RS51076B - Stabilizovani superzasićeni tvrdi rastvori steroidnih lekova - Google Patents
Stabilizovani superzasićeni tvrdi rastvori steroidnih lekovaInfo
- Publication number
- RS51076B RS51076B RSP-2009/0508A RSP20090508A RS51076B RS 51076 B RS51076 B RS 51076B RS P20090508 A RSP20090508 A RS P20090508A RS 51076 B RS51076 B RS 51076B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- solvent
- steroid molecule
- compound
- composition
- drospirenone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Praškasta kompozicija, naznačena time, da sadrži steroidni molekul; i amorfnu siliku koja poseduje specifičnu površinu od najmanje 250 m2/g; gde je steroidni molekul rastvoren u rastvaraču apsorbovanom na površinu amorfne silike i gde je steroidni molekul prisutan u rastvaraču u superzasićenoj koncentraciji.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.
Description
POLJE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na polje nauke o farmaceutskim formulacijama, posebno u odnosu na metode za poboljšavanje rastvorivosti i biodostupnosti lipofilnih jedinjenja. Specifične tehnike pripremanja formulacija iz ovoga pronalaska se odnose na stabilizovane super-zasićene tvrde rastvore lipofilnih lekova, kao na primer steroidnih molekula i hormona u uopšte uzeto. Tvrdi rastvori su pogodni za da se procesiraju u tablete ili druge tvrde dozne forme.
POZADINA
Slaba biodostupnost lipofilnih jedinjenja je veoma dobro poznat problem, posebno kada je povezan sa per-oralnom administracijom, gde jedinjenje treba da se rastvori u sokovima želuca i/ili u crevnim tečnostima pre apsorbovanja iz gastro-intestinalnog trakta u krvotok. Tako, korak koji ograničava apsorbovanje jedinjenja iz gastro-intestinalnog trakta je veoma često rata rastvaranja jedinjenja u vodi i drugim tečnostima, koje su slične onima koje su nađene u gastro-intestinalnom traktu.
Mnogi pokušaji da se poveća rastvorivost lipofilnih jedinjenja su sugerisani i upotrebljeni u proteklim godinama. Na primer, pokušaji da se poveća površina jedinjenja, uz pomoć prskanja (kao sprej) amorfnog jedinjenja na inertni kerijer ili uz pomoć mikronizovanja samoga jedinjenja. Drugi pokušaji su bili usmereni na inkluzijske komplekse sa ciklodekstrinima. Uobičajena karakteristika konvencionalnih tehnika je ta da se jedinjenje nalazi u formi čestica, na primer u amorfnoj formi ili u kristalnoj formi, a obe forme još uvek zahtevaju inicijalni korak rastvaranj a čestičnog jedinjenja pre da isto postane sposobno da penetrira u mukozu iz gastro-intestinalnog trakta.
Slede tipični primeri za tehnike farmaceutskih kompozicija koje rezultuju u čestične forme lipofilnih jedinjenja u finalnoj kompoziciji/doznoj formi koji ne donose molekularno dispergovana lipofilna jedinjenja: EP 0474 098 se odnosi na formulaciju tvrdih kompozicija koje obuhvataju teško rastvorive lekove ko-precipitovane sa kerijerom i koje obuhvataju ekscipijent koji je rastvoriv u vodi (PVP) i ekscipijent koji može da se biodegradira (poliaktička kiselina). Tehnike za formulacije imaju cilj da rese problem osiguravanjem formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem.
US 4 639 370 se odnosi na formulaciju koja obuhvata kompoziciju u formi praha koja sadrži lek koji je slabo topiv u vodi u kombinaciji sa kerijerom koji ne može da se rastvori u vodi (ukršteno povezan PVP). Kompozicije su pripremljene uz pomoć brušenja/glodanja materije leka i ukršteno vezanog PVP-a bez da se aktivan lek rastvara.
WO 03/04360 se odnosi na formulaciju tvrdih disperzija koje obuhvataju lek koji je slabo rastvoriv u vodi u kombinaciji sa kerijerom (PVP). Kompozicije se pripremaju rastvaranjem jedinjenja leka i kerijera (PVP) u isparljivom rastvaraču, nakon čega se rastvarač odstranjuje.
US 6 027 747 se odnosi na formulaciju tvrdih kompozicija koje obuhvataju teško rastovrivu materiju leka zajedno sa kerijerom (PVP). Kompozicije su napravljene uz pomoć procesa koji uključuje rastvaranje leka u isparljivom organskom rastvaraču zajedno sa hidrofilnim polimerom, a nakon toga se rastvarač ispari do suvoće sa ciljem formiranja ko-precipitata leka sa hidrofilnim polimerom.
Khuogaz K. et. al. pokazuju formulaciju tvrdih disperzija koje obuhvataju teško rastvorivu materiju leka zajedno sa kerijerom (PVP), gde supstancija leka je prisutna u amorfnoj formi ili u kristalnoj formi (Khuogaz K et. al. Crvstallisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVP polvmers, J Pharm Sci vol 89, Oct. 2000, str. 1325-1334.)
Watanabe T. et. al. pokazuju formulaciju tvrdih kompozicija koje obuhvataju indometacin i siliku. Indometacin se fizički meša sa silikom uz pomoć ko-brušenja ili topljenja šta dovodi do nastanka amorfne forme indometacina (V/atanabe T et. al. Stabilitv of amorphous indomethacin compounded with sillica, Int J Pharm, 226, 2001, str. 81-91).
Watanabe T. et. al. pokazuju formulaciju tvrdih kompozicija koje obuhvataju indometacin i siliku. Indometacin se fizički meša sa silikom uz pomoć ko-brušenja ili topljenja šta dovodi do nastanka amorfne forme indometacina (Watanabe T et. al. Production of apparent equilibrium solubilitv of indometachin compounded with sillica by 13C solid state NMR", Int J Pharm, 248, 2002, str. 123-129).
Watanabe T. et. al. pokazuju formulaciju tvrdih kompozicija koje obuhvataju indometacin i siliku ili PVP. Indometacin se fizički meša sa silikom ili PVP uz pomoć ko-brušenja ili topljenja šta dovodi do nastanka amorfne forme indometacina (Watanabe T et. al. Comparison betvveen Polyvinylpyrrolidone and sillica nano particles as carriers for indomethacin in solid state dispersion. Int J Pharm, 250, 2003, str. 283-286).
BG 1 365 661 se odnosi na formulaciju tvrdih kompozicija koje obuhvataju supstanciju leka sa manjom rastvorivosti u vodi (Kolesteril beta-glikozid) i kerijer (Silika (Aerosil™). Kompozicija se priprema rastvaranjem betaglikozida u vrućem etanolu, a nakon toga dodavanjem ovog rastvora u aerosolni prah i konačno isparavanjem rastvarača iz nastalog gustog rastvora. Nastala kompozicija ima sporiju ratu otpuštanja u uporedbi sa konvencionalnim kompozicijama.
Takeuchi et. al. donose formulaciju za kompozicije gde je jedinjenje leka (tolbutamid) prisutno u amorfnoj formi (Takeuchi et. al. Spherical solid dispersion containing amorpfous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidal sillica prepared by spray-drying technique. Chem Pharm Bulletin Pharm Soc Japan. 35, 1987, str. 3800-3806).
Chowdary K. et. al. donose formulaciju tvrdih disperzija (prahova) koje se pripremaju uz pomoć rastvaranja leka (Meloksikam) u rastvaraču u prisutnosti kerijera (Sillica, Aerosil). Rastvarač se tada isparava do suvoće. Proces isparavanja rastvarača do suvoće će da dovede do precipitovanja leka po samom kerijeru (Chowdary K et. al. Enhancemenet of dissolution rate of meloxicam. Indian J Pharm Sci, 63, 2001, str. 150-154).
Nakakami H. donosi formulaciju tvrdih disperzija koje obuhvataju slabo rastvorive lekove i ne-porozni silikon dioksid, koji se dimi, kao kerijer (Nakakami H. Solid dispersions of indomethacin and griseofulvin in non-porous fumed sillicon dioxide, prepared by melting. Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan, 39, 1991, str. 2417-2421).
Monkhouse D. C. et. al. donose formulacije za prahove leka i kerijera (silika koja se dimi). Lek i silika se mehanički mešaju uz dodavanje organskog rastvarača koji isparava (aceton, kloroform ili metilen hlorid) sa ciljem rastvaranja cele količine leka u primerku. Rastvarač se tada ispari do suvoće. Jednom kada se rastvarač ispari do suvoće, lek će da precipituje po samom kerijeru (Monkhouse D C et. al. Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution I. J Pharm Sci, Am Pharm Ass Washington, 61, 1972, 1430-1435).
WO 01/52857 se odnosi na formulacije tvrdih kompozicija koje obuhvataju drospirenon ijedan estrogen, gde je drospirenon inicijalno rastvoren u rastvaraču, a tada nanesen uz pomoć spreja na površinu inertnog kerijera.
Očito, administracija jedinjenja koje se unapred nalazi u rastvorenom stanju može da bude korisno u smislu osiguravanja visoke biodostupnosti. Na primer, uz pomoć rastvaranja jedinjenja u odgovarajućem ulju ili drugom lipofilnom medijumu. Na žalost, često se desi da količina leka koja može da se rastvori u lipofilnom medijumu je u stvari premalena iz kojeg razloga ulje ne može da se administrira u formu koja može da se primeni., kao na primer zamotanom u kapsuli ili nešto slično.
Superzasićeni rastvori lipofilnih jedinjenja su poznati kao način da se pripreme rastvori koji sadrže lipofilna jedinjenja u rastvorenom stanju. Koncentracija rastvorenog jedinjenja u superzasićenom rastvoru je veća u uporedbi sa rastvorivošću jedinjenja u istom rastvaraču na sobnoj temperaturi. Međutim, fizička stabilnost jedinjenja u takvim superzasićenim rastvorima je kritična u tome da se pojavljuje re-kristalizovanje jedinjenja. Zbog toga, ova tehnika ne može da se primeni kao opsta tehnika za lipofilna jedinjenja kao takva.
Zbog toga, farmaceutske dozne forme koje poseduju lipofilne lekove u lako rastvorivoj formi i koje su takođe fizički stabilne (bez tendencije kristalizovanja lipofilnog leka) i koje sadrže lipofilni lek u zadovoljavajuće visokim koncentracijama bi resile probleme koji su povezani sa ostalim tehnikama.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Pronalazači su pronašli formulacijsku tehniku za stabilizovanje superzasićenih rastvora lipofilnih lekova uz pomoć dodavanja amorfne silike sa velikom površinom u superzasićene rastvore lipofilnih jedinjenja lekova sa ciljem da se omogući priprema praškastih kompozicija koje poseduju lipofilni lek visoke koncentracije. Dodatno, takva tehnika takođe rezultira u fizički stabilne kompozicije i izrazito kratkim ratama rastvaranja. Korisno je to što prah koji je formiran na takav način može da se procesira direktno u granule ili da se procesira direktno u tablete, posebno uz pomoć direktnog tabletovanja.
Ovde je osigurana kompozicija u formi praha koji obuhvata lipofilna jedinjenja u molekularno dispergovanoj formi, rastvarač ili najmanje ostatak rastvarača i kerijer koji ima specifičnu površinu od najmanje 250 m<2>/g. Treba da se razume da lipofilno jedinjenje je molekularno dispergovano u rastvaraču ili u rastvaraču koji ostaje nakon isparavanja.
Tako, prvi aspekt ovoga pronalaska se odnosi na praškaste kompozicije koje obuhvataju lipofilni molekul koji je sposoban da se rastvori u vodi na 25° C manje od 1 mg/ml, kao na primer steroidni molekul; kerijer, kao na primer amorfna silika, koja ima specifičnu površinu od najmanje 250 m<2>/g; gde je lipofilni molekul (kao na primer sterodni molekul) molekularno dispergovan u rastvaraču.
Jedinjenja iz ovoga pronalaska su preferirano steroidni molekuli i hormoni, opšte uzeto. Posebno, drospirenon i estradiol valerat.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na proces za pripremu praškaste kompozicije iz ovoga pronalaska, proces koji obuhvata korake
a) rastvaranja u rastvaraču lipofilnog molekula koji je sposoban da se rastvor u vodi na 25° C manje od 1 mg/ml, kao na primer steroidni molekul u količini koja prevazilazi
koncentraciju zasićenja pomenutog steroidnog molekula u rastvaraču; i
b) mešanje nastalog superzasićenog rastvora iz koraka a) sa amorfnom silikom koja
poseduje specifičnu površinu od najmanje 250m Ig.Dodatni aspekt ovoga pronalaska se odnosi na proces za preparaciju praškaste kompozicije koja sadrži steroidni molekul koji je molekularno dispergovan u rastvaraču, gde količina lipofilne komponente, koja je rastvorena, odgovara koncentraciji zasićenja za lipofilno jedinjenje. U ovom aspektu ovoga pronalaska, proces obuhvata korake a) rastvaranja u rastvaraču steroidnog molekula u količini koja je manja ili jednaka koncentraciji zasićenja pomenutog steroidnog molekula u rastvaraču; i b) mešanje nastalog zasićenog rastvora iz koraka a) sa amorfnom silikom koja poseduje specifičnu površinu od najmanje 250 m /g; i
c) isparavanje dela rastvarača.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske dozne forme u formi granula,
tablete, kapsule, pilule, koje obuhvataju praškastu kompoziciju kao staje ovde definisano.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu amorfne silike sa specifičnom površinom većom od 250 m<2>/g za inhibiranje re-kristalizovanja jedinjenja koje je prisutno u rastvaraču u superzasićenoj koncentraciji.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pronađeno je da lipofilna jedinjenja mogu da se pripreme u visoko topivoj formi u vodi uz pomoć korišćenja tehnike superzasićenih rastvora. Najpre, jedinjenje se potpuno rastvara u odgovarajućem rastvaraču uz pomoć grejanja, ukoliko je neophodno, tečnosti na visokim temperaturama za da se postigne superzasićeni rastvor jedinjenja. Tada, rastvarač je apsorbovan na tvrdom kerijeru koji ima karakteristiku da poseduje veoma veliku površinu. Nastala tvrda materija može da bude u formi praha, koji obuhvata jedinjenje koje je kompletno rastvoreno i prisutno u molekularno dispergovanoj formi sa tankim filmom rastvarača koji je apsorbovan po velikoj površini tvrdog kerijera. Otkriveno je da jedinjenje ne može da se vrati u svoju kristalnu formu, čak i nakon dugog perioda skladištenja, a nastao prah je primenjiv tako da može da se granuluje ili na neki drugi način da se transferuje u prikladnu tvrdu doznu formu, kao na primer da se komprimira direktno u tablete. Dodatno, rata rastvaranja je veoma visoka.
Tako, u prvom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na praškaste kompozicije koje obuhvataju steroidni molekul; i amorfnu siliku koja poseduje specifičnu površinu od najmanje 250 m<2>/g; gde steroidni molekul je molekularno dospergovan u rastvaraču.
Poseban aspekt se odnosi na kompoziciju u formi praha koji obuhvata drospirenon i amorfnu siliku koja poseduje specifičnu površinu od najmanje 250 m<2>/g, gde je steroidni molekul molekularno dispergovan u rastvaraču.
Drugi posebni aspekt se odnosi na kompoziciju u formi praha koji obuhvata estradiol valerat i amorfnu siliku koja poseduje specifičnu površinu od najmanje 250 m<2>/g, gde je steroidni molekul molekularno dispergovan u rastvaraču.
Na način kako se ovde koristi, termin „molekularno dispergovan" ili „molekularna disperzija" se koriste za opisivanje tvrdog, polu-tvrdog i tečnog sistema u kojem je lipofilno jedinjenje dispergovano na molekularnom nivou unutra ili na kerijeru. To znači daje lipofilni lek prisutan u rastvorenoj formi u tvrdoj fazi. Lipofilno jedinjenje ne može da se detektuje u kristalnoj formi, kao na primer uz pomoć difrakcije X-zraka, a lipofilno jedinjenje ne može da se detektuje niti mikroskopijom, kao na primer svetlosnom mikroskopijom ili elektronskom mikroskopijom ili uz pomoć drugih relevantnih analiza molekularne disperzije. To znači da lipofilno jedinjenje iz ovoga pronalaska nije prisutno niti u čestičnoj formi niti u kristalnoj formi. U stvari, lipofilno jedinjenje je prisutno u formi posebnih molekula, koje analizirano pod elektronskim mikroskopom ne pokazuje prisutnost čestica.
U praksi „molekularno dispergovane" kompozicije su formirane uz pomoć kompletnog rastvaranja lipofilnog jedinjenja u rastvaraču, pri čemu ponekad koncentracija lipofinog jedinjenja prevazilazi količinu koja može da se rastvori pri sobnoj temperaturi. Nakon toga, rastvarač je pomešan sa kerijerom šta dovodi do toga da lipofilno jedinjenje bude raspoređeno podjednako i homogeno na površinu kerijera na molekularnom nivou. To znači da lipofilno jedinjenje je još uvek prisutno u rastvorenoj formi u rastvaraču koji je apsorbovan na površinu kerijera. Ovaj fenomen se odnosi na to da je lipofilno jedinjenje molekularno dispergovano u rastvaraču/kerij eru.
Termin „molekularno dispergovan", kada se ovde koristi, ima za cilj da bude sinonim sa terminima „molekularna disperzija", „molekularno rastvoren" i „molekularno rastvaranje". U ovom kontekstu, termini „molekularno rastvoren" i „molekularno rastvaranje" ne trebaju da se razumeju kao jednostavni tečni rastvor kao šta je poznato stanju tehnike.
Termin „zasićeni rastvor" je koristi da se opiše rastvor koji poseduje koncentraciju lipofilnog jedinjenja iz ovoga pronalaska koja je jednaka količini jedinjenja koja može maksimalno da bude rastvorena na sobnoj temperaturi, takozvana „koncentracija zasićenja".
Termin „superzasićeni rastvor" se koristi za da se opiše rastvor koji poseduje koncentraciju lipofilnog jedinjenja koja je veća od njegove koncentracije zasićenja i gde puna količina pomenutog jedinjenja još uvek je kompletno rastvorena. Tako, čak i sa koncentracijama zasićenja lipofilnog jedinjenja ne mogu da se opišu kristalna komponenta uz pomoć analize difrakcijom X-zraka niti s dugim metodima. U osnovi, superzasićeni rastvori trebaju da budu termodinamički nestabilni šta može da dovede do zasićenog rastvora koji sadrži re-kristalizovano ili precipitirano (partikularno) jedinjenje.
Termin „stabilizovani superzasićeni rastvor" se koristi da se opiše superzasićeni rastvor gde ne može da bude pronađen niti re-kristalizovan niti precipitiran (partikularan) lek uz pomoć analize difrakcije X-zraka.
Kada se primenjuje difrakcija X-zraka na prahu, odsutnost difrakcijskih pikova odgovara onoj koja se sreće kod kristalnog leka šta navodi na to daje lek prisutan u ne-kristalnoj formi kao na primer u molekularno dispergovanoj formi.
Kao šta je pre pomenuto, može da se koristi i skening elektronska mikroskopija za da se detektuje dali je lipofilni lek prisutan u molekularno dispergovanoj formi tako da ne mogu da se primete čestice u instrumentu koji poseduje osetljivost ispod „nano" veličine.
Tipično jedinjenje iz ovoga pronalaska je karakterizovano time šta je lipofilno i/ili poseduje slabu rastvorivost u vodi pri 25° C. Opšte uzeto, jedinjenje poseduje stabilnost nižu od 1 mg/ml u vodi pri 25° C, kao na primer nižu od 0.5, 0.1, 0.05 ili 0.01 mg/ml. Tipično, jedinjenje je aktivni farmaceutski sastojak, kao na primer steroidni molekul i/ili hormon/anti-hormon, opšte uzeto. Veći raspon drugih aktivnih farmaceutskih sastojaka može da ima korist iz ove tehnologije, kao na primer albendazol, aminoglutetimid, aminosalicilna kiselina (3- 4- ili 5-aminosalicilna kiselina) amiodaron, astemizol, azatioprin, beklamid, benorilat, benperidol, bezafibrat, biotin, bromokriptin, bromokriptin mesilat, bumetanid, busulfan, kabergolin, karbamezapin, cefiksim, henodeoksiholna kiselina, hlorambucil, hlorokuin, hloropropamid, hloroprotiksen, hlorotaldon, kinazirin, kinoksacin, klobazam, klofazimin, klofibrat, klonazepam, ciklopentiazid, ciklosporin A, dapson, demeciociklin, diazoksid, diflunisal, digitoksin, digoksin, disulfiram, domoperidon, droperidol, enoksacin, epotilon, etionamid, etretinat, felodipin, fenbufen, fekcofenadin, flumazenil, folna kiselina, furosemid, glipizid, glikuidon, griseofulvin, haloperidol, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, ibuprofen, iloprost, indometacin, izokarboksazid, izosorbid dinitrat, izotretionin, izradlipin, itrakonazol, ketazolam, ketokonazol, ketoprofen, lansoprazol, ilotironin natrijum, lizurid, loperamid, loratidin, lorazepam, lovastatin, mebendazol, medazepam, mefenamska kiselina, menadion, mekuitazin, metotreksat, mizoprostil, morfin, niklozamid, nifedipen, nimodipen, nitrazepam, omeprazol, oksazepam, oksitetraciklin, pantoprazol, perfenazin, fenilbutazon, pimozid, pindolol, probenecid, probukol, pirantel embonat, pirimetamin, retinol, ribovlavin, simvastatin, stilboestrol, sulindak, sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfasalazin, sulpirid, tamoksifen, temazepam, tiabendazol, tioguanin, tokoferol, tolbutamid, tretionin, triamteran, triazolam, trimetoprim i zopiklon.
Kao šta je već navedeno, jedinjenje iz ovoga pronalaska je tipično steroidni molekul ili neki drugi hormon od koji mogu da se pomenu: • androgeni, kao na primer testosteron i njegovi esteri (testosteron enantiat, testosteron undekanoat, testosteron cipionat, testosteron propionat) • estrogeni/ anti- estrogeni, kao na primer estradiol i njegovi esteri (estradiol valerat, estradiol enantat, estradiol cipionat, estradiol undecilat), estriol, estron, konjugirani estrogeni, ekuilin, etinil estradiol, fenestrel, mestranol, nilestriol, kinestriol, klomifen, alfa agonisti estrogen receptora, alfa antagonisti estrogen receptora, beta agonisti estrogen receptora, beta antagonisti estrogen receptora, negativni regulatori estrogen receptora. • Kortikosteroidi, kao na primer kortizoni i glikokortizoni, na primer beklometazon dipropionat, betametazon, betametazon valerat, budesonid, klobetazol propionat, klobetazon butirat, kortizon acetat, deksametazon, fludrokortizon acetat, prednisolon, prednisin. • progestini/ antiandrogeni, kao na primer ciproteron, drospirenon, etonogestrel, desogestrel, gestoden, levonorgestrel, noretisteroni, norgestimat, nortindron, nortindron acetat, nortinodrel, norgestimat, norgestrel, medrogeston, medroksiprogesteron acetat, progesteron, A specifični Ugandi progesteron receptora, B specifični Ugandi progesteron receptora, mezoprogestini, antiprogestini, azoprisnil, azoprisnil ecamat. • Antagonisti aldosterona. kao na primer spironilakotoni, eplerenon, kanrenoat, kanrenon, dicirenon, meksrenoat, prorenoat, eposten, mespirenon, ksprenoat, spirorenon, spiroksazon, prorenon.
• Hormoni vitamina D, kao na primer alfakalcidol, kalcifediol, kalciferol, kalcitriol.
Tako, steroidni molekul iz ovoga pronalaska može da bude selektiran iz estradiola i njegovih estera, etinil astradiola, konjugiranih estrogena, testosterona i njegovih estera, ciproterona, drospirenona, etonogestrela, desogestrela, gestodena, levonorgestrela, noretisterona, norgestimata, noretindrona, noretindron acetata, noretinodrela, norgestimata, norgestrela, medrogestona, medroksiprogesteron acetata, progesterona, spironolaktona, eplerenona, kanrenoata, kanrenona, dicirenona, meksrenoata, prorenoata, epostena, mespirenona, oksprenoata, spirorenona, spiroksanona, prorenona, azoprisnila, becimetazon dipropionata, betametazona, betametazon valerata, budesonida, klobetazol propionata, klobetazon butirata, kortizon acetata, deksametazona, fludrokortizon acetata, prednizolona, prednizona, alfakalcidola, kalcifediola, kalciferola ili kalcitriola.
Treba da se razume da kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da obuhvataju više od jedne aktivne supstancije leka, na primer, kombinaciju dve ili više supstancije leka. Na primer, kompozicija iz ovoga pronalaska može da obuhvati terapeutski efektivnu dozu drospirenona i terapeutski efektivnu dozu estrogena.
U momentalno interesantnim izvedbama, jedinjenje iz ovoga pronalaska je estradiol valerat i/ili drospirenon.
Kao šta je već navedeno, kompozicija iz ovoga pronalaska obuhvata kerijer, preferirano farmaceutski prihvatljivi kerijer, koji je karakterizovan sa time da poseduje veliku površinu. Pronađeno je da kerijer treba da poseduje specifičnu površinu veću od 200 m /g, preferirano veću od 250 m /g. Još je preferiranije da kerijer poseduje specifičnu površinu veću od 300 m /g. Očito, površina može da ima gornji limit. Opšte se uzima da gornji limit površine iznosi najviše 1000 m<2>/g, kao na primer najčešće 800m<2>/g.
Pronađeno je da takav kerijer, sa velikom specifičnom površinom, može da bude silika dioksid u svojoj amorfnoj formi sa specifičnom površinom od oko 300 m<2>/g, kao na primer silika dioksid koji ima komercijalno ime Aeroperl<®>. Aeroperl<®>je karakterizovan sa time da je amorfna granulirana forma silike sa sadržajem silikon dioksida od više od 99.8% težinskih delova (w/w).
Silika dioksid je dobro poznat ekscipijent za širu upotrebu. Koristi se kao inhibitor kristalizovanja u tehnologiji flastera kao apsorber, agens protiv koksiranja i agens sa slobodnim protokom, agens protiv stvaranja pene, u agensima za sušenje (desikonata), kao filer, agens koji je hidrofoban za povećavanje otpornosti na vodu, stabilizator suspenzije, agens koji formira gel ili agens koji podešava viskoznost.
Aeroperl<®>je sposoban da apsorbira veliku količinu ulja i čak i tada da obnovi svoje dobre karakteristike protoka. Ovo omogućava kombinovanje Aeroperl<®>i ulja pogodnog da deluje kao veznik u preparaciji tableta. Zbog relativno velikih čestica Aeroperl<®>, ekscipijent poseduje smanjenu mogućnost prašenja i postaje lakši za rukovanje tokom produkcije.
Pronalazači su pronašli da amorfni silika dioksid, kada je apliciran u formi pene sa visokom specifičnom površinom, kao na primer iznad 200 m<2>/g, preferirano iznad 300 m<2>/g, još bolje
• 7 * * •••••• i*
iznad 350 m /g, stabilizuje molekularnu disperziju jedinjenja u kompoziciji. Na primer, kristali ne mogu da se detektuju uz pomoć analize difrakcijom X-zraka u kompoziciji iz ovoga pronalaska. Tako, u drugim terminima, kompozicija iz ovoga pronalaska ne sadrži kristale jedinjenja.
Mogu da se primene i alternativni kerijeri sa sličnim karakteristikama silika dioksida, na primer polivinilpirolidon (Povidone<®>, Kollidon<®>).
U skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenje je prisutno u kompoziciji u molekularno dispergovanoj formi. To znači da je jedinjenje kompletno rastvoreno u pogodnom rastvaraču, koji rastvarač je tada apsorbovan na tvrdi kerijer. Ponekad, rastvarač može da bude isparen ili na drugi način smanjen u svojoj količini tako da ostaju samo sporadične količine rastvarača u kompoziciji. U nastaloj kompoziciji, treba da se razume, da je jedinjenje molekularno dispergovano u preostalom rastvaraču, koji je apsorbovan kao tanak film po kerijeru; amorfna silika sa velikom površinom.
Takođe treba da se razume da u kompozicijama iz ovoga pronalaska molekularna disperzija jedinjenja znači daje jedinjenje u stvari rastvoreno u rastvaraču, takođe i nakon šta se rastvarač apsorbovao po kerijeru iz ovoga pronalaska. U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, jedinjenje je prisutno u rastvaraču u superzasićenom rastvoru pre šta se rastvarač apsorbuje na kerijer od silike. Stepen superzasićenja može da varira. Tipično, stepen superzasićenja je iznad 1.1, kao na primer iznad 1.2. Opšte uzeto, nije moguće da se postigne stepen superzasićenja veći od 2.5. Dalje treba da se razume da tokom merenja rate rastvaranja kompozicija iz ovoga pronalaska, ista je veoma brza. Brza rata rastvaranja proizlazi iz fakta da molekularno dispergovano jedinjenje je već prisutno u rastvorenom stanju i jednom kada se kompozicija rastvorila, oslobađanje jedinjenja nastupa momentalno. Korak koji određuje ratu za otpuštanje je dezintegracijsko vreme kompozicije, a ne korak rastvaranja.
Prikladni rastvarači za upotrebu u rastvaranju lipofilnog jedinjenja iz ovoga pronalaska uključuju, mada time nisu ograničeni: etanol, izopropanol, glicerol, propilen glikol, transkutiol, poliole, estere limunske kiseline, monogliceride, digliceride, biljna ulja, delimično-sintetičke trigliceride, na primer trigliceride srednjeg lanca (MCT) poput miglvol<®>, sintetičke trigliceride, mešavine estera glicerol masnih kiselina kao na primer Imwitor<®>, masne alkohole, etere masnih alkohola, masne kiseline, estere masnih kiselina, vosakove, parafin, purifikovanu vodu ili njihove mešavine.
Preferirano, rastvarač je izabran među etanola; propilen glikola; delimično-sintetičkih triglicerida i biljnih ulja. Biljno ulje je tipično mešavina glicerida masnih kiselina.
Tipično, biljno ulje je izabrano od maslinovog ulja; ulja od kikirikija i ricinusovog ulja. Tipično, maslinovo ulje odgovara sa kvalitetom koji je opisan u Ph. Eur.;Olivae oleum rafflnatumi/ili sa kvalitetom koji je opisan u USPNF;Maslinovo ulje.Tipično, ulje od kikirikija odgovara sa kvalitetom koji je opisan u Ph. Eur.;Arachidis oleumi/ili sa kvalitetom koji je opisan u USPNF;Ulje od kikirikija.Tipično, ricinusovo ulje odgovara sa kvalitetom koji je opisan u Ph. Eur.;Ricini oleum virginalei/ili sa kvalitetom koji je opisan u USP;Ricinusovo ulje.
Tipično, delimično sintetički trigliceridi kao trigliceridi sa srednjim lancem odgovaraju kvalitetu koji je opisan u Ph. Eur.;Triglycerida saturae media.Pogodni trigliceridi sa srednjim lancem mogu takođe da se prepoznaju iz stanja tehnike kao Bergabest<®>, Captex<®>, Crodamol<®>, Labrafac<®>, Mvritol<®>, Noebee M5<®>, Nesatol<®>, Wagninol<®>ili Miglvol<®.>Preferirano, triglicerid sa srednjim lancem je poznat stanju tehnike kao Miglvol<®>, kao na primer Miglvol<®>810 ili Miglvol<®>812.
Omer među rastvarača i kerijera može da bude kritičan kada se govori o postizanju praha sa dobrim protokom i stabilnosti jedinjenja. Tako, u nekim izvedbama težinski omer rastvarača i kerijera se kreće među 1:100 i 1:0.2, preferirano među 1:50 i 1:0.5, bolje među 1:20 i 1:0.5. U zavisnosti o tipu rastvarača, težinski omer među rastvarača i kerijera ne normalno nalazi u rasponu od 1:5 i 1:0.5, preferirano oko 1:2, 1:1 i 1:0.7.
Praškaste kompozicije iz ovoga pronalaska mogu dodatno da sadrže surfaktante i ko-rastvarače, koji mogu da budu dodani u gore-pomenutim rastvaračima za da se modifikuju fizičko-hemijske karakteristike rastvarača za da se poveća rastvorivost lipofilnog jedinjenja iz ovoga pronalaska u rastvaraču.
Pogodni surfaktanti uključuju, mada time nisu ograničeni:
a) Lecitin
b) Blok kopolimere etilen dioksida i propilen oksida sa kvalitetom proizvoda kao Pluronic® i Poloxamer<®>c) Estere glicerola i estere poliokisetilen glicerola i njihove mešavine sa kvalitetom proizvoda kao na primer Gelucire<®>
d) Estere saharoznih masnih kiselina kao na primer Sucroesters<®>
e) Estere sorbitan masnih kiselina i estere poliokisetilen sorbitan masnih kiselina i njihove mešavine sa kvalitetom proizvoda kao Span® i Tween<®>f) Estere polioksietilen masnih kiselina i estere polioksietilen masnih alkohola i estere polioksietilen mono-, di- i triglicerida i njihove mešavine sa kvalitetom proizvoda kao na
primer Cremophor<®>.
Kao šta je već navedeno, kompozicije iz ovoga pronalaska su superiorne prema onima koje su dobivene sa prijašnjim tehnikama formuliranja. U jednoj izvedbi, ovaj pronalazak osigurava kompozicije koje pokazuju jednu ili više naprednih karakteristika u odnosu na ne-formulirano jedinjenje.
Na primer,in vitrorata rastvaranja je veoma visoka. Može da se ispituje uin vitrotestu rastvaranja, metod koji koristi 900 -1000 mL medijuma za rastvaranje koji osigurava uslove potapanja kao na primer voda ili nekog vodenog rastvora natrijum dodecil sulfata (37° C, 50 - 100 rpm) i aparat za rastvaranje u skladu sa USP, koji je opremljen sa pedalama. Nađeno je da praškasta kompozicija iz ovoga pronalaska pokazuje brzo rastvaranje jedinjenja, tako daje više od 95% težinskih omera (w/w) drospirenona bilo rastvoreno u roku od 5 min tokom trajanja testa rastvaranja.
Tako, u posebnoj izvedbi ovoga pronalaska, kompozicija obuhvata takvu karakteristiku da se jedinjenje drospirenon može da rastvori najmanje 90% u težini tokom prvih 5 min trajanjain vitrotesta za rastvaranje uz upotrebu medijuma za rastvaranje od 900 - 1000 mL medijuma koji osigurava uslove potapanja, ka na primer voda ili vodeni rastvor natrijum dodecil sulfata (0.4% natrijum dodecil sulfat) koji se nalazi na 37° C, pri čemu je aparat za rastvaranje opremljen sa pedalama koje rotiraju brzinom od 50 ili 100 rpm.
Opšte uzeto, kompozicija iz ovoga pronalaska uključuje sledeće superiorne karakteristike, mada nije ograničena samo na jedan ili više od njih:
1. visoka biodostupnost
2. nizak stepen degradacije jedinjenja u soku iz želuca ili tečnosti koja je njegov ekvivalent
3. visok stepen apsorpcije od strane mukoze želuca
4. visokain vitrorastvorivost u medijumu za rastvaranje koji simulira sok iz želuca i/ili sok iz creva
5. visokain vitrorastvorivost u vodi
6. poboljšana uniformnost mešanja
7. poboljšana dozna uniformnost
8. poboljšani protok praškaste kompozicije
9. visoko nakupljanje jedinjenja u kompoziciji iz ovoga pronalaska
10. visoka fizička stabilnost (nema formiranja precipitata/kristala) jedinjenja u praškastoj kompoziciji tako da dozvoljava da se ovaj prah može da skladišti tokom dugog perioda.
Kao šta je navedeno ranije, upotreba silike s velikom površinom omogućava stvaranje stabilizovanih rastvora lipofilnih jedinjenja koja su kompletno rastvorena kod koncentracije koja prevazilazi nivo zasićenja jedinjenja u samom rastvaraču na sobnoj temperaturi (superzasićeni rastvori) i da se ovakav rastvor transformiše u praškastu kompoziciju bez formiranja kristala ili čestica samoga jedinjenja, čak i posle dugotrajnih skladištenja.
Zbog toga, poseban aspekt ovoga pronalaska se odnosi na upotrebu amorfne silike sa specifičnom površinom većom od 250 m<2>/g za inhibiranje re-kristalizovanja steroidnog molekula koji je prisutan u rastvaraču u superzasićenoj koncentraciji.
Posebna je prednost ovoga pronalaska to da donosi aktivni farmaceutski sastojak u formi praha, koji može da se seje, meša sa ekscipijentima i ankapsulira u tvrde želatinozne kapsule ili direktno komprimira u tablete čak bez da se dodaje veznik.
Tako, u dodatnom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske dozne forme, koje su u formu granula, tablete, kapsule ili pilule koje poseduju praškastu kompoziciju kao šta je ovde definisano.
Praškaste kompozicije ili farmaceutske dozne forme koje obuhvataju praškaste kompozicije su preferirano formulisane na način koji dozvoljava samoj kompoziciji da se daje oralno. To znači da u jednoj izvedbi ovoga pronalaska, kompozicija iz ovoga pronalaska dolazi u kontakt sa sokom želuca nakon administracije. U drugoj izvedbi, kompozicije su formulisane na način koji dozvoljava lipofilnom jedinjenju ili samim kompozicijama da prođu kroz sok želuca bez da ostvare kontakt sa istim, kao na primer formulacija sa materijalom za zamotanje koji štiti od soka želuca.
Kompozicija koja obuhvata molekularnu disperziju, ponekad, dodatno obuhvata ekscipijente koji su izabrani iz grupe koja obuhvata dezintegrine, lubrikante, glidante, veštačke zaslađivaće, agense za povećanje, kolorante ili jedan ili više agenasa za okus.
Kompozicija koja obuhvata molekularnu disperziju može da se proizvede u tvrdim doznim formama. Tvrde dozne forme uključuju tablete, tablete zamotane filmom, granule, pelet, pilule, kapsule i prahove uključujući na primer bilo koje modifikovane forme za otpuštanje pomenutih doznih formi kao na primer dozne forme sa zamotima za produženo otpuštanje, zamotima za odloženo otpuštanje, zamotima protiv sokova želuca, formulacija za momentalno otpuštanje, penušave dozne forme i forme koje mogu da se žvaću. Kapsule uključuju na primer kapsule od mekog želatina, kapsule od tvrdog želatina, kapsule od hidroksipropil metil celuloze (HPMC) i kapsule od karagenana.
U nekim izvedbama, praškaste kompozicije mogu da budu pogodno formulisane za bukalu ili sublingvalnu administraciju.
Sve dozne forme mogu da budu proizvedene uz pomoć metoda koje su poznate stanju tehnike.
Tipično, količina leka u kompozicijama iz ovoga pronalaska se kreće u rasponu od oko 1 do oko 75 težinskih delova % (wt%), preferirano od oko 5 do oko 50 težinskih delova %. Kada se govori o finalnoj doznoj formi, količina jedinjenja se kreće u rasponu od oko 0.1 do oko 5.0 težinskih delova % u farmaceutskoj doznoj formi, kao na primer tablete, granule, pelet ili prah, preferirano od oko 1.0 do oko 5.0 težinskih delova %. To znači da tipično, molekularno dispergovana kompozicija je prisutna u farmaceutskoj doznoj formi u količinama koje se kreću u rasponu od oko 5 i 100 težinskih delova %, preferirano od oko 10 i 50 težinskih delova %.
Kompozicija iz ovoga pronalaska može da obuhvata brojne druge dodatne ekscipijente.
Pogodni dezintegranti su izabrani iz grupe koja se sastoji od: kroskarmeloza natrijuma (ukršteno povezan polimer karboksimetilceluloze natrijuma), krospovidona, škroba NF, polakrilin natrijuma ili kalijuma i natrijum škrob glikolata. Stručnjaci u području će znati da je za kompresibilne tablete poželjno da se dezintegrišu tokom 30 min, bolje tokom 10 min, a najbolje tokom 5 min; pa zbog toga, korišćeni dezintegranti preferirano rezultiraju u dezintegraciju
tableta tokom 30 min, preferirano tokom 10 min, a bolje tokom 5 min.
Pogodni lubrikanti uključuju talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, hidrogenizovana biljna ulja i si. Preferirano, koristi se magnezijum stearat.
Pogodni glidanti uključuju pirogensku siliku, talk i si.
Pogodni agensi za povećanje uključuju ksilitol, manitol, kompresivne šećere, laktozu, kalcijum fosfat i mikrokristalnu celulozu.
Pogodni veštački zaslađivaći uključuju saharin, ciklamate i aspartame.
Ukoliko je poželjno, u kompoziciju mogu da se dodaju i poznati agensi za okus i poznati FD & C koloranti.
U dodatnom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu amorfne silike sa specifičnom površinom većom od 250 m<2>/g za inhibiranje re-kristalizovanja jedinjenja koje je prisutno u rastvaraču u superzasićenoj koncentraciji.
Proces za pripremanje molekularnih disperzija lopofilnih lekova
Opšte uzeto, superzasićeni rastvori mogu da se prirede rastvaranjem jedinjenja leka u rastvaraču u količinama koje prevazilaze koncentraciju zasićenja leka u odnosu na rastvarač uz pomoć grejanja, ultrasoničnim tretmanom, mešanjem i/ili mešanjem veoma velikom brzinom.
Bez da se ograničavamo na bilo koju specifičnu tehnologiju mešanja, stabilizovane superzasićene kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se pripreme uz pomoć mešanja superzasićenog rastvora sa praškastim kerijerom.
U slučaju kada se koristi isparljivi rastvarač, kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se pripreme rastvaranjem jedinjenja leka u rastvaraču bez da se prevazilazi koncentracija zasićenja leka u odnosu na rastvarač, a nakon toga se meša nastao rastvor sa praškastim kerijerom. Uz pomoć isparavanja dela rastvarača, može da se formira superzasićeni rastvor.
Tako, dodatni aspekt ovoga pronalaska se odnosi na proces za pripremanje praškaste kompozicije koja obuhvata lipofilno jedinjenje iz ovoga pronalaska, kao na primer steroidni molekul, koje je molekularno dospergovan u rastvaraču, proces koji obuhvata korake
a) rastvaranja u rastvaraču lipofilnog jedinjenja (kao na primer steroidnog molekula) u količini koja prevazilazi koncentraciju zasićenja pomenutog lipofilnog jedinjenja (kao na
primer steroidnog molekula) u rastvaraču; i
b) mešanje nastalog superzasićenog rastvora iz koraka a) sa kerijerom, kao šta je ovde definisan, kao na primer amorfna silika koja poseduje specifičnu površinu od najmanje
250 m<2>/g.
Proces može ponekad da dodatno obuhvati korak reduciranja količine rastvarača, kao na primer uz pomoć isparavanja rastvarača sa ciljem da se postigne tanak film rastvarača koji je apsorbovan na površinu kerijera.
Dodatni aspekt ovoga pronalaska se odnosi na proces za pripremanje praškaste kompozicije koja sadrži sterodini molekul koji je molekularno dispergovan u rastvaraču, gde količina rastvorene lipofilne komponente odgovara koncentraciji zasićenja samoga lipofilnog jedinjenja. U ovom aspektu ovoga pronalaska, proces obuhvata korak a) rastvaranja u rastvaraču steroidnog molekula u količini koja je niža ili jednaka koncentraciji zasićenja samoga steroidnod molekula u rastvaraču; i b) mešanje nastalog zasićenog rastvora iz koraka a) sa amorfnom silikom koja poseduje specifičnu površinu od najmanje 250 m<2>/g; i
c) isparavanje dela rastvarača.
Proces može da se primeni na lipofilna jedinjenja koja su ovde definisana, posebno da se primeni
uzimajući u obzir sterodine molekule drospirenon i estradiol valerat. Slično, bilo koji rastvarač, bilo koji kerijer i bilo koji omer među rastvarača i kerijera, kao šta je definisano ranije, može da se primeni u pomenutom procesu.
Preferirani proces za pripremanje stabilizovanih superzasićenih rastvora lipofilnih lekova, kao na primer polovih steroida, je opisano u primerima 1-4 i 6.
Iz primera 6 može da se razume da različite formulacije u skladu sa primerima 1 do 4 pokazuju veoma brzuin vitroratu rastvaranja uzimajući u obzir estradiol valerat i mnogo bržu od one koju pokazuje mikronizovani estradiol valerat (D5o<5 um). Tako,in vivorastvaranje kompozicija iz ovoga pronalaska će da nastupi momentalno, odmah nakon šta nastupi dezintegracija same kompozicije.
Zaključeno je da estradiol valerat je prisutan u molekularno dispergovanoj formi - a to znači - već rastvorenoj formi. Tako,in vitrotest rastvaranja ne predstavlja proceduru rastvaranja, već pre odražava vreme dezintegracije samoga jedinjenja.
Primer 7 pokazuje iste rezultate, ali za drospirenon, pa je već pomenuti zaključak verifikovan sa difrakcijom X-zraka na prahu: kristali ne mogu da se pronađu (primer 8).
Primeri
Primer 1
Kada se rastvara estradiol valerat u polietilen glikolu (PEG) 400 na sobnoj temperaturi, pronađeno je da koncentracija zasićenja odgovara približno 50 g/L. Superzasićeni rastvor estradiol valerataje pripremljen rastvaranjem 91 g estradiol valerata u 1000 mL polietilen glikola 400 uz pomoć mešanja na 55° C. Nastala tečnost je pomešana sa 1000 g Aeroperl<®>300 sa ciljem nastajanja praha sa homogeno apsorbovanom tečnošću. 24 mg opisane stabilizovane superzasićene formulacije sadrži 1 mg Estradiol valerata.
Primer 2
Kada se rastvori estradiol valerat u ulju od kikirikija na sobnoj temperaturi, pronađeno je da koncentracija zasićenja iznosi približno 30 g/L. Superzasićeni rastvor estradiol valerata je pripremljen rastvaranjem 39 g estradiol valerata u 1000 mL ulja od kikirikija uz pomoć mešanja na 55° C. Nastala tečnost je pomešana sa 1667 g Aeroperl<®>300 sa ciljem nastajanja praha sa homogeno apsorbovanom tečnošću. 67 mg opisane stabilizovane superzasićene formulacije sadrži 1 mg Estradiol valerata.
Primer 3
Kada se rastvori estradiol valerat u trigliceridima sa srednjim lancima (MCT) na sobnoj temperaturi, pronađeno je da koncentracija zasićenja iznosi približno 27 g/L. Superzasićeni rastvor estradiol valerata je pripremljen rastvaranjem 45 g estradiol valerata u 1000 mL triglicerida sa srednjim lancima uz pomoć mešanja na 55° C. Nastala tečnost je pomešana sa 1000 g Aeroperl<®>300 sa ciljem nastajanja praha sa homogeno apsorbovanom tečnošću. 44 mg opisane stabilizovane superzasićene formulacije sadrži 1 mg Estradiol valerata.
Primer 4
Zasićeni rastvor estradiol valerata se priprema uz pomoć rastvaranja 89 g estradiol valerata u 1000 mL etanola uz pomoć mešanja na sobnoj temperaturi. Nastalo rastvor je pomešan sa 1000 g Aeroperl<®>300 sa ciljem nastajanja suvog praha uz pomoć delimičnog isparavanja etanola. 16 mg opisane stabilizovane superzasićene formulacije sadrži 1 mg Estradiol valerata.
Primer 5
Formulacije u skladu sa primerima 1 do 4 su ispitane uin vitrotestu rastvaranja u skladu sa USP XXVIII aparata sa pedalama 2 uz upotrebu 1000 mL 0.4% vodenog rastvora natrijum dodecil sulfata kao medijum za rastvaranje sa ciljem da se osiguraju uslovi za potapanje (37° C, 75 rpm). Količina formulacije koja se je testira je bila tako izabrana da je kompozicija sadržavala približno 1 mg estradiol valerata. Kao referenca, 1 mg ne-formulisanog estradiol valerata je takođe ispitivano.
Primer 6
Zasićeni rastvor drospirenona je pripremljen uz pomoć rastvaranja 17.56 g drospirenona u 1000 mL etanola uz pomoć mešanja na sobnoj temperaturi. Nastalo rastvor je pomešan sa 1000 g Aeroperl<®>300 sa ciljem nastajanja suvog praha uz pomoć delimičnog isparavanja etanola. 61 mg opisane stabilizovane superzasićene formulacije sadrži 1 mg drospirenona.
Primer 7
57 mg formulacija u skladu sa primerom 6 je ispitivano uin vitrotestu rastvaranja uz upotrebu 900 mL vode (37° C, 50 rpm). Sledeći rezultati su dobiveni: Drospirenon oslobođen nakon 5 min: 97.1%, nakon 10 min: 99.9%, nakon 15 min: 100.3% i nakon 30 min: 100.6%.
Primer 8
Formulacija u skladu sa primerom 6 je ispitivana uz pomoć difrakcije X-zraka na prahu (XRPD). Kristali nisi bili detektovani.
Claims (13)
1. Praškasta kompozicija,naznačena time,da sadrži steroidni molekul; i amorfnu siliku koja poseduje specifičnu površinu od najmanje 250 m<2>/g; gde je steroidni molekul rastvoren u rastvaraču apsorbovanom na površinu amorfne silike i gde je steroidni molekul prisutan u rastvaraču u superzasićenoj koncentraciji.
2. Kompozicija u skladu sa zahtevom 1,naznačena time,da steroidni molekul je izabran iz grupe koja se sastoji od estradiola i njegovih estera, etinil estradiola, konjugiranih estrogena, testosterona i njegovih estera, ciproterona, drospirenona, etonogestrela, desogestrela, gestodena, levonorgestrela, noretisterona, norgestimata, noretindrona, noretindron acetata, noretinodrela, norgestimata, norgestrela, medrogestona, medroksiprogesteron acetata, progesterona, spironolaktona, eplerenona, kanrenoata, kanrenona, dicirenona, meksrenoata, prorenoata, epostena, mespirenona, oksprenoata, spirorenona, spiroksanona, prorenona, azoprisnila, becimetazon dipropionata, betametazona, betametazon valerata, budesonida, klobetazol propionata, klobetazon butirata, kortizon acetata, deksametazona, fludrokortizon acetata, prednizolona, prednizona, alfakalcidola, kalcifediola, kalciferola ili kalcitriola.
3. Kompozicija u skladu sa zahtevom 2,naznačena time,da steroidni molekul je drospirenon i/ili estradiol valerat.
4. Kompozicija su skladu sa zahtevom 3,naznačena time,da steroidni molekul je drospirenon.
5. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4,naznačena time,da rastvarač je etanol; delimično sintetički triglicerid; ili biljno ulje.
6. Proces za pripremanje praškaste kompozicije koja sadrži steroidni molekul,naznačen time,da pomenuti proces obuhvata korake c) kompletnog rastvaranja steroidnog molekula u rastvaraču u količini koja prevazilazi koncentraciju zasićenja pomenutog steroidnog molekula u rastvaraču; d) mešanje nastalog superzasićenog rastvora iz koraka a) sa amorfnom silikom koja poseduje specifičnu površinu od najmanje 250 m2/g.
7. Proces za pripremanje praškaste kompozicije koja obuhvata steroidni molekul,naznačen time,da pomenuti proces obuhvata korake d) kompletnog rastvaranja steroidnog molekula u rastvaraču u količini koja je jednaka koncentraciji zasićenja pomenutog steroidnog molekula u rastvaraču; i e) mešanje nastalog zasićenog rastvora iz koraka a) sa amorfnom silikom koja poseduje specifičnu površinu od najmanje 250 m<2>/g; i f) isparavanje dela rastvarača.
8. Proces u skladu sa zahtevima 6 ili 7,naznačen time,da je steroidni molekul izabran iz grupe koja se sastoji od estradiola i njegovih estera, etinil estradiola, konjugiranih estrogena, testosterona i njegovih estera, ciproterona, drospirenona, etonogestrela, desogestrela, gestodena, levonorgestrela, noretisterona, norgestimata, noretindrona, noretindron acetata, noretinodrela, norgestimata, norgestrela, medrogestona, medroksiprogesteron acetata, progesterona, spironolaktona, eplerenona, kanrenoata, kanrenona, dicirenona, meksrenoata, prorenoata, epostena, mespirenona, oksprenoata, spirorenona, spiroksanona, prorenona, azoprisnila, becimetazon dipropionata, betametazona, betametazon valerata, budesonida, klobetazol propionata, klobetazon butirata, kortizon acetata, deksametazona, fludrokortizon acetata, prednizolona, prednizona, alfakalcidola, kalcifediola, kalciferola ili kalcitriola.
9. Proces u skladu sa zahtevom 8,naznačen time,da steroidni molekul je drospirenon i/ili estradiol valerat.
10. Proces u skladu sa bilo kojim od zahteva 6 do 9,naznačen time,da rastvarač je etanol;
delimično sintetički triglicerid; ili biljno ulje.
11. Praškasta kompozicija,naznačena time,daje dobivena uz pomoć procesa definisanih u bilo kojem od zahteva od 6 do 10.
12. Farmaceutska dozna forma,naznačena time,da je u formi granula, tablete, kapsule ili pilule koja obuhvata kompoziciju kao staje definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 5 ili 11.
13. Upotreba amorfne silike sa specifičnom površinom većom od 250 m<2>/g,naznačena time,da se ista upotrebljava za inhibiranje re-kristalizovanja steroidnog molekula koji je prisutan u rastvaraču u superzasićenoj koncentraciji.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55133004P | 2004-03-10 | 2004-03-10 | |
| EP04075714 | 2004-03-10 | ||
| PCT/IB2005/000748 WO2005087199A2 (en) | 2004-03-10 | 2005-03-10 | Stabilised supersaturated solid solutions of steroidal drugs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51076B true RS51076B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=34928105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2009/0508A RS51076B (sr) | 2004-03-10 | 2005-03-10 | Stabilizovani superzasićeni tvrdi rastvori steroidnih lekova |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8715735B2 (sr) |
| EP (2) | EP1765290B1 (sr) |
| JP (1) | JP5006185B2 (sr) |
| KR (1) | KR101210695B1 (sr) |
| CN (1) | CN1984644B (sr) |
| AR (1) | AR048500A1 (sr) |
| AT (1) | ATE442131T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005221403B8 (sr) |
| BR (1) | BRPI0507342A (sr) |
| CA (1) | CA2558582C (sr) |
| CR (1) | CR8630A (sr) |
| DE (1) | DE602005016551D1 (sr) |
| DK (1) | DK1765290T3 (sr) |
| EA (1) | EA012746B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP066902A (sr) |
| ES (2) | ES2390406T3 (sr) |
| GT (1) | GT200500045A (sr) |
| HR (1) | HRP20090614T1 (sr) |
| IL (1) | IL177894A0 (sr) |
| MY (1) | MY142989A (sr) |
| NO (1) | NO20064473L (sr) |
| NZ (1) | NZ549793A (sr) |
| PA (1) | PA8626101A1 (sr) |
| PE (1) | PE20060016A1 (sr) |
| PL (1) | PL1765290T3 (sr) |
| PT (1) | PT1765290E (sr) |
| RS (1) | RS51076B (sr) |
| SI (1) | SI1765290T1 (sr) |
| SV (1) | SV2005002044A (sr) |
| TW (1) | TWI345986B (sr) |
| UY (1) | UY28803A1 (sr) |
| WO (1) | WO2005087199A2 (sr) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10172810B2 (en) | 2003-02-24 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Productions, Inc. | Transmucosal ketamine delivery composition |
| CN101232869B (zh) * | 2005-06-16 | 2016-03-02 | 沃纳奇尔科特有限责任公司 | 局部给药的凝胶组合物 |
| CA2612380C (en) * | 2005-06-16 | 2017-06-06 | Warner Chilcott Company, Inc. | Estrogen compositions for vaginal administration |
| US20090312439A1 (en) * | 2006-05-10 | 2009-12-17 | Ralph Hofmann | Use of roll compacted pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions |
| BRPI0807581A2 (pt) | 2007-02-23 | 2014-07-01 | Gilead Science, Inc. | Moduladores de propriedades farmacocinéticas de produtos terapêuticos |
| JP5600058B2 (ja) * | 2007-04-11 | 2014-10-01 | ファーマシューティカル プロダクションズ， インコーポレイテッド | メラトニンタブレットならびに調剤及び使用方法 |
| BRPI0908477A2 (pt) * | 2008-02-13 | 2018-03-27 | Bayer Schering Pharma Ag | sistema de distribuição de medicamento contendo estradiol |
| CN102083467B (zh) * | 2008-03-11 | 2013-12-25 | Aska制药株式会社 | 固体分散体及其药物组合物、以及它们的制备方法 |
| SI2296633T1 (sl) | 2008-05-02 | 2015-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Uporaba trdnih nosilnih delcev za izboljšanje predelovalnih sposobnosti farmacevtskega sredstva |
| WO2009138224A1 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Helm Ag | Pharmaceutical composition comprising drospirenone |
| EA022208B1 (ru) * | 2008-10-10 | 2015-11-30 | Тева Вимен'С Хелс, Инк. | Способы лечения вазомоторных симптомов у кастрированных пациентов с раком предстательной железы низкими дозами ципротерона ацетата |
| US20120064166A1 (en) * | 2009-02-18 | 2012-03-15 | Bayer Pharma Aktienesellschaft | Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration |
| CN102413813B (zh) * | 2009-03-24 | 2014-11-12 | Adds制药有限责任公司 | 用于口服递送的稳定化的溶解性增强的制剂 |
| FR2947178B1 (fr) * | 2009-06-29 | 2012-07-06 | Effik | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee et ses utilisations |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| WO2012120365A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Aurobindo Pharma Limited | Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol |
| US20140178479A1 (en) * | 2011-08-12 | 2014-06-26 | Perosphere, Inc. | Concentrated Felbamate Formulations for Parenteral Administration |
| ES2885523T3 (es) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| HUE051406T2 (hu) | 2012-11-14 | 2021-03-01 | Grace W R & Co | Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20140303128A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-09 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal hormone delivery system |
| MX2016014281A (es) | 2014-05-22 | 2017-02-22 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales. |
| AU2015292915B2 (en) | 2014-07-21 | 2020-10-15 | Pharmaceutical Productions, Inc. | Solid dosage form composition for buccal or sublingual administration of cannabinoids |
| MX2016013693A (es) | 2014-07-29 | 2017-10-31 | Therapeuticsmd Inc | Crema transdermica. |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| AU2017239645A1 (en) | 2016-04-01 | 2018-10-18 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| CN106109420B (zh) * | 2016-08-11 | 2018-07-06 | 吴启旸 | 依普利酮固体分散体及其制剂 |
| ES2899218T3 (es) * | 2017-02-14 | 2022-03-10 | Dsm Ip Assets Bv | Formulaciones dispersables en agua |
| EP3582627B1 (en) * | 2017-02-14 | 2021-09-01 | DSM IP Assets B.V. | Storage-stable formulations |
| CN110013467B (zh) * | 2018-01-10 | 2021-09-17 | 上海汉都医药科技有限公司 | 一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物 |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| JP2022069437A (ja) * | 2020-10-23 | 2022-05-11 | 富士製薬工業株式会社 | 医薬製剤およびその製造方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA72698B (en) * | 1972-02-03 | 1973-09-26 | Liebenberg R W | Method of preparing medicinal compositions |
| US4013785A (en) * | 1975-03-21 | 1977-03-22 | Bristol-Myers Company | Apap tablet containing fumed silica and process for manufacturing same |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| GB8403359D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| IT1216570B (it) * | 1988-04-08 | 1990-03-08 | Vectorpharma Int | Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione. |
| DE3916112A1 (de) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Schering Ag | Dihydrospirorenon als antiandrogen |
| CA2050067C (en) | 1990-08-30 | 2000-05-30 | Yasushi Morita | Controlled drug release composition |
| ATE118178T1 (de) * | 1990-11-29 | 1995-02-15 | Faulding F H & Co Ltd | Verfahren zur herstellung von flüssigkeiten enthaltenden pulvern. |
| DE4326240A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
| US5585115A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
| US5789442A (en) * | 1996-01-18 | 1998-08-04 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents |
| US5800834A (en) | 1996-06-10 | 1998-09-01 | Spireas; Spiridon | Liquisolid systems and methods of preparing same |
| US6027747A (en) | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
| KR20000000016A (ko) | 1999-02-10 | 2000-01-15 | 김일 | 자동차용번호판부착볼트구조 |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| SI1598069T1 (sl) * | 1999-08-31 | 2009-10-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Farmacevtska kombinacija etinilestradiola in drospirenona za uporabo kot kontracepitev |
| PT1611892E (pt) | 2000-01-18 | 2009-11-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Composições farmacêuticas compreendendo drospirenona |
| EP1260225A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| CZ20033456A3 (en) * | 2001-06-22 | 2004-07-14 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug |
| ITMC20010031U1 (it) | 2001-07-05 | 2003-01-07 | Best Raffaello Srl | Recipiente di cartone ad uso alimentare, dotato di un tratto anulare superiore asportabile a strappo |
| SE0103838D0 (sv) * | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation & product |
| WO2004022065A1 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical application of 15- or 16- substituted testosterone analogues |
| DE60330888D1 (de) | 2002-11-05 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von drospirenon zur behandlung von hypertension |
| DE20217332U1 (de) | 2002-11-11 | 2003-02-27 | Brand Factory Swiss Gmbh, Rotkreuz | Socke |
| CA2516096A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Lifecycle Pharma A/S | Use of a silica or silica derivative as a sorption material |
| FR2851918B1 (fr) * | 2003-03-06 | 2006-06-16 | Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication | |
| KR20060130723A (ko) | 2004-03-10 | 2006-12-19 | 쉐링 악티엔게젤샤프트 | 분자 분산된 드로스피레논을 포함하는 조성물 |
-
2005
- 2005-03-09 MY MYPI20050963A patent/MY142989A/en unknown
- 2005-03-10 TW TW094107345A patent/TWI345986B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-03-10 US US11/076,022 patent/US8715735B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-10 PL PL05718248T patent/PL1765290T3/pl unknown
- 2005-03-10 DK DK05718248T patent/DK1765290T3/da active
- 2005-03-10 PA PA20058626101A patent/PA8626101A1/es unknown
- 2005-03-10 GT GT200500045A patent/GT200500045A/es unknown
- 2005-03-10 ES ES09161378T patent/ES2390406T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-10 SV SV2005002044A patent/SV2005002044A/es unknown
- 2005-03-10 EP EP05718248A patent/EP1765290B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-10 CN CN2005800150633A patent/CN1984644B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-10 AU AU2005221403A patent/AU2005221403B8/en not_active Ceased
- 2005-03-10 UY UY28803A patent/UY28803A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-10 EA EA200601588A patent/EA012746B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-10 BR BRPI0507342-1A patent/BRPI0507342A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-10 PT PT05718248T patent/PT1765290E/pt unknown
- 2005-03-10 JP JP2007502437A patent/JP5006185B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-10 HR HR20090614T patent/HRP20090614T1/hr unknown
- 2005-03-10 CA CA2558582A patent/CA2558582C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-10 ES ES05718248T patent/ES2332229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-10 SI SI200530840T patent/SI1765290T1/sl unknown
- 2005-03-10 EP EP09161378A patent/EP2087883B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-10 RS RSP-2009/0508A patent/RS51076B/sr unknown
- 2005-03-10 NZ NZ549793A patent/NZ549793A/en unknown
- 2005-03-10 AR ARP050100924A patent/AR048500A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-10 WO PCT/IB2005/000748 patent/WO2005087199A2/en not_active Ceased
- 2005-03-10 PE PE2005000277A patent/PE20060016A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-10 DE DE602005016551T patent/DE602005016551D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-10 AT AT05718248T patent/ATE442131T1/de active
-
2006
- 2006-09-05 IL IL177894A patent/IL177894A0/en unknown
- 2006-09-14 CR CR8630A patent/CR8630A/es unknown
- 2006-10-02 EC EC2006006902A patent/ECSP066902A/es unknown
- 2006-10-02 NO NO20064473A patent/NO20064473L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-10-09 KR KR1020067020937A patent/KR101210695B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS51076B (sr) | Stabilizovani superzasićeni tvrdi rastvori steroidnih lekova | |
| EP1980242B1 (en) | Liquid compositions as a micro-emulsion pre-concentrate comprising drospirenone moleculary dispersed | |
| US20050220825A1 (en) | Molecular dispersions of drospirenone | |
| CN1290507C (zh) | 甾类激素产品及其制备方法 | |
| RS61812B1 (sr) | Oralno-disperzibilna tableta koja sadrži estetriol | |
| MXPA06010256A (en) | Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs | |
| HK1103660B (en) | Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs | |
| RS50975B (sr) | Kompozicije koje obuhvataju molekularno dispergovani drospirenon | |
| HK1105116A (en) | Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed | |
| MXPA06010254A (es) | Composiciones que comprenden drospirenona dispersada a nivel molecular |