ES2390406T3 - Disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos esteroideos - Google Patents

Disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos esteroideos Download PDF

Info

Publication number
ES2390406T3
ES2390406T3 ES09161378T ES09161378T ES2390406T3 ES 2390406 T3 ES2390406 T3 ES 2390406T3 ES 09161378 T ES09161378 T ES 09161378T ES 09161378 T ES09161378 T ES 09161378T ES 2390406 T3 ES2390406 T3 ES 2390406T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solvent
steroid molecule
molecule
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES09161378T
Other languages
English (en)
Inventor
Adrian Funke
Torsten Wagner
Ralph Lipp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34928105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2390406(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG, Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2390406T3 publication Critical patent/ES2390406T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea y un soporte farmacéuticamente aceptable que tiene una superficie específica mayor que 200 m2/g y como máximo 1000 m2/g; en la que la molécula esteroidea se disuelve en un disolvente absorbido sobre la superficie del soporte farmacéuticamente aceptable, y en la que la molécula esteroidea está presente en el disolvente en una concentración sobresaturada.

Description

Disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos esteroideos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de la ciencia de la formulación farmacéutica, en particular con respecto a métodos para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de compuestos lipófilos. La técnica de formulación específica de la presente invención se refiere a disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos lipófilos, tales como moléculas esteroideas y hormonas en general. Las disoluciones sólidas son adecuadas para ser procesadas en comprimidos u otras formas farmacéuticas sólidas.
ANTECEDENTES
La mala biodisponibilidad de compuestos lipófilos es un problema bien conocido, en particular en relación con la administración oral, en la que el compuesto se ha de disolver en el fluido gástrico y/o en el fluido intestinal antes de ser absorbido desde el tubo digestivo a la circulación sanguínea. De este modo, la etapa limitante de la velocidad en la absorción de compuestos a partir del tubo digestivo a menudo es la velocidad de disolución del compuesto en agua u otros líquidos, que son similares a los encontrados en el tubo digestivo.
En los años pasados se han sugerido y usado muchos intentos para incrementar la solubilidad de un compuesto lipófilo. Por ejemplo, intentos para incrementar la superficie específica de un compuesto, ya sea pulverizando el compuesto amorfo sobre un soporte inerte, o micronizando el compuesto. Otros intentos se han dirigido a complejos de inclusión con ciclodextrinas. Una característica habitual de las técnicas convencionales es que el compuesto está en forma de partículas, por ejemplo en forma amorfa o en forma cristalina, y ambas formas siguen necesitando la etapa inicial de disolver el compuesto en partículas antes de ser capaz de penetrar la mucosa del tubo digestivo.
Los ejemplos típicos de técnicas de formulación farmacéutica que dan como resultado formas en partículas de los compuestos lipófilos en la composición final/forma farmacéutica en lugar de un compuesto lipófilo molecularmente disperso son los siguientes:
El documento EP 0474098 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica apenas soluble coprecipitada con un soporte que comprende un excipiente soluble en agua (PVP) y un excipiente biodegradable (ácido poliláctico). Esta técnica de formulación se dirige a resolver el problema de proporcionar formulaciones de liberación controlada.
El documento US 4639370 se refiere a la formulación de composiciones en polvo que comprenden un fármaco poco soluble en agua en combinación con un soporte insoluble en agua (PVP reticulada). Las composiciones se preparan triturando/moliendo la sustancia farmacéutica y la PVP reticulada sin disolver el fármaco activo.
El documento WO 03/04360 se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden un fármaco poco soluble en agua en combinación con un soporte (PVP). Las composiciones se preparan disolviendo el compuesto farmacéutico y el soporte (PVP) en un disolvente volátil, y eliminando entonces el disolvente.
El documento US 6027747 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica apenas soluble junto con un soporte (PVP). Las composiciones se obtienen mediante un procedimiento que incluye disolver el fármaco en un disolvente orgánico volátil junto con un polímero hidrófilo y evaporar el disolvente hasta sequedad para formar un coprecipitado del fármaco con el polímero hidrófilo.
Khougaz K et al. se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica apenas soluble junto con un soporte (PVP), en las que la sustancia farmacéutica está presente en forma amorfa o en forma cristalina (Khougaz K et al. Crystallisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVP polymers, J Pharm Sci vol 89, Oct. 2000, páginas 1325-1334).
Watanabe T et al. se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice cotriturando o fundiendo, dando como resultado una forma amorfa de indometacina (Watanabe T et al. Stability of amorphous indomethacin compounded with silica, Int J Pharm, 226, 2001, páginas 81-91).
Watanabe T et al. se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice cotriturando o fundiendo, dando como resultado una forma amorfa de indometacina (Watanabe T et al. Prediction of apparent equilibrium solubility of indometacin compounded with silica by 13C solid state NMR”, Int J Pharm, 248, 2002, páginas 123-129).
Watanabe T et al. se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden indometacina y sílice o PVP. La indometacina se mezcla físicamente con la sílice o PVP cotriturando o fundiendo, dando como resultado una forma amorfa de indometacina (Watanabe T et al. Comparision between Polyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin in a solid state dispersion. Int J Pharm, 250, 2003, páginas 283-286).
El documento GB 1365661 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden una sustancia farmacéutica con una baja solubilidad en agua (colesteril beta-glucósido) y un soporte (sílice (AerosilTM)). La composición se prepara disolviendo el betaglucósido en etanol caliente y añadiendo subsiguientemente esta disolución al polvo de aerosol y evaporando el disolvente de la suspensión resultante. La composición resultante tiene una velocidad de liberación más lenta que las formulaciones convencionales.
Takeuchi et al. se refiere a la formulación de composiciones en las que el compuesto farmacéutico (tolbutamida) está presente en forma amorfa (Takeuchi et al. Spherical solid dispersion containing amorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidal silica prepared by spray-drying technique. Chem Pharm Bulletin Pharm Soc Japan. 35, 1987, páginas 3800-3806).
Chowdary K et al. se refiere a la formulación de dispersiones sólidas (polvos) preparadas disolviendo el fármaco (meloxicam) en un disolvente en presencia de un soporte (sílice, Aerosil). El disolvente se evapora entonces hasta sequedad. El procedimiento de evaporación del disolvente hasta sequedad dará como resultado la precipitación del fármaco sobre el soporte (Chowdary K et al. Enhancement of dissolution rate of meloxicam. Indian J Pharm Sci, 63, 2001, páginas 150-154).
Nakakami H se refiere a la formulación de dispersiones sólidas que comprenden fármacos poco solubles en agua y un dióxido de silicio pirolizado no poroso como el soporte (Nakakami H. Solid dispersions of indomethacin and griseofulvin in non-porous fumed silicon dioxide, prepared by melting. Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan, 39, 1991, páginas 2417-2421).
Monkhouse D C et al. se refiere a la formulación de polvos finos de fármaco y un soporte (sílice pirolizada). El fármaco y la sílice se mezclan mecánicamente con adición de y un disolvente volátil orgánico (acetona, cloroformo o cloruro de metileno) a fin de disolver todo el fármaco en la muestra. El disolvente se evapora entonces hasta sequedad. Puesto que el disolvente se evapora hasta sequedad, el fármaco precipitará sobre el soporte (Monkhouse D C et al. Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution I. J Pharm Sci, Am Pharm Ass Washington, 61, 1972, 1430-1435).
El documento WO 01/52857 se refiere a la formulación de composiciones sólidas que comprenden drospirenona y un estrógeno, en las que la drospirenona se disuelve inicialmente en un disolvente y después se pulveriza sobre la superficie de un soporte inerte.
Obviamente, la administración de un compuesto que ya está en la etapa disuelta puede ser ventajosa en términos de asegurar una elevada biodisponibilidad. Por ejemplo, disolviendo un compuesto en aceite adecuado u otro medio lipófilo. Desafortunadamente, a menudo se encuentra que la cantidad de fármaco que se puede disolver en los medios lipófilos es demasiado baja, razón por la cual el aceite no se puede administrar en una forma aceptable, tal como encerrado en una cápsula o similar.
Las disoluciones sobresaturadas de compuestos lipófilos son un enfoque conocido para obtener disoluciones que contienen compuestos lipófilos en una etapa disuelta. La concentración de compuesto disuelto en una disolución sobresaturada es mayor que la solubilidad del compuesto en el disolvente real a temperatura ambiente. Sin embargo, la estabilidad física del compuesto en tal disolución sobresaturada es crítica por cuanto se produce la recristalización del compuesto. Por lo tanto, esta técnica no se puede aplicar como una técnica general para compuesto lipófilos como tales.
Por lo tanto, las formas de dosificación farmacéuticas que tienen el fármaco lipófilo en forma ya disuelta y que también son físicamente estables (sin tendencia a la cristalización del fármaco lipófilo) y que contienen el fármaco lipófilo en una concentración satisfactoriamente elevada resolverían los problemas asociados con otras técnicas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se ha encontrado una técnica de formulación para estabilizar disoluciones sobresaturadas de fármacos lipófilos añadiendo una sílice amorfa de superficie elevada a disoluciones sobresaturadas de un compuesto farmacéutico lipófilo para permitir la preparación de composiciones en polvo con una concentración satisfactoriamente elevada de fármaco lipófilo. Además, tal técnica también da como resultado composiciones físicamente estables y una velocidad de disolución extremadamente rápida. De forma beneficiosa, el polvo así formado se puede procesar directamente en gránulos, o se puede procesar directamente en comprimidos, en particular mediante compresión directa.
Ahora se proporciona una composición en forma de un polvo que comprende compuestos lipófilos en forma molecularmente dispersa, un disolvente o al menos un residuo de disolvente, y un soporte que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g. Se entenderá que el compuesto lipófilo está molecularmente disperso en el disolvente
o en el disolvente que queda tras la evaporación.
De este modo, en un primer aspecto, la invención se refiere a una composición en polvo que comprende una molécula lipófila que tiene una solubilidad en agua a 25ºC menor que 1 mg/ml, tal como una molécula esteroidea; y un soporte, tal como sílice amorfa, que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g; en la que la molécula lipófila (tal como una molécula esteroidea) se dispersa molecularmente en un disolvente.
Los compuestos de la invención son preferiblemente moléculas esteroideas y hormonas en general. En particular, drospirenona y valerato de estradiol.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición en polvo de la invención, comprendiendo el procedimiento las etapas de
a) disolver en un disolvente una molécula lipófila que tiene una solubilidad en agua a 25ºC menor que 1 mg/ml, tal como una molécula esteroidea, en una cantidad que excede la concentración de saturación de esa molécula esteroidea en el disolvente; y
b) mezclar la disolución sobresaturada resultante de la etapa a) con sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea molecularmente dispersa en un disolvente, en la que la cantidad de componente lipófilo disuelto es igual a la concentración de saturación de ese compuesto lipófilo. En este aspecto de la invención, el procedimiento comprende las etapas de
a) disolver en un disolvente una molécula esteroidea en una cantidad que es menor o igual a la concentración de saturación de esa molécula esteroidea en el disolvente; y
b) mezclar la disolución saturada resultante de la etapa a) con sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g; y
c) separar por evaporación una parte del disolvente.
En aún un aspecto adicional, la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica en forma de gránulos, un comprimido, una cápsula, o una pastilla, que comprende la composición en polvo como se define aquí.
En todavía un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de sílice amorfa con una superficie específica mayor que 250 m2/g para inhibir la recristalización de un compuesto que está presente en un disolvente en una concentración sobresaturada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se ha encontrado que se pueden proporcionar compuestos lipófilos en una forma muy soluble en agua usando la técnica de disoluciones sobresaturadas. En primer lugar, el compuesto se disuelve completamente en un disolvente adecuado calentando, si es necesario, el líquido a temperaturas elevadas para lograr una disolución sobresaturada del compuesto. Después, el disolvente se adsorbe sobre un soporte sólido caracterizado por tener una superficie muy elevada. El sólido resultante puede estar en forma de un polvo, que comprende el compuesto completamente disuelto y presente en forma molecularmente dispersa dentro de una película delgada del disolvente que se adsorbe sobre la gran superficie del soporte sólido. Ventajosamente, se ha descubierto que el compuesto no vuelve a su forma cristalina, incluso después de un almacenamiento prolongado, y el polvo resultante es aplicable para ser formulado o transferido de otro modo a una forma farmacéutica sólida adecuada, tal como para ser comprimido directamente en comprimidos. Ventajosamente, la velocidad de disolución es muy elevada.
De este modo, en un primer aspecto, la invención se refiere a una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea y sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g, en la que la molécula esteroidea está molecular dispersa en un disolvente.
Un aspecto particular de la misma se refiere a una composición en forma de un polvo que comprende drospirenona y sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g, en la que la molécula esteroidea está molecularmente dispersa en un disolvente.
Otro aspecto particular de la misma se refiere a una composición en forma de un polvo que comprende valerato de estradiol y sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g, en la que la molécula esteroidea está molecularmente dispersa en un disolvente.
Como se usa aquí, la expresión “molecularmente dispersa” o “dispersión molecular” se usa para describir cualquier sistema sólido, semisólido y líquido en el que el compuesto lipófilo se dispersa a nivel molecular en o sobre un soporte. Es decir, que el fármaco lipófilo está presente en forma disuelta en la fase sólida. El compuesto lipófilo no se puede detectar en forma cristalina, tal como mediante difracción de rayos X, y el compuesto lipófilo no es detectable mediante microscopía, tal como microscopía visible o microscopía electrónica, o mediante otro análisis pertinente de dispersión molecular. Es decir, que el compuesto lipófilo de la invención no está presente ni en forma de partículas ni en forma cristalina. De hecho, el compuesto lipófilo está presente como moléculas diferentes, y, si se examina bajo el microscopio electrónico, no se observan partículas.
En la práctica, las composiciones “molecularmente dispersas” se forman disolviendo completamente el compuesto lipófilo en un disolvente; algunas veces la concentración del compuesto lipófilo excede la cantidad que se puede disolver
a temperatura ambiente. Subsiguientemente, el disolvente se mezcla con un soporte, dando como resultado que el compuesto lipófilo se distribuya uniforme y homogéneamente sobre la superficie del soporte a nivel molecular. Es decir, que el compuesto lipófilo todavía está presente en forma disuelta en el disolvente absorbido sobre la superficie del soporte. A este fenómeno es al que se refiere cuando se dice que el compuesto lipófilo está molecularmente disperso en el disolvente/soporte.
La expresión “molecularmente dispersa”, cuando se usa aquí, es intercambiable con las expresiones “dispersión molecular”, “molecularmente disuelta” y “disolución molecular”. En el presente contexto, la expresión “molecularmente disuelta” y “disolución molecular” no se debe de entender como una simple disolución líquida como se conoce en la técnica.
La expresión “disolución saturada” se usa para describir una disolución que contiene una concentración del compuesto lipófilo de la invención que es igual a la cantidad de compuesto que se puede disolver máximamente a temperatura ambiente, la denominada “concentración de saturación”.
La expresión “disolución sobresaturada” se usa para describir una disolución que contiene una concentración del compuesto lipófilo que es mayor que su concentración de saturación, y en la que toda la cantidad del compuesto aún está completamente disuelta. De este modo, incluso con las concentraciones saturadas del compuesto lipófilo, no se puede detectar compuesto cristalino mediante análisis de difracción de rayos X en polvo ni mediante ningún otro método. Básicamente, se espera que las disoluciones sobresaturadas sean termodinámicamente inestables, conduciendo a una disolución saturada que contiene compuesto recristalizado o precipitado (en partículas).
La expresión “disolución sobresaturada estabilizada” se usa para describir una disolución sobresaturada en la que no se puede detectar, mediante análisis de difracción de rayos X en polvo, fármaco recristalizado ni fármaco precipitado (en partículas).
Cuando se aplica a la difracción de rayos X en polvo, la ausencia de picos de difracción que corresponden a aquellos del fármaco cristalino indica que el fármaco está presente en una forma no cristalina, tal como una forma molecularmente dispersa.
Como se ha mencionado, la microscopía electrónica de barrido se puede usar para detectar si el fármaco lipófilo está presente en una forma molecularmente dispersa, dado que no se pueden observar partículas en un microscopio electrónico que tenga una sensibilidad por debajo del intervalo de tamaño “nanométrico”.
Un compuesto típico de la invención se caracteriza por ser lipófilo y/o por tener una mala solubilidad en agua a 25ºC. En general, el compuesto tiene una solubilidad menor que 1 mg/ml en agua a 25°C, tal como menor que 0,5, 0,1, 0,05 ó 0,01 mg/ml. Típicamente, el compuesto es un ingrediente farmacéutico activo, tal como una molécula esteroidea y/o una hormona/antihormona en general. Un gran abanico de otros ingredientes farmacéuticos activos se pueden beneficiar de la presente tecnología, tales como albendazol, aminoglutetimida, ácidos aminosalicílicos (ácidos 3-, 4-o 5aminosalicílico), amiodarona, astemizol, azatioprina, beclamida, benorilato, benperidol, bezafibrato, biotina, bromocriptina, mesilato de bromocriptina, bumetanida, busulfán, cabergolina, carbamazepina, cefixima, ácido quenodesoxicólico, clorambucilo, cloroquina, clorpropamida, clorprotixeno, clortalidona, cinarizina, cinoxacina, clobazam, clofazimina, clofibrato, clonazepam, ciclopentiazida, ciclosporina A, dapsona, demeclociclina, diazoxida, diflunisal, digitoxina, digoxina, disulfiram, domperidona, droperidol, enoxacina, epotilona, etionamida, etretinato, felodipina, fenbufeno, fexofenadina, flumazenilo, ácido fólico, furosemida, glipizida, gliquidona, griseofulvina, haloperidol, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, ibuprofeno, iloprost, indometacina, isocarboxazida, dinitrato de isosorbida, isotretinoina, isradipina, itraconazol, ketazolam, ketoconazol, ketoprofeno, lansoprazol, liotironina sódica, lisurida, loperamida, loratadina, lorazepam, lovastatina, mebendazol, medazepam, ácido mefenámico, menadiona, mequitazina, metotrexato, misoprostol, morfina, niclosamida, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, omeprazol, oxazepam, oxitetraciclina, pantoprazol, perfenazina, fenilbutazona, pimozida, pindolol, probenecida, probucol, embonato de pirantel, pirimetamina, retinol, riboflavina, simvastatina, estilboestrol, sulindaco, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida, tamoxifeno, temazepam, tiabendazol, tioguanina, tocoferol, tolbutamida, tretinoina, triamteren, triazolam, trimetoprima y zopiclona.
Como se ha dicho, un compuesto de la invención es típicamente una molécula esteroidea o de otro modo una hormona, de la cual se puede mencionar:
•
andrógenos, tales como testosterona y sus ésteres (enantato de testosterona, undecanoato de testosterona, cipionato de testosterona, propionato de testosterona)
•
estrógenos / antiestrógenos, tales como estradiol y sus ésteres (valerato de estradiol, enantato de estradiol, cipionato de estradiol, undecilato de estradiol), estriol, estrona, estrógenos conjugados, equilina, etinilestradiol, fenestrel, mestranol, nilestriol, quinestrol, clomifeno, agonistas del receptor alfa de estrógenos, antagonistas del receptor alfa de estrógenos, agonistas del receptor beta de estrógenos, antagonistas del receptor beta de estrógenos, reductores del receptor de estrógenos.
•
Corticosteroides, tales como cortisonas y glucocorticoides, por ejemplo dipropinato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato
de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona.
•
progestágenos/antiandrógenos, tales como ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, ligandos específicos del receptor A de progesterona, ligandos específicos del receptor B de progesterona, mesoprogestágenos, antiprogestágenos, asoprisnilo, ecamato de asoprisnilo.
•
Antagonistas de aldosterona, tales como espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostano, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona.
•
Hormonas de la vitamina D, tales como alfacalcidol, calcifediol, calciferol, calcitriol.
De este modo, una molécula esteroidea de la invención se puede seleccionar de estradiol y sus ésteres, etinilestradiol, estrógenos conjugados, testosterona y sus ésteres, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostano, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnilo, dipropinato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, calcifediol, calciferol o calcitriol.
Se entenderá que las composiciones de la invención pueden comprender más de una sustancia farmacéutica activa, por ejemplo una combinación de dos o más sustancias farmacéuticas. Por ejemplo, una composición de la invención puede comprender una dosis eficaz terapéutica de drospirenona y una dosis eficaz terapéutica de un estrógeno.
En realizaciones actualmente interesantes, el compuesto de la invención es valerato de estradiol y/o drospirerona.
Como se ha afirmado, la composición de la invención comprende un soporte, preferiblemente un soporte farmacéuticamente aceptable, que se caracteriza por tener una superficie elevada. Se ha encontrado que el soporte debería de tener una superficie específica mayor que 200 m2/g, preferiblemente mayor que 250 m2/g. Más preferiblemente, el soporte debería de tener una superficie específica mayor que 300 m2/g. Obviamente, la superficie puede tener un límite superior. Generalmente se sabe que el límite superior de la superficie es como máximo 1000 m2/g, tal como 800 m2/g como máximo.
Se ha encontrado que tal soporte con una superficie específica elevada puede ser dióxido de silicio en forma amorfa con una superficie específica elevada de alrededor de 300 m2/g, tal como el dióxido de silicio comercializado con el nombre Aeroperl®. Aeroperl® se caracteriza por ser una sílice pirolizada granulada amorfa, con un contenido de dióxido de silicio de alrededor de 99,8% p/p.
El dióxido de silicio es un excipiente bien conocido utilizable para un amplio intervalo de fines. Se ha usado como un inhibidor de la cristalización en la tecnología de parche, y como adsorbente, agente contra la formación de tortas y agente que fluye libremente, agente desespumante, agentes secantes (desecantes), carga, agente que proporciona hidrofobia para incrementar la resistencia al agua, un estabilizante de la suspensión, un agente formador de gel o un ajustador de la viscosidad.
Aeroperl® es capaz de absorber grandes cantidades de aceite, e incluso entonces restaura sus buenas propiedades de fluidez. Esto hace a la combinación de Aeroperl® y un aceite adecuada para actuar como un aglutinante en la preparación de comprimidos. Debido al tamaño de partículas relativamente grande de Aeroperl®, el excipiente tiene una menor tendencia a formar polvo y es más fácil de manipular en la producción.
Se ha encontrado que el dióxido de silicio amorfo, cuando se aplica en una forma con superficie específica elevada, tal como por encima de 200 m2/g, preferiblemente por encima de 300 m2/g, más preferiblemente por encima de 350 m2/g, estabiliza la dispersión molecular del compuesto en la composición. Por ejemplo, en las composiciones de la invención no se podrían detectar cristales mediante análisis de difracción de rayos X. De este modo, en otras palabras, la composición de la invención no comprende cristales del compuesto.
Pueden ser aplicables otros soportes con propiedades similares al dióxido de silicio, por ejemplo polivinilpirrolidona (Povidone®, Kollidon®).
Según la invención, el compuesto está presente en la composición en forma molecularmente dispersa. Es decir, que el compuesto se ha disuelto completamente en un disolvente adecuado, disolvente el cual se adsorbe sobre el soporte sólido. Opcionalmente, el disolvente se puede evaporar o de otro modo reducir en una cantidad, de forma que sólo queden esporádicamente cantidades del disolvente en la composición. En la composición resultante, se entenderá que el compuesto está molecularmente disperso en el disolvente que queda, que se adsorbe como una película delgada sobre el soporte, la sílice amorfa de superficie elevada.
También se entenderá que, en las composiciones de la invención, la dispersión molecular del compuesto significa que el
compuesto está de hecho disuelto en el disolvente, también después de que el disolvente haya sido adsorbido por el soporte de la invención. En una realización de la invención, el compuesto está presente en el disolvente en una concentración sobresaturada antes de que el disolvente se adsorba sobre el material soporte de sílice. El grado de sobresaturación puede variar. Típicamente, el grado de sobresaturación está por encima de 1,1, tal como por encima de 1,2. En general, no es posible alcanzar un grado de sobresaturación mayor que 2,5.
Adicionalmente, se debe de entender que, cuando se mide la velocidad de disolución de una composición según la invención, la velocidad de disolución es muy rápida. La velocidad rápida de disolución es debida al hecho de que el compuesto molecularmente disperso ya está presente en un estado disuelto y que, una vez que la composición se ha desintegrado, la liberación del compuesto tiene lugar inmediatamente. La etapa determinante de la velocidad para la liberación es el tiempo de desintegración de la composición, y no la etapa de la disolución.
Los disolventes adecuados para uso en la disolución del compuesto lipófilo de la invención incluyen pero no se limitan a: etanol, isopropanol, glicerol, propilenglicol, transcutol, polioles, ésteres de ácido cítrico, monoglicéridos, diglicéridos, aceites vegetales, triglicéridos sintéticos parciales, por ejemplo triglicéridos de cadena media (MCT) tales como miglyol®, triglicéridos sintéticos, mezclas de ésteres de ácidos grasos con glicerol, tales como Imwitor®, alcoholes grasos, éteres de alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, ceras, parafina, agua pura, o sus mezclas.
Preferiblemente, el disolvente se selecciona de etanol; propilenglicol; triglicéridos sintéticos parciales; y aceites vegetales. El aceite vegetal es típicamente una mezcla de glicéridos de ácidos grasos.
Típicamente, el aceite vegetal se selecciona de aceite de oliva; aceite de cacahuete y aceite de ricino. Típicamente, el aceite de oliva satisface la calidad descrita en Ph. Eur.; Olivae oleum raffinatum y/o la calidad descrita en USPNF; Aceite de Oliva. Típicamente, el aceite de cacahuete satisface la calidad descrita en Ph. Eur.; Arachidis oleum y/o la calidad descrita en USPNF; Aceite de Cacahuete. Típicamente, el aceite de ricino satisface la calidad descrita en Ph. Eur.; Ricini oleum virginale y/o la calidad descrita en USP; Aceite de Ricino.
Típicamente, el triglicérido sintético parcial es un triglicérido de cadena media que corresponde a la calidad descrita en Ph. Eur. Triglycerida saturate media. Los triglicéridos de cadena media adecuados también se pueden conocer en la técnica como Bergabest ®, Captex ®, Crodamol ®, Labrafac ®, Myritol ®, Neobee M5 ®, Nesatol ®, Wagninol ® o Miglyol ®. Preferiblemente, el triglicérido de cadena media se conoce en la técnica como Miglyol ®, tal como Miglyol ® 810 o Miglyol ® 812.
La relación entre el disolvente y el soporte puede ser crítica en términos de lograr un polvo con una buena capacidad de fluidez del polvo y estabilidad del compuesto. De este modo, en algunas realizaciones, la relación en peso entre el disolvente y el soporte oscila entre 1:100 y 1:0,2, preferiblemente entre 1:50 y 1:0,5, más preferiblemente entre 1:20 y 1:0,5. Dependiendo del tipo de disolvente, la relación en peso entre el disolvente y el soporte está normalmente en el intervalo de 1:5 a 1:0,5, preferiblemente alrededor de 1:2, 1:1 y 1:0,7.
Las composiciones en polvo de la invención pueden contener además tensioactivos y codisolventes, que se pueden añadir a los disolventes mencionados anteriormente para modificar las propiedades fisico-químicas del disolvente a fin de incrementar la solubilidad del compuesto lipófilo de la invención en el disolvente.
Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a:
a) Lecitina.
b) Copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, tales como los grados Pluronic® y Poloxamer®.
c) Ésteres de glicerol, y ésteres de polioxietilenglicerol, y sus mezclas, tales como los grados Gelucire®.
d) Ésteres de ácidos grasos con sacarosa, tales como Sucroesters®.
e) Ésteres de ácidos grasos con sorbitán, y ésteres de ácidos grasos con polioxietilensorbitán, y sus mezclas, tales como los grados Span® y Tween®.
f) Ésteres de ácidos grasos con polioxietileno, éteres de alcoholes grasos y polioxietileno, y ésteres de mono-, diy triglicéridos de polioxietileno, y sus mezclas, tales como los grados Cremophor®.
Como se ha dicho, las composiciones de la invención son superiores a las obtenidas mediante técnicas de formulación aplicadas previamente. En una realización, la invención proporciona composiciones que muestran una o más propiedades ventajosas con relación a un compuesto no formulado.
Por ejemplo, la velocidad de disolución in vitro es elevada. Se puede investigar en un método de ensayo de disolución in vitro usando 900-1000 ml de medio de disolución que asegura la condición de sumergimiento, tal como agua o una disolución acuosa de dodecilsulfato de sodio (37ºC, 50-100 rpm), y un aparato de disolución según USP equipado con paletas. Se encontró que la composición en polvo de la invención muestra una disolución rápida del compuesto, ya que más de 95% p/p de drospirenona se disolvió en los 5 primeros minutos del ensayo de disolución.
De este modo, en una realización particular de la invención, la composición comprende como compuesto drospirenona, y al menos 90% en peso de la drospirenona en la composición se disuelve en los primeros 5 minutos del ensayo de disolución in vitro usando como medio de disolución 900-1000 ml de un medio que asegura la condición de sumergimiento, tal como agua o una disolución acuosa de dodecilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio al 0,4%)
5 equilibrada a 37ºC, y, como el aparato de disolución, un aparato USP equipado con paletas que giran con una velocidad de 50 ó 100 rpm.
Generalmente, la composición de la invención incluye las siguientes propiedades superiores, pero no se limita a una o más de las siguientes:
1. elevada biodisponibilidad
10 2. baja degradación del compuesto en el fluido gástrico o en un fluido equivalente a aquél
3.
elevada absorción desde la mucosa gástrica
4.
elevada disolución in vitro en medios de disolución que simulan el fluido gástrico y/o el fluido intestinal
5.
elevada disolución in vitro en agua
6.
uniformidad mejorada de la mezcla
15 7. uniformidad mejorada de la dosis
8.
capacidad de fluidez mejorada de la composición en polvo
9.
carga elevada del compuesto en las composiciones de la invención
10.
elevada estabilidad física (sin formación de precipitados/cristales) del compuesto en la composición en polvo, para permitir que este polvo se almacene durante largo tiempo.
20 Como se ha señalado, el uso de la sílice de superficie elevada hace posible obtener disoluciones estabilizadas de compuestos lipófilos disueltos completamente a una concentración que excede el nivel de saturación del compuesto en el disolvente a temperatura ambiente (disoluciones sobresaturadas), y permite transformar esta disolución en una composición en polvo sin formar cristales ni precipitados del compuesto, incluso después de un almacenamiento a largo plazo.
25 Por lo tanto, un aspecto particular de la invención se refiere al uso de sílice amorfa con una superficie específica mayor que 250 m2/g para inhibir la recristalización de una molécula esteroidea que está presente en un disolvente en una concentración sobresaturada.
Es una ventaja de la presente invención el que proporcione un ingrediente farmacéutico activo en forma de un polvo, que se puede tamizar, mezclar con excipientes, y encapsular en cápsulas de gelatina duras, o comprimir directamente
30 en comprimidos incluso sin añadir un aglutinante.
De este modo, en un aspecto adicional, la invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas, que están en forma de gránulos, un comprimido, una cápsula, o una pastilla, que comprende la composición en polvo como se define aquí.
Las composiciones en polvo o las formas de dosificación farmacéuticas que comprenden las composiciones en polvo se
35 formulan preferiblemente de manera que las composiciones se puedan administrar oralmente. Es decir, que en una realización de la invención, la composición de la invención se pone en contacto con el fluido gástrico tras la administración. En otra realización, las composiciones se formulan de manera que permitan que el compuesto lipófilo o las composiciones pasen el fluido gástrico sin estar en contacto con el fluido gástrico, tal como formuladas con un material de revestimiento entérico.
40 La composición que comprende la dispersión molecular puede comprender además, opcionalmente, excipientes seleccionados del grupo que comprende agentes disgregantes, lubricantes, deslizantes, edulcorantes artificiales, agentes para dar volumen, colorantes y uno o más aromas.
La composición que comprende la dispersión molecular se puede producir en formas farmacéuticas sólidas. Las formas farmacéuticas sólidas incluyen comprimidos, comprimidos revestidos con una película, gránulos, peletes, pastillas,
45 cápsulas y polvos, incluyendo, por ejemplo, cualquier forma de liberación modificada de dichas formas farmacéuticas, tales como formas farmacéuticas con revestimientos de liberación retrasada, revestimientos de liberación sostenida, revestimientos entéricos, formulaciones de liberación inmediata, formas farmacéuticas efervescentes y formas masticables. Las cápsulas incluyen, por ejemplo, cápsulas de gelatina blandas, cápsulas de gelatina duras, cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y cápsulas de carrageenano.
50 En algunas realizaciones, las composiciones en polvo se pueden formular adecuadamente para la administración bucal
o sublingual.
Todas las formas farmacéuticas se pueden producir mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Típicamente, la cantidad de fármaco en las composiciones de la invención oscila desde alrededor de 1 hasta alrededor de 75% en peso, preferiblemente desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50% en peso. Cuando se habla sobre la forma farmacéutica final, la cantidad del compuesto oscila desde alrededor de 0,1 hasta alrededor de 5,0% en peso en la forma de dosificación farmacéutica, tales como comprimidos, gránulos, peletes o polvos, preferiblemente desde alrededor de 1,0 a alrededor de 5,0% en peso. Es decir, que típicamente la composición molecularmente dispersa está presente en la forma de dosificación farmacéutica en cantidades que oscilan desde alrededor de 5 hasta 100% en peso, preferiblemente desde alrededor de 10 hasta 50% en peso.
La composición de la invención puede comprender un número de excipientes adicionales.
Los agentes disgregantes adecuados se seleccionan del grupo que consiste en: croscarmelosa sódica (un polímero reticulado de carboximetilcelulosa sódica), crospovidona, almidón NF; polacrilina sódica o potásica y glicolato de almidón sódico. Por lo tanto, los expertos en la técnica apreciarán que es deseable, para que los comprimidos compresibles se desintegren en 30 minutos, más deseable en 10 minutos, lo más deseable en 5 minutos, que el agente disgregante usado dé preferiblemente como resultado la desintegración del comprimido en 30 minutos, más preferiblemente en 10 minutos, lo más preferible en 5 minutos.
Los lubricantes adecuados incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y similares. Preferiblemente, se usa estearato de magnesio.
Los agentes deslizantes adecuados incluyen sílice pirógena, talco y similares.
Los agentes para dar volumen adecuados incluyen xilitol, manitol, azúcares compresibles, lactosa, fosfato cálcico y celulosas microcristalinas.
Los edulcorantes artificiales adecuados incluyen sacarina, ciclamatos y aspartamo.
Si se desea, se pueden añadir a la composición saborizantes conocidos y colorantes FD & C conocidos.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de sílice amorfa con una superficie específica mayor que 250 m2/g para inhibir la recristalización de un compuesto que está presente en un disolvente en una concentración sobresaturada.
Procedimiento para preparar dispersiones moleculares de fármacos lipófilos
Generalmente, las disoluciones sobresaturadas se pueden preparar disolviendo un compuesto farmacéutico en un disolvente en una cantidad que excede la concentración de saturación del fármaco con respecto a ese disolvente, por medio de calefacción, tratamiento ultrasónico, agitación y/o mezclamiento a alta velocidad.
Sin desear estar limitados a ninguna tecnología de mezclamiento específica, las composiciones sobresaturadas estabilizadas de la invención se pueden preparar mezclando una disolución sobresaturada con el soporte en polvo.
En el caso de usar un disolvente volátil, las composiciones de la invención se pueden preparar disolviendo un compuesto farmacéutico en un disolvente mientras que no se exceda la concentración de saturación del fármaco con respecto a ese disolvente, y mezclando subsiguientemente la disolución resultante con el soporte en polvo. Mediante la separación subsiguiente por evaporación de una parte del disolvente, se forma una disolución sólida sobresaturada.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición en polvo que comprende un compuesto lipófilo de la invención, tal como una molécula esteroidea, molecularmente disperso en un disolvente, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) disolver en un disolvente un compuesto lipófilo (tal como una molécula esteroidea) en una cantidad que excede la concentración de saturación de ese compuesto lipófilo (tal como una molécula esteroidea) en el disolvente; y
b) mezclar la disolución sobresaturada resultante de la etapa a) con un soporte como se define aquí, tal como sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g.
El procedimiento puede opcionalmente comprender además la etapa de reducir la cantidad de disolvente, tal como mediante separación por evaporación del disolvente para lograr una película delgada de disolvente adsorbido sobre la superficie del soporte.
Aún un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea molecularmente dispersa en un disolvente, en el que la cantidad de componente lipófilo disuelto es igual a la concentración de saturación de ese compuesto lipófilo. En este aspecto de la
invención, el procedimiento comprende las etapas de
a) disolver en un disolvente una molécula esteroidea en una cantidad que es menor o igual a la concentración de saturación de esa molécula esteroidea en el disolvente; y
b) mezclar la disolución saturada resultante de la etapa a) con sílice amorfa que tiene una superficie específica de al menos 250 m2/g; y
c) separar mediante evaporación una parte del disolvente.
El procedimiento se puede aplicar a los compuestos lipófilos definidos aquí, en particular se puede aplicar con respecto a moléculas esteroideas como drospirenona y valerato de estradiol. Igualmente, en el procedimiento se puede aplicar cualquier disolvente, cualquier soporte y cualquier relación entre disolvente y soporte como se define anteriormente.
En los ejemplos 1-4 y 6 se describe un procedimiento preferido para preparar disoluciones sobresaturadas estabilizadas de fármacos lipófilos tales como esteroides sexuales.
Del ejemplo 6 se entenderá que diversas formulaciones según los ejemplos 1 a 4 muestran una velocidad de disolución in vitro muy rápida con respecto a valerato de estradiol, y mucho más rápida que aquella del valerato de estradiol micronizado (D50 < 5 !m). De este modo, la disolución in vivo de las composiciones de la invención tendrá lugar instantáneamente tan pronto como haya tenido lugar la desintegración de la composición.
Se concluyó que el valerato de estradiol está presente en forma molecularmente dispersa – es decir, en forma ya disuelta. De este modo, el ensayo de disolución in vitro no representa un procedimiento de disolución, sino más bien refleja el tiempo de desintegración del compuesto.
El ejemplo 7 muestra el mismo resultado para drospirenona, y la conclusión mencionada anteriormente se verificó mediante difracción en polvo de rayos X: no se pudieron encontrar cristales (ejemplo 8).
Ejemplos
Ejemplo 1
Cuando se disuelve valerato de estradiol en polietilenglicol (PEG) 400 a temperatura ambiente, se encontró que la concentración de saturación fue aprox. 50 g/l. Una disolución sobresaturada de valerato de estradiol se preparó disolviendo 91 g de valerato de estradiol en 1000 ml de polietilenglicol 400, agitando a 55ºC. El líquido resultante se mezcló con 1000 g de Aeroperl® 300 para dar un polvo con líquido homogéneamente absorbido. 24 mg de la formulación sobresaturada estabilizada descrita contienen 1 mg de valerato de estradiol.
Ejemplo 2
Cuando se disuelve valerato de estradiol en aceite de cacahuete a temperatura ambiente, se encontró que la concentración de saturación fue aprox. 30 g/l. Una disolución sobresaturada de valerato de estradiol se preparó disolviendo 39 g de valerato de estradiol en 1000 ml de aceite de cacahuete, agitando a 55ºC. El líquido resultante se mezcló con 1667 g de Aeroperl® 300 para dar un polvo con líquido homogéneamente absorbido. 67 mg de la formulación sobresaturada estabilizada descrita contienen 1 mg de valerato de estradiol.
Ejemplo 3
Cuando se disuelve valerato de estradiol en triglicéridos de cadena media (MCT) a temperatura ambiente, se encontró que la concentración de saturación fue aprox. 27 g/l. Una disolución sobresaturada de valerato de estradiol se preparó disolviendo 45 g de valerato de estradiol en 1000 ml de triglicéridos de cadena media, agitando a 55ºC. El líquido resultante se mezcló con 1000 g de Aeroperl® 300 para dar un polvo con líquido homogéneamente absorbido. 44 mg de la formulación sobresaturada estabilizada descrita contienen 1 mg de valerato de estradiol.
Ejemplo 4
Una disolución saturada de valerato de estradiol se preparó disolviendo 89 g de valerato de estradiol en 1000 ml de etanol, agitando a temperatura ambiente. La disolución resultante se mezcló con 1000 g de Aeroperl® 300, dando un polvo seco mediante evaporación parcial del etanol. 16 mg de la formulación sobresaturada estabilizada descrita contienen 1 mg de valerato de estradiol.
Ejemplo 5
Las formulaciones según los ejemplos 1 a 4 se investigaron en un ensayo de disolución in vitro según el aparato 2 de paletas USP XXVIII usando 1000 ml de una disolución acuosa al 0,4% de dodecilsulfato de sodio como medio de disolución para asegurar la condición de sumergimiento (37ºC, 75 rpm). La cantidad de formulaciones a ensayar se seleccionó de forma que la composición contuviese aprox. 1 mg de valerato de estradiol. Como referencia, se investigó 1 mg de valerato de estradiol no formulado.
Formulación Valerato de estradiol liberado[mg] 3 min 6 min 10 min 15 min 30 min
Valerato de estradiol (micronizado) 0,34 0,41 0,47 0,67 0,76 Formulación según el ejemplo 1 (PEG 400) 0,50 0,52 0,58 0,63 0,68 Formulación según el ejemplo 2 (aceite de cacahuete) 0,72 0,75 0,78 0,79 0,80 Formulación según el ejemplo 3 (MCT) 0,86 0,90 0,91 0,97 0,99 Formulación según el ejemplo 4 (etanol) 0,92 0,88 0,88 0,89 0,90
Ejemplo 6
Una disolución saturada de drospirenona se preparó disolviendo 17,56 g de drospirenona en 1000 ml de etanol, agitando a temperatura ambiente. La disolución resultante se mezcló con 1000 g de Aeroperl® 300, dando un polvo seco mediante evaporación parcial del etanol. 61 mg de la formulación sobresaturada estabilizada descrita contienen 1
5 mg de drospirenona.
Ejemplo 7
57 mg de la formulación según el ejemplo 6 se investigaron en un ensayo de disolución in vitro usando 900 ml de agua (37ºC, 50 rpm). Se encontraron los siguientes resultados: drospirenona liberada después de 5 min: 97,1%, después de 10 min: 99,9%, después de 15 min: 100,3%, y después de 30 min: 100,6%.
10 Ejemplo 8
La formulación según el ejemplo 6 se investigó mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD). No se pudieron detectar cristales.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea y un soporte farmacéuticamente aceptable que tiene una superficie específica mayor que 200 m2/g y como máximo 1000 m2/g; en la que la molécula esteroidea se disuelve en un disolvente absorbido sobre la superficie del soporte farmacéuticamente aceptable, y en la que la molécula esteroidea está presente en el disolvente en una concentración sobresaturada.
  2. 2.
    La composición según la reivindicación 1, en la que la molécula esteroidea se selecciona del grupo que consiste en estradiol y sus ésteres, etinilestradiol, estrógenos conjugados, testosterona y sus ésteres, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostano, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnilo, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, calcifediol, calciferol y calcitriol.
  3. 3.
    La composición según la reivindicación 2, en la que la molécula esteroidea es drospirenona y/o valerato de estradiol.
  4. 4.
    La composición según la reivindicación 3, en la que la molécula esteroidea es drospirenona.
  5. 5.
    La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el disolvente es etanol; triglicérido sintético parcial; o un aceite vegetal.
  6. 6.
    La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la superficie específica de dicho soporte farmacéuticamente aceptable es mayor que 250 m2/g.
  7. 7.
    La composición según la reivindicación 6, en la que la superficie específica de dicho soporte farmacéuticamente aceptable es mayor que 300 m2/g, y como máximo 800 m2/g.
  8. 8.
    La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho soporte farmacéuticamente aceptable es sílice amorfa o polivinilpirrolidona.
  9. 9.
    Un procedimiento para la preparación de una composición en polvo que comprende una molécula esteroidea, comprendiendo el procedimiento las etapas de
    c) disolver completamente en un disolvente una molécula esteroidea en una cantidad que excede la concentración de saturación de esa molécula esteroidea en el disolvente; y
    d) mezclar la disolución sobresaturada resultante de la etapa a) con un soporte farmacéuticamente aceptable que tiene una superficie específica mayor que 200 m2/g y como máximo 1000 m2/g.
  10. 10.
    El procedimiento según la reivindicación 9, en el que la molécula esteroidea se selecciona del grupo que consiste en estradiol y sus ésteres, etinilestradiol, estrógenos conjugados, testosterona y sus ésteres, ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestodeno, levonorgestrel, noretisteronas, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, progesterona, espironolactonas, eplerenona, canrenoato, canrenona, dicirenona, mexrenoato, prorenoato, epostano, mespirenona, oxprenoato, espirorenona, espiroxasona, prorenona, asoprisnilo, dipropionato de beclometasona, betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, prednisona, alfacalcidol, calcifediol, calciferol y calcitriol.
  11. 11.
    El procedimiento según la reivindicación 10, en el que la molécula esteroidea es drospirenona y/o valerato de estradiol.
  12. 12.
    El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el disolvente es etanol; triglicérido sintético parcial; o un agente vegetal.
  13. 13.
    Un procedimiento para preparar un comprimido que comprende una molécula estereoidea; y un soporte farmacéuticamente aceptable que tiene una superficie específica mayor que 200 m2/g y como máximo 1000 m2/g; en el que la molécula estereoidea se disuelve en un disolvente absorbido sobre la superficie del soporte, y en el que la molécula estereoidea está presente en el disolvente en una concentración sobresaturada, en el que dicho procedimiento comprende las etapas de:
    a) preparar una composición en polvo como se define en la reivindicación 9; y
    b) comprimir directamente dicha composición en un comprimido.
ES09161378T 2004-03-10 2005-03-10 Disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos esteroideos Expired - Lifetime ES2390406T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55133004P 2004-03-10 2004-03-10
EP04075714 2004-03-10
EP04075714 2004-03-10
US551330P 2004-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2390406T3 true ES2390406T3 (es) 2012-11-12

Family

ID=34928105

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05718248T Expired - Lifetime ES2332229T3 (es) 2004-03-10 2005-03-10 Disoluciones solidas sobresaturadas estabilizadas de farmacos esteroideos.
ES09161378T Expired - Lifetime ES2390406T3 (es) 2004-03-10 2005-03-10 Disoluciones sólidas sobresaturadas estabilizadas de fármacos esteroideos

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05718248T Expired - Lifetime ES2332229T3 (es) 2004-03-10 2005-03-10 Disoluciones solidas sobresaturadas estabilizadas de farmacos esteroideos.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8715735B2 (es)
EP (2) EP2087883B1 (es)
JP (1) JP5006185B2 (es)
KR (1) KR101210695B1 (es)
CN (1) CN1984644B (es)
AR (1) AR048500A1 (es)
AT (1) ATE442131T1 (es)
AU (1) AU2005221403B8 (es)
BR (1) BRPI0507342A (es)
CA (1) CA2558582C (es)
CR (1) CR8630A (es)
DE (1) DE602005016551D1 (es)
DK (1) DK1765290T3 (es)
EA (1) EA012746B1 (es)
EC (1) ECSP066902A (es)
ES (2) ES2332229T3 (es)
GT (1) GT200500045A (es)
HR (1) HRP20090614T1 (es)
IL (1) IL177894A0 (es)
MY (1) MY142989A (es)
NO (1) NO20064473L (es)
NZ (1) NZ549793A (es)
PA (1) PA8626101A1 (es)
PE (1) PE20060016A1 (es)
PL (1) PL1765290T3 (es)
PT (1) PT1765290E (es)
RS (1) RS51076B (es)
SI (1) SI1765290T1 (es)
SV (1) SV2005002044A (es)
TW (1) TWI345986B (es)
UY (1) UY28803A1 (es)
WO (1) WO2005087199A2 (es)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10172810B2 (en) 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
EP1898880A2 (en) * 2005-06-16 2008-03-19 Warner Chilcott Company Inc. Gel compositions for topical administration
US10016442B2 (en) * 2005-06-16 2018-07-10 Allergan Pharmaceuticals International Limited Estrogen compositions for vaginal administration
US20090312439A1 (en) * 2006-05-10 2009-12-17 Ralph Hofmann Use of roll compacted pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
EP4403221A3 (en) 2007-02-23 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20100119601A1 (en) * 2007-04-11 2010-05-13 Pharmaceutical Productions Inc. Melatonin tablet and methods of preparation and use
EP2249803A2 (en) * 2008-02-13 2010-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol-containing drug delivery system
AU2009224418B2 (en) * 2008-03-11 2014-12-11 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion, pharmaceutical compositions containing the same, and processes for the production of both
CN103479584A (zh) 2008-05-02 2014-01-01 吉里德科学公司 固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用
WO2009138224A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Helm Ag Pharmaceutical composition comprising drospirenone
WO2010042930A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Ahmed Salah U Methods for treating vasomotor symptoms in castrated prostatic cancer patients with low dose cyproterone acetate
WO2010094623A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration
US9005608B2 (en) * 2009-03-24 2015-04-14 Adds Pharmaceuticals Llc Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery
FR2947178B1 (fr) * 2009-06-29 2012-07-06 Effik Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee et ses utilisations
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
US20140178479A1 (en) * 2011-08-12 2014-06-26 Perosphere, Inc. Concentrated Felbamate Formulations for Parenteral Administration
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CN105050708A (zh) 2012-11-14 2015-11-11 格雷斯公司 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20140303128A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
CA2992923C (en) 2014-07-21 2021-06-29 Pharmaceutical Productions, Inc. Solid dosage form composition for buccal and sublingual administration of cannabinoids
EP3174542A4 (en) 2014-07-29 2018-01-03 TherapeuticsMD, Inc. Transdermal cream
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CN106109420B (zh) * 2016-08-11 2018-07-06 吴启旸 依普利酮固体分散体及其制剂
AU2018222468B2 (en) * 2017-02-14 2023-05-11 Dsm Ip Assets B.V. Water dispersible formulations
CN110381747A (zh) * 2017-02-14 2019-10-25 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 贮存稳定的配制物
CN110013467B (zh) * 2018-01-10 2021-09-17 上海汉都医药科技有限公司 一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
JP7847966B2 (ja) * 2020-10-23 2026-04-20 富士製薬工業株式会社 医薬製剤およびその製造方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA72698B (en) 1972-02-03 1973-09-26 Liebenberg R W Method of preparing medicinal compositions
US4013785A (en) * 1975-03-21 1977-03-22 Bristol-Myers Company Apap tablet containing fumed silica and process for manufacturing same
DE2845326C2 (de) * 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
IT1216570B (it) * 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
DE3916112A1 (de) * 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
CA2050067C (en) 1990-08-30 2000-05-30 Yasushi Morita Controlled drug release composition
ATE118178T1 (de) * 1990-11-29 1995-02-15 Faulding F H & Co Ltd Verfahren zur herstellung von flüssigkeiten enthaltenden pulvern.
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5789442A (en) * 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
US5800834A (en) 1996-06-10 1998-09-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
KR20000000016A (ko) 1999-02-10 2000-01-15 김일 자동차용번호판부착볼트구조
EP1598069B1 (en) 1999-08-31 2009-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
IL150775A0 (en) 2000-01-18 2003-02-12 Schering Ag Drospirenone for hormone replacement therapy
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
JP4547148B2 (ja) * 2001-06-22 2010-09-22 ベンド・リサーチ・インコーポレーテッド 非晶質薬剤の吸着物の医薬組成物
ITMC20010031U1 (it) 2001-07-05 2003-01-07 Best Raffaello Srl Recipiente di cartone ad uso alimentare, dotato di un tratto anulare superiore asportabile a strappo
SE0103838D0 (sv) * 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation & product
CA2497838C (en) 2002-09-05 2012-07-17 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical application of 15- or 16- substituted testosterone analogues
ES2338781T3 (es) 2002-11-05 2010-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Uso de la drospirenona para el tratamiento de una hipertension.
DE20217332U1 (de) 2002-11-11 2003-02-27 Brand Factory Swiss Gmbh, Rotkreuz Socke
EP1601347A1 (en) * 2003-02-19 2005-12-07 LifeCycle Pharma A/S Use of a silica or silica derivative as a sorption material
FR2851918B1 (fr) * 2003-03-06 2006-06-16 Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication
CA2558393A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Schering Aktiengesellschaft Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed

Also Published As

Publication number Publication date
CN1984644A (zh) 2007-06-20
PL1765290T3 (pl) 2010-02-26
EA200601588A1 (ru) 2007-02-27
GT200500045A (es) 2005-10-31
NO20064473L (no) 2006-10-10
SV2005002044A (es) 2005-11-04
AU2005221403B2 (en) 2009-12-10
NZ549793A (en) 2010-06-25
HK1103660A1 (en) 2007-12-28
AU2005221403A1 (en) 2005-09-22
CA2558582C (en) 2013-07-16
PT1765290E (pt) 2009-11-23
PA8626101A1 (es) 2006-07-03
RS51076B (sr) 2010-10-31
WO2005087199A8 (en) 2007-03-29
MY142989A (en) 2011-02-14
TWI345986B (en) 2011-08-01
EP2087883A1 (en) 2009-08-12
CA2558582A1 (en) 2005-09-22
KR101210695B1 (ko) 2012-12-11
IL177894A0 (en) 2006-12-31
CR8630A (es) 2007-06-06
EA012746B1 (ru) 2009-12-30
EP1765290A2 (en) 2007-03-28
JP2007528389A (ja) 2007-10-11
WO2005087199A2 (en) 2005-09-22
AR048500A1 (es) 2006-05-03
BRPI0507342A (pt) 2007-07-03
TW200600116A (en) 2006-01-01
ATE442131T1 (de) 2009-09-15
PE20060016A1 (es) 2006-02-16
CN1984644B (zh) 2010-12-08
JP5006185B2 (ja) 2012-08-22
DK1765290T3 (da) 2009-11-02
KR20060132999A (ko) 2006-12-22
EP1765290B1 (en) 2009-09-09
UY28803A1 (es) 2005-10-31
EP2087883B1 (en) 2012-07-25
ES2332229T3 (es) 2010-01-29
ECSP066902A (es) 2006-12-20
HRP20090614T1 (hr) 2009-12-31
US8715735B2 (en) 2014-05-06
SI1765290T1 (sl) 2010-01-29
US20050207990A1 (en) 2005-09-22
AU2005221403B8 (en) 2010-01-07
DE602005016551D1 (de) 2009-10-22
WO2005087199A3 (en) 2009-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2332229T3 (es) Disoluciones solidas sobresaturadas estabilizadas de farmacos esteroideos.
EP1980242B1 (en) Liquid compositions as a micro-emulsion pre-concentrate comprising drospirenone moleculary dispersed
US20050220825A1 (en) Molecular dispersions of drospirenone
CN1290507C (zh) 甾类激素产品及其制备方法
US20110250274A1 (en) Estriol formulations
MXPA06010256A (es) Solidos supersaturados estabilizados de drogas lipofilicas
HK1103660B (en) Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
RS50975B (sr) Kompozicije koje obuhvataju molekularno dispergovani drospirenon
MXPA06010254A (es) Composiciones que comprenden drospirenona dispersada a nivel molecular
HK1105116A (en) Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed
Zhang et al. Solubilized formulations