RS51133B - Novi triciklični derivati, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents

Novi triciklični derivati, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS51133B
RS51133B RSP-2009/0449A RSP20090449A RS51133B RS 51133 B RS51133 B RS 51133B RS P20090449 A RSP20090449 A RS P20090449A RS 51133 B RS51133 B RS 51133B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
amino
phenylsulfanyl
compound
pyrazino
Prior art date
Application number
RSP-2009/0449A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Casara
Thierry Le Diguarher
Olivier Geneste
John Hickman
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of RS51133B publication Critical patent/RS51133B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove triciklične derivate, postupak za njihovu proizvodnju i na farmaceutske smeše koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i pokazuju vrlo značajna farmakološka svojstva u oblasti apoptoze i kancerologije.
Apoptoza, ili programirana ćelijska smrt, ključni je fiziološki proces u razvoju embriona i u održavanju tkivne homeostaze.
Ćelijska smrt apoptoičnog tipa prouzrokuje morfološke promene, kao što su kondenzovanje jedra, DNK fragmentisanje, kao i biohemijski fenomen, kao što je aktivacija kaspaze koja dovodi do oštećenja ključnih strukturnih sastojaka ćelije, čime dovodi do njenog rastavljanja i smrti. Regulisanje procesa apoptoze je kompleksno i uključuje aktivaciju ili represiju nekoliko intracelularnih puteva signaliziranja (Cory S.et a/.,Nature Revievv Cancer, 2002, 2, 647-656).
Prekidi u apoptozi su uključeni u izvesne patologije. Povećanje apoptoze se povezuje sa neurodegenerativnim bolestima, kao što su Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i ishemija. Suprotno, deficijencija u izvršenju apoptoze igra značajnu ulogu u razvoju kancera i njihovoj hemorezistenciji, u auto-imunim bolestima, inflamatomim bolestima i virusnim infekcijama. Shodno tome, odsustvo apoptoze je jedno od fenotipskih obeležja kancera (Hanahan D.et a/.,Cell 2000, 100, 57-70).
US 6,180,629, WO 2004/000834 i WO 2004/055163 opisuju jedinjenja sa proapoptotičnim svojstvima.
Jedinjenja ovog pronalaska, sem toga što su nova, imaju pro-apoptotička svojstva što znači da se mogu koristiti u patologijama koje upliću defekt u apoptozi, kao što je, na primer, u lečenju kancera.
Ovaj pronalazak se preciznije odnosi na jedinjenje formule (I) :
u kojoj:
• A predstavlja 5, 6 ili 7-člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji može sadržavati 1 ili 2 hetero atoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu je za poslednjeg moguće da bude supstituisan sa linearnom ili razgranatom (Ci-C6)alkil grupom, uz razumevanje da tako definisan prsten A ne može imati 2 atoma sumpora ili 2 atoma kiseonika i, da jedan od članova prstena može predstavljati C=0 grupu,
• n i n', koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju 0, 1 ili 2, gde : 0<n + n'<4,
• R3predstavlja arilnu ili heteroarilnu grupu,
• X predstavlja linearni ili razgranati alkilenski lanac koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od kojih jedan ili dva atoma ugljenika mogu biti zamenjena sa atomom kiseonika, cikloalkilenskom grupom, arilenskom grupom, heteroarilenskom grupom ili S02grupom, • jedna od grupaR- iili R2predstavlja atom vodonika i druga predstavlja grupu formule (II):
u kojoj:
>Y predstavlja C=0 ili CH2grupu,
> R5predstavlja atom vodonika i u tom slučaju R6predstavlja atom vodonika ili -NR7R'7ili -CH2-NR7RV grupu gde svaki od R7i R'7, koji mogu biti isti ili različiti, svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više arila, heteroarila,
ariloksi, heteroariloksi, ariltio, heteroariltio, heterocikloalkil ili -NR10R'iogrupama, gde: ❖ R10i R'10. koji mogu biti isti ili različiti, odabrani su od vodonika,
linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (Cr C6)alkoksi, arila i heteroarila, ili
❖ R10 i R'10obrazuju zasićenu ili nezasićenu cikličnu ili bicikličnu grupu,
koja može biti supstituisana hetero atomom odabranim od kiseonika, azota ili sumpora, uz razumevanje da jedan ili više članova prstena mogu predstavljati C=0 grupu ili mogu biti supstituisani kako je naznačeno u definiciji heterocikloalkila datoj ispod,
ili R5i R6obrazuju sa dva atoma ugljenika koji ih nose aromatični ili ne-aromatični prsten koji sadrži 5 ili 6 članova u prstenu, jedan atom azota koji je u položaju para prema S02grupi i, koji može imati pored atoma azota i sledeći atom azota i/ili S02grupu, tako definisan prsten je supstituisan sa R7grupom kako je prethodno definisana,
> R4predstavlja atom halogena ili N02, R8, S02-R9llinearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil ili linearnu ili razgranatu (d-C6)alkoksi grupu, gde R8može biti ma koja navedena grupa za R7kako je gore definisano,
> R9predstavlja amino grupu ili linearnu ili razgranatu (d-C6)alkil grupu koja je opciono substituisana sa jednim ili višeatomahalogena,
uz razumevanje da:
> "aril" treba shvatiti da označava fenil, naftil ili bifenil grupu,
> "heteroaril" treba shvatiti da označava ma koju mono- ili bi-cikličnu grupu koja ima najmanje jedan aromatični deo i sadrži od 5 do 10 članova prstena i, koja može imati od 1 do 3 hetero atoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, kao što su grupe: furan, tiofen, pirol, imidazolin, piridin, hinolin, izohinolin, hroman, indol, benzotiofen, benzofuran, 1,3-benzodioksol i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin,
> "heterocikloalkil" treba shvatiti da označava ma koju mono- ili bi-cikličnu ne-aromatičnu grupu, koja sadrži od 4 do 10 članova prstena i, koja može imati od 1 do 3 hetero atoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota,
>"cikloalkil" treba shvatiti da označava ma koju mono- ili bi-cikličnu ne-aromatičnu grupu, koja sadrži od 4 do 10 članova prstena,
za tako definisane aril, heteroaril, heterocikloalkil i cikloalkil grupe moguće je da budu supstituisane sa od 1 do 3 grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog (Ci-C6) alkila opciono supstituisanog sa hidroksi ili amino grupom, linearnog ili razgranatog (CrC6)alkoksi, hidroksi, karboksi, formil, nitro, cijano, amino, linearnog ili razgranatog polihalo-(Ci-C6)alkila, alkoksikarbonila i halogenih atoma,
> "arilen", "heteroarilen" i "cikloalkilen" se podrazumeva da označavaju,
pojedinačno, aril, heteroaril ili cikloalkil grupu, kako su prethodno definisane, koje su umetnute umesto atoma ugljenika u alkilenskom lancu,
njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina mogu se pomenuti, na način neograničavajućeg primera: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, mlečna kiselina, piruvatna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, glutarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, oksalna kiselina, metansulfonska kiselina, kamforna kiselina i td...
Od farmaceutski prihvatljivih baza mogu se pomenuti, na način neograničavajućeg primera: natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, terc-butilamin i td...
Y, korisno, predstavlja C=0 grupu.
Vrednost za n i n', koja ima prednost, jeste 1.
R4 grupe koje imaju prednost su N02i S02CF3.
Poželjne X-R3grupe su ([1,1'-bifenil]-2-il)metil grupe, koje su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa, odabranih od: halogena, cijano, amino, aminometil i trifluorometil.
R5poželjno predstavlja atom vodonika.
Poželjne R7grupe su grupe: 1-(A/,A/-dimetilamino)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-il i 1-(NR,oR'io)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-il, R10i R'iosu takve da obrazuju zasićenu ili nezasićenu cikličnu ili bicikličnu grupu koja je opciono supstituisana sa hetero atomom odabranim od : kiseonika, azota i sumpora.
R'7, korisno, predstavlja atom vodonika.
Od grupa:
1 poželjna je grupa :
Preciznije, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), koja su.
• /V-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1/-/- pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 F?)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid,
• A^({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1 J'-bifenill-Z-iOmetill-Ž.a^^a.S.e-heksahidro-l^ pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 ft)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bistrifluoroacetat,
• /V-({(4aS,f?)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1/-/- pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}
benzensulfonamid,
•/V-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}
benzensulfonamid hidrohlorid,
• /V-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2l3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}
benzensulfonamid,
• /V-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}
benzensulfonamid hidrohlorid,
• /V-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • /V-{[(4aS./?)-3-([1,1 '-bjfenil]-2-ilmetiE)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid),
- A/-{[(4aS,R)-3-(2-benzilbenzil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 /-/-pirazino[1,2-a]-hinolin-8-il]karbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzensulfonamid, • /V-{[(4aS,R)-3-(2-benzilbenzil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]-hinolin-8-il]karbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzensulfonamid
hidrohlorid,
• 3-nitro-N-({(4aS,R)-3-[2-(2-feniletil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-benzensulfonamid, • /\/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-benzensulfonamid, • /V-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahid pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-[(2-fenoksietil)amino]-benzensulfonamid, • /V-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1^ a]hinolin-8-il]karbonil}-3-nitro-4-[(3-fenilpropil)amino]benzensulfonamid, • 4-[(2-anilinoetil)amino]-/V-{[(4aS,R)-3-([1,r-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,^ heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-3-nitrobenzensulfonamid, • /V-{[(4aS,R)-3-([1,r-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitro benzensulfonamid, • W-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid, • A/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid, • A/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)benzensulfonamid, • 4-{[(2-aminoetil)(2-feniletil)amino]metil}-A/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1/-/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil) benzensulfonamid, • 4-{[(2-aminoetil)(2-feniletil)amino^ il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)
benzensulfonamid tris(trifluoroacetat),
• /V-({(4aS,R)-3-[(<4>'-hloro[1,<r->bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H^pirazino[1,2-a]hinolin-7-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenil-sulfanil)
metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid,
• A/-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-7-il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenil-sulfanil)metil]propil}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid,
• /V-{[2-([1,1 '-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il] karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • A/-{[2-([1,r-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il] karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid), • A/-({2-[(4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il} karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • /V-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]- indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid), • /V-({(10aS,R)-2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • /V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • W-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid),
• A/-({(4aS)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid,
• /V-({(4aS)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid),
• /V-{[(4aS)-3-([1,r-bifenil]-2H'lmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazin hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1
amino)-3-nitrobenzensulfonamid,
•/V-{[(4aS)-3-([1,1 '-bifenii]-2-i!metil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]
hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)me
amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid),
• A/-{[(4aR)-3-([1,1 '-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino [1,2-a] hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid,
• N-{[(4aR)-3-([1,1 '-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino [1,2-a] hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid tris(hidrohlorid),
• /v-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilsulfonil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino [1,2-a]hinoiin-8-il]karbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-benzensulfonamid, • /V-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioksid, • /V-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifeni!]-2-il)meti!]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-4/-/-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioksid, • A/-{{(10aa)-2-[(4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid, • A/-({(10a(3)-2-[(4'-hloro[1(1'-bifenil]-2-ii)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsuifanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid, • A/-({(10aa)-2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-{4-morfolinil)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid,
• /V-({(10aa)-2-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-i!)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidro-pirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]
propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil] benzensulfonamid bishidrohlorid,
• /V-[((4aR)-3-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-3-(4-morfolinil)-1-
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorornetil)sulfonil] benzensulfonamid
bishidrohlorid,
• A/-[((10ap)-2-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]
benzensulfonamid bishidrohlorid,
• A/-[((4af?)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-2-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trihidrohlorid,
• A/-({(4aR)-3-[(4-amino-4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trihidrohlorid,
• /V-[((4aR)-3-{[4-(aminometil)-4'-hlorot1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 /-/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trihidrohlorid, • A/-[((4aR)-3-{[3'-fluoro-4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 /-/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid,
• A/-[((4aR)-3-{[4'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]-2-il3metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 /-/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid,
• A/-[((4aR)-3-{[4'-cijano[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino{1,2-a]hino!in-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid,
• A/-({(4aR)-3-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid, • A/-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid, • A/-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-benzensulfonamid
bishidrohlorid,
• A/-{{(4aR)-3-[(4,-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid, • /V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonii)-4-({(1R)-3-(1-piperidil)-14(fenilsulfanii) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid, • /V-^a^-S-^'-hlorofl.r-bifeniO^-iOmetilJ^^^^a.S.e-heksahidro-IH-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(1-piYolidinil)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid, • /V-({(4aR)-3-[(4^hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1rV-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(3,6-dihidro-1 (2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)rnetil]propil}arnino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid, • A/-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid, • /V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazinofl ,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-((1 R,5S)-3-azabiciklo-[3.1.0]heks-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzen-sulfonamid bishidrohlorid, • natrijum A/-({(4aR)-3-[(<4>'-hloro[1,<r->bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksa-hidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonarnid.
Integralni deo pronalaska čine enantiomeri, dijastereoizomeri i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom poželjnih jedinjenja pronalaska.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak za izradu jedinjenja formule (I), koji se opisuje time da se kao početni materijal koristi jedinjenje formule (III):
gde je Y, kao što je definisano za formulu (I) i, Cy predstavlja spojeni triciklični sistem formule (IV): gde su : A, X, n, n' i R3, kao što su definisani za formulu (I), -Y-CI grupa je vezana u položaju a ili b tako definisanog tricikličnog sistema, gde se jedinjenje formule (III) kondenzuje u baznoj sredini u prisustvu ili bez prisustva sredstva za kuplovanje sa jedinjenjem formule (V) : gde je R4, kako je definisano za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (VI).
u kojoj su: Cy, Y i R4, kao što su prethodno definisani,
koje se kondenzuje sa jedinjenjem formule HNR7R7 pri čemu su R7i R'7kao što su definisani za formulu (I) kako bi se dobilo jedinjenje formule (l/a), poseban slučaj jedinjenja formule (I):
gde su : Cy, Y, R4, R7i R'7, kao što su prethodno definisani,
koje se može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se, ukoliko se želi, prevodi u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, koje se opciono razdvaja u svoje izomere u skladu sa konvencionalnim tehnikama razdvajanja.
Jedinjenja formule (III) i (V) su bilo komercijalna jedinjenja ili im stručno lice može pristupiti konvencionalnim hemijskim rekcijama opisanim u literaturi.
Korisna varijanta se odnosi na postupak za izradu jedinjenja formule (I), koji se opisuje time da se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (IM'):
u kome je Y, kao što je definisano za formulu (I) i Cy predstavlja spojeni triciklični sistem formule (IV): gde su : A, X, R3, n i n' kao što su definisani za formulu (I), -Y-OH grupa je vezana u položaju a ili b tako definisanog tricikličnog sistema, gde se jedinjenje formule (III') kondenzuje u baznoj sredini, u prisustvu sredstva za kuplovanje, sa jedinjenjem formule (VII):
u kome su : R4, R5i R6, kao što su definisani za formulu (I),
kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se, ukoliko se želi, prevodi u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, koje se opciono razdvaja u svoje izomere u skladu sa konvencionalnim tehnikama razdvajanja.
Jedinjenja formule (III') i (VII) su bilo komercijalna jedinjenja ili im stručno lice može pristupiti konvencionalnim hemijskim rekcijama opisanim u literaturi.
Farmakološka ispitivanja jedinjenja pronalaska su pokazala da ona imaju pro-apoptotička svojstva. Mogućnost reaktivacije procesa apoptoze u kanceroznim ćelijama je od glavnog terapeutskog značaja u lečenju kancera.
Preciznije, jedinjenja u skladu sa pronalaskom biće korisna u tretmanu hemo- ili radio-rezistentnih kancera i malignih hemopatija i mikrocelulamog kancera pluća.
Od tretmana kancera koji su razmotreni, mogu se pomenuti, bez nametanja ikakvog ograničavanja, kanceri mokraćne bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kanceri kolona, jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, folikularni limfomi, melanomi, maligne hemopatije, mijelomi, kanceri jajnika, ne-mikrocelularni kanceri pluća, kanceri prostate i mikrocelularni kanceri pluća.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I), samo ili, u kombinaciji sa jednom ili više farmaseutski prihvatljivih podloga.
Od farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom mogu se pomenuti naročito one koje su prikladne za oralnu, parenteralnu, nazalnu, per- ili trans-kutanu, rektalnu, perlingvalnu, okularnu ili respiratornu primenu, posebno tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, paketići, želatinske kapsule, glosete, pastile, supozitorije, kremovi, masti, dermalni gelovi i ampule koje se mogu piti ili injektovati.
Doziranje varira u skladu sa polom, starošću i težinom pacijenta, putem primene, prirodom terapeutske indikacije ili bilo kojim povezanim tretmanima, u rasponu od 0.01 mg do 1 g tokom 24 sata u jednoj ili više primena.
Dalje, ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa antikancerskim agensom, koji je odabran od: genotoksičnih sredstava, mitotskih otrova, antimetabolita, inhibitora proteazoma ili inhibitora kinaze, kao i na korišćenje tog tipa kombinacije u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenju raka.
Jedinjenja pronalaska, mogu se, takođe, koristiti u kombinaciji sa radioterapijom u lečenju raka.
Sledeće Izrade i Primeri ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju na bilo koji način.
Izrada 1:hidrohlorid (AaS.RJ-S-^'-hlorofl.l'-bifenill^-iOmetill-Ž.S^^a.S.e-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Korak A:6-metoksi-2-hinolinkarbaldehid
Selen oksid je dodavan, deo po deo, rastvoru 6-metoksi-2-metilhinolina (42 g) u 400 ml mešavine dioksan/H20 (5%), a zatim je sadržaj zagrevan na refluksu preko noći. Smeša je ostavljena da se ohladi, metal je odstranjen filtriranjem i izvršeno je ukoncentrisavanje do suvog. Nastala tamno smeđa čvrsta masa je prečišćena hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt 80/20), da bi se dobio naslovljeni proizvod, u formi bele čvrste mase.
KorakB :2-{[(6-metoksi-2-hinolil)metil]amino}etanol
9.5 ml 3-aminopropanola se dodaje suspenziji jedinjenja, dobijenog u Koraku A (28
g) u 200 ml EtOH, i sadržaj je podvrgnut refluksu korišćenjem Dean-Stark aparata, preko noći. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana do suva i pokupljena u zapremini od 200 ml EtOH, na 0°C; posle toga je 14 g NaBH4dodato, deo po deo. Sadržaj je, zatim, zagrevan na refluksu, tokom noći. Reakciona smeša je, potom, ukoncentrisana do suva, hidrolizovana je sa H20 i ekstrahovana sa CH2CI2. Sušenjem preko MgS04i koncentrisanjem do suva, proizvodi se ulje, koje postepeno kristališe. Kristali su, nakon toga, triturirani u diizopropil etru, filtrirani su i osušeni, kako bi se dobio proizvod iz naslova, u obliku kristala bež boje.
Korak C:2-{[(6-metoksi-1,2,3,4-terahidro-2-hinolil)metil]am«no}etanol
169 g Raney nikla dodavano je u delovima, rastvoru jedinjenja, koje je dobijeno u Koraku B (33 g), u mešavini 50/50 MeOH/KOH 1M (1.21). Sadržaj je, zatim, mešan na temperaturi sredine, preko noći. Metal je, nakon toga, uklonjen filtracijom, a filtrat je ukoncentrisan do suva. Ostatak je, potom, pokupljen u CH2CI2, hidrolizovan je sa H20 i, nakon toga, ekstrahovan, nekoliko puta, sa CH2CI2. Ekstrakti su, zatim, sjedinjeni, osušeni preko MgS04, filtrirani i ukocentrisani do suva. Nastali kristali su triturirani u diizopropil etru, filtrirani su i sušeni, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku belih kristala.
Korak D:(4aS,/?)-8-metoksi-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1I2-a]hinolin
P205(18 g) je dodat suspenziji jedinjenja, dobijenog u Koraku C (10 g) u 200 ml o-ksilena. Sadržaj je, zatim, zagrevan na 150°C, preko noći. Mešavina je ostavljena da se ohladi, izvršeno je koncentrisanje do suva, zatim je polagano izvedena hladna hidroliza sa H20, nakon toga je polagano dodat 5N NaOH, bez zagrevanja, i sadržaj je mešan na temperaturi sredine, tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je, zatim, ekstrahovana nekoliko puta sa CH2CI2, osušena je preko MgS04i ukocentrisana do suva, kako bi se dobilo smeđe ulje, koje odgovara naslovljenom proizvodu, koje je korišćeno direktno, bez prečišćavanja u sledećem Koraku.
Korak E:(4aS,/?)-3-benzil-8-metoksi-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]
hinolin
Jedinjenje, koje je dobijeno u Koraku D (7 g), rastvoreno je u 100 ml DMF, i odmah zatim je uzastopno dodato 8.85 g K2C03, 4.2 ml benzil bromida i 100 mg NaJ, i sadržaj je zagrevan na 80°C, tokom 2 sata. Izvršeno je koncentrisanje do suva, a ostatak je pokupljen u AcOEt. Organska faza je isprana sa H20, a, nakon toga, zasićenim rastvorom LiCI, i, potom, zasićenim rastvorom NaCI. Organska faza je osušena preko MgS04i ukoncentrisana do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt 95/5), da bi se dobio naslovljeni proizvod, u obliku kremaste bele čvrste mase.
Korak F : (4aS,/?)-3-benzil-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il trifluorometansulfonat
Rastvor 1M BBr3/CH2Cl2je dodat rastvoru jedinjenja, dobijenog u Koraku E (5 g), u 100 ml CH2CI2, na 0°C, i sadržaj je, zatim, mešan, uz postepeno vraćanje na temperaturu sredine. Temperatura i mešanje su održavani preko noći. Temperatura mešavine je, zatim, vraćena na 0° C, polagano je dodato 50 ml MeOH i smeša je mešana na temperaturi sredine, tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je, posle toga, ukoncentrisana do suva i pokupljena, nekoliko puta, sa diizopropil etrom. Nastali bež kristali su, potom, otfiltrirani i osušeni. Kristali su, zatim, rastvoreni u 100 ml CH2CI2, onda je, kap po kap, dodato 11.6 ml Et3N i triflat donor (8.84 g), a sadržaj je mešan na temperaturi sredine. Izvršena je hidroliza sa H20, a zatim dva puta, ekstrakcija sa CH2CI2. Organski ekstrakti su sjedinjeni, osušeni preko MgS04i ukoncentrisani do suva. Ostatak je, nakon toga, prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt 9/1), da bi se dobio proizvod iz naslova, u obliku kremastih belih kristala.
Korak G : Metil (4aS)/?)-3-benzil-2,3,4)4a,5,6-heksahidro-1r7-pirazino[1,2-a] hinolin-8-karboksilat
Jedinjenje, koje je dobijeno u Koraku F (3.6 g), rastvoreno je u 100 ml DMSO/MeOH (3/2) mešavine, a zatim je ovde dodato, redom: 2.6 ml Et3N, 0.19 g Pd(OAc)2i 0.935 g dppf liganda. Smeša je oslobođena gasa pod argonom tokom 20 minuta, zatim je tokom 30 minuta, kroz nju propušten ugljen monoksid, i mešavina je, potom, zasićena ugljen monoksidom, u toku 15 minuta. Sadržaj je, zatim, hermetički zatvoren i zagrevan na 65°C tokom 3 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi, a ugljen monoksid je uklonjen argonom. Reakciona mešavina je, nakon toga, hidrolizovana sa H20 i ekstrahovana sa AcOEt. Organski ekstrakti su sjedinjeni, osušeni preko MgS04i ukoncentrisani do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike, kako bi se dobio naslovljeni proizvod u obliku ulja, koje kristališe.
Korak H : Metil (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat 0.64 g 10% Pd/C, a, zatim, 2.4 g NH4COOH dodaju se, uzastopno, rastvoru jedinjenja, dobijenog u Koraku G (3.2 g) u 100 ml mešavine THF/MeOH (50/50), i sadržaj je zagrevan na 50°C, tokom 4 sata. Reakciona mešavina je, zatim ohlađena i filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan do suva. Nastala čvrsta faza je pokupljena u diizopropil etru, triturirana, filtrirana i ukoncentrisana do suva, kako bi se dobio proizvod iz naslova, u obliku bele čvrste mase.
KorakI :Metil (4aS,/?)-3-[(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat
Jedinjenje, koje je dobijeno u Koraku H (7 g), rastvoreno je u 100 ml DMF, i odmah zatim je dodato uzastopno: 8.85 g K2C03, 4.2 ml 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenila i 100 mg NaJ, i sadržaj je zagrevan na 80°C, tokom 2 sata. Izvršeno je koncentrisanje do suva, a ostatak je, zatim, pokupljen u AcOEt i ispran sa H20, zasićenim rastvorom LiCI, i, potom, zasićenim rastvorom NaCI. Organska faza je osušena preko MgS04i ukoncentrisana do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt 95/5), da bi se dobio naslovljeni proizvod, u obliku kremaste bele čvrste mase.
KorakJ :(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid9 ml 6N HCI je dodato rastvoru 0.5 g jedinjenja, dobijenog u Koraku I, u 9 ml dioksana. Sadržaj je, zatim, zagrevan na refluksu, tokom 4 sata, a, nakon toga je ukoncentrisan do suva. Nastala čvrsta masa je triturirana u diizopropil etru, filtrirana je i osušena, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku plavkasto bele čvrste mase.
Izrada 2:(4aS,/?)-3-[(4,-hloro[1,r-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilnakiselina
Postupak je kao u Izradi 1, uz zamenu 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenila u Koraku I 4-hloro-3'-(hlorometil)-1,1 '-bifenilom.
Izrada 3 :(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1J ^bifenilH-il)metil]-2,3 A4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilnakiselinahidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 1, uz zamenu 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenila u Koraku I, 4-hloro-4'-(hlorometil)-1,1 '-bifenilom.
Izrada 4:(4aS,/?)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetll)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-plrazino
[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 1, uz zamenu 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenila u Koraku I, 2-(hlorometH)-1,1'-bifenilom.
Izrada 5:(4aS,/?)-3-(2-benzilbenzil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]
hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 1, uz zamenu 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenila u Koraku I, 1-benzil-2-(hlorometil)benzenom.
Izrada 6:(4aS,/?)-3-[2-(2-feniletil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino
[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 1, uz zamenu 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenila u Koraku I, 1- (hlorometil)-2-(2-feniletil)benzenom.
Izrada 7:(4aS)/?)-3-[(4'-hloro[1)1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a)5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-7-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 1, zamenjujući 6-metoksi-2-metilhinolin u Koraku A 5-metoksi-2-metilhinolinom.
Izrada 8:(4aS,/?)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino
[1,2-a]hinolin-7-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 1, zamenjujući 6-metoksi-2-metilhinolin u Koraku A 5-metoksi-2-metilhinolinom i zamenjujući 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenil u Koraku I 2- (hlorometil)-1,1'-bifenilom.
Izrada 9:hidrohlorid 2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]
indol-8-karboksilne kiseline
Korak A:Etil 5-metoksi-1/y-indol-2-karboksilat
14.5 ml tionil hlorida je dodato, u vidu kapi, koristeći levak za dodavanje kapanjem, u suspenziju od 20 g 5-metoksi-1H-indol-2-karboksilne kiseline u 100 ml apsolutnog etanola, na 0°C. Smeša je ostavljena da se postepeno vrati na temperaturu sredine, čim je dodavanje završeno, a zatim je zagrevana na blagom refluksu, tokom 4 sata. Reakciona mešavina je, nakon toga, ukoncentrisana, a stvorena čvrsta masa je triturirana u diizopropil etru, filtrirana i osušena. Naslovljeni proizvod je dobijen u obliku tamno smeđe čvrste mase.
KorakB :Etil 1-(cijanometil)-5-metoksi-1W-indol-2-karboksilat
20.8 g jedinjenja, dobijenog u koraku A, koje je rastvoreno u 150 ml anhidrovanog DMF, dodato je, kap po kap, koristeći levak za kapanje, u suspenziju od 5.7 g NaH (60%) u 100 ml anhidrovanog DMF, smeša je mešana tokom 30 minuta na temperaturi sredine, zatim je dodato 12 ml hloroacetonitrila i sadržaj je mešan preko noći, na temperaturi sredine. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana do suva, pokupljena u AcOEt, hidrolizovana sa H20, a zatim ekstrahovana, dva puta, sa AcOEt. Organske faze su, nakon toga, sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom LiCI, i, potom, zasićenim rastvorom NaCI, osušene su preko MgS04, filtrirane i ukoncentrisane do suva. Čvrsta faza je, zatim, prečišćena hromatografijom preko silika gela (heptan/AcOEt 95/5), da bi se dobio naslovljeni proizvod, u obliku žućkaste čvrste mase.
Korak C : 8-metoksi-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol
57 ml komercijalnog 1M rastvora alumijum hidrida u THF dodato je, u vidu kapi, koristeći levak za kapanje, u 7.35 g rastvora jedinjenja, dobijenog u Koraku B, u 150 ml anhidrovanog THF, na 0°C. Smeša je ostavljena da se postepeno vrati na temperaturu sredine, a zatim je zagrevana na blagom refluksu, tokom 3 sata. Mešavina je ostavljena da se hladi, a zatim je temperatura vraćena na 0°C, i polagano je izvršena hidroliza sa zasićenim rastvorom Rochelle soli. Reakciona mešavina je, zatim, ekstrahovana sa AcOEt. Organski ekstrakti su sjedinjeni, isprani zasićenim rastvorom NaCI, osušeni preko MgS04i ukoncentrisani do suva. Dobijeno je 5.7 g smeđeg ulja, koje odgovara proizvodu iz naslova.
Korak D : 2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-8-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a] indol
Postupak je kao u Koraku I Izrade 1, polazeći od jedinjenja, koje je dobijeno u Koraku C, i zamenjujući 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenil 2-(hlorometil)-1,1'-bifenilom. Naslovljeni proizvod je dobijen u formi žućkaste čvrste mase.
Korak E : 2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il trifluorometansulfonat
Postupak je kao u Koraku F Izrade 1. Proizvod iz naslova je dobijen u obliku narandžasto žute čvrste mase.
Korak F:Metil 2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-
karboksilat
Postupak je kao u Koraku G Izrade 1. Naslovljeni proizvod je dobijen u formi žućkaste čvrste mase.
Korak G : 2-([1,1 '-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Koraku J Izrade 1. Proizvod iz naslova je dobijen u formi žućkaste čvrste mase.
Izrada 10 : 2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a] indol-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 9, zamenjujući 2-(hlorometil)-1,1'-bifenil u Koraku D, 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1 '-bifenilom.
Izrada 11 : (10aS,lff-2-r(4'-hloron,1'-bifenin-2-il)metin-1,2,3,4,10.10a- heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-karboksilna kiselina hidrohlorid Korak A : Metil 2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino [1,2-a]indol-8-karboksilat
Postupak je kao u Izradi 9, Koraci A do F, zamenjujući 2-(hlorometil)-1,1'-bifenil, u Koraku D, 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenilom.
Korak B : Metil (lOaS.RJ^-K^-hlorofl.l'-bifenill^-iOmetill-I^.S.^IO.IOa-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-karboksilat 0.158 g NaBH3CN je dodato, na temperaturi sredine, u rastvor 0.2 g jedinjenja, dobijenog u Koraku A, u 5 ml sirćetne kiseline. Reakciona mešavina je mešana, tokom 48 sati. Smeša je hidrolizovana zasićenim rastvorom NaHC03i, potom, ekstrahovana sa AcOEt. Organske faze su sjedinjene, a zatim, isprane zasićenim rastvorom NaCI, potom su osušene preko MgS04, filtrirane i ukoncentrisane do suva. Naslovljeno jedinjenje je, nakon toga, prečišćeno hromatografijom preko silika gela.
Korak C : (10aS,R)-2-[(4'-hloro[1,1,-bifenil]-2-il)metiq-1,2l3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Koraku J Izrade 1, polazeći od jedinjenja, koje je dobijeno u Koraku B.
Izrada 12:hidrohlorid (4aS)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1//-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Korak A :(4aS)-8-metoksi-3-[(2S)-2-metoksi-2-feniletanoil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin
Na početku, 36.5 ml tionil hlorida je dodato rastvoru od 4.94 g S-metoksifenilsirćetne kiseline u 100 ml CH2CI2. Reakciona mešavina je grejana na 40°C, tokom pola dana, a zatim je ostavljena da se hladi do temperature sredine. Izvedeno je uparavanje do suva, kako bi se dobilo ulje. Nakon toga, nastalo ulje u 120 ml CH2CI2dodato je rastvoru od 6.18 g jedinjenja, dobijenog u Koraku D Izrade 1, u 120 ml CH2CI2i 240 ml 1N NaOH. Sadržaj je snažno mešan, na temperaturi sredine, tokom 1 sata. Odvojene su dve faze i izvedena je ekstrakcija, jednom, sa CH2CI2. Nakon ispiranja zasićenim rastvorom NaCI i sušenja preko MgS04, izvršeno je koncentrisanje do suva. Mešavina je prečišćena flash hromatografijom preko silika gela (petroleum etar/AcOEt 80/20), kako bi se dobila smeša dva dijastereoizomera u obliku ulja. Dijastereoizomeri su, zatim, razdvojeni optičkom preparativnom tečnom hromatografijom preko Chiralpak AD, koristeći EtOH, kao rastvarač i eluent.
Korak B :(4aS)-8-metoksi-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1ry-pirazino[1,2-a]hinolin
9.6 g KOfBu je dodato rastvoru od 3.91 g jedinjenja, dobijenog u Koraku A, u 150 ml THF. Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine, tokom pola dana, a zatim preko noći. THF je odstranjen uparavanjem, a nakon toga je reakciona
mešavina hidrolizovana sa H20 i ekstrahovana sa AcOEt. Posle ispiranja zasićenim rastvorom NaCI i, onda, sušenja preko MgS04, izvedeno je koncentrisanje do suva. Mešavina je prečišćena flash hromatografijom preko silika gela (CH2CI2/MeOH/NH4OH (95/5/0.5)), da bi se dobio proizvod iz naslova, u obliku ulja.
Korak C:(4aS)-3-[(4'-hloro[1)1,-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a)5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Koracima E do J Izrade 1, polazeći od jedinjenja, dobijenog u Koraku B.
Izrada 13:(4af?)-3-[(4'-hloro[1 ,1^bifenil]-2-il)metil]-2,3A4a)5>heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 12, koristeći, u Koraku A, drugi dobijeni dijastereoizomer.
Izrada 14:(4aS)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2>3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino
[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 12, uz zamenu 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1 -bifenila u Koraku I Izrade 1, 2-(hlorometil)-1,1'-bifenilom.
Izrada 15:(4aR)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino
[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Izradi 13, zamenjujući 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenil u Koraku I Izrade 1, 2-(hlorometil)-1,1 '-bifenilom.
Izrada 16:(4aS,/?)-3-([1,1 '-bifenill^-ilsulfoniO-Z.S^^a.S.S-heksahidro-l H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Korak A:3-([1,1'-bifenil]-2-ilsulfonil)-8-metoksi-2,3,4)4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin
Postupak je kao u Koraku E Izrade 1, uz zamenu benzil bromida [1,1'-bifenil]-2-sulfonil hloridom.
Korak B:3-([1,1'-bifenil]-2-ilsulfonil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]
hinolin-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Postupak je kao u Koracima F, G i J Izrade 1, polazeći od jedinjenja, dobijenog u Koraku A.
Izrada17: S-K^-hlorotl.l'-bifenilJ-a-ilJmetill-I^.S^^a.S.ej-oktahidro-pirazino [1,2-a][1]benzazepin-9-karboksilna kiselina
Korak A: 6-metoksi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon O-metil-oksim
28.93 g Na2HP04.2H20 i 27.15 g MeONH2.HCI dodato je rastvoru od 28.64 g 6-metoksi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona u 500 ml metanola. Reakciona mešavina je, zatim, mešana na temperaturi sredine, tokom 2 sata. Nakon koncentrisanja, ostatak je pokupljen u mešavini CH2CI2/H20, a organska faza je isprana vodom, osušena preko magnezijum sulfata i ukoncentrisana, kako bi se dobio očekivani proizvod.
KorakB:<y>V-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-0-metil-hidroksilamin
17.2 ml kompleksa BH3.piridin je dodato u rastvor od 10 g jedinjenja, dobijenog u Koraku A, u 100 ml etanola. Čim je reakciona smeša dovedena na 0°C, dodato je, kap po kap, 200 ml 2.5 N rastvora HCI, tokom perioda od 3 sata. Mešavina je vraćena na temperaturu sredine i mešana je tokom 1 sata, a, zatim je dodavan zasićeni rastvor NaHC03, na 0°C, kap po kap, dok se ne postigne pH 5. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2, a zatim je organska faza osušena preko magnezijum sulfata, ukoncentrisana i prečišćena hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt), kako bi se dobio očekivani proizvod.
KorakC : 7-metoksi-2-vinil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin
145 mmol bromovinil magnezijuma u 145 ml THF dodato je rastvoru 10 g prethodnog jedinjenja u 100 ml THF. Dodavanje je izvedeno na 0"C, tokom perioda od 40 minuta, a zatim je reakciona mešavina vraćena na temperaturu sredine. Nakon mešanja tokom 1 sata, smeša je hidrolizovana vodom, dodavanom kap po kap, na 0°C, a zatim je vodena faza ekstrahovana sa CH2CI2. Organske faze su sjedinjene, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt), kako bi se dobio očekivani proizvod.
KorakD : terc-butil 7-metoksi-2-vinil-2,3,4,5-tetrahidro-1W-1-benzazepin-1-karboksilat
2.45 g Boc20 i 1.55 g K2C03dodato je rastvoru od 1.52 g jedinjenja iz Koraka C u 15 ml THF. Reakciona mešavina je zagrevana do 60°C i mešana je tokom 16 sati. Nakon razblaživanja u mešavini AcOEt/H20, vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt, a zatim su organske faze sjedinjene, isprane vodom i zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt), da bi se dobio očekivani proizvod.
Korak E : Metil 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1W-1-benzazepin-2-karboksilat
12 ml 2.5 N rastvora NaOH u metanolu dodato je rastvoru 1 g prethodnog jedinjenja u 50 ml CH2CI2. Sadržaj je ohlađen na -78°C, i primenjena je struja ozona. Čim se pojavila karakteristična plava boja, reakciona mešavina je hidrolizovana i ekstrahovana sa AcOEt. Organske faze su sjedinjene, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je rastvoren u 4N rastvoru HCI u dioksanu. Posle neutralizacije, vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2, a organske faze su sjedinjene, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (CH2CI2/MeOH), kako bi se dobio očekivani proizvod. Korak F : Metil 1-({[(benziloksi)karbonil]amino}acetil)-7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1W-1 -benzazepin-2-karboksilat 14.2 g PCI5je dodavano, deo po deo, na 0°C, u rastvor od 14.3 g [(benziloksi)-karboniljaminosirćetne kiseline u 300 ml THF. Sadržaj je, zatim, mešan na istoj temperaturi, tokom 2 sata. Rastvor od 10 g jedinjenja iz Koraka E u 100 ml THF i 50 ml piridina dodat je reakcionoj mešavini, u vidu kapi, na 0°C, tokom perioda od 2 sata. Mešavina je, nakon toga, dovedena do temperature sredine i mešana je tokom 16 sati. Nastala heterogena smeša je hidrolizovana, kap po kap, na 0°C, a zatim je ekstrahovana sa AcOEt. Organske faze su sjedinjene, isprane zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt), kako bi se dobio očekivani proizvod.Korak G:9-metoksi-2,3,4a,5,6,7-heksahidropirazino[1,2-a][1]benzazepin-1,4-dion2 g 10% Pd/C i 4.1 g NH4COOH dodato je, uzastopno, rastvoru 10 g jedinjenja, dobijenog u Koraku F, u 400 ml mešavini THF/MeOH (1/3). Sadržaj je zagrevan na 0°C, tokom 10 sati. Reakciona smeša je, zatim, ohlađena, filtrirana i ukoncentrisana do suva. Nastala čvrsta masa je pokupljena u diizopropil etru, triturirana je, filtrirana i ukoncentrisana do suva, da bi se dobilo očekivano jedinjenje.
KorakH :3-benzil-9-metoksi-2,3,4a,5,6,7-heksahidropirazino[1,2-a][1 ]
benzazepin-1,4-dion
7 g jedinjenja iz Koraka G u 450 ml DMF, na 0°C, dodato je u vidu kapi, tokom perioda od 2 sata, heterogenom rastvoru od 1.6 g 60% NaH u 50 ml DMF. Nakon vraćanja na temperaturu sredine, dodato je, u toku perioda od 30 minuta, 4 ml benzil bromida, a zatim je reakciona mešavina mešana tokom 16 sati. Nakon koncentrisanja, ostatak je, na 0°C, pokupljen u smeši AcOEt i zasićenog rastvora NaHC03. Vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt, a zatim su organske faze sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom LiCI, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt), kako bi se dobilo očekivano jedinjenje.
KorakI :3-benzil-9-metoksi-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidropirazino[1,2-a][1]
benzazepin
2.27 g NaBH4dodato je, deo po deo, na 0°C, rastvoru od 7 g jedinjenja iz Koraka H u 150 ml THF. Reakciona smeša je, potom, mešana na istoj temperaturi, tokom 30 minuta. Zatim je, tokom perioda od 1 sata, na 0°C, dodato, kap po kap, 11.4 ml kompleksa BF3. Et20. Nakon vraćanja na temperaturu sredine, reakciona smeša je podvrgnuta refluksu, tokom 16 sati, i dodato je, u vidu kapi, 50 ml 5N rastvora HCI, na 0°C. Reakciona mešavina je, posle toga, zagrevana na refluksu, tokom 1 sata, pre nego što je hidrolizovana sa 50 ml 5N NaOH, dok se ne postigne pH 5. Vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt, a zatim su organske faze sjedinjene i isprane zasićenim rastvorom NaHC03, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt), kako bi se dobio očekivani proizvod.
Korak J:S-benzil-I^.S^^a^.SJ-oktahidropirazinoIl^-a]^] benzazepin-9-il
trif I uorometans u If onat
Postupak je kao u Koraku F Izrade 1.
KorakK :Metil 3-benzil-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidropirazino[1,2-a][1] benzazepin-9-karboksilat
Postupak je kao u Koraku G Izrade 1.
Korak L:Metil 1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidropirazino[1,2-a][1] benzazepin-9-
karboksilathidrohlorid
300 mg paladijumskog katalizatora je dodato rastvoru od 1.5 g prethodnog jedinjenja u 35 ml 1N rastvora HCI u metanolu. Heterogeni rastvor je, zatim, hidrogenizovan, tokom 48 sati, na pritisku od 2 bara. Reakciona smeša je filtrirana i isprana metanolom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku hidrohlorida.
Korak M:Metil 3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-
pirazino[1,2-a][1] benzazepin-9-karboksilat
Postupak je kao u Koraku I Izrade 1.
Korak N:3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-pirazino
[1,2-a][1]benzazepin-9-karboksilna kiselina
387 mg LiOH je dodato rastvoru od 850 mg jedinjenja Koraka M u 15 ml mešavine dioksan/H20 (4/1). Sadržaj je onda mešan, tokom 4 sata, i ukoncentrisan je do suva. Nakon razblaživanja u 0.5N HCI, vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt. Organske faze su, zatim, sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastala čvrsta masa je liofilizovana u mešavini ACN/H20, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Izrada 18:(10aa)-2-t(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidro-
pirazino[1,2-a]indol-8-karboksilna kiselina (a=f?iliS)
Jedinjenje je dobijeno razdvajanjem racemske mešavine, koja je dobijena u Izradi 11, preko Chiralpak AD, koristeći metanol, acetonitril i dietilamin, kao eluante.
Vreme retenciie:8, 7 minuta
Izrada 19:(lOap^-K^-hloroIl.l'-bifenill^-iOmetill-l^.a.^lO.IOa-heksahidro-
pirazino[1,2-a]indol-8-karboksilna kiselina (P=SiliR)
Jedinjenje je dobijeno razdvajanjem racemske mešavine, koja je dobijena u Izradi 11, preko Chiralpak AD, koristeći metanol, acetonitril i dietilamin, kao eluante.
Vreme retenciie: 9, 6minuta
Izrada 20:6-(ferc-butoksikarbonil)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,
4a,5,6-heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinoksalin-8-karboksilna kiselina
Korak A:4-[(benziloksi)karbonil]-1-(2-nitrofenil)-2-piperazin-karboksilna
kiselina
19.5 ml 2.5N rastvora NaOH, a zatim, rastvor od 2.07 g bakarnog sulfata u 40 ml vode, dodati su rastvoru od 5 g dihidrohlorida 2-piperazinkarboksilne kiseline u 20 ml vode. Nastali plavi rastvor je ohlađen do 5°C, a zatim je dodata, odjednom cela količina od 2.5 g Na2C03, nakon čega je sledilo dodavanje, kap po kap, rastvora od 3.85 ml benzil hloroformata u 20 ml dioksana. Posle vraćanja na temperaturu sredine, reakciona smeša je mešana tokom 24 sata. Precipitat je odstranjen filtracijom, da bi se dobila 4-[(benziloksi)karbonil]-2-piperazinkarboksilna kiselina, helatizovana sa bakrom. Ovo poslednje jedinjenje je rastvoreno u 375 ml vode, a zatim je dodato 4.5 g EDTA. Reakciona mešavina je zagrevana na 80°C, tokom 3 sata, a zatim je ukoncentrisana do suva. Ostatak je pokupljen u 75 ml DMSO. U ovom trenutku je, zatim, dodato 3.43 g 2-fluoro-nitrobenzena i 15 ml Et3N, a nakon toga je reakciona mešavina grejana na 60°C, tokom 48 sati. Po vraćanju na temperaturu sredine, pH rastvora je podešen na pH 3, koristeći 5N HCI, a zatim je rastvor razblažen u 250 ml vode i ekstrahovan sa AcOEt. Organske faze su isprane vodom, osušene preko magnezijum sulfata, ukoncentrisane i prečišćene hromatografijom preko kolone od silike (CH2Cl2/MeOH), kako bi se dobio očekivani proizvod.
Korak B:Benzil 5-okso-1,2,4,4a,5,6-heksahidro-3/V-pirazino[1,2-a]hinoksalin-3-
karboksilat
8 g praha gvožđa dodato je, deo po deo, u rastvor 5.7 g jedinjenja iz Koraka A u 100 ml sirćetne kiseline. Mešavina je zagrevana na 60°C, tokom 3 sata, a zatim je, nakon vraćanja na temperaturu sredine, dodato 50 ml 1N HCI. Rastvor je ekstrahovan dihlorometanom, a organske faze su sjedinjene, osušene preko magnezijum sulfata, i, potom, ukoncentrisane. Ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt), kako bi se dobio očekivani proizvod.
KorakC:Benzil 8-bromo-5-okso-1,2,4,4a,5,6-heksahidro-3W-pirazino[1,2-a]
hinoksalin-3-karboksilat
Na 0°C, tokom perioda od 25 minuta, rastvor od 2.55 g N-bromosukcinimida u 30 ml DMF, dodat je rastvoru od 4.4 g jedinjenja iz Koraka B u 40 ml DMF. Narandžasti rastvor je mešan na istoj temperaturi, tokom 1.5 sati, a zatim je razblažen u mešavini FbO/AcOEt (1/1). Vodena faza je ekstrahovana sa AcOEt, a, zatim su organske faze sjedinjene i isprane vodom, a zatim zasićenim rastvorom LiCI, pre nego što su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt), kako bi se dobio očekivani proizvod.
Korak D:Benzil 8-bromo-1,2,4,4a,5,6-heksahidro-3H-pirazino[1,2-a]hinoksalin-3-karboksilat
Postupak je kao u Koraku I Izrade 17, koristeći jedinjenje, koje je dobijeno u prethodnom Koraku.
Korak E:3-benzil 6-ferc-butil 8-bromo-4a,5-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]
hinoksalin-3,6(2W,4AV)-dikarboksilat
Postupak je kao u Koraku D Izrade 17, koristeći jedinjenje, koje je dobijeno u prethodnom Koraku.
Korak F:3-benzil 6-ferc-butil 8-metil 4a,5-dihidro-1H-pirazino[1,2-a]hinoksalin-3,6,8(2H,4H)-trikarboksilat
Postupak je kao u Koraku G Izrade 1, koristeći jedinjenje, dobijeno u prethodnom Koraku.
Korak G:6-ferc-butil 8-metil 1,2,3,4,4a,5-heksahidro-6rV-pirazino[1,2-a]
hinoksalin-6,8-dikarboksilat
0.22 g 10% Pd/C, a zatim 144 mg NH4COOH dodato je naizmenično u rastvor od 1.1 g jedinjenja, dobijenog u Koraku F, u 40 ml mešavine THF/MeOH (1/1). Sadržaj je
grejan na 50°C, tokom 4 sata. Reakciona smeša je, zatim, ohlađena, filtrirana i ukoncentrisana do suva. Nastala čvrsta masa je pokupljena u diizopropil etru, triturirana je, filtrirana i ukoncentrisana do suva, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Korak H:6-ferc-butil 8-metil 3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1l2,3,4.4a>5-
heksahidro-6tf-pirazino[1,2-a]hinoksalin-6,8-dikarboksilat
Postupak je kao u Koraku I Izrade 1, koristeći jedinjenje, koje je dobijeno u prethodnom Koraku.
KorakJ: 6-(ferc-butoksikarbonil)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinoksalin-8-karboksilna kiselina
Postupak je kao u Koraku N Izrade 17, koristeći jedinjenje, koje je dobijeno u prethodnom Koraku.
Izrada 21:6-(ferc-butoksikarbonil)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-5-okso-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 W-pirazino[1,2-aJhinoksalin-8-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno sledeći iste Korake kao u Izradi 20, ali sa dve razlike, to jest: Korak D je izostavljen, dok je, u Koraku E, dodavanje Boe grupe izvedeno u prisustvu HNa (a ne K2C03) u DMF (a ne THF).
Izrada 22:1 -bromo-2-(bromometil)-4,4-dimetil-1 -cikloheksen
Korak A:4,4-dimetil-cikloheksanon
1 g 5% Pd/C dodavan je, deo po deo, rastvoru 4,4-dimetil-2-cikloheksen-1-ona (0.0805 mol, 10.6 ml) u 110 ml AcOEt, a zatim je sadržaj mešan, tokom 2 sata, na temperaturi sredine, pod pritiskom atmosferskog vodonika. Paladijum je uklonjen filtracijom i izvedeno je koncentrisanje do suva. Nastalo ulje postepeno kristališe. Jedinjenje iz naslova je, tako, dobijeno u formi bele čvrste mase.
Korak B:2-bromo-5,5-dimetil-1 -cikloheksen-1 -karbaldehid
20.1 ml fosfornog tribromida dodat je, u vidu kapi, mešavini od 110 ml CH2CI2i 18.7 ml DMF, držanoj na 0°C, u ledenom kupatilu. Sadržaj je mešan na temperaturi sredine, tokom 30 minuta. Reakciona smeša je, zatim, ohlađena do 0°C i dodato je 10.5 g jedinjenja iz Koraka A, koje je rastvoreno u 90 ml CH2CI2. Sadržaj je, zatim,
mešan tokom 4 sata, uz postepeno vraćanje na temperaturu sredine, pre nego što je uliven u mešavinu led/zasićeni rastvor NaHC03. Zatim je mešan tokom jednog sata i ekstrahovan sa Et20. Organske faze su, nakon toga, sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata, a, zatim, ukoncentrisane do suva. Ostatak je prečišćen preko kolone od silike (heptan AcOEt gradijent 0% do 5% AcOEt). Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog ulja.
Korak C: (2-bromo-5,5-dimetil-1 -cikloheksen-1-il)-metanol
3.23 g natrijum borohidrida dodato je, u delovima, rastvoru od 12.48 g jedinjenja iz Koraka B, na 0°C, u 120 ml metanola. Sadržaj je mešan, tokom 5 sati, uz postepeno vraćanje na temperaturu sredine. Reakciona mešavina je, zatim, ohlađena do 0°C, a nakon toga je hidrolizovana i ekstrahovana sa CH2CI2. Organske faze su, zatim, sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata i na kraju ukoncentrisane do suva. Jedinjenje iz naslova je dobijeno u formi bezbojnog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt).
Korak D: 1-bromo-2-(bromometil)-4,4-dimetil-1 -cikloheksen
3.96 g jedinjenja iz Koraka C rastvoreno je u 70 ml Et20, pri čemu je sadržaj držan na 0°C. Nakon toga mu je dodato 1.7 ml fosfornog tribromida, u vidu kapi. Sadržaj je mešan na toj temperaturi, tokom 1 sata i 30 minuta. Reakciona mešavina je, zatim, hidrolizovana, pre ekstrahovanja sa Et20. Organske faze su onda sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaHC03, a zatim zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata i na kraju ukoncentrisane do suva. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u formi bezbojnog ulja, koje je prečišćeno hromatografijom preko kolone od silike (heptan/AcOEt).
Izrada 23 : hidrohlorid (4a/?)-3-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il] metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Korak A: Metil (4a/?)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat
Postupak je kao u Koracima A i B Izrade 12, birajući drugi dijasteroizomer. Nastalo jedinjenje je, zatim, podvrgnuto istim tretmanima kao što su oni, koji su opisani u Koracima E, F, G i H Izrade 1.
Korak B:Metil (4aR)-3-[(2-bromo-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat
0.98 ml Et3N, 0.1 g NaJ i 1.06 g jedinjenja iz Izrade 22 dodati su naizmenično rastvoru od 0.76 g jedinjenja iz Koraka A u 20 ml DMF. Sadržaj je, zatim, zagrevan na 80°C, tokom 3 sata. Posle hlađenja do temperature sredine, reakciona mešavina je hidrolizovana, a zatim je ekstrahovana sa AcOEt. Organske faze su sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom LiCI, a zatim zasićenim rastvorom NaCI, a, nakon toga, su osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane do suva. Nastala čvrsta faza je, zatim, pokupljena u diizopropil etru, triturirana je i, nakon toga, filtrirana. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u formi bele čvrste mase, koja je dovoljno čista da bi se koristila u sledećem Koraku.
KorakC:Metil (4af?)-3-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1rV-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat
0.14 g PdCI2(Ph3)2, a zatim 0.697 g 4-hlorofenilborne kiseline i 2.4 ml 2M vodenog rastvora Na2C03uzastopno je dodato suspenziji od 1.33 g jedinjenja iz Koraka B u mešavini DME/ H20/ EtOH (15 mi/6 ml/4 ml). Sadržaj je oslobođen gasa pod argonom, tokom 15 minuta, a zatim je zagrevan na 80°C, tokom 16 sati. Reakciona smeša je onda filtrirana na temperaturi sredine. Filtrat je, zatim, hidrolizovan i ekstrahovan sa CH2CI2. Organske faze su sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaCI, a zatim osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane do suva. Nastalo zeleno ulje je, nakon toga, prečišćeno hromatografijom preko silika gela (heptan/AcOEt : 95/5), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u obliku bele čvrste mase.
Korak D:hidrohlorid (4a/?)-3-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1 -cikloheksen-1 -il]
metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Suspenzija od 0.910 g jedinjenja iz Koraka C u mešavini dioksan/ 6N HCI (10 ml/15 ml) je zagrevana na 70°C, tokom 20 sati. Mešavina je, zatim, ostavljena da se vrati na temperaturu sredine. Nastali precipitat je otfiltriran, a nakon toga je ispran diizopropil etrom i osušen. Jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku svetio zelene čvrste mase.
Izrada 24:(10aa)-2-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-karboksilna kiselina (a=/?iliS)
Korak A:2-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-8-metoksi-1,2,3,4-terahidropirazino[1,2-a]indol
Jedinjenje, koje je dobijeno u Koraku C Izrade 9, podvrgnuto je postupcima, koji su opisani u Koracima B i C Izrade 23.
Korak B:Metil 2-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-1,2,3,4-
terahidropirazino[1,2-a]indol-8-karboksilat
Jedinjenje iz Koraka A podvrgnuto je postupcima iz Koraka E i F Izrade 9.
Korak C:2-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1 -cikloheksen-1 -il]metil}-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-karboksilna kiselina hidrohlorid
Jedinjenje iz prethodnog Koraka podvrgnuto je postupcima iz Koraka B i C Izrade 11.
Korak D:(10aa)-2-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-karboksilna kiselina( a=RiliS)
Jedinjenje je dobijeno razdvajanjem mešavine enantiomera, koja je dobijena u Koraku C.
Izrada 25:(4aR)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1ry-
pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina trifluoroacetat
Korak A:(4-bromo-3-piridil)metanol
0.2 g natrijum borohidrida je dodato, deo po deo, u rastvor 1 g 4-bromonikotinaldehida u 50 ml MeOH, na 0°C. Sadržaj je, zatim, mešan tokom 6 sati, uz postepeno vraćanje do temperature sredine. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, a zatim je hidrolizovana zasićenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana sa CH2CI2. Organske faze su onda sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata i, zatim, ukoncentrisane do suva. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u formi svetio smeđeg gela, koji je korišćen u sledećem Koraku.
Korak B:[4-(4-hlorofenil)-3-piridil]metanol
0.335 g Pd(Ph3)4, 0.453 g 4-hlorofenilborne kiseline i, zatim, 2.9 ml 2M vodenog rastvora Na2C03uzastopno je dodato suspenziji od 0.545 g jedinjenja iz Koraka A u
mešavini DME/ EtOH (7.5 ml/ 3 ml). Sadržaj je oslobođen gasa pod argonom, tokom 15 minuta, a zatim je zagrevan na 80°C, tokom 18 sati. Reakciona smeša je, nakon toga, filtrirana na temperaturi sredine. Filtrat je, zatim, hidrolizovan i ekstrahovan sa CH2CI2. Organske faze su sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaCI, a zatim osušene preko magnezijum sulfata i ukoncentrisane do suva. Nastala čvrsta masa je, na kraju, prečišćena hromatografijom preko silika gela (CH2CI2/ MeOH), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Korak C: 3-(hlorometil)-4-(4-hlorofenil)piridin
Rastvor od 0.590 ml tionil hlorida (0.008 mol) u 5 ml CH2CI2je dodat, kap po kap, rastvoru od 0.176 g jedinjenja iz Koraka B u 5 ml CH2CI2, na 0°C. Sadržaj je mešan, tokom 2 sata, uz postepeno vraćanje do temperature sredine. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana do suva. Nastala čvrsta masa je isprana heptanom i osušena. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u formi svetio bež čvrste mase, koja je korišćena kao takva u sledećem Koraku.
Korak D: Metil (4aR)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat
Postupak je kao u Koraku B Izrade 23, uz reakciju jedinjenja iz Koraka A Izrade 23 sa jedinjenjem iz prethodnog Koraka C.
Korak E: {4a/?)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a)5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina trifluoroacetat
Prethodno jedinjenje je podvrgnuto postupku iz Koraka N Izrade 17. Dobijeno je ne-kristalno jedinjenje, koje je prečišćeno inverzno faznom hromatografijom (C-18)
(gradijent H20, CH3CN, 0.1% TFA). Nakon liofilizacije, dobijen je proizvod iz naslova, u obliku TFA soli.
Izrada 26: trifluoroacetat (4a/?)-3-{[2-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 25, uz zamenu 4-bromonikotinaldehida 2-bromonikotinaldehidom.
Izrada 27: trifluoroacetat (4a/?)-3-{[3-(4-hlorofenil)-2-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 25, uz zamenu 4-bromonikotinaldehida 3-bromo-2-piridinkarbaldehidom.
Izrada 28;trifluoroacetat (4a/?)-3-{[3-(4-hlorofenil)-4-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 25, uz zamenu 4-bromonikotinaldehida 3-bromo-izonikotinaldehidom.
Izrada 29:(4a/?)-3-[(4-[(ferc-butoksikarbonil)amino]-4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)
metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Korak A:Metil 4-nitro-4'-hloro-t1,1'-bifenil]-2-karboksilat
Ovo jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka kuplovanja, koji je opisan u Koraku B Izrade 25, zamenjujući (4-bromo-3-piridil)metanol metil 2-bromo-5-nitrobenzoatom. Očekivani proizvod je dobijen nakon koraka prečišćavanja preko silika gela (petroleum etar/AcOEt), u obliku žute čvrste mase.
Korak B:4-nitro-4'-hloro-[1,1'-bifen-2-il]metanol
0.617 g natrijum borohidrida je dodato, deo po deo, u rastvor 2.38 g jedinjenja iz Koraka A u 20 ml MeOH, na 0°C. Sadržaj je mešan tokom 6 sati, uz postepeno vraćanje do temperature sredine, a zatim je zagrevan na refluksu tokom 24 sata. Reakciona mešavina je, zatim, ohlađena do 0°C, hidrolizovana zasićenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana sa CH2CI2. Organske faze su, nakon toga, sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata i, zatim, ukoncentrisane do suva. Nakon prečišćavanja preko silika gela (petroleum etar / AcOEt), dobijeno je očekivano jedinjenje, u obliku žute čvrste mase.
Korak C:4-amino-4'-hloro[1,1'-bifen-2-il]metanol
3.8 g kalaj hlorida (SnCI2) dodato je, deo po deo, u rastvor od 0.890 g jedinjenja iz Koraka B u mešavini THF (15 ml) / MeOH (20 ml). Sadržaj je mešan postepeno na refluksu, tokom 3 sata. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana do suva, pokupljena u CH2CI2, ohlađena do 0°C, pre nego što je hidrolizovana sa 5N rastvorom NaOH i ekstrahovana sa CH2CI2. Organske faze su, nakon toga,
sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata i, zatim, ukoncentrisane do suva. Očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku žute čvrste mase, koja je korišćena kao takva u sledećem Koraku.
Korak D:4-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4'-hloro-2-(hidroksimetil)-1,1'-bifenil
0.71 g Boc20 je dodat u rastvor od 0.76 g jedinjenja iz Koraka C u 25 ml etanola. Sadržaj je mešan tokom 20 sati, uz postepeno dovođenje do 35°C. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana do suva, pokupljena u Et20, a zatim je hidrolizovana i ekstrahovana sa Et20. Organske faze su onda sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata i, zatim, ukoncentrisane do suva. Nakon prečišćavanja preko silika gela (petroleum etar / AcOEt), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u obliku bež čvrste mase.
Korak E:4-[(rerc-butoksikarbonil)amino]-4'-hloro-2-(hlorometil)-1,1'-bifenil
0.532 ml Et3N i 0.22 ml mezil hlorida (0.00284 mol) je dodato uzastopno u rastvor od 0.634 g jedinjenja iz Koraka D u 15 ml THF, na 0°C. Sadržaj je, zatim, mešan tokom 96 sati, uz postepeno vraćanje na temperaturu sredine. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana do suva. Nakon prečišćavanja preko silika gela (petroleum etar / AcOEt), dobijeno je očekivano jedinjenje, u obliku žutog ulja, koje kristališe.
Korak F:Metil (4aR)-3-({4-[(rerc-butoksikarbonil)amino]-4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-
il}metil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat
Postupak je kao u Koraku B Izrade 23, uz reakciju jedinjenja iz Koraka A Izrade 23 sa jedinjenjem prethodnog Koraka E.
Korak G:(4a/?)-3-[(4-[(ferc-butoksikarbonil)amino]-4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)
metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Prethodno jedinjenje je podvrgnuto postupku iz Koraka N Izrade 17.
Izrada 30:(4aR)-3-[(4-{[(ferc-butoksikarbonil)amino]metil}-4'-hloro[1,r-bifenilJ-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksrlna
kiselina
Korak A:Metil 4-metoksi-4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-karboksilat
Ovo jedinjenje je dobijeno korišćenjem postupka kuplovanja, koji je opisan u Koraku B Izrade 25, zamenjujući (4-bromo-3-piridil)metanol metil 2-bromo-5-metoksibenzoatom. Očekivani proizvod je dobijen u obliku čvrste mase, nakon koraka prečišćavanja preko silika gela (heptan/AcOEt).
Korak B:Metil 4'-hloro-4-hidroksi-[1,1'-bifenil]-2-karboksilat
1M rastvor BBr3u 42 ml CH2CI2polagano je dodavan rastvoru od 1.6 g jedinjenja iz Koraka A u 20 ml CH2CI2, na -78°C. Sadržaj je mešan na toj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Zatim je dodata mešavina H20/MeOH (40 ml/ 10 ml). Sadržaj je mešan tokom 45 minuta, još na -78°C, a zatim je ekstrahovan sa CH2CI2. Organske faze su onda sjedinjene i osušene preko magnezijum sulfata, pre nego što su ukoncentrisane do suva. Dobijena je smeđa pena, koja je korišćena kao takva u sledećem koraku.
Korak C:Metil 4'-hloro-4-trifluorometansulfonil-[1,1'-bifenil]-2-karboksilat
4 ml Et3N (0.029 mol) i 3.1 g N-fenil-bis(trifluorometansulfonamid) dodati su uzastopno rastvoru od 1.5 g jedinjenja iz Koraka B u 20 ml CH2CI2, na 0°C. Sadržaj je, zatim, mešan tokom 20 sati, uz postepeno vraćanje do temperature sredine. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana do suva, pokupljena u AcOEt i isprana, redom, sa 1N rastvorom HCI, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI, a zatim je osušena preko magnezijum sulfata. Nakon prečišćavanja preko silika gela (heptan / AcOEt), dobijeno je očekivano jedinjenje, u obliku bezbojnog ulja.
Korak D:Metil 4'-hloro-4-cijano-[1,1'-bifenil]-2-karboksilat
0.44 g Pd2(dba)3, 0.066 g dppf i 0.422 g Zn(CN)2dodato je uzastopno u rastvor od 1.2 g jedinjenja iz Koraka C u 50 ml DMF. Sadržaj je, zatim, mešan tokom 3 sata, uz postepeno dovođenje do 90°C. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana, pokupljena u AcOEt i isprana, uzastopno, zasićenim rastvorom LiCI i zasićenim rastvorom NaCI, pre nego što je osušena preko magnezijum sulfata. Posle prečišćavanja preko silika gela (heptan / AcOEt), dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja, koje postepeno kristališe.
Korak E:Metil 4-aminometil-4'-hloro-[1,1'-bifenil]-2-karboksilat
1.68 g NiCI2i 1.47 g natrijum borohidrida dodavano je, deo po deo, u suspenziju od 3.52 g jedinjenja iz Koraka D u 40 ml MeOH, na 0°C. Sadržaj je, zatim, mešan tokom 6 sati, uz postepeno vraćanje do temperature sredine. Reakciona mešavina je onda filtrirana, a filtrat je razblažen sa AcOEt, pre nego što je hidrolizovan. Organske faze su, nakon toga, sjedinjene, isprane zasićenim rastvorom NaCI, osušene preko magnezijum sulfata i, zatim, ukoncentrisane. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u obliku bele pene, koja je korišćena kao takva u sledećem koraku.
Korak F:Metil 4-{[(terc-butoksikarboniI)amino]metil}-4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-
karboksilat
2.82 g Boc20 je dodato u rastvor 3.02 g jedinjenja iz Koraka E u 60 ml CH2CI2. Sadržaj je, zatim, mešan na temperaturi sredine, tokom 20 sati. Reakciona mešavina je onda ukoncentrisana do suva. Nakon prečišćavanja preko silika gela (petroleum etar/AcOEt), dobijeno je naslovljeno jedinjenje, u formi bele čvrste mase.
Korak G:4-{[(<erc-butoksikarbonil)amino]metil}-4'-hloro-2-(hidroksimetil)-1,1'-
bifenil
2.4Mrastvor LAH u THF dodat je, kap po kap, na 0°C, rastvoru od 1.6 g jedinjenja iz Koraka F u 60 ml THF. Sadržaj je mešan na temperaturi sredine, tokom 2 sata. Reakciona mešavina je, zatim, hidrolizovana zasićenim rastvorom Rochelle soli, na temperaturi sredine, tokom 1 sata i 30 minuta. Nakon toga je ekstrahovana sa AcOEt. Organski ekstrakti su, potom, sjedinjeni, isprani zasićenim rastvorom NaCI i osušeni preko magnezijum sulfata, a, zatim, ukoncentrisani do suva. Posle prečišćavanja preko silika gela (petrol etar/AcOEt), dobijeno je jedinjenje iz naslova, u obliku providnog ulja.
KorakH: 4-{[(ferc-butoksikarbonii)amino]metil}-4'-hloro-2-(hlorometil)-1,1'-bifenil
1.26 ml Et3N (0.00896 mol) i 0.52 ml mezil hlorida (0.00672 mol) dodavano je, naizmenično, rastvoru od 1.56 g jedinjenja iz Koraka G u 50 ml THF, na 0°C. Sadržaj je, zatim, mešan tokom 96 sati, uz postepeno vraćanje na temperaturu sredine. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana do suva. Nakon prečišćavanja preko silika gela (petroleum etar/AcOEt), dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku ulja, koje kristališe.
Korak I:Metil (4a/?)-3-[(4-{[(*erc-butoksikarbonil)amino]metil}-4'-hloro[1,1'-
bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-
karboksilat
Postupak je kao u Koraku B Izrade 23, uz reakciju jedinjenja iz Koraka A Izrade 23 sa jedinjenjem iz prethodnog Koraka H. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno nakon koraka prečišćavanja preko silika gela (heptan / AcOEt).
Korak J:(4a/?)-3-[(4-{[(ferc-butoksikarbonil)amino]metil}-4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-
il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilnakiselina
Prethodno jedinjenje je podvrgnuto postupku iz Koraka N Izrade 17. Očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste mase.
Izrada 31:(4aR)-3-[(3'-fluoro-4,-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2)3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Korak A:Metil (4a/?)-3-(2-bromobenzil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat
Postupak je kao u Koraku B Izrade 23, uz reakciju jedinjenja iz Koraka A Izrade 23 sa 1-bromo-2-(bromometil)benzenom.
Korak B:Metil (4aR)-3-[(3'-fluoro-4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4)4a,5)6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat
Postupak je kao u Koraku B Izrade 25, zamenjujući 4-hlorofenilbornu kiselinu 3-fluoro-4-hlorofenilbornom kiselinom.
Korak C:(4aR)-3-[(3'-fluoro-4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1 /Y-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Prethodno jedinjenje je podvrgnuto postupku iz Koraka N Izrade 17.
Izrada 32:(4aR)-3-[(4'-cijano[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a)5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilnakiselina
Postupak je kao u Izradi 31, uz zamenu 3-fluoro-4-hlorofenilborne kiseline u Koraku B, 4-cijanobornom kiselinom.
Izrada 33:(4a/?)-3-[(4^trifluoro[1l1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5)6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Postupak je kao u Izradi 31, zamenjujući 3-fluoro-4-hlorofenilbornu kiselinu u Koraku B, 4-trifluorometilbornom kiselinom.
Izrada 34:(4a/?)-3-l2-(1,3-benzodioksol-5-il)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Postupak je kao u Izradi 31, uz zamenu 3-fluoro-4-hlorofenilborne kiseline u Koraku B, 1,3-benzodioksol-5-ilbornom kiselinom.
Izrada 35: {4aR)-3-benzhidril-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1ry-<p>irazino[1,2-a]binolin-8-karboksilna kiselina
Korak A:Metil (4a/?)-3-benzhidril-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]
hinolin-8-karboksilat
Postupak je kao u Koraku B Izrade 23, uz reakciju jedinjenja iz Koraka A Izrade 23 sa [bromo(fenil)metil]benzenom.
Korak B: (4a/?)-3-benzhidril-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Prethodno jedinjenje je podvrgnuto postupku iz Koraka N Izrade 17.
Izrada 36: trifluoroacetat (4aS,A?)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 25, zamenjujući, u Koraku D, jedinjenje iz Koraka A Izrade 23, mešavinom enantiomera iz Koraka H Izrade 1.
Izrada 37: trifluoroacetat (4aS,/?)-3-{[2-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 26, u Koraku D zamenjujući jedinjenje iz Koraka A Izrade 23, jedinjenjem iz Koraka H Izrade 1.
Izrada 38:trifluoroacetat (4aS,A?)-3-{[3-(4-hlorofenil)-2-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 27, u Koraku D zamenjujući jedinjenje iz Koraka A Izrade 23, jedinjenjem iz Koraka H Izrade 1.
Izrada 39:trifluoroacetat (4aS,/?)-3-{[3-(4-hlorofenil)-4-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 28, zamenjujući u Koraku D jedinjenje iz Koraka A Izrade 23, jedinjenjem iz Koraka H Izrade 1.
Izrada 40:trifluoroacetat (4aS,R)-3-[(2-(4-piridil)-3-piridil)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 25, uz korišćenje 2-bromo-nikotinaldehida u Koraku A, 4-piridilborne kiseline u Koraku B i, u Koraku D, koristeći mešavinu enantiomera iz Koraka H Izrade 1, kao triciklični sinton.
Izrada 41:trifluoroacetat (4aS,R)-3-[(2-(6-hloro-pirid-3-il)-3-piridil)metil]-2,3,4,
4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 25, uz korišćenje 2-bromo-nikotinaldehida u Koraku A, 6-hloro-3-piridilborne kiseline u Koraku B i, u Koraku D, koristeći mešavinu enantiomera iz Koraka H Izrade 1, kao triciklični sinton.
Izrada 42:trifluoroacetat (4aS,R)-3-[(2-(6-hidroksi-pirid-3-il)-3-piridil)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 25, uz korišćenje 2-bromo-nikotinaldehida u Koraku A, 6-hidroksi-3-piridilborne kiseline u Koraku B i, u Koraku D, koristeći mešavinu enantiomera iz Koraka H Izrade 1, kao triciklični sinton.
Izrada 43:trifluoroacetat 2-{[2-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-1,2,3,4-tetrahidro-
pirazino[1,2-a] indol-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 25, uz korišćenje 2-bromo-nikotinaldehida u Koraku A, 4-hlorofenilborne kiseline u Koraku B i, u Koraku D, koristeći jedinjenje iz Koraka F Izrade 9, kao triciklični sinton.
Izrada 44:trifluoroacetat2-{[2-(6-hloro-pirid-3-il)-3-piridil]metil}-1,2,3,4-tetra-hidropirazino [1,2-a]indol-8-karboksilne kiseline
Postupak je kao u Izradi 25, uz korišćenje 2-bromo-nikotinaldehida u Koraku A, 6-hloro-3-piridilborne kiseline u Koraku B i, u Koraku D, koristeći jedinjenje iz Koraka F Izrade 9, kao triciklični sinton.
Izrada 45: (4aS,/?)-3-r(4'-fe/-c-butil-n,r-bifenin-2-il)metin-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Postupak je kao u Izradi 31, uz zamenu 3-fluoro-4-hlorofenilborne kiseline u Koraku B 4-ferc-butil-fenilbomom kiselinom, a u Koraku C, koristeći mešavinu metil (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak H Izrade 1) umesto metil (4aR)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 /-/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak A Izrade 23).
Izrada 46: (4aS,R)-3-[2-(4-hlorobenzil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Postupak je kao u Izradi 1, zamenjujući, u Koraku I, 4-hloro-2'-(hlorometil)-1,1'-bifenil 1-hloro-2-(4-hlorobenzil)benzenom.
Izrada 47: 3-(2-fenoksibenzil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Korak A:Metil 3-(2-fenoksibenzil)-2,3,4I4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]
hinolin-8-karboksilat
Jedinjenje iz Koraka A Izrade 1 podvrgnuto je reduktivnoj aminaciji njegovom reakcijom sa 2-fenoksibenzaldehidom, u prisustvu NaBH(OAc)3. Reakciona mešavina je, zatim, obrađena sirćetnom kiselinom, a, nakon toga ekstrahovana sa CH2CI2.
Korak B: 3-(2-fenoksibenzil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilna kiselina
Postupak je kao u Koraku J Izrade 1.
Primer1:/V-(((4aS,ff)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil3-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 tf-pirazino[1,2-a] hi noH^
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bistrifluoroacetat
Korak A:/^-({(AaS.RH-K^-hlorotl.l'-bifenin-ž-ilJmetill-Ž.S^^a.S.e-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
2.05 ml DIEA, zatim 1.5 g 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamida, a, nakon toga, 0.783 g EDC i 0.5 g DMAP-a dodati su, na temperaturi sredine, rastvoru od 1.26 g jedinjenja, dobijenog u Izradi 1, u 50 ml mešavine CH2CI2/THF (1/1). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine, tokom 2 dana. Izvršeno je uparavanje do suva, a zatim je nastali ostatak pokupljen u zasićenom rastvoru NH4CI i izvedena je ekstrakcija sa CH2CI2, dva puta. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom NaCI, a zatim je osušena preko MgS04, izvedeno je filtriranje i uparavanje do suva. Nastalo ulje je prečišćeno flash hromatografijom preko silika gela (CH2CI2/MeOH/NH4OH 84/16/1.6), a zatim je liofilizovano, kako bi se dobio proizvod iz naslova, u obliku žute čvrste mase.
Mikroanaliza elemenata:
Korak B:A/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a)5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bistrifluoroacetat
Jedinjenje, dobijeno u Koraku A (0.3 g) je rastvoreno u 10 ml CH2CI2, na 0°C, a zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (56 ul), kap po kap. Sadržaj je, zatim, mešan na temperaturi sredine, tokom 30 minuta, a, nakon toga, je ukoncentrisan do suva. Nastala čvrsta masa je, potom, pokupljena u H20, i dodat je CH3CN, kap po kap, do kompletnog rastvaranja reakcione smeše, koja je onda liofilizovana na niskoj temperaturi, tokom 24 sata. Dobijena je žuta čvrsta masa, slična pamučnoj vati, koja odgovara naslovljenom proizvodu.
Primer 2:W-({(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1l1'-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etif] amino}benzensulfonamid hidrohlorid
Korak A:A/-({(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-2,3)4,4a,5,6-
heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)
etil]amino}benzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 2, i zamenjujući 4-({(1ft)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil} amino)-3-nitrobenzensulfonamid 3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzensulfonamidom.
Korak B:/V-({(4aS)A?)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4aJ5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] amino}benzensulfonamid hidrohlorid
Jedinjenje, koje je dobijeno u Koraku A (0.3 g) rastvoreno je u 10 ml CH2CI2, na 0°C, a zatim je dodat rastvor hlorovodonične kiseline u Et20 (2M) (375 ul), kap po kap. Sadržaj je, zatim, mešan na temperaturi sredine, tokom 30 minuta, a zatim je ukoncentrisan do suva. Nastala čvrsta masa je, potom, pokupljena u H20, i dodat je CH3CN, kap po kap, do kompletnog rastvaranja reakcione smeše, koja je potom, liofilizovana na niskoj temperaturi, tokom 24 sata.
Primer 3: yV-({(4aS,f?)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] aminojbenzensulfonamid hidrohlorid
Korak A:W-({(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1/<y->pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] amino}benzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 3, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil} amino)-3-nitrobenzensulfonamid 3-nitro-4-{[2- (fenilsulfanil)etil]amino}benzensulfonamidom.
Korak B: /V-({(4aS,/?)-3-[{4'-hloro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] aminojbenzensulfonamid hidrohlorid
Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Primer 4: ^-{^^^-([l.l'-bifenill^-ilmetiO^.S^^a.S.e-heksahidro-IH-
pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsuifanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid)
Korak A:Af-{[(4aSJR)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1 /?)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 4.
Mikroanaliza elemenata:
Korak B:/V-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5)6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid) Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 5:/V-{[(4aS,f?)-3-(2-benzilbenzil)-2,3,4)4a)5,6-heksahidro-1 H-pirazino [1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzen-sulfonamid
hidrohlorid
Korak A:W-{[(4aS,/?)-3-(2-benzilbenzil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzen-sulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 5, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil} amino)-3-nitrobenzensulfonamid 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzensulfonamidom.
Korak B:/V-{[(4aS,R)-3-(2-benzilbenzil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]-amino}benzen-sulfonamid
hidrohlorid
Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Primer 6:3-nitro-A/-({(4aS,f?)-3-[2-(2-feniletil)benzil]-2,3,4,4aJ5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{[2-(fenilsulfanil)-etil]amino}
benzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 6, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil} amino)-3-nitrobenzensulfonamid 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer7:A/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)
etil]amino}benzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamida 3-nitro-4-{[2-(fenil-sulfanil)etil]amino}benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 8: A/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1l1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3)4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-[(2-fenoksietil)
amino]benzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensuifonamida 3-nitro-4-[(2-fenoksietil) aminojbenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 9:/V-{[(4aS)R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-3-nitro-4-[(3-fenilpropil)-amino]benzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja, dobijenog u Izradi 1, jedinjenjem, dobijenim u Izradi 4, i zamenjujući 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 3-nitro-4-[(3-fenilpropil) aminojbenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 10: 4-[(2-anilinoetil)amino]-A/-{[(4aS,/?)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1fy-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja, dobijenog u Izradi 1, jedinjenjem, dobijenim u Izradi 4, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-[(2-anilinoetil)aminoJ-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 11:A/-{[(4aS,R)-3-([1,r-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1ry-
pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil]-[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Korak A: ^-{^aS.RJ-S-Cn.l'-bifenill^-ilmetiO^.S^/a.S.e-heksahidro-IH-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja, dobijenog u Izradi 1, jedinjenjem, koje je dobijeno u Izradi 4, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-{[3-(dimetilamino)propil]
[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamidom.
Korak B: ^-{^aS.RJ-S^n.l'-bifenia^-ilmetiO^.S^^a.S.e-heksahidro-IH-pirazinot1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 12:A/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1 Ay-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{[3-{dimetilamino)propil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamida 4-{[3-(dimetilamino) propil]amino}-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 13:/V-({(4aS,/?)-3-[(4,-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5)6-
heksahidro-1/V-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)benzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu 4-({(1R)-3~(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propii}amino)-3-nitrobenzensulfonamida benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 14:4-{[(2-aminoetil)(2-feniletil)amino]metil}-/V-({(4aS,R)-3-[(4,-hloro[1,1'-
bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino-[1,2-a]hinolin-8-il} karbonil)benzensuifonamid tris(trifluoroacetat)
Korak A: 4-{[(2-aminoetil)(2-feniletil)amino]metil}-A/.({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazinot1,2-a]hinolin-8-il} karbonii)benzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamida 4-{[(2-aminoetil)(2-feniletil)amino]metil}benzensulfonamidom.
Korak B:4-{[(2-aminoetil)(2-feniletil)amino]metil}-N-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-
bifenilJ^-iOmetilJ^.S^^a^.S-heksahidro-IH-pirazinoIl^-alhinolin-S-il} karbonil)benzensulfonamid tris(trifluoroacetat)
Postupak je kao u Koraku B Primera 1.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 15:A/-({(4aS>/?)-3-[(4'-hioro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-7-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje, koje je dobijeno u Izradi 1, jedinjenjem, dobijenim u Izradi 7.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 16:/V-l^aS.^-S-dl.l'-bifenill-Ž-ilmetiO-Ž.S^^a.S.e-heksahidro-l W-pirazino[1,2-a]hinolin-7-il]karbonil}-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)
metil] propil}amino)-3-nitrobenzensuifonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje, koje je dobijeno u Izradi 1, jedinjenjem, dobijenim u Izradi 8.
Teoretski m/ z: 805. 3206
Izmereni m/ z . 805. 3207
Primer 17:/V-{[2-([1,r-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indoi-8-
il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid)
Korak A:Af^^-dl.l'-bifenilJ^-ilmetiO-l^^^-tetrahidropirazinoIl^-alindol-S-il]karbonil}-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja, dobijenog u Izradi 1, jedinjenjem, koje je dobijeno u Izradi 9.
Korak B:^-{^-([l.l'-bifenilJ^-ilmetilJ-I^.S^-tetrahidropirazinotl^-aJindoi-S-il]karbonil}-4-{{(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensuifonamid bis(hidrohlorid)
Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Primer 18:/V-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1I2,3)4-tetrahidro-pirazino [1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]
propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohiorid)
Korak A:A/-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]
indol-8-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja, koje je dobijeno u Izradi 1, jedinjenjem, dobijenim u Izradi 10.
Korak B:^-{{Ž-K^-hloroIl.l'-bifenilJ-Z-iOmetill-l^.a^-tetrahidropirazinolI^-a]
indol-8-il}karbonil)4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil} amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid)
Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Primer 19:A/-({(10aS,R)-2-[(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje, dobijeno u Izradi 1, jedinjenjem, koje je dobijeno u Izradi 11.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 20:Af-({(4aR)-3-[(4,-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2)3,4,4a,5,6-
heksahidro-1ry-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1f?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid)
Korak A:A/-({(4a/?)-3-[(4'-hloro[1,1,-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1/y-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje, dobijeno u Izradi 1, jedinjenjem, koje je dobijeno u Izradi 13.
Mikroanaliza elemenata:
Korak B:A/-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid)
Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 21: /V-({(4aS)-3-[(4'-hloro[1,1,-bifenil]-2-il)metil]-2,3)4)4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-alhinolin-8-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid)
Korak A: /V-^aSJ-S-K^-hlorotl.l'-bifenill^-ilJmetill-^S^^a.S.e-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja, koje je dobijeno u Izradi 1, jedinjenjem, dobijenim u Izradi 12.
Korak B: /V-({(4aS)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2>3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid)
Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 22: /V-{[(4aS)-3-([1,1'-bifenil3-2-ilmetil)-2,3J4,4a,5,6-heksahidro-1r/- pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid tris(hidrohlorid)
Korak A: ^-{^aSJ-S-Cfl.l'-bifenilJ^-ilmetiO-^S^^.S.e-heksahidro-IH-
pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje, koje je dobijeno u Izradi 1, jedinjenjem, dobijenim u Izradi 14.
Korak B: ^{^aS^S^tl.r-bifenill^-ilmetiO^.S^^a.S.e-heksahidro-IH-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid tris(hidrohlorid)
Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 23: Af^^a^-S-dl.l'-bifenilJ^-ilmetiO^.S^^a.S.e-heksahidro-IH-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid)
Korak A:W-{[(4aR)-3-{[1,1 '-bifenilJ^-ilmetiO^.S^^a.S.e-heksahidro-l H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja, dobijenog u Izradi 1, jedinjenjem, dobijenim u Izradi 15.
Korak B: W-{[(4aR)-3-([1)1,-bifenil]-2-ilmetil)-2)3,4,4a,5I6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid)
Postupak je kao u Koraku B Primera 2.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 24:/V^^aS.RJ-S-dl.r-bifenilJ^-ilsulfoniO^.S.Ma.S.e-heksahidro-lr/-
pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}
benzensulfonamid
Postupak je kao u KorakuAPrimera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 16, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino} benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 25:JV-({(4aSl/7)-3-[(4,-hloro[1>1,-bifenil]-2-il)metil]-2,3>4)4a>5l6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid 1,1-
dioksid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamida 4-{(1R)-3-(dimetil-amino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamidom 1,1-dioksidom.
Primer 26:A/-({(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenilJ-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid 1,1 -dioksid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metiljpropil}amino)-3-nitrobenzensulfonamida 4-{(1 f?)-3-(dimetil-amino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil)~4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonami-dom 1,1-dioksidom.
Primer 27:/V-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-
oktahidropirazino[1,2-a][1]benzazepin-9-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 17.
Primer 28:W-({(4aS)-3-[(4,-hloro[1)1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,43,5,6,7-0^3-
hidropirazinot1,2-a][1]benzazepin-9-il}karbonil)-4-{{{1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Mešavina enantiomera, koja je opisana u Izradi 17, razdvojena je preko kolone. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno podvrgavanjem odabranog enantiomera postupku iz Koraka A Primera 1.
Primer 29: W-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,43,5,6,7-okta-hidropirazino[1,2-a][1]benzazepin-9-il}karbonil)-4-({(1f?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid Postupak je kao u Primeru 28, uz korišćenje drugog enantiomera.
Primer 30: /V-({(4aS,fl)-3-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-okta-hidropirazino[1,2-a][1]benzazepin-9-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 17, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil} amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil} amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Primer 31: /V-({3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-pirazino[1,2-a][1]benzazepin-9-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil] benzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 17, i zamenjujući 4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1 R)-3-(4-morfolinil)-1 -[(fenil-sulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-benzensulfonamidom.
Primer 32: W-({(10aa)-2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksa-hidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid( a=Rili S)
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u skladu sa postupkom Koraka A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1, onim iz Izrade 18.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 33:W-({(10ap)-2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-ii}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsuifanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid (3=S ili/?)
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno u skladu sa postupkom Koraka A Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1, onim iz Izrade 19.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 34:/V-({(10aa)-2-[(4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksa-
hidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1 f?)-3-(4-morf olinil)-1 -[(fenilsulfanil)
metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid( a=R iliS)
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 18 i zamenjujući 4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenil-sulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 35: /V-^IOaa^-^'-hloroI^I'-bifeniO^-iOmetill-I^.S^.IO.IOa-heksa-hidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1 f?)-3-(4-morf olinil)-1 -[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil] benzensulfonamid bishidrohlorid
( a=Rili S)
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 18 i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenil-sulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 36:/V-^S-K^-hlorotl.l'-bifenilJ-S-iOmetilJ-S-okso-Z.S^^a.S.e-heksahidro-1H-pirazino[1,2-aJhinoksalin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 21. Odmah nakon toga sledi korak uklanjanja zaštite, u kome je već izolovani ostatak rastvoren u 4N rastvoru HCI u dioksanu. Posle neutralisanja, vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2, a organske faze su sjedinjene, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (CH2CI2/MeOH), da bi se dobio očekivani proizvod.
Primer 37: A/-({3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinoksalin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 20. Odmah nakon toga sledi korak uklanjanja zaštite, u kome je već izolovani ostatak rastvoren u 4N rastvoru HCI u dioksanu. Posle neutralizacije, vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2, a organske faze su sjedinjene, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (CH2CI2/MeOH), da bi se dobio očekivani proizvod.
Primer 38: /V-({3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-6-metil-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinoksalin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino}-3-nitrobenzensulfonamid
Azotu na položaju 6 tricikličnog dela jedinjenja iz Koraka H Izrade 20, uklonjena je zaštita, korišćenjem 4N rastvora HCI u dioksanu. Nakon neutralizacije, ekstrakcije i prečišćavanja, nastali ostatak je podvrgnut reakciji alkilacije u prisustvu metil jodida i K2C03. Posle obrade sa LiOH, dobijena je 3-[(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-6-metil-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinoksalin-8-karboksilna kiselina. Poslednje jedinjenje je podvrgnuto postupku iz Koraka A Primera 1, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Primer 39:/V-[((4aR)-3-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]-metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-2-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-etil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 23.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 40:/V-[((4a/?)-3-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1/?)-3-(4-
morfoliniI)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]
benzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 23, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1 -[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer41: W-[((10aa)-2-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1(2-a]indol-8-il)-karboni!]-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1 -[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil] benzensulfonamid bishidrohlorid( a=RiliS)
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 24, i zamenjujući 4-({(1ft)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1/?)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 42:/V-[((4a/?)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-2-(dimetilamino)-1-[{fenilsulfanil)metil]etil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trihidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 25.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 43:A/-[((4a/?)-3-{[2-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3J4,4a,5,6-heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1/;?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 26
Primer 44: /V-[((4aR)-3-{[3-(4-hlorofenil)-2-piridil]metil}-2)3,4)4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 27.
Primer 45:/V-[((4a/?)-3-{[3-(4-hlorofenjI)-4-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)
metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 28.
Primer 46:N-({(4a/?)-3-[(4-amino-4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2)3,4I4a)5,6-
heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1/:?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trihidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 29. Odmah nakon toga sledi korak uklanjanja zaštite, u kome je već izolovani ostatak rastvoren u 4N rastvoru HCI u dioksanu. Posle neutralizacije, vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2, a organske faze su sjedinjene, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (CH2CI2/MeOH), da bi se dobio očekivani proizvod.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 47:<y>V-[((4a/?)-3-{[4-(aminometil)-4'-hloro[1,1,-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a>
5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trihidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 30. Odmah nakon toga sledi korak uklanjanja zaštite, u kome je već izolovani ostatak rastvoren u 4N rastvoru HCI u dioksanu. Posle neutralizacije, vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2, a organske faze su sjedinjene, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i ukoncentrisane. Nastali ostatak je prečišćen hromatografijom preko kolone od silike (CH2CI2/lvleOH), da bi se dobio očekivani proizvod.
Mikroanaliza elemenata:
Primer48:/V-[((4a/?)-3-{[3'-fluoro-4'-hioro[1,1,-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 31.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 49:/V-[((4aR)-3-{[4'-cijano[1,1 '-bifenilJ-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-t(fenilsulfanil)
metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 32.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 50:/V-[({4a/?)-3-{[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5)6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1f?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 33.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 51:/V.[((4aS,/?)-3-{[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karboniI]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 50, zamenjujući metil (4af?)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin~8-karboksilat (Korak A Izrade 23) smešom metil (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak H Izrade 1).
Primer 52: Af-({(4a/?)-3-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1r/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 34.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 53:/V-({(4aS,/?)-3-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)benzil]-2,3,4l4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]-amino})-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 52, uz zamenu metil (4aR)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1/-/- pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak A Izrade 23) smešom metil( 4aS, R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak H Izrade 1), i, koristeći 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}3-nitrobenzensulfonamid umesto 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamida.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 54;H-{[(4aR)-3-benzhidril-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]
hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 35.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 55:W-[((4a/?)-3-{2-bromobenzil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1rY-pirazino [1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propii}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Jedinjenje, koje je dobijeno u Koraku A Izrade 31, podvrgnuto je postupku iz Koraka N Izrade 17. Nastali proizvod je, zatim, podvrgnut postupku iz Koraka A Primera 1.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 56:W-[((4aS,R)-3-{2-bromobenzil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino
[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-([2-(fenilsulfanil)etil]amino)-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Postupak je kao u Primeru 55, zamenjujući metil (4aR)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilat (Korak A Izrade 23) smešom metil (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak H Izrade 1), i koristeći 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}3-nitrobenzensulfonamid umesto 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamida.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 57:A/-({(4a/?)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)
metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 13, i zamenjujući 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1f?)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenil-sulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 58:/V-({(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1f1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5)6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-(4-mofrolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Primeru 57, uz zamenu metil(4a/?)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak A Izrade 23) smešom metil(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak H Izrade 1).
Mikroanaliza elemenata:
Primer 59:A/-({(4a/?)-3-[(4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-2)3,4,4a,5,6-heksahidro-1ry-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzensulfonamidbishidrohlorid Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 13, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenil-sulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 60:A/-({(4aS,R)-3-[{4'-hioro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksa-
hidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({{1S)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Primeru 59, uz zamenu metil (4aR)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak A Izrade 23) mešavinom metil (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak H Izrade 1), i zamenjujući 4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzensulfonamid 4-({(1 S)-3-(4-morfolinil)-1 -[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 61:W-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1)1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 13, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1 R)-3-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -
[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Primer 62:/V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-{1 -piperidil)-1 -[(fenilsulfanil)
metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 13, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1 R)-3-(1 -piperidil)-1 -[(fenil-sulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 63:A/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksa-
hidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Primeru 62, uz zamenu metil(4aR)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak A Izrade 23) smešom metil(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak H Izrade 1).
Mikroanaliza elemenata:
Primer 64:A/-({(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1,1<!->bifenil]-2-il)metil]-2J3,4,4a,5,6-heksa-
hidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1S)-3-{1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Primeru 63, zamenjujući 4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1S)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom
Mikroanaliza elemenata:
Primer 65:A/-({(4afi)-3-[(4'-hloro[1,1!-bifenil]-2-il)me
1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}kar^^ metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 13, i zamenjujući 4-({(1f?)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1 R)-3-(1 -pirolidinil)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 66:iV-^a^-S-^'-hlorolI.I'-bifenilJ^-iOmetilJ^.S^^a^.e-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-(3,6-dihidro-1(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 13, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1 R)-3-(3,6-dihidro-1 (2H)-piridil)-1 -
[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Primer 67: /V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1fV-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 13, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 68:Af-({(4a/?)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1/?)-3-((1R,5S)-3-azabiciklo[3.1.0]
heks-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 13, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-azabiciklo[3.1.0] heks-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzen-sulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primeri 69 do 78, koji slede, dobijeni su kuplovanjem tricikličnog jedinjenja, opisanog u Izradi 1, sa pogodnim benzensulfonamidnim jedinjenjem, prema postupku, koji je opisan u Koraku A Primera 1:Primer 69:/V-({(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1f/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-[(4-fenilbutil)amino]-3-nitrobenzensulfonamid bistrifluoroacetat
Mikroanaliza elemenata :
Primer 70:A/-({(4aS,/?).3-[(4'-hloro[1)1'-bifenil]-2-il)metil]-2)3,4)4a,5,6-
heksahidro-1/f-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{[2-(1-metil-1H-benzimdazol-2-il)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid tristrifluoroacetat
Mikroanaliza elemenata:
Primer 71: N-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1 '-bifenilJ^-illmetill^.a^^a.B.e-heksahidro-1W-pira2ino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{[2-(1H-benzimidazol-2-il) etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid tristrifluoroacetat
Mikroanaliza elemenata:
Primer 72: M-({(4aS,f;)-3-[(4,-hloro[1l1,-bifenil]-2-il)metiq-2>3,4>4al5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinoiin-8-il}karbonil)-4-({2-[(4-metoksifenil) sulfanil]etil}amino) -3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Mikroanaliza elemenata:
Primer 73: W-({(4aS,/?)-3-[(4,-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metii]-2,3,4(4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{(1W-benz«midazol-2-il) metilamino}-3-nitrobenzensulfonamid bistrifluoroacetat
Mikroanaliza elemenata:
Primer 74: A/-({(4aS,/?)-3-[(4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({2-[(2-metoksifenil) sulfanil]etil}amino) -3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata:
Primer 75: /V-({(4aS,/?)-3-[(4'-hioro[1,1'-bifenil].2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({2-[(2-piridil)sulfanil]etil} amino)-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata :
Primer 76: A/-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{[2-(2-nitroanilino)etil] amino}-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata :
Primer 77: /V-({(4aS,/?).3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-[(2-{[2-(hidroksimetil)fenil] sulfanil}etil)amino]-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata:
Primer 78: /V-({(4aS,R)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil].2-il)metil]-2,3>4,4a,5,6-heksa-hidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1S,R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Mikroanaliza elemenata:
Primeri 79 do 90, koji slede, dobijeni su kuplovanjem tricikličnog jedinjenja, koje je opisano u Izradi 10, sa pogodnim benzensulfonamidnim jedinjenjem, prema postupku, koji je opisan u Koraku A Primera 1:Primer 79:/V-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metii]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid tristrifluoroacetat
Mikroanaliza elemenata :
Primer 80:A/-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-{[3-(dimetilamino)-1-(2-feniletil)propil]amino}-3-nitrobenzensuifonamid bishidrohlorid
Mikroanaliza elemenata :
Primer 81:A/-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({3-((3a/?,6aS)-heksahidrociklo-penta[c]pirol-2(1W)-il}-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Mikroanaliza elemenata:
Primer 82:/V-({2-[(4'-hloro[1)1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2J3,4-tetrahidro-pirazino [1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-{[1-[(fenilsulfanil)metil]-3-(1-piperidil)propil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Mikroanaliza elemenata:
Primer 83: /V-({2-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-{[1-[(fenilsulfanil)metil]-3-(1-pirolidinil)propil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Mikroanaliza elemenata :
Primer 84: /V-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1l2,3,4-tetrahidro-pirazino [1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-{[3-(dimetilamino)-1-(fenoksimetil)propil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Mikroanaliza elemenata :
Primer 85: W-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino [1,2-aJindol-8-il}karbonil)-4-({3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Mikroanaliza elemenata:
Primer 86: W-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino [1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-{[1-(anilinometil)-3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid bistrifluoroacetat
Trebalo bi napomenuti da je azot anilinometil grupe benzensulfonamidnog jedinjenja zaštićen Boe funkcijom u momentu kuplovanju na tricikl. Korak uklanjanja zaštite, kojim se proizvodi naslovljeni proizvod, izveden je u prisustvu 6N HCI i dioksana.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 87:W-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenii]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1)2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({3-(dimetilamino)-1-[2-(2-furil)etil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Mikroanaliza elemenata:
Primer 88:Af-({2-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino [1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-{[1-[(fenilsulfanil)metil]-3-(4-tiomorfolinil)propil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Mikroanaliza elemenata:
Primer 89:A/-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({3-[metoksi(metil)amino]-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Primer 90:W-({2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil}-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino [1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({3-(4,4-difluoro-1-piperidil)-1 -[(fenilsulfanil)metiljpropil}
amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Mikroanaliza elemenata:
Primer 91:/V-[((4aS,/?)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksa-
hidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 36, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)-metil] propil}amino)-3-nitrobenzen 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitro-benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 92:A/-[((4aS,/?)-3-{[2-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a)5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid bistrifluoroacetat
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 37, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil} amino)-3-nitrobenzen 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzen-sulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 93:/V-[((4aS,R)-3-{[2-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trihidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 37.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 94:N-[((4aS,/?)-3-{[3-(4-hlorofenil)-2-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pira2ino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-3-nitro-4 -{[2-(fenilsulfanil)
etil]amino}benzensulfonamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata:
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 38, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil} amino)-3-nitrobenzen 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitro-benzen-sulfonamidom.
Primer 95:A/-[((4aS,R)-3-{[3-(4-hlorofenil)-4-piridil]metil}-2,3,4,4a)5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 39, i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil} amino)-3-nitrobenzen 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitro-benzen-sulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 96:/V-[((4aS,r?)-3-[(2-(4-piridil)-3-piridil)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1r/-
pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)
metil]propil}amino)-3-nitrobenzen-sulfonamid trishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 40.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 97:Af-[((4aS,/?)-3-[(2-(6-hloro-pirid-3-il)-3-piridil)metil]-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1f/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karbonil]-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 41.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 98:/V-[((4aS,/?)-3-[(2-(6-hidroksi-pirid-3-il)-3-piridil)metil]-2,3,4,4a>5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karbonil]-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 42.
Primer 99:/V-[((4aS,/?)-2-{[2-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-1)2,3,4-tetrahidro.
pirazino[1,2-a]indol-8-karbonil]-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]
propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 43.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 100:/V-[((4aS,/?)-2-{[2-(6-hloro-pirid-3-il)-3-piridil]metil}-1,2,3,4-tetra-
hidropirazino[1,2-a]indol-8-karbonil]-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 44.
Primer 101: yV-[((4aS,/?)-3-{[4'-cijano-[1,1 '-bifenil]-2>iqmetil}-2,3,4,4a>5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 49, uz zamenu metil (4aR)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak A Izrade 23) smešom metil (4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak H Izrade 1), i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzen 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamidom.
Primer 102: M-[((4aS,/?)-3-{[4,-(trifluorometil)[1)1,-bifenil]-2-iqmetil}-2,3l4l4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonill-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 50, uz zamenu metil (4aR)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak A Izrade 23) smešom metil(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-karboksilata (Korak H Izrade 1) i zamenjujući 4-({(1f?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)-metiljpropil}amino)-3-nitrobenzen 4-{[2-[(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 103:/V-[((4aS,/?)-3-{[3,-(trifluorometil)[1)1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4)4a,5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 102, zamenjujući, u toku sinteze, 4-trifluorometilbornu kiselinu 3-trifluorometilfenilbornom kiselinom.
Prirner 104:/V-[((4aS,R)-3-{E4,-(re/-c-butilH1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4)4aI5,6
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamidtrifluoroacetat
Jedinjenje iz Izrade 45 je podvrgnuto postupku iz Koraka A Primera 1, zamenjujući 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitro-benzen 4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 105:/V-^aS.RJ-S-itS'.S'-dimetil-II.I'-bifenill^-ilJmeti^^.S^^a.S.e-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 3,5-dimetilfenilbornom kiselinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 106:A/-[{(4aS)R)-3-{[2',4'-dimetoksi-[1)1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-rerc-butilfenilbornu kiselinu 2,4-dimetoksifenilbornom kiselinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 107:^-[((AaS.^-S-dS'^'-dimetoksi-n.l'-bifenill-Z-illmetil^.a^^a.S.e-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenil-
sulfanil)etil]amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbomu kiselinu 3,4-dimetoksifenilbornom kiselinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 108:/V-[((4aS,/?)-3-{[2',3'-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-terc-butilfenilbornu kiselinu 2,3-dimetoksifenilbornom kiselinom.
Primer 109:AT-[((4aS,R)-3-{[4'-fluoro-[1,1,-bifenll]-2-il]metil}-2,3l4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-terc-butilfenilbornu kiselinu 4-fiuorofenilbornom kiselinom
Mikroanaliza elemenata:
Primer 110:/V-[((4aS,/?)-3-{[3'-fluoro-4'-hloro-[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoracetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 3-fluoro-4-hlorofenilbornom kiselinom.
Primer 111:/V-[((4aS,/?)-3-{[3,,4'-dihloro-[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4aI5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil] amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 3,4-dihlorofenilbornom kiselinom.
Primer 112:M-[((4aS,R)-3-{[4<>->nietil-[1l1,-bifeniq.2-iqmetil}-2,3,4,4al5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]-amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 4-metilfenilbornom kiselinom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 113:/V.[((4aS,R)-3-{[3'-hloro-[1,1,-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a)5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]-amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-rerc-butilfenilbornu kiselinu 3-hlorofenilbornom kiselinom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer114:/V-[((4aS,R)-3-{[3,-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]-amino}-3-nitrobenzensulfonamid bistrifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 3-fluorofenilbornom kiselinom.
Primer 115:A/-[((4aS,/?)-3-{[3',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il3metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 3,4-difluorofenilbornom kiselinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 116:<y>V-[(4aS,A?)-3-{[3'-hloro-4,-fluoro-[1!1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-
heksahidro-1ry-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 3-hloro-4-f!uorofenilbornom kiselinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 117:Af-((4aS,R)-{3-[2-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il)benzilJ-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)-etil]amino}benzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-ilbornom kiselinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 118: /V-((4aS,R)-{3-t2-(2,3-đihidro-1,4-benzodioksin-6-il)ben2il]-2,3)4)4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilbornom kiselinom.
Primer 119:/V-((4aS,R)-{3-[2-(1 -naftil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanll)etil]-amino} benzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 1-naftilbornom kiselinom
Mikroanaliza elemenata:
Primer 120: Af-((4aS,R)-{3-[2-(2-naftil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-benzensulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 104, zamenjujući, u Izradi 45, 4-ferc-butilfenilbornu kiselinu 2-naftilbornom kiselinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 121:/V1-((4aS,R)-{3-[(4'-hlorot1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2>3)4,4a)5,6-
heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-[(2-fenoksietil)amino]-1,3-
benzendisulfonamid trifluoroacetat
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-[(2-fenoksi-etil)-aminoj-1,3-benzendisulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 122:/V-^aS.RHa-^'-hlorofl.l'-bifeniO^-iOmetill-^a^^a.S.e-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[3-(2-okso-1-azepanil)propiTJamino}benzensulfonamid bistrifluoroacetat
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 3-nitro-4-{[3-(2-okso-1-azepanil)propil]amino}benzensulfonamidom.
Primer 123: /V-{(4aS,/?)-[3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-6-hloro-2-[2-(fenilsulfanil)etil]-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid 1,1-dioksid trifluoroacetat
Postupak je kao u Koraku A Primera 4, zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid sa 6-hloro-2-[2-(fenilsulfanil)etil]-3,4-dihidro-2/-/-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamidom 1,1-dioksidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer124:W-((4aS,/?)-{3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil].2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-(2-fenoksietil)-4/<y->1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid 1,1-dioksid trifluoroacetat
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući 4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-(2-fenoksi-etil)-4/-/-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamidom 1,1-dioksidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer125: A/-{(4aS,R)-[3-(2-benzilbenzil)-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino [1,2-a]hinolin-8-il]karbonil}-4-({(1/?)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid hidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 5, zamenjujući 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benzensulfonamid 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 126:/V-((4aS,/?)-{3-[2-(4-hlorobenzil)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino[1,2-a]hino!in-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-
benzensulfonamid hidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 5, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 5 jedinjenjem iz Izrade 46.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 127:/V-((4aS,/?)-{3-[2-fenoksibenzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino
[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-
benzensulfonamid hidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 47 i zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil) metil] propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino} benzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata :
Primer 128:A/-((4aS,/?)-{3-[2-fenoksibenzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1W-pirazino
[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-3-nitro-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)
metil]propil}amino) bishidrohlorid
Postupak je kao u Koraku A Primera 1, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 1 jedinjenjem iz Izrade 47.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 129:Af-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1,-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-{[(3R)-3-amino-4-(fenilsulfanil)butil]
amino}-3-nitrobenzensulfonamid tristrifluoroacetat
Postupak je kao u Primeru 20, zamenjujući 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid 4-{[(3R)-3-amino-4-(fenilsulfanil)butil]amino}-3-nitrobenzensulfonamidom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer130:Natrijum Ar-({(4a/?)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4(4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid
Ovo jedinjenje je dobijeno polazeći od rastvora bis(hidrohlorid) soli, koja je opisana u Primeru 20, i podvrgavajući je obradi sa tri ekvivalenta NaOH.
FARMAKOLOŠKAISPITIVANJA
PRIMERA : Indukcija aktivnosti kaspazein vitro
Ovo ispitivanje je izvedeno na tri ćelijske linije humanih tumora:
- 1 mikrocelularnog karcinoma pluća, H146,
- 1 akutne mijeloidne leukemije, MV4;11,
- 1 leukemije, RS4;11.
Ćelijske linije su uzgajane u inkubatoru na 37°C u prisustvu 5% C02. H146 i RS4;11 ćelije su uzgajane u kompletnom RPMI 1640 medijumu, koji sadrži 10% fetalnog telećeg seruma, 2 mM glutamina, 50 jedinica/ml penicilina, 50 ng/ml streptomicina i 10 mM Hepes pufera, pH=7.4.
MV4;11 ćelije su uzgajane u sličnom medijumu koji je obogaćen sa GM-CSF na 5 ng/ml.
Ćelije su raspodeljene u ploče sa 6 reakcionih mesta i, izložene su test jedinjenjima tokom 6 sati. Zatim su sakupljene i lizirane i, izmerena je aktivnost kaspaze u ćelijskim lizatima.
Enzimatsko merenje je izvedeno merenjem pojavljivanja fluorogenog proizvoda otcepljivanja (Pharmacia).
Rezultati pokazuju da su jedinjenja pronalaska moćni pokretači apoptoze, što je ispitano merenjem aktivnosti kaspaze 3 u tri testirane tumorske linije. Ilustrativno, jedinjenje Primera 20 ispoljava aktivnost pri 3^M od 22000 U u H146 ćelijama, aktivnost pri 0.1\ iMod 20000 U u MV4;11 ćelijama i aktivnost pri 1 \ xM od 23000 U u RS4;11 ćelijama.
PRIMER B : Cžtotoksičnostin vitro
Ispitivanja citotoksičnosti su izvedena na tri ćelijske linije tumora iz Primera A. Ćelije su raspoređene na mikroploče i izložene su test jedinjenjima tokom 48 sati. Vijabilnost ćelija je zatim izmerena kolorimetrijskim testom, Tetrazolijumskim testom u mikrokulturi (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Rezultati su izraženi u IC5o(koncentracija jedinjenja koja inhibiše ćelijsku vijabilnost za 50%) i, pokazali su da su jedinjenja pronalaska citotoksična.
Primera radi, jedinjenje Primera 20 ima IC50od 3.05.10 7M za H146, 2.95.10 8M za MV4;11 i 1.65.10 8M za RS4;11.
PRIMER C ; Indukcija aktivnosti kaspazein vivo
Kapacitet jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na ksenotransplantiranom modelu H146 ćelija mikrocelularnog karcinoma pluća.
5.10<6>H146 ćelija je transplantirano subkutano u imunosupresovane miševe (NOD SCID loze). 25 do 30 dana po transplantaciji, injektovana su test jedinjenja intraperitonealnim putem u smeši Tween 80 / voda. Šesnaest sati po tretmanu, izdvajaju se tumorske mase i liziraju i, aktivnost kaspaze 3 se meri u tumorskim lizatima.
Dobijeni rezultati pokazuju da su jedinjenja pronalaska u mogućnosti da indukuju apoptozu u H146 tumorskim linijamain vivo.
Primera radi, aktivacija od više od 700% u poređenju sa kontrolom, dobija se za jedinjenje iz Primera 20 i jedinjenje iz Primera 23.
PRIMER D:Anti- tumorska aktivnostin vivo
Anti-tumorska aktivnost jedinjenja pronalaska ispitana je na ksenotransplantiranom modelu H146 ćelija mikrocelularnog karcinoma pluća.
5.10<6>H146 ćelija je transplantirano subkutano u imunosupresovane miševe (NOD SCID loze). 25 do 30 dana po transplantaciji, kada je tumorska masa dostigla otprilike 150 mm<3>, intraperitonealno su injektovana test jedinjenja (u smeši Tween 80 / voda) svaki dan u toku 21 dana. Tumorska masa je merena dva puta nedeljno od početka tretmana.
Dobijeni rezultati pokazuju da su jedinjenja pronalaska u mogućnosti da izazovu regresiju tumora u toku perioda lečenja.
Primera radi, jedinjenje iz Primera 20, primenjeno u dozi od 100 mg/kg, dovodi do skoro potpune regresije tumora u toku perioda lečenja, efekat traje najmanje 40 dana nakon kraja tretmana.
PRIMER E;Toksičnost na trombocite
Krv BDF1 miša je uzeta u citratnu epruvetu, razblažena u PBS i inkubirana u prisustvu različitih koncentracija test proizvoda. Nakon 4 sata inkubacije na 37°C, u svaki uzorak je dodato 20 nL fluorescentnih kuglica (1036 kuglica / ^il). Morfološka analiza protočnom citometrijom omogućava identifikaciju trombocita, a brojanje 200 fluorescentnih kuglica omogućava određivanje apsolutnog broja trombocita po^l analizirane krvi. Uporedno, obeležavanje sa aneksinom V-FITC koje sledi citometrijska analiza omogućava određivanje procenta trombocita u apoptozi.
Jedinjenja pronalaska pokazuju prihvatljivu toksičnost prema trombocitima kako bi se razvijala za indikaciju kancera.
PRIMERF : Farmaceutska smeša : pilule

Claims (22)

1. Jedinjenje formule (I): u kojoj: • A predstavlja 5, 6 ili 7-člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji može sadržavati 1 ili 2 hetero atoma, odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu je za poslednjeg moguće da bude supstituisan sa linearnom ili razgranatom (Ci-C6)alkil grupom, uz razumevanje da tako definisan prsten A ne može imati 2 atoma sumpora ili 2 atoma kiseonika i, da jedan od članova prstena može biti C=0 grupa, • n i n', koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju 0, 1 ili 2, gde : 0<n + n'<4, • R3predstavlja arilnu ili heteroarilnu grupu, • X predstavlja linearni ili razgranati alkilenski lanac koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od kojih jedan ili dva atoma ugljenika mogu biti zamenjena sa atomom kiseonika, cikloalkilenskom grupom, arilenskom grupom, heteroarilenskom grupom ili S02grupom, • jedna od grupa Rii R2predstavlja atom vodonika i druga predstavlja grupu formule (II): u kojoj. • Y predstavlja C=0 ili CH2grupu, • R5predstavlja atom vodonika i u tom slučaju R6predstavlja atom vodonika ili -NR7R'7ili -CH2-NR7R'7grupu gde svaki od R7i R'7, koji mogu biti isti ili različiti, svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više arila, heteroarila, ariloksi, heteroariloksi, ariltio, heteroariltio, heterocikloalkil ili -NRi0R'iogrupama, gde: ❖ Ri0i R'10, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani su od vodonika, linearnog ili razgranatog (d-CeJalkila, linearnog ili razgranatog (CrC6)alkoksi, arila i heteroarila, ili ❖ R10i R'10obrazuju zasićenu ili nezasićenu cikličnu ili bicikličnu grupu, koja može biti supstituisana hetero atomom odabranim od kiseonika, azota ili sumpora, uz razumevanje da jedan ili više članova prstena mogu predstavljati C=0 grupu ili mogu biti supstituisani kako je naznačeno u definiciji heterocikloalkila datoj ispod, ili R5i R6obrazuju sa dva atoma ugljenika koji ih nose aromatični ili ne-aromatični prsten koji sadrži 5 ili 6 članova u prstenu, jedan atom azota koji je u položaju para prema S02grupi i, koji može imati pored atoma azota i sledeći atom azota i/ili S02grupu, tako definisan prsten je supstituisan sa R7grupom kako je prethodno definisana, • R4predstavlja atom halogena ili N02, Rs, S02-R9, linearnu ili razgranatu (Ci-C6)alkil ili linearnu ili razgranatu (C1-Ce)alkoksi grupu, gde R8može biti ma koja navedena grupa za R7kako je prethodno definisano, • R9predstavlja amino grupu ili linearnu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu koja je opciono substituisana sa jednim ili više atoma halogena, uz razumevanje da: • "aril" treba shvatiti da označava fenil, naftil ili bifenil grupu, • "heteroaril'' treba shvatiti da označava ma koju mono- ili bi-cikličnu grupu koja ima najmanje jedan aromatični deo i sadrži od 5 do 10 članova prstena i, koja može imati od 1 do 3 hetero atoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, kao što su grupe: furan, tiofen, pirol, imidazolin, piridin, hinolein, izohinolein, hroman, indol, benzotiofen, benzofuran, 1,3-benzodioksol i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin, • "heterocikloalkil" treba shvatiti da označava ma koju mono- ili bi-cikličnu ne-aromatičnu grupu, koja sadrži od 4 do 10 članova prstena i, koja može imati od 1 do 3 hetero atoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, • "cikloalkil" treba shvatiti da označava ma koju mono- ili bi-cikličnu ne- aromatičnu grupu, koja sadrži od 4 do 10 članova prstena, za tako definisane aril, heteroaril, heterocikloalkil i cikloalkil grupe moguće je da budu supstituisane sa od 1 do 3 grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog ( Ci- C6) alkila opciono supstituisanog sa hidroksi ili amino grupom, linearnog ili razgranatog (d-C6)alkoksi, hidroksi, karboksi, formil, nitro, cijano, amino, linearnog ili razgranatog polihalogenog (Ci-C6)alkila, alkoksikarbonila i halogenih atoma, "arilen", "heteroarilen" i "cikloalkilen" se podrazumeva da označavaju, pojedinačno, aril, heteroaril i cikloalkil grupu, kako su prethodno definisane, koje su umetnute umesto atoma ugljenika u alkilenskom lancu, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
2. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kome Y predstavlja C=0 grupu, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
3. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kome n i n' predstavljaju 1, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
4. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kome R4predstavlja N02ili SO2-CF3grupu, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
5. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kome X-R3predstavlja ([1,1'-bifenil]-2-il)metil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od: halogena, cijano, amino, aminometil i trifluorometil, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, koa i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
6. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kome R5predstavlja atom vodonika, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
7. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kome R7predstavlja1-(/V,/V-dimetilamino)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-il grupu, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
8. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kome R7predstavlja 1-(NRi0R'io)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-il grupu, R10i R'10su takvi da obrazuju zasićenu ili nezasićenu cikličnu ili bicikličnu grupu, koja je opciono supstituisana sa hetero atomom odabranim od: kiseonika, azota i sumpora, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
9. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, u kome RV predstavlja atom vodonika, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
10. Jedinjenje formule (I) koje je: • /V-({(4aR)-3-[(4-hloro[1,1-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(dimetill)-1-[(fenilsulfanil) metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • /V-({(10aa)-2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-i!)metilj-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • /V-({(10ap)-2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • A/-({(10aa)-2-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • N-({(10aa)-2-[(4'-hloro[1,1 '-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(4-morfolinil)-1 - [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]benzen-sulfonamid, • A/-[((4aR)-3-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]meti^2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil] benzensulfonamid, • A/-[((10ap)-2-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-heksahidropirazino[1,2-a]indol-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1 -[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometiI)sulfonil] benzensulfonamid, • A/-[((4aR)-3-{[4-(4-hlorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-2-(dimetilamino)-1 - [(fenilsulfanil)metil]etil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • N-({(4aR)-3-[(4-amino-4'-hloro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzen-suifonamid, • /V-[{(4aR)-3-{[4-(aminometil)-4'-hloro[1,r-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1/-/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid trihidrohlorid, • A/-[((4aR)-3-{[3'-fluoro-4'-hloro[1,1,-bifenil]-2-il]metil}-2,3T4,4al5,6-heksahidro-1/-/-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzen-sulfonamid, • A/-[((4aR)-3-{[4'-(trifluorometil)[1 ,r-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzen-sulfonamid, •/V-[((4aR)-3-{[4'-<ci>jano[1,1 '-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il)karbonil]-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, •A/-({(4aR)-3-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)benzil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - [(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • /V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • A/-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-benzensulfonamid, • /V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,r-bifeni!]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pira2ino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[{fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • /V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • A/-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1 ,r-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(1-pirolidinil)-1-[(fenilsulfanil)metif]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, • A/-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifeniO-2-il)metil]-2,3l4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(3,6-dihidro-1(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonarnid, • /V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1^ pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenil-sulfanil)metil]propil}amino)-3-nitro benzensulfonamid, • /V-({(4aR)-3-[(4'-hloro[1,1'-bifenii]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}karbonil)-4-({(1 R)-3-((1 R,5S)-3-azabiciklo-[3.1.0]heks-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzen-sulfonamid, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
11 Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koje je A/-({(4aR)-3-[(4'-hloro-t1,r-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}-karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
12. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koje je W-({(4aR)-3-[(4'-hloro-t1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}-karbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid bis(hidrohlorid).
13. Jedinjenje formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koje je natrijum/V-({(4aR)-3-[(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-heksahidro-1 H-pirazino[1,2-a]hinolin-8-il}-karbonil)-4-({(1 R)-3-(dimetitamino)-1 -[(fenilsulfanil)nnetil]propil}amino)-3-nitrobenzensulfonamid.
14. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), naznačen time da se kao početni materijal koristi jedinjenje formule (III): gde je Y, kao što je definisano za formulu (I) i, Cy predstavlja spojeni triciklični sistem formule (IV): gde su : A, X, n, n' i R3, kao što su definisani za formulu (I), -Y-CI grupa je vezana u položaju a ili b tako definisanog tricikličnog sistema, gde se jedinjenje formule (III) kondenzuje u baznoj sredini u prisustvu ili bez prisustva sredstva za kuplovanje sa jedinjenjem formule (V): gde je R4, kako je definisano za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (VI): u kojoj su: Cy, Y i R4, kao što su ovde prethodno definisani, koje se kondenzuje sa jedinjenjem formule HNR7R'7gde su R7i R'7kao što su definisani za formulu (I) kako bi se dobilo jedinjenje formule (l/a), poseban slučaj jedinjenja formule (I): gde su : Cy, Y, R4, R7i R'7, kao što su ovde prethodno definisani, koje se može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se, ukoliko se želi, prevodi u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, koje se opciono razdvaja u svoje izomere u skladu sa konvencionalnim tehnikama razdvajanja.
15. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (III'): u kome je Y, kao što je definisano za formulu (I) i Cy predstavlja spojeni triciklični sistem formule (IV): gde su : A, X, R3, n i n' kao što su definisani za formulu (I), -Y-OH grupa je vezana u položaju a ili b tako definisanog tricikličnog sistema, gde se jedinjenje formule (III') kondenzuje u baznoj sredini, u prisustvu sredstva za kuplovanje, sa jedinjenjem formule (VII): u kome su : R4, R5i R6, kao što su definisani za formulu (I), kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se, ukoliko se želi, prevodi u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, koje se opciono razdvaja u svoje izomere u skladu sa konvencionalnim tehnikama razdvajanja.
16. Farmaceutska smeša koja obuhvata jedinjenje formule (I), kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 13 ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
17. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 16, za upotrebu u proizvodnji lekova koji deluju kao pro-apoptotična sredstva.
18. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 16, za upotrebu u proizvodnji lekova koji se koriste u lečenju raka.
19. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 16, za upotrebu u proizvodnji lekova koji se koriste u lečenju raka mokraćne bešike, mozga, dojke, materice, hroničnih limfoidnih leukemija, raka kolona, jednjaka, jetre, limfoblastnih leukemija, folikularnih limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, raka jajnika, ne-mikrocelularnih kancera pluća, raka prostate i mikrocelularnih kancera pluća.
20. Kombinacija jedinjenja formule (I), kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 13 sa anti-kancerskim sredstvom, odabranim od: genotoksičnih sredstava, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma ili inhibitora kinaze.
21. Upotreba kombinacije, kao u patentnom zahtevu 20, u proizvodnji lekova za korišćenje u lečenju raka.
22. Jedinjenje formule (I), kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 13, u kombinaciji sa radioterapijom za korišćenje u lečenju raka.
RSP-2009/0449A 2007-02-02 2008-02-01 Novi triciklični derivati, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske smeše koje ih sadrže RS51133B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0700741A FR2912145B1 (fr) 2007-02-02 2007-02-02 Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51133B true RS51133B (sr) 2010-10-31

Family

ID=38219469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0449A RS51133B (sr) 2007-02-02 2008-02-01 Novi triciklični derivati, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Country Status (45)

Country Link
US (1) US20080188460A1 (sr)
EP (1) EP1953161B1 (sr)
JP (1) JP2008266296A (sr)
KR (1) KR100997027B1 (sr)
CN (1) CN101270120A (sr)
AP (1) AP2009004945A0 (sr)
AR (1) AR065131A1 (sr)
AT (1) ATE440842T1 (sr)
AU (1) AU2008200499A1 (sr)
BR (1) BRPI0800988A2 (sr)
CA (1) CA2619897C (sr)
CL (1) CL2008000318A1 (sr)
CO (1) CO6230990A2 (sr)
CR (1) CR10953A (sr)
CY (1) CY1109637T1 (sr)
DE (1) DE602008000104D1 (sr)
DK (1) DK1953161T3 (sr)
EA (1) EA014672B1 (sr)
EC (1) ECSP099546A (sr)
ES (1) ES2332337T3 (sr)
FR (1) FR2912145B1 (sr)
GE (1) GEP20115186B (sr)
GT (1) GT200900217A (sr)
HR (1) HRP20090565T1 (sr)
IL (1) IL200128A0 (sr)
JO (1) JO2616B1 (sr)
MA (1) MA29725B1 (sr)
MX (1) MX2008001504A (sr)
MY (1) MY144633A (sr)
NI (1) NI200900147A (sr)
NZ (1) NZ565643A (sr)
PA (1) PA8768301A1 (sr)
PE (1) PE20081703A1 (sr)
PL (1) PL1953161T3 (sr)
PT (1) PT1953161E (sr)
RS (1) RS51133B (sr)
SA (1) SA08290043B1 (sr)
SG (1) SG144892A1 (sr)
SI (1) SI1953161T1 (sr)
SV (1) SV2009003348A (sr)
TN (1) TN2009000307A1 (sr)
TW (1) TW200838532A (sr)
UA (1) UA90726C2 (sr)
WO (1) WO2008110691A1 (sr)
ZA (1) ZA200801103B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101081149B1 (ko) 2006-09-07 2011-11-07 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｓｎａｃ(살카프로제이트 나트륨)의 제조 방법
FR2933983B1 (fr) * 2008-07-15 2010-08-27 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US8546377B2 (en) * 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8518933B2 (en) * 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
WO2010124042A2 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Abbott Laboratories Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof
MX2012003007A (es) * 2009-09-10 2012-04-11 Novartis Ag Sulfonamidas como inhibidores de las proteinas de la familia bcl-2 para el tratamiento de cancer.
CN102584744B (zh) * 2011-01-06 2015-07-01 上海药明康德新药开发有限公司 4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法
WO2013053045A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic molecules as apoptosis inducers
TWI620733B (zh) * 2013-05-21 2018-04-11 拜耳作物科學股份有限公司 製備特定肟類及肟醚類之改良方法
JOP20190239A1 (ar) 2017-04-19 2019-10-09 Neurocrine Biosciences Inc مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899490A (en) * 1968-01-12 1975-08-12 Pfizer Hexahydro pyrazinoquinolines
DE2362539C2 (de) * 1973-12-17 1986-05-07 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5688950A (en) * 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
JP2000169475A (ja) * 1998-07-24 2000-06-20 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピラゾ―ル誘導体およびその塩
US6180629B1 (en) * 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6190629B1 (en) 1999-04-16 2001-02-20 Cbl Technologies, Inc. Organic acid scrubber and methods
US7919493B2 (en) * 2000-04-12 2011-04-05 Pharma Mar, S.A. Anititumoral ecteinascidin derivatives
CN1277828C (zh) * 2000-07-31 2006-10-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哌嗪衍生物
HUP0401646A2 (hu) * 2001-11-03 2004-12-28 Astrazeneca Ab, Tumorellenes hatású kinazolinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2005517684A (ja) * 2001-12-21 2005-06-16 キング ファーマシューティカルズ リサーチ アンド ディベロップメント インコーポレイテッド チロシル誘導体及びｐ２ｘ７受容体モジュレーターとしてのそれらの使用
FR2841243B1 (fr) * 2002-06-19 2004-08-20 Servier Lab Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2yl)-(1h)-quinolein- 4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1578424A4 (en) * 2002-12-12 2007-08-08 Cytovia Inc SUBSTITUTED 1-BENZOYL-3-CYANOPYRROLO1,2-A | CHINOLINES AND THEIR ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND INDUCTORS OF APOPTOSIS
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
JP4734119B2 (ja) * 2004-02-12 2011-07-27 田辺三菱製薬株式会社 インダゾール化合物及びその医薬用途
US7790712B2 (en) * 2005-03-17 2010-09-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Substituted [1,4]diazepino[1,2-A]indoles and azepino[1,2-A]indoles as anti-cytokine inhibitors
WO2009102864A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 Stanford University Hedgehog pathway antagonists and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
JO2616B1 (ar) 2011-11-01
EP1953161A1 (fr) 2008-08-06
JP2008266296A (ja) 2008-11-06
FR2912145A1 (fr) 2008-08-08
DE602008000104D1 (de) 2009-10-08
PE20081703A1 (es) 2009-01-14
SI1953161T1 (sl) 2009-12-31
KR20080072574A (ko) 2008-08-06
CA2619897C (fr) 2011-06-14
MX2008001504A (es) 2009-02-24
GEP20115186B (en) 2011-03-25
CL2008000318A1 (es) 2008-08-08
EP1953161B1 (fr) 2009-08-26
HRP20090565T1 (hr) 2009-12-31
FR2912145B1 (fr) 2009-03-06
PT1953161E (pt) 2009-10-26
PL1953161T3 (pl) 2010-01-29
PA8768301A1 (es) 2008-11-19
WO2008110691A1 (fr) 2008-09-18
CN101270120A (zh) 2008-09-24
NZ565643A (en) 2009-05-31
SG144892A1 (en) 2008-08-28
AR065131A1 (es) 2009-05-20
GT200900217A (es) 2011-09-14
CO6230990A2 (es) 2010-12-20
UA90726C2 (ru) 2010-05-25
US20080188460A1 (en) 2008-08-07
AU2008200499A1 (en) 2008-08-21
ECSP099546A (es) 2009-08-28
ZA200801103B (en) 2008-12-31
KR100997027B1 (ko) 2010-11-25
SA08290043B1 (ar) 2011-06-22
CA2619897A1 (fr) 2008-08-02
AP2009004945A0 (en) 2009-08-31
BRPI0800988A2 (pt) 2008-11-25
DK1953161T3 (da) 2009-11-30
EA200800235A1 (ru) 2008-08-29
EA014672B1 (ru) 2010-12-30
CY1109637T1 (el) 2014-08-13
IL200128A0 (en) 2010-04-15
MY144633A (en) 2011-10-14
SV2009003348A (es) 2010-02-01
NI200900147A (es) 2010-02-15
TW200838532A (en) 2008-10-01
TN2009000307A1 (fr) 2010-12-31
CR10953A (es) 2009-09-09
ES2332337T3 (es) 2010-02-02
MA29725B1 (fr) 2008-09-01
ATE440842T1 (de) 2009-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51133B (sr) Novi triciklični derivati, postupak za njihovu proizvodnju i farmaceutske smeše koje ih sadrže
CN104341451B (zh) 新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物
WO2022033416A1 (zh) 作为egfr抑制剂的稠环化合物及其制备方法和应用
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN102666536A (zh) 新的萘啶衍生物及其作为激酶抑制剂的用途
CA3161045A1 (en) Substituted straight chain spiro derivatives
BR102014017950A2 (pt) compostos de pirrol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos
CN105431422B (zh) 新的异吲哚啉或异喹啉化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
JP2007532657A (ja) セリンプロテアーゼインヒビターとして有用な二環式ヘテロ環
JP2019516770A (ja) 自己免疫疾患を治療するためのアミノアシルインダゾール免疫調節薬
EA030323B1 (ru) Индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
CN111670034A (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的吡喃并吡唑类和吡唑并吡啶类免疫调节剂
CN115443275B (zh) 作为acss2抑制剂的被酰胺官能取代的缩合的吡啶衍生物
EP1404316A1 (en) Cycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives as gaba-a receptor ligands
CN115335371B (zh) 四唑衍生物
CN104557664A (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
CN103635474B (zh) 三环抗生素
HK1122279A (en) New tricyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2021436754B2 (en) Bicyclic heterocyclic fgfr4 inhibitor, pharmaceutical composition and preparation comprising same, and application thereof
RU2827699C1 (ru) Бициклические гетероциклические ингибиторы fgfr4, фармацевтические композиции и составы, содержащие их, и их применение
CN118251398A (zh) 作为mcl-1抑制剂的大环2-氨基-丁-3-烯酰胺