ES2332337T3 - Nuevos derivados triciclicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde * A representa un ciclo, aromático o no aromático, que contiene 5, 6 o 7 enlaces y que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo estar sustituido este último con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que el ciclo A así definido no puede contener 2 átomos de azufre ni tampoco 2 átomos de oxígeno y que uno de los enlaces puede representar un grupo C=O; * n y n'', idénticos o diferentes, representan 0, 1 ó 2, con 0 < n + n'' < 4; * R3 representa un grupo arilo o heteroarilo; * X representa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de los que uno o dos de los átomos de carbono puede(n) sustituirse por un átomo de oxígeno, un grupo cicloalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno o un grupo SO2; * uno de los grupos R1 o R2 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo de Fórmula (II): donde - Y representa un grupo C=O o CH2; - R5 representa un átomo de hidrógeno y en este caso R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NR7R''7 o -CH2-NR7R''7, representando R7 y R''7, idénticos o diferentes, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con uno o varios grupos arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, heterocicloalquilo, o -NR10R''10, donde: H R10 y R''10, idénticos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo; H o R10 y R''10 forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que un enlace o varios enlaces puede(n) representar un grupo C=O o puede(n) estar sustituido(s) como lo prevé la definición del heterociclo, más abajo; - o R5 y R6 forman con los dos átomos de carbono que los portan un ciclo aromático o no aromático que contiene 5 ó 6 enlaces, entre los cuales un átomo de nitrógeno al lado de un grupo SO2, pudiendo contener además del átomo de nitrógeno otro átomo de nitrógeno y/o un grupo SO2, estando sustituido el ciclo así definido con un grupo R7 tal como se ha definido anteriormente; - R4 representa un átomo de halógeno o un grupo NO2, R8, SO2-R9, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, donde R8 puede adoptar todos los valores de R7 tal como se ha definido anteriormente; - R9 representa un grupo amino o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno; entendiéndose que: - por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo; - por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono- o bicíclico que posee al menos una parte aromática y que contiene de 5 a 10 enlaces y pudiendo contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, tales como grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolina, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indol, benzotiofeno, benzofurano, 1,3-benzodioxol y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina; - por "heterocicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno; - por "cicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces; pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo así definidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o amino, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, amino, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquiloxicarbonilo o átomos de halógeno; - por "arileno", "heteroarileno" y "cicloalquileno" se entiende respectivamente un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, insertados en lugar de un átomo de carbono de la cadena alquileno; sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevos derivados tricíclicos, su procedimiento
de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados tricíclicos, a su procedimiento de preparación y a las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son
nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes
en el campo de la apoptosis y del cáncer.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un
proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el
mantenimiento de la homeostasis tisular. En la muerte celular de
tipo apoptótico intervienen cambios morfológicos, tales como la
condensación del núcleo, fragmentación del ADN, así como fenómenos
bioquímicos, tales como la activación de caspasas que provoca la
degradación de los compuestos estructurales clave de la célula para
inducir su desensamblaje y su muerte. La regulación del proceso de
apoptosis es complejo e implica la activación o la inhibición de
diversas vías de señalización intracelular (Cory S. y col., Nature
Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Ciertas patologías implican una desregulación de
la apoptosis. El incremento de la apoptosis está ligado a
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia. A la inversa,
deficiencias en la ejecución de la apoptosis desempeñan un papel
importante en el desarrollo del cáncer y su quimiorresistencia,
enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones
virales. Así, escapar de la apoptosis forma parte de las señales
fenotípicas del cáncer (Hanahan D. y col., Cell 2000, 100,
57-70).
La US 6.180.629, la WO 2004/000834 y la WO
2004/055163 describen compuestos con propiedades proapoptóticas.
Los compuestos de la presente invención, además
de ser nuevos, presentan propiedades proapoptóticas que permiten su
utilización en patologías que implican un defecto de la apoptosis,
por ejemplo en el tratamiento del cáncer.
Más en particular, la presente invención se
refiere a los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \bullet
- A representa un ciclo, aromático o no aromático, que contiene 5, 6 o 7 enlaces y que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo estar sustituido este último con un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, entendiéndose que el ciclo A así definido no puede contener 2 átomos de azufre ni tampoco 2 átomos de oxígeno y que uno de los enlaces puede representar un grupo C=O;
- \bullet
- n y n', idénticos o diferentes, representan 0, 1 ó 2, con 0 < n + n' < 4;
- \bullet
- R_{3} representa un grupo arilo o heteroarilo;
- \bullet
- X representa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de los que uno o dos de los átomos de carbono puede(n) sustituirse por un átomo de oxígeno, un grupo cicloalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno o un grupo SO_{2};
- \bullet
- uno de los grupos R_{1} o R_{2} representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo de Fórmula (II):
donde
- -
- Y representa un grupo C=O o CH_{2};
- -
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno y en este caso R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NR_{7}R'_{7} o -CH_{2}-NR_{7}R'_{7}, representando R_{7} y R'_{7}, idénticos o diferentes, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido con uno o varios grupos arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, heterocicloalquilo, o -NR_{10}R'_{10}, donde:
- \ding{72}
- R_{10} y R'_{10}, idénticos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo;
- \ding{72}
- o R_{10} y R'_{10} forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que un enlace o varios enlaces puede(n) representar un grupo C=O o puede(n) estar sustituido(s) como lo prevé la definición del heterociclo, más abajo;
- -
- o R_{5} y R_{6} forman con los dos átomos de carbono que los portan un ciclo aromático o no aromático que contiene 5 ó 6 enlaces, entre los cuales un átomo de nitrógeno al lado de un grupo SO_{2}, pudiendo contener además del átomo de nitrógeno otro átomo de nitrógeno y/o un grupo SO_{2}, estando sustituido el ciclo así definido con un grupo R_{7} tal como se ha definido anteriormente;
- -
- R_{4} representa un átomo de halógeno o un grupo NO_{2}, R_{8}, SO_{2}-R_{9}, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, donde R_{8} puede adoptar todos los valores de R_{7} tal como se ha definido anteriormente;
- -
- R_{9} representa un grupo amino o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;
entendiéndose que:
- -
- por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo;
- -
- por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono- o bicíclico que posee al menos una parte aromática y que contiene de 5 a 10 enlaces y pudiendo contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, tales como grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolina, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indol, benzotiofeno, benzofurano, 1,3-benzodioxol y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina;
- -
- por "heterocicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
- -
- por "cicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces;
pudiendo estar sustituidos los grupos arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo así definidos con 1
a 3 grupos seleccionados entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, amino,
polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, alquiloxicarbonilo o átomos de halógeno;
- -
- por "arileno", "heteroarileno" y "cicloalquileno" se entiende respectivamente un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, insertados en lugar de un átomo de carbono de la cadena alquileno;
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden mencionar, a título no limitativo, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, trietilamina, tert-butilamina,
etc.
Ventajosamente, Y representa un grupo C=O.
El valor preferente para n y n' es 1.
Los grupos R_{4} preferentes son los grupos
NO_{2} y SO_{2}CF_{3}.
Los grupos X-R_{3} preferentes
son los grupos
([1,1'-bifenil]-2-il)metilo
eventualmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados
entre halógeno, ciano, amino, aminometilo, trifluorometilo.
R_{5} representa preferentemente un átomo de
hidrógeno.
Los grupos R_{7} preferentes son los grupos
1-(N,N-dimetilamino)-4-(fenilsulfanil)butan-3-ilo
y
1-(NR_{10}R'_{10})-4-(fenilsulfanil)butan-3-ilo,
siendo R_{10} y R'_{10} de modo tal que forman un grupo cíclico
o bicíclico, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un
heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre.
R'_{7} representa ventajosamente un átomo de
hidrógeno.
De forma todavía más particular, la invención se
refiere a los compuestos de Fórmula (I) que son:
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-\alpha]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bistrifluoroacetato,
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bistrifluoroacetato,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida,
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-3-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida, clorhidrato,
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida, clorhidrato,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino} bencenosulfonamida,
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino} bencenosulfonamida,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino} bencenosulfonamida, clorhidrato,
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino} bencenosulfonamida, clorhidrato,
-
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-
({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-
({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bis(clorhidrato),
({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bis(clorhidrato),
-
N-{[(4aS,R)-3-(2-bencilbencil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-{[2-fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida
-
N-{[(4aS,R)-3-(2-bencilbencil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-{[2-fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida,
clorhidrato,
-
3-nitro-N-({(4aS,R)-3-[2-(2-feniletil)bencil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida,
bonil)-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-3-nitro-4-[(2-fenoxietil)amino]-bencenosulfonamida,
bonil)-3-nitro-4-[(2-fenoxietil)amino]-bencenosulfonamida,
-
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-[(3-fenilpropil)amino]-bencenosulfonamida,
-
4[(2-anilinoetil)amino]-N-{[(4aS,R)-3-([(1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil][2-fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida,
clorhidrato,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida,
bonil)-4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)bencenosulfonamida,
bonil)bencenosulfonamida,
-
4-{[(2-aminoetil)(2-feniletil)amino]metil}-N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)bencenosulfonamida,
-
4-{[(2-aminoetil)(2-feniletil)amino]metil}-N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)bencenosulfonamida,
tris(trifluoroacetato),
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-7-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-7-il]carbonil}-4-
({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-{[2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazin[1,2-a]indol-8-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-{[2-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirazin[1,2-a]indol-8-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bis(clorhidrato),
-
N-({2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazin[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(di-
metilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
metilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidropirazin[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(di-
metilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bis(clorhidrato),
metilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bis(clorhidrato),
-
N-({(10aS,R)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bis(clorhidrato),
bonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bis(clorhidrato),
-
N-({(4aS)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aS)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bis(clorhidrato),
-
N-{[(4aS)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-{[(4aS)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bis(clorhidrato),
-
N-{[(4aR)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-{[(4aR)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
tris(clorhidrato),
-
N-{[(4aS,R)-3-([1,1'-bifenil]-2-ilsulfonil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il]carbonil}-3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-bencenosulfonamida,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida, 1,1-dióxido,
bonil)-4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida, 1,1-dióxido,
-
N-({(4aS,R)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida, 1,1-dióxido,
bonil)-4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida, 1,1-dióxido,
-
N-({(10a\alpha)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-({(10a\beta)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-({(10a\alpha)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-({(10a\alpha)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-[((4aR)-3-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-[((10a\beta)-2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]indol-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-[((4aR)-3-{[4-(4-clorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-2-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
triclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[(4-amino-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
triclorhidrato,
-
N-[((4aR)-3-{[4-(aminometil)-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
triclorhidrato,
-
N-[((4aR)-3-{[3'-fluoro-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-[((4aR)-3-{[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-[((4aR)-3-{[4'-ciano[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bisclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
bonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida, bisclorhidrato,
bonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida, bisclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
bonil)-4-({(1R)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
bonil)-4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(1-pirrolidinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
bonil)-4-({(1R)-3-(1-pirrolidinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(3,6-dihidro-1(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
bonil)-4-({(1R)-3-(3,6-dihidro-1(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
bonil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}car-
bonil)-4-({(1R)-3--((1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
bonil)-4-({(1R)-3--((1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bisclorhidrato,
-
N-[((4aR)-3-{[4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los enantiómeros, diastereoisómeros, así como
las sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables de los compuestos preferentes de la invención forman
parte integrante de la invención.
La invención se extiende también al proceso de
preparación de los compuestos de Fórmula (I), caracterizado por que
se utiliza como producto de partida el compuesto de Fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es tal como se define
en la fórmula (I) y Cy representa un sistema tricíclico fusionado de
Fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, X, n, n' y R_{3} son
como se definen en la fórmula (I), uniéndose el grupo
-Y-Cl en la posición a o b del sistema
tricíclico así
definido,
compuesto de Fórmula (III) en el que se condensa
en medio básico, en presencia o no de un agente de acoplamiento, el
compuesto de Fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es tal como se
define en la Fórmula
(I);
para obtener el compuesto de Fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Cy, Y y R_{4} son como
se definen más
arriba,
en el que se condensa el compuesto de fórmula
HNR_{7}R'_{7} en la cual R_{7} y R'_{7} son como se definen
en la Fórmula (I), para obtener el compuesto de Fórmula (I/a), caso
particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Cy, Y, R_{4}, R_{7} y
R'_{7} son como se han definido
anteriormente,
que se puede purificar siguiendo técnicas
clásicas de separación, que se transforma, si así se desea, en sus
sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables y del que se separan eventualmente los isómeros según
técnicas clásicas de separación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmulas (III) y (V) son
comerciales o accesibles al especialista en la técnica mediante
reacciones químicas clásicas y descritas en la literatura.
Una variante ventajosa se refiere al proceso de
preparación de los compuestos de Fórmula (I), caracterizada porque
se utiliza como producto de partida el compuesto de Fórmula
(III'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que Y es como se define en la
Fórmula (I) y Cy representa un sistema tricíclico fusionado de
Fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, X, R_{3}, n y n' son
como se definen en la Fórmula (I), uniéndose el grupo
-Y-OH en la posición a o b del sistema
tricíclico así
definido,
compuesto de fórmula (III') en el cual se
condensa, en medio básico, en presencia de un agente de
acoplamiento, el compuesto de Fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} son como se definen en la Fórmula
(I),
para obtener el compuesto de Fórmula (I), que se
puede purificar según técnicas clásicas de separación, que se
transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptables y del que se separan
eventualmente los isómeros siguiendo técnicas clásicas de
separación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (III') y (VII) son
comerciales o accesibles al especialista en la técnica por medio de
reacciones químicas clásicas y descritas en la literatura.
El estudio farmacológico de los derivados de la
invención ha demostrado que poseen propiedades proapoptóticas. La
capacidad para reactivar el proceso apoptótico en las células
cancerosas representa un gran interés terapéutico en el tratamiento
del cáncer.
De forma más particular, los compuestos según la
invención son útiles en el tratamiento del cáncer quimio-
o radio-resistente, así como en las hemopatías
malignas y el cáncer de pulmón de células pequeñas.
Entre los tratamientos del cáncer previstos se
pueden mencionar, sin limitación, el cáncer de vejiga, cerebro,
pecho, útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon,
esófago, hígado, leucemias linfoblásticas, linfomas foliculares,
melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer
de pulmón no de células pequeñas, cáncer de la próstata y cáncer de
pulmón de células pequeñas.
El objetivo de la presente invención se refiere
también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un
compuesto de Fórmula (I), solo o en combinación con uno o varios
excipientes farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se pueden mencionar, de forma más particular, aquellas
adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, percutánea
o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y en
especial los comprimidos simples o en forma de grageas, los
comprimidos sublinguales, bolsitas, paquetes, cápsulas, pastillas,
tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas
bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, edad y peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica o tratamientos eventualmente asociados y
oscila entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas, en una o varias
tomas.
Además, la presente invención se refiere también
a la asociación de un compuesto de Fórmula (I) con un agente
anticanceroso seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos
mitóticos, antimetabolitos, inhibidores de proteasoma o inhibidores
de quinasa, así como la utilización de este tipo de asociación para
la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento del
cáncer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
también en asociación con una radioterapia en el tratamiento del
cáncer.
Las preparaciones y ejemplos siguientes ilustran
la invención y no la limitan en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
A una solución de
6-metoxi-2-metilquinolina
(42 g) en 400 ml de una mezcla dioxano/H_{2}O (5%) se añade por
partes óxido de selenio, después se calienta el conjunto a reflujo
durante una noche. Se deja enfriar, se filtra el metal y se
concentra en seco. El sólido obtenido de color marrón oscuro se
purifica por cromatografía en columna de sílice (heptano/AcOEt
80/20) para obtener el producto del título en forma de un sólido
blanco.
Fase B
A una suspensión del compuesto obtenido en la
Fase A (28 g) en 200 ml de EtOH, se añaden 9,5 ml de
3-aminopropanol y se lleva el conjunto a reflujo en
Dean-Stark durante una noche. El medio reactivo se
concentra después en seco, luego se recoge con un volumen de 200 ml
de EtOH a 0ºC y se añaden 14 g de NaBH_{4} poco a poco. A
continuación, se calienta el conjunto a reflujo durante una noche.
Después, se concentra en seco el medio reactivo, se hidroliza con
H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Después de su secado en
MgSO_{4}, concentración en seco, se obtiene un aceite, que se
cristaliza progresivamente. Luego, se trituran los cristales en
diisopropil éter, se filtran y se secan para obtener el producto del
título en forma de cristales de color beige.
Fase C
A una solución del compuesto obtenido en la Fase
B (33 g) en una mezcla al 50/50 de MeOH 1M/KOH (1,2 l), se añaden
por partes 169 g de níquel de Raney. Después, se agita el conjunto a
temperatura ambiente durante una noche. Luego, se filtra el metal y
se concentra en seco el filtrado. Se recoge después el residuo con
CH_{2}Cl_{2}, se hidroliza con H_{2}O, luego se extrae varias
veces con CH_{2}Cl_{2}. A continuación, se reagrupan los
extractos, se secan en MgSO_{4}, se filtran y se concentran en
seco. Los cristales obtenidos se trituran en diisopropil éter, se
filtran y se secan para obtener el producto del título en forma de
cristales blancos.
Fase D
A una suspensión del compuesto obtenido en la
Fase C (10 g) en 200 ml de o-xileno, se añade
P_{2}O_{5} (18 g). Después se calienta el conjunto a 150ºC
durante una noche. Se deja enfriar, se concentra en seco y después
se hidroliza lentamente en frío con H_{2}O, luego se añade
lentamente en frío NaOH 5N y se agita el conjunto a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A continuación, se extrae varias veces
el medio reactivo con CH_{2}Cl_{2}, se seca en MgSO_{4} y se
concentra en seco. Se obtiene un aceite de color castaño que
corresponde al producto del título y que se utiliza directamente sin
purificar en la siguiente fase.
\newpage
Fase E
El compuesto obtenido en la Fase D (7 g) se
solubiliza en 100 ml de DMF, luego se añaden sucesivamente 8,85 g
de K_{2}CO_{3}, 4,2 ml de bromuro de bencilo y 100 mg de NaI y
se calienta el conjunto a 80ºC durante 2 horas. Se concentra en
seco y se recoge con AcOEt. Se lava la fase orgánica con H_{2}O,
después con una disolución saturada de LiCl y a continuación con
una disolución saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica en
MgSO_{4} y se concentra en seco. Se purifica el residuo por
cromatografía en columna de sílice (Heptano/AcOEt 95/5) para
obtener el producto del título en forma de un sólido de color blanco
crema.
Fase F
A una solución del compuesto obtenido en la Fase
E (5 g) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se añade una solución
1M de BBr_{3}/CH_{2}Cl_{2}, después se agita progresivamente
el conjunto a temperatura ambiente. Se mantienen durante una noche
tanto la temperatura como la agitación. Después, una vez a 0ºC, se
añaden lentamente 50 ml de MeOH y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El medio reactivo luego se concentra
en seco, se recoge varias veces con diisopropil éter. Los cristales
de color beige obtenidos se filtran entonces y se secan. Después,
se solubilizan en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añaden gota a gota
11,6 ml de Et_{3}N y donante de triflato (8,84 g), luego se agita
el conjunto a temperatura ambiente. Se hidroliza con H_{2}O y
después se extrae 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Se reagrupan los
extractos orgánicos, se secan en MgSO_{4} y se concentran en
seco. Luego, se purifica el residuo por cromatografía en columna de
sílice (Heptano/AcOEt 9/1) para obtener el producto del título en
forma de cristales de color blanco crema.
Fase G
El compuesto obtenido en la Fase F (3,6 g) se
solubiliza en 100 ml de una mezcla DMSO/MeOH (3/2), después se
añaden sucesivamente 2,6 ml de Et_{3}N, 0,19 g de
Pd(OAc)_{2} y 0,935 g de ligando dppf, se
desgasifica en argón durante 20 minutos, luego se hace burbujear
monóxido de carbono durante 30 minutos y se satura con monóxido de
carbono durante 15 minutos. Después, se cierra herméticamente el
conjunto y se calienta a 65ºC durante 3 horas. Se deja enfriar y se
expulsa el monóxido de carbono con argón. A continuación, el medio
reactivo se hidroliza con H_{2}O, después se extrae con AcOEt.
Los extractos orgánicos se reagrupan, se secan en MgSO_{4} y se
concentran en seco. El residuo se purifica mediante cromatografía en
columna de sílice para obtener el producto del título en forma de
un aceite que se cristaliza.
Fase H
A una solución del compuesto obtenido en la Fase
G (3,2 g) en 100 ml de una mezcla THF/MeOH (50/50), se añaden
sucesivamente 0,64 g de Pd/C al 10%, 2,4 g de NH_{4}COOH y se
calienta el conjunto a 50ºC durante 4 horas. Después, se enfría el
medio reactivo, se filtra y se concentra en seco. El sólido obtenido
se recoge en diisopropil éter, se tritura, se filtra y se concentra
en seco para obtener el producto del título en forma de un sólido
blanco.
Fase I
El compuesto obtenido en la Fase H (7 g) se
solubiliza en 100 ml de DMF, después se añaden sucesivamente 8,85 g
de K_{2}CO_{3}, 4,2 ml de
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
y 100 mg de NaI y se calienta el conjunto a 80ºC durante 2 horas.
Se concentra en seco, se recoge con AcOEt y se lava con H_{2}O,
con una disolución saturada de LiCl y luego con una disolución
saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica en MgSO_{4} y se
concentra en seco. El residuo se purifica por cromatografía en
columna de sílice (Heptano/AcOEt 95/5) para obtener el producto del
título en forma de un sólido de color blanco crema.
Fase J
A una solución de 0,5 g del compuesto obtenido
en la Fase I en 9 ml de dioxano, se añaden 9 ml de HCl 6N. Después
se calienta a reflujo el conjunto durante 4 horas, luego se
concentra en seco. El sólido resultante se tritura en diisopropil
éter, se filtra y se seca para obtener el compuesto del título en
forma de un sólido blanco-azulado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 1,
sustituyendo en la Fase I el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por
4-cloro-3'-(clorometil)-1,1'-bifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 1,
sustituyendo en la Fase I el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por
4-cloro-4'-(clorometil)-1,1'-bifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 1,
sustituyendo en la Fase I el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por
2-(clorometil)-1,1'-bifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 1,
sustituyendo en la Fase I el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por
1-bencil-2-(clorometil)benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 1,
sustituyendo en la Fase I el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por
1-(clorometil)-2-(2-feniletil)benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 1,
sustituyendo en la Fase A la
6-metoxi-2-metilquinolina
por
5-metoxi-2-metilquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 1,
sustituyendo en la Fase A la
6-metoxi-2-metilquinolina
por
5-metoxi-2-metilquinolina
y en la Fase I el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por
2-(clorometil)-1,1'-bifenilo.
\newpage
Fase A
A una suspensión de 20 g de ácido
5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
en 100 ml de etanol absoluto a 0ºC se añaden, gota a gota, por
medio de una ampolla de bromo, 14,5 ml de cloruro de tionilo.
Después de la adición, se deja que vuelva progresivamente a la
temperatura ambiente, luego se calienta a reflujo suave durante 4
horas. Después, se concentra el medio reactivo y se tritura el
sólido resultante en diisopropil éter, se filtra y se seca. Se
obtiene el producto del título en forma de un sólido de color marrón
oscuro.
Fase B
A una suspensión de 5,7 g de NaH (60%) en 100 ml
de DMF anhidro, se añaden gota a gota, por medio de una ampolla de
bromo, 20,8 g del compuesto obtenido en la Fase A en solución en 150
ml de DMF anhidro, se agita durante 30 minutos a temperatura
ambiente, se añaden entonces 12 ml de cloroacetonitrilo y se agita
el conjunto durante una noche a temperatura ambiente. El medio
reactivo se concentra después en seco, luego se recoge con AcOEt,
se hidroliza con H_{2}O, después se extrae 2 veces con AcOEt. A
continuación se combinan las fases orgánicas, se lavan con una
disolución saturada de LiCl y luego con una disolución saturada en
NaCl, se secan en MgSO_{4}, se filtran y se concentran en seco.
Después, el sólido se purifica por cromatografía en gel de sílice
(Heptano/AcOEt 95/5) para obtener el producto del título en forma
de un sólido amarillento.
Fase C
A 7,35 g de una solución del compuesto obtenido
en la Fase B, en 150 ml de THF anhidro, a 0ºC, se añaden gota a
gota por medio de una ampolla de bromo 57 ml de una disolución
comercial 1M de hidruro de aluminio en THF. Se deja que vuelva
progresivamente a temperatura ambiente, después se calienta a
reflujo suave durante 3 horas. Se deja enfriar y luego se coloca a
0ºC y se hidroliza lentamente con una disolución saturada de sal de
Rochelle. A continuación, se extrae el medio reactivo con AcOEt. Se
reagrupan los extractos orgánicos, se lavan con una disolución
saturada de NaCl, se secan en MgSO_{4}, y se concentran en seco.
Se obtienen 5,7 g de un aceite de color castaño que corresponde al
producto del título.
Fase D
Se procede como en la Fase I de la Preparación 1
a partir del compuesto obtenido en la Fase C, sustituyendo el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por 2-(clorometil)-1,1'-bifenilo. Se
obtiene el producto del título en forma de un sólido
amarillento.
Fase E
Se procede como en la Fase F de la Preparación
1. Se obtiene el producto del título en forma de un sólido amarillo
anaranjado.
Fase F
Se procede como en la Fase G de la Preparación
1. Se obtiene el producto del título en forma de un sólido
amarillento.
Fase G
Se procede como en la Fase J de la Preparación
1. Se obtiene el producto del título en forma de un sólido
amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 9,
sustituyendo en la Fase D el
2-(clorometil)-1,1'-bifenilo por
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Preparación 9, Fases A a
F, sustituyendo en la Fase D el
2-(clorometil)-1,1'-bifenilo por
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo.
Fase B
A una solución de 0,2 g del compuesto obtenido
en la Fase A en 5 ml de ácido acético, se añaden, a temperatura
ambiente, 0,158 g de NaBH_{3}CN. Se agita el medio reactivo
durante 48 horas. Se hidroliza el medio con una disolución saturada
de NaHCO_{3}, después se extrae con AcOEt. Se reúnen las fases
orgánicas, luego se lavan con una disolución saturada de NaCl, se
secan en MgSO_{4}, se filtran y se evaporan en seco. A
continuación, se purifica el compuesto del título por cromatografía
en gel de sílice.
Fase C
Se procede como en la Fase J de la Preparación 1
a partir del compuesto obtenido en la Fase B.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
En un primer momento, a una solución de 4,94 g
de ácido S-metoxifenilacético en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} se añaden 36,5 ml de cloruro de tionilo. Se
calienta el medio reactivo a 40ºC durante medio día, después se
deja enfriar a temperatura ambiente. Se evapora en seco y se obtiene
un aceite. En un segundo momento, a una solución de 6,18 g del
compuesto obtenido en la Fase D de la Preparación 1 en 120 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 240 ml de NaOH 1N se añade el aceite obtenido
anteriormente en 120 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agita el conjunto
vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separan las
dos fases y se extraen una vez con CH_{2}Cl_{2}. Después de
lavado con una disolución saturada de NaCl y de secado en
MgSO_{4}, se concentra en seco. Se purifica la mezcla mediante
cromatografía flash en gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt 80/20)
y se obtiene la mezcla de los dos diastereoisómeros en forma de un
aceite. La separación de los diastereoisómeros se lleva a cabo
posteriormente mediante cromatografía líquida preparativa óptica en
una Chiralpak AD con EtOH como disolvente y eluyente.
Fase B
A una solución de 3,91 g del compuesto obtenido
en la Fase A en 150 ml de THF se añaden 9,6 g de KOtBu. Se
agita el medio reactivo a temperatura ambiente medio días más una
noche. Se evapora el THF, después se hidroliza el medio reactivo
con H_{2}O y se extrae con AcOEt. Después de lavado con una
disolución saturada de NaCl, secado en MgSO_{4}, se concentra en
seco. La mezcla se purifica por cromatografía flash en gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (95/5/0,5) para obtener el
producto del título en forma de un aceite.
Fase C
Se procede como en las Fases E a J de la
Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase B.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 12, tomando en
la Fase A el otro diastereoisómero obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 12,
sustituyendo en la Fase I de la Preparación 1 el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por
2-(clorometil)-1,1'-bifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 13,
sustituyendo en la Fase I de la Preparación 1 el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por
2-(clorometil)-1,1'-bifenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase E de la Preparación
1, sustituyendo el bromuro de bencilo por cloruro de
[1,1'-bifenil]-2-sulfonilo.
Fase B
Se procede como en las Fases F, G y J de la
Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
A una solución de 28,64 g de
6-metoxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
en 500 ml de metanol se añaden 28,93 g de
Na_{2}HPO_{4}\cdot2H_{2}O y 27,15 g de
MeONH_{2}\cdotHCl. Después, se agita la mezcla reactiva a
temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la concentración, se
recoge el residuo en una mezcla CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O y la fase
orgánica se lava con agua, se seca en sulfato de magnesio y se
concentra para obtener el producto esperado.
\newpage
Fase B
A una solución de 10 g del compuesto obtenido en
la Fase A en 100 ml de etanol se añaden 17,2 ml del complejo
BH3\cdotpiridina. Después de llevar el medio reactivo a 0ºC, se
añaden gota a gota 200 ml de una disolución de HCl, 2,5N durante un
período de 3 horas. Después de vuelta a temperatura ambiente y
agitación durante 1 hora, se añade gota a gota una disolución
saturada de NaHCO_{3} a 0ºC hasta un pH de 5. Se extrae la fase
acuosa con CH_{2}Cl_{2}, después se seca la fase orgánica en
sulfato de magnesio, se concentra y se purifica mediante
cromatografía en columna de sílice (Heptano/AcOEt) para obtener el
producto esperado.
Fase C
A una solución de 10 g del compuesto anterior en
100 ml de THF, se añaden 145 mmol de
bromovinil-magnesio en 145 ml de THF. La adición se
realiza a 0ºC en 40 minutos, después se hace subir la temperatura de
la mezcla reactiva hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora de
agitación, se hidroliza el medio con agua gota a gota a 0ºC,
después se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía
en columna de sílice (Heptano/AcOEt) para obtener el producto
esperado.
Fase D
A una solución de 1,52 g del compuesto de la
Fase C en 15 ml de THF se añaden 2,45 g de Boc_{2}O y 1,55 g de
K_{2}CO_{3}. La mezcla reactiva se lleva a 60ºC y se agita
durante 16 horas. Después de la dilución en una mezcla de
AcOEt/H_{2}O, se extrae la fase acuosa con AcOEt, después se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y con una disolución
saturada de NaCl, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía
en columna de sílice (Heptano/AcOEt) para obtener el producto
esperado.
Fase E
A una solución de 1 g del compuesto anterior en
50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añaden 12 ml de una disolución de
NaOH, 2,5N en metanol. Se enfría el conjunto a -78ºC y se
aplica una corriente de ozono. Tras la aparición del color azul
característico, se hidroliza el medio reactivo y se extrae con
AcOEt. Se agrupan las fases orgánicas, se secan en sulfato de
magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido se
introduce en una solución de HCl 4N en dioxano. Después de
neutralización, se extra la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se
agrupan las fases orgánicas, se secan en sulfato de magnesio, se
filtran y se concentran. Se purifica el residuo obtenido mediante
cromatografía en columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para
obtener el producto esperado.
Fase F
A una solución de 14,3 g de ácido
[(benciloxi)carbonil]amino-acético en
300 ml de THF, se añaden por partes 14,2 g de PCl_{5} a 0ºC.
Después se agita el conjunto a esta misma temperatura durante 2
horas. Una solución de 10 g del compuesto de la Fase E en 100 ml de
THF y 50 ml de piridina se añaden gota a gota al medio reactivo a
0ºC durante 2 horas. Se lleva éste a temperatura ambiente y se agita
durante 16 horas. El medio heterógeno obtenido se hidroliza gota a
gota a 0ºC, luego se extrae con AcOEt. Se agrupan las fases
orgánicas, se lavan con una disolución saturada de NaHCO_{3} y
una disolución saturada de NaCl, se secan en sulfato de magnesio,
se filtran y se concentran. Se purifica el residuo obtenido mediante
cromatografía en columna de sílice (Heptano/AcOEt) para obtener el
producto esperado.
Fase G
A una solución de 10 g del compuesto obtenido en
la Fase F en 400 ml de una mezcla THF/MeOH (1/3), se añaden
sucesivamente 2 g de Pd/C al 10% y 4,1 g de NH_{4}COOH. Se
calienta el conjunto a 50ºC durante 10 horas. Después se enfría el
medio reactivo, luego se filtra y se concentra en seco. El sólido
obtenido se recoge en diisopropil éter, se tritura, se filtra y se
concentra en seco para obtener el compuesto esperado.
\newpage
Fase H
A una solución heterógena de 1,6 g de NaH al 60%
en 50 ml de DMF, se añaden gota a gota 7 g del compuesto de la Fase
G en 450 ml de DMF a 0ºC durante 2 horas. Tras vuelta a temperatura
ambiente, se añaden 4 ml de bromuro de bencilo durante 30 minutos,
después se agita el medio reactivo durante 16 horas. Después de su
concentración, se recoge el residuo a 0ºC en una mezcla de AcOEt y
una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae la fase acuosa
con AcOEt, después se agrupan las fases orgánicas, se lavan con una
disolución saturada de LiCl, se secan en sulfato de magnesio, se
filtran y se concentran. Se purifica el residuo obtenido mediante
cromatografía en columna de sílice (Heptano/AcOEt) para obtener el
compuesto esperado.
Fase I
A una solución de 7 g del compuesto de la Fase H
en 150 ml de THF, se añaden por partes 2,27 g de NaBH_{4} a 0ºC.
Después se agita la mezcla reactiva a esta misma temperatura durante
30 minutos. Luego, se añaden gota a gota 11,4 ml del complejo de
BF_{3}\cdotEt_{2}O a 0ºC durante 1 hora. Tras volver a
temperatura ambiente, la mezcla reactiva se lleva a reflujo durante
16 horas y se añaden gota a gota 50 ml de una disolución de HCl 5N
a 0ºC. Después, se calienta a reflujo el medio reactivo durante 1
hora antes de que sea hidrolizado con 50 ml de NaOH 5N, hasta un pH
de 5. Se extrae la fase acuosa con AcOEt, después se agrupan las
fases orgánicas y se lavan con una disolución saturada de
NaHCO_{3}, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía
en columna de sílice (Heptano/AcOEt) para obtener el compuesto
esperado.
Fase J
Se procede como en la Fase F de la preparación
1.
Fase K
Se procede como en la Fase G de la preparación
1.
Fase L
A una solución de 1,5 g del compuesto anterior
en 35 ml de una solución de HCl 1N en metanol, se añaden 300 mg del
catalizador de paladio. Después se hidrogena la solución heterógena
durante 48 horas a una presión de 2 bar. Se filtra el medio
reactivo y se aclara con metanol para obtener el compuesto del
título en forma de un clorhidrato.
Fase M
Se procede como en la Fase I de la preparación
1.
Fase N
A una solución de 850 mg del compuesto de Fase M
en 15 ml de una mezcla dioxano/H_{2}O (4/1) se añaden 387 mg de
LiOH. Después se agita el conjunto durante 4 horas, luego se
concentra en seco. Tras su dilución en HCl, 0,5N, se extrae la fase
acuosa con AcOEt. Luego, se agrupan las fases orgánicas, se lavan
con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con una disolución
saturada de NaCl, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran. Se liofiliza el sólido resultante en una mezcla de
ACN/H_{2}O para obtener el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto mediante separación en
columna Chiralpak AD-H de la mezcla racémica
obtenida en la Preparación 11 utilizando metanol, acetonitrilo y
dietilamina como eluyentes.
Tiempo de retención: 8,7 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto mediante separación en
columna Chiralpak AD-H de la mezcla racémica
obtenida en la Preparación 11 utilizando metanol, acetonitrilo y
dietilamina como eluyentes.
Tiempo de retención: 9,6 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
A una solución de 5 g de diclorhidrato del ácido
2-piperazincarboxílico en 20 ml de agua, se añaden
19,5 ml de una disolución de NaOH 2,5N, y después una solución de
2,07 g de sulfato de cobre en 40 ml de agua. La solución de color
azul así obtenida se enfría a 5ºC, después se añaden en una sola vez
2,5 g de Na_{2}CO_{3} y, gota a gota, una solución de 3,85 ml
de cloroformiato de bencilo en 20 ml de dioxano. Tras vuelta a
temperatura ambiente, la mezcla reactiva se agita durante 24 horas.
Se filtra el precipitado para producir el ácido
4-[(benciloxi)carbonil]-2-piperazincarboxílico
quelado con cobre. Este último compuesto se coloca en una solución
en 375 ml de agua, se añaden después 4,5 g de EDTA. Se calienta la
mezcla reactiva a 80ºC durante 3 horas, luego se concentra en seco.
Se recoge el residuo en 75 ml de DMSO. Se añaden 3,43 g de
2-fluoronitrobenceno y 15 ml de Et_{3}N, después
se lleva la mezcla reactiva a 60ºC durante 48 horas. Después de
vuelta a temperatura ambiente, la solución se lleva a un pH 3 por
medio de HCl 5N, luego se diluye en 250 ml de agua, y se extrae con
AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan en sulfato
de magnesio, se concentran y se purifican mediante cromatografía en
columna de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener el producto
esperado.
Fase B
A una solución de 5,7 g del compuesto de la Fase
A en 100 ml de ácido acético se añaden por partes 8 g de polvo de
hierro. Se calienta la mezcla a 60ºC durante 3 horas y, después de
vuelta a temperatura ambiente, se añaden 50 ml de HCl 1N. Se extrae
la solución con diclorometano y se agrupan las fases orgánicas, se
secan en sulfato de magnesio y se concentran. Se purifica el
residuo mediante cromatografía en columna de sílice (Heptano/AcOEt)
para obtener el producto esperado.
Fase C
A una solución de 4,4 g del compuesto de la Fase
B en 40 ml de DMF, se añade a 0ºC durante 25 minutos una solución
de 2,55 g de N-bromosuccinimida en 30 ml de DMF. La
solución de color naranja se mezcla a esta misma temperatura
durante 1,5 hora, después se diluye en una mezcla de H_{2}O/AcOEt
(1/1). Se extrae la fase acuosa con AcOEt, después se agrupan las
fases orgánicas y se lavan con agua, y luego con una disolución
saturada de LiCl antes de que sequen en sulfato de magnesio, se
filtren y se concentren. El residuo obtenido se purifica mediante
cromatografía en columna de sílice (Heptano/AcOEt) para obtener el
producto esperado.
\newpage
Fase D
Se procede como en la Fase I de la Preparación
17 utilizando el compuesto obtenido en la Fase anterior.
Fase E
Se procede como en la Fase D de la Preparación
17 utilizando el compuesto obtenido en la Fase anterior.
Fase F
Se procede como en la Fase G de la Preparación 1
utilizando el compuesto obtenido en la Fase anterior.
Fase G
A una solución de 1,1 g del compuesto obtenido
en la Fase F en 40 ml de una mezcla THF/MeOH (1/1), se añaden
sucesivamente 0,22 g de Pd/C, al 10%, y después 144 mg de
NH_{4}COOH. Se calienta a 50ºC el conjunto durante 4 horas.
Después se enfría el medio reactivo, se filtra y se concentra en
seco. Se recoge el sólido obtenido en diisopropil éter, se tritura,
se filtra y se concentra en seco para obtener el compuesto del
título.
Fase H
Se procede como en la Fase I de la Preparación 1
utilizando el compuesto obtenido en la Fase anterior.
Fase I
Se procede como en la Fase N de la Preparación
17 utilizando el compuesto obtenido en la Fase anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del título siguiendo las
mismas etapas desarrolladas en la Preparación 20 con las siguientes
dos diferencias: se elimina la Fase D mientras que en la Fase E, la
adición del grupo Boc se realiza en presencia de HNa (y no
K_{2}CO_{3}) y en DMF (y no THF).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
A una solución de
4,4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona
(0,0805 mol, 10,6 ml) en 110 ml de AcOEt, se añade poco a poco 1 g
de Pd/C al 5%, y después el conjunto se agita durante 2 horas a
temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno. Se
filtra el paladio y se concentra en seco. El aceite así obtenido se
cristaliza progresivamente. De esta forma se obtiene el compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Fase B
A una mezcla de 110 ml de CH_{2}Cl_{2} y
18,7 ml de DMF a 0ºC en un baño de hielo, se añaden gota a gota
20,1 ml de tribromuro de fósforo. Se agita el conjunto a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después se enfría a 0ºC el medio
reactivo y se añaden 10,5 g del compuesto de la Fase A en una
solución de 90 ml de CH_{2}Cl_{2}. Luego, se agita el conjunto
progresivamente a temperatura ambiente durante 4 horas antes de
verterlo en una mezcla de hielo/ disolución saturada de NaHCO_{3}.
A continuación, se agita durante una hora y se extrae con
Et_{2}O. Entonces se agrupan las fases orgánicas, se lavan con una
disolución saturada de NaCl, se secan en sulfato de magnesio y se
concentran en seco. Entonces se purifica el residuo en una columna
de sílice (Heptano AcOEt gradiente del 0% al 5% AcOEt). Se obtiene
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Fase C
A una solución de 12,48 g del compuesto de la
Fase B a 0ºC en 120 ml de metanol, se añaden por partes 3,23 g de
borohidruro de sodio. Se agita el conjunto progresivamente a
temperatura ambiente durante 5 horas. Después de enfría el medio
reactivo a 0ºC, se hidroliza y se extrae con CH_{2}Cl_{2}.
Entonces se agrupan las fases orgánicas, se lavan con una
disolución saturada de NaCl, se secan en sulfato de magnesio y
finalmente se concentran en seco. Se obtiene el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro que se purifica por
cromatografía en columna de sílice (Heptano/AcOEt).
Fase D
3,96 g del compuesto de la Fase C se introducen
en una solución de 70 ml de Et_{2}O, todo a 0ºC. Después se
añaden gota a gota 1,7 ml de tribromuro de fósforo. Se agita el
conjunto a esta temperatura durante 1,30 hora. Después, se
hidroliza el medio reactivo antes de extraerlo con Et_{2}O.
Entonces se agrupan las fases orgánicas, se lavan con una
disolución saturada de NaHCO_{3} y después con una disolución de
NaCl saturada, se secan en sulfato de magnesio y finalmente se
concentran en seco. Se obtiene el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro que se purifica por cromatografía en columna de
sílice (Heptano/AcOEt).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en las Fases A y B de la
Preparación 12, seleccionando el otro diastereoisómero. Después, se
aplican al compuesto obtenido los mismos tratamientos que los
mencionados en las Fases E, F, G y H de la Preparación 1.
Fase B
A una solución de 0,76 g del compuesto de la
Fase A en 20 ml de DMF, se añaden sucesivamente 0,98 ml de
Et_{3}N, 0,1 g de NaI y 1,06 g del compuesto de la Preparación
22. Después se calienta el conjunto a 80ºC durante 3 horas. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se hidroliza el medio reactivo y
luego se extrae con AcOEt. Se agrupan las fases orgánicas, se lavan
con una disolución saturada de LiCl, con una disolución saturada de
NaCl, luego se secan en sulfato de magnesio y se concentran en seco.
Se recoge entonces el sólido resultante en diisopropil éter, se
tritura y se filtra. Se obtiene el compuesto del título en forma de
un sólido blanco lo suficientemente puro como para ser utilizado en
la siguiente etapa.
Fase C
A una suspensión de 1,33 g del compuesto de la
Fase B en una mezcla de DME/H_{2}O/EtOH (15 ml/6 ml/4 ml), se
añaden sucesivamente 0,14 g de
PdCl_{2}(Ph_{3})_{2}, después 0,697 g de ácido
4-clorofenilbórico y 2,4 ml de una disolución
acuosa 2M de Na_{2}CO_{3}. Se desgasifica el conjunto en argón
durante 15 minutos, luego se calienta a 80ºC durante 16 horas.
Después se filtra el medio reactivo a temperatura ambiente. Se
hidroliza entonces el filtrado y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se
agrupan las fases orgánicas, se lavan con una disolución saturada
de NaCl, después se secan en sulfato de magnesio y se concentran en
seco. El aceite resultante de color verde se purifica por
cromatografía en gel de sílice (Heptano/AcOEt: 95/5) para obtener
el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase D
Se lleva a 70ºC durante 20 horas una suspensión
de 0,910 g del compuesto de la Fase C en una mezcla dioxano/HCl 6N
(10 ml/15 ml). Después, se deja que el medio reactivo vuelva a
temperatura ambiente. Entonces se filtra el precipitado obtenido,
se lava con diisopropil éter y se seca. Se obtiene el compuesto del
título en forma de un sólido de color verde claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se aplican al compuesto obtenido en la Fase C de
la Preparación 9 los procedimientos desarrollados en las Fases B y
C de la Preparación 23.
Fase B
Se aplican al compuesto de la Fase A los
procedimientos de las Fases E y F de la Preparación 9.
Fase C
Se aplican al compuesto de la Fase anterior los
procedimientos de las Fases B y C de la Preparación 11.
Fase D
Se obtiene el compuesto mediante la separación
de la mezcla de enantiómeros obtenida en el Fase C.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
A una solución de 1 g de
4-bromonicotinaldehído en 50 ml de MeOH a 0ºC, se
añade por partes 0,2 g de borohidruro de sodio. Se agita el
conjunto progresivamente a temperatura ambiente durante 6 horas. Se
enfría el medio reactivo a 0ºC, después se hidroliza con una
disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrae con CH_{2}Cl_{2}.
Entonces se agrupan las fases orgánicas, se lavan con una disolución
saturada de NaCl, se secan en sulfato de magnesio, luego se
concentran en seco. Se obtiene el compuesto del título en forma de
un gel de color marrón claro que se utiliza tal cual en la
siguiente etapa.
Fase B
A una suspensión de 0,545 g del compuesto de la
Fase A en una mezcla DME/EtOH (7,5 ml/3 ml), se añaden sucesivamente
0,335 g de Pd(Ph_{3})_{4}, 0,453 g de ácido
4-clorofenilbórico, 2,9 ml de una disolución acuosa
2M de Na_{2}CO_{3}. Se desgasifica el conjunto en argón durante
15 minutos, luego se calienta a 80ºC durante 18 horas. Después se
filtra el medio reactivo a temperatura ambiente. Se hidroliza
entonces el filtrado y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se agrupan
las fases orgánicas, se lavan con una disolución saturada de NaCl,
se secan en sulfato de magnesio y se concentran en seco. Finalmente
se purifica el sólido resultante mediante cromatografía en gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener el compuesto del
título.
Fase C
A una solución de 0,176 g del compuesto de la
Fase B en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se añade gota a gota una
solución de 0,590 ml de cloruro de tionilo (0,008 mol) en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se agita progresivamente el conjunto a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después se concentra en seco
el medio reactivo. Se lava el sólido obtenido en heptano y se seca.
Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color
beige claro utilizado tal cual en la siguiente etapa.
Fase D
Se procede como en la Fase B de la Preparación
23 sometiendo a reacción el compuesto de la Fase A de la Preparación
23 con el compuesto de la Fase C anterior.
Fase E
Se aplica al compuesto anterior el procedimiento
de la Fase N de la Preparación 17. Se obtiene un derivado no
cristalino que se purifica por cromatografía en fase inversa
(C-18) (gradiente H_{2}O, CH_{3}CN, 0,1% de
TFA). Después de liofilización, se obtiene el producto del título en
forma de una sal de TFA.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 25
sustituyendo el 4-bromonicotinaldehído por
2-bromonicotinaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 25
sustituyendo el 4-bromonicotinaldehído por
3-bromo-2-piridinacarbaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 25
sustituyendo el 4-bromonicotinaldehído por
3-bromoisonicotinaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Este compuesto se obtiene utilizando el método
de acoplamiento descrito en la Fase B de la Preparación 25
sustituyendo el
(4-bromo-3-piridil)metanol
por
2-bromo-5-nitrobenzoato
de metilo. Se obtiene el producto esperado después de una etapa de
purificación en gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt) en forma de
un sólido de color amarillo.
Fase B
A una solución de 2,38 g del compuesto de la
Fase A en 20 ml de MeOH a 0ºC, se añade por partes 0,617 g de
borohidruro de sodio. Se agita el conjunto progresivamente a
temperatura ambiente durante 6 horas, después se calienta a reflujo
durante 24 horas. Luego, se enfría el medio reactivo a 0ºC, se
hidroliza con una disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Entonces se agrupan las fases orgánicas, se lavan
con una disolución saturada de NaCl, se secan en sulfato de magnesio
y se concentran en seco. Después de su purificación en gel de
sílice (éter de petróleo/AcOEt), se obtiene el compuesto esperado en
forma de sólido amarillo.
Fase C
A una solución de 0,890 g del compuesto de la
Fase B en una mezcla THF (15 ml)/MeOH (20 ml), se añaden por partes
3,8 g de cloruro estánnico (SnCl_{2}). Se agita el conjunto
progresivamente a reflujo durante 3 horas. Después se concentra en
seco el medio reactivo, se recoge con CH_{2}Cl_{2}, se enfría a
0ºC antes de hidrolizarlo con una solución de NaOH 5N y se extrae
con CH_{2}Cl_{2}. Entonces se agrupan las fases orgánicas, se
lavan con una disolución saturada de NaCl, se secan en sulfato de
magnesio y se concentran en seco. Se obtiene el compuesto esperado
en forma de un sólido amarillo utilizado tal cual en la siguiente
etapa.
Fase D
A una solución de 0,76 g del compuesto de la
Fase C en 25 ml de etanol, se añaden 0,71 g de Boc_{2}O. Se agita
progresivamente el conjunto a 35ºC durante 20 horas. Después se
concentra en seco el medio reactivo, se recoge con Et_{2}O, se
hidroliza y se extrae con Et_{2}O. Se agrupan entonces las fases
orgánicas, se lavan con una disolución saturada de NaCl, se secan
en sulfato de magnesio, se concentran en seco. Después de su
purificación en gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt), se obtiene
el compuesto del título en forma de un sólido de color beige.
Fase E
A una solución de 0,634 g del compuesto de la
Fase D en 15 ml de THF a 0ºC, se añaden sucesivamente 0,532 ml de
Et_{3}N, 0,22 ml de cloruro de mesilo (0,00284 mol). Se agita
progresivamente el conjunto a temperatura ambiente durante 96
horas. Después se concentra en seco el medio reactivo. Después de su
purificación en gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt), se obtiene
el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo que se
cristaliza.
Fase F
Se procede como en la Fase B de la Preparación
23 sometiendo a reacción el compuesto de la Fase A de la Preparación
23 con el compuesto de la Fase E anterior.
\newpage
Fase G
Se aplica al compuesto anterior el procedimiento
de la Fase N de la Preparación 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se obtiene este compuesto utilizando el método
de acoplamiento descrito en la Fase B de la Preparación 25,
sustituyendo el
(4-bromo-3-piridil)metanol
por
2-bromo-5-metoxibenzoato
de metilo. Se obtiene el producto esperado después de una etapa de
purificación en gel de sílice (Heptano/AcOEt) en forma de un
sólido.
Fase B
A una solución de 1,6 g del compuesto de la Fase
A en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC, se añade
lentamente una solución 1M de BBr_{3} en 42 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se agita el conjunto a esta temperatura durante 1
hora 30 min. Se añade después una mezcla H_{2}O/MeOH (40 ml/10
ml). Se agita el conjunto durante 45 minutos siempre a
-78ºC, se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se agrupan
entonces las fases orgánicas y se secan en sulfato de magnesio
antes de ser concentradas en seco. Se obtiene una espuma de color
pardo que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
Fase C
A una solución de 1,5 g del compuesto de la Fase
B en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se añaden sucesivamente 4 ml
de Et_{3}N (0,029 mol), 3,1 g de
N-fenil-bis(trifluorometanosulfonamida).
Después, se agita progresivamente el conjunto a temperatura
ambiente durante 20 horas. Después se concentra en seco el medio
reactivo, se recoge con AcOEt y se lava sucesivamente con una
disolución de HCl 1N, una disolución saturada de NaHCO_{3} y una
disolución saturada de NaCl, y se seca en sulfato de magnesio.
Después de la purificación en gel de sílice (Heptano/AcOEt), se
obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro.
Fase D
A una solución de 1,2 g del compuesto de la Fase
C en 50 ml de DMF, se añaden sucesivamente 0,44 g de
Pd_{2}(dba)_{3},
0,066 g de dppf y 0,422 g de Zn(CN)_{2}. Después, se agita progresivamente el conjunto a 90ºC durante 3 horas. Luego, se concentra el medio reactivo, se recoge con AcOEt y se lava sucesivamente con una disolución saturada de LiCl y una disolución saturada de NaCl antes de secarse en sulfato de magnesio. Después de purificación en gel de sílice (Heptano/AcOEt) se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro que se cristaliza progresivamen-
te.
0,066 g de dppf y 0,422 g de Zn(CN)_{2}. Después, se agita progresivamente el conjunto a 90ºC durante 3 horas. Luego, se concentra el medio reactivo, se recoge con AcOEt y se lava sucesivamente con una disolución saturada de LiCl y una disolución saturada de NaCl antes de secarse en sulfato de magnesio. Después de purificación en gel de sílice (Heptano/AcOEt) se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro que se cristaliza progresivamen-
te.
Fase E
A una suspensión de 3,52 g del compuesto de la
Fase D en 40 ml de MeOH a 0ºC, se añaden 1,68 g de NiCl_{2} y,
por partes, 1,47 g de borohidruro de sodio. Después se agita
progresivamente el conjunto a temperatura ambiente durante 6 horas.
Luego, se filtra el medio reactivo y se diluye el filtrado con AcOEt
antes de ser hidrolizado. Entonces se agrupan las fases orgánicas,
se lavan con una disolución saturada de NaCl, se secan en sulfato
de magnesio, y se concentran. Se obtiene el compuesto del título en
forma de una espuma blanca utilizada tal cual en la
siguiente
etapa.
etapa.
\newpage
Fase F
A una solución de 3,02 g del compuesto de la
Fase E en 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añaden 2,82 g de Boc_{2}O.
Después, se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 20
horas. Luego, se concentra en seco el medio reactivo. Después de
purificación en gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt), se obtiene
el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Fase G
A una solución de 1,6 g del compuesto de la Fase
F a 0ºC en 60 ml de THF, se añade gota a gota una solución 2,4 M de
LAH en THF. Se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 2
horas. Después se hidroliza el medio reactivo con una disolución
saturada de sal de Rochelle a temperatura ambiente durante 1 hora
30. Después se extrae con AcOEt. Entonces se agrupan los extractos
orgánicos, se lavan con una disolución saturada de NaCl y se secan
en sulfato de magnesio, después se concentran en seco. Tras la
purificación en gel de sílice (éter de petróleo/AcOEt), se obtiene
el compuesto del título en forma de un aceite translúcido.
Fase H
A una solución de 1,56 g del compuesto de la
Fase G en 50 ml de THF a 0ºC, se añaden sucesivamente 1,26 ml de
Et_{3}N (0,00896 mol) y 0,52 ml de cloruro de mesilo (0,00672
mol). Después, se agita el conjunto progresivamente a temperatura
ambiente durante 96 horas. Luego se concentra en seco el medio
reactivo. Tras la purificación en gel de sílice (éter de
petróleo/AcOEt), se obtiene el compuesto esperado en forma de un
aceite que se cristaliza.
Fase I
Se procede como en la Fase B de la Preparación
23, sometiendo a reacción el compuesto de la Fase A de la
Preparación 23 con el compuesto de la Fase H anterior. Después de
una etapa de purificación en gel de sílice (Heptano/AcOEt), se
obtiene el compuesto del título.
Fase J
Se aplica al compuesto anterior el procedimiento
de la Fase N de la Preparación 17. Se obtiene el producto esperado
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase B de la Preparación
23, sometiendo a reacción el compuesto de la Fase A de la
Preparación 23 con
1-bromo-2-(bromometil)benceno.
Fase B
Se procede como en la Fase B de la Preparación
25, sustituyendo el ácido 4-clorofenilbórico por
ácido
3-fluor-4-clorofenilbórico.
\newpage
Fase C
Se aplica al compuesto anterior el procedimiento
de la Fase N de la Preparación 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 31
sustituyendo el ácido
3-fluor-4-clorofenilbórico
de la Fase B por ácido 4-cianobórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 31
sustituyendo el ácido
3-fluor-4-clorofenilbórico
de la Fase B por ácido 4-trifluorometilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 31
sustituyendo el ácido
3-fluor-4-clorofenilbórico
de la Fase B por ácido
1,3-benzodioxol-5-ilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase B de la Preparación
23 sometiendo a reacción el compuesto de la Fase A de la Preparación
23 con [bromo(fenil)metil]benceno.
Fase B
Se aplica al compuesto anterior el procedimiento
de la Fase N de la Preparación 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 25,
sustituyendo en la Fase D el compuesto de la Fase A de la
Preparación 23 por la mezcla enantiomérica de la Fase H de la
Preparación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 26,
sustituyendo en la Fase D el compuesto de la Fase A de la
Preparación 23 por el compuesto de la Fase H de la Preparación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 27,
sustituyendo en la Fase D el compuesto de la Fase A de la
Preparación 23 por el compuesto de la Fase H de la Preparación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 28,
sustituyendo en la Fase D el compuesto de la Fase A de la
Preparación 23 por el compuesto de la Fase H de la Preparación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 25, utilizando
2-bromonicotinaldehído en la Fase A, ácido
4-piridilbórico en la Fase B y tomando en la Fase D
como sintón tricíclico la mezcla enantiomérica de la Fase H de la
Preparación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 25, utilizando
2-bromonicotinaldehído en la Fase A, ácido
6-cloro-3-piridilbórico
en la Fase B y tomando en la Fase D como sintón tricíclico la
mezcla enantiomérica de la Fase H de la Preparación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 25, utilizando
2-bromonicotinaldehído en la Fase A, ácido
6-hidroxi-3-piridilbórico
en la Fase B y tomando en la Fase D como sintón tricíclico la
mezcla enantiomérica de la Fase H de la Preparación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 25, utilizando
2-bromonicotinaldehído en la Fase A, ácido
4-clorofenilbórico en la Fase B y tomando en la
Fase D como sintón tricíclico el compuesto de la Fase F de la
Preparación 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 25, utilizando
2-bromonicotinaldehído en la Fase A, ácido
6-cloro-3-piridilbórico
en la Fase B y tomando en la Fase D como sintón tricíclico el
compuesto de la Fase F de la Preparación 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 31,
sustituyendo el ácido
3-fluor-4-clorofenilbórico
de la Fase B por ácido
4-tert-butilfenilbórico y
sustituyendo en la Fase C el
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase A de la Preparación 23) por la mezcla
(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase H de la Preparación 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Preparación 1,
sustituyendo en la Fase I el
4-cloro-2'-(clorometil)-1,1'-bifenilo
por
1-cloro-2-(4-clorobencil)benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se somete el compuesto de la Fase H de la
Preparación 1 a una aminación reductora sometiéndolo a reacción con
el 2-fenoxibenzaldehído en presencia de
NaBH(OAc)_{3}. Después, se trata el medio reactivo
en presencia de ácido acético y se extrae con CH_{2}Cl_{2}.
Fase B
Se procede como en la Fase J de la Preparación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
A una solución de 1,26 g del compuesto obtenido
en la Preparación 1 en 50 ml de una mezcla CH_{2}Cl_{2}/THF
(1/1) se añaden, a temperatura ambiente, 2,05 ml de DIEA, 1,5 g de
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
0,783 g de EDC y 0,5 g de DMAP. Se agita el medio reactivo a
temperatura ambiente durante 2 días. Se evapora en seco, luego se
recoge el residuo obtenido en una disolución saturada en NH_{4}Cl
y se extrae 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Se lava la fase orgánica
con una disolución saturada de NaCl, se seca en MgSO_{4}, se
filtra y se evapora en seco. El aceite obtenido se purifica por
cromatografía flash en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 84/16/1,6), se liofiliza para
obtener el producto del título en forma de un sólido amarillo.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Fase B
El compuesto obtenido en la Fase A (0,3 g) se
solubiliza en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, luego se añade gota
a gota ácido trifluoroacético (56 \mul). Después, se agita el
conjunto a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se
concentra en seco. El sólido resultante se recoge entonces en
H_{2}O y se añade gota a gota CH_{3}CN hasta la disolución
completa del medio reactivo, que después se liofiliza a baja
temperatura durante 24 horas. Se obtiene un sólido algodonoso
amarillo que corresponde al producto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 2 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida.
Fase B
El compuesto obtenido en la Fase A (0,3 g) se
solubiliza en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, luego se añade gota
a gota una disolución de ácido clorhídrico en Et_{2}O (2M) (375
\mul). Después, se agita el conjunto a temperatura ambiente
durante 30 minutos, luego se concentra en seco. El sólido obtenido
se recoge entonces en H_{2}O y se añade gota a gota CH_{3}CN
hasta la disolución completa del medio reactivo, que después se
liofiliza a baja temperatura durante 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 3 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida.
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
\newpage
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 4.
Microanálisis elemental:
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 5 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida.
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 6 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-[(2-(fenoxietil)amino]bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 4 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-[(3-fenilpropil)amino]bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 4, y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-[(2-(anilinoetil)amino]-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 4, y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-{[3-(dimetilamino)propil]-[2-(fenilsulfanil)etil]-amino}-3-nitrobencenosulfonamida.
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida.
\newpage
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-{[2-aminoetil)(2-feniletil)amino]metil}bencenosulfonamida.
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 7.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 9.
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 10.
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 11.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 13.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 12.
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 14.
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Fase A
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto obtenido en la Preparación 1 por el
compuesto obtenido en la Preparación 15.
Fase B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 2.
Microanálisis elemental:
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 16 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida,
1,1-dióxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-{(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida,
1,1-dióxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 17.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de enantiómeros descrita en la
Preparación 17 se separa en columna. El compuesto del título se
obtiene sometiendo el enantiómero elegido al procedimiento de la
Fase A del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 28 tomando el otro
enantiómero.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 17 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 17 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene siguiendo el
procedimiento de la Fase A del Ejemplo 1, sustituyendo el compuesto
de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 18.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtiene siguiendo el
procedimiento de la Fase A del Ejemplo 1, sustituyendo el compuesto
de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 19.
Microanálisis elemental:
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 18 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 18 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 21. Sigue una etapa de desprotección en la que el
residuo previamente aislado se solubiliza en una disolución de HCl
4N en dioxano. Tras la neutralización, se extrae la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se agrupan las fases orgánicas, se secan en
sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el
residuo obtenido mediante cromatografía en columna de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 20. Sigue una etapa de desprotección en la que el
residuo previamente aislado se disuelve en una disolución de HCl 4N
en dioxano. Tras la neutralización, se extrae la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se agrupan las fases orgánicas, se secan en
sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el
residuo obtenido mediante cromatografía en columna de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener el producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desprotege el nitrógeno en la posición 6 de
la parte tricíclica del compuesto de la Fase H de la Preparación 20
por medio de una disolución de HCl 4N en dioxano. Tras la
neutralización, extracción y purificación, se somete el residuo
obtenido a una reacción de alquilación en presencia de yoduro de
metilo y K_{2}CO_{3}. Después de tratamiento con LiOH, se
obtiene el ácido
3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinoxalin-8-carboxílico.
A este último compuesto se aplica el procedimiento de la Fase A del
Ejemplo 1 y se obtiene así el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 23.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 23 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 24 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 25.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 26.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 27.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 29. Sigue una etapa de desprotección en la que el
residuo previamente aislado se disuelve en una disolución de HCl 4N
en dioxano. Tras la neutralización, se extrae la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se agrupan las fases orgánicas, se secan en
sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el
residuo obtenido mediante cromatografía en columna de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener el producto esperado.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 30. Sigue una etapa de desprotección en la que el
residuo previamente aislado se disuelve en una disolución de HCl 4N
en dioxano. Tras la neutralización, se extrae la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se agrupan las fases orgánicas, se secan en
sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el
residuo obtenido mediante cromatografía en columna de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener el producto esperado.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 31.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 32.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 33.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como para el Ejemplo 50, sustituyendo
el
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase A de la Preparación 23) por la mezcla de
(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase H de la Preparación 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 34.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como para el Ejemplo 52, sustituyendo
el
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase A de la Preparación 23) por la mezcla de
(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase H de la Preparación 1) y utilizando la
4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}3-nitrobencenosulfonamida
en lugar de
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 35.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplica al compuesto obtenido en la Fase A de
la Preparación 31 el procedimiento de la Fase N de la Preparación
17. Después, se somete el producto así obtenido al procedimiento de
la Fase A del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
Se procede como para el Ejemplo 55, sustituyendo
el
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase A de la Preparación 23) por la mezcla de
(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase H de la Preparación 1) y utilizando la
4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}3-nitrobencenosulfonamida
en lugar de
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 13 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino}-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como para el Ejemplo 57, sustituyendo
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase A de la Preparación 23) por la mezcla de
(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase H de la Preparación 1)
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 13 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]bencenosulfonamida.
\newpage
Microanálisis elemental:
Se procede como para el Ejemplo 59, sustituyendo
el
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase A de la Preparación 23) por la mezcla de
(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase H de la Preparación 1) y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)-sulfonil]bencenosulfonamida
por
4-({(1S)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 13 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 13 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como para el Ejemplo 62, sustituyendo
el
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase A de la Preparación 23) por la mezcla de
(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase H de la Preparación 1).
\newpage
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como para el Ejemplo 63, sustituyendo
la
4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1S)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 13 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(1-pirrolidinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 13 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(3,6-dihidro-1(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}-amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
\newpage
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 13 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1,
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 13 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos 69 a 78 se obtienen
mediante acoplamiento del compuesto tricíclico descrito en la
Preparación 1 con el derivado de bencenosulfonamida adecuado según
el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos 79 a 90 se obtienen
mediante acoplamiento del compuesto tricíclico descrito en la
Preparación 10 con el derivado de bencenosulfonamida adecuado según
el procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
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\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
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\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar que el nitrógeno del grupo
anilinometilo del derivado de bencenosulfonamida está protegido por
una función Boc en el momento del acoplamiento en el triciclo. La
etapa de desprotección que lleva al producto del título se realiza
en presencia de HCl 6N y dioxano.
Microanálisis elemental:
Microanálisis elemental:
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 36 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({2-(fenilsulfanil)etil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 37 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({2-(fenilsulfanil)etil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 37.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 38 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({2-(fenilsulfanil)etil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 39 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-({2-(fenilsulfanil)etil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 40.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 41.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 42.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 43.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 44.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como para el Ejemplo 49 sustituyendo
el
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase A de la Preparación 23) por la mezcla
(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase H de la Preparación 1) y sustituyendo el
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenceno
por
4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como para el Ejemplo 50 sustituyendo
el
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase A de la Preparación 23) por la mezcla
(4aS,R)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-carboxilato
de metilo (Fase H de la Preparación 1) y sustituyendo el
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenceno
por
4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como para el Ejemplo 102 sustituyendo
durante la síntesis el ácido 4-trifluorometilbórico
por ácido 3-trifluorometilfenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplica al compuesto de la Preparación 45 el
procedimiento de la Fase A del Ejemplo 1 sustituyendo el
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobenceno
por
4-{[2-(fenilsulfanil)etil]-amino}-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 3,5-dimetilfenilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 2,4-dimetoxifenilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 3,4-dimetoxifenilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 2,3-dimetoxifenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 4-fluorofenilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido
3-fluor-4-clorofenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 3,4-diclorofenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 4-metilfenilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 3-clorofenilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 3-fluorofenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 3,4-difluorofenilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido
3-cloro-4-fluorofenilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido
2,2-difluor-1,3-benzodioxol-4-ilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 1-naftilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 104 sustituyendo
en la Preparación 45 el ácido
4-tert-butilfenilbórico por
ácido 2-naftilbórico.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-[(2-fenoxietil)amino]-1,3-bencenodisulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-{[3-(2-oxo-1-azepanil)propil]amino}bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
6-cloro-2-[2-(fenilsulfanil)etil]-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida,
1,1 dióxido.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
4-(2-fenoxietil)-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida,
1,1 dióxido.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 5
sustituyendo la
3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}benceno-
sulfonamida por 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
sulfonamida por 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 5
sustituyendo el compuesto de la Preparación 5 por el compuesto de
la Preparación 46.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 47 y sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida
por
3-nitro-4-{[2-(fenilsulfanil)etil]amino}bencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en la Fase A del Ejemplo 1
sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de
la Preparación 47.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como en el Ejemplo 20 sustituyendo la
4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}
amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-{[(3R)-3-amino-4-(fenilsulfanil)butil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida.
amino)-3-nitrobencenosulfonamida por 4-{[(3R)-3-amino-4-(fenilsulfanil)butil]amino}-3-nitrobencenosulfonamida.
Microanálisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene a partir de una
solución de la sal bis(clorhidrato) descrita en el Ejemplo 20
sometiéndola a tres equivalentes de NaOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio se refiere a tres líneas celulares
tumorales humanas:
- -
- 1 carcinoma del pulmón de células pequeñas, H146
- -
- 1 leucemia mieloide aguda, MV4;11,
- -
- 1 leucemia, RS4;11.
Estas líneas celulares se cultivan en una
incubadora a 37ºC en presencia de un 5% de CO_{2}. Las células
H146 y RS4;11 se cultivan en un medio RPMI 1640 completo que
contiene un 10% de suero de ternera fetal, 2 mM de glutamina, 50
unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 10 mM de
tampón Hepes, pH = 7,4.
Las células MV4;11 se cultivan en un medio
similar suplementado con GM-CSF de 5 ng/ml.
Se reparten las células en placas de 6 pocillos
y se exponen a los compuestos a ensayar durante 6 horas. Después se
recogen y lisan y se mide la actividad caspasa en los lisados
celulares.
Esta medición enzimática se realiza dosificando
la aparición de un producto de clivaje fluorogénico (Pharmacia).
Los resultados muestran que los compuestos de la
invención son potentes inductores de la apoptosis, evaluados
mediante la medición de la actividad caspasa 3, en las tres líneas
tumorales ensayadas.
A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20
muestra una actividad a 3 \muM de 22.000 UI en las células H146,
una actividad a 0,1 \muM de 20.000 UI en las células MV4;11 y una
actividad a 1 \muM de 23.000 UI en las células RS4;11.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han realizado estudios de citotoxicidad en
las tres líneas tumorales presentadas en el Ejemplo A.
Se reparten las células en microplacas y se
exponen a los compuestos a ensayar durante 48 horas. Después, se
cuantifica la viabilidad celular mediante un ensayo calorimétrico,
el Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47,
939-942).
Los resultados se expresan en IC_{50}
(concentración de compuesto que inhibe en un 50% la viabilidad
celular) y demuestran que los compuestos de la invención son
citotóxicos.
A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20
presenta una IC_{50} de 3,05\cdot10^{-7} M en H146,
2,95\cdot10^{-8} M en MV4;11 y de 1,65\cdot10^{-8} M en
RS4;11.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de la invención
para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de
células de carcinoma pulmonar de células pequeñas H146.
Se injertan 5\cdot10^{6} células H146 por
vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa NOD SCID). De 25 a
30 días después del injerto, los compuestos a ensayar se inyectan
por vía intraperitoneal en una mezcla de Tween 80/agua. Dieciséis
horas después del tratamiento, se recuperan las masas tumorales, se
lisan y se mide la actividad caspasa 3 en los lisados
tumorales.
Los resultados obtenidos muestran que los
compuestos de la invención son capaces de inducir la apoptosis en
las células tumorales H146 in vivo.
A modo de ejemplo, se obtiene una activación
superior al 700% con respecto al control para el compuesto del
Ejemplo 20 y el compuesto del Ejemplo 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evalúa la actividad antitumoral de los
compuestos de la invención en un modelo de xenoinjerto de células
de carcinoma pulmonar de células pequeñas H146.
Se injertan 5\cdot10^{6} células H146 por
vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa NOD SCID). De 25 a
30 días después del injerto, cuando la masa tumoral alcanza
aproximadamente 150 mm^{3}, los compuestos a ensayar se inyectan
por vía intraperitoneal (en una mezcla de Tween 80/agua) todos los
días durante 21 días. Se mide la masa tumoral 2 veces por semana
desde el inicio del tratamiento.
Los resultados obtenidos muestran que los
compuestos de la invención son capaces de inducir una regresión
tumoral durante el período de tratamiento.
A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 20
administrado a una dosis de 100 mg/kg induce una regresión tumoral
casi completa durante el período de tratamiento, con un efecto
persistente al menos 40 días después de la finalización del
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrae sangre de ratón BDF1, se introduce en
un tubo citratado, se diluye en PBS y se incuba en presencia de
distintas concentraciones de los productos a ensayar. Después de 4
horas de incubación a 37ºC, se añaden 20 \mul de esferas
fluorescentes (1.036 esferas/\mul) en cada muestra. El análisis
morfológico por citometría de flujo permite identificar las
plaquetas y el recuento de 200 esferas fluorescentes permite
cuantificar el número absoluto de plaquetas por \mul de sangre
analizada. En paralelo, un marcaje con Anexina
V-FITC seguido de un análisis por citometría
permiten determinar el porcentaje de plaquetas en apoptosis.
Los compuestos de la invención presentan una
toxicidad plaquetaria aceptable para un desarrollo de la indicación
de cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (22)
1. Compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \bullet
- A representa un ciclo, aromático o no aromático, que contiene 5, 6 o 7 enlaces y que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo estar sustituido este último con un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, entendiéndose que el ciclo A así definido no puede contener 2 átomos de azufre ni tampoco 2 átomos de oxígeno y que uno de los enlaces puede representar un grupo C=O;
- \bullet
- n y n', idénticos o diferentes, representan 0, 1 ó 2, con 0 < n + n' < 4;
- \bullet
- R_{3} representa un grupo arilo o heteroarilo;
- \bullet
- X representa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de los que uno o dos de los átomos de carbono puede(n) sustituirse por un átomo de oxígeno, un grupo cicloalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno o un grupo SO_{2};
- \bullet
- uno de los grupos R_{1} o R_{2} representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- -
- Y representa un grupo C=O o CH_{2};
- -
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno y en este caso R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NR_{7}R'_{7} o -CH_{2}-NR_{7}R'_{7}, representando R_{7} y R'_{7}, idénticos o diferentes, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido con uno o varios grupos arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, heterocicloalquilo, o -NR_{10}R'_{10}, donde:
- \ding{72}
- R_{10} y R'_{10}, idénticos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo;
- \ding{72}
- o R_{10} y R'_{10} forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que un enlace o varios enlaces puede(n) representar un grupo C=O o puede(n) estar sustituido(s) como lo prevé la definición del heterociclo, más abajo;
- -
- o R_{5} y R_{6} forman con los dos átomos de carbono que los portan un ciclo aromático o no aromático que contiene 5 ó 6 enlaces, entre los cuales un átomo de nitrógeno al lado de un grupo SO_{2}, pudiendo contener además del átomo de nitrógeno otro átomo de nitrógeno y/o un grupo SO_{2}, estando sustituido el ciclo así definido con un grupo R_{7} tal como se ha definido anteriormente;
- -
- R_{4} representa un átomo de halógeno o un grupo NO_{2}, R_{8}, SO_{2}-R_{9}, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, donde R_{8} puede adoptar todos los valores de R_{7} tal como se ha definido anteriormente;
- -
- R_{9} representa un grupo amino o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;
entendiéndose que:
- -
- por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo;
- -
- por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono- o bicíclico que posee al menos una parte aromática y que contiene de 5 a 10 enlaces y pudiendo contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, tales como grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolina, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indol, benzotiofeno, benzofurano, 1,3-benzodioxol y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina;
- -
- por "heterocicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
- -
- por "cicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces;
pudiendo estar sustituidos los grupos arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo así definidos con 1
a 3 grupos seleccionados entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, amino,
polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, alquiloxicarbonilo o átomos de halógeno;
- -
- por "arileno", "heteroarileno" y "cicloalquileno" se entiende respectivamente un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, insertados en lugar de un átomo de carbono de la cadena alquileno;
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un grupo
C=O, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente acepta-
bles.
bles.
3. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque n y n' representan 1,
sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición
a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{4} representa un
grupo NO_{2} o SO_{2}-CF_{3}, sus
enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque
X-R_{3} representa un grupo
([1,1'-bifenil]-2-il)metilo
eventualmente sustituido con un grupo o varios grupos seleccionados
entre halógeno, ciano, amino, aminometilo, trifluorometilo, sus
enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{5} representa un
átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
7. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{7} representa el
grupo
1-(N,N-dimetilamino)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo,
sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición
a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
\newpage
8. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{7} representa un
grupo
1-(NR_{10}R'_{10})-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo,
siendo R_{10} y R'_{10} de modo tal que forman un grupo cíclico
o bicíclico, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un
heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre, sus
enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente acepta-
bles.
bles.
9. Compuestos de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R'_{7} representa
un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así
como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de Fórmula (I) que son:
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo-
nil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
nil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(10a\alpha)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(10a\beta)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(10a\alpha)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(10a\alpha)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,
-
N-[((4aR)-3-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,
-
N-[((10a\beta)-2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]indol-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,
-
N-[((4aR)-3-{[4-(4-clorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-2-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4-amino-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-[((4aR)-3-{[4-(aminometil)-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-[((4aR)-3-{[3'-fluor-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-[((4aR)-3-{[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-[((4aR)-3-{[4'-ciano[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo-
nil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
nil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo-
nil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,
nil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo-
nil)-4-({(1R)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
nil)-4-({(1R)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
\newpage
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo-
nil)-4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
nil)-4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo-
nil)-4-({(1R)-3-(1-pirrolidinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
nil)-4-({(1R)-3-(1-pirrolidinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo-
nil)-4-({(1R)-3-(3,6-dihidro-1(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
nil)-4-({(1R)-3-(3,6-dihidro-1(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo-
nil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
nil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
-
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo-
nil)-4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
nil)-4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
bis(clorhidrato).
13. Compuesto de Fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,
sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) caracterizado porque se utiliza
como producto de partida el compuesto de Fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es tal como se define
en la fórmula (I) y Cy representa un sistema tricíclico fusionado de
Fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que A, X, n, n' y R_{3} son
como se definen en la fórmula (I), uniéndose el grupo
-Y-Cl en la posición a o b del sistema
tricíclico así definido, compuesto de Fórmula (III) en el que se
condensa en medio básico en presencia o no de un agente de
acoplamiento, el compuesto de Fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es tal como se
define en la Fórmula
(I);
para obtener el compuesto de Fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Cy, Y y R_{4} son como
se definen más
arriba,
en el que se condensa el compuesto de fórmula
HNR_{7}R'_{7} en la cual R_{7} y R'_{7} son como se definen
en la Fórmula (I) para obtener el compuesto de Fórmula (I/a), caso
particular de los compuestos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Cy, Y, R_{4}, R_{7} y
R'_{7} son como se han definido
anteriormente,
que se puede purificar siguiendo técnicas
clásicas de separación, que se transforma, si así se desea, en sus
sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables y de la que se separan eventualmente los isómeros según
técnicas clásicas de separación.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento de preparación de los
compuestos de Fórmula (I) caracterizado en lo que se utiliza
como producto de partida el compuesto de Fórmula (III'):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es tal como se define
en la Fórmula (I) y Cy representa un sistema tricíclico fusionado de
Fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, X, R_{3}, n y n' son
como se definen en la Fórmula (I), uniéndose el grupo
-Y-OH en la posición a o b del sistema
tricíclico así
definido,
compuesto de fórmula (III') en el cual se
condensa, en medio básico, en presencia de un agente de
acoplamiento, el compuesto de Fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} son como se definen en la Fórmula
(I),
para obtener el compuesto de Fórmula (I), que se
puede purificar según técnicas clásicas de separación, que se
transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptables y de la que se separan
eventualmente los isómeros siguiendo técnicas clásicas de
separación.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos de Fórmula (I) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 o una de sus sales de adición a un ácido o
a una base farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o
varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos como
agentes proapoptóticos.
18. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos que
sirven para el tratamiento del cáncer.
19. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos que
sirven para el tratamiento del cáncer de vejiga, cerebro, pecho,
útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago,
hígado, leucemias linfoblásticas, linfomas foliculares, melanomas,
hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón
no de células pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de
células pequeñas.
20. Asociación de un compuesto de Fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 con un agente
anticanceroso seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos
mitóticos, antimetabolitos, inhibidores de proteasoma o inhibidores
de quinasas.
21. Utilización de una asociación según la
reivindicación 20 para la fabricación de medicamentos útiles en el
tratamiento del cáncer.
22. Compuesto de Fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en asociación con una
radioterapia para su utilización en el tratamiento del cáncer.
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