RS51143B - Novi benzonaftiridini - Google Patents

Abstract

Jedinjenje prema formuli 1,u kojojRl je l-4C-alkil,R2 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpunoili pretežno supstituisan fluorom, R3 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpunoili pretežno supstituisan fluorom, ili u kojojR2 i R3 su zajedno l-2C-alkilendioksi grupe,R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluormetil ili l-4C-alkoksi, R5 je vodonik ili l-8C-alkil,R6 je vodonik, l-8C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonil. Arilkarbonil iliAril-l-4C-alkilkarbonil Aril je fenil ili fenil supstituisan sa R7 i/ili R8, R7 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R8 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, n je l ili 2,njegova so ili njegov N-oksid ili njegova so.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na nove 6-fenilbenzonaftiridine koji se koriste u farmaceutskoj industriji za prizvodnju farmaceutskih kompozicija.

Stanje tehnike

Međunarodne prijave WO98/21208 (= USP 6, 008. 215), WO98/40382 (- USP 6, 143, 759), W099/57118 (= USP 6, 306, 869), VVO00/12501 i WO02/066476 opisuju 6-fenilbenzonaftiridine i njihove N-okside kao inhibitore PDE3/4.

Opis pronalaska

Pronađeno je da jedinjenja prema formuli 1, koja su opisana u više detalja dole i koja se razlikuju od osnovnih jedinjenja posebno u supstituciji na 6-fenilnom prstenu, imaju iznenađujuće i posebno pogodne osobine.

Pronalazak se prema tome, odnosi na jedinjenja prema formuli !,

u kojoj

Rl je l-4C-alkiI,

R2 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno

ili pretežno supstituisan fluorom,

R3 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno

ili pretežno supstituisan fluorom,

ili u kojoj

R2 i R3 su zajedno l-2C-alkilendioksi grupe,

R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluormetil ili l-4C-alkoksi,

R5 je vodonik ili l-8C-alkil,

R6 je vodonik, l-8C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonil, Arilkarbonil ili

Aril-l-4C-alkilkarboniI

Aril je fenil ili fenil supstituisan sa R7 i/ili R8,

R7 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

n je 1 ili 2,

soli, N-oksidi ovih jedinjenja i poslednje soli.

1-4C-Alkil predstavlja ravan-niz ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil i poželjno, etil i metil radikali. l-4C-Alkoksi predstavlja radikale koji, u dodatku atoma kiseonika, sadrže ravan-niz ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i poželjno, etoksi i metoksi radikali.

3-7C-Cikloalkoksi predstavlja, na primer, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, od kojih su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi poželjni.

3-7C-Cikloalkilmetoksi predstavlja, na primer, ciklopropilmetoksi, ciklobutihnetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi i cikloheptilmetoksi, od kojih su ciklopropilmetoksi, ciklobutihnetoksi i ciklopentilmetoksi poželjni.

Kao l-4C-AIkoksi koji je potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, mogu se pomenuti, 2,2,3,3,3-penta-fluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi, posebno 2,2,2-trifluoretoksi, i poželjno difluormetoksi radikali, na primer. U ovom kontekstu, "pretežno" označava daje više od polovine vodonikovih atoma iz l-4C-alkoksi grupa zamenjeno sa atomima fluora. l-2C-AIkilendioksi predstavlja, na primer, metilendioksi (-0-CH2-0-) ili etilendioksi (-0-CH2-CH2-0-) radikal.

Halogen u okviru pronalaska ima značenje daje fluor, hlor ili brom.

1-8C-Alki! predstavlja ravan-niz ili razgranati alkil radikali koji imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su oktil, heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimetilbutiI), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek-butil, lerc-buti!, propil, izopropil, etil ili metil radikal. l-8C-Alkilkarbonil je karbonil grupa za koju je jedan od gore pomenutih l-8C-alkil radikala vezano. Primer je, acetil radikal [CH3C(0)-J.

3-7C-Cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil radikal.

3-7C-Cikloa!kiImetil predstavlja metil radikal koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 3-7C-cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su cikloalkilmetil radikali, ciklopropilmetil, ciklobutiJmetil i ciklopentilmetil.

3-7C-Cikloalkilkarbonil je karbonil grupa za koju je jedan od gore pomenutih 3-7C-cikloalkil radikala vezan. Primer je ciklopentilkarbonil radikal.

3-7C-Cikloalkilmeti)karbonil je karbonil grupa za koju je jedan od gore pomenutih 3-7C-cikloalkilmetil radikala vezan. Primer je ciklopropilmetilkarbonil radikal.

"N-oksidi ovih jedinjenja" se odnose na, bilo jednostruki ili multipli N-oksid (e), koji se može formirati polazeći od jedinjenja prema formuli 1. Poželjni su jednostruki N-oksidi na atomu azota u poziciji 2, na sistemu benzonaftiridinskog prstena.

Supstituenti R4 i -C(0)N(R5)-CH(CH3)-(CII2)„-OR6 jedinjenja prema formuli 1 se mogu vezati u orto ili para položaju s obzirom na vezujuću poziciju u kojoj 6-fenilni prstenje vezan za sistem benzonaftiridinskog prstena. Prednost je data jedinjenjima prema formuli 1, u kojima R4 je vodonik i -C(O)N(R5)-CH(CH-0-(CH2)n-OR6 je vezan u meta ili para polžaj; naj poželjniji je para položaj.

Odgovarajuće soli jedinjenja prema formuli 1 - u zavisnosti od supstitucije - su sve soli sa kiselinama ili soli sa bazama. Farmakološki tolerantne soli neorganskih i organskih kiselina i baza koje se uobičajeno koriste u farmaciji mogu se posebno pomenuti. One koje su pogodne su, sjedne strane, u vodi rastvorne i u vodi nerastvorne kisele soli sa kiselinama kao što su na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil) benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, 2-hidroksi-sukcinilna kiselina, sukcinilna kiselina, oksalna kiselina, tartama kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, gde su kiseline koje su upotrebljene za proizvodnju soli - u zavisnosti od toga da lije interes za mono- ili polibazne kiseline i u zavisnosti od toga koja je so poželjna - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili se razlikuju od toga.

S druge strane, soli sa bazama su takođe pogodne. Primeri soli sa bazama koji se mogu pomenuti su alkalno metalne (litijumove, natrijumove, kalijumove) ili kalcijumove, aluminijumove, magnezijumove ili titanijumove soli, gde su takođe, baze koje su korišćene u proizvodnji soli u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili se razlikuju od toga.

Farmakološki netolerantne soli koje se prvo mogu dobiti, na primer, kao proizvodi postupka u proizvodnji jedinjenja prema pronalasku, na industrijskom nivou, se prevode u farmakološki tolerantne soli pomoću metoda koje su poznate stručnjaku iz ove oblasti.

Poznato je stručnjaku iz ove oblasti da jedinjenja prema pronalasku i njihove soli, na primer kada se izoluju u kristalnom obliku, mogu sadržati različite količine rastvarača. Prema tome, pronalazak takođe obuhvata sve solvate i posebno sve hidrate jedinjenja prema formuli 1, i takođe sve solvate i posebno sve hidrate soli jedinjenja prema formuli 1.

Jedinjenja prema formuli 1 koja bi trebalo naglasiti su ona u kojima

Rl je l-4C-alkil,

R2 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili

pretežno supstituisan fluorom,

R3 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili

pretežno supstituisan fluorom,

R4 je vodonik, l-4C-alkil, triflurometil ili l-4C-alkoksi,

R5 je vodonik ili l-4C-alkil,

R6 je vodonik, l-4C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilkarbonil, 3-7C-cikIoalkilmetilkarbonil, Arilkarbonil ili

Aril-l-2C-alkilkarbonil,

Aril je fenil ili fenil supstituisan sa R7 i/ili R8,

R7 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili 1 -4C-alkoksi,

n je 1 ili 2,

soli, N-oksidi ovih jedinjenja i poslednje soli.

Jedinjenja prema formuli 1 koja posebno treba naglasiti, su ona u kojima

Rl je metil,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R5 je l-4C-alkil,

R6 je vodonik, l-4C-alkilkarbonil, Arilkarbonil ili Aril-l-2C-alkilkarbonil,

Aril je fenil ili fenil supstituisan sa R7 i/ili R8,

R7 je nitro, l-2C-alkil ili l-2C-alkoksi,

R8 je l-2C-alkoksi,

n je 1 ili2,

soli, N-oksidi ovih jedinjenja i poslednje soli.

Poželjna jedinjenja prema formuli 1, su ona u kojima

Rl je metil

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi,

R4 je vodonik,

R5 je izopropil,

i može biti da

R6 je vodonik, fenilkarbonil, benzilkarbonil, 4-nitrofenilkarbonil,

3,4-dimetoksifenilkarbonil, 3,5-dimetoksifenilkarbonil ili acetil i

n je 1,

ili

R6 je fenilkarbonil, benzilkarbonil ili 3,4-dimetoksibenzilkarbonil i

n je 2,

soli, N-oksidi ovih jedinjenja i poslednje soli.

Posebno poželjna jedinjenja prema formuli I su

(S)-2-({l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estar fenil-sirćetne kiseline,

(S)-2-({l-[4-((4aR.10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estar benzoeve kiseline,

(S)-2-( {1-[4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-m^ il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estar 3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline, (S)-2-({l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-feniI]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estar 3,5-dimetoksi-benzoeve kiseline, (S)-2-({ 1 -[4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahidro-benzo[c][l ,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estar sirćetne kiseline,

3-({l.[4.((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzoLc][l,6]naftirid fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-butil estar benzoeve kiseline,

3_({ i .[4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l ,2,3,4,4a, 1Ob-heksahidro-benzo[c][l ,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-butil estar fenil-sirćetne kiseline,

3-({l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l, 2,3,4,4a, 10b-heksahiđro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropiI-amino)-butil estar (3,4-dimetoksi-fenil)-sirćetne kiseline,

(S)-2-( {1 -[4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahidro-benzo[c][ 1,6]natfiridin-6-il)-fenil]-metanoi]}-izopropil-amino)-propiI estar 4-nitro-benzoeve kiseline,

(R)- 2-({ 1 -[4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahidro-benzo[c][l ,6]natfiridin-6-il)-fenil]-metanoii}-izopropil-amino)-propil estar 4-nitro-benzoeve kiseline,

4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l, 2,3,4,4a, 10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-N-((S)-2-hidroksi-l-metil-etil)-N-izopropil-benzamid,

4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metii-l,2,3,4,4a,10b-hcksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-N-((R)-2-hidroksi-l-metii-etil)-N-izopropil-benzamid,

kao i soli, N-oksidi ovih jedinjenja i poslednje soli.

Posebno oličenje jedinjenja pomenutog pronalaska uključuje jedinjenja prema formuli 1, u kojoj Rl je metil, R2 je etoksi i R3 je metoksi.

Drugo posebno oličenje jedinjenja pomenutog pronalaska, uključuje ona jedinjenja prema formuli 1 u kojoj Rl je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi i R4 je vodonik.

Ipak, drugo posebno oličenje jedinjenja pomenutog pronalaska, uključuje jedinjenja prema formuli 1 u kojij Rl je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi, R4 je vodonik i radikal -C(0)N(R5)-CH(CH3)-(CH2)„-OR6 je vezan za 6-fenilni prsten u para položaju.

Jedinjenja prema formuli 1 su hiralna jedinjenja koja imaju hiralni centar u pozicijama 4a i 10b kao i radikal

-C(0)N(R5)-CH(CH3)-(CH2)„-OR6

Pronalazak prema tome, uključuje sve čiste diastereomere i čiste enantiomere i njihovu smešu u bilo kom mešajućem odnosu, uključujući racemate. Prednost je data jedinjenjima prema formuli 1 u kojima su vodonikovi atomi koji su u pozicijama 4a i 10b u cis poziciji u odnosu jedan prema drugom. Čisti enantiomeri i njihove smeše u bilo kom mešanom odnosu i uključujući racemate, su posebno poželjna.

Najpoželjnija jedinjenja u ovom kontekstu su ona jedinjenja prema formuli 1, koja imaju sa pogledom na hiralni centar, konfiguraciju koja je pokazana u formuli (1<*>) i (1<**>):

Jedinjenja prema pronalasku se mogu pripremiti, na primer, kao što je prikazano u reakcionoj shemi 1 dole.

Jedinjenja prema formuli 1 se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja prema formuli 4, u kojima Rl, R2, R3 i R4 imaju značenje koje je navedeno gore, sa jedinjenjima prema formuli 2, u kojima R6 i n imaju značenje koje je navedeno gore.

Povoljno, rekcija je vođena korišćenjem standardnog reagensa za kuplovanje poznat stručnjaku iz ove oblasti, kao što je, na primer, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etiIkarbodiimid ili O-benzotriazol-l-il-N^^^N'-bis^tetrametilenj-uronijum-heksafluorfosfat.

Alternativno, jedinjenja prema formuli 4, u kojima Rl, R2, R3 i R4 imaju značenje koje je dato gore, mogu se u prvom koraku aktivirati, na primer, formiranjem kiselog halida ili kiselog anhidrida (jedinjenja prema formuli 3; Y je na primer halogen, poželjno hlor) i u drugom koraku, mogu reagovati sa jedinjenjima prema formuli 2, u kojima R6 i n imaju značenje koje je navedeno gore, da daju jedinjenja prema formuli 1.

Poželjno je da jedinjenja prema formuli I, u kojima Rl, R2, R3. R4 i R5 imaju značenje navedeno gore i R6 ima značenje vodonika (H), nisu direktno pripremljena reakcijom jedinjenja prema formuli 3 ili 4 sa jedinjenjima prema formuli 2. Mogu se pripremiti polazeći od jedinjenja prema formuli 1, u kojima Rl, R2, R3, R4 i R5 imaju značenje koje je navedeno gore i R6 ima značenje koje je drugačije od vodonika, saponifikacijom -(CH2)n-OR6 estarske grupe tretiranjem sa jakim bazam kao što je natrijum ,kalijum ili litijum hidroksid u vodi ili organskim rastvaračima kao što su alkoholi, etri, DMSO i DMF ili poželjno, pod blagim uslovom saponifikacije tretiranjem sa slabim bazama u spomenutim rastvaračima. Pogodni uslovi reakcije saponifikacije su opisani, na primer, u sledećim primerima.

Jedinjenja prema formuli 2 su poznata ili se mogu pripremiti prema procesima koja su poznata stručnjaku iz ove oblasti ili kao stoje opisano u sledećim primerima.

Priprema jedinjenja prema formuli 3 i 4 je opisana, na primer, u Međunarodnoj Patentnoj Prijavi VVO98/21208 (= USP 6, 008, 215) i VVO02/066476.

Jedinjenja prema formuli (1<*>) i (1<**>) se mogu pripremiti reakcijom jedinjenja prema formuli 3 i 4 (4aR, 10bS)-konfiguracije sa enantiomerima čistih jedinjenja prema formuli 2. Priprema jedinjenja prema formuli 3 i 4 (4aR, 10bS)-konfiguracije je takođe opisana u Međunarodnoj Patentnoj Prijavi WO98/21208 (= USP 6, 008, 215) i WO02/066476. Priprema enantiomera čistih jedinjenja prema formuli 2 je poznata stručnjaku iz ove oblasti i mogu se pripremiti, na primer, polazeći od 2R-amino-propanola, 2S-amino-propanoIa, 3R-amino-butanola ili 3S-amino-butanola ili kao što je opisano u Tetrahedron Vol. 45, No. 16, str. 4969-4988, 1989.

Reakciona shema 1:

Jedinjenja prema formuli 1, proizvedena procesom koji je gore opisan, se mogu zatim, ako se želi, konvertovati u njihove soli, ili se dobijene soli jedinjenja prema formuli 1 mogu zatim, ako se želi, konvertovati u slobodna jedinjenja. Odgovarajući procesi su poznati stručnjaku iz ove oblasti.

U dodatku, jedinjenja prema formuli 1 se mogu konvertovati derivatima u dalja jedinjenja prema formuli 1. Tako, na primer, jedinjenja prema formuli 1 se mogu konvertovati, ako se želi, u njihove N-okside.

N-oksidacija je vođena na način, koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti, na primer sa dodatkom vodonik peroksida u metanolu ili sa dodatkom m-hloroperoksibenzoeve kiseline u dihlorometanu. Stručnjaku iz ove oblasti je upoznata sa osnovama njegovog/njenog znanja sa uslovima reakcije, koji su neophodni za vođenje N-oksidacije.

Takođe, je poznato stručnjaku iz ove oblasti, da ako je prisutno više reaktivnih centara u polaznom materijalu ili intcrmedijatu, neophodno je da se privremeno blokiraju jedan ili više reaktivnih centara sa zaštitnim grupama, tako da se reakcija odigrava samo na željenom reaktivnom centru. Detaljan opis kako se koristi veliki broj dokazanih zaštitnih grupa se može naći, na primer, u T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Supstance prema pronalasku su izolovane i prečišćene na način poznat po sebi, na primer pomoću destilacije rastvarača pod sniženim pritiskom i rekristalizacijom ostatka dobijenog iz pogodnog rastvarača ili primenom nekog od uobičajenih metoda prečišćavanja, kao što su, na primer, hromatografija na koloni na odgovarajućem podupirućem materijalu.

Soli su dobijene pomoću rastvaranja slobodnih jedinjenja u odgovarajućem rastvaraču (kao što su na primer, ketoni, kao što su aceton, metil etil keton ili metil izobutil keton, etri, kao što su dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, hlorovani ugljovodonici, kao što su metilen hlorid ili hlorfonn, ili alifatični alkoholi male molekulske težine, kao što su etanol ili izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu ili bazu, ili u koji se željena kiselina ili baza zatim dodaje. Soli su dobijene pomoću filtriranja, reprecipitacije, precipitacije sa fluidom u kome se ne rastvara dodata so ili pomoću uparavanja rastvarača. Dobijene soli se mogu konvertovati u slobodna jedinjenja koja se zatim povratno mogu konvertovati u soli, pomoću alkalizacije ili pomoću acidifikacije. Na taj način, farmaceutski neprihvatljive soli se mogu konvertovati u farmakološki prihvatljive soli.

Sledeći primeri služe da ilustruju pronalazak u više detalja, bez ograničenja. Dalje, jedinjenja prema formuli 1, čije dobijanje nije eksplicitno opisano, se takođe mogu proizvesti na analogan način ili na način koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti, korišćenjem uobičajenih tehnika dobijanja.

U primerima, t.t. je oznaka za tačku topljenja, h za sat (e), ST za sobnu temperaturu, izr. za izračunato i nađ. za nađeno. Jedinjenja pomenuta u primerima i njihove soli su prioritetni predmet pronalaska.

Primeri

Krajnji proizvodi

1. ( S)- 2-(( l-[ 4-(( 4aR, 10bS)- 9- etoksi- 8- metoksi- 2- metil- l, 2, 3, 4, 4aa0b- heksahidrobenzo| clH, 61naftiridin- 6- in- fenill- metanoil)- izopropil- amino)- propil estar fenil- sirćetne

kiseline

0,9 ml diizopropil amina se dodaje suspenziji 1,0 g 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzocve kiseline u 50 ml acetonitrila. Reakcijona smešaje mešana na ST 30 min i zatim je 0-benzotriazol-l-il-N,N,N'.N'-bis-(tetrametilen)-uronijum-heksafluorfosfat (HBTU) dodat, dajući čist svetio smeđ rastvor. Ovaj rastvor je dodat rastvoru od 0,81 g (S)-2-izopropilamino-propil esrta hidrohlorida fenil sirćetne kiseline u smešu 50 ml acetonitrila i 0,5 ml diizopropil amina. Reakcijona smešaje mešana na ST oko 15 h i filtrirana. Filtrat je znatno koncentrisan pod sniženim pritiskom, i veoma viskozni ostatak je podeljen između dihlormetana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrisana. Smolasti ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu, i frakcija proizvoda je izdvojena i koncentrovana. To je dalo 0,73 g naslovnog jedinjenja u obliku čvrste pene.

MS: izr.: C^r-L^Os(611,79) nađ.: [M+l] 612,2

Analogno primeru 1, sledeća naslovna jedinjenja su dobijena kada su, umesto (S)-2-izopropilamino-propil esrta hidrohlorida fenil sirćetne kiseline, korišćeni respektivni supstituisani estri, kao reakcioni partner: 2. fSV2- m- f4-(( 4aRg0bS)- 9- etoksi- 8- me

naftiridin- 6- ii)- fenill- metanoil}- izopropil- amžno)- propil estar benzoeve kiseline

Pripreman od 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2.3,4,4a,10b-heksahidro-benzofc][l,6]-naftiridin-6-il)-benzoeve kiseline i (S)-2-izopropilamino-propil estra benzoeve kiseline kao stoje opisano za primer 1.

MS: izr.: C36H43N305 (597,75) nađ.: [M+l] 598,2

3. ( S)- 2- ni- 14-(( 4aR, 10bSj- 9- etoksi- 8- metoksi- 2- metil- l, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahidro- benzo[ cHl, 6

naftiridin- 6- in- fenil|- metanoill- izopropil- aniino)- propil estar 3, 4- dimetoksi- benzoeve kiseline

Pripreman od 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-benzo[c][l,6]-naftiridin-6-il)-benzoeve kiseline i (S)-2-izopropilamino-propil estra 3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline kao što je opisano za primer 1.

MS: izr.: C38H47N307(657,81) nađ.: [M+l] 658,2

4. ( S)- 2-({ l- f4-(( 4aRa0bS)- 9- etoksi- 8^

naftiridin- 6- il)- fenil|- metanoil)- izopropil- amino)- propil estar 3, 5- dimetoksi- benzoeve kiseline

Pripreman od 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-benzo[c][l,6]-naftiridin-6-il)-benzoeve kiseline i (S)-2-izopropilamino-propil estra 3,5-dimetoksi-benzoeve kiseline kao što je opisano za primer 1.

MS: izr.: C31H4,N305 (657,81) nađ.: [M+l] 658,2

5.( SV2- t{ l-[ 4-(( 4aRa0bSV9- etoksi- 8- metoksi- 2- metii- l, 2, 3, 4. 4a, 10b- heksahidro- benzo[ cH

naftiridin- 6- il)- fenil]- metanoiIHzopropil- amino)- propil estar dihidrohlorid sirćetne kiseline

Pripremana od 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-benzo[c][ 1,6]-naftiridin-6-il)-benzoeve kiseline i (S)-2-izopropilamino-propil estra sirćetne kiseline kao stoje opisano za primer 1.

MS: izr.: C3|H41N305(535,69) nađ.: [M+l] 536,3

6. 3- m-[ 44( 4aRg0bSV9- etoksi- 8- meto^

naftiridin- 6- il)- fenill- metanoil)- izopropil- amino)- butil estar benzoeve kiseline

Pripreman od 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,lOb-heksahidro-benzo[c][l,6]-naftiridin-6-il)-benzoeve kiseline i 3-izopropilamino-butil estra rac-benzoeve kiseline kao stoje opisano za primer 1.

MS: ■izr.:C37H45N305 (611,79) nađ.: [M+lJ 612,2

7.34a-[ 4-(( 4aRa0bS)- 9- etok^ i- 8- metol^ i- 2- rnetil- l, 2, 3, 4<4a, 10b- heksahidro- benzo[ cl[ l, 61-

naftiridin- 6- il)- fenill- metanoiI}- izopropil- amino)- butil estar fenil sirćetne kiseline

Pripreman od 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-benzo[c][l,6]-naftiridin-6-il)-bcnzoeve kiseline i 3-izopropilamino-butil estra rac-fenil sirćetne kiseline opisano za primer 1.

MS: izr.: C31JH47N3O5(625,82) nađ.: [M+l] 626,3

8. 3- m- f4-(( 4aRJ0bS)- 9- etoksi-^ naftiridin- 6- il)- fenill- metanoil}- izopropil- amino)- butil estar ( 3, 4- dimetoksi- feniD- sirćetne

kiseline

Pripreman od 4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahidro-benzo[c][ 1,6]-naftiridin-6-il)-benzoeve kiseline i 3-izopropilamino-butil estra rac-(3,4-dimetoksi-fenil)-sirćetne kiseline kako je opisano za primer 1.

MS: izr.: C4oH51N307(685,87) nađ.: [M+l] 686,4

9.tS)- 2-( U-[ 4-(( 4aR, 10bS)- 9- etoksi- 8- metoksi- 2- metil- l, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahidro- benzolcl 11, 61-

naftiridin- 6- il)- fenill- metanoiU- izopropil- amino)- propil estar 4- nitro- benzoeve kiseline

Tokom perioda od oko 5 min, rastvor 0,42g 4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil- 1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-benzo[c][l,6]-naftiridin-6-il)-benzoil hiorida u 10 ml acetonitrila je dodat u kapima u smešu, 0,31 g (S)-2-izopropilamino-propil estra hidrohlorida 4-nitro-benzoeve kiseline i 0,5 g trietilamina u 10 ml acetonitrila, i ohlađen sa led/voda. Reakciona smešaje mešana na ST oko 15 h i znatno koncentrisan pod sniženim pritiskom, i veoma viskozni ostatak je podel jen između dihlormetana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrisana. Smolasti ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu, i frakcija proizvoda je izdvojena i koncentrovana. To je dalo 0,34 g naslovnog jedinjenja u obliku čvrste pene.

MS: izr.: C36H42N4O7(642,76) nađ.: [M+l] 643,3

10.( R)- 2-({ l-[ 4-(( 4aRa0bS)- 9- etoksi- 8- metoksi- 2- metil- l, 2, 3, 4, 4aq0b- heksahidro- bcnzo[ cHl, 61-

naftiridin- 6- il)- fenill- metanoil[- izopropil- amino)- propil estar 4- nitro- benzoeve kiseline

Pripreman od 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-benzo[c][l,6]-naftiridin-6-il)-benzoii hlorida i (R)-2-izopropilamino-propil estra hidrohlorida 4-nitro-benzoeve kiseline kao što je opisano za primer 9.

MS: izr.: C36H42N4O7(642,76) nad.: [M+l] 643,3

11.4-(( 4aRq0bS)- 9- etol«i- 8- metolcsi- 2- metil- l, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahidro- benzo[ cl[ l, 61naftiridin- 6-il)- N-(( S)- 2- hidroksi- l- metil- etil)- N- izopropil- benzamid

2 ml trietilamina su dodati u rastvor 0,64 g (S)-2-({l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estra 4-nitro-benzoeve kiseline u 5 ml metanola. Reakciona smešaje mešana na ST oko 15 h i znatno koncentrisan pod sniženim pritiskom, i veoma viskozni ostatak je podeljen između dihlormetana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrisana. Smolasti ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu, i frakcija proizvoda je izdvojena i koncentrovana. To je dalo 0,29 g naslovnog jedinjenja u obliku čvrste pene.T.t. 104-112°C (sporo topljenje)

Optička rotacija: [a] ^ = - 65,3° (c = 100 mg/ml, metanol)

MS: izr.: C29H39N3O4 (493,65) nad.: [M+l] 494,2 HPl,C[min] 9,71

12.4-(( 4aRa0bS)- 9- etoksi- 8- metoksi- 2- metil- l, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahidro- benzofclll, 61naftiridin-6- il)- N-(( R)- 2- hidroksi- l- metil- etil)- N- izopropil- bcnzamid

Pripremano kao što opisuje primer 11, polazeći od (R)-2-({ l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]-naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estra4-nitro-benzoeve kiseline. T.t. 92,6-98°C (sporo topljenje, čvrsta pena)

Optička rotacija: [a]<2>^= - 67,9° (c = 100 mg/ml, metanol)

MS: izr.: C29H3<)N304 (493,65) nađ.: [M+l] 494,2 HPLCfmin] 9,82

13. 4-(( 4aRa0bS)- 9- etol^ i- 8- metoksi- 2- metil- l, 2, 3, 4, 4aJ0b- hcksahidro- benzofcl[ l, 61naftiridin-6- il)- N-(( S)- 2- hidroksi- l- metil- etil)- N- izopropil- benzamid ( S)- 2- hidroksi- vodonik- sukcinat

Rastvor 1 ekvivalenta jedinjenja 11 u metanolu dodat je rastvoru 1 ekvivalenta (S)-2-hidroksi-sukcinatne kiseline u metanolu; rastvor soli je uparen do suvoće i rezultujući čvrsti ostatak je osušen u vakumu. T.t. 75-80°C (sporo topljenje) 14. 4-(( 4aR40bS)- 9- etoksi- 8- metol«i- 2- metil- l, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahidro- benzofcl| l, 61naftiridin-6- H)- N-(( S)- 2- hidroksi- l- metil- etin- N- izopropil- benzamid ( 2R, 3R)- vodonik tartrat

Rastvor 1 ekvivalenta jedinjenja 11 u metanolu dodat je rastvoru 1 ekvivalenta (2R, 3R)-tartarne kiseline u metanolu; rastvor soli je uparen do suvoće i rezultujući čvrsti ostatak je osušen u vakumu. T.t. 160-162°C

OdređivanjevrednostiHPLC-a:

Kolona Luna Cl 8 (2) 150 x 2 mm, pakovana sa česticama dimenzije 5 pm iz Phenomenex-a, je korišćena; hromatografija je vođena na sobnoj temperaturi koristeći protok od 0,4 ml/min. Rastvorni sistem koji je iskorišćen, je rastvor A (voda koja sadrži 5 mM amonijum acetata i 0,2% konccntrovane mravlje kiseline) i rastvor B (90% acetonitrila i 10% vode koja sadrži 5 mM amonijum acetata i 0,2% koncentrovane mravlje kiseline), sa pratećim gradijentom pravca koji je korišćen:

HPLC sistem je spojen online za maseni spektrometar kao detekcioni sistem. Detekcija je vođena ESI-MS (Elektrosprejni Jonizator - Maseni Spektrometar) u pozitivnoj metodi jonizacije.

Pod ovim uslovima HPLC-a, Primer 11 i Primer 12 su hromatografski odvojeni na vrednosti od 60% sa vremenom zadržavanja od 9.71 min i 9,82 min, za svakog posebno.

Polazni materijali

A. 4-(( 4aRJ0bS)- 9- etok^ i- 8- metoksi- 2- mcti!- l, 23i4, 4aJ0b- hckgahidrobenzo[ cl[ l, 6| naftiridin-6- il) hlorid dihidrohlorid benzoeve kiseline = 4-((-)- cis- 9- etoksi- 8- nietoksi- 2- metil-

l, 2, 3i4, 4a, 10b- heksahidrobenzofclH, 61naftiridin- 6- il) hlorid dihidrohlorid benzoeve kiseline

Naslovno jedinjenje je dobijeno od 4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahidrobenzo[c][l,6]-naftiridin-6-il)-benzoeve kiseline reakcijom, kojaje poznata stručnjaku iz ove oblasti, sa hlorisanim sredstvom, kao stoje tionil hlorid, oksalil hlorid. fosforus trihlorid ili fosforus pentahlorid. Rezultujuća hlorna kiselina je direktno korišćena za dalju reakciju bez prečišćavanja.

B. 4-(( 4aR40bS)- 9- etoksi- 8- metoksi- 2- metil- l, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahidro- benzo[ cUl, 6]- naftiridin- 6-

il)- benzoeva kiselina = 4-((-)- cis- 9- etoksi- 8- metoksi- 2- metil- l, 2, 3, 4<4a, 10b- heksahidrobenzo[ cl-H, 61naftiridin- 6- il) benzoeva kiselina

Naslovno jedinjenje je dobijeno kako je opisano u WO98/21208;

Optička rotacija: [a]<2>" = - 109,7° (c=l, metanol + 1,0 ekvivalenta 0,1 N vod. natrijum hidroksid)

C. ( S)- 2- izopropiiamino- propil estar hidrohlorid fenil sirćetne kiseline

Suspenziji od 10 g (S)-2-izopropilamino-propan-l-ol hidrohlorida u 300 ml dihlormetanu dodatoje 10 ml hlorida fenil sirćetne kiseline. Reakciona smešaje mešana na ST oko 15 h i zatim znatno koncentrisana pod sniženim pritiskom, i veoma viskozni ostatak je potom podeljen između dihlormetana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Smolasti ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu, i frakcija proizvoda je izdvojena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 150 ml 2- propanolu, a zatim je dodat rastvor 25 ml 2 N HCL u vodi. Smešaje mešana oko 15 h i rezultujući kristali su potom filtrirani. To daje 10,9 g naslovnog jedinjenja. T.t. 114-118°C (sporo topljenje)

MS: izr.: C,4H21N 02 (235,33) nađ.: [M+l] 236,2

Analogno polaznoj materiji C, sledeća naslovna jedinjen ja su dobijena kada se osobito odgovarajući supstituisani hloridi kiselina i odgovarajući supstituisani amino alkoholi koriste kao reakcioni partneri:

D.( S)- 2- izopropilamino- propiI estar benzoeve kiseline

MS: izr.: C,3Hl9NO, (221,30) nađ.: [M+l] 221,9

E. ( S)- 2- izopropilamino- propU estar 3, 4- dimetoksi- benzoeve kiseline

MS: izr.: C,5H23N 04 (282,35) nađ.: [M+l] 281,9

F. ( S)- 2- izopropilamino- propil estar 3, 5- dimetoksi- benzoeve kiseline

MS: izr.: C,5H23N 04 (282,35) nađ.: [M+l] 282

G. ( S)- 2- izopropilamino- propil estar sirćetne kiseline

MS: izr.: C8H2lN 02 (159,23) nađ.: [M+l ] 159,9

H. 3- izopropilamino- butil estar rac- benzoeve kiseline

MS: izr.: CI4H21N 02 (235,33) nađ.: [M+l] 236,2

J. 3- izopropilamino- butil estar rac- fenil sirćetne kiseline

MS: izr.: C|5H23N 02 (249,36) nađ.: [M+l] 250

K. 3- izopropilamino- butil estar rac-( 3, 4- dimetoksi- fenil)- sirćetne kiseline

MS: izr.: Ci7H27N 04 (309,41) nad.: [M+l] 310,2

L. ( S)- 2- izopropilamino- propil estar 4- nitro- benzoeve kiseline

MS: izr.: Cl3Hl8N204 (266,30) nađ.: [M+l] 266,9

M. ( R)- 2- izopropilamino- propil estar 4- nitro- benzoeve kiseline

MS: izr.: C|3H,8N204 (266,30) nađ.: [M+l] 266,9

Odgovarajući supstituisani amino alkoholi su poznati iz Tetrahedron Vol. 45, No. 16, str. 4969-4988, 1989 ili se mogu pripremiti analogno metodi koja je tamo opisana.

Komercijalna korist

Jedinjenja prema pronalasku imaju vredne farmakološke osobine koje ih čine komercijalno iskoristljivim. Kao selektivni inhibitori cikličnih nukleotidnih fosfodiesteraza, tipa 3 ili tipa 4 (PDE3, PDE4), ona su pogodna, sa jedne strane, kao bronhijalni terapeutici (za tretman smetnji kod disajnih puteva na račun njihovog dilatacionog delovanja i cilija-stimulišućeg dejstva, ali takođe i na račun njihovog povećavajućeg stepena respiracije i povećavajućeg nadražajnog delovanja), ali sa druge strane posebno za tečenje poremećaja inflamatorne prirode, kao na primer, disajnih puteva (profilaksa astme), kože, creva, očiju i zglobova, u kojima su prisutni posrednici kao što su interferoni, članovi familije tumora nekrotičnih faktora, interleukini, hemokini, kolonija-stimulišući faktori, faktori rasta, lipidni posrednici (na primer, između ostalog, PAF, faktori aktivacije krvnih pločica), bakterijski faktori (na primer, LPS), imunoglobulini, kiseonični slobodni radikali i srodni slobodni radikali (na primer, azot monoksid NO), biogeni amini (na primer, histamin, serotonin), kinini (na primer, bradikinin), neurogeni posrednici (kao što su supstanca P, neurokinin), proteini kao što su, na primer, granularni sadržaj leukocita (između ostalog katjonski proteini eozinofila) i adhezivni proteini (na primer, integrini). Jedinjenja prema pronalasku imaju delovanje na relaksaciju glatkih mišića, na primer u oblastima bronhijalnog sistema, cirkulacije krvi i odvodnih urinarnih prolaza. Osim toga, ona imaju delovanje na povećanje cilijarne frekvencije, na primer u bronhijalnom sistemu.

U ovom kontekstu, jedinjenja prema pronalasku se odlikuju niskom toksikošću, dobrom prihvatljivošću od strane čoveka, dobrom unutrašnjom apsorpcijom i visokom biovrednošću, odličnom terapeutskom širinom, odsustvom značajnog sporednog efekta i dobrom rastvorljivošću u vodi.

Na račun svojstava inhibicije PDE, jedinjenja prema pronalasku se mogu upotrebiti kao terapeutici u humanoj i u veterinarskoj medicini, gde se mogu upotrebiti, na primer, za lečenje i profilaksu sledećih oboljenja: akutnih i hroničnih (posebno inflamatornih i alergijama izazvanih) respiratornih oboljenja različitog porekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, emfizem, COPD); poremećaja udruženih sa oštećenjem cilijarne funkcije ili povećanim zahtevima za cilijarnim prečišćavanjem (bronhitis, mukoviscidoze), dermatoze (posebno proliferativnog, inflamatornog i alergijskog tipa) kao što su na primer, psorijaze (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atopični ekcemi, seboreični ekcemi, lišajni simpleks, opekotine od sunca, svrab u anogenitalnoj zoni, alopecija areata, hipertrofični ožiljci, diskoidni lupus eritematozus, folikularne i raširene piodermije, endogene i egzogene akne, ružičaste akne i drugi proliferativni, inflamatorni i alergijski poremećaji kože; poremećaji koji se zasnivaju na prekomernom otpuštanju TNF i leukotriena, kao na primer, poremećaji artritisnog tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i druga artritisna stanja), sistemski lupus eritematozus, poremećaji imunog sistema (AIDS), uključujući ATDS - srodne enccfalopatije, autoimune poremećaje kao što su dijabetes melitus (tip 1, autoimuni dijabetes) multiple skleroze i različti tipovi oboljenja demijelinizacije izazvane virusima, bakterijama ili parazitima, cerebralna malarija ili Lajmska bolest, šok simptomi [septišni šok, endotoksični šok, gram-negativne sepse, sindrom toksičnog šoka i ARDS (sindrom respiratornog stresa kod odraslih)] i, takođe, generalizovane inflamacije u gastro-intcstinalnom regionu (Kronova bolest i ulcerativni kolitis); oboljenja koja se zasnivaju na alergijskim i/ili hroničnim defektnim imunim reakcijama u regionu gornjih disajnih puteva (farings, nos) i susednih regiona (paranazalni sinusi, oči), kao što su, na primer, alergijski rinitis/sinuzitis, hronični rinitis/sinuzitis, alergijski konjuktivitis i, takođe, nazalni polipi; i takođe poremećaji centralnog nervnog sistema kao što su poremećaji pamćenja i Alchajmerova bolest, kandidijaze, lajmanaze i lepra.

Na račun njihovog vazorelaksirajućeg delovanja, jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu koristiti za lečenje poremećaja visokog krvnog pritiska različitog porekla, kao što su, na primer, pulmonarni visoki krvni pritisak i prateći simptomi udruženi sa time, za lečenje erektilne disfunkcije ili kolika bubrega i uretera povezanih sa kamenjem u bubregu.

Na račun njihovog cAMP-pojačavajućeg delovanja, međutim, ona se takođe mogu koristiti za oboljenja srca koja se mogu lečiti sa PDE inhibitorima, kao što su, na primer, kardijalna insuficijencija i takođe kao anti-trombotične supstance koje inhibiraju agregaciju krvnih pločica.

Pronalazak se dalje odnosi na metod za lečenje sisara, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore pomenutih bolesti. Metod obuhvata aplikaciju terapeutski efikasne i farmakološki prihvatljive količine jednog ili više jedinjenja prema pronalasku, kod obolelih sisara.

Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za korišćenje u lečenju i/ili profilaksi oboljenja, posebno onih bolesti koje su pomenute.

Pronalazak se takođe odnosi na korišćenje jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje su primenjene za lečenje i/ili profilaksu oboljenja koja su pomenuta.

Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili profilaksu pomenutih oboljenja i koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku.

Dalji predmet pronalaska je komercijalni proizvod koji se sastoji od uobičajenog sekundarnog pakovanja, primarnog pakovanja koje sadrži farmaceutsku kompoziciju (na primer ampule ili blister pakovanja) i, ako je poželjno, informacioni listić, farmaceutska kompozicija pokazuje antagonističko delovanje prema cikličnim nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 3 ili tipa 4 i dovodi do ublažavanja simptoma bolesti koji su povezani sa cikličnim nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 3 ili tipa 4, i pogodnost farmaceutske kompozicije za profilaksu ili lečenje oboljenja koja su povezana sa cikličnim nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 3 ili tipa 4 je naznačena na sekundarnom pakovanju i/ili na informacionom listiću komercijalnog proizvoda i farmaceutska kompozicija sadrži jedno ili više jedinjenja prema formuli 1 prema pronalasku. Sekundarno pakovanje.

primarno pakovanje koji sadrže farmaceutsku kompoziciju i informacioni listić, inače, odgovaraju onome što se smatra standardom, za osobu sa iskustvom u oblasti za farmaceutske kompozicije ovog tipa.

Prednost je, da su supstance prema pronalasku takođe pogodne za kombinovanje sa drugim supstancama koje dovode do stimulacije cAMP, kao što su prostaglandini (PGE2, PGI2 i prostaciklin) i njihovi derivati, direktni adenilat ciklaza stimulatori kao što su forskolin i srodne supstance ili supstance koje indirektno stimulišu adenilat ciklazu, kao što su kateholamini i antagonisti adrenergičnog receptora, posebno beta-mimetici. U kombinaciji, na račun njihovog delovanja u inhibiciji degradacije cAMP, oni mogu u tom slučaju da pokažu sinergističko, superaditivno delovanje. To se može odnositi na, na primer, njihovo korišćenje u kombinaciji sa PGE2 za lečenje pulmonarne hipertenzije.

Farmaceutske kompozicije su proizvedene pomoću postupaka koji su po sebi poznati i bliski su osobama sa iskustvom u tehnici. Kao farmaceutske kompozicije, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) su bilo primenjena kao takva, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili prihvatačima, na primer, u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija, flastera (kao na primer, TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, povoljno je da se aktivno jedinjenje sadrži između 0,1 i 95 % i gde, sa odgovarajućim izborom pomoćnih sredstava i/ili prihvatača, farmaceutski oblik za primenu (na primer oblik sa zadržanim otpuštanjem ili ulazni oblik) je tačno određen za aktivno jedinjenje i/ili sa željenim odlaganjem početka delovanja koje se može postići.

Stručnjak iz ove oblasti, je upoznata sa pomoćnim sredstvima ili prihvatačima koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije na račun njegovog/njenog ekspertskog znanja. Pored dodavanja rastvarača, sredstava za formiranje gelova, uljnih osnova i drugih prihvatača aktivnih jedinjenja, na primer antioksidansi, disperzanti, emulgatori, konzervansi, razbiaživači, obojivači, agensi za kompleksiranje ili promoteri prodiranja, mogu biti upotrebljeni.

Primena farmaceutskih kompozicija, prema pronalasku, može biti izvedena na bilo koji opšte prihvaćen način uzimanja koji je dostupan u praksi. Ilustrativni primeri koji prikazuju pogodne načine uzimanja, uključuju intravenozno, oralno, nazalno, parenteralno, topikalno, transdermalno i rektalno davanje. Poželjno je oralno uzimanje.

Za tretman oboljenja respiratornog trakta, jedinjenja prema pronasku se poželjno, takođe, uzimaju preko inhalacije u obliku aerosola; čestice aerosola, koje mogu biti čvrsta, tečna ili mešana kompozicija, poželjno imaju prečnik od 0,5 do 10 pm, prednost imaju od 2 do 6 pm.

Generisanje aerosola može biti izvedeno, na primer, preko raspršivača sa mlaznicom pomoću gasa pod pritiskom ili ultrasoničnih raspršivača, ali prednost ima, pomoću propelantno dobijenog merenog aerosola ili bez propelantna primena mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula.

U zavisnosti od toga koji se inhalacioni sisitem koristi, pored dodataka aktivnih jedinjenja, oblici primene koji se koriste dodatno sadrže odgovarajuće prihvatače, kao što su, na primer, propelanti (na primer Prigen u slučaju merenog aerosola), površinski aktivne supstance, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, davaoci ukusa, punioci (na primer, laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ukoliko je podesno, druga aktivna jedinjenja.

Za primenu inhalacije, postoji veliki broj raspoloživih uređaja pomoću kojih se aerosoli optimalne veličine čestica mogu generisati i primeniti, korišćenjem neke inhalacione tehnike koja je stoje moguće pogodnija za pacijente. Pored upotrebe punjača (proređivača, raspršivača) i kontejnera kruškastih oblika (na primer, Nebulator®, Volumatic®) i automatskih pokretača koji ispuštaju puferni sprej (Autohaler®), za merene aerosole, posebno za slučaj praškastih inhalatora, brojne tehničke mogućnosti su dostupne (na primer, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator koji je opisan u Evropskoj patentnoj prijavi EP

0 505 321), čijom upotrebom se može postići optimalno uzimanje aktivnog jedinjenja.

Za tretman dermatoza, jedinjenja prema ovom pronalasku se posebno koriste u obliku takvih farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za topikalnu primenu. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, jedinjenja prema ovom pronalasku (= aktivna jedinjenja) poželjno je da su izmešana sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvom, a dalje da se proces vodi tako da se dobiju odgovarajuće farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, puderi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, masti, čvrste masti, kreme, paste, gelovi ili rastvori.

Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se proizvode pomoću postupaka poznatih po sebi. Doze aktivnih jedinjenja se određuju u cilju postizanja uobičajene količine za inhibitore PDE. Tako, oblici za topikalnu primenu (kao što su, na primer, masti) za lečenje dermatoza, sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji od, na primer, 0,1 - 99 %. Uobičajena doza za upotrebu putem inhalacije je izmedju 0,1 i 3 mg po danu. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o ili i.v) je između 0,01 i 10 mg po kilogramu na dan.

Biološka ispitivan ja

Sekundarni informacioni ciklični AMP (cAMP) je poznat po inhibiciji inflamatornih ćelija i ćelija odgovornih za imuni odgovor. Izoenzim PDE4 je široko rasprostranjen u ćelijama udruženim sa inicijacijom i širenjem inflamatornih oboljenja (H. Tenor i C. Schudt, u "Phosphodiesterase Inhibitors", 21 - 40, "The Handbook of Immunopharmacologv", Academic Press 1996); njegova inhibicija dovodi do povećanja koncentracije intracelularnog cikličnog AMP i na taj način do inhibicije ćelijske aktivacije (J.E. Souness i sar., Immunopharmacologv 47: 127 - 162, 2000).

Antiinflamatorni potencijal inhibitora PDE4, in vivo, je opisan za različite modele sa životinjama (M. M. Teixeira, T1PS 18: 164 - 170, 1997). Za ispitivanje inhibicije PDE4, na ćelijskom nivou (in vitro), može se meriti veliki broj proinflamatornih odgovora. Primeri su superoksidna produkcija neutrofilnih (C. Schudt i sar., Arch. Pharmaeol., 344: 682 - 690, 1991) ili eozinofilnih (A. Hatzelmann i sar., Brit. J. Pharmacol., 114: 821 - 831, 1995) granulocita, koja se može meriti kao luminol- pojačana hemiluminiscencija ili sinteza tumor nekrotičnog faktora alfa (TNFa) u monocitima, makrofagima ili denđritičnim ćelijama (Gantner i sar., Brit. J. Pharmacol., 121: 221 - 231, 1997 i Pulmonary Pharmacol. Therap., 12: 377 - 386, 1999). Pored toga, imunomodulatorni potencijal inhibiora PDE4, postaje očigledan iz inhibicije odgovora T-ćelija, kao što su sinteza citokina ili proliferacija (D. M. Essavan, Biochem. Pharmacol., 57: 965 - 973, 1999). Inhibicija PDE4, pomoću supstanci prema pronalasku, je zbog toga, centralni indikator supresije inflamatornih procesa.

Neke od ćelija uključenih u inflamatorne procese, sadrže, pored PDE4, takođe i PDE3 izoenzime koji isto tako doprinose ukupnom cAMP metabolizmu ovih ćelija. Primeri su endotelijalne ćelije, labrocitne ćelije, T-ćelije, makrofagi i dendritične ćelije. U ovim ćelijskim tipovima, inhibitorno delovanje PDE4 inhibitora se može pojačati pomoću dodatne PDE3 inhibicije. U slučaju (respiratornih) glatkih mišićnih ćelija, inhibicija PDE3 aktivnosti je pored toga važna za (bronho) relaksaciju (A. Hatzelmann i sar., u "Phosphodiesterase Inhibitors", 147 - 160, "The Handbook of Immuno Pharmacoiogv" Academic Press, 1996).

A.Metodologija

1. Inhibici ja PDE izoenzima

Aktivnost PDE je određivana prema postupku koji su opisali Thompson i sar. (Adv. Cycl. Nucl. Res., 10: 69 - 92, 1979) sa nekim modifikacijama (Baucr i Schvvabe, Naunvn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 311: 193 - 198, 1980). Testirani su uzorci koji sadrže 20 mM Tris (pH 7,4), 5 mM MgCl2, 0,5 U.M cAMP ili cGMP, [<3>H]cAMP ili [<3>H]cGMP (oko 30,000 cpm/uzorku), PDE izoenzim-specifični aditiv koji je opisan u više detalja u daljem tekstu, naznačenu koncentraciju inhibitora ijedan alikvot rastvora enzima u ukupnoj zapremini uzorka od 200 pl. Serija razblaženja jedinjenja prema pronalasku, je pripremljena u DMSO i dalje razblažena u uzorcima [1 : 100 (zap./zap.)], kako bi se dobila željena finalna koncentracija inhibitora, u DMSO koncentraciji od 1 % (zap./zap.) koja po sebi samo blago deluje na aktivnost PDE.

Nakon preinkubacije na 37°C u toku 5 min, reakcija je započeta pomoću dodatka supstrata (cAMP ili cGMP). Uzorci su inkubirani na 37°C u toku daljih 15 min. Reakcija je zaustavljena pomoću dodatka 50 pl 0,2 N HCI. Nakon hlađenja na ledu, u toku 10 min i dodatka 25 pg 5'-nukleotidaze (otrov zmije Crotalus atrox) smešaje ponovo inkubirana na 37°C u toku 10 min i uzorci su zatim naneti na QAE Sephadex A-25 kolone (zapremina uzorka 1 ml). Kolone su eluirane sa 2 ml 30 mM amonijum formiata (pH 6,0). Radioaktivnost eluata je merena i rezultati su korigovani sa odgovarajućom vrednošću slepe probe (merene u prisustvu denaturisanih proteina); vrednost slepe probe je bila ispod 5 % od ukupne radioaktivnosti. Ni u jednom slučaju količina hidrolizovanih nukleotida nije prelazila 30 % od koncentracije početnog supstrata.

PDE3 (cGMP-inhibiran) je ispitivan u homogenatima humanih krvnih pločica (videti Schudt i sar., Biochcm Pharmacol 1991: 42, 153 - 162) korišćenjem cAMP ili cGMP kao supstrata.

PDE4 (cAMP-specifčni) je ispitivan u citozolu humanih polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) [izolovani iz koncentrata leukocita, videti Schudt i sar., Arch Pharmacol 1991: 344, 682 - 690] korišćenjem cAMP kao supstrata. PDE3 inhibitor motapizon (1 pM) je korišćen za supresiju PDE3 aktivnosti proisteklu iz kontaminiranih krvnih pločica.

IC50- vrednost je određena iz krive koncentracija — inhibicija, pomoću nelinearne regresije.

B. Rezultati

U tabeli 1 dole, inhibitorne koncentracije prema sekciju Al [inhibitorne koncentracije kao -log IC50(mol/l)] su naznačene za određeni broj jedinjenja prema pronalasku za PDE4 i PDE3 izoenzime. Broj jedinjenja odgovara broju Primera u odeljku Krajnji proizvodi.

Claims (11)

1. Jedinjenje prema formuli 1, u kojoj Rl je l-4C-alkil, R2 je hidroksil, !-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi. 3-7C-eikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, R3 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi. ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom. ili u kojoj R2 i R3 su zajedno l-2C-alki!endioksi grupe. R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluormetil ili 1-4C-alkoksi, R5 je vodonik ili l-8C-alkil, R6 je vodonik, l-8C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonil. Arilkarbonil ili Aril-l-4C-alkilkarbonil Ari 1 je fenil ili fenil supstituisan sa R7 i/ili R8, R7 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-aIkoksi, R8 je halogen, nitro, I-4C-alkil ili 1 -4C-alkoksi, n je 1 ili 2, njegova so ili njegov N-oksid ili njegova so.

2. Jedinjenje prema formuli 1, kao što je zahtevano u zahtevu 1, u kojoj Rl je l-4C-alkil, R2 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, R3 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi. ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno supstituisan fluorom, R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkiI, trifluorometil ili l-4C-alkoksi. R5 je vodonik ili I-4C-alkil, R6 je vodonik, l-4C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloa!kilkarbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonil, Arilkarbonil ili Aril-l-2C-alkilkarboniI, Aril je fenil ili fenil supstituisan sa R7 i/ili R8. R7 je halogen, nitro, J-4C-alkil ili l-4C-a!koksi. R8 je halogen, nitro, 1 -4C-alk.il ili 1-4C-alkoksi. n je 1 ili 2, njegova so ili njegov N-oksid ili njegova so.

3. Jedinjenje prema formuli 1, kao štoje zahtevano u zahtevu 1, u kojoj Rl je metil, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je l-4C-alkoksi, R4 je vodonik, R5 je l-4C-alkil, R6 je vodonik, l-4C-alkilkarbonil, Arilkarbonil ili Aril-l-2C-alkilkarbonil, Aril je fenil ili fenil supstituisan sa R7 i/ili R8. R7 je nitro, I-2C-alkii ili l-2C-a!koksi, R8 je l-2C-alkoksi, n je 1 ili2, njegova so ili njegov N-oksid ili njegova so.

4. Jedinjenje prema formuli 1, kao štoje zahtevano u zahtevu 1. u kojoj Rl je metil R2 je metoksi ili etoksi, R3 je metoksi, R4 je vodonik, R5 je izopropil, i može biti da R6 je vodonik, fenilkarbonil, benzilkarbonil, 4-nitrofenilkarbonil, 3,4-dimetoksifenilkarbonil, 3,5-dimetoksifenilkarbonil ili acetil i n je 1, ili R6 je fenilkarbonil, benzilkarbonil ili 3,4-dimeloksibenzilkarbonil i n je 2, njegova so ili njegov N-oksid ili njegova so.

5. Jedinjenje prema formuli 1, kao štoje zahtevano u zahtevu 1, u kojoj Rl je metil R2 je metoksi ili etoksi, R3 je metoksi, R4 je vodonik, R5 je izopropil, i može biti da R6 je vodonik, benzilkarbonil, 4-nitrofenilkarbonil, 3.4-dimetoksifenilkarbonil, 3,5- dimetoksifenilkarbonil ili acetil i n je 1, ili R6 je fenilkarbonil, benzilkarbonil ili 3,4-dimetoksibenzilkarbonil i n je 2, njegova so ili njegov N-oksid ili njegova so.

6. Jedinjenje prema formuli 1, kao što je zahtevano u zahtevu 1, izabrani od (S)-2-({l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-meti!-l,2.3.4.4a, 10b-heksahidro-benzo[cJ[1.6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estar fenil-sirćetne kiseline, (S)-2-({l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4.4a,10b-heksahidro-benzo[cJi 1,6|naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estar benzoeve kiseline.

(S)-2-({ l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil- 1.2,3.4,4a, 10b-heksahidro-benzo|cl[ 1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estar 3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline, (S)-2-({ l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1.2,3.4,4a,10b-heksahidro-benzo(c]| i,6]nafliridm-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propii estar 3,5-dimetoksi-benzoeve kiseline, (S)-2-({l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1.2,3.4,4a.l0b-heksahidro-bcnzo[c][l,6]n il)-fenil]-metanoi!J-izopropil-amino)-propil estar sirćetne kiseline,

3_({ |_[4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2.3,4,4a, 1 Ob-heksahidro-benzo[c][ 1,6]naftiridin-6-il)-fenilj-metanoil ]-izopropil-arnino)-butil estar benzoeve kiseline,

3_({ l.[4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-meti 1-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-benzo[c][ 1,6]naftiridin-6-il)-fenilj-metanoil}-izopropil-ainino)-butil estar fenil-sirćetne kiseline, 3-({l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4.4a, 10b-heksahidro-benzo[c][1.6]naftiridin-6-il)-fenilj-metanoil}-izopropil-amino)-butil estar (3,4-dimetoksi-fenil)-sirćetne kiseline,

(S)-2-( i 1 -[4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahidro-benzo[cJ[ 1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-izopropil-amino)-propil estar 4-nitro-benzoeve kiseline. (R)- 2-({l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-m^ il)-fenil]-rnetanoil}-izopropil-arnino)-propi! estar 4-nitro-benzoeve kiseline, 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1.2J,4,4aJ0b-heksahidro-benzo[c][1.6]naftiridin-64 hidroksi-l-metil-etil)-N-izopropil-benzamid, 4-((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-1,2.3,4.4a, 1 Ob-heksahidro-benzo[c][ 1,6]naftiridin-6-il)-N-((R)-2-hidroksi-1 -metil-etil)-N-izopropil-benzamid, njegova so ili njegov N-oksid ili njegova so.

7. Jedinjenje prema formuli 1, kao štoje zahtevano u zahtevu 1, u kojoj vodonikovi atomi u pozicijama 4a i 10b su u cis poziciji u odnosu jedan prema drugom.

8. Jedinjenje prema formuli 1, kao štoje zahtevano u zahtevu 1, koji ima sa poštovanjem prema hiralnim centrima konfiguraciju prikazanu u formuli (I<*>) ili (1<*>):

9. Jedinjenje prema formuli I, kao što je zahtevano u zahtevima 1 -8, za lečenje oboljenja.

10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema formuli I, kao štoje zahtevano u zahtevima 1-8 zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima.

11. Upotreba jedinjenja prema formuli 1, kao štoje zahtevano u zahtevima 1-8 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje respiratornih poremećaja i/ili dermatoza.