RS51210B - Dobijanje pregaballina i srodnih jedinjenja - Google Patents

Dobijanje pregaballina i srodnih jedinjenja

Info

Publication number
RS51210B
RS51210B RSP-2010/0113A RSP20100113A RS51210B RS 51210 B RS51210 B RS 51210B RS P20100113 A RSP20100113 A RS P20100113A RS 51210 B RS51210 B RS 51210B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
salt
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
RSP-2010/0113A
Other languages
English (en)
Inventor
Shanghui Hu
Carlos A. Martinez
Junhua Tao
William E. Tully
Patrick G.T. Kelleher
Yves R. Dumond
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35295367&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51210(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company Llc. filed Critical Warner-Lambert Company Llc.
Publication of RS51210B publication Critical patent/RS51210B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/002—Nitriles (-CN)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Postupak za dobijanje jedinjenja Formule 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog kompleksa, soli, solvata ili hidrata, u kojima R1 i R2 su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, C1-2 alkila, C3-12 cikloalkila i supstituisanog C3-12 cikloalkila, postupak se sastoji od:(a) reakcije jedinjenja Formule 2, ili njegove soli, sa kiselinom i vodom da bi se dobilo jedinjenje Formule 1 ili njegova so; i(b) po izboru konverzije jedinjenja Formule 1 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojem je R1 i k2 u Formuli 2 kao stoje definisano za Formulu 1. Prijava sadrži još 12 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Oblast predmetnog pronalaska
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na postupke i materijale za dobijanje enantiomemo obogaćenih y-amino kiselina putem kinetičkog razlaganja i naročito je koristan za dobijanje y-amino kiselina koje pokazuju sklonost ka vezivanju za humane0^5 podjednice kalcijumovih kanala, kao što su pregabalin i povezana jedinjenj a.
Stanje tehnike
[0002]Pregabalin, (5)-(+)-3-aminmetil-5-metil-heksanska kiselina, je povezan sa endogenim inhibitomim neurotransmiterom y-aminobuternom kiselinom (GABA), koja je uključena u regulaciju moždane neuronske aktivnost. Pregabalin iskazuje svojstva u sprečavanju napada, kao šro je opisano u U.S. Patentnoj prijavi Br. 5,563,175 od strane R. B. Silverman et al. i smatra se daje koristan u lečenju, između ostalih stanja, bola, psiholoških stanja povezanih sa psihomotornim stimulansima, upala, gastrointestinalnih poremećaja, alkoholizma, insomnije i raznih psihijatrijskih poremećaja, kao što su: manije i bipolarni poremećaj. Pogledati, redosledno, U.S. Patentnu prijavu Br. 6,242,488 od strane L. Bueno et al., U.S. Patentnu prijavu Br. 6,326,374 od strane L. Magnus & C. A. Segal i U.S. Patentnu prijavu Br. 6,001,876 od strane L. Singh; U.S. Patentnu prijavu Br. 6,194,459 od strane H. C. Akunne et al.; U.S. Patentnu prijavu Br. 6,329,429 od strane D. Schrier et al.; U.S. Patentnu prijavu Br. 6,127,418 od strane L. Bueno et al.; U.S. Patentnu prijavu Br. 6,426,368 od strane L. Bueno et al.; U.S. Patentnu prijavu Br. 6,306,910 od strane L. Magnus & C. A. Segal; i U.S. Patentnu prijavu Br. 6,359,005 od strane A. C. Pande.
[0003]Pregabalin je bio dobijan na različite načine. Tipično, racemska smeša 3-aminmetil-5-metil-heksanske kiseline je sintetizovana i potom razgrađena na njeneR-i S-enantiomere. Takvi metodi mogu koristiti azid intermedijere, malonat intermedijer, ili Hofinan sintezu. Pogledati, redosledno, U.S. Patentnu prijavu Br. 5,563,175 od strane R. B. Silverman et al.; U.S. Patentnu prijavu Br. 6,046,353, 5,840,956 i 5,637,767 od strane T. M. Grote et al.; i U.S. Patentnu prijavu Br. 5,629,447 i 5,616,793 od strane B. K. Huckabev & D. M. Sobieray. U svakom od ovih postupaka, racemat je reagovao sa hiralnom kiselinom (razgrađujući agens) da bi se dobio par diastereoizomernih soli, koje su razdvojene poznatim tehnikama, kao što su: frakciona kristalizacija i hromatografija. Ovi postupci dakle uključuju značajnu obradu pored samog dobijanja racemata, koja zajedno sa agensom razgradnje, povećava troškove proizvodnje. Šta više, neželjeniR-enantiomer je često odbacivan s obzirom da ne može biti efikasno recikliran, na taj način smanjujući efikasnost procesa za 50%.
[0004]Pregabalin je takođe bio sintetizovan direktno upotrebom pomoćnog hiralnog agensa, (4^,5.S)-4-metil-5-fenil-2-oksazolidinona. Pogledati, naprimer, U.S. Patentne prijave Br. 6,359,169, 6,028,214, 5,847,151, 5,710,304, 5,684,189, 5,608,090 i 5,599,973, sve od strane R. B. Silverman et al. Iako ovi postupci daju pregabalin visoke enantiomerne čistoće, oni su manje poželjni za sintezu u velikim količinama zato što koriste relativno skupe reagense (na primer, pomoćni hiralni agens) koji su teški za rukovanje, kao i specijalnu kriogenu opremu da bi se postigle potrebne operativne temperature, koje mogu biti i do -78°C.
[0005]Nedavno objavljena U.S. Patentna prijava opisuje postupak za dobijanje pregabalina putem asimetrične hidrogenizacije cijano supstituisanog olefina da bi se dobio hiralni cijano prekursor (5)-3-aminmetil-5-metilheksanske kiseline. Pogledati često naznačenu U.S. Patentnu prijavu Br. 2003/0212290 Al od strane Burk et al., objavljenu 13. Novembra 2003. Cijano prekursor je potom redukovan da bi se dobio pregabalin. Asimetrična hidrogenizacija koristi hiralni katalizator koji je se sastoji od prelaznog metala vezanog u bisfosfinskom ligandu, kao što je (/?,/?)-Me-DUPHOS. Postupak daje značajno povećanje pregabalina u odnosu na (i?)-3-(aminornetil)-5-metilheksanske kiseline.
[0006]Postupak opisan u U.S. Patentnoj prijavi Br. 2003/0212290 Al predstavlja komercijalno isplativ postupak za dobijanje pregabalina, ali dalja unapređenja bi bila poželjna iz raznih razloga. Na primer, bisfosfin Ugandi, uključujući odgovarajući ligand (/?,/?)-Me-DUPHOS, su često teški za dobijanje zato što imaju dva hiralna centra, što utiče na povećanje njihove cene. Čak šta više, asimetrična hidrogenizacija zahteva upotrebu specijalne opreme za rukovanje sa H2, što takođe utiče na povećanje sveukupnih troškova.
KRATAK OPIS PREDMETNOG PRONALASKA
[0007]Predmetni pronalazak daje materijale i postupke za dobijanje enantiomerno obogaćenih y-amino kiselina (Formula 1) kao što je pregabalin (Formula 9). Postupak predmetnog pronalaska uključuje kinetičku razgradnju racemskog cijano diestar intermedijera (Formula 4 ili Formula 12) upotrebom enzima koji je prilagođen enantioselektivnoj hidrolizi estar grupe intermedijera. Rezultujući monoestar dikarboksilne kiseline (Formula 3 ili Formula 11), koji je značajno enanantiomerno čist, je podvrgnut sledećoj reakciji da bi se dobila željena enantiomerno obogaćena y-amino kiselina (Formula 1 ili Formula 9). Preostali enantiomer, koji nije reagovao, (Formula 5 ili Formula 13) od kinetičke razgradnje može biti ponovo upotrebljen u enzimskoj razgradnji sledeće racemizacije, na taj način povećavajući ukupan prinos.
[0008]Postupak za koji se traži zaštita nudi značajne prednosti u odnosu na postojeće postupke za dobijanje enantiomerno obogaćenih y-amino kiselina (Formula 1 i Formula 9). Na primer, optički aktivne y-amino kiseline mogu biti dobij ene bez upotrebe hiralnih pomoćnih agenasa ili odgovarajućih katalizatora hidrogenizacije, što bi trebalo da dovede do manje cene po jedinici proizvoda. S obzirom da enzimski procesi mogu biti izvedeni na sobnoj temperaturi i na atmosferskom pritisku, postupci za koje se traži zaštita trebalo bi da pomognu minimiziranju organizacionih problema nastalih usled upotrebe specijalizovane opreme sposobne za rad na visosokim pritiscima i niskim temperaturama. Kao što je naglašeno u primerima, predmetni pronalazak može biti korišten za dobijanje pregabalina počevši od racemskog cijano supstituisanog diestra (Formula 12) sa dobrim prinosom (26 % do 31 %) posle jednog recikliranja preostalog enantiomera (Formula 13). Prevedeno u troškove, ovaj postupak daje oko 50 % uštede u ceni proizvoda u odnosu na prethodno opisani malonat postupak.
[0009]Jedan aspekt predmetnog pronalaska daje postupak za dobijanje jedinjenja Formule 1,
ili njegov farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojima R 1 i R 2 su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, Ci. 12 alkil,
C3-12cikloalkil i supstituisanog C3-12cikloalkil,
postupak se sastoji od:
(a) reakcije jedinjenja Formule 2,
ili njegove soli, sa kiselinom i vodom da bi se dobilo jedinjenje Formule 1 ili njegova so; i (b) po izboru konverzije jedinjenja Formule 1 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojem su R<1>i R<2>u Formuli 2 kao što je definisano u Formuli 1.
[0010] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje postupak za dobijanje jedinjenja Formule 1, prethodno datog, postupak se sastoji od:
(a) redukcije cijano grupe jedinjenja Formule 6,
ili njegove soli, da bi se dobilo jedinjenje Formule 7, ili njegova so; (b) dekarboksilacije jedinjenja Formule 7 ili njegove soli da bi se dobilo jedinjenje Formule 1 ili njegova soli; i (c) po izboru konverzije jedinjenja Formule 1 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojem su R i R u Formuli 6 i u Formuli 7 kao što je prethodno definisano u Formuli 1.
[0011]Jedinjenje Formule 6, prethodno dato, je dobijeno hidrolizom jedinjenja Formule 3,
ili njegove soli, u kojem su R<1>i R<2>u Formuli 3 kao što je prethodno definisano u Formuli 1 i R je Ci-12alkil, C3.12cikloalkil, ili aril-Ci^alkil.
[0012]Još jedan aspekt predmetnog pronalaska daje postupak za dobijanke jedinjenja Formule 1, prethodno datog, postupak se sastoji od:
(a) redukcije cijano grupe jedinjenja Formule 8,
ili njegove soli, da bi se dobilo jedinjenje Formule 1 ili njegova so; i
(b) po izboru konverzije jedinjenja Formule 1 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojem su R i R u Formuli 8 kao što je prethodno definisano u Formuli 1 i R<5>u Formuli 8 je atom vodonika, Ci.2alkil, C3-12cikloalkil, ili aril-Ci-6alkil.
[0013]Jedinjenje Formule 8 je dobijeno dekarboksilaciom jedinjenja Formule 3, prethodno datog, ili njegove soli, ili hidrolizom i dekarboksilaciom jedinjenja Formule 3 ili njegove soli, da bi se dobilo jedinjenje Formule 8 ili njegova so.
[0014]Još jedan aspekt predmetnog pronalaska daje postupak za dobijanje jedinjenja Formule 3, prethodno datog, ili njegove soli, postupak se sastoji od:
(a) povezivanja jedinjenja Formule 4, sa enzimom da bi se dobilo jedinjenje Formule 3 i jedinjenje Formule 5,
gde je enzim prilagođen za enantioselektivnu hidrolizu jedinjenja Formule 4 u jedinjenje Formule 3 ili njegovu so;
(b) izolovanja jedinjenja Formule 3 ili njegove soli; i
(c) po izboru racemizacije jedinjenja Formule 5 da bi se dobilo jedinjenje Formule 4, u kojem su R , R i R u Formuli 4 i Formuli 5 kao što je prethodno definisano u Formuli 1 i Formuli 3; i R<4>u Formuli 4 i Formuli 5 je isto ili različito od R<3>i može biti Ci.i2alkil, C3-12cikloalkil, ili aril-Ci^alkil.
[0015]Bilo koji broj enzima može biti korišten u enantioselektivnoj hidrolizi jedinjenja Formule 4 ujedinjenje Formule 3 ili njegovu so. Korisni enzimi uključuju lipaze, kao što su one dobijene odThermomyces lanuginosus.
[0016]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenja predstavljena Formulom 2, prethodno data, uključujući njihove komplekse, soli, sol vate ili hidrate, pod uslovom daje jedan od supstituenata predstavljen sa R<1>ili R<2>u Formuli 2 vodonik i drugi supstituent nije C1-3alkil ili C5alkil.
[0017]Još jedan aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenja Formule 3, Formule 5, Formule 6 i Formule 7, prethodno data, uključujući njihove komplekse, soli, solvate ili hidrate, u kojima R<1>i R<2>su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, Ci.12 alkila, C3-12cikloalkila i supstituisanog C3.12cikloalkila, pod uslovom da je jedan od supstituenata predstavljen sa R<1>ili R<2>atom vodonika i drugi supstituent nije metil; i R<3>i R<4>su nezavisno jedan od drugog odabrani od CM2 alkila, C3.12cikloalkila, ili aril-Ci-6alkila. Korisna jedinjenja Formula 2 do 7 uključuju ona u kojima je R<l>atom vodonika i R<2>je izobutil.
[0018]Još jedan aspekt predmetnog pronalaska daje postupak za dobijanje jedinjenja Formule 9,
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog kompleksa, soli, solvata, ili hidrata, postupak se sastoji od:
(a) reakcije jedinjenja Formule 10,
ili njegove soli, sa kiselinom i vodom da bi se dobilo jedinjenje Formule 9 ili njegove soli; i (b) po izboru konverzije jedinjenja Formule 9 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat.
[0019] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje postupak za dobijanje jedinjenja Formule 9, prethodno datog, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog kompleksa, soli, solvata ili hidrata, postupak se sastoji od: (a) redukcije cijano grupe jedinjenja Formule 14, ili njegove soli, da bi se dobilo jedinjenje Formule 15, ili njegova so; (b) dekarboksilacije jedinjenja Formule 15 ili njegove soli da bi se dobilo jedinjenje Formule 9 ili njegova so; i (c) po izboru konverzije jedinjenja Formule 9 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat.
[0020] Jedinjenje Formule 14, prethodno dato, može biti dobijeno hidrolizom jedinjenja Formule 11,
ili njegove soli, u kojem je R<3>u Formuli 11 kao što je prethodno definisano u Formuli 3.
[0021] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska daje postupak za dobijanje jedinjenja Formule 9, prethodno datog, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog kompleksa, soli, solvata ili hidrata, postupak se sastoji od:
(a) redukcije cijano grupe jedinjenja Formule 16,
ili njegove soli, da bi se dobilo jedinjenje Formule 9 ili njegova so; i
(b) po izboru konverzije jedinjenja Formule 9 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojem je R<5>u Formuli 16 kao što je prethodno definisano u Formuli 8.
[0022] Jedinjenje Formule 16 može biti dobijeno dekarboksilaciom (na primer, zagrevanjem) jedinjenja Formule 11, prethodno datog, ili njegove soli, ili hidrolizom i dekarboksilaciom jedinjenja Formule 11 ili njegove soli.
[0023] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska daje postupak za dobijanje jedinjenja Formule 11, prethodno datog, ili njegove soli, postupak se sastoji od:
(a) povezivanja jedinjenja Formule 12,
sa enzimom da bi se dobilo jedinjenje Formule 11 i jedinjenje Formule 13,
gde je enzim prilagođen za enantioselektivnu hidrolizu jedinjenja Formule 12 u jedinjenje Formule 11 ili njegovu so;
(b) izolovanja jedinjenja Formule 11 ili njegovih soli; i
(c) po izboru racemizacije jedinjenja Formule 13 da bi se dobilo jedinjenje Formule 12, u kojima
R<3>u Formuli 12 i Formuli 13 je kao stoje prethodno definisano u Formuli 3; i
R<4>u Formuli 12 i Formuli 13 je isto ili različito od R<3>i može biti Cu2alkil, C3.12cikloalkil, ili aril-Ci.6alkil.
[0024]U postupku za dobijanje jedinjenja Formule 11, odgovarajuće soli jedinjenja Formule 11 uključuju one odabrane od soli alkalnih metala, kao što su: kalijumova so; primarne amin soli, kao što jeJ-butil amin so; i sekundarne amin soli. Dalje, korisni enzimi uključuju lipaze, kao što su one dobijene odThermomyces lanuginosus.
[0025]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenje odabrano od sledećih jedinjenja: 3- cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanska kiselina, (35)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanska kiselina,
(25',35)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanska kiselina,
(2/?,3S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanska kiselina,
etil estar 3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline,
etil estar (/?)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline,
4- izobutil-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina,
(5)-4-izobutil-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina, 3-cijano-2-karboksi-5-metil-heksanska kiselina, (5)-3-cijano-2-karboksi-5-metil-heksanska kiselina,
3-aminmetil-2-karboksi-5-metil-heksanska kiselina, i
(5)-3-aminmetil-2-karboksi-5-metil-heksanska kiselina,
uključujući njihove komplekse, soli i hidrate i njihove suprotne enantiomere.
[0026]Predmetni pronalazak uključuje sve komplekse i soli, bilo da su farmaceutski prihvatljivi ili ne, solvate, hidrate i polimorfne oblike otkrivenih jedinjenja. Neka jedinjenja mogu sadržati alkenil ili cikličnu grupu, tako da sucis/ trans(ili Z/E) stereoizomeri mogući, ili mogu sadržati keto ili oksim grupu, tako da se mogu pojaviti tautomeri. U takvim slučajevima, predmetni pronalazak generalno uključuje sveZ! Eizomere i tautomerne oblike, bilo da su čisti, suštinski čisti, ili smeše.
KRATAK OPIS SLIKA
[0027]SLIKA 1 predstavlja šemu za dobijanje enantiomerno obogaćenih y-amino kiselina (Formula 1).
SLIKA 2 predstavlja šemu za dobijanje cijano supstituisanog diestra (Formula 4).
DETALJAN OPIS
DEFINICIJE I SKRAĆENICA
[0028]Ukoliko nije drugačije naznačeno, u ovom pronalazku koriste se definicije date kasnije u tekstu. Neke od definicija i formula mogu sadržati crticu ("-") da bi ukazala na vezu između atoma ili tačku vezivanja za imenovani ili neimenovani atom ili grupu atoma. Druge definicije i formule mogu sadržati znak jednakosti (" = ") ili znak identičnosti (" = ") da bi ukazali na dvostruku ili trostruku vezu, redosledno.Izvesne formule takođe mogu sadržati jednu ili više zvezdica ("<*>") da bi ukazale na stereogene (asimetrične ili hiralne) centre, iako odsustvo zvezdice ne znači da jedinjenje nema stereocentar. Takve formule mogu se odnositi na racemate ili na individualne enantiomere ili na individualne diastereomere, koji mogu ili ne moraju biti čisti ili suštinski čisti.
[0029]"Supstituisane" grupe su one u kojima su jedan ili više atoma vodonika supstituisani sa jednom ili više ne vodoničnih grupa, pod uslovom daje zadržana zahtevana valentnost i da je jedinjenje dobijeno supstituciom hemijski stabilno.
[0030]"Od oko" ili "približno," kada je korišteno u vezi sa merljivom brojčanom promenljivom, se odnosi na naznačenu vrednost promenljive ili na sve vrednosti promenljive koje su u okviru eksperimentalne greške naznačene vrednosti (na primer, u okviru 95% intervala pouzdanosti za srednju vrednost) ili u okviru ±10 procenata naznačene vrednosti, koja god daje veća.
[0031]"Alkil" se odnosi na linearni lanac i razgranate zasićene ugljovodonične grupe, generalno one koje sadrže specificiran broj atoma ugljenika (na primer, Ci.6alkil se odnosi na alkil grupu koja sadrži 1, 2, 3,4, 5, ili 6 atoma ugljenika i C1-12alkil se odnosi na alkil grupu koja sadrži 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, ili 12 atoma ugljenika). Primeri alkil grupa uključuju, bez ograničenja, metil, etil, n-propil, z'-propil,/i-butil, s-butil, z-butil,f-butil, pent-l-il, pent-2-il, pent-3-il, 3-metilbut-l-il, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 2,2,2-trimetilet-l-il i n-heksil.
[0032] "Alkenil" se odnosi na linearni lanac i razgranate ugljovodoniČne grupe koje sadrže jednu ili više nezasićenih ugljenik-ugljenik veza i generalno one koje sadrže specificiran broj atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, bez ograničenja, etenil, 1-propen-l-il, 1-propen-2-il, 2-propen-l-il, 1-buten-l-il, 1-buten-2-il, 3-buten-l-il, 3-buten-2-il, 2-buten-l-il, 2-buten-2-il, 2-metil-l-propen-l-il, 2-metil-2-propen-l-il, 1,3-butadien-l-il i l,3-butadien-2-il.
[0033] "Alkinil" se odnosi na linearni lanac ili razgranate ugljovodoniČne grupe koje sadrže jednu ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza i generalno one koje sadrže specificiran broj atoma ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, bez ograničenja, etinil, 1-propin-l-il, 2-propil-l-il, 1-butin-l-il, 3-butin-l-il, 3-butin-2-il i 2-butin-l-il.
[0034] "Alkanoil" i "alkanoilamino" se redosledno odnose na alkil-C(O)- i alkil-C(0)-NH-, gde je alkil prethodno definisan i generalno uključuje specificiran broj atoma ugljenika, kao što su karbonil ugljenik. Primeri alkanoil grupa uključuju, bez ograničenja, formil, acetil, propionil, butiril, pentanoil i heksanoil.
[0035] "Alkenoil" i "alkinoil" se redosledno odnose na alkenil-C(O)- i alkinil-C(O)-, gde su alkenil i alkinil prethodno definisani. Reference za alkenoil i alkinoil generalno uključuju specificiran broj atoma ugljenika, isključujiući karbonil ugljenik. Primeri alkenoil grupa uključuju, bez ograničenja, propenoil, 2-metilpropenoil, 2-butenoil, 3-butenoil, 2-metil-2-butenoil, 2-metil-3-butenoil, 3-metil-3-butenoil, 2-pentenoil, 3-pentenoil i 4-pentenoil. Primeri alkinoil grupa uključuju, bez ograničenja, propinoil, 2-butinoil, 3-butinoil, 2-pentinoil, 3-pentinoil i 4-pentinoil.
[0036] "Alkoksi," "alkoksikarbonil," i "alkoksikarbonilamin," se redosledno odnose na alkil-O-, alkenil-O i alkinil-O; na alkil-O-C(O)-, alkenil-O-C(O)-, alkinil-O-C(O)-; i na alkil-0-C(0)-NH-, alkenil-0-C(0)-NH- i alkinil-0-C(0)-NH-, gde su alkil, alkenil i alkinil prethodno definisani. Primeri alkoksi grupa uključuju, bez ograničenja, metoksi, etoksi,M-propoksi, i-propoksi, «-butoksi, s-butoksi, ć-butoksi, n-pentoksi i s-pentoksi. Primeri alkoksikarbonil grupa uključuju, bez ograničenja, metoksokarbonil, etoksokarbonil, n-propoksikarbonil, j'-propoksikarbonil, n-butoksikarbonil,s-butoksikarbonil,f-butoksikarbonil, n-pentoksikarbonil i j-pentoksikarbonil.
[0037] "Alkilamino," "alkilaminokarbonil," "dialkilaminokarbonil," "alkilsulfonil"
"sulfonilaminoalkil," i "alkilsulfonilaminokarbonil" se redosledno odnose na alkil-NH-, alkil-NH-C(O)-, alkil2-N-C(0)-, alkil-S(02)-, HS(02)-NH-alkil- i alkil-S(0)-NH-C(0)-gde je alkil prethodno definisan.
[0038]"Aminoalkil" i "cijanoalkil" se redosledno odnose na NH2-alkil i N = C-alkil, gde je alkil prethodno definisan.
[0039]"Halo," "halogen" i "halogeno" mogu biti korišteni jedan umesto drugog i odnose se na fluor, hlor, brom i jod.
[0040]"Haloalkil," "haloalkenil," "haloalkinil," "haloalkanoil," "haloalkenoil," "haloalkinoil," "haloalkoksi," i "haloalkoksikarbonil" se redosledno odnose na alkil, alkenil, alkinil, alkanoil, alkenoil, alkinoil, alkoksi i alkoksikarbonil grupe supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, gde su alkil, alkenil, alkinil, alkanoil, alkenoil, alkinoil, alkoksi i alkoksikarbonil prethodno definisani. Primeri haloalkil grupa uključuju, bez ograničenja, trifluormetil, trihlormetil, pentafluoretil i pentahloretil.
[0041]"Hidroksialkil" i "oksoalkil" se redosledno odnose na HO-alkil i O = alkil, gde je alkil prethodno definisan. Primeri hidroksialkil i oksoalkil grupa, uključuju, bez ograničenja, hidroksimetil, hidroksietil, 3-hidroksipropil, oksometil, oksoetil i 3-oksopropil.
[0042]"Cikloalkil" se odnosi na zasićene monociklične i biciklične ugljovodoniČne prstenove, generalno one koji sadrže specificiran broj atoma ugljenika koji čine prsten (na primer, C3.7cikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu koja sadrži 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika kao članova prstena). Cikloalkil može biti vezan za roditeljsku grupu ili za supstituent na bilo kom atomu prstena, sem ako takva veza utiče na zahtevanu valentnost. Takođe, cikloalkil grupe mogu uključiti jedan ili više ne vodoničnih supstituenata ukoliko takva supstitucija ne utiče na zahtevanu valentnost. Korisni supstituenti uključuju, bez ograničenja, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, alkoksi, alkoksikarbonil, alkanoil i halo, kao što je prethodno definisano i hidroksi, mercapto, nitro i amino.
[0043]Primeri monocikličnih cikloalkil grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Primeri bicikličnih cikloalkil grupa uključuju, bez ograničenja, biciklo[ 1.1 .Ojbutil, biciklo[ 1.1.1 ]pentil, biciklo[2.1 .Ojpentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[3.1.0]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[3.2.0]heptil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[4.1.0]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[4.1.1]oktil, biciklo[3.3.0]oktil, biciklo[4.2.0]oktil, biciklo[3.3.1]nonil, biciklo[4.2.1]nonil, biciklo[4.3.0]nonil, biciklo[3.3.2]dekil, biciklo[4.2.2]dekil, biciklo[4.3.1]dekil, biciklo[4.4.0]dekil, biciklo[3.3.3]undekil, biciklo[4.3.2]undekil i biciklo[4.3.3]dodekil, koje mogu biti vezane za roditeljsku grupu ili supstrat na bilo kom atomu prstena, ukoliko takva veza ne ugrožava zahtevanu valentnost.
[0044]"Cikloalkenil" se odnosi na monociklične i biciklične ugljvodonične prstenove koji sadrže jednu ili više nezasićenih ugljenik-ugljenik veza i uopšte koji sadrže specificiran broj atoma ugljenika koji čine prsten (na primer, C3.7cikloalkenil se odnosi na cikloalkenil grupu koja sadrži 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika koji formiraju prsten).Cikloalkenil može biti vezan za roditeljsku grupu ili za supstrat na bilo kom atomu prstena, ukoliko takva veza ne ugrožava zahtevanu valentnost. Takođe, cikloalkenil grupe mogu sadržati jedan ili više nevodoničnih supstituenta ukoliko takva supstitucija ne ugrožava zahtevanu valentnost. Korisni supstituenti uključuju, bez ograničenja, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, alkoksi, alkoksikarbonil, alkanoil i halo, kao što je prethodno definisano i hidroksi, mercapto, nitro i amino.
[0045]"Cikloalkanoil" i "cikloalkenoil" se odnosi na cikloalkil-C(O)- i cikloalkenil-C(O)-, redosledno, gde su cikloalkil i cikloalkenil prethodno definisani. Reference za cikloalkanoil i cikloalkenoil uopšteno uključuju specificiran broj atoma ugljenika, isključujiući karbonil ugljenik. Primeri cikloalkanoil grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropanoil, ciklobutanoil, ciklopentanoil, cikloheksanoil, cikloheptanoil, 1-ciklobutenoil, 2-ciklobutenoil, 1-ciklopentenoil, 2-ciklopentenoil, 3-ciklopentenoil, 1-cikloheksenoil, 2-cikloheksenoil i 3-cikloheksenoil.
[0046]"Cikloalkoksi" i "cikloalkoksikarbonil" se redosledno odnose na cikloalkil-O- i cikloalkenil-O i na cvdoalkil-O-C(O)- i cikloalkenil-O-C(O)-, gde su cikloalkil i cikloalkenil prethodno definisani. Reference za cikloalkoksi i cikloalkoksikarbonil uopšteno uključuju specificiran broj atoma ugljenika, isključujiući karbonil ugljenik. Primeri cikloalkoksi grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksoksi, 1-ciklobutenoksi, 2-ciklobutenoksi, 1-ciklopentenoksi, 2-ciklopentenoksi, 3-ciklopentenoksi, 1-cikloheksenoksi, 2-cikloheksenoksi i 3-cikloheksenoksi. Primeri cikloalkoksikarbonil grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropoksikarbonil, ciklobutoksikarbonil, ciklopentoksikarbonil, cikloheksoksikarbonil, 1-ciklobutenoksikarbonil, 2-ciklobutenoksikarbonil, 1-ciklopentenoksikarbonil, 2-ciklopentenoksikarbonil, 3-ciklopentenoksikarbonil, 1-cikloheksenoksikarbonil, 2-cikloheksenoksikarbonil i 3-cikloheksenoksikarbonil.
[0047]"Aril" i "arilen" se odnosi na jednovalentne i dvovalentne aromatične grupe, redosledno, kao što su: 5-to i 6-to člane monociklične grupe koje sadrže 0 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Primeri monocikličnih aril grupa uključuju, bez ograničenja, fenil, pirolil, furanil, tiofeneil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, oksazolil, izooksazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil i pirimidinil. Aril i arilen grupe takođe uključuju biciklične grupe i triciklične grupe, uključujući spojene 5-to i 6-to člane prstenove prethodno opisane. Primeri multicikličnih aril grupa uključuju, bez ograničenja, naftil, bifenil, antracenil, pirenil, karbazolil, benzoksazolil, benzodioksazolil, benzotiazolil, benzoimidazolil, benzotiofeneil, kvinolinil, izokvinolinil, indolil, benzofuranil, purinil i indolizinil. Ove aril i arilen grupe mogu biti vezane za roditeljsku grupu ili za supstrat na bilo kom atomu prstena, ukoliko takva veza ne ugrožava zahtevanu valentnost. Takođe, aril i arilen grupe mogu sadržati jedan ili više nevodoničnih supstituenta ukoliko takva supstitucija ne ugrožava zahtevanu valentnost. Korisni supstituenti uključuju, bez ograničenja, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, cikloalkoksi, alkanoil, cikloalkanoil, cikloalkenoil, alkoksikarbonil, cikloalkoksikarbonil i halo, kao što je prethodno definisano i hidroksi, mercapto, nitro, amino i alkilamino.
[0048]"Heterocikl" i "heterociklil" se odnosi na zasićene delimično zasićene ili nezasićene, monociklične ili biciklične prstenove koji sadrže, redosledno, od 5 do 7 ili od 7 do 11 članova prstena. Ove grupe imaju prstenove koji su sačinjeni od atoma ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno odabrani od azota, kiseonika ili sumpora i mogu uključiti bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od prethodno definisanih monocikličnih heterocikala vezan za benzenov prsten. Heteroatomi azota i sumpora po izboru mogu biti oksidizovani. Heterociklični prsten može biti vezan za roditeljsku grupu ili za supstrat na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika ukoliko takva veza ne ugrožava zahtevanu valentnost. Takođe, bilo koji od ugljeničnih ili azotnih članova prstena može sadržati jedan ili više nevodoničnih supstituenta ukoliko takva supstitucija ne ugrožava zahtevanu valentnost. Korisni supstituenti uključuju, bez ograničenja, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, cikloalkoksi, alkanoil, cikloalkanoil, cikloalkenoil, alkoksikarbonil, cikloalkoksikarbonil i halo, kao što je prethodno definisano i hidroksi, mercapto, nitro, amino i alkilamino.
[0049]Primeri heterocikala uključuju, bez ograničenja, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil hromanil, hromenil, cinnolinil, dekahidrokvinolinil,2H, 6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, nafliridinil, oktahidroizokvinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenanthridinil, fenanthrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksathiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, kvinazolinil, kvinolinil, 4//-kvinolizinil, kvinoksalinil, kvinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, 6H-l,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tianthrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil.
[0050]"Heteroaril" i "heteroarilen" se redosledno odnose na jedno valentne i dvovalentne heterocikl ili heterociklil grupe, kao što je prethodno definisano, koje su aromatične. Heteroaril i heteroarilen grupe predstavljaju podgrupe, redosledno, aril i arilen grupa.
[0051]"Arilalkil" i "heteroarilalkil" se redosledno odnose na aril-alkil i heteroarilalkil, gde su aril, heteroaril i alkil prethodno definisani. Primeri uključuju, bez ograničenja, benzil, fluorenilmetil i imidazol-2-il-metil.
[0052]"Arilalkanoil," "heteroarilalkanoil," "arilalkenoil," "heteroarilalkenoil," "arilalkinoil," i "heteroarilalkinoil" se redosledno odnose na aril-alkanoil, heteroarilalkanoil, aril-alkenoil, heteroaril-alkenoil, aril-alkinoil i heteroaril-alkinoil, gde su, heteroaril, alkanoil, alkenoil i alkinoil prethodno definisani. Primeri uključuju, bez ograničenja, benzoil, benzilkarbonil, fluorenoil, fluorenilmetilkarbonil, imidazol-2-oil, imidazol-2-il-metilkarbonil, feniletenkarbonil, 1-feniletenkarbonil, 1-fenil-propenkarbonil, 2-fenil-propenkarbonil, 3-fenil-propenkarbonil, imidazol-2-il-etenkarbonil, 1-(imidazol-2-il)-etenkarbonil, l-(imidazol-2-il)-propenkarbonil, 2-(imidazol-2-il)-propenkarbonil, 3-(imidazol-2-il)-propenkarbonil, feniletinkarbonil, fenilpropinkarbonil, (imidazol-2-il)-etinkarbonil i (imidazol-2-il)-propinkarbonil.
[0053]"Arilalkoksi" i "heteroairlalkoksi" se redosledno odnose na aril-alkoksi i heteroarilalkoksi, gde su aril, heteroaril i alkoksi prethodno definisani. Primeri uključuju, bez ograničenja, benziloksi, fluorenilmetiloksi i imidazol-2-il-metiloksi.
[0054]"Ariloksi" i "heteroariloksi" se redosledno odnose na aril-O- i heteroaril-O-, gde su aril i heteroaril prethodno definisani. Primeri uključuju, bez ograničenja, fenoksi i
imidazol-2-iloksi.
[0055] "Ariloksikarbonil," "heteroariloksikarbonil," "arilalkoksikarbonil," i "heteroarilalkoksikarbonil" se redosledno odnose na ariloksi-C(O)-, heteroariloksi-C(O)-, arilalkoksi-C(O)- i heteroarilalkoksi-C(O)-, gde su ariloksi, heteroariloksi, arilalkoksi i heteroarilalkoksi prethodno definisani. Primeri uključuju, bez ograničenja, fenoksikarbonil, imidazol-2-iloksikarbonil, benziloksikarbonil, fluorenilmetiloksikarbonil i imidazol-2-il-metiloksikarbonil.
[0056] "Odlazeća grupa" se odnosi na bilo koju grupu koja napušta molekul u toku procesa fragmentacije, kao što su: reakcija supstitucije, reakcija uklanjanja i reakcija dodavanja-ukljanjanja. Odlazeće grupe mogu biti nukleofugalne, u kojima grupa odlazi sa parom elektrona koji je prethodno služio kao veza između odlazeće grupe i molekula, ili mogu biti elektrofugalne, u kojima odlazeća grupa odlazi bez para elektrona. Sposobnost nukleofugalnih grupa da odu zavisi od snage njene baze, najjače baze najlošije odlazeće grupe. Uobičajene nukleofugalne odlazeće grupe uključuju azot (na primer, od diazonijum soli); sulfonate, kao što su: alkilsulfonate (na primer, mesilat), fluoralkilsulfonate (na primer, triflat, heksaflat, nonaflat i tresilat) i arilsulfonate (na primer, tosilat, brosilat, closilat i nosilat). Druge uključuju karbonate, jone halida, karboksilat anjone, fenolat jone i alkokside. Neke jače baze, kao što su NH2i OH mogu biti bolje odlazeće grupe ako se tretiraju kiselinama. Uobičajene elektrofugalne odlazeće grupe uključuju proton, CO2i metale.
[0057] "Enantiomerni višak" (na engleskom, "Enantiomeric excess") ili "ev" ("ee") je mera, za dati uzorak, viška jednog enantiomera u odnosu na racemski uzorak hiralnog jedinjenja i izražen je u procentima. Enantiomerni višak je definisan kao 100 x (eo - 1) /
(eo + 1), gde je "eo" odnos više zastupljenog enantiomera i manje zastupljenog enantiomera.
[0058] "Dijastereomerni višak " (na engleskom, "Diastereomeric excess") ili "dv" ("de") je mera, za dati uzorak, viška jednog diastereomera u odnosu na uzorak koji sadrži ekvivalentnu količinu diastereomera i izražen je u procentima. Diastereomerni višak je definisan kao 100 x (do -1) / (do + 1), gde je "do" odnos više zastupljenog diastereomera i manje zastupljenog diastereomera.
[0059] "Stereoselektivan," "enantioselektivan," "diastereoselektivan," i njihove varijante, se odnosi na dati postupak (na primer, hidroliza estra, hidrogenizacija, hidroformilacija,Jt-alil paladijum kupiovanje, hidrosilatacija, hidrocijanizacija, metateza (reakcija izmene) olefina, hidroaciliranje, alilamin izomerizacija, itd.) koji, redosledno, daje više jednog od
stereoizomera, enantiomera, ili diastereoizomera nego drugog.
[0060]"Visok nivo stereoselektivnosti," "visok nivo enantioselektivnosti," "visok nivo diastereoselektivnosti," i njihove varijante, se odnosi na dati postupak koji daje proizvode koji sadrže više jednog od stereoizomera, enantiomera ili diastereoizomera, koji Čine najmanje oko 90% proizvoda. Za par enantiomera ili diastereomera, visok nivo enantioselektivnosti ili diastereoselektivnosti se odnosi na ev ili dv od najmanje oko 80%.
[0061]"Stereoizomerno obogaćen," "enantiomerno obogaćen," "diastereomerno obogaćen," i njihove varijante, se redosledno odnose na uzorak jedinjenja koji ima više jednog od stereoizomera, enantiomera ili diastereomera nego drugog. Stepen obogaćenja može biti meren u % od ukupnog proizvoda, ili za par enantiomera ili diastereomera, izraženo u ev ili dv.
[0062]"Suštinski čist stereoizomer," "suštinski čist enantiomer," "suštinski čist diastereomer," i njihove varijante, se redosledno odnose na uzorak koji sadrži stereoizomer, enantiomer, ili diastereomer, koji čini najmanje oko 95% uzorka. Za parove enantiomera i diastereomera, suštinski čist enantiomer ili diastereomer se odnosi na uzorke koji imaju ev ili dv oko 90% ili više.
[0063]"Čist stereoizomer," "čist enantiomer," "čist diastereomer," i njihove varijante, se redosledno odnose na uzorak koji sadrži stereoizomer, enantiomer, ili diastereomer, koji čini oko 99.5% uzorka. Za parove enantiomera i diastereomera, "čist enantiomer ili čist diastereomer" se odnosi na uzorke koji imaju ev ili dv oko 99% ili više.
[0064]"Suprotni enantiomer" se odnosi na molekul koji jelik u ogledalu referentnog molekula, koji može biti dobijen inverziom svih stereogenih centara referentnog molekula. Na primer, ako referentni molekul imaSapsolutnu stereohemijsku konfiguraciju, onda suprotni enantiomer imaRapsolutnu stereohemijsku konfiguraciju. Takođe, ako referentni molekul imaS, Sapsolutnu stereohemijsku konfiguraciju, onda suprotni enantiomer imaRJlstereohemijsku konfiguraciju.
[0065]"Stereoizomeri" naznačenog jedinjenja se odnosi na suprotni enantiomer jedinjenja i na bilo koje diastereoizomere ili geometrijski izomere( Z/ E)jedinjenja. Na primer, ako naznačeno jedinjenje imaSJl, Zstereohemijsku konfiguraciju, njegovi stereoizomeri bi sadržali njegov suprotni enantiomerR, S, Zkonfiguracije, njegove diastereomere koji sadržeS, S, Zkonfiguraciju iRJt, Zkonfiguraciju i njegove geometrijske izomere koji sadržeS, R, Ekonfiguraciju,R, S, Ekonfiguraciju,S, SJikonfiguraciju iRJlJikonfiguraciju.
[0066]"Enantioselektivna vrednost" ili "E" se odnosi na odnos specifičnih sadržaja svakog enantiomera jedinjenjenja podvrgnutog hemijskoj reakciji ili konverziji i može se izračunati sledećom formulom (za S-enantiomer),
gde su KsiKrkonstante prvog reda za konverziju, redosledno,S-i /?-enantiomera;
¥LsmiK/ui/su Michaelis-ove konstante za,redosledno, S-i 7?-enantiomere;
^je frakcionalna konverzija supstrata;
evp (eep) i evs(ees), su redosledno, enantiomerni višak proizvoda i supstrata (reaktant).
[0067]"Jedinica Lipaze" ili "JL" se odnosi na količinu enzima (u g) koja oslobađa 1 umol titrirane buterne kiseline/min u kontaktu sa tributirinom i emulgatorom (gumi arabika) na temperaturi od 30°C i pH 7.
[0068]"Solvat" se odnosi na molekularni kompleks koji sadrži otkriveno ili jedinjenje za koje se traži zaštita i stehiometrijsku ili ne stehiometrijsku količinu jednog ili više molekula rastvarača (na primer, EtOH).
[0069]"Hidrat" se odnosi na solvat koji sadrži otkriveno ili jedinjenje za koje se traži zaštita i stehiometrijsku ili ne stehiometrijsku količinu vode.
[0070]"Farmaceutski prihvatljivi kompleksi, soli, solvati ili hidrati" se odnosi na komplekse, adicione soli kiselina ili baza, solvate ili hidrate pronađenih jedinjenjenja za koja se traži zaštita, koji su u okviru zvaničnog medicinskog stava, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima pacienata bez izazivanaja trovanja, iritacije, alergijskih reakcija i slično, imaju razuman odnos dobij eno/izgubljeno i delotvorni su u polju za koje su namenjeni.
[0071]"Pre-katalizator" ili "prekursor katalizatora" se odnosi na jedinjenje ili grupu jedinjenja koja je konvertovana u katalizatore pre upotrebe.
[0072]"Lečenje" se odnosi na reverziju, umanjenje tegoba, inhibiciju napredovanja ili prevenciju poremećaja ili stanja na koja se takav izraz odnosi, ili na prevenciju jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja.
[0073]"Tretman" se odnosi na čin "lečenja," kao što je neposredno ranije opisano.
[0074]Tabela 1 lista skraćenica korištenih u specifikaciji.
[0075] U nekim od reakcionih šema i primera datih kasnije, određena jedinjenja mogu biti dobijena upotrebom zaštitnih grupa, koje sprečavaju neželjene hemijske reakcije na inače reaktivnim mestima. Zaštitne grupe takođe mogu biti upotrebljene tako da pospeše razgradljivost (rastvorljivost) ili na neki drugi način modifikuju fizičke osobine jedinjenja. Za diskusiju o strategijama zaštitnih grupa, opis materijala i postupaka za postavljanje i uklanjanje zaštitnih grupa i spisak korisnih zaštitnnih grupa za uobičajene funkcionalne grupe, kao što su: amini, karboksilne kiseline, alkoholi, ketoni i aldehidi, pogledati T. W. Grevne i P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistrv (1999) i P. Kocienski, Protective Groups (2000).
[0076] Daje, u nekim šemama i primerima datim kasnije mogu nedostajati detalji uobičajenih reakcija, kao što su: oksidacija, redukcija i tako dalje, koje su poznate prosečnom stručnjaku u tehnici organske hernije. Detalji takvih reakcija mogu biti pronađeni u velikom broju dokumenata, kao što su: Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999) i više toma serija uređena od strane Michael B. Smith i drigi, Compendium of Organic Svnthetic Metods (1974-2003). Sve u svemu, početni materijali i reagensi mogu se nabaviti komercijalnim putem ili mogu biti dobijeni korišćenjem pisanih izvora. [0077)Uopšteno, hemijske transformacije opisane u ovoj specifikaciji mogu biti izvedene upotrebom suštinski stehiometrijskih količina reaktanata, dok se neke reakcije mogu okoristiti upotrebom viška jedog ili veše reaktanata. Uz sve to, mnoge od reakcija otkrivenih kroz specifikaciju, kao što je enantioselektivna hidroliza racemskog diestra (Formula 4) detaljnije opisana kasnije, mogu biti izvedene na temperaturama oko sobne temperature, mada neke reakcije mogu zahtevati više ili niže temperature, u zavisnosti od kinetike reakcije, prinosa i slično. Dalje, mnoge od hemijskih transformacija mogu uposliti jedan ili više kompabitilnih rastvarača, koji mogu uticati na kvalitet reakcije i prinos. U zavisnosti od prirode reaktanata, jedan ili više rastvarača mogu biti polarni protični rastvarači, polarni aprotični rastvarači, ne polarni rastvarači, ili neka kombinacija. Bilo koja referenca u pronalasku koja se odnosi na raspon koncentracije, raspon temperature, pH raspon, raspon katalizatorskog punjenja i tako dalje, naznačena ili ne rečju "raspon", uključuje i naznačene krajnje tačke.
[0078]Predmetni pronalazak daje materijale i postupke za dobijanje optički aktivnih y-amino kiselina (Formula 1) uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, estre, amide, ili prolekove. Jedinjenja Formule 1 uključuju supstituente R<1>i R<2>, koji su prethodno definisani. Korisna jedinjenja Formula 1 tako uključuju ona u kojima je R<1>atom vodonika i R2 je Ci.12alkil, C3-12cikloalkil, ili supstituisani C3-12cikloalkil, ili ona u kojima je R<2>atom vodonika i R<1>je C1-12alkil, C3.12cikloalkil, ili supstituisani C3.12cikloalkil. Posebno korisna jedinjenja Formula 1 uključuju ona u kojima je R atom vodonika i R je Ci-6alkil ili C3.7cikloalkil, ili ona u kojima je R<2>atom vodonika i R<1>je Ci-6alkil ili C3-7cikloalkil. Još korisnija jedinjenja Formula 1 uključuju ona u kojima jeR<1>atom vodonika i<R2>je C1.7alkil, kao što je pregabalin (Formula 9).
[0079]SLIKA 1 daje postupak za dobijanje optički aktivnih y-amino kiselina (Formula 1). Postupak uključuje korak dovođenja u kontakt ili kombinovanja reakcione smeše, koja se sastoji od cijano supstituisanog diestra (Formula 4) i vode, sa enzimom da bi se dobila smeša proizvoda koja uključuje optički aktivan monoestar dikarboksilne kiseline (Formula 3) i optički aktivan diestar (Formula 5). Cijano-supstituisani diestar (Formula 4) ima stereogeni centar, koji je označen zvezdicom ("<*>") i kao što je objašnjeno kasnije, može biti dobijen u skladu sa reakcionom šemom datom na SLICI 2. Pre kontakta sa enzimom, cijano-supstituisani diestar (Formula 4) tipično je sačinjen od racemske (ekvimolarne) smeše diestra Formule 5 i njegovog suprotnog enantiomera. Supstituenti R<1>, R<2>i R<3>u Formuli 3, Formuli 4 i Formuli 5 i supstituent R<4>u Formuli 4 i Formuli 5 su kao što je prethodno definisano u vezi sa Formulom 1. Uopšte uzev i ukoliko nije drugačije naglašeno, kada je određeni supstituent označen sa (R<1>, R<2>, R<3>, itd.) definisan prvi put u vezi sa formulom, isti supstituent sa istom oznakom upotrbljen u kasnijoj formuli imaće isto značenje kao što je imao u prethodnoj formuli.
[0080] Enzim (ili biokatalizator) može biti bilo koji protein koji će, ukoliko ima mali ili nikakav uticaj na jedinjenje Formule 5, katalizovati hidrolizu svog suprotnog enantiomera da bi se dobio monoestar dikarboksilne kiseline (Formula 3). Korisni enzimi za enantioselektivnu hidrolizu jedinjenja Formule 4 u jedinjenje Formule 3 mogu dakle biti hidrolaze, kao što su: lipaze, neke proteaze i drugi enantioselektivni estri. Takvi enzimi mogu biti dobij eni iz raznih prirodnih izvora, kao što su: životinjski organi i mikroorganizmi. Pogledati, na primer, Tabelu 2 u kojoj je data neograničavajuća lista komercijano dostupnih hidrolaza.
[0081]Kao što je pokazano u delu s Primerima, korisni enzimi za enantioselektivnu konverziju cijano supstituisanog diestra (Formula 4 i Formula 12) u željeni opotički aktivan monoestar dikarboksilne kiseline (Formula 3 i Formula 11) uključuju lipaze. Naročito korisne lipaze uključuju enzime dobijene od mikroorganizamaThermomyces lanuginosus,kao što su one dostupne kod Novo-Nordisk A/S pod trgovačkim imenom LIPOLASE® (CAS no. 9001-62-1). LIPOLASE® enzimi su dobijeni uronjenom fermentaciom mikroorganizmaAspergillus oryzaegenetski modifikovanog DNKThermomyces lanuginosusDSM 4109 koja kodira sekvencu amino kiseline lipaze. LIPOLASE® 100L i LIPOLASE® 100T su, redosledno, dostupne kao tečni rastvor i u čvrstom stanju u obliku granula, svaka sa nominalnom aktivnošću od 100 kLU/g. Drugi oblici LIPOLASE® uključuju LIPOLASE® 50L, koja ima polovinu aktivnosti LIPOLASE® 100L i LIPOZYME® 100L, koja ima istu aktivnost kao LIPOLASE® 100L, stepena čistoće za upotrebu u ishrani.
[0082]Razne tehnike skrininga mogu biti korištene da bi se identifikovali odgovarajući enzimi. Na primer, veliki broj komercijalno dostupnih enzima može biti podvrgnut skriningu upotrebom tehnika skriniga velikog kapaciteta opisanim kasnije u delu sa Primerima. Ostali enzimi (ili mikrobiološki izvori enzima) mogu biti skenirani upotrebom tehnika obogaćenja izolacije. Takve tehnike, tipično, uključuju upotrebu ugljenik ograničavajućeg ili azot ograničavajućeg medijuma sa dodatkom obogaćujućeg supstrata, koji može biti racemski supstrat (Formula 4) ili strukturno slično jedinjenje. Potencijalno upotrebljivi mikroorganizmi su odabrani za dalja ispitivanja na osnovu njihove sposobnosti da rastu u medijumu koji sadrži obogaćujući supstrat. Ovi mikroorganizmi su suštinski ispitani u odnosu na njihovu sposobnosti da enantioselektivno katalizuju hidrolizu estra spajanjem suspenzije mikrobioloških ćelija sa racemskim supstratom i ispitivanjem na prisustvo željenog optički aktivnog monoestra dikarboksilne kiseline (Formula 3) upotrebom analitičkih postupaka kao što je hiralna HPLC, gasno tečna hromatografija i LC/MS.
[0083]Kad je mikroorganizam koji sadrži zahtevanu hidrolitičku aktivnost izolovan, može početi enzimski inženjering za unapređenje osobina enzima koji luči. Na primer i bez ograničenja, enzimski inženjering može se koristiti da bi se povećao prinos i enantioselektivnost hidrolize estra, da bi se proširio temperaturni i pH operativni pojas enzima i da bi se unapredila tolerancija enzima na organske rastvarače. Korisne tehnike enzimskog inženjeringa uključuju racionalno projektovane postupke, kao što su mutageneza usmerena na mesto (site-directed) iin vitrousmerena tehnika određivanja koja koristi uspešne runde slučajne mutageneze, eksprimovanje gena i skrining velikog kapaciteta da bi se optimizovale željene osobine. Pogledati, na primer, K. M. Koeller & C.-H. Wong, "Enzims for chemical svnthesis," Nature 409:232-240 (11 Jan. 2001) i reference tamo naznačene.
[0084]Enzimi mogu biti u obliku celih ćelija mikroba, permeabilizovanih ćelija mikroba, ekstrakta ćelija mikroba, delimično prečišćenih enzima i prečišćenih enzima. Enzim može sadržati disperziju čestica koje mogu biti prosečne veličine, na osnovu zapremine, manje od 0.1 mm (fina disperzija) ili od oko 0.1 mm ili veće (gruba - krupnozrna disperzija). Gruba enzimska disperzija daje potencijalne procesne prednosti u odnosu na finu disperziju. Na primer, krupnije enzimske čestice mogu biti korištene više puta u srodnim procesima ili u polu kontinualnim ili kontinualnim procesima i mogu se uglavnom lakše odvojiti (na primer, filtriranjem) od drugih komponenti biokonverzije nego fine enzimske disperzije.
[0085]Korisne grube enzimske disperzije uključuju unakrsno povezane enzimske kristale (CLECs) i unakrsno povezane enzimske agregate (CLEAs), koji su sastavljeni prvenstveno od enzima. Druge grube disperzije mogu uključiti enzime imobilizirane na ili u nerastvorljivoj podlozi. Korisne čvrste podloge uključuju polimerne matrice koje su sačinjene od kalcijum alginata, poliakrilamida, EUPERGIT® i drugih polimernih materijala, kao i neorganske matrice, kao što je CELITE®. Za opšti opis imobilizacionih tehika CLECs i drugih enzima, pogledati U.S. Patentnu prijavu Br. 5,618,710 od strane M. A. Navia & N. L. St. Clair. Za opšti opis CLEAs, uključujući njihovo dobijanje i upotrebu, pogledati U.S. Patentnu prijavu Br. 2003/0149172 od strane L. Cao & J. Elzinga et al. Pogledati takođe A. M. Anderson, Biocat. Biotransform, 16:181 (1998) i P. Lopez-Serrano et al., Biotechnol. Lett. 24:1379-83 (2002) za opis primene CLEC i CLEA tehnologija na lipaze.
[0086]Reakciona smeša može sadržati jednu fazu (sloj) ili može sadržati više slojeva (na primer, dvo- ili tro-slojni sistem). Tako, na primer, enantioselektivna hidroliza data na SLICI 1 može biti izvedena u jednom vodenom sloju, koji sadrži enzim, inicijalni racemski supstrat (Formula 4), neželjeni optički aktivan diestar (Formula 5) i željeni optički aktivan monoestar dikarboksiline kiseline (Formula 3). Alternativno, reakciona smeša može sadržati više slojni sistem koji uključuje vodeni sloj u kontaktu sa čvrstim slojem (na primer, enzim ili proizvod), vodeni sloj u kontaktu sa organskom slojem, ili vodeni sloj u kontaktu sa organskim slojem i čvrstim slojem. Na primer, enantioselektivna hidroliza može biti izvedena u dvoslojnom sistemu sačinjenom od čvrstog sloja, koji sadrži enzim i vodenog sloja, koji sadrži inicijalni racemski supstrat, neželjeni optički aktivan diestar i željeni optički aktivan monoestar dikarboksiline kiseline.
[0087]Alternativno, enantioselektivna hidroliza može biti izvedena u troslojnom sistemu koji je sačinjen od čvrstog sloja, koji sadrži enzim, organskog sloja koji inicijalno sadrži racemski supstrat (Formula 4) i vodenog sloja koji inicijalno sadrži mali deo racemskog supstrata. S obzirom da željeni optički aktivan monoestar dikarboksiline kiseline (Formula 3) ima niži pKa nego nereagovani optički aktivan diestar (Formula 5) i zbog toga ima bolju rastvorljivost u vodi, sa odvijanjem reakcije organski sloj postaje obogaćen nereagovanim diestrom dok vodeni sloj postaje obogaćen željenim monoestrom dikarboksiline kiseline.
[0088]Količine racemskog supstrata (Formula 4) i biokatalizatora upotrebljene u enantioselektivnoj hidrolizi će zavisiti od, između ostalog, osobina svakog cijano supstituisanog diestra i enzima. Uopšteno govoreći, u reakciji se mogu koristiti supstrati koji sadrže početnu koncentraciju od oko 0.1 M do oko 3.0 M i u mnogim slučajevima, koji sadrže početnu koncentraciju od oko 1.5 M do oko 3.0 M. Povrh toga, u reakciji se uopšteno koriste enzimska punjenja od oko 1% do oko 10% i u mnogim slučajevima, mogu se koristiti enzimska punjenja od oko 3% do oko 4% (v/v).
[0089]Enantioselektivna hidroliza može biti izvedena u širokom pojasu vrednosti temperatura i pH. Na primer, reakcija može biti izvedena na temperaturi od oko 10°C do temperature od oko 50°C, ali se tipično izvodi na temperaturama oko ST. Takve temperature uopšteno omogućavaju suštinski potpunu konverziju (na primer, od oko 42 % do oko 50 %) racemata (Formula 4) u razumnom vremenskom periodu (od oko 2 h do oko 24 h) bez deaktivacije enzima. Povrh toga, enantioselektivna hidroliza može biti izvedena na pH vrednostima od oko 5 do pH od oko 10, tipičnije na pH vrednostima od oko 6 do pH od oko 9 i često na pH vrednostima od oko 6.5 do pH od oko 7.5.
[0090]U odsustvu kontrole pH vrednosti, pH vrednost reakcione smeše će opadati u toku hidrolize supstrata (Formula 4) zbog formiranja monoestra dikarboksilne kiseline (Formula 3). Da bi se nadoknadila ova promena, reakcija hidrolize može biti izvedena sa unutrašnjom kontrolom pH vrednosti (na primer, u prisustvu odgovarajućeg pufera) ili može biti izvedena sa spoljašnjom kontrolom pH vrednosti putem dodavanja baze. Odgovarajući puferi uključuju kalijum fosfat, natrijum fosfat, natrijum acetat, amonijum acetat, kalcijum acetat, BES, BICIN, HEPES, MES, MOPS, PIPES, TAPS, TES, TRICIN, Tris, TRIZMA®, ili druge pufere koji sadrže pKa od oko 6 do pKa oko 9. Koncentracija pufera uobičajeno se kreće od oko 5 mM do oko 1 mM i tipično se kreće od oko 50 mM do oko 200 mM. Odgovarajuće baze uključuju vodene rastvore načinjene od KOH, NaOH, ili NH4OH, koji sadrže koncentracije u rasponu od oko 0.5 M do oko 15 M, ili još određenije, u rasponu od oko 5 M do oko 10 M. Drugi neorganski aditivi kao što je kalcijum acetat
takođe mogu biti korišteni.
[0091] Posle ili u toku enzimske konverzije racemata (Formula 4), željeni optički aktivan monoestar dikarboksilne kiseline (Formula 3) je izolovan iz reakcione smeše upotrebom uobičajenih tehnika. Na primer, u slučaju jednoslojne (vodeni) reakcije, dobijena smeša može biti ekstrahovana jednom ili više puta upotrebom nepolarnog organskog rastvarača, kao što je heksan ili heptan, koji odvaja željeni dikarboksilni monoestar (Formula 2) i neiskorišteni (neizreagovan) diestar (Formula 5), redosledno, u vodeni i organski sloj. Alternativno, u slučaju multi slojne reakcije koja uključuje, redosledno,vodene i organske slojeve obogaćene željenim monoestrom (Formula 3) i neiskorištenim diestrom (Formula 5), monoestar i diestar mogu biti razdvojeni reakciom posle završetka same multi slojne reakcije ili mogu biti razdvajani polu kontiunalno ili kontinualno u toku enantioselektivne hidrollize.
[0092] Kao što je pokazano na SLICI 1, preostali diestar (Formula 5) može biti izolovan iz organskog sloja i racemizovan da bi se dobio racemski supstrat (Formula 4). Dobijeni racemat (Formula 4) može biti ponovo upotrebljen (recikliran) ili kombinovan sa nekonvertovanim racemskim supstratom, koji je kasnije podvrgnut enzimskoj konverziji u Formulu 3 kao što je prethodno opisano. Recikliranje preostalog diestra (Formula 5) povećava ukupan prinos enantioselektivne hidrolize iznad 50%, na taj način povećavajući osnovnu efikasnost postupka i smanjujući troškove povezane sa odlaganjem neželjenih enantiomera.
[0093] Tretman diestra (Formula 5) bazom koja je dovoljno jaka da izdvoji kiselinski a-proton malonat grupe generalno rezultuje inverziom stereogenog centra i generisanjem racemskog supstrata (Formula 4). Korisne baze uključuju organske baze kao što su: alkoksidi (na primer, natrijum etoksid), linearne alifatične amine i ciklične amines i neorganske baze, kao što su: KOH, NaOH i NH4OH. Reakcija je izvedena u kompabitilnom rastvaraču, uključujući polarne protične rastvarače, kao što je EtOH ili aprotične polarne rastvarače, kao što je MTBE. Temperature reakcije iznad ST tipično poboljšavaju prinos postupka racemizacije.
[0094]Kao što je pokazano na SLICI 1, suštinski enantio čist monoestar dikarboksilne
kiseline (Formula 3) može niti konvertovan u optički aktivnu y- amino kiselinu (Formula 1) upotrebom najmanje tri različita postupka. U jednom postupku monoestar (Formula 3) je hidrolizo van u prisustvu kiselinskog katalizatora ili baznog katalizatora da bi se dobila optički aktivna cijano-substituisana dikarboksilna kiselina (Formula 6) ili odgovarajuća so. Cijano grupa dobijene dikarboksilne kiseline (ili njene soli) je redukovana da bi se dobila optički aktivna y-amino dikarboksilna kiselina (Formula 7) ili odgovarajuća so, koja je
potom dekarboksilizovana tretiranjem kiselinom, zagrevanjem, ili oboma, da bi se dobila željena optički aktivna y-amino kiselina (Formula 1). Cijano grupa može biti redukovana putem reakcije sa H2u prisustvu katalitičkih količina Raney nikla, paladijuma, ili platine ili putem reakcije sa redukcionim agensom, kao što je LiAlH4ili BH3-Me2S- Korisene kiseline za reakcije hidrolize i dekarboksilacije uključuju mineralne (neorganske) kiseline, kao što su: HCIO4, HI, H2SO4, HBr i HC1. Korisni bazni katalizatori za reakciju hidrolize uključuju razne hidrokside i okside alkalnih i zemnih alkalnih metala, kao što su: LiOH, NaOH i KOH.
[0095]U drugom postupku, monoestar dikarboksilne kiseline (Formula 3) je podvrgnut reduktivnoj ciklizaciji da bi se dobio optički aktivan ciklični 3-karboksi-pirolidin-2-one (Formula 2), koji je potom treiran kiselinom da bi se dobila željena enantiomerno obogaćena y-amino kiselina (Formula 1). Reduktivna ciklizacija može biti izvedena reakciom monoestra (Formula 3) sa H2u prisustvu katalitičkih količina Raney nikla, paladijuma, ili platine. Jedna ili više kiselina može biti upotrebljena za hidrolizu i dekarboksolaciju dobijene laktamne kiseline (Formula 2), uključujući neorganske kiseline kao što su: HCIO4, HI, H2S04, HBr i HC1 i organske kiseline, kao što su: HOAc, TFA i p-TSA. Koncentracija kiselina može biti u rasponu od oko 1N do oko 12 N i količina kiselina može biti u rasponu od oko 1 ekv. do oko 7 ekv.. Reakcije hidrolize i dekarboksilacije mogu biti izvedene na temperaturi oko ST ili višoj, ili na temperaturi od oko 60°C ili višoj, ili na temperaturi u rasponu od oko 60°C do oko 130°C.
[0096]U trećem postupku, estar grupa monoestra dikarboksilne kiseline (Formula 3) je prvo hidrolizovana da bi se dobila cijano-supstituisana dikarboksilna kiselina (Formula 6
ili njena so) kao što je prethodno opisano. Dobijena dikarboksilna kiselina (ili njena so) je potom dekarboksilizovana da bi se dobila optički aktivna cijano-supstituisana karboksilna kiselina ili njena so (Formula 8 u kojoj je R<5>atom vodonika, mada R<5>takođe može biti Ci.12alkil, C3-i2cikloalkil, ili aril-Ci-6alkil kao stoje pomenuto kasnije). Reakcija se može izvesti u istim uslovima opisanim za dekarboksilaciju laktamne kiseline (Formula 2) ili y-amino dikarboksilne kiseline (Formula 7). Umesto da se prvo vrši hidroliza estar grupe, monoestar dikarboksilne kiseline (Formula 3) može prvo biti dekarboksilizovan direktno u cijano supstituisani monoestar (Formula 8) zagrevanjem vodenog rastvora monoestra dikarboksilne kiseline (kao i soli) do temperature od oko 50°C u sistemu kondezacije sa povratnim tokom (pod refluksom). Krapcho uslovi (DMSO/ NaCl/voda) takođe mogu biti korišteni. U bilo kom slučaju, cijano grupa jedinjenja Formule 8 je potom redukovana da bi se dobila optički aktivna y-amino kiselina (Formula 1). Pored Raney nikl, veliki broj drugih katalizatora može biti upotrebljen za redukciju cijano grupa jedinjenja Formule 3, 6 i 8. Oni se odnose, bez ograničenja, na heterogene katalizatore težinski sačinjene od oko 0.1% do oko 20% i još preciznije, od oko 1 % do oko 5%, tranzicionih metala kao što su Ni, Pd, Pt, Rh, Re, Ru i Ir, uključujući njihove okside i kombinacije, koje su tipično podržane na različitim materijalima, kao što su: AI2O3, C, CaC03, SrC03, BaS04, MgO, Si02, T1O2i Z1O2. Mnogi od ovih metala, kao što je Pd, mogu biti dopirani amin sulfidom ili drugim metalom, kao što je Pb, Cu, ili Zn. Korisni katalizatori na taj način uklučuju paladijum katalizatore kao što su: Pd/C, Pd/SrC03, Pd/Al203, Pd/MgO, Pd/CaC03, Pd/BaS04, PdO, Pd black i PdCl2, koji sadrže od oko 1% do oko 5% Pd, gledano težinski. Drugi korisni katalizatori uključuju Rh/C, Ru/C, Re/C, Pt02, Rh/C i Ru02,
[0097]Katalitička redukcija cijano grupe je tipično izvedena u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača, kao što su: bez ograničenja, voda, alkoholi, etri, estri i kiseline, kao što su: MeOH, EtOH, IPA, THF, EtOAc i HOAc. Reakcija može biti izvedena na temperaturama u rasponu od oko 5°C do oko 100°C iako su reakcije na ST uobičajene. Uopšteno, odnos supstrat: katalizator može se kretati od oko 1:1 do oko 1000:1, gledano težinski i H2pritisak se može kretati od oko atmosferskog pritiska, 0 psig (lxl0<2>kiloPascal), do oko 1500 psig (1.0xl0<1>megaPascal). Još preciznije, odnosi supstrat: katalizator se kreću od oko 4:1 do oko 20:1 i H2pritisak se kreće od od oko 25 psig (2.7xl0<2>kiloPascal) do oko 150psig (l.lxl0<3>kiloPascal).
[0098]Svi prethodni postupci se mogu koristiti za konvertovanje suštinski enantio čistog monoestra (Formula 3) u optički aktivnu y-amino kiselinu (Formula 1), ali svaki može ponuditi neke prednosti u odnosu na druge. Na primer, posle obrade kiselinom postupka koji se satoji od reduktivne ciklizacije, laktamna kiselina (Formula 2) može biti izolovana i prečišćena njenim ekstrahovanjem u organskom rastvaraču, dok cijano-supstituisanu dikarboksilnu kiselinu (Formula 6) može biti teže izolovati zbog njene uporedno veće rastvorljivosti u vodi. Izolovanje laktamne kiseline (Formula 2) smanjuje prenos vodeno rastvorljivih nečistoća u konačni proizvod i dozvoljava veću koncentraciju reaktanata (na primer, od oko 1 M do oko 2 M) u toku hidrolize i dekarboksilacije i na taj način povećavajući propustnost postupka. Povrh toga, direktna dekarboksilacija zagrevanjem vodenog rasvora monoestra dikarboksilne kiseline (Formula 3) daje cijanomonoestar (Formula 8) velike enantiomerne čistoće. Ovo jedinjenjenje može biti izolovno iz reakcijskog medijuma ekstrahovanjem u organskom rastvaraču ili direktin razdvajanjem slojeva, osiguravajući efikasno uklanjanje neorganskih nečistoća vodenim slojem. Visoka propustnost reakcije i izbegavanje jako kiselih uslova su dve prednosti ovog pristupa.
[0099]SLIKA 2 ilustruje postupak za dobijanje cijano supstituisanog diestra (Formula 4), koji može poslužti kao supstrat za enzimsku enantioselektivnu hidrolizu pokazanu na SLICI 1. Postupak uključuje aldolnu kondenzaciju, koja se sastoji u reakciji nesimetričnog ketona ili aldehida (Formula 17) sa diestrom malonske kiseline (Formula 18) u prisustvu katalitičkih količina baze da bi se dobio a,P-nezasićeni diestar malonske kiseline (Formula 19) u kojem su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kao što je prethodno definisano u vezi sa Formulom 1. Ovaj tip aldolne reakcije je poznat kao Knoevenagel Condensation, koja je opisana brojnoj literaturi. Pogledati, na primer, B. K. Wilk, Tetrahedron 53:7097-7100 (1997) i reference tamo naznačene.
[0100]Uopšteno, bilo koja baza sposobna da generiše enolatni jon od diestra malonske kiseline (Formula 18) može biti korištena, uključujući sekundarne amine, kao što su: di-n-propilamin, di-i-propilamin, pirolidin i njihove . Reakcija može uključiti karboksilnu kiselinu, kao što je HOAc, da bi neutralizovala proizvod i da bi minimizirala enolizacija nesimetričnog ketona ili aldehida (Formula 17). Reakcija u kojoj učestvuju nesimetrični ketoni takođe može koristiti Lewis-ove kiseline, kao što su: titanijum tetrahlorid, cink hlorid i cink acetat, da bi olakšale reakciju. Reakcija je tipično izvedena u ugljovodoničnom rastvaraču pod refluksnim uslovima. Korisni rastvarači uključuju heksan, heptan, cikloheksan, toluen i metil/-butil etar, sa azeotropnim uklanjanjem vode.
[0101]U sledećem koraku, izvor cijanida, kao što je HCN, aceton cijanohidrin, cijanidi alkalnih metala (NaCN, KCN), ili cijanidi zemnih alkalnih metala (magnezijum cijanid), je podvrgnut rekaciji adicije na konjugovani P-ugljenik a,p-nezasićenog diestra malonske kiseline (Formula 19). Reakcija je tipično izvedena u jednom ili više polarnih protičnih rastvarača, kao što su: EtOH, MeOH, n-propanol, izopropanol, ili polarnih aprotičnih rastvarača, kao što je DMSO. Naredna obrada kiselinom daje cijano supstituisan diestar (Formula 4). Za primenu postupka datog na SLICI 2 za dobijanje prekursora pregabalina (Formula 12), pogledati U.S. Patentnu prijavu Br. 5,637,767 od strane Grote et al.
[0102]Željeni (5)- ili (Z?)-enantiomeri bilo kog jedinjenja opisnog u pronalasku mogu biti dalje obogaćeni putem klasične razgradnje, hiralne hromatografije, ili rekristalizacije. Na primer, optički aktivne kiseline (Formula 1 ili Formula 9) mogu reagovati sa enantiomerno čistim jedinjenjem (na primer, kiselina ili baza) da bi se dobio par diastereoizomera, svaki sačinjen od jednog enantiomera, koji su razdvojeni putem recimo, frakcionalne rekristalizacije ili hromatografije. Željeni enantiomer je potom regenerisan od odgovarajućeg diastereoizomera. Povrh toga, željeni enantiomer često može biti povrh toga obogaćen rekristalizaciom u odgovarajućem rastvaraču kada je dostupan u dovoljnoj količini (na primer, tipično ne mnogo manje od oko 85 % ev i u nekim slučajevima, ne mnogo manje od oko 90 % ev).
[0103]Kao što je objašnjeno kroz ovu specifikaciju, mnoga od otkrivenih jedinjenja imaju stereoizomere. Neka od ovih jedinjenja mogu postojati kao posebni enantiomeri (enantio čista jedinjenja) ili smeše enantiomera (obogaćeni i racemski uzorci), što zavisi od relativnog viška jednog enantiomera u odnosu na drugi u uzorku i mogu iskazati optičku aktivnost. Takvi stereoizomeri, koji likovi u ogledalu koji se ne mogu preklopiti, poseduju stereogenu osu ili jedan ili više stereogenih centara (na primer, hiralnost). Druga otkrivena jedinjenja mogu biti stereoizomeri koji nisu odrazi u ogledalu. Takvi stereoizomeri, koji su poznati kao diastereoizomeri, mogu biti hiralni ili ahiralni (koji ne sadrže stereogene centre). Oni uključuju molekule koji sadrže alkenil ili cikličnu grupu, tako da sucisltrans(iliZ/ E)stereoizomeri mogući, ili molekule koji sadrže dva ili više stereogenih centara, u kojima inverzija jednog stereogenog centra generiše odgovarajući diastereoizomer. Ukoliko nije naznačeno ili jasno na drugi način (na primer, kroz upotrebu stereoveza, stereocentardescriptord),oblast predmetnog pronalaska generalno uključuje referentno jedinjenje i njegove stereoizomere, bez obzira da li su čisti (na primer, enantio čisti) ili u smešama (na primer, enantiomerno obogaćenim ili racemskim).
[0104]Neka jedinjenja takođe mogu sadržati keto ili oksim grupu, tako da se mogu pojaviti tautomeri. U takvim slučajevima, predmetni pronalazak generalno uključuje tautomerne oblike, bez obzira da li su čisti ili u smešama.
[0105]Mnoga jedinjenja opisana u ovom pronalasku, kao što su ona predstavljena Formulom 1 i Formulom 9, su sposobna da formiraju farmaceutski prihvatljive soli. Ove soli uključuju, bez ograničenja, adicione soli kiselina (kao što su dikiseline) i baza. Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina uključuju neotrovne soli dobijene od neorganskih kiselina kao što su: hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, bromovodonična, jodovodonična, fluorovodonična i fosforasta, kao i neotrovne soli dobijene od organskih kiselina kao što su: alifatična mono- i dikarboksilna kiselina, fenil-supstituisane alifatčne karboksilne kiseline, hidroksi alifatčne karboksilne kiseline kiseline, alkandienske kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline. Takve soli dakle uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monovodonikfosfate, divodonikfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoracetate, propionate, caprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorbenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, lactate, malate, tartrate i metansulfonate.
[0106]Farmaceutski prihvatljive soli baza uključuju neotrovne soli dobijene od baza, uključujući katjone metala, uključujući katjoni alkalnih ili zemnih alkalnih metala, kao i amine. Primeri odgovarajućih katjona metala uključuju, bez ograničenja, katjone natrijuma (Na<+>), katjone kalijuma (K<+>), katjone magnezijuma (Mg<2*>) i katjone kalcijuma (Ca<2+>). primeri odgovarajućih amina uključuju, bez ograničenja, A^/V-dibenziletilenediamin, hlorprokain, holin, dietanolamin, dicikloheksilamin, etilenediamin, N-metilglukamin, prokain if-butil amin. Za diskusiju o korisnim adicionim solima kiselina i baza, pogledati S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," 66 J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977); pogledati takođe Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
[0107]Farmaceutski prihvatljiva adiciona so kiseline (ili so baze) može biti dobijena reakciom slobodne baze jedinjenja (ili slobodne kiseline) ilizwitterionsa dovoljnom količinom željene kiseline (ili baze) da bi se dobila neotrovna so. Ako se so taloži iz rastvora ona može biti izolovana filtriranjem; ili so može biti izolovana uparavanjem rastvarača. Slobodna baza (ili kiselina) može biti regenerisana reakciom adicione soli kiseline (ili soli baze sa kiselinom). Iako se neke fizčke osobine slobodne baze (ili slobodne kiseline) i njene odgovarajuće adicione soli kiseline (ili soli baze) mogu razlikovati (na primer, rastvorljivost, kristalna rešetka, higroskopnost), slobodna baza jedinjenja i adiciona so kiseline (ili njegova slobodna kiselina i so baze) su inače iste što se tiče svrhe ovog pronalaska.
[0108]Otkrivena i jedinjenja za koja se traži zaštita mogu postojati u oba oblika, solvatnom i ne solvatnom i kao drugi tipovi kompleksa pored soli. Korisni kompleksi uključuju klafrate ili jedinjenje-domaćin inkluzione komplekse u kojima su jedinjenje i domaćin prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Korisni kompleksi mogu takođe sadržati dva ili više organskih, neorganskih, ili organskih i neorganskih komponenti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Dobijeni kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili ne jonizovani. Za pregled takvih kompleksa , pogledati J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8): 1269-88 (1975). Farmaceutski prihvatljivi solvati takođe uključuju hidrate i solvate u kojima kristalizacioni rastvarač može biti izotopno supstituisan, na primer D2O, dć-aceton, dć-DMSO. Uopšteno gledajući, za potrebe ovog pronalaska, reference za nesolvatni oblik jedinjenja takođe uključuju odgovarajuće solvatne ili hidratne oblike jedinjenja.
[0109]Otkrivena jedinjenja takođe uključuju sve farmaceutski prihvatljive izotopne varijacije, u kojima je najmanje jedan atom zamenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu različitu od atomske mase kaja se uglavnom može naći u prirodi. Primeri izotopa odgovarajućih za inkluziju u otkrivena jedinjenja uključuju, bez ograničenja, izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H; izotope ugljenika, kao što su 13C i l4C; izotope azota, kao što je 1 c N; izotope kiseonika, kao što su 1*7O i 15 O; izotope fosfora, kao što su"51 Pi" IOP; izotope sumpora, kao što je<35>S; izotope fluora, kao što je l8F; i izotope hlora, kao što je Cl. Upotreba izotopskih varijacija (na primer, deuterijum, ? H) može pružiti određene terapijske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanjein vivopolu života ili kada je potrebno smanjiti terapijsku dozu. Povrh toga, neke izotopne variajacije otkrivenih jedinjenja mogu inkorporirati radioaktivne izotope (na primer, tritijum,<3>H, ili 14C), koji mogu biti korisni u proučavanju distribucije leka i/ili supstrata.
PRIMERI
[0110]Sledeći primeri su ilustrativni i neograničavajući i predstavljaju specifična otelotvorenja predmetnog pronalaska.
OPŠTI MATERIJALI I POSTUPCI
[0111]Enzimski skrining je izveden upotrebom ploče sa 96 ležišta, koja je opisana od strane D. Yazbeck et al., Synth. Catal. 345:524-32 (2003). Svi enzimi korišteni na skrining ploči (pogledati Tabelu 2) su nabavljeni od komercijalnih dobavljača enzima kao što su: Amano (Nagoya, Japan), Roche (Basel, Switzerland), Novo Nordisk (Bagsvaerd, Denmark), Altus Biologics Inc. (Cambridge, MA), Biocatalvtics (Pasadena, CA), Tovobo (Osaka, Japan), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) i Fluka (Buchs, Switzerland). Reakcije skrininga su izvedene na uređaju Eppendorf Thermomixer-R (VWR). Značajno obimnije enzimsko razlaganje zahteva LIPOLASE® 100L i LIPOLASE® 100T, koje se mogu nabaviti od Novo-Nordisk A/S (CAS no. 9001-62-1).
NUKLEARNA MAGNETNA REZONANCA
[0112]300 MHz 'H NMR i 75 MHz<13>C NMR spektar su dobijeni na uređaju BRUKER 300 UltraShield™ opremljenom sa 5 mm sondom koja se automatski uključuje-isključuje PHQNP. Spektar je uglavnom dobijan na temperaturama bliskim sobnoj temperaturi i primenjeni su standardniautolock, autoshim i autogainkoraci. Uzorici su uglavnom okretani na 20 Hz u toku 1D ispitivanja.<*>H NMR spektar je dobijen 30-o stepenog tipa ugaonih pulseva, 1.0 s zakašnjenja između ciklusa i 16 skeniranja sa rezoluciom od 0.25 Hz/tački. Prozor akvizicije je tipično bio 8000 Hz od +18 do -2 ppm (Referenca TMS na 0 ppm) i procesuiranje je bilo sa 0.3 Hz linearnim proširenjem. Tipično vreme akvizicije je bilo 5 do 10 s. Regularni<13>C NMR spektar je dobijen upotrebom 30-o stepenog tipa ugaonih pulseva, 2.0 s zakašnjenja između ciklusa i 2048 skeniranja sa rezoluciom od 1 Hz/tački. Širina spektra je tipično bila 25 KHz od +235 do -15 ppm (Referenca TMS na 0 ppm). Dekupolovanje protona je primenjeno kontinuirano i 1 Hz linearno proširenje je primenjeno u toku procesuiranja. Tipično vreme akvizicije je bilo 102 min.
MASENA SPEKTROMETRIJA
[0113]Masena Spektrometrija je izvedena na HEWLETT PACKARD 1100MSD upotrebom HP Chemstation Plus Software. LC je bio opremljen Agilent 1100 kvaternarnim LC sistemom i Agilent tečnimhandler-om, kao automatskim skupljačem uzoraka. Podatci su dobijeni jonizaciom elektronskim raspršivanjem sa ACN/voda (koji sadrži 0.1% mravlje kiseline) kao rastvaračem (10% ACN do 90%, 7 min). Temperature: sonda 350°C, izvor 150°C. Pražnjenje korone je bilo 3000 V za pozitivni jon i 3000 V za negativan.
VISOKO EFIKASNA TEČNA HROMATOGRAFIJA
[0114]Visoko efikasna tečna hromatografija ( HPLC na engleskom High Performance Liquid Cromatography) je izvedena na seriji 1100 AGILENT TECHNOLOGIES instrumentu opremljenom Agilent 220 HPLC automatskim skupljačem uzoraka, kvaternarnom pumpom i UV detektorom. LC je PC kontrolisana upotrebom HP Chemstation Plus Software. Normalna faza hiralne HPLC je izvedena upotrebom hiralnih HPLC kolona nabavljenih od Chiral Technologies (Exton, PA) i Fenomenex (Torrance,
CA).
GASNA HROMATOGRAFIJA
[0115]Gasna Hromatografija (GC) je izvedena na 110 volt Agilent 6890N network GC sistemu opremljenom FID detektorom sa elektrometrom, 7683 Seriessplit/ splitlesskapilarnim injektorom, razvodnom tablom koja prati četiri spoljašnja događaja i ugrađenim štampačem. Enantiomerni višak diestra (Formula 13, R<3>= R<4>= Et) i monoestra (Formula 11, R<3>= Et) su određeni upotrebom CHIRALDEX G-TA kolona (30 m x 0.25 mm), sa helijumom u gasovitom stanju kao nosačem i na temperaturi od 135°C. Pod ovim uslovima, monoestar je razgrađen da bi dao etil estar (5)-3-cijano-5-metil-heksanske kiseline i ev je određeno na osnovu razgrađenog proizvoda. Hiralne GC kolone korištene u analizi su nabavljene od Astec, Ine (Whippany, NJ).
PRIMER 1. Enzimski skrining puteni enzinske hidrolize etil estra (i?AS>3-cijano-2-
etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 20) da bi se dobila (35)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanska kiselina (Formula 21)
[0116]
[0117]Enzimski skrining je izveden upotrebom kompleta za skrining sastavljenog od pojedinačnih enzima stavljenih u zasebna ležišta ploče sa 96 ležišta, koji je prethodno pripremljen u skladu sa postupkom opisanim od strane D. Yazbeck et al., Synth. Catal.
345:524-32 (2003). Svako ležište ima zapreminu od 0.3 ml (ploča sa plitkim ležištima). Jedno ležište ploče sa 96 ležišta sadrži samo fosfatni pufer (10 uL, 0.1 M, pH 7.2), drugo ležište sadrži samo ACN (10 uL) i svako od preostalih ležišta sadrži jedan od 94 enzima navedenih u Tabeli 2(10 uL, 100 mg/mL). Pre upotrebe, komplet za skrining je uzet iz komore za čuvanje sa temperature od - 80°C i enzimi su otopljeni na sobnoj temperaturi u toku 5 min. Kalijum fosfat pufer (85 uL, 0.1 M, pH 7.2) je raspoređen u svako od ležišta upotrebom multi-pipeta. Koncentrovani supstrat (Formula 20, 5 uL) je zatim dodatat u svako od ležišta takođe upotrebom višekanalne pipete i 96 reakcionih smeša je inkubirano na tempereturi od 30°C i na 750 o/min. Reakcije su zaustavljene i uzorkovane posle 24 h transferovanjem svake od reakcionih smeša u zasebno ležište na drugoj ploči sa 96 ležišta. Svako od ležišta ima zapreminu od 2 mL (ploča sa dubokim ležištima) i sadrži EtOAc (1 mL) i HC1 (1N, 100 uL,). Sastojci u svakom ležištu su pomešani aspiraciom sadržaja ležišta pomoću pipete. Druga ploča je centrifugirana i 100 uL organskog površinskog sloja iz svakog ležišta je transferovano u zasebno ležište na trećoj ploči sa 96 ležišta (ploča sa plitkim ležištima). Ležišta na trećoj ploči su zatim zatvorena pomoću septum poklopca. Kad su ležišta zatvorena, treća ploča je prebačena u GC sistem da bi se odredila optička čistoća (ev).
[0118]U Tabeli 3 dati su enzim, trgovačko ime, dobavljač i E vrednost za neke od enzima za koje je vršen skrining. Za dati enzim, E vrednost može biti interpretirana kao relativna reaktivnost para enantiomera (supstrati). E vrednosti date u Tabeli 3 su izračunate na osnovu HPLC podataka (frakciona konverzija, % i ev) upotrebom računarskog programa pod imenom Ev2, koji je dostupan na Univerzitetu u Gracu (Universitv of Graz). Sve u svemu, enzimi koji iskazuju S-selektivnost i E vrednost od oko 35 ili veću su pogodni za proporcionalno uvećanje( scale- up).
PRIMER 2. Enzimska razgradnja etil estra (i?/5)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-
heksanske kiseline (Formula 20) da bi se dobila kalijumova so (3iS)-3-cijano-2-
etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 23) i etil estar (i?)-3-cijano-2-
etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 22)
[0119]
[0120]Reakcioni sud (392 L) opremljen mikserom s gornje strane je napunjen with kalijum fosfat pufer (292.2 L, 10 mM, pH 8.0) i LIPOLASE® 100L, type EX (3.9 L).
Smeša je mešana na 800 obrtaja u minutu u toku 1 min i KOH (2 M) je dodat da bi podesio pH na 8.0. Etil estar (i?/S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 20, 100 kg) je dodat i dobijena smeša je titrovana vodenim rastvorom NaOH (50 %) u toku hidrolize da bi pH vrednost bila održavana na 8.0. Tok reakcije je praćen upotrebom HPLC (Cig kolona, 4.6 mm x 150 mm, detektovanje na 200 nm). Posle dostizanja procenta konverzije od oko 40-45 % (na primer, posle oko 24 h) reakciona smeša je stavljena u separacioni levak. Vodena smeša je ekstrahovana heptanom (205 L). EtOH (apsolutni) je dodat (do oko 5 % v/v), da bi razložio formiranu svetlu emulziju i vodeni i orgaski slojevi su razdvojeni. Korak ekstrahovanja je ponovljen dva puta i vodeni sloj koji sadrži kalijumovu so (35)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 23) može dalje biti koncentrovan u vakuumu (na primer, 25 do 50 % prvobitne zapremine). Organski slojevi koji sadrže etil estar (i?)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 22) su skupljeni, osušeni i koncentrovani. Dobijeni dietil estar je potom racemizovan u skladu sa Primerom 6. MS m/z [M+H]<+>227.<*>H NMR (300 MHz, D20): 5 2.35 (dd, 6 H), 2.70 (t, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 5.60 (q, 2 H).<I3>C NMR (75 ppm, D20) 5 172.19, 171.48, 122.85, 62.70, 59.49, 40.59, 31.83, 27.91,23.94,21.74,14.77.
PRIMER3.Enzimska razgradnja etilestra(l?/S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 20) da bisedobila kalij umovaso(35)-3-cijano-2-
etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 23)ietil estar (l?)-3-cijano-2-
etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 22)
[0121]Reakcioni sud (3.92 L) opremljen mikserom s gornje strane je napunjen kalcijum acetat pufererom (1.47 L, 100 mM, pH 7.0) i etil estrom (i?/5)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 20, 1 kg). Smeša je mešana na 1100 obrtaja u minutu u toku 5 min i KOH (5 M) je dodat da bi podesio pH na 7.0. LIPOLASE® 100L, type EX (75 mL) je dodat i dobijena smeša je titrirana sa KOH (5 M) u toku hidrolize da bi pH vrednost bila održavana na 7.0. Tok reakcije je praćen upotrebom HPLC (Ci8kolona, 4.6 mm x 150 mm, detektovanje na 200 nm). Posle dostizanja procenta konverzije od oko 42 % do 45 % (na primer, posle oko 20 do 25 h) reakciona smeša je stavljena u separacioni levak. Vodena smeša je ekstrahovana heksanom (100 % v/v). EtOH (apsolutni) je dodat (do oko 5 % v/v) da bi razložio formiranu svetlu emulziju i vodeni i organski slojevi su razdvojeni. Korak ekstrhovanja je ponovljen dva puta da bi se dobio vodeni sloj koji sadrži kalijumovu so (35)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 23), koja se može koristi u kasnijim transformacijama bez daljeg izolovnja. Organski slojevi koji sadrže etil estar (i?)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 22) su skupljeni, osušeni i koncentrovani. Dobijeni dietil estar je potom racemizovan u skladu sa Primerom 6.
PRIMER 4. Dobijanje (5)-4-izobutil-2-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline
(Formula 10) od kalijumove soli (35>3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske
kiseline (Formula 23)
[0122]
[0123]Reakcioni sud je napunjen vodenim rastvorom koji sadrži kalijumovu so (3*S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 23, 411 L iz Primera 2). Raney Nickel (50 % vodeni rastvor, Sigma-Aldric H) je dodat u smešu i vodonik u gasovitom stanju je ubacivan u reakcioni sud u toku 20 h da bi održavao pritisak od 50 psig u čeonom delu reakciong suda u toku reakcije. Reakcija hidrogenizacije je praćena putem utroška H2i HPLC analizom (Cig kolona, 4.6 mm x 150 mm, detektovanje na 200 nm) sadržaja reakcionog suda. Sledeći reakciju, vodena smeša je profiltrirana da bi se uklonio Raney Ni katalizator. pH vrednost koncentrovanog rastvora je podešena na 3.0 upotrebom 37 % HC1 (oko 14 L). Dobijeni rastvor je ektrahovan tri puta EtOAc (50 % v/v). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu da bi se dobila (5)-4-izobutil-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina (Formula 10). MSm/z [M+H]<+>186.1.130.<13>C NMR (75 ppm, CDC13) 8 175.67, 172.23, 54.09, 47.62, 43.69, 37.22, 26.31, 23.34, 22.54. Prinos 40-42 %; 97 % ev.
PRIMER 5. Dobijanje pregabalina (Formula9)od (S)-4-izobutil-2-okso-pirolidin-3-
karboksilne kiseline (Formula 10)
[0124]
[0125]Reakcioni sud (60 L) je napunjen (5)-4-izobutil-2-okso-pirolidin-3-karboksilnom kiselinom (Formula 10), HC1 (36-38 %, 30 L) i vodom (29 L). HOAc (1 L) je dodat u rastvor i dobijena kaša je zagrevana u toku 36 do 38 h na temperaturi od 80°C i zatim još 6 h na temperaturi od 110°C. Tok reakcije je praćen upotrebom HPLC (Cig kolona, 4.6 mm x 150 mm, detektovanje na 200 nm). Voda i višak HC1 su upareni da bi se dobilo ulje, koje je isprano MTBE-om (2x15 L). Voda je dodata u ulje i smeša je mešana dok se rastvor ne izbistri. pH vrednost rastvora je podešena na 5.2 do 5.5 upotrebom KOH (oko 6 kg), što rezultuje taloženjem pregabalina. Smeša je zagrevana na temperaturi od 80°C i zatim ohlađena na temperaturu od 4°C. Posle 10 h, iskristalizovani pregabalin je profiltriran i ispran IPA (12 L). Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo preostalo ulje. Voda (7.5 L) i EtOH (5.0 L) su dodati u preostalo ulje i dobijena smeša je zagrejana na temperaturu od 80°C i potom ohlađena na temperaturu od 4°C. Posle 10 h, drugi prinos iskristalizovanog pregabalina je profiltriran i ispran IPA (1 L). Skupljeni kristali pregabalina su sušeni u vakuumskoj sušnici na temperaturi od 45°C u toku 24 h. MS m/z [M+H]<+>160.1340. 'H NMR (300 MHz, D20): 5 2.97 (dd,J=5.4,12.9 Hz, 1 H), 2.89 (dd,.7=6.6,12.9Hz, 1 H), 2.05-2.34 (m, 2 H), 1.50-1.70(sept, J=6.9Hz,1 H), 1.17 (t,J = 7.0 Hz, 2 H), 0.85 (dd,J=2.2, 6.6 Hz, 6 H).<13>C NMR (75 ppm, D20) 8 181.54, 44.32, 41.28, 32.20, 24.94, 22.55, 22.09. Prinos 80-85 %; ev > 99.5 %.
PRIMER 6. Dobijanje etil estra (l?/£)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske
kiseline (Formula 20) putem racemizacije etil estra (/f)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-
metil-heksanske kiseline (Formula 22)
[0126]
[0127]Reakcioni sud je napunjen etil estar (i?)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 22,49.5 kg) i EtOH (250 L). Natrijum etoksid (21 % w/w u EtOH, 79.0 L, 1.1 ekv.) je dodat u smešu, koja je zagrevana na temperaturi od 80°C u toku 20 h. Posle završetka reakcije, smeša je ohlađena na ST i neutralizovana dodavanjem HOAc (12.2 L). Posle uparavanja EtOH, MTBE (150 L) je dodat u smešu i dobijeni rastvor je profiltriran i uparen da bi se dobio etil estar (J?/»S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 20) u značajnijem prinosu.
PRIMER7.Dobijanje etil estra (5)-3-cijano-5-metil-heksanske kiseline (Formula 24)
od (35)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanska kiselina (Formula 21)
[0128]
[0129]Balon sa okruglim dnom zapremine 50 mL je napunjen (3S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanskom kiselinom (Formula 21, 3.138 g, 13.79 mmol), NaCl (927 mg, 1.15 ekv.), dejonizovanom vodom (477 uL, 1.92 ekv.) i DMSO (9.5 mL). Dobijena smeša je zagrejana na temperaturu od 88°C i održavana na toj temperaturi u toku 17 h. Uzet je uzorak za LC i LC/MS analize, koji je pokazao prisustvo početnog materijala (Formula 21) i proizvoda (Formula 24 i Formula 25). Temperatura smeše je potom podignuta na 135°C i ostavljena je da reaguje još 3.5 h. Drugi uzorak je uzet za LC i LC/MS analize, koje su pokazale odsustvo početnog materijala (Formula 21) i pokazale, pored željenih proizvoda (Formula 24 i Formula 25), prisustvo neidentiifkovanih nuzproizvoda. (S)-3-cijano-5-metil-heksanske kiseline etil estar (Formula 24): 97.4 % ev posle 88°C; 97.5 % ev posle 135°C.
PRIMER 8. Određivanje optičke čistoće(ev)(iS)-4-izobutil-2-okso-pirolidin-3-
karboksilne kiseline (Formula 10)
[0130]Optička čistoća (»S)-4-izobutil-2-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline (Formula 10) je određena pomoću postupka derivatizacije. Uzorak (S)-4-izobutil-2-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline je esterifikovan upotrebom EtOH u prisustvu katalitičke količine suve HC1 u dioksanu na temperaturi od 70°C. Dobijeni laktam estar je analiziran HPLC (CHIRALPAK AD-H, 4.6 mm x 250 mm) upotrebom mobilne faze heksana i EtOH (95:5), protok 1.0 mL/min, zapremina injekcijelOuL, temperatura kolone 35°C i detektovanje na 200 nm.
PRIMER 9. Određivanje optičke čistoće (ev) pregabalina (Formula 9)
[0131]Optička čistoća pregabalina je analizirana pomoću postupka derivatizacije. Uzorak pregabalina je derivatizovan Marfey-jevim reagensom (l-fluor-2-4-dinitrofenil-5-L-alanin amid) i potom analiziran HPLC-om (LUNA Cn( 2) kolona, 0.46mm x 150 mm, 3(iL) upotrebom mobilne faze vodenog rastvora NaP04(20 nM, pH 2.0) i ACN (90:10 u toku 10 min, 10:90 u toku 3 min, 90:10 u toku 5 min), protok 1.2 mL/min, zapremina injekcije 10 uL, temperatura kolone 35°C i detektovanje na 200 nm.
PRIMER 10. Enzimska razgradnja etil estra (/?/£)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-
heksanske kiseline (Formula 20) da bi se dobila natrijumova so (3£)-3-cijano-2-
etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 23) i etil estar (/?)-3-cijano-2-
etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 22)
[0132]
[0133]Reakcioni sud (16000 L) opremljen mikserom s gornje strane je napunjen kalcijum acetatom (254 kg), dejonizovanom vodom (1892.7 kg) i LIPOZYME® TL 100 L
(LIPOLASE®, 983.7 kg stepena čistoće za upotrebu u ishrani). Posle dobrog mešanja, etil estar (/?/5)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 20, 9000 kg, 85 % čistoće) je dodat i smeša je mešana u toku 24 h. NaOH (2068 kg 30 % rastvora) je dodat u toku odvijanja reakcije da bi se pH vrednost održavala na 7.0. Tok reakcije je praćen upotrebom HPLC (Ci8kolona, 4.6 mm x 150 mm, detektovanje na 200 nm). Posle dostizanja procenta konverzije od oko 42 % do 45 % (na primer, posle oko 20 do 25 h) titracija i mešanje su zaustavljeni. Organski sloj je odmah odvojen i vodeni sloj je ispran dva puta toluenom (780 kg). Vodeni sloj koji sadrži natrijumovu so (3S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 23) je bez daljeg izolovanja upotrebljen u kasnijim transformacijama (Primer 11). Organski slojevi koji sadrže etil estar
(/?)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline (Formula 22) su skupljeni i koncentrovani. Dobijeni dietil estar je potom racemizovan u skladu sa Primerom 6.
PRIMER 11. Dobijanje etil estra (5)-3-cijano-5-metil-heksanske kiseline (Formula
24) od natrijumove soli (35>3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline
(Formula 23)
[0134]
[0135]Reakcioni sud (16000 L) opremljen mikserom s gornje strane je napunjen završnim vodenim rastvorom iz Primera 10 (9698.6 L, koji sadrži natrijumovu so (35)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline, Formula 23), NaCl (630 kg) i toluen (900 L). Smeša je mešana u toku 2 h pod refluksom (75-85°C). Mešanje je zaustavljeno; organski sloj je odmah odvojen i vodeni sloj je ispran dva puta toluenom (900 L). Organski slojevi, koji sadrže etil estar (5)-3-cijano-5-metil-heksanske kiseline (Formula 24) su skupljeni i koncentrovani. Etil estar (Formula 24) je potom hidrolizovan u skladu sa Primerom 12.
PRIMER 12. Dobijanje kalijumove soli (S)-3-cijano-5-metil-heksanske kiseline
(Formula 26) od etil estra (5)-3-cijano-5-metil-heksanske kiseline (Formula 24)
[0136]
[0137]Reakcioni sud (12000 L) opremljen mikserom s gornje strane je napunjen etil estrom (5)-3-cijano-5-metil-heksanske kiseline (Formula 24, 2196 L iz Primera 11). KOH (1795.2 kg, 45% rastvor, w/w) i H2O (693.9 kg) su dodati u reakcionu smešu uz intezivno mešanje. Temperatura je održavana na 25°C. Posle 4 h, reakciona smeša je, bez dalje obrade, napunjena u sud za hidrogenizaciju (Primer 13).
PRIMER 13. Dobijanje pregabalina (Formula 9) od kalijumove soli (5>3-cijano-5-metil-heksanske kiseline (Formula 26)
[0138]
[0139]Hidrogenator (12000 L) je napunjen vodom (942.1 L) i reakcionom smešom iz Primera 12, koja sadrži kalijumovu so (6)-3-cijano-5-metil-heksanske kiseline (Formula 26, 4122.9 L). Raney nikl suspenzija (219.6 kg, 50% w/w u H20) je dodata. Hidrogenizacija je izvedena na pritisku od 50 psig na temperaturi od 35°C. Posle 6 h, Raney nikl je profiltriran i dobijeni filtrat je prebačen u reaktor (16000 L) za kristalizaciju. Posle dodavanja H20 (1098 L), pH vrednost rastvora je podešena na 7.0 do 7.5 upotrebom HOAc (864.7 kg). Dobijeni talog je ispran jednom H20 (549 L) i dva puta sa IPA (2,586 L eac H). Proizvod u čvrstom stanju je rekristalizovan pomoću IPA (12296 L) i H20 (6148 L). Smeša je zagrejana na temperaturu od 70°C i potom ohlađena na temperaturu od 4°C. Posle 5 do 10 h, iskristalisani proizvod u čvrstom stanju je profiltriran, ispran IPA (5724 L) i sušen u vakuumskoj sušnici na temperaturi od 45°C u toku 24 h da bi se iskristalizovao pregabalin u čvrstom stanju bele boje (1431 kg, 30.0 % ukupan prinos, 99.5 % čistoća i 99.75 % ev).
[0140]Treba napomenuti da, upotrbljeni u ovoj specifikaciji kao i u priključenim Zahtevima, predloži se mogu odnositi na jedan ili na skupinu objekata ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Tako, na primer, referenca za sklop koji sadrži "jedinjenje" može se odnositi na jedno, dva ili više jedinjenja. Treba razumeti daje namena prethodnog opisa ilustrativna i neograničavajuća. Mnogi sadržaji biće jasni prosečnom stručnjaku u tehnici samim čitanjem prethodnog opisa. Prema tome, oblast predmetnog pronalaska treba da bude određena pozivanjem na priključene Zahteve i uključuje celu oblast ekvivalenata na koje se takvi Zahtevi odnose.

Claims (13)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog kompleksa, soli, solvata ili hidrata, u kojima R 1 i R 2 su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, Ci_2alkila, C3-12cikloalkila i supstituisanog C3.12cikloalkila,postupak se sastoji od: (a) reakcije jedinjenja Formule 2, ili njegove soli, sa kiselinom i vodom da bi se dobilo jedinjenje Formule 1 ili njegova so; i (b) po izboru konverzije jedinjenja Formule 1 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojem je R<1>i k<2>u Formuli 2 kao što je definisano za Formulu 1.
2. Postupak prema Zahtevu ladalje se sastoji od redukcije cijano grupe jedinjenja Formule
3, ili njegove soli, da bi se dobilo jedinjenje Formule 2 ili njegova so, u kojima su R<1>i R<2>u Formuli 3 kao što je prethodno definisano za Formulu 1; i R u Formuli 3 je Ci.12alkil, C3.12cikloalkil, ili aril-Ci-6alkil.
3. Postupak prema Zahtevu 2, dalje se sastoji od: (a) povezivanja jedinjenja Formule 4, sa enzimom da bi se dobilo jedinjenje Formule 3, ili njegovae so i jedinjenje Formule 5, gde je enzim prilagođen za enantioselektivnu hidrolizu jedinjenja Formule 4 ujedinjenje Formule 3 ili njegovu so; (b) izolovanja jedinjenja Formule 3 ili njegove soli; i (c) po izboru racemizacije jedinjenja Formule 5 da bi se dobilo jedinjenje Formule 4, u kojima su R<1>, R<2>i R<3>uFormuli 4 i Formuli 5 kao što je prethodno definisano za Formulu 3; i R<4>u Formuli 4 i Formuli 5 je isto ili različito od R<3>i može biti Ci_2alkil, C3.12cikloalkil, ili aril-Ci.6alkil.
4. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule 1, ili njegov farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojima R<1>i R<2>su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, Ci.i2alkil, C3-12cikloalkil i supstituisanog C3.12cikloalkil, postupak se sastoji od: (a) redukcije cijano grupe jedinjenja Formule 6, ili njegove soli, da bi se dobilo jedinjenje Formule 7, ili njegova so; (b) dekarboksilacije jedinjenja Formule 7 ili njegove soli da bi se dobilo jedinjenje Formule 1 ili njegova so; i (c) po izboru konverzije jedinjenja Formule 1 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojima su R<1>i R<2>u Formuli 6 i u Formuli 7 kao što je prethodno definisano za Formulu 1.
5. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule 1, ili njegov farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojima R<1>i R<2>su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, CM2 alkil, C3-12cikloalkil i supstituisanog C3-12cikloalkil, postupak se sastoji od: (a) dekarboksilacije jedinjenja Formule 3, ili njegove soli, ili hidrolize i dekarboksilacije jedinjenja Formule 3 ili njegove soli, da bi se dobilo jedinjenje Formule 8, ili njegova so; (b) redukcije cijano grupe jedinjenja Formule 8 ili njegove soli, da bi se dobilo jedinjenje Formule 1 ili njegova so; i (c) po izboru konverzije jedinjenja Formule 1 ili njegove soli u farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat, u kojima su R<1>i R<2>u Formuli 3 i Formuli 8 svaki kao što je prethodno definisano za Formulu 1; R<3>u Formuli 3 je C1-12alkil, C3-12cikloalkil, ili aril-Ci-6alkil; i R<5>u Formuli 8 je atom vodonika, Ci.12alkil, C3-12cikloalkil, ili aril-Ci^alkil.
6. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule 3, ili njegove soli, u kojima R 1 i R 2 su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, Ci.12alkila, C3-i2cikloalkila i supstituisanog C3-12cikloalkila, i R3 je C1.12alkil, C3.12cikloalkil, ili aril-Ci_6alkil, postupak se sastoji od: (a) povezivanja jedinjenja Formule 4, sa enzimom da bi se dobilo jedinjenje Formule 3 i jedinjenje Formule 5, gde je enzim prilagođen za enantioselektivnu hidrolizu jedinjenja Formule 4 ujedinjenje Formule 3 ili njegovu so; (b) izolovanja jedinjenja Formule 3 ili njegove soli; i (c) po izboru racemizacije jedinjenja Formule 5 da bi se dobilo jedinjenje Formule 4, u kojima su R<1>, R<2>i R<3>u Formuli 4 i Formuli 5 kao što je prethodno definisano za Formulu 3; i R4u Formuli 4 i Formuli 5 je isto ili različito od R<3>i može biti Ci.12alkil, C3.2cikloalkil, ili aril-Ci-6alkil.
7. Postupak prema jednom od Zahteva 1 do 6, u kojem je R 1 atom vodonika i R 2 je izobutil u jedinjenjima Formule 1 do Formule 8.
8. Jedinjenje Formule 2, uključujući njegove soli, u kojima R<1>i R<2>su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, C1-12alkila, C3-12cikloalkila i supstituisanog C3-12cikloalkila, pod uslovom da je jedan od supstituenata predstavljen sa R"<1>ili R2 je vodonik i drugi supstituent nije C1-3alkil ili C5alkil.
9. Jedinjenje Formule 3, uključujući njegove soli, u kojima R<1>i R<2>su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, Ci. 12 alkil, C3.12cikloalkil i supstituisanog C3.12cikloalkil, pod uslovom da je jedan od supstituenata predstavljen sa R ili R atom vodonika i drugi supstituent nije metil; i R3 je Ci_i2alkil, C3.12cikloalkil, ili aril-Ci.6alkil.
10. Jedinjenje Formule 5, uključujući njegove soli, u kojima R" 1 iR 2 su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, C1-12alkila, C3-12cikloalkila i supstituisanog C3-12cikloalkila, pod uslovom da je jedan od supstituenata predstavljen sa R 1 ili R 2 atom vodonika i drugi supstituent nije metil; i R<3>i R<4>su nezavisno jedan od drugog odabrani od C1-12alkil, C3.12cikloalkil, ili aril-Ci-6alkil.
11. Jedinjenje Formule 6, uključujući njegove soli, u kojima R<1>i R<2>su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, C1.12alkila, C3-12cikloalkila i supstituisanog C3.12cikloalkila, pod uslovom da je jedan od supstituenata predstavljen sa R"<1>ili R<2>atom vodonika i drugi supstituent nije metil.
12. Jedinjenje Formule 7, uključujući njegove soli, u kojima R 1 i R 2 su različiti i nezavisno jedan od drugog odabrani od atoma vodonika, Ci. 12 alkila, C3.12cikloalkila i supstituisanog C3-i2cikloalkila, pod uslovom da je jedan od supstituenata predstavljen sa R<1>ili R<2>atom vodonika i drugi supstituent nije metil.
13. Jedinjenje prema jednom od Zahteva 8 do 12, odabrano od: (iS)-4-izobutil-2-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline; (3S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline, (2S,3.S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-rnetil-heksanske kiseline, (2i?,3S)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline; etil estra (7?)-3-cijano-2-etoksokarbonil-5-metil-heksanske kiseline; (iS)-3-cijano-2-karboksi-5-metil-heksanske kiseline; i
(5)-3-aminmetil-2-karboksi-5-metil-heksanske kiseline; uključujući njihove soli i njihove suprotne enantiomere.
RSP-2010/0113A 2004-06-21 2005-06-09 Dobijanje pregaballina i srodnih jedinjenja RS51210B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58167104P 2004-06-21 2004-06-21
US62903404P 2004-11-18 2004-11-18
PCT/IB2005/001924 WO2006000904A2 (en) 2004-06-21 2005-06-09 Preparation of pregabalin and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51210B true RS51210B (sr) 2010-12-31

Family

ID=35295367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0113A RS51210B (sr) 2004-06-21 2005-06-09 Dobijanje pregaballina i srodnih jedinjenja

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20050283023A1 (sr)
EP (1) EP1831154B1 (sr)
JP (5) JP4174551B2 (sr)
KR (3) KR100847928B1 (sr)
CN (2) CN1972904B (sr)
AP (1) AP2466A (sr)
AR (1) AR049446A1 (sr)
AT (1) ATE455093T1 (sr)
AU (1) AU2005256945B2 (sr)
BR (1) BRPI0512347B8 (sr)
CA (1) CA2571040C (sr)
CR (2) CR8765A (sr)
CY (1) CY1110337T1 (sr)
DE (1) DE602005018965D1 (sr)
DK (1) DK1831154T3 (sr)
EA (3) EA015418B1 (sr)
ES (1) ES2336014T3 (sr)
GE (1) GEP20104895B (sr)
HR (1) HRP20100054T1 (sr)
IL (1) IL179614A0 (sr)
MA (1) MA28674B1 (sr)
ME (1) ME01067B (sr)
MX (1) MXPA06014228A (sr)
NO (1) NO338097B1 (sr)
NZ (1) NZ552220A (sr)
PL (1) PL1831154T3 (sr)
PT (1) PT1831154E (sr)
RS (1) RS51210B (sr)
SI (1) SI1831154T1 (sr)
TW (6) TWI357405B (sr)
UA (1) UA83575C2 (sr)
WO (1) WO2006000904A2 (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
EP1866275A1 (en) 2005-04-06 2007-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
US20070066846A1 (en) * 2005-04-11 2007-03-22 Asher Maymon Process for making (S)-Pregabalin
US7763749B2 (en) 2005-05-10 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof
JP2008505980A (ja) 2005-05-10 2008-02-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イソブチルグルタル酸を有さないプレガバリン及びその調製方法
CA2604624A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid
CZ297970B6 (cs) * 2005-08-10 2007-05-09 Zentiva, A. S Zpusob výroby (S)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanové kyseliny (pregabalinu)
ES2398579T3 (es) 2005-09-19 2013-03-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
TW200815323A (en) 2006-05-24 2008-04-01 Teva Pharma Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
WO2007143152A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
EP2071032A3 (en) 2006-05-31 2009-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
CA2681313C (en) 2007-03-22 2012-09-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
JP5157576B2 (ja) 2007-05-14 2013-03-06 住友化学株式会社 光学活性２−アルキル−１，１，３−トリアルコキシカルボニルプロパンの製造方法
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
KR100846419B1 (ko) * 2007-08-10 2008-07-15 한국과학기술원 프레가발린의 신규한 제조 방법
US20090062393A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched pregabalin
KR20090101462A (ko) * 2007-10-03 2009-09-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법
ITMI20072262A1 (it) 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
WO2009087674A2 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited Improved process for the preparation of (s)-pregabalin
CA2710152A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Generics (Uk) Limited Processes to pregabalin
JP2010043063A (ja) * 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
EA019285B1 (ru) 2008-05-21 2014-02-28 Сандоз Аг Способ стереоселективного ферментативного гидролиза эфира 5-метил-3-нитрометилгексановой кислоты
US20090312560A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Lambertus Thijs Processes for making pregabalin and intermediates therefor
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
IT1394292B1 (it) 2009-05-07 2012-06-06 Dipharma Francis Srl Procedimento per la sintesi di pregabalina
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
WO2012059797A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Lupin Limited Process for synthesis of (s) - pregabalin
KR101306585B1 (ko) * 2011-04-14 2013-09-10 한국외국어대학교 연구산학협력단 프레가발린의 제조방법
CN102952057B (zh) * 2012-11-07 2015-09-09 浙江普洛家园药业有限公司 一种4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法
JP6225490B2 (ja) * 2013-05-31 2017-11-08 大日本印刷株式会社 医薬品包装体
US10076550B2 (en) * 2014-06-25 2018-09-18 Council Of Scientific & Industrial Research Synergistic pharmaceutical composition for gastroinestinal disorders
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104557576B (zh) * 2014-12-19 2019-07-19 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯度普瑞巴林的制备方法
CN105348125A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 太仓运通生物化工有限公司 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
CN107445864B (zh) * 2017-08-09 2020-01-17 无锡殷达尼龙有限公司 一种纯化长碳链氰基酸产物的方法
CN108358799B (zh) * 2018-04-24 2020-11-10 贵州师范大学 一种普瑞巴林的制备方法
CN109503403B (zh) * 2018-12-21 2021-11-16 卓和药业集团股份有限公司 一种普瑞巴林的拆分方法
CN113248416B (zh) * 2020-02-10 2024-03-26 江西博腾药业有限公司 1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用
WO2021161346A1 (en) * 2020-02-14 2021-08-19 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of gamma amino butyric acids and analogs thereof
CN111205288B (zh) 2020-02-19 2021-03-30 四川大学 一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法
CN113651717B (zh) * 2021-08-05 2024-08-30 浙江工业大学 一种光学纯异丁基丁二腈的消旋方法
CN113880724A (zh) * 2021-12-06 2022-01-04 南京桦冠生物技术有限公司 一种3-(2-氨基苯基)-2-丙烯酸酯的制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3125583A (en) * 1964-03-17 Hjnc oxchaxohxchc o oh
US637767A (en) * 1899-09-25 1899-11-28 Gaylard W Denyes Grain-drill.
SU452196A1 (ru) * 1973-02-12 2001-09-20 Филиал Всесоюзного Научно-Исследовательского Химико-Фармацевтического Института Им. Серго Орджоникидзе СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ
JPS60338B2 (ja) * 1980-12-16 1985-01-07 日本新薬株式会社 酪酸誘導体の製法
US4428887A (en) * 1982-07-14 1984-01-31 Monsanto Company Method of producing mono-substituted terminal diesters
US5618710A (en) * 1990-08-03 1997-04-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Crosslinked enzyme crystals
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5616793A (en) * 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
DE19623142A1 (de) * 1996-06-10 1997-12-11 Huels Chemische Werke Ag Enantiomerenangereicherte, durch einen tertiären Kohlenwasserstoffrest substituierte Malonsäuremonoester sowie deren Herstellung
KR100491282B1 (ko) * 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
JPH10245369A (ja) * 1997-03-03 1998-09-14 Ajinomoto Co Inc セリン誘導体の製造方法
US6329429B1 (en) * 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
WO1999008667A2 (en) * 1997-08-19 1999-02-25 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotor stimulants
US6127418A (en) * 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
WO1999008670A1 (en) * 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
RU2143002C1 (ru) * 1997-12-24 1999-12-20 Акционерное общество открытого типа "Мосагроген" СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ
JP2002520277A (ja) * 1998-07-09 2002-07-09 ワーナー−ランバート・カンパニー 不眠症を治療する方法
NZ508490A (en) * 1998-07-09 2003-08-29 Warner Lambert Co Use of a combination of a GABA analog and caffeine as an analgesic
DK1121114T3 (da) * 1998-10-16 2007-04-10 Warner Lambert Co Anvendelse af GABA-analoger til fremstilling af et medikament til behandling af mani og bipolære lidelser
SK287303B6 (sk) * 2000-01-27 2010-06-07 Warner-Lambert Company Spôsob prípravy derivátu (S)-3-kyano-5-metyl-hexánovej kyseliny, spôsob a medziprodukt na prípravu pregabalínu
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6931007B2 (en) * 2001-07-25 2005-08-16 Longboard, Inc. System and method of serving data messages
EP1333087A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-06 Avantium International B.V. Crosslinked enzyme aggregates and crosslinking agent therefore
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
FR2849024B1 (fr) * 2002-12-20 2007-11-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes chiraux derives d'esters de l'acide hexanoique, procede et intermediaires de preparation, utilisation a la synthese de l'acide 2-(bromomethyl)2-ethyl hexanoique chiral
JP2006061112A (ja) * 2004-08-30 2006-03-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性な２−（シクロペンチルメチル）−マロン酸モノエステルの製造方法
EP2071032A3 (en) * 2006-05-31 2009-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin

Also Published As

Publication number Publication date
EA200800909A1 (ru) 2008-08-29
CR8765A (es) 2008-01-02
JP4800346B2 (ja) 2011-10-26
JP2008133289A (ja) 2008-06-12
AP2466A (en) 2012-09-17
CR20110483A (es) 2011-10-24
ATE455093T1 (de) 2010-01-15
HK1161307A1 (en) 2012-08-24
BRPI0512347A (pt) 2008-03-04
KR20080015152A (ko) 2008-02-18
JP4174551B2 (ja) 2008-11-05
CN1972904B (zh) 2011-02-02
TWI402248B (zh) 2013-07-21
TW200846474A (en) 2008-12-01
TWI357405B (en) 2012-02-01
DE602005018965D1 (de) 2010-03-04
TWI396743B (zh) 2013-05-21
TW200902481A (en) 2009-01-16
KR100847929B1 (ko) 2008-07-22
CN1972904A (zh) 2007-05-30
TW200846307A (en) 2008-12-01
UA83575C2 (uk) 2008-07-25
EA015418B1 (ru) 2011-08-30
CA2571040A1 (en) 2006-01-05
NZ552220A (en) 2010-08-27
US20110065168A1 (en) 2011-03-17
BRPI0512347B8 (pt) 2021-05-25
PT1831154E (pt) 2010-02-19
EA200800908A1 (ru) 2008-12-30
WO2006000904A3 (en) 2006-04-27
EP1831154B1 (en) 2010-01-13
SI1831154T1 (sl) 2010-03-31
IL179614A0 (en) 2007-05-15
AU2005256945B2 (en) 2008-11-13
CN102102114A (zh) 2011-06-22
TW200846306A (en) 2008-12-01
JP2008110985A (ja) 2008-05-15
TWI377191B (en) 2012-11-21
CA2571040C (en) 2009-09-15
MXPA06014228A (es) 2007-02-14
MA28674B1 (fr) 2007-06-01
TWI399361B (zh) 2013-06-21
JP2008504252A (ja) 2008-02-14
JP4966183B2 (ja) 2012-07-04
JP4782101B2 (ja) 2011-09-28
AP2006003846A0 (en) 2006-12-31
KR100847928B1 (ko) 2008-07-22
AU2005256945A1 (en) 2006-01-05
US7838686B2 (en) 2010-11-23
JP4777332B2 (ja) 2011-09-21
KR20080015153A (ko) 2008-02-18
BRPI0512347B1 (pt) 2018-03-20
DK1831154T3 (da) 2010-04-12
TWI405747B (zh) 2013-08-21
NO20065329L (no) 2006-12-19
US8134023B2 (en) 2012-03-13
NO338097B1 (no) 2016-08-01
US20120015412A1 (en) 2012-01-19
JP2009022272A (ja) 2009-02-05
ES2336014T3 (es) 2010-04-07
WO2006000904A2 (en) 2006-01-05
EA200602099A1 (ru) 2007-04-27
ME01067B (me) 2012-10-20
EA011765B1 (ru) 2009-06-30
HRP20100054T1 (hr) 2010-05-31
CN102102114B (zh) 2013-08-14
JP2008088191A (ja) 2008-04-17
TW200604139A (en) 2006-02-01
EP1831154A2 (en) 2007-09-12
GEP20104895B (en) 2010-02-25
HK1104024A1 (en) 2008-01-04
PL1831154T3 (pl) 2010-05-31
KR100847927B1 (ko) 2008-07-22
US20090042262A1 (en) 2009-02-12
CY1110337T1 (el) 2015-01-14
US8044227B2 (en) 2011-10-25
US20050283023A1 (en) 2005-12-22
AR049446A1 (es) 2006-08-02
KR20080015524A (ko) 2008-02-19
TW200900375A (en) 2009-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51210B (sr) Dobijanje pregaballina i srodnih jedinjenja
US20070141684A1 (en) Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
KR100843684B1 (ko) 프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법
HK1161307B (zh) 普瑞巴林和相关化合物的制备
HK1104024B (en) Preparation of pregabalin and related compounds
NO20151209L (no) Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser