RS51227B - Makrociklički inhibitori virusa hepatitisa c - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule I:i N-oksidi, soli i stereoizomeri od toga, naznačeno time da: A je OR1, NHS(=O)pR2; u čemu;R1 je vodonik, C1-C6alkil, C0-C3alkilenkarbociklil. C0-C3alkilenheterociklil; R2 je C1-C6alkil, C0-C3alkilenkarbociklil C0-C3alkilenheterociklil; p je nezavisno 1 ili 2; n je 3, 4, 5 ili 6;-----označava dvostruku vezu po izboru;L je N ili CRz;Rz je H ili formira dvostruku vezu sa ugljenikom obeleženim asteriskom; Rq je H ili kada L je CRz, Rq može također da bude C1-C6alkil;Rr je kvinazolinil, po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, vaki nezavisno izabran između C1-C6alkil, C1-C6alkoksi. hidroksil, halo, haloC1-C6alkil, amino, mono- ili dialkilamino, mono- ili dialkilaminokarboni1, C1-C6alkilkarbonilamino, C0-C3alkilenkarbociklil i C0-C3 alkilenheterociklil;R5 je vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksiC1-C6alkiL ili C3-C7cikloalkil; i u čemusvaki C1-C6alkil, C0-C3alkilenkarbocikil ili C0-C3alkilenheterociklil je po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, okso, nitril, azido, nitro, C1-C6alkil, C0-C3alkilenkarbociklil, C0-C3alkilen-heterociklil, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb. Y-NHS(=Op)Rb. Y-S(=O)pRb i Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb;Y je nezavisno veza ili C1-C3alkilen; Ra je nezavisno H, C1-C6alkoksi, C1-C3alkil ili:Rb je nezavisno H, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi. C0-C3alkilen-karbociklil ili C0-C3alkilenheterociklil;ili Ra i Rb zajedno sa azotom na kojeg su vezani formiraju heterociklilnu grupu.Prijava sadrži još 27 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Ovaj se pronalazak tiče makrocikličnih jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost na replikaciju virusa hepatitisa C (HCV). Nadalje, tiče se kompzicija koje obuhvataju ta jedinjenja kao aktivne sastojke, kao i procesa za pripremu tih jedinjenja i kompozicija.

Virus hepatitisa C vodeći je uzrok hroničnih bolesti jetre širom sveta i postao je fokus znatnog medicinskog istraživanja. HCV je članFlaviviridaeporodice virusa u roduhepacivirus,i blisko je srodan roduflavivirus,koji uključuje brojne viruse koji sudeluju u bolestima ljudi, poput dengue virusa i virusa žute groznice, i animalnojporodici pestivirus,koja uključuje virus kravlje virusne dijareje (BVDV). HCV je jednolančani virus sa pozitivnom RNK, sa genomom od oko 9,600 baza. Genom obuhvata kako 5', tako i 3' netranslatirajuće regije koje poprimaju sekundarne RNK strukture, i centralni otvoreni okvir čitanja koji kodira za jedinstveni poliprotein od oko 3,010-3,030 aminokiselina. Poliprotein sadržava deset genskih produkata koji se stvaraju iz prekursorskog poliproteina orkestrovanom serijom ko- i posttranslatornih endoproteolitičkih cepanja, posredovanih kako domaćinskim tako i virusnim proteazama. Viralni strukturalni proteini obuhvataju protein unutarnje nukleokapside i dva glikoproteina ovojnice, El i E2. Nestrukturalni (NS) proteini nose neke esencijalne virusne enzimatske funkcije (helikaza, polimeraza, proteaza), kao i proteine nepoznate funkcije. Replikacija virusnog genoma posredovana je pomoću RNK-zavisne RNK polimeraze, iz sastava nestrukturalnog proteina 5b (NS5B). Pokazalo se da su uz polimerazu, funkcije virusne helikaze i proteaze, obe u sastavu bifunkcionalnog NS3 proteina, esencijalne za replikaciju HCV RNK. Uz NS3 serinsku proteazu, HCV također kodira i metaloproteinazu u NS2 regiji.

Nakon inicijalne akutne infekcije, većina inficiranih lica razvija hronični hepatitis jer se HCV preferencijalno replikuje u hepatocitima, ali nije direktno citopatogen. Naročito se čini da nedostatak snažnog T-limfocitnog odgovora i visoka sklonost virusa da mutira potpomažu visoku učestalost hronične infekcije. Hronični hepatitis može da napreduje u fibrozu jetre koja dovodi do ciroze, bolesti jetre završnog stepena, i HCC (hepatocelularnog karcinoma), što ga čini vodećim uzrokom za transplantacije jetre.

Postoji 6 glavnih genotipova HCV i više od 50 subtipova, koji su različito geografski distribuisani. HCV tip 1 je genotip koji preovlađuje u Evropi i SAD. Obimna genska heterogenost HCV ima važne dijagnostičke i kliničke implikacije, što možda objašnjava teškoće u razvoju vakcine i nedostatak odgovora na terapiju.

Prenos HCV može da se desi kontaktom sa kontaminisanom krvi ili krvnim produktima, na primer nakon transfuzije krvi ili intravenoznog uzimanja leka. Uvođenje dijagnostičkih testova koji se koriste u analizi krvi dovelo je do smanjenja trenda pojave HCV nakon transfuzija. Međutim, zbog sporog napredovanja do bolesti jetre krajnjeg stepena, postojeće infekcije i dalje će decenijama da budu ozbiljan medicinski i ekonomski teret.

Sadašnje terapije HCV baziraju se na (pegilovanom) interferonu-alfa (IFN-a) u kombinaciji sa ribavirinom. Ta kombinovana terapija daje stalan virološki odgovor u više od 40% pacijenata infektovanih virusima sa genotipom 1 i oko 80% onih infektovanih virusima sa genotipovima 2 i 3. Sem ograničene delotvornosti na HCV tipa 1, ova kombinovana terapija ima značajne nuspojave i loše se toleriše u mnogih pacijenata. Glavne nuspojave uključuju simptome slične gripi, hematološke abnormalnosti i neuropsihijatrijske simptome. Zbog toga postoji potreba za delotvornijim, podesnijim i bolje tolerisanim lečenjima.

U novije vreme, dva peptidomimetička inhibitora HCV proteaze privukla su pažnju kao klinički kandidati, naime BILN-2061 otkriven u WO00/59929 i VX-950 otkriven u WO03/87092. Brojni slični inhibitori HCV proteaze također su otkriveni u akademskoj i patentnoj literaturi. Postalo je očito kako stalna primena BILN-2061 ili VX-950 selektuje HCV mutante koji su otporni na dotični lek, takozvane drug escape mutante. Ti na lek otporni mutanti imaju karakteristične mutacije HCV proteaze u genomu, posebno D168V, D168A i/ili A156S. Prema tome, potrebni su dodatni lekovi sa drukčijim uzorkom otpornosti kako bi se pacijentima koji se neuspešno leče osigurale opcije tretmana, i kombinovana terapija sa više lekova verovatno će u budućnosti da bude norma, čak i u lečenju prve linije.

Iskustvo sa lekovima za HIV, naročito inhibitorima HIV proteaze, nadalje je istaklo kako suboptimalne farmakokinetike i kompleksni dozni režimi brzo rezultuju nenamernim pogreškama u sleđenju terapije. To opet znači kako najmanja 24 časovna koncentracija (minimalna koncentracija u plazmi) za određene lekove u HIV režimu često pada ispod IC90ili ED90praga kroz veći deo dana. Smatra se kako je najmanji 24 časovni nivo od najmanje IC50, i realističnije, IC90ili ED90, esencijalan da uspori razvoj mutanata otpornih na lek. Postignuti potrebne farmakokinetike i metabolizam leka kako bi se omogućili takvi najmanji nivoi pruža strog izazov dizajnu leka. Jaka peptidomimetička priroda pređašnjih inhibitora HCV proteaze u struci, sa višestrukim peptidnim vezama, postavlja farmakokinetičke zapreke delotvornim režimima doziranja.

Postoji potreba za inhibitorima HCV koji mogu da prevaziđu nedostatke sadašnjih terapija za HCV, poput nuspojava, ograničene delotvornosti, pojave rezistencije i pogrešaka u sleđenju terapije.

Ovaj se pronalazak tiče inhibitora replikacije HCV koji pokazuju najmanje jednu poboljšanu osobinu u odnosu na pređašnja jedinjenja u struci. Naročito su inhibitori iz ovog pronalaska superiorni u jednoj ili više sledećih povezanih farmakoloških osobina, tj. snazi, smanjenoj citotoksičnosti, poboljšanoj farmakokinetici, poboljšanom profilu resistencije, prihvatljivom doziranju i broju lekova koje pacijent uzima.

Dodatno, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju relativno nisku molekulsku težinu i tipično se lako sintetizuju, krenuvši od početnih materijala koji su komercijalno dostupni ili lako dostupni putem procedura za sintetizovanje poznatih u struci.

Ovaj se pronalazak tiče inhibitora replikacije HCV, koji mogu da se predstave formulom (I):

i N-oksida, soli i stereoizomera od toga

u čemu

A je OR<1>, NHS(=0)pR<2>; u čemu;

R1 je vodonik, Ci-Cćalkil, C0-C3alkilenkarbociklil, Co-C3alkilenheterociklil;

R2 je Ci-Cćalkil, Co-C3alkilenkarbociklil, C0-C3alkilenheterociklil;

p je nezavisno 1 ili 2;

nje 3, 4, 5 ili 6; —— označava dvostruku vezu po izboru;

LjeNili CRz;

Rz je H ili formira dvostruku vezu sa ugljenikom sa asteriskom;

Rq je H ili kada L je CRz, Rq može također da bude Ci-Cćalkil;

Rr je kvinazolinil, po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, svaki nezavisno izabran između Cj-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, hidroksil, halo, haloCi-Cćalkil, amino, mono- ili dialkilamino, mono- ili dialkilaminokarbonil, Ci-Cćalkilkarbonilamino, Co-C3alkilenkarbociklil i Co-C3alkilenheterociklil;

R5 je hidrogen, Ci-C6alkil, CpCćalkoksiCi-Cealkil ili C3-C7cikloalkil;

i u čemu

svaki Cj-Cćalkil, Co-C3alkilenkarbocikil ili Co-C3alkilenheterociklil je po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, okso, nitril, azido, nitro, Ci-Cćalkil, Co-C3alkilenkarbociklil, Co-C3alkilen-heterociklil, NH2C(=0)-, Y-NRaRb, Y-0-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb i Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb, Y-NRaC(=0)ORb;

Y je nezavisno veza ili Ci-C3alkilen;

Raje nezavisno H, Ci-C6alkoksi, Ci-C3alkil ili;

Rb je nezavisno H, Cj-Cgalkil, Ci-Cćalkoksi, Co-C3alkilenkarbociklil ili Co-C3alkilenheterociklil;

ili Ra i Rb zajedno sa azotom na kojeg su vezani formiraju heterociklilnu grupu.

Pronalazak se nadalje odnosi na metode za pripremu jedinjenja formule (I), prolekova,N-oksida, adicionih soli, kvaternih amina, kompleksa metala i stereohemijski izomernih formi od toga, njihovih intermedijera, i korišćenje intermedijera u pripremi jedinjenja formule (I).

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule(I) per se,prolekove, V-okside, adicione soli, kvaterne amine, komplekse metala i stereohemijski izomerne forme od toga, za korišćenje kao lek. Pronalazak se nadalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju pre pomenuta jedinjenja za primenu na subjektu koji pati od HCV infekcije. Farmaceutske kompozicije mogu da obuhvataju kombinacije pre pomenutih jedinjenja sa ostalim anti-HCV agensima.

Pronalazak se također odnosi na korišćenje jedinjenja formule (I), ili proleka, iV-oksida, adicione soli, kvaternog amina, kompleksa metala ili stereohemijski izomerne forme od toga, u proizvodnji leka za inhibisanje replikacije HCV.

Pronalazak nadalje predviđa jedinjenja formule I u čemu su predstavljeni formulom (It):

i iV-okside, soli i stereoizomere od toga, u čemu

Xt je N, CH i gde Xt nosi dvostruku vezu tada je C;

Rt<1>je -ORt<5>, -NH-S02Rt<6>;

Rt<2>je vodonik, i gde Xt je C ili CH,Rt<2>može također da bude Ci^alkil;

Rt<3>je vodonik, Ci^alkil, Ci.6alkoksiCi-6alkil, ili C3_7cikloalkil;

Rt<4>je kvinazolinil po izboru supstituisan sa jednim,dva ili tri supstituenta svaki nezavisno izabran između Ci-ćalkil, Ci.6alkoksi, hidroksi, halo, polihalo- C|.6alkil, polihaloCi-ćalkoksi, amino, mono- ili diC|.6alkilamino, mono- ili diCi_ćalkilaminokarbonil, C]_6alkilkarbonil-amino, aril i Het;

n je 3, 4, 5, ili 6;

u čemu svaka iscrtkana linija (predstavljena sa ) predstavlja dvostruku vezu po izboru;

Rt<5>je vodonik; aril; Het; C3.7cikloalkil po izboru supstituisan sa Ci^alkil; ili Ci^alkil po

izboru supstituisan sa C3-7cikloalkil, aril ili sa Het;

Rt6 jearil; Het; C3-7cikloalkil po izboru supstituisan sa Ci^alkil; ili C|.6alkil po izboru supstituisan sa C3-7cikloalkil, aril ili sa Het;

svakiaril

kao grupa ili deo grupe je fenil po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta izabranih između halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksil, Cj_6alk.il, C|.6alkoksi, Cj.6alkoksiCi-6alkil, Cj^alkilkarbonil, amino, mono- ili diCj^alkilamino, azido, merkapto, polihaloCi.6alkil, polihaloCi-6alkoksi, ciklopropil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-Ci_6alkilpiperazinil, 4-Cj.6alkilkarbonilpiperazinil i morfolinil; i

svakiHet

kao grupa ili deo grupe je zasićeni, delimično nezasićeni ili kompletno nezasićeni heterociklički prsten sa 5 ili 6 članova koji sadržava 1 do 4 heteroatoma, svaki nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora, i koji je po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksil, Cj.6alkil, Cj^alkoksi, Ci-6alkoksiCi.6alkil, Cj.ćalkilkarbonil, amino, mono- ili diCj-ćalkilamino, azido, merkapto, polihaloCj-6alkil, polihaloCi_6alkoksi, ciklopropil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-Cj.6alkil-piperazinil, 4-Cj.6alkilkarbonil-piperazinil i morfolinil.

Očito je kako u alternativnom prikazu pronalaska u odeljku neposredno iznad, Rt<1>otprilike odgovara A, Rt<2>otprilike odgovara Rq, Rt<3>otprilike odgovara R<5>, X otprilike odgovara L, aril je otprilike obuhvaćen sa Co-C3alkilenkarbociklil gde Co-C3alkilen jest nula (tj. veza) i Het je otprilike obuhvaćen sa Co-C3alkilheterociklil, gde Co-C3alkilen jest nula (tj. veza). Poželjne vrednosti izražene ispod za formulu I odnose se čak i na odgovarajuće vrednosti u formuli It, i reference na formulu (I) biti će konstruisane tako da uključuju odgovarajuća jedinjenja formule (It).

Kako je korišćeno u prethodnom tekstu i od sada nadalje, primenjuju se sledeće definicije ako nije drugačije napomenuto.

Termin "halo" je generičan za fluoro, hloro, bromo i jodo.

Termin "haloCi.6alkil" kao grupa ili deo grupe, npr. u haloCi^alkoksi, definisan je kao mono- ili polihalo supstituisani Ci-^alkil, naročito Ci^alkil supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri, pet, šest ili više halo atoma, poput metil ili etil sa jednim ili više fluoro atoma, na primer, difluorometil, trifiuorometil, trifluoroetil. Poželjno je trifluorometil. Također su uključene perfluoroCi^alkil grupe, koje su Ci^alkil grupe u čemu su svi atomi vodonika zamenjeni sa fluoro atomima, npr. pentafluoroetil. U slučaju kada je više od jednog atoma halogena vezano na alkilnu grupu unutar definicije polihaloCi^alkil, ti atomi halogena mogu da budu isti ili različiti.

Kako se ovde koristi, "CMalkil" kao grupa ili deo grupe definiše zasićene ugljovodonične radikale ravnog ili račvastog lanca koji imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, kao na primer metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-l-propil;

"Ci-6alkil" obuhvata Ci_4alkil radikale i više homologe od toga koji imaju 5 ili 6 atoma ugljenika poput, na primer, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 1-heksil, 2-heksil, 2-metil- 1-butil, 2-metil-l-pentil, 2-etil-1-butil, 3-metil-2-pentil, i slično. Od interesa unutar Ci^alkil je Ci.4alkil.

Termin "C2-6alkenil" kao grupa ili deo grupe definiše ugljovodonične radikale ravnog ili račvastog lanca koji imaju zasićene ugljenik-ugljenik veze i najmanje jednu dvostruku vezu, i imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, poput, na primer, etenil (ili vinil), 1-propenil, 2-propenil (ili alil), 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-2-propenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 2-metil-2-butenil, 2-metil-2-pentenil i slično: Od interesa unutar C2-6alkenil je d^alkenil.

Termin "C2-6alkinil" kao grupa ili deo grupe definiše ugljovodonične radikale ravnog ili račvastog lanca koji imaju zasićene ugljenik-ugljenik veze i najmanje jednu trostruku vezu, i imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, poput, na primer, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 2-heksinil, 3-heksinil i slično. Od interesa unutar C2-6alkinil je C2_4alkinil.

C3.7cikloalkil je generičan za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

Co-3alkilen definiše vezu (Co) ili bivalentne zasićene ugljovodonične radikale ravnog ili račvastog lanca koji imaju od 1 do 3 atoma ugljenika poput, na primer, metilen, etilen, 1,3-propandiil, 1,2-propandiil, i slično, naročito metilen.

Ci_6alkoksi znači Ci^alkiloksi u čemu Ci^alkil je kako je iznad definisano.

Kako se ovde prethodno koristi, termin (=0) ili okso formira karbonilni deo kada je vezan na atom ugljenika, sulfoksidni deo kada je vezan na atom sumpora i sulfonilni deo kada su dva od pomenutih termina vezani na atom sumpora. Svaki put kada je prsten ili sistem prstena supstituisan sa okso grupom, atom ugljenika na kojeg je vezan okso je zasićeni ugljenik.

'Amino' ukoliko kontekst ne sugeriše drugačije, uključuje NH2, NHCpCćalkil ili N(Ci-C6-alkil)2, pri čemu u definicijama amino svaki Ci-Cćalkil naročito predstavlja varijante Ci-C3alkil, ili zasićene cikličke amine poput pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-Ci-Cćalkilpiperazinil, poput 4-metilpiperazinil, 4-Ci-C6alkilkarbonilpiperazinil i morfolinil.

'Amido' uključuje C(=0)NH2, i alkilamido, poput C(=0)NHC,-C6alkil, C(=0)N(Ci-C6alkil)2naročito C(=0)NHCI-C3alkil, C(=0)N(C,-C3alkil)2ili - NH(C=0)C,-C6alkil, na primer - NHC(=0)CHC(CH3)3, uključujući -NH(C=0)C,-C3alkil.

'Co-C3alkilenarir kako se ovde primenjuje predviđen je da uključuje arilni deo poput fenil, naftil ili fenil fuzionisan na C3-C7cikloalkil (na primer indanil), pri čemu je aril direktno vezan (tj. Co) ili preko intermedijerne metil, etil ili propil grupe kako je definisano za C|-C3alkilen iznad. Ukoliko nije drugačije napomenuto, aril i/ili njegov fuzionisani cikloalkilni deo je po izboru supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-CsalkoksiCi-Cćalkil, Ci-Cćalkanoil, amino, azido, okso, merkapto, nitro Co-C3alkilenkarbociklil, Co-C3alkilenheterociklil, podrazumeva se da heterociklički i karbociklički delovi u Co-C3alkilenkarbociklil ili Co-C3alkilenheterociklil supstituentu mogu i sami da budu supstituisani kako je ovde predviđeno, ali tipično ne sa daljnjim Cn-C3alkilenkarbociklilom ili Co-C3alkilenheterociklilom. "Aril" odgovara značenjem, tj. gde je veza sa Co-C3alkil odsutna.

'Co-C3alkilenC3.C7cikloalkil' kako se ovde koristi podrazumeva se da uključuje C3-C7cikloalkil grupu poput ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil il cikloheptil, pri čemu cikloalkil je direktno vezan (tj. Coalkil) ili preko intermedijerne metil, etil, propil ili izopropil grupe kako je definisano za Ci-C3alkilen iznad. Cikloalkilna grupa može da sadržava nezasićenu vezu.

Ukoliko nije drugačije napomenuto, cikloalkilni deo je po izboru supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-C6alkoksiCi-C6alkil, Ci-Cćalkanoil, amino, azido, okso, merkapto, nitro C0-C3alkilkarbociklil, Co-C3alkilheterociklil, podrazumeva se da heterociklički i karbociklički delovi u Co-C3alkilenkarbociklil ili Co-C3alkilenheterociklil supstituentu mogu i sami da budu supstituisani kako je ovde predviđeno, ali tipično ne sa daljnjim Co-C3alkilenkarbociklilom ili Cn-C3alkilenheterociklilom.

'C0-C3alkilkarbociklir kako se ovde koristi podrazumeva se da uključuje Co-C3alkilaril i Cn-C3alkilC3-C7cikloalkil. Ukoliko nije drugačije napomenuto aril ili cikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1-3 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-CćalkoksiCi-Cćalkil, CpCćalkanoil, amino, azido, okso, merkapto, nitro, Co-C3alkilkarbociklil i/ili Co-C3alkilheterociklil, podrazumeva se da heterociklički i karbociklički delovi u Co-C3alkilenkarbociklil ili Co-C3alkilenheterociklil supstituentu mogu i sami da budu supstituisani kako je ovde predviđeno, ali tipično ne sa daljnjim Co-C3alkilenkarbociklilom ili Co-C3alkilenheterociklilom. "Karbociklil" odgovara značenjem, tj. gde je veza sa Co-C3alkil odsutna.

'Co-C3alkilenheterociklir kako se ovde koristi podrazumeva se da uključuje monociklički, zasićeni ili nezasićeni, prsten koji sadržava heteroatom poput piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazinolil, izotiazinolil, tiazolil, oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, piridazinil, ili bilo koju takvu grupu fuzionisanu na fenilni prsten, poput kvinolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazinolil, benzizotiazinolil, benzotiazolil, benzoksadiazolil, benzo-1,2,3-triazolil, benzo-l,2,4-triazolil, benzotetrazolil, benzofuranil, benzotienil, benzopiridil, benzopirimidil, benzopiridazinil, benzopirazolil itd, gde je prsten vezan direktno, tj. (Cn), ili preko intermedijerne metil, etil, propel ili izopropil grupe kako je definisano za Ci-C3alkilen iznad. Bilo koji takvi nezasićeni prsteni koji imaju aromatski karakter mogu ovde da se defmišu kao heteroaril. Ukoliko nije drugačije napomenuto, hetero prsten i/ili njegov fuzionisani fenilni deo je po izboru supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-C6alkoksi-Ci-C6alkil, Ci-Cealkanoil, amino, azido, okso, merkapto, nitro, Co-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil. "Heterociklil" i "Heteroaril" odgovaraju značenjem, tj. gde je veza sa Co-C3alkil odsutna.

Tipično su prema tome heterociklilni i karbociklilni delovi unutar opsega definicija danih iznad monociklički prsten sa 5 ili naročito 6 atoma u prstenu, ili biciklička struktura prstena koja obuhvata prsten sa 6 članova fuzionisan na prsten sa 4, 5 ili 6 članova.

Tipično takve grupe uključuju C3-Cgcikloalkil, fenil, benzil, tetrahidronaftil, indenil, indanil, heterociklil poput azepanil, azokanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tetrazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kvinolinil, tetrahidrokvinolinil, izokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, kvinazolinil, tetrahidrokvinazolinil i kvinoksalinil, od kojih svaki može po izboru da bude supstituisan kako je ovde definisano.

Zasićeni heterociklički deo prema tome uključuje radikale poput pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piranil, tiopiranil, piperazinil, indolinil, azetidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilamin, dihidro-oksazolil, l,2-tiazinanil-l,l-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid i imidazolidinil-2,4-dion, dok nezasićeni heterociklički deo uključuje radikale sa aromatskim karakterom poput furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, indolil, izoindolil. U svakom slučaju heterociklički deo može da bude kondenzovan sa fenilnim prstenom da formira biciklički sistem prstena. Radikal Het je heterociklički kako je specifikovano u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima. Primeri Het obuhvataju, na primer, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazinolil, izotiazinolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil (uključujući 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil), tetrazolil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazolil, triazinil, i slično. Od interesa među Het radikalima su oni koji su nezasićeni, naročito oni koji imaju aromatski karakter. Nadalje su od interesa oni Het radikali koji imaju jedan ili dva azota.

Svaki od Het radikala pomenutih iznad može po izboru da bude supstituisan sa brojnim različitim supstituentima pomenutima u definicijama jedinjenja formule (I), (It) ili bilo koje od podgrupa jedinjenja formule (I). Neki od Het radikala pomenutih u ovom i sledećem odeljku mogu da budu supstituisani sa jednim, dva ili tri hidroksi supstituenta. Takvi prsteni supstituisani sa hidroksi mogu da se pojave kao njihove tautomerne forme koje nose keto grupe. Na primer 3-hidroksipiridazinski deo može da se pojavi u svojoj tautomernoj formi 2//-piridazin-3-on.

Treba da se napomene kako položaji radikala na bilo kojem delu molekula korišćeni u definicijama mogu da budu bilo gde na takvom delu pod uslovom daje isti hemijski stabilan.

Radikali korišćeni u definicijama varijabli uključuju sve moguće izomere ukoliko nije drugačije napomenuto. Na primer piridil uključuje 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil; pentil uključuje 1-pentil, 2-pentil i 3-pentil.

Kada se bilo koja varijabla pojavi više od jednog puta u bilo kojem konstituentu, svaka je definicija nezavisna.

Kada god se odsada koristi termin "jedinjenja formule (I)", ili "ova jedinjenja" ili slični termini, podrazumeva se da uključuju jedinjenja formule (I), njihove prolekove, TV-okside, adicione soli, kvaterne amine, komplekse metala i stereohemijski izomerne forme. Jedan prikaz obuhvata jedinjenja formule (I) ili bilo koju podgrupu jedinjenja formule (I) specifikovanu ovde, kao iN-okside, soli, kao moguće stereoizomerne forme od toga. Drugi prikaz obuhvata jedinjenja formule (I) ili bilo koju podgrupu jedinjenja formule (I) specifikovanu ovde, kao i soli kao moguće stereoizomerne forme od toga.

Jedinjenja formule (I) imaju nekoliko centara hiralnosti i postoje kao stereohemijski izomerne forme. Termin "stereohemijski izomerne forme" kako se ovde koristi definiše sva moguća jedinjenja sastavljena od istih atoma povezanih istom sekvencom veza, ali koja imaju različite trodimenzionalne strukture koje nisu međusobno izmenjive, a koje jedinjenja formule (I) mogu da poseduju.

Sa obzirom na slučajeve gde se( R)ili( S)koriste da označe apsolutnu konfiguraciju hiralnog atoma unutar supstituenta, označavanje je izvršeno uzimajući u obzir celo jedinjenje a ne izolovani supstituent.

Ukoliko nije drugačije pomenuto ili navedeno, hemijska oznaka jedinjenja obuhvata smešu svih mogućih stereohemijski izomernih formi, koje rečeno jedinjenje može da poseduje. Pomenuta smeša može da sadržava sve dijastereomere i/ili enantiomere bazične molekulske strukture pomenutog jedinjenja. Podrazumeva se kako su sve stereohemijski izomerne forme jedinjenja ovog pronalaska, kako u čistoj formi tako i međusobno smešane, obuhvaćene unutar opsega ovog pronalaska.

Čiste stereoizomerne forme jedinjenja i intermedijeri kako je ovde pomenuto, definisani su kao izomeri u osnovi slobodni od ostalih enantiomernih ili dijastereoizomernih formi iste bazične molekulske strukture pomenutih jedinjenja ili intermedijera. Naročito se termin "stereoizomerički čisto" tiče jedinjenja ili intermedijera koji imaju stereoizomerni višak od najmanje 80% (tj. minimalno 90% jednog izomera i maksimalno 10% drugih mogućih izomera) sve do stereoizomernog viška od 100% (tj. 100% jednog izomera i ništa drugih), još određenije, jedinjenja ili intermedijeri koji imaju stereoizomerni višak od 90% pa sve do 100%, još određenije koji imaju stereoizomerni višak od 94% pa sve do 100% i najodređenije koji imaju stereoizomerni višak od 97% pa sve do 100%. Termini "enantiomerno čist" i "dijastereomerno čist" treba da se razumeju na sličan način, ali u odnosu na enantiomerni višak, odnosno dijastereomerni višak, smeše u pitanju.

Ciste stereoizomerne forme jedinjenja i intermedijera ovog pronalaska mogu da se dobiju primenom procedura poznatih u struci. Na primer, enantiomeri mogu međusobno da se razdvoje selektivnim kristalizovanjem njihovih dijastereomernih soli sa optički aktivnim kiselinama ili bazama. Primeri toga su vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluoilvinska kiselina i kamforsulfonska kiselina. Alternativno, enantiomeri mogu da se razdvoje hromatografskim tehnikama koristeći hiralne stacionarne faze. Pomenute čiste stereohemijski izomerne forme mogu također da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih formi podesnih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifični stereoizomer, pomenuto se jedinjenje sintetizuje stereospecifičnim metodama pripreme. Te metode podesno koriste enantiomerno čiste početne materijale.

Dijastereomerni racemati jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju zasebno konvencionalnim metodama. Podesne fizičke metode razdvajanja koje mogu korisno da se primene su, na primer, selektivno kristalizovanje i hromatografija, npr. hromatografija na stupcu.

Za neka jedinjenja formule (I), njihove prolekove, JV-okside, soli, solvate, kvaterne amine ili komplekse metala, i intermedijere korišćene u pripremi toga, apsolutna stereohemijska konfiguracija nije eksperimentalno određena. Stručnjak može da odredi apsolutnu konfiguraciju takvih jedinjenja koristeći metode poznate u struci kao, na primer, difrakciju X zraka.

Podrazumeva se kako ovaj pronalazak također uključuje sve izotope atoma koji se pojavljuju u ovim jedinjenjima. Izotopi uključuju atome koji imaju jednak atomski broj ali različite masene brojeve. Opštim primerom i bez ograničavanja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljenika uključuju C-13 i C-14.

Termin "prolek" kako se koristi širom ovog teksta znači farmakološki prihvatljive derivate poput estra, amida i fosfata, kakvima nastali produktin vivobiotransformisanja derivata jest aktivni lek kako je definisano ujedinjenjima formule (I). Ovime je obuhvaćena referenca od Goodman i Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. izd., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", str. 13-15) koja općenito opisuje prolekove. Prolekovi poželjno poseduju izvrsnu rastvorljivost u vodi, povećanu biodostupnost i lako se metabolizuju u aktivne inhibitorein vivo.Prolekovi jedinjenja ovog pronalaska mogu da se pripreme modifikujući funkcionalne grupe prisutne ujedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, bilo rutinskim manipulisanjem iliin vivo,do izvornog jedinjenja.

Poželjni su farmaceutski prihvatljivi esterski prolekovi koji se hidrolizujuin vivoi dobiveni su iz onih jedinjenja formule (I) koja imaju hidroksi ili karboksilne grupe.In vivohidrolizujući ester je ester koji se hidrolizuje u ljudskom ili životinjskom telu kako bi nastala izvorna kiselina ili alkohol. Podesni farmaceutski prihvatljivi estri za karboksi uključuju Ci-6alkoksimetil estre, na primer metoksimetil, Ci^alkanoiloksimetil estre, na primer pivaloiloksimetil, ftalidil estre, C3-8cikloalkoksikarboniloksiCi_6alkil estre, na primer 1-cikloheksilkarboniloksie.il; 1,3-dioksolen-2-onilmetil estre, na primer 5-metil-l,3-dioksolen-2-onilmetil; i C]_6alkoksikarboniloksietil estre, na primer 1-metoksikarboniloksie.il koji mogu da se formiraju na bilo kojoj karboksi grupi u jedinjenj ima ovog pronalaska.

In vivohidrolizujući ester jedinjenja formule (I) koji sadržava hidroksi grupu uključuje anorganske estre poput fosfatnih estra, i ct-aciloksialkil etre i srodna jedinjenja koji se kao rezultatin vivohidrolizovanj a estra razlažu kako bi dali izvornu hidroksi grupu. Primeri a-aciloksialkil etera uključuju acetoksi-metoksi i 2,2-dimetiIpropioniloksi-metoksi. Selekcijain vivohidrolizujućih estra koji formiraju grupe za hidroksi uključuju alkanoil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetil, alkoksikarbonil (koji daju alkil karbonatne estre), dialkilkarbamoil i N-(dialkilaminoetil)-N-alkilkarbamoil (koji daju karbamate), dialkilaminoacetil i karboksiacetil. Primeri supstituenata na benzoilu uključuju morfolino i piperazino vezane sa atomom azota prstena putem metilenske grupe na 3- ili 4-položaj benzoilnog prstena.

Za korišćenje u terapiji, soli jedinjenja formule (I) su one u kojima je jon suprotnog naelektrisanja farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu također da se koriste, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo farmaceutski prihvatljive ili ne, uključene su u opseg ovog pronalaska.

Podrazumeva se da farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom ili bazom kako je ovde iznad pomenuto, obuhvataju terapeutski aktivne netoksične forme adicionih soli sa kiselinom ili bazom koje jedinjenja formule (I) mogu da formiraju. Farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom mogu lako da se dobiju tretiranjem bazne forme sa takvom podesnom kiselinom. Podesne kiseline obuhvataju, na primer, anorganske kiseline poput halogenvodoničnih kiselina, npr. hlorovodoničnu ili bromovodoničnu kiselinu, sumpornu, azotnu, fosfornu i slične kiseline; ili organske kiseline poput, na primer, sirćetne, propanske, hidroksisirćetne, mlečne, pirogrožđane, oksalne (tj. etandioičke kiseline), malonske, ćilibarne (tj. butandioičke kiseline), maleinske, furnarne, jabučne (tj. hidroksibutandioičke kiseline), vinske, limunske, metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske, p-toluensulfonske, ciklamičke, salicilne,p-aminosalicilne, pamoičke i sličnih kiselina.

Obratno, pomenute forme soli mogu da se konvertuju u formu slobodne baze tretmanom sa odgovarajućom bazom.

Jedinjenja formule (I) koja sadržavaju kiseli proton mogu također da se konvertuju u njihove netoksične forme adicionih soli metala ili amina tretmanom sa podesnim organskim i anorganskim bazama. Podesne forme soli baza obuhvataju, na primer, soli amonijuma, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i slično, soli sa organskim bazama, npr. benzatin, N-metil-D-glukamin, soli hidrabarnina, i soli sa aminokiselinama kao, na primer, argininom, lizinom i slično.

Termin adicione soli kako se ovde iznad koristi također obuhvata solvate koje jedinjenja formule (I) kao i njihove soli, mogu da formiraju. Takvi solvati su na primer hidrati, alkoholati i slično.

Termin "kvaterni amin" kako se ovde iznad koristi definiše kvaterne soli amonijuma koje jedinjenja formule (I) mogu da formiraju reagovanjem između bazičnog azota jedinjenja formule (I) i podesnog sredstva za kvaternizovanje, poput, na primer, po izboru supstituisanog alkilhalida, arilhalida ili arilalkilhalida, npr. metiljodida ili benziljodida. Mogu da se koriste i drugi reaktanti sa dobrim odlaznim grupama, poput alkil trifluorometansulfonata, alkil metansulfonata i alkil p-toluensulfonata. Kvaterni amin poseduje pozitivno naelektrisani azot. Farmaceutski prihvatljivi joni suprotnog naelektrisanja uključuju hloro, bromo, jodo, trifluoroacetat i acetat. Jon suprotnog naelektrisanja po izboru može da se uvede koristeći jonsko izmenjivačke smole.

Podrazumeva se da iV-oksidne forme ovih jedinjenja obuhvataju jedinjenja formule (I) u kojima su jedan ili više atoma azota oksidovani u takozvani N-oksid.

Jasno je da jedinjenja formule (I) mogu da poseduju osobine vezanja metala, heliranja, formiranja kompleksa i prema tome mogu da postoje kao kompleksi metala ili helati metala: podrazumeva se da su takvi derivati jedinjenja formule (I) sa metalima uključeni u opseg ovog pronalaska.

Neka jedinjenja formule (I) mogu također da postoje u njihovim tautomernim formama. Podrazumeva se da su takve forme iako nisu eksplicitno navedene u formuli iznad uključene u opseg ovog pronalaska.

Kako je iznad pomenuto, jedinjenja formule (I) imaju nekoliko asimetričnih centara. Kako bi se delotvornije referiralo na svaki od tih asimetričnih centara, koristiti će se sistem za numerisanje kako je navedeno u sledećoj strukturalnoj formuli.

Asimetrični centri su prisutni na položajima 1, 4 i 6 makrocikličkog dela kao i na 3' atomu ugljenika u 5-eročlanom prstenu, 2' atomu ugljenika kada Rq supstituent jest Ci^alkil, i na 1' atomu ugljenika kada L jest CH. Svaki od tih asimetričnih centara može da se pojavi u svojoj R ili S konfiguraciji.

Stereohemija na položaju 1 poželjno odgovara konfiguraciji L-aminokiseline, tj. onoj L-prolina. Kada L jest CH, 2 karbonila smeštena na ciklopentanskom prstenu poželjno su trans kako je opisano ispod.

Struktura formule (I) uključuje ciklopropilnu grupu kako je predstavljeno u Pl fragmentu ispod:

u čemu C7predstavlja ugljenik na položaju 7 i ugljenici na položaju 4 i 6 su asimetrični atomi ugljenika ciklopropanskog prstena.

Bez obzira na druge moguće asimetrične centre na drugim segmentima jedinjenja iz pronalaska, prisustvo ta dva asimetrična centra znači da jedinjenje može da postoji kao smeše dijastereoizomera, poput dijastereoizomera jedinjenja formule (I) u kojima je ugljenik na položaju 7 konfigurisan bilo syn prema karbonilu, bilo syn prema amidu kako je pokazano ispod.

Struktura formule (I) može također da uključuje prolinski ostatak (kada L jest N). Poželjna su jedinjenja formule (I) u kojima su supstituent na položaju 1 (ili 5') i supstituent -O-Rr (na položaju 3') u trans konfiguraciji. Od naročitog su interesa jedinjenja formule (I) u kojima položaj 1 ima konfiguraciju koja odgovara L-prolinu i -O-Rr supstituent je u trans konfiguraciji u odnosu na položaj 1. Poželjno jedinjenja formule (I) poseduju stereohemiju kako je naznačeno u strukturama formula (I-a) i (I-b) ispod:

Jedan prikaz ovog pronalaska tiče se jedinjenja formule (I) ili formule (I-a) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I), pri čemu vredi jedan ili više od sledećih uslova: (a) Rqje vodonik; (b) L je azot;

(c) prisutna je dvostruka veza izmeđutoma ugljenika 7 i 8.

Jedan prikaz ovog pronalaska tiče se jedinjenja formule (I) ili formule (I-a), (I-b), ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I), pri čemu vredi jedan ili više od sledećih uslova: (a) Rq je vodonik; (b) Xje CH;

(c) prisutna je dvostruka veza izmeđutoma ugljenika 7 i 8.

Jedan prikaz ovog pronalaska obuhvata jedinjenja koja obuhvataju parcijalnu strukturu:

Posebne podgrupe jedinjenja formule (I) su one predstavljene sledećim strukturalnim formulama:

Između jedinjenja formule (I-c) i (I-d), ona koja poseduju stereohemijsku konfiguraciju jedinjenja formule (I-a), odnosno (I-b), su od posebnog interesa.

Dvostruka veza između atoma ugljenika 7 i 8 ujedinjenjima formule (I), ili u bilo kojoj podgrupi jedinjenja formule (I), može da bude ucisili utranskonfiguraciji. Poželjno je dvostruka veza između atoma ugljenika 7 i 8 uciskonfiguraciji, kako je prikazano u formulama (I-c) i (I-d).

U (I-a), (I-b), (I-c) i (I-d), gde može da se primeni, A, L, n, Rr, Rq, R<5>su kako je specifikovano u definicijama jedinjenja formule (I) ili u bilo kojoj podgrupi jedinjenja formule (I) ovde specifikovanoj.

Podrazumeva se da iznad definisane podgrupe jedinjenja formula (I-a), (I-b), (I-c) ili (I-d), kao i bilo koja druga podgrupa ovde definisana, također obuhvataju bilo koje prolekove, iV-okside, adicione soli, kvaterne amine, komplekse metala i stereohemijski izomerne forme takvih jedinjenja.

Kada nje 2, deo -CH2- stavljen u zagradu sa "n" odgovara etandiilu ujedinjenjima formule (I) ili u bilo kojoj podgrupi jedinjenja formule (I). Kada nje 3, deo -CH2- stavljen u zagradu sa "n" odgovara propandiilu ujedinjenjima formule (I) ili u bilo kojoj podgrupi jedinjenja formule (I). Kada nje 4, deo - CH2- stavljen u zagradu sa "n" odgovara butandiilu ujedinjenjima formule (I) ili u bilo kojoj podgrupi jedinjenja formule (I). Kada nje 5, deo -CH2- stavljen u zagradu sa "n" odgovara pentandiilu ujedinjenjima formule (I) ili u bilo kojoj podgrupi jedinjenja formule (I). Kada nje 6, deo -CH2- stavljen u zagradu sa "n" odgovara heksandiilu ujedinjenjima formule (I) ili u bilo kojoj podgrupi jedinjenja formule (I). Posebne podgrupe jedinjenja formule (I) su ona jedinjenja u kojima nje 4 ili 5.

Prikazi ovog pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koja podgrupa jedinjenja formule (I) u čemu

(a) A je -OR<1>, naročito u čemu R<1>je Ci^alkil, poput metil, etil ilitert- butili najpoželjnije u čemu R<1>je vodonik; ili (b) A je -NHS(=0)2R , naročito u čemu R je C|-C6alkil po izboru supstituisan sa C3-Cvcikloalkil, C3-C7cikloalkil po izboru supstituisan sa Ci-Cćalkil ili aril, npr. u čemu R2 je metil, ciklopropil ili fenil. Na primer R<2>može da bude 1 -metilciklopropil. Daljnji prikazi pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu (a) Rq je vodonik; L je CH ili N;

(b) Rq je metil, L je C i iscrtkana linija predstavlja dvostruku vezu.

Daljnji prikazi pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu (a) R<5>je vodonik; (c) R5jeCi-C6alkil;

(d) R5 je Ci-C6alkoksiCi-C6alkil ili C3-C7cikloalkil.

Poželjni prikazi pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu R5 je vodonik, ili Ci-salkil, još poželjnije vodonik ili metil.

Prikazi pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu Rr je kvinazolin-4-il. Tipično, Rr kvinazolin-4-il je po izboru mono, di ili tri supstituisan, na primer sa Ci-C6alkil, Ci-Cćalkoksi, hidroksi, halo, trifluorometil, mono- ili diCi-Cgalkilamino, mono- ili diCi-Cgalkilaminokarbonil, aril, heteroaril ili heterociklil, gde su aril, heteroaril ili heterociklil svaki nezavisno po izboru supstituisani sa halo, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, polihaloCi-Cćalkoksi, amino, mono- ili diCi-Cćalkilamino, ciklopropil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, N-metil-piperazinil ili morfolinil.

Kvinazolinski prikazi Rr uključuju radikal (f-1):

ili naročito radikal (f-1-a):

u čemu

R<9>, R<6>i R<11>imaju značenja navedena za supstituente Rr ili R<t4>u čemu specifično R<9>je C3-C7cikloalkil, aril ili Het, svaki od kojih je po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri (naročito sa jednim) R<10>; u čemu R10 je vodonik, Ci-C6alkil, C3-C7cikloalkil, aril, Het (poželjno mono- ili disupstituisan sa Ci-C6alkil), pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-metil-piperazinil, tiomorfolinil ili morfolinil, aminokarbonil, mono ili di Ci-Cćalkilaminokarbonil; u čemu piperidinil, morfolinil ili tiomorfolinil mogu po izboru da budu supstituisani sa jednim ili dva Cj-Cgalkil radikala; ili R9 je Ci-Cćalkoksi;

R6 je vodonik, halogen, Ci-Cćalkil, naročito metil, C3-C7cikloalkil, aril, Het, halo, naročito bromo, hloro ili fluoro;

R<11>je vodonik ili Ci-Cćalkoksi;

Poželjni prikazi R<9>za kvinazoline uključuju aril ili Het, naročito u čemu R9 je fenil, piridil, tiazolil, oksazolil ili pirazolil od kojih je bilo koji po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri (naročito sa jednim) R<10>kako je definisano.

Daljnji alternativni prikaz R<9>je alkoksi, naročito etoksi i izopropoksi.

Prikazi R<10>za kvinazoline uključuju vodonik, metil, etil, izopropil,tert-butil,alkoksi poput metoksi, halo (uključujući dihalo, poput difluoro), pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-CV Cćalkilpiperazinil (npr. 4-metilpiperazinil), tiomorfolinil ili morfolinil, Ci^alkilamino, (Ci-C6alkil)2amino, aminokarbonil, mono ili diCi-6alkilaminokarbonil, ili C3-C7cikloalkil (naročito ciklopropil).

Poželjni prikazi R<9>za kvinazoline uključuju fenil supstituisan sa jednom ili dve R<10>grupe poput vodonika, metil, etil, izopropil,tert- buti\,alkoksi poput metoksi, zasićenog monocikličkog amino, Ci.6alkilamino, (Ci-6alkil)2amino ili C|.6alkilamido ili halo (naročito fluoro), naročito kada R6 je vodonik, metil ili bromo. Poželjno je supstituent na fenilu na para položaju. Naročito poželjne struktutre za R<9>prema ovom pronalasku su fenil, p-metoksifenil i p-fluorofenil.

Dodatne konfiguracije za R<9>u kvinazolil radikalu specifikovane pod (f-1) ili (f-1-a) uključuju bilo koji od radikala:

u čemu R10 je kako je iznad definisano ili naročito vodonik, Ci-Cćalkil (poput metil, etil, izopropil,tert- butil),pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-Ci-C6alkil-piperazinil, N-

metilpiperazinil, tiomorfolinil ili morfolinil, Ci-Cćalkilamino, (Ci-C6alkil)2amino ili aminokarbonil, mono ili diCi-Cćalkilaminokarbonil.

R<9>za kvinazoline može da uključuje

u čemu R10 je vodonik, Ci_6alkil (poput metil, etil, izopropil,terf-butil),C|-C6alkilamino,( C\-C6alkil)2amino, Ci-C6alkilamido, morfolinil, tiomorfolinil ili piperidin-l-il, morfolin ili piperidin po izboru supstituisani sa jednom ili dve Ci-C6alkil grupe.

Prikazi R<6>za kvinazoline uključuju Ci^alkil, naročito metil, halo (npr. bromo, hloro fluoro), naročito bromo.

Prikazi R<11>za kvinazoline uključuju vodonik, Ci^alkiloksi (naročito metoksi).

Specifični prikazi jedinjenja formule (I) ili bilo koje druge podgrupe jedinjenja formule (I) su ona u kojima Rr jest:

u čemuR10, R<10>i Ru su kako je iznad specifikovano i naročito R11 je vodonik ili C^alkoksi (npr. metoksi) i R10iR<10>su naročito vodonik, metoksi ili halo poput fluoro ili difluoro. Podesno, kada R<10>ili R<10>' nisu vodonik, nalaze se na para položaju fenilnog prstena.

Daljnje favorizovane strukture su jedinjenja formule (I) ili bilo koje druge podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu je Rr:

u čemu R<1>0, R10 i R<11>su kako je iznad specifikovano i naročito R11 je vodonik ili Ci-6alkoksi (npr. metoksi) iR10i R<10>su naročito vodonik, metoksi ili halo poput fluoro ili difluoro. Podesno R10 ili R<10>" je na para položaju fenilnog prstena.

Naročito favorizovana jedinjenja ovog prikaza su ona u kojima je Rr prema formulama (f-4), (f-5) ili (f-6).

Jedinjenja ovog pronalaska pripreme se kako je opšte prikazano ispod i detaljnije u eksperimentalnom delu. Podesni intermedijer za jedinjenja formule (I) u čemu Rr je 8-metil supstituisani kvinazolinilni derivat koji je tri-supstituisani anilin formule (II):

ovaj anilinski derivat predstavlja daljnji aspekat ovog pronalaska.

Daljnji korisni intermedijeri za pripremu jedinjenja (I) su kvinazolinilni derivati koji imaju opštu formulu (III) i naročito formulu (Ill-a),

u čemu X je OH ili odlazna grupa poput halida kao hlorida, bromida ili jodida ili derivat sulfonske kiseline poput tosilata, triflata, mesilata ili slično. Poželjno, X je OH. R<6>, R<9>i R<11>su kako je iznad definisano za jedinjenja formula (f-1) i (fl-a). Jedinjenja (III) i (Ma) su nova jedinjenja i predstavljaju daljnji aspekat ovog pronalaska.

Različite izvedbe opisane iznad za kvinazolinilski deo primenjive su također i na jedinjenja formula (III) i (lila).

Poželjne R<9>izvedbe za jedinjenja formula (III) i (Ma) uključuju piridil i fenil po izboru supstituisane sa jednom ili dve R<10>grupe poput vodonika, metil, etil, izopropil,terf-butil,zasićenog monocikličkog amino, Ci-Cćalkilamino, (Ci-C6alkil)2amino ili Ci-Cćalkilamido ili halo (naročito fluoro) naročito kada R6 je vodonik, metil ili bromo. Poželjno, supstituent je na para položaju fenilnog prstena. Favorizovana struktura za R9 je parafluorofenil.

Specifična utelovljenja jedinjenja formule (III) su ona koja imaju strukturu naznačenu u formulama (III-2) i (III-3):

u čemuX,R1<0>, R1<0>i R<11>su kako je iznad specifikovano i naročito R<11>je vodonik ili Ci-6alkoksi (npr. metoksi) i R<10>ili R<10>su naročito vodonik, metoksi ili halo poput fluoro ili difluoro. Podesno je R<10>ili R<10>na para položaju fenilnog prstena.

Daljnje favorizovane strukture za jedinjenja formule (III) su one prema formulama (III-2-Me) i (III-3-Me):

u čemu X, R<10>, R<10>i R<11>su kako je iznad specifikovano i naročito R<11>je vodonik ili Ci^alkoksi (npr. metoksi) i R<10>ili R<10>je naročito vodonik, metoksi ili halo poput fluoro ili difluoro. PodesnoR10ili R<10>je na para položaju fenilnog prstena.

Naročito favorizovana jedinjenja formule (III) su ona koja imaju formulu (III-4) ili (HI-5):

u čemu X je kako je iznad opisano.

Izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu je Rr kvinazolin-4-il po izboru mono, di, ili tri supstituisan sa metil, etil, izopropil,rerr-butil(ili t.butil), metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, fluoro, hloro, bromo, mono- ili diCi-Cćalkilamino, mono- ili diCi-Cgalkilarninokarbonil, fenil, metoksifenil, cijanofenil, halofenil, piridil, Ci-C4alkilpiridil, pirimidinil, morfolinil, piperazinil, Ci-C4alkilpiperazinil, pirolidinil, pirazolil, Ci-C4alkilpirazolil, tiazolil, Ci-C4alkiltiazolil, ciklopropil-tiazolil, ili mono- ili diCi.4alkilaminotiazolil.

Izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja Formule (I) u čemu Rrje:

u čemu R9 je vodonik, halo, Cj-Cealkil, Ci-Cćalkoksi, mono- ili Ci-Cćalkilamino, amino, aril, heteroaril ili heterociklil, pomenuti aril ili heteroaril ili heterociklil su svaki nezavisno po izboru supstituisani sajednim ili dva C]-6alkil, Ci-C6alkoksi, polihaloCi-Cealkoksi, halo, amino, mono-ili diCi-cćalkilamino; i svaki R<6>i R<11>su, nezavisno, vodonik, C|-6alklil, C|-6alkoksi, mono- ili diCi-6alkilamino, mono- ili diCi-6alkilaminokarbonil, hidroksi, halo, trifluorometil, aril, heteroaril ili heterocikilil; pomenuti aril, heteroaril ili heterocikilil su svaki nezavisno po izboru supstituisani sa Ci-Cgalkil, Cj-Cćalkoksi, polihaloCi-Cćalkoksi, amino, zasićenim cikličkim amino, mono- ili diCi-Cćalkilamino.

Izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu je R<9>izabran iz grupe koja se sastoji od:

u čemu R10 je, svaki nezavisno, vodonik, halo, Ci-Cćalkil, amino, zasićeni ciklički amino, ili mono- ili di-Ci-Cćalkilamino.

Izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu jeRr:

u čemu R<6>i Ru su, nezavisno, vodonik, Ci-C6alkil, Ci-Cćalkoksi, mono- ili diCi-Cćalkilamino, mono- ili diCi-C6alkilaminokarbonil, hidroksi, halo, trifluorometil, aril, heteroaril ili heterociklil; i

R10 je nezavisno vodonik, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, ili halo.

Daljnje izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu je Rr:

u čemu R<6>i R<11>su, nezavisno, vodonik, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, mono- ili diCj-Cćalkilamino, mono- ili diCi-6alkilaminokarbonil, hidroksi, halo, trifluorometil, aril ili Het; i R10 je vodonik, Ci^alkil, Ci-Cćalkoksi, ili halo.

Izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I)) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu je Rr:

u cemu su R6iRn, nezavisno, vodonik, Ci-Cćalkil, Ci-C6alkoksi, mono- ili diCi-Cćalkilamino, mono- ili diCi-Cćalkilaminokarbonil, hidroksi, halo, trifluorometil; poželjno R4b je Ci-Cćalkoksi, najpoželjnije metoksi; i R10 je vodonik, CpCćalkil, amino, mono- ili diCi-Cćalkilamino, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, N-metil-piperazinil, ili morfolinil.

Izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu jeR<4>:

u čemu R<6>i R<11>su, nezavisno, vodonik, Cj-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, mono- ili diCi-C6alkilamino, mono- ili diCi-Cćalkilaminokarbonil, hidroksi, halo, trifluorometil; poželjno R4b je Ci-6alkoksi, najpoželjnije metoksi, halo, ili Ci^alkil; i

R10 je vodonik, Ci-C_alkil, amino, mono- ili diCi-Cćalkilamino, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, N-metil-piperazinil, ili morfolinil.

Izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu je Rr:

u čemu R<6>i R11 su, nezavisno, vodonik, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, mono- ili diCi-Cćalkilamino, mono- ili diCi-C6alkilaminokarbonil, hidroksi, halo, trifluorometil; poželjno R4b je Ci-Cćalkoksi, najpoželjnije metoksi, halo, ili Ci-C3alkil; i

R10 je vodonik, Ci-C6alkil, amino, mono- ili diCi-C6alkilamino, pirolidinil, piperidinil, piperazinil; N-metil-piperazinil, ili morfolinil.

Izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu jeRr:

u čemu R<6>i R<11>su, nezavisno, vodonik, Ci-Cćalkil, Ci-6alkoksi, mono- ili diCi-Cgalkilamino, mono- ili diCi-C6alkilaminokarbonil, hidroksi, halo, trifluorometil; poželjno R4b je Ci-Cćalkoksi, najpoželjnije metoksi, halo, ili Ci-C3alkil; i

R<4>'je vodonik, CrC6alkil, amino, mono- ili diCi-6alkilamino, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, N-metil-piperazinil, ili morfolinil.

Poželjne izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu je Rr:

u čemu R9 je kako je definisano u bilo kojoj grupi ili podgrupi jedinjenja (I); i R6 je vodonik, halo, ili trifluorometil.

Daljnje izvedbe pronalaska su jedinjenja formule (I) ili bilo koje podgrupe jedinjenja formule (I) u čemu je R4:

u čemu R6 je vodonik, halo, ili trifluorometil.

Druge izvedbe pronalaska uključuju ona u čemu R<9>je

u čemu R10 je vodonik, metil, etil, izopropil,/ert-butil,Ci-C3alkilamino, (Ci-C3alkil)2amino, (Cj-C6alkil)amido morfolin-4-il, piperidin-l-il, morfolin i piperidin po izboru supstituisani sa Ci-C3alkil.

Druge izvedbe pronalaska uključuju one u čemu je Rr

u čemu R<11>je H ili metoksi.

Jedinjenja formula (I-c) i (I-d) koja imaju dvostruku vezu u macrocikličkom delu (tj. između atoma ugljenika 7 i 8; predstavljena formulom (I-d), (I-e) i (I-f) ovde ispod), sastoje se od tri građevna bloka Pl, P2, P3. Iz razloga hernije, građevni blok P2 jedinjenja formula (I-d) i (I-e) uključuje karbonilnu grupu vezanu na položaju 1'.

Povezivanje građevnih blokova Pl sa P2 i P2 sa P3 uključuje formiranje amidne veze. Povezivanje blokova Pl i P3 uključuje formiranje dvostruke veze. Povezivanje građevnih blokova Pl, P2 i P3 za pripremu jedinjenja (I-c) ili (I-d) može da se uradi u bilo kojem zadanom redosledu. Poslednji korak očito uključuje ciklizovanje čime se formira macrociklički deo.

U poželjnom prikazu, jedinjenja (I-c) se pripreme prvo formiranjem amidnih veza i nakon toga formiranjem povezivanja sa dvostrukom vezom između P3 i Pl sa pratećim ciklizovanjem u makrociklički deo.

Alternativno, ujedinjenju formule (I-c), prva amidna veza formira se između građevnih blokova P2 i Pl, nakon čega sledi sprega sa građevnim blokom P3, i naknadno formiranje amidne veze između P3 i P2 sa pratećim zatvaranjem prstena. Još jedna alternativna metodologija sintetizovanja je formiranje amidne veze između građevnih blokova P2 i P3, nakon čega sledi sprega građevnog bloka Pl na P3, i formiranje poslednje amidne veze između Pl i P2 sa pratećim zatvaranjem prstena.

Treba da se naglasi kako ujedinjenjima formule (I-c), formiranje amidne veze između blokova P2 i P3 može da se postigne na dva različita položaja motiva uree. Prva amidna veza obuhvata azot prolidinskog prstena i susedni karbonil (obeležen sa asteriskom). Formiranje alternativne druge amidne veze uključuje reagovanje karbonila obeleženog asteriskom sa -NHR<3>grupom. Moguće je formiranje obe amidne veze između građevnih blokova P2 i P3.

Jedinjenja formule (I-d) mogu da se pripreme povezivanjem Pl na P2 ili obrnuto, nakon čega sledi formiranje druge amidne veze između P3 i P2 građevnih blokova, sa pratećim ciklizovanjem u makrociklički deo.

Alternativno, ujedinjenju formule (I-d), građevni blok P1-P3 može također da se sintetizuje pre njegove sprege na građevni blok P2. Ovaj građevni blok P1-P3 može da se dobije reakcijom metateze, Wittigovom reakcijom ili slično, nakon čega sledi formiranje dve amidne veze sa građevnim blokom P2, i prateće zatvaranje prstena.

Individualni građevni blokovi mogu prvo da se pripreme i nakon toga spregnu zajedno ili alternativno, prekursori građevnih blokova mogu da se spregnu zajedno i kasnije modifikuju do željene molekulske kompozicije.

Funkcionalne grupe u svakom od građevnih blokova mogu da se zaštite kako bi se izbegle sporedne reakcije.

Formiranje amidnih veza može da se izvede koristeći standardne procedure poput onih korištenih za sprezanje aminokiselina u sintezi peptida. Potonje uključuje dehidrativno sprezanje karboksilne grupe jednog reaktanta sa amino grupom drugog reaktanta kako bi se formirala povezujuća amidna veza. Formacija amidne veze može da se izvede reagovanjem početnih materijala u prisutnosti sredstva za sprezanje ili konvertovanjem karboksilne grupe u aktivnu formu, poput aktivnog estra ili acil hlorida. Opšti opisi takvih reakcija sprezanja i reagensa koji se tamo koriste mogu da se nađu u opštim priručnicima o herniji peptida, na primer, M. Bodanszkv, "Peptide Chemistrv", 2. rev. izd., Springer-Verlag, Berlin, Nemačka, (1993), u daljnjem tekstu jednostavno navedeno kao Bodanszkv, sadržaj čega je ovde unsen pozivanjem.

Primeri reakcija sprezanja uz formiranje amidne veze uključuju azidnu metodu, metodu mešanog anhidrida karbonične-karboksilne kiseline (izobutil hloroformat), karbodiimidnu (dicikloheksilkarbodiimid, diizopropilkarbodiimid, ili u vodi rastvorljivi karbodiimid poput N-etil-N'-[(3dimetilamino)propil]karbodiimida) metodu, metodu aktivnog estra (p-nitrofenil ester, N-hidroksićilibarni imido ester), metodu Woodwardovog reagensa K, metodu karbonildiimidazola, metodu fosfornih reagensa ili oksido-redukcionu metodu. Neke od ovih metoda mogu da se poboljšaju dodavanjem podesnih katalizatora, npr. u metodi karbodiimida dodavanjem 1-hidroksibenzotriazola ili 4-DMAP. Daljnja sredstva za sprezanje su (benzotriazol-l-iloksi)tris-(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat, bilo sam ili u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola ili 4-DMAP; ili 2-(lH-benzotriazol-l-il)-N, N, N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat, ili 0-(7-azabenzotrizol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat. Ove reakcije sprezanja mogu da se izvedu bilo u rastvoru (tečna faza), ili u čvrstoj fazi. Reakcije sprezanja poželjno se izvode u inertnom rastvaraču, poput halogenisanih ugljovodonika, npr. dihlorometana, hloroforma, dipolarnim aprotički rastvaračima poput acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida, etera poput tetrahidrofurana.

U mnogo slučajeva reakcije sprezanja se rade u prisustvu podesne baze poput tercijarnog amina, npr. trietilamina, diizopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, N-metilpirolidina ili 4-DMAP. Reakciona temperatura može da bude u rasponu između 0 °C i 50 °C i reakciono vreme može da bude u rasponu između 15 min i 24 h.

Funkcionalne grupe u građevnim blokovima koji su vezani zajedno mogu da budu zaštićene kako bi se izbeglo formiranje neželjenih veza. Podesne zaštitne grupe koje mogu da se koriste su nabrojane na primer u Greene, "Protective Grups u Organic Chemistrv", John Wiley & Sons, New York (1981) i "The Peptides: Analvsis, Svnthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981), u daljnjem tekstu jednostavno navedeno kao Greene, otkrića kojeg su ovde unsena pozivanjem.

Karboksilne grupe mogu da se zaštite kao ester koji može da se pocepa kako bi se dobila karboksilna kiselina. Zaštitne grupe koje mogu da se koriste uključuju 1) alkilne estre poput metil, trimetilsilil iterf-butil;2) aralkilne estre poput benzil i supstituisani benzil; ili 3) estre koji mogu da se pocepaju blagom bazom ili blagim reduktivnim sredstvima poput trihloroetil i fenacil estera.

Amino grupe mogu da se zaštite različitim N-zaštitnim grupama, poput: 1) acilnih grupa poput formil, trifluoroacetil, ftalil, i p-toluensulfonil; 2) aromatskih karbamatnih grupa poput benziloksikarbonil (Cbz ili Z) i supstituisanih benziloksikarbonila, i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc); 3) alifatičkih karbamatnih grupa poput terf-butiloksikarbonil (Boe), etoksikarbonil, diizopropilmetoksi-karbonil i alliloksikarbonil; 4) cikličkih alkil karbamatnih grupa poput ciklopentil-oksikarbonil i adamantiloksikarbonil; 5) alkil grupa poput trifenilmetil i benzil; 6) trialkilsilila poput trimetilsilila; i 7) grupa koje sadržavaju tiol poput feniltiokarbonil i ditiosukcinoil. Interesantne amino zaštitne grupe su Boe i Fmoc.

Poželjno se a-amino zaštitna grupa otcepi pre sledećeg koraka sprezanja. Kada se koristi Boe grupa, poželjne metode su trifluorosirćetna kiselina, čista ili u dihlorometanu, ili HC1 u dioksanu ili u etil acetatu. Nastala so amonijuma se potom neutrališe bilo pre sprezanja ili in situ, sa bazičnim rastvorima poput vodenih pufera, ili tercijarnih amina u dihlorometanu ili acetonitrila ili dimetilformamida. Kada se koristi Fmoc grupa, poželjni reagensi su piperidin ili supstituisani piperidin u dimetilformamidu, ali bilo koji sekundarni amin može da se koristi. Odstranjivanje zaštite se izvodi na temperaturi između 0 °C i sobne temperature, obično oko 20-22 °C.

Druge funkcionale grupe koje mogu neželjeno da interferiraju u reakcijama tokom postupka sintetizovanja, na primer tokom reakcija sprezanja građevnih blokova, mogu također da se zaštite. Na primer hidroksilne grupe mogu da se zaštite zaštitinim grupama poput onih nabrojenih npr. u Greene, "Protective Groups u Organic Chemistrv", John Wiley & Sons, New York (1981). Hidroksi zaštitne grupe obuhvataju supstituisane metil etre, na primer metoksimetil, benziloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, t-butil i ostale niže alkilne etre, poput izopropil, etil i naročito metil, benzil i trifenilmetil; tetrahidropiranil etre; supstituisane etilne etre, na primer, 2,2,2-trihloroetil; silil etre, na primer, trimetilsilil, t-butildimetilsilil i t-butildifenilsilil; i estre pripremljene reagovanjem hidroksilne grupe sa karboksilnom kiselinom, na primer, acetatom, propionatom, benzoatom i slično.

Daljnje amino grupe mogu da se zaštite zaštitnim grupama koje mogu selektivno da se pocepaju. Na primer, kada se kao a-amino zaštitna grupa koristi Boe, podesne su sledeće zaštitne grupe za bočni lanac: p-toluensulfonil (tosil) delovi mogu da se koriste kako bi se zaštitilo daljnje amino grupe; benzil (Bn) etri mogu da se koriste kako bi se zaštitilo hidroksilne grupe; i benzil estri mogu da se koriste kako bi se zaštitilo daljnje karboksilne grupe. Ili kada je Fmoc izabran za ct-amino zaštitu, obično su prihvatljive zaštitne grupe bazirane natert- butilu.Na primer, Boe može da se koristi za daljnje amino grupe;tert- butiletri za hidroksilne grupe; i/er/-butilestri za daljnje karboksilne grupe.

Bilo koja od zaštitnih grupa može da se ukloni u bilo kojem stepenu procedure sintetizovanja, ali poželjno se zaštitne grupe bilo koje funkcionalne grupe koja nije uključena u reakcione korake uklone nakon završetka izgradnje makrocikličkog dela. Uklanjanje zaštitnih grupa može da se uradi na bilo koji način diktiranim izborom zaštitnih grupa, načinima koji su dobro poznati stručnjacima.

Građevni blokovi Pl, P2 i P3 za jedinjenja (I-c) i (I-d) mogu da se pripreme počevši od intermedijera poznatih u struci. Više je takvih sintetizovanja detaljnije opisano u daljnjem tekstu.

Sintetizovanie P2 građevnih blokova

P2 građevni blokovi sadržavaju bilo pirolidinski, ciklopentanski ili ciklopentenski deo supstituisan sa grupom -O-Rr. Rr grupa može da se spregne sa bilo kojim od tih prstenova u bilo kojem potrebnom stepenu sintetizovanja jedinjenja prema ovom pronalasku. Jedan pristup je da se najpre spregne Rr grupa na odgovarajući prsten i nakon toga doda druge željene građevne blokove, tj. Pl i P3, nakon čega sledi formiranje makrocikličkog dela. Drugi pristup je sprezanje građevnih blokova P2, koji ne nose Rr supstituent, i Pl, i dodavanje Rr grupe bilo pre ili nakon formiranja makrocikličkog dela.

Sintetizovanie i uvođenje P2 supstituenta

Željena kvinazolinska grupa na cikličkoj P2 strukturi može da se uvede različitim metodama u bilo kojem potrebnom stepenu sintetizovanja. Shema 1 prikazuje uvođenje P2 supstituenta pomoću Mitsunobuove reakcije. Mitsunobu, 1981, Svnthesis, Januarv, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett, 1995, 36,22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5,6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706).

Tretman podesne cikličke hidroksi supstituisane P2 strukture (la) sa željenim kvinazolinolom (lb) u prisustvu trifenilfosfina i aktivirajućeg agensa kao dietil azodikarboksilata (DEAD), diizopropil azodikarboksilata (DIAD) ili slično, daje alkilovano jedinjenje (lc). Hidroksi grupa cikličke strukture (la) može alternativno da se transformiše u bilo koju drugu podesnu odlaznu grupu, poput derivata sulfonske kiseline kao tosilata, mesilata ili triflata ili sličnog podvrgavanjem alkohola podesnim uslovima za sulfonilaciju, poput tretmana sa anhidridom ili halidom željene kiseline u rastvaraču poput piridina, ili koristeći sulfonsku kiselinu i trifenil fosfin u prisustvu DEAD u rastvaraču poput toluena, ili hidroksi grupa može da se konvertuje u halid tretmanom alkohola sa podesnim sredstvom halogenisanje, na primer bromid može da se pripremi koristeći reagens poput fosforovog tribromida ili slično. Dobivena odlazna grupa može tada da se zameni željenim kvinazolinolom da se dobije alkilovani derivat (lc)

Alternativno može da se koristi obrnuta strategija u kojoj se hidroksi jedinjenje (la) koristi kao nukleofil i tretira sa bazom poput natrijum hidrida ili kalijum t-butoksida ili slično, u rastvaraču poput dimetilformamida (DMF), nakon čega sledi reagovanje nastalog alkoksida sa sredstvom za alkilovanje Q-Lg, u čemu je Lg podesna odlazna grupa poput halida kao hlorid, bromid ili jodid ili derivat sulfonske kiseline ili slično i Q je kvinazolinski derivat, čime se dobije željeni supstituisani derivat. Primer primenjen na derivatu prolina opisan je od E. M. Smith et al. u J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885.

Očito je kako metode dane iznad za uvođenje kvinazolinske grupe na cikličku P2 strukturu mogu da se izvode u bilo kojem podesnom stepenu sintetizovanja jedinjenja prema ovom pronalasku. Na primer R8 supstituent može da se uvede na podesnu cikličku strukturu pre uvođenja ostalih komponenti jedinjenja ili se hidroksi zaštićena ciklička struktura može koristiti tokom sintetizovanja i kvinazolinsku grupu uvesti u poslednjem koraku sintetizovanja.

Primer sintetizovanja supstituisanih kvinazolinskih derivata pokazan je na Shemi 2.

Transformisanje nitro supstituisanog derivata benzojeve kiseline (2a) u odgovarajući benzamid, na primer podvrgavanjem kiseline Vilsmeverovim uslovima nakon čega sledi redukovanje nitro grupe korištenjem uslova poput katalitičkog hidrogenisanja preko Raney-nikla, daje odgovarajući amin (2c). Dobiveni amin može naknadno da se spregne sa heterocikličkom karboksilnom kiselinom (2d) pod uslovima sprezanja peptida, kao sa HOBt i EDAC ili bilo kojim drugim prikladnim sredstvom za sprezanje dobro poznatim u struci. Na zatvaranje prstena i dehidrovanje može potom da se deluje tretmanom sa bazom poput natrijum hidrogenkarbonata, čime nastaje kvinazolinski derivat (2f). Kvinazolinski derivat (2f) može da se spregne sa hidroksi grupom P2 strukture u Mitsunobuovoj reakciji kako je iznad opisano, ili hidroksi grupa kvinazolina može da se zameni podesnom odlaznom grupom poput halide, kao hloridom, bromidom ili jodidom, tretmanom kvinazolina (2f) sa podesnim sredstvom za halogenisanje, na primer fosforil hloridom ili slično.

8-metil kvinazolinski derivati mogu također da se dobiju iz alternativnih tri-supstituisanih intermedijernih kiseline ili amida, pripremljenih kako je prikazano na Shemi 2A.

Kondenzovanje etilpropionil acetata i etoksimetilenmalonnitrila u prisustvu podesne baze, poželjno etoksida poput natrijum etoksida u na primer etanolu, daje tetra-supstituisani derivat benzojeve kiseline (2Aa). Hidrolizovanje etilnog estra urađeno sa bazom poput litijum hidroksida, nakon čega sledi korak dekarboksilovanja postignut grejanjem dobivene kiseline, zatim daje tri-supstituisani fenolni derivat (2Ab). Alkilovanje hidroksi funkcionalne grupe koristeći na primer metil jodid, u prisustvu baze poput kalijum karbonata ili slične, daje odgovarajući alkoksi derivat (2Ac). Tri-supstituisani amid (2Ad) može nakon toga da se dobije zajedno sa odgovarajućom kiselinom (2Ae) hidrolizovanjem cijano grupe, što se postigne grejanjem rastvora cijano derivata u na primer vodi i etanolu, u prisustvu baze poput natrijum hidroksida.

Amid (2Ad) može zatim da reaguje sa željenom kiselinom pod uslovima sprezanja peptida kako je opisano u Shemi 2, kako bi se dobio 8-metil supstituisani kvinazolinol i, ako se želi, dalje da reaguje do odgovarajućeg 4-halo derivata.

Kiselina (2Ae) dobivena u Shemi 2A može također da se koristi u pripremi 8-metil supstituisanih kvinazolinskih derivata, stoje prikazano na Shemi 2B.

Zaštita funkcionalne grupe kiseline (2Ae), na primer kao metil ester, može da se uradi podvrgavanjem kiseline uslovima alkilovanja, poput tretiranja sa metil jodidom u prisustvu baze poput kalijum karbonata. Amino funkcionalna grupa dobivenog esterskog derivata može zatim da se spregne sa željenom kiselinom koristeći bilo koju konvencionalnu tehniku sprezanja peeptida, poput korištenjem kiselinskog hlorida u prisustvu baze poput trietilamina ili slično, što daje amid (2Bb). Hidrolizovanje metil estra tretmanom sa bazom poput litijum hidroksida nakon čega sledi grejanje dobivene kiseline u prisustvu formamida daje kvinazolinol (2Bc). Kako je iznad opisano, kvinazolinol može dalje da reaguje kako bi se dobio odgovarajući 4-halo derivat.

Različite karboksilne kiseline sa opštom strukturom (2d) mogu da se koriste u Shemi 2. Te su kiseline dostupne bilo komercijalno ili u literaturi. Primer pripreme 2-(supstituisanih)-amino-karboksi-aminotiazol derivata, sledeći proceduru po Berdikhina et al. Chem. Heterocvcl. Compd. (eng. prevod) (1991), 427-433, prikazanje ispod.

Tiourea (3 c) sa različitim alkil supstituentima R' i R", može da se formira reagovanjem podesnog amina (3a) sa terf-butilizotiocijanatom u prisustvu baze poput diizopropiletilamina u rastvaraču poput dihlorometana, nakon čega se uklanjatert- butilgrupa u kiselim uslovima. Alternativno, tiourea (3c) može da se formira reagovanjem amina (3a) sa tiokarbonildiimidazolom i zatim sa zasićenim rastvorom amonijaka u metanolu. Naknadno kondenzovanje dobivenog derivata tiouree (3c) sa 3-bromopirogrožđanom kiselinom daje kiselinu (3d).

4-supstituisane tiazol-2-karboksilne kiseline koje se koriste u reakciji sa aminom 2c u Shemi 2 mogu da se pripreme kako je prikazano u Shemi 4.

Kondenzovanje etil tiooksamata (4a) sa željenim ot-bromoketonom (4b), nakon čega sledi hidrolizovanje estra urađeno tretmanom sa bazom poput litijum hidroksida, daje tiazol karboksilnu kiselinu (4d). a-bromoketoni (4b) su komercijalno dostupni ili mogu da se pripreme a-brominacijom odgovarajućeg ketona prema poznatim procedurama.

Sintetizovanie i uvođenje Pl građevnih blokova.

Aminokiseline korisne za pripremu Pl fragmenata dostupne su bilo komercijalno ili u literaturi, vidi na primer WO00/09543 i WO00/59929. Shema 5 prikazuje primer pripreme sulfonamidnog derivata koji se koristi kao Pl fragmenat.

Sulfonamidna grupa može da se uvede na podesno zaštićenu amino kiselinu (6a) tretmanom

aminokiseline sa sredstvom za sprezanje, na primer N,N'-karbonildiimidazolom (CDI) ili slično, u rastvaraču poput THF, nakon čega sledi reagovanje sa željenim sulfonamidom (5b) u prisustvu jake baze poput l,8-diazabiciklo-[5.4.0]undec-7-en (DBU). Alternativno, aminokiselina može da se tretira sa željenim sulfonamidom (5b) u prisustvu baze poput diizopropil etilamina, nakon čega sledi tretman sa sredstvom za sprezanje poput PyBOP® da se uradi uvođenje sulfonamidne grupe. Uklanjanje amino zaštitne grupe uradi se standardnim metodama, kao i naknadno sprezanje na P2 deo ili prekursor od toga.

Pl građevni blokovi za pripremu jedinjenja prema opštoj formuli I u čemu A je ester, mogu da se pripreme na primer reagovanjem aminokiseline (5a) sa podesnim aminom ili alkoholom u uslovima standardnim za formiranje estra.

Opšti primer sprezanja Pl građevnog bloka na funkcionalnu grupu kiseline P2 strukture prikazan je u Shemi 7.

Sprezanje Pl građevnog bloka (7b), pripremljenog kako je iznad opisano, na funkcionalnu grupu kiseline P2 dela koristeći standardne metode za formiranje amidne veze, primerice koristeći sredstvo za sprezanja kao HATU u prisustvu baze poput diizopropilamina u rastvaraču poput dimetilformamida, daje amid (7c).

Alternativno, sulfonamidna grupa može da se uvede u kasnijem stepenu sintetizovanja, na primer kao poslednji korak. U tom slučaju A' u Shemi 7 je podesno zaštićena karboksilna kiselina, na primer metil ester, i sa podesno skinutom zaštitnom grupom, na primer sa vodenim rastvorom litijum hidroksida, pre sprezanja sulfonamidne grupe.

Uvođenje ureom povezanog co- nezasićenog alkilnog lanca na heterocikličku P2 strukturu

Alkilni lanac vezan funkcionalnom grupom uree na P2 strukturu, može da se uvede kako je prikazano u Shemi 10.

Reagovanje hidrazinskog derivata (10a) sa sredstvom za formilovanje poput p-nitrofenil hloroformata, karbonil diimidazola, fozgena ili slično u prisustvu baze poput natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega sledi adicija P2 građevnog bloka, daje derivat uree (10c).

Podesni alkenilamini koji se koriste u Shemi 10 mogu da se pripreme na primer alkilovanjem željenog te/-/-butilkarbamata, opšti primer je prikazan u Shemi 11.

Reagovanje željenog amina, R5-NH2, satert- butildikarbonatom daje Boe zaštićeni amin (Ha). Alkilovanje dobivenog karbamata sa co-nezasićenim sredstvom za alkilovanje (11b) poput alkenilhalida, na primer bromida ili hlorida, nakon čega sledi uklanjanje Boe grupe korištenjem standardnih uslova poput tretmana sa rastvorom TFA u rastvaraču poput dihlorometana, daje slobodni amin (11c).

A iliRt<1>grupa može da se spoji sa Pl građevnim blokom u bilo kojem stepenu sintetizovanja, tj. pre ili nakon ciklizovanja, ili pre ili nakon ciklizovanja i redukovanja opisanog u tekstu iznad. Jedinjenja formule (I) u čemu ili Rt<1>predstavlja -NHSO2R<2>, pomenuta jedinjenja predstavljena formulom (I-k-1), mogu da se pripreme povezivanjem A iliRt<1>grupe na Pl formiranjem amidne veze između oba dela. Slično tome, jedinjenja formule (I) u čemu iliRt<1>predstavlja -OR<1>, tj. jedinjenja (I-k-2), mogu da se pripreme povezivanjem A ili Rt<1>grupe na Pl formiranjem esterske veze. U jednom prikazu, -OR<1>grupe se uvode u poslednjem koraku sintetizovanja jedinjenja (I) kako je prikazano u sledećoj reakcionoj Shemi, u čemu G predstavlja grupu:

Itermedijer (2a) može da se spregne sa aminom (2b) reakcijom formiranja amida poput bilo koje procedure za formiranje amidne veze opisane u daljnjem tekstu. Naročito, (2a) može da se tretira sa sredstvom za sprezanje, na primer iV.N-karbonildiimidazolom (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI ili benzotriazol-l-il-oksi-tris-pirolidinofosfonijum heksafiuorofosfatom (komercijalno dostupnim kao PyBOP®), u rastvaraču poput etra, npr. THF, ili halogenisanog ugljovodonika, npr. dihlorometanu, hloroformu, dihloroetanu, i reagovanjem sa željenim sulfonamidom (2b), poželjno nakon reagovanja (2a) sa sredstvom za sprezanje. Reakcije (2a) sa (2b) poželjno se izvode u prisustvu baze, na primer trialkilamina poput trietilamina ili diizopropiletilamina, ili l,8-diazabicikličkog[5.4.0]undec-7-en (DBU). Intermedijer (2a) može također da se konvertuje u aktivisanu formu, npr. aktivisanu formu opšte formule G-CO-Z, u čemu Z predstavlja halo, ili ostatak aktivnog estra, npr. Z je ariloksi grupa poput fenoksi, p.nitrofenoksi, pentafluorofenoksi, trihlorofenoksi, pentahlorofenoksi i slično; ili Z može da bude ostatak mešanog anhidrida. U jednom prikazu, G-CO-Z je kiselinski hlorid (G-CO-C1) ili mešani anhidrid kiseline (G-CO-O-CO-R ili G-CO-O-CO-OR, R u potonjem je npr. Ci_4alkil, poput metil, etil, propil, i.propil, butil, t.butil, i.butil, ili benzil). Aktivisana forma G-CO-Z je reagovana sa sulfonamidom (2b).

Aktivisanje karboksilne kiseline u (2a) kako je opisano u reakcijama iznad može da dovede do unutarnje reakcije ciklizovanja u azalaktonski intermedijer formule

u čemu L, Rr, Rq, R<5>, n su kako je iznad specifikovano i u čemu stereogeni centri mogu da imaju stereohemijsku konfiguraciju kako je iznad specifikovano, na primer kao u (I-a) ili (I-b). Intermedijeri (2a-1) mogu da se izoluju iz reakcione smeše, koristeći konvencionalnu metodologiju, i izolovani intermedijer (2a-1) zatim reaguje sa (2b), ili reakciona smeša koja sadržava (2a-l) može dalje da reaguje sa (2b) bez izolovanja (2a-l). U jednom prikazu, gde se reagovanje sa sredstvom za sprezanje izvodi u rastvaraču koji se ne mesa sa vodom, reakciona smeša koja sadržava (2a-1) može da se ispere sa vodom ili sa blago bazičnim vodenim rastvorom kako bi se uklonili svi sporedni produkti rastvorljivi u vodi. Tako dobiveni isprani rastvor može zatim da reaguje sa (2b) bez dodatnih koraka prečišćavanja. Izolovanje intermedijera (2a-1) sa druge strane može da pruži određene prednosti u tome što izolovani produkat, nakon daljnjeg prečišćavanja po izboru, može da se reaguje sa (2b), čime nastaje manje sporednih produkata i reakcija se lakše provodi.

Intermedijer (2a) može da se spregne sa alkoholom (2c) reakcijom formiranja estra. Na primer, (2a) i (2c) reaguju zajedno uz uklanjanje vode bilo fizički, npr. azeotropičkim uklanjanjem vode, ili hemijski koristeći sredstvo za dehidriranje. Intermedijer (2a) može također da se konvertuje u aktivisanu formu G-CO-Z, poput aktivisanih formi pomenutih iznad, i nakon toga reaguje sa alkoholom (2c). Reakcije formiranja estra poželjno se izvode u prisustvu baze poput karbonata ili hidrogenkarbonata alkalnog metala, npr. natrijum ili kalijum hidrogenkarbonata, ili tercijarnog amina poput amina pomenutih ovde u vezi reakcija za formiranje amida, naročito trialkilamina, npr. trietilamina. Rastvarači koji mogu da se koriste u reakcijama formiranja estra obuhvataju etre poput THF; halogenisane ugljovodonike poput dihlorometana, CH2CI2; ugljovodonike poput toluena; polarne aprotičke rastvarače poput DMF, DMSO, DMA; i slične rastvarače.

Sintetizovanie jedinjenja koja sadržavaju karbociklički. P2 jedinicu

Tipična ruta do jedinjenja koja sadržavaju zasićenu karbocikličku P2 strukturu tj. Gde L je CH u opštoj formuli 1, prikazana je u Shemi 14.

Zasićena cikloalkilna struktura (14b) može da se pripremi, na primer, iz 3,4-bis-(metoksikarbonil)ciklopentanona (14a), opisano od Rosenquist et al. u Acta Chem. Scand. 46

(1992) 1127-1129, redukovanjem keto grupe sa redukcionim sredstvom poput natrijum borohidrida u rastvaraču poput metanola, nakon čega sledi hidrolizovanje estra i konačno zatvaranje prstena u anhidridu sirćetne kiseline u prisustvu piridina. Dobivena biciklička kiselina (14b) može zatim da se spregne sa funkcionalnom grupom amina željenog hidrazinskog derivata (14c) koristeći konvencionalne uslove za sprezanje peptida, kao sa HATU i diizopropil aminom u rastvaraču poput dimetil formamida, da se dobije (14d). Otvaranje laktona (14d) sa na primer litijum hidroksidom daje kiselinu (14e) koja naknadno može da se spregne sa amino grupom Pl građevnog bloka ili prekursorom željenog Pl fragmenta (14f), koristeći konvencionalne uslove za sprezanje peptida. Uvođenje R<8->grupe karbocikličkog dela može zatim da se izvede na primer Mitsunobuovom reakcijom sa podesnim alkoholom kako je iznad opisano ili bilo kojom drugom podesnom metodom prethodno opisanom.

Shema 15 prikazuje alternativnu rutu do jedinjenja formule I koja obuhvata zasićenu P2 strukturu i gde se građevni blokovi uvode u obrnutom redosledu, tj. Pl fragmenat se uvede pre hidrazinskog dela.

Zaštita funkcionalne grupe kiseline (15a) na primer u formiterr-butilestra tretmanom sadi- tert-butil dikarbonatom u prisustvu baze poput dimetilaminopiridina i trietilamina u rastvaraču poput dihlorometana daje ester (15b). Otvaranje laktona koristeći na primer litijum hidroksid i naknadno sprezanje Pl građevnog bloka (15c) kako je opisano u Shemi 12 ili direktno aminske grupe Pl fragmenta daje (15d). Uvođenje R<8->grupe kako je iznad opisano, nakon čega sledi uklanjanje zaštitne grupe sa kiselinom podvrgavanjem estra kiselim uslovima, kao sa trifluorosirćetnom kiselinom i trietilsilana u rastvaraču poput metilen hlorida, i konačno sprezanje hidrazinskog dela (15e) koristeći uslove za sprezanje peptida kako je iznad opisano, daje hidrazidski derivat (15f).

Nezasićena P2 struktura korisna za pripremu jedinjenja formule I može da se pripremi kako je ilustrovano na Shemi 16.

Reakcija brominacije-eliminisanja 3,4-bis(metoksikarbonil)ciklopentanona (15a) kako je opisano od Dolby et al. u J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285, nakon čega sledi redukovanje keto funkcionalne grupe sa sredstvom za redukovanje poput natrijum borohidrida daje nezasićeno hidroksi jedinjenje (15b). Selektivno hidrolizovanje estra koristeći na primer litijum hidroksid u rastvaraču poput smeše dioksana i vode daje hidroksi supstituisani monoesterski derivat (15c).

P2 struktura u čemu Rq je različit od vodonika, poput metila, može da se pripremi kako je prikazano na Shemi 17.

Oksidovanje komercijalno dostupnog 3-metil-3-buten-l-ola (17a) korištenjem sredstva za oksidovanje poput piridinijum hlorohromata, nakon čega sledi tretman sa acetil hloridom, bromom i metanolom, daje a-bromo ester (17c). Dobiveni ester (17c) može zatim da reaguje sa enolatom (17e), što se uradi na primer tretmanom odgovarajućegtert- butilestra sa bazom poput litijum diizopropil amida u rastvaraču poput tetrahidrofurana, kako bi se dobilo alkilovano jedinjenje (17f).tert-butilester (17e) može da se pripremi tretmanom odgovarajuće komercijalno dostupne kiseline (17d) sadi-tert-butildikarbonatom u prisustvu baze poput dimetilaminopiridina. Ciklizovanje (17f) reakcijom olefinske metateze provedeno kako je iznad opisano daje ciklopentenski derivat (17g). Stereoselektivno epoksidovanje (17g) može da se izvede koristeći Jacobsenovu metodu asimetričnog epoksidovanja kako bi se dobio epoksid (17h). Konačno, dodavanjem baze poput DBN (l,5-diazabiciklo-[4.3.0]non-5-en) dobije se alkohol (17i). Dvostruka veza jedinjenja (17i) može po izboru da se redukuje na primer katalitičkim hidrogenisanjem koristeći katalizator poput paladijuma na ugljeniku čime se dobije odgovarajuće zasićeno jedinjenje.

Dobivena ciklička struktura može tada da se koristi, kako je iznad opisano, da se završi sintetizovanje jedinjenja formule 1. Primer je prikazan na Shemi 18.

Amino grupa Pl-građevnog bloka ili podesnog prekursora od toga (18b) može da se spregne sa kiselinom ciklopentenskog derivata (18a) koristeći standardne uslove za sprezanje amida, poput korištenja HATU u prisustvu baze poput diizopropil fenilamina ili slično, nakon čega sledi uvođenje kvinazolinske grupe, na primer uz uslove Mitsunobuove reakcije kako je opisano iznad, kako bi se dobilo (18d). Hidrolizovanje preostalog estra i naknadno amidno sprezanje željenog co-nezasićenog amina (18e), nakon čega po izboru slede manipulisanja Pl dela, daje jedinjenja koja sadržavaju ciklopenten (18f) prema opštoj formuli I.

Makrociklizovanie

Makrociklički deo prisutan ujedinjenjima pronalaska tipično se formira reakcijom olefinske metateze (makrociklizovanjem). Kvinazolinska grupa cikličke P2 strukture može da se uvede bilo kojom prethodno opisanom strategijom, pre ili nakon formiranja makrocikličkog dela.

Tipična ruta macrocikličkih jedinjenja uree prikazana je na Shemi 19.

Jedinjenje (19a) pripremljeno kako je iznad opisano koristeći etil ester vinil ciklopropil glicina kao Pl deo, može da se transformiše u makrocikličko jedinjenje (19b) provođenjem reakcije olefinske metateze. Katalizator baziran na Ru poput onog o kojem izveštavaju Miller, S.J., Blackvvell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614, Kingsburv, J. S., Harritv, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hovevda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799 i Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678, može da se koristi kako bi se delovalo na reakciju metateze. Jasno je da katalizatori koji sadržavaju druge prelazne metale poput Mo mogu da se koriste za ovu reakciju. Dvostruka se veza po izboru redukuje koristeći standardne metode hidrogenisanja, dobro poznate u struci, čime se dobije odgovarajući zasićeni

makrociklički derivat.

Makrociklizovanje opisano na Shemi 19 može također da se primeni na jedinjenja koja obuhvataju zasićenu ili nezasićenu karbocikličku P2 strukturu kako je prikazano na Shemi 20.

Sprezanje hidrazinskog derivata (20b) sa P2-P1 građevnim blokom (21a), poželjno pripremljenim prema Shemi 13 ili 14, koristeći standardne uslove za sprezanje peptida, kao sa HATU u prisustvu podesne baze, na primer diizopropilamina, daje intermedijer (20c). Zatvaranje prstena (20c) reakcijom olefinske metateze kako je opissano na Shemi 18 daje macrocikličko jedinjenje (20d).

Kada intermedijeri u iznad opisanim Shemama sadržavaju funkcionalnu(e) grupu(e), te se primereno zaštite gde je prikladno, i nakon toga zaštita se ukloni metodama poznatima stručnjacima. Za širi opis vidi na primer Bodanzkv ili Greene, citirano iznad.

Sintetizovanie P3 građevnih blokova

P3 građevni blokovi mogu da se dobiju prema metodologijama poznatima stručnjacima. Jedna od tih metodologija prikazana je na Shemi 28 ispod i koristi monoacilovane amine, poput trifluoroacetamida ili Boc-zaštićenog amina.

u čemu R je t-butoksi, trifluorometil; R<5>i n su kako je definisano u ovom pronalasku; i OG je odlazna grupa, poput halogena.

Monoacilovani amini (18a) tretiraju se sa jakom bazom poput natrijum hidrida i nakon toga reaguju sa haloC3-6alkenilom (28b) kako bi formirali odgovarajući zaštićeni amin (28c). Uklanjanje zaštite sa (28c) daje građevni blok P3 ili (28d). Uklanjanje zaštite zavisi o funkcionalnoj grupi R, prema tome ako R je t-butoksi, uklanjanje zaštite sa odgovarajućeg Boc-zaštićenog amina može da se postigne sa tretmanom kiselinom, npr. trifluorosirćetnom kiselinom. Alternativno, kada R je na primer trifluorometil, uklanjanje R grupe se postigne sa bazom, npr. natrijum hidroksidom.

Shema 29 prikazuje primer još jedne metode za pripremu P3 građevnog bloka.

Gabrielova sinteza primarnih C3_6alkenilamina, koja može da se izvede tretmanom ftalimida (29a) sa bazom, poput kalijum hidroksida, i haloC3.6alkenilom (29b), nakon čega sledi hidrolizovanje intermedijera N-alkil imida kako bi se dobio primarni C3.6alkenilamin (29c).

Sprezanje podesnog P3 građevnog bloka sa P2-P1 delom postiže se formiranjem amidne veze kako je ovde objašnjeno.

Formiranjemakrocikličkog dela

Formiranje makrocikličkog dela može da se izvede reakcijom olefinske metateze u prisustvu podesnog metalnog katalizatora, poput npr. katalizatora baziranog na Ru poput onog o kojem izveštavaju Miller, S.J., Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614, Kingsburv, J. S., Harritv, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hovevda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799 i Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678, na primer Hovevda-Grubbsovog katalizatora. Rutenijumski katalizatori stabilni prema zraku poput bis(tricikloheksilfosfin)-3-fenil-lH-inden-l-iliden rutenijum hlorida (Neolyst Ml<®>) ili bis(tricikloheksilfosfin)[(feniltio)metilen]rutenijum (IV) dihlorida mogu da se koriste u proizvodnji većeg opsega. Također i drugi katalizatori koji sadržavaju druge prelazne metale poput Mo, mogu da se koriste za ovu reakciju.

Reakcije metateze mogu da se izvode u podesnom rastvaraču, poput na primer etera, npr. THF, dioksana; halogenisanih ugljovodonika, npr. dihlorometana, CHCI3, 1,2-dihloroetana i slično, ugljovodonika, npr. toluena. U poželjnom prikazu, reakcija metateze se izvodi u toluenu. Ove se reakcije izvode na povišenim temperaturama u atmosferi azota.

Dvostruka se veza po izboru redukuje standardnim metodama hidrogenisanja dobro poznatima u struci, npr. sa vodonikom u prisustvu katalizatora od plemenitog metala, poput Pd ili Pt.

Različite specifične rute sintetizovanja za pripremu jedinjenja formule (I) ili određenih podgrupa jedinjenja formule (I) navedene su sa nešto više detalja u sledećim Shemama, Shemama 30-33. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se sintetizuju, kako je prikazano na Shemi 30, iz jedinjenja Formula A, B i F. Lakton A se pregne sa C3_6alkenilaminom strukture B, u prisustvu sredstva za sprezanje peptida, poput HATU ili EDCI/HOAt u prisustvu baze, poput DIPEA, kako bi se formiralo jedinjenje Formule C. Naknadno otvaranje laktona i sprezanje sa etil estrom 1-(amino)-2-(vinil)ciklopropan-karboksilne kiseline u prisustvu sredstva za sprezanje peptida, poput HATU ili EDCI/HOAt u prisustvu baze, poput DIPEA, daje jedinjenje Formule E. Jedinjenja E mogu da se spregnu sa kvinazolinom Formule F koristeći reakciju Mitsunobu tipa. Nastali diolefin G može da se podvrgne zatvaranju prstena koristeći katalizator za olefinsku metatezu, poput Hovevda-Grubbsovih katalizatora, ili

_)w(tricikloheksilfosfin)[(feniltio)metilen]rutenijum (IV) dihlorida, 6/s(tricikloheksilfosfin)-3-fenil-lH-inden-l-ilidenrutenijum (IV) dihlorida (Neolvst Ml<®>), u podesnom rastvaraču poput 1,2-dihloroetana, dihlorometana ili toluena, kako bi se formiralo jedinjenje Formule H, koje može da se hidrolizuje u odgovarajuću kiselinu Formule I. Kiselina formule I se spregne sa R<6>S02NH2, u prisustvu sredstva za sprezanje peptida, poput CDI ili EDAC, i u prisustvu baze

poput l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ili DMAP kako bi se dobilo jedinjenje Formule

J.

Na Shemi 31, jedinjenje Formule K reaguje sa hlorokvinazolinom L u prisustvu baze, poput NaH ili tBuOK, da se formira jedinjenje Formule M. Nastala kielina M može da se tretira sa etil estrom l-(amino)-2-(vinil)ciklopropankarboksilne kiseline ili odgovarajućim tosilatomu prisustvu sredstva za sprezanje peptida, poput HATU ili EDCI/HOAt i u prisustvu baze, poput DIPEA, kako bi se dobio produkat Formule N. Uklanjanje zaštite sa Boe dela jedinjenja Formule N može da se ostvari tretmanom sa kiselinom, poput TFA, u rastvaraču poput metilen hlorida, kako bi se dobio slobodni amin Formule O. Nakon toga, urea Formule P može da se pripremi iz jedinjenja Formule O tretmanom sa fozgenom, ili ekvivalentom fozgena, i aminom FormuleB,u prisustvu baze, poput NaHC03. Nastali diolefin P može da se podvrgne zatvaranju prstena koristeći katalizator za olefinsku metatezu, poput Hovevda-Grubbsovog katalizatora ili 6/5,(tricikloheksilfosfin)[(feniltio)-metilen]rutenijum (IV) dihlorida, ^(tricikloheksilfosfin)^-fenil-lH-inden-l-iliden rutenijum (IV) dihlorida (Neolvst Ml<®>), u podesnom rastvaraču poput 1,2-dihloroetana, dihlorometana ili toluena, da se formira jedinjenje Formule Q, koje može da se hidrolizuje u odgovarajuću kiselinu Formule R. Kiselina Formule R se spregne sa R<6>S02NH2, u prisustvu sredstva za sprezanje peptida, poput CDI ili EDAC, i u prisustvu baze poput 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ili DMAP kako bi se dobilo jedinjenje Formule S.

Alternativna metoda za sintetizovanje jedinjenja Formule Q prikazana je na Shemi 32 ispod.

Prema tome, Boc-hidroksiprolin se tretira sa etil estrom l-(amino)-2-(vinil)ciklopropankarboksilne kiseline u prisustvu sredstva za sprezanje peptida, poput HATU ili EDCI/HOAt i u prisustvu baze, poput DIPEA, kako bi se dobio ester (1). Zaštita slobodne hidroksilne grupe sa p-nitrobenzoil hloridom, nakon čega sledi uklanjanje Boe, daje slobodni amin (3). Nakon toga, urea Formule T može da se pripremi iz (3) tretmanom sa fozgenom, ili ekvivalentom fozgena, i aminom FormuleB,u prisustvu baze, poput NaHC03. Nastali diolefin T može da se podvrgne zatvaranju prstena koristeći katalizator za olefinsku metatezu, poput Hovevda-Grubbsovog katalizatora, ili 6/j(tricikloheksilfosfin)[(feniltio)metilen]rutenijum (IV) dihlorida, Z>/Xtricikloheksilfosfin)-3-fenil-lH-inden-l-ilidenrutenijum (IV) dihlorida (Neolvst Ml<®>) u podesnom rastvaraču poput 1,2-dihloroetana, dihlorometana ili toluena, da se formira jedinjenje Formule U, sa kojeg može da se skine zaštita koristeći hidroksid, poput litijum hidroksida, kako bi se dobio odgovarajući alkohol Formule V. Uvođenje P2 kvinazolina može da se ostvari počevši od jedinjenja Formule V i hloroizokvinolina L, u prisustvu baze, poput NaH ili tBuOK, kako bi se dobilo jedinjenje Formule Q.

Alternativna metoda za sintetizovanje jedinjenja Formule Q prikazana je na Shemi 33 ispod.

Prema tome, prolinski derivat (1) zaštiti se sa p-nitrobenzojevom kiselinom nakon čega sledi uklanjanje Boe kako bi se dobio slobodni amin (5). Nakon toga, urea Formule W može da se pripremi iz (5) tretmanom sa fozgenom, ili ekvivalentom fozgena, i aminom FormuleB,u prisustvu baze, poput NaHCOs. Sa jedinjenja Formule W može da se skine zaštita korištenjem hidroksida, poput litijum hidroksida, kako bi se dobio odgovarajući alkohol Formule X. Uvođenje P2 izokvinolina, počevši od jedinjenja Formule X I hidroksiizokvinolina F, korištenjem Mitsunobuove reakcije, kako bi se dobilo jedinjenje Formule Y. Nastali diolefin Y može da se podvrgne zatvaranju prstena koristeći katalizator za olefinsku metatezu, poput Hovevda-Grubbsovog katalizatora ili slično, u podesnom rastvaraču poput 1,2-dihloroetana, dihlorometana ili toluena, da se formira jedinjenje Formule Q.

U gornjim Shemama 28-33 (samo) R<3>odgovara trenutačnom R<5>, X odgovara L, R<4a>odgovara R9, R4b i R4b odgovara R<6>i R1R5 odgovaraR<1>iR<6>odgovara R<2>, kako je definisano iznad za jedinjenja Formule (I) ili bilo koju drugu podgrupu od toga.

Reakcije na Shemama iznad mogu da se izvode u podesnom rastvaraču u prisustvu baze poput karbonata ili hidroksida alkalnog metala, npr. natrijum, kalijum ili cezijum karbonata; ili organske baze poput trialkilamina, npr. trietilamina. Podesni rastvarači za ovu reakciju su na primer etri, npr. THF, dioksan; halogenisani ugljovodonici, npr. dihlorometan, CHC13, toluen, polarni aprotički poput DMF, DMSO, DMA i slično.

Jedinjenja Formule (I) mogu da se konvertuju jedno u drugo sledeći reakcije transformisanja funkcionalnih grupa poznate u struci, obuhvatajući i one opisane u daljnjem tekstu.

Različiti intermedijeri korišteni u pripremi jedinjenja Formule (I) su poznata jedinjenja ili su analozi poznatih jedinjenja, koji mogu da se pripreme sledeći modifikacije metodologija poznatih u struci i lako dostupnih stručnjaku. Neke pripreme intermedijera dane su sa više detalja u daljnjem tekstu.

Jedinjenja Formule (I) mogu da se konvertuju u odgovarajuće forme iV-oksida sledeći u struci poznate procedure za konvertovanje trivalentnog azota u njegovu N-oksidnu formu. Pomenuta reakcija iV-oksidovanj a može opšte govoreći da se izvede reagovanjem početnog materijala Formule (I) sa podesnim organskim ili anorganskim peroksidom. Podesni anorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; podesni organski peroksidi mogu da obuhvataju peroksi kiseline poput, na primer, benzenkarboperoksoičku kiselinu ili halo supstituisanu benzenkarboperoksoičku kiselinu, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksoičku kiselinu, peroksoalkanoičke kiseline, npr. peroksosirćetnu kiselinu, alkilhidroperokside, npr.ferf-butilhidro-peroksid. Podesni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljovodonici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenisani ugljovodonici, npr. dihlorometan, i smeše takvih rastvarača.

Čiste stereohemijski izomerne forme jedinjenja Formule (I) mogu da se dobiju primenom procedura poznatih u struci. Dijastereomeri mogu da se razdvoje fizikalnim metodama poput selektivnog kristalizovanja i hromatografskim tehnikama, npr., protivstrujnim dstribuisanjem, tečnom hromatografijom i slično.

Jedinjenja Formule (I) mogu da se dobiju kao račemičke smeše enantiomera koji mogu međusobno da se razvoje sledeći u struci poznate procedure za razdvajanje. Racemička jedinjenja Formule (I), koja su dovoljno bazična ili kisela, mogu da se konvertuju u forme odgovarajućih dijastereomerinih soli reagovanjem sa podesnom hiralnom kiselinom, odnosno hiralnom bazom. Pomenute forme dijastereomerinih soli se nakon toga razdvoje, na primer, selektivnim ili frakcionalnim kristalizovanjem, te se enantiomeri otuda oslobode alkalijom ili kiselinom. Alternativni način razdvajanja enantiomernih formi jedinjenja Formule (I) uključuje tečnu hromatografiju, naročito tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu. Pomenute čiste stereohemijski izomerne forme mogu također da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih formi prikladnih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifični stereoizomer, pomenuto jedinjenje može da se sintetizuje stereospecifičnim metodama pripreme. Te metode koriste prednost enantiomerno čistih početnih materijala.

U daljnjem aspektu, ovaj se pronalazak tiče farmaceutske kompozicije koja obuhvata terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I) kako je ovde specifikovano, ili jedinjenja bilo koje podgrupe jedinjenja Formule (I) kako je ovde specifikovano, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Terapeutski delotvorna količina u ovom kontekstu je količina dovoljna da profilaktički deluje protiv, da stabilizuje ili da redukuje virusnu infekciju, naročito HCV virusnu infekciju, u infektovanih lica ili lica koja imaju rizik od infekcije. U još daljnjem aspektu, ovaj se pronalazak odnosi na proces pripreme farmaceutske kompozicije kako je ovde specifikovano, koji obuhvata tesno mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa terapeutski delotvornom količinom jedinjenja Formule (I), kako je ovde specifikovano, ili jedinjenja bilo koje podgrupe jedinjenja Formule (I) kako je ovde specifikovano.

Dakle, jedinjenja ovog pronalaska ili bilo koje podgrupe od toga, mogu da se formulišu u različite farmaceutske forme sa svrhom primene. Kao prikladne kompozicije mogu da se navedu sve kompozicije koje uobičajeno služe za sistemsku primenu lekova. Kako bi se pripremile farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, delotvorna količina određenog jedinjenja, po izboru u formi adicione soli ili kompleksa metala, kombinuje se kao aktivni sastojak u čvrstu smešu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, nosač koji može da bude u različitim formama, zavisno od forme pripravka kojeg se želi primeniti. Te farmaceutska kompozicije su poželjno u jediničnoj doznoj formi podesnoj, naročito, za primenu oralno, rektalno, perkutano, ili parenteralnom injekcijom. Na primer, u pripremi kompozicija u oralnoj doznoj formi, može da se upotrebi bilo koje od uobičajenih farmaceutskih sredstava poput, na primer, vode, glikola, ulja, alkohola i slično u slučaju tečnih oralnih preparata poput suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastvora; ili čvrsti nosači poput škrobova, šećera, kaolina, lubrikanata, sredstava za vezanje, sredstava za rahljenje i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove jednostavnosti u primeni, tablete i kapsule predstavljaju najkorisnije oralne dozne jedinične forme, u kom slučaju se očito koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač uobičajeno obuhvata sterilnu vodu, barem u velikom delu, iako i drugi sastojci, na primer, koji poboljšavaju rastvorljivost, mogu da budu uključeni. Mogu da se pripreme injektibilni rastvori, na primer, u kojima nosač obuhvata rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoze. Mogu također da se pripreme injektibilne suspenzije, u kom slučaju mogu da se koriste podesni tečni nosači, sredstva za suspenzovanje i slično. Također su uključene čvrste forme preparata koji su namenjeni konvertovanju, kratko pre korištenja, u pripravke tečne forme. U kompozicijama podesnim za perkutanu primenu, nosač po izboru obuhvata sredstvo za poboljšavanje propustljivosti i/ili podesno sredstvo za vlaženje, po izboru kombinovano u manjoj meri sa podesnim aditivima bilo kakve prirode, koji nemaju značajno štetno delovanje na kožu.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu također da se primenjuju putem oralnog inhaliranja ili insufflation uz pomoć metoda i formulacija koji se u struci koriste za primenu tim putem. Prma tome, opšte uzevši jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primenjuju preko pluća u formi rastvora, suspenzije ili suvog praška, poželjno u formi rastvora. Bilo koji sistem razvijen za primenu rastvora, suspenzija ili suvih prašaka putem oralne inhalacije ili insufflation podesni su za primenu ovih jedinjenja.

Prema tome, ovaj pronalazak također osigurava farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za primenu inhalacijom ili upuhavanjem kroz usta koja obuhvata jedinjenje Formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno, jedinjenja ovog pronalaska se primenjuju putem inhalacije rastvora u raspršenim ili aerosolizovanim dozama.

[0206] Naročito je korisno formulisati pre pomenute farmaceutske kompozicije u jedinične dozne forme a bi se olakšala primena i doziranje učinilo uniformnim. Jedinična dozna forma kako se ovde koristi odnosi se na fizički zasebne jedinice podesne kao jedinično doziranje, pri čemu svaka jedinica sadržava unapred određenu količinu aktivnog sastojka proračunatu da postične željeno terapeutsko dejstvo, zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih formi su tablete (uključujući urezane ili presvučene tablete), kapsule, pilule, supozitorijume, pakovanja praška, pločice, injektibilne rastvore ili suspenzije i slično, i množinu zasebnih jedinica od toga.

Jedinjenja Formule (I) pokazuju antivirusne osobine. Virusne infekcije i sa njima povezane bolesti koje mogu da se leče korištenjem jedinjenja i metoda ovog pronalaska uključuju one infekcije uzrokovane sa HCV i ostalim patogenim flavivirusima, poput žute groznice, dengue groznice (tipovi 1-4), St. Louis encefalitisa, japanskog encefalitisa, encephalitis doline Murrav, virusa zapadnog Nila i Kunjin virusa. Bolesti povezane sa HCV uključuju progresivnu fibrozu jetre, upalu i nekrozu koje vode ka cirozi, bolest jetre terminalnog stepena, i HCC; i za ostale patogene flaviruse bolesti uključuju žutu groznicu, dengue groznicu, hemoragičnu groznicu i encefalitis. Štaviše, brojna jedinjenja ovog pronalaska aktivna su protiv mutiranih sojeva HCV. Dodatno, mnoga jedinjenja ovog pronalaska pokazuju poželjan famakokinetički profil i imaju poželjne osobine u smislu biodostupnosti, uključujući prihvatljiv poluživot, AUC (područje ispod krive) i vršne vrednosti i nedostatak nepoželjnih fenomena, poput nedovoljno brzog početka delovanja i zadržavanja u tkivu.

In vitroantivirusna aktivnost protiv HCV jedinjenja Formule (I) testirana je u ćelijskom HCV replikon sistemu baziranom na Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, sa daljnjim modifikacijama opisanim u Krieger et al. (2001) Journal of Virologv 75: 4614-4624 (sadržaj čega je ovde unsen pozivanjem), koje su nadalje opisane primerom u sekciji sa primerima. Ovaj model, iako nije kompletan model infekcije za HCV, je široko prihvaćen kao najrobusniji i delotvoran model autonomne replikacije HCV RNK trenutačno dostupan. Jedinjenja koja pokazuju anti-HCV aktivnost u ovom ćelijskom modelu smatraju se kandidatima za daljnji razvoj lečenja HCV infekcija u sisara. Podrazumeva se kako je važno razlikovati između jedinjenja koja specifično interferiraju sa HCV funkcijama i onih koja pokazuju citotoksična ili citostatička dejstva u modelu HCV replikona, i posledično uzrokuju smanjenje u HCV RNK ili vezanoj koncentraciji reporter enzima. Poznati su eseji u struci za procenu ćelijske citotoksičnosti bazirani na primer na aktivnosti mitohondrijskih enzima uz korišćenje fluorogeničkih redoks boja poput resazurina. Nadalje, postoje testovi sa brojačem ćelija za procenu neselektvnog inhibisanja aktivnosti vezanog reporter gena, poput Iuciferaze iz kresnice. Podesni tipovi ćelija mogu da se opreme stabilnom transfekcijom sa reporter genom za luciferazu, čija ekspresija zavisi od promotora za konstitutivno aktivni gen, i takve ćelije mogu

da se koriste za testiranje sa brojačem kako bi se eliminisali neselektivni inhibitori.

Zbog njihovih antivirusnih osobina, naročito njihovih anti-HCV osobina, jedinjenja Formule (I) ili bilo koje podgrupe od toga, njihovi prolekovi, 7V-oksidi, adicione soli, kvaterni amini, kompleksi metala i stereohemijski izomerne forme, korisni su u lečenju pojedinaca koji trpe virusnu infekciju; naročito HCV infekciju, i za profilaksu tih infekcija. U opšte, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korisna u lečenju toplokrvnih životinja infektovanih sa virusima, naročito flavivirusima poput HCV.

Jedinjenja ovog pronalaska ili bilo koje podgrupe od toga mogu prema tome da se koriste kao lekovi. Pomenuto korišćenje kao lek ili metoda lečenja obuhvata sistematičnu primenu na subjektima infektovanim virusima ili na subjektima podložnim virusnim infekcijama u količini delotvornoj u borbi protiv stanja povezanih sa virusnom infekcijom, naročito HCV infekcijom.

Ovaj se pronalazak također odnosi na korišćenje ovih jedinjenja ili bilo koje podgrupe od toga u proizvodnji leka za lečenje ili prevenciju virusnih infekcija, naročito HCV infekcije.

Ovaj se pronaolazak nadalje odnosi na metodu lečenja toplokrvne životinje infektovane sa virusom, ili koja ima rizik od infekcije virusom, naročito HCV, pomenuta metoda obuhvata primenu antivirusno delotvorne količine jedinjenja Formule (I), kako je ovde specifikovano, ili jedinjenje bilo koje od podgrupa jedinjenja Formule (I), kako je ovde specifikovano.

Opšte govoreći, smatra se kako će antivirusno delotvorna dnevna količina da bude od 0.01 mg/kg do 500 mg/kg telesne težine, poželjnije od 0.1 mg/kg do 50 mg/kg telesne težine. Može da bude podesno primeniti potrebnu dozu kao dve, tri, četiri ili više poddoza u prikladnim intervalima tokom dana. Pomenute poddoze mogu da se formulišu kao jedinične dozne forme koje, na primer, sadržavaju 1 do 1000 mg, i naročito 5 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnoj doznoj formi.

Tačno doziranje i frekvencija primene zavise od određenog upotrebljenog jedinjenja Formule (I), određenog stanja koje se leči, ozbiljnosti stanja koje se leči, dobi, težini, polu, težini poremećaja i opštem fizičkom stanju određenog pacijenta, kao i o drugim lekovima koje pojedinac može da koristi, kako je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očito je kako pomenuta delotvorna dnevna količina može da se smanji ili poveća, zavisno od odgovora tretiranog subjekta i/ili zavisno od procene lečnikakoji je prepisao jedinjenja ovog pronalaska. Rasponi delotvorne dnevne količine pomenuti u tekstu iznad su, prema tome, samo smernice.

Također, kombinacija prethodno poznatih anti-HCV jedinjenja, poput, na primer, interferon-ct (IFN-a), pegilovanog interferon-ct i/ili ribavirina, i jedinjenja Formule (I) može da se koristi kao lek u kombinovanoj terapiji. Termin "kombinovana terapija" odnosi se na produkat koji sadržava obavezno (a) jedinjenje Formule (I), i (b) po izboru još jedno anti-HCV jedinjenje, kao kombinovani preparat za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu primenu u lečenju HCV infekcija, naročito u lečenju infekcija sa HCV. Tako, da se suzbiju ili leče HCV infekcije, jedinjenja Formule (I) mogu da se primenjuju zajedno u kombinaciji sa na primer, interferonom-ct (IFN-a), pegilovanim interferonom-ct i/ili ribavirinom, kao i sa terapeuticima baziranim na antitelima usmerenim protiv HCV epitopa, malim interferišućim RNA (si RNA), ribozimima, DNKzimima, antisense RNK, malim molekulima antagonistima, na primer, NS3 proteaze, NS3 helikaze i NS5B polimeraze.

Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na korišćenje jedinjenja Formule (I) ili bilo koje podgrupe od toga kako je iznad definisano za proizvodnju leka korisnog za inhibisanje HCV aktivnosti u sisara infektovanog sa HCV virusima, pri čemu se pomenuti lek koristi u kombinovanoj terapiji, pomenuta kombinovana terapija poželjno obuhvata jedinjenje Formule (I) i (pegilovani) IFN-a i/ili ribavirin, i po izboru anti-HIV jedinjenje. Na primer, u lekovima sklonim brzom metabolizovanju putem Cyp3A4, kodoziranje sa inhibitorima HIV proteaze poput ritonavira dopušta da se primenjuju niži dozni režimi.

Primeri

Sledeći primeri namenjeni su ilustrovanju ovog pronalaska, ne ograničavajući ga na to. Primeri koji pokazuju pripremu građevnih blokova namenjeni su da se spregnu sa bilo kojim drugim podesnim građevnim blokom ovde opisanim i nisu tek komponente prikazane u završnim produktima Formule I ovih primera.

Primer 1

l- bromo- 3- metilbutan- 2- on ( 1)

U ledeno hladan rastvor 3-metil-2-butanona (25.8 g, 300 mmol) u EtOH (250 ml) kapajući se doda brom (12.9 ml, 250 mmol) i smeša se meša tokom dva časa u kupatilu sa ledom. Doda se petroleter (600ml). Organska se faza ispere dvaput sa vodom. Kombinovane vodene faze ekstraktuju se dvaput sa petroletrom. Kombinovane organske faze isperu se dvaput sa hladnim rastvorom natrijum karbonata i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska se faza osuši preko natrijum sulfata i upari pod smanjenim pritiskom (sobna temperatura).

Prinos: 50%.

Primer 2

Etil- 4- izopropiltiazol- 2- karboksilat ( 2)

U ključali rastvor etil tiooksamata (16.0 g, 120 mmol) u EtOH kapajući se doda l-bromo-3-metil-2-butanon tokom perioda od 15 minuta. Smeša se refluksuje tokom 1.5 časova. Rastvor se doda u 300 ml vode sa ledom i zaluži sa koncentrovanim rastvorom amonijaka. Smeša se ekstraktuje dvaput sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Produkat se prečisti hromatografijom na stupcu silika gela, koji se eluiše sa heksanom i 20% etil acetatom. Prinos: 15.2 g, 67%.

'H-NMR-CDCb 1,35 (d, 6H), 1,42 (t, 3H), 3,25 (m,lH), 4,49 (m, 2H) 7,20 (s, IH)

Primer 3

4- izopropiltiazol- 2- karboksilna kiselina( 3)

[0223]Rastvoru etil-4-izopropiltiazol-2-karboksilata (9.1g, 46mmol) u THF (100 ml) i MeOH (30 ml) doda se rastvor litijum hidroksida (1.16 g, 48.5 mmol) i smeša se meša tokom dva dana na sobnoj temperaturi. Smeša se zakiseli sa 2M hlorovodoničnom kiselinom i ekstraktuje četiri puta sa dietil etrom. Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Prinos: 7.1 g, 90%.

Primer 4

4- metoksi- 2- nitro- benzamid ( 4)

Ledeno hladnoj suspenziji 4-metoksi-2-nitro-benzojeve kiseline (14.1 g, 71.5 mmol) i nekoliko kapi DMF u DCM (150 ml), kapajući se doda oksalil hlorid (19.0 g, 150 mmol) i smeša se meša tokom dva časa na sobnoj temperaturi. Upari se rastvarač i smeši se doda voda. Produkat se profiltruje i ispere sa vodom i heksanom. Produkat se osuši u vakuumu. Prinos: 10 g, 71 %.

Primer 5

4- metoksi- 2- amino- benzamid ( 5)

Suspenzija 4-metoksi-2-nitro-benzamida (6.9 g, 35.1 mmol) u EtOH (200 ml) hidrogeniše se sa Raney-Ni (4.0 g) tokom dva dana na sobnoj temperaturi i 50 psi. Katalizator se profiltruje i ispere sa DMF. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Prinos: 5.6g, 95%.

Primer 6

( 2- karbamoil- 5- rnetoksi- fenil)- amid 4- izopropiltiazol- 2- karboksilne kiseline ( 6)

Ohlađenom rastvoru 4-metoksi-2-aminobenzamida (5.6 g, 33.7 mmol), 4-izopropiltiazol-2-karboksilne kiseline (7.1 g, 42 mmol) i HOBt-hidrata (6.4 g, 42 mmol) u DMF (150 ml) doda se EDAC (8.6 g, 45 mmol) i TEA (6.4 ml, 45 mmol), te se smeša meša preko noći na sobnoj temperaturi. Doda se 2.5% vodeni rastvor limunske kiseline (600 ml) i smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i zasićenim natrijum hidrogenkarbonatom. Rastvor se osuši preko natrijum sulfata i upari pod smanjenim pritiskom. Prinos: 9.0g, 91 %.

Primer7

2-( 4- isopopilitazol- 2- iU- 7- metoksi- kvinazolin- 4- ol ( 7)

Smeša 4-izopropil-2-karboksilna kiselina (2-karbamoil-5-metoksi-fenil)-amida (9.0 g, 28.2 mmol) i natrijum karbonata (7.5 g, 71 mmol) u EtOH/voda 50/50 (300 ml) refluksuje se tokom dva časa. Smeša se ohladi i zakiseli sa limunskom kiselinom, te ekstraktuje četiri puta sa etil acetatom. Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Produkat se kristalizuje iz EtOH. Prinos: 4.8g, 60%.

'H-NMR-DMSO-D, 8 1,30 (d, 6H), 3,10 (m, IH), 3,90 (s, 3H), 7,10 (dd, IH) 7,16 (d, IH), 7,62 (d, IH), 8,02 (d, IH).

Primer 8

( 2- karbamoil- fenil)- amid 4- izopropUtiazoi- 2- karboksilne kiseline ( 8)

2-aminobenzamid (2.04 g, 15 mmol) reaguje sa4-izopropiltiazol-2-karboksilnom kiselinom (2.5 g, 14.6 mmol) kako je opisano u Primeru 6, čime se dobije jedinjenje iz naslova (2.4 g, 56%).

Primer 9

2-( 4- isopopirtiazol- 2- i.)- kvinazolin- 4- ol ( 9)

(2-karbarnoil-feriil)-arnid 4-izopropiltiazol-2-karboksilne kiseline (2.4 g, 8.3 mmol) se tretirapremaproceduri opisanoj u Primeru 7, čime se dobije jedinjenje iz naslova (1.7 g, 77%).

'H-NMR CDCh 81.33 (d, 6H), 3.12 (m, IH), 7.55 (t, IH), 7.65 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.82 (t, IH), 8.14 (d, IH).

Primer 10

2- amino- 5- metoksi- benzamid ( 10)

Katalitičko hidrogenisanje 5-metoksi-nitro-benzamida (3.6 g) preko Raney-nikla daje jedinjenje iz naslova (2.75 g, 90%).

Primer 11

7-metoksi- 2- fenil- kvinazolin- 4- ol ( 11)

Tretiranje 2-amino-5-metoksi-benzamida prema proceduri opisanoj u Raid J. Abdel-Jalil,

Wolfgang Voelter i Muhammad Saeed u Tetrahedron Letters 45 (2004) 3475-3476 za pripremu 2-fenil-kvinazolin 4-ola daje jedinjenje iz naslova.

Primer 12

/ ra/ i5-( 3i?. 4/.)- bisfmetoksikarbonil) cikJopentanol( 12)

Natrijum borohidrid (1.11 g, 0.029 mol) doda se rastvoru dimetil estra (1R, 2S)-4-okso-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kiseline (4.88 g, 0.0244 mol) u metanolu (300 mL) koji se meša na 0 °C. Nakon 1 h reakcija se razblaži sa 90 mL zasićenog rastvora natrijum hlorida, koncentruje i ekstraktuje sa etil acetatom. Organske faze se sakupe, suše, profiltruju i koncentruju. Čisti produkat se prečisti flash hromatografijom na stupcu (toluen/etil acetat 1:1), čime se dobije jedinjenje iz naslova (3.73 g, 76%) u formi žute uljaste tečnosti.

Primer 13

3- okso- 2- oksa- biciklo[ 2. 2. 11heptan- 5- karboksilna kiselina ( 13)

Rastvoru 12 (3.73 g, 0.018 mol) u metanol (105 mL) koji se meša na sobnoj temperaturi, doda se natrijum hidroksid (IM, 74 mL, 0.074 mol). Nakon 4 h, reakciona smeša se neutralizuje sa 3M HC1, upari i koevaporira sa toluenom nekoliko puta. Dodaju se piridin (75 mL) i Ac20 (53 mL) i reakciona smeša se ostavi uz protresanje preko noči na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim koevaporira sa toluenom i prečisti flash hromatografijom na stupcu (etil acetat + 1% sirćetna kiselina), čime se dobije jedinjenje iz naslova (2.51 g, 88%) u formi žute uljaste tečnosti.

Primer 14

/ grf- butilester 3- okso- 2- oksa- biciklo[ 2. 2, llheptan- 5- karboksilne kiseline ( 14)

DMAP (14 mg, 0.115 mmol) i Boc20 (252 mg, 1.44 mmol) dodaju se rastvoru 13 (180 mg, 1.15 mmol) u 2 mL CH2CI2koji se meša pod inertnom atmosferom argona na 0°C. Pusti se da se reakcija zagreje na sobnu temperaturu, te se meša preko noći. Reakciona smeša se koncentruje i čisti produkat se prečisti flash hromatografijom na stupcu (gradijent toluen/etil acetat 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1), čime se dobije jedinjenje iz naslova (124 mg, 51%) u formi belih kristala.

'H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.45 (s, 9H), 1.90 (d, J= 11.0 Hz, IH), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, IH), 3.10 (s, IH), 4.99 (s, IH);<l3>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) 8 27.1, 33.0, 37.7,40.8, 46.1,81.1,81.6, 1.72.0, 177.7.

Alternativna metoda za pripremu jedinjenja 14

Jedinjenje 13 (13.9 g, 89 mmol) se rastvori u dihlorometanu (200 ml) i zatim ohladi na približno

-10°C pod azotom. Zatim se u rastvor upuhuje izobutilen dok se ukupna zapremina ne poveća do približno 250 ml čime se dobije "mutan rastvor". Doda se BF3x E12O (5.6 ml, 44.5 mmol, 0.5 eq.) i reakciona smeša se drži na približno -10°C pod azotom. Nakon 10 min, dobije se bistar rastvor. Reakcija se prati pomoću tankoslojne hromatografije (TLC, EtOAc-toluen 3:2 zakiseljeno sa nekoliko kapi sirćetne kiseline i heksan-EtOAc 4:1, bojadisano sa bazičnim rastvorom permanganata). Nakon 70 min ostaju samo tragovi jedinjenja 13, te se reakcionoj smeši doda vod. zasićeni NaHCC>3 (200 ml), koja se zatim snažno meša tokom 10 min. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaHC03(3 x 200 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 150 ml), zatim osuši sa natrijum sulfatom, profiltruje i koncentruje u uljastu tečnost koja sadržava male kapljice. Nakon dodavanja heksana ostatku, produkat se istaloži. Dodavanjem

više heksana i grejanjem do refluksa dobije se bistar rastvor iz kojeg se kristalizuje produkat. Kristali se sakupe filtrovanjem i se isperu sa heksanom (sobna temperatura), zatim osuše na zraku tokom 72 h čime se dobiju bezbojne iglice (12.45 g, 58.7 mmol, 66% iz prvog prikupljanja)

Primer 15

ferf- butii ester ( lR , 2RAS )- 2 -(( lR . 2, y)- l- etoksikarhonil- 2- vinil- cikloDronilkarbamoin- 4-

hidroksiciklopentankarboksilne kiseline( 15)

Jedinjenje 14 (56 mg, 0.264 mmol) se rastvori u dioksan/voda 1:1 (5 mL) i smeša se ohladi na 0 °C. Doda se 1 M litijum hidroksid (0.52 mL, 0.520 mmol) i smeša se meša na 0 °C tokom 45 minuta, nakon čega se smeša neutralizuje sa IM hlorovodoničnom kiselinom i upari i koevaporiše sa toluenom. Kristalni ostatak se rastvori u DMF (5 mL), te se dodaju hidrohlorid etil estra (lif,25)-l-amino-2-vinil-ciklopropan karboksilne kiseline (60 mg, 0.313 mmol) i diizopropiletilamin (DIEA) (138 uL, 0.792 mmol), te se rastvor ohladi na 0 °C. Doda se HATU (120 mg, 0.316 mmol) i smeša se meša tokom 0.5 h na 0 °C i tokom dodatnih 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim upari i ekstraktuje sa EtOAc, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši, profiltruje i koncentruje. Prečišćavanje flash hromatografijom na stupcu (toluen/EtOAc 1:1) daje jedinjenje iz naslova (86 mg, 89 %) u formi bezbojne uljaste tečnosti. Dobivena uljasta tečnost se kristalizuje iz etil acetat-heksana.

Primer 16

ferf- butil ester 2-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- cikloprpiIkarbamoil)- 4-( 7- metoksi- 2- fenU-

kvinazoIin- 4- iloksi)- ciklopentankarboksilnekiseline ( 16)

Jedinjenje 15 (700 mg, 1.9 mmol), 7- metoksi-2-fenil-kvinazolin-4-ol (670 mg, 2.66 mmol) i trifenil fosfin (1245 mg, 4.75 mmol) se rastvore u THF (50 ml) i ohlade na 0 °C. Polako se doda diizopropil azidokarboksilat (960 mg, 4.75 mmol) i gusta se smeša ostavi da dostigne sobnu temperaturu. Nakon 12 h, rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom i ostatak rastvori u etru, te profiltruje. Prečišćavanje hromatografijom na stupcu (SiC>2; 1 % metanol u dihlorometanu) daje čisto jedinjenje iz naslova (778 mg, 68 %). MS (M+H)<+>603.

Primer 17

2-( l- etoksikarboniI- 2- vinil- cikioprpilkarbamoil)- 4-( 7- metoksi- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)-ciklopentankarboksilna kiselina ( 17)

Jedinjenje 16 (780 mg, 1.29 mmol) se rastvori u dihlorometanu (20 mL) i trietilsilan (0.4 mL). Kapajući se doda trifluorometansulfonska kiselina na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim ostavi tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača daje čisti produkat iz naslova (700 mg, 99%) MS (M+H)<+>546.

Primer 18

Etil ester 1- lf2- heks- 5- enil- metil- karbamoiI)- 4-( 7- metoksi- 2- fenil- kvinazolin- 4- iIoksi)-ciklopentankarbonill- amino}- 2- vinil- ciklopropankarboksilne kiseline ( 18)

Rastvore se jedinjenje 17 (700 mg, 1.28 mmol), N-metil-l-heksen hidrohlorid (291 mg, 1.94 mmol), diizopropil etilamin (750 mg, 5.8 mmol) i HATU (736 mg, 1.94 mmol) u DMF (30 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač se ukloni i ostatak se razdeli između dihlorometana i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza se sakupi i čisti produkat se prečisti hromatografijom na stupcu (silika gel, 2 % metanol u dihlorometanu —► 4 % metanol u dihlorometanu). Uparivanje rastvarača daje čisto jedinjenje iz naslova (700 mg, 85 %). MS (M+H)+641.

Primer 19

Etil ester 17-( 7- metoksi- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi- 13- metil- 2, 14- diokso- 3, 13-diazatriciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 19s)

Jedinjenje 18 (700 mg, 1.1 mmol) i Hovevda-Grubbsov katalizator, 1. generacije (55 mg, 0.091 mmol) rastvore u se degasiranom i suvom 1,2-dihloroetanu (1000 mL). Smeša se greje na temperaturi refluksa preko noći u atmosferi argona. Uparivanjem rastvarača i prečišćavanjem hromatografijom na stupcu (silika gel; eter) dobije se 240 mg (40 %) čistog jedinjenja iz naslova. MS (M+H)<+>613.

Primer 20

17-( 7- metoksi- 2- fenil- kvmazQlin- 4- iloksi- 13- metil- 2, 14- diokso- 3, 13-diazatriciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 20)

Jedinjenje 19 (240 mg, 0.39 mmol) se rastvori u 40 mL smeše rastvarača (THF 2: metanol 1: metanol 1). Doda se vodeni rastvor litijum hidroksida (1.9 mL, IM ) i reakciona smeša se greje na 40 °C preko noći. Prečišćavanje sa HPLC i hromatografijom na stupcu (silika gel, 5 % metanol u dihlorometanu) daje jedinjenje iz naslova (75 mg, 33 %). MS (M+H)<+>585.

Primer 21

[ 17-( 7- metoksi- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metil- 2, 14- diokso- 3, 13- diaza-

triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonill- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 21)

Jedinjenje 20 (75 mg, 0.13 mmol) i N,N,-karbonildiimidazol (43 mg, 0.26 mmol) u THF (7 mL) se greju do refluksa tokom 2 časa. Po izboru, formirani azalakton može da se izoluje. Zatim se dodaju DBU (29 ul) i ciklopropansulfonamid, pripremljeni kako je opisano u WO03/053349, (47 mg, 0.39 mmol), te se smeša meša na 60 °C preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom (25 mL) i ispere sa 0.5 M limunskom kiselinom. Prečišćavanje sa HPLC daje 30 mg čistog jedinjenja iz naslova. MS (M+H)<+>688.

Primer 22

2-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciklopropilkarbamoil)- 4- f2-( 4- izoproil- tiazol- 2- in- 7- metoksi-

kvinazolin- 4- iloksil- ciklopentankarboksilna kiselina( 22)

Jedinjenje 15 (850.0 mg, 2.30 mmol), PPh3(1.60 g, 6 mmol) i tiazol kvinazolin 7 (820 mg, 2.72 mmol) rastvore se u THF (30 mL) u kupatilu sa ledom. Kapajući se doda DIAD (1.18 ml, 6 mmol). Nakon mešanja tokom 30 min, smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 dana, i zatim koncentruje pod vakuumom. Flash hromatografijom na stupcu (silika, EtOAc - heksan) dobije se Mitsunobuov produkat. Rastvoru ovog produkta (1.04 g, 1.60 mmol) i trietilsilana (460 mg, 4.00 mmol) u DCM (30 mL), kapajući se doda TFA (30 mL) na RT. Smeša se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi, upari pod smanjenim pritiskom, i koevaporira dvaput sa toluenom. Flash hromatografijom na stupcu (silika, 94/6 DCM-MeOH) dobije se jedinjenje iz naslova u formi bele čvrste tvari (950 mg, 70%).

Primer 23

Etil ester l-({ 2- heks- 5- enil- metil- karbarnoil)- 4-[ 2-( 4- izopropil- tiazol- 2in- 7- metoksi-

kvinazolin- 4- ilok^ il- ciklopeptankarboniU- amino)- 2- vinil- cikJopropank^ rboksilne kiseline

( 23)

Rastvoru karboksilne kiseline 22 (1.60mmol), HC1 soli N-metil-5-heksenilamina (360 mg, 2.40 mmol) i HATU (920 mg, 2.40 mmol) u 35 mL DMF, u kupatilu sa ledom, doda se DIEA (1.30 mL, 7.2 mmol) i meša tokom 30 min. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h i zatim doda u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Produkat se izoluje hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanim sa heksanom-etil acetatom (920 mg, 83%).

Primer 24

Etil ester 17- f2-( 4- izopropil- tiazol- 2- in- 7- metoksi- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2. 14- diokso-3. 13- diaza- tricikloH3. 3. 0. 0* 4, 6* 1oktadec- 7- en- 4- karboksiIne kiseline ( 24)

Dien 23 (900 mg) se rastvori u 900 mL DCE u uslovima refluksa. Sistem se uzastopno 3x evakuiše i puni sa argonom. Doda se Hovevda-Grubbsov katalizator 2. generacije (90 mg), te se sistem dvaput evakuiše i napuni sa argonom. Smeša se refluksuje na 90 °C preko noći, koncentruje, i podvrgne flash hromatografiji na stupcu (silika, EtOAc - heksan) da se dobije jedinjenje iz naslova u formi sivo-smeđe čvrste tvari (380 mg, 46%). MS (M+H)<+>662.

Primer 25

Etil ester l-[ 3- okso- 2- oksa- biciklo[ 2. 2. 11heptan- 5- karbonil)- aminol- 2- vinil- cikJopropan

karboksilne kiseline ( 25)

Rastvoru 13 (857 mg, 5.5 mmol) u DMF (14 mL) i DCM (25 mL) na sobnoj se temperaturi doda hidrohlorid etil estra l-amino-2-vinil-ciklopropankarboksilne kiseline, pripremljen kako je opisano u WO03/099274 (1.15 g, 6.0 mmol), HATU (2.29 g, 6.0 mmol) i DIPEA (3.82 mL, 22 mmol). Reakciona smeša se meša u atmosferi N2na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. LC/MS analiza pokazuje potpuno konvertovanje i reakciona smeša se koncentruje u vakuumu. Ostatak se ponovo rastvori u DCM (100 mL) i 0.1 M HC1 (aq), te se razdvoje faze. Organska faza se ispere sa NaHC03(aq) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši (MgS04) i profiltruje. Uklanjanjem rastvarača u vakuumu dobije se traženo jedinjenje (1.6 g, 99%). LC/MS

>95%, m/z (ESF> 294(MH<+>)

Primer 26

Diizopropiletilaminska so 2-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciklopropilkarbamoil)- 4- hidroksiciklopentan karboksilne kiseline ( 26)

Rastvoru 25 (800 mg, 2.73 mmol) u vodi (15 mL) u 20 mL mikrovalnom reakcionom sudu doda se DIPEA (1.2 mL, 6.8 mmol) i štapić za mešanje. Reakcioni sud se zaptiva i gusta smeša tvari koje ne mogu međusobno da se izmešaju se snažno trese pre stavljanja u mikrovalnu peć. Nakon 1 min prethodnog mešanja, reakciona smeša se zrači tokom 40 min na zadanoj temperaturi od 100 °C. Nakon hlađenja na 40 °C, prozirni rastvor se koncentrujein vacuo,i preostala smeđa uljasta tečnost koevaporira 3x sa MeCN da se ukloni sva preostala voda. Sirovo jedinjenje iz naslova, u formi DIPEA soli, se odmah koristi u sledećem koraku. LC/MS >95%, m/z (ESI<+>)= 312(MH<+>).

Primer 27

Etil ester l-( f2-( heks- 5- enil- metiI- karbamoil)- 4- hidroksi- ciklopentankarboniIl- amino}- 2-

inil- ciklopropan karboksilne kiseline ( 27)

Sirovo jedinjenje 26 (5.5 mol) se rastvori u DCM (50 mL) i DMF (14 mL), nakon čega sledi dodavanje HATU (2.09 g, 5.5 mmol), N-metil-N-heks-5-enilamina (678 mg, 6.0 mmol) i DIPEA (3.08 mL, 17.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. LC/MS analiza pokazuje potpuno konverovanje početnih materijala i reakciona smeša se koncentruje u vakuumu. Ostatak se ponovo rastvori u EtOAc (100 mL) i i organska faza ispere sa 0.1 M HC1 (aq), K2CO3(aq) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši (MgS04) i profiltruje. Uklanjanjem rastvarača u vakuumu dobije se uljasta tečnost koja se prečisti flash hromatografijom (silika, EtOAc:MeOH) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.65 g, 74%). TLC(silika): MeOH:EtOAc 5:95, Rf=0.5; LC/MS >95%, m/z (ESf )= 407(MH<+>).

Primer 28

Etil ester l-{ f2-( heks- 5- enil- metil- karbamoil)- 4-( 2- fenil- kvinazolin- 4- ilokssi)-ciklopentankarbonill- amino)- 2- vinil- ciklopropankarboksilne kiseline ( 28)

Jedinjenje 27 (0.15 g, 0.37 mmol) se rastvori u DMF i rastvor se ohladi na 0°C. Doda se NaH (60% u mineralnom ulju, 0.04 g, 1.10 mmol) odjedanput. Nakon 0.5 h doda se 4-hloro-2-fenilkvinazolin (nabavljen od preduzeća Aldrich) (0.98 g, 0.41 mmol), te se nakon mešanja na 0 °C tokom 0.5 h reakciona smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, reakciona smeša se razblaži sa limunskom kiselinom (5%, aq) i ekstraktuje sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa limunskom kiselinom (5%, aq, 2 x 20 mL), H2O (2 x 20 mL). Organska faza se zatim osuši preko MgS04, profiltruje i upari. Prečišćavanje flash hromatografijom sa DCM/MeOH daje prinos od 166 mg produkta (9)/hidrolizovanog produkta (48/52). Ova se smeša koristi u sledećem koraku.

Primer 29

l-( f2-( heks- 5- eniI- metil- karbamoiI)- 4-( 2- fenil- kvinazoIin- 4- iloksi)- ciklopentankarbonill-

aminol- 2- viniI- ciklopropankarboksilna kiselina ( 29)

Jedinjenje 28 (0.17 g, 0.27 mmol) se rastvori u DMF (2.5 mL) i prenese u mikrovalnu vijalu. Doda se LiOH (aq, 2 M, 8 mL) i reakciona smeša se greje u mikrovalnoj peći na 130 °C tokom 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa HC1 (aq, IM) do pH 1 i ekstraktuje sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa HC1 (aq, IM, 20 mL) i H20 (3 x 30 mL). Vodena faza se povratno ekstraktuje sa DCM (2 x 30 mL). Organske faze se osuše preko MgS04, profiltruju i upare. Prečišćavanje flash hromatografijom (DCM / MeOH) daje prinos jedinjenja iz naslova (0.08 g, 49%).

Primer 30

l-[( lciklopropanesulfonekarbonil- 2- vinilciklopropil)- amid|2-( heks- 5- enilmetilamid) 4-(2-

fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- ciklopentane- l, 2- dikarboksilne kiseline ( 30)

Jedinjenje 29 (0.05 g, 80.70 umol) se rastvori u DMF/ DCM (1:3, 1200 uL) i prenese u vijalu napunjenu sa EDAC. Smeša se ostavi da se inkubira tokom 10 min na sobnoj temperaturi. Doda se DMAP, nakon čega sledi 20 min inkubacije na sobnoj temperaturi. Aktivi sanom jedinjenj u 10 doda se smeša ciklopropan sulfonamida, pripremljenog kako je opisano u WO03/053349, (39.1 mg, 0.32 mmol) i DBU (49.1 mg, 0.32 mmol) u DCM/DMF (1:1, 800 uL). Reakciona smeša se greje u mikrovalnoj peći tokom 30 min na 100 °C. Nakon uparavanja rastvarača u vakuumu, ostatak se ponovo rastvori u DCM. Organska faza se ispere sa HC1 (IM, 3 x 20 mL). Vodena faza se zatim povratno ekstraktuje sa DCM (1 x 20 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa HC1 (IM, aq), zasićenim rastvorom natrijum hlorida i vodom. Organska faza se upari i osuši preko MgS04. Sušenje u vakuumu daje jedinjenje iz naslova (50 mg, 90%).

Primer 31

H3- metil- 2, 14- diokso- 17-( 2- fenilkvinazolin- 4- il- oksi) 3, 13- diaza-

triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4t6*] oktadec- 7- en- 4- karbonillamid ciklopropansulfonske kiseline ( 31)

Rastvor jedinjenja 30 (0.02 g, 25.80 umol) u suvom DCE (15 mL) doda se u suvu mikrovalnu vijalu napunjenu sa Hovevda Grubbsovim katalizatorom druge generacije (83.1 mg, 5.0 umol). Rastvor se degasira sa gasom azota pre grejanja u mikrovalnoj peći tokom 10 min na 150 °C. Nakon uparavanja rastvarača, prečišćavanje se uradi sa prep-LC, čime se dobije jedinjenje iz naslova (3.00 mg, 29%).

Primer 32

Etil ester l-([ 4-( 2- Hloro- kvmazolin- 4- iloksi)- 2-( heks- 5- enil- metil- karbamoin-

ciklopentankarbonill- aminol- 2- vinil- ciklopropankarboksilne kiseline ( 32)

Jedinjenje 27 (0.49 g, 1.21 mmol) se rastvori u DMF (1 mL) i prenese u 20 mL mikrovalni reakcioni sud opremljen sa magnetskim štapićem za mešanje, te se doda vodeni rastvor LiOH (2 M, 10.5 mL). Reakcioni sud se zaptiva i gusta smeša tvari koje ne mogu međusobno da se izmešaju se snažno trese pre stavljanja u mikrovalnu peć. Reakciona smeša se zrači tokom 30 min na 130 °C. Reakciona smeša se ohladi na 40°C i bistri rastvor zakiseli do pH 2 sa vodenim rastvorom HC1 (1 M, 24 mL), te ekstraktuje 3x sa EtOAc (20 mL). Sakupljene organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše (MgSO,*) i profiltruju. Rastvarač se ukloniin vacuo,čime se dobije kiselina (0.41 g, 90%). Sirova kiselina (410 mg, 1.09 mmol) se rastvori u DMF (1.5 mL) i DCM (4.5 mL), nakon čega sledi dodavanje EDAC (417 mg, 2.18 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša se ostavi da se inkubira uz mešanje na sobnoj temperaturi. Nakon 10 min, doda se DMAP (133 mg, 1.09 mmol), nakon čega sledi dodatnih 20 min inkubacije na sobnoj temperaturi. Nakon toga, doda se prethodno smešani rastvor amida ciklopropansulfonske kiseline, pripremljen kako je opisano u WO03/053349. (527 mg, 4.36 mmol) i DBU (663 mg, 4.36 mmol) u DMF (2 mL) i DCM (2 mL), nakon čega sledi grejanje u mikrovalnoj peći na 100°C tokom 30 min. Nastali crveni rastvorn se koncentrujein vacuo,te ponovo rastvori u EtOAc (20 mL). Organska faza se ispere sa 1 M HC1 (aq) (3x 10 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), osuši (MgS04) i profiltruje. Rastvarač se ukloniin vacuoi ostatak se prečisti sa hromatografijom (silika, EtOAc:MeOH, 97.5:2.5), čime se dobije sufnonamidni derivat (0,40 g, 77%); LC/MS >95%, m/z (ESI<+>)= 482(MH<+>).

Sulfonamidni derivat (0.33 g, 0.69 mmol) se rastvori u DMF (9 mL) i rastvor se ohladi na 0 °C. NaH (60% u mineralnom ulju, 0.04 g, 1.10 mmol) doda se u više puta. Nakon 0.5 h doda se 2,4-dihloro-kvinazolin (0.15 g, 0.75 mmol) i nakon mešanja na 0 °C tokom 1 h reakciona smeša se ostavi da se zagreje na na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem limunske kiseline (5%, aci) i ekstraktuje sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa limunskom kiselinom (5%, aq, 2 x 20 mL), H2O ( 2 x 20 mL). Organska faza se zatim osuši preko MgS04, profiltruje i upari, čime se dobije jedinjenje iz naslova (0.38 g, 79%).

Primer 33

l- l( l- cikloproDansulfonilaminokarbonil- 2- vinil- ciklopropil) amidl2-( heks- 5- enil- metilamid) 4- f2-( 4- metil- piperazin- l- il)- kvinazolin- 4- iloksil- ciklopentan- l, 2- dikarboksilpe

kiseline ( 33)

Jedinjenje 32 (0.03 g, 46.6 umol) se napuni u mikrovalnu vijalu sa 1-metil-piperazinom (0.5 mL). Smeša se ravnomerno greje tokom 10 min na 120 °C u mikrovalnom sistemu. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem limunske kiseline (5%, aq) do pH 5, i ekstraktuje sa DCM (15 mL x 2). Kombinovane organske faze se isperu sa limunskom kiselinom (10 mL x 3). Povratno ekstraktovana vodena faza se ispere sa DCM (20 mL x 2), te se kombinovane organske faze osuše preko Na2S04, profiltruju i upare, čime se dobije jedinjenje iz naslova (27 mg, 82%).

Primer 34

fl3- metil- 17- r2-( 4- metil- piperazin- lil) kvinazoIin- 4- iioksil- 2J4- diokso- 3, 13- diaza-

tricikloil3. 3. 0. 0* 4. 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil)- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 34)

Rastvor jedinjenja 33 (23.5 mg, 32.2 umol) u suvom DCE (20 mL) doda se u dve suve mikrovalne vijale, obe napunjene sa Hovevda Grubbsovim katalizatorom druge generacije (2.6 mg, 4.2 umol). Rastvor se degasira sa gasom azota pre grejanja u mikrovalnoj peći tokom 10 min na 150°C. Dva se sadržaja kombinuju nakon grejanja i rastvarač se upari. Prečišćavanje sa prep-tečnom hromatografijom (prep-LC) daje jedinjenje iz naslova (5.00 mg, 22%).

Primer 35

l-[( l- ciklopropanesulfonilaminokarbonil- 2- vinil- ciklopropil)- amidl 2-( heks- 5- enil- metilamid) 4-( 2- morfolin- 4- il- kvinazolin- 4- iloksi)- ciklopentan- l, 2- dikarboksilne kiseline ( 35)

Jedinjenjem 32 (0.03 g, 46.6 umol) napuni se mikrovalna vijala, zajedno sa morfolinom (0.5 mL). Smeša se ravnomerno greje tokom 10 min na 120 °C u mikrovalnom sistemu. Kako bi se reakciona smeša razblažila, doda se limunska kiselina (5%, aq) do pH 5 i ekstraktuje sa DCM (15 mL x 2). Kombinovane organske faze se isperu sa limunskom kiselinom (10 mL x 3). Povratno ekstraktovane vodene faze sa DCM (20 mL x 2) i kombinovane organske faze se osuše preko Na2S04, profiltruju i upare, čime se dobije jedinjenje iz naslova (17 mg, 52%).

Primer 36

[ 13- metil- 17-( 2- mofrolin- 4- il- kvinazolin- 4- iloksi)- 2, 14- diokso- 3. 13- diaza-

triciklo[ 13:3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonill- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 36)

Rastvor jedinjenja 35 (17 mg, 24.5 umol) u suvom DCE (15 mL) doda se u suvu mikrovalnu vijalu napunjenu sa Hovevda Grubbsovim katalizatorom druge generacije (3.8 mg, 6.1 umol). Rastvor se degasira sa gasom azota pre grejanja u mikrovalnoj peći tokom 10 min na 150 °C. Uparavanjem rastvarača. nakon čega sledi prečišćavanje sa prep-LC, daje jedinjenje iz naslova (9.2 mg, 56%).

Primer 37

l-{[ 2-( heot- 5- enil- metil- karbamoil)- 4- hidrok^ i- ciklopentankarbonill- aminol- 2- vinil-

ciklopropankarboksilna kiselina( 37)

Jedinjenje 27 (493 mg, 1.21 mmol) se rastvori u DMF (1 mL) i prenese u 20 mL mikrovalni reakcioni sud opremljen sa magnetskim štapićem za mešanje i doda se vodeni rastvor LiOH (2 M, 10.5 mL). Reakcioni sud se zaptiva i gusta smeša tvari koje ne mogu međusobno da se izmešaju se snažno trese pre stavljanja u mikrovalnu peć. Reakciona smeša se zrači tokom 30 min na 130 °C. Reakciona smeša se ohladi na 40°C i bistri rastvor se zakiseli do pH 2 sa vodenim rastvorom HC1 (1 M, 24 mL), te ekstraktuje sa EtOAc (3x20 mL). Sakupljene organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše (MgSO-i) i profiltruju. Rastvarač se ukloni u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (410 mg, 90 %). LC/MS >95%, m/z (ESf )= 379(MH<+>).

Primer 38

4- hloro- 2-( 4- izopropil- tiazol- 2- iI)- kvinazolin( 38)

Jedinjenje 9 (lOOmg, 0.37 mmol) doda se u fosforov oksihlorid (2 mL) i greje na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša se zatim izlije na led uz snažno mešanje i zaluži sa NaOH (aq). Nastala gusta smeša se ekstraktuje sa etrom (3x20 mL) i kombinovane organske faze se osuše (MgS04), te profiltruju. Uklanjanjem rastvarača u vakuumu dobije se jedinjenje iz naslova u kvantitativnom prinosu. LC/MS >95%, m/z (ESf)= 290(Mf).

Primer 39

4- hloro- 2-( 4- izopropil- tiazol- 2- il)- 7- metoksi- kvinazolin ( 39)

Jedinjenje7 (300mg,1 mmol)doda se to fosforovom oksihloridu (6 mL) i greje na 90 °C tokom 4h. Reakcionasmeša se zatim izlije na led uz snažno mešanje i zaluži sa NaOH (aq). Nastala gusta smeša se ekstraktuje sa etrom (3x50 mL) i kombinovane organske faze se osuše (MgS04), te profiltruju. Uklanjanjem rastvarača u vakuumu dobije se jedinjenje iz naslova u kvantitativnom prinosu. LC/MS >95%, m/z (ESI<+>)= 320(MH<+>).

Primer 40

l-({ 2-( heks- S- enil- metil- karbamoil)- 4-[ 2-( 4- izopropil- tiazol- 2- iI)- kvinazolin- 4- iloksil-

ciklopentankarboniU- amino)- 2- vinil- ciklopropankarboksilna kiselina ( 40)

Jedinjenje 37 (26 mg, 70 umol) se rastvori u THF (3 mL, osuši sa mol. sitom). Tom se rastvoru dodaNaH (60 % u ulju, 8.2 mg, 210 umol) i reakciona smeša se inkubira tokom 10 min na ambijentalnoj temperaturi. Reakcionoj smeši tada se doda jedinjenje 39 (17.6 mg, 61 umol), nakon čega sledi inkubacija na ambientalnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcionoj smeši tada se doda 0.1 M HC1 (aq) i EtOAc, faze se razdvoje i vodena faza ekstraktuje sa drugimdelomEtOAc. Sakupljene organske faze se osuše (MgS04), profiltruju i koncentruju u vakuumu čime se dobije sirovi produkat koji se dalje prečisti flash-hromatografijom (silika; DCM:MeOH) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 78%). LC/MS >95%, m/z (ESI<+=>632(MH<+>).

Primer 41

l-({ 2-( heks- 5- enil- metil- karbamoil)- 4-[ 2-( 4- izopro

iloksil- ciklopentankarbonil}- amino)- 2- vinil- ciklopropankarboksilna kiselina ( 41)

Sledi se procedura opisana u Primeru 40, ali se koristi kvinazolinski derivat 38 umesto 39, čime se dobije jedinjenje iz naslova. LC/MS >95%, m/z (ESI<+>)= 662(MH<+>).

Primer 42

l-[( l- ciklopropanesulfonilaminokarbonil- 2- vinil- ciklopropil)- amidl2-( heks- 5- enil- metii-

amid) 4- f2-( 4- izopropil- tiazol- 2- il)- kvinazolin- 4- iloksil- ciklopentan- l, 2- dikarboksilne

kiseline ( 42)

Jedinjenje 40 (25 mg, 0.0395 mmol) se rastvori u DMF:DCM (1:4, 700 uL), nakon čega sledi dodavanje EDAC (15.2 mg, 0.079 mmol) na 25°C. Smeša se inkubira tokom 10 minuta, nakon čega sledi dodavanje DMAP (4.8 mg, 0.0395 mmol) i i dodatnih 20 minuta inkubacije. Doda se prethodno smešan rastvor ciklopropilsulfonamida, pripremljen kako je opisano u WO 03/053349 (19.3 mg, 0.158 mmol), i DBU (23.8 uL, 0.158 mmol) u DCM:DMF (1:1, 200 uL), nakon čega sledi grejanje u mikrovalnoj peći na 100 °C tokom 30 min. Nastali crveni rastvor se koncentrujein vacuočime se dobije sirovi produkat koji se dalje prečisti sa prep LCMS kako bi se dobilo jedinjenje MS-103-156 (19 mg, 65%), m/z (ESI<+>)= 735.28 (MH<+>).

Primer 43

l-[( l- cikloDropanesulfonilaminokarbonil- 2- viniI- ciklopropii)- amidl 2-( heks- 5- enil- metilamid) 4-[ 2-( 4- izopropil- tiazol- 2- il)- 7- metoksi- kvinazolin- 4- iloksil- ciklopentan- l<2-

dikarboksilne kiseline ( 43)

Sledi se procedura opisana u Primeru 42 ali se koristi jedinjenje 41 umesto jedinjenja 40, čime se dobije jedinjenje iz naslova (12.3 mg, 36%), m/z (ESI<+>)= 765.28 (MH<+>).

Primer 44

( 17- f2-( 4- izopropil- tiazol- 2- il)- kvinazolin- 4- iloksi|- 13- metil- 2J4- diokso- 3, 13- diaza-

tricikloll3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil|- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 44)

Jedinjenje 42 (14.9 mg, 0.02 mmol) se rastvori u suvom DCE (8 mL) pod azotom, nakon čega mmol), rastvore se u DMF (60 ml) i ohlade na 0 ° na kupatilu sa ledom. Doda se diizopropiletil amin (DIPEA) (6ml). Kupatilo sa ledom se ukloni i smeša se ostavi na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Zatim se doda dihlorometan (80 ml) i organska faza se ispere sa vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, limunske kiseline, vode, zaićenim rastvorom natrijum hlorida, te osuši preko natrijum sulfata. Prečišćavanje flash hromatografijom (eter —* 7% metanol u etru) daje čisto jedinjenje iz naslova (6.13 g, 96%)

Primer 47

ferf- butil ester 2-( l- etoksikarboniI- 2- vinil- ciklopropilkarbamoil)- 4-( 4- nitro- benzoiloksi)-pirolidin- 1- karboksilne kiseline ( 47)

Jedinjenje 46 (6.13 g, 16.6 mmol), 4-nitrobenzojeva kiselina (4.17 g, 25 mmol) i PPI13 (6.55 g, 25 mmol) se rastvore u THF (130 ml). Rastvor se ohladi na 0° i polako se doda diizopropil azidokarboksilat (5.1 g, 25 mmol). Zatim se ukloni hlađenje i smeša se ostavi preko noći u ambijentalnim uslovima. Doda se vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (60 ml) i smeša se ekstraktuje sa dihlorometanom. Prečišćavanje flash hromatografijom (pentan-eter, 2:1 —» pentan-eter, 1:2 —> 2 % metanol u etru) daje čisto jedinjenje iz naslova (6.2 g, 72%).

Primer 48

5-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- cikloprogilkarbamoiI)- pirolidin- 3- il ester 4- nitro- benzoieve

kiseline( 48)

sledi dodavanje Hovevda-Grubbsovog katalizatora druge generacije (3.17 mg, 0.005 mmol) rastvorenog u suvom DCE (4mL). Smeša se mikrovalno greje na 150°C tokom 10 minuta, zatim se koncentruje u vakuumu, čime se dobije sirovi produkat koji se prečisti sa prep LCMS kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg, 64%), m/z (ESl<+>)= 707.27 (MH<+>).

Primer 45

il7-[ 2-( 4- izopropil- tiazol- 2- il)- 7- me

diaza- triciklo [ 13. 3. 0. 0* 4, 6* 1 oktadec- 7- en- 4- karbonil) - amid ciklopropanesulfonske kiseline

( 45)

Sledi se procedura opisana u Primeru 44, ali se koristi jedinjenje 43 (12.3 mg, 0.016 mmol) umesto jedinjenja 42, čime se dobije jedinjenje iz naslova (4.7 mg, 40%), m/z (ESI<+>)= 737.11

(MH<+>).

Primer 46

/ grt- butil ester 2-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciklopropilkarbamoil)- 4- hidroksi- pirolidin- l-karboksilne kiseline ( 46)

Boc-zaštićeni prolin (4 g, 17.3 mmol), HATU (6.9 g, 18.2 mmol) i etil ester 1 -amino-2-vinil-ciklopropankarboksilne kiseline pripremljen kako je opisano u V/O03/099274 (3.5 g, 18.3

Jedinjenje 47 (6.2 g, 12 mmol) se rastvori u ledeno hladnoj smeši 33 % trifluorometansulfonske kiseline u dihlorometanu. Kupatilo sa ledom se zatim ukloni i smeša se ostavi na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Rastvarač se upari, doda se 0.25 M natrijum karbonat i smeša se ekstraktuje sa dihlorometanom. Uparavanje daje jedinjenje iz naslova (4.8g, 95 %) u formi žućkastog praška.

Primer 49

5-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciklopropilkarbamoil)- l-( heks- 5- enil- metil- karbamoil)-pirolidin- 3- il ester 4- nitro- benzoieve kiseline( 49)

Jedinjenje 48 (4.5 g, 10.8 mmol) se rastvori u THF (160 ml). Doda se natrijum hidrogenkarbonat (kašika), nakon čega sledi fozgen (11.3 ml, 20% u toluenu). Smeša se snažno meša tokom 1 h. Smeša se profiltruje i ponovo rastvori u dihlorometanu (160 ml). Doda se natrijum hidrogenkarbonat (kašika), nakon čega sledi amin hidrohlorid (2.9 g, 21.6 mmol). Reakciona smeša se ostavi na sobnoj temperaturi preko noći. Prečišćavanje flash hromatografijom (eter —» 3% metanol u etru) daje čisto jedinjenje iz naslova (5.48 g, 91%).

Primer 50

Etil ester 13- metil- 17-( 4- nitro- benzoiloksi)- 2, 14- diokso- 3, 13, 15- triaza-

triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4. 6* l- oktadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 50)

Jedinjenje 49 (850 mg, 1.53 mmol) se rastvori u 1.5 1 degasiranog i osušenog 1,2-dihloroetana i refluksuje u atmosferi argona preko noći. Doda se hvatač (MP-TMT, P/N 800470 od Argonauttechnologies, Vikašičice) i smeša se meša tokom 2 h, profiltruje i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkat se kristalizuje iz dihlorometan/n-heksan da se dobije jedinjenje iz naslova (600mg, 74 %).

Primer 51

Etil ester 17- hidroksi- 13- metiI- 2, 14- diokso- 3a3a5- triaza- triciklofl3. 3. 0. 0* 4. 6* loktadec- 7-en- 4- karboksilne kiseline ( 51)

Jedinjenje 50 (200 mg, 0.38 mmol) se rastvori u smeši metanol/THF/voda, 1:2:1, (20 ml) i ohladi na kupatilu sa ledom. Polako se doda litijum hidroksid (1.9 ml, IM). Smeša se meša tokom 4 h na 0° C, zatim se neutralizuje sa vodenim rastvorom sirćetne kiseline (20 ml) i ekstraktuje sa dihlorometanom. Organska faza se ispere sa bikarbonatom, vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko magnezijum sulfata. Prečišćavanje hromatografijom (2 % metanol u dihlorometanu —> 4%) daje jedinjenje iz naslova u formi sivkastog praška (80%).

Primer 52

17-( 7- metol- si- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi- 13- metil- 2, 14- diokso- 3, 13, 15- triaza-

tricikloH3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilnakiselina( 52)

Jedinjenje 51 (220 mg, 0.58 mmol), jedinjenje 11 (220 mg, 0.87 mmol) i trifenilfosfin (228 mg, 0.87 mmol) suspenzuju se u suvom THF (20 mL) i ohlade na 0°C. Kapajući se doda diizopropil azidokarboksilat (176 mg, 0.87 mmol). Nakon dodavanja, reakciona smeša se pusti da postigne sobnu temperaturu i ostavi preko noći. Rastvarač se ukloni, doda se vodeni rastvora natrijum hidrogenkarbonata i smeša se ekstraktuje sa dihlorometanom. Organska faza se sakupi i ukloni se rastvarač. Dobiveni sirovi produkat se rastvori u 10 mL smeše THF /metanol /voda (2: 1:1). Doda se vodeni rastvor litijum hidroksida (1 mL, IM) i smeša se greje na 50 °C preko noći. Zatim se doda voda (20 mL) i zapremina redukuje na pola. Doda se vodeni rastvor litijum hidroksida (1 mL, IM) i vodena faza se ispere sa nekoliko delova dihlorometana. Vodena faza se zatim zakiseli sa limunskom kiselinom i ekstraktuje sa dihlorometanom. Uparavanje rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje čisto jedinjenje iz naslova (79 mg, 23%). M+H<+>586.

Primer 53

fl7-( 7- metoksi- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metil- 2, 14- diokso- 3J3, 15- triaza-

triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboniH- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 53)

Jedinjenje 52 (79 mg, 0.13 mmol) i N,N-karbonildiimidazol (33 mg, 0.2 mmol) se rastvore u THF (5 mL) u zaptivanoj mikrovalnoj vijali, u atmosferi azota. Smeša se greje na 100 °C tokom 10 min, te se zatim ostavi da se ohladi. Doda se smeša DBU (62 mg, 0.4 mmol) i ciklopropansulfonamida (45 mg, 0.4 mmol) u THF (5 mL). Zatim se nastavi grejanje na 100 °C tokom 60 min. Nakon hlađenja, rastvarač se ukloni i ostatak se ponovo rastvori u etil acetatu. Organska faza se ispere sa 0.5 M limunskom kiselinom. Prečišćavanje sa HPLC daje čisto jedinjenje iz naslova (29 mg, 32 %). MS (M+H)<+>689.

Primer 54

Hept- 6- enal ( 54)

Rastvoru hept-6-en-l-ola (1 mL, 7.44 mmol) i N-metilmorfolin N-oksida (1.308 g, 11.17 mmol) u DCM (17 mL) dodaju se mlevena molekulska sita (3.5 g, 4 A). Smeša se meša tokom 10 min na sobnoj temperaturi utmosferi azota pre nego se doda tetrapropilamonijum perrutenat (TPAP)

(131 mg, 0.37 mmol). Nakon mešanja tokom dodatnih 2.5 h rastvor se profiltruje kroz celite. Rastvarač se zatim pažljivo upari i preostala tečnost se prečisti flash hromatografijom na stupcu (DCM) kako bi se dobilo hlapivo jedinjenje iz naslova (620 mg, 74%) u formi uljaste tečnosti.

Primer 55

ferZ- butilesterA^- hept- 6- en-( lT)- iliden- hidrazinekarboksilne kiseline ( 55)

Rastvoru 54 (68 mg, 0.610 mmol) itert- butilkarbazata (81 mg, 0.613 mmol) u MeOH (5 mL) dodaju se mlevena molekulska sita (115 mg, 3A). Smeša se meša tokom 3 h nakon čega se profiltruje kroz celite i upari. Ostatak se rastvori u suvom THF (3 mL) i AcOH (3mL). Doda se NaBH3CN (95 mg, 1.51 mmol) i rastvor se meša preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa zasićenim rastvorom NaHCOs(6 mL) i EtOAc (6 mL). Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zasićenim NaHC03, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko MgS04i upari. Cijanoboranski adukt se hidrolizuje tretmanom sa MeOH (3 mL) i 2 M NaOH (1.9 mL). Smeša se meša tokom 2 h, te se MeOH upari. Dodaju se H20 (5 mL) i DCM (5 mL) i vodena faza se ekstraktuje tri puta sa DCM. Kombinovane organske faze se osuše i upare. Prečišćavanje flash hromatografijom na stupcu (toluen/etil acetat 9:1 sa 1 % trietilamina i toluen/etil acetat 6:1 sa 1 % trietilamina) daje jedinjenje iz naslova (85 mg, 61 %) u formi uljaste tečnosti.

Primer 56

_ V-( fer/- butilVjV- izopropiltiourea( 56)

Rastvoru terr-butilizotiocijanata (5.0 mL, 39 mmol) u CH2C12(200 mL) dodaju se izopropilamin (4.0 mL, 47 mmol) i diizopropiletilamin (DIEA) (6.8 mL, 39 mmol), te se smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc, ispere sa 10 % limunskom kiselinom (2x), zasićenim NaHC03(2x), H20 (2x), i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (lx). Organski sloj se osuši (MgS04) i upari kako bi se dobilo jedinjenje 94 (3.3 g, 52 %) u formi bele čvrste tvari koja se koristi bez daljnjeg prečišćavanja.

Primer57

- V- izopropiltiourea ( 57)

Jedinjenje 56 (3.3 g, 20 mmol) se rastvori u konc. HC1 (45 mL) i rastvor se refluksuje tokom 40 min. Smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, zatim ohladi u kupatilu sa ledom i zaluži do pH 9.5 sa čvrstim i zasićenim NaIIC03, nakon čega se produkat ekstraktuje u EtOAc (3x). Kombinovane organske faze se isperu sa H20 (2x) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (lx), osuše (MgS04), i upare čime se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (2.1 g, 90 %) koje se koristi bez daljnjeg prečišćavanja.

Primer 58

Hidrobromid 2-( izopropilamino)- l, 3- tiazol- 4- karboksilnekiseline ( 58)

Suspenzija jedinjenja 57 (2.1 g, 18 mmol) i 3-bromopirogrožđane kiseline (3.0 g, 18 mmol) u dioksanu (180 mL) greje se na 80 °C. Kada postigne 80 °C, smeša postane bistra, i ubrzo zatim produkat počne da se taloži u formi bele čvrste tvari. Nakon 2 h grejanja, reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i talog se profiltruje i sakupi. Time se dobije čisto jedinjenje iz naslova (4.4 g, 94 %).

Primer 59

ferf- butil ester f2S, 4R)- 2-(( lS, 2R) l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciianopropilkarbamoil)- 4-

hidroksi- pirolidin- l- karboksilne kiseline ( 59)

Rastvor HATU (6 g), diizopropiletilamina (6.8 mL), etil estra (lR,2S)-l-amino-2-vinil-ciklopropankarboksilne kiseline (1.5 g) i BOC-L-hidroksiprolina (1.6 g) u dihlorometanu meša se tokom 1 časa. Smeša se ekstraktuje sa DCM-NaHC03(aq), osuši i koncentruje. HPLC čistoća oko 90% (M+H)<+>369.1.

Primer 60

Etil ester ( lS. 2R)- l- r( 2S, 4R)-( 4- hidroksi- pirolidin- 2- karbonil)- aminol- 2- vinil-

ciklopropankarboksilne kiseline ( 60)

Jedinjenje 59 drži se u 30% trifluorosirćetnoj kiselini u dihlorometanu i 1% MeOH tokom 2 časa pre nego se koncentruje do suva. Ostatak se ponovo rastvori u dihlorometanu i tokom mešanja doda se IN NaOH do pH 10-11. Organski sloj se odvoji i koncentruje, čime se dobije 1.6 g jedinjenja iz naslova. HPLC čistoća oko 90% (M+H)<+>269.1.

Primer 61

Dimetil ester ( rac)- 4- oksociklopent- 2- en- l, 2- dikarboksilnekiseline ( 61)

Dimetil ester(\ R,2S)-4-okso-ciklopentan-l,2-dikarboksilne kiseline (4.8 g, 23.8 mmol) i CuBr2(11.9 g, 53.2 mmol) se rastvore u suvom THF (70 mL), i smeša se refluksuje tokom dva časa na 90 °C. Nastali CuBr se profiltruje, te se koncentruje organska faza. Dodaju se CaC03(2.7 g, 27.2 mmol) i DMF (70 mL) i smeša se ostavi na 100 °C tokom jednog časa. Tamno smeđa smeša se izleva preko leda (35 g), te se nastali talog profiltruje. Vodeni sloj se ekstraktuje sa etil acetatom (1 x 300mL + 3 x 150 mL). Organske faze se osuše, profiltruju i koncentruju. Prečišćavanje flash hromatografijom (toluen/EtOAc 9:1) daje 2 (2.1 g, 45 %) u formi žutih kristala.

Primer 62

Dimetil ester(( 1S . 4R ) &ny?. 4^))- 4- hidroksi- ciklonent- 2- cn- 1. 2- dikarboksilne kiseline ( 62)

Hladnom rastvoru (-30 °C) jedinjenja 61 (3.18 g, 16.1 mmol) rastvorenog u MeOH (23 mL), doda se NaBFLt(0.66 g, 17.5 mmol). Nakon devet minuta suvišak NaBH4se uništi dodavanjem zasićenog rastvora natrijum hlorida (80 mL). Smeša se koncentruje i ekstraktuje sa etil acetatom (4 x 80 mL). Organske faze se osuše, profiltruju i koncentruju, čime se dobije jedinjenje iz naslova (3.0 g, 92 %) u formi žute uljaste tečnosti.

Primer 63

2- metil ester( 1SAK )& ri^.^^- hidroksi- ciklopent^- en- l^- dikarboksilnekiseline ( 63)

Ledeno hladnom rastvoru 62 (3.4 g, 22 mmol) rastvorenom u dioksanu i vodi (1:1, 110 mL), doda se LiOH (0.52 g, 22 mmol). Nakon dva i po časa smeša se koevaporira sa toluenom i metanolom. Prečišćavanje flash hromatografijom (toluen/etil acetat 3:1 + 1 % HOAc) daje jedinjenje iz naslova (1.0 g, 27 %) u formi žuto-belih kristala.

'H-NMR(300 MHz, CD3OD): 5 1.78-1.89 (m, IH), 2.70-2.84 (m, IH), 3.56-3.71 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 4.81-4.90 (m, IH), 6.76-6.81 (m, IH);<l3>C-NMR (75.5 MHz, CDC13): 5 38.0,48.0,52.4, 75.7,137.0,146.2, 165.0 178.4.

Primer 64

Metil ester(( 3S. 5ic)& ( 3^. 55))- 5-(( l^, 25r)- l-/ gr/- butoksikarbonil- 2- vinil-

cikloDropilkarbamoil)- 3- hidroksi- ciklopent- l - en- karboksilne kiseline ( 64)

Reagovanjem jedinjenja 63 (50 mg, 37 mmol) sa ter/-butil estrom (1R, 2S)-l-amino-2-vinil-ciklopropan karboksilne kiseline prema metodi opisanoj za pripremu 59 daje jedinjenje iz

naslova u formi blago žute uljaste tečnosti (50 mg, 38 %). 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 [(1.38 & 1.42) s, 9H], 1.75-1.83 (m, IH), 2.00-2.21 (m. 3H), 3.55-3.63 (m, IH), [(3.77 & 3.82) s, 3H], 4.20-4.38 (m, IH), 4.65-4.80 (m, IH), 5.13-5.20 (m, IH), 5.22-5.38 (m, IH), 5.60-5.82 (m, IH), 6.95-6.96 (m, 2H).

Primer 65

Heks- 5- enil- metilamid3- okso- 2- oksa- biciklo[ 2. 2. 11heptan- 5- karboksilne kiseline ( 65)

U HATU (2.17 g, 5.7 mmol) i N-metil heks-5-enilamin hidrohlorid (6.47 mmol) u 5 mL DMF, pod argonom u kupatilu sa ledom, doda se li?,4i?.5/?-3-okso-2-oksa-biciklo[2.2.1]heptan-5-karboksilna kiselina (835.6 mg, 5.35 mmol) u 11 mL DMF, nakon čega sledi DIEA (2.80 mL, 16 mmol). Nakon mešanja tokom 40 min, smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Rastvarač se upari, ostatak rastvori u EtOAc (70 mL) i ispere sa zasićenim NaHC03(10 mL). Vodena faza se ekstraktuje sa EtOAc (2 x 25 mL). Organske faze se sakupe, isperu sa zasićenim NaCl (20 mL), osuše preko Na2S04i upare. Flash hromatografijom na stupcu (150 g silika gel, 2/1 EtOAc - petroleum eter (PE), TLC detekcija sa vodenim rastvorom KMn04, Rf 0.55 u 4/1 EtOAc - PE) daje jedinjenje iz naslova u formi žute uljaste tečnosti (1.01 g, 75%).

Primer 66

l- f( l- ciklopropanesulfonilaminokarbonil- 2- viniiciklopropil)- amidl 2-( heks- 5- enilmetilamid4- hidroksiciklopentan- l, 2- dikarboksilne kiseline ( 66)

Rastvor LiOH (0.15M, 53 mL, 8 mmol) doda se lakton amidu 65 (996 mg, 3.96 mmol) u kupatilu sa ledom i meša tokom 1 h. Smeša se zakiseli do pH 2 - 3 sa IN HC1 i upari, koevaporira nekoliko puta sa toluenom, i osuši pod vakuumom preko noći. Dodaju se hidrohlorid (1- amino-2-vinil-ciklopropankarbonil)amida (l^,25)-ciklopropansulfonske kiseline (4.21 mmol) i HATU (1.78 g, 4.68 mmol). Smeša se ohladi u kupatilu sa ledom pod argonom, te se dodaju DMF (25 mL) i zatim DIEA (2.0 mL, 11.5 mmol). Nakon mešanja tokom 30 min, smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak se rastvori u EtOAc (120 mL), ispere više puta sa 0.5 N HC1 (20 mL) i zasićenim NaCl (2 x 20 mL), te osuši preko Na2S04. Flash hromatografijom na stupcu (200g YMC silika gel, 2 - 4% MeOH u CH2C12dobije se bela čvrsta tvar (1.25 g, 66%).

Primer 67

a7- hidroksi- 13- meti_- 2q4-^

karboniP- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 67)

Ciklopentanol 66 (52.0 mg, 0.108 mmol) se rastvori u 19 mL 1,2-dihloroetana (pre upotrebe produvan sa argonom). Hovevda-Grubbsov katalizator druge generacije (6.62 mg, 10 mole %) se rastvori u DCE (2 x 0.5 mL) i doda. Zeleni rastvor upuhuje se sa Ar tokom 1 min. Alikvoti (4 mL svaki) se prenesu u pet 2 do 5 mL mikrovalnih tuba. U poslednju tubu doda se 0.8 mL ispiranja sa rastvaračem. Svaka se tuba mikrovalno greje (sobna temperatura do 160 °C u 5 min). Svi se alikvoti kombinuju, te se upari rastvarač. Flash hromatografijom na stupcu (silika gel, 3 -► 7% MeOH u CH2C12) dobije se 24.39 mg čvrste tvari (Rf 0.28 u 10% MeOH - CH2C12sa dve mrlje). Čvrsta tvar se kombinuje sa uzorkom od 9.66 mg i podvrgne drugoj hromatografiji (2 —► 8% MeOH u EtOAc) kako bi se dobila kremasta čvrsta tvar (23 mg) sa 80% željenog jedinjenja (26% prinosa).

Primer 68

N. N- dimetil- tiourea ( 68)

Dimetilamin (2M u THF, 27.5 mL, 55 mmol) doda se u rastvor tiokarbonildiimidazola (10 g, 56.1 mmol) u suvom THF (50 mL) koji se meša. Reakciona smeša dodavanjem postaje bistra i meša se na 50 °C tokom 2 časa. Nakon što reakciona smeša postigne sobnu temperaturu, upari se na silika gelu i prečisti flash hromatografijom (MeOH: DCM 2:98). Rastvarač se ukloni rotacionim uparavanjem i preostali produkat se osuši sa visokim vakuumom pre nego se doda rastvoru MeOH (125 mL) zasićenim sa NH3. Reakciona smeša se meša tokom 60 časova dom TLC ne pokaže potpunu potrošnju početnog materijala i LC-MS pokaže vrh produkta. Produkat se istaloži uklanjanjem rastvarača rotacionim uparavanjem. Preostali rastvarač se razblaži sa dietil etrom, te se beli kristali profiltruju i osuše čime se dobije prinos od 1.16 g (20%). Preostala uljasta tečnost se prečisti flash hromatografijom (MeOH: DCM 5:95) i dobije se dodatnih 1.87 g (32%).

Primer 69

2- dimetilamino- tiazol- 4- karboksilnakiselina * HBr ( 69)

3- bromopirogrožđana kiselina (2.94 g, 17.6 mmol) doda se rastvoru N,N-dimetil-tiouree (1.87 g, 17.6 mmol) u suvom THF (60 mL) koji se meša. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Nastali talog se profiltruje. ispere sa hladnim THF i osuši u visokom vakuumu. LC-MS pokazuje vrh produkta. Jedinjenje iz naslova dobije se kao bela čvrsta tvar (2.64 g, 59%).

Primer70

fl3- metil- 2. 14- diokso- 17- t2-( 5H- pirazol- l- il)- kvinazoIin- 4- iloksi|- 3, 13- diaza-

triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4<6* loktadec- 7- en- 4- karbonil- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 70)

Jedinjenje iz naslova sintetizuje se analogno iznad pomenutem tekstu koristeći 2-pirazolin u proceduri iz Primera 33.

Primer 71

[ 17-( 2- izopropilamino- kvinazolin- 4- iIoksi)- 13- metil- 2, 14- diokso- 3, 13- diaza-

triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil1- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 71)

Iznad pomenuto jedinjenje sintetizuje se analogno iznad pomenutem tekstu koristeći izopropilamin u proceduri iz Primera 33.

Primer 72

fl3- metil- 2. 14- diokso- 17- f2- pirolidin- l- il)- kvinazolin- 4- iloksil- 3, 13- diaza-

triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil|- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 72)

Iznad pomenuto jedinjenje sintetizuje se analogno iznad pomenutem tekstu koristeći pirolidin u proceduri iz Primera 33.

Primer73

ll7-[ 2-( 4- ciiano- feniI)- kvinazolin- 4- ilok^ il- 13- metil- 2J4- diokso- 3, 13- diaza-

tricikloH3. 3. 0. 0* 4. 6*] oktadec- 7- en- 4- karboniU- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 73)

Iznad pomenuto jedinjenje sintetizuje se analogno iznad pomenutem tekstu koristeći 4-cijanobenzojevu kiselinu u Primerima 6 i 7.

Primer 74

Etil ester4- amino- 5- ciiano- 2- hidroksi- 3- metilbenzoieve kiseline ( 74)

Rastvoru natrijum etoksida (1.3 L) (sveže pripremljenom dodavanjem metalnog natrijuma (7.9 g, 0.35 mol) u etanol (1.3L)) na 0 °C doda se etilpropionil acetat (25 g, 0.17 mol) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Iznad pomenutem se rastvoru doda etoksimetilen malononnitril (21 g, 0.17 mol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša se refluksuje na 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša se ohladi, neutralizuje do pH=7 dodavanjem 1.5 N HC1, te se koncentruje pod vakuumom. Dobiveni ostatak se razblaži sa vodom (100 mL) i profiltruje. Čvrsta tvar se ispere sa vodom i osuši pod vakuumom na 50 °C, čime se dobije sirovi produkat (27 g). Sirova čvrsta tvar se ispere sa 5% etil acetatom u pet. etru, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (22.5 g, 59%).

Primer75

4- amino- 5- ciiano- 2- hidroksi- 3- metilbenzoievakiselina ( 75)

Rastvoru LiOHxH20 (8.4 g, 0.2 mol) u etanol/voda (1:1, 300 mL) doda se jedinjenje 74 (22 g, 0.1 mol) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša se refluksuje na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša se koncentruje pod vakuumom, dobiveni ostatak se razblaži sa vodom (100 mL), ispere sa pet. eter/etil acetat (1:1, 2x200 mL). Vodeni sloj se odvoji, zakiseli do pH=5 koristeći 1.5N HC1, te se dobiveni čvrsti produkat profiltruje. Vodeni sloj se dalje ekstraktuje sa etil acetatom (2x300 mL), osuši i koncentruje čime se dobije više produkta. Kombinovani produkti se isperu sa 5% etil acetatom u pet. etru, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (19 g, >95%).

Primer 76

2- amino- 4- hidroksi- 3- metilbenzonitril( 76)

Smešajedinjenja 75 (19 g, 0.1 mol) u kvinolinu (50 mL) greje se na 170 °C tokom 2 h (dok ne prestane oslobađanje gasa). Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, te se doda vodeni rastvor NaOH (IM, 500 mL), nakon čega sledi pet. eter (500 mL). Reakciona smeša se meša tokom 15 min i vodeni sloj se odvoji. Vodeni sloj se dalje ispere sa pet. etrom (2x300 mL) kako bi se potpuno uklonio kvinolin. Vodeni sloj se zakiseli sa 1.5N HC1 do pH=5, čvrsta tvar se profiltruje i osuši pod vakuumom. Dobivena čvrsta tvar se dalje ispere sa 5% etil acetatom u pet. etru, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (12 g, 82%).

Primer77

2- amino- 4- metoksi- 3- metilbenzonitril ( 77)

Smešajedinjenja 76 (12 g, 0.08 mol) i K2C03(11 g, 0.08 mol) u suvom DMF (200 mL) se meša tokom 15 min na sobnoj temperaturi. Tome se doda Mel (13.6 g, 0.096 mol) i smeša se meša tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa vodom (800 mL), te ekstraktuje sa 30% etil acetatom u pet. etru (3x300 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše i koncentruju, čime se dobije sirovi produkat. Sirovi produkat se ispere sa pet. etrom, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (12 g, 93%).

Primer 78

2- amino- 4- metoksi- 3- metil- benzamid i( 78- amid) i2- amino- 4- metoksi- 3- metiI- benzoieva

kiselina ( 78- kiselina)

Smeša 2-amino-4-metoksi-3-metil-benzonitrila (9,4 g, 58 mmol) u EtOH (150 ml) i 2M rastvora natrijum hidroksida (150 ml) se refluksuje tokom 8 časa. Smeša se razblaži sa vodom i ekstraktuje tri puta sa smešom etil acetat-THF (9:1). Organska faza se ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Produkat se kristalizuje iz dietil etra, čime se dobije amid iz naslova (5.6 g, 58%).

'H-NMRdmso-d6 5 7,6 (br s, IH), 7.44 (d, IH), 6.82 (br s, IH), 6.42 (s, 2H), 6.20 . (d,lH), 3.78 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).

Kombinovane vodene faze se zakisele sa limunskom kiselinom i ekstraktuju tri puta sa etil acetatom, osuše sa natrijum sulfatom i upare pod smanjenim pritiskom, čime se dobije kiselina iz naslova (3.2 g, 30%).

'H-NMR dmso-d6 8 7.60 (d, IH), 6.32 (d, IH), 3.78 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)

Primer 79

( 6- karbamoil- 3- metoksi- 2- metil- fenil)- amid 4- izopropiltiazol- 2- karboksilne kiseline ( 79)

Smeša 2-amino-4-metoksi-3-metil-benzamida (2.0 g, 11 mmol), 4-izopropil-tiazol-2-karboksilne kiseline (2.4 g, 14 mmol) i Hobt-hidrata (2.2 g, 14 mmol) u suvom DMF (80 ml) koja se meša doda se EDAC (2.88 g, 15 mmol) i TEA (2.1 ml, 15 mmol), te se smeša meša preko noći. Doda se 5% rastvor limunske kiseline i smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (dva puta) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom, čime se dobije jedinjenje iz naslova (3.1 g).

Primer 80

2-( 4- izopropiItiazol- 2- iIV7- metoksi- 8- metilkvinazoliii- 4- ol( 80)

Gornji amid (79) (3.0 g, 9 mmol) se refluksuje tokom tri časa u smeši natrijum karbonata (2.4 g, 22.5 mmol) u EtOH (70 ml) i vode (70 ml). Smeša se zakiseli sa 5% limunskom kiselinom i ekstraktuje tri puta sa smešom etil acetat-THF (4:1). Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Produkat se prečisti hromatografijom na stupcu silika gela, eluiše sa DCM koji sadržava 3% MeOH, čime se dobije jedinjenje iz naslova (1.95 g). 'H-NMR dmso-d6 5 12 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.60 (s, IH), 7.32 (d, IH), 3.96 (s, 3H) 2.40 (s, 3H).

Primer 81

Metilester 2- amino- 4- metoksi- 3- mctilbenzoicvc kiseline ( 81)

Rastvoru 2-amino-4-metoksi-3-metil benzojeve kiseline (3.1 g, 17.1 mmol) u suvom DMF (40 ml) doda se kalijum karbonat (2.4 g, 17.1 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Doda se metil jodid (3.1 g, 22 mmol) i smeša se meša tokom tri časa na sobnoj temperaturi. Doda se 5% rastvor limunske kiseline i smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa vodom, osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Produkat se izoluje hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjem sa heksanom-etil acetatom, čime se dobije jedinjenje iz naslova (2.75 g).

Primer 82

Metil ester 2- benzoilamino- 4- metoksi- 3- metilbenzoievekiseline( 82)

Ledeno hladnom rastvoru iznad pomenutog estra (81) (1.5 g, 7.68 mmol) i TEA (2 ml) u suvom DCM (30 ml) doda se benzoil hlorid (1.4 g, 10 mmol), i smeša se meša tokom četiri časa na sobnoj temperaturi. Doda se benzoil hlorid (0.14 g, 1 mmol) i smeša se meša tokom još jednog časa na sobnoj temperaturi. Doda se 5% rastvor limunske kiseline i smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zaićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Produkat se prečisti hromatografijom na stupcu silika gela uz eluisanje sa heksanom-etil acetatom, čime se dobije jedinjenje iz naslova (1.6 g).

Primer 83

7- metoksi- 8- metil- 2- fenilkvinazolin- 4- ol ( 83)

Smeša iznad pomenute kiseline (82) (1.5 g, 5 mmol) u EtOH (6 ml) i lm rastvora LiOH (6 ml) meša se tokom dva časa na 60 °C. Doda se 5% vodeni rastvor limunske kiseline i smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se meša sa formamidom tokom pet časova na 150 °C. Formamid se ukloni destilovanjem pod smanjenim pritiskom i produkat se prečisti hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjem sa heksanom-etil acetatom, čime se dobije jedinjenje iz naslova (1.2 g).

<!>H-NMR 8 12.40 (s, IH), 8.21 (m, 2H), 8.02 (d, IH), 7.50 (m, 3H), 7.22 (d, IH) 3.96 (d, 3H), 2.47 (d, 3H).

Primer 84

terf- butil ester 2-( l- etoksikarbonil- 2- vinilciklopropilkarbamoil)- 4-( 7- metoksi- 8- metii- 2-

fenil- kvinazoIin- 4- iloksi)- ciklopentankarboksilnc kiseline ( 84)

Kvinazolinolski derivat (83) (480 mg, 1.8 mmol) se spregne sajedinjenjem 15 (0.55 mg, 1.5 mmol) kako je opisano u Primeru 16, čime se dobije jedinjenje iz naslova (700 mg, 75%) MS (M+H+)616.

Primer 85

2-( l- etoksikarboniI- 2 vinil- ciklopropilkarbamoil)- 4-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil- kvinazolin-4- iloksi)- ciklopentankarboksilna kiselina ( 85)

Jedinjenje 84 (0.68 mg) se tretira kako je opisano u Primeru 17, čime se dobije jedinjenje iz naslova (620 mg, 100%).

Primer 86

Etil ester l- ?[ 2- heks- 5- enil- metil- karbamoiI)- 4-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenii- kvinazolin- 4-

iloksi)- ciklopePtankarbonil]- amino}- 2- vinil- cikloprQpankarboksilne kiseline ( 86)

N-metil-l-heksenilamin (192 mg, 1.7 mmol) se spregne sajedinjenjem 85 (615 mg, 1.1 mmol) kako je opisano u Primeru 18, čime se dobije jedinjenje iz naslova (490 mg, 68%). MS (M+H<+>) 655.

Primer 87

Etil ester 17-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metil- 2. 14- diokso- 3. 13-diaza- triciklori3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 87)

Reakcija metateze koja zatvara prsten jedinjenja 86 (480 mg, 0.73mmol) izvede se kako je opisano u Primeru 19, čime se dobije jedinjenje iz naslova (290 mg, 46%). MS (M+H<+>) 627.

Primer 88

17-( 7- metoksi^- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metil- 2J4- diokso- 3, 13- diaza-

tricikloH3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 88)

Etil ester jedinjenja 87 (280 mg, 0.45 mmol) hidrolizuje se kako je opisano u Primeru 20, čime se dobije jedinjenje iz naslova (210 mg, 78%).

MS (M+H<+>) 599.

Primer 89

H7-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metil- 2, 14- diokso- 3. 13- diaza-

tricikloH3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonill- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 89)

Ciklopropansulfonamid (202 mg) spregne se sa kiselinom 88 (200 mg) kako je opisano u Primeru 21, čime se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg,42 %).

MS (M+H<+>) 702.

Primer 90

Metil ester 2-( 4- Fluoro- benzoilamino)- 4- metoksi- 3- nietil- benzoieve kiseline ( 90)

4-fluoro benzojeva kiselina (700 mg, 5 mmol) se rastvori u dihlorometanu (20 ml) i piridinu (2 ml). Doda se metil ester 2-amino-4-metoksi-3-metil-benzojeve kiseline (81) (878 mg, 4.5 mmol) i smeša se refluksuje tokom 5 h. Doda se voda i smeša se ekstraktuje sa dihlorometanom. Organska faza se osuši, profiltruje i upari, te se dobiveni ostatak prečisti hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjem sa eter-pentan 1:1, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (870 mg, 61 %). MS (M+H<+>) 318.

Primer 91

2-( 4- fluoro- benzoilamino)- 4- metoksi- 3- metil- benzoieva kiselina( 91)

Doda se LiOH (IM, 4 mL) rastvoru metil estra 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoksi-3-metil-benzojeve kiseline (90) (870 mg, 2.7 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml), vodi (7.5 ml) i metanolu (7.5 ml). Smeša se greje na 50 °C tokom 4 h. Zatim se doda voda (30 ml) i zapremina redukuje na pola. Zakiseljavanje sa sirćetnom kiselinom, nakon čega sledi filtrovanje, daje čisto jedinjenje iz naslova (830 mg, 100%).

MS (M+F<f>) 304.

Primer 92

2-( 4- fluoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- ol ( 92)

2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-rnetoksi-3-metil-benzojeva kiselina (91) (830 mg, 2.7 mmol) se greje na 150 °C u formamidu (20 ml) tokom 4 h. Suvišak formamida se ukloni destilovanjem. Doda se voda i istaloženi produkat se profiltruje, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (642 mg, 83 »/•).

MS (M+H<+>) 285.

Primer 93

17-( 7- metol- si- 8- metil. 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metil- 2J4- diokso- 3J3, 15- triaz

triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4. 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 93)

Kvinazolinolski derivat (83) (449 mg, 1.7 mmol) spregne se sa jedinjenjem 51 (400 mg, 1.1 mmol), nakon čega sledi hidrolizovanjem etil estra kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije jedinjenje iz naslova (112 mg, 17%).

MS (M+H<+>) 600.

Primer 94

ll7-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil-^^

triciklofl3. 3. 0. 0* 4. 6* loktadec- 7- en- 4- karbonill- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 94)

Ciklopropansulfonamid (115 mg, 0.95 mmol) se spregne sa kiselinom 93 (112 mg, 0.19 mmol) kako je opisano u Primeru 53, čime se dobije jedinjenje iz naslova (25 mg, 19%). MS (M+H<+>) 703.

Primer 95

17- f2-( 4- izopropil- tiazol- 2- il)- 7- metoI- si- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2, 14- diokso-3. 13. 15- tiraza- tricikloH3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 95)

Kvinazolinolski derivat (98) (141 mg, 0.5 mmol) se spregne sa jedinjenjem 51 (170 mg, 0.45 mmol), nakon čega sledi hidrolizovanje etil estra kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije jedinjenje iz naslova (125 mg, 45%).

MS (M+H+)618.

Primer 96

( 17- 12-( 4- izopropil- tiazol- 2- il-( 7- metoksi- 8- metil- kvinaz

3J3, 15- triaza- triciklonfl3. 3. 0. 0* 4, 6* l- oktadec- 7- en- 4- karboniU- amid

ciklopropansulfonske kiseline ( 96)

Ciklopropansulfonamid (61 mg, 0.5 mmol) se spregne sa kiselinom 95 (125 mg, 0.2 mmol) kako je opisano u Primeru 53, čime se dobije jedinjenje iz naslova (52 mg, 36%). MS (M+H<+>) 721.

Primer 97

17- f2-( 4- fluoro- fenil)- 7- metoltsi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2J4- diokso- 3. 13<15-triaza- tirciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 97)

Kvinazolinolski derivat (92) (141 mg, 0,5 mmol) se spregne sa jedinjenjem 51 (170 mg, 0,45 mmol) kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije sirovi etil ester jedinjenja iz naslova. Sirovi ester se prečisti flash hromatografijom na silika gelu eluisanjem sa 5 —> 15% MeOH u dietil etru, dobiveni ostatak se rastvori u dihlorometanu i profiltruje kako bi se uklonili tragovi silika gela, čime se dobije etil ester jedinjenja iz naslova (135 mg, 46%). Etil ester se zatim hidrolizuje kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije jedinjenje iz naslova (125 mg, 100%) MS (M+H)+618.3.

Primer 98

{ 17- f2-( 4- lfuoro- fepil- f7- metotoi- 8- metil- kvipazolin- 4- iIoksi)- 13- metil- 2J4- diokso- 3, 13<15-triaza- triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil}- amid ciklopropansulfonske kiseline

( 98)

Ciklopropansulfonamid (61 mg, 0.5 mmol) se spregne sa kiselinom 97 (125 mg, 0.2 mmol) kako je opisano u Primeru 53, čime se dobije jedinjenje iz naslova (52 mg, 36%). MS (M+H<+>) 721.

Primer 99

5-( l- etok8ikarbonil- 2- viail- ciklopronilkarbamoil)- l-[ hept- 6- enil-( 4- metoksi- benzil)-karbamoill- pirolidin- 3- il ester 4- nitro- benzoieve kiseline ( 99)

Rastvoru jedinjenj a 48 (4.5 g, 10.8 mmol) u THF (160 mL) dodaju se NaH03(1 kašika) i fozgen u toluenu (1.93 M, 11.5 mL, 22 mmol). Smeša se snažno meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi, te zatim profiltruje i upari. Ostatak se rastvori u CH2CI2(160 mL), te se dodaju NaHC03(1 kašika) i hept-5-enil-(p-metoksibenzil)-amin (4.3 g, 18.5 mmol). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se profiltruje i upari do suva. Flash hromatografija na stupcu silika gela (EtOAc:toluen 25:75 —> 40:60) daje jedinjenje iz naslova (6.59 g, 90%) u formi svetio smeđeg sirupa.

Primer 100

Etil ester 18- hidroksi- 14-( 4- metoksi- benzil)- 2J5- diokso- 3, 14, 16- triaza-

triciklo[ 14. 3. 0. 0* 4, 61- nonadec- 7- en- 4- karboksiIne kiseline ( 100)

Jedinjenje 99 (lg, 1.48 mmol) se rastvori u 1,2-dihloroetanu (21). Smeša se degasira tokom 15 min korištenjem struje argona. Doda se Hovevda-Grubbsov katalizator (II) (50 mg, 5 mol%) i smeša se refluksuje tokom 4 h. Rastvarač se upari i sirovi ester se rastvori u tetrahidrofuranu (100 ml), metanol (50 ml) i vodi (50 ml). Smeša se ohladi na 0 °C u kupatilu sa ledom. Doda se vodeni rastvor litijum hidroksida (20 ml, IM) i smeša se meša na 0 °C tokom 4 h. Zapremina se zatim udvostruči sa vodom i smeša zakiseli sa sirćetnom kiselinom. Ekstraktovanjem (dihlorometan), nakon čega sledi flash hromatografija (metanol 1—»5 % u etru) dobije se čisto jedinjenje iz naslova (450 mg, 61 %).

MS (M+H)<+>500.

Primer 101

Etil ester 18- 12-( 4- fluoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksi|- 14-( 4- metoksibenzil)-2. 15- diokso- 3, 14. 16- tiraza- triciklofl4. 3. 0. 0* 4, 6* Inonadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 101)

Kvinazolinolski derivat (92) (125 mg, 0.44 mmol) se spregne sa jedinjenjem 100 (200 mg, 0.4 mmol) kako je opisano u Primeru 52.Dobiveni sirovi produkat se prečisti flash hromatografijom na silika gelu eluisanjem sa 1% MeOH u dietil etru, čime se dobije jedinjenje iz naslova (240

mg, 78%).

MS (M+H)<+>766.3.

Primer 102

18-[ 2-( 4- lfuoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 4-( 4- metoksibenzil)- 2, 15-

diok^ o- 3. 14, 16- triaza- triciklo[ 14. 3. 0. 0* 4, 6* 1nonadec- 7- en- 4- karboksiIna kiselina ( 102)

Etil ester jedinjenja 101 (240 mg, 0.31 mmol) se hidrolizuje kako je opisano u Primeru 20, čime se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 86%).

MS (M+H<+>) 738.

Primer 103

fl8- f2-( 4- lfuoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 14-( 4- metoksi- benzil)- 2J5-

diokso- 3. 14, 16- triaza- triciklo[ 14. 3. 0. 0* 4, 6* lnonadec- 7- en- 4- karboill- amid

ciklopropansulfonske kiseline ( 103)

Ciklopropansulfonamid (99 mg, 0.8 mmol) se spregne sa kiselinom 102 (200 mg. 0.27 mmol) kako je opisano u Primeru 21. Prečišćavanje sa HPLC daje jedinjenje iz naslova (75 mg, 33 %). MS (M-H)' 839.

Primer 104

| 18-[ 2- f4- lfuoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 2J5- diokso- 3J4J6- triaza-

triciklo[ 14. 3. 0. 0* 4, 6* lnonadec- 7- en- 4- karbonill- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 104)

Jedinjenje 103 (75 mg, 0.09 mmol) se meša tokom 2 h u smeši dihlorometan-trifluorosirćetna kiselina; 2:1. Uparavanje i prečišćavanje sa HPLC daje čisto jedinjenje iz naslova (25 mg, 38%). MS(M-Hy 719.0.

Primer 105

4- hloro- 2- metilfenil esteretensulfonske kiseline ( 105)

Smeši 4-hloro-2-metilfenola (24.7g, 173mmol) u acetonu (10 ml), dihloroetanu (25 ml) i vodi (45 ml) koja se meša na 0-5 °C kapajući se doda istodobno 2-hloro-l-etan sulfonil hlorid (28.2 g, 173 mmol) i 25% rastvor natrijum hidroksida (60 g) tokom približno jednog časa. Smeša se meša tokom jednog časa na 5° i tokom jednog časa na sobnoj temperaturi. Doda se voda i smeša se ekstraktuje dvaput sa DCM. Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom, profiltruje i upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjem sa heksanom-etil acetatom, čime se dobije jedinjenje iz naslova (33.4 g, 83%).

Primer 106

4- hloro- 2- metil- 5- nitrofenilester etensulfonske kiseline ( 106)

Jedinjenje 105 (33.2 g, 142 mmol) se rastvori u hladnoj koncentrovanoj sumpornoj kiselini (70 ml) i kapajući se doda 98% dušičnoj kiselini (9.8 g) uz hlađenje kako bi se temperatura održala ispod 10 °C. Smeša se meša tokom jednog časa na približno 5°C. Smeša se doda u vodu sa ledom i ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere dvaput sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Produkat se izoluje hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjem sa heksanom-etil acetatom.

Prinos: 30 g = 75%

Primer 107

4- hloro- 2- metil- 5- nitrofenol ( 107)

Rastvor jedinjenja 106 (27.8g, 100 mmol) i kalijum karbonata (27,6 g, 200 mmol) u etanol/voda 1/1 (600 ml) se refluksuje tokom jednog časa. Doda se limunska kiselina (5%) i smeša se ekstraktuje tri puta sa DCM. Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom, čime se dobije jedinjenje iz naslova (19 g, 100%).

'H-NMR CDC136 2,30 (s, 3H), 7.24 (s, IH), 7.40 (s, IH).

Primer 108

l- hloro- 4- metoksi- 5- metil- 2- nitrobenzen ( 108)

Rastvoru 4-hloro-2-metil-5-nitrofenola (18.8 g, 100 mmol) u DMF (200 ml) koji se meša doda se kalijum karbonat (13.8 g, 100 mmol) i metil jodid (21.3 g,150 mmol). Smeša se meša tokom približno dva časa na sobnoj temperaturi. Doda se 5% limunska kiselina i smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom, čime se dobije jedinjenje iz naslova (20 G, 100%).

Primer 109

4- metoksi- 5- metil- 2- nitro- benzonitril ( 109)

Smešajedinjenja 108 (20 g, 100 mmol) i bakrovog cijanida (11.25 g, 125 mmol) u n-metil-pirolidon-2 (60 ml) se meša tokom 20 h na 140-150 °C. Smeša se razblaži sa etil acetatom, profiltruje i ispere četiri puta sa vodom. Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjem sa heksanom-etil acetatom, čime se dobije jedinjenje iz naslova (8 g, 41%).

'H-NMR CDC138 2,38 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,61 (s, IH), 7,73 (s, IH)

Primer110

4- metoksi- 5- metiI- 2- nitrobenzamid ( 110)

Smeši 4-metoksi-5-metil-2-nitro-benzonitrila (8 g, 40 mmol) i vode (50 ml) doda se koncentrovana sumporna kiselina (65 ml) i smeša se meša tokom 2.5 časa na 100-110 °C. Smeša se ostavi da stoji preko noći, profiltruje, ispere sa vodom i osuši, čime se dobije jedinjenje iz naslova (7 g, 83%).

Primer 111

4- metoksi- 5- metil- 2- amino- benzamid ( III)

Jedinjenje 110 (7.0 g, 33.3 mmol) se hidrogeniše u EtOH (200 ml) i Raney-Ni (5.0 g) preko noći na sobnoj temperaturi na 50 psi. Katalizator se profiltruje i ispere sa dioksanom i etanolom. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i produkat se izoluje hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjem sa dihlorometanom i 3% metanolom. Prinos: 3.4 g = 56%.

Primer 112

7- metoksi- 6- metil- 2- feniI- kvinazoIin- 4- ol( 112)

Smeši jedinjenja 111 (1.8 g, 10 mmol), benzojeve kiseline (1.46 g, 12 mmol) i HOBt-hidrata (1.87 g, 12 mmol) u suvom DMF (60 ml) doda se EDAC (2.4 g, 12.5 mmol) i TEA (1.75 ml, 12.5 mmol), te se smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 60 h. Doda se 5% limunska kiselina i smeša se upari tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza se osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se refluksuje tokom dva časa sa natrijum karbonatom (2.65 g, 25 mmol) u 100 ml etanol-voda 1/1. Doda se 5% limunska kiselina i smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom uključujući 10% THF. Doda se silika gel, rastvarač se upari i produkat se prečisti hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjem sa heksanom-etil acetatom. Prinos : 1.3 g = 50%

'H-NMR dmso-d65 2.21 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.17 (s, IH), 7.58 (m, 3H), 7.82 (s, IH), 8.18 (m, 2H).

Primer 113

17-( 7- metoksi- 6- metil- 2- feniI- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metil- 2, 14- diokso- 3, 13, 15- triaza-

triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksiina kiselina ( 113)

Kvinazolinolski derivat (112) (480 mg, 1.8 mmol) se spregne sa jedinjenjem 15 (550 mg, 1.5 mmol) kako je opisano u Primeru 16, nakon čega sledi uklanjanje Boe grupe kako je opisano u Primeru 17, sprezanje N-metil-l-heksenilamina kako je opisano u Primeru 18, reakcija metateze kojom se zatvara prsten kako je opisano u Primeru 19 i hidrolizovanje etil estra kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije jedinjenje iz naslova (290 mg, 30%).

MS (M+H)<+>599.

Primer 114

H7-( 7- metoksi- 6- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metiI- 2, 14- diokso- 3, 13, 15- triaza-

tricikloH3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil| amid ciklopropansulfonske kiseline ( 114)

Ciklopropansulfonamid (202 mg, 1.67 mmol) se spregne sa kiselinom 113 (200 mg, 0.33 mmol) kako je opisano u Primeru 89, čime se dobije jedinjenje iz naslova (90 mg, 38%). MS (M+H)<+>702.

Primer115

Metil ester 4- metoksi- 3- metil- 2-[( 5- metil- piridin- 2- karbonil)- aminolbenzoieve kiseline

( 115)

Metil ester 2-amino-4-metoksi-3-metil-berizojeve kiseline (400 mg, 2 mmol) i 5-metil-piridin-2-karboksilna kiselina (280 mmol, 2 mmol) se rastvore u dihlorometanu (8 ml) i piridinu (1 ml). Doda se fosforov oksihlorid (0.37 ml) uz hlađenje u kupatilu sa ledom. Smeša se ostavi na 0 °C tokom 1 h, zatim pusti da postigne sobnu temperaturu. Doda se vodeni rastvor natrijum hidroksida (20 ml, IM) i smeša se ekstraktuje sa dihlorometanom. Prečišćavanje hromatografijom na stupcu silika gela (eter-pentan 1:1) daje čisto jedinjenje iz naslova (410 mg, 65%). MS(M-H)+315.1

Primer 116

4- metoksi- 3- metil- 2- K5- metil- piridin- 2- karbonil)- aminol- benzoievakiselina ( 116)

Jedinjenje 115 (620 mg, 1.9 mmol) se hidrolizuje procedurom opisanom u Primeru 91, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (590 mg, 100 %).

MS (M-H)+301.1.

Primer 117

7- metoksi- 8- metiI- 2-( 6- metiI- piridin- 2- il)- kvinazolin- 4- ol ( 117)

Jedinjenje 116 se greje u formamidu na 150 °C tokom 5-6 h. Zatim se doda voda i istaloženi produkat se profiltruje, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (397 mg, 71 %). MS (M-H)+ 282.1

Primer 118

17-[ 7- metoksi- 8- metil- 2-( 6- metil- piridin- 2- il)- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2, 14- diokso-3. 13. 15- triaza- triciklofl3. 3. 0. Q* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina(118)

Kvinazolinolski derivat (117) (198 mg, 0.7 mmol) se spregne sa jedinjenjem 51 (268 mg, 0.7 mmol), nakon čega sledi hidrolizovanje etil estra kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije jedinjenje iz naslova (50 mg, 10%).

MS(M+H)<+>615.3.

Primer 119

fl7- f7- metoksi- 8- metil- 2-( 6- metil- piridin- 2- il)- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2, 14- diokso-3. 13. 15- triazatriciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonill- amid ciklopropansulfonske

kiseline( 119)

Jedinjenje 118 (50 mg, 0.08 mmol) reaguje sa amidom ciklopropansulfonske kiseline (44 mg, 0.36 mmol) prema proceduri opisanoj u Primeru 53, čime se dobije jedinjenje iz naslova (13 mg, 22%). MS(M-H)+718.2

Primer 120

17-( 7- metoksi- 6- metU- 2- fenil- k^ mazolin- 4- ilok^ i)- 13- metil- 2, 14- diok^ o- 3J3, 15- triaza-

triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 120)

Kvinazolinolski derivat 112 (200 mg, 0.53 mmol) se spregne sa jedinjenjem 51 (268 mg, 0.7 mmol), nakon čega sledi hidrolizovanje etil estra kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije jedinjenje iz naslova (36 mg, 11%). MS (M-H)<+>600.

Primer 121

[ 17-( 7- metol- si- 6- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metil- 2, 14- diokso- 3, 13, 15- triaza-

triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonill- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 121)

Reagovanje kiseline 120 (36 mg, 0.06 mmol) sa amidom ciklopropansulfonske kiseline prema proceduri opisanoj u Primeru 53, daje jedinjenje iz naslova (8 mg, 19 %). MS (M-H)<+>703.

Opšta procedura za pripremu supstituisanih kvinazolin- 4- oIa

Suspenziji supstituisanog 2-amino-benzamida [A] (1 ekv) u suvom THF (60 ml) doda se piridin (2 ekv) i smeša se ohladi na 5 °C. Polako se doda kiselinski hlorid [B] (1.25 ekv) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se upari pod smanjenim pritiskom, te zatim suspenduje u vodi. Jedinjenje se ostavi u vodi tokom nekoliko časova, profiltruje i ispere sa hladnom vodom i dietil etrom. Produkat [C] se osuši pod vakuumom. Prinos: 90-100%.

Kada je korišćeni kiselinski hlorid [B] nikotinil hlorid hidrohlorid, tada se koristi 2.5 ekv piridine i smeša se meša tokom 2-3 dana na sobnoj temperaturi, umesto preko noći.

Nastali amid [C] (1 ekv) doda se u suspenziju natrijum karbonata (2.5 ekv) u 1:1 smeši vode i EtOH, te se smeša refluksuje tokom dva časa. EtOH se ukloni pod smanjenim pritiskom, doda se 5% rastvor limunske kiseline i smeša se ostavi da stoji preko noći. Produkat [D] se izoluje filtrovanjem, zatim ispere sa vodom i dietil etrom, te osuši pod vakuumom.

Primer 122

7- metoksi- 8- metil- 2- piridin- 3- il- kvinazolin- 4- ol ( 122)

Sledi se opšta procedura opisana iznad koristeći 2-amino-4-metoksi-3-metil benzamid kao benzamidni derivat i nikotinil hlorid hidrohlorid kao kiselinski hlorid, čime se dobije jedinjenje iz naslova (2.5g, 92%), [M+H]=268.

Primer123

7- metoksi- 8- metil- 2- piridin- 4- il- kvinazolin- 4- ol ( 123)

Sledi se opšta procedura opisana iznad koristeći 2-amino-4-metoksi-3-metil benzamid kao benzamidni derivat i izonikotinoil hlorid hidrohlorid kao kiselinski hlorid, čime se dobije jedinjenje iz naslova (1.6 g, 60%), [M+H]=268.

Primer 124

7- metoksi- 8- metil- 2- etil- kvinazoIin- 4- ol ( 124)

Sledi se opšta procedura opisana iznad koristeći 2-amino-4-metoksi-3-metil benzamid kao benzamidni derivat [A] i hlorid sirćetne kiseline kao kiselinski hlorid [B], čime se dobije jedinjenje iz naslova (2.2 g, 100%).

'H-NMR DMSO-D68 1.2 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.88 (s, IH).

Primer 125

7- metoksi- 8- metil- 2-( 4- metoksifenil)- kviazolin- 4- ol ( 125)

Sledi se opšta procedura opisana iznad koristeći 2-amino-4-metoksi-3-metil benzamid kao benzamidni derivat [A] i hlorid 4-metoksibenzojeve kiseline kao kiselinski hlorid [B], čime se

dobije jedinjenje iz naslova (5.5 g, 92%).

'H-NMR DMSO-D65 2.38 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (d, IH), 8.00 (d, IH), 8.20 (d, 2H), 12.18 (s,lH).

Primer 126

8- metoksi- 2- fenil- kvinazolin- 4- ol ( 126)

Sledi se opšta procedura opisana iznad koristeći 2-amino-4-metoksi-3 -metil benzamid kao benzamidni derivat [A] i benzoil hlorid kao kiselinski hlorid [B], čime se dobije jedinjenje iz naslova (2.0 g, 80%), [M+H]=253.

'H-NMRDMSO-Dć 5 3.97 (s, 3H), 7.39-7.72 (m, 6H), 8.19 (m, 2H), 12.48 (s, IH).

Primer 127

2-( 3- fluoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- ol ( 127)

Sledi se opšta procedura opisana iznad koristeći 2-amino-4-metoksi-3-metil benzamid kao benzamidni derivat [A] i 3-fluoro-benzoil hlorid kao kiselinski hlorid [B], čime se dobije jedinjenje iz naslova (2.1 g, 73%), [M+H]=271.

Primer 128

2-( 3, 5- difluoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- ol ( 128)

Sledi se opšta procedura opisana iznad koristeći 2-amino-4-metoksi-3-metil benzamid kao benzamidni derivat [A] i 3,5-difluoro-benzoil hlorid kao kiselinski hlorid [B], čime se dobije jedinjenje iz naslova (2.1 g, 85%), [M+H]=303.

Primer 129

7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- ol ( 129)

Jedinjenje iz naslova formira se kao sporedni produkat kada se reakcija zatvaranja prstena, korak [B] do [C], u opštoj proceduri izvodi u DMF umesto u EtOH.

Primer 130

17- f7- metoksi- 2-( 4- metotoi- fenil)- 8- metil- kvinazoIin- 4- iloksil- 13- metil- 2J4- diokso- 3, 13J5-triaza- tricikloH3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 130)

Kvinazolinolski derivat (125) (281 mg, 0.949 mmol) se spregne sa alkoholom 51 (300 mg, 0.791 mmol) nakon čega sledi hidrolizovanje etil estra kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije jedinjenje iz naslova (185 mg, 47%). MS (M+H)=630

Primer 131

( 17- f7- metoksi- 2-( 4- metoksi- fenin- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2a4- d

3. 13. 1S- triaza- tricikIoH3. 3. 0. 0* 4. 6* 1- oktadec- 7- en- 4- karbonili- amid ciklopropansulfonske

kiseline ( 131)

Kiselina (130) (70 mg, 0.111 mmol) se rastvori u DCM (2ml). Doda se EDAC (26 mg, 0.133 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se amid ciklopropansulfonske kiseline (15 mg, 0.122 mmol) i DBU (35ul, 0.233 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši doda se 5% limunska kiselina, i smeša se ekstraktuje sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko Na2S04i prečisti hromatografijom na stupcu (DCM/MeOH 20:1), čime se dobije jedinjenje iz naslova (29 mg, 36%). MS(M+H)=733

Primer 132

fl7- f7- metoksi- 2-( 4- metoksi- fenil)- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2, 14- diokso-3, 13. 15- triaza- tricikloH3. 3. 0. 0* 4. 6* loktadec- 7- en- 4- karboniU- amid 1- metil-

ciklopropansulfonske kiseline( 132)

Kiselina (130) (35 mg, 0.056mmol) se rastvori u DCM (2ml). Doda se EDAC (13 mg, 0.067 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se amid metilciklopropansulfonske kiseline (8.2 mg, 0.061 mmol) i DBU (18 ul, 0.117 mmol), te se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši se doda 5% limunska kiselina, i smeša se ekstraktuje sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko Na2SC«4 i prečisti sa HPLC, čime se dobije jedinjenje iz naslova (9 mg, 22%). MS (M+H)= 747.

Primer 133

ferZ- butil ester 2-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciklopropilkarbamoiI)- 4-[ 7- metoksi- 2-( 4- metoksi

fenil)- 8- metil- kvipazoIin- 4- iloksil- ciklopentankarboksilne kiseline ( 133)

Alkohol 15 (550 mg, 1.5 mmol), kvinazolinol 125 (533 mg, 1.8 mmol) i trifenil fosfrn (990 mg, 3.75 mmol) se rastvore u THF (40 ml) i ohlade na 0 °C. Polako se doda diizopropil azidokarboksilat (0.74 ml, 3.75 mmol), te se gusta smeša ostavi da postigne sobnu temperaturu. Nakon 12 h, rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom i ostatak prenesu u eter, te profiltruje. Prečišćavanje hromatografijom na stupcu (Si02; toluen/ EtOAc 9:1—>4:1) daje jedinjenje iz naslova (919 mg, 95 %). MS (M+H)<+>646.

Primer 134

2-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciklopropilkarbamQiI)- 4-[ 7- metoksi- 2-( 4- metoksifenil)- 8- metilkvinazolin- 4- iIoksil- ciklopentankarboksilna kiselina ( 134)

Jedinjenje 133 (915 mg, 1.417 mmol) se rastvori u dihlorometanu (20 mL) i trietilsilanu (0.56 mL). Kapajući se doda TFA (20 ml) na sobnoj temperaturi i smeša se ostavi tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača daje jedinjenje iz naslova (737 mg, 88%) MS (M+H)<+>590.

Primer 135

Etil ester l-(( 2-( heks- 5- enil- metil- karbamoil)- 4-[ 7- metoksi- 2-( 4- metoksi- fenil)- 8- metilkvinazolin- 4- iloksil- ciklopentankarboniU- amino)- 2- vinil- ciklopropankarboksilne kiseline

( 135)

Kiselina 134 (723 mg, 1.227 mmol) se rastvori u DMF (25 mL). Doda se diizopropil etilamin (633 mg, 4.91 mmol) i reakciona smeša se postavi u kupatilo sa ledom. Dodaju se N-metil-1-heksen hidrohlorid (266 mg, 1.78 mmol) i HATU (676 mg, 1.78 mmol), te se smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač se ukloni i ostatak se razdeli između EtOAc i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza se sakupi i čisti produkat se prečisti hromatografijom na stupcu (silika gel, heptan/ EtOAc 80:20—»50:50).

Uparavanje rastvarača daje jedinjenje iz naslova (585 mg, 70 %). MS (M+H)<+>685.

Primer 136

Etil ester 17-[ 7- metol. si- 2-( 4- metoksi- fenil)- 8- metil- kvinazolin- 4-^^

diotoo- 3J3- diaza- triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6*] oktadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 136)

Dien 135 (585 mg, 0.854 mmol) i Hovevda-Grubbsov katalizator, II. generacije (50 mg) se rastvore u degasiranom i suvom 1,2-dihloroetanu (500 mL). Smeša se greje na temperaturi refluksa preko noći u atmosferi argona. Uparavanje rastvarača i prečišćavanje hromatografijom na stupcu (silika gel; heptan/ EtOAc 70:30) daje jedinjenje iz naslova (420 mg, 75 %). MS (M+H)<+>658.

Primer 137

17- f7- metoksi- 2-( 4- metoksi- fenil)- 8- metil- kvinazolin- 4- iIoksil- 13- metil- 2, 14- diokso- 3J3-diaza- triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4<6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 137)

Jedinjenje 136 (420 mg, 0.639 mmol) se rastvori u 96 mL smeše rastvarača (THF 2: metanol 1: voda 1). Doda se vodeni rastvor litijum hidroksida (6.4 mL, IM) i reakciona smeša se greje na 50 °C preko noći. Prečišćavanje hromatografijom na stupcu (silika gel, 5 % metanol u dihlorometanu) daje jedinjenje iz naslova (230 mg, 57 %). MS (M+H)<+>629.

Primer 138

( 17- F7- metol_ si- 2-( 4- metotoi- fen^

diaza- triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil}- amid ciklopropansulfonske kiseline

0381

Kiselina 137 (130 mg,0.207 mmol) i N,N,-karbonildiimidazol (43 mg, 0.26 mmol) u THF (7 mL) se zagreju do refluksa tokom 2 časa. Zatim se doda DBU (29 ul), i ciklopropansulfonamid, pripremljen kako je opisano u WO03/053349 (28 mg, 0.23 mmol), i smeša se meša na 60 °C preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom (25 mL) i ispere sa 0.5 M limunskom kiselinom. Prečišćavanje sa HPLC daje 30 mg jedinjenja iz naslova. MS (M+H)<+>732.

Primer 139

2, 4- dihloro- 7- metoksi- 8- metilauirtazolin( 139)

Trihlorometil hloroformat (3.60 mL, 29.8 mmol) doda se pod azotom rastvoru 6-cijano-3-metoksi-2-metilanilina (77) (3.2 g, 19.7 mmol) u acetonitrilu (0.809 g, 19.7 mmol). Nastala reakciona smeša se greje u zaptivanoj tubi na 130°C. Nakon 12 h, reakciona smeša se nakon toga ohladi na sobnu temperaturu, razdeli između ledeno hladne vode i EtOAc, osuši (Na2S04) i upari. Prečišćavanjem hromatografijom na stupcu (gradijent EtOAc/CHaCb, 1:9 do 1:1) dobije se jedinjenje iz naslova (3.17 g, 85%) u formi narančaste čvrste tvari: m/z = 243 (M+H)<+>.

Primer 140

2- hloro- 4- hidroksi- 7- metoksi- 8- metilkvinazolin ( 140).

Rastvor NaOH (1.58 g, 39.6 mmol) u vodi (40 mL) doda se 2,4-dihloro-7-metoksi-8-metilkvinazolinu (139) (3.2 g, 13.05 mmol) u THF (20 mL). Nastala smeša se greje na 40 °C tokom 24 h. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, THF se upari, te se doda dodatna količina vode (30 mL). Talog se profiltruje. Zatim se pH filtrata podesi na 5 sa AcOH , čime se dobije čvrsta tvar koja se zatim profiltruje i nakon toga ispere sa vodom i izopropiletrom, čime se dobije jedinjenje iz naslova (2.91 g, 99%) formi žućkastog praška: m/z = 225 (M+H)<+>.

Primer 141

4- hidroksi- 2-( 3- izopropilpirazol- l- il)- 7- metoksi- 8- metilkvinazolin ( 141)

Smeša 2-hloro-4-hidroksi-7-metoksi-8-metilkvinazolina (140) (502 mg, 2.23 mmol) i 3-izopropilpirazola (500 mg, 4.55 mmol) greje se na 155 °C tokom 10 min. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, razdeli između CH2CI2i vode, osuši (Na2S04) i upari. Ostatak se triturira u etru i profiltruje, čime se dobije jedinjenje iz naslova (422 mg, 63%) u formi belih iglica: m/z = 299 (M+H)<+>.

Primer 142

2-( heks- 5- enil- metil- karbamoil)- 4- hidroksi- ciklopentankarboksilna kiselina ( 142)

Rastvor LiOH (105 mg u 4 mL, of water) doda se na 0 °C lakton amidu (65). Nakon 1 h, konvertovanje se završi (HPLC). Smeša se zakiseli do pH 2 - 3 sa IN HC1, ekstraktuje sa EtOAc, osuši (MgS04), upari, koevaporira nekoliko puta sa toluenom, i osuši pod visokim vakuumom preko noći, čime se dobije jedinjenje iz naslova (520 mg, 88%), m/z = 270 (M+H)<+>.

Primer 143

Etil ester 1- f [ 2-( heks- 5- enil- metil- karbamoil)- 4- hidroksi- ciklopentankarbonill- amino)- 2-

vinil- ciklopropankarboksilne kiseline( 1431

Hidrohlorid etil estra l-(amino)-2-(vinil)ciklopropankarboksilne kiseline (4.92 g, 31.7 mmol) i HATU (12.6 g, 33.2 mmol) dodaju se kiselini (142) (8.14 g, 30.2 mmol). Smeša se ohladi u kupatilu sa ledom pod argonom, i zatim se dodaju DMF (100 mL) i DIPEA (12.5 mL, 11.5 mmol). Nakon 30 min na 0 °C, rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 3 h. Zatim se reakciona smeša razdeli između EtOAc i vode. nakon toga ispere sa 0.5 N HCI (20 mL) i zasićenim NaCl (2 x 20 mL), te osuši (Na2S04). Prečišćavanjem flash hromatografijom (EtOAc/CH2Cl2/petroleum eter, 1:1:1) dobije se jedinjenje iz naslova (7.41, g 60%) u formi bezbojne uljaste tečnosti,mlz =407 (M+H)<+>.

Primer 144

Etil ester l-(( 2-( heks- 5- enil- metil- karbamoil)- 4- f2-( 3- izopril- pirazol- l- il)- 7- metoksi- 8-

metil- kvinazolin- 4- iloksil- ciklopentankarbonil)- amino)- 2- vinil- ciklopropankarboksilne

kiseline ( 144)

DIAD (280 uL, 1.42 mmol) doda se na -20 °C u atmosferi azota rastvoru alkohola (143) (367 mg, 0.90 mmol), 4-hidroksi-2-(3-izopropilpirazol-l-il)-7-metoksi-8-metilkvinazolina (141) (270 mg, 0.90 mmol) i trifenilfosfina (288 mg, 1.42 mmol) u suvom DMF (35 mL). Nakon 2 h,

rastvor se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 12 h, reakciona smeša se razdeli između ledeno hladne vode i etra, organski sloj se osuši (Na2S04) i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu (gradijent AcOEt/CH2Cl2, 1:9 to 10:0), čime se dobije jedinjenje iz naslova (230 mg, 34 %),mlz =687 (M+H)<+.>

Primer 145

Etil ester 17- f2-( 3- izopropil- pirazol- l- il)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metiI-2. 14- diokso- 3J3- diaza- triciklofl3. 3. 0. 0* 4. 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 145)

Rastvor diena (144) (230 mg, 0.335 mmol) i Hovevda-Grubbsovog katalizatora 1. generacije(60.8 mg, 0.101mmol) u osušenom i degasiranom 1,2-dihloroetanu (230 mL) greje se na 80 °Cpodazotom tokom 18 h. Zatim se rastvarač upari i ostatak prečisti sa hromatografijom na silikagelu (eter),čime se dobije traženo jedinjenje, m/z = 659 (M+H)<+.>

Primer 146

17- f2-( 3- izopropirazol- l- il)- 7- metoksi- 8- metilkvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2, 14- diokso-3, 13- diazatriciklori3. 3. 0. 04' 6loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 146)

Rastvor litijum hidroksida hidrata (796 mg, 18.6 mmol) u vodi (10 mL) doda se rastvoru estra

(145) (346 mg, 0.526 mmol) u THF (30 mL) koji se meša. Nakon 5 dana na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se koncentruje pod vakuumom. pH se podesi na 4 sa IN HC1, te se nakon toga nastali rastvor ekstraktuje sa AcOEt, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši (Na2S04) i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu (CH2CVMeOH, 97.5:2.5), zatim triturira u izopropiletru, čime se dobije jedinjenje iz naslova u formi čvrste tvari,mlz= 631 (M+H)<+.>

Primer 147

- V- H7- f2-( 3- izopropilpirazol- l- il)- 7- metoksi- 8- metilkvinazolin- 4- iloksi]- 13- metil- 2J4-

diokso- 3J3- diazatriciklo[ 13. 3. 0. 04' 6loktadec- 7- en- 4- karbonill( ciklopropil) sulfonamid ( 147)

Rastvor kiseline (146) (53 mg, 0.084 mmol), i karbonildiimidazola (29.4 mg, 0.181 mmol) u suvom THF (10 mL) se meša uz refluks pod azotom tokom 2 h. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i dodaju se ciklopropilsulfonamid (50.3 mg, 0.415 mmol) i DBU (34.1 mg, 0.224 mmol). Ovaj se rastvor greje na 50°C tokom 15 h. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se razdeli između AcOEt i razblažene HC1, organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši (Na2S04) i upari. Prečišćavanje flash hromatografijom (EtOAc/CH2Cl2, 2:8) daje željeni produkat koji se nakon toga rastvori u minimumu etanola i razblaži sa vodom. Filtrovanjem taloga dobije se jedinjenje iz naslova (14.8 mg, 24%) u formi belog praška,mlz= 734 (M+H)<+>.

<l>RNMR (CDCl3):0.96-2.05 (m, 20H), 2.20-2.80 (m, 10H), 2.90-3.60 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.60( t, J=12 Hz, IH), 5.04( t, J=10 Hz, IH), 5.65 (m, IH), 5.94 (m, IH), 6.20-6.60 (m, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, IH), 7.95 (d,J=8.8 Hz, IH), 8.56 (s, IH), 10.9 (široko s, IH).

Primer 148

2-etoksi-4-hidroksi-7-metoksi-8-metilkvinazolin (148)

Kvinazolinol (140) (530 mg, 2.36 mmol) se doda u malim delovima sveže pripremljenom EtONa (740 mg Na dodano u 20 mL EtOH). Nastali rastvor se greje uz refluks, i nakon 24 h reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i upari. Ostatak se ponovo rastvori u vodi (10 mL) i pH nastalog rastvora se podesi na 5 sa AcOH. Talog se sakupi filtrovanjem, ispere sa ledeno hladnom vodom i osuši, čime se dobije jedinjenje iz naslova (534 mg, 96.6%) u formi bele čvrste tvari,mlz= 235 (M+H)<+>.

Primer 149

17- f2- etoksi- 7- metooti- 8- metilkvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2. 14- diokso- 3. 13-diazatriciklofl3. 3. 0. 04' 6loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 149)

Reagovanjem kvinazolinola (148) i alkohola (143) prema proceduri opisanoj u Primerima 144-146, daje jedinjenje iz naslovamlz =567 (M+H)<+>.

Primer 150

A^-[ 17- f2- etotoi- 7- metofc5i- 8- metilkvinazolin- 4- iloxl- 13- metil- 2J4- diokso- 3. 13-diazatriciklof3. 3. 0. 04, 6loktadec- 7- en- 4- karbQnil|( ciklopropil) sulfonamid ( 150)

Kiselina (149) reaguje sa ciklopropilsulfonamidom prema proceduri opisanoj u Primeru 147, čime se dobije jedinjenje iz naslova,mlz= 670 (M+H)<+>.

<l>H NMR (CDC13):

Primer 151

17-( 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- me tiI- 2, 14- dio kso- 3, 13, 15- triaza-

tricikloH3. 3. 0. 0* 4. 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 126)

Kvinazolinolski derivat (126) (460 mg, 2.4 mmol) se spregne sa alkoholom 15 (740 mg, 2 mmol) kako je opisano u Primeru 16, nakon čega sledi uklanjanje Boe grupe kako je opisano u Primeru 17, sprezanje N-metil-l-heksenilamina kako je opisano u Primeru 18, reakcija metateze kojom se zatvara prsten kako je opisano u Primeru 19 i hidrolizovanje etil estra kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije jedinjenje iz naslova (82 mg, 8%), MS (M+H) 523.

Primer 152

[ 17-( 7- metoksi- 8- metil- kvinazoIin- 4- iloksi)- 13- metil- 2J4- diokso- 3, 13, 15- triaza-

triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboniIl- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 152)

Rastvor kiseline (151) (81 mg, 0.155 mmol) i EDC (40 mg, 0.21 mmol) u suvom DCM (2 ml) meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se ciklopropilsulfonamid (48 mg, 0,4 mmol) i

DBU (76 mg, 0.5 mmol), te se smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 6 časova. Doda se 5% limunska kiselina i smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa 5% limunskom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjem sa eter-metanol, čime se dobije jedinjenje iz naslova (32 mg, 31 %), MS (M+H) 626.

Primer 153

17- f2-( 4- fluoro- fenil)- 7- metoltsi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2J4- diokso- 3, 13, 15-triaza- triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 153)

Kvinazolinolski derivat (92) (520 mg, 1.8 mmol) se spregne sa alkoholom 15 (550 mg, 1.5 mmol) kako je opisano u Primeru 16, nakon čega sledi uklanjanje Boe grupe kako je opisano u Primeru 17, sprezanje N-metil-l-heksenilamina kako je opisano u Primeru 18, reakcija metateze kojom se zatvara prsten kako je opisano u Primeru 19 i hidrolizovanje etil estra kako je opisano u Primeru 52, čime se dobije jedinjenje iz naslova (185 mg, 20%), MS (M+H) 617.

Primer 154

( 17- f2-( 4- lfuoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2, 14- diokso- 3, 13J5-triaza- triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* toktadec- 7- en- 4- karbonil)- amid ciklopropansulfonske kiseline

( 154)

Rastvor kiseline (153) (92mg, 0.15 mmol) i EDC (38 mg, 0.2 mmol) u suvom DCM (2 ml) meša sena sobnoj temperaturipreko noći. Doda se ciklopropilsulfonamid (48 mg, 0.4 mmol) i DBU (76 mg, 0.5 mmol), te se smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 6 časova. Doda se 5% limunska kiselina i smeša se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa 5% limunskom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i uparipodsmanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na stupcu silika gela, eluisanjemsa eter-metanol,čime se dobije jedinjenje iz naslova (70 mg, 65%), MS (M+H) 720.

Primer 155

terf- butil ester 2-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciklopropilkarbamoil)- 4-[ 2-( 3- fluoro- fenil)- 7-

metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- ciklopentankarboksilne kiseline ( 155)

PPh.3 (787 mg, 3.0 mmol) doda se rastvoru alkohola 15 (550 mg, 1.5 mmol) i kvinazolinola 127 (430 mg, 1.5 mmol) u smeši suvog THF (40 mL) i suvog DMF (10 mL) koja se meša. Reakciona smeša se stavi pod inertnu atmosferu (N2) na sobnoj temperaturi, te se doda DIAD (591 uL, 3.0 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 18 h, nakon čega se rastvarači upare. Ostatak se rastvori u CHCI3i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida u levku za razdeljivanje. Organska faza se osuši sa Na2S04, upari na silica gelu i prečisti flash hromatografijom (heptametil acetat 2:1 do 1:1), čime se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele-bež čvrste tvari (896 mg, 94%), LRMS (M+H) 634.

Primer 156

2-( l- etoksikarbopiI- 2- vipil- ciklopropilkarbamoil)- 4-[ 2-( 3- fluoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metilkvinazolin- 4- iloksil- ciklopentankarboksilna kiselina ( 156)

Jedinjenje 155 (0.896 g, 1.41 mmol) se rastvori u smeši DCM (30 mL), TFA (10 mL), nekoliko kapi TES i kapi H20. Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta, nakon čega sledi uklanjanje rastvarača uparavanjem. Sirovi ostatak se razdeli između CHC13i zasićenog NaHC03 (aq). Organska faza se osuši (Na2S04) i upari čime se dobije jedinjenje (0.81 g, 99%) u formi bele čvrste tvari. LRMS (M+H) 578.

Primer157

Etil ester l-.[ 4-[ 2-( 3- lfuoro- fenil)- 7- meto^

metil- ltarbamoil)- ciklopentankarbonill- amino}- 2- vinil- ciklopropankarboksilne kiseline

( 157)

Jedinjenje 156 (0.81 g, 1.40 mmol) i heks-5-enil-metil-amin hidrohlorid (272 mg, 1.82 mmol) se rastvore u suvom DMF (50 mL). Doda se DIEA (975 uL, 5,6 mmol) i reakciona boca se stavi u kupatilo sa ledom. Nakon 10 minuta, u rastvor se doda HATU (559 mg, 1.47 mmol). Reakciona boca se ostavi da postigne sobnu temperaturu, te se nastavi mešanje tokom 3 časa pre nego se rastvarač ukloni uparavanjem. Sirovi produkat se ekstraktuje sa CHCI3i ispere sa zasićenim NaHC03(aq). Organska faza se osuši (Na2S04), upari on silika gelu i prečisti flash hromatografijom (heptametil acetat 1:1), čime se dobije jedinjenje iz naslova (0.716 g, 76%), LRMS (M+H) 673.

Primer 158

Etil ester 17-[ 2-( 3- fluoro- fenil)- 7- metotoi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2, 14- diokso-3, 13- diaza- triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 158)

Dien 157 (0.70 g, 1.041 mmol) se rastvori u suvom DCE (0.7 L). Rastvor se stavi u inertnu atmosferu (N2), te se rastvoru se doda katalizator (Hovevda Grubbsov 2. generacije, 70 mg, 0.113 mmol). Reakciona smeša se refluksuje tokom 16 h, ohladi na sobnu temperaturu i upari na silika gelu sa rotacionim uparavanjem. Produkat se prečisti flash hromatografijom (heptametil acetat 1:1), čime se dobije jedinjenje iz naslova (0.466 g, 70%), LRMS (M+H) 645.

Primer 159

17- f2-( 3- fluoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kw^

diaza- tirciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksiIna kiselina ( 159)

Etil ester 158 (460 mg, 0.713 mmol) se rastvori u THF: MeOH: H20 (2:1:1, 100 mL) i rastvoru se doda LiOH (IM) (7.13 mL mg, 7.13 mmol). Reakciona smeša se greje na 50 °C tokom 16 časova. THF i MeOH se zatim uklone sa rotacionim uparavanjem, te se preostali rastvor zakiseli sa 20 mL 10% limunske kiseline (aq).

Vodena faza se ekstraktuje sa CHCh (3x50 mL), te se organska faza ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza se osuši saNa2S04, profiltruje i koncentruje sa rotacionim uparavanjem. Produkat se dobije u formi bele čvrste tvari (0.363 g, 82%), LRMS (M+H) 617.

Primer 160

117- f2-( 3- lfuoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metiI- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metiI- 2, 14- diokso- 3<13-diaza- triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil|- amid ciklopropansulfonske kiseline

( 160)

Smeša kiseline 159 (200 mg, 0.324 mmol) i CDI (105 mg, 0.649 mmol) u suvom THF (12 mL) greje se uz refluks tokom 2 h pod N2. Reakciona smeša se ohladi na 50 °C, te se reakcionoj smeši doda prethodno smešan rastvor ciklopropil sulfonamida (118 mg, 0.973 mmol) i DBU (138 uL, 0.908 mmol) u 2 ml suvog THF. Reakciona smeša se meša na 50 °C tokom 18 h. Rastvor se izlije u levak za razdvajanje i zakiseli sa približno 20 mL 10 % limunske kiseline (aq). Doda se dodatna količina zasićenog rastvora natrijum hlorida (20 mL) i EtOAc (40 mL). Smeša se ekstraktuje sa EtOAc i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, nakon toga osuši saNa2S04, profiltruje i rastvarač se ukloni sa rotacionim uparavanjem. Čisti produkat se prečisti HPLC na Ace-5 C8 koloni (100x21.2 mm) sa gradijent od 35 do 60% acetonitrila (0.1% TFA) u H20 (0.1% TFA) tokom 8 minuta. Jedinjenje iz naslova se dobije u formi bele čvrste tvari (144 mg, 62%), LRMS (M+H) 720.

13C NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 6.1, 6.6, 9.6, 21.1, 24.1, 25.8, 27.5, 31.0, 32.4, 34.3, 34.9, 35.8, 44.8,44.8,47.5, 48.3, 56.2, 109.6, 112.3, 115.3*, 115.4*, 117.6<*>, 117.8<*>, 120.9, 122.4, 124.2, 124.3, 129.9*, 130.0*, 132.9, 140.7, 149.8, 158.2, 161.3, 162.0, 166.3, 168.2, 173.6,179.6. (<*>= dubleti ugljenika).

Primer 161

( 17- f2-( 3- lfuoro- feniI)- 7- metok^ i- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2. 14- diokso- 3, 13-diazatriciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil}- amid 1- metil- ciklopropansulfonske

kiseline ( 161)

Smeša kiseline 159 (100 mg, 0.162 mmol) i CDI (53 mg, 0.325 mmol) u suvom THF (7 mL) greje se uz refluks tokom 2 h pod N2. Reakciona smeša se ohladi na 50°, te se reakcionoj smeši doda prethodno smešan rastvor metil-ciklopropil sulfonamida (66 mg, 0.486 mmol) i DBU (69 p.L, 0.454 mmol) u suvom THF (1 ml). Reakciona smeša se meša na 50 °C tokom 18 h. Rastvarač se upari i ostatak se rastvori u CHC1;„ te se ispere sa limunskom kiselinom (10% aq). Organska faza se osuši sa Na2S04, profiltruje i rastvarač se ukloni sa rotacionim uparavanjem. Čisti produkat se prečisti s HPLC na Ace-5 C8 koloni (100x21.2 mm) sa gradijent od 35 do 60% acetonitrila (0.1% TFA) u H2O (0.1 % TFA) tokom 8 minuta. Produkat se dobije u formi bele čvrste tvari (23 mg, 19 %). LRMS (M+H) 734.

13CNMR(CDC13, 500 MHz) 5 9.6, 12.5, 14.4, 18.2.22.3,23.9, 25.9, 27.5,32.4, 34.1,35.2, 35.9, 36.3; 44.3, 44.9, 47.4, 48.1, 56.1, 76.7. 109.8, 112.0, 115.0*. 115.2*, 117.1*, 117.3*, 121.8, 122.0, 124.0, 124.9, 129.9*, 129.9*, 132.7. 141.0<*>, 141.0<*>, 151.4, 157.9, 160.8, 162.2, 166.1, 167.9,173.4, 180.4. (<*>= dubleti ugljenika).

Primer 162

{ 17-[ 2-( 3- lfuoro- fenil)- 7- metotoi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2J4- diokso- 3, 13-diazatriciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karbonil}- amid propan- 2- sulfonske kiseline

062}

Smeša kiseline 159 (71 mg, 0.115 mmol) i CDI (37 mg, 0.228 mmol) u suvom THF (10 mL) greje se uz refluks tokom 2 h pod N2. Reakciona smeša se ohladi 50°, te se reakcionoj smeši

doda prethodno smešan rastvor metil-ciklopropil sulfonamida (43 mg, 0.349 mmol) i DBU (49 uL, 0.322 mmol) u 2 ml suvog THF. Reakciona smeša se meša na 50°C tokom 18 h. Rastvarač se upari i ostatak se rastvori u CHCI3, te se ispere sa limunskom kiselinom (10% aq). Organska faza se osuši sa Na2S04, profiltruje i rastvarač se ukloni sa rotacionim uparavanjem. Čisti

produkat se prečisti HPLC na Ace-5 C8 koloni (100x21.2 mm) sa gradijentom od 35 do 60% acetonitrila (0.1% TFA) u H2O (0.1% TFA) tokom 8 minuta. Produkat se dobije u formi bele čvrste tvari (30 mg, 36 %), LRMS (M+H) 722.

13C NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 9.7, 15.0, 16.8. 20.8, 24.1, 26.0, 27.7, 32.8, 34.2, 35.4, 36.0, 44.4,44.8,47.4,48.2, 53.3,56.2, 76.8, 110.0. 112.2. 115.1*, 115.3<*>, 117.3*, 117.4*, 121.9, 122.1,124.2, 124.7, 130.0, 133.2, 141.2, 151.5, 158.1, 161.0, 162.3, 166.2, 169.5, 173.6, 180.5.

(<*>= dubleti ugljenika).

Primer 163

Metil ester 17- f2-( 3- fluoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metill- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2J4-

diokso- 3J3. 1S- triaza- triciklori3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 163)

PPb.3(415 mg,1.58mmol) doda se rastvoru alkohola 51 (300 mg, 0.79 mmol) i kvinazolinola 127 (247 mg, 0.87 mmol) u suvom THF (35 mL) i suvom DMF (7 mL) koji se meša. Reakciona smeša se stavi uinertnuatmosferu (N2) na sobnoj temperaturi. Doda se DIAD (311 uL, 1.58mmol).Reakciona smeša se meša tokom 18 h. U boci se stvori talog, te se još bele čvrste tvari istaložinakondodavanja 40 mL dietil etra. Talog se profiltruje i ispere sa dietil etrom, te osuši pod vakuumom, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (381 mg, 75%). LRMS (M+H)646.

Primer 164

17- f2-( 3- fluoro- fenil)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metiI- 2, 14- diokso- 3, 13. 15-triaza- triciklofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 164)

Etil ester 163 reaguje kako je opisano u Primeru 159. Zbog problema sa rastvorljivošću i spore reakcije, reakcija se održava tokom 40 h. LC-MS pokazuje kako početni materijal preostaje, ali se gotovo dve trećine početnog material raspadne. Talog nastao zakiseljavanjem se profiltruje, ispere sa vodom i osuši pod visokim vakuumom. Prinos produkta se procenjuje na oko 35% težine i sa HPLC. LRMS (M+H) 618.

Primer 165

( 17-[ 2-( 3- lfuoro- fenil)- 7- metol«i- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metii- 2J4- diokso- 3. 13J5-triaza- triciklor[ 3. 3. 0. 0M, 6* loktadec- 7- en- 4- karboniU- amid ciklopropansulfonske kiseline

( 165)

Kiselina 164 reaguje prema proceduri opisanoj u Primeru 160. Čisti produkat se prečisti HPLC na Ace-5 C8 koloni (100x21.2 mm) sa gradijentom od 35 do 60% acetonitrila u 5 mM, pH 6.8 amonijum acetatnom puferu, 5% acetonitrilu, tokom 8 minuta. Jedinjenje iz naslova dobije se u formi bele čvrste tvari (28 mg, 47 %), LRMS (M+H) 721.

'HNMRtCDCh. + kapi MeOD, 400 MHz) 5 0.95- 1.05 (m, IH), 1.07- 1.17 (m, IH), 1.17-1.26 (m, IH), 1.27-1.52 (m, 3H), 1.52-1.77 (m, 3H). 1.90 (dd,IH, J=8,9, 5.8), 1.99 (bs, IH), 2.33 (bs, IH), 2.46- 2.65 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.95 (bs, IH), 3.10 (bs, IH), 3.69- 3.80

(m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.22 (dd, IH, J= 11.3. 3.8), 4.72 (dd, IH. J= 9.5, 6.6), 5.17 (dd, lH,/=

10.5,10.5), 5.68-5.77 (m, lH),6.10(bs,IH), 7.17 (d, 1H,J= 7. 8),7.21 (d, IH, J=8.6), 7.45-7.52 (m, IH), 7.97 (d, IH,J= 9.3), 8.26 (d, IH.J=10.7), 8.37 (d, IH,J=7.8).

Primer 166

tert - butilester 2-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciklopropilkarbamoiI)- 4-[ 2-( 3, 5- difluoro- fenil)-7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- ciklopentankarboksiIne kiseline ( 166)

Alkohol 15 i kvinazolinol 128 reaguju prema istoj proceduri opisanoj u Primeru 155, čime se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele čvrste tvari blago kontaminovane sa trifenil fosfin oksidom (1.245 g, >100%), LRMS (M+H) 652.

Primer 167

2-( l- etoksikarbonil- 2- vinil- ciklopropHkarb^

metil- kvinazolin- 4- iloksil- ciklopentankarboksilna kiselina ( 167)

ter/-butilester 166 se hidrolizuje kako je opisano u Primeru 156, čime se dobije jedinjenje iz naslova u formi bele čvrste tvari (još uvek blago kontaminovane sa POPH3) u >100% prinosa. LRMS (M+14) 596.

Primer 168

Etil ester l-|[ 4- f2-( 3, 5- difluoro- feniI)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 2- fheks- 5- enil-

metil- karbamoil)- ciklopentankarbonill- amino}- 2- vinil- ciklopropankarboksilne kiseline

(1681

Kiselina 167 reaguje sa heks-5-enil-metil-amin hidrohloridom prema istoj proceduri opisanoj u Primeru 157, čime se dobije jedinjenje iz naslova (0.838 g. 81%). LRMS (M+H) 691.

Primer 169

17- f2-( 3. 5- difluoro- feniI)- 7- metoksi- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metii- 2J4- diokso- 3, 13-diaza- tricildofl3. 3. 0. 0* 4, 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 169)

Reakcija metateze kojom se zatvara prsten izvede se sa dienom 168 prema proceduri opisanoj u Primeru 158, čime se dobije blago kontaminovano jedinjenje iz naslova (0.509g, 66%), LRMS (M+H) 635.

Primer 170

117- f2-( 3. 5- difluoro- fenil)- 7- metooti- 8- metil- kvinazolin- 4- iloksil- 13- metil- 2J4- diol- SO- 3, 13-diaza- triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4, 6* 1 oktadec- 7- en- 4- karbonil|- amid ciklopropansulfonske kiseline.

MV065673

Reagovanje kiseline 169 sa amidom ciklopropan sulfonske kiseline prema proceduri opisanoj u Primeru 159, nakon čega sledi prečišćavanje sa HPLC koristeći Ace-5 C8 kolonu (100x21.2 mm) i 5 mM, pH 6.8 amonijum acetatni pufer. 5% acetonitril, od 35 do 60 % acetonitrila, daje jedinjenje iz naslova u formi bele čvrste tvari (8 mg. 7%). LRMS (M+H) 738. lE NMR (CDCI3 + kapi MeOD, 500 MHz) 5 0.92- 2.57 (m, 8H), 1.71-1.95 (m, 4H), 2.57 (bs, IH), 2.27- 3.35 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.82- 2.97 (m. 3H), 3.09 (s, 3H), 3.42- 3.58 (m, 2H), 4.02 (s, 3H) 4.56 (t,IH, J=11.7), 5.10 (bs, IH). 5.61-5.65 (m. IH). 5.94 (bs, IH), 6.93 (dd,1H,J =7.4, 7.4), 7.25 (d, IH,7=9.4), 8.04 (d,IH. J- 9.0).8.11 (d,2H,./= 9.0).

Primer 171

Etil ester 14-( 4- metoksi- benzil)- 18-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 2, 15-

diokso- 3, 14<16- triaza- triciklo[ 14. 3. 0. 0* 4, 6* lnonadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 171)

Kvinazolinolski derivat 83 (352 mg, 0.1.2 mmol) se spregne sa alkoholom 100 (600 mg, 1.2 mmol) koristeći Mitsunobuove uslove opisane u Primeru 52. Dobiveni sirovi produkat se prečisti flash hromatografijom na silika gelu eluisanjem sa 1% MeOH u dietil etru, čime se dobije jedinjenje iz naslova (842 mg, 93%).

MS (M+H)<+>748.3

Primer 172

Etil ester 14-( 4- metoks- benzil)- 18-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksil- 2J5-

diokso- 3, 14, 16- triaza- triciklo| 14. 3. 0. 0* 4, 6, v| nonadec- 7- en- 4- karboksilne kiseline ( 172)

Etil ester jedinjenj a 171 (842 mg, 1.3 mmol) se hidrolizuje kako je opisano u Primeru 20. Nakon 4 h zapremina se redukuje na pola, i zatim udvostruči sa vodom. Zakiseljavanje sa sirćetnom kiselinom, nakon čega sledi filtrovanje istaloženog produkta, daje jedinjenje iz naslova MSR-489 (688mg, 85 %). MS (M+H)<+>720.3

Primer 173

H4-( 4- metoksi- benzil)- 18-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iIoksi)- 2, 15- diokso-3, 14. 16- triaza- tricikloH4. 3. 0. 0* 4, 6* lnonadec- 7- en- 4- karboniIl- amid ciklopropansulfonske

kiseline ( 173)

Ciklopropansulfonamid (102 mg, 0.84 mmol) se spregne sa kiselinom 172 (300 mg, 0.42 mmol) kako je opisano u Primeru 53. Prečišćavanje sa HPLC daje jedinjenje iz naslova (157 mg, 45 %), MS (M-H)<+>823.3.

Primer 174

fl8-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 2, 15- diokso- 3, 14, 16- triaza-

triciklofl4. 3. 0. 0* 4, 6* lnonadec- 7- en- 4- karbonill- amid ciklopropansulfonske kiseline ( 174)

Jedinjenje 173 (150 mg, 0.18 mmol) se meša tokom 30 min u smeši dihlorometan-trifluorosirćetna kiselina; 2:1. Uparavanje i prečišćavanje hromatografijom na stupcu (5 % metanol u etru) daje jedinjenje iz naslova (81 mg. 62 %). MS (M-H)<+>703

Primer 175

114-( 4- metoksi- benzill- 18-( 7- metok^ i- 8- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 2J5- diokso-3, 14J6- triaza- tirciklofl4. 3. 0. 0* 4, 6* lnonadec- 7- en- 4- karbonill- amid 1- metil-

ciklopropansulfonske kiseline( 175)

Amid 1-metil-ciklopropansulfonske kiseline (218 mg, 1.62 mmol) spregne se sa kiselinom 172(388mg. 0.54 mmol) kako je opisano u Primeru 53. Prečišćavanje hromatografijom na stupcu daje jedinjenje iz naslova (150 mg, 33%), MS (M-H)4" 837.

Primer 176

fl8-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil- kvinazoIin- 4- iloksi)- 2, 15- diokso- 3, 14J6- triaza-

triciklofl4. 3. 0. 0* 4, 6* lnonadec- 7- en- 4- karbonilI- amid 1- metil- ciklopropansulfonske

kiseline ( 176)

Jedinjenje 175 (150 mg, 0.18 mmol) se meša tokom 30 min u smeši dihlorometan-trifluorosirćetna kiselina; 2:1. Uparavanje i prečišćavanje hromatografijom na stupcu (5 % metanol u etru) daje jedinjenje iz naslova (74 mg, 57 %), MS (M-H)<+>717.3.

Primer 177

fl8-( 7- metoksi- 8- metil- 2- fenil- kvinazolin- 4- iloksi)- 2, 15- diokso- 3, 14, 16- triaza-

triciklo[ 14. 3. 0. 0* 4, 6* lnonadec- 7- en- 4- karbonill- amid 1- metil- ciklopropansulfonske

kiseline

Kvinazolinolski derivat 123 (155 mg, 0.58 mmol) se spregne sa alkoholom 51 (200 mg, 0.53 mmol) koristeći Mitsunobuove uslove kako je opisano u Primeru 52. Željeni se produkat istaloži u reakcionoj smeši i sakupi se filtrovanjem, čime se dobije čisto jedinjenje iz naslova (152 mg, 45 %), MS (M+H)<+>629.3

Primer 178

17-( 7- metoksi- 8- metil- 2- pyridin- 4- il- kvinazolin- 4- iloksi)- 13- metil- 2, 14- diokso- 3. 13. 15-triaza- triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4. 6* loktadec- 7- en- 4- karboksilna kiselina ( 178)

Etil ester jedinjenja 177 (152 mg, 0.24 mmol) se hidrolizuje prema proceduri opisanoj za jedinjenje 20. Produkat se delimice raspadne tokom reakcije. Prečišćavanje sa hromatografijom (0 do 15 % metanola u etru + 0.1 % sirćetne kiseline) daje čisto jedinjenje iz naslova (46 %), MS (M+H)+ 601.

Primer 179

ri7-( 7- metol- si- 8- metil- 2- piridin- 4- iI- kvina2olin- 4- iIoksi)- 13- metil- 2, 14- diokso- 3, 13J5-triaza- triciklo[ 13. 3. 0. 0* 4. 6* loktadec- 7- en- 4- karbonill- amid ciklopropansulfonske kiseline

£1791

Kiselina 178 (67 mg, 0.11 mmol) i EDAC (26 mg. 0.13 mmol) se rastvore u dihlorometanu (3 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 h smeša se razblaži sa dihlorometanom (10 ml), i organska se faza ispere sa vodom i osuši (natrijum sulfatom). Zapremina se zatim redukuje na 2 ml i dodaju se ciklopropil sulfonamid (20 mg. 0.17 mmol) i DBU (36 mg, 2.3 mmol). Smeša se ostavi uz mešanje preko noći na sobnoj temperaturi, i zatim ispere koristeći 5% vodeni rastvor limunske kiseline. Prečišćavanje sa hromatografijom (0 do 2% metanola u dihlorometanu) daje jedinjenje iz naslova (57 mg. 73 %). MS (M+H)<+>704.

Biološki primer 1;Aktivnost jedinjenja Formule ( I)

Esej sa replikonom

Jedinjenja Formule (I) se ispitaju na aktivnost u eseju inhibisanja HCV RNK replikacije u ćelijskom eseju. Esej pokazuje kako jedinjenja Formule (I) pokazuju aktivnost protiv HCV replikona funkcionalnih u ćelijskoj kulturi. Ćelijski esej se bazira na bicistronskom ekspresionom konstruktu, kako je opisano u Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 str. 110-113, sa modifikacijama opisanima u Krieger et al. (2001) Journal of Virologv 75: 4614-4624, u strategiji za pretragu više meta. U osnovi, metoda je kako sledi.

Esej koristi stabilno transfektovanu ćelijsku liniju Huh-7 luc/neo (nadalje pomenutu kao Huh-Luc). Ova ćelijska linija nosi RNK koja kodira bicistronski ekspresioni konstrukt koji obuhvata divlji tip NS3-NS5B regija HCV tipa lb koje se translatiraju od unutarnjeg mesta ulaska u ribosom (IRES) iz virusa encefalomiokarditisa (F.MCV), kojemu prethodi reporterski deo (FtL-luciferaza), i deo selektabilnog markera (neo<K>. neomicin fosfotransferaza). Konstrukt je omeđen sa 5' i 3' NTRs (netranslatirajuće regije) iz HCV tipa lb. Kontinuisana kultura ćelija sa replikonom u prisustvu G418 (neo<R>) je zavisna od replikacije HCV RNK. Stabilno transfektovane ćelije sa replikonom koje eksprimišu HCV RNK, koja se rep likuje autonomno i u visokom nivou, kodirajućiinter alialuciferazu. koriste se za pretragu antivirusnih jedinjenja.

Ćelije sa replikonom nasade se u pločice sa 384 bunarića u prisustvu testnog i kontrolnog jedinjenja koja se dodaju u različitim koncentraci jama. Nakon inkubacije od tri dana, izmeri se replikacija HCV određivanjem aktivnosti luciferaze (koristeći standardne supstrate i reagense za esej luciferaze, te Perkin Elmer ViewLux<Pm>ultraHTS itač mikroploča). Ćelije sa replikonom u kontrolnim kulturama imaju visoku ekspresiju luciferaze u odsustvu bilo kakvog inhibitora. Inhibitoma aktivnost jedinjenja prema aktivnosti luciferaze posmatra se na Huh-Luc ćelijama, što omogućava izradu krive odgovora na dozu za svako testno jedinjenje. Zatim se izračunaju EC50 vrednosti, koje predstavljaju količinu jedin jenja potrebnu da smanji nivo detektovane aktivnosti luciferaze za 50%, ili još specifičnije, sposobnost genetički vezane replikonske RNK HCV da se replikuje.

Biološki primer 2:Aktivnost jedinjenja Formule ( 1)

Inhibicioniesej

Svrha je ovogin vitroeseja izmeriti inhibisanje HCV NS3/4A kompleksa proteaze jedinjenjima ovog pronalaska. Ovaj esej pruža indikaciju o tome koliko delotvorna jedinjenj a ovog pronalaska mogu da budu u inhibisanju HCV NS3/4A proteolitičke aktivnosti.

Inhibisanje enzima hepatitisa C, NS3 proteaze pune dužine, meri se u osnovi kako je opisano u Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371. Ukratko, hidrolizovanje depsipeptidnog supstrata, Ac-DED(Edans)EEAbui|4COO]ASK(Dabcil)-NH2(AnaSpec, San Jose, USA), eri se spektrofluorometrijski u prisustvu peptidnog kofaktora, KKGSWIVGRIVLSGK (Ake Engstrom, Department of Medical Biochemistrv i Microbiologv, Uppsala Universitv, Sweden). [Landro, 1997 //Biochem 36 9340-9348]. Enzim (1 nM) se inkubira u 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM DTT. 40% glicerola, 0.1 % n-oktil-D-glukozida, sa 25 uM NS4A kofaktora i inhibitorom na 30 °C tokom 10 min, nakon čega se reakcija započne dodavanjem 0.5 uM supstrata. Inhibitori se rastvore u DMSO, soniciraju tokom 30 sek. i vorteksiraju. Rastvori se između merenja čuvaju na - 20°C.

Finalna koncentracija DMSO u uzorku za esej podesi se na 3.3%. Brzina hidrolizovanja korektuje se na unutrašnje efekte filtera prema objavljenim procedurama.

[Liu, 1999 Analvtical Biochemistrv 267 331-335]. Ki vrednosti se procene pomoću nelinearne regresione analize (GraFit, Erithacus Software. Staines. MX, UK), koristeći model za kompetitivno inhibisanje i stalnu vrednost za Km (0.15 uM). Minimum od dva ponavljanja se izvrše za sva merenja.

Sledeća Tablica 1 nabraja reprezentativna jedinjenja kja se pripreme prema iznad pomenutim Primerima. Testirane aktivnosti jedinjenja također su prikazana u Tablici 1. Legenda za vrednosti A, B, C, D, E, i F je kako sledi: • vrednost A odgovara EC50> 1 OuM; • vrednost B odgovara EC50između lOuM i 1 uM; • vrednost C odgovara EC50između 0.99uM i 200nM;

• vrednost D odgovara EC50između 199nM i 0.5nM.

• vrednost E odgovara Ki > 1 uM; • vrednost F odgovara Ki između 1 uM i 1 OOnM; • vrednost G odgovara Ki između 99.9nM i 5nM; • vrednost H odgovara Ki između 4.9nM i 0.1 nM.

Claims (28)

1.Jedinjenje formule I: i N-oksidi, soli i stereoizomeri od toga,naznačeno timeda: A je OR<1>, NHS(=0)pR<2>; u čemu; R<1>je vodonik, Ci-C6alkil, Co-C3alkilenkarbociklil. Co-C^alkilenheterociklil; R je Ci-Cćalkil, Co-C3alkilenkarbociklil. C0-(Nalkilenheterociklil; p je nezavisno 1 ili 2; nje 3, 4, 5 ili 6; —— označava dvostruku vezu po izboru; LjeNili CRz; Rz je H ili formira dvostruku vezu sa ugljenikom obeleženim asteriskom; Rq je H ili kada L je CRz, Rq može također da bude Ci-Cćalkil; Rr je kvinazolinil, po izboru supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, vaki nezavisno izabran između Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi. hidroksi!. halo, haloCi-Cćalkil, amino, mono- ili dialkilamino, mono- ili dialkilaminokarbonil. C i-C(,alkilkarbonilamino, Co-C3alkilenkarbociklil i C0-C3alkilenheterociklil; R5 je vodonik, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksiCi-C6alkil ili C3-C7cikloalkil; i u čemu svaki Cj-Cćalkil, Co-C3alkilenkarbocikil ili Co-C?alkilenheterociklil je po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, okso, nitril, azido, nitro, Cj-Cealkil, C0-C3alkilenkarbociklil, C0-C3alkilen-heterociklil, NH2C(=0)-, Y-NRaRb, Y-0-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb. Y-NHS(=Op)Rb. Y-S(=0)pRb i Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb, Y-NRaC(=0)ORb; Y je nezavisno veza ili Ci-C3alkilen;Rajenezavisno H, Ci-Cćalkoksi, C|-C3alkil ili: Rb je nezavisnoH, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi. C(rC;,alkilen-karbociklil ili C0-C3alkilenheterociklil; iliRaiRbzajedno sa azotom na kojeg su vezani formiraju heterociklilnu grupu.

2. Jedinjenjeprema patentnom zahtevu 1,naznačeno timeda ima del'imičnu strukturu:

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno ( imeda nje 4 ili 5.

4.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3,naznačeno timeda —— uz ciklopropilni deo je dvostruka veza.

5.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1.naznačeno timeda R5 je vodonik ili metil.

6.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno timeda A je -OH ili -NHS(=0)2-ciklopropil.

7.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1.naznačeno timeda A je NHS(=0)2-Ci-C6alkil supstituisani ciklopropil.

8.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1.naznačeno timeda ima formulu: u čemu n, A, L, Rq i R<5>su kako je definisano u patentnom zahtevu 1, i R6 je vodonik, d-C6alkil, Ci-C6alkoksi. C0-C3alkilenkarbociklil, C0-C3alkilen-heterociklil, hidroksi, bromo, hloro ili fluoro; R9 je vodonik, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi. NRaRb. Cn-C3alkilenkarbociklil, C0-C3alkilenheterociklil; u čemu pomenuti R9 karbociklil ili heterociklil je po izboru supstituisan saR10; R<10>je Ci-C6alkil, C0-C3alkilencikloalkil Cn-C3alkilenheterociklil, CrC6alkoksi, C|-C6alkoksiCi-Cćalkil, amino, amido, azido, merkapto, cijano. sulfonil, (Ci-C3alkil)sulfonil, nitro, hidroksi, karboksi, halo, haloCi-Cćalkil, haloCi-Cćalkiloksi; Ra i Rb su kako je definisano u patentnom zahtevu 1; R<11>je vodonik ili Cj-Cćalkoksi.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8,naznačeno timeda R6 je Ci-C3alkil, hloro ili fluoro, poželjno bromo ili vodonik.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8.naznačeno timeda R<11>je vodonik ili metoksi.

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8.naznačeno timeda R9 je fenil ili heteroaril, ijedno i drugo po izboru supstituisani sa jednim ili dva R,<0>; u čemu R10 je vodonik, Ci-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C3-C'7heterociklil, d-C6alkoksi, halo, amino po izboru mono- ili di-supstituisan sa Ci-Cćalkil, ili amido po izboru mono- ili di-supstituisan sa Ci-C6alkil.

12.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11.naznačeno timeda R9 je fenil, piridil, tiazolil, oksazolil ili pirazolil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa R<10>kako je definisano.

13.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12.naznačeno timeda R10 je vodonik, fluoro, difluoro, metil, etil, izopropil,ferf-butil,Ci-C6alkoksi. amino. mono- ili diCi-C6alkilamino pirolidinil, piperinil, piperazinil, N-metilpiperazinil. morfolinil. ili mono- ili di-C|-C6alkilamido.

14.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13.naznačeno timeda R10 je vodonik, fluoro ili metoksi.

15.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12.naznačeno timeda je R9 izabran između

16. Jedinjenjeprema patentnom zahtevu 12.naznačeno timeda R<9>je izabran između:

17.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1.naznačeno timeda ima formulu

18.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1.namučeno timeda ima formulu:

19.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1.namučeno timeda ima formulu:

20. Jedinjenjeprema patentnom zahtevu 1.naznačeno timeda ima formulu:

21.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno timeda ima formulu:

22.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1.naznačeno timeda ima formulu:

23.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1.naznačeno timeda ima formulu:

24.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno timeda ima formulu:

25. C

26.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 25.naznačena timeda nadalje obuhvata dodatno HCV antivirusno jedinjenje. ; zabrano između nukleozidnih analoga inhibitora polimeraze, inhibitora proteaze, ribavirin i intei : cron.

27.Jedinjenje prema bilo kojem od patentnh zaiHeva 1 -24.naznačeno timeda se koristi u terapiji.

28.Jedinjenje prema bilo kojem od patentnh zahteva 1-24,naznačeno timeda se koristi uproizvodnjileka za profilaksu ili tečenje flavivirasnih infekcija, uključujući HCV.