RS51228B - Novi derivati 3-fenilpropionske kiseline za tretman dijabetesa - Google Patents

Novi derivati 3-fenilpropionske kiseline za tretman dijabetesa

Info

Publication number
RS51228B
RS51228B RSP-2010/0117A RSP20100117A RS51228B RS 51228 B RS51228 B RS 51228B RS P20100117 A RSP20100117 A RS P20100117A RS 51228 B RS51228 B RS 51228B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
compound
phenyl
group
substituted
Prior art date
Application number
RSP-2010/0117A
Other languages
English (en)
Inventor
Zbigniew Majka
Katarzyna Rusin
Daniel Sulikowski
Krzysztof Kurowski
Katarzyna Matusiewicz
Tomasz Stawinski
Piotr Kowalczyk
Andrzej Sawicki
Original Assignee
Adamed Sp. Z.O.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adamed Sp. Z.O.O. filed Critical Adamed Sp. Z.O.O.
Publication of RS51228B publication Critical patent/RS51228B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001]Predočeni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, koja su derivati 3-Fenilpropionske kiseline, farmaceutske preparate koji sadrže iste, i njihovu primenu u tretiranju i/ili prevenciji bolesti i stanja povezanih sa gama receptorima aktivisanim peroksizmalnim proliferatorom (PPARY). Ova jedinjenja pokazuju sposobnost vezivanja za (PPARY) receptor i modifikuju njegovu aktivnost.
Stanje tehnike
[0002]Pre više od 20 godina, otkrivena je tiazolidindionska grupa u jedinjenjima, koja je iskazivala aktivnost na modelima glodara sa dijabetesom tip 2 i insulinskom rezistancijom. Pored toga što njihov mehanizam dejstva nije bio poznat, ova jedinjenja su uspešno primenjivana u terapiji dijabetesa tip 2. Publikacije koje prikazuju da su ona ispoljavala dejstvo preko nuklearnog PPAR gama receptora objavljene su samo sredinom 90-tih. Danas, dobro je poznato da intracelularni receptorski proteini PPAR familije kontrolišu ekspresiju gena uključenih u regulaciju metabolizma masti - ugljenihidrati.
[0003]Bolesti kao što su hiperlipidemija, arteroskleroza, gojaznost, i dijabetes tip 2 postaju ozbiljna briga ne samo za razvijena industrijska društva. Utvrđeno je da više od 150 miliona ljudi širom sveta pati od dijabetesa tip 2, i očekuje se da se ovaj broj udvostruči do 2025. U Poljskoj, oko 2 miliona ljudi danas pati od ove bolesti, i isti broj je u riziku od razboljevanja. Troškovi medicinskog zbrinjavanja pacijenata dijabetičara dostižu 6 do 8 procenata ukupnih budžeta za medicinsko zbrinjavanje. U početnoj fazi, dijabetes može biti asimptomatski, i može početi u bilo kom uzrstu; svakako, najčešće se pojavljuje kod sredovečnih i starijih osoba. Napredovanje dijabetesa tip 2 je rezultat preklapanja sa fiziološkim poremećajima kao što su: rezistencija tkiva na insulin, insuficijentna produkcija pankreasnog insulina, povišena produkcija insulina praćena intenziviranom glukoneogenezom. Najčešće komplikacije dijabetesa su mikrovaskularne promene na retini, bubrezima i nervnom sistemu, što vodi ka povećanom riziku od slepila, insuficijencije bubrega i neuropatije. Dijabetes je takođe glavni provokativni faktor za infarkt srca i moždani udar.
[0004]PPARY receptori, koji pripadaju familiji nuklearnih receptora, igraju ulogu u regulaciji metabolizma i deponovanja lipida. Oni su prisutni u adipoznom tkivu i debelom crevu, i uključeni su u procese lipogeneze. Ligandi koji aktiviraju PPARY receptor mogu pojačati učinak insulina i sniziti nivo glukoze u plazmi. Oni takođe receptor mogu pojačati učinak insulina i sniziti nivo glukoze u plazmi. Oni takođe mogu biti korisni u kontrolisanju i terapiji metabolizma lipida i poremećaja energetskog balansa.
[0005]Poznata su jedinjenja koja su derivati L-tirozina ili analoga, koja ispoljavaju svoje dejstvo preko modulacije odgovora PPAR receptora, tako da utiču na metabolizam glukoze, lipidnu hemostazu i energetski balans.
[0006]U internacionalnim patentnim prijavama Nos. WO03/011834 i WO03/011814 predočeni su derivati N-(2-benzoil-fenil)-L-tirozina, koji imaju aktivnost parcijalnog agonista PPAR i mogu biti korisni u tretmanu i profilaksiinter aliasnižene tolerancije insulina, dijabetesa tip 1 i 2, dislipidemije, poremećaja udruženih sa sindromom X, kao što su hipertenzija, gojaznost, rezistancija na insulin, hiperglikemija, ateroskleroza, ishemija miokarda, koronarna bolest srca, bubrežne bolesti, kao i za unapređenje kognitivnih funkcija i za tretiranje komplikacija dijabetesa. Predočena jedinjenja predstavljaju derivate L-tirozina gde je hidroksilna grupa tirozina supstituisana sa vinil grupom i azot u amino grupi tirozina je supstituisan sa 2-benzoilfenil grupom.
[0007]U internacionalnoj patentnoj prijavi No. WO01/17994 predočena su oksazolna jedinjenja kao antagonisti PPAR , koja mogu biti korisna u tretmanu dijabetesa, gojaznosti, metaboličkog sindroma, snižene tolerancije insulina, sindroma X i kardiovaskularnih bolesti, uključujući dislipidemiju. Jedinjenja predstavljaju derivate L-tirozina gde je karboksilna grupa tirozina supstituisana sa 5-očlanom heterocikličnom grupom, hidroksilna grupa tirozina je supstituisana sa (5-metil-2-feniloksazol-4-il)etil grupom, i azot u amino grupi tirozina je supstituisan sa 2-benzoilfenil grupom. Druga jedinjenja koja se vezuju za PPAR receptor bazirana na 2-(benzoilfenil)tirozinu kod koga je hidroksifenil eterifikovan raznovrsnim arilalkoksi ili heteroarilalkoksi grupama opisana su u Journal of Medicinal Chemistrv, vol. 41, p. 5037-54 (1998).
[0008]U internacionalnoj patentnoj prijavi No. WO97/31907 predočeni su derivati 4-hidroksifenil-alkanoinske kiseline sa agonističkom aktivnosti za PPAR . Pored drugih, predočeni su derivati L-tirozina gde je hidroksilna grupa tirozina supstituisana sa 5-očlanom heterocikličnom grupom, koja i sama može biti supstituisana, i azot u amino grupi tirozina je supstituisan sa 2-supstituisanom fenil grupom, uključujući 2-benzoilfenil grupu. Drugi derivati 2-(benzoilfenil)-amino-3-(4-heteroaril-alkiloksi-fenil)-propionske kiseline kao PPAR agonisti, kod kojih fenil prstenovi u benzoilfenilnom delu mogu biti zamenjeni monocikličnim heterociklima kao što je opisano u Journal of Medicinal Chemistrv, vol. 41, p. 5055-69 (1998).
[0009]U ovom području još uvek postoji potreba za novim jedinjenjima - ligandima PPAR , koji mogu biti korisni u tretmanu i/ili profilaksi dijabetesa i komplikacija koje su posledica ili su udružene sa dijabetesom, naročito poremećajem metabolizma lipida i kardiovaskularnim bolestima.
Sadržaj pronalaska
[0010]Predočeni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, derivate 3-Fenilpropionske kiseline formule (I)
gde:
W predstavlja COOH ili -COO-Ci-C4-alkil;
Y predstavlja NH ili N-d-C10-alkil;
Z predstavlja NH, N-Ci-Ci0-alkil, N-aril, N-heteroaril, S, ili 0,
X predstavlja 0;
svaki Pm, R2, R3, Pm, Rs, Ra, R7i Ranezavisno predstavlja atom vodonika ili supstituent odabran iz grupe koju čine:
G-Ct-alkil, G-G-alkoksi, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkoksi, d-C4-tioalkoksi, C3-C7-ciklotioalkoksi, atom halogena, halogen-supstituisan C3-C7-cikloalkil, aril, heteroaril, -N02, -CN, -S02.NH2, -S02-NH-Ci-C4-alkil, -S02-N(d-C4-alkil)2>-CO-d-d-alkil, -0-CO-d-d-alkil, -C0-0-Ci-C4-alkil, -CO-aril; -C0-NH2, -CO-NH-d-d-alkil, -CO-N(Ci-C4-alkil)2;
A predstavlja C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil supstituisan halogenom, fenil supstituisan sa etilendioksi, aril odabran iz grupe koju čine tolil, xilil i naftil, heteroaril odabran iz grupe koju čine pirol-1-il, pirol-2-il, pirol-3-il, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, 1,2,4-triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, 1,3,5-triazinil, indolil, benzo[b]-furil, benzo[b]tienil, indazolil, benzimidazolil, aza-in-dolil, cinolil, izokvino-linil, i karbazolil, zasićen ili delimično nezasićen 5- do 6-očlani heterocikl koji ima od 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, 0 i S, -NH-C0-G-C4-alkil, -N(Ci-C4-alkil)-CO-Ci-C4-alkil, -NH-CO-aril, -N(C,-C4-alkil)-CO-aril, -N(CrC4-alkil)-CO-C3-CrCikloalkil, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-Ci-C4-alkil, -NH-CS-NH-G-C4-alkil, -NH-CO-NH-aril, -NH-CS-NH-aril, -S02-G-C4-alkil, -S02-aril, ili -S02-heteroaril; gde aril, heteroaril i heterocikl mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-tioalkoksi, etilendioksi, CN, halogena ili fenil, pomenuti fenil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od G-C4-alkil, G-C4-alkoksi i atoma halogena; in predstavlja ceo broj od 0 do 4, zaključno; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011]Jedna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih W predstavlja COOH.
[0012]Druga grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih Y predstavlja NH.
[0013]Druga grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih Y predstavlja N-G-C4-alkil, naročito N-CH3.
[0014]Još jedna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih Z predstavlja 0.
[0015]Još jedna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih Z predstavlja S.
[0016]Još jedna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih Z predstavlja N-G-C4-alkil, naročito N-CH3.
[0017]Još jedna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih Z predstavlja N-fenil.
[0018]Još jedna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih W predstavlja COOH, Y predstavlja NH, i Z predstavlja 0.
[0019]Jedinjenja formule (I) kao što je gore definisano naročito obuhvataju ona jedinjenja kod kojih svaki od Rido R8predstavlja atom vodonika.
[0020]Dalje, jedinjenja formule (I) kao što je gore definisano naročito obuhvataju ona jedinjenja kod kojih je n jednako 1 ili 2.
[0021]Druga grupa jedinjenja iz ovog pronalaska podrazumeva ona jedinjenja kod kojih A predstavlja heterocikl, pomenuti heterocikl koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine G-C4-alkil, CrC4-alkoksi, G-C4-tioalkoksi, CN, atom halogena, i fenil.
[0022]U gornjoj grupi, poželjno A predstavlja izoksazolil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od G-C4-alkil, naročito -CH3.
[0023]Sledeća grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih A predstavlja fenil supstituisan sa etilendioksi grupom.
[0024]Sledeća grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih A predstavlja -N(Ci-C4-alkil)-CO-C3-C7-cikloalkil, naročito -N(CH3)-C0-cikloheksil.
[0025]Sledeća grupa jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata ona jedinjenja kod kojih A predstavlja -N(Ci-C4-alkil)-CO-heteroaril gde heteroaril može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine G-C4-alkil, d-C4-alkoksi, G-C4-tioalkoksi, CN, atom halogena, fenil, i fenil koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine G-C4-alkil, G-C4-alkoksi, i atom halogena.
[0026]Heteroaril A koji ima prednost je pirimidinil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine G-C4-alkil, G-C4-alkoksi, atom halogena, fenil, i fenil koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine G-C4-alkil, G-C4-alkoksi, i atom halogena.
[0027]Kao primeri specifičnih jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu biti pomenuta sledeća: 1. (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetoksi)-fenil]propionska kiselina, 2. (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-((3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-metoksi)-fenil]-propionska kiselina, 3. (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[(cikloheksil-karbonil)-(metil)-amino]-etoksi)fenil]propionska kiselina, 4. (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[5-metil-2-(3,4,5-tirmetoksi-fenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi)fenil]-propionska kiselina, 5. (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(4-{2-[[6-(2-hloro-fenil)-5-cijano-2-(metil-tio)pirimidin-4-il](metil)amino]-etoksi})-fenil]-propionska kiselina, 6. (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-(2-terc-butil-5-metil-1,3-oksazol-4-il)-etoksi)fenil]propionska kiselina, i 7. (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-iloksi)-3-[4-(2-[(cikloheksilkarbonil)-(metil)-amino]etoksi)fenil]propionska kiselina, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0028] Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju visok afinitet za gama receptore aktivisane peroksizmalnim proliferatorom (PPAR ). Zato jedinjenja pokazuju sposobnost vezivanja za PPAR i modulacije njihove aktivnosti.
[0029] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) kao što je gore definisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja može biti u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim sastojkom, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili podloga.
[0030] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (I) kako je gore definisano i njegovu primenu kao medikament.
[0031] Pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja formule (I) kao što je gore definisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prpripremu medikamenta za tretman i/ili profilaksu bolesti i stanja povezanih sa gama receptorima aktivisanih peroksizmalnim proliferatorom-(PPAR ).
[0032] Pronalazak se dalje odnosi na metodu treatiranja i/ili profilakse bolesti i stanja povezanih sa gama receptorima aktivisanih peroksizmalnim proliferatorom-(PPAR ) kod subjekata sisara kada je potrebno, pomenuta metoda podrazumeva davanje jedinjenja formule (I) pomenutim sisarima kao što je gore definisano u terapijski ili propfilaktički efektivnoj količini.
[0033] Takve bolesti povezane sa PPAR su stanja koja naročito uključuju sniženu toleranciju insulina, rezistanciju na insulin, dijabetes tip 2, komplikacije koje su posledica ili su udružene sa dijabetesom, kao što je periferna neuropatija, renalna insuficijencija, retinopatija, dislipidemija, sindrom X udruženih poremećaja, kao što je hipertenzija, gojaznost, hiperglikemija, ateroskleroza, ishemija miokarda, koronarna bolest srca, i druge kardiovaskularne bolesti, i bubrežne bolesti.
[0034] Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu biti korisna za unapređenje kognitivnih funkcija.
Detaljni sadržaj pronalaska
Definicije
[0035] Termin "halogen" se odnosi na atom odabran između F, Cl, Br i I.
[0036] Termin "alkil" se odnosi na zasićenu, ravnu ili račvastu ugljovodoničnu grupu, koja ima naznačen broj ugljenikovih atoma. Kao specifični alkil supstituenti, mogu biti pomenuti sledeći: metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metil-propil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metil-butil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetil-propil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1-metit-pentil, 2-metil-pentil,1-etilbutil, 2-etilbutil, 3,3-di metilbutil, heptil, 1-etilpentil, oktil, nonil, i decil.
[0037]Osim ako je drugačije definisan, termin "aril" se odnosi na mono- ili bicikličnu aromatičnu grupu, koja ima 6 do 14 ugljenikovih atoma. Primeri aril grupa su fenil, tolil, ksilil, naftil, kao što je naft-1-il, naft-2-il, 1,2,3,4-tetrahidronaft-5-il, i 1,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il.
[0038]Osim ako je izuzetno drugačije definisan, termin "heteroaril" se odnosi na mono- ili biciclikličnu heteroaromatičnu grupu, koja ima od 5 do 13 ugljenikovih atoma i 1 do 4 heteroatoma odabranih između N, O, i S. Primeri heteroaril grupa su pirol-1-il, pirol-2-il, pirol-3-il, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, 1,2,4-triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, 1,3,5-triazinil, indolil, benzo[b]furil, benzo[b]tienil, indazolil, benzimidazolil, azaindolil, cinolil, izokvinolinil, i karbazolil.
[0039]Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu, koja ima od 3 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksil, cikloheksenil, i cikloheptil.
[0040]Termin "heterocikl" se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu 5-o do 6-očlanu cikličnu ugljovodoničnu grupu, koja ima od 1 do 4 heteroatoma, odabranih između N, 0 i S. Poželjni zasićeni ili delimično nezasićeni ciklični ugljovodonik je monocikličan i uključuje 4 ili 5 ugljenikovih atoma i 1 do 3 heteroatoma. Primeri heterocikl grupa su piperidinil, piperazinil, morfolinil, i pirolidinil.
[0041]Jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju hiralni centar na atomu ugljenika za koji je vezana W grupa i mogu egzistirati u obliku odgovarajućih enantiomera, smesa enantiomera kao i u obliku racemičnih smesa.
[0042]Zato, R i S enantiomeri, enantiomerne smese isto kao i racemične smese jedinjeja formule (I) čine deo ovog pronalaska.
[0043]Pronalazak se tako na jedan specifičan način odnosi na jedinjenja formule (I) koja imaju stereohemijsku konfiguraciju kakva je prikazana u formuli (IA): gde W, X, Y, Z, A, n, i Rido Rg imaju isto značenje kao što je gore definisano za formulu (I),
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0044]Pronalazak se tako na drugi specifičan način odnosi na jedinjenja formule (I) koja imaju stereohemijsku konfiguraciju kakva je prikazana u formuli (IB):
gde W, X, Y, Z, A, n, i Rido Rg imaju isto značenje kao što je gore definisano za formulu (I),
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0045]Jedinjenja formule (I), koja sadrže baznu grupu, mogu biti prevedena u soli sa neorganskim ili organskim kiselinama na uobičajen i poznat način, tretiranjem sa odgovarajućom kiselinom u organskom rastvaraču, kao što je alkohol, keton, etar ili hlorogeni rastvarač, i izdvajanjem soli na uobičajen način. Primeri takvih soli su oni koji su dobijem* sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim kiselinama. Kao primeri soli neorganskih kiselina mogu biti pomenuti hidrohlorid, hidrobromid, nitrat, sulfat, hidrogensulfat, pirosulfat, sulfit, pirosulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, i pirofosfat. Kao primeri soli organskih kiselina mogu biti pomenuti acetat, propionat, akrilat, 4-hidroksibutirat, kaprilat, kapronat, dekanoat, oksalat, malonat, sukcinat, glutarat, adipat, pimelat, maleat, fumarat, citrat, tartrat, laktat, fenilacetat, mandelat, sebakat, suberat, benzoat, ftalat, alkil- i arilsulfonati, kao što su metansulfonat, propansulfonat, p-toluensulfonat, ksilensulfonat, salicilat, cinamat, glutamat, aspartat, glukuronat, i galakturonat. ;[0046]Jedinjenja formule (I) koja sadrže kiselinsku grupu mogu biti prevedena u soli sa neorganskim ili organskim bazama na uobičajen i poznat način reakcijom jedinjenja formule (I) sa odgovarajućom organskom ili neorganskom bazom. Soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama uključuju soli alkalnih ili zemno alkalnih metala, kao što su Li, Na, K, Mg ili Ca, amonijum soli, i soli sa baznim organskim jedinjenjima, kao što su na primer arginin, histidin, piperidin, morfolin, piperazin, etilendiamin ili trietilamin, kao i kvaternerne amonijum soli. ;[0047]Predočeni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate, koji sadrže jedinjenje formule (I) sa farmaceutskim podlogama, zavisno od odabranog načina primene. ;[0048]Jedan od aspekata ovog pronalaska su farmaceutski preparati prikladni za oralnu primenu. Farmaceutski preparati prikladni za oralnu primenu mogu biti u obliku tableta, kapsula, pilula, držeja, praškova ili granula, ili rastvora ili suspenzija u tečnosti, ili slično. Svaki od navedenih oblika će sadržavati određenu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivni sastojak. Preparat u obliku tableta može biti pripremljen primenom bilo koje farmaceutske podloge poznate u praksi za tu namenu, i koja se uobičajeno koristi za pripremu čvrstih farmaceutskih preparata. Primeri takvih podloga su škrob, laktoza, mikrokristalne celuloze, magnezijum stearat i sredstva za vezivanje, na primer polivinilpirolidon. Pored toga, aktivni sastojak može biti formulisan kao postupno-otpuštajući preparat, kao što su tablete koje sadrže hidrofilne ili hidrofobne matrikse. ;[0049]Farmaceutski preparat u obliku kapsule može biti formulisan primenom uobičajenih procedura, na primer punjenjem čvrstih želatinskih kapsula smesom aktivne komponente i podloge. Alternativno, može se praviti polu-čvrsti matriks od aktivne komponente i polietilen glikola visoke molekulske mase i puniti u čvrste želatinske kapsule, ili se meke želatinske kapsule mogu puniti rastvorom aktivnog sastojka u polietilen glikolu ili njihovom suspenzijom u jestivom ulju. Praškaste forme za rekonstituciju pre upotrebe (na primer liofilizifani preškovi) su takođe razmotreni. Alternativno, mogu se takođe koristiti uljani nosači za injekcione preparate. ;[0050]Tečni oblici za parenteralnu primenu mogu biti formulisani za primenu kao injekcije ili kontinuirane infuzije. ;[0051]Prihvaćeni načini primene injekcija su intravenski, intraperitonealni, intramuskularni i subkutani, a intravenske injekcije obično imaju prednost. Tipičan preparat intravenske injekcije se sastoji od sterilnog izotonog vodenog rastvora ili suspenzije, uključujući, na primer, aktivnu supstancu i dekstrozu ili natrijum hlorid. Drugi primeri prikladnih podloga su mlečni Ringerov rastvor za injekcije, mlečni Ringerov rastvor za injekcije sa dekstrozom, Normosol-M sa dekstrozom, acilovani Ringerov rastvor za injekcije. Injekcioni preparat može sadržavati ko-rastvarače, na primer polietilen glikol, helatinizirajući agens, na primer etilendiaminotetrasirćetnu kiselinu; stabilizirajući agens, na primer ciklodekstrin; i antioksidans, na primer natrijum pirosulfat. ;[0052] Primenjena doza će zavisiti od stanja pacijenta i odabranog načina primene, i lekar će je prilagoditi. ;[0053] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti primenom dole opisanih procesa i primerima ilustrovanih u Primerima. ;[0054] Jedinjenja iz ovog pronalaska formule (I) gde W predstavlja -COOH ili ;-COO-Ci-G-alkil, i X, Y, Z, A, n, i R, do R8imaju značenje kao što je gore definisano za formulu (I), mogu se dobiti pomoću: a) supstitucije atoma vodonika na X sa A(CH2)n- grupom u jedinjenju formule (III) gde R predstavlja G-C4 alkil grupu, i X, Y, Z, i Rito R8imaju isto značenje kao što je gore definisano za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde W predstavlja estarsku grupu -COOR gde R predstavlja G-C4 alkil grupu, i X, Y, Z, A, n, i Rido Rsimaju značenja kao što je gore definisano za formulu (I), praćeno b) mogućom, baznom hidrolizom estarske grupe -COOR u -COOH grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde W predstavlja -COOH. ;[0055] Pomenuta supstitucija u postupku a) može se izvesti Mitsunobu reakcijom jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule A(CH2)n-OH gde A i n imaju značenje kao što je gore definisano za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (IV), u skladu sa šemom 3: ;[0056]Mitsunobu reakcija može se izvoditi u anhidrovanim rastvaračima kao što su etar ili halogenovani alkan, u prisustvu diazo jedinjenja kao što su DEAD, DIAD, ADDP, i trifenilfosfin, obično na -20 do 20°C. ;[0057]Alternativno, pomenuta supstitucija atoma vodonika na X može se izvesti reagovanjem jedinjenja formule (III) gde R predstavlja CrC4alkil, i X, Y, Z, i Rido Rsimaju značenja kao što je gore definisano za formulu (I), sa jedinjenjem formule A(CH2)n-V gde A(CH2)„- ima značenje kao što je gore definisano za formulu (I), i V predstavlja odlazeću grupu odabranu od halogena i alkil-sulfonilne ili arilsulfonilne grupe, u prisustvu jake baze sposobne da generiše anjon iz jedinjenja (III), kao što je natrijum hidrid, da bi se dobilo jedinjenje formule (IV), u skladu sa šemom 4: ;[0058]Reakcija se može izvesti u inertnom organskom rastvaraču, kao što je anhidrovani DMF, THF, DMSO. Jaka baza sposobna da generiše anjon može biti natrijum hidrid. Natrijum hidrid se može upotrebiti suv ili kao suspenzija u mineralnom ulju. Generisanje anjona se izvodi na sobnoj temperaturi do prestanka stvaranja vodonika. Potom se u drugom koraku dodaje alkilirajud agens A(CH2)n-V, sam ili kao rastvor u inertnom organskom rastvaraču kao što je DMF, THF, DMSO. Drugi stepen alkilacije se može izvoditi na 0 do 100°C. ;[0059]Hidroliza estarske grupe u postupku b) može se izvoditi u baznoj sredini, na način poznat upućenima u ovu oblast. Kao primeri baze, mogu se navesti hidroksidi alkalnih metala, kao što je natrijum, kalijum i litijum hidroksid. Za dobijanje pojedinačnih enantiomera jedinjenja formule (I), najpoželjnije je da da se hidroliza izvodi sa litijum hidroksidom, koji omogućava retenciju konfiguracije. ;[0060]Bazna hidroliza u postupku b) može se na primer izvoditi u sistemu od tri-rastvarača koji se sastoji od THF (tetrahidrofuran), metanola i vode, koji omogućava dobijanje homogene reakcione smese. Na kraju hidrolize, reakciona smesa može biti neutralizovana sa hlorovodoničnom kiselinom i, ako je potrebno, proizvod slobodna kiselina može biti ekstrahovan, na primer etil acetatom, u skladu sa dole prikazanom šemom 5: ;[0061]Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti kako u obliku racemata tako i u obliku pojedinančnog enantiomera, kada se polazi od optički aktivnog materiala. Alternativno, racemična jedinjenja formule (I) mogu biti razdvojena u enantiomere, primenom uobičajenih tehnika poznatih upućenima u ovu oblast. ;[0062]Tirozin derivati formule (III) gde je X = 0, Y = NH, i Z = 0, su dobijem u skladu sa Shvam B. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57, 10, 1968. Na primer, prema šemi 8, hidrohlorid metil estra L-tirozina je dobijen estarifikacijom L-tirozina sa metanolom u prisustvu tionil hlorida, što je praćeno reakcijom hidrohlorida metil estra L-tirozina sa 2-hloro-1,3-benzoizoksazolom u benzenu u prisustvu trietilamina. Iste procedure su korišćene u slučaju D-tirozina i D,L-tirozina. ;[0063]Tirozinska jedinjenja formule (III) gde je X = 0, Y = NH, i Z = NH, N-alkil, N-aril, N-heteroaril ili S, mogu se dobiti prilagođavanjem gore opisane metode Shyam B. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57, 10, 1968,. ;[0064]Tirozin derivati formule (III) gde je X = 0, Y = NH, i Z = S, mogu se dobiti u skladu sa metodom opisanom u Edvvard S. Lazer, Clara K.Miao, Hin-Chor Wong, Rondla Sorcek, Denice M. Spero, Alex Galman, Kollol Pal, Mark Behnke, Anne G. Graham, Jane M. Watrous, Carol A. Homon, Juergen Nagle, Arvind Shah, Yvan Guindon, Peter R.Farina, Julian Adams, J.Med.Chem., 1994,37,913-923, u skladu sa Šemom 9. ;[0065]Polazna jedinjenja formule (VI) gde Z = 0, npr. supstituisani 2-merkaptobenzoksazoli mogu se dobiti prema Roger Lok, Rondla E. Leone, Antonv J. Williams, J.Org.Chem., 61, 3289-3297, reakcijom jedinjenja formule (VII) gde R5do Rs imaju značenje kao što je gore definisano za formulu (I), kao što je prikazano u šemi 12. ;[0066]Polazna jedinjenja formule (VIII), npr. supstituisani 2-hloro-benzoksazoli mogu se dobiti korišćenjem ili adaptiranjem procedura opisanih u Fortuna Haviv, James D. Ratajczvk, Robert W. DeNet, Francis A.Kerdeskv, Rolad L.Walters, Steven P. Schmidt, James H. Holmes, Patrick R. Young, George W. Čarter, J.Med.Chem., 1988, 31, 1719-1728, reakcijom jedinjenja formule (VI) gde R5do R<g>imaju značenje kao što je gore definisano za formulu (I), sa fosfor pentoksidom, u skladu sa šemom 13. ;[0067]Ovde su upotrebljene Sledeće skraćenice: ;DIAD: diizopropil azodikarboksilat ;DEAD: dietil azodikarboksilat ;ADDP: azodikarbonildipiperidin ;PRIMERI ;Primer 1 ;(2S)-2-(1,3-Benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il-metoksi)-fenil]propionska kiselina i njen metil estar ;[0068] Ri do Ra = H,W = COOH/COOCH3, X = 0, Z = 0, Y = NH, n = 1, A = 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il formule: ;[0069]2,3-Dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetanol (0.25 g, 1.5 mmol), metil (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionat (0.31 g, 1 mmol) i trifenilfosfin (0.26 g, 1 mmol) je rastvoreno u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Reakciona smesa je ohlađena do 5°C. DIAD (0.61 g, 3 mmol) je potom dodat i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18-24h. Postupno, uparen je THF da bi se dobio proizvod, metil estar naslovljene kiseline. ;[0070]Sirov proizvod je rastvoren u smesi THF/MeOH/H20 (6:0.1:1, 2 ml). Dodat je 1M LiOH (1.6 ml) i reaksiona smesa je mešana tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Potom je reakciona smesa neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i smesa je ekstrahovana sa etil acetatom. Rastvarač je uparen. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom. Prinos je bio 50%. MS (ES) 446 (M<+>, 100%) ;Primer 2 ;(2S)-2-(1,3-Benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-((3,5-dimetilizoksazol-4-il)-metoksi)-fenil]-propionska kiselina i njen metil estar ;[0071]R, do R8= H, W = COOH/COOCH3, Y = NH, X = O, Z = O, n =1, A = 3,5-dimetilizoksazol-4-il formule: ;[0072](3,5-Dimetilizoksazol-4-il)metanol (0.28 g, 1.5 mmol), metil (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-(4-hidroksifenil)propionat (0.31 g, 1 mmol) i trifenilfosfin (0.26 g, 1 mmol) su rastvoreni u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Reakciona smesa je ohlađena do 5°C. Potom je dodat DEAD (0.52 g, 3 mmol) i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18-24h. Postepeno je uparen THF da bi se dobio proizvod, metil estar naslovljene kiseline. ;[0073]Sirov proizvod je rastvoren u smesi THF/MeOH/H20 (6:0.1:1, 2 ml). Dodat je 1M LiOH (1.6 ml) i reakciona smesa je mešana tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Potom je reakciona smesa neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i smesa je ekstrahovana sa etil acetatom. Rastvarač je uperen. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom. Prinos je bio 60%. MS (ES) 407 (M<+>, 100%) ;Primer 3 ;(2S)-2-(1,3-Benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[(cikloheksilkarbonil)-(metil)-amino]-etoksi)fenil]propionska kiselina i njen metil estar ;[0074]R, to R8= H, W = COOH/COOCH3, X = O, Z = O, Y = NH, n = 2, A = ;(cikloheksil-karbonil)metilamino grupa formule: ; ;[0075]N-(2-Hidroksietil)-N-metil-cikloheksankarboksiamid (0.19g, 1.5 mmol), metU(2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionat (0.31g, 1 mmol) i trifenilfosfin (0.26g, 1 mmol) su rastvoreni u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Reakciona smesa je ohlađena do 5°C. Potom je dodat ADDP (0.76g, 3 mmol) i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18-24h. Postepeno je uparen THF da bi se dobio proizvod, metil estar naslovljene kiseline. ;[0076]Sirov proizvod je rastforen u smesi THF/MeOH/H20 (6:0.1:1; 2 ml). Dodat je vodeni rastvor 1M LiOH (1.6 ml) i reakciona smesa je mešana tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Potom je reakciona smesa neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i smesa je ekstrahovana sa etil acetatom. Rastvarač je uparen. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom. Prinos je bio 40%. MS (ES) 465 ;(M<*>, 100%)
Primer 4
(2S)-2-(1,3-Benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[5-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi)fenil]propionska kiselina i njen metil estar
[0077]R,do R8= H, W = COOH/COOCH3, X = O, Z = 0, Y = NH, n = 2, A = [5-metil-2-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,3-oksazol-4-il] formule:
[0078]Rastvoru 2-[4-metil-2-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,3-oksazol-5-il]etanola (2.93 g, 10 mmol) u 30 ml piridina dodat je 4-toluenesulfonil hlorid (1.9 g, 10 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Postepeno je reakciona smesa mešana tokom 5h na sobnoj temperaturi, i potom izlivena u 200 ml vode i ekstrahovana (3 x) sa 50 ml dihlorometana. Ujedinjeni ekstrakti su isprani sa 1M HCl, i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanom vodom. Organska faza je osučena preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen, da bi se dobio proizvod, 2-[4-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-1,3-oksazol-5-il]etil 4-toluensulfonat čistoće ca. 95%.
[0079]Rastvoru 3.12g metil (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-(4-hidroksifenil)propionata u 50 ml dimetilformamida 60% dodata je suspenzija NaH u mineralnom ulju (0,4 g) u porcijama uz mešanje na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Kada je prestalo stvaranje gasa, dodat je u kapima rastvor 2-[4-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-1,3-oksazol-5-il]etil 4-toluenesulfonata (4.47g, 10 mmol) u dimetilformamidu. Smesa je grejana na 80°C uz mešanje. Posle hlađenja, smesa je izlivena u 1 l vode i ekstrahovana više puta sa etil acetatom. Ujedinjeni ekstrakti su isprani slanom vodom, osušeni preko magnezijum sulfata i rastvarač je uparen, da bi se dobio sirov metil (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[5-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-1,3-oksazol-4-il]-etoksi)fenil]-propionat.
[0080]2.9 g sirovog gore dobijenog proizvoda reakcije je rastvoreno u smesi THF/ MeOH/H20 (6:0.1:1, 20 ml). Dodat je 1M LiOH (8 ml) i reakciona smesa je mešana tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Potom je reakciona smesa neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala kolišina vode i smesa je ekstrahovana sa etil acetatom. Rastvarač je uparen. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom. Prinos je bio 40%. MS (ES) 573 (M<+>, 100%)
Primer 5
(2S)-2-(1,3-Benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(4-{2-[[6-(2-hlorofenil)-5-cijano-2-(metil-tio)pirimidin-4-il](metil)amino]etoksi})-fenil]-propionska kiselina i njen metil estar
[0081]Ri do Rg = H, W = COOH/COOCH3, X = O, Z = O, Y = NH, n = 2, A = [6-(2-hlorofenil)-5-cijano-2-(metiltio)pirimidin-4-il](metil)-amino grupa formule:
[0082]4-(2-Hlorofenil)-6-[(2-hidroksietil)(metil)-amino]-2-(metil-tio)-pirimidine-5-karbonitril (0.50 g, 1.5 mmol), metil (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-(4-hidroksifenil)propionat (0.31 g, 1 mmol) i trifenil-fosfin (0.26 g, 1 mmol) rastvoreni su u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Reakciona smesa je ohlađena do 5°C. Potom je dodat DEAD (0.52 g, 3 mmol) i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18-24h. Postepeno je uparen THF da bi se dobio proizvod, metil estar naslovljene kiseline.
[0083]Sirov proizvod je rastvoren u smesi THF/MeOH/H20 (6:0,1:1, 2 ml). Dodat je 1M LiOH (1.6 ml) i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Potom je reakciona smesa neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i smesa je ekstrahovana sa etil acetatom. Rastvarač je uparen. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom. Prinos je bio 58%. MS (ES) 614 (M% 100%)
Primer 6
(2S)-2-(1,3-Benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-(2-terc-butil-5-metil-1,3-oksazol-4-il)-etoksi)fenil]propionska kiselina i njen metil estar
[0084]Ri do Ra= H, W = COOH/COOCH3, X = 0, Z = 0, Y = NH, n = 2, A =2-rerc-butil-5-metil-1,3-oksazol-4-il formule:
[0085]2-(2-terc-Butil-4-metil-1,3-oksazol-5-il)etanol (0,27 g, 1,5 mmol), metil (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-(4-hidroksi-fenil)propionat (0.31 g, 1 mmol) i trifenilfosfin (0.26 g, 1 mmol) su rastvoreni u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Reakciona smesa je ohlađena do 5°C. Potom je dodat DEAD (0.52 g, 3 mmol) i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18-24h. Postepeno je uparen THF da bi se dobio proizvod, metil estar naslovljene kiseline.
[0086]Sirov proizvod je rastvoren u smesi THF/MeOH/H20 (6:0.1:1, 2 ml). Dodat je 1M LiOH (1.6 ml) i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Potom je reakciona smesa neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i smesa je ekstrahovana sa etil acetatom. Rastvarač je uparen. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom. Prinos je bio 55%. MS (ES) 463 (M<+>, 100%)
Primer 9
(2S)-2-(1,3-Benzotiazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[(cikloheksilkarbonil)-(metil)-amino]-etoksi)fenil]propionska kiselina i njen metil estar
[0087]Rido Rg = H, W = COOH/COOCH3, X = 0, Z = S, Y = NH, n = 2,
A = (cikloheksilkarbonil)(metil)amino grupa formule:
[0088]N-(2-hidroksietil)-N-metilcikloheksankarboksi-amid (0.19 g, 1.5 mmol), metil (2S)-2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionat (0.33 g, 1 mmol) i trifenilfosfin (0.26 g, 1 mmol) su rastvoreni u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Reakciona smesa je ohlađena do 5°C. Potom je dodat DEAD (0.52 g, 3 mmol) i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18-24h. Postepeno je uparen THF da bi se dobio proizvod, metil estar naslovljene kiseline.
[0089]Sirov proizvod je rastvoren u smesi THF/MeOH/H20 (6:0.1:1, 2 ml). Dodat je 1M LiOH (1.6 ml) i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Potom je reakciona smesa neutralizovana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i smesa je ekstrahovana sa etil acetatom. Rastvarač je uparen. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom. Prinos je bio 48%. MS (ES) 481 (M% 100%)
Primer 10
(2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-iloksi)-3-[4-(2-[(cikloheksilkarbonil)-(metil)-amino]etoksi)fenil]propionska kiselina i njen metil estar
[0090]Rido Rs= H, W = COOH/COOCH3, X = O, Z = O, Y = O, n=2
A = (cikloheksilkarbonil)metilaminoetil formule
[0091]N-(2-Hidroksietil)-N-metilcikloheksankarboksi-amid (0.19 g, 1.5 mmol), etil 2-(1,3-benzoksazol-2-iloksi)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionat (0.33 g, 1 mmol) i trifenilfosfin (0.26 g, 1 mmol) su rastvoreni u 5 ml tetrahidrofurana (THF). Reakciona smesa je ohlađena do 5°C. Potom je dodat DEAD (0.52 g, 3 mmol) i reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18-24h. Postepeno je uparen THF da bi se dobio proizvod, metil estar naslovljene kiseline.
[0092]Sirov proizvod je rastvoren u smesi THF/MeOH/H20 (6:0.1:1, 2 ml). Dodato je 1M LiOH (1.6 ml) i smesa je stajala na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Potom je reakciona smesa neutralisana sa 1M HCl, dodata je mala količina vode i smesa je ekstrahovana sa etil acetatom. Rastvarač je uparen. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom. Prinos je bio 40%. MS (ES) 466 (M+, 100%)
Biološkitestovi
[0093]Sposobnost jedinjenja iz obog pronalaska da se vezuju za PPAR gamma receptor i modifikoju njegovu aktivnost je određena korišćenjem sledećih metoda.
Vezivanje in vitro
[0094]Sposobnost vezivanja jedinjenja za PPAR gamma receptor{ in vitro)je određena u skladu sa dole opisanom procedurom, primenom metode kompetitivnog izmeštanja radioliganda sa ligand-receptor kompleksa. PPAR agonist<3>H-rosiglitazon u finalnoj koncentraciji 10nM upotrebljen je kao radioligand. Višak nevezanih test jedinjenja u finalnoj koncentraciji 20uM je takođe dodat reakcionoj smesi. Izvor receptora u analizama je humani rekombinovani protein koji sadrži PPAR gamma LBD (domen za vezivanje Uganda). Izdvajanje radioliganda koji nije vezan za receptor je izvedeno tehnikom sa aktivnim ugljem obloženim dekstranom. Radioaktivnost je merena korišćenjem LS 6500-Beckman Coulter scintilacionog brojača. Dobijene vrednosti scintilacionog brojanja su upoređene sa vrednostima dobijenim za uzorke inkubirane sa radioligandom (pretpostavljeno izmeštanje 0%) i sa vrednostima dobijenim za uzorke koji sadrže oba, radioligand i višak ne-radioobeležanog rosiglitazona (pretpostavljeno izmeštanje 100%). Dobijene vrednosti su obuhvatale opseg od 0-130%.
Reference:
[0095]
1. ADD1/SREBP1 activates PPAR gamma through the production of endogenous
ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998 Apr 14;95(8):4333-7.
2. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinitv ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). J. Biol. Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6. 3. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions vvith peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997 Apr. 29; 94(9):43l8-23.
Vezivanje u adipocitima
[0096]Radi potvrđivanja sposobnosti vezivanja testiranih molekulain vivo,izvedeni su analogni eksperimenti korišćenjem murinus fibroblasta ćelijske linije 3T3-L1 diferencirane u adipocite. Diferencijacija ćelija fibroblasta je izvedena na pločama sa 12-mesta tokom perioda od 10 dana. Na dan eksperimenta, ćelije su dva puta isprane sa PBS rastvorom pre 1-o časovne inkubacije u DMEM medijumu koji sadrži tritijumom-obeleženo referentno jedinjenje (rosiglitazon) u koncentraciji 30pM) i različite koncentracije testiranih jedinjenja (u opsegu koncentracija 100 pM -20 uM) na 37 C. Potom su ćelije tri puta isprane sa PBS rastvorom i solubi lizi rane u 1M NaOH rastvoru. U lizatu dobijenom na gore opisani način, merene su kako radioaktivnost (korišćenjem LS 6500 Beckman Coulter scintilacionog brojača) tako i koncentracija proteina (primenom Bradford metode). Nespecifično vezivanje je procenjen u prisustvu ne-obeleženog referentnog jedinjenja (u koncentraciji 20uM).
[0097]Dobijene vrednosti scintilacionog brojanja su upoređene sa vrednostima dobijenim za uzorke inkubirane sa radioligandom (pretpostavljeno izmeštanje 0%) i sa vrednostima dobijenim za uzorke koji sadrže oba radioligand i višak ne-radioobeleženog rosiglitazona (pretpostavljeno izmeštanje 0%). Dobijene vrednosti su obuhvatile opseg od 0-130%.
Reference:
[0098]1. Identification of high-affinitv binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and human adipocvtes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb;284(2):751-9. 2. Differential regulation of the stearoyl-CoA desaturase genes by
thiazolidinediones in 3T3-L1 adipocytes. J. Lipid Res. 2000 Aug;.41(8):1310-6.
3. Distinct stages in adipogenesis revealed by retinoid inhibition of differentiation
after induction of PPARgamma. Mol Cell Biol. 1996 Apr;16(4):1567-75.
4. Differentiation Kinetics ofin vitro3T3-L1 Preadipocyte Cultures. Tissue Eng. 2002 Dec;8(6): 1071-1081. 5. Role of PPAR gamma in regulating a cascade expression of cvclin-dependent kinase inhibitors, p18(INK4c) and p21(Waf1/Cip1), during adipogenesis. J. Biol. Chem. 1999 Jun 11;274(24): 17088-97.
Adipoceneza
[0099]Ćelije 3T3-L1 ćelijske linije (iz ATCC) su održavane u Dulbecco's Modified Eagle's Medium-u obogaćenom sa 10% Fetalnog Goveđeg Seruma i antibioticima. Dva dana pre eksperimenta, ćelije su prebačene u mikroploče sa 12-mesta (30 x 10<4>ćelija/mesto) i održavane su tokom 2 naredna dana, da se sjedine. Posle ovog vremena, medijum je zamenjen sa DMEM + FBS +antibiotici i testirana jedinjenja su dodata ćelijama u finalnoj koncentraciji od 50 uM. Pod ovim uslovima, ćelije su održavane tokom 14 dana, uz promenu medijuma sa testiranim jedinjenjima svaka 2 dana. Posle 10-14 dana differencirane ćelije su obojene sa Red O Uljem pre fotografisanja.
Reference:
[0100]1. Differential regulation of the stearoyl-CoA desaturase genes by tiazolidinediones in 3T3-L1 adipocytes. J. Lipid Res. 2000 Aug;41(8):1310-6.
Utrošak glukoze
[0101]Diferencirani 3T3-L1 fibroblasti su inkubirani u DMEM obogaćenom sa 10% FBS i antibioticima uz testirana jedinjenja (u koncentraciji od 20uM) tokom 48h. Posle ovog vremena, ćelije su isprane sa PBS, i potom je ćelijama dodat DMEM bez seruma. Ćelije su držane u inkubatoru tokom 3h (37°C / 5% C02) i potom je medijum zamenjen sa KHR puferom (25 mM HEPES-NaOH; pH 7.4; 125 mM NaCl; 5 mM KCl; 1.2 mM MgS04; 1.3 mM CaCl2; 1.3 mM KH2P04) i ćelije su inkubirane tokom 30 minuta na 37°C. Potrošnja glukoze je inicirana dodavanjem u svaku test poziciju u količini od 50ul KRH pufera koji sadrži 0,5mM 2 deoksi-D-[1,2-<3>H]glukoze (0,5uCi) i 100nM insulina. Posle 10 min inkubacije na 37°C, medijum je aspiriran, i ćelije su isprane tri puta sa ledeno-hladnim KRH puferom. Potom su ćelije rastvorene u 1M NaOH. U lizatu dobijenom kako je gore navedeno, mereni su i radioaktivnost (korišćenjem LS 6500 Beckman Coulter scintilacioni brojač) i koncentracija proteina (korišćenjem Bradford metode). Nespecifično vezivanje je ustanovljeno u prisustvu ne-markiranog referentnog jedinjenja (u koncentraciji 20uM).
Reference:
[0102]1. Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in maintenance of the characteristics of mature 3T3-L1 adipocvtes. Diabetes. 2002 Jul;51 (7):2045-55. 2. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb; 284(2):751-9. 3. Identification of bioactive molecules by adipogenesis profiling of organic
compounds. J. Biol. Chem. 2003 Feb 28;278(9):7320-4. Epub 2002 Dec 19.
4. Evidence for the involvement of vicinal sulfhydryl groups in insulin-activated hexose transport by 3T3-L1 adipocytes. J. Biol. Chem. 1985 Mar 10;260(5):2646-52.

Claims (24)

1. Derivati 3-Fenilpropionske kiseline formule (I): gde: W predstavlja COOH ili -COO-G-C4-alkil; Y predstavlja NH ili N-G-Cio-alkil; Z predstavlja NH, N-Ci-Cio-alkil, N-aril, N-heteroaril, Sili 0; X predstavlja 0; Rido R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili supstituent odabran iz grupe koja se sastoji od: G-C4-alkil, G-C4-alkoksi, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkoksi, G-C4-tioalkoksi, C3-C7-ciklotioalkoksi, atom halogena, CrCj-cikloalkil supstituisan halogenom, aril, heteroaril, -N02>-CN, -S02-NH2, -S02-NH-C,-C4-alkil, -S02-N(C,-C4-alkil)2, -C0-C,-C4-alkil, -0-CO-C,-C4-alkil, -CO-0-Ci-C4-alkil, -CO-aril, -CO-NH2, -CO-NH-d-C4-alkil, -CO-N(Ci-C4-alkil)2; A predstavlja C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil supstituisan halogenom, fenil supstituisan sa etilendioksi, aril odabranim iz grupe koja se sastoji od tolil, ksilil, i naftil, heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od pirol-1-il, pirol-2-il, pirol-3-il, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, 1.2.4- triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, 1.3.5- triazinil, indolil, benzo[b]furil, benzo[b]tienil, indazolil, benzimidazolil, azaindolil, cinolil, izokvinolinil, i karbazolil, zasićeni ili delimično nezasićeni 5-o do 6-očlani heterocikl koji ima 1 do 4 heteroatoma odabranih između N, 0 i S, -NH-C0-G-C4-alkil, -N(C,-C4-alkil)-CO-C,-C4-alkil, -NH-CO-aril, -N(C,-C4-alkil)-CO-aril, -N(C,-C4-alkil)-CO-heteroaril, -N(C,-C4.alkil)-CO-C3-C7-cikloalkil, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-G-C4-alkil, -NH-CS-NH-G-C4-alkil, -NH-CO-NH-aril, -NH-CS-NH-aril, -SCVG-Ct-alkil, -S02-aril, ili -S02-heteroaril; gde aril, heteroaril i heterocikl mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od G-C4-alkil, G-C4-alkoksi, G-C4-tioalkoksi, etilen-dioksi, CN, halogena ili fenil, pomenuti fenil koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od G-C4-alkil, G-C4-alkoksi i atoma halogena; i n predstavlja ceo broj od 0 do 4, zaključno; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde W predstavlja COOH.
3. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva 1 ili 2 gde Y predstavlja NH.
4. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva 1 ili 2 gde Y predstavlja N-G-C4-alkil, naročito N-CH3.
5. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva 1 do 4 gde Z predstavlja 0.
6. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva 1 do 4 gde Z predstavlja S.
7. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva od 1 do 4 gde Z predstavlja N-C,-C4-alkil, naročito N-CH3.
8. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva od 1 do 4 gde Z predstavlja N-fenil.
9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde W predstavlja COOH, Y predstavlja NH, Z predstavlja 0.
10. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva od 1 do 9 gde svaki od R, do R8predstavlja atom vodonika.
11. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva od 1 to 10 gde je n jednako 1 ili 2.
12. Jedinjenje iz bilo kog patentnog zahteva od 1 do 11 gde A predstavlja heterocikl, pomenuti heterocikl koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstitueata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od G-C4-alkil, G-C4-alkoksi, G-C4-tioalkoksi, CN, atom halogena, i fenil.
13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 12 gde A predstavlja izoksazolil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između d-C4-alkil, naročito -CH3.
14. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva od 1 do 11 gde A predstavlja fenil supstituisan sa etilendioksi grupom.
15. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva od 1 do 11 gde A predstavlja -N(Ci-C4-alkil)-CO-C3-C7-cikloalkil.
16. Jedinjenje iz patentnog zahteva 15 gde A predstavlja -N(CH3)-CO-cikloheksil.
17. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva od 1 do 11 gde A predstavlja -N(CrC4-alkil)-CO-heteroaril, pomenuti heteroaril može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od G-C4-alkil, d-C4-alkoksi, G-C4-tioalkoksi, CN, atoma halogena ili fenil, pomenuti fenil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od G-C4-alkil, d-C4-alkoksi, i halogen.
18. Jedinjenje iz patentnog zahteva 17 gde je heteroaril pirimidinil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od G-C4-alkil, G-C4-alkoksi, atoma halogena, i fenil, pomenuti fenil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksi, i atoma halogena.
19. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva od 1 do 18 koje ima stereohemijsku konfiguraciju kao što je prikazano u formuli (IA): i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
20. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva od 1 do 18 koje ima stereohemijsku konfiguraciju kao što je prikazano u formuli (IB): i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
21. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, pomenuto jedinjenje je izabrano između sledećih: - (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioksin-6-ilmetoksi)-fem*l]propionska kiselina, - (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-((3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-metoksi)-fenil]-propionska kiselina, - (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[(cikloheksil-karbonil)-(metil)-amino]-etoksi)fenil]propionska kiselina, - (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[5-metil-2-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi)fenil]-propionska kiselina, - (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(4-{2-[[6-(2-hloro-fenil)-5-cijano-2-(metil-tio)pirimidin-4-il](metil)amino]-etoksi})-fenil]-propionska kiselina, - (2S)-2-(1,3-benzoksazol-2-ilamino)-3-[4-(2-(2-terc-butil-5-metil-1,3-oksazol-4-i l)-etoksi )f eni l] propionska kiseli na, - (2S)-2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[(cikloheksilkarbonil)-(metil)- amino]-etoksi)fenil]propionska kiselina, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
22. Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje definisano u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 21 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i/ili podlogama.
23. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 21 primenjeno kao medikament.
24. Korišćenje jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 21 za pripremanje medikamenta za treatiranje i/ili prevenciju bolesti i stanja povezanih sa gama receptorima aktivisanim peroksizmalnim proliferatorom (PPAR ) gde je pomenuta bolest ili stanje odabrano iz grupe koja se sastoji od dijabetesa tip 2, insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, komplikacija koje su posledica ili su udružene sa dijabetesom, kardiovaskularnih poremećaja, ateroskleroze, gojaznosti, kognitivnih poremećaja, i poremećaja metabolizma lipida.
RSP-2010/0117A 2004-12-20 2005-12-16 Novi derivati 3-fenilpropionske kiseline za tretman dijabetesa RS51228B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL371841A PL371841A1 (pl) 2004-12-20 2004-12-20 Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PCT/EP2005/056839 WO2006067086A1 (en) 2004-12-20 2005-12-16 New 3-phenylpropionic acid derivatives for the treatment of diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51228B true RS51228B (sr) 2010-12-31

Family

ID=36118603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0117A RS51228B (sr) 2004-12-20 2005-12-16 Novi derivati 3-fenilpropionske kiseline za tretman dijabetesa

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7312338B2 (sr)
EP (1) EP1833805B1 (sr)
JP (1) JP2008524166A (sr)
KR (1) KR100923199B1 (sr)
CN (1) CN101084203A (sr)
AT (1) ATE457305T1 (sr)
AU (1) AU2005318221B2 (sr)
BR (1) BRPI0519584A2 (sr)
CA (1) CA2588662C (sr)
CY (1) CY1110622T1 (sr)
DE (1) DE602005019327D1 (sr)
DK (1) DK1833805T3 (sr)
ES (1) ES2341020T3 (sr)
HR (1) HRP20100079T1 (sr)
IL (1) IL183563A0 (sr)
MX (1) MX2007007452A (sr)
NO (1) NO20073736L (sr)
PL (2) PL371841A1 (sr)
PT (1) PT1833805E (sr)
RS (1) RS51228B (sr)
RU (1) RU2360906C2 (sr)
SI (1) SI1833805T1 (sr)
UA (1) UA89807C2 (sr)
WO (1) WO2006067086A1 (sr)
ZA (1) ZA200704584B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL371841A1 (pl) * 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) * 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
CN107417707A (zh) * 2012-05-04 2017-12-01 萨穆梅德有限公司 1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶及其治疗应用
KR20220138654A (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 당뇨병의 예방 또는 치료용 화합물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58125039A (ja) 1982-01-21 1983-07-25 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 写真用２当量イエロ−カプラ−
US5296486A (en) * 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
PL174610B1 (pl) * 1992-07-03 1998-08-31 Smithkline Beecham Plc Nowe związki heterocykliczne
JPH09505083A (ja) 1994-03-12 1997-05-20 ユーハン・コーポレーション トリアゾール化合物およびその製造方法
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
ATE260912T1 (de) 1999-09-08 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Oxazol ppar antagonisten
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
WO2003011814A1 (en) 2001-07-30 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel vinyl n-(2-benzoylphenyl)-l-tyrosine derivatives and their use as antidiabetics etc
EP1414806A1 (en) 2001-07-30 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Novel vinyl n-(2-benzoylphenyl)-l-tyrosine derivatives and their use as antidiabetics etc
JP4383177B2 (ja) * 2002-03-01 2009-12-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＰＰＡＲ活性化剤
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
PL371841A1 (pl) * 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) * 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008524166A (ja) 2008-07-10
CY1110622T1 (el) 2015-04-29
US20070088061A1 (en) 2007-04-19
US7312338B2 (en) 2007-12-25
AU2005318221A1 (en) 2006-06-29
EP1833805B1 (en) 2010-02-10
NO20073736L (no) 2007-07-18
ATE457305T1 (de) 2010-02-15
CN101084203A (zh) 2007-12-05
HRP20100079T1 (hr) 2010-04-30
KR100923199B1 (ko) 2009-10-22
WO2006067086A1 (en) 2006-06-29
DE602005019327D1 (de) 2010-03-25
ES2341020T3 (es) 2010-06-14
PT1833805E (pt) 2010-03-31
UA89807C2 (ru) 2010-03-10
PL371841A1 (pl) 2006-06-26
KR20070097057A (ko) 2007-10-02
SI1833805T1 (sl) 2010-05-31
CA2588662A1 (en) 2006-06-29
RU2360906C2 (ru) 2009-07-10
IL183563A0 (en) 2007-09-20
ZA200704584B (en) 2008-10-29
US20070219259A1 (en) 2007-09-20
AU2005318221B2 (en) 2009-09-17
MX2007007452A (es) 2007-11-07
US7919515B2 (en) 2011-04-05
PL1833805T3 (pl) 2010-04-30
EP1833805A1 (en) 2007-09-19
CA2588662C (en) 2010-12-07
RU2007127724A (ru) 2009-01-27
BRPI0519584A2 (pt) 2009-02-17
DK1833805T3 (da) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101179087B1 (ko) 인간 단백질 티로신 포스파타아제 억제제 및 이용 방법
US7629370B2 (en) 3-phenylpropionic acid derivatives
US20040063775A1 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
WO2002053547A1 (en) Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
MXPA02004647A (es) Compuestos heterociclicos de 5 miembros que contienen nitrogeno.
US7919515B2 (en) 3-phenylpropionic acid derivatives
US7220766B2 (en) 3-phenylpropionic acid derivatives
JP4148681B2 (ja) アルカン酸誘導体、その製造法および用途
HK1110582A (en) New 3-phenylpropionic acid derivatives and their use as ppar- gamma rezeptor liganden
HK1110583A (en) New 3-phenylpropionic acid derivatives for the treatment of diabetes
WO2007085202A1 (en) Oxamic acid derivatives,preparation methods and medical uses thereof
JPWO2001014350A1 (ja) 置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体