RS51235B - Derivati n-(aminoheteroaril)-1h-indol-2-karboksamida, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena - Google Patents

Derivati n-(aminoheteroaril)-1h-indol-2-karboksamida, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena

Info

Publication number
RS51235B
RS51235B RSP-2010/0139A RSP20100139A RS51235B RS 51235 B RS51235 B RS 51235B RS P20100139 A RSP20100139 A RS P20100139A RS 51235 B RS51235 B RS 51235B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cycloalkyl
alkyl
group
alkylene
aryl
Prior art date
Application number
RSP-2010/0139A
Other languages
English (en)
Inventor
André MALANDA
Laurent Dubois
Yannick Evanno
David Machnik
Catherine Gille
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS51235B publication Critical patent/RS51235B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja, derivate N-(aminoheteroaril)-1H-indol-2-karboxksmida koji pokazujuin vitroiin vivoantagonističku aktivnost prema receptorima TRPV1 (ili VR1) tipa.
[0002] WO 2006/072736 opisuje derivate N-(heteroaril)-1 H-indol-2-karboksamida koji su upotrebljeni kao ligandi receptora vaniloida TRPV1.
[0003] Prva svrha pronalaska se odnosi na jedinjenja koja odgovaraju niže
prikazanoj opštoj forrmuli (I).
Druga svrha pronalaska se odnosi na procese za dobijanje jedinjenja formule (I) Sledeća svrha pronalska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), naročito u lekovima ili farmaceutskim kompozicijama .
[0004] Jedinjenja pronalaska odgovaraju opštoj formuli (I):
u kojoj
Xipredstavlja atom vodonika ili atom halogena ili Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, CrC6-fluoroalkil, cijano, C(0)NRiR2, nitro, d-Ce-tioalkil, -S(O)- CrC6 -alkil, -S(0)2- CrC6-alkil, S02N R1R2>aril- d-C6 - alkilen, aril ili heteroaril grupa, pri čemu su aril i heteroaril po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-d-cikloalkil-d-d-alkilen, d-C6-fluoroalkil, CrC6-alkoksi, CrC6-fluoroalkoksi, nitro ili cijano grupe;
X2predstavlja atom vodonika ili atom halogena ili d-Ce-alkil, C3-C7-cikloalkil,
C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, CrC6-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-0-, Ci-C6-fluoroalkoksil, cijano, C(0)NRiR2, d-Ce-tioalkil, -S(0)-d-C6-alkil, -S(0)2-d-C6-alkil, S02NRiR2, aril-d-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa, pri čemu su aril i heteroaril po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i d-C6-alkil, C3-d-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-d-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, d-C6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe;
X3i X4predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena ili d-Ce-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-d-cikloalkil-d-C3-alkilen, Ci-C6-fluoroalkil, d-Ce-alkoksil, C3-Crcikloalkoksil, C3-d-cikloalkil-d-C6-alkilen-0-, d-C6-fluoroalkoksil, cijano, C(0)NRiR2, nitro, NR1R2, d-C6-tioalkil, -S(0)-CrC6-alkil,-S(0)2-Ci-C6-alkil, S02NRiR2) NR3COR4, NR3S02R5, aril-d-C6-alkilen, aril ili heteroaril group, pri čemu su aril i heteroaril po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, d-d-cikloalkil-d-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, Ci-C6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe;
Z1, Z2, Z3i Z4predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom azota ili C(Re) grupa, pri čemu najmanje jedan odgovara atomu azota i najmanje jedan odgovara C(R6) grupi; I pri čemu atom azota ili jedan od atoma azota prisutnih u prstenu, definisan kao azot u položaju 1, su po izboru supstituisani sa R7kad je atom ugljenika u položaju 2 ili položaju 4 u odnosu na referentni
azot supstituisan sa okso ili tio grupom;
n je jednak 0, 1, 2 ili 3;
Y predstavlja aril ili heteroaril po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od atoma halogena ili d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-d-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, hidroksil, d-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-d-C6-alkilen-0-, d-C6-fluoroalkoksil, cijano, C(0)NR1R2lnitro, NRiR2, d-C6-tioalkil, tiol, -S(0)-d-C6-alkil, -S(0)2-d-Ce-alkil, SOzNF^Rz, NR3COR4, NR3SO2R5, aril-d-C6-alkilen ili aril grupom, pri čemu su aril i aril-C-rC6-alkilenl po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, C-i-C6-fluoroaikil, Ci-C6-alkoksil, Ci-C6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe;
Z predstavlja ciklični amin pripojen preko atoma azota, formule
u kojoj
A je Ci-C7-alkilen grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve R8 grupe;
B je Ci-C7-alkilen grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve R9grupe;
L je veza , ili atom sumpora, kiselnika ili azota, pri čemu je atom azota po izboru supstituisan sa grupom R10ili Rn,
atomi ugljenika cikličnog amina Z su po izboru supstituisani sa jednim ili
više grupa R12koje mogu biti identične ili različite jedna od druge;
R1i R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili C-i-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, aril-d-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa; ili R1i R2grade, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil ili homopiperazinil grupu, pri čemu je ova grupa po izboru supstituisana sa CrC6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, aril-d-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupom;
R3i R4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, aril-Ci-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa;
R5je d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-C1-C3-alkilen)aril-d-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa;
R6predstavlja atom vodonika ili halogena ili Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-C1-C3-alkilen, d-Ce-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, C3-C7-
cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-0-, d-C6-fluoroalkoksil, d-Ce-tioalkil, -S(0)-CrC6-alkil, -S(0)2-d-C6-alkil, aril, aril-d-C6-alkilen, heteroaril, hidroksil, tiol, okso ili tio grupa;
R7predstavlja atom vodonika ili d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, CrC6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-0-, d-C6-fluoroalkoksil, aril, aril-CrC6-alkilen ili heteroaril grupa;
R8. R9i R10su definisani tako da::
dve grupe R8mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu;
dve grupe R9mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu;
Rbi Rg mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu;
Rai R10mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu;
R9i R10mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu;
R11predstavlja atom vodonika ili d-C6-alkil, C3-d-cyclalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-d-cikloalkil-d-Ce-alkilen-O-, d-C6-fluoroalkoksil, hidroksil, COOR5, C(0)NRiR2, aril-Ci-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa, pri čemu su aril I heteroaril po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-d-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, Ci-C6-fluoroalkoksil,
nitro ili cijano grupe;
Ri2je atom fluora, d-C6-alkil grupa po izboru supstituisana sa grupom R-|3,
C3-C7-cikloalkil, d-d-cikloalkil-d-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil ili CrC6-cikloalk-1,1 -diil grupa, C3-C7-heterocikloalk-1,1-diil grupa po izboru supstituisana na atomu azota sa grupom Rn, ili d-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-d-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-0-, Ci-C6-fluoroalkoksil, C(0)NRiR2, NRiR2, NR3COR4, OdOJNR^, NR3COOR5, NR3CONR-iR2i hidroksil, tiol, okso, tio, aril-d-C6-alkilen j|j aril grupom, pri čemu je aril po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i d-Ce-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-d-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, C-i-Ce-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, Ci-C6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe;
R-13je CrC6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-O-, C(0)NR1R2) NRiRs, NR3COR4) OC(0)NR1R2, NR3COOR5ili hidroksil;
[0005] U jedinjenjima opšte formule (I), atom(i) azota mogu biti u oksidisanom obliku (N-oksid).
U jedinjenjima opšte formula (I), atom(i) sumpora mogu biti u oksidisanom obliku (S(O) ili S(0)2).
[0006] Kao primeri amina Z, koji ne ograničavaju, mogu se pomenuti aziridin, azetidin, pirolidine, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, homopiperazin, azabiciklo[3.3.0]oktani, oktahidrofuropiroli, oktahidropirolopiroli, oktahidroindol, oktahidroizoindol, oktahidropirolopiridini, dekahidrohinolin, dekahidroizohinolin, dekahidronaftiridini, oktahidropiridopirazin, azabicilo[3.1.0]heksani, azabicilo[3.2.0]heptani, azabicilo[3.1.1]heptani, diazabicilo[2.2.1]heptani, azabicilo[3.2.1]oktani, diazabicilo[3.2.1]oktani i azabicilo[3.3.1]nonani.
[0007] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, prva podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje X-i, X2, X3i X4su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od atoma vodonika ili halogen atoma ili Ci-C6-alkil, Ci-C6-fluoroalkil, C-p Ce-tioalkil ili -S(0)2-Ci-C6-alkil grupe.
[0008] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, druga podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje X-i, X2, X3i X4su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od atoma vodonika ili halogen atoma ili Ci-C6-alkil ili Cr C6-fluoroalkil grupe.
[0009] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, treća podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje X-i, X2, X3i X4su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od atoma vodonika ili atoma fluora ili hlora ili metil, etil,
izopropil, terc-butil, trifluorometil, tiometil ili -S(0)2CH3grupe.
[0010] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, četvrta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Xipredstavlja atom vodonika ili halogen atom ili CrC6-alkil grupu;
X2predstavlja atom vodonika ili halogen atom ili Ci-C6-alkil grupu, Ci-C6-fluoroalkil ili - S(0)2-CrC6-alkil grupu;
X3i X4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena ili CrC6-alkil, Cr C6-fluoroalkil, CrC6-alkoksi, NR-]R2ili CrC6-tioalkil grupa;
Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, Ci-C6-alkil grupa.
[0011] Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet pronalaska, peta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Xi je atom vodonika, fluora ili hlora ili metil grupa;
X2je atom vodonika, fluora ili hlora ili metil, izopropil, terc-butil, trifluorometil ili - S(0)2CH3grupa;
X3i X4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika , fluora ili hlora ili metil, etil, izopropil, terc-butil, trifluorometil, -O-izopropil, NR^ ili tiometil grupa;
Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, metil grupa.
[0012] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, šesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Zi, Z2, Z3i Z4predstavljaju, nezavisno jedan od drugog , atom azota ili C(Re) grupu, pri čemu najmanje dva od njih odgovara C(R6) grupi; i pri čemu su atom azota ili jedan od atoma azota prisutnih u prstenu, definisan kao azot u položaju 1, po izboru supstituisani sa R7, kad je atom ugljenika u položaju 2 ili položaju 4 u odnosu na referentni azot supstituisan sa okso ili tio grupom;
R6i R7su definisani kao u opštoj formuli (I).
[0013] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, sedma podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje Zii Z3predstavljaju C(Re) grupu i Z2i Z4predstavljaju atom azota; R6je definisan kao u opštoj formuli (I).
[0014] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, osma podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za kojeZ,i Z3predstavljaju C(R6) grupu i Z2i Z4predstavljaju atom azota; pri čemuR$odgovara atomu vodonika.
[0015] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, deveta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Zi, Z2, Z3i Z4predstavljaju, nezavisno jedan od drugog , atom azota ili C(R6) grupu, pri čemu jedan od njih odgovara atomu azota i drugi odgovaraju C(Re) grupi; I pri čemu je atom azota prisutan u prstenu, definisan kao azot u položaju 1, po izboru supstituisani sa R7, kad je atom ugljenika u položaju 2 ili položaju 4 u odnosu na taj referentni azot supstituisan sa okso ili tio grupom;
R6i R7su definisani kao u opštoj formuli (I).
[0016] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, deseta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje Z4predstavlja atom azota i Z1, Z2 i Z3predstavljaju, nezavisno jedan od drugog , C(R6) grupu, pri čemu je atom azota prisutan u prstenu, definisan kao azot u položaju 1, po izboru supstituisan sa R7, kad je atom ugljenika u položaju 2 ili položaju 4 u odnosu na taj referentni azot supstituisan sa okso ili tio grupom;
R6 i R7su definisani kao u opštoj formuli (I).
[0017] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, jedanaesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje Z4predstavlja atom azota i Z1, Z2i Z3predstavljaju, nezavisno jedan od drugog , C(R6) grupu; R6 je atom vodonika ili Cr C6-alkil, CrC6-fluoroalkil ili Ci-C6-alkoksi grupa.
[0018] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, dvanaesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje Z4predstavlja atom azota i Z-i, Z2i Z3predstavljaju, nezavisno jedan od drugog , C(R6) grupu; R6 je atom vodonika ili metil, trifluorometil ili metoksi grupa.
[0019] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, trinaesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje n je jednako 1.
[0020] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, četrnaesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje Y je aril ili heteroaril po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od atom halogena ili CrCe-alkil ili NR1R2grupe;
Ri i R2grade, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil ili homopiperazinil grupu, pri čemu je ova grupa po izboru supstituisana sa Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-CrC3-alkilen, aril-Ci-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupom.
[0021] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, petnaesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje Y je fenil ili piridinil, pri čemu je fenil po izboru supstituisan sa grupom izabranom od atoma fluora ili metil ili NR1R2grupom;
Ri i R2grade, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, pirolidinil goupu.
[0021] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, šesnaesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Z je ciklični amin pripojen preko atoma azota, formule:
u kojoj
A predstavlja Ci-C4-alkilen grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili dve Rsgrupe; B i predstavlja Ci-C4-alkilen grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili dve R9grupe;
L je veza ili atom kiseonika;
pri čemu je moguće da atpm azota cikločnog amina Z bude u obliku N-oksida;
pri čemu su atomi ugljenika cikličnog amina Z po izboru supstituisan sa R12grupom; R8i Rg su definisani tako da:
dve grupe R8mogu zajedno da grade vezu; ili
dve grupe Rg mogu zajedno da grade vezu; ili
R8i R9mogu zajedno da grade vezu;
Ri2predstavlja NR1R2, NR3COOR5ili hidroksi grupu;
Rii R2predstavljaju, nezaivsno jedan od drugog, atom vodonika;
R3je atom vodonika;
R5 je CrC6-alkil grupa.
[0023] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, sedamnaesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Zje cikločni amin izabran od azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, azabicilo[3.1.0]heksana i azabicilo[3.2.0]heptana;
pri čemu je moguće da atom azota cikličnog amina bude u obliku N-oksida ;
pri čemu je moguće da atomi ugljenika cukličnog amina Z budu po izboru supstituisani sa R12grupom;
R12predstavlja NRiR2, NR3COOR5ili hidroksil grupu;
Rii R2, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika;
R3predstavlja atom vodonika;
R5 je Ci-C6-alkil grupa.
[0024] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, osamnaesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Zje ciklični amin izabran od azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, azabicilo[3.1.0]heksana i azabicilo[3.2.0]heptana;
pri čemu je moguće da atom azota cikličnog amina bude u obliku N-oksida ;
pri čemu je moguće da atomi ugljenika cikličnog amina Z budu po izboru supstituisani sa R-12 grupom
Ri2predstavlja NRiR2, NR3COORsili hidroksil grupu;
Rii R2, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika;
R3predstavlja atom vodonika;
Rsje terc-butil grupa.
[0025] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, devetnaesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Z je ciklični amin izabran od azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, azabicilo[3.1.0]heksana i azabicilo[3.2.0]heptana;
pri čemu su atomi ugljenika azetidina po izboru supstituisani sa hidroksil grupom;
pri čemu su atomi ugljenika pirolidina po izboru supstituisani sa NRiR2, NR3COOR5ili
hidroksil grupom; pri čemu je moguće da atom azota pirolidina bude u obliku N-oksida;
Rii R2, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika;
R3predstavlja atom vodonika;
Rsje terc-butil grupa.
[0026] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, dvadeseta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Z je ciklični amin izabran od azetidina, pirolidina, piperidina, morfolina, azabicilo[3.1.0]heksana i azabicilo[3.2.0]heptana;
pri čemu su atomi ugljenika azetidina po izboru supstituisani sa hidroksil grupom;
pri čemu su atomi ugljenika pirolidina po izboru supstituisani sa NR^, NR3COOR5ili hidroksil grupom; pri čemu je moguće da atom azota pirolidina bude u obliku N-oksida;
Rii R2, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika;
R3predstavlja atom vodonika;
Rsje terc-butil grupa.
[0027] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, dvadeset prva podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Z je ciklični amin pripojen preko atoma azota, formule:
u kojoj
A predstavlja Ci-C7-alkilen grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili dve R8grupe; B predstavlja Ci-C7-alkilen grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili dve Rg grupe; L je veza, atom sumpora kiseonika ili azota, pri čemu je atom azota po izboru supstituisan sa grupom R10ili Rn,
atomi ugljenika cikličnog amina Z mogu po izboru biti supstituisani sa jednom ili više R12 grupa, koje mogu biti identične ili različite jedna od druge, pri čemu R12 je Ci-C6-alkil grupa po izboru supstituisana sa grupom R13, NR-1R2ili NR3COOR5;
Pmi R2, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika ili Ci-C6-alkil grupu; R3predstavlja atom vodonika ili Ci-C6-alkil grupu;
R5je CrC6-alkil grupa.
R8, R9i R10su definisani tako da:
dve grupe R8mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu; ili dve grupe R9mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu;; ili R8i R9mogu zajedno da grade vezu ili C-i-C6-alkilen grupu; ili
R8i R10mogu zajedno da grade vezu ili Ci-C6-alkilen grupu; ili
Rg i R10mogu zajedno da grade vezu ili Ci-C6-alkilen grupu;
R11je definisan kao u opštoj formuli (I).
[0028] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, dvadeset druga podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Zje ciklični amin pripojen preko atoma azota, formule:
u kojoj
A predstavlja Ci-C7-alkilen grupu;
B predstavlja CrC7-alkilen grupu;
L je veza, atom sumpora kiseonika ili azota, pri čemu je atom azota po izboru supstituisan sa grupom Rn,
atomi ugljenika cikličnog amina Z mogu po izboru biti supstituisani sa jednom ili više R12 grupa, koje mogu biti identične ili različite jedna od druge,
R11i R12su kao što je definisano u opštoj formuli (I).
[0029] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, dvadeset treća podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Z predestavlja azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil ili homopiperazinil grupu, pri čemu je ova grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa R12, koje mogu biti identične ili različite jedna od druge, pri čemu je R12kao što je definisano u opštoj formuli (I).
[0030] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, dvadeset četvrta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Z predstavlja pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili piperazinil group, pri čemu je ova grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa R12, koje mogu biti identične ili različite jedna od druge,
R12 je CrC6-alkil grupa po izboru supstituisana sa grupom R13, NR1R2ili NR3COOR5;Rii R2su, nezavisno jedna od druge, atom vodonika ili C'rC6-alkil grupa;
R3 je atom vodonika ili d-C6-alkil grupa;
R5 je Ci-C6-alkil grupa.
[0031] Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet pronalaska, dvadeset peta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Xi, X2, X3, X4, Z-i, Z2, Z3, Z4, n, Y i Z su kao što je gore definisano u podgrupama.
[0032] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, dvadeset šesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja za koje
Xi, X2, X3i X4su izabrani, nezavisno jedan od drugog, od atoma vodonika ili atoma halogena ili Ci-C6-alkil ili Ci-C6-fluoroalkil grupe; i/ili
Z1, Z2, Z3i Z4predstavljaju, nezavisno jedan od drugog , atom azota ili C(R6) grupu, pri čemu jedan od njih odgovara atomu azota i drugi odgovaraju C(Re) grupi; I pri čemu je atom azota prisutan u prstenu, definisan kao azot u položaju 1, po izboru supstituisani sa R7, kad je atom ugljenika u položaju 2 ili položaju 4 u odnosu na taj referentni azot supstituisan sa okso ili tio grupom;
R6i R7su definisani kao u opštoj formuli (I); i/ili
n je jednak 1; i/ili
Zje ciklični amin pripojen preko atoma azota, formule:
u kojoj
A predstavlja Ci-C7-alkilen grupu;
B predstavlja (VCz-alkilen grupu;
L je veza ili atom sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je atom azota po izboru supstituisan sa grupom Rn,
atomi ugljenika cikloćnog amina Z su po izboru supstituisani sa jednom ili više grupa R12, koje mogu biti identične ili različite jedna od druge;
R11i R12su kao što je definisano u opštoj formuli (I).
[0033] Među jedinjenjima opšte formule (I) koja su predmet pronalaska, mogu se pomenuti sledeća jedinjenja: 1. N-{6-[((R)-3-terc-butoksikarbonylamino)pirolidin-1-il]piridin-3-il}- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksamid 2. N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 3. N-{6-[(R)-3-aminopirolidin-1-il]piridin-3-il}- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 4. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 5. N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-trifluorometil- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 6. N-[4-metil-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 7. N-[6-(3-hidroksipirolidin-1 -ii)piridin-3-ii]-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 8. N-[5-methoksi-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 9. N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]- 1-[(piridin-4-il)metil]-6-trifluorometil-1H-indol-2-karboksamid 10. N-[6-(pirolidin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-5-fluoro-1 -[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-karboksamid 11. N-[5-methoksi-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-karboksamid 12. N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro-1-[3-(pirolidin-1-il)benzil]-1H-indol-2-karboksamid 13. N-[6-(pipeirdin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksamid 14. N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]- 1-[(piridin-4-il)metil]-5-trifluorometil-1 H-indol-2-karboksamid 15. N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-1 H-indol-2-karboksamid 16. N-[4-methoksi-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 17. N-[6-(morpholin-4-il)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid hidrohlorid (1:1) 18. N-[4-methoksi-6-(pirolidin-1 -il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-karboksamid 19. N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-[(2-metilpiridin-4-il)metil]-1H-indol-2-karboksamid 20. N-[6-(1-oksipirolidiri-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 21. N-[2-(pirolidin-1-il)pyrimidin-5-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 22. N-[6-(3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 23. N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-1-[(piridin-4-il)metil]-5-fluoro-1 H-indol-2-karboksamid 24. N-[6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 25. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-5-trifluorometil- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 26. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-1-[(piridin-4-il)metil]-5-fluoro-1 H-indol-2-karboksamid 27. N-[2-metil-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 28. N-[6-(3-azabiciklo[3.1.0]hex-3-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 29. N-[6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]- 1-(3-fluorobenzil)-5-trifluorometil-1 H-indol karboksamid 30. N-[6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]- 1-(3-fluorobenzil)-6-trifluorometil-1 H-indol-2- karboksamid
31. N-[6-(azetidin-1-il)piirdin-3-il]-5-fluoro-1 -(benzil)-1 H-indol-2-karboksamid
32. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-4,6-dimetil-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 33. N-[6-(azetidin-1-il)piirdin-3-il]-6-terc-butil- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 34. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-6-izopropiloksi- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 35. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-5-metilsulfonil- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 36. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-6-dimetilamino -1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 37. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-6-metiltio- 1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksamid 38. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-4-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksamid 39. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-7-fluoro -1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 40. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-6-fiuoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 41. N-[6-(azetidin-1 -il)piridin-3-il]-4-hloro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 42. N-[6-(azetidin-1 -il)piridin-3-il]-6-hloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 43. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-5-hloro- 1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksamid
44. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid
45. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-4-metil-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 46. N-[6-(azetidin-1 -il)piridin-3-il]-6-metil-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 47. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-5-metil- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 48. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-5-isopropil- 1-(3-fiuorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 49. N-[6-(azetidin-1 -il)piridin-3-il]-5-terc-butil-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid
50. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-6-etil- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid
51. N-[6-{azetidin-1 -il)piridin-3-il]-6-izopropil-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 52. N-[6-(azetidin-1-il)piridin-3-il]-6-trifluorometil- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid 53. N-[6-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid
[0034] U kontekstu predmetnog pronalaska, izraz: - Ct.Czpri čemu 11 z mogu da imaju vrednosti od 1 do 7 označava lanac na bazi ugljenikovih atoma koji može da sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, na primer, "C1-C3" označava lanac ugkjenikovih atoma koji sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika.; -" alkil" označava : linearnu ili razgranati, zasićenu alifatičnu grupu. Kao primer, mogu se pomenuti metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil, itd., grupe; -" alkilen" označava linearnu ili razgranatu, zasićenu dvovalentnu alkil grupu, na primer, C1-C3-alkilen grupa je linearni ili razgranati, dvovalentni lanac ugljenikovih atoma koji sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, 1-metiletilen ili propilen; - "acikloalkil" označava: cikličnu grupu na bazi ugljenika. Kao primer, mogu se pomenutif ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd., grupe; - "heterocikloalkil" označava cikličnu grupu sa 3 do 7 članova prstena koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabranih od O, S ili N;
-" cikloalkil-1,1-idinil" ili "heterocikloalkil-1,1-idinil"označava grupu tipa
gde D je cikloalkil ili heterocikloalkil grupa; -" fluoroalkil" označava alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika supstituisano atomom fluora;
- "alkoksi" označava -O-alkil radikal gde je alkil grupa kao što je gore definisano.
- "cikloalkoksi" označava: -O-cikloalkil radikal gde cikloalkil grupa je kao što je gore definisano; - "fluoroalkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika supstituisano atomom fluora; - "tioalkil" označava -S-alkil radikal gde je alkil grupa kao što je gore definisano; - "aril" označava: cikličnu aromatičnu grupu koja sadrži između 6 i 10 atoma ugljenika. Kao primer aril grupa, mogu se pomenuti fenil ili naftil grupe; - "heteroaril" označava: aromatičnu cikličnu grupu sa od 5 do 10 članova prstena, koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih od O, S ili N. Kao primer, mogu se pomenuti imidazolil, tiazolil, oksazolil, furanil, tiofenil, oksadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, izobenzotiazolil, benzotriazolil, hinolinil, izohinolinil i hinoksalinil grupe; - "halogen atom"označava: fluor, hlor, brom ili jod; - "okso" označava "-O";
- "tio" označava "-S".
[0035] Jedinjenja opšte formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. Ona, prema tome, mogu da postoje u obliku enantiomera ili dijastereoizomera. Ovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, čine deo pronalaska.
[0036] Jedinjenja opšte formule (I) mogu da postoje u obliku baza ili adicionih soli kiselina. Takve adicione soli čine deo pronalaska.
Ove soli se mogu pogodno pripremiti sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali I soli drugih kiselina koje su od koristi, na primer, za prečišćavanja ili izdvajanje jedinjenja formule (I) takođe čine deo pronalaska.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti u obliku hidrata ili solvata, tj., u obliku asocijacije ili komibnacije sa jednim iliviše molekula vode ili rastvarača. Takvi hidrati i solvati takođe čine deo pronalaska.
[0037] U tekstu koji sledi, izraz "odlazeća grupa" označava grupu koja se može lako otcepiti od molekula cepanjem heterolitičke veze, uz odlazak para elektrona. Ova grupa se stoga, na primer, može tokom reakcije supstitucije lako zamentiti drugom grupom. Takve odlazeće grupe su, na primer, halogeni ili aktivirana hidroksil grupa, kao što je metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, triflat, acetat, itd. Primeri odlazećih grupa kao I reference za njihovo dobijanje su date u "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5m Edition, Wiley Interscience, 2001.
[0038] U saglasnosti sa pronalaskom, jedinjenja opšte formule (I) se mogu dobiti prema procesu koji je ilustrovan u šemi 1 koja sledi.
[0039] Prema šemi 1, jedinjenja opšte formule (IV) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (II) u kojoj Xi, X2, X3i X4su kao što je definisano u opštoj formuli (I) i B je C-i-C6-alkoksil grupa, sa jedinjenjem opšte formule (III), u kojoj Y in su kao što je definisano u opštoj formuli (I) i GP je odlazeća grupa, pri čemu je GP hidroksil grupa.
[0040] Jedinjenja opšte formule (II) su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti prema mnogim procesima koji su opisani u literaturi (D. Knittel Svnthesis 1985, 2, 186; T. M. VVilliams J. Med. Chem. 1993, 36 (9), 1291; JP2001151771A2, na primer).
[0041] Kad je jedinjenje opšte formule (III) definisano tako da n je jednak 1, 2 ili 3 i GP je odlazeća grupa kao što je atom hlora, broma ili joda, reakcija mpže biti izvedena u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum karbonat, u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetil sulfoksid ili aceton (n=1:Kolasa T., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5 (3) 507, n=2: Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1).
[0042] Kad je jedinjenje opšte formule (III) definisano tako da n je jednak 1, 2 ili 3 i GP je hidroksil grupa, jedinjenja opšte formule (IV) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (II) sa jedinjenjem opšte formule (III) u prisustvu fosfina kao što je, na primer, trifenilfosfin, I reaktanta kao što je, na primer, dietil azodikarboksilat u rastvoru rastvarača, kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1 - 28).
[0043] Kad je jedinjenje opšte formule (III) definisano tako da je n jednako 0, GP je odlazeća grupa kao što je hlor, brom ili jod I reakcija može biti izvedena na temperaturi između 80 °C i 250 °C, u prisustvu katalizatora na bazi bakra, ao što je bakar bromid ili bakar oksid, kao I baze kao što je kalijum karbonat (Murakami Y., Chem. Pharm. Buli., 1995, 43 (8), 1281). Takođe se mogu upotrebiti I blaži uslovi kao što su oni opisani u S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 11 684.
[0044] Jedinjenje opšte formule (IV), za koje B je d-C6-alkoksil grupa, može se pretvoriti ujedinjenje opšte formule (IV) gde je B hidroksil grupa, delovanjem baze kao što je kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid u rastvaraču kao što je etanol. Jedinjenje opšte formule (IV) gde B je hidroksil grupa se može zatim pretvoriti u jedinjenje opšte formule (IV) gde B je atom hlora, delovanjem sredstva za hlorovanje kao što je tionil hlorid u rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0045] Jedinjenja opštih formula (I) i (VI) mogu zatim biti dobijena, na primer, reakcijom jedinjenja opšte formule (IV) u kojoj B je atom hlora, kao što je gore dobijeno, sa aminom opšte formule (V), u kojojZ^,Z2, Z3i Z4su kao što je definisano u opštoj formuli (I), i W je atom halogena, kao što je hlor, brom ili jod, sa cikličnim aminom Z kao što je definisano u opštoj formuli (I), u rastvaraču kao što je dihloroetan, toluen ili tetrahidrofuran. Jedinjenja opštih formula (I) i (VI) mogu se takođe dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (IV) u kojoj B je hidroksil grupa, kao što je gore dobijeno, sa aminom opšte formule (V), u kojoj Zi, Zz, Z3i Z4su kao što je definisano u opštoj formuli (I) i W je atom halogena, kao što je brom ili jod, ili sa cikličnim aminom Z kao što je definisano u opštoj formuli (I), u prisustvu sredstva za kuplovanje kao što je dietilcijanofosfonat, u prisustvu baze kao stoje trietilamin, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, ili u prisustvu sredstva za kuplovanje kao što je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid, u prisustvu N-1-hidroksibenzotirazol, u rastvaraču kao što je dimetilformamid. Kad je W halogen atom, dobijeno je jedinjenje (VI). Kad je W ciklični amin Z kao što je definisano u opštoj formuli (I), dobijeno je jedinjenje opšte formule (I). Jedinjenje opšte formule (I) može takođe biti dobijeno reakcijom jedinjenja opšte formule (VI) u kojoj W je halogen atom, u prisustvu amina formule ZH u kojoj Z je ciklični amin kao što je definisano u opštoj formuli (I), bez rastvarača ili u rastvaraču kao što je N-metilpirolidinon, ili primenom metode katalizovane N-arilacije kao što je ona opisana u J. Hartvvig (J. F. Hartvvig, Angevv Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371 - 1375), prioritetno u inertnoj atmosferi, u prisustvu baze kao što je litijum bistrimetilsililamid, u prisustvu jedinjenja paladijuma u katalitičkoj količini, kao što je paladijum diacetat, i katalitičke količine paladijum liganda, kao što je fosfin, sve u rastvoru rastvarača kao što je dimetoksietan (DME).
[0046] Jedinjenja opštih formula (I), (II) i (IV), u kojima su X^, X2, X3i/ili X4cijano grupa ili aril, mogu se dobiti reakcijom kuplovanja, kataliziranom metalom kao što je paladijum, izvedenoj na odgovarajućim jedinjenjima opštih formula (I), (II) i (IV) u kojima su X1fX2, X3i/ili X4odlazeća grupa, na primer, brom, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opštih formula (I), (II) i (IV), u kojima su Xi, X2, X3i/iliX*, C(0)NR-|R2 grupa, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja opštih formula (I), (II) i (IV) u kojima su X-i, X2) X3i/ili X4cijano grupa, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opštih formula (I), (II) i (IV), u kojima su Xi, X2>X3, X4i/ili R6, -S(0>alkil ili - S(0)2-alkil grupa, mogu se dobiti oksidacijom odgovarajućih jedinjenja formula (I), (II) i (IV) u kojima su X1tX2, X3iX4i/ili R6, C-i-C6-tioalkil grupa, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate prosečnom stručnjaku. Slično, jedinjenja opštih formula (I) i (IV), u kojima Y je supstituisan sa -S(0)-alkil ili - S(0)2-alkil grupom, mogu se dobiti oksidacijom ogdovarjućih jedinjenja formula (I) i (IV) u kojima je Y supstituisan sa d-C6-tioalkil grupom, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opšte formule (I) u kojima Xi, X2, X3i/ili X4 predstavljaju C-R6grupa koja odgovara C-OH grupi, mogu se dobiti počevši od odgovarajućih jedinjenja opšte formule (I) u kojima Xi, X2, X3i/ili X* su C-R6grupa koja odgovara Ci-C6-alkoksil grupi, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate prosečnom stručnjaku.
[0047] Jedinjenja opštih formula (I), (II) i (IV), u kojima Xi, X2, X3i/ili X4su NRiR2, NR3COR4ili NR3S02R5grupa, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formula (I), (II) i (IV) u kojima Xi, X2, X3i/ili X»su nitro grupa, na primer, redukcijom, i zatim acilacijom ili sulfonilacijom, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opštih formula (I), (II) i (IV), u kojima Xl X2, X3i/ili X4su NRiR2, NR3COR4ili NR3S02R5grupa, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formula (I), (II) i (IV) u kojima su Xi, X2, X3i/ili X*, na primer, atom broma, reakcijom kupolavanja respektivno sa aminom, amidom ili sulfonamidom u prisustvu baze, fosfina i katalizatora na bazi paladijuma, prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opštih formula (I), (II) i (IV), u kojima Xu X2, X3i/ili X4su SC^NR^ grupa, mogu se dobiti metodom sličnoj onoj koja je opisana u Pharmazie 1990, 45, 346, ili prema metodama koje su opisane u literaturi ili koje su poznate prosečnom stručnjaku.
Jedinjenja opšte formule (III) mogu se kupiti, opisana su u literaturi
(Carling R. W. et al J. Med. Chem. 2004 (47), 1807 -1822 ili Russel M. G. N. et al. J. Med. Chem. 2005 (48), 1367 -1383) ili su dostupna korišćenjem metoda koje su poznate prosečnom stručnjaku. Neka jedinjenja opšte formule (IV) su opisana u literaturi (WO 07/010,144, na primer). Jedinjenja (V) i drugi reaktanti, kad metode za njihovo dobijanje nisu opisane, mogu se kupiti ili su opisana u literaturi (WO 05/028452, WO 02/048152, WO 06/040522, WO 04/052869, Heterocvcles 1977, 6(12), 1999 - 2004, J. Chem. Soc. Perkin trans 1, 1973 (1) 68 - 69, JP07/051.121, WO 05/035526, WO 07/011,284, WO 04/062665, GB 870027, U.S. Pat. No. 4,104,385).
[0048] Prema sledećem aspektu, predmet pronalaska su takođe jedinjenja formula (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg). Ova jedinjenja su od koristi kao intermedijeri za sintezu jedinjenja formule (I).
[0049] Amini formula (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) se mogu dobiti, na primer, prema procesu opisanom u primeru br. 5, aromatičnom nukleofilnom supstitucijom prekursora 6-hloropiridina koji je po izboru supstituisan (Va: sa 5-metoksi grupom, Vb:
sa 4-metoksi grupom, Vd: sa 2-metil grouomp, Vg: sa 4-trifluorometil grupom), sa aminom, kao stoje pirolidin, na primer, u rastvaraču kao što je etanol. Pristup aminima Va-g može zatim zahtevati redukciju nitro grupe, na primer, katalitičkim hidrogenovsanjem u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na uglju, ili bilo kojim drugim metodama koje su poznate prosečnom stručnjaku, za redukciju nitro grupe u amin. Amini formula (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) su dobijeni u obliku praha ili kao ulje, u obliku baze ili adicione soli kiseline. Tabela 1 daje podatke<1>H NMR za ove amine.
[050] Primeri koji slede opisuju dobijanje nekih jedinjenja u saglasnosti sa pronalaskom. Ovi primeri ne ograničavaju I uglavnom ilustruju predmetni pronalazak. Brojevi jedinjenja koji su dati kao primer odgovaraju onima koji su dati u Tabeli 2. Elementarna mikroanaliza, LC-MS (tečna hromatogafija kuplovana sa masenom spektrometrijom) analize, IR spektri ili NMR spektri potvrđuju strukture dobijenih jedinjenja.
Primer 1(Jedinjenje br.1)
N-{6-[((R)-3-terc-Butoksikarbonilamino)pirolidin-1-il]piridin-3-il}-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid
1.1. 5-Fluoro-1-(3-fluorobenzil)- 1H-indol-2-karboksilna kiselina
[0051] Vodeni rastvor natrijum hidroksida, dobijen od 1.15 g (28.92 mmol) peleta natrijum hidroksida u 50 ml vode, dodan je rastvoru 7.6 g (24.10 mmol) etil 5-fluoro-1-
(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksilata (W0 2006/024776) u 241 ml etanola. Smeša je zagrevana tokom 2 sata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je stavljena u 200 ml vode. Rastvor je ispran dva puta sa po 100 ml etil etra, zakišeljen uzastopnim dodavanjem malih količina koncentrovane hlorovodonične
kiseline, i zatim ekstrahovan sa 200 ml etil acetata. Organska faza je na kraju isprana dva puta sa po 100 ml vode i jedanput sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušena iznad magnezijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Posle sušenja na 50 °C pod sniženim pritiskom, dobijeno je 6.4 g očekivanog proizvoda, koji će kao takav biti upotrebljen u sledećem koraku.
1.2 N-{6-[((R)-3-terc-Butoksikarbonilamino)pirolidin-1-il]piridin-3-il}-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid (Jedinjenje br. 1)
[0052] 0.85 ml (4.91 mmol) diizopropiletilamina je dodano, u kapima, na 20° C. u atmosferi argona, rastvoru 0.47 g (1.64 mmol) 5-fluoro-1- (3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksilne kiseline (dobijene u koraku 1.1), 0.5 g (1.8 mmol) 3-amino-6-[((R)- 3-terc-butoksikarbonilamino)pirolidin-1- iljpiridina (JP 2004175739) i 0.85 g (1.64 mmol) trispirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PYBOP) u 20 ml dihlorometana. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim stavljena u 50 ml etil acetata. Ovaj rastvor je zatim jedno za drugim ispran tri puta sa po 15 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i sa 20 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida i zatim sušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, pri čemu je eluiranje izvedeno smešom dihlorometana i metanola. Dobijena čvrsta supstanca je zatim triturisana u etil etru. Dobijeno je 0.788 g čvrste supstance, koja je sušena pod sniženim pritiskom.
Tačka topljenja: 207 - 20 °C.
<1>HNMR(DMSO D6), [5] (ppm): 1.49 (s, 9 H); 1.85 (sekst, 1 H); 2.1 (sekst, 1 H); 3.2 (m, 4 H); 4.09 (m, 1 H); 5.88 (s, 2 H); 6.41 (d, 1H); 7.04 (m, 7 H); 7.61 (m, 2 H); 7.8 (dxd, 1 H); 8.31 (d, 1 H); 10.19 (s, 1 H).
Primer 2(Jedinjenje br.2)
N-[6-(Pirolidin-1 -iI)piridin-3-il]-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2- karboksamid
[0053] 0.28 ml (1.68 mmol) dietil cijanofosfonata je dodano, u kapima na 20 ° C, u atmosferi argona, rastvoru 0.402 g (1.4 mmol) 5-fluoro-1-(3- fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksilne kiseline (primer 1.1) i 0.274 g (1.68 mmol) 3-amino-6-(pirolidin-1-il)piridina (WO 02/48152) u 10 ml suvog dimetilformamida. Smeša je mešana tokom 10 minuta i zatim je u kapima dodano 0.43 ml (3.08 mmol) trietilamina. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim stavljena u 50 ml etil acetata. Ovaj rastvor je zatim jedno za drugim ispran tri puta sa po 20 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, 50 ml vode i 20 ml zasićenog rastvroa natrijum hlorida, I zatim sušen iznad natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana u vrućem izopropiletru. Dobijeno je 0.527 g čvrste supstance, koja je sušena pod sniženim pritiskom.
Tačka topljenja: 199 - 201 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.9 (m, 4 H); 3.3 (m, 4 H); 5.82 (s, 2 H); 6.4 (d, 1 H); 7.04 (m, 6 H); 7.51 (m, 2 H); 7.77 (dxd, 1 H); 8.3 (d, 1 H); 10.25 (s, 1 H)
Primer3(Jedinienie br.4)
N-[6-(Azetidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2- karboksamid
3.1 N-[6-hloropiridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksamid
23.8 ml (47.57 mmol) 2M rastvora trimetilaluminuma u toluenu je dodano rastvoru 4.48 g (34.89 mmol) 6-hloro-3-aminopiridina u 317 ml toluena, mešanom na 20° C u atmosferi argona. Rastvor je zatim zagrejan na 120 °C i dodano je u nekoliko koraka 10 g (31.71 mmol) etil 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksilata (WO 2006/024776). Reakciona smeša je reflukosovana tokom 4 sata I zatim ohlađena na 0 °C. Reakcionom medijumu je dodano 15 ml vode, pa je zatim ekstrahovan dva puta sa
po 200 ml etil acetata. Organske faze su kombinovane i isprane dva puta sa 50 ml vode i jedanput sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, i zatim sušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je triturisan u 100 ml etil etra, proizvod je filtriran, i dobijeno je 10 g očekivanog proizvoda u obliku praha.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 5.9 (s, 2 H); 6.9 (m, 2 H); 7.05 (txd, 1H); 7.2 (txd, 1 H); 7.32 (m, 1 H); 7.58 (m, 4 H); 8.25 (d, 1 H); 8.79 (s, 1 H); 10.79 (s, 1 H)
3.2. N-[6-(Azetidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2- karboksamid
(Jedinjenje br. 4)
[0055] 4.2 ml (4.2 mmol) 1M rastvora litijum bistrimetilsililamida u tetrahidrofuranu dodano je smeši, mešanoj na 0 °C u atmosferi argona, 0.7 g (1.76 mmol) N-[6-hloropiridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H- indol-2-karboksamida, dobijenog u koraku 3.1, 0.123 g (2.11 mmol) azetidina, 8 mg (0.04 mmol) paladijum diacetata i 19.5 mg (0.04 mmol) (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicikloheksilfosfino)ferocenil]etildi-terc-butilfosfina u 1.8 ml suvog i degaziranog dimetoksietana. Reaktor je zatvoren i zatim je zagrevan na 100 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je tada sipana u 50 vode. Polako je dodano 5 ml molarnog rastvora hloroovodonične kiseline i zatim 50 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Smeša je ekstrahovana dva puta sa 50 ml etil acetata. Organske faze su kombinovane i potom isprane dva puta sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, sušene iznad magnezijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, pri čemu je eluiranje izvedeno smešom dihlorometana i acetona. Dobijena čvrsta supstanca je zatim triturisana u 20 ml vrućeg izopropanola, izdvojena filtriranjem, I potom rekristalisana iz smeše etanola i metanola. Posle filtriranja I sušenja pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.31 g čvrste supstance.
Tačka topljenja: 227 - 228 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 2.25 (pent, 2 H); 3.9 (t, 4H); 6.01 (s, 2 H); 6.35 (d, 1 H); 6.89 (m, 2 H); 7.01 (txd, 1 H); 7.12 (txd, 1 H); 7.19 (q, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.52 (m, 2 H); 7.82 (dxd, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 10.28 (s, 1 H).
Primer 4(Jedinjenje br.7)
N-[6-(3-Hidroksipirolidin-1-il)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H- indol-2-karboksamid
[0056] Smeša 0.4 g (1.01 mmol) N-[6-hloropiridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3- fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamida, dobijenog u koraku 3.1, i 0.81 ml (10.06 mmol) 3-hidroksipirolidina u 1.2 ml N-metilpirolidinona je zagrevana tokom 20 minuta u mikrotalasnoj peći regulisanoj na 200 °C i 300 wati. Reakciona smeša je zatim sipana u 50 ml vode. Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem I prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela, pri čemu je eluiranje izvedeno smešom dihlorometana i metanola. Dobijena čvrtsa supstanca je tada rekristalisana iz smeše metanola i dihlorometana. Filtriranjem i sušenjem pod sniženim pritiskom dobijeno je 0.22 g čvrste supstance.
Tačka topljenja: 229 - 230 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.9 (m, 1 H); 2.04 (m, 1 H); 3.3 - 3.47 (m, 4 H); 4.49 (s, 1 H); 4.92 (s, 1 H); 5.9 (s, 2 H); 6.47 (d, 1 H); 6.91 (m, 2 H); 7.05 (txd, 1 H); 7.12 (txd, 1 H); 7.31 (q, 1 H); 7.39 (s, 1 H); 7.55 (m, 2 H); 7.82 (dxd, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 10.22 (s, 1
H).
Primer 5(Jedinjenje br. 8)
N-[5-Metoksi-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H- indol-2-karboksamid
5.1 3-Metoksi-5-nitro-2-(pirolidin-1-il)piridin
[0057] Rastvor 3 g (15.91 mmol) 2-hloro-3-metoksi-5-nitropiridina i 2 ml (23.86 mmol) pirolidina u 30 ml dimetilformamida je zagrevan na 100 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom I potom je stavljena u 100 ml vode i ekstrahovana tri puta sa po 100 ml etil acetata. Organske faze su kombinovane, pa su isprane dva puta sa 50 ml vode i onda jedanput sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Izolovano je 3.47 g očekivanog proizvoda u obliku narandžastog praha.. <1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.9 (m, 4 H); 3.79 (m, 4 H); 3.88 (s, 3 H); 7.62 (s, 1 H); 8.69 (s, 1 H).
5.2 3-Metoksi-2-(pirolidin-1-il)-4-aminopiridin (Jedinjenje Va)
[0058] Suspenzija 3.4 g (15.54 mmol) 3-metoksi-5-nitro-2-(pirolidin-1- il)piridina, dobijena u koraku 5.1, i 0.33 g 10% paladijuma na ugiju u 40 ml etanola je mešana na 20 °C tokom 5 sati pod pritiskom od 5.6 bara vodonika. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i tada prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela, pre čemu je eluiranje izvedeno smešom dihlorometana i metanola. Tako je izolovano 0.9 g očekivanog proizvoda, koje će biti upotrebljeno kao takvo u daljem toku sinteze. <1>H NMR (CDCi3), [5] (ppm): 2.5 (m, 4 H); 3.23 (široki pik, 2 H); 3.49 (m, 4 H); 3.91 (s, 3 H); 5.90 (s, 1 H); 7.71 (s, 1 H).
5.3 N-[5-Metoksi-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)- 1H-indol-2-karboksamid (Jedinjenje br. 8)
[0059] Rastvor 0.5 g (1.74 mmol) 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2- karboksilne kiseline, dobijen u koraku 1.1, 0.33 g (1.74 mmol) N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimida i 0.23 g (1.74 mmol) N-1- hidroksibenzotriazola u 10 ml
dimetilformamida je mešan tokom 15 minuta na 20 °C. Reakcionom medijumu je zatim dodano 0.43 g (2.26 mmol) jedinjenja (Va) dobijenog u koraku 5.2. Potom je reakciona smeša mešana tokom 12 sati na 20 °C i koncentrovana pod sniženim pritiskom, sipana u 100 ml vode i ekstrahovana dva puta sa 100 ml etil acetata. Organske faze su kombinovane, pa zatim isprane dva puta sa 50 ml vode i jedanput sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušene iznad natrijum sulfata, i zatim koncentrovane pod
sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silka gela, eluiranjem sa smešom dihlorometana i metanola. Izolovano je 0.3 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 172-174 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.85 (m, 4 H); 3.61 (m, 4 H); 3.78 (s, 3 H); 5.91 (s, 2 H); 6.91 (m, 2 H); 7.07 (txd, 1 H); 7.15 (txd, 1 H); 7.31 (q, 1 H); 7.4 (s, 1 H); 7.58 (m, 3 H); 8.08 (s, 1 H); 10.3 (s, 1 H).
Primer 6(Jedinjenje br. 16)
N-[4-Metoksi-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H- indol-2-karboksamid
6.1 4-Metoksi-5-nitro-2-(pirolidin-1-il)piridin
[0060] Proces je izveden prema metodi opisanoj u koraku 5.1, upotrebom 5.4 g (28.64 mmol) 2-hloro-4-metoksi-5-nitropiridina (WO 03/080610) i 4.53 g (63 mmol) pirolidina. Dobijeni proizvod je u ovom slučaju prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela, pri čemu je eluiranje izvedeno smešom heptana i etil acetata. Tako je izolovano 3 g očekivanog proizvoda. <1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 2.17 (m, 4 H); 3.65 (m, 4 H); 4.07 (s, 3 H); 5.79 (s, 1 H); 8.98 (s, 1 H).
6.2 4-Metoksi-2-(pirolidin-1-il)-5-aminopiridin (Jedinjenje Vb)
[0061] Proces je izveden prema metodi opisanoj u koraku 5.2, upotrebom 1.5 g (6.72 mmol) 4-metoksi-5-nitro-2-(pirolidin-1-il)piridina, dobijenog u koraku 6.1, i 0.15 g 10% paladijuma na uglju. Tako je dobijeno1.25 g očekivanog proizvoda. <1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.81 (m, 4 H); 3.29 (m, 4 H); 3.71 (s, 3 H); 4.52 (široki pik, 2 H); 6.61 (s, 1 H); 7.16 (s, 1 H).
6.3 N-[4-Metoksi-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H- indol-2-karboksamid (Jedinjenje br. 16)
[0062] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 2, upotrebom 2, 0.5 g (1.74 mmol) 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)- 1H-indol-2-karboksilne kiseline (primer 1.1) i 0.424 g (2.09 mmol) 4-methoksi-2-(pirolidin-1-il)-5- aminopiridina, dobijenog u koraku 6.1 (Jedinjenje Vb). Tako je izolovano 0.59 g očekivanog proizvoda,
Tačka topljenja: 196 - 198[deg.] C.
<1>H NMR (CDCI3), [5](ppm): 2.01 (m, 4 H); 3.49 (m, 4 H); 3.91 (s, 3 H); 5.86 (m, 3 H); 6.79 (dxd 1 H); 6.9 (m, 2 H); 7.02 (m, 2 H); 7.23 (m, 2 H); 7.34 (dxd, 1 H); 7.9 (m, 1 H); 8.85 (s, 1 H).
Primer 7(Jedinjenje br. 20)
N-[6-(1-Oksipirolidin-1-il)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2- karboksamid
[0063] Rastvor 0.5 g (1.16 mmol) N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamida (jedinjenje br. 2 dobijeno prema metodi opisanoj u primeru 2) i 0.31 g (1.27 mmol) metahloroperbenzoeve kiseline (70%) u 20 ml dihlorometana je mešana na 20 °C tokom 24 sata. Reakcionoj smeši je dodano 100 ml dihlorometana, pa je ona zatim isprana jedno za drugim sa 20 ml zasićenog rastvora natrijum karbonata i zatim 3 puta sa po 20 ml vode, sušena iznad magnezijum sulfata, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, pri čemu je eluiranje izvedeno smešom dihlorometana i metanola. Tako je izolovano 0.23 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 140 - 143<0>C.
<*>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 2.1 (m, 2 H); 2.35 (m, 2 H); 3.31 (m, 2 H); 4.08 (m, 2 H); 5.91 (s, 2 H); 6.9 (m, 2 H); 7.04 (txd, 1 H); 7.2 (txd, 1 H); 7.32 (m, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.62 (m, 2 H); 8.41 (m, 2 H); 8.8 (s, 1 H); 10.91 (s, 1 H)
Primer 8(Jedinjenje br. 21)
N-[2-(PiroHdin-1-il)pirimidin-5-il]-5-tluoro-1-(3-fluorobenzil)^ H-indol-2- karboksamid
[0064] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 2, upotrebom 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksine kiseline (primer 1.1) i 2-(pirolidin-1-il)-5-aminopirimidina (US 20060281772).
Tačka topljenja : 220 - 222 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm); 1.97 (m, 4 H); 3.51 (m, 4 H); 5.89 (s, 2 H); 6.91 (m, 2 H); 7.05 (txd, 1 H); 7.16 (txd, 1 H); 7.31 (m, 1 H); 7.40 (s, 1 H); 7.57 (m, 2 H); 8.61 (s, 2 H); 10.32 (s, 1 H).
Primer 9(Jedinjenje br. 27)
N-[2-Metil-6-(pirolidin-1 -il)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2- karboksamid 9.1 2-Metil-6-(pirolidin-1-il)-3-nitropiridin
[0065] Suspenzija 0.5 g (2.9 mmol) 6-hloro-3-nitro-2-pikolina, 0.73 ml (8.69 mmol) pirolidina i 0.8 g (5.79 mmol) kalijum karbonata je zagrevana na 110 °C tokom 2 sata.
Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i sipana u 100 ml vode. Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem i sušena, tako da je dobijeno 0.55 g očekivanog proizvoda u obliku žute čvrste supstance koja će biti upotrebljena kao takva u daljem toku sinteze.
9.2 2-Metil-6-{pirolidin-1-il)-3-aminopiridin (Jedinjenje br. Vd)
[0066] Proces je izveden prema metodi opisanoj u koraku 5. 2, upotrebom 0.55 g (2.65 mmol) 2-metil-6-(pirolidin-1-il)-3-nitropiridina, dobijenog u koraku 9.1, i 0.1 g 10% paladijuma na ugljul. Tako je dobijeno 0.34 g the očekivanog proizvoda, koji će biti upotrebljen kao takav u daljem toku sinteze.
<1>H NMR (CDCI3), [6] (ppm): 1.89 (m, 4 H); 2.23 (s, 3 H); 2.98 (široki s, 2 H); 3.31 (m, 4 H);
6.03 (d, 1 H); 6.82 (d, 1 H).
9.3 N-[2-Metil-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H- indol-2-karboksamid (Jedinjenje br. 27)
[0067] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 5.3, upotrebom 0.4 g (1.39 mmol) 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)- 1H-indol-2-karboksilne kiseline (primer 1.1) i 0.32 g (1.81 mmol) 2-metil-6-(pirolidin-1-il)-3- aminopiridina (jedinjenje br. Vd), opisanog u koraku 9.2. Na taj način izolovano je 0.3 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 213-214 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.92 (m, 4 H); 2.21 (s, 3 H); 3.49 (m, 4 H); 5.88 (s, 2 H); 6.29 (d, 1 H); 6.87 (d, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.05 (txd, 1 H); 7.15 (txd, 1 H); 7.38 (m, 2 H); 7.39 (s, 1 H); 7.52 (d, 1 H); 7.67 (m, 1 H); 9.91 (s, 1 H).
Primer 10(Jedinjenje br.24)
N-[6-(3-Hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H- indol-2-karboksamid
10.1 2-(3-Hidroksiazetidin-1 -il)-5-nitropiridin
[0068] Proces je izveden prema metodi opisanoj ukoraku 5.1, upotrebom 7 g (42.83 mmol) 2-hloro-5-nitropiridina i 5.75 g (51.4 mmol) 3-azetidinol hidrohlorida. U ovom slučaju, takođe je dodano 13 g (128.45 mmol) trietilamina. Tako je izolovano 8 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 175-176 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 3.85 (m, 2 H); 4.36 (m, 2 H); 4.62 (m, 1 H); 5.88 (d, 1 H); 6.4 (d, 1 H); 8.18 (dxd, 1 H); 8.92 (s, 1 H).
10.2 2-(3-Hidroksiazetidin-1-il)-5-aminopiridin (Jedinjenje Ve)
[0069] Proces je izveden prema metodi opisanoj u koraku 5.2, upotrebom 5.5 g (28.18 mmol) 2-(3-hidroksiazetidin-1-il)-5-nitropiridina, dobijenog u koraku 10.1, i 0.5 g 10% paladijuma na ugljul. Tako je dobijeno 4.5 g očekivanog proizvoda u obliku ljubičastih kristala.
Tačka topljenja: 148-150 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 3.49 (m, 2 H); 3.98 (m, 2 H); 4.48 (široki pik, 3 H); 5.48 (široki pik, 1 H); 6.22 (d, 1 H); 6.91 (d, 1 H); 7.58 (s, 1 H).
10.3 N-[6-(3-Hidroksiazetidin-1 -il)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H- indol-2-karboksamid (Jedinjenje br. 24)
[0070] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 2, upotrebom 0.5 g (1.74 mmol) 5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksilne kiseline (Primer 1.1) i 0.35 g (2.09 mmol) 2-(3-hidroksiazetidin-1-il)-5- aminopiridina, dobijenog u koraku 10.2 (Jedinjenje Ve).
Tačka topljenja: 199 - 200 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5](ppm): 3.67 (m, 2 H); 4.13 (m, 2 H); 4.58 (m, 1 H); 5.61 (m, 1 H); 5.91 (s, 2 H); 6.42 (d, 1 H); 6.91 (m, 2 H); 7.05 (m, 1 H); 7.18 (txd, 1 H); 7.36 (m, 1 H); 7.42 (s, 1 H); 7.58 (m, 2 H); 7.88 (dxd, 1 H); 8.39 (s, 1 H); 10.35 (s, 1 H).
Primer 11(Jedinjenje br. 53)
N-[6-(Pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid
11.1 Metil 6-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)piridine-3-karboksilat
[0071] Smeša 2.5 g (10.43 mmol) metil 6-hloro-4-trifluorometilnikotinata, 2.88 g (20.87 mmol) kalijum karbonata i 2.61 ml (31.3 mmol) pirolidina u 90 ml dimetilformamida je zagrevana na 100 °C. tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i stavljena u 100 ml vode. Talog je izdvojen filtriranjem i ispran je sa 150 ml vode. Posle sušenja pod sniženim pritiskom, izolovano je 2.5 g očekivanog proizvoda. <1>H NMR (CDCI3), [5] (ppm): 2.11 (m, 4 H); 3.61 (široki pik, 4 H); 3.93 (s, 3 H); 6.69 (s, 1 H); 8.89 (s, 1 H).
11.2 6-(Pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilna kiselina
[0072] Smeša 2.5 g (9.12 mmol) metil 6-(pirolidin-1-il)-4- (trifluorometil)piridin-3-karboksilata, dobijenog u koraku 11.1, i 0.76 g (13.67 mmol) kalijum hidroksida u 50 ml metanola i 2 ml vode je mešana tokom 24 sata na 20 °C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodano je potom 100 ml vode i rastvor je ispran sa 100 ml dihlorometana i tada zakišeljen do pH 4 dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline. Talog je izdvojen filtriranjem i ispran sa 50 ml vode. Posle sušenja pod sniženim pritiskom, izolovano je 2.2 g očekivanog proizvoda. <1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.99 (s, 4 H); 3.51 (široki pik, 4 H); 6.71 (s, 1 H); 8.72 (s, 1 H).
11.3 6-(Pirolidin-1-il)-4-trifluorometil-3-(terc-butoksikarbonilamino)piridin
[0073] Smeša 2.2 g (8.45 mmol) 6-(pirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksilne kiseline, dobijene u koraku 11.2, 2.37 ml (10.99 mmol) diphenilfosforilazida i 2.95 ml (21.14 mmol) trietilamina u 25 ml terc- butanola je zagrevana tokom 5 sati na 90 °C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, stavljena u 50 ml vode, i ekstrahovana 3 puta sa po 50 ml dihlorometana. Organske faze su kombinovane, isprane sa 50 ml vode, sušene iznad natrijum sulfata, i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na kolini oda silka gela, pri čemu je eluiranje izvedeno smešom dihlorometana i metanola. Tako je izolovano 1.05 g očekivanog proizvoda.. <1>H NMR (CDCI3), [6] (ppm): 1.53 (s, 9 H); 2.09 (m, 4 H); 3.51 (m, 4 H); 6.2 (široki pik, 1 H); 6.52 (s, 1 H); 8.39 (široki pik, 1H).
11.4 6-(Pirolidin-1-ii)-4-trifluorometil-3-aminopiridin hidrohlorid (Amin Vg)
[0074] Rastvor 1 g (3.02 mmol) 6-(pirolidin-1-il)-4-trifluorometil-3-(terc-butoksikarbonilamino)piridina, dobijenog u koraku 11.3, u11 ml 4N hlorovodonične kiseline u dioksanu je mešan tokom 5 sati na refluksu. Zatim je ohlađenoj reakcionoj smeši dodano 200 ml etil etsra. Filtriranjem je izdvojeno 0.8 g taloga.
Tačka topljenja: 207 - 209 °C;
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 2 (m, 4 H); 3.52 (m, 4 H); 7.1 (s, 1 H); 7.49 (široki pik, 2 H); 7.92 (s, 1 H).
11.5 N-[6-(Pirolidin-1 -il)-4-trifluorometilpiridin-3-il]-5-fluoro-1 -(3- fluorobenzil)-1 H-indol-2 - karboksamid (Jedinjenje br. 53)
[0075] Proces je izveden prema metodi opisanoj u koraku 5.3, upotrebom 0.3 g (1.04 mmol) 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)- 1H-indol-2-karboksilne kiseline (primer 1.1), i 0.363 g (1.36 mmol) 6-(pirolidin-1-il)-4- trifluorometil-3-aminopiridin hidrohlorida, dobijenog u koraku 11.4, u prisustvu 0.22 ml (1.57 mmol) trietilamina.
Tačka topljenja : 170 - 171 °C;
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.99 (m, 4 H); 3.49 (m, 4 H); 5.87 (s, 2 H); 6.7 (s, 1 H); 6.86 - 7.22 (m, 4 H); 7.31 (m, 1 H); 7.4 (s, 1 H); 7.57 (dxd, 1 H); 7.65 (m, 1 H); 8.11 (s, 1
H).
Primer 12(Jedinjenje br. 12)
N-[6-(3-Azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid
12.1 2-(3-Azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-5-nitropiridin
[0076] Suspenzija 0.2 g (1.26 mmol) 2-hloro-5-nitropiridina, 0.166 g (1.39 mmol) 3-azabiciklo[3.1.0]heksana (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2005, 15(8) 2093) i 0.52 g (3.78 mmol) kalijum karbonata u 5 ml dimetilformamida je mešana na sobnoj temperaturi tokom 36 sati. Smeša je potom sipana u 5 ml vode i ekstrahovana 3 puta sa po 20 ml etil acetata. Organske faze su zatim kombinovane, sušene iznad magnezijum sulfata, i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 0.22 g očekivanog proizvoda, koji je kao takav upotrebljen u daljem toku sinteze.
12.2 2-(3-Azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-5-aminopiridin (Vf)
[0077] Proces je izveden prema metodi opisanoj u koraku 5.2, upotrebom 0.2 g (0.97 mol) 2-(3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-5-nitropiridina, opisanog u koraku 12.1, i 0.5 g 10% paladijuma na ugljul. Tako je izolovano 0.1 g očekivanog proizvoda, koji će biti upotrebljen u sledećem koraku. <1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 0.2 (m, 1 H); 0.66 (m, 1 H); 1.6 (m, 2 H); 3.11 (m, 2 H); 3.51 (d, 2 H); 4.32 (široki pik, 2 H); 6.25 (d, 1 H); 6.99 (d, 1 H); 7.55 (s, 1 H).
12.3 N-[6-(3-Azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3- fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid (Jedinjenje br. 28).
[0078] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 2, upotrebom 0.15 g (0.52 mmol) 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline i 0.1 g (0.57 mmol) 2-(3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il)-5- aminopiridina, dobijenog u koraku 12.2. Tako je izolovano 0.17 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 193-195 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [č] (ppm): 0.02 (m, 1 H); 0.51 (m, 1 H); 1.47 (m, 2 H); 3.41 (d, 2 H); 5.67 (s, 2 H); 6.25 (d, 1 H); 6.69 (m, 2 H); 6.83 (m, 1 H); 6.93 (m, 1 H); 7.1 (m, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 7.31 (dxd, 1 H); 7.39 (m, 1H); 7.6 (m, 1 H); 8.11 (s, 1 H); 10.03 (s, 1 H).
Primer 13(Jedinjenje br. 29)
N-[6-(3-Hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]- 1-(3-fluorobenzil)-5-trifluorometil-1 H-indol-2-karboksamid
[0079] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 2, upotrebom 5-trifluorometil-1-(3-fiuorobenzil)- 1H-indol-2-karboksilne kiseline (WO 2006/072736) i 2-(3-hidroksiazetidin-1-il)-5-aminopiridina, dobijenog u koraku 10.2 primera 10 (Jedinjenje Ve). Tčka topljenja: 194 - 196 ° C. <1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 3.68 (m, 2 H); 4.17 (m, 2 H); 4.59 (m, 1 H); 5.6 (d, 1 H); 5.93 (s, 2 H); 6.42 (d, 1 H); 6.91 (m, 2 H); 7.09 (txd, 1 H); 7.32 (m, 1 H); 7.55 (m, 2 H); 7.79 (d, 1 H); 7.88 (d, 1 H); 8.2 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 10.41 (s, 1 H).
Primer 14(Jedinjenje br.30)
N-[6-(3-Hidroksiazetidin-1-il)piirdin-3-il]- 1-(3-fluorobenzil)-6-trifluorometil-1 H-indol-2-karboksamid
[0080] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 2, upotrebom 6-trifluorometil-1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 2-(3- hidroksiazetidin-1-il)-5-aminopiridina, dobijenog u koraku 10.2 primera 10 (Jedinjenje Ve).
Tačka topljenja : 253 - 255 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 3.67 (m, 2 H); 4.17 (m, 2 H); 4.59 (m, 1 H); 5.6 (d, 1 H); 6.0 (s, 2 H); 6.42 (d, 1 H); 6.91 (m, 2 H); 7.09 (txd, 1 H); 7.36 (m, 1 H); 7.47 (d, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.85 (d, 1 H); 7.99 (d, 1 H); 8.06 (s, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 10.41 (s, 1 H).
Primer 15(Jedinjenje br. 23)
N-[6-(Pirolidin-1-il)piridin-3-il]-1-[(piridin-4-il)metil]- 5-fluoro-1 H-indol-2- karboksamid
15.1 5-Fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]- 1H-indol-2-karboksilna kiselina
[0081] Rastvor 2.1 g (7.04 mmol) etil 5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H- indol-2-karboksilata (WO 2007/010144) i 1.18 g (21.12 mmol) kalijum hidroksida u 80 ml etanola i 2 ml vode je refluksovan tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodano je 100 ml vode i pH rastvora je doveden na pH 8 dodatkom koncentrovanog rastvora hlorovodonične kiseline. Filtriranjem je dobijen talog koji je ispran vodom I zatim sušen pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno 1.5 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja : 282 - 283 °C.
15.2 N-[6-Hloropiridin-3-il]-5-fluoro- 1-[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2- karboksamid
[0082] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 2, upotrebom 0.7 g (2.59 mmol) 5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]- 1 H-indol-2-karboksilne kiseline, dobijene u koraku 15.1, i 0.4 g (3.11 mmol) 2-hloro-5- aminopiridina. Izolovano je 0.41 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 244 - 246 °C.
15.3 N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]- 1-[(piridin-4-il)metil]-5-fluoro-1 H-indol- 2-karboksamid
(Jedinjenje br. 23)
[0083] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 2, upotrebom 0.4 g (1.05 mmol) N-[6-hloropiridin-3-il]- 5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H- indol-2-karboksamida, dobijenog u koraku 15.2, i 2.63 ml (31.51 mmol) pirolidina. Izolovano je 0.24 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja : 255 - 257 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [č] (ppm): 1.92 (m, 4 H); 3.38 (m, 2 H); 5.92 (s, 4 H); 6.45 (d, 1 H); 7.0 (d, 2 H); 7.16 (txd, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.57 (m, 2 H); 7.81 (m, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 8.48 (d, 2 H); 10.22 (s, 1 H).
Primer 16(Jedinjenje br. 14)
N-[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-1-[(piridin-4-il)metil]- 5-trifluorometil-1 H-indol- 2-karboksamid 16.1 5-Trifluorometil-1-[(piridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina
[0084] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 15.1, upotrebom etil 5-trifluorometil-1-[(piridin-4-il)metil]- 1H-indol-2-karboksilata (WO 07/010,144). Proizvod je upotrebljen kao takav u daljem toku sinteze.
16.2 N-[6-Hloropiridin-3-il]-1-[(piridin-4-il)metil]- 5-trifluorometil-1 H-indol-2- karboksamid
[0085] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 3.1, upotrebom 0.5 g (1.56 mmol) 5-trifluorometil-1-[(piridin-4-il)metil]- 1 H-indol-2- karboksilne kiselione, dobijene u koraku 16.1, i 0.22 g (1.72 mmol) 2- hloro-5-aminopiridina. Ovom metodom izolovano je 0.5 g očekivanog proizvoda, koji je kao takav upotrebljen u daljem toku sinteze.
16.3 N-[6-(Pirolidin-1-il)piridin-3-il]-1-[(piridin-4-il)metil]- 5-trifluorometil-1H- indol-2-karboksamid (Jedinjenje br. 14)
[0086] Proces je izveden prema metodi opisanoj u primeru 4, upotrebom 0.5 g (1.16 mmol) N-[6-hloropiridin-3-il]- 1-[(piridin-4-il)metil]-5- trifluorometil-1 H-indol-2-karboksamida, dobijenog u koraku 16.2, i 2.91 ml (34.82 mmol) pirolidina. Smeša je stavljena u cev pod pritiskom koja je zagrevana tokom 50 minuta na 170 °C u mikoritalasnoj peći, na 200 wata. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, I stavljena u 100 ml etil acetata. Organska faza je potom isprana dsva puta sa 30 ml vode i jedanput sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena iznad magnezijum sulfata, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom dihlorometana i metanola. Tako je izolovano 0.24 g očekivanog porizvoda.
Tačka topljenja : 248 - 250 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 1.95 (m, 4 H); 3.41 (m, 4 H); 5.98 (s, 2 H); 6.45 (d, 1 H); 7.03 (d, 2 H); 7.59 (m, 2 H); 7.73 (d, 1 H); 7.81 (d, 1 H); 8.19 (s, 1 H); 8.32 (s, 1 H); 8.49 (d, 2 H).
Primer 17 (Jedinjenje br. 22)
N-[6-(3-Azabiciklo[3.2.0]hept-3-il)piridin-3-il]-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzil)-1 H-indol-2-karboksamid
[0087] Smeša 0.2 g (0.5 mmol) N-[6-hloropiridin-3-il]- 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-karboksamida, dobijenog u koraku 3.1, 0.0806 g (0.6 mmol) 3-azabiciklo[3.2.0]heptana (J. Med. Chem. 1967,10(4), 621) i 0.0564 g (1.01 mmol) kalijum hidroksida u 0.5 ml N-metilpirolidinona je zagrevana tokom 90 minuta u mikrotalasnoj peći regulisanoj na 150 °C i 150 wati. Reakciona smeša je zatim sipana u 20 ml vode. Smeša je ekstrahovana tri puta sa po 30 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su isprane sa 30 ml vode, sušene iznad natrijum sulfata, i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je zatim prečišćena hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom n-heptana i etil acetata. Tako je izolovano 35 mg očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 163-165 °C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.71 (m, 2 H); 2.23 (m, 2 H); 3.02 (m, 2 H); 3.2 (m, 2 H); 3.63 (d, 2 H); 5.9 (s, 2 H); 6.62 (d, 1 H); 6.91 (m, 2 H); 7.05 (txd, 1 H); 7.16 (txd, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 7.4 (s, 1 H); 7.54 (dxd, 1 H); 7.6 (m, 1 H); 7.88 (dxd, 1 H); 8.4 (s, 1 H); 10.3 (s, 1 H).
[0088] Tabela 2 koja sledi illustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku.
U ovoj tabeli:
- "T.t." kolona daje tačke topljenja proizvoda u Celzijusovim stepenima (°C); - u koloni "so/baza","-" predstavlja jedinjenje u obliku slobodne baze, dok "HCI" predstavlja jedinjenje u obliku hidrohlorida i odnos u zagradama je odnos (kiselina/baza); "t-Bu" odgovara terc-butil grupi, "iPr" izopropil grupi, "et" etil grupi.
[0089] Kao primer, dati su NMR podaci nekih jedinjenja iz ove tabele.
Jedinjenje br. 25:
<1>H NMR {DMSO D6), [5] (ppm): 2.31 (m, 2 H); 3.92 (t, 4 H); 5.92 (s, 2 H); 6.4 (d, 1 H); 6.94 (m, 2 H); 7.09 (txd, 1 H); 7.37 (m, 1 H); 7.57 (m, 2 H); 7.79 (d, 1 H); 7.87 (dxd, 1 H); 8.2 (s, 1 H); 8.36 (d, 2 H); 10.41 (s, 1 H).
Jedinjenje br. 26:
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 2.32 (m, 2 H); 3.92 (t, 4 H); 5.91 (s, 2 H); 6.38 (d, 1 H); 6.99 (d, 2 H); 7.15 (txd, 1 H); 7.41 (s, 1 H); 7.57 (m, 2 H); 7.81 (m, 1 H); 8.43 (m, 1 H); 8.46 (d, 2 H); 10.4 (s, 1 H).
Jedinjenje br. 35:
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 2.32 (m, 2 H); 3.21 (s, 3 H); 3.92 (t, 4 H); 5.98 (s, 2 H); 6.4 (d, 1 H); 6.92 (d, 2 H); 7.09 (txd, 1 H); 7.35 (m, 1 H); 7.6 (s, 1 H); 7.81 (m, 3 H); 8.39 (m, 2 H); 10.42 (s, 1 H).
Jedinjenje br. 38:
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 2.31 (m, 2 H); 3.92 (t, 4 H); 5.92 (s, 2 H); 6.4 (d, 1 H); 6.93 (m, 3 H); 7.08 (txd, 1 H); 7.31 (m, 2 H); 7.41 (m, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 7.86 (dxd, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 10.3 (s, 1 H).
Jedinjenje br. 40:
<1>H NMR (DMSO D6), [č] (ppm): 2.31 (m, 2 H); 3.90 (t, 4 H); 5.89 (s, 2 H); 6.4 (d, 1 H); 6.91 (m, 2 H); 7.06 (m, 2 H); 7.33 (m, 1 H); 7.41 (s, 1 H); 7.47 (dxd, 1 H); 7.78 (m, 1 H); 7.86 (m, 1 H); 8.35 (s, 1 H); 10.23 (s, 1 H).
Jedinjenje br. 45:
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 2.31 (m, 2 ); 2.56 (s, 3 ); 3.91 (t, 4 ); 5.9 (s, 2 ); 6.4 (d, 1 ); 6.91 (m, H); 7.04 (txd, 1 ); 7.18 (m, 1 ); 7.31 (m, 2 ); 7.49 (s, 1 ); 7.88 (m, 1 ); 8.38 (s, 1 ); 10.25 (s, 1 ).
Jedinjenje br. 46:
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 2.31 (m, 2 ); 2.41 (s, 3 ); 3.91 (t, 4 ); 5.85 (s, 2 );
6.4 (d, 1 ); 6.82 - 7. 09 (m, 4 H); 7.35 (m, 3 H); 7.61 (d, 1 H); 7.83 (dxd, 1 H);
8.36 (s, 1 H); 10.21 (s, 1 H).
Jedinjenje br. 47:
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 2.29 (m, 2 H); 2.4 (s, 3 H); 3.91 (t, 4 H); 5.89 (s, 2 H); 6.39 (d, 1 H); 6.82 - 6.91 (m, 2H); 7.02 (txd, 1 H); 7.12 (dxd, 1 H); 7.31 (m, 2 H); 7.41 (d, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.87 (dxd, 1 H); 8.34 (s, 1 H); 10.23 (s, 1 H).
Jedinjenje br. 49:
<1>NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 1.32 (s, 9 ); 2.3 (m, 2 ); 3.91 (t, 4 ); 5.85 (s, 2 );
6.38 (d, 1 ); 6.92 (m, 2 ); 7.03 (txd, 1 ); 7.35 (m, 4 ); 7.66 (s, 1 ); 7.85 (dxd, 1 );
8.43 (s, 1 ); 10.19 (s, 1 ).
Jedinjenje br. 52:
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 2.31 (m, 2 ); 3.91 (t, 4 ); 6 (s, 2 ); 6.39 (d, 1 );
6.91 (m, 2 ); 7.07 (txd, 1 ); 7.32 (m, 1 ); 7.45 (d, 1 ); 7.49 (s, 1 ); 7.82 (dxd, 1 );
7.92 (d, 1 ); 8.02 (s, 1 ); 8.34 (s, 1 ); 10.41 (s, 1 ).
[0090] Jedinjenja ovog pronalaska podvrgnuta su farmakološkim testovimain vitroiin vivo,koji su pokazali da su ona od interesa kao supstancije sa terapeutskim aktivnostima.
[0091] Jedinjenja pronalaska takođe imaju karakteristiku rastvorljivosti u vodi što obezbeđuje dobru aktivnostin vivo.
Test inhibicije struje indukovane kapsaicinom na DRG pacova
[0092] - Primarna ćelijska kultura ganglija leđnog korena (DRG, od račine dorsale) pacova:
Neuroni DRG prirodno eksprimiraju receptor TRPV1.
Primarne DRG kulture novorođenih pacova dobijaju se od pacovčića starih 1 dan. Ukratko, posle disekcije, ganglije se tripsinizuju i ćelije mehanički disosuju menagee trituracijom. Ćelije se resuspenduju u osnovnom Eagle-ovom medijumu za kulture, koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma, 25 mM KCI, 2 mM glutamin, 100 ug/mL gentamicina i 50 ng/mL NGF, zatim se stave na staklene pločice prevučene lamininom (0,25 x 10<6>ćelija po pločici) koje se zatim stave u Corning komore sa 12 ležišta. Ćelije se inkubiraju na 37 °C u vlažnoj atmosferi sa 5% C02i 95% vazduha. Posle 48 sati, u kulturu se dodaje citozin B-D-arabinozid (1 uM) da bi se sprečio razvoj ćelija koje nisu neuronske. Pločice se prenesu u eksperimentalne komore zapatch- clampispitivanja posle 7-10 dana
Elektrofiziologija:
Merne komore (zapremine 800 ul), koje sadrže ćelijski preparat, stavljene su pod inverzioni mikroskop (Olvmpus IMT2) sa Hoffman optikom (Modulation Contrast, New York) i posmatrane pod uvećanjem 400x. Komore su kontinuirano perfundovane pod dejstvom gravitacije (2,5 mL/min) pomoću jednog distributera rastvora sa 8 ulaza, a čiji je jedini izlaz, koji čini polietilenska cev (otvor 500 pm) stavljen na najmanje 3 mm od ispitivane ćelije. Korišćena je konfiguracija "cela ćelija" tehnike patch-clamp. Pipete od borosilikatnog stakla (otpor 5-10 MOma) se približavaju ćeliji pomoću piezoelektričnog mikromanipulatora 3D (Burleigh, PC1000). Ukupna struja (membranski potencijal je fiksiran na -60 mV) se registruje amplifikatorom Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, Kalifornija), vezanim za jedan PC kojim upravlja program Pclamp8 (Axon Instrument). Tragovi struje se registruju na papiru i istovremeno digitalizuju (frekvencija baždarenja je od 15 do 25 Hz) i registruju na hard disku PC-a.
Primena mikromolarnog rastvora kapsaicina izaziva u DRG ćelijama (voltaža fiksirana na -70 mV) katjonsku ulaznu struju. Da bi se minimizirala desenzibilizacija receptora održavani su intervali od najmanje jednog minuta između dva davanja kapsaicina. Posle jednog kontrolnog perioda (stabilizacije odgovora na sam kapsaicin), davana su jedinjenja ovog pronalaska koja se testiraju, sama, u određenim koncentracijama (koncentracija od 10 nM ili od 1 nM) tokom 4 do 5 minuta, za koje vreme je izvođeno više testova "kapsaicin + jedinjenje" (dobijanje maksimalne inhibicije). Rezultati su izraženi u procentima inhibicije kontrolnog odgovora na kapsaicin.
[0093] Procenti inhibicije odgovora na kapsaicin (1 uM) su između 20% i 100% za najaktivnija jedinjenja pronalaska koja su testirana sa koncentracijama od 10 nM do 0.1 nM (vidi primere u Tabeli 3).
Jedinjenja pronalska su, prema tome, efektivni antagonisti,in vitro,receptora.TRPVI-tipa
Test iritacije rožniače miševa
[0094] Iritirajuća priroda kapsaicina se lako može odrediti na nivou rožnjače, pošto ovaj organ je jedan od onih koji su najviše oživčani C vlaknima. U ovom kontekstu, prema preliminarnim eksperimentima, aplikacija vrlo male količine kapsaicina (2 ul pri koncentraciji od 160 uM) na površinu rožnjače životinje dovodi do određenog broja stereotipnog ponašanja povezanog sa iritacijom i ovo može biti lako registrovano. Među ovim je treptanje oka, trljanje ukapanog oka istostranom prednjom šapom, trljanje lica sa obe prednje noge, češanje iste strane lica zadnjom nogom. Trajanje ovog ponašanja ne prelazi 2 minuta i životinja se tada vraća u svoju normalnu aktivnost. Njen izgled je takođe normalan. Miš se ne krije u uglu sa nakostrešenom dlakom I ne pokazuje nikakve vidljive znakove patnje. Iz ovoga se može zaključiti da trajanje dejstva kapsaicina je manje od 2 minuta.
Kratak pregled metodologije:
[0095] Načelo serije eksperimenata je da se odredi da li jedinjenja pronalaska mogu da utiču na ponašanje kao odgovor na datu količinu kapsaicina. Kapsaicin je u početku razblažen do 25 mM u DMSO i razblažen, za krajnu upotrebu u fiziološkoj solani sa 10% Tween 80. Čini se, na osnovu kontrolnih ispitivanja, da, pod ovim uslovima, rastvarač nema posledica.. U praksi, proizvod koji će se testirati, pripremljen na 25 mM u DMSO i razblažen za krajnju upotrebu u fiziološkom serumu sa 10% Tvveen 80, sa najvećom koncentracijom od 500 uM, administriran je lokalnom aplikacijom na površinu rožnjače u zapremini od 2 ul, 10 minuta pre aplikacije kapsaicina. Životinji se u oko ukapava 2 ul kapsaicina od 160 uM pripremljeno kao što je gore naznačeno. Tokom perioda posmatranja od 2 minuta posle ukapavnja, za svaku životinju je beležen broj trljanja ukapanog oka istostranom prednjom šapom. Za svaku datu grupu procenat zaštite je izračunat kako sledi: P=100-((srednja vrednost broja češanja grupe tretirane jedinjenjem / srednja vrednost broja češanja grupe tretirane rastvaračem ) x 100 Ovaj procenat zaštite je usrednjen za svaku grupu životinja (n = broj životinja koje su testirane sa jedinjenjem pronalaska).
Određeni procenat zaštite je, u ovom modelu, za najaktivnija jedinjenja pronalaska, korišćen sa koncentracijom od 500 pM, između 20% i 100% (vidi primer u Tabeli 4):
[0096] Rezultati ovih proba pokazuju da najaktivnija jedinjenja pronalaska blokiraju efekte izazvane stumilacijom TRPV1 receptora.
[0097] Jedinjenja pronalaska se, prema tome, mogu upotrebiti za proizvodnju lekovaa, naročito za proizvodnju lekova za prevenciju ili lečenje patologija u koje su uključeni receptori TRPV1-tipa..
[0098] Tako su, prema jednom od njegovih aspekata, predmet ovog pronalaska lekovi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I), ili neku farmaceutski prihvatljivu so, ili, pak, hidrat ili solvat datog jedinjenja.
[0099] Ovi lekovi nalaze svoju primenu u terapeutici, naročito u prevenciji i/ili u lečenju bolova ili zapaljenja, hroničnog bola, neuropatskog bola (usled trauma, dijabetesa, metabolizma, infekcija, trovanja, izazvanih antikanceroznom terapijom ili jatrogenom), (osteo-) artritičnih, reumatskih, fibromijalgija, bolova u leđima, bolova vezanih za kancer, za facijalne neuralgije, glavobolje, migrene, zubobolje, opekotine, sunčanice, ujede ili ubode, neuralgije posle herpesa, bolova mišića, bolova usled kompresije nerava (centralnih i/iliperifernih), traumatizama kičmene moždine i/ili mozga, ishemije (kičmene moždine i/ili mozga), neurodegeneracije, vaskularnih hemoragičnih akcidenata (kičmene moždine i/ili mozga), bolova posle udara.
[0100] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe koristiti u prevenciji ili tretiranju uroloških poremećaja, kao što su hiperaktivnost bešike, hiperfleksija bešike, nestabilnost bešike, inkontinencija, hitnost mokrenja, mokrenje poda se, cistitis, bubrežne kolike, hiperosetljivost pelvisa i bolovi pelvisa. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna u prevenciji i/ili tretiranju ginekoloških poremećaja kao što su vulvodinija, bolovi vezani za salpingitis i za dismenoreje. Ovi proizvodi mogu takođe biti korisni u prevenciji i/ili tretiranju gastrointestinalnih poremećaja, kao što su poremećaj gastroezofagnog refleksa, ulcer želuca, ulcer duodenuma, funkcionalna dispepsija, kolitis, IBS (Sindrom iritabilnog kolona), Kronova bolest, pankreatitis, ezofagitis, hepatične kolike. Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti za dobijanje lekova za lečenje dijabetesa.. Takođe, proizvodi ovog pronalaska mogu biti korisni u prevenciji i/ili tretiranju respiratornih poremećaja, kao što su astma, kašalj, opstruktivno hronično oboljenje pluća (COPD), bronhokonstrikcija i inflamatorni poremećaji. Ovi proizvodi se takođe mogu koristiti u prevenciji i/ili tretiranju psorijaze, pruritisa, iritacija kože, očiju ili sluzokože, herpesa, herpesa zostera. Jedinjenja pronalaska se takođe mogu upotrebiti za dobijanje lekova za lečenje depresije. .[0101] Prema jednom svom drugom aspektu, ovaj pronalazak tiče se farmaceutskih kompozicija koje sadrže, kao aktivni sastojak jedinjenje prema ovom pronalasku. Ovi farmaceutski sastavi sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Ovi ekscipijenti se biraju prema farmaceutskom obliku i željenom načinu primene, od uobičajenih ekscipijenata poznatih prosečnom stručnjaku.
[0102] U farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, subkutanu, intramuskularnu, intravenoznu, topičnu, lokalnu, intratrahealnu, intranazalnu, transdermalnu ili rektalnu administraciju, aktivni sastojak formule (I), ili njegova so, solvat ili hidrat, mogu se davati u obliku jediničnih doza, u smeši sa klasičnim farmaceutskim ekscipijentima, životinjama i ljudima u cilju profilakse ili lečenja navedenih poremećaja ili oboljenja.
[0103] Oblici odgovarajućih jediničnih doza uključuju oblike za oralnu primenu, kao što su
tablete, meke ili tvrde kapsule, praškovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije; oblike za sublingvalnu, bukalnu, intratrahealnu, intraokularnu, intranazalnu primenu, primenu inhaliranjem; oblike za topičko, transdermalno, subkutano, intramuskularno ili intravenozno davanje, oblike za rektalnu primenu i implante. Za topičku primenu jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti kao kremovi, gelovi, pomade ili losioni.
[0104] Primera radi, jedinična doza nekog jedinjenja ovog pronalaska, u obliku tablete, može da sadrži sledeće sastojke:
[0105] Date jedinične forme se doziraju tako da omogućuju dnevno davanje od 0,001 do 30 mg aktivnog sastojka po kg telesne težine, zavisno od galenskog oblika.
[0106] Mogu postojati specifični slučajevi kada su potrebne jače ili slabije doze. Te doze
ne izlaze iz okvira ovog pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuću dozu za svakog pacijenta određuje lekar, zavisno od načina davanja, telesne težine i reakcije datog pacijenta.

Claims (20)

1. Jedinjenje koje odgovara formuli (I) u kojoj Xije atom vodonika ili atom halogena ili Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, Ci-C6-fluoroalkil, cijano, C(0)NRiR2, nitro, d-Ce-tioalkil, -S(0)-Ci-Ce-alkil, -S(0)2-Ci-C6-alkil, S02NRiR2, aril-d-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa, pri čemu su aril i heteroaril po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i d-Ce-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-CrC3-alkilen, Ci-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksil, Ci-C6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe; X2 je atom vodonika ili atom halogena ili CrC6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-Crcikloalkil-d-Cs-alkilen, CrC6-fluoroalkil, CrC6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-0-, Ci-C6-fluoroalkoksil, cijano, C(0)NRiR2, Ci-C6-tioalkil, -S(0)-CrC6-alkil, -S(0)2-CrC6-alkil, S02NRiR2, aril-CrC6-alkilen, aril ili heteroaril grupa, pri čemu su aril i heteroaril po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i C-i-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, C-i-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksil, Ci-C6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe; Xsi X4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena ili d-Ce-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, Ci-C6-fluoroalkil, CrC6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-0-, d-C6-fluoroalkoksil, cijano, C(0)NRiR2, nitro, NR1R2, Ci-C6-tioalkil, -S(0)-d-C6-alkil,-S(0)2-d-C6-alkil, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5, aril-d-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa, pri čemu su aril i heteroaril po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i d-Ce-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, d-Ce-fiuoroalkil, d-Ce-alkoksil, CrC6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe; Zi, Z2, Z3i Z4su, nezavisno jedan od drugog, atom azota ili C(Re) grupa, pri čemu najmanje jedan odgovara atomu azota i najmanje jedan odgovara C(R6) grupi; I pri čemu atom azota ili jedan od atoma azota prisutnih u prstenu, definisan kao azot u položaju 1, su po izboru supstituisani sa R7kad je atom ugljenika u položaju 2 ili položaju 4 u odnosu na referentni azot supstituisan sa okso ili tio grupom; nje jednak 0, 1, 2 ili 3; Y je aril ili heteroaril po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od atoma halogena ili CrCe-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, Ci-C6-fluoroalkil, hidroksil, Ci-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-0-, Ci-C6-fluoroalkoksil, cijano, 0(0)^^2, nitro, NR1R2, CrC6-tioalkil, tiol, -S(0>CrC6-alkil, -S(0)2-Cr Ce-alkil, S02NR1R2, NR3COR4, NR3S02R5, aril-Ci-C6-alkilen ili aril grupom, pri čemu su aril i aril-Ci-C6-alkilenl po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, Ci-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksil, Ci-C6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe; Zje ciklični amin pripojen preko atoma azota, formule u kojoj A je CrC7-alkilen grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve R3grupe; B je CrC7-alkilen grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve R9grupe; L je veza, ili atom sumpora, kiseonika ili azota, pri čemu je atom azota po izboru supstituisan sa grupom R10ili Rn, atomi ugljenika cikličnog amina Z su po izboru supstituisani sa jednom ili više grupa Ri2koje mogu biti identične ili različite jedna od druge; Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili d-Ce-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, aril-Ci-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa; ili Rii R2grade, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil ili homopiperazinil grupu, pri čemu je ova grupa po izboru supstituisana sa Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-CrC3-alkilen, aril-CrC6-alkilen, aril ili heteroaril grupom; R3i R4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, aril-CrC6-alkilen, aril ili heteroaril grupa; R5 je Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-CrC3-alkilen, aril-d-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa; R6 je atom vodonika ili halogena ili CrC6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-CrC6-alkilen-0-, Ci-C6-fluoroalkoksil, Ci-C6-tioalkil, ^(OJ-d-Ce-alkil, -S(0)2-Ci-C6-alkil, aril, aril-d-C6-alkilen, heteroaril, hidroksil, tiol, okso ili tio grupa; R7 je atom vodonika ili d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-d-C6-alkilen-0-, Ci-C6-fluoroalkoksil, aril, aril-d-C6-alkilen ili heteroaril grupa; R8, Rg i R10su definisani tako da: dve grupe R8mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu; dve grupe Rg mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu; R8 i R9mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu; R8i R10mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu; R9i R10mogu zajedno da grade vezu ili d-C6-alkilen grupu; Rn je atom vodonika ili d-C6-alkil, C3-C7-cyclalkil, C3-d-cikloalkil-d-C3-alkilen, CrC6-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, d-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-d-C6-alkilen-0-, Ci-C6-fluoroalkoksil, hidroksil, COOR5, C(0)NR1R2, aril-Ci-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupa, pri čemu su aril I heteroaril po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i CrC6-alkil, C3-C7-cikloalkil, Cs-d-cikloalkil-CrOralkilen, CrCe-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, Ci-C6-tluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe; R12je atom fluora, CrC6-alkil grupa po izboru supstituisana sa grupom Ri3, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, Ci-C6-fluoroalkil ili CrC6-cikloalk-1,1-diil grupa, C3-C7-heterocikloalk-1,1-diil grupa po izboru supstituisana na atomu azota sa grupom Rn, ili CrC6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-0-, Ci-C6-fluoroalkoksil, C(0)NRiR2, NR1R2, NR3COR4, fJC(0)NRiR2, NR3COOR5, NR3CONRiR2, hidroksil, tiol, okso, tio, aril-Ci-C6-alkilen ili aril grupom, pri čemu je aril po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, i d-Ce-alkil, Cs-CVcikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, Ci-C6-fluoroalkil, Ci-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, CrC6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe; R-i3je Ci-C6-alkoksil, C3-C7-cikloalkoksil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C6-alkilen-0-, C(0)NR1R2, NR^s, NR3COR4, OC(0)NRiR2, NR3COOR5ili hidroksil; pri čemu je moguće da atom(i) azota jedinjenja formule (I) budu u oksidisanom obliku; pri čemu je moguće da atom(i) sumpora jedinjenja formule (I) budu u oksidisanom obliku; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata
2. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 1, naznačeno time što su Xi, X2, X3i X4izabrani, nezavisno jedan od drugog, od atoma vodonika ili atoma halogena ili C-i-Ce-alkil, d-Ce-fluoroalkil, C-i-C6-tioalkil ili -S(0)2-C1-C6-alkil grupe; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
3. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevul, mazmačeno time što Xije atom vodonika ili halogen atom ili Ci-C6-alkil grupa; X2 je atom vdonika ili halogen atom ili Ci-C6-alkil, d-Ce-fluoroalkil ili -S(0)2-Ci-Ce-alkil grupa; X3i X4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogen atom ili d-Ce-alkil, Ci-C6-fluoroalkil, CrC6-alkoksil, UR^ R2 ili CrC6-tioalkil grupa; Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, Ci-C6-alkil grupa; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata
4. Jedinjenje formule (I) prema bilo kome od Zahteva od 1 do 3, naznačeno time što su Zi, Z2, Z3i Z4, nezavisno jedan od drugog, atom azota ili C( Rq) grupa, pri čemu najmanje dva od njih odgovaraju C(R6) grupi; pri čemu je atom azota ili jedan od atoma azota prisutnih u prstenu, definisan kao azot u položaju 1, po izboru supstituisan sa R7, kad je atom ugljenika u položaju 2 ili 4 u odnosu na ovaj referentni azot supstituisan sa okso ili tio grupom; pri čemu su R6i R7definisani kao u formuli (I) prema Zahtevu 1; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
5. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 4, naznačeno time što Z1i Z3su C(Re) grupa i Z2i Z4su atom azota; pri čemu R6odgovara atomu vodonika; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
6. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 4, naznačeno time što su Z-i, Z2, Z3i Z4, nezavisno jedan od drugog, atom azota ili C(Re) grupa, pri čemu jedan odgovara atomu azota a drugi odgovaraju C(R6) grupi; pri čemu je atom azota prisutan u prstenu, definisan kao azot u položaju 1, po izboru supstituisan sa R7, kad je atom ugljenika u položaju 2 ili 4 u odnosu na ovaj referentni azot supstituisan sa okso ili tio grupom; pri čemu su R6i R7definisani kao u formuli (I) prema Zahtevu 1; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
7. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 6, naznačeno time što Za je atom azota i Z-i, Z2i Z3su, nezavisno jedan od drugog, C(R6> grupa; R6 je atom vodonika ili C-i-C6-alkil, Ci-C6-fluoroaikil ili Ci-C6-alkoksil grupa; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
8. Jedinjenje formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 7, naznačeno time što n je jednak 1; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
9. Jedinjenje formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 8, naznačeno time što Y je aril ili heteroaril po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halogen atoma ili Ci-C6-alkil ili NR1R2grupe; Rii R2grade, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil ili homopiperazinil grupu, pri čemu je ova grupa po izboru supstituisana sa CrC6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, aril-Ci-C6-alkilen, aril ili heteroaril grupom; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
10. Jedinjenje formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 9, naznačeno time što Zje ciklični amin pripojen preko atoma azota, formule: u kojoj A je C-i-C4-alkilen grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve grupe Re; B je Ci-C4-alkilen grupa po izboru supstituisana sa jednom ili dve grupe R9; L je veza ili atom kiseonika; pri čemu je moguće da atom azota cikličnog amina Z bude u obliku N-oksida; pri čemu su atomi cikličnog amina Z po izboru supstituisani sa grupom R12; R8i R9su definisani tako da : dve Rsgrupe mogu zajedno da grade vezu; ili dve Rg grupe mogu zajedno da grade vezu; ili R8i Rg mogu zajedno da grade vezu; R12 je NR1R2, NR3COOR5ili hidroksil grupa; Ri i R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika; R3 je atom vodonika; R5 je Ci-C6-alkil grupa; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
11. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 10, naznačeno time što Z je ciklični amin izabran od azetidin, pirolidin, piperidin, morfolin, azabiclo[3.1.0]heksan i azabicilo[3.2.0]heptan; pri čemu je moguće da atom azota cikličnog amina Z bude u obliku N-oksida; pri čemu su atomi cikličnog amina Z po izboru supstituisani sa grupom Ri2; R12je NRiR2, NR3COOR5ili hidroksil grupa; Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika; R3 je atom vodonika;; R5je CrCe-alkil grupa; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
12. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 11, naznačeno time što Zje ciklični amin izabran od azetidin, pirolidin, piperidin, morfolin, azabicilo[3.1.0]heksan i azabicilo[3.2.0]heptan; pri čemu su atomi ugljenika azetidina po izboru supstituisani sa hidroksil grupom; pri čemu su atomi ugljenika pirolidina izboru supstituisani sa NR^, NR3COOR5ili hidroksil grupom; pri čemu je moguće da atom azota pirolidin bude u obliku N-oksida; Rii R2su, nezavisno jedna od drugog, atom vodonika; R3je atom vodonika; R5je CrC6-alkil grupa; u obliku baze ili adicione soli kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
13.Proces za dobijanje jedinjenja formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do
12, naznačen time što je jedinjenje formule (IV) u kojoj X-i, X2, X3, X4, Y i n su kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1 i Bje atom hlora, reagovalo sa aminom formule (V) u kojoj Zi, Z2, Z3, Z4i Z su kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1, u rastvaraču.
14.Proces za dobijanje jedinjenja formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do
12, naznačen time što je jedinjenje formule (IV) u kojoj Xi, X2, X3, X4, Y i n su kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1 i B je hidroksil grupa, reagovalo sa aminom formule (V) u kojoj Z-i, Z2, Z3, Z4i Z su kao stoje definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1, u prisustvu sredstva za kuplovanje i baze u rastvaraču.
15..Proces za dobijanje jedinjenja formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 12, naznačen time što je jedinjenje formule (VI) u kojoj Xi, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4, Y i n su kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1 i W je halogen atom, reagovalo u prisustvu amina formule ZH u kojoj Z je cikličnili amin kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1.
16.Amin formule (V) izabran od sledećih amina: u obliku baze ili adicione soli kiseline.
17. Lek, naznačen time što sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 12, ili farmaceutski prihvatljivu so, ili hidrat ili solvat jedinjenja formule (I).
18. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 12, ili farmaceutski prihvatljivu so, ili hidrat ili solvat ovog jedinjenja, i takođe najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
19. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 12, za dobijanje leka za prevenciju ili lečenje patologija u koje su uključeni receptori TRPV1-tipa.
20. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 12, za dobijanje leka za prevenciju ili lečenje bola, inflamacije, uroloških poremećaja, ginekoloških poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, respiratornih poremećaja, psorijaze, pruritisa, dermalnih, okularnih ili mukozalnih iritacija, herpesa ili herpesa zostera, ili za lečenje depresije ili dijabetesa.
RSP-2010/0139A 2006-07-31 2007-07-30 Derivati n-(aminoheteroaril)-1h-indol-2-karboksamida, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena RS51235B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0606988A FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2006-07-31 Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
PCT/FR2007/001316 WO2008015335A1 (fr) 2006-07-31 2007-07-30 Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51235B true RS51235B (sr) 2010-12-31

Family

ID=37806631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0139A RS51235B (sr) 2006-07-31 2007-07-30 Derivati n-(aminoheteroaril)-1h-indol-2-karboksamida, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7786104B2 (sr)
EP (1) EP2049525B1 (sr)
JP (1) JP5306201B2 (sr)
KR (1) KR20090033885A (sr)
CN (1) CN101511819B (sr)
AR (1) AR062143A1 (sr)
AT (1) ATE453637T1 (sr)
AU (1) AU2007280326B2 (sr)
BR (1) BRPI0715199A2 (sr)
CA (1) CA2658799C (sr)
CL (1) CL2007002169A1 (sr)
CO (1) CO6150179A2 (sr)
CY (1) CY1109944T1 (sr)
DE (1) DE602007004119D1 (sr)
DK (1) DK2049525T3 (sr)
EA (1) EA017375B1 (sr)
ES (1) ES2338610T3 (sr)
FR (1) FR2904316B1 (sr)
HR (1) HRP20100121T1 (sr)
IL (1) IL196571A0 (sr)
JO (1) JO2644B1 (sr)
MA (1) MA30695B1 (sr)
ME (1) ME00590A (sr)
MX (1) MX2009001222A (sr)
MY (1) MY145031A (sr)
NO (1) NO20090952L (sr)
NZ (1) NZ574345A (sr)
PE (1) PE20080688A1 (sr)
PL (1) PL2049525T3 (sr)
PT (1) PT2049525E (sr)
RS (1) RS51235B (sr)
SI (1) SI2049525T1 (sr)
TW (1) TW200813023A (sr)
UY (1) UY30518A1 (sr)
WO (1) WO2008015335A1 (sr)
ZA (1) ZA200900505B (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) * 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2010232729A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
HK1208465A1 (en) 2012-08-28 2016-03-04 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
RS57999B1 (sr) 2013-05-17 2019-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati sulfamoiltiofenamida i njihova primena kao lekovi za tretman hepatitisa b
ES2774749T3 (es) 2013-07-25 2020-07-22 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
KR102290189B1 (ko) 2013-10-23 2021-08-17 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 카르복스아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
DK3102572T3 (en) 2014-02-06 2019-02-04 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLPYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
HK1259410A1 (zh) 2015-09-29 2019-11-29 诺维拉治疗公司 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式
EP3442524A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 Novira Therapeutics Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
UA123810C2 (uk) 2017-01-23 2021-06-02 Цадент Терапеутікс, Інк. Модулятори калієвих каналів
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
MX2021004647A (es) 2018-10-22 2021-08-16 Novartis Ag Formas cristalinas de moduladores de los canales de potasio.
MA55020A (fr) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL248308A (sr) 1958-09-30
US4104385A (en) 1976-08-19 1978-08-01 Sterling Drug Inc. Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
US6566367B2 (en) 2000-12-12 2003-05-20 Pfizer Inc. Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines
FR2832148B1 (fr) * 2001-11-14 2004-05-21 Oreal Nouvelles bases d'oxydation 2,5-diaminopyridine utiles pour la teinture des fibres keratiniques
US7132425B2 (en) 2002-12-12 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
DE602004005960T2 (de) 2003-01-16 2008-01-17 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
GB0314136D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
EP1673355A1 (en) 2003-09-22 2006-06-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2005035526A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Bicyclic compounds and their therapeutic use
GB0326633D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2006040522A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
US7875627B2 (en) * 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US20080221107A1 (en) 2005-07-15 2008-09-11 Astrazeneca Ab Therapeutic Agents
EP1963313B1 (en) * 2005-11-28 2012-11-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase (dgat)

Also Published As

Publication number Publication date
DK2049525T3 (da) 2010-05-03
IL196571A0 (en) 2009-11-18
US7786104B2 (en) 2010-08-31
HRP20100121T1 (hr) 2010-04-30
EA017375B1 (ru) 2012-12-28
CA2658799C (fr) 2014-10-07
EP2049525B1 (fr) 2009-12-30
CY1109944T1 (el) 2014-09-10
BRPI0715199A2 (pt) 2013-10-01
CA2658799A1 (fr) 2008-02-07
AU2007280326B2 (en) 2012-11-29
MY145031A (en) 2011-12-15
JO2644B1 (en) 2012-06-17
NO20090952L (no) 2009-04-23
CN101511819A (zh) 2009-08-19
TW200813023A (en) 2008-03-16
US20100286119A1 (en) 2010-11-11
SI2049525T1 (sl) 2010-04-30
DE602007004119D1 (de) 2010-02-11
AR062143A1 (es) 2008-10-15
CL2007002169A1 (es) 2008-03-07
EP2049525A1 (fr) 2009-04-22
KR20090033885A (ko) 2009-04-06
JP2009545574A (ja) 2009-12-24
PL2049525T3 (pl) 2010-07-30
US8586573B2 (en) 2013-11-19
UY30518A1 (es) 2008-02-29
ATE453637T1 (de) 2010-01-15
FR2904316A1 (fr) 2008-02-01
ES2338610T3 (es) 2010-05-10
WO2008015335A1 (fr) 2008-02-07
US20090156573A1 (en) 2009-06-18
EA200970171A1 (ru) 2009-06-30
NZ574345A (en) 2011-11-25
MA30695B1 (fr) 2009-09-01
MX2009001222A (es) 2009-02-13
ZA200900505B (en) 2010-04-28
PE20080688A1 (es) 2008-07-24
JP5306201B2 (ja) 2013-10-02
AU2007280326A1 (en) 2008-02-07
CO6150179A2 (es) 2010-04-20
PT2049525E (pt) 2010-03-23
CN101511819B (zh) 2014-04-23
FR2904316B1 (fr) 2008-09-05
ME00590A (en) 2011-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51235B (sr) Derivati n-(aminoheteroaril)-1h-indol-2-karboksamida, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena
JP5265541B2 (ja) Ｎ−（アミノヘテロアリール）−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における使用
US8716273B2 (en) N-(amino-heteroaryl)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides derivatives preparation thereof and their use in therapy
JP5264773B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
US8354425B2 (en) Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
AU2009221032B2 (en) Derivatives of indole 2-carboxamides and azaindole 2-carboxamides substituted by a silanyl group, preparation thereof and therapeutic use thereof
NZ565148A (en) N-(heteroaryl)-1-heteroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamide derivatives, preparation and use thereof
RS51233B (sr) Derivati n-(arilalkil)-1h-pirolopiridin-2-karboksamida, njihovo dobijanje i upotreba
JP5264772B2 (ja) ピロロピリジン−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
HK1137440A (en) N-(aminoheteroaryl)-1h-indole-2-carboxamide derivatives, and preparation and therapeutic application thereof