RS51261B - Derivati purina kao agonisti receptora adenozina a1 i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Derivati purina kao agonisti receptora adenozina a1 i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS51261B
RS51261B RSP-2010/0241A RSP20100241A RS51261B RS 51261 B RS51261 B RS 51261B RS P20100241 A RSP20100241 A RS P20100241A RS 51261 B RS51261 B RS 51261B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
purine
cycloalkyl
cycloalkenyl
purine derivatives
Prior art date
Application number
RSP-2010/0241A
Other languages
English (en)
Inventor
Prakash Jagtap
Csaba Szabo
Andrew L. Salzman
Original Assignee
Inotek Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inotek Pharmaceuticals Corporation filed Critical Inotek Pharmaceuticals Corporation
Publication of RS51261B publication Critical patent/RS51261B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Ova prijava se zasniva na U.S. privremenoj prijavi br. 69/574,805, podnetoj 26. maja 2004. i U.S. privremenoj prijavi br. 60/588,263, podnetoj 15. jula 2004.
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate purina; kompozicije koje sadrže efikasnu količinu nekog derivata purina; i njihove upotrebe za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma nekog animalnog bića, zaštitu srca nekog animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije; ili za tretiranje i prevenciju neke kardiovaskularne bolesti, neurološkog poremećaja, stanja ishemije, povrede sa krvarenjem, gojaznosti, bolesti atrofije, ili dijabetesa, koji se sastoje od ordiniranja nekom animalnom biću, kome je to neophodno, efikasne količine nekog derivata purina.
STANJE TEHNIKE
Adenozin je purinski nukleozid koji se nalazi u prirodi i nezaobilazan je u ćelijama sisara. Adenozin pokazuje njegove biološke efekte kroz interakciju sa receptorima površine ćelije Ai, A2(koji se u nastavku deli na podvrste A2A i A2b) i A3, koji modulišu važne fiziološke procese.
Smatra se da podvrste receptora A1i A2Aigraju komplementarne uloge u regulaciji snabdevanja energijom ćelija pomoću adenozina. Adenozin, koji je metabolički proizvod ATP, difunduje iz ćelije i lokalno aktivira receptor A-, u pogledu smanjenja zahteva za kiseonikom, ili aktivira receptor A2Ada se poveća snabdevanje kiseonikom, čime se obnavlja ravnoteža u snabdevanju i zahtevima za energijom u tkivu. Kombinovano dejstvo podvrsta A-ii A2Apovećava količinu dostupnog kiseonika u tkivo i štiti ćelije od oštećenja izazvanog karatkotrajnim debalansom kiseonika. Jedna od značajnih funkcija endogenog adenozina je da sprečava oštećenje tkiva za vreme traumi, kao što su hipoksija, stanje ishemije, hipotenzija i ozlede.
Pored toga, modulacija receptora A-i usporava brzinu provođenja u atrioventirkularnom čvoru srca, što dovodi do normalizacije supraventrikularnih tahikardija i kontrole ventrikularne funkcije tokom atrijalne fibrilacije i flutera. Modulacija receptora A2Atakođe reguliše koronarnu vazodilataciju.
Adenozin je takođe i neuromodulator, koji moduliše molekuslke mehanizme koji su u osnovi mnogih aspekata fiziološke funkcije mozga, tako što posreduje u centralnim inhibitorskim efektima. Povećanje oslobađanja neurotransmitera prati traume, kao što su hipoksija, ishemija i ozlede. Konačno, neurotransmiteri su odgovorni za degeneraciju neurona i smrt neurona, što može izazvati oštećenje mozga i smrt. Smatra se da je adenozin antikonvulzantni agens koji inhibira oslobađanje glutamata iz ekscitornih neurona i aktiviranje neurona. Prema tome, agonisti adenozina su korisni i kao antiepileptički agensi.
Adenozin igra značajnu ulogu i kao karioprotektivni agens. Sadržaji endogenog adenozina se povećavaju kao odgovor na ishemiju i hipoksiju i štite tkivo srca tokom i posle traume (prekondicioniranje). Prema tome, agonisti adenozina su korisni kardioprotektivni agensi.
Opisani su dobijanje i upotreba brojnih agonista receptora adenozina Ai(Moos et al.,J. Med. Chem.28, 1383-1384 (1985); Thompson et al.,J. Med. Chem.34, 3388-3390
(1991); Vitori et al.,J. Med. Chem.43, 250-260 (2000); Roelen et al.,J. Med. Chem.39, 1463-1471 (1996); van der VVenden et al.,J. Med. Chem.41, 102-108 (1998); Dalpiaz et al.,Phanm. Res.18, 531-536 (2001); Beakers et al.,J. Med. Chem.46, 1492-1503
(2003); U.S. Patent No. 5,589,467, priznat Lau et al.; U.S. Patent No. 5,789,416, priznat Lum et al.; i C.E. Muller,Current Medicinal Chemistry7,1269-1288 (2000)).
Estri 5-nitrata nukleozida su objavljeni u Lichtenhalter et al.,Synthesis,191-201 (1974) i u U.S. Patent No. 3,832,341, priznat Duchinskv et al.
Citiranje bilo koje reference u ovom odeljku prijave, ne znači priznanje da ta referenca predstavlja prethodno stanje tehnike za ovu prijavu.
Dokument U.S. 2003 092668 opisuje upotrebu agonista receptora adenozina A1tkao što je CCPA, za dobijanje leka za tretman kardiovaskulatnih bolesti.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju formulu (la):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su
A je -CH2OS02NH2;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
C i D su u c/s ilitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -C8-C-|2 biciklični cikloalkil, ili -C8-d2 biciklični cikloalkenil;
R<2>je -halo, -CN, -NHR<8>, -OR<8>, -SR<8>, -NHC(0)OR<8>, -NHC(0)R<4>,
-NHC(0)NHR<8>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR<8>, -NHNHC(0)NHR<8>, ili -NH-N=C(R<6>)R<7>; R<4>je -H, -CrC5alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -CsC-(Ci-Ci0alkil) ili -C=C-aril; R<6>je -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -{CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(C1-C10alkil); R<7>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl); R<8>je -C1-C15 alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-<C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -OC-(Ci-Cio alkil) ili -CsC-aril; i n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju Formulu (lb):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2ON02;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je —H, -C1-C10alkil, -aril, -3-7-člani monociklični heterocikl, -8-12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -Cs-Ci2biciklični cikloalkil, -Ca-Ci2biciklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(Cs-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril;
R<2>je -CN, -NHR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR4
-NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR<4>, -NHNHC(0)NHR<4>, ili -NH-N=C(R<6>)R<7>; R<4>je -C1-C15 alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil), -C=C-(d-Ci0alkil) ili -C=C-aril; R<6>je -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)„-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(Ci-Cio alkil);
R<7>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl),
-(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil); i
n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5.
U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja Formule (Ic):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2NHR5;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su u c/s ilitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -3-7-člani monociklični heterocikl, -8-12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-C12biciklični cikloalkil, -C8-Ci2biciklični cikloalkenil, -(CH2)n-{C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; R<2>je -NHR<4>, -OR<4>, -SR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)NHR<4>, ili -NHNHC(0)OR<4>; R<4>je -Ci-Cisalkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -OC-(Ci-C10 alkil) ili -OC-aril;
R<5>je -C(0)0(Ci-Cioalkil), -C(0)NH(Ci-Ci0alkil), -C(0)N(Ci-Ci0alkil)2,
-C(0)NH-aril, -CH(NH2)NH2, ili -CH(NH2)NH(C1-C10alkil); i
n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja Formule (Id):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je-R<3>;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su u c/s konfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -3-7-člani monociklični heterocikl, -8-12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-Ci2biciklični cikloalkil, -C8-Ci2biciklični cikloalkenil, -(CHbMCs-Cs monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; R<2>je -H, -halo, -CN, -NHR<4>, -OR<4>, -SR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)OR<4>, ili -NH-N=C(R<6>)R<7>; R<3>je -CH2ONO ili -CH2OSO3H;
R<4>je -C1-C15 alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl),
-(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -CsC-(CrCio alkil) ili -C=C-aril; R<6>je -d-Cio alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(C1-C10 alkil);
R<7>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil),
-(CH2)„-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl); i
n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja Formule (le):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2R<3>;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
R<1>je -3-7-člani monociklični heterocikl, -8-12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-C12biciklični cikloalkil, -C8-C12biciklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril;
R<2>je -halo, -CN, -NHR<4>, -OR<4>, -SR<4>,-NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>,
-NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR<4>, -NHNHC(0)NHR<4>, ili -NH-N=C(R<6>)R<7>; R<3>je -OS02NH(Ci-Cio alkil), -OSO2N(Ci-C10alkil)2, ili -OS02NH-aril, gde je svaki C1-C10alkil nezavisan; R<4>je -Ci-Ci5alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -C=C-(CrCioalkil) ili -OC-aril; R<6>je -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -feniIen-(CH2)nCOO-(d-Cio alkil);
R<7>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil),
-(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl); i
n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja Formule (If):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2ON02;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je -Cs-Cs monociklični cikloalkil; i
R<2>je -H ili -halo.
U sledećoj reaiizacijt, ovaj pp^alazak daje jedinjenja Formule (Ig):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2ON02;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; i R<2>je -H ili -halo.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja Formule (Ih):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2ONO2;
B i C su -OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je -ciklopent-1 -ol-2-il, ili ciklopent-1 -ol-3-il.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja Formule (II):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2OR;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su u c/s konfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>svaki nezavisno, je -H, -C1-C10alkil, -(CH2)m-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)m-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)m-(8-12-člani biciklični cikloalkil), -(CH2)m-(8-12-člani biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)m-aril, ili obe R<1>grupe, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojene, formiraju -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -Cs-Ci2biciklični cikloalkil, ili -C8-Ci2biciklični cikloalkenil; R<2>je -OR<4>,-SR<4>, -NHNHC(0)R<3>-NHNHC(0)NHR<3>, -NHNHC(0)OR<7>ili -NH-N=C(R<5>)R<6>; R<3>je -H, -Ci-Cioalkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)„-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-aril, -0-(GH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -0-(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -0-(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -f>C-(Ci-Ci0alkil) ili -C=C-aril; R<4>je -C1-C10alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-aril, ili C^C-aril;
R<5>i R6svaki nezavisno, je -H, -d-do alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil),
-(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-aril, -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(Ci-Cioalkil), ili R<5>i R<6>, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojeni, formiraju C3-C8monociklični cikloalkil ili C8-Ci2biciklični cikloalkil; R<7>je -H, -C1-C10alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(Ca-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(Cs-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-aril, -C=C-(Ci-Cioalkil) ili -C=C-aril;
m je ceo broj od 0 do 3, i
n svaki nezavisno, je ceo broj od 0 do 5.
U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju Formulu (III):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2R<3>;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
R<1>svaki nezavisno, je -H, -C1-C10alkil, -(CH2)m-(3-7-člani monociklični heterocikl),
-(CH2)m-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)m-(C3-C8 monociklični cikloalkil), -(CH2)m-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)m-(C3-C8biciklični cikloalkil), -(CH2)m-(C3-C8biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)m-aril, ili dve R<1>grupe, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojene, formiraju -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-Ci2biciklični cikloalkil, ili -C8-Ci2biciklični cikloalkenil; R<2>je -H, -CN, -halo, -N(R<4>)2, -0R<4>, -SR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>-NHNHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)OR<4>ili -NH-N=C(R<6>)R<7>; R<3>je -ON02, -ONO, -OS03H, -OS02NH2, -OSO2NH(Ci-Ci0alkil), -OS02N(CrCio alkil)2, -OS02NH-aril ili -N(R<5>)2; R<4>svaki nezavisno, je -H, -C1-C10 alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-aril, -C(O)O(Ci-Ci0alkil), -C(O)NH(Ci-Ci0alkil), -C(O)N(Ci-C10alkil)2, -C(0)NH-aril, -C(0)N(d-Cio alkil)2, -CH(NH2)NH2ili -CH(NH2)NH(Ci-Ci0alkil); R<5>svaki nezavisno, je -H, -O-C10 alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; R<6>i R<7>svaki nezavisno, je -H, -C1-C10alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-aril, fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(Ci-Cioalkil), ili R<6>i R<7>, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojeni, formiraju C3-C8monociklični cikloalkil, C3-C8monociklični cikloalkenil ili C8-Ci2biciklični cikloalkenil;
m je ceo broj od 0 do 3, i
n svaki nezavisno, je ceo broj od 0 do 5.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju Formulu (IV):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2OH;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su u c/s konfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je C3-C8 monociklični cikloalkil, ili -C3-C8 monociklični cikloalkenil; R<2>je -H, -halo, -CN, -OR3,-SR<3>, -N(R<3>)2, -NHNHC(0)R<3>-NHNHC(0)NHR<3>, -NHNHC(0)OR<3>ili -NH-N=C(R<4>)R<5>; R<3>svaki nezavisno, je -H, -C1-C10alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-aril, -OC-(Ci-Cio alkil) ili -C-C-aril; R<4>i R<5>svaki nezavisno, je -H, -C1-C10alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-aril, fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-{CH2)nCOO-(Ci-Cioalkil), ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojeni, formiraju C3-C8monociklični cikloalkil, C3-C8monociklični cikloalkenil, C8-Ci2biciklični cikloalkil, ili C8-Ci2biciklični cikloalkenil; i
n svaki nezavisno, je ceo broj od 0 do 5.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju Formulu (V):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su:
A je -CH2OH;
BiC su-OH;
D je
A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
B i C su u c/s konfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom;
R<1>je -d-Cio alkil, -(CH2)m-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)m-{8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)m-(C3-C8biciklični cikloalkil), -(CH2)m-(C3-C8biciklični cikloalkenil), -(CH2)m-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)m-(C3-C8monociklični cikloalkenil), ili -(CH2)m-aril, ili R<1>i R<1a>, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojene, formiraju -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-C12biciklični cikloalkil, ili -C8-Ci2biciklični cikloalkenil;
R<1a>je -C3-C8monociklični cikloalkil, ili -C3-C8monociklični cikloalkenil;
R<2>je -OR<4>,-SR<4>, -NHNHC(0)R<3>-NHNHC(0)NHR<3>, -NHNHC(0)OR<3>ili -NH-N=C(R<5>)R<6>;
R<3>je -H, -C1-C10alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil),
-(CH2)n-aril, -C=C-(CrCioalkil) ili -C=C-aril; R<4>je -C1-C10alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -{CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-aril, -C=C-(Ci-Ci0alkil) ili -C=C-aril; R<5>i R<6>svaki nezavisno, je -H, -C1-C10alkil, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(Ci-Cioalkil), ili R<5>i R<6>, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojeni, formiraju C3-C8monociklični cikloalkil, C3-C8monociklični cikloalkenil, C8-Ci2biciklični cikloalkil, ili C8-C-i2 biciklični cikloalkenil;
m je ceo broj od 0 do 3, i
n svaki nezavisno, je ceo broj od 0 do 5.
Jedinjenje Formule (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (lg), (Ih), (II), (III), (IV) ili (V), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ("Derivat purina") je korisno za: (i) tretiranje ili prevenciju neke kardiovaskularne bolesti, neuorološkog poremećaja, stanja ishemije, povrede sa krvarenjem, gojaznosti, neke bolesti atrofije ili dijabetesa (svako predstavlja "Stanje"); (ii) smanjivanje intenziteta metabolizma kod nekog animalnog bića; ili (iii) zaštite srca animalnog bića od ošećenja miokarda za vreme kardioplegije.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač. Ove kompozicije su korisne za: (i) tretiranje ili prevenciju nekog Stanja; (ii) smanjenje intenziteta metabolizma nekog animalnog bića; ili (iii) zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda za vreme kardioplegije.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina za dobijanje leka za: (i) tretiranje ili prevenciju nekog Stanja; (ii) smanjenje intenziteta metabolizma nekog animalnog bića; ili (iii) zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda za vreme kardioplegije.
Detalji ovog pronalaska se iznose u opisu u nastavku. Ostale karakteristike, predmeti i prednosti ovog pronalaska biće jasni iz opisa i iz patentnih zahteva.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
Slika 1 pokazuje efekat Jedinjenja 17 na stvaranje TNF i MIP u plazmi izazvano lipopolisahardom (LPS) kod mužjaka miševa, soja BALB/c. Neosenćeni stupci predstavljaju LPS, ordiniran i.p., sa dozom od 1 mg/kg, a osenčeni stupci predstavljaju Jedinjenje 17, ordinirano oralno, sa dozom 0,03 mg/kg, 30 min posle LPS, ordiniranog i.p., sa dozom 1 mg/kg. Sadržaji TNF i MIP su mereni 90 min posle ordiniranja LPS.
Slika 2 pokazuje efekat Jedinjenja 17 u ispitivanju preživljavanja mužjaka miševa soja BALB/c, iskazan kao procenat preživelih životinja u interavlima od 10 h. Linija sa -□-predstavlja LPS, ordiniran oralno, sa dozom 55 mg/kg, a linija -♦- predstavlja Jedinjenje 17, ordinirano oralno, sa dozom 0,03 mg/kg, 30 min posle LPS, ordiniranog i.p., sa dozom 55 mg/kg
Slika 3 pokazuje efekte Jedinjenja 17 na trajanje ishemije, izazvano aritmijama na izolovanom perfuzionisanom srcu pacova. Stubovi grafika, s leva na desno, predstavljaju: ne-tretiranu kontrolnu grupu, Jedinjenje 17 ordinirano sa 10 pM, Jedinjenje 17 ordinirano sa 30 pM i Jedinjenje 17 ordinirano sa 100 pM, respektivno.
Slika 4 pokazuje efekat Jedinjenja 17 na funkciju oporavka izolovanih pefuzionisanih srca pacova, nakon 30 min od ishemije bez protoka, posle koje sledi 40 min reperfuzije. Linija -A- predstavlja netretiranu kontrolnu grupu (n=13), a linija -■- predstavlja ordiniranje Jedinjenja 17 (n=9) sa koncentracijom 1 nM, ordinirano 10 min pre izazivanja ishemije.
Slika 5 pokazuje efekat Jedinjenja 17 i/ili buprenorphine-a, na modelu akutnog bola kod miševa, korišćenjem testa udaranja repom. Y-osa predstavlja Maksimalni mogući efekat (MPE), a X-osa predstavlja vreme posle ordiniranja Jedinjenja 17 i/ili buprenorphine-a. Linija -•- predstavlja buprenorphine (1,0 mg/kg) i Jedinjenje 17 (3,0 mg/kg), linija -■-predstavlja buprenoprhine (1,0 mg/kg), linija -A- predstavlja Jedinjenje 17 (3,0 mg/kg), a linija -*- predstavlja istovremeno ordiniranje buprenorphine-a (0,3 mg/kg) i Jedinjenja 17 (3,0 mg/kg), dok linija -?- predstavlja buprenorphine (0,3 mg/kg).
Slika 6 pokazuje efekat Jedinjenja 17 na modelu bola kod miševa, izazvanog formalinom. Stubovi grafika, s leva na desno, pokazuju prvu fazu testa (nema odgovora) i drugu fazu testa (osenčeni stub).
Slika 7 pokazuje efekat Jedinjenja 17 na alodiniju, na modellu dijabetske neurppatije kod miševa. Y-osa predstvlja prag bola animalnog bića, a X-osa predstavlja vreme posle ordiniranja Jedinjenja 17. Linija -•- predstavlja tretman sa Jedinjenjem 17 (1,0 mg/kg).
Slika 8 pokazuje efekat Jedinjenja 17 na prag mehanički izazvanog bola kod pacova, na modelu karaginana. Y-osa predstavlja prag bola životinje, a X-osa predstavlja vreme posle ordiniranja Jedinjenja 17. Linija -o- predstavlja tečni nosač, a linija -■- predstavlja Jedinjenje 17 (5,0 mg/kg).
Slika 9 pokazuje efekat Jedinjenja 17 i/ili buprenorphine-a na prag bola na modelu bola kod miša, izazvanog vezivanjem išijatičnog nerva. Y-osa predstavlja prag bola animalnog bića, a X-osa predstavlja vreme posle ordiniranja Jedinjenja 17 i/ili buprenorphine-a. Gornji levi grafik pokazuje efekat tečnog nosača, gornji desni grafik pokazuje efekat Jedinjenja 17 (0,1 mg/kg), donji levi grafik pokazuje efekat buprenorphine-a (0,3 mg/kg), a donji desni grafik pokazuje efekat zajedničkog ordiniranja Jedinjenja 17 (0,1 mg/kg) i buprenorphine-a (0,3 mg/kg). Linija -♦-predstavlja odgovor kontrolne noge, a linija -■- predstavlja odgovor tretirane noge.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
DEFINICIJE
Termin"Ci-Ci5alkil" ovde se koristi da označi ravan ili račvast lanac zasićenog ugljovodonika, koji ima od 1 do 15 atoma ugljenika. Predstavnici C1-C15 alkil grupa su, ali bez ograničavanja, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, neoheksil, heptil, izoheptil, neopheptil, oktil, izooktil, neooktil, nonil, izononil, neononil, decil, izodecil, neodcil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil i pentadecil. U jednoj realizaciji, grupa C1-C15 alkil je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -halo, -0-(CrC6 alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR', pri čemu R' predstavlja, nezavisno, -H ili nesupstituisani Ci-Ce alkil. Ukoliko se posebno ne ukaže, C1-C15alkil je nesupstituisan.
Termin "C1-C10alkil" ovde se koristi da označi ravan ili račvast lanac zasićenog ugljovodonika, koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika. Predstavnici C1-C15 alkil grupa su, ali bez ograničavanja, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, neoheksil, heptil, izoheptil, neopheptil, oktil, izooktil, neooktil, nonil, izononil, neononil, decil, izodecil i neodcil. U jednoj realizaciji, grupa C1-C10alkil je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -halo, -0-(Ci-C6alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR', pri čemu R' predstavlja, nezavisno, -H ili nesupstituisani Ci-Cealkil. Ukoliko se posebno ne ukaže, C1-C10alkil je nesupstituisan.
Termin "CrC6 alkil" ovde se koristi da označi ravan ili račvast lanac zasićenog ugljovodonika, koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Predstavnici C1-C15 alkil grupa su, ali bez ograničavanja, metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil i neoheksil. Ukoliko se posebnio ne ukaže, Ci-C6alkil je nesupstituisan.
Termin "aril" ovde se koristi da označi fenil grupu ili naftil grupu. U jednoj realizaciji, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -halo, -0-(Ci-C6alkil), -OH,
-CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR\ pri čemu R' predstavlja, nezavisno, -H ili nesupstituisani Ci-C6alkil. Ukoliko se posebno ne ukaže, aril je nesupstituisan. Termin "C3-C8monociklični cikloalkil" ovde se koristi da označi 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani zasićeni, nearomatični monociklični cikloalkil prsten. Predstavnici C3-C8monocikličnih cikloalkil grupa su, ali bez ograničavanja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. U jednoj realizaciji, C3-C8monociklična cikloalkil grupa je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -halo, -0-(Ci-C6alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR', pri čemu R' predstavlja, nezavisno, -H ili nesupstituisani C1-C6alkil. Ukoliko se posebno ne ukaže, C3-C8monociklični cikloalkil je nesupstituisan.
Termin "C3-C8monociklični cikloalkenil" ovde se koristi da označi 3- 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani nearomatični monociklični karbociklični prsten, koji ima najmanje jednu endocikličnu dvogubu vezu, ali koji nije aromatičan. Podrazumeva se, da ako bilo koje dve grupe, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojene, formiraju C3-Cemonocikličnu cikloalkenil grupu, da atom ugljenika, za koji su te dve grupe vezane, ostaje četvorovalentan. Predstavnici C3-C8monocikličnih cikloalkenil grupa su, ali bez ograničavanja, ciklopropenil, ciklobutenil, 1,3-ciklobutandienil, ciklopentenil, 1,3-ciklopentadienil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadienil, cikloheptenil, 1,3-cikloheptadienil, 1,3,5-cikloheptatrienil, ciklooktenil, 1,3-ciklooktadienil, 1,4-ciklooktadienil, -1,3,5-ciklooktatrienil. U jednoj realizaciji, C3-C8monociklična cikloalkenil grupa je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -halo, -0-(CrC6alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR', pri čemu R' predstavlja, nezavisno, -H ili nesupstituisani d-C6 alkil. Ukoliko se posebno ne ukaže, C3-C8monociklični cikloalkenil je nesupstituisan. Termin "C8-Ci2biciklični cikloalkil" ovde se koristi da označi 8-, 9-, 10-, 11-i 12-člani zasićeni, nearomatični biciklični cikloalkil prstenasti sistem. Predstavnici C8-Ci2bicikličnih cikloalkil grupa su, ali bez ograničavanja, dekahidronaftalin, oktahidroinden, dekahidrobenzociklohepten i dekahidroheptalin. U jednoj realizaciji, C8-Ci2biciklična cikloalkil grupa je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -halo, -0-(Ci-C6alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R\ -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR\ pri čemu R' predstavlja, nezavisno, -H ili nesupstituisani Ci-C6alkil. Ukoliko se posebno ne naznači, C8-Ci2biciklična cikloalkil grupa je nesupstituisana.
Termin "C8-Ci2biciklični cikloalkenil" ovde se koristi za 8-, 9-, 10-, 11- ili -12-člani nearomatični biciklični cikloalkil sistem, koji ima najmanje jednu endocikličnu dvogubu vezu. Podrazumeva se da ako bilo koje dve grupe, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojene, formiraju C8-Ci2bicikličnu cikloalkenil grupu, da atom ugljenika sa kojim su te dve grupe spojene ostaje četvorovalentan. Predstavnici C8-Ci2bicikličnih cikloalkenil grupa su, ali bez ograničavanja, oktahidronaftalin, heksahidronaftalin, heksahidroinden, tetrahidroinden, oktahidrobenzociklohepten, heksahidrobenzociklo-hepten, tetrahidrobenzociklohepten, dekahidroheptalin, oktahidroheptain, heksahidroheptalin i tetrahidroheptalin. U jednoj realizaciji, C8-Ci2biciklična cikloalkenil grupa je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -halo, -0-(Ci-C6alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R\ -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR', pri čemu R' predstavlja, nezavisno, -H ili nesupstituisani Ci-C6alkil. Ukoliko se posebno ne ukaže, C8-Ci2biciklični cikloalkenil je nesupstituisan.
Termin "efikasna količina" ovde se koristi da označi neku količinu Derivata purina koja se efikasno koristi za dobijanje leka za: (i) tretiranje ili prevenciju nekog Stanja; (ii) smanjenje intenziteta metabolizma nekog animalnog bića; ili (iii) zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda za vreme kardioplegije.
Termin "halo", ovde se koristi da označi -F, -Cl, -Br ili -I.
Termin "3-7-člani monociklični heterocikl" se odnosi na: (i) 3- ili 4-člani nearomatični monociklični cikloalkil, u kome je 1 od atoma ugljenika u prstenu zamenjen sa N, O ili S atomom; ili (ii) 5-, 6- ili 7-člani aromatični ili nearomatični monociklični cikloalkil, u kome su 1-4 atoma uglenika u prstenu nezavisno zamenjeni sa N, O ili S atomom. Nearomatični 3-7-člani monociklični heterocikli se mogu povezati preko atoma azota, sumpora ili ugljenika u prstenu. Aromatični 3-7-člani monociklični heterocikli se mogu povezati preko atoma ugljenika u prstenu. Primeri predstavnika 3-7-člane monociklične heterociklične grupe su, ali bez ograničavanja, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrorilinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tienil, tienotiazolil, tienoksazolil, tienoimidazolil, tiomorfolinil, tiofenil, triazinil, triazolil. U jednoj realizaciji, 3-7-člana monocilična heterociklična grupa je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -halo, -0-(Ci-C6 alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR', pri čemu R' predstavlja, nezavisno, -H ili nesupstituisani C1-C6alkil. Ukoliko se posebno ne ukaže, 3-7-člani monociklični heterocikl je nesupstituisan.
Termin "8-12-člani biciklični heterocikl" odnosi se na biciklični 8-12-člani aromatični ili nearomatični biciklični cikloalkil, u kome jedan ili oba prstena u ovom bicikličnom sistemu imaju 1-4 atoma ugljenika nezavisno zamenjana sa N, O ili S atomom. Ovom klasom su obuhvaćeni 3-7-člani monociklični heterocikli, koji su fuzionisani sa benzenovim prstenom. Nearomatični 8-12-člani monocilični heterociklični prsten je spojen preko atoma azota, sumpora ili ugljenika u prstenu. Aromatični 8-12-člani biciklični heterocikli su spojeni preko atoma ugljenika u prstenu. Primeri 8-12-članih bicikličnih heterocikla su, ali bez ograničavanja, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izoindazolil, izoindolil, izoindolinil, izohinolinil, nafthiridinil, oktahidroizohinolinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, hinoksalinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolil i ksantenil. U jednoj realizaciji, 8-12-člana biciklična heterociklična grupa je supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: -halo, -0-(Ci-C6 alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R\ -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR', pri čemu R' predstavlja, nezavisno, -H ili nesupstituisani C1-C6alkil. Ukoliko se posebno ne ukaže, 8-12-člani biciklični heterocikl je nesupstituisan.
Reprezentativni primeri "fenilen grupe" su naznačeni u nastavku:
Fraza "farmaceutski prihvatljiva so", kako se ovde koristi, predstavlja so nekog kiselog i baznog atoma azota u Derivatu purina. Ilustrativne soli, ali bez ograničavanja, su sulfat, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartarat, oleat, tanat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, formijat, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat). Farmaceutski prihvatljiva so može biti takođe i kamforsulfonatna so. Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se takođe i na so nekog Derivata purina, koji ima kiselu funkcionalnu grupu, kao što je funkcionalna grupa karboksilne kiseline, i baze. Pogodne baze su, ali bez ograničavanja, hidroksidi alkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum i litijum; hidroksidi zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijum i magnezijum; hidroksidi drugih metala, kao što su aluminijum i cink; amonijak i organski amini, kao što su supstituisani ili hidroksi-supstituisani mono-, di- ili tri-alkilamini, dicikloheksilamin; tributilamin; piridin; N-metil, N-etilamin; dietilamin; triaetilamin; mono-, bi- ili tri-(2-OH-niži alkilamini), kao što su mono-, bi- ili tri-(2-hidroksietil)amin, 2-hidroksi-fe/c-butilamin ili tri-(hidroksimetil)metilamin, N,N-di-niži alkil-N-(hidroksi niži alkil)-amini, kao što su N,N-dimetil-N-(2-hidroksietil)amin ili tri-(2-hidroksietil)amin; N-metil-D-glukamin; i aminokiseline, kao što su arginin, lizin i slično. Termin "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata takođe i hidrate Derivata purina.
"Animalno biće" predstavlja neki sisar, npr. humano biće, miš, pacov, zamorac, pas, mačka, konj, krava, svinja, ili neki nehumani primat, kao što su majmun, šimpanzo, babun ili rezus. U jednoj realizaciji animalno biće predstavlja humano biće.
Termin "izolovan i prečišćen", kako se ovde koristi, označava razdvajanje od drugih komponenata iz reakcione smeše ili iz prirodnog izvora. U nekim realizacijama, ovaj izolat sadrži najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95% ili najmanje 98% Derivata purina u masi izolata. U jednoj realizaciji, izolat sadrži najmanje 95% Derivata purina u masi izolata.
Termin "suštinski bez njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera", kako se ovde koristi, označava da Derivat Purina ne sadrži više od oko 10 mas% njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera. U jednoj realizaciji, Derivat purina, koji je suštinski bez njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera, ne sadrži više od oko 5 mas% njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera. U sledećoj realizaciji, Derivat purina, koji je suštinski bez njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera, ne sadrži više od oko 1 mas% njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera. U sledećoj realizaciji, Derivat purina, koji je suštinski bez njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera, ne sadrži više od oko 0,5 mas% njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera. U još jednoj realizaciji, Derivat purina, koji je suštinski bez njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera, ne sadrži više od oko 0,1 mas% njemu odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
Termin "suštinski bez njemu odgovarajućeg drugog anomera", kako se ovde koristi, označava Derivat purina, koji ne sadrži više od oko 10 mas% njemu odgovarajućeg drugog anomera. U jednoj realizaciji, Derivat purina, koji je suštinski bez njemu odgovarajućeg drugog anomera, ne sadrži više od oko 5 mas% njemu odgovarajućeg drugog anomera. U sledećoj realizaciji, Derivat purina, koji je suštinski bez njemu odgovarajućeg drugog anomera, ne sadrži više od oko 1 mas% njemu odgovarajućeg drugog anomera. U sledećoj realizaciji, Derivat purina, koji je suštinski bez njemu odgovarajućeg drugog anomera, ne sadrži više od oko 0,5 mas% njemu odgovarajućeg drugog anomera. U još jednoj realizaciji, Derivat purina, koji je suštinski bez njemu odgovarajućeg drugog anomera, ne sadrži više od oko 0,1 mas% njemu odgovarajućeg drugog anomera.
Nek hemijske strukture su označene korišćenjem zadebljalih i isprekidanih linija koje označavaju hemijske veze. Ove zadebljale i isprekidane linije označavaju apsolutnu stereohemiju. Zadebljala linija označava da je supstituent iznad ravni atoma ugljenika u kojoj je on spojen, a isprekidana linija označava da je supstituent ispod ravni u kojoj je on spojen sa atomom ugljenika. Na primer, u ilustraciji u nastavku:
grupa A je iznad ravni atoma ugljenika sa kojim je ona spojena, a grupa B je ispod ravni atoma ugljenika sa kojim je spojena.
Skraćenice koje slede, a ovde se koriste, imaju naznačene definicije: AC2O je anhidrid sirćetne kiseline; ATP je adenozintrifosfat; CCPA je 2-hloro-N<6->ciklopentiladenozin; CPA je N<6->ciklopentiladenozin; CSA je kamfosulfonska kiselina; CHO je jajnik kineskog hrčka; DMF je N,N-dimetilformamid; EGTA je etilenglikol bis-^-aminoetiletarJ-N.N.N'.N'-tetrasirćetna kiselina; EtNH2je etilamin, EtOAc je etilacetat; EtOH je etanol; LiHMDS je litijum-heksametildisilazid; MeOH je metanol; MS je masena spektrometrija; NECA je adenozin-5'-(N-etil)karboksamido; NMR je nuklearna magnetna rezonanca; R-PlAje N<6->
(2-fenil-izopropiI)adenozin, R-izomer; TFA je trifluorosirćetna kiselina; THF je tetrahidrofuran; TMSOTf je trimetilsilil trifluorometansulfonat.
DERIVATI PURINA
1. Derivati purina Formule ( la)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu (la):
u kojoj su A, B, C i D defmisani gore za Derivate purina Formule (la), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su uc/silitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkil. U specifičnoj realizaciji, R<1>je ciklopentil.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkenil.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C8-Ci2biciklični cikloalkil ili -C8-Ci2biciklični cikloalkilenil.
U još jednoj realizaciji, R<1>je -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil) ili -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil).
U jednoj realizaciji, R2 je-halo. U specifičnoj realizaciji R<2>je-CI.
U sledećoj realizaciji R<2>je -CN.
U sledećoj realizaciji R2 je-NHR8, -OR<8>ili -SR<8>.
U sledećoj realizaciji R2 je -NHC(0)R4, -NHC(0)OR<8>ili -NHC(0)NHR<8>.
U sledećoj realizaciji R<2>je -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR8 ili -NHNHC(0)NHR8.
U još jednoj realizaciji, R<2>je -NH-N=C(R<6>)R<7>.
U jednoj realizaciji C i D su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (la) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (la) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (la) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (la) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (la) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivat purina Formule (la) može postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (la') ili Formulom (la"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (la).
Derivat purina Formule (la') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (la"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (la') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (la") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (la') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (la").
Derivat purina Formule (la") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (la'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (la") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (la') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (la") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (la').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) imaju Formulu (la'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (la), a pri tome su Derivati purina Formule (la') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) imaju Formulu (la"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (la), a pri tome su Derivati purina Formule (la") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao smeša Derivata purina Formule (la') i Derivata purina Formule (la"), a pri tome količina Derivata purina Formule (la') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (la").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao smeša Derivata purina Formule (la') i Derivata purina Formule (la"), a pri tome količina Derivata purina Formule (la") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (la').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (la') i Derivata purina Formule (la").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (laa') ili Formula (laa"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (la).
Derivat purina Formule (laa') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (laa"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (laa<1>) ista kao grupa A u derivatu purina Formule (laa") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (laa') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (laa").
Derivat purina Formule (laa") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (laa'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (laa") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (laa') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (laa") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (laa').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) imaju Formulu (laa'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (la), a pri tome su Derivati purina Formule (laa') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) imaju Formulu (laa"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (la), a pri tome su Derivati purina Formule (laa") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao smeša Derivata purina Formule (laa') i Derivata purina Formule (laa"), a pri tome količina Derivata purina Formule (laa') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (laa").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao smeša Derivata purina Formule (laa') i Derivata purina Formule (laa"), a pri tome količina Derivata purina Formule (laa") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (laa').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (laa') i Derivata purina Formule (laa").
Derivat purina Formule (laa') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (la') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (laa') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (la') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (laa') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (la').
Derivat purina Formule (la') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (laa') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (la') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (laa') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (la') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (laa').
Derivat purina Formule (laa") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (la") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (laa") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (la") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (laa") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (la").
Derivat purina Formule (la") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (laa") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (la") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (laa") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (la") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (laa").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) imaju formulu (laa'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (la), a pri tome su Derivati purina formule (laa') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) imaju formulu (laa"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (la), a pri tome su Derivati purina formule (laa") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) imaju formulu (la'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (la), a pri tome su Derivati purina formule (la') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) imaju formulu (la"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (la), a pri tome su Derivati purina formule (la") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao smeša Derivata purina Formule (la') i Derivata purina Formule (laa'), a pri tome količina Derivata purina Formule (la') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (laa').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao smeša Derivata purina Formule (la') i Derivata purina Formule (laa'), a pri tome količina Derivata purina Formule (laa') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (la').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (la') i Derivata purina Formule (laa').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao smeša Derivata purina Formule (la") i Derivata purina Formule (laa"), a pri tome količina Derivata purina Formule (la") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (laa").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao smeša Derivata purina Formule (la") i Derivata purina Formule (laa"), a pri tome količina Derivata purina Formule (laa") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (la").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (la) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (la") i Derivata purina Formule (laa").
2. Derivati purina Formule ( lb)
Kao što je navedeno gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu (lb):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (lb), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su uc/silitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -H.
U drugoj realizaciji R<1>je -Ca-Cs-monociklični cikloalkil. U specifičnoj realizaciji R<1>je ciklopentil.
U sledećoj realizaciji R<1>je -C3-C8-monociklični cikloalkenil.
U sledećoj realizaciji R<1>je —C8-Ci2-t>iciklični cikloalkil ili -Cs-C^-biciklični cikloalkenil.
U još jednoj realizaciji R<1>je -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil) ili -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil).
U drugoj realizaciji R<2>je -CN.
U sledećoj realizaciji R<2>je -NHR4
U još jednoj realizaciji R2 je -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>ili -NHC(0)NHR<4.>
U sledećoj realizaciji R2 je -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR<4>ili -NHNHC(0)NHR4.
U još jednoj realizaciji R<2>je -NH-N=C(R6)R7
U jednoj realizaciji C i D su uc/skonfiguraciji jedan prema drugom.
U drugoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (lb) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (lb) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (lb) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (la) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (la) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivati purina Formule (lb) mogu postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (lb') ili Formulom (lb"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (lb).
Derivat purina Formule (lb') je odgovarajući naspramni enantiomer Derivata purina Formule (lb"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lb') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (lb") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lb') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lb").
Derivat purina Formule (lb") je odgovarajući naspramni enantiomer Derivata purina Formule (lb'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lb") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (lb') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lb") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lb').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) imaju Formulu (lb'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (lb), a pri tome su Derivati purina Formule (lb') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Fiormulom (lb").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) imaju Formulu (lb"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (lb), a pri tome su Derivati purina Formule (lb") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Fiormulom (lb').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lb') i Derivata purina Formule (lb"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lb') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lb").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lb') i Derivata purina Formule (lb"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lb") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lb').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (lb') i Derivata purina Formule (lb").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (Ibb') ili Formula (Ibb"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (lb).
Derivat purina Formule (Ibb') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ibb"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ibb') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ibb") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ibb') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ibb").
Derivat purina Formule (Ibb") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ibb'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ibb") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ibb') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ibb") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ibb').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) imaju Formulu (Ibb'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (lb), a pri tome su Derivati purina Formule (Ibb') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) imaju Formulu (Ibb"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (lb), a pri tome su Derivati purina Formule (Ibb") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ibb') i Derivata purina Formule (Ibb"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ibb') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ibb").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ibb') i Derivata purina Formule (Ibb"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ibb") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ibb').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Ibb') i Derivata purina Formule (Ibb").
Derivat purina Formule (Ibb') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (lb') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ibb') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (lb') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ibb') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lb').
Derivat purina Formule (lb') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ibb') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lb') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ibb') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lb') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ibb').
Derivat purina Formule (Ibb") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (lb") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ibb") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (lb") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ibb") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lb").
Derivat purina Formule (lb") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ibb") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lb") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ibb") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lb") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ibb").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) imaju formulu (Ibb'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (lb), a pri tome su Derivati purina formule (Ibb') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) imaju formulu (lbb<n>), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (lb), a pri tome su Derivati purina formule (Ibb") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) imaju formulu (lb'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (lb), a pri tome su Derivati purina formule (lb') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) imaju formulu (lb"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (lb), a pri tome su Derivati purina formule (lb") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lb') i Derivata purina Formule (Ibb'), a pri tome količina Derivata purina Formule (lb<1>) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ibb').
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lb') i Derivata purina Formule (Ibb'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ibb') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lb').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (lb') i Derivata purina Formule (Ibb').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lb") i Derivata purina Formule (Ibb"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lb") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ibb").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lb") i Derivata purina Formule (Ibb"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ibb") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lb").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (lb) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (lb") i Derivata purina Formule (Ibb").
Ilustrativni Derivat purina Formule (lb) je jedinjenje koje se navodi u nastavku:
3. Derivati purina Formule Ic)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu (Ic):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ic), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -H.
U drugoj realizaciji, R<1>je -C1-C10alkil.
U jednoj realizaciji, R<1>je -aril ili -(CH2)n-aril.
U drugoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkil. U specifičnoj realizaciji R<1>je ciklopentil.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkenil.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C8-Ci2biciklični cikloalkil ili -C 8-C12 biciklični cikloalkenil.
U još jednoj realizaciji, R<1>je -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil) ili -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil).
U sledećoj realizaciji, R<1>je -3-7-člani monociklični heterocikl ili 8-12-člani biciklični heterocikl.
U sledećoj realizacijiR<2>je -NHR<4>, -OR<4>ili -SR<4>.
U drugoj realizaciji R2 je -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>ili -NHC(0)NHR<4>.
U sledećoj realizaciji R2 je -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR<4>ili -NHNHC(0)NHR4.
U jednoj realizaciji, R5 je-C(O)O(Ci-Ci0 alkil).
U sledećoj realizaciji R5 je -C(0)NH(Ci-Ci0alkil), -C(O)N(Ci-Ci0alkil)2ili -C(0)NH-aril.
U drugoj realizaciji R5 je -CH(NH2)NH2ili -CH(NH2)NH(Ci-Ci0 alkil).
U jednoj realizaciji C i D su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (Ic) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (Ic) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Ic) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Ic) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Ic) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivat purina Formule (Ic) može postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (Ic') ili Formulom (Ic"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (Ic).
Derivat purina Formule (Ic') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ic"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ic') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ic") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ic') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ic").
Derivat purina Formule (Ic") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ic'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ic") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ic') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ic") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ic').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) imaju Formulu (Ic'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ic), a pri tome su Derivati purina Formule (Ic') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (Ic").
U sledećoj realizaciji, Derivat purina Formule (Ic) ima Formulu (Ic"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ic), a pri tome su Derivati purina Formule (Ic") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (Ic').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ic') i Derivata purina Formule (Ic"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ic') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ic").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ic') i Derivata purina Formule (Ic"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ic") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ic').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Ic') i Derivata purina Formule (Ic").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (Icc') ili Formula (Icc"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (Ic).
Derivat purina Formule (Icc') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Icc"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Icc') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Icc") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Icc') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Icc").
Derivat purina Formule (Icc") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Icc'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Icc") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Icc') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Icc") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Icc<*>).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) imaju Formulu (Icc'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ic), a pri tome su Derivati purina Formule (Icc') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) imaju Formulu (Icc"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ic), a pri tome su Derivati purina Formule (Icc") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Icc') i Derivata purina Formule (Icc"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Icc') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Icc").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Icc") i Derivata purina Formule (Icc"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Icc") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Icc').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Icc') i Derivata purina Formule (Icc").
Derivat purina Formule (Icc') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ic') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Icc') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ic') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Icc') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ic').
Derivat purina Formule (Ic') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Icc') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ic') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Icc') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ic') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Icc').
Derivat purina Formule (Icc") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ic") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Icc") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ic") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Icc") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ic").
Derivat purina Formule (Ic") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Icc") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ic") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Icc") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ic") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Icc").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) imaju formulu (Icc'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ic), a pri tome su Derivati purina formule (Icc') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) imaju formulu (Icc"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ic), a pri tome su Derivati purina formule (Icc") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) imaju formulu (Ic'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ic), a pri tome su Derivati purina formule (Ic') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) imaju formulu (Ic"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ic), a pri tome su Derivati purina formule (Ic") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ic') i Derivata purina Formule (Icc'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ic') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Icc').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ic') i Derivata purina Formule (Icc'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Icc') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ic').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (Ic') i Derivata purina Formule (Icc').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ic") i Derivata purina Formule (Icc"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ic") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Icc").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ic") i Derivata purina Formule (Icc"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Icc") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ic").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ic) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (Ic") i Derivata purina Formule (Icc").
4. Derivati purina Formule ( Id)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu (Id):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Id), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -H.
U drugoj realizaciji, R<1>je -C1-C10alkil.
U jednoj realizaciji, R<1>je -aril ili -(CH2)n-aril.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkil. U specifičnoj realizaciji R<1>je ciklopentil.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkenil.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C8-Ci2biciklični cikloalkil ili -C8-C-i2 biciklični cikloalkenil.
U još jednoj realizaciji, R<1>je -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil) ili -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil).
U sledećoj realizaciji, R<1>je -3-7-člani monociklični heterocikl ili 8-12-člani biciklični heterocikl.
U jednoj realizaciji R<2>je -H.
U jednoj realizaciji R<2>je -halo. U specifičnoj realizaciji R<2>je -Cl.
U drugoj realizaciji R<2>je -CN.
U sledećoj realizaciji R<2>je -NHR<4>, -OR<4>ili -SR<4.>
U drugoj realizaciji R<2>je -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>ili -NHC(0)NHR<4>.
U sledećoj realizaciji R<2>je -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR<4>ili-NHNHC(0)NHR<4>.
U još jednoj realizaciji, R<2>je -NH-N=C(R<6>)R<7.>
U jednoj realizaciji R3 je -CH2ONO.
U drugoj realizaciji R3 je -CH2OS03H.
U jednoj realizaciji C i D su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (Id) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (Id) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Id) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Id) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Id) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivat purina Formule (Id) može postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (Id') ili Formulom (Id"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (Id).
Derivat purina Formule (Id') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Id"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Id') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Id") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Id') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Id").
Derivat purina Formule (Id") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Id'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Id") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Id') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Id") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Id').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) imaju Formulu (Id'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Id), a pri tome su Derivati purina Formule (Id') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (Id").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) imaju Formulu (Id"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Id), a pri tome su Derivati purina Formule (Id") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (Id').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Id') i Derivata purina Formule (Id"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Id') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Id").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Id') i Derivata purina Formule (Id"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Id") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Id').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Id') i Derivata purina Formule (Id").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (Idd') ili Formula (Idd"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (Id).
Derivat purina Formule (Idd') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Idd"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Idd') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Idd") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Idd') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Idd").
Derivat purina Formule (Idd") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Idd<*>), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Idd") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Idd') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Idd") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Idd').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) imaju Formulu (Idd'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Id), a pri tome su Derivati purina Formule (Idd') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) imaju Formulu (Idd"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Id), a pri tome su Derivati purina Formule (Idd") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Idd') i Derivata purina Formule (Idd"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Idd') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Idd").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Idd') i Derivata purina Formule (Idd"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Idd") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Idd').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Idd') i Derivata purina Formule (Idd").
Derivat purina Formule (Idd<1>) je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Id') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Idd') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Id') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Idd') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Id').
Derivat purina Formule (Id') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Idd') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Id') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Idd') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Id') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Idd').
Derivat purina Formule (Idd") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Id") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Idd") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Id") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Idd") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Id").
Derivat purina Formule (Id") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Idd") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Id") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Idd") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Id") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Idd").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) imaju formulu (Idd'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Id), a pri tome su Derivati purina formule (Idd') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) imaju formulu (Idd"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Id), a pri tome su Derivati purina formule (Idd") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) imaju formulu (Id'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Id), a pri tome su Derivati purina formule (Id') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) imaju formulu (Id"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Id), a pri tome su Derivati purina formule (Id") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Id') i Derivata purina Formule (Idd'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Id') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Idd').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Id') i Derivata purina Formule (Idd'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Idd') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Id').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (Id') i Derivata purina Formule (Idd').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Id") i Derivata purina Formule (Idd"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Id") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Idd").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Id") i Derivata purina Formule (Idd"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Idd") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Id").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Id) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (Id") i Derivata purina Formule (Idd").
Ilustrativni Derivati purina Formule (Id) su jedinjenja navedena u nastavku:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj realizaciji, jedinjenje 23 je u obliku njegove natrijumove soli. U drugoj realizaciji, jedinjenje 24 je u obliku njegove natrijumove soli.
5. Derivati purina Formule ( le)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu (le):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (le), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -(CH2)n-aril.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkil. U specifičnoj realizaciji R<1>je ciklopentil.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkenil.
U sledećoj realizaciji, R<1>je -C 8-C12 biciklični cikloalkil ili — C8-C12 biciklični cikloalkenil.
U još jednoj realizaciji, R<1>je -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil) ili -(CH2MC3-C8monociklični cikloalkenil).
U sledećoj realizaciji, R<1>je -3-7-člani monociklični heterocikl ili 8-12-člani biciklični heterocikl.
U jednoj realizaciji R<2>je -halo. U specifičnoj realizaciji R<2>je -Cl.
U sledećoj realizaciji R<2>je -CN.
U drugoj realizaciji R<2>je -NHR<4>, -OR<4>ili -SR<4.>
U narednoj realizaciji R<2>je -NHC(0)R<4>, -NHC(0)0R<4>ili -NHC(0)NHR<4.>
U sledećoj realizaciji R2 je -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR<4>ili -NHNHC(0)NHR<4>.
U još jednoj realizaciji, R2 je -NH-N=C(R6)R7.
U jednoj realizaciji C i D su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (le) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (le) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (le) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (le) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (le) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivati purina Formule (le) mogu postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (le') ili Formulom (le"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (le).
Derivat purina Formule (le') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (le"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (le') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (le") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (le') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (le").
Derivat purina Formule (le") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (le'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (le") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (le') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (le") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (le').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) imaju Formulu (le<1>), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (le), a pri tome su Derivati purina Formule (le') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (le").
U sledećoj realizaciji, Derivat purina Formule (le) ima Formulu (le"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (le), a pri tome su Derivati purina Formule (le") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (le').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao smeša Derivata purina Formule (le') i Derivata purina Formule (le"), a pri tome količina Derivata purina Formule (le<1>) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (le").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao smeša Derivata purina Formule (le') i Derivata purina Formule (le"), a pri tome količina Derivata purina Formule (le") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (le').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (le') i Derivata purina Formule (le").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (lee') ili Formula (lee"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (le).
Derivat purina Formule (lee') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (lee"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lee') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (lee") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lee') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lee").
Derivat purina Formule (lee") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (lee'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lee") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (lee') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lee") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lee').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) imaju Formulu (lee'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (le), a pri tome su Derivati purina Formule (lee') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) imaju Formulu (lee"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (le), a pri tome su Derivati purina Formule (lee") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lee') i Derivata purina Formule (lee"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lee') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lee").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lee') i Derivata purina Formule (lee"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lee") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lee').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (lee') i Derivata purina Formule (lee").
Derivat purina Formule (lee') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (le') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lee') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (le') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lee') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (le').
Derivat purina Formule (le') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (lee') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (le') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (lee') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (le') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lee').
Derivat purina Formule (lee") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (le") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lee") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (le") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lee") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (le").
Derivat purina Formule (le") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (lee") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (le") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (lee") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (le") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lee").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) imaju formulu (lee'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (le), a pri tome su Derivati purina formule (lee') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) imaju formulu (lee"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (le), a pri tome su Derivati purina formule (lee") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) imaju formulu (le'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (le), a pri tome su Derivati purina formule (le<1>) suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) imaju formulu (le"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (le), a pri tome su Derivati purina formule (le") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao smeša Derivata purina Formule (le') i Derivata purina Formule (lee'), a pri tome količina Derivata purina Formule (le') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lee').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao smeša Derivata purina Formule (le') i Derivata purina Formule (lee'), a pri tome količina Derivata purina Formule (lee') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (le').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (le') i Derivata purina Formule (lee').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao smeša Derivata purina Formule (le") i Derivata purina Formule (lee"), a pri tome količina Derivata purina Formule (le") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lee").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao smeša Derivata purina Formule (le") i Derivata purina Formule (lee"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lee") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (le").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (le) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (le") i Derivata purina Formule (lee").
6. Derivati purina Formule ( If)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu (If):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (If), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -C5-C6monociklični cikloalkil.
U drugoj realizaciji, R<1>je -ciklopentil.
U jednoj realizaciji R<2>je -H.
U jednoj realizaciji R<2>je -halo.
U sledećoj realizaciji R<2>je -Cl.
U jednoj realizaciji C i D su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (If) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (If) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (If) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (If) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (If) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivat purina Formule (If) može postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (If) ili Formulom (If ):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (If).
Derivat purina Formule (If) odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (If), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (If) ista kao grupa A u derivatu purina Formule (If) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (If) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (If).
Derivat purina Formule (If) odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (If), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (If) ista kao grupa A u derivatu purina Formule (If) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (If) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (If).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) imaju Formulu (If), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (If), a pri tome su Derivati purina Formule (If) suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (If).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) imaju Formulu (If), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (If), a pri tome su Derivati purina Formule (If) suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (If).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao smeša Derivata purina Formule (If) i Derivata purina Formule (If), a pri tome količina Derivata purina Formule (If) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (If).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao smeša Derivata purina Formule (If) i Derivata purina Formule (If), a pri tome količina Derivata purina Formule (If) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (If).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (If) i Derivata purina Formule (If).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (Iff) ili Formula (Iff):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (If).
Derivat purina Formule (Iff) odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Iff), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Iff) ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Iff) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Iff) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Iff).
Derivat purina Formule (Iff) odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Iff), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Iff) ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Iff) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Iff) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Iff).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) imaju Formulu (Iff), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (If), a pri tome su Derivati purina Formule (Iff) suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) imaju Formulu (Iff), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (If), a pri tome su
Derivati purina Formule (Iff) suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Iff) i Derivata purina Formule (Iff), a pri tome količina Derivata purina Formule (Iff) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Iff).
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Iff) i Derivata purina Formule (Iff), a pri tome količina Derivata purina Formule (Iff) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Iff).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Iff) i Derivata purina Formule (Iff).
Derivat purina Formule (Iff) je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (If) kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Iff) ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (If) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Iff) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (If).
Derivat purina Formule (If) je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Iff) kada je grupa A u Derivatu purina Formule (If) ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Iff) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (If) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Iff).
Derivat purina Formule (Iff) je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (If) kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Iff) ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (If) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Iff) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (If).
Derivat purina Formule (If) je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Iff) kada je grupa A u Derivatu purina Formule (If) ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Iff) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (If) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Iff).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) imaju formulu (Iff), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (If), a pri tome su Derivati purina formule (Iff) suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) imaju formulu (Iff), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (If), a pri tome su Derivati purina formule (Iff) suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) imaju formulu (If), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (If), a pri tome su Derivati purina formule (If) suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) imaju formulu (If), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (If), a pri tome su Derivati purina formule (If) suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao smeša Derivata purina Formule (If) i Derivata purina Formule (Iff), a pri tome količina Derivata purina Formule (If) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Iff).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao smeša Derivata purina Formule (If) i Derivata purina Formule (Iff), a pri tome količina Derivata purina Formule (Iff) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (If).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (If) i Derivata purina Formule (Iff).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao smeša Derivata purina Formule (If) i Derivata purina Formule (Iff), a pri tome količina Derivata purina Formule (If) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Iff).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao smeša Derivata purina Formule (If) i Derivata purina Formule (Iff), a pri tome količina Derivata purina Formule (Iff) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (If).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (If) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (If) i Derivata purina Formule (Iff).
Ilustrativni Derivati pirina Formule (If) su jedinjenja koja su navedena u nastavku:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Derivati purina Formule ( la)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu
(19):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ig), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -H.
U drugoj realizaciji R<2>je -halo. U specifičnoj realizaciji R<2>je -Cl.
U jednoj realizaciji C i D su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (Ig) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (Ig) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Ig) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Ig) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Ig) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivati purina Formule (Ig) mogu postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (Ig') ili Formulom (Ig"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (Ig).
Derivat purina Formule (Ig') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ig"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ig') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ig") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ig') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ig").
Derivat purina Formule (Ig") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ig'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ig") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ig') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ig") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ig').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) imaju Formulu (Ig'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ig), a pri tome su Derivati purina Formule (Ig') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (Ig").
U sledećoj realizaciji, Derivat purina Formule (Ig) ima Formulu (Ig"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ig), a pri tome su Derivati purina Formule (Ig") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (Ig').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ig') i Derivata purina Formule (Ig"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ig') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ig").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ig') i Derivata purina Formule (Ig"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ig") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ig').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Ig') i Derivata purina Formule (Ig").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (Igg') ili Formula (Igg"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (Ig).
Derivat purina Formule (Igg<*>) odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Igg"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Igg') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Igg") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Igg') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Igg").
Derivat purina Formule (Igg") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Igg'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Igg") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Igg') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Igg") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Igg').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) imaju Formulu (Igg'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ig), a pri tome su Derivati purina Formule (Igg') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) imaju Formulu (Igg"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ig), a pri tome su Derivati purina Formule (Igg") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Igg') i Derivata purina Formule (Igg"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Igg') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Igg").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Igg') i Derivata purina Formule (Igg"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Igg") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Igg').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Igg') i Derivata purina Formule (Igg").
Derivat purina Formule (Igg') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ig') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Igg<1>) ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ig') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Igg') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ig').
Derivat purina Formule (Ig') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Igg') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ig') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Igg') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ig') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Igg').
Derivat purina Formule (Igg") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ig") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Igg") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ig") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Igg") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ig").
Derivat purina Formule (Ig") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Igg") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ig") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Igg") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ig") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Igg").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) imaju formulu (Igg'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ig), a pri tome su Derivati purina formule (Igg') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) imaju formulu (Igg"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ig), a pri tome su Derivati purina formule (Igg") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) imaju formulu (Ig'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ig), a pri tome su Derivati purina formule (Ig') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) imaju formulu (Ig"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ig), a pri tome su Derivati purina formule (Ig") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ig') i Derivata purina Formule (Igg'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ig') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Igg').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ig') i Derivata purina Formule (Igg'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Igg') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ig').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (Ig') i Derivata purina Formule (Igg').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ig") i Derivata purina Formule (Igg"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ig") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Igg").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ig") i Derivata purina Formule (Igg"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Igg") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ig").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ig) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (Ig") i Derivata purina Formule (Igg").
Ilustrativni Derivati purina Formule (Ig) su jedinjenja koja se navode u nastavku:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Derivati purina Formule ( Ih)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu (Ih):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ih), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -ciklopent-1-ol-2-il.
U drugoj realizaciji, R<1>je —ciklopent-1 -ol-3-il.
U jednoj realizaciji C i D su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (Ih) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (Ih) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Ih) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Ih) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (Ih) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivat purina Formule (Ih) može postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (Ih') ili Formulom (Ih"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (Ih).
Derivat purina Formule (Ih') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ih"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ih') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ih") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ih') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ih").
Derivat purina Formule (Ih") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ih'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ih") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ih') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ih") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ih').
U jednoj refctižaciji; Derivati purina Formule (Ih) imaju Formulu (Ih'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ih), a pri tome su
Derivati purina Formule (Ih') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (Ih").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) imaju Formulu (Ih"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ih), a pri tome su Derivati purina Formule (Ih") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (Ih').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ih') i Derivata purina Formule (Ih"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ih') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ih").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ih') i Derivata purina Formule (Ih"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ih") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ih').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Ih') i Derivata purina Formule (Ih").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (Ihh') ili Formula (Ihh"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (Ih).
Derivat purina Formule (Ihh') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ihh"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ihh') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ihh") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ihh') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ihh").
Derivat purina Formule (Ihh") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Ihh'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ihh") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ihh') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ihh") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ihh').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) imaju Formulu (Ihh'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ih), a pri tome su Derivati purina Formule (Ihh') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) imaju Formulu (Ihh"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ih), a pri tome su Derivati purina Formule (Ihh") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ihh') i Derivata purina Formule (Ihh"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ihh') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ihh").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ihh') i Derivata purina Formule (Ihh"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ihh") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ihh').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Ihh') i Derivata purina Formule (Ihh").
Derivat purina Formule (Ihh') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ih') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ihh') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ih') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ihh') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ih').
Derivat purina Formule (Ih') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ihh') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ih') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ihh') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ih') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ihh').
Derivat purina Formule (Ihh") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ih") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ihh") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ih") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ihh") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ih").
Derivat purina Formule (Ih") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Ihh") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Ih") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Ihh") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Ih") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Ihh").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) imaju formulu (Ihh'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ih), a pri tome su Derivati purina formule (Ihh') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) imaju formulu (Ihh"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ih), a pri tome su Derivati purina formule (Ihh") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) imaju formulu (Ih'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ih), a pri tome su Derivati purina formule (Ih') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) imaju formulu (Ih"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (Ih), a pri tome su Derivati purina formule (Ih") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ih') i Derivata purina Formule (Ihh'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ih') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ihh').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ih') i Derivata purina Formule (Ihh'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ihh') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ih').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (Ih') i Derivata purina Formule (Ihh').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ih") i Derivata purina Formule (Ihh"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ih") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ihh").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Ih") i Derivata purina Formule (Ihh"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Ihh") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Ih").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (Ih) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (Ih") i Derivata purina Formule (Ihh").
Ilustrativni Derivati purina Formule (Ih) su jedinjenja koja su navedena u nastavku:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Derivati purina Formule ( 10
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu
(II):
u kojoj su A, B, C i D definisani gone za Derivate purina Formule (II), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -H.
U drugoj realizaciji, R<1>je -d-Cio alkil.
U još jednoj realizaciji, R<1>je -(CH2)m-(C8-Ci2biciklični cikloalkil) ili -(CH2)m-(Ce-Ci2biciklični cikloalkenil).
U jednoj realizaciji R<2>je -OR<4>ili -SR<4>.
U drugoj realizaciji R2 je -NHNHC(0)R<3>, -NHNHC(0)OR<7>ili -NHNHC(0)NHR<3>.
U još jednoj realizaciji, R<2>je -NH-N=C(R5)R6
U specifičnoj realizaciji R<2>je -NH-N=C-ciklopropil.
U jednoj realizaciji C i D su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (II) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (II) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (II) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (II) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (II) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivat purina Formule (II) može postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (II') ili Formulom (II"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (II).
Derivat purina Formule (II') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (II"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (II') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (II") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (II') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (II").
Derivat purina Formule (II") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (II'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (II") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (II') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (II") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (II').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) imaju Formulu (II'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (II), a pri tome su Derivati purina Formule (II') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (II").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) imaju Formulu (II"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (II), a pri tome su
Derivati purina Formule (II") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (II').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao smeša Derivata purina Formule (II') i Derivata purina Formule (II"), a pri tome količina Derivata purina Formule (II') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (II").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao smeša Derivata purina Formule (II') i Derivata purina Formule (II"), a pri tome količina Derivata purina Formule (II") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (II').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (II') i Derivata purina Formule (II").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (I la') ili Formula (Ma"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (II).
Derivat purina Formule (Ha') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (11a"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Na') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Ha") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lla') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lla").
Derivat purina Formule (lla") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (lla'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lla") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (lla') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lla") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lla<1>).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) imaju Formulu (lla'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (II), a pri tome su Derivati purina Formule (lla') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) imaju Formulu (lla"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (II), a pri tome su Derivati purina Formule (lla") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lla') i Derivata purina Formule (lla"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lla') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lla").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lla') i Derivata purina Formule (lla"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lla") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lla').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (lla') i Derivata purina Formule (lla").
Derivat purina Formule (lla') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (II') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lla') ista kao grupa A u Derivatu purina
Formule (II') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lla') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (II').
Derivat purina Formule (II') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (lla') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (II') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (lla') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (II') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lla').
Derivat purina Formule (lla") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (II") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lla") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (II") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lla") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (II").
Derivat purina Formule (II") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (lla") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (II") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (lla") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (II") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lla").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) imaju formulu (lla'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (II), a pri tome su Derivati purina formule (lla') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) imaju formulu (lla"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (II), a pri tome su Derivati purina formule (lla") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) imaju formulu (II'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (II), a pri tome su Derivati purina formule (II') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) imaju formulu (U"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (II), a pri tome su Derivati purina formule (II") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao smeša Derivata purina Formule (II') i Derivata purina Formule (lla'), a pri tome količina Derivata purina Formule (II') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lla').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao smeša Derivata purina Formule (II') i Derivata purina Formule (lla'), a pri tome količina Derivata purina Formule (lla') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (II').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (II') i Derivata purina Formule (Ma').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao smeša Derivata purina Formule (II") i Derivata purina Formule (lla"), a pri tome količina Derivata purina Formule (II") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lla").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao smeša Derivata purina Formule (II") i Derivata purina Formule (lla"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lla") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (II").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (II) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (II") i Derivata purina Formule (lla").
Prva podklasa Derivata purina Formule (II) je ona u kojoj bar jedna grupa R<1>predstavlja
-H.
Druga podklasa Derivata purina Formule (II) je ona u kojoj obe grupe R<1>, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezane, zajedno formiraju -C3-C8monociklični cikloalkil.
Treća podklasa Derivata purina Formule (II) je ona u kojoj R<2>predstavlja
-NH-N=C(R5)R6
10. Derivati purina Formule ( III)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu
(III):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (III), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -H.
U drugoj realizaciji R<1>je -C1-C10alkil.
U sledećoj realizaciji R<1>je -(CH2)m-(3-7-člani monociklični heterocikl) ili -(CH2)m-(8-12-člani biciklični heterocikl).
U još jednoj realizaciji R<1>je -(CH2)m-(C3-C8monociklični cikloalkil) ili -(CH2)m-(C3-C8monociklični cikloalkenil).
U sledećoj realizaciji R<1>je -(CH2)m-(C8-Ci2biciklični cikloalkil) ili -(CH2)m-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil).
U drugoj realizaciji R<1>je -(CH2)m-aril.
U još jednoj realizaciji dve grupe R<1>, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojene, formiraju C3-C8monociklični cikloalkil, C3-C8monociklični cikloalkenil, C8-Ci2biciklični cikloalkil ili C8-Ci2biciklični cikloalkenil.
U specifičnoj realizaciji R<1>je ciklopentil.
U jednoj realizaciji m je 0.
U drugoj realizaciji m je 1.
U sledećoj realizaciji m je 2.
U još jednoj realizaciji m je 3.
U jednoj realizaciji R<2>je -halo. U specifičnoj realizaciji R<2>je -Cl.
U jednoj realizaciji R<2>je -H.
U drugoj realizaciji R<2>je -CN.
U sledećoj realizaciji R<2>je -N(R<4>)2. -OR<4>ili -SR4
U sledećoj realizaciji R2 je-NHC(0)R4, -NHC(0)OR<4>ili -NHC(0)NHR4
U sledećoj realizaciji R2 je -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR<4>ili -NHNHC(0)NHR4
U još jednoj realizaciji R<2>-NH-N=C(R6)R7. U specifičnoj ealizaciji R<2>je -NH-N=CH-ciklopropil.
U jednoj realizaciji R<3>je -ON02ili -ONO.
U drugoj realizaciji R<3>je -OS03H, -OS02NH2, -OSO2NH(Ci-Ci0alkil), -OSO2N(Ci-Ci0alkil)2ili-OS02NH-aril.
U sledećoj realizaciji R3 je -N(R5)2.
U jednoj realizaciji C i D su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (III) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (III) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (III) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (III) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (III) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivati purina Formule (III) mogu postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (IM') ili Formulom (IM"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (III).
Derivat purina Formule (III') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (III"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (III') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (III") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (III') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (III").
Derivat purina Formule (III") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (III'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (III") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (III') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (III") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (III').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) imaju Formulu (III'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (III), a pri tome su Derivati purina Formule (III') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (III").
U sledećoj realizaciji, Derivat purina Formule (III) ima Formulu (III"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (III), a pri tome su
Derivati purina Formule (III") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (III').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao smeša Derivata purina Formule (III') i Derivata purina Formule (IM"), a pri tome količina Derivata purina Formule (III') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (III").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao smeša Derivata purina Formule (IM') i Derivata purina Formule (IM"), a pri tome količina Derivata purina Formule (IM") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (IM').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (III') i Derivata purina Formule (III").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (lila') ili Formula (lila"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (III).
Derivat purina Formule (lila') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (lila"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lila') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (lila") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lila') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lila").
Derivat purina Formule (lila") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (lila'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lila") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (lila') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lila") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lila').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) imaju Formulu (lila), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (III), a pri tome su Derivati purina Formule (lila') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) imaju Formulu (lila"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (III), a pri tome su Derivati purina Formule (lila") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lila') i Derivata purina Formule (lila"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lila') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lila").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao smeša Derivata purina Formule (lila') i Derivata purina Formule (lila"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lila") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lila').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (lila') i Derivata purina Formule (lila").
Derivat purina Formule (lila') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (III') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lila') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (III') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lila') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (IH').
Derivat purina Formule (III') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (lila') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (III') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (lila') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (III') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lila').
Derivat purina Formule (lila") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (III") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (lila") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (III") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (lila") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (III").
Derivat purina Formule (III") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (lila") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (III") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (lila") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (III") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (lila").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) imaju formulu (lila'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (III), a pri tome su Derivati purina formule (lila') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) imaju formulu (lila"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (III), a pri tome su Derivati purina formule (lila") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) imaju formulu (III'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (III), a pri tome su Derivati purina formule (III') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) imaju formulu (IH"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (III), a pri tome su Derivati purina formule (III") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao smeša Derivata purina Formule (III') i Derivata purina Formule (lila'), a pri tome količina Derivata purina Formule (IM') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lila').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao smeša Derivata purina Formule (III') i Derivata purina Formule (lila'), a pri tome količina Derivata purina Formule (lila') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (III').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (III') i Derivata purina Formule (lila').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao smeša Derivata purina Formule (III") i Derivata purina Formule (lila"), a pri tome količina Derivata purina Formule (III") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (lila").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao smeša Derivata purina Formule (III") i Derivata purina Formule (lila"), a pri tome količina Derivata purina Formule (lila") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (III").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (III) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (III") i Derivata purina Formule (lila").
Prva podklasa Derivata purina Formule (III) je ona u kojoj bar jedna grupa R<1>predstavlja -H.
Druga podklasa Derivata purina Formule (III) je ona u kojoj jednu grupu R<1>predstavlja
-H, a drugu grupu R<1>predstavlja -C3-C8monociklični cikloalkil.
Treća podklasa Derivata purina Formule (III) je ona u kojoj u kojoj grupu R<2>predstavlja
-NH-N=C(R<5>)R<6>.
četvrta podklasa Derivata purina Formule (III) je ona u kojoj u kojoj grupu R<3>predstavlja
-ON02.
11.Derivati purina Formule ( IV)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu
(IV):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (IV), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkil.
U drugoj realizaciji, R<1>je -C3-C8monociklični cikloalkenil. U specifičnoj realizaciji, R<1>je
-ciklopentil.
U jednoj realizaciji R<2>je -H.
U drugoj realizaciji R<2>je -halo. U specifičnoj realizaciji R<2>je -Cl.
U drugoj realizaciji R<2>je -CN.
U sledećoj realizaciji R2 je -N(R<3>)2. -OR<3>ili -SR<3.>
U sledećoj realizaciji R<2>je -NHNHC(0)R<3>, -NHNHC(0)OR<3>ili -NHNHC(0)NHR<3>.
U još jednoj realizaciji R<2>je -NH-N=C(R<4>)R<5>. U specifičnoj realizaciji R<2>je -NH-N=CH-ciklopropil.
U jednoj realizaciji C i D su u c/s konfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (IV) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (IV) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (IV) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (IV) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (IV) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivat purina Formule (IV) može postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (IV) ili Formulom (IV):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (IV).
Derivat purina Formule (IV) odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (IV"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (IV) ista kao grupa A u derivatu purina Formule (IV") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (IV) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (IV").
Derivat purina Formule (IV) odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (IV), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (IV") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (IV) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (IV) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (IV).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) imaju Formulu (IV), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (IV), a pri tome su
Derivati purina Formule (IV) suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (IV).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) imaju Formulu (IV"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (IV), a pri tome su Derivati purina Formule (IV") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (IV).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao smeša Derivata purina Formule (IV) i Derivata purina Formule (IV), a pri tome količina Derivata purina Formule (IV) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (IV).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao smeša Derivata purina Formule (IV) i Derivata purina Formule (IV), a pri tome količina Derivata purina Formule (IV) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (IV).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (IV) i Derivata purina Formule (IV").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (IVa') ili Formula (IVa"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (IV).
Derivat purina Formule (IVa') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (IVa"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (IVa') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (IVa") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (IVa') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (IVa").
Derivat purina Formule (IVa") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (IVa'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (IVa") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (IVa') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (IVa") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (IVa').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) imaju Formulu (IVa'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (IV), a pri tome su Derivati purina Formule (IVa') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) imaju Formulu (IVa"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (IV), a pri tome su Derivati purina Formule (IVa") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao smeša Derivata purina Formule (IVa') i Derivata purina Formule (IVa"), a pri tome količina Derivata purina Formule (IVa') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (IVa").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao smeša Derivata purina Formule (IVa') i Derivata purina Formule (IVa"), a pri tome količina Derivata purina Formule (IVa") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (IVa').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (IVa') i Derivata purina Formule (IVa").
Derivat purina Formule (IVa') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (IV) kada je grupa A u Derivatu purina Formule (IVa') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (IV) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (IVa') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (IV).
Derivat purina Formule (IV) je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (IVa') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (IV) ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (IVa') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (IV) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (IVa').
Derivat purina Formule (IVa") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (IV") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (IVa") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (IV") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (IVa") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (IV").
Derivat purina Formule (IV") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (IVa") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (IV") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (IVa") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (IV") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (IVa").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) imaju formulu (IVa'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (IV), a pri tome su Derivati purina formule (IVa') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) imaju formulu (IVa"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (IV), a pri tome su Derivati purina formule (IVa") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) imaju formulu (IV), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (IV), a pri tome su Derivati purina formule (IV) suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) imaju formulu (IV), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (IV), a pri tome su Derivati purina formule (IV") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao smeša Derivata purina Formule (IV) i Derivata purina Formule (IVa'), a pri tome količina Derivata purina Formule (IV) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (IVa').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao smeša Derivata purina Formule (IV) i Derivata purina Formule (IVa'), a pri tome količina Derivata purina Formule (IVa') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (IV).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (IV) i Derivata purina Formule (IVa<1>).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao smeša Derivata purina Formule (IV) i Derivata purina Formule (IVa"), a pri tome količina Derivata purina Formule (IV) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (IVa").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao smeša Derivata purina Formule (IV) i Derivata purina Formule (IVa"), a pri tome količina Derivata purina Formule (IVa") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (IV).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (IV) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (IV) i Derivata purina Formule (IVa").
Prva podklasa Derivata purina Formule (IV) je ona u kojoj grupu R<1>predstavlja
-ciklopentil.
Druga podklasa Derivata purina Formule (IV) je ona u kojoj grupu R<2>predstavlja -H.
Treća podklasa Derivata purina Formule (IV) je ona u kojoj grupu R<2>predstavlja -Cl.
Ilustrativni Derivati purina Formule (IV) su jedinjenja navedena u nastavku:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Derivati purina Formule ( V)
Kao što je pomenuto gore, ovaj pronalazak obuhvata Derivate purina koji imaju Formulu
(V):
u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (V), gde su A i B utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom, a C i D su ucisilitranskonfiguraciji jedan prema drugom.
U jednoj realizaciji, R<1>je -C1-C10alkil.
U drugoj realizaciji, R<1>je -(CH2)m-(3-7-člani monociklični heterocikl) ili -(CH2)m-(8-12-člani biciklični heterocikl).
U sledećoj realizaciji, R<1>je -(CH2)m-(C8-Ci2biciklični cikloalkil) ili -(CH2)m-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil).
U još jednoj realizaciji, R<1>je -(CH2)m-(C3-C8monociklični cikloalkil) ili -(CH2)m-(C3-Cemonociklični cikloalkenil).
U sledećoj realizaciji R<1>je -(CH2)m-aril.
U jednoj realizaciji, R<1a>je -C3-C8monociklični cikloalkil.
U drugoj realizaciji, R<1a>je -C3-C8monociklični cikloalkenil. U specifičnoj, R<1a>je ciklopentil.
U drugoj realizaciji R<1>i R<1a>, zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su spojeni, formiraju -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-C12biciklični cikloalkil ili -Cs-Ci2biciklični cikloalkenil.
U jednoj realizaciji R<2>je -OR4 ili -SR<4>.
U drugoj realizaciji R2 je -NHNHC(0)R<3>, -NHNHC(0)OR<3>ili -NHNHC(0)NHR<3>.
U još jednoj realizaciji R<2>je -NH-N=C(R<5>)R<6>. U specifičnoj realizaciji R<2>je -NH-N=CH-ciklopropil.
U jednoj realizaciji C i D su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
U sledećoj realizaciji C i D su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom.
Ovaj pronalazak daje takođe kompozicije koje sadrže efikasnu količinu Derivata purina Formule (V) i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač.
Ovaj pronalazak daje još i Derivate purina Formule (V) koji su u izolovanom u prečišćenom obliku.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (V) za dobijanje leka za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (V) za dobijanje leka za smanjivanje intenziteta metabolizma u animalnom biću, kome je to neophodno.
Ovaj pronalazak daje još i upotrebu efikasne količine Derivata purina Formule (V) za dobijanje leka za zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, u animalnom biću, kome je to neophodno.
Derivat purina Formule (V) može postojati u obliku jedinstvenog enatiomera, koji je, na primer, označen ili Formulom (V) ili Formulom (V):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (V).
Derivat purina Formule (V) odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (V), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (V) ista kao grupa A u derivatu purina Formule (V") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (V) ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (V").
Derivat purina Formule (V") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (V), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (V") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (V) i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (V") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (V).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) imaju Formulu (V'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (V), a pri tome su Derivati purina Formule (V) suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (V").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) imaju Formulu (V"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (V), a pri tome su Derivati purina Formule (V") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera, predstavljenog Formulom (V').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao smeša Derivata purina Formule (V) i Derivata purina Formule (V"), a pri tome količina Derivata purina Formule (V) prevazilazi količinu Derivata purina Formule (V").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao smeša Derivata purina Formule (V) i Derivata purina Formule (V"), a pri tome količina Derivata purina Formule (V") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (V).
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (V) i Derivata purina Formule (V").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) mogu postojati u obliku pojedinačnog enantiomera, na primer, onog koga označava ili Formula (Va') ili Formula (Va"):
gde su A, B, C i D definisani gore, za Derivate purina Formule (V).
Derivat purina Formule (Va') odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Va"), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Va') ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Va") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Va') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Va").
Derivat purina Formule (Va") odgovara naspramnom enantiomeru Derivata purina Formule (Va'), kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Va") ista kao grupa A u derivatu purina Formule (Va') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Va") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Va').
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) imaju Formulu (Va'), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (V), a pri tome su Derivati purina Formule (Va') suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) imaju Formulu (Va"), naznačenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (V), a pri tome su
Derivati purina Formule (Va") suštinski bez njima odgovarajućeg naspramnog enantiomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Va') i Derivata purina Formule (Va"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Va') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Va").
U drugoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao smeša Derivata purina Formule (Va') i Derivata purina Formule (Va"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Va") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Va').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao racemska smeša Derivata purina Formule (Va') i Derivata purina Formule (Va").
Derivat purina Formule (Va') je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (V) kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Va') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (V') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Va') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (V).
Derivat purina Formule (V ) je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Va') kada je grupa A u Derivatu purina Formule (V') ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Va') i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (V') ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Va').
Derivat purina Formule (Va") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (V") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (Va") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (V") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (Va") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (V").
Derivat purina Formule (V") je odgovarajući drugi anomer Derivata purina Formule (Va") kada je grupa A u Derivatu purina Formule (V") ista kao grupa A u Derivatu purina Formule (Va") i kada je grupa D u Derivatu purina Formule (V") ista kao grupa D u Derivatu purina Formule (Va").
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) imaju formulu (Va'), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (V), a pri tome su Derivati purina formule (Va') suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) imaju formulu (Va"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (V), a pri tome su Derivati purina formule (Va") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) imaju formulu (V), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (V), a pri tome su Derivati purina formule (V) suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) imaju formulu (V"), označenu gore, u kojoj su A, B, C i D definisani gore za Derivate purina Formule (V), a pri tome su Derivati purina formule (V") suštinski bez njima odgovarajućeg drugog anomera.
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao smeša Derivata purina Formule (V) i Derivata purina Formule (Va'), a pri tome količina Derivata purina Formule (V') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Va').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao smeša Derivata purina Formule (V) i Derivata purina Formule (Va'), a pri tome količina Derivata purina Formule (Va') prevazilazi količinu Derivata purina Formule (V').
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (V) i Derivata purina Formule (Va<1>).
U jednoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao smeša Derivata purina Formule (V) i Derivata purina Formule (Va"), a pri tome količina Derivata purina Formule (V") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (Va").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao smeša Derivata purina Formule (V") i Derivata purina Formule (Va"), a pri tome količina Derivata purina Formule (Va") prevazilazi količinu Derivata purina Formule (V").
U sledećoj realizaciji, Derivati purina Formule (V) postoje kao ravnopravna smeša Derivata purina Formule (V") i Derivata purina Formule (Va").
POSTUPCI ZA DOBIJANJE DERIVATA PURINA
Derivati purina se mogu praviti u skladu sa objavljenim postupcima (videti Cristali et al.,J. Med. Chem.35, 2363-2369 (1992); Cristali et al.,J. Med. Chem.3_Z, 1720-1726
(1994); Cristali et al.,J. Med. Chem.38, 1462-1472 (1995); i Camaioni et al.,Bioorg. Med. Chem.5, 2267-2275 (1997)), ili koristeći procedure sinteze koje se navode niže, u Shemama 1-12.
Shema 1 pokazuje postupke za dobijanje nukleozidnih intermedijara koji su korisni za pravljenje Derivata purina sa Formulama (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (II), (III), (IV) i (V).
gde je R<2>definisano gore, za Derivate Purina sa Formulama (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (II), (III), (IV) i (V).
Zaštićeno jedinjenje riboze, Formule 1, može se kuplovati sa jedinjenjem purina, Formule 2, koristeći litijum heksametilsilazid i trimetilsilil triflat, a zatim ukloniti acetonid uz upotrebu trifluorosirćetne kiseline, dajući nukleozidne intermedijare Formule 3 i njima odgovarajuće anomere, Formule 4. Slično, riboza diacetat, Formule 5, se može kuplovati sa jedinjenjem Formule 2, koristeći litijum heksametildisilazid i trimetilsilil triflat, dajući acetonidom zaštićene nukleoizdne intermedijare Formule 6 i njima odgovarajuće anomere Formule 7.
Shema 2 pokazuje postupak koji je koristan za pravljenje adenozidnih intermedijara Formule 8, koji su korisni za pravljenje Derivata Purina sa Formulama (la), (lb), (Ic), (Id) i (le).
gde su R<1>i R<2>definisani gore za Derivate purina.
Derivat 6-hloroadenozina, formule 3a, se konvertuje u njegov 2',3'-acetonid, korišćenjem acetona i 2,2-dimetoksipropana, u prisustvu kamforsulfonske kiseline. Ovaj acetonid se može dalje derivatizovati, korišćenjem amina formule R<1->NH2, u prisustvu baze, tako da se dobiju jedinjenja formule 8.
Shema 3 prikazuje postupak koji se koristi za dobijanje Derivata purina Formule (la).
gde su R<1>i R<2>definisani gore za Derivate purina Formule (la).
Intermedijari adenozina, formule 8, se mogu konvertovati u njihove analoge 5'-sulfonske kiseline, koji se zatim mogu hlorovati, korišćenjem tionilhlorida, što daje odgovarajuće 5'-hlorosulfonatne intermedijare. Ovi hlorosulfonatni intermedijari mogu zatim da reaguju sa amonijakom, dajući odgovarajuće 5-sulfonamidne intermedijare. Uklanjanje acetonida, uz upotrebu smeše TFA/voda, daje Derivate purina Formule (la).
Metodologija, koja se koristi za pravljenje Derivata purina Formule (lb), opisana je u Shemi 4.
gde su R<1>i R<2>definsiani gore za Derivate purina Formule (lb).
Intermedijari adenozina, formule 8, se mogu konverotvati u njihove 5'-nitratne analoge, koričenjem azotne kiseline u prisustvu anhidrida sirćetne kisline, ili nekih drugih agenasa za nitrovanje, kao što su MsCI/ONOaili nitrozonijum tetrafluoroborat. Uklanjanje acetonida, korišćenjem smeše TFA/voda, daje Derivate purina Formule (lb).
Metodoligija korisna za pravljenje Derivata purina Formule (Ic) prikazana je niže u Shemi 5.
gde suR<1>, R<2>i R<5>definisani gore, za Derivate purina Formule (Ic).
Intermedijari adenozina, formule 8, mogu se konvertovati u njihove 5-analoge alkoksifosfonijum perhlorata, korišćenjem CCU-P(NMe2)3, a zatim tretiranjem proizvoda ove reakcije sa amonijum-perhloratom. Intenmedijami 5'-alkoksifosfonijum perhlorati mogu zatim da reaguju sa aminom formule NH2R<5>, dajući 5'-amino analoge. Uklanjanje acetonida, korišćenjem smeše TFA/voda, daje Derivate purina Formule (Ic).
Metodologija koja se koristi za pravljenje Derivata purina Formule (Id), kada R<3>predstavlja -CH2OSO3H, prikazana je u Shemi 6.
gde su R<1>i R<2>definisani gore za Derivate purina Formule (Id).
Intermedijari adenozina, formule 8, mogu se tretirati sa kompleksom sumpor-trioksid/piridin, dajući odgovarajuću intermedijamu so 5'-sulfonske kiseline piridina. Ova intermedijama piridinska so se može zatim neutralisati korišćenjem NaOH ili KOH, pa ukloniti acetonid korišćenjem smeše TFA/voda, što daje odgovarajuću natrijumovu ili kalijumovu so, respektivno, Derivata purina Formule (Id), u kojoj R<3>predstavlja -CH2OSO3H. Tretman ove natrijumove ili kalijumove soli sa vodenim rastvorom jake kiseline, kao što je sumporna ili hlorovodonična kiselina, daje Derivat purina Formule (Id), u kojoj R<3>predstavlja -CH2OS03H.
Metodolgija koja se koristi za pavljenje Derivata purina Formule (Id), u kojoj R<3>predstavlja -ONO, prikazana je u Shemi 7.
gde su R<1>i R<2>definisani gore za Derivate purina Formule (Id).
Intermdeijari adenozina, formule 8, mogu se tretirati sa nitrozonijum fluoroboratnim kompleksom, dajući odgovarajuće nitrozo-oksi intermedijare. Uklanjanje acetonida, korišćenjem smeše TFA/voda, daje Derivate purina Formule (Id), u kojima R<3>predstavlja -CH2ONO.
Metodologija koja se koristi za prevljenje Derivata purina Formule (le), u kojoj R<3>predstavlja -OS02NH(CrCioalkil), -OS02N(d-Cio alkil)2ili -OS02NH-aril, prikazana je u Shemi 8.
gde su R<1>i R<2>definisani gore za Derivate purina Formule (le).
Intermedijari adenozina, formule 8, mogu da reaguju sa kompleksom sumpor-trioksid/piridin, dajući odgvoarajuće intermedijare 5'-surfonske kiseline, koji se zatim tretiraju sa tionil hloridom, dajući intermedijare intermedijarnog 5'-hlorosulfonata. Ovi hlorosulfonatni intermedijari mogu zatim reagovati sa aminom formule H2N-(Ci-Ci0alkil), HN(Ci-Cio alkil)2ili H2N-aril, dajući odgovarajuće intermdijare 5'-sulfonamida. Uklanjanje acetonida, korišćenjem smeše TFA/voda, daje Derivate purina Formule (le), u kojima R<3>predstavlja -OS02NH(Ci-Cio alkil), -OSO2N(Ci-Ci0alkil)2ili -OS02NH-aril.
Metodologija, koja se koristi za dobijanje Derivatra purina Formule (II), prikazana je u Shemi 9.
gde su R<1>i R<2>definisani gore za Derivate purina Formule (II).
Derivati 6-hloroadenozina, Formule 3a, mogu se, posle reagovanja sa hidrazinom, konvertovati u njihove derivate 6-hidrazina, Formule 9. Jedinjenja Formule 9 se mogu zatim tretirati sa nekim karbonilnim jedinjenjem formule 10, dajući Derivat purina Formule (II).
Metodologija koja se koristi za pravljenje Derivata purina Formule (III) prikazana je u Shemi 10.
gde suR1, R<2>i R<3>definisani gore za Derivate purina Formule (III).
Jedinjenja Formule 3b se mogu zaštititi kao njihovi derivati 2',3'-acetonida, a njihova 5'-OH grupa se može konvertovati u R<3>grupu, korišćenjem metodologije koja je dobro poznata verziranima u stanje tehnike organske sinteze. Posle toga, uklanjanje acetonida korišćenjem smeše TFA/voda, daje 6-hloroadenozidna jedinjenja, formule 12, koja se mogu, korišćenjem hidrazina, konvertovati u njihove 6-hidrazino derivate, formule 13. Ova hidrazino jedinjenja, formule 13, se mogu zatim tretirati sa nekim karbonilnim jedinjenjem, formule 10, dajući Derivate purina Formule (III).
Metodologija koja se koristi za pravljenje Derivata purina Formule (IV) prikazana je u Shemi 11.
gde su R<1>i R<2>definisani gore za Derivate purina Formule (IV).
Derivati 6-hloroadenozina, Formule 3a, mogu se, posle reagovanja sa hidrazinom, konvertovati u derivate 6-hidrazina, Formule 9. Jedinjenja Formule 9 se zatim mogu tretirati sa nekim aldehidom, Formule 14, dajući Derivate purina Formule (IV).
Metodologija koja se koristi za pravljenje Derivata purina Formule (V) prikazana je u Shemi 12.
gde suR<1>,R1a i R<2>definisani gore za Derivate purina Formule (V).
Derivati 6-hloroadenozina, Formule 3, se mogu konvertovati, reagovanjem sa hidrazinom, u njihove derivate 6-hidrazina, Formule 9. Jedinjenja Formule 9 se zatim mogu tretirati sa nekim karbonilnim jedinjenjem, Formule 15, dajući derivate purina Formule (V).
Metodologija koja se koristi za pravljenje Derivata purina Formule (Ih), ukojoj R<1>predstavlja -ciklopent-1-ol-2-il, prikazana je u Shemi 13.
Reagovanjem 2-aminociklopentanola (34) sa karbobenzoiloksi hloridom (CBZCI), štiti se amino funkcionalnost u obliku njenog karbobenzoiloksi derivata. Zatim se OH grupa ovog karbobenzoiloksi derivata konvertuje u odgovarajući trietilsilil etar, korišćenjem trietilsilil hlorida, u prisustvu imidazola. Zatim se ova karbobenzoiloksi zaštitna grupa uklanja katalitičkim hidrogenovanjem, dajući amin, jedinjenja 35. Jedinjenje 35 se kupluje sa jedinjenjem 36 u etanolu, pod refluksom, dajući jedinjenje 37, koje se zatim nitruje, korošćenjem smeše anhidrid sirćetne kiseline/azotna kiselina, pa posle toga reaguje sa trifluorosirćetnom kiselinom, da se ukloni acetonidna grupa, što daje jedinjenje 38.
Metodologija koja se koristi za pravljenje Derivata purina Formule (Ih), ukojoj R<1>predstavlja ciklopent-1 -ol-3-il, prikazna je u Shemi 14.
Reaguje 3-aminociklopentanol (39) sa CBZCI, da se zaštiti amino funkcionalnost, u obliku njenog karbobenzoiloksi derivata. Zatim se OH grupa ovog karbobenzoiloksi derivata konvertuje u odgovarajući terietilsilil etar, korišćenjem trietilsilil hlorida, u prisustvu imidazola. Ova karbobenzoiloksi zaštitna grupa se zatim ukloni katalitičkim hidrogenovanjem, dajući amin, jedinjenje 40. Jedinjenje 40 se kupluje sa jedinjenjem 36, u etanolu pod refluksom, dajući jedinjenje 41, koje se zatim nitruje, korišćenjem smeše anhidrid sirčetne kiseline/azotna kiselina, pa reaguje sa trifluorosirćetnom kiselinom, da se ukloni acetonidna grupa, što daje jedinjenje 42.
TEARPEUTSKO/PROFILAKTIČKO ORDINIRANJE I
KOMPOZICIJE OVOG PRONALASKA
Zahvaljujući njihovoj aktivnosti, Derivati purina se poogodno koriste u veterinarskoj i humanoj medicini. Kao što je opisano gore, Derivati purina su korisni za: (i) tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u animalnom biću kome je to neophodno; (ii) smanjenje intenziteta metabolizma animalnog bića; ili (iii) zaštitu srca animalnog bića protiv oštećenja miokarda tokom kardioplegije.
Kada se ordiniraju nekom animalnom biću, Derivati purina se mogu ordinirati kao komponenta kompozicije koja sadrži neki fiziološki prihvatljiv nosač ili tečni nosač. Ove kompozicije, koje sadrže Derivat purina, mogu se ordinirati oralno. Derivati purina se mogu ordinirati takođe i nekim drugim konvencionalnim putem, na primer, infuzijom ili bolus injekcijom, absorpcijom kroz epitelni ili sluzokožni pokrivač (npr. oralno, rektalno ili intestinalnom sluzokožom), a mogu se ordinirati i zajedno sa drugim biološki aktivnim agensom. Ordiniranje može biti sistemsko ili lokalno. Mogu se koristiti razni poznati sistemi za oslobađanje, uključujući kapsuliranje, lipozome, mikročestice, mikrokapsule i kapsule.
Postupci ordiniranja su, ali bez ograničavanja, intradermalni, intramuskulami, intreperrtonealni, intravenozni, subkutani, intranazalni, epiduralni, oralni, sublingvalni, intracerebralni, intravaginalni, transdermalni, rektalni, inhalacioni ili površinski, posebno u uši, nos, oči ili kožu. U nekim primerima, ordiniranje vodi oslobađanju Derivata purina u krvotok. Način ordiniranja se može ostaviti kao pravo diskrecije lekara.
U jednoj realizaciji Derivati purina se ordiniraju oralno.
U drugoj realizaciji Derivati purina se ordiniraju intravenozno.
U sledećoj realizaciji, kada se Derivati purina koriste za smanjenje intenziteta metabolzma nekog animalnog bića, Derivati purina se mogu ordinirati kontinualnom intravenoznom infuzijom.
U drugim realizacijama, može biti poželjno da se Derivati purina ordiniraju lokalno. Ovo se može postići, naprimer, ali bez ograničavanja, lokalnom infuzijom za vreme hirurškog zahvata, površinskom primenom, npr. zajedno sa zavijanjem rane posle hirurškog zahvata, injekcijom, pomoću katetera, pomoću supozitorije ili klizme, ili pomoću implantata, a pomenuti implantat može biti od poroznog, neporoznog ili želatinoznog materijala, uključujući membrane, kao što su pljuvačne membrane ili vlakna.
U nekim realizacijama, može biti poželjno da se Derivati purina unose u centralni nervni sistem, sistem krvotoka ili u gastrointestinalni trakt nekim pogodnim putem, uključujući intraventrikulamu injekciju, intratekalnu injekciju, paraspinalnu injekciju, epiduralnu injekciju, klizmu, ili injektiranje u susedstvo nekog perifernog nerva. Intraventirkularna injekcija se može pojednostaviti preko intraventirkulamog katetera, na primer, priključenog na rezervoar, kao što je Ommaya-in rezervoar.
Takođe, može se koristit pulmonamo ordiniranje, npr. upotrebom nekog inhalatora ili nebulizatora i formulacije sa agensom za stvaranje aerosola, ili preko ispiranja u nekom fluorougljeničnom ili sintetskom pulmonarnom surfaktantu. U nekim realizacijama Derivati purina se mogu formulisati kao supozitorija, sa tradicionalnim vezivima i ekscipijentima, kao što su trigliceridi.
U sledećoj realizaciji Derivati purina se mogu oslobađati iz nekog mehurića, naročito iz lipozoma (videti, Langer,Science249, 1527-1533 (1990), i tretirati ili prevenirati et al., "Liposomes in the Therapv of Infectious Disease and Cancer" 317-327 i 353-365
(1989)).
U još jednoj realizaciji Derivati purina se mogu oslobađati u nekom sistemu sa kontrolisanim oslobađanjem ili uzdržanim oslobađanjem (videti, npr. Goodson, u "Medical Applications of Controlled Release"supra,Vol. 2, 115-138 (1984)). Mogu se koristiti i drugi sistemi za kontrolisano ili uzdržano oslobađanje, koji se razmatraju u preglednom članku, Langer,Science,249, 1527-1533 (1990). U jednoj realizaciji može se koristiti pumpa (Langer,Science,249, 1527-1533 (1990); Sefton,CRC Cht. Ref. Biomed. Eng.14, 201 (1987); Buchwald et al.,Surgery 88, 507(1980); i Saudek et al.,N. Engl. J. Med.321. 574 (1989)). U sledećoj realizaciji mogu se koristiti polimemi materijali (videti, "Medical Applications of Controlled Release" (Langer and Wise, eds., 1974); "Controlled Drug Bioavailabilitv, Drug Product Design and Performance" (Smolen and Bali eds., 1984); Ranger i Peppas,J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.2, 61
(1983); Levy et al.,Science228,190 (1935); During et al.,Ann. Neural.25, 351 (1989); i Howard etal.,J. Neurosurg.71 105 (1989)).
U jednoj drugoj realizaciji, sistem za kontrolisano ili uzdržano oslobađanje se može staviti u blizinu ciljanog mesta za Derivate purina, npr. kičmene moždine, mozga, debelog creva, kože, srca, pluća, ili gastrointestinalnog trakta, kada je potreban samo udeo od sistemske doze.
Ove kompozicije mogu opciono da sadrže pogodnu količinu nekog fiziološki prihvatljivog ekscipijenta.
Ovi fiziološki prihvatljivi ekscipijenti mogu biti tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući ona koja su mineralnog, animalnog, biljnog ili sintetskog porekla, kao što su kikirikijevo ulje, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Fiziološki prihvatljivi ekscipijenti mogu biti rastvor soli, guma akacija, želatin, škrobna pasta, talk, keratin, koloidni silicijum-dioksid, urea, i slično. Pored toga, mogu se koristiti agensi koji su pomoćni, stabilizatori, zgušnjavači, lubrikanti i boje. U jednoj realizaciji fiziološki prihvatljivi ekscipijenti su sterilni, ako se ordiniarju animalnim bićima. Naročito pogodan ekscipijent je voda, ako se Derivati purina ordiniraju intravenozno. Takođe, mogu se koristiti slani rastvori, rastvori dekstroze u vodi i rastvori glicerina, kao tečni ekscipijenti, posebno za injektibilne rastvore. Pogodni fiziološki prihvatljivi ekscipijenti obuhvataju takođe škrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silikagel.natrijum-stearat, glicerin monostearat, talk, natrijum-hlorid, mleko u prahu, glicerin, propilenglikol, vodu, etanol i slično. Ove kompozicije, ukoliko se želi,mogu takođe da sadrže male količine agenasa za vlaženje ili emulgovanje, ili agenasa za pH puferovanje.
Ove kompozicije mogu biti u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, peleta, kapsula, kapsula punjenih tečnošću, prahova, formulacija sa uzdržanim oslobađanjem, supozitorija, emulzija, aerosola, sprejova, suspenzija ili nekog drugog oblika pogodnog za upotrebu. U jednoj realizaciji kompozicija je u obliku kapsule. Drugi primeri pogodnih, fiziološki prihvatljivih ekscipijenata, su opisani u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro uredn. 19-to izdanje, 1995).
U jednoj realizaciji Derivati purina se formulišu u skladu sa rutinskim procedurama, kao kompozicija prilagođena za oralno ordiniranje humanim bićima. Kompozicije za oralno ordiniranje mogu, na primer, biti u obliku tableta, pastila, suspenzija u vodi ili u ulju, granula, prahova, emulzija, kapsula, sirupa ili eliksira. Oralno ordinirane kompozicije mogu sadržati jedan ili više agenasa, na primer, za zaslađivanje, kao što su fruktoza, aspartam ili saharin; agenasa za aromatizovanje, kao što su pepermint, ulje metilsalicilata ili aroma trešnje; agenasa za bojenje; prezervativa, koji treba da obezbede prihvatljiv preparat. Pored toga, ukoliko je to oblik tablete ili pilule, kompozicija može biti obložena, da se odloži njena dezintegracija i absorpcija u gastrointestinalnom traktu, čime se omogućava uzdržano delovanje tokom produženog perioda vermena. Selektivno permeabilne membrane koje okružuju osmostski aktivno istitskivanje Derivata purina, takođe su pogodne u kompozicijama za oralno ordiniranje. U ovim poslednjim platformama, fluid iz okolne sredine koja okružuje kapsulu, može biti usisan od strane pogonske komponente, koja pri tome bubri i istiskuje agens ili kompoziciju agensa kroz neki otvor. Ove platforma za oslobađanje mogu obezbediti u suštini profil oslobađanja nultog reda, nasuprot naglo-rastućim profilima formulacija za neposredno oslobađanje. Može se koristiti takođe materijal za vremensko odlaganje, kao što je glicerin monostearat ili glicerin stearat.
Oralne kompozicije mogu sadržati standardne ekscipijente kao što su manitol, iaktoza, skrob,magnezijum-stearat, natrijum-saharinat, celuloza i magnezijum-karbonat. U jednoj realizaciji ovi ekscipijenti su farmaceutskog kvaliteta.
U drugoj realizaciji Derivati purina se mogu fonmulisati za intravenozno ordiniranje. Tipično, kompiozcije za intravenozno ordiniranje sadrže sterilan, izotonični pufer u vodi. Ukoliko je potrebno, ove kompozicije takođe sadrže i agens za solubilizaciju. Kompozicije za intravenzno ordiniranje mogu opciono da sadrže i neki lokalni anestetik, kao što je lignocaine, da se smanji bol na mestu injektiranja. Komponente kompozicije se mogu dati ili odvojeno ili pomešane zajedno u obliku jedinične doze, na primer, kao suvi liofilizovani prah, ili koncentrat vez vode, u hermetički zatvorenom kontejneru, kao što je ampula ili saketa, na kojima je naznačena količina Derivata purina. Ukoliko Derivati purina treba da se ordiniraju infuzijom, oni se mogu oslobađati, na primer, iz boce za infuziju, koja sadrži sterilnu vodu ili slani rastvor farmaceutskog kvaliteta. Ukoliko se Derivati purina ordiniraju injekcijom, daje se ampula sa sterilnom vodom za injekcije ili slanim rastvorom, tako da se sastojci mogu pomešati pre ordiniranja.
Derivati purina se mogu ordinirati sa kontrolisanim oslobađanjem ili sa uzdržanim oslobađanjem, ili pomoću nekog uređaja za oslobađanje, što je dobro poznato onima koji su uobičajeno verzirani u stanju tehnike. Takvi oblici za doziranje mogu se koristiti da pruže kontolisano ili uzdržano oslobađanje jednog ili više aktivnih agenasa, korišćenjem, na primer, hidroksipropilmetilceluloze, drugih polimernih matrica, gelova, permeabilnih membrana, osmostskih sistema, višeslojnih obloga, mikročestica, lipozoma, mikrosfera ili njihovih kombinacija, da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja u varirajućim proporcijama. Pogodne formulacije za kontrolisano ili uzdržano oslobađanje su poznate onima koji su verzirani u stanju tehnike, uključujući one koji su opisani ovde, a mogu se jednostavno izabrati za aktivne sastojke iz ovog pronalaska. Stoga, ovaj pronalazak obuhvata i pojedinačne oblike jedinične doze, koji su pogodni za oralno ordiniranje, kao što su, ali bez ograničavanja, tablete, kapsule, gelkapsule i kaplete, prilagođene za kontrolisano ili uzdržano oslobađanje.
U jednoj realizaciji kompozicija za kontrolisano ili uzdržano oslobađanje sadrži minimalnu količinu Derivata purina za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja u minimalnom periodu vremena. Pogodnosti kompozicija za kontrolisano ili uzdržano oslobađanje su produžena aktivnost leka, smanjena učestalost doziranja i povećano prihvatanje od starne pacijenata. Pored toga, kompozicije za kontrolisano ili uzdržano oslobađanje mogu povoljno da utiču na vreme početka delovanja ili druge karakteristike, kao što su sadržaji u krvi Derivata purina, pa mogu na taj način smanjiti pojavu štetnih sporednih efekata.
Kompozicije za kontrolisano ili uzdržano oslobađanje mogu na početku da oslobode neku količinu Derivata purina koja odmah stvara željeni terapeutski ili profilaktički efekat, pa da postepeno i kontinualno oslobađaju druge količine Derivata purina, tako da se održava nivo terapeutskog ili profilaktičkog efekta u produženom periodu vremena. Da bi se održavao konstantan nivo Derivata purina u telu, Derivat purina se može oslobađati iz oblika za doziranje brzinom kojom će se zamenjivati količina Derivata purina koja se metaboliše i izlučuje iz tela. Kontrolisano ili uzdržano oslobađanje aktivnog sastojka se može stimulisati različitim uslovima, uključujući, ali bez ograničavanja, promene pH, promene temperature, koncentraciju ili dostupnost enzima, koncentraciju ili dostupnost vode, ili drugim fiziološkim uslovima ili jedinjenjima.
Količina Derivata purina koja je efikasna za upotrebu u tretiranju ili prevenciji nekog stanja, smanjenja intenziteta metabolizma kod nekog animalnog bića, ili zaštite srca animalnog bića protiv oštećenja miokarda tokom kardioplegije, može se odrediti standardnim kliničkim tehnikama. Pored toga, testoviin vitroiin vivomogu se opciono koristiti kao pomoć prilikom određivanja optimalnih opsega doze. Precizna doza, koja treba da se koristi, može takođe da zavisi i od puta ordiniranja, ozbiljnosti stanja koje se tretira, a o njoj se odlučuje u skladu sa procenom zdravstvenog radnika. Pogodne količine efikasne doze kreću se od oko 10 ug do oko 5 g, na svakih oko 4 h, mada su tipično oko 500 mg ili manje, na svakih 4 h. U jednoj realizaciji, efikasna doza je oko 0,01 mg, 0,5 mg, oko 1 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 700 mg, oko 800 mg, oko 900 mg, oko 1 g, oko 1,2 g, oko 1,4 g, oko 1,6 g, oko 1,8 g, oko 2,0 g, oko 2,2 g, oko 2,4 g, oko 2,6 g, oko 2,8 g, oko 3,0 g, oko 3,2 g, oko 3,4 g, oko 3,6 g, oko 3,8 g, oko 4,0 g, oko 4,2 g, oko 4,4 g, oko 4,6 g, oko 4,8 g i oko 5,0 g, na svakih 4 h. Ekvivalentne doze se mogu ordinirati u raznim periodima vremena, uključujući, ali bez ograničavanja, na svakih oko 2 h, na svakih oko 6 h, na svakih oko 8 h, na svakih oko 12 h, na svakih oko 24 h, na svakih oko 36 h, na svakih oko 48 h, na svakih oko 72 s, na svakih nedelju dana, na svake oko dve nedelje dana, na svakih oko tri nedelje dana, na svakih oko mesec dana i na svakih oko dva meseca dana. Broj i učestalost doziranja u saglasnosti sa kompletnim tokom terapije može se odrediti u skladu sa procenom zdravstvenog radnika. Efikasne količine doze, koje su ovde opisane, odnose se na ukupnu ordiniranu količinu; to jest, ukoliko se ordinira više od jednog Derivata purina, količine efikasne doze odgovaraju ukupnoj ordiniranoj količini.
Količina Derivata purina, koja je efikasna pri uptrebi za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja, zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, tipično je unutar opsega od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telsne mase na dan, u jednoj realizaciji, pa od oko 0,1 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne mase na dan, u drugoj realizaciji, i od oko 1 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne mase na dan.
Količina Derivata purina, koja je efikasna pri upotrebi za smanjivanje intenziteta metabolizma nekog animalnog bića, tipično je u opsegu od oko 1 ug/kg do oko 10 mg/kg, u jednoj realizaciji, pa od oko 0,1 mg/kg do oko 5 mgkg telesne mase na dan, u drugoj realizaciji, i od oko 1 mg/kg do oko 2,5 mg/kg telsne mase na dan.
Ako je Derivat purina komponenta u rastvoru koji se koristi za održavanje vitalnosti nekog organaex v/Vo,koncentracija Derivata purina u rastvoru , koja je efikasna za održavanje vitalnosti tog organa, je između oko 1 nM do oko 1 mM.
Derivati purina se mogu testiratiin vitroiin vivoza željenu terapeutsku ili profilaktičku aktivnost, pre nego što se upotrebe u humanim bićima. Sistemi animalnog modela se mogu koristiti da se pokaže sigurnost i efikasnost.
Upotrebe ovih preparata lekova za tretiranje ili prevenciju nekog Stanja, smanjenje intenziteta metabolizma animalnog bića, ili zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije, mogu još sadržati i ordiniranje drugog terapeutskog agensa tom animalnom biću, kome se već ordinira neki Derivat purina. U jednoj realizaciji ovaj drugi terapeutski agens je u efikasnoj količini.
Efikasne količine drugih terapeutskih agenasa su dobro poznate onima koji su verzirani u stanju tehnike. Međutim, u okviru diskrecije lekara je određivanje opsega optimalne količine ovog drugog terapeutskog agensa. U jednoj realizaciji ovog pronalaska, ukoliko se drugi terapeutski agens ordinira animalnom biću, efikasna količina Derivata purina je manja od efikasne količine koja bi se ordinirala ukoliko se drugi terapeutski agens ne bi koristio. U tom slučaju, bez vezivanja za neku teoriju, smatra se da Derivat purina i taj drugi terapeutski agens deluju sinergistički.
U jednoj realizaciji drugi terapeutski agens je anti-inflamatomi agens. Primeri korisnih anti-inflamaomih agenasa su, ali bez ograničavanja, adrenokrtikosteroidi, kao što su cortisol, cortisone, fluorocortisone, prednisone, prednisolone, 6a-metilprednisolon, tramcinolone, netamethasone i dexamethasone; i ne-steroidni anti-inflamatomi agensi (NSAID), kao što su aspirin, acetaminofen, indomethacin, sulindac, tolmetin, diklofenak, ketorolc, ibuprofen, naproxen, flubiprofen, ketoprofen, fenoprofen, oxaprozin, mefenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, piroxicam, meloxicam, nabumetone, rofecoxib, celecoxib, etodolac i nimesulide.
U drugoj realizaciji, drugi terapeutski agens je neki anti-dijabetski agens. Primeri korisnih anti-dijabetskih agenasa su, ali bez ograničavanja, glukagoni; somatostatin; doazoxide; sutfoniluree, kao što su tolbutamide, acetohexamide, tolzamide, chloropropamide, glybenclamide, glipizide, gliclazide i glimepiride; sekretagogi insulina, kao što su repaglinide i nateglinide; bigvanidi, kao što su metformin i phenformin; tiazolidindioni, kao što su pioglitazone, rosiglitazone i troglitazone; i inhibitori a-glukozidaze, kao što su acarbose i miglitol.
U sledećoj realizaciji, drugi terapeutski agens je neki agens protiv kardiovaskulane bolesti. Primeri korisnih agenasa protiv kardiovaskularne bolesti su, ali bez ograničavanja, camitine; thiamine; lidocaine; amiodarone; procainamide; mexiletine; bretylium tosilate; propanolol; sotalol; i antagonisti muskarinskog receptora, kao što su atropin, skopolamin, homatropine, tropicamide, pirenzipine, ipratrpium, tiotropium i tolterodine.
U sledećoj realizaciji, drugi terapeutski agens je neki analgetički agens. Primeri korisnih analgetičkih agenasa, ali bez ograničavanja, su buprenorphine, meperidine, morfijum, kodein, propoxyphene, fentanvl, sufentanil, etorpine hidrohlorid, hydocodone, hydromorphone, nalbuphine, butorphanol, oxycodone, aspirin, ibuprofen, naproxen natrijum, acetaminophen, xylazine, metedomidine, carprofen, naprosin i pentazocine.
U specifičnoj realizaciji, drugi terapeutski agens je buprenorphine.
U sledećoj realizaciji drugi terapeutski agens je neki antiemetički agens. Primeri korisnih antiemetičkih agenasa su, ali bez ograničavanja, metoclopromide, domperidone, prochloperazine, promethazine, chlorpromazine, trimethobenzamide, ondasetron, granisetron, hydroxyzine, acetilleucin monoetanolamin, alizapride, azasetron, benzquinamide, bietanautine, bromopride, buclizine, clebopride, cyclizine, dimenhydrinate, diphenidol, dolasetron, meclizine, methallatal, metopimazine, nabilone, oxypemdyl, pipamazine, skopolamin, sulpride, tetrahidrokanabinol, tietilpiperazin, thioproperazine, tropisetron ili njihove smeše.
Derivat purina i drugi terapeutski agens mogu delovati aditivno, ili u jednoj realizaciji, sinergistički. U jednoj realizaciji, Derivat purina se ordinira paralelno sa drugim terapeutskim agensom. U jednoj realizaciji, može se ordinirati kompozicija, koja sadrži efikasnu količinu Derivata purina i efikasnu količinu drugog terapeutskog agensa. Alternativno, paralelno se mogu ordinirati kompozicija koja sadrži efikasnu količinu Derivata purina i različita kompozicija, koja sadrži efikasnu količinu drugog terpeutskog agensa. U sledećoj realizaciji, ordinira se efikasna količina Derivata purina pre ili posle ordiniranja efikasne količine drugog terapeutskog agensa. U ovoj realizaciji, Derivat purina se ordinira dok drugi terapeutski agens pokazuje njegov terapeutski efekat, ili se drugi terapeutski agens ordinira dok Derivat purina pokazuje njegov preventivni ili terapeutski efekat za upotrebu u tretiranju ili prevenciji nekog Stanja, smanjivanja intenziteta metabolizma nekog animalnog bića, ili zaštiti srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije.
Kompozicija iz ovog preparata se može dobiti korišćenjem nekog postupka koji se sastoji od mešanja Derivata purina i fiziološki prihvatljivog nosača ili ekscipijenta. Ovo mešanje se može obaviti korišćenjem postupaka koji su dobro poznati za mešanje jedinjenja (ili soli) i fiziološki prihvatljivog nosača ili ekscipijenta.
TERAPEUTSKE ILI PROFILAKTIČKE UPOTREBE DERIVATA PURINA
1. Tretman ili prevencija neke kardiovaskularne bolesti
Kardiovaskularna bolest se može tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina.
Kardiovaskularne bolesti koje se mogu tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina, ali bez ograničavanja, su ateroskleroza, insuficijencija srca, cirkulatomi šok, kardiomiopatija, transplantacija srca, kardioplegija i srčana aritmija.
U jednoj realizaciji, kardiovaskularna bolest je srčana aritmija, insuficijencija srca, cirkulatomi šok i kardiomiopatija.
U jednoj realizaciji, srčana aritmija je tahikardija ili neka idiotopska aritmija.
U drugoj realizacijji, postupci za tretiranje neke kardiovaskularne bolesti su korisni za konverziju srčane aritmije u normalni sinusni ritam.
U još jednoj realizaciji, tahikardija je atrijalna fibrilacija, supraventrikulama tahikardija, atrijalni fluter, paroksimalna supraventrikulama tahikardija, paroksialna atrijalna tahikardija, sinusna tahikardija, atrioventiruklarna nodalna povratna tahikardija, ili tahikardija izazvana Wolf-Parkinson-White-ovim sindromom.
U sledećoj realizaciji, upotrebe Derivata purina za tretiranje tahikardije su korisne za usporavanje ventrikularnog ritma animalnog bića, na ritam koji nije manji od oko 40 otkucaja na minut. U specifičnoj realizaciji, ovi postupci su korisni za snižavanje ventrikularnog ritma animalnog bića na ritam odk oko 60 otkucaja na minut, do oko 100 otkucaja na minut.
2. Zaštita srca animalnog bića protiv oštećenja miokarda tokom kardioplegije
U jednoj realizaciji ovog pronalaska daje se upotreba agensa koji izaziva kardioplegiju i Derivata purina za dobijanje medikamenta za izazivanje kardioplegije. Agensi koji izazivaju kardioplegiju korisni u ovom pronalasku su, ali bez ograničavanja, kalijum-hlorid, prokain, lidokain, bupivocaine, nicorandil, pinacidil, halothane, rastvor Sv. Tomas-a, Fremes-ov rastvor, 2,3-butandion monoksim i esmolol.
U jednoj realizaciji agens za izazivanje kardioplegije je lidokain.
U jednoj realizaciji agens za izazivanje kardioplegije i Derivat purina su prisutni u istoj kompoziciji. Ovaj postupak za izazivanje kardioplegije je koristan sa prevenciju i minimiziranje oštećenja miokarda od dešavanja tokom kardioplegije.
U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu agensa koji izaziva kardioplegiju i Derivata purina za dobijanje medikamenta za zaštitu srca animalnog bića protiv oštećenja miokarda tokom kardioplegije, a upotreba Derivata purina se sastoji od ordiniranja animalnom biću, kome je to neophodno, efikasne količine:
(a) agensa za izazivanje kardioplegije; i
(b) Derivata purina,
U jednoj realizaciji, agens za izazivanje kardioplegije se ordinira pre ordiniranja Derivata purina.
U drugoj realizaciji, Derivat purina se ordinira pre ordiniranja agensa za izazivanje kardioplegije.
U sledećoj realizaciji, agens za izazivanje kardioplegije i Derivat purina se ordiniraju paralelno.
U sledećoj realizaciji, agens za izazivanje kardioplegije i Derivat purina se ordiniraju tako, da Derivat purina ispoljava njegov profilaktički efekat zaštite protiv oštećenja miokarda, dok agens za izazivanje kardioplegije ispoljava njegov kardioplegični efekat.
3. Tretman ili prevencija neurološkog<p>oremećaja
Neurološki poremećaj se može tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina.
Neurološki poremećaji koji se mogu tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina, ali bez ograničavanja, su poremećaji sa napadima , kao što je epilepsija; bol, uključujua akutni postoperativni bol, bol od kancera, neuropatski bol, bol koji potiče od hirurškog zahvata, porođajni bol prilikom rađanja deteta, sindrom psihogenog bola i glavobolja, uključujući migrenu i klaster glavobolju; delirijum i demencija, kao što je demencija Lewy-evog tela, Alzheimer-ova bolest, Pick-ova bolest ili Creutzfeldt-Jakob-ova bolest; poremećaji sna, kao što je insomnija, hipersomnija, sindrom apneje pri spavanju, sindrom nemirne noge, ili parasomnija; poremećaj kranijalnog nerva, kao što je Bell-ova paraliza; poremećaj pokretljivosti, kao što je tremor, distonija, Tourette-ov sindrom, mioklonus, Huntington-ova bolest, kortiko-bazalna degeneracija, drhtavica, poremećaj pokretljivosti izazvan lekovima, progresivna supranukleama paraliza, Parkinson-ova bolest ili Parkinsonov sindrom, kao što je multipla sistemska atrofija, Wilson-ova bolest ili multi-infarictno stanje; bolest demijelinacije, kao što je multipla skleroza ili amiotrofna lateralna skleroza; neuro-muskularna bolest, kao što je mišićna distrofija; cerebrovaskularna bolest, kao što je moždani udar; neurooftalmički poremećaj; i neki psihijatrijski poremećaj, uključujući, ali bez ograničavanja, somatoformne poremećaje, kao što je hipohondrija ili poremećaj telesne dismorfije; poremećaji disocijacije, kao što je poremećaj panike, poremećaji fobije ili opsesivno-kompulsivni poremećaji; poremećaji raspoloženja, kao što je depresija ili bipolarni poremećaji; poremećaji ličnosti; psihoseksualni poremećaji; samoubilačko ponašanje; šizofrenija; kratki psihotički poremećaj i poremećaj obmane.
U jednoj realizaciji neurološki poremećaj koji se tretira ili prevenira je epilepsija, bol i moždani udar.
U jednoj realizaciji upotrebljava se Derivat purina za tretiranje bola, uz ordiniranje još i dodatnog analgetičkog agensa. U specifičnoj realizaciji, dodatni analgetički agens je buprenorphine.
4. Tretman ili prevencija stanja ishemije
Stanje ishemije se može tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina.
Stanja ishemije koja se mogu tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina, ali bez ograničavanja, su stabina angina pektoris, nestabilna angina pektoris, ishemija miokarda, ishemija jetre, ishemija mezenteme arterije, intestinalna ishemija, infarkt miokarda, ishemija kritičnih udova, hronična ishemija kritičnih udova, cerebralna ishemija, akutna srčana ishemija i ishemijska bolest centralnog nervnog sistema, kao što je moždani udar ili cerebralna ishemija.
U jednoj realizaciji stanje ishemije je ishemija miokarda, stabilna angina pektoris, nestabilna angina pektoris, moždani udar, ishemijska bolest srca ili cerebralna ishemija.
5. Tretman ili<p>revencija reoerfuzione povrede
Reperfuziona povreda se može tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina. Repefuziona povreda može biti posledica neke epizode koja se prirodno dogodila, kao što su infarkt miokarda ili moždani udar, ili za vreme hirurške procedure, kada je protok krvi u krvnim sudovima namemo ili nenamerno blokiran.
Reperfuzione povrede koje se mogu tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina, aili bez ograničavanja, su povreda intestinalnog krvarenja, povreda krvarenja miokarda i povreda krvarenja koja potiče od kardiopulmonamog hirurškog bajpasa, hirurške intervencije na torakoabdominalnoj aneurizmi, hirurgije endarektomije karotide ili hemoragičkog šoka.
U jednoj realizaciji, reperfuziona povreda je rezultat hirurgije kardiopulmonamog bajpasa, hirurške intervencije na torakoabdominalnoj aneurizmi, hirurgije endarektomije karotide ili hemoragijskog šoka.
6. Tretman ili prevencija dijabetesa
Dijabetes se može tretirati ili prvenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina.
Tipovi dijabetesa, koji se mogu tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina, ali bez ograničavanja, su Tip I dijabetesa (dijabetes melitus zavisan od insulina), Tip II dijabetesa (dijabetes melitus nezavisan od insulina), gestacionalni dijabetes, insulinopatija, dijabetes usled bolesti pankreasa, dijabetes povezan sa nekom drugom endokrinom bolešću (kao što je Cushing-ov sindrom, akromegalija, feohromocitoma, glikagonoma, primami aldosteronizam ili somatostatinoma), Tip A sindroma rezistencije na insulin, Tip B sindroma rezistencije na insulin, lipatrofni dijabetes i dijabetes izazvan toksinima p-ćelija.
U jednoj realizaciji, dijabetes predstavlja Tip I dijabetes melitusa.
U drugoj realizaciji, dijabetes predstavlja Tip II dijabetes melitusa.
7. Postupci smanjivanja intenziteta metabolizma animalnog bića
U jednoj realizaciji ovaj pronalazak daje upotrebu Derivata purina za smanjenje intenziteta metabolizma nekog animalnog bića ordiniranjem animalnom biću, kome je to potrebno, neke količine Derivata purina koja efikasno usporava intenzitet metabolizma.
Smanjivanje intenziteta metabolizma nekom animalnog biću korisno je za usporavanje broja otkucaja srca tog animalnog bića za vreme hirurgije srca; za zaštitu tkiva animanog bića tokom hirurgije, naročito hirurgije srca i mozga; smanjivanje intrakranijalne hipertenzije izazvane povredom mozga u nekom animalnom biću; ili izazivanja hibemacije u nekom animalnom biću.
U skladu sa tim ovaj pronalazak obuhvata upotrebu Derivata purina za usporavanje broja otkucaja srca nekog animalnog bića tokom hirurgije na srcu; zaštitu tkiva nekog animalnog bića tokom hirurškog zahvata, nariočito hirurgije srca i mozga; smanjivanje intrakranijalne hipertenzije izazvane povredom mozga nekog animanog bića; ili za izazivanje hibemacije u nekom animalnom biću, a ova upotreba se sastoji od ordiniranja efikasne količine nekog Derivata purina animalnom biću kome je to neophodno. Smanjivanje intenziteta metabolizma u nekom animalnom biću je korisno takođe za smanjivanje potrošnje kiseonika tog animalnog bića. U skladu sa tim, ovaj pronalazak daje upotrebu Derivata purina za smanjivanje intenziteta potrošnje kiseonika nekog animalnog bića, a ova upotreba Derivata purina se sastoji od ordiniranja animanom biću kome je to neophodno, neke količine Derivata purina koja efikasno smanjuje potrošnju kiseonika u tom animalnom biću. Dovod kiseonika animalnom biću može da se ugrozi usled: (i) neke medicinske procedure, kao što je hirurgija na srcu, hirurgija na mozgu, transplantacija organa, mehaničko začepljenje dotoka kroz krvni sud, ili vaskulama stenoza; (ii) nekog poremećaja ili medicinskog stanja, kao što je ishemija, respiratorni poremećaj, respiratomo oštećenje, pulmonami poremećaj, anemija, anafilaktički šok, hemoragijski šoki, dehidratacija, kompartment sindrom, intravaskulami tromb, septički šok, cistična fibroza, kancer pluća, moždani udar, opekotine ili unutrašnje krvarenje; (iii) povrede kao što je davljenje, povreda loma jednog ili više udova, davljenje ili gušenje; (iv) ugroženi vazdušni putevi usled astme, tumora, povrede pluća ili povrede traheje; (v) spolajšnji pritisak na jedan ili više krvnih sudova; ili (vi) unutrašnja opstrukcija jednog ili više krvnih sudova. Smanjenje potrošnje kiseonika u animalnom biću je korisno za tretiranje ili preveniranje oštećenja tkiva ili moždanog udara, koji su rezultat neadekvatnog snabdevanja kiseonikom ćelije, tkiva, organa ili organskog sistema.
U jednoj realizaciji potrošnja kiseonika u animalnom biću se smanjuje da bi se povećala hitnost zahvata na povređenom animalnom biću.
U sledećoj realizaciji, potrošnja kiseonika animalnog bića se smanjuje pre i za vreme hirurgije na srcu. U specifičnoj realizaciji, animalno biće predstavlja dete, koje se podvrgava pedijatrijskoj hirurgiji na srcu.
U sledećoj realizaciji, potrošnja kiseonika animalnog bića se smanjuje zbog tretiranja respiratornog oštećenja u tom animalnom biću.
U jednoj realizaciji, potrošnja kiseonika animalnog bića se smanjuje da se pomogne metabolzmu tkiva animalnog bića čije se disanje i ventilacija olakšavaju pomoću ventilatora. U specifičnoj realizaciji, animalno biće čije se disanje i ventilacija olakšava pomoću ventilatora, je gerijatrijsko humano biće. U drugoj specifičnoj realizaciji, animalno biće čije se disanje i ventilacija olakšava pomoću ventilatora je prerano rođena beba.
U jednoj realizaciji, neki organ se može čuvatiex vivou kompoziciji koja sadrži efikasnu količinu nekog Derivata purina. Ova kompozicija je korisna za očuvanje vitalnosti organa, nakon što je uzet od donora, a pre nego što se transplantira primaocu. U jednoj realizaciji donor i primalac su isti.
U sledećoj realizaciji, efikasna količina Derivata purina se može ordinirati animalnom biću koje čeka tansplantaciju organa, kako bi se smanjila potrošnja kiseonika pre ili za vreme transplantacije.
Smanjivanje intenziteta metabolizma korisno je takođe i za smanjenje unutrašnje temperature tela animalnog bića. U skladu sa time, ovaj pronalazak daje upotrebu Derivata purina za snižavanja unutrašnje temperature tela animalnog bića, a ta upotreba se sastoji od ordiniranja animalnom biću, kome je to neophodno, neke količine Derivata purina koja efikasno snižava unutrašnju temperaturu tela animalnog bića.
U jednoj realizaciji, unutrašnja temperatura tela animalnog bića se snižava na temperaturu od oko 4°C do oko 34°C. U nekim realizacijama, unutrašnja temperatura tela animalnog bića se snižava na oko 34°C, na oko 30°C, na oko 25°C, na oko 20°C, na oko 15°C, na oko 10°C ili na oko 4°C.
U specifičnoj realizaciji, unutrašnja temperatura tela animalnog bića se snižava da se izazove terapeutska hipotermija.
8. Tretman ili pevenciia aoiaznosti
Gojaznost se može tretirati ili prevenirat ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina.
Vrste gojaznosti, koje se mogu tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina, ali bez ograničavanja, su androidna gojaznost, ginoidna gojaznost, abdominalna gojaznost, gojaznost povezana sa životnim dobom, gojaznost izazvana dijetom, gojaznost izazvana masnoćom, hipotalamička gojaznost, bolesna gojaznost, multigenska gojaznost i visceralna gojaznost.
U jednoj realizaciji, gojaznost predstavlja androidna gojaznost.
9. Tretman ili prevencija bolesti atrofije
U jednoj realizaciji ovaj pronalazak daje upotrebu Derivata purina za tretiranje ili preveniranje bolesti atrofije, koja se sastoji od ordiniranja nekom animalnom biću, kome je to neophodno, neke količine Derivata purina koja efikasno tretira ili sprečava bolest atrofije.
Vrste bolesti atrofije koje se mogu tretirati ili prevenirati ordiniranjem efikasne količine nekog Derivata purina, ali bez ograničavanja, su hronična bolest atrofije, sindrom slabljenja usled kancera, sindrom slabljenja usled AIDS-a.
PRIMERI
Materijali:
[<3>H]NECA je dobavljen iz firme Du Pont NEN, Dreieich, Nemačka. Drugi neobeleženi agonisti i antagonisti receptroa adenozina mogu se dobiti iz RBI, Natick, Massachusetts. Sistem za filtriranje ploča sa 96 bazenčića (MultiScreen MAFC) je dobavljen iz firme Millipore, Eschbom, Nemačka. Penicilin (100 jed/mL), streptomicin (100 ug/mL), L-glutamin i G-418 u dobijeni iz firme Gibco-Life Technologijes, Eggenstein, Nemačka. Drugi materijali se mogu dobiti kao što su opisali Klotz et al., uJ-
Biol. Chem.260, 14659-14664 (1985); Lohse et al.,Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol.336, 204-210 (1987); i Klotz et al.,Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol.337,1-9 (1998).
Opšti postupci:
Spektri protonske magnetne rezonance (NMR) su dobijeni na spektrofotometru Varian 300 MHz, a hemijska pomeranja su iskazana u delovima na milion. Jedinjenja su karakterisana na osnovu podataka o NMR i Masenim spektrima (MS). Supstance 6-hloroadenozin i 2',3',5'-triacetoksi-2,6-dihloroadenozin su poručene iz firme TRC, Ontario, Kanada, a 2',3'-izopropilidenadenozin i 2-hloroadenozin su poručeni iz firme ACROS Organic, SAD.
Primer 1
Sinteza Jedinjenja 16
2 - hloro - f ^- ciklODentiladenozin
Razblaže se 2,,3,,5'-tiracetoksi-2,6-cJihloroadenozin (1,5 g) i ciklopentilamin (8 ekviv.) sa etanolom (50 ekviv.), pa se dobijeni rastvor oko 15 h refluksuje, zatim ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi ostatak, koji se razblaži sa smešom etilacetata i vode, pa prebaci u levak za odvajanje. Odvoji se organski sloj, osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi ostatak, koji se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom (8% MeOH-dihlorometan, kao eluent), što daje 2-hloro-N<6->ciklopentiladenozin (0,948 g). MSm/ z370,32 [M+H]<+>.
^ d '- izoproDiliden - ž - hloro - t ^- ciklopentiladenozin
Razblaže se 2-hloro-N<6->ciklopentiladenozin (900 mg, dobijen u prethodnom koraku) i 2,2-dimetoksipropan (10 ekviv.) sa acetonom (15 ml_), pa se dobijenom rastvoru doda D-kamforsulfonska kiselina (1 ekviv.), a reakcija se ostavi da se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, razblaži smešom zasićenog NaHCCbu vodi i etilacetata, pa se prebaci u levak za odvajanje. Odvoji se organski sloj, osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi ostatak, koji se prečisti korišćenjem fleš hromatografije na koloni sa silikagelom (upotrebljen 5% MeOH-dihlorometan, kao eluent), što daje 2',3'-izopropiiden-2-hloro-N<6->ciklopentiladenozin (0,905 g).<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz): 5 1,36 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,66-2,16 (m, 9H), 3,78 (d, J=12,9Hz, 1H), 3,98 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,51 (bs, 1H), 4,55-4,60 (m, 1H), 5,09-5,17 (m, 2H), 5,81 (bs, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
2 \ 3 '- izoproDiliden - 2 - hloro - bf<;ikloDentiladenozin - 5 '^
Rastvor azotne kiseline (2,0 ml_, 60%), dodaje se polako, tokom 30 min, anhidridu sirćetne kiseline (16,0 mL), na temperaturi od -10°C do 10<a>C (korišćnjem rashladnog kupatila acetonitirl-C02), pa se reakciona smeša ostavi da se 10 min meša na -10°C do 10°C. Reakciona smeša se zatim ohladi na -30°C, pa se polako dodaje rastvor 2',3'-izopropiliden-2-hloro-N<6->ciklopentiladenozina (655 mg, 0,0016 mol, dobijen u prethodnom koraku) u anhidridu sirćetne kiseline (8,0 mL). Po završetku dodavanja, dobijena reakcija se ostavi da se zagreje na -5°C, pa se prati korišćenjem TLC (rastvarač 5% MeOH-CH2Cl2, ili 70% EtOAc-heksan). Po završetku reakcije reakciona smeša se prespe u ledom ohlađenu smešu zasićenog NaHC03u vodi (300 ekviv. u 75 mL vode) i etilacetata (60 mL). Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj ponovo ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se operu vodom, osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovi ostatak. Ovaj sirovi ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom (5% metanol-dihlorometan, kao eluent) što daje 2',3'-iziopropiliden-2-hloro-N<6->ciklopentiladenozin-5'-nitrat (0,435 g).<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz): 6 1,38 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,66-2,13 (m, 9H), 4,50^4,55 (m, 1H), 4,71-4,83 (m, 2H), 5,14-5,17 (m, 1H), 5,31 (d, J=5,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). Msm/ z455,44 [M+H]<+>.
Jedinienie 16
Razblaži se 2,,3'-iziopropiliden-2-hloro-N<6->ciklopentiladenozin-5'-nitrat (0,435 g, dobijen u prethoidnom koraku) sa TFA (20 mL) i vodom (5 mL), a dobijeni rastvor se ostavi da se 30 min meša. Nastala reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se razblaži vodom (10 mL), pa se nastali rastvor koncentriše pod vakuumom. Dobijeni sirovi ostatak se razblaži etilacetatom, prebaci u levak za odvajanje, opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni sirovi ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom (koristeći 10% metanol-dihlorometan, kao eluent), što daje Jedinjenje 16 (0,250 g). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,52-1,95 (m, 9H), 4,13^,24 (m, 2H), 4,55-4,58 (m, 1H), 4,73^,85 (m, 2H), 5,50 (bs, 1H). 5,61 (bs, 1H), 5,84 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,33 (bs, 1H). MSm/ z 414,85[M+H]<+>.
Primer 2
Sinteza Jedinienia 17
rf - ciklopentiladenozin
Rastvor 6-hloroadenozina (43 g) i ciklopentilamina (5 ekviv.) u etanolu (50 ekviv.) zagreva se 3 h pod refluksom, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se razblaži vodom (400 mL) i etilacetatom (400 mL). Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj ekstrahuje etilacetatom
(2><400 mL). Kombinovani organski slojevi se operu vodom (2*200 mL), osuše iznad natrijum-sulfata, koncentrišu pod vakuumom i osuše pod vakuumom, dajući čvrsti ostatak koji se suspenduje u MeOH (400 mL), filtrira i osuši, dajući N<6->ciklopentiladenozin (43,8 g).
2 '. 3 '- izoDroDiliden - r ^- cikloDentiladenozin
Razblaži se N<6->ciklopentiladenozin (43 g) sa acetonom (75 ekviv.), dobijenom rastvoru se doda 2,2-dimetoksipropan (5 ekviv ), a zatim D-kamforsulfonska kiselina (1 ekviv ), pa se nastali rastvor ostavi da se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak razblaži etilacetatom, pa neutrališe do pH 7,0 uz pomoć koncentrovanog NaHC03u vodi. Odvoji se organski sloj, osuši iznad natrijum-sulfata, koncentriše pod vakuumom i osuši pod vakuumom, dajući čvrsti ostatak koji se suspenduje u heksanu (250 mL), filtrira, opere heksanom i osuši pod vakuumom, što daje 2',3'-izopropiliden-N<6->ciklopentiladenozin (43 g).
2 \ 3 '- izoproDiliden - r ^^ iklODentiladenozin - 5 '- nitrat
Polako se dodaje anhidrid sirćetne kiseline (22 ekviv.) u mešani rastvor azotne kiseline (5 ekviv., 63%), na -10°C (rashladno kupatilo acetonitril-C02), tokom perioda od 4 h, stim da se temperatura reakcije održava između -5°C i 5°C. Nastali rastvor se ohladi na -20°C, pa se polako dodaje rastvor 2',3'-izopropiliden-N<6->ciklopentiladenozina (18,250 g, 0,048 mol) u anhidridu sirćetne kiseline (37 mL, 8 ekviv.). Dobijeni rastvor se ostavi da se 1 h meša na -15°C do -5°C, pa se dobijena reakciona smeša polako prespe u ledom ohlađeni rastvor NaHC03u vodi (168 g u 800 mL vode) i etilacetata (350 mL), a nastali rastvor se ostavi da se 5 min meša. Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj ekstrahuje etilacetatom (350 mL). Kombinovani organski slojevi se operu vodom, osuše iznad natrijum-sulfata, koncentrišu pod vakuumom i prečiste fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 70% etilacetat-hkesan kao eluent, što daje 2',3'-izopropiliden-N<6->ciklopentiladenozin-5'-nitrat (14,9 g).
Jedinienie 17
Razblaži se 2',3'-izopropiliden-N<6->ciklopentiladenozin-5'-nitrat (4,8 g) sa smešom TFA (20 mL) i vode (5 mL), pa se dobijeni rastvor ostavi da se 30 min meša na sobnoj temperaturi. Nastala reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se razblaži vodom (10 mL) i koncentriše pod vakuumom. Nastali ostatak se razblaži etilacetatom i opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi, a organski sloj osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući beli ostatak, koji se suši pod vakuumom, a zatim rekristališe iz hladnog etanola, dajud Jedinjenje 17 (3,1 g).<1>H NMR (DMSO-d6- 300 MHz): 8 1,49-1,58 (m, 4H), 1,66-1,72 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 4,12-4,17 (m, 1H), 4,28^,33 (m, 1H), 4,48 (bs, 1H), 4,65-4,87 (m, 3H), 5,5 (d, J=5,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J=5,7 Hz, 1H), 5,91 (d, J=5,1Hzm, 1H), 7,75 (d,J=7, 5Hz, 1H), 8,17 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H). MS (ES<+>):m/ z 381,35 Analiza:Izrač. za Ci5H2oN606: C,47,37; H, 5,30; N, 22,10; Nađeno: C, 47,49; H, 512; N, 21,96.
Primer 3
Sinteza Jedinjenja 18
2 '. 3 '- izoDroDiliden - adenozin
Rastvor adenozina (43 g) i 2,2-đimetoksipropana (5 ekviv.) u acetonu (75 ekviv.) tretira se sa D-kamforsulfonskom kiselinom (1 ekviv.), pa se dobijeni rastvor ostavi da se 3 h meša. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, pa razblaži smešom zasićenog NaHC03u vodi (250 mL) i etilacetata (250 mL). Nastali rastvor se prebaci u levak za odvajanje, odvoji organski sloj, osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući čvrsti ostatak. Ovaj čvrsti ostatak se suspenduje u heksanu, filtrira, opere heksanom i osuši, dajući 2',3'-izopropiliden-adenozin (43 g).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 4,12-4,17 (m, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 4,50 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,74-4,85
(m, 2H), 5,49-5,52 (m, 1H), 5,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 5,84 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,33 (s, 1H). MS m/z 347,11 [M+Hf.
2 '. 3 '- izopropiliden - adenozin - 5 '- nitrat
Rastvor azotnekiseline (19,8 mL, 60%) se polako dodaje, tokom perioda od 30 min, anhidridu sirćetne kiseline (100 mL), na temperaturi od -10°C do 10°C (koristeći rashladno kupatilo acetonitirl-CO^), pa se reakciona smeša ostavi da se 10 min meša na -10°C do 10°C. Reakciona smeša se zatim ohladi na -30°C, pa joj se polako dodaje rastvor 2',3'-izopropiliden-adenozina (5,945 g, dobijen u prethodnom koraku) u anhidridu sirćetne kiseline (49,3 mL). Po završetku dodavanja dobijena reakciona smeša se ostavi da se zagreje na -5°C, pa se prati pomoću TLC (rastvarač 5% MeOH-CH2CI2ili 70% EtOAc-heksan). Po završetku reakcije, reakciona smeša se polako presipa u ledom ohlađeni zasićeni rastvor NaHCC>3 u vodi (300 ekviv. u 500 mL vode) i etilacetata (250 mL). Odvoji se organski sloj, pa ponovo ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se operu vodom, osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovi ostatak. Ovaj sirovi ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (5% metanol-dihlorometan, kao eluent), što daje 2',3'-izopropiliden-adenozin-5'-nitrat (4,850 g).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 1,31 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,53-1,96 (m, 9H), 4,41-4,43 (m, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 4,80-4,86 (m, 1H), 5,14-5,16 (m, 1H), 5,41 (d, J=6 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). Msm/ z421,09 [M+H]<+>.
Jedinjenje 18
Razblaži se 2',3'-izopropiliden-adenozin-5'-nitrat (4,8 g, dobijen u prethodnom koraku) smešom 4:1 TFA (20 mL) i vode (5 mL), pa se dobijeni rastvor ostavi da 30 min meša na sobnoj temperaturi. Nastala reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak razblaži vodom (10 mL) i koncentriše pod vakuumom, dajući ostatak, koji se razblaži etilacetatom (20 mL). Dobijeni rastvor se opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi, osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući beli ostatak, koji se dalje suši pod vakuumom, pa rekristališe iz etanola, dajući Jedinjenje 18 (3,1 g). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 6 1,53-1,96 (m, 9H), 4,12-4,17 (m, 1H), 4,28-4,33 (m, 1H), 4,65^,70 (m, 1H), 4,74-4,87 (m, 1H), 5,50 (d, J=5,1 Hz, 1H), 5,62 (d, J=5,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). MS m/z 381,04 [M+Hf.
Primer 4
Sinteza Jedinienia 19
Koristeći postupak opisan u Primeru 3, a koristeći komercijalno dostupan 2-hloroadenozin, umesto adenozina u prvom koraku, dobije se Jedinjenje 19.
Primer 5
Sinteza Jedinienia 21
fif - hidrazinoadenozin
Smeša 6-hloroadenozina (1 g, 3,5 mmol) i hidrazin monohidrata (5 mL) u MeOH (10 mL) meša se 1 h na 50°C. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi ostatak, koji se suspenduje u MeOH (10 mL) i meša na sobnoj temperaturi. Odvoji se filtriranjem čvrsta faza iz ove suspenzije, opere sa MeOH i suši pod vakuumom, dajući N<6->hidrazinoadenozin (970 mg), koji se dalje koristi bez prečišćavanja.
Jedinienie 21
Suspenzija N<6->hidrazinoadenozina (50 mg, dobijen u prethodnom koraku) i ciklopentanaldehida (0,26 mmol) u metanolu (5 mL) zagreva se 15 min pod refluksom, pa se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, zatim koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi ostatak koji se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (10% metanol-dihlorometan, kao eluent), što daje Jedinjenje 21 (52 mg). MSm/ z363,11[M+Hf.
Primer 6
Sinteza Jedinienia 22
2. 6 - dihidrazinoadenozin
Smeša 2,6-hloro-2',3',5'-triacetiladenozina (0,150 g, 0,33 mmol) i hidrazin monohidrata (2 mL) u MeOH (5 mL) zagreva se 8 h pod refluksom. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se suspenduje u MeOH (5 mL) i 1 h meša na sobnoj temperaturi. Čvrsta faza iz suspenzije se odvoji filtriranjem, opere sa MeOH i osuši pod vakuumom, dajući 2,6-dihidrazinoadenozin (65 mg), koji se dalje koristi bez prečišćavanja.
Jedinienie 22
Smeša 2,6-dihidrazinoadenozina (60 mg, dobijen kao što je opisano u prethodnom koraku) i ciklopentanaldehida (0,1 mL) u metanolu (5 mL) zagreva se 15 min pod refluksom. Reakciona smeša se zatim ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi ostatak, koji se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu (10% metanol-dihlorometan, kao eluent), što daje Jedinjenje 22 (48 mg). MSm/ z473,25 [M+Hf.
Primer 7
Sinteza Jedinjenja 23 ( natriiumova so)
Smeša 2',3'-izopropiliden-N<6->ciklopentiladenozina (1 g, 2, 6 mmol, dobijen kao što je opisano u Primeru 1) i kompleksa sumpor-trioksid/piridin (3,9 mmol) u DMF (17 mL) meša se 18 h na sobnoj temperaturi. DMF se ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se osuši pod vakuumom. Ovaj suvi ostatak se razblaži vodom (25 mL), neutrališe na pH 7,0, uz upotrebu NaOH (1M), pa koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi ostatak, koji se razblaži rastvorom TFA (80% rastvor u vodi, 50 mL). Dobijeni rastvor se ostavi da se 30 min meša na 25°C, pa se reakciona smeša koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi ostatak koji se razblaži vodom (10 mL) i koncentriše pod vakuumom. Dobijeno sirovo jedinjenje se rekristališe iz smeše aceton-voda, dajući Jedinjenje 23 (natrijumova so)
(805 mg).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 6 1,53-1,96 (m, 9H), 3,78^,10 (m, 4H), 4,43-4,54 (m, 2H), 5,90 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). MSm/ z416,20 [M+H]<+>.
Primer 8
Sinteza Jedinienia 24 ( natriiumova so)
Koristed postupak opisan u Primeru 8, a zamenjujući 2',3'-izopropiliden-adenozin (dobijen kao što je opisano u Primeru 3) umesto 2',3-izopropiliden-N6-ciklpentiladenozina, dobije se Jedinjenje 24 (natrijumova so).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8 3,83-3,99 (m, 2H), 4,10-4,14 (m, 2H), 4,50-4,54 (m, 1H), 5,94 (d, J=6Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,50 (bs, 2H). MSm/ z348,05 [M+H]<+>.
Primer 9
Kultura ćelija i dobiianie membrane
Ćelije CHO, stabilno transficirane sa receptorom humanog adenozina Ai, rastu i održavaju se u medijumu, Dulbecco's Modified Eagles Medium, sa smešom nutrijenata F12(DMEM/F12), bez nukleozida, koji sadrži 10% serum fetusa teleta, penicilin (100 jed/mL), streptomicin (100 ug/mL), L-glutamin (2 mM) i Feneticin (G-418, 0,2mg/mL; A2b, 0,5 mg/mL), na 37°C u atmosferi 5% C02/95% vazduha. Ćelije se zatim razdele 2 ili 3 puta na nedelju dana, u odnosu između 1:5 i 1:20.
Za eksperimente vezivanja radioliganda membrane se dobijaju iz svežih ili smrznutih ćelija, kao što su opisali Klotz et al., uNaunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol.357. 1-9 (1998). Suspenzija ćelija se zatim homogenizuje u hipotoničnom puferu (5 mM Tris/HCI, 2 mM EDTA, pH 7,4) ohlađenom u ledu, pa se homogenat 10 min rotira sa 1000xg (na 4°C). Zatim se membrane talože iz supematanta, tokom 30 min sa 100.000xg, pa resuspenduju u 50 mM Tris/HCI puferu sa pH 7,4 (za receptore adenozina A3: 50 mM Tris/HCI, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 8,25), zamrznu u tečnom azotu, sa koncentracijom proteina 1-3 mg/mL, i skladište na -80°C.
Primer 10
Ispitivanja vezivanja za receptor adenozina
Afiniteti odabranih Derivata purina prema receptoru adenozina Ai, određeni su merenjem izmeštanja specifičnog [<3>H]2-hloro-N<6->ciklopentiladenozina vezivanjem u ćelije CHO, koje su stabilno transficirane humanim rekombinantnim receptorom adenozina A-i, a koji se iskazuju kao Kj(nM).
Konstante disocijacije neobeleženih jedinjenja (vrednosti Kj) određene su u eksperimentima kompeticije, na mikropločama sa 96 bazenčića, koristeći kao selektivni agonist Ai, 2-hloro-N<6->[<3>H]ciklopentiladenozin ([<3>H]CCPA, 1 nM) za karakterizaciju vezivanja receptora Ai. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu 100 uM R-PIA i 1 mM teofilina, respektivno. Za detalje, videti, Klotz et al.,Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol.357. 1-9 (1998). Svi podaci vezivanja su izračunati pomoću nelinearnog frtovanja krivih, korišćenjem programa SCTFIT (De Lean et al.,Mol.
Pharm., 21, 5-16(1982)).
Rezultati su dati u Tabeli 1 u nastavku, i pokazuju da su ilustrativni Derivati purina, Jedinjenja 16, 17, 18, 18, 23 (natrijumova so) i 25, selektivni prema receptoru adenozina Ai, pa su stoga korisni za tretiranje nekog Stanja, usporavanje intenziteta metabolizma nekog animalnog bića, ili zaštitu srca animalnog bića od oštećenja miokarda tokom kardioplegije.
Primer 11
Efekti Jedinienie 17 na septički šok
U eksperimentima su korišćeni mužjaci miševa soja BALB/c (stari 6-8 nedelja), da se ispitaju stvaranje citokina izazvano sa lipopolisaharidom, i preživljavanje. Za stvaranje citokina, miševi su tretirani sa Jedinjenjem 17 (oralno ordiniranje 0,03 mg/kg, kljukanjem, 30 min pre nego što su podvrgnuti lipopolisaharidu (1 mg/kg, i.p.) u trajanju 90 min, posle kog vremena su uzeti krv i serum za analizu. Serum se pre testiranja na citokine razblaži 1:5, koristeći komplet ELISA sa specifičnim vrstama (R&D Svstems), za određivanje sadržaja hemokina MIP-1a i citokina TNF-a, iskazanih u pg/mL. U ispitivanjima preživljavanja, miševi su prvo tretirani sa Jedinjenjem 17 (oralno ordiniranje 0,03 mg/kg), 30 min pre nego što su miševi podvrgnuti lipopolisahardiu (55 mg/kg, i.p.). Preživljavanje miševa je praćeno tokom 72 h i iskazivano procentom preživelih miševa u svakom od ispitivanih vremena. Oralno ordiniranje 0,03 mg/kg Jedinjenja 17 odlaže smrtnost izazvanu lipopolisaharidom (60 mg/kg) kod miševa pri svesti. N = 12-14 po grupi.
Slika 1 pokazuje da Jedinjenje 17, ordinirano oralno miševima BALB/c sa dozom 0,03 mg/kg, smanjuje stvaranje TNF-a i MIP-1a u plazmi, izazvano sa lipopolisaharidom, na modelu miševa BALB/c.
Slika 2 pokazuje da Jedinjenje 17, ordinirano oralno miševima BALB/c sa dozom 0,03 mg/kg, smanjuje mortalitet izazvan sa lipopolisaharidom, na modelu miševa BALB/c.
Gornji primeri pokazuju sa Jedinjenje 17, kao ilustrativni Derivat purina, smanjuje sadržaje TNF-a i MIP-1a u plazmi, izazvano lipopolisharidom i odlaže mortalitet miševa izazvan lipopolisaharidom.
Prema tome, Jedinjenje 17 je korisno za tretiranje septičkog šoka.
Primer 12
Anti- aritmiiski efekti Jedinienia 17
Perfuzija srca
Mužlaci pacova, soja Sprague-Dawley (koji imaju telesnu masu 250 do 300 g) heparizinuju se pomoću natrijum heparina (1000 jed/kg, i.p.), a 10 min posle toga se uvedu u anesteziju intraperitonealnim ordiniranjem natrijum pentobarbitala (40 mg/kg). Posle anesteziranja otvori se toraks, a srce brzo ukloni i ispere kroz pristupnu aortu, koristeći Krebs-Ringer-ov pufer, koji se sastoji od NaCI (118 mmol/L), KCI (4,75 mmol/L), KH2P04(1,18 mmol/L), MgS04(1,18 mmol/L), CaCI2(2,5 mmol/L), NaHC03(25 mmol/L) i glukoze (11 mmol/L). Smeša 95% kiseonika i 5% C02se barbotira kroz ovaj perfuzat. Na početku, srce se ispire na konstantnom pritisku od 93 mbar. Oko 10 min posle perfuzije pod konstantnim pritiskom, perfuzija se promeni u perfuziju sa konstantnim protokom, koji se postiže pomoću pumpe sa mikrocevi. Pritisak perfuzije se održava na istom nivou perfuzije pod konstantnim pritiskom, tako što se podešava protok. Kada se podesi protok, on se održava čitavim tokom eksperimenta. Srca se stimulišu pravougaonim pulsevima frekvencije 5 Hz, sa trajanjem 2 ms i dvostrukim dijastoličnim pragom, kojii se dobijaju iz instrumenta za izolaciju stimulusa (ADInstruments Ltd, Australia).
Efekat Jedinjenja 17 na aritmije izazvane ishemijom
Srca pacova se ispiraju pod konstantnim pritiskom od 93 mbar, bez diktiranja tempa, koje je opisano gore. Registruje se bipolarni epikardijalni elektrokardiogram (EKG) stavljanjem dve elektrode na površinu desne strane organa i na vrh. Kao indiferentna elektoda koristi se kanila od nerđajućeg čelika. Kontinualno se prate EKG i puls srca, a podaci se sakupljaju pomoću PovverLab data axquisition system (ADInstruments Ltd., Australia), povezanog sa kompjuterom Macintosh, pa se analiziraju korišćenjem programa Chart.3 computer package. Posle perioda uravnotežavanja od 20 min, izaziva se regionalna ishemija vezivanjem leve anteriome silazne koronarne arterije (LAD), a ova ligatura se oslobodi 30 min posle okluzije. Jedinjenje 17 se stavlja u interperfuzat 10 min prevezivanja LAD i održava se za vreme dok je vezana LAD. Jedinjenje 17 je testirano na ovom modelu sa koncentracijama 10, 20 i 100 pM. Pojava ventrikularne tahikardije (VT) bila je skoro ista u kontrolnim netretiranim (12/12) i tretiranim srcima (20/22). Pojava ventrikularne fibrilacije (VF) iznosila je 58% (7/12) u netretiranim srcima, a 9% (2/22) u tretiranim srcima. Ukupno trajanje i VT i VF je bilo signifikantno kraće pri koncentracijama Jedinjenja 17 od 30 i 100 pM.
Slika 3 pokazuje da Jedinjenje 17 smanjuje trajanje aritmija izazvanih ishemijom u izolovanim ispiranim srcima, relativno prema netretiranoj kontrolnoj grupi.
Gornji primer pokazuje da Jedinjenje 17, kao ilustrativni Derivat purina, smanjuje pojavu ventrikularne fibrilacije, pa je prema tome korisno za tretiranje srčane aritmije.
Primer 13
Efekat Jedinienia 17 na funkciju oporavka posle globalne ishemiie/ reperfuziie
Efekat Jedinjenja 17 na funkciju oporavka posle ishemije/ repefuzije
Srca pacova se na početku ispiraju na konstantnom pritisku od 93 mbar, korišćenjem procedure koja je gore opisana, u Primeru 12. Posle perioda stabilizacije od 20 min, srca se 30 min podvrgavaju ishemiji bez protoka, a posle toga sledi 40 min reperfuzije. U tretiranim srcima, Jedinjenje 17 se daje kroz infuziju 10 min pre nego što se izazove ishemija. Jedinjenje 17 signifikantno poboljšava vrednost +dp/dtmaxposle 30 min ishemije, koju sledi 40 minuta reperfuizije, sa konstantom koncentracijom od 1 nM. Dakle, ovo jedinjenje koje je agonist A1, ne samo da je efikasno za smanjenje fibrilacije, nego je takođe efikasno u poboljšanju kontraktilnosti miokarda (dp/dt) na modelu ishemije-reperfuzije miokarda, na ispiranim srcima. Ovo opažanje je saglasno podacima koji ukazuju na kardioprotektivni efekat agonizma A1, na raznim modelima ishemije i reperfuzije (npr. Roscoe et al., 2000; Jacobson et al., 1000; Lee et al., 2003) i kardioprotektivni efekat agonista A1in vitro(Goldenberg et al., 2003) iin vivo(Baxter et al., 2001; Donato et al., 2003; Kopecky et al., 2003; Kehl et al., 2003; Arora et al., 2003; Regan et al., 2003; Yang et al., 2003).
Efekat Jedinjenja 12 (1 nM) na maksimalnu brzinu razvoja levog ventrikularnog pritiska (+dp/dtmax) posle 30 min ishemije, koga sledi 40 min reperfuzije.<*>P<0,05, kada se poredi sa vrednošću za kontrolu.
Slika 4 pokazuje sa je Jedinjenje 17 korisno pri ispoljavanju kardioprotektivnog efekta koji sledi nakon ishemije i reperfuzije.
Gornji primer pokazuje da je Jedinjenje 17, kao ilustrativni Derivat purina, efikasno u smanjivanju fibrilacija i poboljšavanju kontraktilnosti miokarda posle ishemije i reperfuzije, pa je prema tome korisno za tretiranje stanja ishemije ili neke reperfuzione povrede.
Primer 14
Sinteza Jedinienia 25
2 \ 3 ' jzoDmDiliden - r \ f -( R )-( 3 - tetrahidrofuranil ) adenozin
Razblaži se 2',3'-izopropiliden-6-hloroadenozin (0,750 g, 2,3 mmol) sa etanolom (20 mL), a dobijenom rastvoru se doda R-(3-aminotetrahidrofuranilaminMeS03H (0630 g, 3,5 mmol), a zatim trietilamin (0,9 mL). Dobijena reakcija se 2 dana zagreva pod refluksom, pa ohladi na sobnu temperaturu, a nastala reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, razblaži vodom (25 mL) i etilacetatom (25 mL), pa prebaci u levak za odvajanje. Odvoji se organski sloj, osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi ostatak, koji se rekristališe iz smeše EtOAc-heksan, dajući 2',3'-izopropiliden-N<6->(R)-(3-tetrahidrofuranil) adenozin (0,680 g).
rf -( R )-( 3 - tetrahidrofuranil ) adenozin
Polako, tokom perioda od oko 20 min, dodaje se anhidrid sirćetne kiseline (4,6 mL, 30 ekviv.) u mešani rastvor azotne kiseline (0,8 mL, 63%, dobijena iz firme ACROS), koji je prethodno ohlađen na -5°C, u rashladnom kupatilu acetonitril-C02. Reakcija je na početku buma, pa stoga dodavanje treba da je vrlo pažljivo, da se izbegne povišenje temperature. Po završetku dodavanja anhidrida sirćetne kiseline, nastali rastvor se ohladi na -20°C, pa se dodaje 2',3'-izopropiliden-N<6->(f?)-(3-tetrahidrofuranil) adenozin (0,605 g, 1,6 mmol). Nastala reakcija se prati tankoslojnom hromatografijom (rastvarač 5% MeOH-CH2Cl2, ili 70% EtOAc-heksan). Kada se reakcija završi, reakciona smeša se polako presipa u hladni rastvor NaHC03(100 mL), a dobijeni rastvor se razblaži etilacetatom (100 mL), ostavi da se meša 5 min, pa prebaci u levak za odvajanje. Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (50 mL). Kombinovani organski slojevi se zatim operu vodom, osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovi ostatak. Ovaj sirovi ostatak se razblaži sa TFA (16 mL) i vodom (4 mL), a dobijeni rastvor se ostavi da se 30 min meša na sobnoj temperaturi, pa se koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se razblaži vodom i koncentrišein vivo,dajući sirovi proizvod, koji se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz korišćenje 10% metanol-dihlorometana, što daje Jedinjenje 25 (265 mg).<*>H NMR (DMSO-d6): 5 1,97-2,10 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 3,57-3,61 (dd, J=4,8 i 4,5 Hz, 1H), 3,67-3,74 (dd, J=8,1 i 8,1 Hz, 1H), 3,81-3,92 (m, 2H), 4,12-4,17 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,67 (S, 1H), 4,74^,87 (m, 3H), 5,48 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,91 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,99 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,34 (s, 1H); MS (ES<+>):m/ z383,06 (M+1).
Primer 15
Efekat Jedinienia 17 na bol
Mužjaci miševa (telesna masa 25-35 g) se raspodele u grupe kao što sledi: prva grupa je intrapeirtonealno ordinirana sa buprenorfinom (0,3 mg/kg), druga grupa je intraperitonealno ordinirana sa buprenorfinom (1 mg/kg), treća grupa je intraperitonealno ordinirana sa Jedinjenjem 17 (3 mg/kg), četvrta grupa je intraperitonealno ordinirana sa Jedinjenjem 17 (3 mg/kg) i buprenorfinom (1,0 mg/kg), i peta grupa je intrapeirtonealno ordinirana sa Jedinjenjem 17 (3 mg/kg) i buprenorfinom (0,3 mg/kg). Analgetički efekti kod miševa su mereni korišćenjem modela IITC 33, pomoću merača analgezije preko udaranja repom (IITC Inc., VVoodland Hills, CA) u vremenima: 0 min (osnovni kontrolni podatak), zatim 5 min, 15 min, 30 min i 60 min (u nekim slučajevima takođe i 90 i 120 min) posle tretmana jedinjenjem ili tečnim nosačem. Prosečna registrovana vrednost od dva očitavanja je korišćena u svakom od ispitivanih vremena. Osnovni podatak za svakog miša je između 2-4 s latencije, a vreme mirovanja od 10 s je uzeto za maksimalno mogući efekat analgezije (% MPE). Ovaj % MPE je izračunavan korišćenjem sledeće formule: %MPE = [(vrednost posle leka) - osnovna vrednost) / (vreme mirovanja - osnovna vrednost)].
Slika 5 pokazuje da je Jedinjenje 17 korisno u ispoljavanju analgetičkog efekta kod animalnog bića.
Ovi rezultati pokazuju sa Jedinjenje 17, kao ilustrativni Derivat purina, ispoljava analgetički efekat kod animalnog bića, pa je prema tome, korisno za tretman bola.
Primer 16
Efekat Jedinienia 17 na bol
Mužjaci miševa (svaki telesne mase 20-30 g) se potkožno ordiniraju sa 20 uL 1% rastvora formalina u formaldehidu (dobijenog razblaživanjem komercijalnog 4%{ m/ V)polaznog rastvora formalina) u dorsalni region zadnje leve šape. Miševi su raspoređeni u kontrolnu grupu, kojoj je ordiniran tečni nosač, i u tretiranu grupu, kojoj je intreperitonealno ordinirano Jedinjenje 17 (1,0 mg/kg). Reakcija u obe grupe miševa je praćena 30 min posle tretmana, da se odredi koliko vremena svaka životinja provede ližući tretiranu šapu. Vreme lizanja u kontrolnoj grupi (miševi tretirani tečnim nosačem) je poređeno sa vremenom lizanja u tretiranoj grupi, kako bi se izračunao analgetički efekat. Period od 30 min je podeljen na dve faze: na ranu fazu, koja je tajala od 0-5 min posle tretmana, i kasnu fazu, koja je trajala od 10-30 min posle tretmana.
Slika 6 pokazuje da je Jedinjenje 17 korisno u ispoljavanju analgetičkog efekta u animalnom biću.
Ovi rezultati pokazuju da je Jedinjenje 17, kao ilustrativni Derivat purina, ispoljava analgetički efekat tokom kasne faze odgovora, pa je prema tome korisno za tretiranje bola.
Primer 17
Efekat Jedinienia 17 na bol
Miševi soja BALB/c (stari 6-8 nedelja) se intrapeirtonealno ordiniraju sa streptozotocinom (40 mg/kg, jedanput na dan tokom 5 uzastopnih dana) da se izazove dijabetes (sadržaji glukoze u krvi veći od 200 mg/mL). Posle 3 nedelje od prve injekcije streptozotocina, miševima se intraperitonealno ordinira Jedinjenje 17 (1 mg/kg) u zadnju šapu, a alodinija posle tretmana se meri korišćenjem instrumenta Electrovonfrey anestesiometer (IITC Ine, VVoodland Hills, CA). Analgetička aktivnost Jedinjenja 17 se meri u vremenima: 0 min (kontrola), 15 min, 30 min i 60 min, posle ordiniranja Jedinjenja 17.
Slika 7 pokazuje da je Jedinjenje 17 korisno u ispoljavanju analgetičkog efekta u animalnom biću.
Ovi rezultati pokazuju da Jedinjenje 17, kao ilustrativni Derivat purina, stvara značajan i trajući analgetički efekat, pa je prema tome korisno za tretiranje bola u nekom animalnom biću.
Primer 18
Efekat Jedinienia 17 na bol
Mužjaci pacova, soja VVistar (svaki mase između 200-250 g, gajeni pod ne-patogenim uslovima, na 24-25°C, uz slobodan pristup standardnoj hrani za pacove i vodi) anesteziraju se intraperitonealnim ordiniranjem pentobarbitala (50 mg/kg) i stave u stereotaksični ram. Otvori se atlanto-oksipitalna membrana, pa se kroz ovaj rez uvede kateter PE-10 (7,5 cm) u subrahinoidalni prostor. Spoljni kraj katetera se fiksira za lobanju, rana zatvori, a pacovi se ostave da se oporave tokom 7 dana nakon ovog hirurškog zahvata. Životinje bez neuroloških gubitaka se stave u komoru za posmatranje od pleksiglasa, na površini od metalne mreže, a mehanički pragovi bola na površini tabana šape se određuju korišćenjem instrumenta Dynamic Plantar Aesthesiometer (Ugo Basile, Italija), kao što sledi: posle aklimatizacije, ispod šape životinje se stavi stimulator dodira, tako da je vlakno postavljeno tačno ispod ciljane površine šape. Vlakno se zatim podiže, tako da dodiruje deo šape životinje, pa se kontinualno ispoljava rastuća sila na šapu, u smeru nagore, sve dok životinja ne povuče šapu. Prag piovlačenja šape se na ovaj način meri 5 puta za redom, pa se izračuna srednja vrednost za ovih 5 povlačenja. Posle završetka merenja kontrolnog praga, u zadnju šapu se subkutano ordinira karaginan (3%, 100 uL), što izazove primetno oticanje i crvenilo tretirane šape. Posle 3 h od ordiniranja karaginana, ponovo se mere vrednosti praga. Životinje se zatim podele na kontrolnu grupu (ordiniran intratekalno tečni nosač) i tretiranu grupu (ordinirano intratekalno Jedinjenje 17, injekcijom zapremine 10 uL). Određivanja praga se ponove, kao što je opisano gore, posle 15 min, 30 min, 60 min, 90 min i 120 min, nakon ordiniranja tečnog nosača ili Jedinjenja 17.
Slika 8 pokazuje da Jedinjenje 17 ispoljava analgetički efekat u animalnom biću.
Rezultati pokazuju da je Jedinjenje 17, kao ilustrativni Derivat purina, efikasno u podizanju praga bola na modelu bola kod pacova, pa je prema tome korisno za tretiranje bola.
Primer 19
Efekat Jedinienia 17 na bol
Mužjaci pacova, soja CD (svaki mase 220 do 250 g) pripremljeni su u skladu sa procedurom koju su opisali Z. Seltzer et al., uPain43, 205-218 (1990). Pacovi su anestezirani intraperitonealno ordiniranjem natrijum pentobarbitala (50 mg/kg). Svakom pacovu napravi se urez u koži, od gornje trećine do dve trećine zadnje butine, pa se otvori levi išijatični nerv i oslobodi od okolnog vezivnog tkiva. Koristi se najlonska podveska 8-0 da se čvrsto veže levi išijatični nerv svakog pacova, tako da je dorsalna trećina do polovina debljine nerva zahvaćena povezom. Rez se zatvori korišćenjem sterilnog konca 4-0. Posle 7 dana od ovog hirurškog zahvata, pacovi se podele u četiri grupe: prva grupa se ordinira sa tečnim nosačem (kontrolna grupa); druga grupa se ordinira Jedinjenjem 17, sa 0,1 mg/kg; treća grupa se ordinira buprenorfinom, sa 0,3 mg/kg; i četvrta grupa se istovremeno ordinira Jedinjenjem 17, sa 0,1 mg/kg, i buprenorfinom, sa 0,3 mg/kg. Pacovi u ove četiri grupe se testiraju na alodiniju, neposredno pred tretman i 10, 20, 30 i 60 min posle tretmana, korišćenjem testa dlake Von Frey Hair (G.M. Pitcher et al.,J. Neurosci. Methods87,185-93 (1999)).
Slika 9 pokazuje da Jedinjenje 17, samo ili u kombinaciji sa buprenorfinom, ispoljava analgetički efekat u animalnom biću.
Ovi rezultati pokazuju da Jedinjenje 17, kao ilustrativni Derivat purina, ispoljava analgetički efekat u animalnom biću, pa je prema tome korisno za tretiranje bola.
Primer 20
Efekat Jedinienia 17 na ritam srca
Odrasli pacova, soja VVistar (svaki mase od oko 350 do 400 g) se anesteziraju kao u Primeru 19, a zatim pripreme za praćenje krvnog pritiska i ritma srca. Zatim se Jedinjenje 17 intravenozno ordinira kroz femoralnu venu, sa dozom 1 ng/kg/min, 10 ng/kg/min ili 1000 ng/kg/min (n=2 pacova po odabranoj dozi), tokom ukupnog perioda doziranja od 20 min.
Rezultati pokazuju da doza od 10 ng/kg/min snižava ritam srca od 440 otkucaja na minut na 370 otkucaja na minut, a da doza od 1000 ng/kg/min snižava ritam srca od 440 otkucaja na minut na 150 otkucaja na minut. Dakle, Jedinjenje 17, kao ilustrativni Derivat purina, ispoljava efekat snižavanja ritma srca, pa je prema tome Derivat purina koristan za snižavanje ventrikularnog ritma animalnog bića na ritam koji nije manji od oko 40 otkucaja na minut.
Ovaj pronalazak nije ogrančen obimom specifičnih realizacija opisanih u primerima, čija je namera samo da ilustruju nekoliko aspekata ovog pronalaska, dok su bilo koje realizacije koje su funkcionalno ekvivalentne obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Zaista, razne modifikacije ovog pronalska, pored onih koje su ovde opisane, postaće jasne onima koji su verzirani u stanju tehnike, i namera je da padaju unutar obima priključenih patentnih zahteva.

Claims (57)

1.Jedinjenje koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je -CH2ON02; B i C su -OH; D je A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su ucisilitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, neoheksil, heptil, izoheptil, neoheptil, oktil, izooktil, neooktil, nonil, izononil, neononil, decil, izodecil, neodecil, -aril, -3 - 7-člani monociklični heterocikl, -8 - 12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-Ci2biciklični cikloalkil, -C8-Ci2biciklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; R<2>je -CN, -NHR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)0R<4>, -NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR<4>, -NHNHC(0)NHR4, ili -NH-N=C(R6)R7; R<4>je -CrC15alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8 -12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -C=C-(CrCi0alkil) ili -C=C-aril; R<6>je -CrCio alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2monociklični cikloalkenil), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(Ci-C10alkil); R<7>je -H, -Ci-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl) -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil); i n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5.
2. Jedinjenje koje ima formulu Iii njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je -R3; BiC su-OH; D je A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su ucisilitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je -H, -CrCioalkil, -aril, -3-7-člani monociklični heterocikl, -8-12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-Csmonociklični cikloalkenil, -C8-Ci2biciklični cikloalkil, -C8-Ci2biciklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; R<2>je -H, -halo, -CN, -NHR<4>,-OR<4>, -SR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)OR<4>, ili-NH-N=C(R<6>)R<7>; R<3>je -CH2ONO; R<4>je -C1-C15alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -CsC-(CrCioalkil) ili -C=C-aril; R<6>je -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(CrC10 alkil); R<7>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl); i n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5.
3. Jedinjenje koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je -CH2ON02; BiC su-OH; D je A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je-C3-C8monociklični cikloalkil; opciono još i supstituisan sa jednim ili više hidroksilnih supstituenata, i R<2>je -H ili -halo.
4. Jedinjenje koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Kompozicija koja sadrži efikasnu količinu nekog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja, prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili sredstvo.
6. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje nekog neurološkog poremećaja u animalnom biću.
7. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju nekog neurološkog poremećaja u animalnom biću.
8. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje neke kardiovaskularne bolesti u animalnom biću.
9. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju neke kardiovaskularne bolesti u animalnom biću.
10. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje nekog stanja ishemije u animalnom biću.
11. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju nekog stanja ishemije u animalnom biću.
12. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje dijabetesa u animalnom biću.
13. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju dijabetesa u animalnom biću.
14. Kompozicija koja sadrži neki agens za izazivanje kardioplegije, efikasnu količinu jedinjenja, koje ima formulu ili njegove farmaceutski prihvatljivu so, gde: A je-CH2ON02; BiC su-OH; D je A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su ucisilitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -3-7-člani monociklični heterocikl, -8-12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-C12biciklični cikloalkil, -C8-C12biciklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), - (CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; R<2>je -CN, -NHR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR4-NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR<4>, -NHNHC(0)NHR<4>, ili -NH-N=C(R6)R7; R<4>je -CrCi5 alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -CsC-(Ci-Cioalkil) ili -C=C-aril; R<6>je -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(Ci-C10 alkil); R<7>je -H, -Ci-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl) -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil); i n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5; i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili sredstvo, a pri tome agens koji izaziva kardioplegiju predstavlja kalijum-hlorid, procaine, lidocaine, novocaine, bupivocaine, nicorandil, pinacidil, halothane, rastvor Sv-Thomas-a, Fremes-ov rastvor, 2,3-butandion monoksim ili esmosol.
15. Kompozicija koja sadrži neki agens za izazivanje kardioplegije, efikasnu količinu jedinjenja, koje ima formulu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde: A je -R3; BiC su-OH; D je A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uc/skonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su ucisilitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -3-7-člani monociklični heterocikl, -8-12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-Ci2biciklični cikloalkil, -C8-C12biciklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; R<2>je -H, -halo, -CN, -NHR<4>, -OR<4>,-SR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)OR4, ili -NH-N=C(R6)R7; R<3>je -CH2ONO ili -CH2OSO3H; R<4>je -C1-C15 alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil), -CsC-(CrC10 alkil) ili -C=C-aril; R<6>je -CrC10 alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(C1-C10alkil); R<7>je -H, -d-C10 alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl); i n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5, i i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili sredstvo, a pri tome pomenuti agens koji izaziva kardioplegiju predstavlja kalijum-hlorid, procaine, lidocaine, novocaine, bupivocaine, nicorandil, pinacidil, halothane, rastvor Sv-Thomas-a, Fremes-ov rastvor, 2,3-butandion monoksim ili esmosol.
16. Kompozicija, koja sadrži neki agens za izazivanje kardioplegije, efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihavatljive soli jedinjenja prema Zahtevu 3, i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili sredstvo, a pri tome agens koji izaziva kardioplegiju predstavlja kalijum-hlorid, procaine, lidocaine, novocaine, bupivocaine, nicorandil, pinacidil, halothane, rastvor Sv-Thomas-a, Fremes-ov rastvor, 2,3-butandion monoksim ili esmosol.
17. Kompozicija, koja sadrži neki agens za izazivanje kardioplegije, efikasnu količinu jedinjenja koje ima formulu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su: A je-CH2ON02; BiC su-OH; D je A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su uc/silitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<2>je-halo, i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili sredstvo.
18. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema Zahtevima 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i nekog agensa za izazivanje kardioplegije, za proizvodnju leka sa zaštitu srca animalnog bića protiv oštećenja miokarda, tokom kardioplegije u animalnom biću.
19. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i nekog agensa za izazivanje kardioplegije, za upotrebu u zaštiti srca animalnog bića protiv ošećenja miokarda tokom kardioplegije u animalnom biću.
20. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za snižavanje intenziteta metabolizma animalnog bića.
21. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u smanjenju intenziteta metabolizma animalnog bića.
22. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za smanjivanje potrošnje kiseonika u metabolizmu animalnog bića.
23. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u smanjivanju potrošnje kiseonika u metabolizmu animalnog bića.
24. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje gojaznosti animalnog bića.
25. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretiranju gojaznosti animalnog bića.
26. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje ili prevenciju neke bolesti atrofije animalnog bića.
27. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so zaupotrebu u tretiranju ili prevenciji neke bolesti atrofije animalnog bića.
28. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje ili prevenciju neke repefuzione povrede animalnog bića.
29. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretiranju ili prevenciji neke reperfuzione povrede animalnog bića.
30. Jedinjenje prema Zahtevu 3 koje ima formulu: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
31. Kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema Zahtevu 30, i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili sredstvo.
32. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema Zahtevu 3 ili Zahtevu 30, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje tahikardije u animalnom biću.
33. Jedinjenje prema Zahtevu 3 ili Zahtevu 30, ili njegova farmaceutski prihvatljiva soli, za upotrebu u tretiranju tahikardije u animalnom biću.
34. Upotreba prema Zahtevu 32 ili jedinjenja prema Zahtevu 33, a pri tome tahikardiju predstavlja atrijalna fibrilacija ili supraventrikulama tahikardija.
35. Upotreba prema Zahtevu 32 ili jedinjenja prema Zahtevu 33, a pri tome tretiranje predstavlja sniženje ventrikularnog ritma animalnog bića na ritam od oko 60 otkucaja na minut, do oko 100 otkucaja na minut.
36. Upotreba prema Zahtevu 32 ili jedinjenja prema Zahtevu 33, a pri tome tretiranje predstavlja sniženje ventrikularnog ritma animalnog bića na ritam koji nije manji od 40 otkucaja na minut.
37. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde su A i B utranskonfiguraciji jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji jedan prema drugom; a C i D su utranskonfiguraciji jedan prema drugom.
38. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R<1>predstavlja -C3-C8monociklični cikloalkil.
39. Jedinjenje prema Zahtevu 1. gde R<1>predstavlja ciklopentil.
40. Jedinjenje prema Zahtevu 2, gde su A i B utranskonfiguraciji jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji jedan prema drugom; a C i D su utranskonfiguraciji jedan prema drugom.
41. Jedinjenje prema Zahtevu 2, gde R<1>predstavlja -C3-C8monociklični cikloalkil.
42. Jedinjenje prema Zahtevu 2, gde R<1>predstavlja ciklopentil.
43. Jedinjenje prema Zahtevu 2, gde R<2>predstavlja -H ili -halo.
44. Jedinjenje prema Zahtevu 3, gde gde su A i B utranskonfiguraciji jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji jedan prema drugom; a C i D su utranskonfiguraciji jedan prema drugom.
45. Jedinjenje prema Zahtevu 3, gde R<1>predstavlja -C5-C6monociklični cikloalkil.
46. Jedinjenje prema Zahtevu 3, gde R<1>predstavlja ciklopentil.
47. Jedinjenje prema Zahtevu 3, gde je -C3-C8monociklični cikloalkil supstituisan sa još jednim ili više hidroksil supstituenata.
48. Jedinjenje koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je-CH2ON02; BiC su-OH; D je A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su ucisilitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je -H, -C-1-C10alkil, -aril, -3-7-člani monociklični heterocikl, -8-12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-C12biciklični cikloalkil, -C8-C12biciklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; R<2>je -CN, -NHR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR<4>, -NHNHC(0)NHR<4>, ili-NH-N=C(R<6>)R<7>;R<4>je -Ci-C15 alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8 monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkenil), -C=C-(CrCi0alkil) ili -C=C-aril; R<6>je -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(CrCio alkil); R<7>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl) -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil); i n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5.
49. Jedinjenje koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je-R<3>; BiC su-OH; D je A i B su utranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; C i D su ucisilitranskonfiguraciji u odnosu jedan prema drugom; R<1>je -H, -CrC10 alkil, -aril, -3-7-člani monociklični heterocikl, -8-12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C8-Ci2biciklični cikloalkil, -C8-C12biciklični cikloalkenil, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-C-i2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril; R<2>je -H, -halo, -CN, -NHR4 -OR<4>, -SR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)NHR<4>, -NHNHC(0)OR<4>, ili -NH-N=C(R6)R7; R<3>je -CH2OS03H; R<4>je -C1-C15alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -C=C-(Ci-Ci0 alkil) ili -C=C-aril; R<6>je -CrCioalkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl), -fenilen-(CH2)nCOOH ili -fenilen-(CH2)nCOO-(d-C10 alkil); R<7>je -H, -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C8-C12biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(3-7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8-12-člani biciklični heterocikl); i n svaki nezavisno, je ceo broj u opsegu od 1 do 5.
50. Kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 48 ili 49, i neki fiziološki prihvatljiv nosač ili sredstvo.
51. Jedinjenje prema Zahtevu 48, gde su A i B utranskonfiguraciji jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji jedan prema drugom; a C i D su utranskonfiguraciji jedan prema drugom.
52. Jedinjenje prema Zahtevu 48, gde R<1>predstavlja -C3-C8monociklični cikloalkil.
53. Jedinjenje prema Zahtevu 52, gde R<1>predstavlja ciklopentil.
54. Jedinjenje prema Zahtevu 49, gde su A i B utranskonfiguraciji jedan prema drugom; B i C su uciskonfiguraciji jedan prema drugom; a C i D su utranskonfiguraciji jedan prema drugom.
55. Jedinjenje prema Zahtevu 49, gde R<1>predstavlja -C3-C8monociklični cikloalkil.
56. Jedinjenje prema Zahtevu 55, gde R<1>predstavlja ciklopentil.
57. Jedinjenje prema Zahtevu 49, gde R<2>predstavlja -H ili -halo.
RSP-2010/0241A 2004-05-26 2005-05-25 Derivati purina kao agonisti receptora adenozina a1 i postupci za njihovu upotrebu RS51261B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57480504P 2004-05-26 2004-05-26
US58826304P 2004-07-15 2004-07-15
PCT/US2005/018381 WO2005117910A2 (en) 2004-05-26 2005-05-25 Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51261B true RS51261B (sr) 2010-12-31

Family

ID=35463332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0241A RS51261B (sr) 2004-05-26 2005-05-25 Derivati purina kao agonisti receptora adenozina a1 i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7423144B2 (sr)
EP (2) EP1758596B9 (sr)
JP (3) JP4484928B2 (sr)
KR (2) KR101167342B1 (sr)
CN (1) CN103087133B (sr)
AT (1) ATE462704T1 (sr)
AU (1) AU2005249430B2 (sr)
BR (1) BRPI0510406A (sr)
CA (1) CA2567289C (sr)
CY (1) CY1110159T1 (sr)
DE (1) DE602005020286D1 (sr)
DK (1) DK1758596T3 (sr)
EA (1) EA011826B1 (sr)
ES (1) ES2343421T3 (sr)
HR (1) HRP20100344T2 (sr)
IL (1) IL179400A (sr)
ME (1) ME01072B (sr)
MX (1) MXPA06013560A (sr)
NO (1) NO339450B1 (sr)
NZ (1) NZ551951A (sr)
PL (1) PL1758596T3 (sr)
PT (1) PT1758596E (sr)
RS (1) RS51261B (sr)
WO (1) WO2005117910A2 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117910A2 (en) * 2004-05-26 2005-12-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof
MX2007003271A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Inotek Pharmaceuticals Corp Derivados de purina y metodos de uso de los mismos.
JP5203214B2 (ja) * 2005-11-30 2013-06-05 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション プリン化合物およびその使用方法
EP1996020A4 (en) * 2006-03-23 2011-04-27 Inotek Pharmaceuticals Corp PURIN COMPOUNDS AND APPLICATION METHOD THEREFOR
PL2001456T3 (pl) * 2006-04-04 2010-05-31 Emodys Gmbh Zastosowanie kompozycji zawierających antagonistę receptora opioidowego kappa do leczenia zaburzeń dysocjacyjnych
HUE028068T2 (en) 2009-05-01 2016-11-28 Inotek Pharmaceuticals Corp A method for reducing the pressure in a human patient
US8263762B2 (en) 2009-06-30 2012-09-11 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Alkoxy-carbonyl-amino-alkynyl-adenosine compounds and derivatives thereof as A2AR agonists
JP2013508420A (ja) * 2009-10-26 2013-03-07 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 点眼製剤およびその製造方法
MX2012007661A (es) * 2010-01-11 2012-08-01 Inotek Pharmaceuticals Corp Combinacion, kit y metodo para reducir la presion intraocular.
RS55616B1 (sr) 2010-03-19 2017-06-30 Inotek Pharmaceuticals Corp Kombinovane kompozicije adenozinskih a1 agonista i ne-selektivnih beta-adrenergičnih receptor blokera za snižavanje intraokularnog pritiska
WO2011116290A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Inotek Pharmaceuticals Corporation Combination compositions of adenosine a1 agonists and carbonic anhydrase inhibitors for reducing intraocular pressure
JP2013523738A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション アデノシン化合物およびそれらの使用
US8476247B2 (en) 2010-03-26 2013-07-02 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans
CA2861009A1 (en) 2012-01-26 2013-08-01 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(cyclopentylamino)-9h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)} methyl nitrate and processes of preparation thereof
AU2014239222A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Inotek Pharmaceuticals Corporation Ophthalmic formulations
GB2582361A (en) * 2019-03-21 2020-09-23 Univ Warwick Adenosine receptor agonists
US20220380402A1 (en) * 2019-06-21 2022-12-01 Academy Of Military Medical Sciences 6-hydrazinoadenosine compounds with a2a adenosine receptor agonist activity
DE102021120112A1 (de) 2021-08-03 2023-02-09 Bayerische Motoren Werke Aktiengesellschaft Schnittwerkzeug für ein Metallblech und ein Verfahren zum Betreiben eines Schnittwerkzeugs für ein Metallblech

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4935635B1 (sr) * 1970-12-28 1974-09-25
CH563405A5 (sr) * 1971-09-10 1975-06-30 Duschinsky Robert Dr Schweiz I
DE2226295A1 (de) * 1972-05-30 1973-12-20 Henning Berlin Gmbh Salpetersaeureester von purinnucleosiden und verfahren zur herstellung derselben
DE2342479A1 (de) * 1973-08-23 1975-03-13 Merck Patent Gmbh Ribonucleosid-5'-nitrate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5126882A (en) * 1974-08-21 1976-03-05 Yamasa Shoyu Kk Nukureoshido 55 monosurupponsanesuteruno seizoho
GB2001976B (en) * 1977-08-03 1982-03-10 Yamasa Shoyu Kk S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof
US4968697A (en) * 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
US5219840A (en) * 1987-04-06 1993-06-15 Sandoz Ltd. Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives
US5140015A (en) * 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5280015A (en) * 1990-09-05 1994-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides
JP3020580B2 (ja) * 1990-09-28 2000-03-15 株式会社日立製作所 マイクロ波プラズマ処理装置
US5206222A (en) * 1991-05-22 1993-04-27 Vanderbilt University Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury
US5407793A (en) * 1991-10-18 1995-04-18 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education An aqueous heart preservation and cardioplegia solution
US5278150A (en) * 1992-04-24 1994-01-11 Whitby Research, Inc. 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions
AU4772493A (en) * 1992-07-15 1994-02-14 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Sulfo-derivatives of adenosine
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5443836A (en) * 1993-03-15 1995-08-22 Gensia, Inc. Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage
AU7331094A (en) 1993-07-13 1995-02-13 United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The A3 adenosine receptor agonists
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
WO1995011681A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Merck & Co., Inc. Human adenosine receptor antagonists
EP0704215A3 (en) * 1994-06-02 1998-04-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibitor of vascular permeability enhancer
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US5801159A (en) * 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
CN1164122A (zh) 1996-03-01 1997-11-05 株式会社日立制作所 等离子处理机及其处理方法
AU2022497A (en) 1996-03-13 1997-10-01 Novo Nordisk A/S A method of treating disorders related to cytokines in mammals
WO1997033879A1 (en) 1996-03-15 1997-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds and methods for selectively inhibiting activation of the human a3 adenosine receptor
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
TW528755B (en) * 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
US6211165B1 (en) 1997-05-09 2001-04-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
EP1037621A4 (en) * 1997-10-15 2004-01-21 Univ Jefferson NITROGEN OXYD DONOR COMPOSITIONS, METHODS, APPARATUS, AND KITS FOR PREVENTING OR REDUCING VASCARSIONS OR VASCULAR SPAS IN A MAMMAL
WO1999020284A1 (en) 1997-10-23 1999-04-29 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid a and adenosine receptor agents
GB9813535D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU5879299A (en) * 1998-10-16 2000-05-08 Monaghan, Sandra Marina Adenine derivatives
IL127947A0 (en) * 1999-01-07 1999-11-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical use of adenosine agonists
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
JP2003502434A (ja) * 1999-06-22 2003-01-21 スィーヴィー セラピューティクス インコーポレイテッド チオフェンａ２ａ受容体アゴニスト
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6180615B1 (en) * 1999-06-22 2001-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
GB9924361D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6586413B2 (en) * 1999-11-05 2003-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
US6368573B1 (en) * 1999-11-15 2002-04-09 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides
US6258793B1 (en) * 1999-12-03 2001-07-10 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives
GB9930071D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US20010051612A1 (en) * 2000-02-23 2001-12-13 Gloria Cristalli 2-Thioether A2A receptor agonists
US20030010454A1 (en) 2000-03-27 2003-01-16 Bailey Andrew D. Method and apparatus for varying a magnetic field to control a volume of a plasma
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) * 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
CN1259056C (zh) 2001-01-16 2006-06-14 坎-菲特生物药物有限公司 腺苷a3受体激动剂用于抑制病毒复制的用途
EP1241176A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
US20040204481A1 (en) 2001-04-12 2004-10-14 Pnina Fishman Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
NZ532062A (en) * 2001-10-01 2006-09-29 Univ Virginia 2-propynyl adenosine analogues having A2 adenosine recepter agonist activity and compositions thereof to treat inflammatory responses
US20060034941A1 (en) * 2002-12-23 2006-02-16 Global Cardiac Solutions Pty Ltd Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery
WO2005117910A2 (en) * 2004-05-26 2005-12-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof
EP1996020A4 (en) * 2006-03-23 2011-04-27 Inotek Pharmaceuticals Corp PURIN COMPOUNDS AND APPLICATION METHOD THEREFOR

Also Published As

Publication number Publication date
EP2221307A1 (en) 2010-08-25
JP4484928B2 (ja) 2010-06-16
DK1758596T3 (da) 2010-07-26
CN103087133A (zh) 2013-05-08
ES2343421T3 (es) 2010-07-30
NO20066012L (no) 2007-02-21
KR101267202B1 (ko) 2013-05-24
PT1758596E (pt) 2010-06-23
EP1758596B1 (en) 2010-03-31
HRP20100344T2 (hr) 2011-01-31
JP2008500361A (ja) 2008-01-10
IL179400A (en) 2010-12-30
US8183224B2 (en) 2012-05-22
CA2567289C (en) 2013-12-31
CY1110159T1 (el) 2015-01-14
KR20110134945A (ko) 2011-12-15
KR101167342B1 (ko) 2012-07-19
KR20070028456A (ko) 2007-03-12
EP1758596A2 (en) 2007-03-07
US20050282768A1 (en) 2005-12-22
US8609833B2 (en) 2013-12-17
AU2005249430B2 (en) 2011-06-23
US20120264706A1 (en) 2012-10-18
EA200602197A1 (ru) 2007-08-31
MXPA06013560A (es) 2007-03-15
EP1758596A4 (en) 2007-08-01
US7423144B2 (en) 2008-09-09
CN103087133B (zh) 2016-09-14
WO2005117910A2 (en) 2005-12-15
ATE462704T1 (de) 2010-04-15
HRP20100344T1 (hr) 2010-08-31
PL1758596T3 (pl) 2011-01-31
JP2010090177A (ja) 2010-04-22
JP2013116920A (ja) 2013-06-13
HK1104457A1 (en) 2008-01-18
DE602005020286D1 (de) 2010-05-12
IL179400A0 (en) 2007-05-15
ME01072B (me) 2012-10-20
CA2567289A1 (en) 2005-12-15
NO339450B1 (no) 2016-12-12
AU2005249430A1 (en) 2005-12-15
EA011826B1 (ru) 2009-06-30
WO2005117910A3 (en) 2006-07-13
EP1758596B9 (en) 2010-09-15
BRPI0510406A (pt) 2007-12-26
US20090062314A1 (en) 2009-03-05
NZ551951A (en) 2010-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8609833B2 (en) Purine derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof
KR20080110816A (ko) 퓨린 화합물 및 이의 사용 방법
AU2006320578B2 (en) Purine derivatives and methods of use thereof
CN101010085B (zh) 嘌呤衍生物作为腺苷a1受体激动剂及其用法
HK1104457B (en) Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof
MX2008006793A (en) Purine derivatives and methods of use thereof