ES2343421T3 - Derivados de purina como agonistas de los receptores a1 de adenosina y metodos de uso de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es -CH2ONO2; B y C son -OH; D es: **(Ver fórmula)** A y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno con respecto a otro; C y D son cis o trans uno con respecto a otro; R1 es pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo, octilo, isoocitlo, neooctilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo, isodecilo, neodecilo, arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo monocíclico de C3-C8, cicloalquenilo monocíclico de C3-C8, cicloalquilo bicíclico de C8-C12, cicloalquenilo bicíclico de C8-C12, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), o -(CH2)n-arilo; R2 es -CN, -NHR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(O)NHR4, o -NH-N=C(R6)R7; R4 es alquilo de C1-C15, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -C≡C-(alquilo de C1-C10) o -C≡C-arilo; R6 es alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CHO2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de C1-C10); R7 es -H, alquilo de C1-C10, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n- (heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de C3-C8), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de C8-C12) o -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de C8-C12); y cada n es independientemente un entero que va de 1 a 5.
Description
Derivados de Purina como agonistas de los
receptores A_{1} de adenosina y métodos de uso de los mismos.
Esta solicitud reivindica el derecho de
prioridad de la solicitud provisional U.S. Nº 60/574.805, presentada
el 26 de mayo de 2004, y de la solicitud provisional U.S. Nº
60/588.263, presentada el 15 de julio de 2004.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a Derivados de Purina, a
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina, y a los usos de los mismos para la preparación de
medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo de un animal,
para proteger el corazón de un animal contra el daño miocárdico
durante una cardioplejía, o para tratar o prevenir una enfermedad
cardiovascular, un trastorno neurológico, un estado isquémico, una
lesión de reperfusión, la obesidad, una enfermedad de consunción o
la diabetes, comprendiendo dichos usos la administración de una
cantidad eficaz de un Derivado de Purina a un animal que tenga
necesidad de ello.
\vskip1.000000\baselineskip
La adenosina es un nucleósido de purina que se
da de manera natural y es ubicuo en los tipos celulares de
mamífero. La adenosina ejerce sus efectos biológicos interactuando
con los receptores A_{1}, A_{2} (adicionalmente subclasificados
como A_{2A} y A_{2B}) y A_{3} de la superficie celular, que
modulan importantes procesos fisiológicos.
Se cree que los subtipos de receptores A_{1} y
A_{2A} desempeñan papeles complementarios en la regulación por
parte de la adenosina del aporte de energía a una célula. La
adenosina, que es un producto metabólico del ATP (ATP =
5'-trifosfato de adenosina), se difunde desde la
célula y activa localmente al receptor A_{1} para reducir la
demanda de oxígeno o activa al receptor A_{2A} para incrementar el
aporte de oxígeno, restableciendo con ello el equilibrio del aporte
y de la demanda de energía dentro del tejido. La acción combinada
de los subtipos A_{1} y A_{2} incrementa la cantidad de oxígeno
disponible para el tejido y protege a las células contra el daño
ocasionado por un desequilibrio de oxígeno de corta duración. Una de
las funciones importantes de la adenosina endógena es la de
prevenir el daño tisular durante traumas tales como la hipoxia, un
estado isquémico, la hipotensión y la actividad de un ataque
súbito.
Por añadidura, la modulación de los receptores
A_{1} enlentece la velocidad de conducción en el nodo
atrioventricular del corazón, redundando en la normalización de las
taquicardias supraventriculares y en el control de ritmo
ventricular durante la fibrilación y la palpitación atrial. La
modulación de los receptores A_{2A} también regula la
vasodilatación coronaria.
La adenosina es también un neuromodulador que
modula los mecanismos moleculares que subyacen a muchos aspectos de
la función cerebral fisiológica mediando los efectos inhibitorios
centrales. Un incremento de la liberación de neurotransmisores
sigue a traumas tales como la hipoxia, la isquemia y los ataques
súbitos. Los neurotransmisores son al final responsables de
degeneración neural y muerte neural, que puede ocasionar daño o
muerte cerebral. Se piensa que la adenosina es un agente
anticonvulsivante endógeno que inhibe la liberación de glutamato
desde las neuronas excitatrices y el disparo neuronal. Los agonistas
de adenosina, por consiguiente, son útiles como agentes
antiepilépticos.
La adenosina desempeña un importante papel como
agente cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena aumentan
en respuesta a la isquemia y a la hipoxia y protegen al tejido
cardíaco durante el trauma y después del mismo
(preacondicionamiento). Los agonistas de adenosina son por
consiguiente útiles como agentes cardioprotectores.
Se han descrito la preparación y el uso de una
serie de agonistas de los receptores A_{1} de adenosina (Moos
et al., J. Med. Chem. 28:1383-1384 (1985);
Thomposon et al., J. Med. Chem. 34:3388-3390
(1991); Vittori et al., J. Med. Chem.
43:250-260 (2000); Roelen et al., J Med.
Chem. 39:1463-1471 (1996); van der Wenden et
al., J Med. Chem. 41102-108 (1998); Dalpiaz
et al., Pharm. Res. 18:531-536 (2001),
Beakers et al., J. Med. Chem. 46, 1492-1503
(2003); Patente U.S. 5.589.467 a nombre de Lau et al.;
Patente U.S. 5.789.416, a nombre de Lum et al.; y C.E.
Muller, Current medicinal Chemistry 2000, 7,
1269-1288).
Están descritos ésteres nucleósido
5'-nitrato en Lichtenthaler et al.,
Synthesis, 199-201 (1974) y en la Patente U.S. Nº
3832341 a nombre de Duchinsky et al.
La citación de cualquier referencia en el
Apartado 2 de esta solicitud no es una admisión de que la
referencia sea del estado de la técnica con respecto a esta
solicitud.
El documento US 2003092668 da a conocer el uso
de un agonista de los receptores A1 de adenosina tal como la CCPA
(CCPA =
2-cloro-N6-ciclopentiladenosina)
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las
enfermedades cardiovasculares.
En una realización, la invención aporta
compuestos que tienen la Fórmula (Ia):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}OSO_{2}NH_{2};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}), cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}, o cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12};
R^{2} es -halo, -CN, -NHR^{8},
-OR^{8}, -SR^{8}, -NHC(O)OR^{8},
-NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{8},
-NHNHC(O)R^{4}, -NHNHC(O)OR^{8},
-NHNHC(O)NHR^{8}, o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{4} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CHO_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a
12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -(C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), o -(CH_{2})_{n}-(heterociclo
bicíclico de 8 a 12 miembros);
R^{8} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo; y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5.
En otra realización, la invención aporta
compuestos que tienen la Fórmula (Ib):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}ONO_{2};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclo monocíclico de
3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros,
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), o
-(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -CN, -NHR^{4},
-NHC(O)R^{4}, -NHC(O)OR^{4},
-NHC(O)NHR^{4}, -NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{4}, -NHNHC(O)NHR^{4},
o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CHO_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-
(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-
(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}); y
(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}); y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5.
En aun otra realización, la invención aporta
compuestos que tienen la Fórmula (Ic):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}NHR^{5};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclo monocíclico de
3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros,
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), o
-(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -NHR^{4}, -OR^{4},
-SR^{4}, -NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4}, -NHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)R^{4}, -NHNHC(O)NHR^{4}, o
-NHNHC(O)OR^{4};
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{5} es
-C(O)O(alquilo de
C_{1}-C_{10}),
-C(O)NH(alquilo de
C_{1}-C_{10}),
-C(O)N(alquilo de
C_{1}-C_{10})_{2},
-C(O)NH-arilo,
-CH(NH_{2})NH_{2} o
-CH(NH_{2})NH(alquilo de
C_{1}-C_{10}); y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5.
En una realización adicional, la invención
aporta compuestos que tienen la Fórmula (Id):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -R^{3};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclo monocíclico de
3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros,
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), o
-(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -H, -halo, -CN,
-NHR^{4}, -OR^{4}, -SR^{4}, -NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4}, -NHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)R^{4}, -NHNHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)OR^{4} o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{3} es -CH_{2}ONO o
-CH_{2}OSO_{3}H;
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), o -(CH_{2})_{n}-(heterociclo
bicíclico de 8 a 12 miembros); y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5.
En una realización adicional, la invención
aporta compuestos que tienen la Fórmula (Ie):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}R^{3};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}, cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), o
-(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -halo, -CN, -NHR^{4},
-OR^{4}, -SR^{4}, -NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4}, -NHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)R^{4}, -NHNHC(O)OR^{4},
-NHNHC(O)NHR^{4}, o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{3} es
-OSO_{2}NH(alquilo de
C1-C_{10,}), -OSO_{2}N(alquilo de
C_{1}-C_{10})_{2}, o
-OSO_{2}NH-arilo, donde cada alquilo
de C_{1}-C_{10} es independiente;
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C=C-arilo;
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), o -(CH_{2})_{n}-(heterociclo
bicíclico de 8 a 12 miembros); y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5.
En otra realización, la invención aporta
compuestos que tienen la Fórmula (If):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}ONO_{2};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}; y
R^{2} es -H o -halo.
En otra realización, la invención aporta
compuestos que tienen la Fórmula (Ig):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}ONO_{2};
B y C son -OH;
D es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro; y
R^{2} es -H o -halo.
\newpage
En otra realización, la invención aporta
compuestos que tienen la Fórmula (Ih):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}ONO_{2};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a otro;
y
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro; y
R^{1} es
ciclopent-1-ol-2-ilo,
o
ciclopent-1-ol-3-ilo.
En otra realización, la invención aporta
compuestos que tienen la Fórmula (II):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CR_{2}OR;
B y C son -OH;
D es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
cada R^{1} es independientemente
-H, alquilo de C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros),
-(CH_{2})_{m}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{m}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{m}-arilo, o ambos grupos R^{1} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}, o un cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12};
-(CH_{2})_{m}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{m}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{m}-arilo, o ambos grupos R^{1} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}, o un cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12};
R^{2} es -OR^{4}, -SR^{4},
-NHNHC(O)R^{4}, -NHNHC(O)NHR^{3},
-NHNHC(O)OR^{7}, o
-NH-N=C(R^{5})R^{6};
R^{3} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a
12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-arilo, -O-
(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -O-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), O-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -C\equivC-(alquilo de C_{1}-C_{10}) o -C\equivC-arilo;
(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -O-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), O-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -C\equivC-(alquilo de C_{1}-C_{10}) o -C\equivC-arilo;
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a
12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, o -C\equivC-arilo;
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, o -C\equivC-arilo;
R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente -H, alquilo de
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-arilo,
fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o
-fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de
C_{1}-C_{10}), o R^{5} y R^{6} junto con el
átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8} o un cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12};
R^{7} es -H, alquilo
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a
12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, -C\equivC-(alquilo de C_{1}-C_{10}) o -C\equivC-arilo;
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, -C\equivC-(alquilo de C_{1}-C_{10}) o -C\equivC-arilo;
m es un entero que va de 0 a 3; y
cada n es independientemente un entero que va de
0 a 5.
\newpage
En aun otra realización, la invención aporta
compuestos que tienen la Fórmula (III):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}R^{3};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
cada R^{1} es independientemente
-H, alquilo de C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{m}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), o
-(CH_{2})_{m}-arilo, o dos
grupos R^{1}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos,
forman un cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}, un cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}, un cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}, o un cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12};
R^{2} es -H, -CN, -halo,
-N(R^{4})_{2}, -OR^{4}, -SR^{4},
-NHC(O)R^{4}, -NHC(O)OR^{4},
-NHC(O)NHR^{4}, -NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)NHR^{4}, -NHNHC(O)OR^{4} o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{3} es -ONO_{2}, -ONO,
-OSO_{3}H, -OSO_{2}NH_{2}, -OSO_{2}NH(alquilo de
C_{1}-C_{10}), -OSO_{2}N(alquilo de
C_{1}-C_{10})_{2},
-OSO_{2}NH-arilo o
-N(R^{5})_{2};
cada R^{4} es independientemente
-H, alquilo de C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, -C(O)O (alquilo de C_{1}-C_{10}), -C(O)NH(alquilo de C_{1}-C_{10}), -C(O)N(alquilo de C_{1}-C_{10})_{2}, -C(O)NH-arilo, -C(O)N(alquilo de C_{1}-C_{10})_{2}, -CH(NH_{2})NH_{2} o -CH(NH_{2})NH(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, -C(O)O (alquilo de C_{1}-C_{10}), -C(O)NH(alquilo de C_{1}-C_{10}), -C(O)N(alquilo de C_{1}-C_{10})_{2}, -C(O)NH-arilo, -C(O)N(alquilo de C_{1}-C_{10})_{2}, -CH(NH_{2})NH_{2} o -CH(NH_{2})NH(alquilo de C_{1}-C_{10});
cada R^{5} es independientemente
-H, alquilo de C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-arilo;
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente -H, alquilo de
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o
-fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de
C_{1}-C_{10}), R^{6} y R^{7}, junto con el
átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, o un cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12};
m es un entero que va de 0 a 3; y
cada n es independientemente un entero que va de
0 a 5.
En una realización adicional, la invención
aporta compuestos que tienen la Fórmula (IV):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}OH;
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8};
R^{2} es -H, -halo, -CN, -OR^{3},
-SR^{3}, -N(R^{3})_{2},
-NHNHC(O)R^{3}, -NHNHC(O)NHR^{3},
NHNHC(O)OR^{3}, o
-NH-N=C(R^{4})R^{5};
cada R^{3} es independientemente
-H, alquilo de C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a
7 miembros),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, -C\equivC-(alquilo de C_{1}-C_{10}) o -C\equivC-arilo;
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, -C\equivC-(alquilo de C_{1}-C_{10}) o -C\equivC-arilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente -H, alquilo de
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o
-fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de
C_{1}-C_{10}), o R^{4} y R^{5} junto con el
átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}, o un cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}; y
cada n es independientemente un entero que va de
0 a 5.
En otra realización, la invención aporta
compuestos que tienen la Fórmula (V):
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde
A es -CH_{2}OH;
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{m}-(heterociclo bicíclico de 8 a
12 miembros), -(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{m}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}) o -(CH_{2})_{m}-arilo, o R^{1} y R^{1a} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}, o un cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12};
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{m}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}) o -(CH_{2})_{m}-arilo, o R^{1} y R^{1a} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}, o un cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12};
R^{1a} es cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8};
R^{2} es -OR^{4}, -SR^{4},
-NHNHC(O)R^{3}, -NHNHC(O)NHR^{3},
-NHNHC(O)OR^{3}, o
-NH-N=C(R^{5})R^{6};
R^{3} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a
12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-C\equivC-(alquilo de C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a
12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, o -C\equivC-(alquilo de C_{1}-C_{10}) o -C\equivC-arilo;
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-arilo, o -C\equivC-(alquilo de C_{1}-C_{10}) o -C\equivC-arilo;
R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente -H, alquilo de
C_{1}-C_{10},
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o
-fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de
C_{1}-C_{10}), o R^{5} y R^{6} junto con el
átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}, o un cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12};
m es un entero que va de 0 a 3; y
cada n es independientemente un entero que va de
0 a 5.
Un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id),
(If), (Ig), (Ih), (II), (III), (IV) o (V) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Derivado de Purina")
es útil para: (I) tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular,
un trastorno neurológico, un estado isquémico, una lesión de
reperfusión, la obesidad, una enfermedad de consunción o la
diabetes (siendo cada uno de éstos un "Estado"); (II) reducir
la velocidad de metabolismo de un animal; o (III) proteger el
corazón de un animal contra el daño miocárdico durante una
cardioplejía.
La invención también aporta composiciones que
comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de Purina y un
soporte o vehículo fisiológicamente aceptable. Las composiciones son
útiles para: (I) tratar o provenir un Estado; (II) reducir la
velocidad de metabolismo de un animal; o (III) proteger el corazón
de un animal contra el daño miocárdico durante una
cardioplejía.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina en la preparación de
medicamentos para: (I) tratar o provenir un Estado; (II) reducir la
velocidad de metabolismo de un animal; o (III) proteger el corazón
de un animal contra el daño miocárdico durante una cardioplejía.
Se exponen los detalles de la invención en la
siguiente descripción acompañante. Otras características, así como
otros objetos y ventajas de la invención, quedarán claramente de
manifiesto a la luz de la descripción y de las
reivindicaciones.
La Fig. 1 muestra el efecto del Compuesto 17 en
la producción de TNF (TNF = Factor de Necrosis Tumoral) y MIP (MIP
= proteína inflamatoria de macrófagos) en el plasma inducida por
lipopolisacárido en ratones BALB/c machos. Las barras sombreadas
representan LPS (LPS = lipopolisacárido) administrado i.p. a razón
de una dosis de 1 mg/kg, y las barras sombreadas representan al
Compuesto 17, administrado oralmente a razón de una dosis de 0,03
mg/kg, siendo dicha administración seguida 30 minutos después por
LPS administrado i.p. a razón de una dosis de 1 mg/kg. Los niveles
de TNF y MIP fueron medidos a los 90 minutos de la administración
del LPS.
La Fig. 2 muestra el efecto del Compuesto 17 en
estudios de supervivencia efectuados en ratones BALB/c, expresado
como el porcentaje de animales supervivientes a intervalos de tiempo
de 10 horas. La línea -\Box- representa
LPS, administrado i.p. a razón de una dosis de 55 mg/kg, y la línea
-\blacklozenge- representa al Compuesto 17,
administrado oralmente a razón de una dosis de 0,03 mg/kg, siendo
dicha administración seguida 30 minutos después por LPS,
administrado i.p. a razón de una dosis de 55 mg/kg.
La Fig. 3 muestra los efectos del Compuesto 17
en la duración de arritmias inducidas por isquemia en corazones de
ratas perfundidos aislados. El gráfico de barras de izquierda a
derecha representa: a un grupo de control no tratado, al Compuesto
17 administrado al nivel de 10 pM, al Compuesto 17 administrado al
nivel de 30 pM, y al Compuesto 17 administrado al nivel de 100 pM,
respectivamente.
La Fig. 4 muestra el efecto del Compuesto 17 en
la recuperación funcional en corazones de rata perfundidos aislados
tras 30 minutos de isquemia sin flujo seguidos por 40 minutos de
reperfusión. La línea -\blacktriangle-
representa a un grupo de control no tratado (n = 13) y la línea
-\sqbullet- representa la administración (n
= 9) de Compuesto 17 al nivel de una concentración 1 nM,
administrado 10 minutos antes de la inducción de isquemia.
La Fig. 5 muestra el efecto del Compuesto 17 y/o
de la buprenorfina en un modelo de dolor agudo en ratones usando un
ensayo del coletazo. El eje Y representa el Efecto Máximo Posible
(MPE) y el eje X representa el tiempo tras la administración de
Compuesto 17 y/o buprenorfina. La línea
-\bullet- representa la coadministración de
buprenorfina (1,0 mg/kg) y Compuesto 17 (3,0 mg/kg), la línea
-\sqbullet- representa buprenorfina (1,0
mg/kg), la línea -\blacktriangle-
representa al Compuesto 17 (3,0 mg/kg), la línea
-X- representa la coadministración de
buprenorfina (0,3 mg/kg) y Compuesto 17 (3,0 mg/kg), y la línea
-1000 - representa buprenorfina
(0,3 mg/kg).
La Fig. 6 muestra el efecto del Compuesto 17 en
un modelo de dolor inducido por formalina en ratones. El gráfico de
barras de izquierda a derecha muestra la primera fase de la prueba
(sin respuesta) y la segunda fase de la prueba (barra
sombreada).
La Fig. 7 muestra el efecto del Compuesto 17 en
la alodinia en un modelo murino de neuropatía diabética. El eje Y
representa el umbral de dolor del animal y el eje X representa el
tiempo tras administración de Compuesto 17. La línea
-\bullet- representa al tratamiento con
Compuesto 17 (1,0 mg/kg).
La Fig. 8 muestra el efecto del Compuesto 17 en
el umbral de dolor inducido mecánicamente en un modelo de rata en
el que se usó carragaenina. El eje Y representa al umbral de dolor
del animal y el eje X representa al tiempo tras la administración
de compuesto 17. La línea -\circ- representa
vehículo y la línea -\sqbullet- representa
Compuesto 17 (5,0 mg/kg).
La Fig. 9 muestra el efecto del Compuesto 17 y/o
de la buprenorfina en el umbral de dolor en un modelo murino de
ligación del nervio ciático. El eje Y representa al umbral de dolor
del animal y el eje X representa al tiempo tras administración de
Compuesto 17 y/o buprenorfina. El gráfico de la parte superior
izquierda muestra el efecto del vehículo, el gráfico de la parte
superior derecha muestra el efecto del Compuesto 17 (0,1 mg/kg), el
gráfico de la parte inferior izquierda muestra el efecto de la
buprenorfina (0,3 mg/kg) y el gráfico de la parte inferior derecha
muestra el efecto de la coadministración de Compuesto 17 (0,1 mg/kg)
y buprenorfina (0,3 mg/kg). La línea
-\blacklozenge- representa la respuesta de
la pata de control y la línea -\sqbullet-
representa la respuesta de la pata tratada.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "alquilo de
C_{1}-C_{15}" se refiere a un hidrocarburo
saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 15 átomos de
carbono. Los grupos alquilo de C_{1}-C_{15}
representativos, incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo,
ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo,
octilo, isooctilo, neooctilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo,
isodecilo, neodecilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo y
pentadecilo. En una realización, el grupo alquilo de
C_{1}-C_{15} está sustituido con uno o varios de
los grupos siguientes: grupos -halo, -O-(alquilo de
C_{1}-C_{6}), -OH, -CN, -COOR',
-OC(O)R', -N(R')_{2}, -NHC(O)R'
o -C(O)NHR', donde cada R' es
independientemente -H o alquilo de
C_{1}-C_{6} insustituido. A no ser que se
indique otra cosa, el alquilo de C_{1}-C_{15}
es insustituido.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "alquilo de
C_{1}-C_{10}" se refiere a un hidrocarburo
saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono. Los grupos alquilo de C_{1}-C_{10}
representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo,
ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo,
octilo, isooctilo, neooctilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo,
isodecilo y neodecilo. En una realización, el grupo alquilo de
C_{1}-C_{10} está sustituido con uno o varios
de los grupos siguientes: grupos -halo, -O-(alquilo de
C_{1}-C_{6}), -OH, -CN, -COOR',
-OC(O)R', -N(R')_{2}, -NHC(O)R'
o -C(O)NHR', donde cada R' es
independientemente -H o alquilo de
C_{1}-C_{6} insustituido. A no ser que se
indique otra cosa, el alquilo de C_{1}-C_{10}
es insustituido.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "alquilo de
C_{1}-C_{6}" se refiere a un hidrocarburo
saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono. Los grupos alquilo de C_{1}-C_{6}
representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo,
ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, isohexilo y neohexilo. A no ser que se indica otra cosa, el
alquilo de C_{1}-C_{6} es insustituido.
En el sentido en el que se le usa en la
presente, el vocablo "arilo" se refiere a un grupo fenilo o un
grupo naftilo. En una realización, el grupo arilo está sustituido
con uno o varios de los grupos siguientes: grupos -halo,
-O-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -OH, -CN, -COOR',
-OC(O)R', -N(R')_{2}, -NHC(O)R'
o -C(O)NHR', donde cada R' es
independientemente -H o alquilo de
C_{1}-C_{6} insustituido. A no ser que se
indique otra cosa, el arilo es insustituido.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}" es un anillo de cicloalquilo
monocíclico no aromático saturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Los
grupos cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}
representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En una
realización, el grupo cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8} está sustituido con uno o varios de
los grupos siguientes: grupos -halo, -O-(alquilo de
C_{1}-C_{6}), -OH, -CN, -COOR',
-OC(O)R', -N(R')_{2},
-NHC(O)R' o -C(O)NHR', donde
cada R' es independientemente -H o alquilo de
C_{1}-C_{6} insustituido. A no ser que se
indique otra cosa, el cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8} es insustituido.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}" es un anillo de carbocíclico
monocíclico no aromático de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene al
menos un enlace doble endocíclico, pero es no aromático. Debe
entenderse que cuando dos grupos cualesquiera, junto con el átomo
de carbono al cual los mismos están unidos, forman un grupo
cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, el
átomo de carbono al cual los dos grupos están unidos sigue siendo
tetravalente. Los grupos cicloalquenilo monocíclicos de
C_{3}-C_{8} representativos incluyen, aunque sin
carácter limitativo, a los miembros del grupo que consta de
ciclopropenilo, ciclobutenilo, 1,3-ciclobutadienilo,
ciclopentenilo, 1,3-ciclopentadienilo,
ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadienilo, cicloheptenilo,
1,3-cicloheptadienilo,
1,4-cicloheptadienilo,
-1,3,5-cicloheptatrienilo, ciclooctenilo,
1,3-ciclooctadienilo,
1,4-ciclooctadienilo y
-1,3,5-ciclooctatrienilo. En una
realización, el grupo cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8} está sustituido con uno o varios de
los grupos siguientes: grupos -halo, -O-(alquilo de
C_{1}-C_{6}), -OH, -CN, -COOR',
-OC(O)R', -N(R')_{2}, -NHC(O)R'
o -C(O)NHR', donde cada R' es
independientemente -H o alquilo de
C_{1}-C_{6} insustituido. A no ser que se
indique otra cosa, el cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8} es insustituido.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}" es un sistema anular de
cicloalquilo bicíclico no aromático saturado de 8, 9, 10, 11 o 12
miembros. Los grupos cicloalquilo bicíclicos de
C_{8}-C_{12} representativos incluyen, aunque
sin carácter limitativo, a los miembros del grupo que consta de
decahidronaftaleno, octahidroindeno, decahidrobenzociclohepteno y
dodecahidroheptaleno. En una realización, el grupo cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12} está sustituido con
uno o varios de los grupos siguientes: grupos -halo,
-O-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -OH, -CN, -COOR',
-OC(O)R', -N(R')_{2},
-NHC(O)R' o -C(O)NHR', donde
cada R' es independientemente -H o alquilo de
C_{1}-C_{6} insustituido.
A no ser que se indique otra cosa, el
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12} es
insustituido.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}" es un sistema anular de
cicloalquilo bicíclico no aromático de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros
que tiene al menos un enlace doble endocíclico. Debe entenderse que
cuando dos grupos cualesquiera, junto con el átomo de carbono al
cual los mismos están unidos, forman un grupo cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}, el átomo de carbono
al cual los dos grupos están unidos sigue siendo tetravalente. Los
grupos cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}
representativos incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de octahidronaftaleno,
hexahidronaftaleno, hexahidroindeno, tetrahidroindeno,
octahidrobenzociclohepteno, hexahidrobenzociclohepteno,
tetrahidrobenzociclohepteno, decahidroheptaleno, octahidroheptaleno,
hexahidroheptaleno y tetrahidroheptaleno. En una realización, el
grupo cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}
está sustituido con uno o varios de los grupos siguientes: grupos
-halo, -O-(alquilo de C_{1}-C_{6}),
-OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')_{2},
-NHC(O)R' o -C(O)NHR', donde
cada R' es independientemente -H o alquilo de
C_{1}-C_{6} insustituido. A no ser que se
indique otra cosa, el cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12} es insustituido.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una
cantidad de un Derivado de Purina que es eficaz para ser usada en
la preparación de un medicamento para: (I) tratar o prevenir un
Estado; (II) reducir la velocidad de metabolismo de un animal; o
(III) proteger el corazón de un animal contra el daño miocárdico
durante una cardioplejía.
En el sentido en el que se le usa en la
presente, el vocablo "halo" se refiere a -F, -Cl,
-Br o -I.
La expresión "heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros" se refiere a: (I) un cicloalquilo monocíclico no
aromático de 3 o 4 miembros en el cual 1 de los átomos de carbono
anulares ha sido sustituido con un átomo de N, O o S; o (II) un
cicloalquilo monocíclico aromático o no aromático de 5, 6 o 7
miembros en el cual de 1 a 4 de los átomos de carbono anulares han
sido independientemente sustituidos con un átomo de N, O o S. Los
heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros no aromáticos pueden ser
unidos por medio de un átomo de nitrógeno, azufre o carbono anular.
Los heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros aromáticos son
unidos por medio de un átomo de carbono anular. Los ejemplos
representativos de un grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los miembros
del grupo que consta de furanilo, furazanilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo,
oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo,
pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperacinilo,
piperidinilo, piranilo, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
pirazolilo, piridacinilo, piridooxazol, piridoimidazol,
piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiacinilo, tiadiazolilo,
tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo,
tiomorfolinilo, tiofenilo, triacinilo y triazolilo. En una
realización, el grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros está
sustituido con uno o varios de los grupos siguientes: grupos
-halo, -O-(alquilo de
C_{1}-C_{6}),
-OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')_{2}, -NHC(O)R' o -C(O)NHR', donde cada R' es independientemente -H o alquilo de C_{1}-C_{6} insustituido. A no ser que se indique otra cosa, el heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros es
insustituido.
-OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')_{2}, -NHC(O)R' o -C(O)NHR', donde cada R' es independientemente -H o alquilo de C_{1}-C_{6} insustituido. A no ser que se indique otra cosa, el heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros es
insustituido.
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
La expresión "heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros" se refiere a un cicloalquilo bicíclico aromático o no
aromático de 8 a 12 miembros en el cual un anillo o ambos anillos
del sistema anular bicíclico tiene(n) de 1 a 4 de sus átomos
de carbono anulares independientemente sustituidos con un átomo de
N, O o S. Están incluidos en esta clase los heterociclos
monocíclicos de 3 a 7 miembros que están fusionados a un anillo de
benceno. Un anillo no aromático de un heterociclo monocíclico de 8 a
12 miembros es unido por medio de un átomo de nitrógeno, azufre o
carbono anular. Los heterociclos monocíclicos aromáticos de 8 a 12
miembros son unidos por medio de un átomo de carbono anular. Los
ejemplos de heterociclos bicíclicos de 8 a 12 miembros incluyen,
aunque sin carácter limitativo, a los miembros del grupo que consta
de bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo,
benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo,
benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo,
benzimidazolinilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo,
indolicinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindazolilo,
isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, pteridinilo, purinilo,
quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y
xantenilo. En una realización, cada anillo del grupo heterociclo
bicíclico de 8 a 12 miembros puede estar sustituido con uno o
varios de los grupos siguientes: grupos -halo,
-O-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -OH, -CN, -COOR',
-OC(O)R', -N(R')_{2}, -NHC(O)R'
o -C(O)NHR', donde cada R' es
independientemente -H o alquilo de
C_{1}-C_{6}
\hbox{insustituido. A no ser
que se indique otra cosa, el heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros es insustituido.}
Están representados a continuación ejemplos
representativos de un "grupo fenileno":
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la frase "sal farmacéuticamente aceptable" es una
sal de un ácido y un átomo de nitrógeno básico de un Derivado de
Purina. Las sales ilustrativas incluyen, aunque sin carácter
limitativo, a los miembros del grupo que consta de sales sulfato,
citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato,
salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato (es
decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La sal farmacéuticamente aceptable puede también ser una sal
canforsulfonato. La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" también se refiere a una sal de un Derivado de Purina
que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de
ácido carboxílico, y una base. Las bases adecuadas incluyen, aunque
sin carácter limitativo, a los miembros del grupo que consta de
hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio;
hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio;
hidróxidos de otros metales tales como aluminio y cinc; amoníaco y
aminas orgánicas tales como mono-, di- o
tri-alquilaminas insustituidas o hidroxisustituidas,
diciclohexilamina; tributilamina; piridina;
N-metil, N-etilamina; dietilamina;
trietilamina; mono-, bis- o
tris-(2-OH-alquilaminas inferiores),
tales como mono-, bis- o
tris-(2-hidroxietil)amina,
2-hidroxi-ter-butilamina,
o tris-(hidroximetil)metilamina,
N,N-di-alquil
inferior-N-(hidroxi-alquil
inferior)-aminas, tales como
N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina
o tri-(2-hidroxietil)amina;
N-metil-D-glucamina;
y aminoácidos tales como arginina, lisina y compuestos similares.
La
\hbox{expresión sal farmacéuticamente aceptable
también incluye a un hidrato de un Derivado de Purina.}
Un "animal" es un mamífero, como p. ej. un
humano, un ratón, una rata, un cobayo, un perro, un gato, un
caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano tal como un mono,
un chimpancé, un babuíno o un rhesus. En una realización, un animal
es un humano.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "aislado y purificado" significa
separado de otros componentes de una mezcla de reacción o fuente
natural. En ciertas realizaciones, el aislado contiene al menos un
30%, al menos un 35%, al menos un 40%, al menos un 45%, al menos un
50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al menos un 65%, al menos un
70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un
90%, al menos un 95% o al menos un 98% de un Derivado de Purina en
peso del aislado. En una realización, el aislado contiene al menos
un 95% de un Derivado de Purina en peso del aislado.
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "prácticamente exento de su correspondiente
enantiómero opuesto" significa que un Derivado de Purina
contiene no más de aproximadamente un 10% en peso de su
correspondiente enantiómero opuesto. En una realización el Derivado
de Purina que está prácticamente exento de su correspondiente
enantiómero opuesto contiene no más de aproximadamente un 5% en peso
de su correspondiente enantiómero opuesto. En una realización
adicional un Derivado de Purina que está prácticamente exento de su
correspondiente enantiómero opuesto contiene no más de
aproximadamente un 1% en peso de su correspondiente enantiómero
opuesto. En otra realización un Derivado de Purina que está
prácticamente exento de su correspondiente enantiómero opuesto
contiene no más de aproximadamente un 0,5% en peso de su
correspondiente enantiómero opuesto. En aun otra realización un
Derivado de Purina que está prácticamente exento de su
correspondiente enantiómero opuesto contiene no más de
aproximadamente un 0,1% en peso de su correspondiente enantiómero
opuesto.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el sentido en el que se la usa en la
presente, la expresión "prácticamente exento de su correspondiente
otro anómero" significa que un Derivado de Purina contiene no
más de aproximadamente un 10% en peso de su correspondiente otro
anómero. En una realización el Derivado de Purina que está
prácticamente exento de su correspondiente otro anómero contiene no
más de aproximadamente un 5% en peso de su correspondiente otro
anómero. En una realización adicional un Derivado de Purina que
está prácticamente exento de su correspondiente otro anómero
contiene no más de aproximadamente un 1% en peso de su
correspondiente otro anómero. En otra realización un Derivado de
Purina que está prácticamente exento de su correspondiente otro
anómero contiene no más de aproximadamente un 0,5% en peso de su
correspondiente otro anómero. En aun otra realización un Derivado de
Purina que está prácticamente exento de su correspondiente otro
anómero contiene no más de aproximadamente un 0,1% en peso de su
correspondiente otro anómero.
Algunas estructuras químicas se representan aquí
usando líneas hechas en negrilla y líneas hechas con trazos
paralelos para representar enlaces químicos. Estas líneas hechas en
negrilla y líneas hechas con trazos paralelos representan la
estereoquímica absoluta. Una línea hecha en negrilla indica que un
sustituyente está encima del plano del átomo de carbono al cual
está unido, y una línea hecha con trazos paralelos indica que un
sustituyente está debajo del plano del átomo de carbono al cual está
unido. Por ejemplo, en la ilustración siguiente:
el grupo A está encima del plano
del átomo de carbono al cual está unido, y el grupo B está debajo
del plano del átomo de carbono al cual está
unido.
Las abreviaturas siguientes se usan aquí y
tienen las definiciones que se indican a continuación: Ac_{2}O es
anhídrido acético; ATP es trifosfato de adenosina; CCPA es
2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina;
CPA es N^{6}-ciclopentiladenosina; CSA es ácido
canforsulfónico; CHO es ovario de hámster chino; DMF es
N,N-dimetilformamida; EGTA es ácido etilenglicol
bis
(3-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético;
EtNH_{2} es etilamina; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol;
LiHMDS es hexametildisilazida de litio; MeOH es metanol; MS es
espectrometría de masas; NECA es
5'-(N-etil)carboxamidoadenosina; NMR es
resonancia nuclear magnética; R-PIA es
N^{6}-(2-fenil-isopropil)adenosina,
isómero R; TFA es ácido trifluoroacético; THF es tetrahidrofurano;
y TMSOTf es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo.
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(Ia):
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (Ia), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
En una realización, R^{1} es cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En una realización específica, R^{1} es
ciclopentilo.
En otra realización, R^{1} es cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En otra realización, Tri es cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12} o cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}.
En aun otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}) o
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}).
En una realización, R^{2} es
-halo.
En una realización específica, R^{2} es
-Cl.
En otra realización, R^{2} es
-CN.
En otra realización, R^{2} es
-NHR^{8}, -OR^{8} o -SR^{8}.
En una realización adicional, R^{2} es
-NHC(O)R^{4},
NHC(O)OR^{8} o
-NHC(O)NHR^{8}.
En otra realización, R^{2} es
-NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{8} o
-NHNHC(O)NHR^{8}. En aun otra
realización, R^{2} es
-NH-N=C(R^{6})R^{7}.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ia) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (Ia) que están en forma aislada y purificada.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ia) para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir un Estado, en
un animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ia) para la
preparación de un medicamento para reducir la velocidad de
metabolismo de un animal, en un animal que tenga necesidad de
ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ia) para la
preparación de un medicamento para proteger el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (Ia) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (Ia') o bien por la Fórmula
(Ia''):
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ia).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ia') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ia'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ia')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ia'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ia') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Ia') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ia').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) tienen la fórmula (Ia'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ia), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) tienen la fórmula (Ia''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ia), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ia') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ia''),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ia') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ia'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ia') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Ia''), donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Ia') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado ya sea por la fórmula (Iaa') o bien por
la fórmula (Iaa''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ia).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Iaa'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Iaa'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Iaa') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Iaa'').
\newpage
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iaa'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Iaa') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Iaa') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Iaa').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) tienen la fórmula (Iaa'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ia), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iaa') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) tienen la fórmula (Iaa''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ia), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iaa'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Iaa') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iaa''),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Iaa''), donde la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Iaa'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Iaa').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Iaa') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ia') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ia') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ia').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ia') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ia') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ia') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iaa'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ia'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ia'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ia'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) tienen la fórmula (Iaa'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ia), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iaa') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) tienen la fórmula (Iaa''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ia), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iaa'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) tienen la fórmula (Ia'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ia), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) tienen la fórmula (Ia''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ia), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ia') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iaa'),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ia') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ia') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iaa')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ia').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de partes
iguales de un Derivado de Purina de Fórmula (Ia') y un Derivado de
Purina de Fórmula (Iaa').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ia'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iaa'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ia'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Iaa'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ia'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iaa'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iaa'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ia'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Ia) existen en forma de una mezcla de partes
iguales de un Derivado de Purina de Fórmula (Ia'') y un Derivado de
Purina de Fórmula (Iaa'').
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (Ib), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
En una realización, R^{1} es
-H.
En otra realización, R^{1} es cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En una realización específica, R^{1} es
ciclopentilo.
En otra realización, R^{1} es cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En otra realización, R^{1} es cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12} o cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}.
En aun otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}) o
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}).
En otra realización, R^{2} es
-CN.
En otra realización, R^{2} es
-NHR^{4}.
En una realización adicional, R^{2} es
-NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4} o
-NHC(O)NHR^{4}.
En otra realización, R^{2} es
-NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{4} o
-NHNHC(O)NHR^{4}.
En aun otra realización, R^{2} es
-NH-N=C(R^{6})R^{7}.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ib) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (Ib) que están en forma aislada y
purifica-
da.
da.
La invención aporta aun adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ib) para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir un Estado, en
un animal que tenga necesidad de ello.
La invención adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ib) para la
preparación de un medicamento para reducir la velocidad de
metabolismo de un animal, en un animal que tenga necesidad de
ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ib) para la
preparación de un medicamento para proteger el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (Ib) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (Ib') o bien por la Fórmula
(Ib''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ib).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ib') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ib'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ib') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ib'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ib')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ib'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ib'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ib') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ib'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Ib') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ib'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ib').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ib'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ib), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ib'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ib''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ib), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ib').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ib'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ib') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ib'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ib'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ib'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ib').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Ib'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado por la fórmula (Ibb') o bien por la
fórmula (Ibb''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ib).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Ibb'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ibb'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ib), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ibb') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ibb''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ib), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ibb'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ibb') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb''),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb'').
\newpage
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ibb') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb''), donde la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Ibb') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ib') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ib') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ib').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ib') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ib') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ib') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ib'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ib'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ib'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ib'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ib'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ib'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ibb'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ib), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ibb') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ibb''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ib), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ibb'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ib'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ib), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ib''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ib), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb'),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ib') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ib').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ib'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ib'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ibb'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ib'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ibb'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ib'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ib) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ib'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Ibb'').
\newpage
Los Derivados de Purina ilustrativos de Fórmula
(Ib) incluyen a los compuestos que se enumeran a continuación:
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(Ic):
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (Ic), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
En una realización, R^{1} es
-H.
En otra realización, R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{10}.
En una realización, R^{1} es arilo o
-(CH_{2})_{n}-arilo.
En otra realización, R^{1} es cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En una realización específica, R^{1} es
ciclopentilo.
En otra realización, R^{1} es cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En otra realización, R^{1} es cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12} o cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}.
En aun otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}) o
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}).
En otra realización, R^{1} es heterociclo
monocíclico de 3 a 7 miembros o heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros.
En otra realización, R^{2}
-NHR^{4}, -OR^{4} o -SR^{4}.
En una realización adicional, R^{2} es
-NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4} o
-NHC(O)NHR^{4}.
En otra realización, R^{2} es
-NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{4} o
-NHNHC(O)NHR^{4}. En una realización,
R^{5} es -C(O)O(alquilo de
C_{1}-C_{10}).
En otra realización, R^{5} es
-C(O)NH(alquilo de
C_{1}-C_{10}),
-C(O)N(alquilo de
C_{1}-C_{10})_{2} o
-C(O)NH-arilo.
En otra realización, R^{5} es
-CH(NH_{2})NH_{2} o
CH(NH_{2})NH(alquilo de
C_{1}-C_{10}).
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ic) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (Ic) que están en forma aislada y purificada.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ic) para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir un Estado, en
un animal que tenga necesidad de ello.
La invención adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ic) para la
preparación de un medicamento para reducir la velocidad de
metabolismo de un animal, en un animal que tenga necesidad de
ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ic) para la
preparación de un medicamento para proteger el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (Ic) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (Ic') o bien por la Fórmula
(Ic''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ic).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ic') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ic'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ic') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ic'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ic')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ic'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ic'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ic') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ic'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Ic') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ic'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ic').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) tienen la fórmula (Ic'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ic), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ic'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) tienen la fórmula (Ic''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ic), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ic').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ic') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ic'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ic') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ic'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ic') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ic'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ic'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ic').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Ic') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Ic'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado por la fórmula (Icc') o bien por la
fórmula (Icc''):
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ic).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Icc') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Icc'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Icc') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Icc'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Icc') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Icc'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Icc'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Icc') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Icc'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Icc') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Icc'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Icc').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) tienen la fórmula (Icc'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ic), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Icc') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) tienen la fórmula (Icc''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ic), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Icc'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Icc') y un Derivado de Purina de Fórmula (Icc''),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Icc')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Icc'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (Icc') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Icc''), donde la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Icc'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Icc').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Icc') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Icc'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Icc') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ic') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Icc') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ic') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Icc') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ic').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ic') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Icc') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ic') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Icc') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ic') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Icc').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Icc'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ic'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Icc'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ic'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Icc'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ic'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ic'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Icc'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ic'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Icc'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ic'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Icc'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) tienen la fórmula (Icc'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ic), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Icc') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) tienen la fórmula (Icc''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ic), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Icc'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) tienen la fórmula (Ic'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ic), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) tienen la fórmula (Ic''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ic), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ic') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ibb'),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ic') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Icc').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ic') y un Derivado de Purina de Fórmula (Icc')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Icc')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ic').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ic') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Icc').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ic'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Icc'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ic'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Icc'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ic'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Icc'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Icc'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ic'').
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ic'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Icc'').
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (Id), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
En una realización, R^{1} es
-H.
En otra realización, R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{10}.
En una realización, R^{1} es arilo o
-(CH_{2})_{n}-arilo.
En otra realización, R^{1} es cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En una realización específica, R^{1} es
ciclopentilo.
En otra realización, R^{1} es cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En otra realización, R^{1} es cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12} o cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}.
En aun otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}) o
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}).
En otra realización, R^{1} es heterociclo
monocíclico de 3 a 7 miembros o heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros.
En una realización, R^{2} es
-H.
En una realización, R^{2} es
-halo.
En una realización específica, R^{2} es
-Cl.
En otra realización, R^{2} es
-CN.
En otra realización, R^{2} es
-NHR^{4}, -OR^{4} o -SR^{4}.
En una realización adicional, R^{2} es
-NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4} o
-NHC(O)NHR^{4}.
En otra realización, R^{2} es
-NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{4} o
-NHNHC(O)NHR^{4}.
En aun otra realización, R^{2} es
-NH-N=C(R^{6})R^{7}.
En una realización, R^{3} es
-CH_{2}ONO.
En otra realización, R^{3} es
-CH_{2}OSO_{3}H.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (Id) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (Id) que están en forma aislada y purificada.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Id) para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir un Estado, en
un animal que tenga necesidad de ello.
La invención adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Id) para la
preparación de un medicamento para reducir la velocidad de
metabolismo de un animal, en un animal que tenga necesidad de
ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Id) para la
preparación de un medicamento que proteja al corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (Id) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (Id') o bien por la Fórmula
(Id''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Id).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Id') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Id'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Id') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Id'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Id')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Id'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Id'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Id') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Id'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Id') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Id'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Id').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) tienen la fórmula (Id'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Id), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Id') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Id'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) tienen la fórmula (Id''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Id), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Id'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Id').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Id') y un Derivado de Purina de Fórmula (Id'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Id') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Id'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Id') y un Derivado de Purina de Fórmula (Id'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Id'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Id').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Id') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Id'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado por la fórmula (Id') o por la fórmula
(Idd''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Id).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Idd') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Idd'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Idd') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Idd'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Idd') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Idd'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Idd'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Idd') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Idd'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Idd') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Idd'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Idd').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) tienen la fórmula (Idd'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Id), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Idd') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) tienen la fórmula (Idd''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Id), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Idd'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Idd') y un Derivado de Purina de Fórmula (Idd''),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Idd')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Idd'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (Idd') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Idd''), donde la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Idd'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Idd').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Idd') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Idd'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Idd') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Id') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Idd') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Id') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Idd') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Id').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Id') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Idd') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Id') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Idd') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Id') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Idd').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Idd'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Id'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Idd'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Id'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Idd'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Id'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Id'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Idd'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Id'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Idd'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Id'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Idd'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) tienen la fórmula (Idd'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Id), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Idd') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) tienen la fórmula (Idd''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Id), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Idd'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) tienen la fórmula (Id'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Id), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Id') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) tienen la fórmula (Id''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Id), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Id'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Id') y un Derivado de Purina de Fórmula (Idd'),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Id') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Idd').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Id') y un Derivado de Purina de Fórmula (Idd')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Idd')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Id').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Id') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Idd').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Id'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Idd'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Id'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Idd'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Id'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Idd'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Idd'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Id'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Id) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Id'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Idd'').
\newpage
Los Derivados de Purina de Fórmula (Id) incluyen
a los compuestos que se enumeran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
En una realización, el compuesto 23 está en
forma de su sal sódica.
En otra realización, el compuesto 24 está en
forma de su sal sódica.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(Ie):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (Ie), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
En una realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-arilo.
En otra realización, R^{1} es cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En una realización específica, R^{1} es
ciclopentilo.
En otra realización, R^{1} es cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En otra realización, R^{1} es cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12} o cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}.
En aun otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}) o
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}).
En otra realización, R^{1} heterociclo
monocíclico de 3 a 7 miembros o heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros.
En una realización, R^{2} es
-halo.
En una realización específica, R^{2} es
-Cl.
En otra realización, R^{2} es
-CN.
En otra realización, R^{2} es
-NHR^{4}, -R^{4} o -SR^{4}.
En una realización adicional, R^{2} es
-NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4} o
-NHC(O)NHR^{4}.
En otra realización, R^{2} es
-NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{4} o
-NHNHC(O)NHR^{4}.
En aun otra realización, R^{2} es
-NH-N=C(R^{6})R^{7}.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ie) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (Ie) que están en forma aislada y purificada.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ie) para la
preparación de medicamentos para tratar o prevenir un Estado, en un
animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ie) para la
preparación de medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo
de un animal, en un animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ie) para la
preparación de medicamentos que protejan el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (Ie) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (Ie') o bien por la Fórmula
(Ie''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ie).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ie') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ie'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ie') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ie'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ie')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ie'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ie'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ie') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ie'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Ie') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ie'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ie').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) tienen la fórmula (Ie'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ie), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ie'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) tienen la fórmula (Ie''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ie), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ie').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ie') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ie'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ie') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ie'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ie') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ie'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ie'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ie').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Ie') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Ie'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado por la fórmula (Iee') o bien por la
fórmula (Iee''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ie).
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iee') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Iee'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Iee') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Iee'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Iee') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Iee'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iee'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Iee') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Iee'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Iee') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Iee'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Iee').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) tienen la fórmula (Iee'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ie), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iee') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) tienen la fórmula (Iee''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ie), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iee'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Iee') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iee''),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iee')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Iee'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (Iee') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Iee''), donde la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Iee'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Iee').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Iee') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Iee'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iee') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ie') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Iee') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ie') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Iee') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ie').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ie') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Iee') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ie') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Iee') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ie') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Iee').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iee'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ie'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Iee'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ie'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Iee'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ie'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ie'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Iee'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ie'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Iee'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ie'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Iee'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) tienen la fórmula (Iee'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ie), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iee') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) tienen la fórmula (Iee''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ie), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iee'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) tienen la fórmula (Ie'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ie), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) tienen la fórmula (Ie''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ie), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ie') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iee'),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ie') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iee').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ie') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iee')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iee')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ie').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ie') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Iee').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ie'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iee'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ie'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Iee'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ie'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iee'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iee'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ie'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ie) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ie'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Iee'').
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(If):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (If), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{1} es cicloalquilo
monocíclico de C_{5}-C_{6}.
En otra realización, R^{1} es
ciclopentilo.
En una realización, R^{2} es
-H.
En otra realización, R^{2} es
-halo.
En otra realización, R^{2} es
-Cl.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (If) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (If) que están en forma aislada y
purifica-
da.
da.
\newpage
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (If) para la
preparación de medicamentos para tratar o prevenir un Estado,
comprendiendo dichos usos la administración de una cantidad eficaz
de un Derivado de Purina de Fórmula (If) a un animal que tenga
necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (If) para la
preparación de medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo
de un animal, en un animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente métodos para
proteger el corazón de un animal contra el daño miocárdico durante
una cardioplejía, en un animal que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (If) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (If') o bien por la Fórmula
(If''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(If).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (If') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (If'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(If) es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(If'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (If) es
el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(If'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (If'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (If) cuando el grupo A de los Derivados de Purina de Fórmula
(If'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (If) y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(If'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (If').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) tienen la fórmula (If'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (If), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (If) están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (If'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) tienen la fórmula (If''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (If), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (If'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (If').
\newpage
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (If') y un Derivado de Purina de Fórmula (If'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (If') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (If'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (If') y un Derivado de Purina de Fórmula (If'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (If'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (If').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (If') y un Derivado de Purina de Fórmula
(If'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado ya sea por la fórmula (Iff') o bien por
la fórmula (Iff''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(If).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iff') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Iff'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Iff') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Iff'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Iff') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Iff'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iff'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Iff') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Iff'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Iff') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Iff'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Iff').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) tienen la fórmula (Iff), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (If), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iff') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) tienen la fórmula (Iff''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (If), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iff'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Iff') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iff'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iff')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Iff'').
\newpage
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (Iff') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Iff''), donde la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Iff') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (Iff'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Iff') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Iff'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iff') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(If') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Iff') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (If') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Iff') es el
mismo como el grupo D de un Derivado de Purina de Fórmula
(If').
Un Derivado de Purina de Fórmula (If') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Iff') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (If') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Iff') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (If') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Iff').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Iff'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(If'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Iff'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(If'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Iff'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(If'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (If'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Iff'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (If'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Iff'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (If'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Iff'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) tienen la fórmula (Iff), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (If), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iff') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) tienen la fórmula (Iff''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (If), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Iff'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) tienen la fórmula (If'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (If), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (If') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) tienen la fórmula (If''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (If), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (If'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (If') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iff'),
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (If') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iff').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (If') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iff')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iff')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (If').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (If') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Iff').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (If'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iff'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (If'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Iff'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (If'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Iff'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Iff'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(If'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (If) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (If'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Iff'').
\newpage
Los Derivados de Purina ilustrativos de Fórmula
(If) incluyen a los compuestos que se enumeran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(Ig):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (Ig), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{2} es
-H.
En otra realización, R^{2} es
-halo.
En una realización específica, R^{2} es
-Cl.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ig) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (Ig) que están en forma aislada y
purifica-
da.
da.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ig) para la
preparación de medicamentos para tratar o prevenir un Estado, en un
animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ig) para la
preparación de medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo
de un animal, en un animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ig) para la
preparación de medicamentos que protejan el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (Ig) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (Ig') o bien por la Fórmula
(Ig''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ig).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ig') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ig'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ig') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ig'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ig')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ig'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ig'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ig') cuando el grupo A de los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina
de Fórmula (Ig') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ig'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Ig').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) tienen la fórmula (Ig'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ig), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ig'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) tienen la fórmula (Ig''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ig), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ig').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ig') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ig'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ig') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ig'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ig') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ig'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ig'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ig').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Ig') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Ig'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado ya sea por la fórmula (Igg') o bien por
la fórmula (Igg''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ig).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (Igg') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Igg'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Igg') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Igg'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Igg') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Igg'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Igg'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Igg') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Igg'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Igg') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Igg'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Igg').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) tienen la fórmula (Igg'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ig), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Igg') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) tienen la fórmula (Igg''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ig), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Igg'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Igg') y un Derivado de Purina de Fórmula (Igg'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Igg')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Igg'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (Igg') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Igg'') donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Igg'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Igg').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Igg') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Igg'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Igg') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ig') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Igg') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ig') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Igg') es el
mismo como el grupo D de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ig').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ig') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Igg') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ig') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Igg') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ig') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Igg').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Igg'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ig'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Igg'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ig'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Igg'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ig'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ig'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Igg'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ig'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Igg'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ig'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Igg'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) tienen la fórmula (Igg'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ig), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Igg') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) tienen la fórmula (Igg''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ig), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Igg'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) tienen la fórmula (Ig'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ig), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) tienen la fórmula (Ig''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ig), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ig') y un Derivado de Purina de Fórmula (Igg')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ig') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Igg').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ig') y un Derivado de Purina de Fórmula (Igg')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Igg')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ig').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ig') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Igg').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ig'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Igg'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ig'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Igg'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ig'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Igg'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Igg'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ig'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ig) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ig'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Igg'').
\newpage
Los Derivados de Purina ilustrativos de Fórmula
(Ig) incluyen a los compuestos que se enumeran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(Ih):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (Ih), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{1}
ciclopent-1-ol-2-ilo.
En otra realización, R^{1} es
ciclopen-1-ol-3-ilo.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ih) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (Ih) que están en forma aislada y
purifica-
da.
da.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ih) para la
preparación de medicamentos para tratar o prevenir un Estado, en un
animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ih) para la
preparación de medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo
de un animal, en un animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (Ih) para la
preparación de medicamentos que protejan el corazón de un animal
contra el daño miocárdico, durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (Ih) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (Ih') o bien por la Fórmula
(Ih''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ih).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ih') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ih'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ih') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ih'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ih')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ih'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ih'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ih') cuando el grupo A de los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina
de Fórmula (Ih') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ih'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Ih').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ih'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ih), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ih'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ih''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ih), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (Ih').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ih') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ih'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ih') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ih'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ih') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ih'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ih'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ih').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Ih') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Ih'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado ya sea por la fórmula (Ihh') o bien por
la fórmula (Ihh''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ih).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ihh') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ihh'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Ihh'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ihh') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (Ihh'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ihh'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Ihh') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Ihh') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Ihh').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ihh'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ih), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ihh') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ihh''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ih), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ihh'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opues-
to.
to.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ihh') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ihh'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh'').
\newpage
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ihh') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Ihh'') donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Ihh') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ihh') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ih') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ih') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ih').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ih') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ih') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ih') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ihh'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ih'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ih'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ih'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Ih'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Ih'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Ih'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ihh'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ih), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ihh') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ihh''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ih), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ihh'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ih'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ih), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ih''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (Ih), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ih') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ihh')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ih') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ih') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ihh')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ih').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ih') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Ihh').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ih'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ihh'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ih'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ihh'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (Ih'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Ihh'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Ihh'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(Ih'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Ih) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (Ih'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Ihh'').
\newpage
Los Derivados de Purina ilustrativos de Fórmula
(Ih) incluyen a los compuestos que se enumeran a continuación:
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(II):
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (II), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
En una realización, R^{1} es
-H.
En otra realización, R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{10}.
En aun otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}) o
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}).
En otra realización, R^{2} es
-OR^{4} o -SR^{4}
En otra realización, R^{2} es
-NHNHC(O)R^{3},
-NHNHC(O)OR^{7} o
-NHNHC(O)NHR^{3}.
En aun otra realización, R^{2} es
-NH-N=C(R^{5})R^{6}.
En una realización específica, R^{2} es
-NH-N=CH-ciclopropilo.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (II) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (II) que están en forma aislada y purificada.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (II) para la
preparación de medicamentos para tratar o prevenir un Estado, en un
animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (II) para la
preparación de medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo
de un animal, en un animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (II) para la
preparación de medicamentos para proteger el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (II) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (II') o bien por la Fórmula
(II''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(II).
Un Derivado de Purina de Fórmula (II') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (II'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(II') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(II'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (II')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(II'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (II'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (II') cuando el grupo A de los Derivados de Purina de
Fórmula (II'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina
de Fórmula (II') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (II'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (II').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) tienen la fórmula (II'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (II), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (II') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (II'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) tienen la fórmula (II''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (II), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (II'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (II').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (II') y un Derivado de Purina de Fórmula (II'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (II') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (II'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (II') y un Derivado de Purina de Fórmula (II'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (II'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (II').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (II') y un Derivado de Purina de Fórmula
(II'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado ya sea por la fórmula (IIa') o bien por
la fórmula (IIa''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(II).
\newpage
Un Derivado de Purina de Fórmula (IIa') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (IIa'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IIa') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (IIa'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (IIa') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (IIa'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IIa'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (IIa') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IIa'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (IIa') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(IIa'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (IIa').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) tienen la fórmula (IIa'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (II), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IIa') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) tienen la fórmula (IIa''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (II), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IIa'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opues-
to.
to.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (IIa') y un Derivado de Purina de Fórmula (IIa'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IIa')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IIa'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (II) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (IIa') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IIa'') donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IIa'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IIa').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (IIa') y un Derivado de Purina de Fórmula
(IIa'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IIa') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(II') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IIa') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (II') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IIa') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (II').
Un Derivado de Purina de Fórmula (II') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(IIa') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (II') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IIa') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (II') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IIa').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IIa'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(II'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IIa'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(II'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IIa'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(II'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (II'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(IIa'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (II'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IIa'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (II'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(IIa'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) tienen la fórmula (IIa'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (II), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IIa') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) tienen la fórmula (IIa''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (II), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IIa'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) tienen la fórmula (II'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (II), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (II') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) tienen la fórmula (II''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (II), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (II'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
\newpage
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (II') y un Derivado de Purina de Fórmula (IIa')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (II') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IIa').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (II) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (II') y un Derivado de Purina de Fórmula (IIa')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IIa')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (II').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IIa) existen en forma de una mezcla de partes iguales de
un Derivado de Purina de Fórmula (II') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IIa').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IIa) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (II'') y un Derivado de Purina de Fórmula (IIa'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (II'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IIa'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IIa) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (II'') y un Derivado de Purina de Fórmula (IIa'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IIa'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(II'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IIa) existen en forma de una mezcla de partes iguales de
un Derivado de Purina de Fórmula (II'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IIa'').
Una primera subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (II) es aquélla en la que R^{1} es -H en
uno de los sitios en los que aparece.
Una segunda subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (II) es aquélla en la que ambos grupos R^{1} junto con
el átomo de carbono al cual están unidos se unen para formar un
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}.
Una tercera subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (II) es aquélla en la que R^{2} es
-NH-N=C(R^{5})R^{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (III), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{1} es
-H.
En otra realización, R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{10}.
En otra realización, R^{1}
-(CH_{2})_{m}-(heterociclo monocíclico de 3 a
7 miembros) o -(CH_{2})_{m}-(heterociclo
bicíclico de 8 a 12 miembros).
En aun otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}) o
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}).
En una realización adicional, R^{1} es
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}) o
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}).
En otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{m}-arilo.
En aun otra realización, dos grupos R^{1},
junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un
cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}, un
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}, o un
cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}.
En una realización específica, R^{1} es
ciclopentilo.
En una realización, m es 0.
En otra realización, m es 1.
En otra realización, m es 2.
En aun otra realización, m es 3.
En una realización, R^{2} es
-halo.
En una realización específica, R^{2} es
-Cl.
En una realización, R^{2} es
-H.
En otra realización, R^{2} es
-CN.
En otra realización, R^{2} es
-N(R^{4})_{2}, -OR^{4} o
-SR^{4}.
En una realización adicional, R^{2} es
-NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4} o
-NHC(O)NHR^{4}.
En otra realización, R^{2} es
-NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{4} o
-NHNHC(O)NHR^{4}. En aun otra
realización, R^{2} es
-NH-N=C(R^{6})R^{7}.
En una realización específica, R^{2} es
-NH-N=CH-ciclopropilo.
En una realización, R^{3} es
-ONO_{2} o -ONO.
En otra realización, R^{3} es
-OSO_{3}H, -OSO_{2}NH_{2},
-OSO_{2}NH(alquilo de C_{1}-C_{10}),
-OSO_{2}N(alquilo de
C_{1}-C_{10})_{2}, o
-OSO_{2}NH-arilo.
En otra realización, R^{3} es
-N(R^{5})_{2}.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (III) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (III) que están en forma aislada y
purifica-
da.
da.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (III) para la
preparación de medicamentos para tratar o prevenir un Estado, en un
animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (III) para la
preparación de medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo
de un animal, en un animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (III) para la
preparación de medicamentos que protejan el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
\newpage
Los Derivados de Purina de Fórmula (III) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (III') o bien por la Fórmula
(III''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(III).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (III') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (III'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(III') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (III'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (III') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (III'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (III'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (III') cuando el grupo A de los Derivados de Purina de
Fórmula (III'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina
de Fórmula (III') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (III'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (III').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) tienen la fórmula (III'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (III), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (III') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (III'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) tienen la fórmula (III''), representada
anteriormente, donde A, B, C y D están definidos anteriormente para
los Derivados de Purina de Fórmula (III), y donde los Derivados de
Purina de Fórmula (III'') están prácticamente exentos de su
correspondiente enantiómero, representado por la Fórmula
(III').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (III') y un Derivado de Purina de Fórmula (III'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (III')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(III'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (III') y un Derivado de Purina de Fórmula (III'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (III'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(III').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) existen en forma de una mezcla racémica de un
Derivado de Purina de Fórmula (III') y un Derivado de Purina de
Fórmula (III'').
\newpage
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado ya sea por la fórmula (IIIa') o bien por
la fórmula (IIIa''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(III).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (IIIa') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (IIIa'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IIIa'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (IIIa').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) tienen la fórmula (IIIa'), representada
anteriormente, donde A, B, C y D están definidos anteriormente para
los Derivados de Purina de Fórmula (III), y donde los Derivados de
Purina de Fórmula (IIIa') están prácticamente exentos de su
correspondiente enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) tienen la fórmula (IIIa''), representada
anteriormente, donde A, B, C y D están definidos anteriormente para
los Derivados de Purina de Fórmula (III), y donde los Derivados de
Purina de Fórmula (IIIa'') están prácticamente exentos de su
correspondiente enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (IIIa') y un Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'') donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (III) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (IIIa') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa'') donde la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) existen en forma de una mezcla racémica de un
Derivado de Purina de Fórmula (IIIa') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IIIa') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(III') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IIIa')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(III') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IIIa')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(III').
Un Derivado de Purina de Fórmula (III') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (III')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (III')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IIIa'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(III'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IIIa'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(III'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (III'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (III'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (III'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(III'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) tienen la fórmula (IIIa'), representada
anteriormente, donde A, B, C y D están definidos anteriormente para
los Derivados de Purina de Fórmula (III), y donde los Derivados de
Purina de Fórmula (IIIa') están prácticamente exentos de su
correspondiente otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) tienen la fórmula (IIIa''), representada
anteriormente, donde A, B, C y D están definidos anteriormente para
los Derivados de Purina de Fórmula (III), y donde los Derivados de
Purina de Fórmula (IIIa'') están prácticamente exentos de su
correspondiente otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) tienen la fórmula (III'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (III), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (III') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) tienen la fórmula (III''), representada
anteriormente, donde A, B, C y D están definidos anteriormente para
los Derivados de Purina de Fórmula (III), y donde los Derivados de
Purina de Fórmula (III'') están prácticamente exentos de su
correspondiente otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (III') y un Derivado de Purina de Fórmula (IIIa')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (III')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (III) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (III') y un Derivado de Purina de Fórmula (IIIa')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IIIa')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(III').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IIIa) existen en forma de una mezcla de partes iguales de
un Derivado de Purina de Fórmula (III') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IIIa) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (III'') y un Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'') donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(III'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IIIa) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (III'') y un Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'') donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IIIa'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(III'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IIIa) existen en forma de una mezcla de partes iguales de
un Derivado de Purina de Fórmula (III'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IIIa'').
Una primera subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (III) es aquélla en la que R^{1} es -H en
uno de los sitios en los que aparece.
Una segunda subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (III) es aquélla en la que R^{1} es -H en
uno de los sitios en los que aparece, y R^{1} es cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8} en el otro sitio en
el que aparece.
Una tercera subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (III) es aquélla en la que R^{2} es
-NH-N=C(R^{5})
R^{6}.
R^{6}.
Una cuarta subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (IIi) es aquélla en la que R^{3} es
-ONO_{2}.
\newpage
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (IV), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{1} es cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En otra realización, R^{1} es cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En una realización específica, R^{1} es
ciclopentilo.
En una realización, R^{2} es
-H.
En otra realización, R^{2} es
-halo.
En una realización específica, R^{2} es
-Cl.
En otra realización, R^{2} es
-CN.
En otra realización, R^{2} es
-N(R^{3})_{2}, -OR^{3} o
-SR^{3}.
En otra realización, R^{2} es
-NHNHC(O)R^{3},
-NHNHC(O)OR^{3} o
-NHNHC(O)NHR^{3}. En aun otra
realización, R^{2} es
-NH-N=C(R^{4})R^{5}.
En una realización específica, R^{2} es
-NH-N=CH-ciclopropilo.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (IV) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (IV) que están en forma aislada y
purifica-
da.
da.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (IV) para la
preparación de medicamentos para tratar o prevenir un Estado, en un
animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (IV) para la
preparación de medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo
de un animal, en un animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (IV) para la
preparación de medicamentos que protejan el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (IV) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (IV') o bien por la Fórmula
(IV''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(IV).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (IV') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (IV'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IV') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IV'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IV')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(IV'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IV'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (IV') cuando el grupo A de los Derivados de Purina de
Fórmula (IV'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina
de Fórmula (IV') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (IV'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (IV').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) tienen la fórmula (IV'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (IV), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IV') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (IV'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) tienen la fórmula (IV''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (IV), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IV'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (IV').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (IV') y un Derivado de Purina de Fórmula (IV'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IV') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IV'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (IV') y un Derivado de Purina de Fórmula (IV'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IV'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IV').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (IV') y un Derivado de Purina de Fórmula
(IV'').
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado ya sea por la fórmula (IVa') o bien por
la fórmula (IVa''):
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(IV).
Un Derivado de Purina de Fórmula (IVa') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (IVa'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IVa') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (IVa'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (IVa') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina
de Fórmula (IVa'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IVa'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (IVa') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IVa'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (IVa') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(IVa'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (IVa').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) tienen la fórmula (IVa'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (IV), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IVa') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) tienen la fórmula (IVa''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (IV), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IVa'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (IVa') y un Derivado de Purina de Fórmula (IVa'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IVa')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IVa'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (IV) existen en forma de una mezcla de un
Derivado de Purina de Fórmula (IVa') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IVa'') donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IVa'') sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IVa').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (IVa') y un Derivado de Purina de Fórmula
(IVa'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IVa') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(IV') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IVa') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IV') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IVa') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IV').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IV') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(IVa') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IV') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IVa') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IV') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IVa').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IVa'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(IV'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IVa'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IV'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IVa'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(IV'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (IV'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(IVa'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (IV'')
es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(IVa'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (IV'')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(IVa'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) tienen la fórmula (IVa'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (IV), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IVa') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) tienen la fórmula (IVa''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (IV), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IVa'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) tienen la fórmula (IV'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (IV), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IV') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) tienen la fórmula (IV''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (IV), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (IV'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (IV') y un Derivado de Purina de Fórmula (IVa')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IV') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IVa').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IV) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (IV') y un Derivado de Purina de Fórmula (IVa')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IVa')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IV').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IVa) existen en forma de una mezcla de partes iguales de
un Derivado de Purina de Fórmula (IV') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IVa').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IVa) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (IV'') y un Derivado de Purina de Fórmula (IVa'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IV'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IVa'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IVa) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (IV'') y un Derivado de Purina de Fórmula (IVa'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (IVa'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula
(IV'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (IVa) existen en forma de una mezcla de partes iguales de
un Derivado de Purina de Fórmula (IV'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (IVa'').
Una primera subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (IV) es aquélla en la que R^{1} es
-ciclopentilo.
Una segunda subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (IV) es aquélla en la que R^{2} es -H.
Una tercera subclase de los Derivados de Purina
de Fórmula (IV) es aquélla en la que R^{2} es -Cl.
Los Derivados de Purina Ilustrativos de Fórmula
(IV) incluyen a los compuestos que se enumeran a continuación:
y a sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como se ha expuesto anteriormente, la presente
invención incluye a los Derivados de Purina que tienen la Fórmula
(V):
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (V), y A y B
son trans uno con respecto a otro; B y C son cis uno
con respecto a otro; y C y D son cis o trans uno con
respecto a
otro.
En una realización, R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{10}.
En otra realización, R^{1}
-(CH_{2})_{m}-(heterociclo monocíclico de 3 a
7 miembros) o -(CH_{2})_{m}-(heterociclo
bicíclico de 8 a 12 miembros).
En otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}) o
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}).
En aun otra realización, R^{1} es
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}) o
-(CH_{2})_{m}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}).
En una realización adicional, R^{1} es
-(CH_{2})_{m}-arilo.
En una realización, R^{1a} es cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En otra realización, R^{1a} es cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}.
En una realización específica, R^{1a} es
ciclopentilo.
En otra realización R^{1} y R^{1a} junto con
el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, un cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12} o un cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}.
En una realización R^{2} es
-OR^{4} o -SR^{4}.
En otra realización, R^{2} es
-NHNHC(O)R^{3},
-NHNHC(O)OR^{3} o
-NHNHC(O)NHR^{3}. En aun otra
realización, R^{2} es
-NH-N=C(R^{5})R^{6}.
En una realización específica, R^{2} es
-NH-N=CH-ciclopropilo.
En una realización, C y D son cis uno con
respecto a otro.
En otra realización, C y D son trans uno
con respecto a otro.
La presente invención también aporta
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina de Fórmula (V) y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
La invención aporta adicionalmente Derivados de
Purina de Fórmula (V) que están en forma aislada y purificada.
La invención aun adicionalmente aporta usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (V) para la
preparación de medicamentos para tratar o prevenir un Estado, en un
animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (V) para la
preparación de medicamentos para reducir la velocidad de metabolismo
de un animal, en un animal que tenga necesidad de ello.
La invención aporta adicionalmente usos de
cantidades eficaces de Derivados de Purina de Fórmula (V) para la
preparación de medicamentos que protejan el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, en un animal
que tenga necesidad de ello.
Los Derivados de Purina de Fórmula (V) pueden
existir en forma de un único enantiómero, como por ejemplo el
representado ya sea por la Fórmula (V') o bien por la Fórmula
(V''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(V).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (V') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (V'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(V') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(V'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (V') es
el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(V'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (V'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (V') cuando el grupo A de los Derivados de Purina de Fórmula
(V'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(V') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (V'') es
el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(V').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) tienen la fórmula (V'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (V), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (V') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (V'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) tienen la fórmula (V''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (V), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (V'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero, representado por la Fórmula (V').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) existen en forma de una mezcla de un Derivado de Purina
de Fórmula (V') y un Derivado de Purina de Fórmula (V'') donde la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (V') sobrepasa a la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (V'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) existen en forma de una mezcla de un Derivado de Purina
de Fórmula (V') y un Derivado de Purina de Fórmula (V'') donde la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (V'') sobrepasa a la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (V').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (V') y un Derivado de Purina de Fórmula
(V'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) pueden existir en forma de un único enantiómero, como
por ejemplo el representado ya sea por la fórmula (Va') o bien por
la fórmula (Va''):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, C y D están definidos
anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(V).
\vskip1.000000\baselineskip
Un Derivado de Purina de Fórmula (Va') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Va'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Va') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Va'') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Va')
es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Va'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Va'') es el
correspondiente enantiómero opuesto de un Derivado de Purina de
Fórmula (Va') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula
(Va'') es el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de
Fórmula (Va') y cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula
(Va'') es el mismo como el grupo D del Derivado de Purina de
Fórmula (Va').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) tienen la fórmula (Va'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (V), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Va') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opuesto.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) tienen la fórmula (Va''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (V), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Va'') están prácticamente exentos de su correspondiente
enantiómero opues-
to.
to.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) existen en forma de una mezcla de un Derivado de Purina
de Fórmula (Va') y un Derivado de Purina de Fórmula (Va'') donde la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Va') sobrepasa a la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Va'').
En una realización adicional, los Derivados de
Purina de Fórmula (V) existen en forma de una mezcla de un Derivado
de Purina de Fórmula (Va') y un Derivado de Purina de Fórmula (Va'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Va'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Va').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) existen en forma de una mezcla racémica de un Derivado
de Purina de Fórmula (Va') y un Derivado de Purina de Fórmula
(Va'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Va') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(V') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Va') es el
mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (V') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Va') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (V').
\newpage
Un Derivado de Purina de Fórmula (V') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Va') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (V') es el
mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Va') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (V') es el mismo
como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Va').
Un Derivado de Purina de Fórmula (Va'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(V'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Va'') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (V'') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Va'') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (V'').
Un Derivado de Purina de Fórmula (V'') es el
correspondiente otro anómero de un Derivado de Purina de Fórmula
(Va'') cuando el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (V'') es
el mismo como el grupo A del Derivado de Purina de Fórmula (Va'') y
cuando el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (V'') es el
mismo como el grupo D del Derivado de Purina de Fórmula (Va'').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) tienen la fórmula (Va'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (V), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Va') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) tienen la fórmula (Va''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (V), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (Va'') están prácticamente exentos de su correspondiente
otro anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) tienen la fórmula (V'), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (V), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (V') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) tienen la fórmula (V''), representada anteriormente,
donde A, B, C y D están definidos anteriormente para los Derivados
de Purina de Fórmula (V), y donde los Derivados de Purina de
Fórmula (V'') están prácticamente exentos de su correspondiente otro
anómero.
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) existen en forma de una mezcla de un Derivado de Purina
de Fórmula (V') y un Derivado de Purina de Fórmula (Va') donde la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (V') sobrepasa a la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Va').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (V) existen en forma de una mezcla de un Derivado de Purina
de Fórmula (V') y un Derivado de Purina de Fórmula (Va') donde la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Va') sobrepasa a la
cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (V').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Va) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (V') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Va').
En una realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Va) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (V'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Va'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (V'') sobrepasa
a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Va'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Va) existen en forma de una mezcla de un Derivado de
Purina de Fórmula (V'') y un Derivado de Purina de Fórmula (Va'')
donde la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (Va'')
sobrepasa a la cantidad del Derivado de Purina de Fórmula (V'').
En otra realización, los Derivados de Purina de
Fórmula (Va) existen en forma de una mezcla de partes iguales de un
Derivado de Purina de Fórmula (V'') y un Derivado de Purina de
Fórmula (Va'').
\vskip1.000000\baselineskip
Los Derivados de Purina pueden hacerse según
métodos publicados (véanse Cristalli et al., J. Med. Chem.
35:2363-2369, 1992; Cristalli et al., J. Med.
Chem. 37:1720-1726, 1994; Cristalli et al.,
J. Med. Chem. 38:1462-1472, 1995; y Camaioni et
al., Bioorg. Med. Chem. 5:2267-2275, 1997), o
bien usando los procedimientos de síntesis que se perfilan a
continuación en los Esquemas 1-12.
El Esquema 1 muestra métodos para hacer
intermedios nucleósidos que son útiles para hacer los Derivados de
Purina de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih),
(II), (III), (IV) y (V).
\newpage
Esquema
1
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donde R_{2} es como se ha
definido anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula (Ia),
(Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (II), (III), (IV) y
(V).
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El compuesto de ribosa protegido de Fórmula 1
puede ser acoplado con un compuesto de purina de Fórmula 2 usando
hexametildisilazida de litio y triflato de trimetilsililo,
efectuándose a continuación eliminación de la acetonida usando
ácido trifluoroacético para así obtener los intermedios nucleósidos
de Fórmula 3 y sus correspondientes otros anómeros de Fórmula 4.
Análogamente, el diacetato de ribosa de Fórmula 5 puede ser
acoplado con un compuesto de Fórmula 2 usando hexametildisilazida de
litio y triflato de trimetilsililo para así obtener los intermedios
nucleósidos protegidos como acetónidos de Fórmula 6 y sus
correspondientes otros anómeros de Fórmula 7.
El Esquema 2 muestra un método que es útil para
hacer los intermedios de adenosina de Fórmula 8 que son útiles para
hacer los Derivados de Purina de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y
(Ie).
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Esquema
2
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donde R^{1} y R^{2} están aquí
definidos anteriormente para los Derivados de
Purina.
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El derivado de 6-cloroadenosina
de Fórmula 3a es convertido en su 2',3'-acetonida
usando acetona y 2,2-dimetoxipropano en presencia
de ácido canforsulfónico. La acetonida puede ser derivatizada
adicionalmente usando una amina de fórmula
R^{1}-NH_{2} en presencia de base para así
obtener compuestos de fórmula 8.
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El Esquema 3 muestra un método que es útil para
hacer los Derivados de Purina de Fórmula (Ia)
Esquema
3
donde R^{1} y R^{2} están aquí
definidos anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ia).
Los intermedios de adenosina de fórmula 8 pueden
ser convertidos en sus análogos de ácido
5'-sulfónico, que pueden ser luego clorados usando
cloruro de tionilo para así obtener los correspondientes intermedios
de 5'-clorosulfonato. Luego puede hacerse que los
intermedios de clorosulfonato reaccionen con amoníaco para así
obtener los correspondientes intermedios de
5'-sulfonamida. Mediante la eliminación de la
acetonida usando TFA/agua se obtienen los Derivados de Purina de
Fórmula (Ia).
Se describe en el Esquema 4 una metodología que
es útil para hacer Derivados de Purina de Fórmula (Ib).
Esquema
4
donde R^{1} y R^{2} están aquí
definidos anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ib).
Los intermedios de Adenosina de fórmula 8 pueden
ser convertidos en sus análogos de 5'-nitrato usando
ácido nítrico en presencia de anhídrido acético, u otros agentes
nitrantes tales como MsCl/ONO_{3} o tetrafluoroborato de
nitrosonio. Mediante la eliminación de la acetonida usando TFA/agua
se obtienen los Derivados de Purina de Fórmula (Ib).
Se perfila a continuación en el Esquema 5 una
metodología que es útil para hacer Derivados de Purina de Fórmula
(Ic).
Esquema
5
donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
están aquí definidos anteriormente para los Derivados de Purina de
Fórmula
(Ic).
Los intermedios de adenosina de fórmula 8 pueden
ser convertidos en sus análogos de perclorato de
5'-alcoxifosfonio usando
CCl_{4}-P(NMe_{2})_{3}, y luego
tratando el producto de esta reacción con perclorato amónico. A
continuación puede hacerse que los percloratos de
5'-alcoxifosfonio intermedios reaccionen con una
amina de fórmula NH_{2}R^{5} para así obtener los
5'-aminoanálogos. Mediante la eliminación de la
acetonida usando TFA/agua se obtienen los Derivados de Purina de
Fórmula (Ic).
Se perfila en el Esquema 6 una metodología que
es útil para hacer Derivados de Purina de Fórmula (Id) donde
R^{3} es -CH_{2}OSO_{3}H.
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Esquema
6
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donde R^{1} y R^{2} y están
aquí definidos anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Id).
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Los intermedios de adenosina de fórmula 8 pueden
ser tratados con complejo trióxido de
azufre-piridina para así obtener el correspondiente
intermedio de sal de piridina del ácido
5'-sulfónico. El intermedio de sal de piridina
puede ser luego neutralizado usando NaOH o KOH, efectuándose a
continuación la eliminación de la acetonida usando TFA/agua para
así obtener la correspondiente sal sódica o potásica,
respectivamente, de los Derivados de Purina de Fórmula (Id) donde
R^{3} es -CH_{2}OSO_{3}H. Mediante el tratamiento
de la sal sódica o potásica con ácido acuoso fuerte tal como ácido
sulfúrico o ácido clorhídrico se obtienen los Derivados de Purina
de Fórmula (Id) donde R^{3} es -CH_{2}OSO_{3}H.
Se perfila en el Esquema 7 la metodología que es
útil para hacer los Derivados de Purina de Fórmula (Id) donde
R^{3} es -ONO.
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Esquema
7
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donde R^{1} y R^{2} y están
aquí definidos anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Id).
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Los intermedios de adenosina de fórmula 8 pueden
ser tratados con complejo fluoborato de nitrosonio para así obtener
los correspondientes nitrosooxi-intermedios.
Mediante la eliminación de la acetonida usando TFA/agua se obtienen
los Derivados de Purina de Fórmula (Id) donde R^{3} es
-CH_{2}ONO.
Se perfila en el Esquema 8 la metodología que es
útil para hacer los Derivados de Purina de Fórmula (Ie) donde
R^{3} es -OSO_{2}NH(alquilo de
C_{1}-C_{10}), -OSO_{2}N(alquilo de
C_{1}-C_{10})_{2}, o
-OSO_{2}NH-arilo.
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Esquema
8
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donde R^{1} y R^{2} y están
aquí definidos anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(Ie).
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Puede hacerse que los intermedios de adenosina
de fórmula 8 reaccionen con complejo trióxido de
azufre-piridina para así obtener los
correspondientes intermedios de ácido 5'-sulfónico,
que pueden ser a continuación tratados con cloruro de tionilo para
así obtener los intermedios de 5'-clorosulfonato.
Luego puede hacerse que los intermedios de clorosulfonato
reaccionen con una amina de fórmula H_{2}N-(alquilo de
C_{1}-C_{10}), HN(alquilo de
C_{1}-C_{10})_{2} o
H_{2}N-arilo para así obtener los correspondientes
intermedios de 5'-sulfonamida. Mediante la
eliminación de la acetonida usando TFA/agua se obtienen los
Derivados de Purina de Fórmula (Ie) donde R^{3} es
-OSO_{2}NH(alquilo de
C_{1}-C_{10}), -OSO_{2}N(alquilo de
C_{1}-C_{10})_{2}, o
-OSO_{2}NH-arilo.
Se perfila en el Esquema 9 la metodología que es
útil para hacer los Derivados de Purina de Fórmula (II).
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Esquema
9
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donde R^{1} y R^{2} están aquí
definidos anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(II).
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Los derivados de
6-cloroadenosina de fórmula 3a pueden ser
convertidos en sus derivados de 6-hidrazina de
Fórmula 9 tras haber reaccionado con hidrazina. Los compuestos de
Fórmula 9 pueden luego ser tratados con un compuesto de carbonilo
de fórmula 10 para así obtener los Derivados de Purina de Fórmula
(II).
Se perfila en el Esquema 10 una metodología que
es útil para hacer los Derivados de Purina de Fórmula (III).
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Esquema
10
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donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
están aquí definidos anteriormente para los Derivados de Purina de
Fórmula
(III).
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Los compuestos de Fórmula 3b pueden ser
protegidos en forma de sus derivados de
2',3'-acetonida y su grupo 5'-OH
puede ser convertido en un grupo R^{3} usando la metodología que
es perfectamente conocida para un experto en la técnica de la
síntesis orgánica. La subsiguiente eliminación de la acetonida
usando TFA proporciona los compuestos de
6-cloroadenosina de fórmula 12 que pueden ser
convertidos en sus
6-hidrazino-derivados de fórmula 13
usando hidrazina. Los hidrazinocompuestos de fórmula 13 pueden luego
ser tratados con un compuesto de carbonilo de fórmula 10 para así
obtener los Derivados de Purina de Fórmula (III).
Se perfila en el Esquema 11 la metodología que
es útil para hacer los Derivados de Purina de Fórmula (IV).
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Esquema
11
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donde R^{1} y R^{2} están aquí
definidos anteriormente para los Derivados de Purina de Fórmula
(IV).
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Los derivados de
6-cloroadenosina de Fórmula 3a pueden ser
convertidos en sus derivados de 6-hidrazina de
Fórmula 9 tras haber reaccionado con hidrazina. Los compuestos de
fórmula 9 pueden luego ser tratados con un aldehído de fórmula 14
para así obtener los Derivados de Purina de Fórmula (IV).
Se perfila en el Esquema 12 la metodología que
es útil para hacer los Derivados de Purina de Fórmula (V).
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Esquema
12
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donde R^{1}, R^{1a} y R^{2}
están aquí definidos anteriormente para los Derivados de Purina de
Fórmula
(V).
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Los derivados de
6-cloroadenosina de Fórmula 3a pueden ser
convertidos en sus derivados de 6-hidrazina de
Fórmula 9 tras haber reaccionado con hidrazina. Los compuestos de
Fórmula 9 pueden ser luego tratados con un compuesto de carbonilo
de fórmula 15 para así obtener los Derivados de Purina de Fórmula
(V).
Se perfila en el Esquema 13 la metodología que
es útil para hacer los Derivados de Purina de Fórmula (Ih), donde
R^{1} es
ciclopent-1-ol-2-ilo.
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Esquema
13
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Se hace que 2-aminociclopentanol
(34) reaccione con carbobenzoiloxi-cloruro (CBZCl)
para proteger la funcionalidad amino en forma de su
carbobenzoiloxi-derivado. El grupo OH del
carbobenzoiloxi-derivado es luego convertido en su
correspondiente trietilsililéter usando cloruro de trietilsililo en
presencia de imidazol. El grupo protector carbobenzoiloxi es luego
eliminado mediante hidrogenación catalítica para así obtener el
compuesto amina 35. El compuesto 35 es acoplado con el compuesto 36
en etanol en reflujo para así obtener el compuesto 37, que es a
continuación nitrado usando anhídrido acético/ácido nítrico,
haciéndosele luego reaccionar con ácido trifluoroacético para
eliminar el grupo acetonida y así obtener el compuesto 38.
Se perfila en el Esquema 14 la metodología que
es útil para hacer los Derivados de Purina de Fórmula (Ih), donde
R^{1} es
ciclopent-1-ol-3-ilo.
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Esquema
14
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Se hace que 3-aminociclopentanol
(39) reaccione con CBZCl para proteger la funcionalidad amino en
forma de su carbobenzoiloxi-derivado. El grupo OH
del carbobenzoiloxi-derivado es luego convertido en
su correspondiente trietilsililéter usando cloruro de trietilsililo
en presencia de imidazol. El grupo protector carbobenzoiloxi es
luego eliminado mediante hidrogenación catalítica para así obtener
el compuesto amina 40. El compuesto 40 es acoplado con el compuesto
36 en etanol en reflujo para así obtener el compuesto 41, que es a
continuación nitrado usando anhídrido acético/ácido nítrico,
haciéndosele luego reaccionar con ácido trifluoroacético para
eliminar el grupo acetonida y así obtener el compuesto 42.
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Debido a su actividad, los Derivados de Purina
son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Como se
ha descrito anteriormente, los Derivados de Purina son útiles para:
(I) tratar o prevenir un Estado en un animal que tenga necesidad de
ello; (II) reducir la velocidad de metabolismo de un animal; o
(III) proteger el corazón de un animal contra el daño miocárdico
durante una cardioplejía.
Cuando se le administran a un animal, los
Derivados de Purina pueden ser administrados como un componente de
una composición que comprenda un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable. Las presentes composiciones que comprenden un Derivado
de Purina pueden ser administradas oralmente. Los Derivados de
Purina pueden también ser administrados por cualquier otra ruta
conveniente, como por ejemplo por infusión o por inyección en bolo
o por absorción a través de revestimientos epiteliales o
mucocutáneos (como p. ej. la mucosa oral, rectal o intestinal), y
pueden ser administrados junto con otro agente biológicamente
activo. La administración puede ser sistémica o local. Pueden
usarse varios sistemas de aporte conocidos, incluyendo la
encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas y
cápsulas.
Los métodos de administración incluyen, aunque
sin carácter limitativo, la administración intradérmica,
intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal,
epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal,
transdérmica o rectal, mediante inhalación o tópica, particularmente
a los oídos, la nariz, los ojos o la piel. En algunos casos, la
administración redundará en la liberación de los Derivados de Purina
a la corriente sanguínea. El modo de administración puede dejarse a
discreción del facultativo.
En una realización, los Derivados de Purina se
administran oralmente.
En otra realización, los Derivados de Purina se
administran por vía intravenosa.
En otra realización, cuando los Derivados de
Purina se usen para reducir la velocidad de metabolismo de un
animal, los Derivados de Purina pueden ser administrados mediante
infusión intravenosa continua.
En otras realizaciones puede ser deseable
administrar los Derivados de Purina localmente. Esto puede
lograrse, por ejemplo y sin carácter limitativo, mediante infusión
local durante cirugía, mediante aplicación tópica, p. ej. en
conjunción con un apósito para heridas tras cirugía, mediante
inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o
enema, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un
material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo a membranas
tales como membranas sialásticas, o fibras.
En ciertas realizaciones puede ser deseable
introducir los Derivados de Purina en el sistema nervioso central,
el sistema circulatorio o el tracto gastrointestinal por cualquier
ruta adecuada, incluyendo la inyección intratecal intraventricular,
la inyección paraespinal, la inyección epidural y el enema, y
mediante inyección junto a un nervio periférico. La inyección
intraventricular puede facilitarse mediante un catéter
intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito tal como un
depósito de Ommaya.
La administración pulmonar puede también
emplearse p. ej. mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y
formulación con un agente aerosolizante, o mediante perfusión en un
fluorocarburo o agente superficiactivo pulmonar sintético. En
ciertas realizaciones puede hacerse con los Derivados de Purina un
supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales
como triglicéridos.
En otra realización los Derivados de Purina
pueden aportarse en una vesícula, y en particular en un liposoma
(véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Treat
or prevent et al., Liposomes in the Thepary of Infectious
Disease and Cancer 317-327 y 353-365
(1989)).
En aun otra realización los Derivados de Purina
pueden ser aportados en un sistema de liberación controlada o en un
sistema de liberación sostenida (véase, p. ej., Goodson, en Medical
Applications of Controlled Release, supra; vol. 2, pp.
115-138 (1984)). Pueden usarse otros sistemas de
liberación controlada o sostenida sobre los que se trata en el
estudio de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En
una realización puede usarse una bomba (Langer, Science
249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed.
Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980);
y Saudek et al., N. Engl. J Med. 321:574 (1989)). En otra
realización pueden usarse materiales poliméricos (véanse Medical
Applications of Controlled Release (Langer y Wise, redactores en
jefe, 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Desing
and Performance (Smolen y Ball, redactores en jefe, 1984); Ranger y
Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy
et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann.
Neural 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105
(1989)).
En aun otra realización puede ponerse un sistema
de liberación controlada o sostenida en las inmediaciones de una
diana de los Derivados de Purina, como p. ej. la columna espinal, el
cerebro, el colon, la piel, el corazón, el pulmón o el tracto
gastrointestinal, siendo así necesaria tan sólo una fracción de la
dosis sistémica.
Las presentes composiciones pueden opcionalmente
comprender una cantidad adecuada de un excipiente fisiológicamente
aceptable.
Tales excipientes fisiológicamente aceptables
pueden ser líquidos tales como agua y aceites, incluyendo los de
petróleo y los de origen animal, vegetal o sintético, tales como el
aceite de cacahuete, el aceite de soja, el aceite mineral, el
aceite de sésamo y aceites similares. Los excipientes
fisiológicamente aceptables pueden ser salina, goma de acacia,
gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea
y sustancias similares. Pueden usarse adicionalmente agentes
auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes.
En una realización los excipientes fisiológicamente aceptables son
estériles cuando son administrados a un animal. El agua puede ser
un excipiente particularmente útil cuando el Derivado de Purina sea
administrado por vía intravenosa. Pueden también emplearse como
excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables,
soluciones salinas y dextrona acuosa y soluciones de glicerina. Los
adecuados excipientes fisiológicamente aceptables también incluyen
a los miembros del grupo que consta de almidón, glucosa, lactosa,
sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice,
estearato sódico, monoestearato de glicerina, talco, cloruro sódico,
leche desnatada secada, glicerina, propileno, glicol, agua, etanol
y sustancias similares. Si se desea, las presentes composiciones
pueden también contener pequeñas cantidades de agentes mojantes o
emulsionantes o agentes tamponantes del pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la
forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, píldoras,
pellets, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos,
formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones,
aerosoles, sprays, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para
el uso. En una realización la composición está en forma de una
cápsula. Otros ejemplos de adecuados excipientes fisiológicamente
aceptables están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences
1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, redactor en jefe,
19^{a} ed. 1995).
En una realización se hace con los Derivados de
Purina según procedimientos de rutina una composición adaptada para
la administración oral a los seres humanos. Las composiciones para
aporte oral pueden estar en forma de tabletas, losanges,
suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones,
cápsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones que se
administren oralmente pueden contener uno o varios agentes, como
por ejemplo agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartame o
sacarina; agentes saborizantes tales como menta piperita, aceite de
pirola o cereza; agentes colorantes y agentes conservantes, para así
contar con una preparación farmacéuticamente sabrosa. Además, al
estar en forma de tableta o píldora, las composiciones pueden ser
recubiertas para retardar la desintegración y absorción en el tracto
gastrointestinal, proporcionando con ello una acción sostenida a lo
largo de un prolongado periodo de tiempo. Las membranas
selectivamente permeables rodeando a un osmóticamente activo que
impulse a un Derivado de Purina son también adecuadas para las
composiciones que se administren oralmente. En estas plataformas
mencionadas en último lugar, el compuesto impulsor puede
impregnarse con fluido del ambiente que rodee a la cápsula,
hinchándose para desplazar el agente o la composición del agente a
través de una abertura. Estas plataformas de aporte pueden
proporcionar un perfil de aporte de orden en esencia cero en
oposición a los perfiles puntiagudos de las formulaciones de
liberación inmediata. Puede también usarse un material de retardo
en el tiempo tal como monoestearato de glicerina o estearato de
glicerina. Las composiciones orales pueden incluir excipientes
estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de
magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato magnésico. En una
realización los excipientes son de calidad farmacéutica.
En otra realización pueden hacerse con los
Derivados de Purina composiciones para administración intravenosa.
Típicamente, las composiciones para administración intravenosa
comprenden tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario,
las composiciones pueden también incluir un agente solubilizante.
Las composiciones para administración intravenosa pueden
opcionalmente incluir un anestésico local tal como lignocaína para
reducir el dolor en el sitio de la inyección. Los componentes de las
composiciones pueden suministrarse ya sea por separado o bien
mezclados juntamente en forma de dosificación unitaria, como por
ejemplo en forma de un polvo liofilizado seco o de un concentrado
exento de agua en un envase herméticamente cerrado tal como una
ampolla o bolsita que indique la cantidad de Derivado de Purina.
Cuando los Derivados de Purina deban ser administrados mediante
infusión, los mismos pueden ser dispensados, por ejemplo, con una
botella de infusión que contenga agua o salina estéril de calidad
farmacéutica. Cuando los Derivados de Purina se administren
mediante inyección, puede preverse una ampolla de salina o agua
estéril para inyección para que los ingredientes puedan ser
mezclados antes de la administración.
Los Derivados de Purina pueden ser administrados
mediante medios de liberación controlada o de liberación sostenida
o bien mediante dispositivos de aporte que son perfectamente
conocidos para los expertos en la materia. Tales formas posológicas
pueden ser usadas para proporcionar una liberación controlada o
sostenida de uno o varios ingredientes activos usando, por ejemplo,
hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles,
membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa,
micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los
mismos para así obtener el deseado perfil de liberación en
proporciones variables. Pueden seleccionarse fácilmente para ser
usadas con los ingredientes activos de la invención adecuadas
formulaciones de liberación controlada o sostenida que son
conocidas para los expertos en la materia, incluyendo las que aquí
se describen. La invención incluye por consiguiente a las formas
posológicas en forma de una sola unidad que son adecuadas para
administración oral, tales como, aunque sin carácter limitativo,
tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y capletas que estén adaptadas
para una liberación controlada o sostenida.
En una realización una composición de liberación
controlada o sostenida comprende una mínima cantidad de un Derivado
de Purina para tratar o prevenir el Estado en una mínima cantidad de
tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada
o sostenida incluyen la prolongada actividad del fármaco, la
reducida frecuencia de administración y el incrementado
cumplimiento de la prescripción facultativa por parte del paciente.
Por añadidura, las composiciones de liberación controlada o
sostenida pueden afectar favorablemente al periodo de tiempo que
debe transcurrir antes del inicio de la acción o a otras
características, tales como los niveles del Derivado de Purina en
sangre, y pueden por consiguiente reducir la aparición de efectos
secundarios adversos.
Las composiciones de liberación controlada o
sostenida pueden inicialmente liberar una cantidad de un Derivado
de Purina que produzca prontamente el deseado efecto terapéutico o
profiláctico, y pueden liberar gradual y continuamente otras
cantidades del Derivado de Purina para mantener este nivel de efecto
terapéutico o profiláctico a lo largo de un prolongado periodo de
tiempo. Para mantener un nivel constante del Derivado de Purina en
el cuerpo, el Derivado de Purina puede ser liberado desde la forma
posológica a una velocidad que sea tal que haga que sea restituida
la cantidad de Derivado de Purina que va siendo metabolizada y
excretada fuera del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de
un ingrediente activo puede ser estimulada por varios estados entre
los que se incluyen, aunque sin carácter limitativo, las variaciones
del pH, las variaciones de temperatura, la concentración o
disponibilidad de enzimas, la concentración o disponibilidad de agua
u otros estados o compuestos fisiológicos.
Puede determinarse mediante técnicas clínicas
estándar la cantidad del Derivado de Purina que es eficaz para ser
usada para tratar o prevenir un Estado, reducir la velocidad de
metabolismo de un animal o proteger el corazón de un animal contra
el daño miocárdico durante una cardioplejía. Además, pueden
opcionalmente emplearse ensayos in vitro o in vivo
para ayudar a identificar las óptimas gamas de dosificaciones. La
dosis precisa a emplear puede también depender de la ruta de
administración y de la gravedad del estado que se trate y puede ser
decidida a criterio de un facultativo de la sanidad. Las adecuadas
cantidades de dosificación eficaz, sin embargo, van de
aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 5 gramos
aproximadamente cada 4 h, si bien son típicamente de poco más o
menos 500 mg o menos cada 4 horas. En una realización la
dosificación eficaz es de aproximadamente 0,01 mg, 0,5 mg,
aproximadamente 1 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100
mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente
400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg,
aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900
mg, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,2 g, aproximadamente 1,4
g, aproximadamente 1,6 g, aproximadamente 1,8 g, aproximadamente 2,0
g, aproximadamente 2,2 g, aproximadamente 2,4 g, aproximadamente
2,6 g, aproximadamente 2,8 g, aproximadamente 3,0 g, aproximadamente
3,2 g, aproximadamente 3,4 g, aproximadamente 3,6 g,
aproximadamente 3,8 g, aproximadamente 4,0 g, aproximadamente 4,2
g, aproximadamente 4,4 g, aproximadamente 4,6 g, aproximadamente 4,8
g y aproximadamente 5,0 g cada 4 horas. Dosificaciones equivalentes
pueden ser administradas tras haber transcurrido varios periodos de
tiempo, incluyendo dicho régimen de administración, aunque sin
carácter limitativo, el de una administración aproximadamente cada
2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas,
aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas,
aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas,
aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana,
aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas,
aproximadamente cada mes y aproximadamente cada dos meses. El
número y la frecuencia de las dosificaciones que correspondan a un
programa completo de terapia pueden ser determinados según el
criterio de un facultativo de la sanidad. Las cantidades de
dosificación eficaz que aquí se describen se refieren a las
cantidades totales administradas; es decir que si se administra más
de un Derivado de Purina, las cantidades de dosificación eficaz
corresponden a la cantidad total administrada.
La cantidad total de un Derivado de Purina que
es eficaz para ser usada al tratar o prevenir un Estado o al
proteger el corazón de un animal contra el daño miocárdico durante
una cardioplejía va típicamente de poco más o menos 0,01 mg/kg a
poco más o menos 100 mg/kg de peso corporal por día, en una
realización va de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50
mg/kg de peso corporal por día, y en otra realización va de
aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal
por día.
La cantidad de un Derivado de Purina que es
eficaz para ser usada al reducir la velocidad de metabolismo de un
animal típicamente va de poco más o menos 1 \mug/kg a poco más o
menos 10 mg/kg, en una realización va de aproximadamente 0,1 mg/kg
a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día, y en otra
realización va de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 2,5
mg/kg de peso corporal por día.
Cuando un Derivado de Purina es un componente de
una solución que es útil para mantener la viabilidad de un órgano
ex vivo, la concentración del Derivado de Purina en la
solución que es eficaz para mantener la viabilidad del órgano es de
entre aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 mM.
Los Derivados de Purina pueden ser sometidos a
ensayo in vitro o in vivo para determinar la deseada
actividad terapéutica o profiláctica antes de pasar a su uso en
humanos. Pueden usarse sistemas de modelo animal para demostrar la
seguridad y la eficacia.
Los presentes usos para la preparación de
medicamentos para tratar o prevenir un Estado, reducir la velocidad
de metabolismo de un animal o proteger el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía pueden
adicionalmente comprender la administración de otro agente
terapéutico al animal al que se administre un Derivado de Purina.
En una realización el otro agente terapéutico es administrado en
una cantidad eficaz.
Las cantidades eficaces de otros agentes
terapéuticos son perfectamente conocidas para los expertos en la
materia. Queda totalmente dentro de la competencia del experto en la
materia el determinar la óptima gama de cantidades eficaz del otro
agente terapéutico. En una realización de la invención, cuando se le
administra a un animal otro agente terapéutico, la cantidad eficaz
del Derivado de Purina es menor que la que sería su cantidad eficaz
si no se administrase el otro agente terapéutico. En este caso, sin
pretender que ésta sea la única teoría válida, se cree que los
Derivados de Purina y el otro agente terapéutico actúan
sinérgicamente.
En una realización el otro agente terapéutico es
un agente antiinflamatorio. Los ejemplos de útiles agentes
antiinflamatorios incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de adrenocorticosteroides tales como
cortisol, cortisona, fluorocortisona, prednisona, prednisolona,
6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y
dexametasona; y agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs)
tales como aspirina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco,
tolmetina, diclofenaco, cetorolaco, ibuprofeno, naproxeno,
flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, oxaprocina, ácido
mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona,
rofecoxib, celecoxib, etodolaco y nimesulida.
En otra realización el otro agente terapéutico
es un agente antidiabético. Los ejemplos de útiles agentes
antidiabéticos incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de glucagones; somatostatina;
diazoxida; sulfonilureas tales como tolbutamida, acetohexamida,
tolazamida, cloropropamida, glibenclamida, glipicida, gliclacida y
glimepirida; secretagogos de insulina tales como repaglinida y
nateglinida; biguanidas tales como metformina y fenformina;
tiazolidinadionas tales como pioglitazona, rosiglitazona y
troglitazona; e inhibidores de \alpha-glucosidasa
tales como acarbosa y miglitol.
En una realización adicional el otro agente
terapéutico es un agente anti-enfermedad
cardiovascular. Los ejemplos de útiles agentes
anti-enfermedad cardiovascular incluyen, aunque sin
carácter limitativo, a los miembros del grupo que consta de
carnitina; tiamina; lidocaína; amiodarona; procainamida; mexiletina;
tosilato de bretilio; propanolol; sotalol; y antagonistas de los
receptores muscarínicos, tales como atropina, escopolamina,
homatropina, tropicamida, pirencipina, ipratropio, tiotropio y
tolterodina.
En otra realización el otro agente terapéutico
es un agente analgésico. Los ejemplos de agentes analgésicos útiles
incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los miembros del grupo
que consta de buprenorfina, meperidina, morfina, codeína,
propoxifeno, fentanilo, sufentanilo, etorfina clorhidrato,
hidrocodona, hidromorfona, nalbufina, butorfanol, oxicodona,
aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, acetaminofeno, xilacina,
metedomidina, carprofeno, naprosina y pentazocina.
En una realización específica, el otro agente
terapéutico es buprenorfina.
En otra realización, el otro agente terapéutico
es un agente antiemético. Los ejemplos de agentes antieméticos
útiles incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los miembros del
grupo que consta de metoclopromida, domperidona, proclorperacina,
prometacina, clorpromacina, trimetobenzamida, ondansetrón,
granisetrón, hidroxicina, acetilleucina, monoetanolamina,
alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida,
buclicina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol,
dolasetrón, meclicina, metalatal, metopimacina, nabilona,
oxiperndil, pipamacina, escopolamina, sulpirida,
tetrahidrocanabiol, trietilperacina, tioproperacina, tropisetrón o
mezclas de los mismos.
Un Derivado de Purina y el otro agente
terapéutico pueden actuar aditivamente o, en una realización,
sinérgicamente. En una realización, un Derivado de Purina es
administrado en concurrencia con otro agente terapéutico. En una
realización puede administrarse una composición que comprenda una
cantidad eficaz de un Derivado de Purina y una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico. Como alternativa, pueden administrarse en
concurrencia una composición que comprenda una cantidad eficaz de un
Derivado de Purina y una composición distinta que comprenda una
cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En otra realización, una
cantidad eficaz de un Derivado de Purina es administrada antes o
después de la administración de una cantidad eficaz de otro agente
terapéutico. En esta realización, el Derivado de Purina es
administrado mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto
terapéutico, o el otro agente terapéutico es administrado mientras
el Derivado de Purina ejerce su efecto preventivo o terapéutico al
ser usado al tratar o prevenir un Estado, al reducir la velocidad
de metabolismo de un animal o al proteger el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía.
Una composición de la invención puede prepararse
usando un método que comprende el paso de mezclar un Derivado de
Purina y un soporte o excipiente fisiológicamente aceptable. La
mezcla puede llevarse a cabo usando métodos perfectamente conocidos
para la mezcla de un compuesto (o de una sal del mismo) y un soporte
o excipiente fisiológicamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Una enfermedad cardiovascular puede ser tratada
o prevenida mediante la administración de una cantidad eficaz de un
Derivado de Purina.
Las enfermedades cardiovasculares que pueden ser
tratadas o prevenidas administrando una cantidad eficaz de un
Derivado de Purina incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de aterosclerosis, falla cardíaca
congestiva, shock circulatorio, cardiomiopatía, trasplante cardíaco,
cardioplejía y arritmia cardíaca.
En una realización, la enfermedad cardiovascular
es una arritmia cardíaca, una falla cardíaca congestiva, un shock
circulatorio o una cardiomiopatía.
En una realización, la arritmia cardíaca es una
taquicardia o una arritmia idiotópica.
En otra realización, los métodos para tratar una
enfermedad cardiovascular son útiles para convertir una arritmia
cardíaca en un ritmo sinusal normal.
En aun otra realización, la taquicardia es
fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, palpitación
atrial, taquicardia supraventricular paroxísmica, taquicardia atrial
paroxísmica, taquicardia sinusal, taquicardia de reentrada nodal
atrioventricular, o taquicardia ocasionada por el Síndrome de
Wolff-Parkinson-White.
En una realización adicional, los usos de
Derivados de Purina para tratar una taquicardia son útiles para
aminorar la frecuencia ventricular de un animal hasta una frecuencia
de no menos de aproximadamente 40 latidos por minuto. En una
realización específica, los métodos son útiles para aminorar la
frecuencia ventricular de un animal hasta una frecuencia de
aproximadamente 60 latidos por minuto a aproximadamente 100 latidos
por minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la invención aporta usos de
un agente inductor de cardioplejía y un Derivado de Purina para la
preparación de un medicamento para inducir la cardioplejía. Los
agentes inductores de cardioplejía que son útiles en la presente
invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los miembros
del grupo que consta de cloruro potásico, procaína, lidocaína,
novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano, solución
de St. Thomas, solución de Fremes, 2,3-butanodiona
monoxima y esmolol.
En una realización, el agente inductor de
cardioplejía es lidocaína.
En una realización, están presentes dentro de la
misma composición un agente inductor de cardioplejía y un Derivado
de Purina. Los presentes métodos para inducir una cardioplejía son
útiles para prevenir o minimizar la aparición de daño miocárdico
durante una cardioplejía.
En aun otra realización, la invención aporta
usos de Derivados de Purina para proteger el corazón de un animal
contra el daño miocárdico durante una cardioplejía, comprendiendo
dichos usos el paso de administrarle a un animal que tenga
necesidad de ello una cantidad eficaz de:
- a)
- un agente inductor de cardioplejía; y
- b)
- un Derivado de Purina.
En una realización, el agente inductor de
cardioplejía es administrado antes de la administración del
Derivado de Purina.
En otra realización, el Derivado de Purina es
administrado antes de la administración del agente inductor de
cardioplejía.
En una realización adicional, el agente inductor
de cardioplejía y el Derivado de Purina son administrados en
concurrencia.
En otra realización, el agente inductor de
cardioplejía y el Derivado de Purina son administrados de forma tal
que el Derivado de Purina ejerce su efecto profiláctico de
protección contra el daño miocárdico mientras el agente inductor de
cardioplejía ejerce su efecto cardiopléjico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un trastorno neurológico puede ser tratado o
prevenido mediante la administración de una cantidad eficaz de un
Derivado de Purina.
Los trastornos neurológicos que pueden ser
tratados o prevenidos administrando una cantidad eficaz de un
Derivado de Purina incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de un trastorno del tipo de los que
se manifiestan en forma de un ataque súbito, tal como la epilepsia;
el dolor, incluyendo el dolor postoperatorio agudo, el dolor de
cáncer, el dolor neuropático, el dolor resultante de cirugía, el
dolor de parto durante el parto, un síndrome de dolor psicogénico, y
la cefalea, incluyendo a la cefalea migrañosa y la cefalea en
grupo; el delirio y la demencia, tal como la demencia de los cuerpos
de Lewy, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad Pick o una
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; un trastorno del
sueño, tal como el insomnio, la hipersomnia, un síndrome de apnea
del sueño, el síndrome de las piernas inquietas o una parasomnia;
un trastorno de los nervios craneales, tal como la parálisis de
Bell; un trastorno del movimiento, tal como temblor, distonía,
Síndrome de Tourette, mioclono, enfermedad de Huntington,
degeneración corticobasal, corea, un trastorno del movimiento
inducido por fármaco, la parálisis supranuclear progresiva, la
enfermedad de Parkinson, o un Síndrome Parkinsoniano, tal como una
atrofia sistémica múltiple, la enfermedad Wilson o un estado de
multiinfarto; una enfermedad desmielinizante, tal como la esclerosis
múltiple o la esclerosis lateral amiotrófica; una enfermedad
neromuscular, tal como la distrofia muscular; una enfermedad
cerebrovascular, tal como una crisis fulminante; un trastorno
neurooftálmico; y un trastorno psiquiátrico, incluyendo, aunque sin
carácter limitativo, a los miembros del grupo que consta de
trastornos somatoformes, tales como hipocondriasis o trastorno
dismórfico corporal; trastornos de disociación, tales como trastorno
de pánico, trastornos fóbicos o trastornos
obsesivo-compulsivos; trastornos del ánimo, tales
como depresión o trastornos bipolares; trastornos de personalidad;
trastornos psicosexuales; conducta suicida; esquizofrenia; trastorno
psicótico breve; y trastorno alucinatorio.
En una realización, el trastorno neurológico que
se trata o previene es epilepsia, dolor o crisis fulminante.
En una realización, los presentes usos de
Derivados de Purina para tratar el dolor comprenden adicionalmente
la administración de un agente analgésico adicional. En una
realización específica, el agente analgésico adicional es
buprenorfina.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estado isquémico puede ser tratado o
prevenido mediante la administración de una cantidad eficaz de un
Derivado de Purina.
Los estados isquémicos que pueden ser tratados o
prevenidos administrando una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los miembros del
grupo que consta de angina estable, angina inestable, isquemia
miocárdica, isquemia hepática, isquemia de las arterias
mesentéricas, isquemia intestinal, infarto de miocardio, isquemia
crítica de los miembros, isquemia crítica crónica de los miembros,
isquemia cerebral, isquemia cardíaca aguda, y una enfermedad
isquémica del sistema nervioso central, tal como una crisis
fulminante o una isquemia cerebral.
En una realización, el estado isquémico es una
isquemia miocárdica, una angina estable, una angina inestable, una
crisis fulminante, una enfermedad cardíaca isquémica o una isquemia
cerebral.
\vskip1.000000\baselineskip
Una lesión de reperfusión puede ser tratada o
prevenida mediante la administración de una cantidad eficaz de un
Derivado de Purina. Una lesión de reperfusión puede producirse como
resultado y a continuación de un episodio de los que se dan de
manera natural, tal como una crisis fulminante o un infarto de
miocardio, o bien durante un procedimiento quirúrgico en el que se
bloquee voluntaria o involuntariamente el flujo sanguíneo en vasos
sanguíneos.
Las lesiones de reperfusión que pueden ser
tratadas o prevenidas administrando una cantidad eficaz de un
Derivado de Purina incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los
miembros del grupo que consta de una lesión de reperfusión
intestinal, una lesión de reperfusión miocárdica, y una lesión de
reperfusión resultante de cirugía de bypass cardiopulmonar, cirugía
reparatoria de un aneurisma toracoabdominal, cirugía de
endarterectomía de la carótida, o shock hemorrágico.
En una realización, la lesión de reperfusión se
da como resultado de cirugía de bypass cardiopulmonar, cirugía
reparatoria de un aneurisma toracoabdominal, cirugía de
endarterectomía de la carótida o shock hemorrágico.
\vskip1.000000\baselineskip
La diabetes puede ser tratada o prevenida
mediante la administración de una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina.
Los tipos de diabetes que pueden ser tratados o
prevenidos administrando una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los miembros del
grupo que consta de diabetes Tipo I (Diabetes Mellitus Dependiente
de Insulina), diabetes Tipo II (Diabetes Mellitus No Dependiente de
Insulina), diabetes gestacional, insulinopatía, diabetes debida a
enfermedad pancreática, diabetes asociada a otra enfermedad
endocrina (tal como el Síndrome de Cushing, acromegalia,
feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario o
somatostatinoma), síndrome de resistencia a la insulina Tipo A,
síndrome de la resistencia a la insulina Tipo B, diabetes
lipoatrófica, y diabetes inducida por toxinas de las células
\beta.
En una realización, la diabetes es diabetes
mellitus Tipo I.
En otra realización, la diabetes es diabetes
mellitus Tipo II.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la invención aporta usos de
Derivados de Purina para reducir la velocidad de metabolismo de un
animal, comprendiendo dichos usos la administración a un animal que
tenga necesidad de ello de una cantidad de un Derivado de Purina
que sea eficaz para enlentecer la velocidad de metabolismo del
animal.
El reducir la velocidad de metabolismo de un
animal es útil para enlentecer la frecuencia cardíaca del animal
durante la cirugía cardíaca; proteger el tejido de un animal del
daño durante una cirugía, y en particular durante una cirugía del
corazón o del cerebro; reducir la hipertensión intracraneal
ocasionada por una lesión del cerebro en un animal; o inducir la
hibernación en un animal.
En consecuencia, la presente invención incluye a
usos de Derivados de Purina para reducir la frecuencia cardíaca de
un animal durante una cirugía del corazón; proteger el tejido de un
animal del daño durante una cirugía, y particularmente durante una
cirugía del corazón o del cerebro; reducir la hipertensión
intracraneal ocasionada por una lesión del cerebro en un animal; o
inducir la hibernación en un animal, comprendiendo los usos el paso
de administrar una cantidad eficaz de un Derivado de Purina a un
animal que tenga de necesidad de ello.
El reducir la velocidad de metabolismo de un
animal es también útil para reducir la velocidad de consumo de
oxígeno de un animal. En consecuencia, la presente invención aporta
usos de Derivados de Purina para reducir la velocidad de consumo de
oxígeno en un animal, comprendiendo el método el paso de
administrarle a un animal que tenga necesidad de ello una cantidad
de un Derivado de Purina que sea eficaz para reducir la velocidad
de consumo de oxígeno en el animal. El aporte de oxígeno a un animal
puede verse comprometido debido a: (I) un procedimiento médico, tal
como cirugía del corazón, cirugía del cerebro, trasplante de órgano,
oclusión mecánica del aporte vascular, o estenosis vascular; (II)
un trastorno o estado médico tal como isquemia, un trastorno
respiratorio, falla respiratoria, un trastorno pulmonar, anemia,
shock anafiláctico, shock hemorrágico, deshidratación, síndrome de
compartimento, trombo intravascular, shock séptico, fibrosis
quística, cáncer de pulmón, crisis fulminante, una quemadura, o
sangrado interno; (III) una lesión tal como ahogamiento, una lesión
por aplastamiento en uno o varios miembros, ahogo o asfixia; (IV)
una vía aérea comprometida debido a asma, un tumor, una lesión del
pulmón o una lesión traqueal; (V) una compresión externa de uno o
varios vasos sanguíneos; o (VI) una obstrucción intrínseca de uno o
varios vasos sanguíneos. El reducir la velocidad de consumo de
oxígeno en un animal es útil para tratar o prevenir un daño tisular
o una crisis fulminante resultante de un inadecuado aporte de
oxígeno a una célula, un tejido, un órgano o un sistema
orgánico.
En una realización, la velocidad de consumo de
oxígeno en un animal es reducida para incrementar la reanimación de
emergencia en un animal lesionado.
En otra realización, la velocidad de consumo de
oxígeno en un animal es reducida antes de una cirugía de corazón y
durante la misma. En una realización específica, el animal es un
niño humano sometido a cirugía cardíaca pediátrica.
En otra realización, la velocidad de consumo de
oxígeno en un animal es reducida para tratar una falla respiratoria
en un animal.
En una realización, la velocidad de consumo de
oxígeno en un animal es reducida para ayudar al metabolismo tisular
en un animal cuya respiración y ventilación es facilitada por un
ventilador. En otra realización específica, el animal cuya
respiración y ventilación es facilitada por un ventilador es un
humano geriátrico. En otra realización específica, el animal cuya
respiración y ventilación es facilitada por un ventilador es un
infante humano prematuro.
En una realización, un órgano puede ser
almacenado ex vivo en una composición que comprenda una
cantidad eficaz de un Derivado de Purina. La composición es útil
para preservar la viabilidad de un órgano tras haber sido el mismo
retirado de un donante y antes de ser el órgano trasplantado en un
receptor. En una realización, el donante y el receptor son el
mismo.
En otra realización, puede administrársele una
cantidad eficaz de un Derivado de Purina a un animal que esté a la
espera de recibir un trasplante de órgano para reducir la velocidad
de consumo de oxígeno en el animal antes del trasplante del órgano
o durante el mismo.
El reducir la velocidad de metabolismo en un
animal es también útil para reducir la temperatura corporal interna
de un animal. En consecuencia, la presente invención aporta usos de
Derivados de Purina para reducir la temperatura corporal interna de
un animal, comprendiendo el uso el paso de administrarle a un animal
que tenga necesidad de ello una cantidad de un Derivado de Purina
que sea eficaz para reducir la temperatura corporal interna del
animal.
En una realización, la temperatura corporal
interna del animal es reducida hasta una temperatura de
aproximadamente 4ºC a aproximadamente 34ºC. En ciertas
realizaciones, la temperatura corporal interna del animal es
reducida hasta aproximadamente 34ºC, hasta aproximadamente 30ºC,
hasta aproximadamente 25ºC, hasta aproximadamente 20ºC, hasta
aproximadamente 15ºC, hasta aproximadamente 10ºC, o hasta
aproximadamente 4ºC.
En una realización específica, la temperatura
corporal interna de un animal es reducida para inducir hipotermia
terapéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
La obesidad puede ser tratada o prevenida
mediante la administración de una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina.
Los tipos de obesidad que pueden ser tratados o
prevenidos administrando una cantidad eficaz de un Derivado de
Purina incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los miembros del
grupo que consta de obesidad androide, obesidad ginoide, obesidad
abdominal, obesidad relacionada con la edad, obesidad inducida por
la dieta, obesidad inducida por la grasa, obesidad hipotálmica,
obesidad mórbida, obesidad multigénica y obesidad visceral.
En una realización, la obesidad es obesidad
androide.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la invención aporta usos de
Derivados de Purina para tratar o prevenir una enfermedad de
consunción, comprendiendo dichos usos el paso de administrarle a un
animal que tenga necesidad de ello una cantidad de un Derivado de
Purina que sea eficaz para tratar o prevenir la enfermedad de
consunción.
Los tipos de enfermedades de consunción que
pueden ser tratados o prevenidos administrando una cantidad eficaz
de un Derivado de Purina incluyen, aunque sin carácter limitativo, a
los miembros del grupo que consta de la enfermedad de consunción
crónica, el síndrome de consunción por cáncer y el síndrome de
consunción por SIDA.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales: El [^{3}H]NECA fue
obtenido de la DuPont NEN, de Dreieich, Alemania. Otros agonistas y
antagonistas no marcados de los receptores de adenosina pueden ser
obtenidos de la RBI, de Natick, Massachusetts. El sistema de
filtración en microplaca de 96 pocillos (MultiScreen MAFC) fue
obtenido de la Millipore, de Eschborn, Alemania. La penicilina (100
U/ml), la estreptomicina (100 \mug/ml), la
L-glutamina y la G-418 fueron
obtenidas de la Gibco-Life Technologies, de
Eggenstein, Alemania. Otros materiales pueden ser obtenidos como se
describe en Klotz et al., J. Biol. Chem.,
260:14659-14664, 1985; Lohse et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
336:204-210, 1987; y Klotz et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
357:1-9, 1998.
Métodos Generales: Los espectros de
resonancia magnética nuclear protónica (NMR) fueron obtenidos de un
espectrómetro Varian de 300 MHz y los desplazamientos químicos se
indican en partes por millón. Los compuestos fueron caracterizados
sobre la base de datos de NMR y de espectrometría de masas (MS). La
6-cloroadenosina y la
2',3',5'-triacetoxi-2,6-dicloroadenosina
fueron adquiridas a la TRC, de Ontario, Canadá. La
2',3'-isopropilidenoadenosina y la
2-cloroadenosina fueron adquiridas a la ACROS
Organic, de EE.UU.
6.1 Ejemplo
1
2-Cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina:
2',3',5'-triacetoxi-2,6-dicloroadenosina
(1,5 g) y ciclopentilamina (8 eq.) fueron diluidas con etanol (50
eq.) y la solución resultante fue calentada en reflujo por espacio
de aproximadamente 15 horas y fue luego enfriada hasta la
temperatura ambiente y concentrada in vacuo para así obtener
un residuo crudo que fue diluido con una mezcla de acetato de etilo
y agua y transferido a un embudo separador. La capa orgánica fue
separada, secada con sulfato sódico y concentrada in vacuo
para así obtener un residuo crudo que fue purificado usando
cromatografía en columna rápida en gel de sílice (MeOH al 8% en
diclorometano como eluyente) para así obtener
2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina
(0,948 g). MS m/z 370,32 [M+H]^{+}.
2',3'-Isopropilideno-2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina:
2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina
(900 mg, preparada como en el paso anterior) y
2,2-dimetoxipropano (10 eq.) fueron diluidos con
acetona (15 ml) y a la solución resultante le fue añadido ácido
D-canforsulfónico (1 eq.) y la mezcla de reacción
resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente por espacio
de 2 h. La mezcla de reacción resultante fue concentrada in
vacuo, diluida con una mezcla de acetato de etilo y NaHCO_{3}
acuoso saturado, y transferida en un embudo separador. La capa
orgánica fue separada, secada con sulfato sódico y concentrada in
vacuo para así obtener un residuo crudo que fue purificado
usando cromatografía en columna rápida en gel de sílice (usando MeOH
al 5% en diclorometano como eluyente) para así obtener
2',3'-isopropilideno-2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina
(0,905 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHZ): \delta 1,36 (s,
3H), 1,62 (s, 3H), 1,66 - 2,16 (m, 9H), 3,78
(d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,51 (bs, 1H), 4,55
- 4,60 (m, 1H), 5,09-5,17 (m,
2H), 5,81 (bs, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
2',3'-Isopropilideno-2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina-5'-nitrato:
Una solución de ácido nítrico (2,0 ml, al 60%) fue añadida
lentamente a lo largo de un periodo de 30 minutos a anhídrido
acético (16,0 ml) a una temperatura de -10 a 10ºC
(usando un baño de enfriamiento de
acetonitrilo-CO_{2}) y la mezcla de reacción se
dejó en agitación a una temperatura de -10 a 10ºC por
espacio de 10 minutos. La mezcla de reacción fue luego enfriada
hasta -30ºC y luego se añadió lentamente una solución de
2',3'-isopropilideno-2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina
(655 mg, 0,0016 moles, preparada como en el paso anterior) en
anhídrido acético (8,0 ml). Una vez consumada la adición, se dejó
que la mezcla de reacción resultante se calentase hasta
-5ºC y se supervisó la reacción usando TLC (TLC =
cromatografía de capa fina) (solvente 5% de
MeOH-CH_{2}Cl_{2} o 70% de
EtOAc-hexano). Una vez consumada la reacción, la
mezcla de reacción fue vertida lentamente en una mezcla helada de
NaHCO_{3} acuoso saturado (300 equivalentes en 75 ml de agua) y
acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica fue separada y la capa
acuosa fue sometida a retroextracción con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas con
sulfato sódico y concentradas in vacuo para así obtener un
residuo crudo. El residuo crudo fue purificado usando cromatografía
en columna rápida (metanol al 5% en diclorometano como eluyente)
para así obtener
2',3'-isopropilideno-2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina-5'-nitrato
(0,435 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHZ): \delta 1,38 (s,
3H), 1,59 (s, 3H), 1,66 - 2,13 (m, 9H), 4,50
- 4,55 (m, 1H), 4,71 -
4,83 (m, 2H), 5,14 - 5,17 (m, 1H), 5,31 (d, J
= 5,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). MS
m/z 455,44 [M+H]^{+}.
Compuesto 16:
2'-3'-Isopropilideno-2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina-5'-nitrato
(0,435 g, preparado como en el paso anterior) fue diluido con TFA
(20 ml) y agua (5 ml) y la solución resultante se dejó en agitación
por espacio de 30 minutos. La mezcla de reacción resultante fue
concentrada in vacuo y el residuo resultante fue diluido con
agua (10 ml) y la solución resultante fue concentrada in
vacuo. El residuo crudo obtenido fue diluido con acetato de
etilo, transferido a un embudo separador, lavado con bicarbonato
sódico acuoso saturado, secado con sulfato sódico y concentrado
in vacuo. El residuo crudo obtenido fue purificado usando
cromatografía en columna rápida en gel de sílice (usando metanol al
10% en diclorometano como eluyente) para así obtener el Compuesto
16 (0,250 g). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHZ):
\delta 1,52 - 1,95 (m, 9H), 4,13
- 4,24 (m, 2H), 4,55 -
4,58 (m, 1H), 4,73 - 4,85 (m, 2H), 5,50 (bs,
1H), 5,61 (bs, 1H), 5,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,33 (bs, 2H). MS
m/z 414,85 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
6.2 Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N^{6}-Ciclopentiladenosina:
Una solución de 6-cloroadenosina (43 g) y
ciclopentilamina (5 eq.) en etanol (50 eq.) fue calentada en
reflujo por espacio de 3 horas y fue luego enfriada hasta la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue
concentrada in vacuo y el residuo resultante fue diluido con
agua (400 ml) y acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica fue
separada y la capa acuosa fue sometida a extracción en acetato de
etilo (2 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas
con agua (2 x 200 ml), secadas con sulfato sódico, concentradas
in vacuo y secadas bajo vacío para así obtener un sólido que
fue puesto en suspensión en MeOH (400 ml), filtrado y secado para
así obtener N^{6}-ciclopentiladenosina (43,8
g).
2'-3'-Isopropilideno-N^{6}-ciclopentiladenosina:
N^{6}-ciclopentiladenosina (43 g) fue diluida con
acetona (75 eq.) y a la solución resultante le fue añadido
2,2-dimetoxipropano (5 eq.) seguido por ácido
D-canforsulfónico (1 eq.) y la mezcla de reacción
resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente por espacio
de 3 horas. La mezcla de reacción resultante fue concentrada in
vacuo y el residuo resultante fue diluido con acetato de etilo,
y fue luego neutralizado hasta pH 7,0 usando NaHCO_{3} acuoso
concentrado. La capa orgánica fue separada, secada con sulfato
sódico, concentrada in vacuo y secada bajo vacío para así
obtener un sólido que fue puesto en suspensión en hexano (250 ml),
filtrado, lavado con hexano y secado bajo vacío para así obtener
2',3'-isopropilideno-N^{6}-ciclopentiladenosina
(43 g).
2'-3'-Isopropilideno-N^{6}-ciclopentiladenosina-5'-nitrato:
Se añadió lentamente anhídrido acético (22 eq.) a una solución en
agitación de ácido nítrico (5 eq., al 63%) a -10ºC
(usándose para el enfriamiento un baño de
acetonitrilo-CO_{2}) a lo largo de un periodo de
tiempo de 4 horas, siendo la temperatura de reacción mantenida al
nivel de -5 a 5ºC durante la adición. La solución
resultante fue enfriada hasta -20ºC y se añadió
lentamente una solución de
2',3'-isopropilideno-N^{6}-ciclopentiladenosina
(18,250 g, 0,048 moles) en anhídrido acético (37 ml, 8 eq.). La
mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a una temperatura
de -15 a -5ºC por espacio de 1 hora, y la
mezcla de reacción resultante fue vertida lentamente en una solución
helada de NaHCO_{3} acuoso (168 g en 800 ml de agua) y acetato de
etilo (350 ml), y la solución resultante se dejó en agitación por
espacio de 5 minutos. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa
fue sometida a extracción usando acetato de etilo (350 ml). Las
capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y secadas con
sulfato sódico, concentradas in vacuo y purificadas usando
cromatografía en columna rápida en gel de sílice usando acetato de
etilo al 70% en hexano como eluyente para así obtener
2',3'-isopropilideno-N^{6}-ciclopentiladenosina-5'-nitrato
(14,9 g).
Compuesto 17:
2',3'-Isopropilideno-N^{6}-ciclopentiladenosina-5'-nitrato
(4,8 g) fue diluido con una mezcla de TFA (20 ml) y agua (5 ml) y
la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación por espacio
de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
resultante fue concentrada in vacuo y el residuo resultante
fue diluido con agua (10 ml) y concentrado in vacuo. El
residuo resultante fue diluido con acetato de etilo y lavado con
bicarbonato sódico acuoso saturado, y la capa orgánica fue secada
con sulfato sódico y concentrada in vacuo para así obtener
un residuo sólido blanco que fue secado bajo vacío y luego
recristalizado desde etanol frío para así obtener el Compuesto 17
(3,1 g). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,49
-1,58 (m, 4H), 1,66 - 1,72 (m, 2H),
1,89 - 1,94 (m, 2H), 4,12
- 4,17 (m, 1H), 4,28 -
4,33 (m, 1H), 4,48 (bs, 1H), 4,65 - 4,87 (m,
3H), 5,5 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,91 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,5 Hz), 8,17 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H);
MS(ES^{+}): m/z 381,35 [M+1]; Análisis Calculado para
C_{15}H_{20}N_{6}O_{6}: C, 47,37; H, 5,30; N, 22,10;
Hallado: C, 47,49; H, 5,12, N, 21,96.
\vskip1.000000\baselineskip
6.3 Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2',3'-Isopropilideno-adenosina:
Una solución de adenosina (43 g) y
2,2-dimetoxipropano (5 eq.) en acetona (75 eq.) fue
tratada con ácido D-canforsulfónico (1 eq.) y la
mezcla de reacción resultante se dejó en agitación por espacio de 3
h. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y diluida
con una mezcla de NaHCO_{3} acuoso saturado (250 ml) y acetato de
etilo (250 ml). La solución resultante fue transferida a un embudo
separador y la capa orgánica fue separada, secada con sulfato
sódico y concentrada in vacuo para así obtener un residuo
sólido. El residuo sólido fue puesto en suspensión en hexano,
filtrado, lavado con hexano y secado para así obtener
2',3'-isopropilideno-adenosina (43
g). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta
4,12 - 4,17 (m, 1H), 4,22
- 4,26 (m, 1H), 4,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,74
- 4,85 (m, 2H), 5,49 -
5,52 (m, 1H), 5,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
7,85 (s, 2H), 8,33 (s, 1H): MS m/z 347,11
[M+H]^{+}.
2',3'-Isopropilideno-adenosina-5'-nitrato:
Una solución de ácido nítrico (19,8 ml, al 60%) fue añadida
lentamente a lo largo de un periodo de tiempo de 30 minutos a
anhídrido acético (100 ml) a una temperatura de -10 a
10ºC (usando un baño de enfriamiento de
acetonitrilo-CO_{2}) y la mezcla de reacción se
dejó en agitación a una temperatura de -10 a
-10ºC por espacio de 10 minutos. La mezcla de reacción fue luego enfriada hasta -30ºC y luego se añadió lentamente una solución de 2',3'-isopropilideno-adenosina (5,945 g, preparada como en el paso anterior) en anhídrido acético (49,3 ml). Una vez consumada la adición, se dejó que la mezcla de reacción resultante se calentase hasta -5ºC y se supervisó la reacción usando TLC a (solvente 5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} o 70% de EtOAc-hexano). Una vez consumada la reacción, la mezcla de reacción fue vertida lentamente en una mezcla helada de NaHCO_{3} acuoso saturado (300 equivalentes en 500 ml de agua) y acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue sometida a retroextracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas con sulfato sódico y concentradas in vacuo para así obtener un residuo crudo. El residuo crudo fue purificado usando cromatografía en columna rápida (metanol al 5% en diclorometano como eluyente) para así obtener 2',3'-isopropilideno-adenosina-5'-nitrato (4,850 g). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 1,31 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,53 - 1,96 (m, 9H), 4,41 - 4,43 (m, 1H), 4,68 - 4,74 (m, 1H), 4,80 - 4,86 (m, 1H), 5,14 - 5,16 (m, 1H), 5,41 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H) 7,80 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). MS m/z 421,09 [M+H]^{+}.
-10ºC por espacio de 10 minutos. La mezcla de reacción fue luego enfriada hasta -30ºC y luego se añadió lentamente una solución de 2',3'-isopropilideno-adenosina (5,945 g, preparada como en el paso anterior) en anhídrido acético (49,3 ml). Una vez consumada la adición, se dejó que la mezcla de reacción resultante se calentase hasta -5ºC y se supervisó la reacción usando TLC a (solvente 5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} o 70% de EtOAc-hexano). Una vez consumada la reacción, la mezcla de reacción fue vertida lentamente en una mezcla helada de NaHCO_{3} acuoso saturado (300 equivalentes en 500 ml de agua) y acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue sometida a retroextracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas con sulfato sódico y concentradas in vacuo para así obtener un residuo crudo. El residuo crudo fue purificado usando cromatografía en columna rápida (metanol al 5% en diclorometano como eluyente) para así obtener 2',3'-isopropilideno-adenosina-5'-nitrato (4,850 g). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 1,31 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,53 - 1,96 (m, 9H), 4,41 - 4,43 (m, 1H), 4,68 - 4,74 (m, 1H), 4,80 - 4,86 (m, 1H), 5,14 - 5,16 (m, 1H), 5,41 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H) 7,80 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). MS m/z 421,09 [M+H]^{+}.
Compuesto 18:
2',3'-Isopropilideno-adenosina-5'-nitrato
(4,8 g, preparado como en el paso anterior) fue diluido con una
mezcla 4:1 de TFA (20 ml) y agua (5 ml) y la solución resultante se
dejó en agitación a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos.
La mezcla de reacción resultante fue concentrada in vacuo y
el residuo resultante fue diluido con agua (10 ml) y concentrado
in vacuo para así obtener un residuo que fue diluido con
acetato de etilo (20 ml). La solución resultante fue lavada con
bicarbonato sódico acuoso saturado, secada con sulfato sódico y
concentrada in vacuo para así obtener un residuo sólido
blanco que fue adicionalmente secado in vacuo y luego
recristalizado desde etanol para así obtener el Compuesto 18 (3,1
g). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta
1,53 - 1,96 (m, 9H), 4,12
- 4,17 (m, 1H), 4,28 -
4,33 (m, 1H), 4,65 - 4,70 (m, 1H), 4,74
- 4,87 (m, 1H), 5,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,62
(d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 7,5 Hz,
1H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (s, 1H); MS m/z 381,04
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
6.4 Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 19 fue preparado usando el método
que se ha descrito en el Ejemplo 3 y usando
2-cloroadenosina disponible comercialmente en lugar
de adenosina en el paso 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6.5 Ejemplo
5
N^{6}-Hidrazinoadenosina:
Una mezcla de 6-cloroadenosina (1 g, 3,5 mmoles) y
monohidrato de hidrazina (5 ml) en MeOH (10 ml) fue agitada a 50ºC
por espacio de 1 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase
hasta la temperatura ambiente, y dicha mezcla de reacción fue luego
concentrada in vacuo para así obtener un residuo crudo que
fue puesto en suspensión en MeOH (10 ml) y agitado a temperatura
ambiente. El producto sólido que se separó de la suspensión fue
filtrado, lavado con MeOH y secado in vacuo para así obtener
N_{6}-hidrazinoadenosina (970 mg) que fue usada
sin adicional purificación.
Compuesto 21: Una suspensión de
N^{6}-hidrazinoadenosina (50 mg, preparada como se
ha descrito en el paso anterior) y ciclopentanoaldehído (0,26
mmoles) en metanol (5 ml) fue calentada en reflujo por espacio de
15 minutos y la mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura
ambiente y fue luego concentrada in vacuo para así obtener
un residuo crudo que fue purificado usando cromatografía rápida en
gel de sílice (siendo el eluyente metanol al 10% en diclorometano)
para así obtener el compuesto 21 (52 mg). MS m/z 363,11
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
6.6 Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2,6-Dihidrazinoadenosina:
Una mezcla de
2,6-cloro-2',3',5'-triacetiladenosina
(0,150 g, 0,33 mmoles) y monohidrato de hidrazina (2 ml) en MeOH (5
ml) fue calentada en reflujo por espacio de aproximadamente 8
horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura
ambiente y concentrada in vacuo, y el residuo resultante fue
puesto en suspensión en MeOH (5 ml) y agitado a temperatura ambiente
por espacio de 1 h. El producto sólido que se separó de la
suspensión fue filtrado, lavado con MeOH y secado in vacuo
para así obtener 2,6-dihidrazinoadenosina (65 mg),
que fue usada sin purificación adicional.
Compuesto 22: Una mezcla de
2,6-dihidrazinoadenosina (60 mg, preparada como se
ha descrito en el paso anterior) y ciclopentanaldehído (0,1 ml) en
metanol (5 ml) fue calentada en reflujo por espacio de 15 minutos.
La mezcla de reacción fue luego enfriada hasta la temperatura
ambiente y concentrada in vacuo para así obtener un residuo
crudo que fue purificado usando cromatografía rápida en gel de
sílice (siendo el eluyente metanol al 10% en diclorometano) para
así obtener el compuesto 22 (48 mg). MS m/z 473,25
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
6.7 Ejemplo
7
Una mezcla de
2',3'-isopropilideno-N^{6}-ciclopentiladenosina
(1 g, 0,0026 moles, preparada como se ha expuesto en el Ejemplo 1)
y complejo de trióxido de azufre-piridina (0,0039
moles) en DMF (17 ml) fue agitada a temperatura ambiente por
espacio de aproximadamente 18 horas. La DMF fue eliminada in
vacuo y el residuo resultante fue secado in vacuo. El
residuo secado fue diluido con agua (25 ml), neutralizado a pH 7,0
usando NaOH (1N) y concentrado in vacuo para así obtener un
residuo crudo que fue diluido con una solución de TFA (solución al
80% en agua, 50 ml). La solución resultante se dejó en agitación a
25ºC por espacio de 30 minutos y la mezcla de reacción fue
concentrada in vacuo para así obtener un residuo crudo que
fue diluido con agua (10 ml) y concentrado in vacuo. El
compuesto crudo obtenido fue recristalizado desde acetona
- agua para así obtener el compuesto 23 (sal
sódica) (805 mg). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300
MHz): 1,53 - 1,96 (m, 9H), 3,78
- 4,10 (m, 4H), 4,43 -
4,54 (m, 2H), 5,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
MS m/z 416,20 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
6.8 Ejemplo
8
Usando el método descrito en el Ejemplo 3 y
sustituyendo la
2',3'-isopropilideno-adenosina
(preparada como se ha expuesto en el Ejemplo 3) por
2',3'-isopropilideno-N^{6}-ciclopentiladenosina,
fue preparado el Compuesto 24 (sal sódica). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): 3,83
- 3,99 (m, 2H), 4,10 -
4,14 (m, 2H), 4,50 - 4,54 (m, 1H), 5,94 (d, J
= 6 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,50 (bs, 2H). MS m/z
348,05 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
6.9 Ejemplo
9
Células de CHO transfectadas de manera estable
con receptor A_{1} de adenosina humana fueron cultivadas y
mantenidas en Medio de Eagles Modificado según Dulbecco con mezcla
nutriente F12 (DMEM/F12) sin nucleósidos, que contenía un 10% de
suero bovino fetal, penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100
\mug/ml), L-glutamina (2 mM) y Geneticina
(G-418, 0,2 mg/ml; A_{2B}, 0,5 mg/ml) a 37ºC en un
5% de CO_{2}/95% de aire. Las células fueron luego divididas 2 o
3 veces semanalmente en una relación de entre 1:5 y 1:20.
Las membranas para los experimentos de fijación
de radioligandos fueron preparadas a partir de células frescas o
congeladas como se describe en Klotz et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
357:1-9 (1998). La suspensión celular fue luego
homogeneizada en tampón hipotónico helado (Tris 5 mM/HCl, EDTA 2 mM,
pH 7,4) y el homogeneizado fue centrifugado por espacio de 10
minutos (a 4ºC) a 1.000 g. Las membranas fueron luego sedimentadas
desde el supernatante por espacio de 30 minutos a 100.000 g y
puestas de nuevo en suspensión en tampón de Tris 50 mM/HCl, pH 7,4
(para los receptores de adenosina A_{3}: Tris 50 mM/HCl,
MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, pH 8,25), congeladas en nitrógeno
líquido a una concentración de proteína de 1-3
mg/ml, y almacenadas a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
6.10 Ejemplo
10
Las afinidades de Derivados de Purina
seleccionados para el receptor A_{1} de adenosina fueron
determinadas midiendo el desplazamiento de la fijación específica
de [^{3}H]
2-cloro-N^{6}-ciclopentiladenosina
en células de CHO transfectadas de manera estable con receptor
A_{1} recombinante humano de adenosina expresado como Ki
(nM).
Las constantes de disociación de compuestos no
marcados (valores K_{i}) fueron determinadas en experimentos de
competición en microplacas de 96 pocillos usando el agonista A_{1}
selectivo
2-cloro-N^{6}-[^{3}H]ciclopentiladenosina
([^{3}H]CCPA, 1 nM) para la caracterización de la fijación
a los receptores A_{1}. La fijación inespecífica fue determinada
en presencia de R-PIA 100 \muM y teofilina 1 mM,
respectivamente. Para los detalles, véase Klotz et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
357:1-9, 1998. Todos los datos de fijación fueron
calculados mediante ajuste de curvas no lineal usando el programa
SCTFIT (De Lean et al. Mol. Pharm. 1982,
21:5-16).
Los resultados se presentan en la siguiente
Tabla 1 y demuestran que los Compuestos 16, 17, 18, 19, 23 (sal
sódica) y 25, que son Derivados de Purina ilustrativos, son
selectivos para el receptor A_{1} de adenosina y son en
consecuencia útiles para tratar un Estado, reducir la velocidad
metabólica de un animal o proteger el corazón de un animal contra
el daño miocárdico durante una cardioplejía.
\vskip1.000000\baselineskip
6.1 Ejemplo
11
Se usaron ratones BALB/c machos (de
6-8 semanas de edad) en estudios en los que se
investigó la producción de citoquina inducida por lipopolisacárido
y la supervivencia. Para la producción de citoquina los ratones
fueron tratados con compuesto 17 (administración oral de 0,03 mg/kg)
oralmente mediante gavaje 30 min. antes de ser sometidos a
lipopolisacárido (1 mg/kg i.p.) por espacio de 90 minutos, y después
de este periodo de tiempo se tomó sangre y se obtuvo suero para
análisis. El suero fue diluido a 1:5 antes de ser sometido a ensayo
para citoquinas usando conjuntos de materiales y utensilios para
ELISA especie-específico (R & D Systems) para
los niveles de quemoquina MIP-1\alpha y de
citoquina TNF-\alpha, que fueron expresados como
pg/ml. Para los estudios de supervivencia los ratones fueron
tratados con compuesto 17 (administración oral de 0,03 mg/kg)
empezando 30 min. antes de que los ratones fuesen sometidos a
lipopolisacárido (55 mg/kg i.p.). La supervivencia de los ratones
fue seguida a lo largo de 72 h y expresada como porcentaje de
ratones supervivientes en cada punto en el tiempo. La
administración oral de 0,03 mg/kg de compuesto 17 retrasa la
mortalidad inducida por lipopolisacárido (60 mg/kg) en los ratones
conscientes. N = 12-14 por grupo.
La Fig. 1 muestra que el Compuesto 17,
administrado oralmente a ratones BALB/c a razón de una dosis de
0,03 mg/kg, reduce la producción de TNF-\alpha y
MIP-1\alpha en plasma inducida por
lipopolisacárido en el modelo de los ratones BALB/c.
La Fig. 2 muestra que el Compuesto 17,
administrado oralmente a ratones BALB/c a razón de una dosis de
0,03 mg/kg, reduce la mortalidad inducida por lipopolisacárido en el
modelo de los ratones BALB/c.
El anterior ejemplo demuestra que el Compuesto
17, que es un Derivado de Purina ilustrativo, reduce los niveles de
TNF-\alpha y MIP-1\alpha en
plasma inducidos por lipopolisacárido, y retarda la mortalidad
inducida por lipopolisacárido en los ratones.
En consecuencia, el Compuesto 17 es útil para
tratar el shock séptico.
\vskip1.000000\baselineskip
6.12 Ejemplo
12
Ratas de Sprague-Dawley machos
(que tenían un peso corporal de 250 a 300 g) fueron heparinizadas
usando heparina sódica (1.000 U/kg i.p.), seguida 10 minutos
después por introducción de anestesia mediante administración
intraperitoneal de pentobarbital sódico (40 mg/kg). Una vez que el
animal estuvo anestesiado, se procedió a abrir el tórax, y el
corazón fue rápidamente retirado y perfundido a través de la aorta
ascendente usando tampón de Krebs-Ringer que
constaba de NaCl (118 mmoles/litro), KCl (4,75 mmoles/litro),
KH_{2}PO_{4} (1,18 mmoles/litro), MgSO_{4} (1,18
mmoles/litro), CaCl_{2} (2,5 mmoles/litro), NaHCO_{3} (25
mmoles/litro) y glucosa (11 mmoles/litro). Fue burbujeada a través
del perfundido una mezcla de un 95% de O_{2} y un 5% de CO_{2}
a 37ºC. El corazón fue inicialmente perfundido a una presión
constante de 70 mm Hg. Aproximadamente 10 min. después de la
perfusión a presión constante, se pasó a perfusión con flujo
constante que se consiguió usando una bomba de microtubo. La
presión de perfusión fue mantenida al mismo nivel de la perfusión a
presión constante ajustando el caudal. Una vez que se hubo
determinado el caudal, el mismo fue mantenido a lo largo de todo el
experimento. Los corazones fueron estimulados por impulsos
rectangulares a una frecuencia de 5 Hz y de una duración de 2
milisegundos y del doble del umbral diastólico, aportados por una
unidad de aislamiento de estímulos (ADInstruments Ltd.,
Australia).
Corazones de rata fueron perfundidos a una
presión constante de 70 mm Hg sin marcar el paso como se ha
descrito anteriormente. Fue registrado el electrocardiograma (ECG)
epicárdico bipolar poniendo dos electrodos sobre la superficie del
apéndice derecho y del ápex. Se usó una cánula de acero inoxidable
como electrodo indiferente. El ECG y la frecuencia cardíaca fueron
supervisados continuamente y los datos fueron registrados usando un
sistema de adquisición de datos PowerLab (ADInstruments Ltd.,
Australia) en conjunción con un ordenador Macintosh, y fueron
analizados usando el paquete informático Chart.3. Tras un periodo de
equilibrado de 20 minutos, fue inducida isquemia regional mediante
ligación de la arteria coronaria descendente anterior izquierda
(LAD), y se soltó la ligadura 30 minutos después de la oclusión. El
Compuesto 17 fue aplicado interperfundido 10 minutos antes de la
ligación de la LAD y estuvo presente durante la ligación de la LAD.
El Compuesto 17 fue sometido a ensayo en este modelo a
concentraciones 10, 30 y 100 pM. Las incidencias de taquicardia
ventricular (VT) fueron casi las mismas en los corazones de control
no tratados (12/12) y en los corazones tratados (20/22). La
incidencia de fibrilación ventricular (VF) fue del 58% (7/12) en los
corazones no tratados, y del 9% (2/22) en los corazones tratados.
La duración total tanto de la VT como de la VF se vio
significantemente acortada por el compuesto 17 a concentraciones de
30 y 100 pM.
La Fig. 3 muestra que el Compuesto 17 reduce la
duración de las arritmias inducidas por isquemia en los corazones
de rata perfundidos aislados con respecto al grupo de control no
tratado.
El ejemplo anterior demuestra que el Compuesto
17, que es un Derivado de Purina ilustrativo, reduce la incidencia
de fibrilación ventricular y en consecuencia es útil para tratar una
arritmia cardíaca.
\vskip1.000000\baselineskip
6.13 Ejemplo
13
Corazones de rata fueron inicialmente
perfundidos a una presión constante de 70 mm Hg usando el
procedimiento descrito anteriormente en el apartado 6.12.1. Tras un
periodo de estabilización de 20 minutos, los corazones fueron
sometidos a isquemia sin flujo de 30 minutos de duración seguida por
reperfusión de 40 minutos de duración. En los corazones tratados,
el Compuesto 17 fue infundido por espacio de 10 minutos antes de la
inducción de la isquemia. El Compuesto 17 mejoró significantemente
la +dp/dt_{máx} tras 30 minutos de isquemia seguidos por 40
minutos de reperfusión a la concentración de 1 nM. Así, el compuesto
agonista A1 no tan sólo fue eficaz para reducir las fibrilaciones,
sino que también fue eficaz para mejorar la contractilidad
miocárdica (dp/dt) en un modelo de isquemia/reperfusión miocárdica
en el corazón perfundido. Esta observación está en línea con los
datos que indican el efecto cardioprotector del agonismo A1 en
varios modelos de isquemia y reperfusión (p. ej. Roscoe et
al., 2000; Jacobson et al., 2000; Lee et al.,
2003), y el efecto cardioprotector de los agonistas A1 in
vitro (Goldenberg et al., 2003) e in vivo (Baxter
et al., 2001; Donato et al., 2003; Kopecky et
al., 2003; Kehl et al., 2003; Arora et al., 2003;
Regan et al., 2003; Yang et al., 2003).
Efecto del compuesto 12 (1 nM) en las máximas
velocidades de desarrollo de presión ventricular izquierda
(+dP/dt_{máx}) tras 30 minutos de isquemia seguidos por 40
minutos de reperfusión.
*P < 0,05 en comparación con el valor de
control.
La Fig. 4 demuestra que el Compuesto 17 es útil
para ejercer un efecto cardioprotector a continuación de isquemia y
reperfusión.
El ejemplo anterior demuestra que el Compuesto
17, que es un Derivado de Purina ilustrativo, es eficaz para
reducir las fibrilaciones y mejorar la contractilidad miocárdica a
continuación de isquemia y repercusión, y en consecuencia es útil
para tratar un estado isquémico o una lesión de reperfusión.
\vskip1.000000\baselineskip
6.14 Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2',3'-Isopropilideno-N^{6}-(R)-(3-tetrahidrofuranil)adenosina:
2',3'-isopropilideno-6-cloroadenosina
(0,750 g, 0,0023 moles) fue diluida con etanol (20 ml) y a la
solución resultante se le añadió
R-(3-aminotetrahidrofuranilamina)\cdotMeSO_{3}H
(0,630 g, 0,0035 moles), seguido por trietilamina (0,9 ml). La
mezcla de reacción resultante fue calentada en reflujo por espacio
de 2 días y fue luego enfriada hasta la temperatura ambiente, y la
mezcla de reacción resultante fue concentrada in vacuo,
diluida con agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml), y transferida
a un embudo separador. La capa orgánica fue separada, secada con
sulfato sódico y concentrada in vacuo para así obtener un
resudo crudo que fue recristalizado desde
EtOAc-hexano para así obtener
2',3'-isopropilideno-N^{6}-(R)-(3-tetrahidrofuranil)adenosina
(0,680 g).
N^{6}-(R)-(3-Tetrahidrofuranil)adenosina:
Anhídrido acético (4,6 ml, 30 eq.) fue añadido lentamente a lo
largo de un periodo de tiempo de aproximadamente 20 minutos a una
solución en agitación de ácido nítrico (0,8 ml, al 63% adquirida a
la ACROS) que había sido preenfriada hasta aproximadamente
-5ºC usando un baño de
acetonitrilo-CO_{2}. La reacción inicial es
vigorosa y la adición debe hacerse muy cuidadosamente para evitar
el incremento de temperatura. Una vez consumada la adición de
anhídrido acético, la solución resultante fue enfriada hasta
-20ºC y se añadió
2',3'-isopropilideno-N^{6}-R-(3-tetrahidrofuranil)adenosina
(0,605 g, 0,0016 moles). La reacción resultante fue supervisada
usando cromatografía de capa fina (solvente 5% de
MeOH-CH_{2}Cl_{2} o 70% de
EtOAc-hexano). Una vez consumada la reacción, la
mezcla de reacción fue vertida lentamente en una solución fría de
NaHCO_{3} (100 ml) y la solución resultante fue diluida con
acetato de etilo (100 ml), se dejó en agitación por espacio de 5
minutos, y fue luego transferida a un embudo separador. La capa
orgánica fue recogida y la capa acuosa fue sometida a extracción con
acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron
luego lavadas con agua, secadas con sulfato sódico y concentradas
in vacuo para así obtener un residuo crudo. El residuo crudo
fue diluido con TFA (16 ml) y agua (4 ml) y la solución resultante
se dejó en agitación a temperatura ambiente por espacio de 30
minutos y fue luego concentrada in vacuo. El residuo
resultante fue diluido con agua y concentrado in vacuo para
así obtener un producto crudo que fue purificado usando
cromatografía en columna rápida en gel de sílice usando un 10% de
metanol-diclorometano para así obtener el Compuesto
25 (265 mg). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta
1,97 - 2,10 (m, 1H), 2,12
- 2,20 (m, 1H), 3,57 -
3,61 (dd, J = 4,8 y 4,5 Hz, 1H), 3,67 - 3,74
(dd, J = 8,1 y 8,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,92 (m,
2H), 4,12 - 4,17 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,67
(s, 1H), 4,74 - 4,87 (m, 3H), 5,48 (s, 1H),
5,61 (s, 1H), 5,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H),
8,20 (s, 1H), 8,34 (s, 1H); MS (ES^{+}): m/z 383,06 [M+1].
\vskip1.000000\baselineskip
6.15 Ejemplo
15
Ratones machos (de un peso corporal de
25-35 gramos) fueron puestos en grupos de la manera
siguiente: un primer grupo al que se le administró
intraperitonealmente buprenorfina (0,3 mg/kg), un segundo grupo al
que se le administró intraperitonealmente buprenorfina (1 mg/kg), un
tercer grupo al que se le administró intraperitonealmente Compuesto
17 (3 mg/kg), un caruto grupo al que se le coadministró
intraperitonealmente Compuesto 17 (3 mg/kg) y buprenorfina (1,0
mg/kg), y un quinto grupo al que se le coadministró
intraperitonealmente Compuesto 17 (3 mg/kg) y buprenorfina (0,3
mg/kg). Los efectos analgésicos en los ratones fueron medidos usando
un analgesiómetro de medición del coletazo IITC modelo 33 (IITC
Inc., de Woodland Hills, CA) a los 0 minutos (control de línea
base), 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos y 60 minutos (en algunos
casos también a los 90 y 120 minutos)
post-tratamiento con compuesto o tratamiento con
vehículo. Se usó para cada punto en el tiempo la media del valor de
registro de dos lecturas. Se estableció una línea base para cada
ratón entre 2 y 4 segundos de latencia y un tiempo de corte de 10
segundos para el máximo efecto posible de analgesia (% del MPE) (%
del MPE = porcentaje del máximo efecto posible). El % del MPE fue
calculado usando la fórmula siguiente:
%\ del\ MPE =
[(\text{valor post-fármaco} - \text{línea
base})/(\text{tiempo de corte} - \text{línea base})]\ x\
100.
La Fig. 5 demuestra que el Compuesto 17 es útil
para ejercer un efecto analgésico en un animal.
Los resultados demuestran que el Compuesto 17,
que es un Derivado de Purina ilustrativo, ejerce un efecto
analgésico en un animal, y es en consecuencia útil para el
tratamiento del dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
6.16 Ejemplo
16
A ratones machos (que tenían cada uno un peso
corporal de 20-30 g) se les administraron
subcutáneamente 20 \mul de una solución de formalina al 1% en
formaldehído (preparada diluyendo una solución concentrada de
formalina comercial al 4% [en peso/volumen]) en la región dorsal de
su pata trasera izquierda. Los ratones fueron asignados a un grupo
de control en el que se administró vehículo, o a un grupo de
tratamiento al que se administró intraperitonealmente Compuesto 17
(1,0 mg/kg). Ambos grupos de animales fueron supervisados para
detectar una reacción por espacio de 30 minutos
post-tratamiento para determinar cuánto tiempo pasa
cada animal lamiendo la pata tratada. El tiempo de lamedura en el
grupo de control (los animales pretratados con vehículo) fue luego
comparado con el tiempo de lamedura en el grupo de tratamiento a fin
de calcular el efecto analgésico. El periodo de reacción de 30
minutos fue dividido en dos fases: una fase inicial que dura de los
minutos 0 a 5 post-tratamiento, y una fase última
que dura de los minutos 10 a 30
post-tratamiento.
La Fig. 6 demuestra que el Compuesto 17 es útil
para ejercer un efecto analgésico en un animal.
Los resultados indican que el Compuesto 17, que
es un Derivado de Purina ilustrativo, presenta un efecto analgésico
durante la fase última de la respuesta, y es en consecuencia útil
para tratar el dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
6.17 Ejemplo
17
A ratones BALB/c (de 6-8 semanas
de edad) les fue administrada intraperitonealmente estreptozotocina
(40 mg/kg, una vez al día por espacio de 5 días consecutivos) para
inducir diabetes (los niveles de glucosa en sangre eran de más de
200 mg/ml). Tres semanas después de la primera inyección de
estreptozotocina, se les administró intraperitonealmente a los
animales Compuesto 17 (1 mg/kg) en una pata trasera y la alodinia
post-tratamiento fue medida usando un anestesiómetro
Electrovonfrey (IITC Inc., de Woodland Hills CA 91367). La
actividad analgésica del Compuesto 17 fue medida a los 0 minutos
(control), a los 15 minutos, a los 30 minutos y a los 60 minutos de
la administración de Compuesto 17.
La Fig. 7 demuestra que el Compuesto 17 es útil
para ejercer un efecto analgésico en un animal.
Los resultados indican que el Compuesto 17, que
es un Derivado de Purina ilustrativo, produce un marcado y duradero
efecto analgésico, y es en consecuencia útil para tratar el dolor en
un animal.
\vskip1.000000\baselineskip
6.18 Ejemplo
18
Ratas Wistar machos (que pesaban cada una entre
200 y 250 g, fueron mantenidas en condiciones exentas de patógenos
a 24 - 25ºC y fueron abastecidas con comida
para ratas estándar y agua ad libitum) fueron anestesiadas
mediante administración intraperitoneal de pentobarbital (50 mg/kg)
y fueron puestas en un bastidor estereotáxico. La membrana
atlanto-occipital fue expuesta y se insertó un
catéter PE-10 (de 7,5 cm) a través de una incisión
en el espacio subaracnoideo. Entonces se fijó al cráneo el extremo
externo del catéter y se cerró la herida, y se dejó que las ratas
se recuperasen por espacio de 7 días post-cirugía.
Los animales sin déficits neurológicos fueron puestos en una cámara
de observación de plexiglás sobre una superficie de tela metálica,
y se determinaron los umbrales mecánicos de la superficie plantar de
la pata usando un Estesiómetro Plantar Dinámico (Ugo Basile,
Italia) de la manera siguiente: A continuación de la aclimatación,
la unidad estimuladora del tacto fue puesta bajo la pata del animal
de forma tal que el filamento quedaba posicionado bajo la zona
diana de la pata. El filamento era entonces elevado de forma tal que
establecía contacto con la almohadilla de la pata del animal y
ejercía continuamente una fuerza ascendente creciente en la pata
hasta que el animal retraía la pata. El umbral de retracción de la
pata fue medido consecutivamente 5 veces de esta manera, y se
calculó la media de los 5 valores. Una vez concluidas las mediciones
del umbral de control, se administró carragaenina (al 3%, 100
\mul) subcutáneamente en una pata trasera, redundando en una
marcada hinchazón y rojez de la pata tratada. Tres horas después de
la administración de carragaenina, se midieron de nuevo los valores
umbrales. Los animales fueron entonces divididos en un grupo de
control (al que se le administró vehículo intratecalmente) y un
grupo de tratamiento (al que se le administró Compuesto 17
intratecalmente a razón de un volumen de inyección de 10 \mul).
Las determinaciones del umbral fueron repetidas como se ha descrito
anteriormente a los 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y
120 minutos de la administración de vehículo o Compuesto 17.
La Fig. 8 muestra que el Compuesto 17 ejerce un
efecto analgésico en un animal.
Los resultados demuestran que el Compuesto 17,
que es un Derivado de Purina ilustrativo, es eficaz para elevar el
umbral de dolor en un modelo de dolor en ratas, y es en consecuencia
útil para tratar el dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
6.19 Ejemplo
19
Ratas CD machos (que pesaban cada una de 220 g a
250 g) fueron preparadas según el procedimiento que se expone en Z.
Seltzer et al., Pain, 43:205 - 218
(1990). Las ratas fueron luego anestesiadas mediante administración
intraperitoneal de pentobarbital sódico (50 mg/kg). Se hizo una
incisión en la piel en la zona del 1/3 y 2/3 superior del muslo
izquierdo de cada rata y el nervio ciático izquierdo fue expuesto y
liberado del tejido conectivo circundante. Entonces se usó una
sutura de nilón 8-0 para ligar fuertemente el nervio
ciático izquierdo de cada rata de forma tal que de 1/3 a 1/2 dorsal
del espesor del nervio quedó atrapado en la ligadura. La incisión
fue cerrada usando sutura estéril 4-0. Siete días
post-cirugía, se puso a los animales en cuatro
grupos: un primer grupo al que se le administró vehículo (grupo de
control), un segundo grupo al que se le administró Compuesto 17 a
razón de 0,1 mg/kg; un tercer grupo al que se le administró
buprenorfina a razón de 0,3 mg/kg; y un cuarto grupo al que se le
coadministró Compuesto 17 a razón de 0,1 mg/kg y buprenorfina a
razón de 0,3 mg/kg. Animales de los cuatro grupos fueron valorados
con respecto a la alodinia inmediatamente antes del tratamiento y a
los 10, 20, 30 y 60 minutos post-tratamiento usando
el ensayo del Pelo de Von Frey (G.M. Pitcher et al., J
Neurosci Methods, 87:185-93
(1999)).
(1999)).
La Fig. 9 demuestra que el Compuesto 17, ya sea
en solitario o bien en combinación con buprenorfina, ejerce un
efecto analgésico en un animal.
Los resultados demuestran que el Compuesto 17,
que es un Derivado de Purina ilustrativo, ejerce un efecto
analgésico en un animal, y es en consecuencia útil para tratar el
dolor.
\newpage
6.20 Ejemplo
20
Ratas Wistar machos adultas (que pesaban cada
una de aproximadamente 350 g a aproximadamente 400 g) fueron
anestesiadas como en el Ejemplo 19, y fueron luego preparadas para
la supervisión de la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca.
Luego se procedió a administrar por vía intravenosa Compuesto 17 por
la vena femoral a razón de una dosis de 1 ng/kg/minuto, 10
ng/kg/minuto o 1000 ng/kg/minuto (n = 2 animales por cantidad de
dosificación) por espacio de un periodo de tiempo de administración
total de 20 minutos.
Los resultados demuestran que una dosis de 10
ng/kg/minuto hizo que la frecuencia cardíaca disminuyese pasando de
440 latidos por minuto a 370 latidos por minuto, y que la dosis de
1000 ng/kg/minuto hizo que la frecuencia cardíaca disminuyese
pasando de 440 latidos por minuto a 150 latidos por minuto. Así, el
Compuesto 17, que es un Derivado de Purina ilustrativo, ejerce un
efecto de disminución de la frecuencia cardíaca, y en consecuencia,
un Derivado de Purina es útil para hacer que la frecuencia
ventricular de un animal disminuya hasta una frecuencia de no menos
de aproximadamente 40 latidos por minuto.
La presente invención no debe quedar limitada en
cuanto a su alcance por las realizaciones específicas que se
exponen en los ejemplos, que están destinados a constituir
ilustraciones de unos aspectos de la invención, y quedan dentro del
alcance de esta invención cualesquiera realizaciones que sean
funcionalmente equivalentes. Efectivamente, varias modificaciones
de la invención además de las aquí presentadas y descritas les
resultarán obvias a los expertos en la materia y deberán quedar
dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet US 57480504 P [0001]
- \bullet US 5789416 A, Lum [0008]
- \bullet US 58826304 P [0001]
- \bullet US 3832341 A, Duchinsky [0009]
- \bullet US 5589467 A, Lau [0008]
- \bullet US 2003092668 A [0011]
\bulletMoos et al. J. Med.
Chem., 1985, vol. 28,1383-1384 [0008]
\bulletThompson et al. J.
Med. Chem., 1991, vol. 34, 3388-3390
[0008]
\bulletVittori et al. J.
Med. Chem., 2000, vol. 43,250-260
[0008]
\bulletRoelen et al. J. Med.
Chem, 1996, vol.39,1463-1471 [0008]
\bulletWenden et al. J Med.
Chem., 1998, vol. 41,102-108 [0008]
\bulletDalpiaz et al. Pharm.
Res., 2001, vol. 18, 531-536 [0008]
\bulletBeakers et al. J.
Med. Chem., 2003, vol. 46, 1492-1503
[0008]
\bullet C. E. Muller. Current
Medicinal Chemistry, 2000, vol. 7,
1269-1288 [0008]
\bulletLichtenthaler et al.
Synthesis, 1974, 199-201 [0009]
\bulletCristalli et al. J.
Med. Chem., 1992, vol. 35, 2363-2369
[0655]
\bulletCristalli et al. J.
Med. Chem., 1994, vol. 37, 1720-1726
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\bulletCristalli et al. J.
Med. Chem., 1995, vol. 38, 1462-1472
[0655]
\bulletCamaioni et al.
Bioorg. Med. Chem., 1997, vol. 5,
2267-2275 [0655]
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1998, vol. 357,1-9 [0766] [0795] [0797]
\bullet De Lean et al. Mol.
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\bullet Z. Seltzer et al.
Pain, 1990, vol. 43, 205-218
[0826]
\bullet G. M. Pitcher et al.
J Neurosci Methods, 1999, vol. 87,
185-93 [0826]
Claims (57)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
donde
A es -CH_{2}ONO_{2};
B y C son -OH;
D es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo,
octilo, isoocitlo, neooctilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo,
isodecilo, neodecilo, arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
monocíclico de C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
bicíclico de C_{8}-C_{12}, cicloalquenilo
bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), o -(CH_{2})_{n}-arilo;
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), o -(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -CN, -NHR^{4},
-NHC(O)R^{4}, -NHC(O)OR^{4},
-NHC(O)NHR^{4}, -NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{4}, -NHNHC(O)NHR^{4},
o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CHO_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a
12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-
(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}); y
(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}); y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
donde
A es -R^{3};
B y C son -OH;
D es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclo monocíclico de
3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros,
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), o
-(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -H, -halo, -CN,
-NHR^{4}, -OR^{4}, -SR^{4}, -NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4}, -NHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)R^{4}, -NHNHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)OR^{4} o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{3} es -CH_{2}ONO;
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), o -(CH_{2})_{n}-(heterociclo
bicíclico de 8 a 12 miembros); y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto que tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
donde
A es -CH_{2}ONO_{2};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}; opcionalmente sustituido además con
uno o varios sustituyentes hidroxilo; y
R^{2} es -H o -halo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4
y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable.
6. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para tratar un trastorno neurológico en un animal.
7. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno
neurológico en un animal.
8. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular en un
animal.
9. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad
cardiovascular en un animal.
10. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para tratar un estado isquémico en un
animal.
11. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un estado
isquémico en un animal.
12. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para tratar la diabetes en un
animal
13. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la diabetes en
un animal.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
14. Una composición que comprende un agente
inductor de cardioplejía, una cantidad eficaz de un compuesto que
tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
donde
A es -CH_{2}ONO_{2};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclo monocíclico de
3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros,
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), o
-(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -CN, -NHR^{4},
-NHC(O)R^{4}, -NHC(O)OR^{4},
-NHC(O)NHR^{4}, -NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{4}, -NHNHC(O)NHR^{4},
o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-
(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12});
(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12});
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5; y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable, donde
dicho agente inductor de cardioplejía es cloruro potásico, procaína,
lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano,
solución de St. Thomas, solución de Fremes,
2,3-butanodiona monoxima o esmolol.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición que comprende un agente
inductor de cardioplejía, una cantidad eficaz de un compuesto que
tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
donde
A es -R^{3};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclo monocíclico de
3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros,
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), o
-(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -H, -halo, -CN,
-NHR^{4}, -OR^{4}, -SR^{4}, -NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4}, -NHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)R^{4}, -NHNHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)OR^{4} o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{3} es -CH_{2}ONO o
-CH_{2}OSO_{3}H;
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), o -(CH_{2})_{n}-(heterociclo
bicíclico de 8 a 12 miembros); y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5, y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable, donde
dicho agente inductor de cardioplejía es cloruro potásico, procaína,
lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano,
solución de St. Thomas, solución de Fremes,
2,3-butanodiona monoxima o esmolol.
16. Una composición que comprende un agente
inductor de cardioplejía, una cantidad eficaz del compuesto o una
sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 3
y un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable, donde dicho
agente inductor de cardioplejía es cloruro potásico, procaína,
lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano,
solución de St. Thomas, solución de Fremes,
2,3-butanodiona monoxima o esmolol.
17. Una composición que comprende un agente
inductor de cardioplejía, una cantidad eficaz de un compuesto que
tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
donde
A es -CH_{2}ONO_{2};
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro; y
R^{2} es -H o -halo, y
un soporte o vehículo fisiológicamente aceptable.
18. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de un agente
inductor de cardioplejía para la fabricación de un medicamente para
proteger el corazón de un animal contra el daño miocárdico durante
una cardioplejía en el animal.
19. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un agente inductor de cardioplejía para su
uso en la protección del corazón de un animal contra el daño
miocárdico durante una cardioplejía en el animal.
20. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para reducir la velocidad de
metabolismo de un animal.
21. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en la reducción de la velocidad de
metabolismo de un animal.
22. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para reducir la velocidad de
metabolismo del oxígeno en un animal.
23. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en la reducción de la velocidad de
metabolismo del oxígeno en un animal.
24. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para tratar la obesidad en un
animal.
25. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la obesidad en
un animal.
26. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad
de consunción en un animal.
27. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención
de una enfermedad de consunción en un animal.
28. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una lesión de
reperfusión en un animal.
29. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención
de una lesión de reperfusión en un animal.
30. El compuesto de la reivindicación 3 que
tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
31. Una composición que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente del compuesto
de la reivindicación 30 y un soporte o vehículo fisiológicamente
aceptable.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
32. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto de la reivindicación 3 o la reivindicación 30 o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para tratar una taquicardia en un animal.
33. Un compuesto de la reivindicación 3 o la
reivindicación 30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para su uso en el tratamiento de una taquicardia en un animal.
34. El uso como el que se reivindica en la
reivindicación 32 o el compuesto de la reivindicación 33, donde la
taquicardia es fibrilación atrial o una taquicardia
supraventricular.
35. El uso como el que se reivindica en la
reivindicación 32 o el compuesto de la reivindicación 33, donde el
tratamiento incluye la reducción de la frecuencia ventricular del
animal hasta una frecuencia de aproximadamente 60 latidos por
minuto a aproximadamente 100 latidos por minuto.
36. El uso como el que se reivindica en la
reivindicación 32 o el compuesto de la reivindicación 33, donde el
tratamiento incluye la reducción de la frecuencia ventricular del
animal hasta una frecuencia de no menos de 40 latidos por
minuto.
37. El compuesto de la reivindicación 1, donde A
y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis
uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto a
otro.
38. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}.
39. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es ciclopentilo.
40. El compuesto de la reivindicación 2, donde A
y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis
uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto a
otro.
41. El compuesto de la reivindicación 2, donde
R^{1} es cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}.
42. El compuesto de la reivindicación 2, donde
R^{1} es ciclopentilo.
43. El compuesto de la reivindicación 2, donde
R^{2} es -H o -halo.
44. El compuesto de la reivindicación 3, donde A
y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis
uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto a
otro.
45. El compuesto de la reivindicación 3, donde
R^{1} es cicloalquilo monocíclico de
C_{5}-C_{6}.
46. El compuesto de la reivindicación 3, donde
R^{1} es ciclopentilo.
47. El compuesto de la reivindicación 3, donde
el cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8} está
adicionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes
hidroxilo.
48. Un compuesto que tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
donde
A es -CH_{2}ONO_{2};
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
B y C son -OH;
D es:
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclo monocíclico de
3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros,
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), o
-(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -CN, -NHR^{4},
-NHC(O)R^{4}, -NHC(O)OR^{4},
-NHC(O)NHR^{4}, -NHNHC(O)R^{4},
-NHNHC(O)OR^{4}, -NHNHC(O)NHR^{4},
o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o -fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-
(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}); y
(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}) o -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}); y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5.
49. Un compuesto que tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
donde
A es -R^{3};
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
B y C son -OH;
D es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son trans uno con respecto a
otro;
B y C son cis uno con respecto a
otro;
C y D son cis o trans uno con
respecto a otro;
R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, heterociclo monocíclico de
3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros,
cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8},
cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12},
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), o -(CH_{2})_{n}-arilo;
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de C_{8}-C_{12}), o -(CH_{2})_{n}-arilo;
R^{2} es -H, -halo, -CN,
-NHR^{4}, -OR^{4}, -SR^{4}, -NHC(O)R^{4},
-NHC(O)OR^{4}, -NHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)R^{4}, -NHNHC(O)NHR^{4},
-NHNHC(O)OR^{4} o
-NH-N=C(R^{6})R^{7};
R^{3} es -CH_{2}OSO_{3}H;
R^{4} es alquilo de
C_{1}-C_{15}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12
miembros), -(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}), -C\equivC-(alquilo de
C_{1}-C_{10}) o
-C\equivC-arilo;
R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH_{2})_{n}-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH_{2})_{n}COOH, o fenileno-(CH_{2})_{n}COO-(alquilo de C_{1}-C_{10});
R^{7} es -H, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(cicloalquenilo bicíclico de
C_{8}-C_{12}),
-(CH_{2})_{n}-(heterociclo monocíclico de 3 a 7
miembros), o -(CH_{2})_{n}-(heterociclo
bicíclico de 8 a 12 miembros); y
cada n es independientemente un entero que va de
1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
50. Una composición que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 48 o 49 y un soporte
o vehículo fisiológicamente acep-
table.
table.
51. El compuesto de la reivindicación 48, donde
A y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis
uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto
a otro.
52. El compuesto de la reivindicación 47, donde
R^{1} es cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}.
53. El compuesto de la reivindicación 52, donde
R^{1} es ciclopentilo.
54. El compuesto de la reivindicación 49, donde
A y B son trans uno con respecto a otro; B y C son cis
uno con respecto a otro; y C y D son trans uno con respecto
a otro.
55. El compuesto de la reivindicación 49, donde
R^{1} es cicloalquilo monocíclico de
C_{3}-C_{8}.
56. El compuesto de la reivindicación 55, donde
R^{1} es ciclopentilo.
57. El compuesto de la reivindicación 49, donde
R^{2} es -H o -halo.
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