RS51274B - Farmaceutski aerosolni preparat - Google Patents

Abstract

Preparat za korišćenje u aerosolnom inhalatoru u formi rastvora, naznačen time što sadrži aktivnu materiju, propelant koji sadrži 1,1,1,2-tetrafluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropan, alkoholni ko-rastvarač koji ima napon pare na 25°C ne manji od 3 kPa i dalje sadrži nisko isparljivu komponentu izabranu iz grupe koja sadrži: glikol, glicerol i njihovu mešavinu u iznosu od 0.2 do 10% preparata i oleinsku kiselinu u iznosu od najmanje 0.5% preparata, radi povećanja masenog prosečnog aerodinamičkog prečnika (MMAD) aerosolnih čestica pri aktiviranju inhalatora, kao stoje određeno postupkom koji je opisan na strani 9, zadnji pasus i strani 10, prvi pasus.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Farmaceutski aerosolini preparat

Pronalazak se odnosi na aerosolne preparate za farmaceutsko korišćenje. Tačnije, ovaj pronalazak se odnosi na aerosolne preparate za korišćenje u doznim odmeravajućim inhalatorima pod pritiskom (MDI). Pronalazak se takođe odnosi na korišćenje izvesnih komponenti u aerosolnim preparatima, na postupak za njihovo dobijanje i na njihovo korišćenje za primenu aktivnog materijala pomoću inhalacije.

Inhalatori su dobro poznati uređaji za primenu farmaceutskih proizvoda u respiratorni trakt pomoću inhalacije.

Aktivni materijal obično isporučivan pomoću inhalacije uključuje bronhodilatore, takve kao (32 agoniste i antiholinegike, kortikosteroide, aniti-leukotriene, anti-alergike i druge materije koje mogu da budu efikasno primenjene pomoću inhalacije, čime se povećava terapeutski indeks i smanjuju sporedni efekti aktivne materije.

Postoje brojni tipovi inhalatora koji su trenutno dostupni. Najšire korišćeni tip je odmeravajući dozni inhalator pod pritiskom (MDI) koji koristi propelant radi istiskivanja kapljica koje sadrže farmaceutski proizvod u respiratorni trakt u obliku aerosola. Formulacija koja se koristi u MDIs (aerosolne formulacije) obično obuhvata aktivnu materiju, jedan ili više tečnih propelanata i sirfaktant ili rastvarač.

Tokom mnogih godina poželjni propelanti koji su korišćeni u aerosolima za farmaceutsko korišćenje su bili iz grupe hlorofluorougljenika koji su opšte nazvaniFreoniiliCFCs,takvi kao CCI3F{ Freon 11 ili CFC- 11), CCl2F2( Freon 12 ili CFC- 12)iCCIF2- CCIF2 ( Freon 114 ili CFC- 114).Hlorofluorougljenici imaju osobine koje ih čine naročito podesnim za korišćenje u aeroslima koje uključuju visoki napon pare koji stvara i izbacuje oblake kapljica podesne veličine iz inhalatora.

Odnedavno, je pokazano da hlorofluorougljenični (CFC) propelanti, takvi kao Freon 11 i Freon 12 su bili upetljani u razaranje ozonskog sloja i njihova proizvodnja je obustavljena.

U 1987 godini, pod pokroviteljstvomPrograma okoline ujedinjenih nacija, Montrealski protokol za supstance koje razaraju ozonski sloj jerazvijen u cilju progresivnog smanjenja primene CFC do njenog eliminisanja.

Aerosolni farmaceutski proizvodi za tretiranje astme i bronho-pulmonarnih obolenja smatra se da su značajni i za sada uživaju privremeni izuzetak. Međutim, veruje se da medicinsko korišćenje CFCs će biti prekinuto u skoroj buduđnosti. Ozon-razarajući potencijal CFCs-a je proporcionalan njihovm hlornom sadržaju.

Hidrofluoroalakani [(HFAs) takođe poznati kao hidrofluoro-ugljenici (HFCs)] ne sadrže hlor i stoga se smatraju manje razarajućim za ozon i oni se predlažu kao zamene za CFCs.

HFAs i tačnije 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227) izneto je da su najbolji kandidati za ne-CFC propelante i brojne medicinske aerosolne formulacije koje koriste takve HFA propelantne sisteme su opisane u više patentnih prijava.

Mnoge od ovih prijava, u kojima HFAs se koriste kao propelant, predlažu dodavanje jednog ili više ađuvanata koji uključuju jedinjenja koja deluju kao ko-rastvarači, površinski aktivne agense koji uključuju fluoronovane i ne-fluoronovane sirfaktante, dispergujuće agense koji uključuju alkilpolietoksilate i stabilizatore.

Ko-rastvarači koji mogu da budu korišćeni u ovim formulacijama uključuju alkohole, takve kao što su etanol i poliole, takve kao što je propilen glikol.

Medicinske aerosolne formulacije koje koriste takve sisteme propelanata su opisane, na primer u EP 0372777. EP 0372777 zahteva korišćenje HFA 134a kao propelanta u kombinaciji sa sirfaktantom i sa ađuvantom koji ima viši polaritet od propelanta.

Za aerosolne suspenzione preparate, sirfaktant se često dodaje radi poboljšavanja fizičke stabilnosti suspenzije. EP 0372777 ističe da prisustvo sirfaktanta pomaže u dobijanju stabilnih homogenih suspenzija i takođe može da pomogne u dobijanju stabilnih formulacija u obliku rastvora.

Sirfaktanti takođe podmazuju komponente ventila u inhalacionom uređaju.

Korišćenje propilen glikola kao rastvarača koji ima viši polaritet od propelanta u HFA formulacijama u odmeravajućim doznim inhalatorima pod pritiskom je pominjano i u više drugih patentnih prijava i na primer u: EP 504112 koji se odnosi na farmaceutsku aerosolnu formulaciju bez CFCs koja sadrži propelant (ugljovodonik, HFA ili njihova smeša), jedan ili više farmaceutskih aktivnih sastojaka, ne-jonski sirfaktant i po izboru druge uobičajene farmaceutske pomoćne supstance podesne za aerosolne formulacije koje obuhvataju rastvarače koji imaju višu polamost od propelanta, druge ne-jonske sirfaktante za podmazivanje ventila, biljna ulja, fosfolipide, agense za maskiranje ukusa.

DE 4123663 opisuje medicinski aerosolni preparat koji sadrži disperziju ili suspenziju aktivnog agensa zajedno sa jedinjenjem sa površinski-aaktivnim ili lipofilnim osobinama, heptafluoropropan kao propelant i alkohol, takav kao što su etanol i/ili propilen glikol.

U.S. 5534242 opisuje aerosol-dispensibilni farmaceutski preparat koji obuhvata lidokainsku bazu i vasokonstriktor rastvoren u HFA propelantu i po izboru organski rastvarač.

Druge prijave predlažu dodavanje dispergujućih agenasa u preparat. U.S. 5502076 se odnosi na preparate koji su korišćeni u inhalacionim aerosolima koji obuhvataju HFA, leukotrien antagoniste i dispergujući agens koji obuhvata 3C-vezane triestre, vitamin E acetat, glicerin, t-BuOH ili transesterifikovano ulje/polietilen glikol.

EP 384371, opisuje propelant za aerosol, koji obuhvata pod pritiskom-tečan HFA 227 u smeši sa pod pritiskom-tečnim propanom i/ili n-butanom i/ili izo-butanom i/ili dimetil etrom i/ili 1,1-difluoroetanom. Ovaj dokument takođe opisuje formulacije pene (pene za brijanje i tuširanje) koje sadrže glicerol kao aditiv.

Efikasnost aerosolnog uređaja, na primer MDI, je funkcija doze deponovene na odgovarajuće mesto u plućima. Na deponovanje ima uticaj više faktora, od kojih naj-značajniji je aerodinamične veličine čestice. Čvrste čestice i/ili kapljice u aerosolnoj formulaciji mogu da budu okarakterisane pomoću njihovog masenog prosečnog aerodinamičkog prečnika (MMAD, prečnik oko koga su ravnomerno raspoređeni maseni aerodinamični prečnici).

Deponovanje čestica u plućima zavisi uglavnom od tri fizička mehanizma: (1) sudaranja;

funkcija inercije čestica; (2) sedimentacije usled gravitacije; i (3) difuzije nastale usled Braunovskog kretanja finih, submikrometaraskih čestica (< 1/mi). Masa čestica određuje koji od tri glavna mehanizma preovlađuje.

Efikasan aerodinamički prečnik je funkcija veličine, oblika i gustine čestica i zavisiće od veličine sila koje deluju na njih. Na primer, pošto inercijski i gravitacioni efekti rastu sa porastom veličine čestice i gustine čestice, pomeranja izazvana sa difuzijom opadaju. U praksi, difuzija ima mali udeo u deponovanju iz farmaceutskih aeroslova. Sudaranje i sedimentacija mogu da budu određeni iz merenja masenog prosečnog prečnika (MMAD) koji određuje pomeranje kroz strujne linije pod dejstvom inercije i gravitacije, respektivno.

Aerosolne čestice ekvivalentog MMAD-a i GSP-e (Geometrijska standardna devijacija) imaju sličnu depoziciju u plućima nezavisno od svog sastava. GSD je mera varijabilnosti aerodinamičkog prečnika čestica.

Za inhalacionu terapiju poželjni su aerosoli u kojima čestice za inhalaciju imaju prečnik: od oko 0,8 do 5/xm. Čestice koje su duže od 5/im u prečniku se primarno deponuju pomoću unutražnjih sudara u orofarinksu, čestice od 0,5 do 5/im u prečniku, zavisno uglavnom od gravitacije, su idealne za deponovanje u vazdušnim putanjama i čestice od 0,5 do 3fxmu prečniku su poželjne za aerosolnu isporuku na periferiju pluća. Čestice manje od 0,5/im mogu da budu inhalirane.

Respirabilnim česticama se obično smatraju one sa aerodinamičnim prečnicima manjim od 5 /im. Ove čestice, naročito one sa prečnikom od oko 3./im, se efikasno deponuju u gornjem respiratornom traktu pomoću sedimentacije.

Nedavno je pokazano kod pacijenata sa umerenom i ozbiljnom obstrukcijom vazdušnog toka da izbor veličine čestice za /32 agonist ili antiholinergični aerosol treba da je oko 3nm(Zaanen P et al.Int. J. Pharm.7994, 107:211-7;Int. J. Pharm.1995, 114:111-5;Thorax1996, 51:977-980).

Pored terapeutskih svrha, veličina čestica aerosola je značajna sa obzirom na sporedne efekte lekova. Na primer, dobro je poznato da orofarinsko deponovanje aerosolnih formulacija sterioda može da dovede do sporednih efekata, takvih kao što je kandidiaza usta i grla.

Sa druge strane više sistemsko izlaganje česticama aerosola usled dubokog prodiranja u pluća može da pojača neželjene sistemske efekte leka. Na primer, sistemsko izlaganje steroidima može da proizvede sporedne efekte koštanog metabolizma i rasta.

Izneto je da karakteristike veličine čestica HFA aerosolnih formulacija iz stanja tehnike su često veoma različite od proizvoda do proizvoda.

EP 0553298 opisuje aerosolnu formulaciju koja obuhvata: terapeutski efikasnu količinu beklometason 17,21 dipropionata (BDP); propelant koji obuhvata hidrofluorougljenik odabran iz grupe koju čine HFA 134a, HFA 227 i njihova smeša, i etanol u količini koja je efikasna za solubilisanje beklometason 17,12 dipropionata u propelantu. Formulacija je dalje okarakterisana time što uglavnom sav belkometason 17,21 dipropionat je rastvoren u formulaciji i što formulacija sadrži ne više od 0,0005 masenih procenata sirfaktanta.

Dato je u literaturi da ove nove formulacije belkometason dipropionata (BDP) kao rastvor u HFA 134 daju raspodelu veličina čestica sa MMAD od 1,1/im. Ovo znači da periferna pulmonarna depozicija veoma malih čestica raste a submikronske čestice mogu lako da budu direktno absorbovane iz alveola u krvotok. Brzina i stepen sistemske absorpcije su značajno uvećani i kao posledica neželjeni efekati, na primer, izvesni sporedni efekti mogu da budu uvećani. Realtivno velika frakcija doze je ekshalirana. Implikacije ovoga za kliničku efikasnost i toksične efekte su velike. Ovo nastaje zato što principi formulacije uz korišćenje HFAs-a mogu da modifikuju fizički oblik respirovanog oblaka.

Prema pronalasku obezbeđen je preparat za korišćenje u aerosolnom inhalatoru, preparat koji obuhvata aktivni materijal, propelant koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA), ko-rastvarač i dalje obuhvata nisko isparljivu komponentu radi povećanja masenog srednjeg aerodinamičkog prečnika (MMAD) čestica aerosola pri aktiviranju inhalatora.

Priroda i koncentracija nisko isparljive komponente može da bude odabrana radi uticaja, na primer, na veličinu i/ili gustinu čestica, na koje ima uticaj MMAD.

Objekt ovog pronalaska je obezbeđivanje aerosolne formulacije koja izbegava ili ublažava probleme naznačene napred i tačnije obezbeđuje aerosolni preparat koji uključuje HFA kao propelant koji ima slične karakteristike veličine kao CFC preparati koje zamenjuju. To treba da pomogne u obezbeđivanju MDI koji ima HFAs kao propelant koji je farmaceutski i klinički ekvivalent sa MDIs koji koriste CFCs.

Čak šta više najobičnije primenjen princip u formulama u kojima aktivni agens (agensi) je u rastvoru, ovaj takođe može da bude primenjen u suspenzionim formulama i u mešanim formulama u kojima samo jedna od komponenti je prisutna u obliku rastvora.

Pronalazak tako dozvoljava stvaranje formula uz korišćenje HFAs-a sa sličnim karakteristika veličina čestica kao kod CFC formulacijama koje zamenjuju. Ovo dozvoljava razvijanje proizvoda koji su farmaceutski i klinički ekvivalentni sa CFC formulacijom.

Primeri nisko isparljivih komponenti koje mogu da budu uključene u aerosolnu formulaciju radi povećanja MMAD aerosolnih čestica uključuju komponente visoke gustine, na primer, glicerol i propilen glikol, i jedinjenja niske gustine, na primer, oelisnka kiseline i izvesna biljna ulja.

Glicerol i propilen glikol su predhodno ispitani kao aditivi u vodenim sistemima u vezi sa nebulizacijom fluida pomoću mlaznih ili ultrazvučnih nebulizera. Sadržaji propilen glikola ili glicerola u ovim sistemima su veoma visoki (10-50% v/v). Rezultati su dvosmileni.

Daviš SS uInt. J. Pharm.1(2), 71-83, 1978 je ispitao aerosolne karakteristike za dva uobičajena nebulizera uz korišćenje propilen glikol-voda sistema. Dobijene aerosolne kapljice rastvora su provođene kroz maksimalno 30% vol/vol propilen glikola; uvećanje

prinosa je bilo uporedivo sa uvećanom veličinom čestica.

Daviš SS uInt. J. Pharm.1(2), 71-83, 1978 je ispitao dobijanje aerosolnih kapljica iz uobičajenog nebulizera uz korišćenje voda-propilen glikol-etanol sistema.

Uopšteno, povećan sadržaj alkohola dovodi do povećanja ukupnog prinosa iz nebulizera. Međutim, većina proizvoda je u obliku para rastvarača i samo skromno povećanje prinosa terapeutski efikasnih aerosolnih kapljica se dobija.

Miller WC i Mason uJ. Aerosol. Med.4(4), 293-4, 1991 koriste radioaerosolne tehnike za određivanje da li dodavanje propilen glikola može da poboljša aerosolnu isporuku mlaznog nebulizera kod spontano dišućih normalnih humanih subjekata. Oni su našli beznačajne razlike kako u depoziciji tako i u penetraciji između slane kontrole i 20% propilen glikolnog rastvora.

McCallion et al. uPharm. Res.12(11), 1682-7, 1995 je vršio ocenu uticaja tri tipa mlaznog nebulizera i dva ultrazvučna uređaja na karakteristike veličine kapljica aerosla i prinosa fluidnih sistema koji sadrže vodu, etanol, 10-50% (v/v) glicerolni rastvor i silikonske fluide 200/0,65 cs - 100/100 cs. Parametri ovde posmatrani su bili viskoznost i površinski napon.

Oleinska kiselina je bila korišćena u aerosolnim formulacijama, u cilju poboljšanja fizičke stabilnosti suspenzija leka, kao dispergujući agens primenjiv da spreči da se suspendovane čestice aglomeriraju.

Iznenađujuće je nađeno da u rastvoru formulacija predmetnog pronalaska oleinska kiselina može da bude korišćena bilo kao solubilizator i/ili stabilizator aktivnog sastojka bilo kao nisko isparljiva komponenta.

Kada se koristi kao solubilizer/stabilizator količina oleinske kiseline može da varira prema koncentraciji i karakteristikama aktivnog materijala. Kada se koristi kao nisko isparljiva komponenta procentana koncentracija oleinske kiseline ne treba poželjno daje manja od 0,5 % m/m.

U opštem značenju, nisko isparljiva komponenta može da bude neko jedinjenje, bezbedno i kompatibilno sa propelantskim sistemom pronalaska, sposobno da utiče kako na veličinu i gustinu aerosolne čestice tako i na MMAD.

Kao što može da se zapazi iz rezulatata koji su dati u tabelama, uticaj nisko isparljive komponente na MMAD čestica se nalazi u korelaciji sa njenom gustinom. Više gustine nisko isparljivog sastojka, znače veći uticaj MMAD aerosolnih čestica na pokretanje inhalatora.

Prijave koje se odnose na aerosolne formulacije koje koriste nove propelantske sisteme opisuju u prethodnoj tehnici načine prevazilaženja problema stabilnosti formulacija. Predmetni pronalazak traži rešenje kako za stabilnost formulacija tako i za terapeutske probleme koji su vezani sa novim medicinskim aerosolima, kako prisustvo u formulaciji nisko ispraljivog sastojka predstavlja najuticajniji faktor koji utiče na isporuku aerosola u pluća: aerodinamična masa čestica.

Iznenađujuće je nađeno da sa dodavanjem nisko ispraljive komponente u preparat, uticaj MMAD čestica aerosola na pokretanje inhalera može da bude uvećano i stoga preparati mogu da budu formulisani tako da aerodinamične karakteristike veličine čestica su slične onima za CFC-propelantske preparate.

Podesno, nisko isparljiva komponenta ima napon pare na 25°C ne veći od 0,1 kPa, poželjno ne veći od 0,05 kPa. Mi smo našli da sa dodavanjem komponenti koje imaju tako male napone pare, kontrola MMAD-a može da bude dobij ena.

Smatra se da se sa dodavanjem komponente koja ima niski napon pare smanjuju atomizibilne karakteristike HFA propelanta, što daje veće čestice, na pokretanje inhalatora i posle isparavnja propelanta.

Niski napon pare nisko isparljive komponente je u suprotnosti sa onim za ko-rastvarač koji poželjno ima napon pare na 25°C ne manji od 3kPa, još poželjnije ne manji od 5 kPa.

Ko-rastvarač ima podesno višu polarizabilnost od one za propelant i ko-rastvarač se koristi radi povećanja solubilnosti aktivne materije u propelantu.

Podesno, ko-rastvarač je alkohol. Ko-rastvarač je poželjno etanol. Ko-rastvarač može da uključi jednu ili više materija.

Nisko isparljiva komponenta može da bude jedna materija ili može da bude smeša više materija.

Mi smo našli da glikoli su naročito podesni za primenu kao nisko isparljiva komponenta, naročito pripilen glikol, polietilen glikol i glicerol.

Druge naročito podesne materije se smatra da uključuju druge alkohole i glikole, na primer, alkanole takve kao dekanol (decil alkohol), šećerne alkohole koji uključuju sorbitol, manitol, laktitol i maltitol, glikofural (tetrahidro-furfurilalkohol) i dipropilen glikol. Takođe je nađeno da razne druge materije mogu da budu podesne za korišćenje kao nisko isparljiva komponenta uključujući biljna ulja, organske kiseline, na primer, mogu da budu korišćene zasićene karboksilne kiseline koje uključuju laurinsku kiselinu, miristinsku kiselinu i stearinsku kiselinu; nezasićene karboksilne kiseline koje uključuju sorbinsku kiselinu i naročito oleinsku kiselinu; saharin, askorbinsku kiselinu, ciklamsku kiselinu, amino kiseline ili aspartam.

Nisko isparljiva komponenta može da uključi estre, na primer, askorbil palmitat i tokoferol; alkane, na primer, dodekan i oktadekan; terpene, na primer, mentol, eukaliptol, limonen; šećere, na primer, laktoza, glukoza, saharoza; polisaharide, na primer, etil celuloza, dekstrin; antioksidanse, na primer, butilovani hidroksitoluen, butilovani hidroksianizol; polimerne materijale, na primer, polivinil alkohol, polivinil acetat, polivinil pirolidon; amine, na primer, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin; steroide, na primer, holesterol, holesterol estri.

Količina nisko isparljive komponente u preparatu zavisi u izvesnoj meri od gustine i količine aktivne materije i ko-rastvarača u preparatu. Podesno, preparat uključuje ne više od 20 masenih procenata nisko isparljive komponente. Poželjno preparat uključuje ne više od

10 masenih procenata nisko isparljive komponente.

Pri pokretanju inhalatora, propelant i etanol isparavaju ali zbog svog malog napona pare nisko isparljive komponente, ta komponenta obično ne isparava.

Smatra se da je poželjno za preparat da sadrži bar 0,2%, poželjno bar 1% mase nisko isparljive komponente. Preparat može da sadrži između 1% i 2% mase.

Još podesnije, preparat je takav da, pri pokretanju aerosolnog inhalatora radi korišćenja, MMAD aerosolnih čestica nije manji od 2 p.m. Za neke aktivne materije MMAD poželjno nije manji od 2,5 Mm i za mali broj formulacija, poželjno MMAD će biti veći od 3 um ili čak veći od 4 um. Kao što je dato u primerima niže, za jednu odgovarajuću inhalatorsku formulaciju koja koristi CFC propelante, MMAD aerosolnih čestica je oko 2,8 um (vidi Tabelu 4 niže).

Poželjni FIFA propelanti su HFA 134a i HFA 227. Propelant može da obuhvati smešu jednu ili više komponenti.

Preparat može da bude u obliku rastvora ili suspenzije ili u obliku ultrafine suspenzije ili koloidnog rastvora. Pronalazak je naročito značajan tamo gde preparat je rastvor ali se takođe odnosi na suspenziju, tačnije na one sisteme gde je mala veličina čestica. Poželjno perparatje rastvor.

U nekim slučajevima mala količina vode može da bude dodata u preparat radi poboljšanja rastvora aktivne materije i/ili nisko isparljive komponente u ko-rastvaraču.

Aktivna materija može da bude jedna ili više nekih biološki aktivnih materija koje mogu da se primene pomoću inhalacije. Aktivne materije obično se primenjuju na taj način da

Pronalazak dalje obezbeđuje korišćenje nisko isparljive komponente u preparatu za aerosolni inhalator, preparat obuhvata aktivnu materiju, propelant koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA) i ko-rastvarač, radi povećanja masenog srednjeg aerodinamičkog prečnika (MMAD) aerosolnih čestica pri pokretanju inhalatora.

Kao što je dato napred, pri pokretanju inhalatora, aerosolne čestice poželjno imaju MMAD ne manji od 2 um, za mnoge formulacije još poželjnije ne manji od 2,5 um.

Kao što je opisano napred, nisko isparljiva komponenta podesno ima napon pare na 25°C ne veći od 0,1 kPa.

Pronalazak takođe obezbeđuje inhalator koji sadrži preparat prema pronalasku.

Takođe je obezbeđen postupak za punjenje aerosolnog inhalatora sa preparatom; postupak obuhvata unošenje sledećih komponenti u inhalator:

a) jedne ili više aktivnih materija,

b) jedne ili više nisko isparljivih komponenti,

c) jednog ili više ko-rastvarača

što je dalje praćeno sa dodavanjem propelanta koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA).

Pronalazak dalje obuhvata aerosolne čestice emitovane iz aerosolnog inhalera koji sadrži preparat; preparat obuhvata aktivnu komponentu, propelant koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA), ko-rastvarač i nisko ispraljivu komponentu, gde maseni prosečni aerodinamički prečnik (MMAD) aerosolnih čestica nije manji od 2 um.

Za neke preparate, poželjno je da MMAD čestice nisu manje od 2,5 um kao što je naznačeno napred.

CVestice će obično da budu u obliku kapljica.

Realizacije pronalaska će sada da budu opisane pomoću primera.

Aerosolni preparati pronalaska koji se opsiani niže se dobijaju pomoću sledećeg postupka. Zahtevane komponente preparate se dodaju po sledećem poredku: lek, ne-isparljiv aditiv, absolutni etanol. Posle zavijanja ventila na konzervu, propelant se dodaje kroz ventil. Porast mase posle dodavanja svake komponente može da se prati radi obezbeđivanja prisustva određenog (kako je izračunato) masenog procenta svake komponente u formulaciji.

Distribucija aerodinamične veličine čestica svake formulacije je okarakteriasana uz korišćenjeMultistage Cascade Impaktor- aprema proceduri koja je opisana uEvropskoj Farmakopeji,drugo izdanje, 1995, deo V.5.9.1, strane 15-17. U ovom specifičnom slučajuAnderson Cascade Impactor(ACI) je korišćen. Prikazani rezulatati su dobijeni iz 10 kumulativnih aktiviranja formulacije. Depozicija leka na svakoj ACI ploči je određivana pomoću tečne hromatografije na visokom pritisku. Maseni prosečni aerodinamički prečnik (MMAD) i geometrijska standardna devijacija (GSD) su izračunati iz zavisnosti kumulativnog procenta leka manjih dimenzija koji je sakupljen na svakoj ACI ploči{ normalna skala),prema gornjem isključenom prečniku za svaku odgovarajuću ACI ploču{ log 10 skala).Doza finih čestica svake formulacije je određena iz mase leka koji je prikupljen u stupnjevima 2 kroz filter (< 5,8/im) deljem sa brojem aktiviranja (pokretanja) dobijanja aerosola po eksperimentu.

Tabele 1 i 2 pokazuju uporedne primere koji daju karakteristike aerosolnih formulacija koje sadrže HFA 134a, različite količine beklometason dipropionata (BDP) (aktivna metarija) i različite koncentracije etanola. Formulacije ne sadrže nisko isparljivu komponentu. Kao što može da se vidi, na MMAD nema uticaja odnos ko-rastvarča i propelanta.

Povećanje koncentracije aktivnog sastojka daje malu varijaciju MMAD-a koja, u ovom slučaju, je korelirana sa BDP sadržajem. Za iste koncentracije BDP u etanolu i dodavanje do 0,5% vode nema značajnijeg efekta na MMAD.

Tabela 3 upoređuje karakteristike CFC ipratropium bromid (IPBr) standardne formulacije sa HFA 134a, etanolom, ipratropium bromidnim rastvorima formulacija sa sadržajem glicerola od 0 do 1%.

Može da se vidi da MMAD formulacije koja ima HFA kao propelant je značajno niži nego onaj za uobičajenu CFC formulaciju.

MMAD HFA/etanol-IPBr formulacija je 1,2 + 1,9 ili 1,3+0,1 /trn zavisno od sadržaja etanola (respektivno 12,9±0,1 % m/m i 25% m/m), upoređenju sa MMAD od 2,8±0,1 /xm za CFC-IPBr formulaciju.

Dodavanje nisko isparljivog aditiva, takvog kao što je glicerol povećava MMAD čestica HFA rastvora formulacija; povećanje je korelirano sa koncentracijom glicerola.

Kao potvrda rezultata iz tabela 1 i 2 na MMAD ne utiče značajnije odnos ko-rastvarača i propelanta.

U cilju proučavanja efekata povećanja koncentracija propilen glikola, glicerola i polietilen glikola (PEG) u HFA 134a i etanolu beklometason dipropionatne (BDP) formulacije su ispitivane.

Procenti dati za komponente preparata su maseni procenti ako nije drugačije naglašeno. Rezultati su dati u Tabelama 4, 5, 6, 7 i 8.

Rezultati pokazuju direknu vezu između rpocenta nisko isparljivog sastojka i MMAD čestice. Kao što smo zabeležili postoji blagi uticaj aktivirajućeg otvora na MMAD ali veza između koncentracije nisko ispraljivog sastojka i MMAD čestice je održana. Ova otkrića pokazuju da dodavanje ustanovljene količine nisko ispraljivih aditiva u HFA formulacije može da poveća MMAD čestica do vrednosti koja je uporediva sa MMAD predhodno poznatih CFC formulacija gde HFA formulacije su namenjene da ih zamene.

Podesno, GSD nije značajno promenjeno sa dodatkom nisko isparljive komponente. Tačnije, za glicerol kao nisko isparljivu komponentu, Tabele 6 i 7 pokazuju da GSD nije značajnije promenjeno sa dodavanjem glicerola. Glicerol je narčito poželjan materijal za nisko isparljivu komponentu.

Povećanje MMAD za čestice pomoću dodavanja ustanovljenih količina glicerola u HFA rastvore formulacija je takođe praćeno sa flunisolidom (Tabela 9) u prisustvu umerene koncentracije korektibilnog agensa za ukus, takvog kao što je mentol.

Analogni rezultati su dobijeni sa salbutamolom, kao što može da se vidi iz Tabele 10. Mala

količina oleinske kiseline (0,3%) je dodata u formulaciju radi pobošanja fizičke stabilnosti rastvora. U ovoj koncentraciji oleinska kiselina ne modifikuje značajno MMAD čestice aktivne materije.

U Tabeli 11 HFA 134, upoređivan je etanol 15,4+_0,2%, BDP u kombinaciji sa salbutamolnim formulacijama bez i u prisustvu 1,2% glicerola i sa sadržajem oleinske kiseline od 0 do 1,3%.

Ovi rezultati pokazuju da:

a) MMAD dve aktivne materije u kombinaciji rastvora bez nisko isparljivih komponenti je praktično isti kao za jedno jedinjenje; b) oleinska kiselina u koncentraciji od 1,3% deluje kao niske gustine nisko isparljivo jedinjenje i proizvodi prihvatljivo povećanje u MMAD čestice; c) uticaj nisko isparljive komponente na MMAD je koreliran sa njenom gustinom; oleinska kiselina u koncentraciji od 1,3% proizvodi porast u MMAD u definitivno manjoj meri od 1,2% nego glicerol, koji je više gustine; d) prisustvo u formulaciji dve aktivne materije, nisko isparljivi sastojak i stabilizator, ne izaziva neko nepodesno dejstvo između komponenti.

Oleinska kiselina je druga poželjna materija za niske gustine nisko isparljivu komponentu.

Konačno Tabela 12 pokazuje da dodavanje nisko isparljive komponente dozvoljava modulaciju MMAD aktivne materije koja je formulisana kao rastvor u HFA227/etanol sistemu.

Stoga, formulacije pronalaska dozvoljavaju pobojšanje karakteristika isporuke Jekova u pluća pomoću modifikovanja aerodinamične veličine čestice i distrubucije veličina na način koji daje ekvivalentan klinički efekat.

Claims (10)

1. Preparat za korišćenje u aerosolnom inhalatoru u formi rastvora,naznačen time štosadrži aktivnu materiju, propelant koji sadrži 1,1,1,2-tetrafluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropan, alkoholni ko-rastvarač koji ima napon pare na 25°C ne manji od 3 kPa i dalje sadrži nisko isparljivu komponentu izabranu iz grupe koja sadrži: glikol, glicerol i njihovu mešavinu u iznosu od 0.2 do 10% preparata i oleinsku kiselinu u iznosu od najmanje 0.5% preparata, radi povećanja masenog prosečnog aerodinamičkog prečnika (MMAD) aerosolnih čestica pri aktiviranju inhalatora, kao što je određeno postupkom koji je opisan na strani 9, zadnji pasus i strani 10, prvi pasus.

2. Preparat prema zahtevu 1,naznačen time štoko-rastvarač ima napon pare na 25°C ne manji od 5 kPa.

3. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva,naznačen time štoko-rastvarač je etanol.

4. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva,naznačen time štoje nisko isparljiva komponenta sadržana u preparatu u količini 1 do 10%.

5. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva,naznačen time što,je nisko isparljiva komponenta sadržana u preparatu u količini 1 do 2%.

6. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva,naznačen time što,preparat je takav da pri aktiviranju nastajanja aerosola, MMAD aerosolnih čestica nije manji od 2 pm.

7. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva,naznačen time što, jeaktivna materija beklometason dipropionat.

8. Upotreba nisko isparljive komponente u preparatu u formi rastvora za aerosolni inhalator, gde preparat obuhvata aktivnu materiju, propelant koji sadrži 1,1,1,2-tetrafluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropan i alkoholni ko-rastvarač radi povećanja masenog prosečnog aerodinamičkog prečnika (MMAD) aerosolnih čestica pri aktiviranju inhalatora, kao stoje određeno postupkom koji je opisan na strani 9, zadnji pasus i strani 10, prvi pasus gde nisko isparljiva komponenta ima napon pare na 25°C ne više od 0.1 kPa.

9. Upotreba nisko isparljive komponente prema zahtevu 8 radi dobijanja MMAD aerosolnih čestica ne manjeg od 2 pm.

10. Upotreba nisko isparljive komponente prema zahtevima 8 i 9, gde je preparat kao u bilo kom zahtevu od 1 do 7.