RS51279B - Primena hidrofilnog matriksa koji sadrži derivat poliakrilne kiseline, celulozni etar i sredstvo za raspadanje za proizvodnju leka za lečenje genitalnih poremećaja žena - Google Patents

Abstract

Primena hidrofilnog matriksa koji sadrži:a) najmanje jedan derivat poliakrilne kiseline u količinama od 0.5-40% u odnosu na težinu matriksa;b) najmanje jedan celulozni etar; ic) najmanje jedno sredstvo za raspadanje;i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv aktivni element, za proizvodnju formulacije za lečenje genitalnih poremećaja žena, pri čemu je najmanje jedno sredstvo za raspadanje izabrano od modifikovanih celuloza kao što su unakrsno vezana natrij um karboksimetil celuloza, unakrsno vezani polivinilpirolidon kao stoje krospovidon, prirodni škrobovi kao što su kukuruzni škrob, škrob od krompira, direktno kompresibilni škrobovi, modifikovani škrobovi kao što su karboksimetil škrobovi i natrijum škrob glikolat, derivati škroba kao što su amiloza, alginska kiselina i natrijum alginat, mikrokristalna celuloza i pri čemu su navedeni genitalni poremećaji žena genitalna hipotrofija. genitalna atrofija, genitalni gubitak elastičnosti, vaginalna suvoća, cervikalne i/ili vaginalne infekcije uzrokovane gljivama, bakterijama, protozoama ili virusima.Prijava sadrži još 21 patentni zahtev.

Description

[0001]Predstavljeni pronalazak se odnosi na bioadhezivne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem za vaginalnu primenu leka za lečenje genitalnih poremećaja žena.

[0002] Vaginalna primena je značajan način primene leka kako za lokalne tako i za sistemske bolesti. Međutim, ovaj način primene, iako ima dosta prednosti kao što su mogućnost samostalne primene i izbegavanje efekta prvog prolaza, nije intenzivnije korišćen zbog široke inter-individualne varijabilnosti koja utiče na izvesne fiziološke faktore kao što su pH vrednost i prisustvo ograničene vaginalne sekrecije koja dalje varira u zavisnosti od starosti i menstrualnog ciklusa.

[0003] Pored toga, komercijalni proizvodi kao što su kreme, pene, gelovi, sredstva za ispiranje, tablete, smatra se da borave u vaginalnoj duplji tokom relativno kratkog vremenskog perioda zbog aktivnosti samostalnog-čišćenja vaginalnog trakta i često je potrebna višestruka dnevna doza da bi se osigurao željeni terapeutski efekat.

[0004] Da bi se produžilo vreme ostajanja u vaginalnoj duplji, bioadhezivni terapeutski sistemi razvijeni su u obliku polu-čvrstih i čvrstih oblika doze.

[0005] Bioadhezivni polu-čvrsti proizvodi kao što su kreme, pene, gelovi imaju tu prednost što stimulišu oslobađanje leka u vaginalnu duplju čak i u odsustvu fiziološke sekrecije.

[0006]Ovo je zbog toga što je lek fino raspršen ili rastvoren u tečnom nosaču (vodene ili uljane faze ili njihove smeše) gradeći oblik doze. Takav visoko raspršeni lek u polu-čvrstim oblicima doze, povezan sa niskom koncentracijom, je odgovoran za nižu učestalost fenomena lokalne iritacije sluzokože zahvaljujući njegovom nanošenju na velikoj površini vaginalnog epitela. Kao rezultat, obično postoji saglasnost pacijenta sa terapijom.

[0007] Međutim, ovi sistemi nisu generalno dizajnirani da osiguraju efikasnu kontrolu oslobađanja leka koji je u potpunosti dostupan za neposredno oslobađanje u vaginalnoj duplji.

[0008] Obrnuto, sistemi na bazi vode se ne mogu koristiti sa lekovima osetljivim na vodu, sistemi na bazi ulja pokazuju nižu saglasnost pacijenata sa terapijom i emulzije ulje u vodi ili voda u ulju često imaju slabu fizičku stabilnost što dovodi do fenomena odvajanja.

[0009] Poslednje, ali ne i najmanje važno, ovi sistemi takođe imaju taj nedostatak što zahtevaju primenu aplikatora za unošenje u vaginalnu duplju.

[0010] Bioadhezivni čvrsti oblici doze kao što su tablete, lozenge, supozitorije (vaginalni inserti), poznati su prema njihovoj jednostavnoj primeni povezanoj sa problemima smanjene stabilnosti u poređenju sa polu-čvrstim proizvodima.

[0011] Suprotno tome, oni pokazuju obrazac slabe difuzije leka zbog ograničenih količina fizioloških tečnosti u vaginalnoj duplji. Oni su odgovorni takođe za fenomen lokalne iritacije koji pogađa vaginalnu sluzokožu u intimnom kontaktu sa malim delovima površine tablete ili lozenge gde je lek visoko koncentrovan. Pored toga, za razliku od tradicionalnih polu-čvrstih, ovi sistemi, posle aktivacije pokrenute od strane fiziološkim tečnostima, šire svoj sadržaj po veoma uskoj površini vaginalnog epitela što dovodi do sniženog lokalnog dejstva.

[0012] Jedan mogući način za rešavanje slabog oslobađanja u vagilanom sekretu je formulacija leka u ovulama koje se tope u vaginalnoj duplji. Međutim, ovi sistemi za primenu ne mogu se prodavati u klimatskim zonama III i IV, to jest u zemljama gde temperature često prelaze 30°C.

[0013] Značajno poboljšanje u oblasti vaginalne primene predstavljeno je stvaranjem bioadhezivnih čvrstih oblika doze koji imaju osobine kontrolisanog oslobađanja. Najveća prednost takvih oblika doze je njihovo ostajanje u vaginalnoj duplji tokom dužh vremenskih perioda uključujući vreme tokom dana, kao i tokom noći, osiguravajući unapred određenu kontrolu oslabađanja leka i na taj način omogućavajući nižu učestalost doziranja.

[0014] Nažalost, slaba dnevna proizvodnja vaginalne tečnosti, procenjeno oko 6 g dnevno, strogo ograničava fenomen difuzije leka iz tableta sa kontrolisanim oslobađanjem proizvedenim prema predstavljenom stanju tehnike.

[0015] Prema tome, postoji potreba za novim terapeutskim sistemom na bazi bioadhezivne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem da bi se produžilo vreme zadržavanja unutar vaginalne duplje i da bi se smanjili intervali doziranja zahvaljujući kontroli rastvaranja leka.

[0016] Idealno, ovaj oblik doze trebalo bi da kombinuje sve prednosti koje se odnose na tablete i polu-čvrste preparate uzete pojedinačno, tj.: jednostavna proizvodnja, jednostavna primena, bio-adhezija, efikasna kontrola oslobađanja leka, hemijska i fizička stabilnost, izbegavanje fenomena lokalne iritacije, smanjen broj doziranja, želatinozna konzistencija i visoka disperzija leka na širokoj površini vaginalne duplje.

[0017] Jedan mogući način za ispunjavanje ovih potreba je proizvodnja matriksnih

tableta koje sadrže inertne punioce koji kontrolišu brzinu oslobađanja, a napravljeni su od hidrofilnih polimera. Ova tehnologija se naširoko koristi u oblasti oralne primene kada je potrebna precizna stopa primene leka tokom unapred određenog vremenskog perioda. Pored toga, matriksne tablete nalaze veliku primenu u industriji zbog ekonomskih razloga i razloga pouzdanosti, osim ekstremne efikasnosti u razvoju oralnih oblika doze za primenu jednom dnevno.

[0018] Tehnologija se sastoji od pripreme smeše raspršivanjem leka sa rastvorljivim ili nerastvorljivim hidrofilnim polimerima, plus adjuvantima za presovanje. Smeša se zatim granulira ili direktno tabletira da bi se dobio krajnji oblik doze sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0019] Oslobađanje leka se javlja zahvaljujući osobinama bubrenja polimera koji grade matriks koji se hidrira u prisustvu vodenog medijuma na taj način ispoljavajući kontrolu oslobađanja leka.

[0020] Prema rastvorljivosti leka, mehanizam oslobađanja je zasnovan na difuziji kroz nabubreli matriks, eroziji polimera ili njihovoj kombinaciji.

[0021] Na kinetiku oslobađanja leka zatim utiču nekoliko faktora tj., rastvorljivost leka, stopa hidratacije polimera, viskoznost i punjenje polimera, tip i količina punilaca.

[0022] Međutim, potreba za malim količinama vodenog medijuma za funkcionisanje kontrole oslobađanja leka, ograničila je matriksne tablete unutar oblasti oralne primene gde su velike količine fiziološke sekrecije normalno dostupne u gastro-intestinalnom traktu.

[0023] Tokom inter-digestivnog stadij uma, gastro-intestinalni trakt je podvrgnut intenzivnoj mehaničkoj aktivnosti koja je poznata kao peristaltika. Ovaj fenomen, zajedno sa prisustvom hrane i digestivnih tečnosti, jako modifikuje sposobnost nabubrelog matriksa da ispolji kontrolu oslobađanja leka tokom gastro-intestinalnog prolaza, što dovodi do mehaničkog drobljenja tablete sa neposrednim oslobađanjem leka (efekat naglog i prevremenog oslobađanja lekovite supstance).

[0024] Oralne matriksne tablete trebalo bi, prema tome da poseduju pogodnu mehaničku strukturu u nabubrelom stanju da bi održavale svoju celovitost tako da osiguraju vremenski profil apsorpcije na koji utiče kinetika rastvaranja.

[0025] Nažalost, u specifičnom slučaju bioadhezivne, vaginalne primene sa kontrolisanim oslobađanjem, slaba vaginalna dnevna sekrecija nije dovoljna za hidrataciju uobičajenih matriksnih tableta. Ovo znači da matriksne tablete koje ne postižu nabubrelo stanje, u praksi zaustavljaju ili usporavaju proces difuzije leka. Sniženi terapeutski efekat se na taj način očekuje zajedno sa fenomenom lokalizovane iritacije koji pogađa vaginalnu sluzokožu koja ostaje u intimnom kontaktu sa tabletom tokom dugog vremenskog intervala. Pri ovim uslovima, niske sile smicanja koje potiču od telesnih pokreta ne omogućavaju prelaz iz čvrstog u sianje geia sio aovocn aologa aalaoieie ostaju u vaginamuj uupiji iokuhi uugni vremenskih perioda bez ispoljavanja bilo kakvog oslobađanja leka.

[0026]US 6,416,779 BI (koji odgovara WO 0203896) opisuje medicinske uređaje, postupke i kompozicije za lečenje vaginalnih poremećaja.

[0027]Uređaji mogu biti u obliku tampona, uređaja sličnog tamponu, prstenova, materičnih uložaka, vaginalnih kupa, sunđera.

[0028]Takvi uređaji sadrže farmaceutsko sredstvo formulisano kao krema, losion, pena, mast, rastvor ili gel. Uređaji se ne rastvaraju, i ostaju na mestu u vaginalnoj duplji tako da se osigura oslobađanje leka na vremenski kontrolisani način (2-24 časa). Uređaji mogu biti dizajnirani tako da apsorbuju krv.

[0029]Poželjne formulacije ugrađene u uređaj sastoje se od 0.1 -10 tež. % leka, 60-90 tež. % lipofilnog ili hidrofilnog nosača (tj., nosač od polu-sintetičkih glicerida zasićenih masnih kiselina ili polietilen glikola, redom), 5-25 tež.% mukoadhezivnog sredstva (tj., celuloznog derivata) i izborno 5-20 tež. % sredstva za stimulaciju apsorpcije (tj. etoksi diglikol).

[0030]Uređaji su postavljeni u vaginalnu duplju pomoću cevi za ubacivanje koju je potrebno ukloniti.

[0031]Adhezija leka, oslobođenog iz uređaja, za vaginalni zid, osigurana je preko mukoadhezivnog sredstva, vaginalnog zida i površine tablete. Ovi bioadhezivni sistemi koji sadrže hidroksipropilcelulozu i poliakrilnu kiselinu, sposobni su da oslobađaju lekove do pet dana pošto su postavljeni u odgovarajuću formulaciju.

[0032]WO 2006/017238 opisuje obložene vaginalne uređaje za transmukozalnu primenu lekova protiv migrene i/ili lekova protiv povraćanja. Omotač je predstavljen materijalnom koji je neproputsljiv za tečnost i koji je sjedinjen sa kompozicijom koja sadrži lek i mukoadhezivno sredstvo. Cilj omotača koji je nepropustljiv za tečnost da se spreči apsorpcija leka pošto je oslobođen iz mukoadhezivne kompozicije u uređaj. Kao rezultat, lek se doprema u potpunosti do gornjeg vaginalnog zida najbliže materici i/ili opštoj cirkulaciji.

[0033]Iznenađujuće, otkriveno je da je uključivanje sredstva za raspadanje u hidrofilni matriks napravljenog od jednog ili više etara celuloze i jednog ili više derivata poliakrilne kiseline, stimulisalo brzo postizanje nabubrelog stanja čak u prisustvu ograničenih količina vaginalnog sekreta, što ima za rezultat da je gel sa kontrolisanim oslobađanjem raspoređen u velikom delu vaginalnog epitela.

[0034] Prisustvo sredstva za raspadanje ubrzava stopu hidratacije tableta što dovodi, u prisustvu sila smicanja poreklom od telesnih pokreta, do brzog prelaza iz čvrstog stanja u gel koji je odgovoran za neposrednu bioadheziju. Za razliku od uobičajenih matriksnih tableta za oralnu primenu, bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem su na taj način dizajnirane da se brzo prilepljuju za vaginalni epitel i gube svoj oblik/celovitost da bi se stvorio bio-adhezivni gel koji ispoljava kontrolu oslobađanja leka po vaginalnoj sluzokoži.

[0035] Ove karakteristike čine bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem prema predstavljenom pronalasku jedinstvenim, s obzirom na to da posle aktivacije pokrenute vaginalnom sekrecijom, one kombinuju međusobno suprotne prednosti svojstvene za čvrste i polu-čvrste oblike doze sa prednostima vezanim za saglasnost pacijenta sa terapijom zahvaljujući lakoći primene i smanjenim troškovima proizvodnje.

[0036] Brzi prelaz iz čvrstog stanja u gel osiguran je progresivnim cepanjem nabubrele hidrofilne matriksne mreže sredstvom za raspadanje. Ovaj fenomen, koji se prvo odigrava od spoljašnjih hidriranih slojeva tablete, brzo pogađa takođe i unutrašnje suve slojeve koji se razdvajaju pre hidratacije na taj način ostavljajući veću površinu slobodnu da bubri čak i u prisustvu smanjene količine vodenog medijuma.

[0037] Tačnije, bri prelaz iz čvrstog stanja u gel dobija se zahvaljujući višoj stopi hidratacije sredstva za raspadanje u poređenju sa onim šta su pokazali drugi sastavni delovi hidrofilnog matriksa to jest, etar/etri celuloze i kopolimer/kopolimeri poliakrilne kiseline.

[0038] Takva visoka stopa hidratacije sredstva za raspadanje je odgovorna za progresivno ljuštenje suvih slojeva tableta stvarajući nove površine koje, ubrzavaju bubrenje polimera koji grade matriks, stimulišu brzo formiranje želatinoznog stanja skraćujući vreme koje je potrebno da se zalepi za vaginalni epitel.

[0039]Vaginalne tablete koje su predmet ovog pronalaska su na taj način sposobne da osiguraju brzi početak delovanja i produženi terapeutski efekat u sredini kao što je vaginalna duplja gde su dostupne samo ograničene količine tečnog sekreta. Mehanizam oslobađanja je zasnovan na difuziji leka kroz nabubrele polimere i progresivnoj eroziji/rastvaranju matriksa gela.

[0040] Glavne prednosti u odnosu na postojeće čvrste i polu-čvrste proizvode mogli bi da rezimiramo na sledeći način: niski troškovi proizvodnje, izbegavanje vodenih ili organskih rastvarača, jednostavna samostalna primena bez potrebe za upotrebom aplikatora, konzistencija slična gelu u aktiviranom stanju, izbegavanje fenomena lokalne iritacije, brza bio-adhezija, produženo vreme boravka na traženom mestu povezano sa kontrolisanim oslobađanjem leka, produženi interval doziranja, poboljšana hemijska i fizička stabilnost.

[0041] Postupak proizvodnje vaginalnih bioadhezivnih matriksnih tableta sa kontrolisanim oslobađanjem sastoji se od pripreme matriksne smeše (i) koja sadrži sledeće farmaceutski prihvatljive inertne punioce: jedan ili više etara celuloze, jedno ili više sredstava za raspadanje, jedan ili više kopolimera poliakrilne kiseline.

[0042] Matriks (i) se zatim meša sa smešom (ii) napravljenom od jednog ili više lekova i funkcionalnih inertnih punilaca kao što su punioci, puferujuća sredstva, površinski aktivna sredstva, vezujuća sredstva, klizajuća sredstva, antioksidanti, helatirajuća sredstva, lubikanti. Na ovaj načinje dobijena krajnja smeša (iii).

[0043] Krajnja smeša (iii) je zatim granulisana ili direktno presovana da bi se dobile krajnje bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem. Povoljno, lubikant se može dodati u krajnju smešu (iii) kao poslednja komponenta pre presovanja. svojstava i svojstava kompresibilnosti matriksa (i), smeše leka i inertnih punilaca (ii), ili krajnje smeše (iii).

[0045] Bioadhezivne osobine su osigurane polimerima na bazi poliakrilne kiseline koji su poznati kao karbomeri. Moguće je koristiti određeni broj različitih karbomera koji su komercijalno dostupni. Oni variraju po svojoj molekulskoj težini, stepenu unakrsno spojenih struktura ili rezidualnim komponentama. Među polimerima poliakrilne kiseline, poželjni su polikarbofil, poliakrilna kiselina unakrsno vezana sa divinilglikolom. Ovaj polimer koji je nerastvorljiv u vodi ima pKa od približno 4.5 i u vodi uvećava svoju težinu za 60 - 100 puta.

[0046] Detaljan opis ovih poliakrilnih polimera može se naći u Handbook of Pharmaceutical Excipients, fourth ed. edited by R.C.Rowe et al, Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association 2003.

[0047] Osobine kontrolisanog oslobađanja obezbeđene su preko celuloznih etara kao što su hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, metilceluloza, etil celuloza, celuloza acetat, njihovi derivati i smeše. Ovi etri su komercijalizovani u određenom broju različitih standarda sa različitim viskozitetom i stepenom supstitucije.

[0048] Poželjno, celulozni etar ima viskoznost u opsegu od 15 cP do 100,000 cP (2% vodeni rastvor, 20°C). Poželjni etri celuloze su hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza i metil celuloza.

[0049] Sredstva za raspadanje pogodna za upotrebu u predstavljenom pronalasku mogu biti izabrana iz različitih klasa, ili njihovih smeša, koje su rezimirane u daljem tekstu.

[0050] Modifikovane celuloze kao što je unakrsno vezana natrijum karboksimetil celuloza, unakrsno vezani polivinilpirolidon kao što je krospovidon, prirodni škrobovi kao što su kukuruzni škrob, škrob od krompira, direktno kompresibilni škrobovi kao što je škrob 1500, modifikovani škrobovi kao što su karboksimetil skorobovi i natrijum škrob glikolat, derivati škroba kao što su amiloza, alginska kiselina i natrijum alginat, mikrokristalna celuloza.

[0051]Unakrsno vezana natrijum karboksimetil celuloza i krospovidon su poželjna sredstva za raspadanje.

[0052]U prvoj poželjnoj grupi, kompozicija hidrofilnog matriksa (i) sastoji se od etra/etara celuloze 30 - 90% tež./tež.; derivata (jednog ili više) poliakrilne kiseline 0.5 - 40%, sredstva/sredstava za raspadanje 2 - 50%, pri čemu kompozicija matriksa (i) i lek (lekovi) čine redom oko 5 - 60% i oko 2 - 70 tež. % tablete.

[0053]U sledećoj poželjnoj grupi, kompozicija hidrofilnog matriksa (i) sastoji se od etra/etara celuloze 40 - 80% tež./tež.; derivata (jednog ili više) poliakrilne kiseline 2-40%

(poželjno 2-30%), čak još poželjnije 1-20%), sredstva/sredstava za raspadanje 5 - 40%, pri čemu kompozicija matriksa (i) i lek (lekovi) čine redom oko 20 - 40% i oko 5-50 tež.%

tablete.

[0054]Osobine kontrolisanog oslobađanja vaginalnih tableta mogu biti modifikovane prisustvom unutar oblika doze, rastvorljivih i nerastvorljivih punilaca, kao i njihovim masenim odnosom.

[0055]Nerastvorljivi inertni punioci mogu biti izabrani iz grupe koju čine mikrokristalna celuloza, kalcijum fosfat trobazni, dvobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat i dikalcijum fosfat. Poželjan je dikalcijum fosfat anhidrovani ili hidratisani.

[0056]Rastvorljivi inertni punioci mogu biti izabrani iz grupe koju čine laktoza, sorbitol, ksilitol, manitol, amiloza, dekstroza, fumarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina; askorbinska kiselina, ćilibarna kiselina, polietilen glikoli različite molekulske težine, rastvorljive hidroksialkilceluloze, polivinilpirolidoni, želatini, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat.

[0057]Da bi se uspostavila ravnoteža širokih varijacija pH vrednosti vaginalnog sekreta, kako kod pre- tako i kod post-menopauzalnih žena, poželjno, oblici doze mogu takođe da sadrže jedno ili više puferujućih sredstava da bi se osigurao profil oslobađanja leka koji se može više ponavljati.

[0058]Među različitim puferujućim sredstvima, poželjni su sistemi kalcijum laktata/mlečne kiseline, limunske kiseline/natrijum citrata i monobaznog natrijum fosfata bilo anhidrovanog, monohidratnog ili dihidratnog zbog njihove sposobnosti da daju pH u vodenom rastvoru u bliskom opsegu kao u fiziološkom vaginalnom sekretu zdravih pre-menopauzalnih žena.

[0059] Pored toga, još jedna prednost koju obezbeđuje puferujuće sredstvo je obezbeđivanjein vivoviskoziteta korišćenih bioadhezivnih polimera (karbomera) koji se može ponavljati i koji je, u nabubrelom stanju, značajno snižen na pH vrednostima nižim od 3.0.

[0060] Bio-adhezija i stepen bubrenja tableta od hidrofilnog matriksa prema predstavljenom pronalasku procenjivani su pomoću analize teksture prema postupcima opisanim u eksperimentalnom delu.

[0061]In vitrotest oslobađanja leka može se povoljno izvesti korišćenjem jednog od aparata za rastvaranje koji su opisani u USP XXVIII ili u EP 5th ed.

[0062] Predstavljeni pronalazak se odnosi na svaki prihvatljivi farmaceutski lek koji se može primeniti vaginalnim putem.

[0063] Poželjno, farmaceutski prihvatljiva površinski aktivna sredstva mogu biti deo formulacije radi povećanja stope rastvaranja aktivnih sastojaka koji pokazuju slabu rastvorljivost u vodenoj sredini.

[0064] Među različitim lekovima koji mogu biti ugrađeni u bioadhezivne vaginalne

tablete sa kontrolisanim oslobađanjem koje su predmet predstavljenog pronalaska su antimikotici, koji se koriste u lečenju vulvovaginalne kandidijaze, česte infekcije koju izazivaCandida albicansi koja pogađa približno 75% žena, najmanje jednom u životu. Antimikotičko sredstvo može biti izabrano od bilo kog poznatog antimikotičkog sredstva sintetičkog ili prirodnog porekla. Aktivno sredstvo može biti u slobodnom obliku, tj. kao slobodna kiselina ili baza, ili u obliku njegovih soli. Primeri obuhvataju sledeće: - jedinjenja 1 -hidroksi-2-piridona i njihove soli, npr. ciklopiroks, rilopiroks, pirokton, ciklopiroks olamin i jedinjenja 1 -hidroksi-2-piridona navedena u US-A-4,957,730; - derivati imidazola i njihove soli, npr. butokonazol, klotrimazol, ekonazol, izokonazol, ketokonazol, mikonazol, tiokonazol, bifonazol, fentikonazol i oksikonazol; - polien derivati i nihove soli, npr. nistatin, natamicin i amfotericin; - derivati alilamina i njihove soli, npr. naftifin i terbinafin; - derivati triazola i njihove soli, npr. flukonazol, itrakonazol, terkonazol i vorikonazol; - derivati morfolina i njihove soli, npr. amorolfin i morfolini navedeni u US-A-5,120,530; - griseofulvin i srodna jedinjenja, npr. griseofulvin; - kisela jedinjenja, npr. undecilenska kiselina i njene soli, naročito, cinkove i kalcijumove soli undecilenske kiseline; - tolnaftat i njegove soli; i - flucitozin i njegove soli.

[0065]Antimikotičko sredstvo je poželjno izabrano od jedinjenja 1-hidroksi 2-piridona i njihovih soli.

[0066]Antimikotičko sredstvo takođe može biti izabrano iz prirodnih izvora, naročito biljnih ekstrakata. Primeri ovih ekstrakata obuhvataju ulje od čajnog drveta( Melaleuca attemifolia),ulje od lavande( Lavandula officinalis chaix)i lisni ekstrakt drveta biljke nim

{ Azadirachta indica).

[0067]Antimikotičko sredstvo može se koristiti pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim antimikotičkim sredstvima. Naročito, ako je antimikotičko sredstvo prirodnog porekla, poželjno je koristiti ga u kombinaciji. Poželjna smeša je kombinacija ulja od čajnog drveta, ulja od lavande i lisnog ekstrakta drveta biljke nim.

[0068]Količina antimikotičkog sredstva će varirati u zavisnosti od njegove strukture i njegovog antimikrobijalnog delovanja kao i stope oslobađanja iz tablete. Uopšteno, efikasna količina antimikotičkog sredstva, tj. količina koja je efikasna u ubijanju infektivnog mikroorganizma, koja će generalno biti nekoliko do nekoliko desetina do stotina puta veća od srednje inhibitorne koncentracije (MIC), može se koristiti u kompoziciji u skladu sa predstavljenim pronalaskom. Na taj način, poželjno je daje količina antimikotičkog sredstva u opsegu od 1 do 1000 mg, poželjnije 5 do 500 mg, najpoželjnije 10 do 250 mg jedinične doze.

[0069]Drugi aktivni lekovi koji se mogu ugraditi u bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem koje su predmet predstavljenog pronalaska su antibiotici, kao i druga antimikrobna sredstva za lečenje bakterijske vaginoze, trihomonijaze ili drugih vulvovaginalnih infekcija.

[0070] Antibiotik može biti izabran od bilo kog poznatog antibiotika. Antibiotik može biti u slobodnom obliku, tj. kao slobodna kiselina ili baza, ili u obliku njihovih soli. Primeri obuhvataju: - aminoglikozide i njihove soli, npr. amikacin, apramicin, arbekacin, dibekacin, gentamicin, kanamicin, neomicin, netilmicin, sisomicin, streptomicin, dihidrostreptomicin, tobramicin; - tetracikline i njihove soli, npr. hlortetraciklin, demeklociklin, doksiciklin, limeciklin, meklociklin, metaciklin, minociklin, ksitetraciklin, rolitetraciklin, tetraciklin; - makrolide i njihove soli, npr, azitromicin, cetromicin, klaritromicin, diritromicin, eritromicin, fluritromicin, josamicin, kitasamicin, midekamicin, oleandomicin, pristinamicin, dalfopristin, rokitamicin, roksitromicin, spiramicin, telitromicin, tilmikozin, troleandomikoin, tilozin, virginiamicin; - hinolone i njihove soli, npr. ciprofloksacin, difloksacin, enoksacin, levofloksacin, lomefloksacin, moksifloksacin, nalidiksna kiselina, norfloksacin, ofloksacin, oksolinska kiselina, pefloksacin, pipemidinska kiselina, rufloksacin, temafloksacin; - sulfonamide i njihove soli, sami ili u kombinaciji sa diaminopiridinima, npr. ko-trimoksazol; jedinjenja penicilina i njihove soli, npr. ampicilin, oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin, flukloksacilin, amoksicilin, karbenicilin, bakampicilin; cefalosporine i druge (3-laktam antibiotike i njihove soli, npr. cefaleksin, cefaloridin, cefamandol, cefpodoksim, derivate karbapenema, kao imipenem, monobaktame, kao aztreonan; linkozamide i njihove soli, npr. klindamicin i linkomicin.

[0071] Druga antimikrobna sredstva mogu biti izabrana iz grupe sredstava protiv protozoa, antibakterijskih sredstava i njihovih soli, uključujući metronidazol, tinidazol, nifuratel; ili iz grupe antiseptika, uključujući benzidamin, hloreksidin i slično.

[0072] Antibiotik se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim antibioticima, i / ili sa sredstvima protiv protozoa, i / ili sa antibakterijskim sredstvima, i / ili sa antisepticima, i / ili sa antimikotičkim sredstvima.

[0073] Količina antibiotika, i / ili sredstva protiv protozoa, i / ili antibakterijskog sredstva, i / ili antiseptika, variraće u zavisnosti od njegove strukture i njegove antimikrobne aktivnosti i stope oslobađanja iz tablete. Uopšteno, efikasna količina antibiotika, ili sredstva protiv protozoa, ili antibakterijskog sredstva, ili antiseptika, tj. količina koja je efikasna u ubijanju infektivnog mikroorganizma, koja će generalno biti nekoliko do nekoliko desetina do puta veća od srednje inhibitorne koncentracije (MIC), može se koristiti u kompoziciji u skladu sa predstavljenim pronalaskom. Na taj način, poželjno je daje količina antibiotika, ili sredstva protiv protozoa, ili antibakterijskog sredstva, ili antiseptika, u opsegu od 1 do 1000 mg, poželjnije 5 do 500 mg, najpoželjnije 10 do 250 mg jedinične doze.

[0074] S obzirom na to da je bakterijska vaginoza povezana sa promenom kako vaginalne flore tako i prirodne pH vrednosti vaginalne duplje (koja se povećava od vrednosti od 4 - 5 tipične za zdrave pre-menopauzalne žene do 7), sposobnost vaginalnog oblika doze da održava kiselu pH vrednost na dnevnoj bazi, dalje stvara nepoželjnu sredinu za rast mikroba stimulišući ponovno uspostavljanje prirodnih fizioloških uslova.

[0075] Bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem prema predstavljenom pronalasku su prema tome dizajnirane takođe za oslobađanje farmaceutskih organskih kiselina kao što su mlečna kiselina, jabučna kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina i njihove smeše, pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više lekova.

[0076] Drugi aktivni lekovi koji se mogu ugraditi u bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem koje su predmet predstavljenog pronalaska su: farmakološke aktivne peptidne ili proteinske supstance, uključujući kalcitonin, insulin, dezmopresin, interferone, endorfin i njihove derivate ili fragmente; oslobađajući faktori i oslobađajući hormoni, drugi peptidni hormoni, drugi hormoni, uključujući estrogen i derivate, kao i progesteron i derivate sintetičkog ili prirodnog porekla, antivirusna i druga hemoterapeutska sredstva; antivirusna sredstva koja su poželjno izabrana od aciklovira, penciklovira i slično, podofilotoksin i imikvimod; pri čemu je hormon poželjno izabran iz grupe koju čine estradiol, etinilestradiol, estriol, promestrien, hidroksiprogesteron, progesteron, medroksiprogesteron, dihidrogesteron, nomegestrol, noretisteron, tibolon, testosteron, prasteron, mesterolon ili bilo koji fitoestrogen.

[0077] Kod žena koje imaju hronična stanja ili stanja koja se ponavljaju, može postojati potreba za njihovim lečenjem sa farmaceutski aktivnim sredstvima tokom dužih vremenskih perioda. Međutim, oralne primene nekih lekova mogu biti često neprihvatljive zbog sporednih efekata, niže apsorpcije ili slabe saglasnosti pacijenata sa terapijom. Pored toga, komercijalno dostupni topikalni oblici doze kao što su kreme, gelovi, pene, materični ulošci i tablete ograničeni su njihovim kratkim boravkom u vaginalnoj duplji, što zahteva višestruko dnevno doziranje koje dovodi do slabe saglasnosti pacijenata sa terapijom.

[0078]Bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem zahvaljujući njihovim karakteristikama su prema tome pravi izbor za sprečavanje oralnih sporednih efekata većine lekova, putem njihovog topikalnog oslobađanja osiguravajući tako produženi interval doziranja.

[0079]Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

EKSPERIMENTALNI DEO

PRIMER 1 (Uporedni primer)

[0080]Ciklopiroks olamin 100 mg, bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem serija P06-037, proizvedene su prema poznatom stanju tehnike.

[0081]Kvalitativno-kvantitativna formula prikazana je u tabeli I.

[0082]Postupak se sastoji od mešanja komponenti 1 do 8, nakon čega sledi direktno presovanje sa rotacionom mašinom za tabletiranje (Officine Ronchi). Dobijene su tablete težine 760 mg sa tvrdoćom od 201 N. Sastojci br. 2 i br. 3 su komponente hidrofilnog matriksa (i).

PRIMER 2

[0083]Ciklopiroks olamin 100 mg, bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem serije P06-038, proizvedene su prema navodima iz ovog pronalaska.

[0084]Tablete su pripremljene prema postupku koji je opisan u Primeru 1.

[0085]Kvalitativno-kvantitativna formula prikazana je u tabeli II.

[0086]Sastojci br. 2, 3 i 4 su komponente hidrofilnog matriksa (i).

[0087]Dobijene su tablete težine 760 mg sa tvrdoćom od 248 N.

PRIMER3

[0088]Tablete opisane u Primeru 1 (serija P-06-037) i Primeru 2 (serija P-06-038) podvrgnute su analizi teksture da bi se procenila njihova bioadhezivna performansa i stepen njihovog bubrenja. Testovi za značajne razlike između srednjih vrednosti izvedeni su pomoću „one - way ANOVA". Razlike se smatraju značajnim na nivou od P < 0.05.

[0089]BIOADHEZIVNE osobine su procenjene pomoću analizatora teksture [1] i vaginalna sluzokoža svinje je korišćena kao biološka podloga za simuliranu vaginalnu primenu.

[0090]Za merenje sile odvajanja korišćen je softverski kontrolisan dinamometar (AG/MC Acquati) sa 5 daN ćelijom.

Priprema uzoraka

Vaginalna sluzokoža

[0091]Vaginalna sluzokoža, dobijena iz klanice, oslobođena je vezivnog tkiva sa hirurškim makazama i čuvana na -20°C do upotrebe. Sluzokoža je otopljena pre eksperimentalne upotrebe i pažljivo je ispitana vizuelno za bilo kakva oštećenja pre njenog fiksiranja za čeličnu ploču na dnu aparata za zatezanje, pomoću cijanoakrilatnog lepka. Radi održavanja uzorka hidriranim, sluzokoža je postavljena na filter papir natopljen dejonizovanom vodom i hidratisana sa 1 mL dejonizovane vode 5 min.

Materijal za testiranje

[0092]Kompaktna formulacija od 170 mg dobijena je primenom sile sabijanja od 10 tona za 30 sek. pomoću hidrauličke prese (Glenrothes, UK), opremljene sa ravnim probojcem (prečnika od 11.28 mm).

[0093]Sabijeni materijal za testiranje vezan je za pokretni čelični probojac pomoću cijanoakrilatnog lepka.

[0094]Posle ostvarenja kontakta između komapktne mase i vaginalne sluzokože, konstantna sila od 1.3 N primenjivana je 10 min. Mukoadhezivna performansa je merena prema sili odvajanja koja je potrebna da razdvoji bioadhezivnu kompaktnu masu od sluzokože (maksimalna sila odvajanja) posle izduživanja od 10 mm pri konstantnoj stopi od 0.1 mm/sek. Površine ispod krive sile odvajanja prema izduživanju takođe su određivane tako da predstavljaju rad ili energiju potrebnu za odvajanje dva supstrata. Nerđajući čelični probojac je korišćen kao negativna kontrola.

[0095]Eksperimentalni rezultati su prikazani na Slici 1.

[0096]Rezultati prikazani na Slici 1 pokazuju da obe serije formulacije, serija P-06-037 i P-06-038, poseduju dobra bioadhezivna svojstva. Naročito, najveću bioadheziju osigurala je serija P06-038 proizvedena prema navodima predstavljenog pronalaska. Eksperimentalna razlika u odnosu na seriju P-06-037 je statistički značajna (P<0.05).

[0097]Stepen bubrenja hidrofilnih biadhezivnih vaginalnih tableta procenjivan je pomoću profiliranja analize teksture.

Materijal za testiranje

[0098]Tablete su zalepljene za staklenu pločicu pomoću cijanoakrilatnog lepka. Uzorci su postavljeni u čašu napunjenu sa 200 ml simulanta vaginalne tečnosti (VFS) na sobnoj temperaturi. VFS je pripremljen modifikacijom recepta koji su predložili Owen i Katz

[2]. VFS je sastavljen od sledećih sastojaka (g): NaCl, 3.51; KOH, 1.40; Ca(OH)2, 0.222; mlečna kiselina, 2.00; sirćctna kiselina, 1.00, glicerol, 0.16; urea, 0.4; glukoza, 5.0. Rastvor je podešen do pH od 4.2 primenom HC1.

[0099]Na unapred određenim intervalima, nabubrele kompaktne mase su uzimane za profiliranje teksture, određivanje debljine sloja gela i krive napona - deformacije.

[0100]Kretanje vodenog penetracionog fronta i povećanje debljine sloja gela određivani su pomoću analizatora teksture koji se kontroliše uz pomoć softvera (AG/MC1, Acquati, I) opremljenog sa 50 daN ćelijom. Instrument analizator teksture je dinamometar kontrolisan mikroprocesorom koji registruje kompletan profil krive napona - deformacije, za materijal koji se testira. Sonda je povezana za mernim pretvaračem sile unutar analizatora koji meri silu otpora sa kojom se susreće sonda tokom testa.

[0101]U toku testa, uzorak je postavljen u centar platforme za testiranje. U ovoj studiji je korišćena okrugla čelična sonda prečnika 5 mm sa ravnim vrhom. Brzina sonde je bila 10 mm/min sve dok nije detektovamna površina matriksa na vrednosti sile od 0.2 N (vrednost praga), kada je sonda prodrla u nabubreli matriks brzinom od 10 mm/min. Kada je unapred određena sila detektovana, sonda je automatski vađena na 10 mm/min.

[0102]Eksperimentalni rezultati su prikazani na Slici 2.

[0103]Rezultati prikazani na Slici 2 pokazuju da su tablete serije P-06-038, koje predstavljaju predmet predstavljenog pronalaska, pokazale, posle 15 minuta hidratacije u VFS, veći stepen bubrenja kao što je naznačeno preko potrebnog penetracionog rada. Razlika u odnosu na seriju P-06-037 je statistički značajna (P <0.05).

[0104]Takav veći stepen bubrenja koju su pokazale tablete serije P-06-038 indikativan je za bržu bio-adheziju. Pored toga, smanjena standardna devijacija (SD), oko 1/4 od one poreklom od tableta serije P-06-037, smatra se da osigurava pouzdanijein vivoponašanje bubrenja posle ispravnog postavljanja tableta u vaginalnu duplju.

[0105]Poređenjem grafikona 1 i 2 jasno je da tablete serije P-06-038 pokazuju statistički bolje bioadhezivne osobine povezane sa stepenom bubrenja, pri čemu je stepen bubrenja odgovoran za bržu adheziju za vaginalni epitel.

PRIMER 4

[0106]Ciklopiroks 100 mg, bioadhezivne vaginalne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem serije P-07-022; P-07-039; P-07-049, proizvedene su prema navodima predstvaljenog pronalaska.

[0107]Ciklopiroks granule su dobijene pomoću postupka granulacije iz rastopa, koji je u daljem tekstu detaljno opisan. 286.65 g ciklopiroks USP, 52.50 g PEG 6000, 10.50 g talk, 0.35 g silicijum dioksida napunjeno je u brzo rotirajuću mešalicu (Rotolab Zanchetta -I). Praškovi su mešani 5 minuta na 800 rpm na 20°C, zatim je proizvod T postepeno zagrevan do 65 °C na 800 rpm za oko 30 minuta.

[0108]Proizvod je zatim istovaren, postavljen na tas, ostavljen da se hladi na oko 40°C i prosejan kroz otvore veličine 630 um.

[0109]Dobijene ciklopiroks granule (potentnost 81.9%) zatim su pomešane sa funkcionalnim inertnim puniocima i smeša je tabletirana prema postupku koji koji je opisan u Primeru 1.

[0110]Kvalitativno-kvantitativna formula je prikazana u tabeli III.

[0111]Dobijene su tablete težine 760 mg sa tvrdoćom u opsegu od 315 N (serija P-07-022), 314 N (serija P-07-039) i 265 N (serija P-07-049). Sastojci br. 2, 3 i 4 su komponente hidrofilnog matriksa (i).

PRIMER 5

[0112]Tablete opisane u Primeru 4 (serije P-07-022, P-07-039; P-07-049) podvrgnute su analizi rastvaranja da bi se procenile njihove modifikovane osobine oslobađanja. Upotrebljeni postupak rastvaranja je bio sledeći: USP aparat za rastvaranje 2, 800 mL fosfatnog pufera pH 4.5, 37°C, 50 rpm, n = 6, UV 297 nm. Eksperimentalni rezultati su prikazani na Slici 3.

[0113]Sve serije pokazuju modifikovane osobine oslobađanja. Njihova izračunata T80% (vremenska tačka koja odgovara 80% oslobađanja leka) bila je 141 min (serija P-07-039), 274 min (serija P-07-022), 781 min (serija P-07-049).

PRIMER 6

[0114]Tablete opisane u Primeru 4 (serije P-07-022, P-07-039; P-07-049) podvrgnute su analizi teksture da bi se procenila njihova bioadhezivna performansa. Testovi za značajne razlike između srednjih vrednosti izvedeni su pomoću „one - way ANOVA". Razlike su smatrane značajnim na nivou od P< 0.05.

[0115]Bioadhezivne osobine su procenjivane prema postupku koji je opisan u Primeru 3.

[0116]Eksperimentalni rezultati su prikazani na Slici 4.

[0117]Rezultati prikazani na Slici 4 pokazuju da sve formulacije serije P-07-022; P-07-039 i P-07-049, poseduju bioadhezivne osobine kao što je jasno naznačeno preko njihovog odvajanja u odnosu na kontrolu (nerđajuća čelična sonda). Razlike u odnosu na kontrolu su statistički značajne (PO.05).

REFERENCE

[0118]

[1] Cilurzo F., Minghetti P., Selmin F., CasiraghiA., Montanari L. Polymethacryla salts as new low-swellable mucoadhesive materials, J. Control. rel., 88 (1): 43-53, 2004

[2] Ovven D.H. and Katz D.F., A Vaginal Fluid Simulant. Contraception, 59: 91-95, 1999

Claims (22)

1. Primena hidrofilnog matriksa koji sadrži: a) najmanje jedan derivat poliakrilne kiseline u količinama od 0.5-40% u odnosu na težinu matriksa; b) najmanje jedan celulozni etar; i c) najmanje jedno sredstvo za raspadanje; i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv aktivni element, za proizvodnju formulacije za lečenje genitalnih poremećaja žena, pri čemu je najmanje jedno sredstvo za raspadanje izabrano od modifikovanih celuloza kao što su unakrsno vezana natrijum karboksimetil celuloza, unakrsno vezani polivinilpirolidon kao što je krospovidon, prirodni škrobovi kao što su kukuruzni škrob, škrob od krompira, direktno kompresibilni škrobovi, modifikovani škrobovi kao što su karboksimetil škrobovi i natrijum škrob glikolat, derivati škroba kao što su amiloza, alginska kiselina i natrijum alginat, mikrokristalna celuloza i pri čemu su navedeni genitalni poremećaji žena genitalna hipotrofija, genitalna atrofija, genitalni gubitak elastičnosti, vaginalna suvoća, cervikalne i/ ili vaginalne infekcije uzrokovane gljivama, bakterijama, protozoama ili virusima.

2. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedeno najmanje jedno sredstvo za raspadanje unakrsno vezana natrijum karboksimetil celuloza.

3. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedeni najmanje jedan derivat poliakrilne kiseline prisutan u količinama od 2 - 40%, poželjno od 2-30%, navedeni najmanje jedan celulozni etar u količinama od 30 - 90% i navedeno najmanje jedno sredstvo za raspadanje u količinama od 2 - 50%, u odnosu na težinu matriksa.

4. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedeni najmanje jedan derivat poliakrilne kiseline prisutan u količinama od 1 - 20%, navedeni najmanje jedan celulozni etar u količinama od 40 - 80% i navedeno najmanje jedno sredstvo za raspadanje u količinama od 5 - 40%, u odnosu na težinu matriksa.

5. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedeni najmanje jedan derivat poliakrilne kiseline - poliakrilna kiselina unakrsno vezana sa polialkenil etrima šećera ili polialkohola, poželjno karbomer.

6. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedeni najmanje jedan derivat poliakrilne kiseline - poliakrilna kiselina unakrsno vezana sa divinilglikolom, poželjno polikarbofil.

7. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedeni najmanje jedan celulozni etar izabran od hidroksialkil celuloze, alkil celuloze, karboksimetil celuloze ili njihove soli.

8. Primena prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je navedena hidroksialkil celuloza izabrana iz grupe koju čine hidroksipriopilmetil celuloza, hidroksipropil celuloza i hidroksietil celuloza; i/ili navedena alkil celuloza je izabrana od metil celuloze i etil celuloze.

9. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedena formulacija čvrsta.

10. Čvrsta formulacija prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je navedeni matriks prisutan u količinama od oko 5 - 60%, poželjno 20 - 40%, i navedeni najmanje jedan aktivni element je prisutan u količinama od oko 2- 70%, poželjno 5- 50%, u odnosu na težinu formulacije.

11. Primena prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što sadrži farmaceutski prihvatljive punioce, inertne punioce i/ili adjuvante.

12. Primena prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je navedeni najmanje jedan aktivni element izabran iz grupe koju čine antimikotička sredstva, antibiotici, antivirusna sredstva, antimikrobna sredstva ili hemoterapeutska sredstva i hormoni.

13. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što je navedeno antimikotičko sredstvo izabrano iz grupe koju čine jedinjenja hidroksi-2-piridona, derivati imidazola, derivati poliena, derivati alilamina, derivati triazola, derivati morfolina, jedinjenja griseofulvina, kisela jedinjenja, tolnaftat, flucitozin i njihove soli.

14. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što je navedeno antimikotičko sredstvo ciklopiroks ili ciklopiroks olamin.

15. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time stoje navedeni antibiotik ili drugo antimikrobno sredstvo izabrano iz grupe koju čine aminoglikozidi, tetraciklini, makrolidi, hinoloni, sulfonamidi pojedinačno ili u kombinaciji sa diaminopiridinima, jedinjenjima penicilina, cefalosporinima i drugim p-laktam antibioticima, linkozamidima, sredstvima protiv protozoa, antibakterijskim sredstvima, antisepticima i njihovim solima.

16. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što je navedeni antibiotik izabran iz grupe koju čine nifuratel, metronidazol, tinidazol, klindamicin.

17.Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time stoje navedeno antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koju čine idoksuridin, aciklovir, penciklovir, podofilotoksin ili imikvimod.

18. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što je navedeni hormon izabran iz grupe koju čine estradiol, etinil estradiol, estriol, promestrien, hidroksi progesteron, progesteron, medroksi progesteron, dihidrogesteron, nomegestrol, noretisteron, tibolon, testosteron, prasteron, mesterolon ili bilo koji fitoestrogen.

19. Primena prema patentnom zahtevu 11, naznačena time što je navedeni inertni punilac izabran iz grupe koju čine askorbinska kiselina, mlečna kiselina i njihove soli.

20. Primena prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je navedena čvrsta formulacija - tableta, poželjno bioadhezivna tableta.

21. Primena prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je navedena čvrsta formulacija - formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem.

22. Primena prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što se navedena čvrsta formulacija primenjuje u vaginalnoj duplji.