RS51332B - Derivati indola kao aktivatori ppar - Google Patents

Derivati indola kao aktivatori ppar

Info

Publication number
RS51332B
RS51332B RSP-2010/0315A RSP20100315A RS51332B RS 51332 B RS51332 B RS 51332B RS P20100315 A RSP20100315 A RS P20100315A RS 51332 B RS51332 B RS 51332B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
yield
starting
sulfonyl
expected product
preparation
Prior art date
Application number
RSP-2010/0315A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Binet
Benaïssa BOUBIA
Pierre Dodey
Christiane Legendre
Martine Barth
Olivia Poupardin-Ollvier
Original Assignee
Laboratoires Fournier Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Fournier Sa filed Critical Laboratoires Fournier Sa
Publication of RS51332B publication Critical patent/RS51332B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja indola , na postupke za njihovo dobijanje i na njihovu upotrebu u prevenciji ili lečenju patoloških stanja koja uključuju disfunkciju nuklearnih receptora PPAR-tipa.
Stanje tehnike
[0002] Poznato je da bolesti kardiovaskularnog sistema su važan faktor rizika po zdravlje. Ove bolesti su često nastaju kao posledica visokog nivoa holesterola i/ili triglicerida, tako daje važno održavati ove nivoe ispod vrednosti koje su trenutno prihvaćene od strane lekara.
[0003] U slučaju holesterola, posebno je važno odrediti količine holesterolih vezanih za razilčitei lipoproteine tako da se lečenje prilagodi tome da se ukloni holesterol vezan za LDL. Poznate klase jedinjenja koja se upotrebljavaju za regulaciju ovih parametara uključuju statine, koji su inhibitori HMG CoA reduktaze i koji omogućavaju lečenje ekstremno visokih nivoa LDL-holesterola, i jedinjenja iz klase fibrata, koji deluju aktiviranjem neukearnih receptora PPARa (peroksizom proliferator aktiviranog receptora alfa) i i omogućavaju sniženje nivoa triglicerida i holesterola.
[0004] Ispitivanja nuklearnih receptora PPAR dovela su do indetifikacije 3 podtipa nazvanih PPARa, PPARv i PPAR8. Vezivanjem za tačne fragmente DNK, ovi različiti receptori regulišu ekspresiju ciljnih gena koji kodiraju proteine koji su uključeni u mehanizme za regulaciju metabolizma lipida.
[0005] Tako : • PPARa je u suštini eksprimiran u jetri i uključen je u katabolizam masnih kiselina regulisanjem (3- i co-ooskidacije; • le PPAR8 je ubikvitetno eksprimiran , ali je većim delom prisutan u bubrezima, skeletalnim mišićima , srcu i crevima.
[0006] Kao i drugi receptori tipa PPAR, tako i PPAR8 formira heterodimer sa RXR (retinoidni receptor X) i onda je sposoban da se veže za određene elemente ciljnih gena nukelusa i za kontrolisanje faktora transkripcije. Od različitih ispitivanja posvećenih ovom nuklearnom receptom, pokazano je na primer, da aktivacija PPAR5 omogućava povećanje nivoa HDL- holesterola kod db/db miševa (FEBS letters (2000), 473, 333-336) i insulin -zavisnog gojaznog rezus majmuna i favorizuje efluks holesterola preko Apo Al u humanim ćelijama THP-1, (Proc. Nat. Ac. Sci. USA (2001), 98, 5306- 5311).
[0007] kao rezultat ispitivanja ovih različitih nuklearnih receptora, čini se da jedinjenja koja su sposobna da aktiviraju bilo receptore PPAR a, bilo receptore PPAR 8, ili oba ova receptora sitovremeno, mogu imati ekstremno važan farmakološki profil za lečenje aptoloških stanja kao što su hiperlipidemja, hiperholesterolemija i različite bolesti kardiovaskularnog sistema koje su posledica metaboličkog sindroma.
[0008] Ponaza dokumenta prethodnog stanja tehnike u kojima se pominju ova jedinjenja uključuju npr. dokument WO 97/28149 koji opisuje agoniste receptoraPPAR 8, dokument WO 01/60807 koji opisuje agoniste receptore PPAR a ili dokumenta WO 05/009958 i WO06/060535 koji opisuju jedinjenja indola koja deluju na receptore
PPAR..
[0009]Druge reference uključuju dokumenta WO 02/071827 i Bioorg. Med. Chem. Lett., 14(11) p.2759-2763 (06/2004), opisuju derivate koji moduliraju receptor RXR i njihovu upotrebu u lečenju patoloških stanja koja su uključena u metabolički sindrom.
[0010]Dalje, različita jedinjenaj indola su opisana u drugim dokumentima prethodnog stanja tehnike. Kao recimo: • dokumenta WO 00/46196 i WO 99/07678 opisuju jedinjenja izvedena iz indol-2-karboksilne kiseline zbog njihove anti-inflamatorne aktivnosti; • Dokumenta WO 98/41092 opisuju derivate indol-2-karboksamida koji deluju na bol.
Opis pronalaska
[0011]Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja izvedena od indola koji su aktivatori PPAR, i koja su odabrana od
1. i) jedinjenja formule:
u kojima:
Rai Rbpredstavljaju svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, Ci-C6alkil grupu, CF3, CN, CO-R2, ili OR2grupu ili fenil grupu po izboru supstituisanu sa C1-C4alkil grupom ili CF3grupu;
R2predstavlja Ci-C4alkil grupu, CF3grupu ili fenil grupu po izboru supstituisanu sa C1-C4alkil grupom ili CF3grupom;
R3i R4predstavljaju svaki nezavisno atom vodonika ili Ci-C4alkil grupu;
R predstavlja atom vodonika ili C1-C3alkil grupu;
n= 1,2, ili 3 ;
X predstavlja jednostruku vezu, atom kiseonika ili atom sumpora.
Ar predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten odabran od fenil, naftil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 3,4- dihidro -1,4-benzoksazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4- tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-2-oksohinolinil, 3,4- dihidro -2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidro-indolil, benzofuranil, 2,3-dihidro-benzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4- benzodioksanil ili benzoksazolil grupe, po izboru supstituisanu sa jednim ili više atoma ili grupe atoma odabranih od atoma halogena, Ci-C6alkil grupa, fenil, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amino ili 4- morfolinosulfonil,
2. ii) njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012]Poželjna jedinjenja u skladu sa pronalaskom su prethodno data jedinjenja formule (I) kod kojih je ispunjen bar jedan od sledećih uslova:
• najmanje jedan od Rai Rbnije atom vodonika.
• Ar predstavlja fenil grupu ili heteroaromatičnu grup sa azotom odabranu od sledećih: hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 1,2,3,4- tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4- tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-2-oksohinolinil, indolil, 2,3-dihidro indolil ili benzoksazolil grupa, po izboru supstituisanu jednim ili više atoma ili grupe atoma odabranih od atoma halogena i Ci-Cćalkil grupe, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amino ili 4- morfolinosulfonil grupa ; i nje 1 ili 2.
[0013]Prvu posebnu klasu jedinjenja u skladu sa pronalaskom čine jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja atom kiseonika i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0014]Drugu naročitu klasu jedinjenja u skladu sa pronalaskom čine jedinjenja formule I u kojima X predstavlja jednostruku vezu i bar jedan od R3i R4predstavlja C1-C4alkile grupu, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0015]Treću posebnu klasu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom čine jedinjenja formule I u kojima X predstavlja jednostruku vezu, R3i R4predstavljaju atom vodonika ; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0016]Prema drugom aspektu, pronazak se odnosi na prethodno pomenuta jedinjenja i njihovu upotrebu kao farmakološki aktivne supstance i na farmaceutske kompozicije u kojima su ova jedinjenja prisutna.
[0017]Dalje, pronalazak ser odnosi na upotrebu bar jednog jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni princip (komponentu) za dobijanje leka koji je namenjen za upotrebu u lečenju, posebno za lečenje hiperholesterolemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, dislipidemije, insulinske rezistencije, dijabetesa ili kliničke gojaznosti, kao i kardiovasculairnih bolesti koji su posledica neravnoteže lipotpreina u serumu. Jedinjenja u skladu sa pronalaskom su takođe korisni kao aktivne komponente lekova namenjenih za prevenciju ili lečenje bolesti poevzanih sa endotelnim disfunkcijama, ateroskleroze, infarkta miokada, hipertenzije, cerebrovaskularnih problema, određenih inflamatornih bolesti, npr. na primer reumatoidnog artritisa, i neurodegeneracija, kao što je Alzheimer -ova bolest ili Parkinson -ova bolest.
Detaljan opis pronalaska
[0018]U opisu predmetnog pronalaska, Ci-Cnalkil grupa (nje broj) ima značenje linearnog, razgranatog ili cikličnog ugljovodonika sa 1 do n atoma ugljenika. Kao primer i bez ograničenja, C\- Ce alkil grupa može da bude lineairna ili razgranata grupa opšte formule CnH2n+i kao što je metil, etil, propil, butile, pentile, hexile, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, 1-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1-metilpentil, 1,1-dimetilbutil ili ciklične grupe, opšte formule CnH2n-ikao stoje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentilmetil. Izraz halogen odnosi se na atom fluora, hlora, broma ili joda, pri čemu su atomi fluora i hlora, poželjni.
[0019]Jedinjenja formule(I) u kojima R predstavlja atom vodonika su karboksilne kiseline, koje se mogu uptorebiti u obliku slobodnih kiselina ili u obliku njihovih soli, pri čemu su date soli dobijene kombinovanjem kiseline sa farmaceutski prihvatljivom, netoksičnom mineralnom ili organskom bazom. Primeri minealnih baza kojse se mogu upotrebiti su natrijum, kalijum, magnezijum ili kalcijum. Primeri organskih baza koje se mogu upotrebiti su amini, amino- alkooli, des bazne amino kiseline kao što su lizin ili arginin ili jedinjenja koja nose kvatemernu amonijum grupu, npr. betain ili holin.
[0020]Jedinjenja formule(I) u kojima suostituenti R3i R4su različiti imaju centar asimetrije. Kada je o ovim jedinjenijima reč, pronalazak obuhvata i racemska jedinjenja i svaki od optičkih izomera, razmatrani posebno.
[0021]Poželjna jedinjenja u skladu sa pronalaskom su ona u kojima Ar predstavlja un fenil grupu ili heterocikl sa azotom. Druga poželjna jedinjenja su ona jedinjenja u kojima Rapredstavlja atom halogena ili trifluorometil grupu, kao i ona u kojima nje 1 ili 2.
[0022]Jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se dobiti prema prvom postupku koji se sastoji od:
1. a) primene SONOGASHIRA reakcije (videti na na primer : Tet. Lett., 1975, 4467), gde jedinjenje formule
u kojoj :
Rai Rbpredstavljaju svaki nezavisno atom vodonika, fluora, hlora ili broma, C|-C6alkil en, CF3, CN, CO-R2ili OR2grupu; i
R2predstavlja Ci-C4alkil ili CF3grupu ili fenil grupu po izboru supstituisanu sa C1-C4alkil ili CF3grupom;
reaguje sa acetilenskim derivatom formule
gde :
n = 1, 2, ili 3 ; R-3 i Pmpredstavljaju svaki nezavisno atom vodonika ili Ci-C4alkil grupu; R predstavlja C1-C3alkil grupu; X predstavlja jednostruku vezu, atom kiseonika ili atom sumpora ; u prisustvu kupro jodida, katalizatora baziranog na paladijumu, na primer tetrakis(trifenilfosfin) paladijum i orgnaske baze kao na primer trietilamin, u rastvaraču kao na primer dimetilformamidu (DMF) na temperaturi između 0 i 60°C tokom 2 do 24 h , pri čemu se dobija jedinjenje formule
u kojoj :
Ra, Rb, n, X, R3, Rti R su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; b) deukuje se « nitro » grupa na prethodno datom jedinjenju formule IV, na primer reakcijom stano hlorida u prisustvu etanola i u rastvaraču, kao na primer u etil acetatu, a na temperaturi bliskoj temperaturi ambijenta i tokom 1 do 24 h , dajući tako anilin formule u kojoj : Ra, Rb, n, X, R3, R4i R su kao stoje definisano u polaznim jedinjenj ima ;
c) sledi reakicja jedinjenja formule V sa arilsulfonil hloridom formule
u kojoj :
Ar predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten odabran od fenil, naftil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 3,4- dihidro -1,4-benzoksazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4- tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-2-oksohinolinil, 3,4- dihidro -2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidro benzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4- benzodioksanile ili benzoksazolil grupa po izboru supstituisanih sa jednim ili više atoma ili grupa atoma odabranih od atoma halogena, CrC6 alkil, fenil, CF3, CN, CO-R2, SR2, OR2, NH-COR2, morfolinil, amino ili 4- morfolinosulfonil grupa u prisustvu piridina, na sobnoj temperaturi, tokom 10 do 120 min, dajući tako jedinjenja formule
u kojoj :
Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; d) zatim dolazi do ciklizacije jedinjenja formule VII, na primer reakcijom sa bakar (II) acetatom, (kao na primer J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126- 1136), u rastvaraču kao stoje 1,2-dihloretan na temperaturi koja je bliska temperaturi refluksovanja rastvarača, tokom 4 do 24 h , dajući tako jedinjenja formule
u kojoj :
Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; i e) po potrebi, hidrolizuje se estarska grupa jedinjenja formule Ia, na primer reakcijom sa minealnom bazom kao što je natrijum hidroksid ili litidjum hidroksid, prema procedurama koje su pozante u prosečnom stručnjaku i zatim tretiranjem proizvoda kiselinom dajući tako jedinjenja formule I u obliku slobodne kiseline :
[0023]U prvoj varijanti postupka dobijanja, jedinjenja formulel mogu se dobiti serijama reakcija koje se sastoje od:
a) izvođenja reakcije halogenizacije, poželjno reakcije jodovanja, na anilinu formule
u kojoj :
Rai Rbpredstavljaju svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, ili Cp C6alkil, CF3, CN, CO-R2ili OR2, grupu i R2predstavlja C1-C4alkil ili CF3grupu ili fenil grupu po izboru supstituisanu sa C1-C4alkil ili CF3grupom, Uz dodatak agensa za halogenizaciju , kao na primer benziltrimetilamonijum dihlorjodat, u rastvaraču kao što je dihlormetan ili metanol, na sobnoj temperaturi, tokom 5 do 24 h dajući tako jedinjenja formule
u kojoj :
Rai Rbsu kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; b) reakcijom jedinjenja formule IX sa acetilenskim derivatom formule
u kojoj:
n= 1, 2, ili 3 ;
Rji R4predstavljaju svaki nezavisno atom vodonika ili C1-C4alkil grupu;
R predstavlja C1-C3alkil grupu;
X predstavlja jednostruku vezu, atom kiseonika ili atom sumpora, pod uslovima koji su analogni onim opisanim u koraku a) opšteg postupka dobijanja koji je prethodno opisan,
dajući tako jedinjenja formule
u kojoj :
Ra, Rb, n, X, R3, R4i R su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima ;
c) zatim se ciklizuje prethodno dobijeno jedinjenje formule V pod uslovima koji su analogni onim opisanim u koraku (d) opšteg postupka dobijanja koji je
prethodno opisan dajući tako jedinjenja indola formule
u kojoj :
Ra, Rb, n, X, R3, R4i R su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; d) zatim dolazi do reakcije prethodno dobijenog jedinjenja formule (X) sa arilsulfonil hloridom odgovarajuće formule
u kojoj :
Ar predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten odabran od fenil, naftil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 3,4- dihidro -1,4-benzoksazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4- tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-2-oksohinolinil, 3,4- dihidro -2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidro indolil, benzofuranile, 2,3-dihidro-benzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4- benzodioksanil ili benzoksazolil grupa, po izboru supstituisanih sa jednim ili više atoma ili grupa atoma odabranih od atoma halogena, C,-C6alkil grupa , fenil, CF3, CN, CO-R2, SR2, OR2, NH-COR2, morfolinil, amino ili 4- morfolinosulfonil grupa; U rastvaraču, kao na primer dimetilformamid, na sobnoj temperaturi i tokom 1 do 12 h , generalno posle aktivacije jedinjenja indola formule (X) sa natrijum hidridom, pri čemu se dobija jedinjenje formule (Ia)
u kojoj :
Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima ; i
e) po potrebi, hidrolizuje se estarska grupa jedinjenja formule Ia, na primer reakcijom sa mineralnom bazom kao što je natrijum hidroksid ili litijum hidroksid prema
procedurama koje su pozante prosečnom tručnjaku i zatim tretiranjem proizvoda kiselinom dajući jedinjenje formule I u obliku slobodne kiseline :
[0024]U drugoj varijanti preparativnog potupka, jedinjenja formulel mogu se dobiti serijama reakcija koje se sastoje od :
a) reakcije jedinjenja formule IX
u kojoj :
Rai Rbpredstavljaju svaki nezavisno atom vodonika, fluora, hlora ili broma, ili CrC6 alkil, CF3, CN, CO-R2ili OR2grupu;
R2predstavlja Ci-C4alkile ili CF3grupu ili fenil grupu po izboru supstituisanu sa C1-C4alkile ili CF3grupom,
sa arilsulfonil hloridom formule
u kojoj :
Ar predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten odabran od fenil, naftil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 3,4- dihidro -1,4-benzoksazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4- tetrahidro-2-oksohinolinil, 3,4- dihidro -2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidro- indolil, benzofuranil, 2,3-dihidro- benzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4- benzodioksanil ili benzoksazolil grupa, po izboru supstituisanih sa jednim ili više atoma ili grupa atoma odabranih od atoma halogena, CrC6alkil, fenil, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amino ili 4- morfolinosulfonil grupa, u rastvaraču, kao na primer dimetilformamidu, na sobnoj temperaturi i u trajanju od 1 do 12 h , dajući tako jedinjenje formule
u kojoj :
Ra, Rbi Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima, b) reakcije jedinjenja formule XI sa acetilenskim derivatom formule
u kojoj:
n= 1, 2, ili 3 ;
R.3 i R4predstavljaju svaki nezavisno atom vodonika ili C1-C4alkil grupu;
R predstavlja C1-C3alkil grupu,
X predstavlja jednostruku vezu, atom kiseonika ili atom sumpora, pod uslovima koji su analogni onim opisanim u koraku a) opšteg postupka dobijanja koji je prethodno opisan,
dajući tako jedinjenja formule
u kojoj :
Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima,
c) ciklizacije prethodno dobijenog jedinjenja formule VII, pod uslovima koji su analogni onim opisanim u koraku (d) opšteg postupka dobijanja koji je prethodno
opisan dajući tako jedinjenje indola formule
u kojoj :
Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima, d) po potrebi, hidrolize estarske grupe jedinjenja formule Ia, na primer reakcijom sa mineralnom bazom kao šro je natrijum hidroksid ili lidijum hidrooksid prema procedurama koje su pozante prosečnom tručnjaku i zatim tretiranjem proizvoda kiselinom dajući tako jedinjenje formule I u obliku slobodne kiseline : [00251tokom ovog poslednjeg postupka, moguće je izvesti korake b) i c) kao jednu operaciju.[0026]Jedinjenja formulel u skladu sa pronalaskom u kojima, Ra (ovaj postupak se primenjuje i na Rb) predstavlja po izboru supstituisan fenilni prsten, mogu se dobiti od halogenizovanim jedinjenjima formule
u kojoj :
Rapredstavlja atom halogena, poželjno atom broma, Rb predstavlja atom vodonika, atom fluora ili hlora, ili CrC6alkil, CF3, CN, CO-R2ili OR2grupu;
R2predstavlja Ci-C4alkil ili CF3grupu ili fenil grupu po izboru supstituisanu sa Cj-C4alkil ili CF3grupom;
R3i R4predstavljaju svaki nezavisno atom vodonika ili C1-C4alkil grupu;
R predstavlja C1-C3alkil grupu;
n = 1, 2, ili 3 ;
X predstavlja jednostruku vezu, atom kiseonika ili atom sumpora,
Ar predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten odabran od fenil, naftil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 3,4- dihidro -1,4- benzoksazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4- tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4- tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oksohinolinil, 3,4- dihidro -2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidro- indolil, benzofuranile, 2,3-dihidro -benzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4-benzodioksanil ili benzoksazolil, po izboru supstituisanu sa jednim ili više atoma ili grupa atoma odabranih atoma hlora ili fluora, i Ci-C6alkil, fenil, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amino ili 4- morfolinosulfonil grupa;
sa fenilboronskom kiselinom formule :
u kojoj :
Rxpredstavlja atom vodonika ili C1-C4alkil ili CF3grupu; prema SUZUKI reakicji (videti na primer Chem. Rev.,1995, 95, 2457) u prisustvu tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma i i baze, na primer, natrijum karbonata, u rastvaraču, kao na primer smeši tetrahidrofurana, metanola i vode, na temperaturi između 30 °C i temperature refluksovanja rastvarača, tokom 5 do 24 h, pri čemu se dobij a jedinjenje formule Id
u kojoj :
R, Rb, Rx, X, R3, R4, n i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima.
(0027]Jedinjenja predmetnog pronalaska u obliku soli kiselina formule lb sa mineralnom ili organskom bazom, mogu se dobiti na uobičajeni način primenom metoda koje su poznate prosečnom stručnjaku, na primer mešanjem stehiometrijskih količina kiseline i baze u rastvaraču, kao na primer vodi ili smeši voda /alkohol, i zatim liofilizacijom dobij enog rastvora.
[0028]U nekim prethodno opisanim reakcionim koracima, posebno je pogodno zameniti uobičajene metode zagrevanja, one koje su poznate prosečnom stručnjaku, mikrotalasnim zagrevanjem upotrebom reakcionih sudova koji su prilagođeni ovom tipu reakcije. U ovom slučaju, prosečan strulnjak će razumeti da će vreme"zagrevanja" biti značajno smanjenom u poređenju sa uobičajenim načinom zagrevanja.
[0029]Sledeći primeri za dobijanje jedinjenja formule (I) će doprineti boljem razumevanju pronalaska.
[0030]U ovim primerima, koji ne ograničavaju obim pronalaska, « dobijanje» označava Primere koji opisuju sintezu intermedijera i « primer » označava one primere koji opisuju sintezu jedinjenja formule (I) u skladu sa predmetnim pronalaskom. Od skraćenica, « mM» označava milimol. Tačke topljenja su merene na Kofler-ovom uređaju ili na Mettler aparatu i vrednosti spektra nuklearne magnetne rezonance su okarakterisani hemijskim pomeranjem izračunatim u odnosu na TMS, numeracijom protona povezanih sa signalom i oblikom signala (s je za singlet, d je za dublet, dd je za dvostruki dublet odnosno dublet dubleta, t je za triplet, q je za kvadruplet, quin je za kvintuplet, m je za multiplet). Naznačena je radna frekvenca i rastvarač za svako jedinjenje. Sobna temperatura je 20°C ± 5°C. u određenim slučajevima, struktura jedinjenja je potvrđena masenom spektroskopijom posle tečne hromatografije (kuplovane LC/MS); merenja su izvedena na UPTISPHERE HDO koloni sa fazom HDO (kolona 50 x 2 mm x 3 um), brzina protoka 0,6 ml/mn (split 1/3), mobilna faza: A = H2O + 0,5 % TFA (trifluorsirćetna kiselina), B = Acetonitril + 0,5 % TFA (rpogramiranje gradijenta : B = 10 do 90 % u toku 7 mn, zatim plato 90 % u toku 2 mn, zaim povratak na 10 % u toku 1 mn i stabilizacija na 10 % u trajanju od 3 mn ; radna temperatura = 45 °C ; UV detekcija : 210 do 260 nm. Maseni spektar je dobijen pomoću jonizacionog ESI+, spreja: 3500 V, temperatura bloka: 130 °C, desolvatacija : 230 °C i desolvatacioni gas : 600 l/h, gasna konusna cev 100 l/h i napon: 10V/30V/60V. Rezultati su izraženi kao masa (m/z) i retencino vreme (Tr).
DOBIJANJE 1
metil estar 5-(5-hlor-2-nitrofenil)-4- pentinske kiseline ,
[0031] Pomešano je 35,5 g (125 mM) 4- hlor-2-jod-l-nitrobenzena, 510 ml trietilamina, 2,88 g (2,5 mM) tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, 0,72 g kupro-jodida i 50 ml dimetilformamida (DMF). Zatim je uz mešanje, na sobnoj temperaturi, dodato 14 g (125 mM) metil estra 4- pentinske kiseline i reakciona smeša je mešana tokom 24 h na sobnoj temperaturi. Doadto je 100 ml toluena i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskikom. Upaenom ostatku dodato je 150 ml etil acetat i 80 ml u obliku slobodne kiseline N. Organska faza je dovojena i isprana vodom i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje braon boje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom cikloheksan /etil acetat (9/1 ; v/v). Dobijeno je 21,5 g očekivanog proizvoda u obliku žute čvrste supstance (prinos : 65 %). T.T. = 75-78 °C.
DOBIJANJE 2
metil estar 5-(2-amino-5-hlorfenil)-4- pentinske kiseline,
[0032] U balon sa okruglim dnom dodato je 90,6 g (400 mM) stano hlorida, 70 ml etil acetata i 22 ml etanola. Smeša je mešana tokom 15 min na sobnoj temperaturi zatim je polako dodat rastvor 21,5 g (80 mM) jedinjenja dobijenog u DOBIJANJU 1. Reakciona smeša je mešana tokom 24 h na sobnoj temperaturi zatim je dodata smeša 200 g leda i 200 ml N rastvora natrijum hidroksida. Dobijena smeša je 2 puta ekstrahovana sa 200 ml etil acetata; kombinovane organske faze su isprane vodom, osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom cikloheksan /etil acetat (80/20 ; v/v). tako je dobijeno 9,1 g očekivanog jedinjenja u obliku čvrste supstance narandžasto-žute boje (prinos = 30 %).
T.T. = 67 °C.
DOBIJANJE 3
metil estar |5-hlor-2-(fenilsulfonilamino)-fenil]-4- pentinske kiseline ,
[0033] Rastvor 1,2 g (5 mM) jedinjenja dobijenog prema DOBIJANJU 2 u 15 ml piridina i dodato je 0,77 ml (6 mM) benzensulfonil hlorida. Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom cikloheksan /etil acetat (8/2 ; v/v). Ovako je dobijeno 1,8 g očekivanog jedinjenja u obliku bež čvrste supstance (prinos = 95<%>)<.> 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,56 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 7,28-7,36 ( m, 3H), 7,54-7,72 (m, 5H), 9,69 (s, IH).
Primer 1
metil estar 5-hlor-l-(feniIsulfonil)-l//-indol-2-propionske kiseline ,
[0034] Pripremljen je rastvor 300 mg (0,79 mM) estra dobijenog prema DOBIJANJU 3 u 35 ml 1,2-dihloretana i dodato je 15 mg (0,08 mM) bakar (kupri) acetata i smeša je refluksavana tokom 24 h, uz mešanje. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i preostala viskozna čvrsta supstanca je prečišćena eluiranjem hromatografijom na silika gelu eliuranjem smešom toluen/etil acetat (9/1 ; v/v). Ovako je dobijeno 230 mg jedinjenja u obliku žute čvrste supstance (prinos = 77 %). T.T. = 93-96 °C.
Primer 2
5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propionska kiselina
[0035] Pomešano je 180 mg (0,46 mM) estra dobijenog prema primeru 1 sa 16 ml THF i 4 ml vode, i dodato je 20 mg (0,48 mM) litijum hidroksida (LiOH, 1 H20) Smeša je mešana u trajanju od 3 h na sobnoj temperaturi, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku koji je zaostao posle uparavanja dodato je 10 ml vode i rastvro je zakišeljen dodatkom 1N rastvora hlorovodonične kiseline. Beli talog je je ekstrahovan etil acetatom i organska faza je odvojena, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovako je dobijeno 160 mg jedinjenja u obliku čvrste supstance (prinos = 93 %).
T.T.= 165-168 °C.
Primer 2a
5-hIor-l-(fenilsulfonil)-lflr-indol-2-propionska kiselina, natrijumova so
[0036j Pomešano je 114 mg (0,313 mM) kiseline dobijen u primeru 2 sa 10 ml vode i 0,313 ml Nrastvora natrijum hidroksida. Dodato je, uz mešanje, nekoliko kapi metanola pri čemu je dobijen rastvor. Smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi i zatim delimično koncentrovana pod sniženim pritiskom. Preostali rastvor je zatim profiltriran i liofilizovan. Ovako je dobijeno 115 mg očekivane soli u obliku finog belog praha (prinos = 95%).
F> 250 °C.
DOBIJANJE 4
2-jod-4- (trifluorometil)anilin
[0037] Pripremljen je rastvor 5 g (31 mM) 4- (trifluorometil)anilina u 90 ml metanola i 30 ml dihlormetana i dodato je 3,56 g (35,6 mM) kalcijum karbonata. Zatim je u porcijama uz mešanje i na sobnoj temperaturi, dodato je 14,9 g (42,7 mM) trimetilbenzil-amonijum dihlorojodida. Reakcioni medijum je mešan u trajanju od 24 h na sobnoj temperaturi, i profiltriran kako bi se uklonile mineralne soli. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom cikloheksan /etil acetat (8/2 ; v/v). Ovako je dobijeno 6,65 g očekivanog jedinjenja u obliku narandžastog ulja (prinos = 75 %). "H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 = 5,0 (s, 2H), 6,82(d, J=5,5 Hz, IH), 7,38(dd, J=5,5 Hz, 1,3 Hz, IH), 7,79 (d, J = 1,3 Hz, IH).
DOBIJANJE 5
metil estar 5-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4- pentinske kiseline
[0038] Pripremljen je rastvor 1,5 g (5,23 mM) jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 4, 0,644 g (5,75 mM) 4- metil pentinoata i 90 mg (0,13 mM) dihlor-bis(tirfenilfosfin) paladijuma u 1 ml dimetilformamida i 2 ml dietilamina, i dodato je 50 mg (0,26 mM) kupo jodida. Reakciona smeša je ozračena u mikrotalsanoj prećnic na 120 °C u trajanju od 10 minuta. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i ostatak dobijen posle uparavanje je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom cikloheksan /etil acetat (8/2 ; v/v). Ovako je dobijeno 1,16 g očekivanog jedinjenja u obliku narandžastog ulja (prinos = 82 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 2,65-2,75 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 6,78 (d,J=8,3Hz, IH), 7,31 (d,/= 8,3 Hz, IH), 7,33 (s, IH).
DOBIJANJE 6
metil estar 5-(trifluorometil)-li/-indol-2-propionske kiseline ,
[0039] Pripremljen je rastvor 1,16 g (4,28 mM) estra dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 5 u 5 ml 1,2-dihloretana i dodato je 1,3 g (6,4 mM) kupri acetat. Reakciona smeša je ozračena u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C u trajanju od 30 minuta, i zatim ohlađena i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovako je dobijeno 1 g očekivanog jedinjenja u obliku čvrste supstance braon boje (prinos = 86 %).
T.T. = 106- 108 °C.
Primer 3
metil estar l-(fenilsulfonil)-5-(trilfuorometil)-l//-indol-2- propionske kiseline,
[0040]Dodato je 0,18 g (4,6 mM) natrijum hidrida ( 60 % disperzija u ulju) u rastvor lg (3,69 mM) estra dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 6, na 0 °C. Smeša je mešana tokom 15 mn i takođe na 0 °C,dodato je 0,98 g (5,5 mM) benzensulfonil hlorida. Smeša mešana u trajanju od 30 mn na sobnoj temperaturi, i zatim je dodato lOOml 15 %vodenog rastvora amonijum hlorida . Smeša je ekstrahovana 3 puta sa 50 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Rezidulano je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom cikloheksan /etil acetat (8/2 ; v/v). Ovako je dobijeno 0,95 g očekivanog proizvoda u obliku ulja, koje kristališe u obilku narandžastih zvezdica (prinos = 62 %). T.T. = 81-83 °C.
Primer 4
1- (fenilsuIfonil)-5-(trifluorometil)-li/-indol-2-propionska kiselina
[0041]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 3, očekivani proizvod je dobijen u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 85 %).
T.T. = 170-172 °C.
DOBIJANJE7
metil estar 5-(2-amino-5-bromofeniI)-4- pentinske kiseline ,
[0042]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 4- bromo-2-jodanilina, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žutog ulja (prinos = 23 %).
'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 2,61-2,74 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,63(dd, J=8,3 Hz, 0,7 Hz, IH), 7,1-7,2 (m, 2H).
DOBIJANJE8
metil estar 5-bromo-17/-indol-2-propionske kiseline ,
[0043JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 7, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance braon boje (prinos = 98 %).
<l>H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,75 (t,J=7,3 Hz, 2H), 2,98 (t,J =7,2 Hz, 2H) , 3,60 (s, 3H), 6,14 (s, IH), 7,1(dd, J= 8,5 Hz, 1,9 Hz,IH), 7,2 (d, J =8,5 Hz, IH), 7,58 (d, J =1,9 Hz, IH), 11,1 (s, IH).
Primer 5
metil estar 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propionske kiseline
[0044]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 8, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku svetle braon čvrste supstance (prinos = 25 %).
T.T.= 109-113 °C.
Primer 6
5-bromo-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propionska kiselina
[0045]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 5, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 81 %).
T.T.= 188-190 °C
Primer 7
metil estar l-(fenilsulfonil)-5-[4- (trifluorometil)fenil]-l//-indol2-propionske kiseline
]0046]Pripremljen je rastvor 0,5 g (1,18 mM) estra dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 5 i 0,68 g (0,59 mM) tetrakis-(trifenilfosfin)paladijuma i 5 ml THF i dodat je rastvor 0,84 g (4,4 mM) 4- (trifluorometil)fenilboronske kiseline u 2,5 ml metanola, zatim je dodat rastvor 282 mg (2,6 mM) natrijum karbonata u 1 ml vode . Smeša je zatim mešana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 24 h . Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa 20 ml dihlormetana i osušena iznad magenzijum sulfata. La Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatku posle uparavanja dodat je rastvor 50 ml etil etra. Dobijeni rastvor je tri puta ispran sa 15 ml 1N rastvorom natrijum hidroksida, i zatim vodom dok frakcije od ispiranja nisu neutralne, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom . Rezidualno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom cikloheksan/etil acetat (85/15 ; v/v). Ovako je dobijeno 57 mg očekivanog jedinjenja u obliku ulja bež boje (prinos = 10 %).
<]>H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,84 (t,J=7,1 Hz, 2H), 3,32 (d,7=7,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 6,68 (s, IH), 7,56- 7,71 (m, 5H), 7,78-7,91 (m, 6H), 8,13 (d, IH).
Primer 8
l-(fenilsulfonil)-5-[4- (trifluorornetil)feniI]-li/-indol2-propionska kiselina
[0047]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 7, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 76 %).
T.T. = 162 °C.
DOBIJANJE 9
metilestar5-(2-nitrofenil)-4- pentinske kiseline
[0048] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 1, polazeći od l-jod-2-nitrobenzena, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 53<%>)<.>
T.T. = 44- 46 °C.
DOBIJANJE 10
metil estar 6- (5-hlor-2-nitrofenil)-5-heksinske kiseline
[0049]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 1, polazeći od metil estra 5-heksinske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja (prinos = 73<%>)<.> 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,81 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,69 (dd, IH), 7,81 (d, IH), 8,09 (d, IH).
DOBIJANJE 11
metilestar7-(5-hlor-2-nitrofenil)-6- heptinske kiseline
[0050] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 1, polazeći odmetil estra 6- heptinske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja (prinos = 98 %).<]>H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,34- 1,73 (m, 4H), 2,36 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 7,66 (dd, IH), 7,79 (d, IH), 8,09 (d, IH).
DOBIJANJE 12
metil estar 5-(2-aminofenil)-4- pentinske kiseline
[0051]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 9, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 53 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 2,67 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,46 (m, IH), 6,65 (dd, IH), 7,02 (m, 2H).
DOBIJANJE13
metilestar 6- (2-amino-5-hlorfenil)-5-heksinske kiseline
[0052] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 10, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 41 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,83 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,67 (d, IH), 7,03 (dd, IH), 7,08 (d, IH).
DOBIJANJE 14
metil estar 7-(2-amino-5-hlorfenil)-6- heptinske kiseline
[0053] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 11, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 68 %).
T.T. = 66°C.
DOBIJANJE 15
metil estar 5-(2-amino-5-fluorofenil)-4- pentinske kiseline
[0054] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 4- fluoro-2-jod-anilina, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon čvrste supstance (prinos = 45<%>)<.> <!>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,6- 2,75 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,6- 6,7 (m, IH), 6,8-6,85 (m, 2H).
DOBIJANJE 16
metil estar 5-(2-amino-4,5-dihlorfenil)-4- pentinske kiseline
[0055] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 4,5-dihlor-2-jod-anilina, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež kristala (prinos = 87 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,65-2,75 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 6,87 (s, IH), 7,24 (s, IH).
DOBIJANJE 17
metil estar 5-(2-amino-5,6- dihlorfenil)-4- pentinske kiseline
[0056] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 3,4-dihlor-2-jod-anilina, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 49<%>)<.>
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,6- 2,8 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 7,20 (d, IH).
DOBIJANJE 18
metilestar5-[2-amino-4- (trifluorometil)fenil]-4-pentinske kiseline
[0057] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 5-(trifiuorometil)-2-jod-anilina, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandastih kristala (prinos = 71 %).
T.T. = 42°C.
DOBIJANJE19
metil estar 5-(2-amino-5-acetilfenil)-4- pentinske kiseline
[0058]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 4- amino-3-jodacetofenona, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 39 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 2,39 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,69 (d, IH), 7,64 (dd, IH), 7,69 (d, IH).
DOBIJANJE 20
metil estar 5-(2-amino-4- hlor-5-fluorofenil)-4-pentinske kiseline
[0059] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 5-hlor-4-fluoro-2-jodanilina, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon kristala (prinos = 81<%>)<.>
T.T. = 67-68 °C.
DOBIJANJE 21
metil estar 5-(2-amino-5-cijanofenil)-4- pentinske kiseline
[0060]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 4- amino-3-jodbenzonitrila, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 52 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 2,65-2,75 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 6,27 (s, 2H), 6,73 (d, IH), 7,38 (dd, IH), 7,46 (d, 1 Hz, IH).
DOBIJANJE22
metil estar 5-(2-amino-5-benzoilfenil)-4- pentinske kiseline
[0061] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 4- amino-3-jodbenzofenona, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 54 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 =2,63-2,73 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 6,28 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 7,47-7,61 (m, 7H).
DOBIJANJE23
metilestar5-(2-amino-3,5-dihlorfeniI)-4- pentinskekiseline
[0062]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od 2,4-dihlor-6-jodanilina, dobijen je očekivani proizvod u obliku tamnog ulja (prinos = 87 %). "H NMR (DMSOd6, 300 MHz) S = 2,6- 2,8 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,13 (d, IH), 7,33 (d, IH).
DOBIJANJE 24
metilestar5-[2-[(feniIsulfonil)amino]fenil|-4-pentinske kiseline
[0063]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 12, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 82%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,57 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 7,13 (m, IH), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,71 (dd, 2H), 9,49 (s, IH).
DOBIJANJE25
metilestar5-[5-hlor-2-[[(4- metilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0064[Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od p-toluensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 85 %).
'H NMR (DMSOds, 250 MHz) 5 = 2,35 (s, 3H), 2,56 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 7,31 (m, 5H), 7,59 (d, 2H), 9,57 (s, IH).
DOBIJANJE 26
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(2,3-dihlorfenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0065]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 2,3-dihlorbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 85 %).
T.T. = 64°C.
DOBIJANJE27
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(3-metilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0066] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od m-toluensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 82 %).
T.T. = 69°C.
DOBIJANJE 28
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(2,4- dihlorfenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0067] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 2,4-dihlorbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 96 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,56 (s, 4H), 3,64 (s, 3H), 7,27 (dd,J=8,4, 0,78 Hz, IH), 7,36 (m, 2H), 7,58 (dd, IH), 7,84 (d, IH), 7,89 (s, IH), 10,06 (s, IH).
DOBIJANJE 29
metil estar 5-[5-hlor-2-[[[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0068] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-(trifluorometil)benzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičaste čvrste supstance (prinos = 50 %).
T.T. = 80°C.
DOBIJANJE 30
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- metoksifenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0069] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-metoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 84 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 2,58 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,36 (dd, IH), 7,63 (m; 2H), 9,47 (s, IH).
DOBIJANJE31
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- acetilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0070] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-acetilbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež čvrste supstance (prinos = 59 %).
T.T. = 88°C.
DOBIJANJE 32
metil estar 5-[2-[([l,l'-bifenil]-4- ilsulfonil)amino]-5-hlorfenil]-4- pentinske kiseline
[0071] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od (1,1'-bifenil]-4- ilsulfonil hlorida, on dobijen je očekivani proizvod u obliku bež čvrste supstance (prinos = 81 %).
T.T. = 93°C.
DOBIJANJE 33
metil estar 5-[5-hlor-2-[[[2-(trifluorometil)fenillsulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0072] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 2-(trifluorometil)benzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 73 %). "H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,56 (s, 4H), 3,63 (s, 3H), 7,27-7,42 (m, 3H), 7,83 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 9,95 (s, IH).
DOBIJANJE 34
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(3-metoksifenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0073] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 3-metoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 86 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,56 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,12-7,31 (m, 4H), 7,37 (dd, IH), 7,44 (m, IH), 7,69 (s, IH), 9,69 (s, IH).
DOBIJANJE 35
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0074]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorida, on dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 92 %).
LC/MS : m/z= 438 ; Tr = 5,97 mn.
DOBIJANJE 36
metil estar 5-[5-hlor-2-[[[4- (l,l-dimetiletil)fenil]sulfoniI]amino]fenil]-4- pentinske
kiseline
[0075]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-tert-butilbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 88 %).
LC/MS : m/z= 434 ; Tr = 6,89 mn.
DOBIJANJE37
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- etilfeniI)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0076]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-etilbenzensulfonil hlorid, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 37<%>)<.>
LC/MS : m/z= 406 ; Tr = 6,40 mn.
DOBIJANJE38
metil estar 5-[5-hlor-2-[[[4- (l-metiletil)fenil]sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske
kiseline
[0077]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-isopropil benzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 92 %).
LC/MS : m/z= 420 ; Tr = 6,95 mn.
DOBIJANJE 39
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- propilfenil)suifonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0078]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-propilbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 22 %).
LC/MS : m/z= 420 ; Tr = 6,92 mn.
DOBIJANJE 40
metil estar m 5-[5-hlor-2-[[(4- pentilfeniI)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0079] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-pentilbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 88 %).
LC/MS : m/z= 448 ; Tr = 7,61 mn.
DOBIJANJE 41
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0080]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 3,5-dimetilbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 92 %).
LC/MS : m/z= 406 ; Tr = 6,70 mn.
DOBIJANJE 42
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(2,4,6- trimetilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske
kiseline
[0081]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorida, on dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 23 %).
LC/MS : m/z= 420 ; Tr = 6,66 mn.
DOBIJANJE 43
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- hlorfenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0082]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-hlorbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 56 %).
LC/MS : m/z= 412 ; Tr = 6,27 mn.
DOBIJANJE 44
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- fluorofenil)sulfonil]amino]feniI]-4- pentinske kiseline
[0083]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-fluorobenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 28 %).
LC/MS : m/z= 396 ; Tr = 5,99 mn.
DOBIJANJE 45
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- hlor-3-metilfenil)sulfonil] amino]fenil]-4- pentinske
kiseline
[0084]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4- hlor-3-metilbenzensulfonil hlorida , dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 59 %).
LC/MS : m/z= 426 ; Tr = 6,80 mn.
DOBIJANJE 46
metil estar 5-[5-hlor-2-[[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil] amino]fenil]-4- pentinske
kiseline
[0085]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 3-(trifluorometil)benzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 50 %).
LC/MS : m/z= 446 ; Tr = 6,58 mn.
DOBIJANJE 47
metil estar 5-[2-[[[4- (acetilamino)fenil]sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-4- pentinske
kiseline
[0086]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4 acetilamino)benzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžaste čvrste supstance (prinos = 74 %).
LC/MS : m/z= 435 ; Tr = 5,15 mn.
DOBIJANJE 48
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- cijanofenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0087]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-cijanobenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 87 %).
LC/MS : m/z= 403 ; Tr = 5,71 mn.
DOBIJANJE 49
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- fcnoksifenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0088]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4-fenoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 71 %).
LC/MS : m/z= 470 ; Tr = 6,67 mn.
DOBIJANJE 50
metil estar 5-[5-hlor-2-[(l-naphtalenilsulfonil)amino]fenil)-4- pentinske kiseline
[00891Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 1-naftalensulfonil hlorida, on dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja (prinos = 89 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,15 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 7,18 (s, IH), 7,34 (s, 2H), 7,62 (m, 3H), 8,01 (dd, IH), 8,04 (d, IH), 8,22 (d, IH), 8,72 (d, IH), 10,01 (s, IH).
DOBIJANJE 51
metilestar5-[5-hlor-2-[(2-naphtalenilsulfonil)amino]fenil[-4-pentinskekiseline
[0090] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 2-naftalensulfonil hlorida, on dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 22%).
LC/MS : m/z= 428 ; Tr = 6,63 mn.
DOBIJANJE52
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(4- metil-l-naphtalenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinske
kiseline
[0091]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 4- metil-1-naftalensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 77<%>)<.> 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,24 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 7,25 (s, IH), 7,33 (s, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,68 (m, 2H), 7,93 (d, IH), 8,15 (m, IH), 8,75 (m, IH), 9,91 (s, IH).
DOBIJANJE53
metil estar5-[2-[[[5-(acetilamino)-l-naphtaIenil]sulfonil]amino]5-hlor-fenil|-4-pentinske kiseline
[0092] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 5-(acetilamino)-l-naftalensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 94 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,18 (s, 3H), 2,23 (t, 2H), 2,41(t, 2H), 3,62 (s, 3H), 7,18 (s, IH), 7,32 (s, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,76 (d, IH), 8,04 (dd, IH), 8,35 (d, IH), 8,58 (d, IH), 10,03 (s, IH).
DOBIJANJE 54
metilestar5-[5-hlor-2-[(8-hinolinilsulfonil)amino]fenil]-4- pentinske kiseline
[0093J Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 8-hinoleinsulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 76
<%>)<.>
LC/MS : m/z= 429 ; Tr = 5,96 mn.
DOBIJANJE 55
metil estar 6- [5-hlor-2-[(fenilsulfonilamino)fenil]-5-heksinske kiseline
[0094]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 13, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžaste čvrste supstance (prinos = 66 %).
T.T. = 90°C.
DOBIJANJE56
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(2,3-dihIorfenil)sulfonil]amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0095]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2,3-dihlorbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 87 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 =1,72 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,39 (s; IH), 7,48 (t, IH), 7,79 (d, IH), 7,90 (d, IH), 10,28 (s, IH).
DOBIJANJE57
metil estar6-[5-hlor-2-[[(4- metoksifenil)sulfonil]amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0096]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 4-metoksibenzensulfonil hlorids, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 43 %).
'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,73 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,04 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 9,57 (s, IH).
DOBIJANJE58
metilestar 6-[5-hlor-2-[(8-hinolinilsulfoniI)amino]fenil]-5-heksinskekiseline
[0097]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 8-hinoleinsulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 48<%>)<.> 'H NMR (DMSOdft, 300 MHz) 8 = 1,77 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 7,29 (s, 2H), 7,43 (d, IH), 7,75 (m, 2H), 8,32 (d, IH), 8,39 (d, IH), 8,55 (d, IH), 9,01 (s, IH), 9,08 (d,
IH).
DOBIJANJE59
metilestar 6- [5-hlor-2-[[[4- (l-metiletil)fenil]sulfonil]amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0098] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 86 %). <!>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,20 (d, 6H), 1,71 (m, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,73 (m, IH), 3,61 (s, 3H), 7,26- 7,62 (m, 5H), 9,71 (s, IH).
DOBIJANJE 60
metil estar 6- [5-hlor-2-[(2-naphtalenilsulfonil)amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0099] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2-naftalensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 69<%>)<.> 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,59 (m, 2H), 2,20 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,32, (t,J=7,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 7,08-7,34 (m, 3H), 7,63-7,74 (m, 3H), 7,99-8,33 (m, 3H), 9,91 (s,
IH).
DOBIJANJE 61
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(3,5-dimetilfenil)sulfoniI]amino]feniI]-5-heksinske kiseline
[0100] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 3,5-dimetilbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 71 %).
T.T. = 92-94 °C.
DOBIJANJE 62
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(3-metoksifeniI)suIfonil]amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0101] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 3-metoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 82 %).
T.T. = 71-76°C.
DOBIJANJE 63
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(2,5-dimetoksifeniI)sulfonil]amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0102] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha
(prinos = 80 %).
T.T.= 115-117°C.
DOBIJANJE 64
metil estar 6- [5-hlor-2-[(l-naphtalenilsulfonil)amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0103]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 1-naftalensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 81<%>)<.>
T.T. = 93-95 °C.
DOBIJANJE 65
metil estar 5-fluoro-l/f-indol-2-propionske kiseline
[0104]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 15, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 71 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,75 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,14 (dd, IH), 6,82 (ddd, IH), 7,15 (dd, IH), 7,25 (dd, 4,68 Hz, IH), 11,02 (s, IH).
DOBIJANJE 66
metil estar 5,6- dihlor-l//-indol-2-propionske kiseline
[0105]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 16, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance braon boje (prinos = 100 %).
T.T. = 142°C.
DOBIJANJE 67
metil estar 4,5-dihlor-l//-indol-2-propionske kiseline
[0106]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 17, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance braon boje (prinos = 90 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,78 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,24 (s, IH), 7,17 (d, IH), 7,29 (d, IH) ll,49(s, IH).
DOBIJANJE 68
metil estar 6- (trifluorometil)-l//-indol-2-propionske kiseline
[0107]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 18, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 91 %).
T.T. = 108-110 °C.
DOBIJANJE 69
metil estar 5-acetil-l//-indol-2-propionske kiseline
[0108]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 19, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 91 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,57 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,32 (s, IH), 7,34 (d, IH), 7,66 (dd, IH), 8,15 (d, IH), 11,33 (s, IH).
DOBIJANJE 70
metil estar 6- hlor-5-fluoro-l//-indol-2-propionske kiseline
[0109]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 20, dobijen je očekivani proizvod u obliku sive čvrste supstance (prinos = 92 %).
T.T. = 138-139°C.
DOBIJANJE 71
metil estar 5,7-dihlor-li/-indol-2-propionske kiseline
[0110]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 23, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance braon boje (prinos = 30 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,77 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,26 (s, IH), 7,15 (d, IH), 7,47 (d, IH), 11,47 (s, IH).
DOBIJANJE 72
metil estar 5-cijano-li/-indol-2-propionske kiseline
[0111]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 21, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 72 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,77 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,33 (s, IH), 7,35 (dd, IH), 7,35 (dd, 1,6 Hz, IH), 7,4 (d, IH), 7,93 (d, IH), 11,56 (s, IH).
DOBIJANJE 73
metilestar5-benzoil-l//-indol-2-propionskekiseline
[0112]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 22, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance braon boje (prinos = 44 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 2,77 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,33 (s, IH), 7,42 (d, IH), 7,45-7,75 (m, 7H), 7,86 (d, IH), 11,42 (s, IH).
DOBIJANJE74
metil estar7-[5-hlor-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil]-6-heptinske kiseline
[0113]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 14, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 54 %). <l>U NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,55 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,61 (m, 5H), 9,75 (s, IH).
DOBIJANJE75
metilestar 6-[5-hlor-2-[[(3,4- dihidro-4- metil-2/7-1,4-benzoksazin-7-il)sulfonil]
amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0114]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 3,4-dihidro -4- metil-2//-l,4- benzoksazin-7-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 88 %).
T.T.= 131-133°C.
DOBIJANJE76
metilestar 6-[5-hlor-2-[[[l,2,3,4- tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-7-
izohinolinil]suIfoniI]amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0115] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-7-izohinolinesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 89 %). <*>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,70-1,75 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 4H), 3,0 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,30-7,35 (m, 4H), 7,60 (dd, IH), 7,65 (d, IH), 9,80 (s, IH).
DOBIJANJE77
metil estar 6-[5-hlor-2-[[(2,3-dihidro -1,4-benzodioksin-6- iI)sulfonil]amino] fenil]-5- heksinske kiseline
[0116]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od (2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 95 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) d = 1,70-1,81 (m, 2H), 2,37-2,51 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 4,25-4,32 (m, 4H), 6,59-7,37 (m, 6H), 9,63 (s, IH).
DOBIJANJE78
metil estar6-[5-hIor-2-[[(6- benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0117] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 6-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 63 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,56- 1,66 (m, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,27-7,39 (m, 3H), 7,79 (d, IH), 8,21 (d, IH), 8,60 (s, IH), 9,61 (s, IH), 9,97 (s,
IH).
DOBIJANJE 79
metil estar 6- [5-hlor-2-[[[6-(4- morfolinil)-3-piridinil]sulfonil]amino]fenil]-5-hcksinske kiseline
[0118]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 6- (4-morfolinil)-3-piridinesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 66 %). <*>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,69-1,79 (m, 2H), 2,36- 2,51 (m, 4H), 3,55-3,58 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,64- 3,68 (m, 4H), 6,87 (d, IH), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,64 (dd, IH), 8,30 (d, IH), 9,58 (s, IH).
DOBIJANJE 80
metilestar 6- [5-hlor-2-[[(3,5-dimetil-4- isoksazolil)sulfonil]amino] fenil]-5-heksinske kiseline
[0119]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 3,5-dimetil-4- izoksazolesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 62%).
T.T.= 107-109°C.
DOBIJANJE81
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(l,3,5-trimetil-l//-pirazol-4- iI)sulfonil]amino| fenil]-5-heksinske kiseline
[0120]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 1,3,5-trimetil-l//-pirazole-4- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 86 %).
'H NMR (DMSOdć, 250 MHz) 5 = 1,73-1,81 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (d, 2H), 2,42 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 7,31-7,41 (m, 3H), 9,38 (s, IH).
DOBIJANJE82
metilestar 6- [5-hIor-2-[[(l-metil-l//-imidazoI-4- il)sulfonil]amino] fenil]-5-heksinske kiseline
[0121] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 1- metil-l//-imidazole-4- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 89 %).
T.T. = 76- 79°C.
DOBIJANJE 83
metil estar 6- [2-[(2,l,3-benzotiadiazol-4- il)sulfonil]amino]-5-hlor- fenil]-5- heksinke kiseline
[0122[ Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2,1,3-benzotiadiazol -4- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 87 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,49-1,59 (m, 2H), 2,03 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,82(dd, IH), 8,13 (dd, IH), 8,37 (dd, IH), 9,83 (s, IH).
DOBIJANJE84
metil estar 6- [2-[(2,l53-benzotiadiazol-5-il)sulfonil]amino]-5-hlor- fenil]-5 - heksinske kiseline
[0123] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2,1,3-benzotiadiazol-5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 22 %). <*>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,52-1,62 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,95 (dd, IH), 8,31 (dd, IH), 8,36 (dd, IH), 10,3 (s, IH).
DOBIJANJE 85
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(3,4- dihidro -2,2-dimetil-2//-l-benzopiran-6-il)sulfonil]amino]fenil]-5- heksinske kiseline
[0124] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 3,4-dihidro -2,2-dimetil-2//-1 -benzopiran -6- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 88 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,28 (s, 6H), 1,70-1,79 (m, 4H), 2,35-2,51 (m, 4H), 2,72 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,80 (d, IH), 7,25-7,65 (m, 5H), 9,48 (s, IH).
DOBIJANJE 86
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)sulfonil]amino]fenil]-5-heksinske kiseline
[0125] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 65 %).
T.T.= 113-115°C.
DOBIJANJE87
metilestar 6-[2-[[(l-acetil-2,3-dihidro -l/f-indol-5-il)sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-5-heksinske kiseline
[0126] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 1-acetil-2,3-dihidro -l//-indol-5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku paste (prinos = 88 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,68-1,80 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 7,25 (dd, IH), 7,32-7,37 (m, 2H ), 7,48 (d, IH), 7,52 (d, IH), 8,07 (d, IH), 9,59 (s, IH).
DOBIJANJE 88
metil estar 6-[5-hlor-2-[[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]amino] fenil]-5- heksinskekiseline
[0127] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2-metil-6- benzotiazolesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 68 %).
T.T. = 103-106°C.
DOBIJANJE89
metil estar 6- [2-[[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-5-heksinskekiseline
[0128]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2-(acetilamino)-6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos =80%).
T.T.= 138-140°C.
DOBIJANJE90
metilestar 6-[2-[[(2-amino-6- benzotiazoIil)sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-5-heksinske kiseline
J0129]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2-amino-6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžaste čvrste supstance (prinos = 96 %).
T.T. = 61-65°C.
DOBIJANJE 91
metilestar 6-[5-hlor-2-[[(2-metil-6- benzoksazolil)sulfonil]amino]fcnil]-5-heksinske
kiseline
[0130]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2- metil-6- benzoksazolcsulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 93 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,65 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 7,26- 7,39 (m, 3H), 7,65 (dd, IH), 7,81 (d, IH), 7,95 (s, IH), 9,93 (s, IH).
DOBIJANJE 92
metil estar6-[5-hlor-2-[[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]amino]fenil]-5-
heksinske kiseline
[0131] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2,3-dihidro -5-benzofuranesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 99 %). <*>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,76 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,62 (t, 2H), 6,85 (d, IH), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,77 (s, IH), 9,51 (s, IH).
DOBIJANJE93
metilestar 6-[5-hlor-2-[[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino] fenil]-5- heksinske
kiseline
[0132]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2- metil-5-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 42 %).
T.T. = 68-72°C.
DOBIJANJE94
metilestar 6-[2-[[(2-amino-6- benzoksazolil)sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-5-heksinskekiseline
[0133]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2-amino-6- benzoksazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 9 %).
T.T.= 135°C.
DOBIJANJE 95
metil estar 6-[2-[[[2-(acetilamino)-4- metil-5-thiazolil]sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-5-
heksinske kiseline
[0134]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2-(acetilamino)-4- metil-5-tiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 62%).
T.T. = 147-149°C.
DOBIJANJE 96
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(l,2,3,4- tetrahidro-2-okso-6- hinolinil)sulfonil]amino]
fenil]-5-heksinske kiseline
[0135]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 1,2,3,4-tetrahidro-2-okso-6- hinolinesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 27 %).
T.T. = 53-57°C.
DOBIJANJE 97
metil estar 5-[2-[[(6- benzotiazolil)sulfonil[amino]-5-hlor- fenil]-4- pentinske
kiseline
[0136JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 6-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 92 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 2,44 (s, 4H), 3,63 (s, 3H), 7,26- 7,39 (m, 3H), 7,25-7,65 (m, 5H), 7,80 (dd, IH), 8,21(dd IH), 8,62 d, IH), 9,62 (s, IH), 9,88 (s, IH).
DOBIJANJE 98
metil estar 5-[2-[[[2-(acetilamino)-6- benzotiazoliI]sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-4-pentinske kiseline
[0137]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 2-(acetilamino)-6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 99 %).
T.T. = 85°C.
DOBIJANJE 99
metil estar 5-[2-[[(l-acetil-2,3-dihidro -lf/-indol-5-il)sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-4-pentinske kiseline
[0138]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 1-acetil-2,3-dihidro -l//-indol-5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 84 %).
T.T. = 154°C.
DOBIJANJE 100
metilestar5-[2-[[(l,3-benzodioksol-5-il)suIfonillamino]-5-hlor- fenil]-4- pentinske
kiseline
[0139]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 3, polazeći od 1,3-benzodioksole-5-sulfonil hlorida , dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja (prinos = 98 %). <*>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,60 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,73 Hz, IH), 7,20 (dd, 2H), 7,27 (s, H), 7,30-7,38 (m, 2H).
DOBIJANJE 101
metil estar 6- [2-[[(l,3-benzodioksoI-5-il)sulfonil]amino[-5-hlor- fenil]-5-heksinske
kiseline
[0140]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 1,3-benzodioksol -5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja (prinos = 89 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,76 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,0 (d, IH), 7,38-7,71 (m, 5H), 9,68 (s, IH).
DOBIJANJE 102
metil estar 6- [5-hlor-2-[[[4- (4- morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]amino] fenil]-5-
heksinske kiseline
[0141]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 4- (4-morfolinilsulfonil)benzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 66 %).
T.T.= 135-139°C.
DOBIJANJE 103
metil estar 6- [2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-5-heksinske kiseline
[0142]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 5, polazeći od metil estra 5-heksinske kiseline dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja (prinos = 84<%>)<.> 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,86 (q, 2H), 2,45-2,54 (m, 4H), 3.6 (s,3H); 5,96 (s, NH2), 6,78 (d, IH), 7,30 (dd, IH), 7,36 (d, IH).
DOBIJANJE 104
metil estar 5-[2-[[(6- benzotiazoIil)sulfonil]amino]-5-(trilfuorometiI) fenil]-4-pentinske kiseline
[0143]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 97, polazeći od metil estra 5-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4- pentinske kiseline (DOBIJANJE 5), dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 83 %). 'H NMR (DMSOd6, 500 MHz) 5 - 2,53 (d, 2H), 2,55 (d, 2H), 3,65 (s, 3H), 6,80 (d, IH), 7,54- 7,66 (m, 3H), 7,90 (dd, J1H), 8,22 (d, IH), 8,73 (d, IH), 9,63 (s, IH), 10,13 (s, IH).
DOBIJANJE105
metilestar 6-[2-[[(2-metil-6- benzoksazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometiI) fenil]-5-heksinske kiseline
[0144]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 91, polazeći od 6- [2-amino-5-(trilfuorometil)fenil]-5-heksinske kiseline (DOBIJANJE 103) i 2-metil-6-benzoksazolesulfonil hlorid, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 54 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,65-1,75 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,49 (d, IH), 7,62 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,74 (dd, IH), 7,82 (d, IH), 8,07 (s, IH), 10,16 (s, IH).
DOBIJANJE 106
metilestar 6-[2-[[(l-acetil-2,3-dihidro -l//-indol-5-il)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-5-heksinske kiseline
[0145JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 105, polazeći od 1-acetil-2,3-dihidro -li/-indol-5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste paste (prinos = 56 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8= 1,74- 1,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,44- 7,47 (m, IH), 7,58-7,61 (m, 4H), 8,07-8,10 (m, IH), 9,86 (s, IH).
DOBIJANJE 107
metil estar6-[2-[[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometiI)-fenil]-5-heksinske kiseline
[0146JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 105, polazeći od 2,3-dihidro -5-benzofuranesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute paste (prinos = 19%).
'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,80 (t, 2H), 2,43-2,51 (m, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,62 (t, 2H), 6,87 (d, IH), 7,48 (d, IH), 7,55 (dd, IH), 7,60-7,67 (m, 3H), 9,77 (s,
IH).
DOBIJANJE 108
metil estar 6- [2-[[(2-metil-5-benzotiazoliI)sulfoniI]amino]-5-(trifluorometil) fenil]- 5-heksinske kiseline
[0147]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 105, polazeći od 2-metil-5-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute paste jaune (prinos = 17 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,61-1,73 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, IH), 7,60-7,66 (m, 3H), 7,72 (dd, IH), 8,23 (d, IH), 8,25 (s, IH), 10,19 (s, IH).
DOBIJANJE 109
metilestar5-[2-[[(2-amino-6- benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trilfuorometil)- fenilJ-4- pentinske kiseline
[0148JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 104, polazeći od 2-amino-6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 69 %).
"H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,65 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 7,40 (d, IH), 7,54- 7,66 (m, 4H), 7,99 (s, 2H), 8,19 (d, IH), 9,71 (s, IH).
DOBIJANJE 110
metil estar 5-[2-[[(2-metiI-6- benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometiI) fenil]- 4-pentinske kiseline
[0149]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 104, polazeći od 2-metil-6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 24 %). "H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,54 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,56 (m, IH), 7,65 (dd, IH), 7,83 (dd, IH), 8,05 (dd, IH), 8,57 (d, IH), 10,05 (s, IH).
DOBIJANJE 111
metil estar 5-[2-[[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil) fenil]- 4-pentinske kiseline
[0150]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 104, polazeći od 2-metil-5-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 46 %). <!>H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2.55 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,66 (dd, IH), 7,72 (dd, IH), 8.24 (d, IH), 8,30 (d, IH), 10,09 (s, IH).
DOBIJANJE 112
metil estar 5-[2-[[(2-metil-6- benzoksazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil) fenil]-4- pentinske kiseline
[0151]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 104, polazeći od 2-mctil-6- benzoksazolesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 41 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,56 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (d, IH), 7,75 (dd, IH), 7,83 (dd, IH), 8,12 (dd, IH), 10,04 (s, IH).
DOBIJANJE 113
metil estar 5-[2-[[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometiI) fenil]- 4-pentinske kiseline
[0152] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 104, polazeći od 2-metil-7-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 32 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,40 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,17 (dd, IH), 10,40 (s, IH).
DOBIJANJE 114
metil estar 5-[2-[[(l-acetil-2,3-dihidro -li<y->indol-5-il)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-4- pentinske kiseline
|0153] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 104, polazeći od 1-acetil-2,3-dihidro -l//-indol-5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 32 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 6 = 2,63 (m, 4H), 3,16 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,50 (d, IH), 7,62 (m, 4H), 8,10 (d, IH), 9,74 (s, IH).
DOBIJANJE 115
metil estar 5-[2-[[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil) - fenil]-4- pentinske kiseline
[0154] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 104, polazeći od 2,3-dihidro -5-benzofuranesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 53 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,66 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,63 (t, 2H), 6,88 (d, IH), 7,59 (m, 5H), 9,65 (s, IH).
DOBIJANJE 116
metil estar 5-[2-[[[4- (4- morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]amino]-5-(trif!uoro - metil)fenil]-4- pentinske kiseline
[0155] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 104, polazeći od 4- (4-morfolinilsulfonil)benzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog
ulja (prinos = 56 %).
'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,60 (s, 4H), 2,88 (t, 4H), 3,60 (t, 4H), 3,65 (s, 3H), 7,53 (s, IH), 7,58 (d, IH), 7,92 (dd, IH), 7,99 (dd, 2H), 10,37 (s, IH).
DOBIJANJE 117
N-( 4-hlor-2-jodfenil )-2-piridinesulfonamid
[0156]Pripremljen je rastvor 1 g (3,95 mM) d 4- hlor-2-jodanilina i 0,65 ml piridina u 10 ml dihlormetana i dodato je na 0°C i uz mešanje, 1,68 g (9,5 mM) 2-piridinesulfonil hlorida. Reakciona smeša naknadno mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h , koncentrovana pod sniženim pritiskom.Uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom cikloheksan /etil acetat (8/2 ; v/v). Ovako je dobijeno 0,74 g jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (prinos = 48 %).
T.T. = 112-124 °C.
DOBIJANJE 118
metil estar 6- [2-[[(6- benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)-fenil]-5-
heksinske kiseline
[0157]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 105, polazeći od 6-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžaste paste (prinos = 59 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,62-1,73 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,51 (d, IH), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,89 (dd, IH), 8,23 (d, IH), 8,69 (s, IH), 9,62 (s, IH), 10,22 (s, IH).
DOBIJANJE 119
metil estar 5-(trifluorometil)-li/-indol-2-buterne kiseline
[0158]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći estra dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 103, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 36 %).
T.T. = 115°C.
DOBIJANJE 120
^-(4-hlor-2-jodfenil)benzensulfonamid
[0159]Pripremljen je rastvor 2g (7,89 mM) 4- hlor-2-jodanilina u 30 ml piridina i dodato je, na 0°C i uz mešanje, 1,21 ml (9,5 mM) benzensulfonil hlorida. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h , koncentrovana pod sniženim pritiskom. Uljanom ostatku dodato je 50 ml etil acetata i dobijeni rastvorje ispran vodom, zatim osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom . Analizom sirovog proizvoda dokazano je prisustvo oko 12 %iV-(4-hlor-2-jodfenil)-N-(fenilsulfonil)-benzensulfonamida. Sirovom proizvodu je dodato 60 ml dioksana i smeša tretirana sa 19 ml 3M rastvora kalijum hidroksida, pod blagim refuksom u trajanju od 8 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatku je dodata voda i povećana kiselost do pH 2 dodatkom razblaženog rastvora hlorovodonične kiseline. Dobijeni talog profiltriran, ispran vodom na filteru i osušen. Ovako je dobijeno 2,79 g jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (prinos = 90 %).
T.T. = 126- 128 °C.
DOBIJANJE 121
./V-[2-jod-4-(trifluorometil)feniljbenzensulfonamid
[0160] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 120, polazeći od 2-jod-4- (trifluorometil)anilina dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 74%).'
T.T. = 84- 86°C.
DOBIJANJE 122
metil estar 2-[[3-(2-amino-5-hlorfeniI)-2-propinil]oksi]-2-metiIpropionske kiseline
[0161]Pripremljena je smeša 2g (7,89 mM) 4- hlor-2-jodanilina, 75 mg (0,395 mM) bakar jodida, 277 mg (0,39 mM) bis(trifenilfosfin)-dihlorpaladijuma, 221 mg (0,79 mM) tri(cikloheksil)fosfina, 3,08 g (19,7 mM) metil estra 2-metil-2-(2-propiniloksi)propionske kiseline i 15 ml/'erobutilamina. Reakciona smeša blago refluksovana tokom 16 h , zatim ohlađena, hidrolizoavan dodatkom 60 ml vode i ekstrahovana 3 puda sa 40 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze su isprane vodom i zatim osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Rezidulano ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom dihlormetan/etil acetat (98/2 ; v/v). Ovako je dobijeno 1,84 g jedinjenja u obliku narandžastog ulja (prinos = 83%). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,41 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 5,22 (s large, 2H), 6,69 (d, IH), 7,07 (dd, IH), 7,13 (d, IH).
DOBIJANJE123
metilestar2-[[3-[2-[[(6- benzotiazolil)sulfoniI]amino]-5-hlorfenil]-2-propinil]oksi]—
2-metilpropionska
[0162]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 117, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 6- benzotiazol-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 53<%>)<.> 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,63 (s, 6H), 3,67 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 7,30 (d, IH), 7,38 (d, IH), 7,41 (dd, IH), 7,85 (dd, IH), 8,23 (d, IH), 8,62 (d, IH); 9,61 (s, IH), 10,05 (s, IH).
DOBIJANJE124
metil estar 2-[[3-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0163] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 122, polazeći od 2-jod 5-(trifluorometil)anilina, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 80 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,42 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,79 (d, IH), 7,34 (d, IH), 7,39 (s, IH).
DOBIJANJE 125
metil estar 2-[[3-[2-[[(6- benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometiI) fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0164] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 123, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i 6- benzotiazol-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute paste (prinos = 23 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,38 (s, 6H); 3,67 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H); 7,52 (d, IH); 7,66 (d, 2H); 7,94 (dd, IH); 8,24 (dd, IH); 8,72 (d, IH); 9,63 (s, IH); 10,33 (s, IH).
DOBIJANJE 126
metil estar 2-[[3-[2-[[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfoniI]amino]-5-h!orfenil]-2-propinil]oksi]- 2-metilpropionske kiseline
[0165] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 117, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 2-metil-6-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute paste (prinos = 58%). <*>H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,36 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 7,28 (d, IH), 7,36 (d, IH), 7,40 (dd, IH), 7,78 (dd, IH), 8,03 (d, IH), 8,46 (d, IH), 9,96 (s, IH), dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja
DOBIJANJE DOBIJANJE 127
metil estar 2-[[3-[2-[[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-2-propinil] oksi]-2-metiIpropionske kiseline
[0166] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 117, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 2-metil-5-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 45%).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,36 (s, 6H), 2,83 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,11 (s, 2H),
7,30 (d, IH), 7,36 (d, IH), 7,41 (dd, IH), 7,66 (dd, IH), 8,18 (d, IH), 8,21 (d, IH), 10,01 (s, IH).
DOBIJANJE 128
etil estar 2-[[3-(2-amino-5-hlorfeniI)-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0167] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 122 polazeći od etil estra 2-(2-propiniloksi)propionske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 69 %). 'HNMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,19 (t, 3H), 1,31 (d, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,25 (q, IH), 4,42 (d, IH), 4,53 (d, IH), 5,56 (s, 2H), 6,69 (d, IH), 7,08 (dd, IH), 7,14 (d, IH).
DOBIJANJE 129
etil estar 2-[[3-[2-[[(6- benzotiazolil)sulfoniI]amino]-5-hlorfenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0168] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 123, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 128 i 6- benzotiazol-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 82<%>)<.>
T.T. = 166- 168°C.
DOBIJANJE 130
metil estar 6- [2-[[(l,3-benzodioksol-5-il)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil) fenil]-5-heksinske kiseline
[0169] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 118, polazeći od 1,3-benzodioksol -5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos = 73 %).
DOBIJANJE 131
metil estar 5-[2-[[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-4- pentinske kiseline
[0170] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 104, polazeći od 2-(acetilamino)-6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (prinos = 66 %).
DOBIJANJE 132
metilestar 2-[[3-[2-[[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfoniI]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0171] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i 2-metil-5-benzotiazol-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos =16<%>)<.> 'H NMR (DMSOd6)300 MHz) 5 : 10,30 (s, IH); 8,27 (m, 2H) ; 7,76 (dd, IH); 7,69 (m, 2H); 7,53 (d, IH); 4,22 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); 1,39 (s, 6H).
DOBIJANJE 133
metil estar 2-][3-[2-[(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonil)amino]-5-(trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0172] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i l,3-benzodioksole-5-sulfonil-hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 21 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 : 9,99 (s, IH); 7,69 (m, 2H) ; 7,47 (d, IH) ; 7,34 (m, 2H); 7,04 (d, IH) ; 6,15 (s, 2H) ; 4,37 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 1,43 (s, 6H).
DOBIJANJE 134
metil estar 2-[[3-[2-[[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0173] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i 2-(acetilamino)-6-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 63 %).
T.T. = 104- 106°C.
DOBIJANJE 135
metil estar 2-[[3-[2-[(2,3-dihidro benzofuran-5-ilsulfonil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0174] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i 2,3-dihidro -5-benzofuranesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 87 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 : 9,88 (s, IH) ; 7,68 (m, 3H); 7,61 (m, IH) ; 7,49 (dd, IH); 6,88 (d, IH); 4,63 (t, 2H); 4,38 (s, 2H); 3,68 (s, 3H) ; 3,22 (t, 2H) ; 1,43 (s, 6H).
DOBIJANJE 136
metilestar 2-[ [3- [2-[ [(2-metil-7-bcnzotiazolil)suIfonil]amino] -5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
]0175] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i 2-metil-7-benzotiazol-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 44 %).
'HNMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 10,57 (s, IH) ; 8,15 (d, IH) ; 7,75 (m, IH) ; 7,64 (m, 3H) ; 7,46 (d, IH); 4,06 (s, 2H); 3,68 (s, 3H) ; 2,79 (s, 3H); 1,37 (s, 6H).
DOBIJANJE 137
metil estar 2-[[3-[2-[[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0176] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i (2,3-dihidro -1,4-benzodioksin-6- sulfonil hlorid, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež paste (prinos = 79 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 9,98 (s, IH); 7,68 (m, 2H); 7,48 (d, IH) ; 7,31 (m, 2H); 7,02 (d, IH) ; 4,37 (s, 2H); 4,29 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 1,43 (s, 6H).
DOBIJANJE 138
metil estar 2-[[3-[2-[[(3,4- dihidro -4- metil-2i/-l,4- benzoksazin-7-il)sulfonil]-amino]-5-(trifluorometil)feniI]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
|0177] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i 3,4- dihidro -4- metil-2//-1,4-benzoksazin -7-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 69 %).
T.T. = 98-100°C.
DOBIJANJE 139
metil estar 2-[[3-[2-[(l-acetil-2,3-dihidro -l//-indol-5-H)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil|oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0178] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i l-acetil-2,3-dihidro-\ H-indol-5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 44 %).
F134-136°C.
DOBIJANJE 140
metil estar 2-[[3-[2-[[(3,5-dimetilfeniI)sulfonil]amino]-5-(trifIuorometil)fenil)-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0179]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i 3,5-dimetilbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 70 %). T.T.= 128-130°C.
DOBIJANJE 141
metil estar 2-[[3-[2-[[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]amino]-5-(trilfuorometil)-fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0180]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 76 %).
<*>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 9,13 (s, IH) ; 7,13 (s, IH); 7,66 (d, IH); 7,56 (d, IH) ; 7,32 (d, IH) ; 7,20 (dd, IH) ; 7,15 (d, IH); 4,42 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,74 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H); 1,42 (s, 6H).
DOBIJANJE 142
metil estar 2-[[3-[2-[[[4- (l-metiletil)fenil[sulfonil[amino[-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0181]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 124 i 4- (l-metiletil)benzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 77 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 : 10,08 (s, IH); 8,23 (d, IH); 8,03 (s, IH) ; 7,92 (dd, IH); 7,76 (d, 2H) ; 7,67 (m, 2H); 7,46 (m, 4H); 4,33 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,96 (hep, IH); 1,42 (s, 6H); 1,19 (d, 6H).
DOBIJANJE 143
metil estar 2-][3-[2-[(l,3-benzodioksoI-5-ilsulfonil)amino]-5-hIorfenil[-2-propinil]oksi]-2- metilpropionske kiseline
[0182]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 1,3-benzodioksol -5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 55 %).
'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 : 9,71 (s, IH) ; 7,39 (m, 2H); 7,23 (m, 3H) ; 7,02 (d, IH); 6,15 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 1,42 (s, 6H).
DOBIJANJE 144
metilestar 2-[[3-[2-[[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolillsulfonil]amino]-5-hlorfenil]- 2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline,
[0183j Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 2-(acetilamino)-6-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 50 %).
T.T. = 80°C.
DOBIJANJE 145
metil estar 2-[[3-[2-[(l-acetiI-2,3-dihidro -l/7-indol-5-il)sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0184] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i l-acetil-2,3-dihidro- \ H-indol-5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute paste (prinos = 44<%>)<.> 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 9,68 (s, IH); 8,08 (d, IH) ; 7,54 (m, 2H) ; 7,38 (m, 2H); 7,27 (dd, IH); 4,30 (s, 2H); 4,13 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,41 (s, 6H).
DOBIJANJE 146
metil estar 2-[[3-[5-hlor-2-[(2,3-dihidro benzofuran-5-ilsulfonil)amino] fenil]-2-propinil] oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0185] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 2,3-dihidro -5-benzofuranesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 49 %). 'H NMR (DMSOde, 300 MHz) 5 : 9,59 (s, IH); 7,61 (d, IH); 7,48 (dd, IH); 7,39 (m, 2H); 7,27 (d, IH); 6,85 (d, IH); 4,62 (t, 2H) ; 4,28 (s, 2H); 3,64 (s, 3H) ; 3,21 (t, 2H); 1,42 (s, 6H).
DOBIJANJE 147
metil estar 2-[[3-[5-hlor-2-[[(2-metil-7-benzotiazoIil)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oksi]- 2-metilpropionske kiseline
[0186] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 2-metil-7-benzotiazol-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 33 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 10,30 (s, IH) ; 8,14 (dd, IH); 7,64 (m, 2H) ; 7,41 (dd, IH) ; 7,32 (d, IH); 7,26 (d, IH); 3,91 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,79 (s, 3H); 1,34 (s, 6H).
DOBIJANJE 148
metilestar2-[[3-[5-hlor-2-[[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]aminoJ-
fenil]-2- propinil|oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0187]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i (2,3-dihidro -1,4-benzodioksin-6- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 94 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 9,70 (s, IH); 7,40 (m, 2H); 7,24 (m, 3H) ; 6,97 (d, IH); 4,28 (m, 6H) ; 3,67 (s, 3H); 1,41 (s, 6H).
DOBIJANJE 149
metil estar 2-[[3-[5-hlor-2-[[(3,4- dihidro -4- metil-2//-l,4- benzoksazin-7-il)-sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0188]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 3,4- dihidro -4- metil-2//-1,4-benzoksazin-7-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 69 %).
T.T. = 98-100°C.
DOBIJANJE 150
metil estar2-[[3-[5-hlor-2-[[[4- (l-metiletil)feniI]sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0189]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 4- (1- metiletil)benzensufonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 86 %). T.T. = 65-67°C.
DOBIJANJE 151
metil estar 2-[[3-[5-hlor-2-[[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]amino]fenil]-2-propiniI]oksi]-2-metilpropionske kiseline
[0190]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 3,5-dimetilbenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 62 %). T.T. = 78-80°C.
DOBIJANJEN 152
metil estar 2-[[3-[5-hlor-2-[f(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil] oksi]-2.metilpropionske kiseline
[0191]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 90 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 : 8,93 (s, IH); 7,43 (d, IH); 7,35 (m, 2H); 7,25 (d, IH); 7,17 (m, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 1,41 (s, 6H).
DOBIJANJE 153
metil estar 2-[[3-[5-hlor-2-[[(4- metoksifenil)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oksi]-2-
metilpropionske kiseline
[0192]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 122 i 4- metoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 83 %). T.T. = 98-100°C.
DOBIJANJE 154
etil estar 2-[[3-[5-hIor-2-[[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0193]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 128 i 2-metil-6- benzotiazol-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute paste (prinos = 49 %).
'HNMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 : 10,04 (s, IH) ; 8,45 (d, IH); 8,03 (d, IH) ; 7,78 (dd, IH); 7,41 (m, 2H); 7,27 (dd, IH) ; 4,34 (d, IH) ; 4,16 (m, 4H); 2,83 (s, 3H) ; 1,29 (d, 3H); 1,19 (t,3H).
DOBIJANJE 155
etil estar 2-[[3-[5-hlor-2-[[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]amino]-fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0194]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 128 i 2,3-dihidro -1,4-benzodioksine-6- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 65 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 : 9,78 (s, IH); 7,43 (dd, 2H); 7,25 (d, IH); 7,19 (m, 2H); 6,97 (d, IH) ; 4,45 (d, IH); 4,29 (m, 6H); 4,14 (m, 2H); 1,33 (d, 3H) ; 1,21 (t, 3H).
DOBIJANJE 156
etil estar 2-J[3-[5-hlor-2-[[(3,4- dihidro -4- metil-2#-l,4- benzoksazin-7-H)-sulfonil]amino]feniI]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0195] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 128 i 3,4- dihidro -4- metil-2//-l,4-benzoksazin -7-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 63 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) § : 9,57 (s, IH); 7,41 (m, 2H) ; 7,26 (d, IH) ; 6,93 (m, 2H) ; 6,74 (d, IH) ; 4,45 (d, IH); 4,26 (m, 4H); 4,15 (m, 2H); 3,26 (m, 2H) ; 2,79 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,21 (t, 3H).
DOBIJANJE157
etil estar 2-[[3-[5-hlor-2-[[(3,5-dimetil-4- isoksazolil)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0196]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 128 i 3,5-dimetil-4-isoksazolesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 30<%>)<.> 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 10,29 (s, IH) ; 7,52 (m, 2H); 7,37 (d, IH) ; 4,43 (d, IH); 4,26 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,16 (s, 3H) ; 1,32 (d, 3H); 1,22 (t, 3H).
DOBIJANJE 158
etil estar 2-[[3-[5-hlor-2-[[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0197]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 128 i 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 62%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 9,11 (s, IH); 7,46 (d, IH) ; 7,37 (d, IH) ; 7,29 (m, IH); 7,24 (m, IH); 7,16 (m, 2H); 4,49 (d, IH); 4,36 (d, IH) ; 4,24 (q, IH) ; 4,16 (m, 2H); 3,75 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H); 1,31 (d, 3H) ; 1,21 (t, 3H).
DOBIJANJE159
etil estar 2-[[3-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0198]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 122, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 4 i etilestra 2-(2-propiniloksi)-propionske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 82 %). <*>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 7,42 (d, IH); 7,35 (dd, IH); 6,80 (d, IH) ; 6,11 (s, 2H);4,54(d, IH); 4,43 (d, IH); 4,27 (q, IH); 4,11 (m, 2H); 1,32 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).
DOBIJANJE 160
etil estar 2-l[3-[2-[[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenilj-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0199]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 159 i 2-metil-6- benzotiazol-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 44 %).<1>HNMR(DMSOd6, 300 MHz) 5 : 10,33 (s, IH); 8,55 (d, IH); 8,06 (d, IH); 7,87 (dd, IH); 6,68 (m, 2H); 7,50 (d, IH); 4,43 (d, IH); 4,26 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 1,31 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).
DOBIJANJE 161
etil estar 2-[[3-[2-[[(6- benzotiazolil)sulfonil] amino]-5-(trifIuorometil)-fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0200]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 159 i 6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku svetio žute čvrste supstance (prinos = 28<%>)<.>
T.T. = 112-114°C.
DOBIJANJE 162
etil estar 2-[[3-[2-[[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0201]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 159 i (2,3-dihidro -1,4-benzodioksin-6- sulfornil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 68 %). 'H KMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 10,07 (s, IH); 7,70 (m, 2H); 7,48 (d, IH) ; 7,29 (m, 2H) ; 7,00 (d, IH) ; 4,51 (d, IH) ; 4,38 (d, IH); 4,31 (m, 5H); 4,16 (m, 2H); 1,34 (d, 3H) ; 1,20 (t, 3H).
DOBIJANJE 163
2-[[3-[2-[[(3,4- dihidro -4- metil-2/M,4- benzoksazin-7-il)sulfonil]-amino]-5 etil
estar-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0202]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 159 i 3,4- dihidro -4- metil-2//-l,4-benzoksazin -7-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 57%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 9,88 (s, IH); 7,69 (m, 2H) ; 7,49 (d, IH) ; 7,02 (m, 2H); 7,78 (d, IH) ; 4,51 (d, IH); 4,37 (d, IH); 4,28 (m, 3H); 4,15 (m, 2H) ; 3,27 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 1,33 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).
DOBIJANJE 164
etil estar 2-[[3-[2-[[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]amino]-5-(trilfuorometil)-fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0203]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 159 i 2,5-dimetoksibenzensulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 65 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 9,29 (s, IH) ; 7,74 (s, IH) ; 7,67 (d, IH) ; 7,56 (d, IH) ; 7,31 (d, IH) ; 7,18 (m, 2H); 4,55 (d, IH); 4,41 (d, IH); 4,25 (q, IH) ; 4,13 (m, 2H) ; 3,74 (s, 6H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,20 (t, 3H).
DOBIJANJE 165
etilestar(2S)-2-[[3-[2-amino-5-hlorfenil]-2-propinil[oksi]propionske kiseline
[0204]
a) - etil estar (2S)-2-(2-propiniloksi)propionske kiseline : ovo jedinjenje je dobijeno u prinosu od 24%, reakcijom propargil bromida sa estrom (S)-(-)- mlečne kiseline koji je
prethodno tretiran natrijum hidridom u tetrahidrofuranu (t. k. = 70-73°C pod 13 hPa).
b) - Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 122, polazeći od etil estra (2S)-2-(2-propiniloksi)propionske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog
ulja (prinos = 99 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 7,14 (d, IH); 7,08 (dd, IH); 6,69 (d, IH); 5,56 (s, 2H) ;4,53 (d, IH) ; 4,42 (d, IH); 4,25 (q, IH); 4,13 (m, 2H) ; 1,30 (d,3H) ; 1,21 (t, 3H).
DOBIJANJE 166
etil estar (2S)-2-[[3-[5-hlor-2-[[(6- benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline
[0205]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 165 i 6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 43 %). 1HNMR(DMSOd6,300MHz)5 : 10,11 (s, IH); 9,61 (s, IH) ; 8,60 (d, IH) ; 8,22 (d, IH) ; 7,84 (dd, IH) ; 7,40 (m, 2H); 7,30 (d, IH); 4,32 (d. IH); 4,15 (m, 4H); 1,28 (d, 3H); 1,21 (t, 3H).
DOBIJANJE 167
metil estar (2R)-2-[[3-[2-amino-5-hlorfenil]-2-propinil]oksi]propionske kiseline ,
[0206]1. a)- Metil estar (2R)-2-(2-propiniloksi)propionske kiseline : ovo jedinjenje je dobijeno u prinosu od 9,5%, reakcijom propargil bromida sa metil estrom (R)-(+)- mlečne kiseline, koji je prethodno tretiran natrijum hi dri dom u tetrahidrofuranu (T. k. = 81-88°C pri atmosferskom pritisku) 2. b)- Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 122, polazeći od metil estra (2R)-2-(2-propiniloksi)propionske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (Prinos = 89 %).
<l>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 7,14 (d, IH); 7,08 (dd, IH); 6,69 (d, IH);
5,57 (s, 2H); 4,53 (d, IH); 4,41 (d, IH) ; 4,25 (q, IH); 3,66 (s, 3H) ; 1,31 (d, 3H).
DOBIJANJE 168
metil estar (2R)-2-[[3-[5-hlor-2-[[(6- benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil)oksi]propionske kiseline,
[0207]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 167 i 6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 65 %). T.T.= 136°C.
DOBIJANJE 169
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(2-metil-7-benzotiazolif)sulfonil] amino] feniI]-5- heksinske
kiseline
]0208]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 2-metil-7-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja (prinos = 97 %).
*H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 10,21 (s, IH); 8,13 (m, IH) ; 7,60 (m, 2H); 7,38 (dd, IH); 7,28 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H); 2,78 (s, 3H); 2,33 (t, 2H); 2,04 (t, 2H); 1,55 (quin, 2H).
DOBIJANJE 170
metil estar 6- [2-[[(l-acetil-l//-indol-5-il)sulfonil]amino[-5-hlorfenil]-5-heksinske
kiseline
[0209[Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 1-acetil-l//-indol-5-sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja (prinos = 79 %).
'H NMR (DMSOdb, 300 MHz) 5 : 9,72 (s, IH); 8,42 (d, IH) ; 8,00 (d, IH) ; 7,99 (d, IH) ; 7,62 (dd, IH); 7,33 (m, 3H); 6,87 (d, IH); 3,59 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 2,35 (t, 2H); 2,27 (y, 2H); 1,64 (quin, 2H).
DOBIJANJE 171
metilestar5-l5-hlor-2-[[(2-metil-7-benzotiazoliI)sulfoniljamino] fenil]-4- pentinske
kiseline,
[0210] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 2 i 2-metil-7-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste amorfne supstance (prinos = 45 %).
'H NMR (DMSOdć, 300 MHz) 8 : 10,15 (s, IH); 8,15 (m, IH); 7,60 (m, 2H) ; 7,40 (dd, IH); 7,31 (d, IH) ; 7,23 (d, IH) ; 3,63 (s, 3H) ; 2,79 (s, 3H) ; 2,37 (m, 2H) ; 2,25 (m, 2H).
DOBIJANJE172
metil estar 5-[2-[[(2-amino-6- benzoksazolil)sulfonil]amino]-5-hlorfenil]-4- pentinske
kiseline
[0211]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 2 i 2-amino-6- benzoksazolesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 9 %). T.T.= 170-171°C.
DOBIJANJE173
metil estar 5-[5-hlor-2-[[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinske kiseline
[0212]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 2 i 2,3-dihidro -5-benzofuranesulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste amorfne supstance (prinos = 98 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 9,39 (s, IH) ; 7,60 (d, IH); 7,44 (dd, IH); 7,31 (m, 3H); 6,85 (d, IH); 4,62 (t, 2H) ; 3,65 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 2,60 (m, 4H).
DOBIJANJE 174
metilestar5-[2-[[(2-amino-6- benzotiazolil)sulfoniI]amino]-5-hlorfenil]-4- pentinske
kiseline
[0213]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 2 i 2-amino-6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 93 %). T.T. = 175°C.
DOBIJANJE175
[0214] A/-(2-bromo-4- metilfenil)-6-benzotiazol-sulfonamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od 2-bromo-4-metilanilina i 6- benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžaste čvrste supstance (prinos = 76 %).
T.T. = 171-174 °C.
DOBIJANJE 176
./V-(2-bromo-4- metilfenil)benzensuIfonamid
[0215]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 120, polazeći od 2-bromo-4- metilanilina, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 95 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 9,75 (s, IH) ; 7,69 (m, 3H); 7,63 (m, 2H); 7,40 (s, IH); 7,09 (d, IH) ; 7,02 (d, IH); 2,23 (s, 3H).
DOBIJANJE177
iV-(4-hlor-2-jodfenil)-6- benzotiazol- sulfonamid
[0216] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 120, polazeći od 6-benzotiazol- sulfonil hlorida, i koristeći tetrabutilamonijum fluorid u reakciji u THF u cilju uklanjanja dikondenzovanih jedinjenja, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 91 %).
T.T. = 162°C.
DOBIJANJE178
metil estar 6- [5-hlor-2-[[(4- fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]amino]fenil]-5-heksinske
kiseline
[0217]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 55, polazeći od 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonil hlorida, i uz primenu trietilamina kao baznog reagenda, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos = 98 %). 'HNMR (DMSOds, 300 MHz) 5 : 10,31 (s, IH); 8,38 (dd, IH); 8,00 (m, IH) ; 7,81 (dd, IH); 7,41 (s, IH) ; 7,38 (m, IH); 7,23 (m, IH); 3,60 (s, 3H); 2,41 (t, 2H); 2,34 (t, 2H) ; 1,68 (quin, 2H).
Primer9
metil estar l-(fenilsuIfonil)-l//-indol-2-propionske kiseline
[0218]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 24, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 75 %).
T.T. = 95-99 °C.
Primer 10
l-(fenilsulfonil)-li/-indol-2-propionska kiselina
[0219] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 9, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 99 %).
T.T. = 180-185 °C.
Primer 11
metil estar 5-hlor-l-](4- metilfenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0220] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 25, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 89 %).
T.T. = 100-103 °C.
Primer 12
5-hlor-l-[(4- metilfeniI)sulfonil]-l/f-indol-2-propionska kiselina
[0221] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 11, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 93 %).
T.T. = 165-168 °C.
Primer 13
metil estar 5-hlor-l-[(2,3-dihlorfeniI)sulfonil]-lfl-indol-2-propionske kiseline
[0222] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 26, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 96 %). 'H NMR (DMSOd*, 300 MHz) 5 = 2,77 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,65 (s, IH), 7,26 (dd, IH), 7,67 (m, 3H), 7,84 (dd, IH), 8,04 (dd, IH).
Primer 14
5-hlor-l-[(2,3-dihlorfenil)sulfonil]-l//-indoI-2-propionska kiselina
[0223] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 13, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 76 %).
T.T. = 163-166 °C.
Primer 15
metilestar5-hlor-l-[(3-metilfenil)sulfonil]-lfT-indol-2-propionske kiseline
[0224]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 27, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 68 %).
T.T. = 105-108 °C.
Primer 16
5-hlor-l-[(3-metilfenil)sulfonil]-l/f-indol-2-propionska kiselina
[0225]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 15, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 92%).
T.T. = 161-165 °C.
Primer 17
metil estar 5-hlor-l-[(2,4- dihlorfenil)sulfonil]-li/-indol-2-propionske kiseline
[0226]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 28, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 83 %. 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,76 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,63 (s, IH), 7,26 (dd, IH), 7,71 (m, 3H), 7,94 (m, 2H).
Primer 18
5-hlor-l-[(2,4- dihIorfenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionskakiselina
[0227]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 17, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 76 %).
T.T. = 179-181 °C.
Primer 19
metil estar 5-hlor-l-[[4- (trifluoromeitl)fenil]sulfonil]-l//-indol-2-propionske
kiseline
[0228JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 29, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 97 %).
T.T. = 82-86 °C.
Primer 20
5-hlor-l-[[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0229]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 19, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 78 %).
T.T. = 179-182 °C.
Primer 21
metil estar 5-hlor-l-[(4- metoksifenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0230]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 30, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 68 %).
T.T. = 98-99 °C.
Primer 22
5-hlor-l-[(4- metoksifenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0231]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 21, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 86 %).
T.T. = 95-98 °C.
Primer 23
metil estar l-[(4- acetilfeniI)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-propionske kiseline
[0232]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 31, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 93 %).
T.T. = 83-87 °C.
Primer 24
l-[(4- acetilfenil)sulfonil]-5-hlor-li/-indol-2-propionska kiselina
[0233]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 23, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 70 %).
T.T.= 159-161 °C.
Primer 25
metilestar 5-hlor-l-[(4- fenilfenil)sulfonil]-l//-indoI-2-propionske kiseline
[0234] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 32, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 58 %). "H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,84 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 6,62 (s, IH), 7,34 (dd, IH), 7,47 (m, 3H), 7,61 (s, IH), 7,68 (dd, 2H), 7,88 (d, 4H), 8,07 (d, IH).
Primer 26
5-hlor-l-[(4- fenilfenil)sulfonil]-l/y-indol-2-propionska kiselina
[0235] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 25, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 78 %).
T.T. = 160-162 °C.
Primer 27
metil estar 5-hlor-l-[(3-metoksifenil)sulfonil]-li/-indol-2-propionske kiseline
[0236] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 34, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 63 %).
T.T.= 106- 109 °C.
Primer 28
5-hIor-l-[(3-metoksifenil)sulfonil]-l/f-indol-2-propionska kiselina
[0237] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 27, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 62 %).
T.T. = 182-184 °C.
Primer 29
metil estar 5-hlor-l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-l/T-indol-2-propionske kiseline
[0238] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 35, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 85 %).
T.T. = 120-124°C.
Primer 30
5-hIor-l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0239]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 29, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 88 %).
T.T. = 185-189 °C.
Primer 31
metil estar 5-hlor-l-[[4- (l,l-dimetiletil)fenil]sulfonil]-li/-indol-2-propionske kiseline
[0240] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 36, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 87. %).
T.T. = 130-133 °C.
Primer 32
5-hlor-l-[[4- (l,l-dimetiIetil)fenil]sulfonil[-l/r-indol-2-propionska kiselina
[0241] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 31, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T.= 169-171 °C.
Primer 33
metil estar 5-hIor-l-[(4- etilfenil)sulfonil]-l/7-indol-2-propionske kiseline
[0242] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 37, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 86 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 =1,12 (t,J= 7,56 Hz, 3H), 2,63 (q, 2H), 2,81 (t,J =7,62 Hz, 2H), 3,28 (t,J=4,08 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,57 (s, IH), 7,31 (dd,J=8,9 Hz, 2,22 Hz, IH), 7,45 (d,J=12,8 Hz, 2H), 7,59 (s,lH), 7,74 (d,7=12,78 Hz, 2H), 8,02 (d, .7=8,91, IH).
Primer 34
5-hlor-l-[(4- etilfenil)suIfonil]-li/-indol-2-propionska kiselina
[0243] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 33, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 70 %).
T.T.= 130-133 °C.
Primer 35
metilestar 5-hlor-l-[[4- (l-metiletil)fenil]sulfonil]-l^-indol-2-propionske kiseline
[0244] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 38, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 58 %).
T.T. = 90-94 °C.
Primer 36
5-hlor-l-[[4- (l-metiletil)fenil]sulfonil]-li/-indol-2-propionske kiseline
[0245] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 35, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 70 %).
T.T. = 150-154 °C.
Primer 37
metil estar 5-hlor-l-[(4- propilfenil)sulfonil]-li/-indoI-2-propionske kiseline
[0246] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 39, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 87 %).
T.T. = 85-88 °C.
Primer 38
5-hlor-l-[(4- propilfeniI)sulfonil]-l/7-indol-2-propionska kiselina
[0247] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 37, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 92 %).
T.T. = 144- 148 °C.
Primer 39
metil estar 5-hlor-l-[(4- pentilfenil)sulfonil]-l/f-indoI-2-propionske kiseline
[0248] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 40, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 76 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 0,81 (t, 3H), 1,22 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,58 (s, IH), 7,31 (dd, IH), 7,39 (d, 2H), 7,59 (d, IH), 7,72 (d, 2H), 8,02 (d, IH).
Primer 40
5-hlor-l-[(4- pentilfenil)sulfonil]-l/f-indol-2-propionskakiselina
[0249]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 39, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 79 %).
T.T. = 131-134 °C.
Primer 41
metil estar 5-hlor-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil[-l//-indol-2-propionske kiseline
[0250]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 41, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 90 %).
T.T.= 146- 150 °C.
Primer 42
5-hlor-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-li/-indol-2-propionska kiselina
[0251]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 41, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 88 %).
T.T.= 189-193 °C.
Primer 43
metilestar5-hlor-l-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0252]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 42, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 75 %).
T.T.= 145-148 °C.
Primer 44
5-hlor-l-[(2,4,6- trimetilfenil)sulfonil|-li/-indol-2-propionska kiselina
[0253]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 43, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 50 %).
T.T.= 132-134 °C.
Primer 45
metil estar 5-hlor-l-[(4- hlorfenil)su!fonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0254]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 43, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T. = 89-92 °C.
Primer 46
5-hlor-l-[(4- hlorfenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0255] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 45, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos =81%).
T.T.= 158-160 °C.
Primer 47
metil estar 5-hlor-l-[(4- fluorofenil)sulfonil]-l/f-indol-2-propionske kiseline
[0256] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 44, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 79 %).
T.T.= 129-131 °C.
Primer 48
5-hlor-l-[(4- fluorofenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0257] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 47, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 78 %).
T.T.= 145-148 °C.
Primer 49
metil estar 5-hlor-l-[(4- hlor-3-metilfenil)sulfonil]-l//-indoI-2-propionske kiseline
[0258] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 45, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 59 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,35 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,61 (s, IH), 7,31 (dd, IH), 7,62 (m, 3H), 7,90 (s, IH), 8,00 (d,J=9,48, IH).
Primer 50
5-hlor-l-[(4- hIor-3-metilfenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0259]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 49, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 81 %).
T.T. = 160-164 °C.
Primer 51
metil estar 5-hlor-l-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0260]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 46, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 39 %).
T.T. = 98-100 °C.
Primer 52
5-hlor-l-[[3-(trifluorometil)fenil[sulfonil]-lfl-indol-2-propionska kiselina
[0261]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 51, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 81 %).
T.T. = 203-206 °C.
Primer 53
metil estar l-[[4- (acetilamino)fenil]sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-propionske kiseline
[0262]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 47, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 71 %).
T.T. = 154- 157 °C.
Primer 54
metil estar 5-hlor-l-[(4- cijanofenil)sulfonil]-l/f-indol-2-propionske kiseline
[0263]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 48, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 72 %).
T.T.= 155-159 °C.
Primer 55
metil estar 5-hlor-l-[(4- fenoksifenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0264] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 49, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 80 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 2,81 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,59 (s, IH), 7,02-7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,60 (s, IH), 7,83 (d, 2H), 8,01 (d, IH).
Primer 56
5-hlor-l-[(4- fenoksifenil)sulfonil]-li7-indol-2-propionska kiselina
[0265] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 55, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 93 %).
T.T. = 70-75 °C.
Primer 57
metil estar5-hlor-l-[(l-naphtalenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0266] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 50, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 80 %).
T.T. = 88-93 °C.
Primer 58
5-hlor-l-[(l-naphtaIenil)sulfonil]-l^-indol-2-propionska kiselina
[0267]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 57, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T.= 165-175 °C.
Primer 59
metilestar 5-hlor-l-[(2-naphtalenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0268] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 51, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 90 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8=2,84 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,59 (s, IH), 7,31 (dd, IH), 7,57 (s, IH), 7,69 (m, 3H), 7,99-8,2(m, 4H), 8,72 (s, IH).
Primer 60
5-hlor-l-[(2-naphtalenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0269]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 59, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 48 %).
T.T.= 160°C.
Primer 61
metil estar5-hlor-l-[(4- metil-l-naphtalenil)sulfonil]-l/7-indol-2-propionske kiseline
[0270]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 52, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 94 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,72 (t, 5H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 6,64 (s, IH), 7,30 (dd, IH), 7,53 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,92 (d, IH), 8,21 (m, IH), 8,37 (m IH).
Primer62
5-hlor-l-[(4- metil-l-naphtaIenil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0271]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 61, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 95 %).
T.T.= 190-196 °C.
Primer 63
metil estar 5-hlor-l-[[5-(aminoacetil)-l-naphtalenil]sulfonil]-l/f-indoI-2-propionske
kiseline
[0272]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 53, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 66 %).
T.T. = 206-210 °C.
Primer 64
5-hIor-l-[[5-(aminoacetil)-l-naphtalenil[sulfonil]-l/T-indol-2-propionska kiselina
[0273]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 63, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 96 %).
T.T.= 130-135 °C.
Primer 65
metil estar 5-hlor-l-[(8-hinohnil)sulfonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0274]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 54, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon čvrste supstance (prinos = 78 %).
T.T.= 157-161 °C.
Primer66
5-hlor-l-[(8-hinolinil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0275]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 65, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance braon boje (prinos = 80 %).
T.T. = 215-222 °C.
Primer 67
metil estar5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-buternekiseline
[0276[Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 55, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 81 %).
T.T.= 109-112 °C.
Primer 68
5-hlor-l-(fenilsulfonil)-li/-indol-2-buternakiselina
[0277]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 67, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bledo ružičate boje (prinos = 92 %).
T.T. = 198-202 °C.
Primer 69
metilestar5-hlor-l-[(2,3-dihlorfenil)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0278] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 56, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rose (prinos = 72 %).
T.T. = 115-117 °C.
Primer70
5-hlor-l-[(2,3-dihlorfenil)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0279]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 69, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 93 %).
T.T.= 195-197 °C.
Primer 71
metil estar 5-hlor-l-[(4- metoksifenii)sulfonil]-li/-indol-2-buterne kiseline
[0280]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog u DOBIJANJU 57, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 98 %).
T.T. = 97-98 °C.
Primer 72
5-hlor-l-[(4- metoksifenil)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0281]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 71, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos = 96 %).
T.T. = 138-142 °C.
Primer 73
metil estar 5-hlor-l-[(8-hinolinil)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0282]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 58, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos = 93 %).
T.T. = 120-124 °C.
Primer 74
5-hlor-l-[(8-hinolinil)sulfonil]-lif-indol-2-buterna kiselina
[0283]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 73, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 64 %).
T.T. = 217-219°C.
Primer 75
metil estar 5-hlor-l-[[4- (l-metiletil)fenil]sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0284]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 59, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos = 81 %).
T.T. = 95-97 °C.
Primer 76
5-hlor-l-[[4- (l-metiIetil)fenil]sulfonil]-lf/-indol-2-buterna kiselina
[0285]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 75, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 95 %).
T.T.= 148 °C.
Primer 77
metilestar5-hlor-l-[(2-naphtalenil)sulfonil]-li<y->indol-2-buterne kiseline
[0286]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 60, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos =71%).
T.T.= 116- 118 °C.
Primer 78
5-hlor-l-[(2-naphtalenil)sulfonil]-li/-indol-2-buterna kiselina
[0287] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 77, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 90 %).
T.T.= 166 °C.
Primer79
metil estar 5-hlor-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-lJ?-indol-2-buterne kiseline
[0288]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 61, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 81 %).
T.T.= 140-143 °C.
Primer 80
5-hlor-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0289]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 79, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 91 %).
T.T. = 204- 206 °C.
Primer 81
metil estar5-hlor-l-[(3-methoksiIfenil)sulfonil[-l^T-indol-2-buterne kiseline
[0290]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 62, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 87 %).
T.T. = 107-109 °C.
Primer 82
5-hlor-l-[(3-methoksilfenil)sulfonil]-l^/-indol-2-buterna kiselina
[0291JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 81, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 79 %).
T.T.= 170-172 °C.
Primer 83
metil estar 5-hlor-l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-l//-indoI-2-buterne kiseline
[0292]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 63, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 92 %).
T.T.= 152-154°C.
Primer 84
5-hlor-l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0293]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 83, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 92 %).
T.T. = 201-209 °C.
Primer 85
metil estar 5-hlor-l-[(l-naphtalenil)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0294]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 64, dobijen je očekivani proizvod u obliku praha krem boje (prinos = 44 %).
T.T. = 94- 97 °C.
Primer 86
5-hlor-l-[(l-naphtaIenil)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0295]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 85, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 89 %).
T.T. = 206- 210 °C.
Primer 87
metil estar 5-fIuoro-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propionske kiseline
[0296JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 65 dobijen je očekivani proizvod u obliku bež kristala (prinos = 58 %).
T.T. = 79-80 °C.
Primer 88
metil estar 5,6- dihlor-l-(fenilsulfonil)-177-indol-2-propionske kiseline
[0297]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 66, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 23 %).
T.T. = 280 °C.
Primer 89
5,6- dihlor-l-(feni!sulfonil)-l/f-indol-2-propionska kiselina
[0298]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 88, dobijen je očekivani proizvod u obliku finog ružičastog praha (prinos = 61 %).
T.T.= 192-198 °C.
Primer 90
metil estar 4,5-dihlor-l-(fenilsulfoniI)-l/f-indoI-2-propionske kiseline
[0299] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 67, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 68 %).
T.T. = 142 °C.
Primer 91
4,5-dihIor-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propionska kiselina
[0300]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 90, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 52 %).
T.T. = 220 °C.
Primer 92
metil estarl-(fenilsulfonil)-6- (trifluorometil)-l.lf<r->indol-2-propionskekiseline
[0301] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 68, dobijen je očekivani proizvod u obliku belih kristala (prinos = 38 %).
T.T.= 112-114 °C.
Primer93
l-(fenilsulfonil)-6- (trifluorometil)-lJ<y->indol-2-propionska kiselina
[0302]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 92, dobijen je očekivani proizvod u obliku belih kristala (prinos = 72 %).
T.T.= 168-169 °C.
Primer 94
metil estar 5-acetiI-l-(fenilsuIfonil)-li/-indol-2-propionske kiseline
|0303]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 69, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 41 %).
T.T. = 122-127 °C.
Primer95
5-acetil-l-(feniIsulfonil)-li/-indoI-2-propionska kiselina
[0304j Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 94, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 83 %).
T.T. = 175-181 °C.
Primer 96
metil estar 6- hlor-5-fluoro-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propionske kiseline
[0305]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 70, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 51 %).
T.T. = 127-130 °C.
Primer 97
6-hlor-5-fluoro-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propionska kiselina
[0306]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 96, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon čvrste supstance (prinos = 94 %).
T.T. = 199-204 °C.
Primer 98
metilestar5,7-dihlor-l-(fenilsulfonil)-li/-indol-2-propionske kiseline
[0307]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 71, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 74 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 2,77 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,73 (s, IH), 7,40 (d, IH), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,65-7,8 (m, 3H).
Primer 99
5,7-dihlor-l-(fenilsuIfonil)-l//-indol-2-propionska kiselina
[0308] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 98, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 73 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8= 2,63 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 6,71 (s, IH), 7,40 (d, IH), 7,55-7,85 (m, 6H).
Primer 100
metil estar 5-cijano-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propionske kiseline
[0309] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 72, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 12 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 2,84 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,72 (s, IH), 7,55-7,9 (m 6H), 8,07 (d, IH), 8,20 (d, IH).
Primer 101
5-cijano-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-propionska kiselina
[0310] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 100, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 67 %).
T.T.= 187-190 °C.
Primer 102
metil estar 5-benzoil-l-(fenilsulfonii)-l//-indoI-2-propionske kiseline
[0311] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 73, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 43 %).
T.T. = 37-51 °C.
Primer 103
5-benzoil-l-(fenilsulfonil)-l.čf-indol-2-propionska kiselina
[0312] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 102, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 83 %).
T.T.= 138 °C.
Primer 104
metil estar 5-hlor-l-(fenilsulfonil)-li/-indol-2-pentanoi<*>que kiseline
]0313] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 74, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 75 %).
T.T. = 95-98 °C.
Primer 105
5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l/7-indol-2-pentanoique kiselina
[0314] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 104, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 79 %).
T.T. = 144- 148 °C.
Primer 106
metil estarl-(feniIsulfonil)-5-(trifluorometoksi)-l//-indol-2-propionskekiseline
[0315]Prema postupku analognom onom opisanom za DOBIJANJA 1, 2, 3 i primer 1, polazeći od 2-jod-4- (trifluorometoksi)-l-nitrobenzen, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos u poslednjem koraku = 64%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 2,82 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 6,66 (s, IH), 7,28 (ddd, IH), 7,53-7,57 (m, IH), 7,57-7,64 (m, IH), 7,68-7,75 (m, IH), 7,83-7,88 (m, IH), 8,11 (d, 7=9,1 Hz, IH).
Primer 107
l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometoksi)-l//-indol-2-propionska kiselina
[0316]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 106, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 98 %).
T.T. = 138-146 °C.
Primer 108
1-metiletilestar5-hlor-l-(fenilsuIfonil)-l//-indol-2-propionske kiseline
[0317[Smeša 130 mg (0,34 mM) metil estra dobijenog prema proceduri opisanoj u Primeru 1, 3 ml izopropanola (1-metiletanol) i 8,6 mg (0,34 mM) dibutilkalaj oksida je refluksovana 40 h. Reakcioni medijum je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom i uljanom ostatku je dodato 10 ml etil acetata. Dobijena organska faza je isprana rastvorom natrijum bikarbonata, zatim vodom i na kraju osušena izand magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom toluen /etil acetat (9/1 ; v/v). Ovako je dobijeno 96 mg očekivanog estra u obliku žutog ulja (prinos = 69 %).
'HNMR (DMSOd6, 300 MHz) 6 =1,14 (d, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 4,89 (m, IH), 6,57 (s, IH), 7,31 (dd, IH), 7,58 (m, 3H), 7,69 (d, IH), 7,82 (d, 2H), 8,02 (d, IH).
Primer 109
metil estar 5-hlor-l-[(3,4- dihidro-4-metil-2/7-1,4- benzoksazin-7-il)sulfonil]-177-
indol-2-buterne kiseline
[0318]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 75, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 90 %).
T.T. = 139-140 °C.
Primer 110
5-hlor-l-[(3,4- dihidro -4- metil-2i/-l,4- benzoksazin-7-il)sulfonil]-LčMndol-2-
buterna kiselina
[0319[Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 109, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 94 %).
T.T. = 164- 166 °C.
Primer 111
metil estar 5-hlor-l-[[l,2,3,4- tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-7-isohinolinil] sulfonil]-l£T-indol-2-buterne kiseline
[0320]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 76, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos = 89 %).
T.T. = 111-114 °C.
Primer 112
metil estar 5-hlor-l-[[l,2,3,4- tetrahidro-7-isohinoliniI]sulfonil]-l//-indol-2- buterne
kiseline
[0321]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru111,dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 74 %).
T.T. = 176- 182°C.
Primer 113
5-hIor-l-[[l,2,3,4- tetrahidro-7-isohinoliniI]sulfonil]-l//-indoI-2-buterna kiselina
[0322JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, koristeći 1,6 ekvivalenata litijum hidroksida, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 112, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 63 %).
F>250 °C.
Primer 114
metilestar5-hlor-l-[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonilj-l/f-indoI-2-
buterne kiseline
[0323] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 77, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičaste čvrste supstance (prinos = 87 %).
T.T.= 101-104 °C.
Primer 115
5-hlor-l-[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0324]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 114, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 95 %).
T.T.= 131-134 °C.
Primer 116
metil estar 5-hlor-l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0325]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 78, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 61 %).
T.T.= 121-123 °C.
Primer 117
5-hlor-l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-l/7-indol-2-buterna kiselina
[0326]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 116, dobijen je očekivani proizvod u obliku svetio žutog praha (prinos = 83 %).
T.T. = 74- 80 °C.
Primer 118
metil estar 5-hlor-l-[[6- (4- morfolinil)-3-piridinil]suIfonil]-l//-indol-2-buterne
kiseline
[0327]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 79, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 89 %).
T.T. = 130-132 °C.
Primer119
5-hlor-l-[[6-(4- morfoIinil)-3-piridinil]suIfonil]-l#-indol-2-buterna kiselina
[0328] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 118, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 99 %).
T.T. = 78-82 °C.
Primer 120
metil estar 5-hlor-l-[(3,5-dimetil-4- isoksazoliOsulfonill-l/Z-indoI^-butcrnc kiseline
[0329] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 80, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 91 %).
T.T. = 96- 98 °C.
Primer 121
5-hlor-l-[(3,5-dimetil-4- isoksazolil)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0330] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 120, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 98 %).
T.T. = 150-154 °C.
Primer 122
metil estar 5-hlor-l-[(l,3,5-trimetil-l//-pirazol-4- il)sulfoniI|-l//-indol-2-buterne kiseline
[0331] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 81, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 73 %).
T.T. = 125-127 °C.
Primer 123
5-hlor-l-[(l,3,5-trimetiI-lJflr-pirazol-4- il)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0332] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 122, dobijen je očekivani proizvod u obliku praha blago ružičaste boje (prinos = 98 %).
T.T. = 142-145 °C.
Primer 124
metil estar 5-hlor-l-[(l-metiI-l//-imidazol-4- il)suifonil]-17/-indol-2-buterne kiseline
[0333]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 82, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 42 %).
T.T.= 163-165 °C.
Primer 125
5-hIor-l-[(l-metil-l//-imidazol-4- il)sulfonil]-li/-indol-2-buterna kiselina
[0334]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 124, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 87 %).
T.T. = 222-225 °C.
Primer 126
metil estar 5-Hlor-l-[(2,l,3-benzotiadiazol-4- il)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0335]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 83, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 89 %).
T.T.= 123-126 °C.
Primer 127
5-hlor-l-[(2,l,3-benzotiadiazol-4- il)sulfonil]-li/-indol-2-buterne kiseline
[0336]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 126, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 89 %).
Primer 128
metil estar 5-hlor-l-[(2,l,3-benzotiadiazol-5-il)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0337JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 84, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 83 %).
T.T. = 103-106 °C.
Primer 129
5-hlor-l-[(2,l,3-benzotiadiazoI-5-il)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0338]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 128, dobijen je očekivani proizvod u obliku praha braon boje (prinos = 92 %).
T.T.= 172-175°C.
Primer 130
metil estar 5-hlor-l-[(3,4- dihidro -2,2-dimetil-2//-l-benzopiran-6- il)suIfonil]-l//- indol-2-buterne kiseline
[0339] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 85, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos = 94 %).
T.T. = 126- 129 °C.
Primer 131
5-hlor-l-[(3,4- dihidro -2,2-dimetil-2i/-l-benzopiran-6- il)sulfoniI]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0340] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 130, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 88 %).
T.T. = 166- 169°C.
Primer 132
metil estar 5-hlor-l-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naphthalenil) sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0341] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 86, dobijen je očekivani proizvod u obliku ulja (prinos = 89 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,12 (s, 6H), 1,17(s, 6H), 1,58 (s, 4H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 6,61 (s, IH), 7,33 (dd, IH), 7,46- 7,62 (m, 4H), 8,09(d, IH).
Primer 133
5-hIor-l-[(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naphthalenil) sulfonil]-li/-indol-2-buterne kiseline
[0342] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 132, o dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 95 %).
T.T. = 64- 66°C.
Primer 134
metil estar l-[(l-acetil-2,3-dihidro -l//-indol-5-il)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-buterne kiseline
[0343] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 87, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 82 %).
T.T. = 162-165 °C.
Primer 135
l-[(l-acetiI-2,3-dihidro -l/f-indol-5-il)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-buterna kiselina
[0344] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 134, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 94 %).
T.T. = 115-117°C.
Primer 136
metil estar 5-hlor-l-[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]-lA/-indol-2-buterne kiseline
[0345] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 88, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 74 %).
T.T. = 151-153 °C.
Primer 137
5-hlor-l-[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0346] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 136, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 85 %).
T.T. = 163-165°C.
Primer 138
metil estar l-[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfonil]-5-hIor-li/-indol-2-buterne kiseline
[0347] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 89, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 63 %).
T.T. = 120 °C.
Primer 139
l-[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-buterna kiselina
[0348]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 138, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 70 %).
F> 250 °C.
Primer 140
metilestar5-hlor-l-[(2-metil-6- benzoksazolil)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0349J Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 91, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 83 %).
T.T.= 100-110 °C.
Primer141
metilestar5-hlor-l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-177-indol-2-buterne
kiseline
[0350JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 92, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 85 %).
T.T.= 132-137 °C.
Primer 142
5-hlor-l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-li/-indol-2-buternakiselina
(0351]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 141, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T. = 174- 179°C.
Primer 143
metilestar5-hlor-l-[(2-metiI-5-benzotiazolil)sulfonil]-l^-indol-2-buternekiseline
[0352]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 93, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 77 %).
T.T.= 136- 138°C.
Primer 144
S-Hlor-l-JCŽ-metil-S-benzotiazoli^sulfonill-l/T-indol-Z-buterne kiseline
[0353] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 143, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 98 %).
T.T. = 164°C.
Primer 145
metil estar l-[(2-amino-6- benzoksazolil)sulfonil]-5-hlor-lH-indol-2-buterne kiseline
[0354]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 94, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 46 %).
T.T. = 238 °C.
Primer 146
l-[(2-amino-6- benzoksazolil)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-buternakiselina
[0355]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 145, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 76 %).
T.T. = 220°C.
Primer147
metil estar l-[[2-(aceti!amino)-4- metil-5-thiazolil]sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-buternekiseline
[0356]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 95, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 36 %).
T.T. = 156- 160 °C.
Primer148
l-[[2-(acetilamino)-4- metil-5-thiazolil]sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-buterna kiselina
[0357]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 147, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 14%).
T.T. = 231-233°C.
Primer 149
metil estar5-hlor-l-[(l,2,3,4-tetrahidro-2-okso-6-hinoIinil)sulfonil]-l//-iridol-2-buterne kiseline
[0358]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 96, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 19 %).
T.T. = 198-205°C.
Primer 150
metil estar l-[(2-acetil-l,2,3,4- tetrahidro-7-isohinolinil)sulfonil]-5-hlor-li/-indol-2-
buterne kiseline
[0359] Pripremljen je rastvor 1,25 g (2,8 mM) jedinjenja dobijenog u primeru 112 u 12 ml dihlormetana i dodato je, u kapima, 0,860 ml (6,17 mM) trietilamina, pa zatim, takođe u kapima i 0,2 ml acetil hlorida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokm 2 h , i zatim je sipana u 15 ml ledene vode. Smeša je odekantovana , vodena faza je ekstrahovana sa 20 ml dihlormetana i kombinovane organske faze su isprane vodom, zatim osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom dihlormetan/metanol (99/1 ; v/v).
[0360]Ovako je dobijeno 0,93 g očekivanog jedinjenja u obliku belog praha (prinos = 67<%>)<.>
T.T. = 50-52°C.
Primer151
l-[(2-acetil-l,2,3,4- tetrahidro-7-isohinoIinil)sulfonil]-5-hlor-lH-indol-2-buterna
kiselina
[0361]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 150, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 98 %).
T.T. = 95-97°C.
Primer152
metil estar 5-hlor-l-[(2-piridinil)sulfonil]-l/f-indol-2-buterne kiseline
[0362] Pripremljen je rastvor 350 mg (0,89 mM) N-(4- hlor-2-jodfenil)-2-piridinesulfonamida (DOBIJANJE 117) u 6 ml dimetilformamida i dodato je 10 ml dietilamina, 8 mg (0,042mM) kupo jodida, 16 mg (0,02 mM)
bis(trifenilfosfin)dihlorpaladijum i na kraju 134 mg (1,06 mM) metil estra 5- heksinske kiseline . Smeša mešana na temperaturi refluksa rastvarača tokom 1 h, pa zatim i preko
noći na sobnoj temperaturi. Posle hdrolize dodatkom 20 ml vode , smeša ekstrahovana sa 40 ml etil acetata. Dobijena organska faza je isprana N rastvorom hlorovodonične kiseline, zatim rastvorom natrijum hlorida, osušena je iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom cikloheksan /etil acetat (80/20 ; v/v). Ovako je dobijeno 0,23 g očekivanog jedinjenja u obliku čvrste susptance braon boje (prinos = 84 %).
T.T. = 94°C.
Primer 153
5-hlor-l-[(2-piridinil)sulfonil]- l//-indol-2-buterna kiselina
[0363] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 152, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 97 %).
T.T.= 192°C.
Primer 154
metil estar l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-propionske kiseline
[0364] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 97, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 73 %).
T.T. = 134- 138 °C.
Primer 155
l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-propionska kiselina
[0365] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 154, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 96 %).
T.T. = 96- 100 °C.
Primer 156
metil estar l-[[2-(aceti!amino)-6- benzotiazolil]sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-propionske kiseline
[0366] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 98, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 60 %).
T.T. = 217-221 °C.
Primer 157
l-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]suIfonil]-5-hlor-li/-indol-2-propionska kiselina
[0367] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 156, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 88 %).
F>250 °C.
Primer 158
metil estar l-[(l-acetil-2,3-dihidro -l//-indol-5-il)sulfoniI]-5-hlor-l//-indol-2-propionske kiseline
[0368] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 99, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 89 %).
T.T.= 129 °C.
Primer 159
l-[(l-acetil-2,3-dihidro -l//-indoI-5-il)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-propionska kiselina
[0369] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 158, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 94 %).
T.T. = 220-223°C.
Primer 160
metil estar l-[(l,3-benzodioksol-5-il)suIfonil]-5-Hlor-l/f-indol-2-propionske kiseline
[0370] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 100, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 90 %).
T.T.= 122-129 °C.
Primer 161
l-](-l,3-benzodioksol-5-il)sulfonil]-5-hlor-l/7-indol-2-propionska kiselina
[0371] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 160, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 98 %).
T.T. = 207 °C.
Primer 162
metil estar l-[(l,3-benzodioksol-5-H)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-buterne kiseline
[0372] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 101, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 97 %).
T.T. = 98-103 °C.
Primer 163
l-[(l,3-benzodioksol-5-il)sulfonil]-5-hlor-li7-indol-2-buterna kiselina
[0373]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 162, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 96 %).
T.T. = 154- 156 °C.
Primer 164
metilestar5-hlor-l-[[4-(4- morfolinilsulfonil)fenil]sulfoniI]-l//-indoI-2-buterne kiseline
[0374]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 102, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 94 %).
T.T. = 54 °C.
Primer 165
5-hlor-l-[[4- (4- morfoliniIsulfonil)fenil]sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0375]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 164, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 93 %).
T.T. = 181 °C.
Primer 166
metil estar 5-hIor-l-[(2-piridinil)sulfonil]-l/f-indol-2-propionske kiseline
[0376]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 152, polazeći od estra 4-pentinske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžaste čvrste supstance (prinos = 72 %).
T.T. = 121 °C.
Primer167
5-hlor-l-[(2-piridinil)sulfonil]- l//-indol-2-propionska kiselina
[0377]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 166, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 90 %).
T.T. = 189°C.
Primer 168
metil estar l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trilfuorometil)-li/-indol-2-buterne
kiseline
[0378]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 118, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 49 %).
T.T. = 117-121 °C.
Primer 169
l-[(6- benzotiazolil)suIfonil]-5-(trilfuorometil)-l//-indol-2-buterna kiselina
[0379]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 168, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 97 %).
T.T.= 175-181 °C.
Primer 170
metil estar l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-propionske
kiseline
[0380]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 104, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 64 %).
T.T. = 130-132 °C.
Primer 171
l-[(6- benzotiazoIil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-propionska kiselina
[0381]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 170, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 97 %).
Primer 172
metil estarl-[(2-metil-6-benzoksazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-li/-indol-2-buterne kiseline
[0382] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 105, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 90 %).
T.T. = 78-82 °C.
Primer 173
l-[(2-metil-6- benzoksazoIil)sulfonil]-5-(trilfuorometil)-l//-indol-2-buterna kiselina
]0383] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 172, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (Prinos = 31 %).
T.T. = 214- 220 °C.
Primer174
metil estar l-[(l-acetil-2,3-dihidro -l//-indol-5-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-
indol-2-buterne kiseline
[0384[Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 106, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 70 %).
T.T.= 135-139 °C.
Primer175
l-[(l-acetil-2,3-dihidro -l/f-indol-S-i^sulfonill-S-^rifluorometiO-l/f-indol^-buterna
kiselina
[0385]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 174, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 45 %).
T.T. = 183 °C.
Primer176
metil estar l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-
buterne kiseline
[0386]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 107, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojne paste (prinos = 47 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 =1,95-2,03 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,16 (t,
2H), 3,59 (s, 3H), 4,60 (t, 2H), 6,74 (s, IH), 6,90 (d, IH), 7,60 (dd, IH), 7,66 (dd, IH), 7,75 (s, IH), 7,92 (s, IH), 8,23 (d, IH).
Primer177
l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfoniI]-5-(trifluorometil)-lH-indol-2-buterna
kiselina
[0387]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 176, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T. = 144- 149 °C.
Primer 178
metil estar l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-buterne
kiseline
[0388] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 108, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha dobijen je očekivani proizvod u obliku braon paste (prinos = 70 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,99 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 6,77 (s, IH), 7,63 (dd, IH), 7,80 (dd, IH), 7,92 (s, IH), 8,27 (d, IH), 8,31 (d, IH), 8,34 (s, IH).
Primer 179
l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil[-5-(trifluorometil)-l/T-indol-2-buterna kiselina
[0389]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 178, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 98 %).
T.T. = 171-178°C.
Primer 180
metilestarl-[(2-amino-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-li/-indol-2-propionske kiseline
[0390] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJAN JU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 109, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 62 %).
T.T. = 135-136 °C.
Primer181
l-[(2-amino-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-propionska
kiselina
[0391] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 180, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 19 %).
F>250°C.
Primer 182
metilestarl-[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indol-2-propionske kiseline
[0392] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 110, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 44 %).
T.T. = 214- 215 °C.
Primer 183
l-[(2-metiI-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-propionska
kiselina
[0393]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 182, dobijen je očekivani proizvod u obliku bledo žutog praha (prinos = 62 %).
T.T.= 186- 187 °C.
Primer 184
metil estarl-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil[-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-propionske kiseline
[0394] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 111, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 53 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 =2,81 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,74 (s, IH), 7,63 (dd, IH), 7,81 (dd, IH), 7,93 (s, IH), 8,27-8,31 (m, 2H), 8,35 (d, IH).
Primer 185
l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/T-indol-2-propionska
kiselina
[0395] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 184, dobijen je očekivani proizvod u
obliku belog praha (prinos = 80 %).
T.T. = 235-236 °C.
Primer 186
metil estar l-[(2-metil-6- benzoksazolil)sulfoniI]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-propionske kiseline
[0396]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 112, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 56 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,63 (s, 3H), 2,84 (d, 2H), 3,33 (d, 2H), 353 (s, 3H), 6,73 (s, IH), 7,61 (dd, IH), 7,78-7,93 (m, 3H), 8,29 (d, IH), 8,35 (s, IH).
Primer 187
metil estar l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil[-5-(trifluorometil)-li/-indol-2-propionske kiseline
[0397]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 113, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 83 %).
T.T. = 106- 108 °C.
Primer 188
metil estar l-[(l-acetil-2,3-dihidro -li/-indol-5-il)sulfonil]-5-(trifluorometii)-l//-
indol-2-propionske kiseline
[0398]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 114, dobijen je očekivani proizvod u obliku ulja (prinos = 66 %). <]>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 2,1 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, IH), 7,6 (dd, IH), 7,7 (s, IH), 7,7 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,2 (d,
IH).
Primer 189
l-Kl-acetil^^-dihidro-liZ-indol-S-iOsuIfonill-S-^rifluorometiO-l^-indoI^-
propionska kiselina
[0399]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 188, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 40 %).
T.T. = 205-207 °C.
Primer 190
metilestarl-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-li/-indol-2-propionske kiseline
[0400]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 115, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojen paste (prinos = 79 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 2,83 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,61 (t, 2H), 6,71 (d, IH), 6,90 (d, IH), 7,60 (dd, IH), 7,68 (dd, IH), 7,76 (d, IH), 7,93 (d, IH), 8,23 (dd, IH).
Primer 191
l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trilfuorometil)-l//-indoI-2-propionska
kiselina
[0401JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 190, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (prinos = 34 %).
T.T.= 161-164 °C.
Primer 192
metil estar l-[[4- (4- morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/T-indol-2-propionska kiseline
[0402]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 116, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 78 %).
T.T. = 186- 187 °C.
Primer 193
l-[[4- (4- morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometiI)-lfl-indol-2-propionska
kiselina
[0403]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 192, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 36 %).
T.T. = 238-239 °C.
Primer 194
metil estar l-[(2-amino-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l/7-indol-2-buterne kiseline
[0404]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 90, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 44 %).
T.T. = 235-239 °C.
Primer195
l-[(2-amino-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l/7-indol-2-buternakiselina
[0405]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 194, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež praha (Prinos = 49 %).
T.T. = 155-162°C.
Primer 196
1- [(2,3-dihidro -lflr-indol-5-il)sulfonil]-5-(trilfuorometil)-l^-indol-2-buterna
kiselina
[0406] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, izuzev stoje upotrebljeno 4 ekvivalenta litijum hidroksida, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 174, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 36 %).
T.T. = 175°C.
Primer197
metil estar l-[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfonil]-5-(trifluoronietil)-l//-indol-2- buterne kiseline
[0407] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 3, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 119 i de hlorid de 2-(acetilamino)-6- benzotiazol- sulfonil , dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 14%).
T.T. = 215°C.
Primer 198
l-[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfoniI]-5-(trifluorometil)-l//-indoI-2-buterna
kiselina
[0408]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 197, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 57 %).
F>250 °C.
Primer 199
metilestarl-[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indol-2-
buterne kiseline
[0409]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 197, polazeći od 2-metil-6-benzotiazol- sulfonil hlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 12 %).
T.T. = 163-168°C.
Primer 200
1- [(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indol-2-buterna kiselina
[0410]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 199, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 87 %).
T.T. = 184- 187°C.
Primer 201
etil estar 2-[[5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l£T-indol-2-il]metoksi]propionske kiseline
[0411]U epruveti za mikrotalanu pećnicu pripremljena je smeša 600 mg (1,52 mM) N-(4- hlor-2-jodfenil)-benzensulfonamida (DOBIJANJE 120) u 0,5 ml dimetilformamida i dodato je 14 mg (0,076 mM) kupo jodida, 27 mg (0,038 mM) bis(trifenilfosfin)dihlorpaladijuma, 357 mg (2,3 mM) etil estra 2-(2-propiniloksi)propionske kiseline i na kraju 0,5 ml dietilamina. Smeša je zagrevana u mirkotalasnoj pećnici na 130°C tokom 15 min i zatim ohlađena i hidrolizovana dodatkom 10 ml vode . Smeša je ekstrahovana 3 puta sa 15 ml etil acetata i Organske faze su isprane vodom i zatim osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom cikloheksan /etil acetat (95/5 ; v/v). Ovako je dobijeno 0,44 g očekivanog jedinjenja u obliku žutog ulja (prinos = 69 %). 'HNMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,17 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,22 (q, IH), 4,87 (d, IH), 4,99 (d, IH), 6,85 (s, IH), 7,36 (dd, IH), 7,58 (t, 2H), 7,68 (d, IH), 7,70 (t, IH), 7,96 (d, 2H), 7,99 (d, IH).
Primer202
2- [[5-hlor-l-(fenilsulfoniI)-l//-indol-2-il]metoksi]propionska kiselina
[0412]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 201, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste paste (prinos = 85 %).
'HNMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,31 (d, 3H), 4,14 (q, IH), 4,84 (d, IH), 5,02 (d, IH),
6,85 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,57 (t, 2H), 7,67 (d, IH), 7,70 (tt, IH), 7,96 (dt, 2H), 7,99 (d, IH), 12,80 (m large, IH).
Primer 203
metil estar [[5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-il]metoksi]sirčetna kiseline
[0413]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od metil estra (2-propiniloksi)- sirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku svetio žute čvrste supstance (prinos = 71 %).
T.T. = 98-100 °C.
Primer 204
[[5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l/f-indol-2-il]metoksi]sirćetna kiselina
[0414]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 203, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T. = 140-142 °C.
Primer 205
etil estar 2-[[5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-il]metoksi]-2-metil-propionske
kiseline
[0415]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od metil estra 2-metil-2-(2-propiniloksi)propionske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žutog ulja (prinos = 59 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 6 = 1,45 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,82 (s, IH), 7,35 (dd, IH), 7,61 (t, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,96 (dt, 2H), 8,01 (d, IH).
Primer 206
2-[[5-hlor-l-(fenilsulfoniI)-l/f-indol-2-il]metoksi]-2-metil propionska kiselina
[0416]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 205, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele paste (prinos = 83 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,43 (s, 6H), 4,86 (s, 2H), 6,81 (s, IH), 7,33 (dd, IH), 7,58 (t, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,94 (dt, 2H), 7,99 (d, IH), 12,80 (m large, IH).
Primer 207
metil estar [[l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-il]metoksi] sirćetne
kiseline
[0417]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 203, polazeći od sulfonamida dobijen kao stoje opisano u DOBIJANJU 121, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (prinos = 50 %).
T.T. = 90-92 °C.
Primer 208
][l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-il]metoksi] sirćetna kiselina
[0418]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 207, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (Prinos = 85 %).
T.T. = 158-160 °C.
Primer 209
etil estar 2-[[l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l/ir-indol-2-il]metoksi] propionske
kiseline
[0419]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od la sulfonamide obtenue selon la preparation 121, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žutog ulja (prinos = 74 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,19 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,24 (d, IH), 4,91 (d, IH), 5,03 (d, IH), 7,01 (s, IH), 7,60 (t, 2H), 7,69 (dd, IH), 7,72 (t, IH), 8,01 (dt, 2H), 8,21 (d, IH).
Primer 210
2-[[l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-lif-indol-2-il]metoksi] propionske kiseline
[0420]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 209, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 50 %).
T.T. = 72-74 °C.
Primer 211
etil estar 2-metil-2-[[l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l/T-indol-2-
iljmetoksijpropionske kiseline
[0421]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 205, polazeći od sulfonamida pripremljenog kao što je opisano u DOBIJANJU 121, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 46 %).
T.T. = 62-64 °C.
Primer 2122-metil-2-[[l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l^-indol-2-il]metoksi]propionska
kiselina
[0422]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 211, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 50 %).
T.T.= 134- 136 °C.
Primer 213
etil estar [2-[5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l^-indol-2-il]ethoksi] sirćetne kiseline
[0423]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od etil estra (3-butiniloksi)sirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku narandžaste čvrste suptance (prinos = 79 %).
T.T. = 60-62 °C.
Primer 214
[2-[5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l/f-indol-2-il]ethoksi] sirćetna kiselina
[0424]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 213, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 97 %).
T.T.= 135-137 °C.
Primer 215
metil estar 2-metil-2-[[l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-
iljmetoksi]propionske kiseline
[0425]U epruveti za mikrotalanu pećnicu pripremljena je smeša 126 mg (0,26 mM) estra dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 123 i 1 ml 1,2-dihloretana i dodato je 48 mg (0,26 mM) kupri acetata . Smeša je zagrevana u mirkotalasnoj pećnici nal50°C u trajanju od 15 minuta, zatim ohklađena, razblaena sa 6 ml dihlormetana i profiltriran kroz Whatman filter papir. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom dihlormetan/etil acetat (97/3 ; v/v). Ovako je dobijeno 79 mg očekivanog jedinjenja u obliku žute čvrste paste (prinos = 63 %). NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,46 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,83 (s, IH), 7,35 (dd, IH), 7,66 (d, IH); 8,02 (dd, IH), 8,07 (d, IH), 8,23 (d, IH), 9,07 (d, IH), 9,66 (s, IH).
Primer 216
2-metil-2-[[l-[(6- benzotiazoliI)sulfonil]-5-hIor-l/<y->indol-2-il]metoksi]propionska
kiselina
[0426]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 215, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 94 %).
T.T. = 74 °C.
Primer 217
metil estar 2-metil-2-[[l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indoI-2-
il]metoksi]propionske kiseline
[0427]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 125, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 72 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,46 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,98 (s, IH), 7,65 (dd, IH), 8,02 (s, IH), 8,07 (dd, IH), 8,26 (t, 2H), 9,12 (d, IH), 9,66 (s, IH).
Primer 218
2-metil-2-[[l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lJH-indol-2-
il]metoksi]propionska kiselina
[0428]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 217, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T. = 98-100 °C.
Primer 219
metil estar 2-metil-2-[[l-[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l.č/-indol-2-
il]metoksi]propionske kiseline
[0429]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 126, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele paste (prinos = 73 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,46 (s, 6H), 2,83 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,82 (s, IH), 7,35 (dd, IH), 7,66 (d, IH), 7,96 (dd, IH), 8,03 (d, IH), 8,06 (d, IH), 8,92 (d, IH).
Primer 220
2-metil-2-[[l-[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil[-5-hlor-l//-indol-2-
il]metoksi[propionska kiselina
[0430]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 219, dobijen je očekivani proizvod u
obliku bele čvrste supstance (prinos = 86 %).
T.T.= 172-174 °C.
Primer 221
metil estar 2-metil-2-[[l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l/T-indol-2-iI]metoksi]propionske kiseline
[0431] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 127, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 71 %).
T.T.= 132-134 °C.
Primer 222
2-metil-2- [ [ l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor- lfT-indol-2-il]metoksi]propionska kiselina
[0432] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 221, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 86 %).
T.T. = 134- 136 °C.
Primer 223
2-[[l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-il]metoksi] propionska, etil estar
|0433] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 129, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 89 %).
'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,17 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 4,11 (q, 2H), 4,22 (q, 1H), 4,92 (d, IH), 5,03 (d, IH), 6,86 (s, IH), 7,36 (dd, IH), 7,67 (d, IH), 8,04 (dd, IH), 8,08 (d, IH), 8,21 (d, IH), 9,08 (d, IH), 9,66 (s, IH).
Primer 224
2-[[l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-iI]metoksi] propionska kiselina
[0434] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 223, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T.= 102-104 °C.
Primer 225
metilestarl-[(l,3-benzodioksol-5-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/f-indol-2- buterne
kiseline
[0435] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 130, dobijen je očekivani proizvod u obliku belž paste (prinos = 43 %). 'H NMR (DMSOdft, 250 MHz) 5 = 1,95-2,03 (m, 2H), 2,4 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 6,75 (s, IH), 7,05 (d, IH), 7,33 (s, IH), 7,48 (dd, 1H),7,59 (dd, IH), 7,93 (s, IH), 8,23 (d, IH).
Primer 226
1- [(l,3-benzodioksoI-5-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-ljr7-indol-2-buterna kiselina
J0436]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 225, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos = 59 %).
T.T. = 171-175 °C.
Primer227
metilestar l-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//- indol-2- propionske kiseline
[0437]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u DOBIJANJU 6, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 131, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 20 %). 'H NMR (DMSOd*, 500 MHz) 6 = 2,24 (s, 3H), 2,87(t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 6,75 (s, IH), 7,64 (d, IH), 7,85 (s, 2H), 7,95 (s, IH), 8,29 (d, IH), 8,80 (s, IH), 12,68 (s,
IH).
Primer 228
l-[[2-(aceti!amino)-6- benzotiazolil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/f-indol-2-propionskakiselina
[0438]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 227, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 73 %).
F > 290-292 °C.
Primer 229
metilestar2-metiI-2-[[l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-
indol-2-il]metoksi]propionske kiseline
[0439] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 132, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (Prinos = 57 %).
T.T. = 164- 166 °C.
Primer 230
2-metil-2-[[l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonill-5-(trifluorometil)-lAT-indol-2-
il]metoksi]propionska kiselina
[0440J Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 229, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 97 %).
T.T.= 188-190 °C.
Primer231
metil estar 2-[[l-(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l/T-indoI-2-
il]metoksi|-2-metilpropionske kiseline
[0441JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 133, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 71 %).
'HNMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 8,19 (d, IH); 8,02 (d, IH); 7,64 (m, 2H); 7,57 (d, IH); 7,08 (d, IH) ; 6,97 (d, IH) ; 6,14 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 1,49 (s, 6H).
Primer 232
2-[[l-(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l/?-indol-2-il]metoksi]-2-
metilpropionska kiselina
[0442]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 231, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 94 %).
T.T.= 130-132 °C.
Primer233
metil estar 2-[[l-[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-
indol-2-il]metoksi[-2-metilpropionske kiseline
[0443]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 134, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 52 %).
T.T. = 212-214 °C.
Primer 234
2-[[l-[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indoI-2-
il]metoksiJ-2-metilpropionska kiselina
[0444]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 233, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 86 %).
T.T. = 144- 146 °C.
Primer 235
metil estar 2-[[l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-il]metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0445]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 135, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 75 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 8,19 (d, IH); 8,02 (s, IH) ; 7,92 (d, IH) ; 7,83 (dd, IH); 7,63 (dd, IH); 6,94 (s, IH); 6,91 (d, IH); 4,87 (s, 2H) 4,61 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,19 (t, 211); 1,48 (s, 6H).
Primer 236
2-[[l-[(2,3-dihidro -5-benzofuraniI)sulfoniI]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-
iI]metoksi]-2-metilpropionska kiselina
[0446]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 235, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 99 %).
T.T. = 92-94 °C.
Primer 237
metil estar 2-metil-2-[[l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-li/-
indol-2-il] metoksi]propionske kiseline
[0447JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 136, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 75 %).
T.T. = 118-120 °C.
Primer 238
2-metil-2-[[l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonill-5-(trifluorometil)-lfr-indoI-2-
il]metoksi]propionska kiselina
[0448]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 237, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 91 %).
T.T. = 98-100 °C.
Primer 239
metil estar 2-[[l-[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]-5-(trifIuorometil)-Lf/-
indol-2-il]metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0449]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 137, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 81 %).
T.T.= 128-130 °C.
Primer 240
2-[[l-[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]-5-(trifluorometiI)-lJE/-indol-2-
il]metoksi]-2-meti!propionska kiselina
|0450]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 239, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 95 %).
T.T. = 75°C.
Primer 241
metil estar 2-[[l-[(3,4- dihidro -4- metil-2/7-1,4- benzoksazin-7-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-il]metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0451]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 138, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (Prinos = 85 %).
T.T. = 96- 98°C.
Primer 242
2-[[l-[(3,4- dihidro -4- metiI-2#-l,4- benzoksazin-7-iI)sulfonil]-5-(trifluorornetiI)-li/-
indol-2-il]metoksi]-2-metilpropionska kiselina
[0452]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 241, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 99 %).
T.T. = 148-150°C.
Primer 243
metil estar 2-[[l-[(l-acetil-2,3-dihidro -l.ff-indol-S-iOsulfonill-S^trinuorometiO-li/-
indol-2-il]metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0453]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 139, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 84 %).
T.T. = 154- 156°C.
Primer 244
2-[[l-[(l-aceHl-2,3-dihidro-l/f-indol-5-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-li/-indol-2-
il]metoksi]-2-metilpropionska kiselina
[0454]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 243, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 61 %).
T.T. = 176- 178°C.
Primer 245
metil estar 2-[[l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l^-indol-2-il]metoksi]-2- metilpropionske kiseline
[0455]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 140, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 86 %).
T.T. = 132-134°C.
Primer 246
2- [ [ 1- [(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-m-indol-2-il] metoksi] -2-
metilpropionska kiselina
[0456]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 245, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 82 %).
T.T. = 150-152°C.
Primer 247
metil estar 2-[[l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/i<r->indol-2-
iI]metoksi]-2- metilpropionske kiseline
[0457]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 141, dobijen je očekivani proizvod
u obliku bele čvrste supstance (prinos = 84 %).
T.T. = 130-132°C.
Primer 248
2-[[l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/r-indol-2-il]metoksij-2-
metilpropionska kiselina
[0458]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 247, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 50 %).
T.T.= 186- 188°C.
Primer 249
metil estar 2-[[l-[[4- (l-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-
il]metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0459]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 142, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 86 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 8,23 (d, IH) ; 8,02 (d, IH); 7,91 (dt, 2H); 7,65 (dd, IH) ; 7,49 (dt, 2H) ; 6,96 (d, IH) ; 4,86 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 2,92 (hep, IH) ; 1,46 (s, 6H); 1,15 (d, 6H).
Primer 250
2-[[l-[[4- (l-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l^-indol-2-il]metoksi]-2-
metilpropionska kiselina
[0460]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 249, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 74 %).
T.T. = 132-134°C.
Primer 251
metil estar 2-[[l-(l,3-benzodioksoI-5-ilsulfonil)-5-hlor-l/f-indol-2-iI]metoksi]-2-
metilpropionske kiseline
[0461]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 143, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 83 %).
T.T. = 90-92°C.
Primer 252
2-[[l-(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonil)-5-hIor-lfT-indol-2-il]metoksi]-2-
metilpropionska kiselina
[0462] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 251, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 99 %).
T.T. = 174- 176 °C.
Primer 253
metil estar 2-[[l-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazohl[sulfonil]-5-hlor-lJ7-indoI-2-il]metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0463] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 144, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (prinos = 34%).
T.T. = 112-114 °C.
Primer 254
2-[[1-[[2-(acetilamino)-6- benzotiazolil]sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-il]metoksi]-2-
metilpropionska kiselina
[0464]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 253, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 90 %).
T.T. = 162-164 °C.
Primer 255
metil estar 2-[[l-[(l-acetil-2,3-dihidro-li7-indol-5-il)sulfonil]-5-hlor-li/-indol-2-
il] metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0465] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 145, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 90 %).
T.T. = 128-130°C.
Primer 256
2-][l-[(l-acetil-2,3-dihidro-l^-indol-5-il)sulfonil[-5-hlor-l//-indol-2-iI]metoksi]-2-
metilpropionska kiselina
[0466]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 255, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 95 %).
T.T. = 142-144°C.
Primer 257
metil estar 2-[[5-hlor-l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-li/-indol-2-
il]metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0467JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 146, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 80 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 8,10 (d, IH); 7,86 (d, IH) ; 7,77 (dd, IH); 7,66 (d, IH); 7,33 (dd, IH); 7,89 (d, IH); 6,79 (s, IH); 4,83 (s, 2H) ; 4,60 (t, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,18 (t, 2H); 1,47 (s, 6H).
Primer 258
2-[[5-hIor-l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-l//-indol-2-il]metoksi]-2-
metilpropionska kiselina
[0468]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 257, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 94 %).
T.T. = 130-132 °C.
Primer 259
metil estar 2-metil-2-[[5-hlor-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil[-l//-indol-2-
il]metoksi]propionske kiseline
[0469]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 147, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 78 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 8,24 (dd, IH); 7,95 (d, IH); 7,84 (dd, IH); 7,69 (m, 2H) ; 7,33 (dd, IH); 6,87 (d, IH); 4,81 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 1,34 (s, 6H).
Primer 260
2-metiI-2-[[5-hlor-l-[(2-metil-7-benzotiazoliI)sulfonil]-l//-indol-2-
il]metoksi]propionska kiselina
[0470]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 259, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 94 %).
T.T. = 128-130 °C.
Primer 261
metilestar 2-[[5-hlor-l-[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]-l.//-indol-2-il] metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0471] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 148, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 87 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 8,02 (d, IH); 7,88 (d, 2H); 7,67 (d, IH); 7,46 (d, 2H) ; 7,36 (dd, IH); 6,81 (s, IH); 4,82 (s, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,97 (hep, IH); 1,45 (s, 6H); 1,15 (d, 6H).
Primer 262
2-[[5-hIor-l-[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]-lZf-indol-2-il]metoksi]-2-metilpropionska kiselina
[0472] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 261, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 88 %).
T.T. = 156- 158°C.
Primer 263
metil estar 2-[[5-hlor-l-[(3,4- dihidro -4- metil-2i/-l,4- benzoksazin-7-il)-sulfonil]-li7-indol-2-il]metoksi]-2-metilpropionske kiseline
[0473] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 149, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 85 %).
T.T. = 96- 98°C.
Primer 264
2-[[5-hlor-l-[(3,4- dihidro -4- metil-2i/-l,4- benzoksazin-7-il)-sulfonil]-l/f-indoI-2-il]metoksi]-2-metilpropionska kiselina
[0474J Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 263, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T. = 148-150°C.
Primer 265
metil estar 2-[[5-hlor-l-[[4- (l-metiletil)fenil]sulfonil]-l^-indol-2-il]-metoksi]-2-metilpropionske kiseline
|0475]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 150, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 94 %).
'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 : 8,02 (d, IH); 7,88 (d, 2H); 7,67 (d, IH); 7,46 (d, 2H) ; 7,36 (dd, IH) ; 6,81 (s, IH); 4,82 (s, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,97 (hep, IH) ; 1,45 (s, 6H); 1,15 (d, 6H).
Primer 266
2-[[5-hlor-l-[[4- (l-metiletil)fenillsulfonil]-l/f-indol-2-il]-metoksiJ-2-
metilpropionska kiselina
[0476]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 265, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 95 %).
T.T. = 60°C.
Primer 267
metil estar 2-[[5-hlor-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-l/T-indol-2-il]metoksi]-2-
metilpropionske kiseline
[0477]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 151, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 94 %).
T.T. = 110-112°C.
Primer 268
2-[[5-hlor-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-lfi<r->indoI-2-il]metoksi]-2-metilpropionska
kiselina
[0478]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 267, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 97 %).
T.T.= 162-164°C.
Primer 269
metil estar 2-[[5-hlor-l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-l/f-indol-2-il]metoksi]-2-
metilpropionske kiseline
[0479]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 152, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 70 %).
T.T.= 132-134°C.
Primer270
2-[[5-hlor-l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-l//-indol-2-il]-metoksi]-2- metilpropionska kiselina
[0480]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 269, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 96 %).
T.T. = 156- 158°C.
Primer271
metil estar 2-[[5-hlor-l-[(4- metoksifenil)sulfonil]-l/Mndol-2-il]metoksi]-2-
metilpropionske kiseline
[0481]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 153, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 92 %).
T.T. = 96- 98°C.
Primer272
2-[[5-hIor-l-[(4- metoksifenil)sulfonil]-li¥-indoI-2-il]metoksi]-2-metilpropionska
kiselina
[0482]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 271, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 99 %).
T.T. = 150-152°C.
Primer 273
etilestar2-[[5-hlor-l-[(2-mctiI-6- benzotiazolil)sulfonil]-l//-indol-2-il]metoksi]propionske kiseline
[0483]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 154, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 78 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 8,93 (s, IH) ; 8,00 (m, 3H); 7,66 (d, IH); 7,35 (dd, IH); 6,85 (s, IH) ; 5,03 (d, IH); 4,92 (d, IH) ; 4,24 (d, IH); 4,13 (d, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 1,32 (d,3H); 1,19 (t,3H).
Primer 274
2-[[5-hlor-l-[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]-l/f-indol-2-il]metoksi]propionska
kiselina
[0484]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 273, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 95 %).
T.T. = 106- 108°C.
Primer275
etilestar2-[[5-hlor-l-[(2,3-dihidro-1,4- benzodioksin-6-il)sulfonil]-l/i<r->indol-2-
il]metoksi]propionske kiseline
[0485] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 155, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 86 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 : 7,98 (d, IH); 7,68 (d, IH) ; 7,46 (m, 2H); 7,35 (dd, IH) ; 7,01 (d, IH) ; 6,83 (s, IH) ; 4,97 (d, IH); 4,84 (d, IH) ; 4,27 (m, 5H); 4,20 (q, 2H); 1,35 (d, 3H); 1,19 (t,3H).
Primer 276
2-[[5-hlor-l-[(2,3-dihidro -1,4-benzodioksin-6-il)sulfonil]-l/f-indol-2-
il]metoksi]propionska kiselina
[0486]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 275, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 97 %).
T.T. = 70°C.
Primer277
etilestar2-[[5-hlor-l-[(3,4- dihidro -4- metil-2//-l,4- benzoksazin-7-H)-sulfonil]-l//- indol-2-iI]metoksi] propionskekiseline
[0487]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 156, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 85 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8: 8,01 (d, IH); 7,66 (d, IH); 7,34 (dd, IH); 7,13 (dd, IH); 6,99 (d, IH); 6,78 (m, 2H); 4,98 (d, IH); 4,85 (d, IH); 4,23 (m, 3H) ; 4,18 (q, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 1,34 (d, 3H); 1,19 (t, 3H).
Primer 278
2-[[5-hlor-l-[(3,4- dihidro -4-metil-2//-l,4- benzoksazin-7-il)-sulfonil]-li/-indol-2-il]metoksi]propionske kiseline
[0488]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 277, dobijen je očekivani proizvod u
obliku bele čvrste supstance (prinos = 98 %).
T.T. = 68°C.
Primer 279
etil estar 2-[[5-hlor-l-[(3,5-dimetil-4- isoksazolil)sulfoniI]-l//-indol-2-il]-metoksi]propionske kiseline
[0489]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 157, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos = 91 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 7,84 (d, IH); 7,78 (d, IH) ; 7,40 (dd, IH) ; 6,92 (s, IH); 4,91 (d, IH) ; 4,77 (d, IH) ; 4,12 (q, IH) ; 4,08 (q, 2H) ; 2,63 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1,18 (m, 6H).
Primer 280
2-[[5-hlor-l-[(3,5-dimetil-4- isoksazolil)sulfonil]-l/f-indoI-2-il]metoksi]propionska
kiselina
[0490]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 279, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 92 %).
T.T.= 110-112°C.
Primer 281
etil estar 2-[[5-hIor-l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-lJff-indoI-2-il]-mctoksi]propionske kiseline
[0491]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 158, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 88 %).
T.T.= 118-120°C.
Primer 282
2-[[5-hlor-l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-l/T-indol-2-il]-metoksi]propionska kiselina
[0492]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 281, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 99 %).
T.T. = 196- 198°C.
Primer 283
etil estar 2-[[l-[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometiI)-l//-indol-2-
il]metoksi]propionske kiseline
[0493]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 160, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 83 %). <l>H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 8,98 (m, IH); 8,26 (d, IH); 8,04 (m, 3H); 7,65 (dd, IH) ; 7,01 (s, IH) ; 5,07 (d, IH); 4,95 (d, IH) ; 4,26 (q, IH) ; 4,14 (q, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 1,34 (d, 3H); 1,16 (t,3H).
Primer 284
2-[[l-[(2-metil-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-
il]metoksi]propionska kiselina
[0494JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 283, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 84 %).
T.T. = 146- 148 °C.
Primer 285
etil estar 2-[[l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-li/-indoI-2-
il]metoksi]propionske kiseline
[0495]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 161, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 76 %). 'HNMR(DMSOd6, 250 MHz) 8 : 9,67 (s, IH); 9,13 (d, IH) ; 8,21 (m, 2H);8,14(dd, IH); 8,11 (m, IH); 7,68 (dd, IH); 7,01 (s, IH); 5,08 (d, IH); 4,96 (d, IH); 4,26 (q, IH); 4,11 (q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,16 (t, 3H).
Primer 286
2-[[l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-(trinuorometil)-li/-indol-2-il]-metoksi]propionska kiselina
[0496]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 285, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste pastaste supstance bež boje (prinos = 57 %). <l>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8 : 9,67 (s, IH); 9,15 (d, IH); 8,24 (m, 2H) ; 8,11 (dd, IH); 8,03 (s, IH); 7,66 (dd, IH); 7,02 (s, IH); 5,10 (d, IH); 4,94 (d, IH); 4,18 (q, IH) ; 1,32 (d, 3H).
Primer 287
etilestar 2-[[l-[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil]-5-(trifiuorometiI)-l/f-indol-2-il]metoksi]propionske kiseline
[0497] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 162, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 84 %). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 5 : 8,19 (d, IH) ; 8,03 (s, IH); 7,66 (dd, IH); 7,53 (m, 2H); 7,04 (dd, IH); 6,98 (s, IH); 5,01 (d, IH); 4,88 (d, IH); 4,27 (m, 5H); 4,21 (q, 2H); 1,36 (d, 3H) ; 1,19 (t, 3H).
Primer 288
2-[[l-[(2,3-dihidro -1,4- benzodioksin-6- il)sulfonil[-5-(trifluorometiI)-l//-indol-2-il]metoksi]propionska kiselina
[0498] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 287, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 99 %).
T.T. = 70°C.
Primer 289
etil estar 2-[[l-[(3,4- dihidro -4- metil-2//-l,4- benzoksazin-7-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indoI-2-il]metoksi]propionske kiseline
]0499] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 163, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos - 88 %).
<*>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 8: 8,22 (d , IH) ; 8,02 (s, IH) ; 7,65 (dd, IH) ; 7,19 (dd, IH); 7,04 (d, IH); 6,96 (s, IH) ; 6,78 (d, IH) ; 5,03 (d, IH); 4,89 (d, IH) ; 4,24 (m, 3H) ; 4,14 (q, 2H) ; 3,24 (m, 2H) ; 2,80 (s, 3H) ; 1,36 (d, 3H) ; 1,19 (t, 3H).
Primer 290
2-[[l-[(3,4- dihidro -4- metil-2/7-1,4- benzoksazin-7-il)sulfoniI]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-il]metoksi]propionska kiselina
[0500] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 289, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 87 %).
T.T.= 118-120°C.
Primer 291
etil estar 2-[[l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil[-5-(trifluorometil)-l//-indol-2-il] metoksi]propionske kiseline
[0501]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 164, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 89 %).
T.T. = 130-132°C.
Primer 292
2-[[l-[(2,5-dimetoksifenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/f-indol-2-
il]metoksi]propionska kiselina
[0502]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 291, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 97 %).
T.T. = 212-214°C.
Primer 293
etil estar (2S)-2-[]5-hlor-l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-l/f-indol-2-il]-metoksi]propionske kiseline
[0503]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 166, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 77 %). <l>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 9,66 (s, IH); 9,08 (d, IH) ; 8,21 (d, IH) ; 8,05 (m, 2H) ; 7,67 (d, IH) ; 7,36 (dd, IH) ; 6,86 (s, III); 5,03 (d, IH) ; 4,93 (d, IH) ; 4,23 (q, IH) ; 4,10 (q, 2H) ; 1,31 (d, 3H) ; 1,17 (t, 3H).
Primer 294
(2S)-2-[[5-hlor-l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-l//-indol-2-il]-metoksi]propionska
kiselina
[0504JPrema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 293, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 66 %).
T.T. = 82°C.
Ma = .4i°(c = 0,39;MeOH).
Primer 295
metil estar (2R)-2-[[5-hlor-l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-li/-indol-2-il]-metoksi]propionske kiseline
[0505]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 168, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog ulja (prinos = 80 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 9,66 (s, IH); 9,08 (d, IH) ; 8,22 (d, IH) ; 8,03 (m, 2H) ; 7,67 (d, IH); 7,36 (dd, IH); 6,86 (s, IH); 5,03 (d, IH) ; 4,92 (d, IH); 4,27 (q, IH); 3,66 (s, 3H); 1,32 (d, 3H).
Primer 296
metil estar 5-hlor-l-[(2-metil-7-benzotiazoliI)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0506] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 169, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 76 %).
T.T. = 129 °C.
Primer 297
5-hlor-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-l/f-indol-2-buterna kiselina
[0507] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 296, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 93 %).
T.T. = 177-181 °C.
Primer 298
metil estar l-[(l-acetil-li/-indol-5-il)sulfonil]-5-hlor-l/7-indol-2-buterne kiseline
[0508] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 170, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 89 %).
T.T.= 127-131 °C.
Primer 299
l-](l//-indol-5-il)sulfonH]-5-hlor-l//-indol-2-buterna kiselina
[0509J Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 298, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 52 %).
T.T. = 213°C.
Primer 300
metil estar 5-hlor-l-[(2-metil-7-benzotiazoIiI)suIfonil]-l//-indol-2-propionske kiseline
[0510] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 171, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste amorfne supstance (prinos = 70 %). <l>H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 8,25 (dd, IH); 7,93 (d, IH); 7,76 (d, IH); 7,68 (d, IH); 7,63 (m, IH); 7,30 (dd, IH); 6,64 (s, IH); 3,59 (s, 3H) ; 3,24 (t, 2H); 2,83 (s, 3H) ; 2,77 (t, 2H).
Primer 301
5-hlor-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0511] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 300, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 86 %).
T.T. = 188-189°C.
Primer 302
metil estar l-[(2-amino-6- benzoksazolil)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-propionske kiseline
[0512] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 172, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 50 %).
T.T. = 190-195 °C.
Primer 303
l-[(2-amino-6- benzoksazolil)sulfonil]-5-hlor-li/-indol-2-propionska kiselina
[0513] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 302, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 53 %).
T.T. = 242-249°C.
Primer 304
metil estar 5-hlor-l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-l.ff-indol-2-propionske kiseline
[0514] En operant de facon analogue l'primer 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 173, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste amorfne supstance (prinos = 88 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 8,02 (d, IH); 7,70 (m, IH) ; 7,63 (dd, IH) ; 7,58 (d, IH); 7,30 (dd, IH); 6,89 (d, IH); 6,56 (s, IH); 4,60 (t, 2H) ; 3,62 (s, 3H); 3,28 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H);2,81 (t, 2H).
Primer305
5-hlor-l-[(2,3-dihidro -5-benzofuranil)sulfonil]-l//-indol-2-propionska kiselina
[0515]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 304, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 91 %).
T.T. = 170-171°C.
Primer306
metilestarl-[(2-amino-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hIor-l//-indol-2-propionske
kiseline
[0516]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 174, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos = 47 %).
T.T. = 217-222 °C.
Primer 307
1- [(2-amino-6- benzotiazolil)sulfonil]-5-hlor-l//-indol-2-propionskakiselina
[0517]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 306, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 45 %).
T.T. = 250-255 °C.
Primer 308
2- [[[5-hIor-l-(fenilsulfonil)-l^-indol-2-il]metil]thio]-2-metil-propionskakiselina
[0518]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 120 i 2-metil-2-(2-propiniltio)propionske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 14 %).
T.T. = 150-152 °C.
Primer 309
2-[[[5-hlor-l-(fenilsulfonil)-l/Mndol-2-il]metil]thio] propionska kiselina
[0519]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 120 i 2-(2-propiniltio)propionske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos = 17 %). T.T. = 138 °C.
Primer 310
2-[[[l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometiI)-l//-indol-2-il]metil]thio]-2-metil- propionska
kiselina
[0520]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 121 i 2-metil-2-(2-propiniltio)propionske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 8 %).
T.T. = 90 °C.
Primer 311
2-[[[l-(fenilsulfonil)-5-(trilfuorometil)-l/T-indol-2-il[metiI]thio]propionska kiselina
[0521]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 121 i e 2-(2- propiniltio)propionske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos =15<%>)<.>
T.T. = 120 °C.
Primer 312
metil estar l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-metiI-l//-indol-2-buterne kiseline
[0522]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 175 i metil estra 5-heksinske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 47 %).
T.T. = 128-130 °C.
Primer313
l-[(6- benzotiazolil)sulfonil]-5-metil-l//-indol-2-buterne kiseline
[0523]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 312, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 70 %).
T.T. = 128°C
Primer 314
metil estar l-(fenilsulfonil)-5-metil-l//-indol-2-propionske kiseline
[0524]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 176 i metil estra 4- pentinske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 13
<%>)<.>
T.T. = 98-102 °C.
Primer315
l-(fenilsulfonil)-5-metil-l//-indol-2-propionska kiselina
[0525] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 314, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 59 %).
T.T. = 176- 182 °C
Primer316
l-[(6- benzotiazoliI)suifonil]-5-hlor-a,a-dimetil-l//-indol-2-buterna kiselina
[0526]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 177 i 2,2-dimetil-5-heksinske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos = 46 %).
T.T.= 151 °C.
Primer 317
5-hlor-a,a-dimetil-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-buterne kiseline
[0527]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 201, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 120 i 2,2-dimetil-5-heksinske kiseline , dobijen je očekivani proizvod u obliku braon čvrste supstance (prinos = 32 %).
T.T. = 242 °C
Primer318
5-hlor-l-[(2,3-dihidro -li/-indol-5-il)sulfonil]-l//-indoI-2-propionska kiselina
[0528]Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 158, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon čvrste supstance (prinos = 37 %).
T.T.= 157°C.
Primer319
5-hlor-l-[(l//-indol-5-il)sulfonil]-li/-indol-2-propionska kiselina
[0529]Pripremljen je rastvor 40 mg (0,1 mM) jedinjenja dobijenog prema proceduri opisanoj u Primeru 318 u 4 ml toluena i na temperaturi refluksa rastvarača dodat je rastvor 22 mg (0,1 mM) DDQ (2,3-dihlor-5,6- dicijano-1,4- benzohinona) u 4 ml toluena. Reakciona smeša je mešana tokom 12 h na temperaturi refluksovanja rastvarača i zatih ohlađena, zakišeljena je dodatkom M rastvora hlorovodonične kiseline, i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana rastvor natrijum tiosulfata, i zatim vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Ostatak zaostao posle uapravanja je prečišćen HPLC hromatografijom , gradijentnim eluiranjem smešom acetonitril/voda. Dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos : 28 %).
T.T. = 79 °C.
Primer 320
5-hlor-l-[[4- amino-3-(metilthio)fenil]sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0530] Pripremljen je rastvor lg (2,27 mM) jedinjenja dobijenog prema proceduri opisanoj u Primeru 117 u 16 ml etanola i 16 ml 3,5 M vodenog rastvora kalijum hidroksida. Smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h , zatim je dodato je 0,9 ml metil jodida i reakciona smeša je ponovo mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Medijum je zatim razblažen sa 100 ml vode i zakišeljen dodatkom N hlorovodonične kiseline. Formirani talog je eksptrahovan dihlormetanom i dobijena organska faza je isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom . dobijen je očekivani proizvod u obliku bele kristalne supstance (prinos = 95 %).
T.T.= 158 °C.
Primer 321
metil estar 5-hlor-l-[(4- fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]-l//-indol-2-buterne kiseline
[0531] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 215, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u DOBIJANJU 178, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha pale (prinos = 96 %).
T.T. = 93°C.
Primer 322
metil estar l-[(4- amino-3-nitrofenil)suIfonil]-5-hlor-l/f-indol-2-buterne kiseline
[0532] Pripremljen je rastvor 100 mg (0,22 mM) jedinjenja dobijenog prema proceduri opisanoj u Primeru 321 u 1 ml dioksana i dodato je 0,77 ml 32% amonijaka. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zatim razblažena dodatkom 8 ml etil acetata, isprana vodom, seche suosušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijen je očekivani proizvod u obliku bledo žutog praha (prinos = 95 %).
T.T. = 157 °C.
Primer 323
metil estar 5-hlor-l-[(3,4- diaminofenil)sulfonil|-l//-indol-2-buterne kiseline
[0533] Pripremljena je suspenzija 604 mg (1,33 mM) jedinjenja dobijenog prema proceduri opisanoj u Primeru 322 u 8 ml sirćetne kiseline i zatim je dodato, uz mešanje, 390 mg (7 mM) gvožđa u praha. Smeša mešana na 60°C tokom 1 h, i zatim razblažena vodom i etil acetatom. Organska faza je odvojena, profiltrirana, isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha pale (prinos = 70 %).
T.T. = 158-160 °C.
Primer 324
metil estar l-(l/J-benzimidazol-5-ilsulfonil)-5-hlor-l//-indol-2-buterne kiseline
[0534] Pripremljena je suspenzija od 498 mg (1,18 mM) jedinjenja dobijenog prema proceduri opisanoj u Primeru 323 u 1,5 ml mravlje kiseline. Smeša mešana na 60°C tokom 2 h i zatim razblažena vodom, neutralisana dodatkom 10 ml N rastvora natriju hidroksida i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je odvojena, isprana vodom, osušena izand magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom toluen/izopropanol/amonijak (85/15/1 ; v/v/v). dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos = 83 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) 5 : 12,95 (s, IH); 8,46 (s, IH) ; 8,10 (m, 2H) ; 7,72 (d, IH); 7,56 (m, 2H) ; 7,32 (dd, IH); 7,19 (m, 2H) ; 6,58 (s, IH); 3,58 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 1,99 (quin, 2H).
Primer 325
l~(l//-benzimidazol-5-ilsulfonil)-5-hlor-li/-indol-2-buterna kiselina
[0535[ Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 324, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos = 66 %).
T.T. = 212°C.
Primer 326
5-hlor-l-[(2,3-dihidro -l/f-indol-5-il)sulfonil]-l//-indol-2-buterna kiselina
[0536] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2, polazeći od jedinjenja dobijenog prema postupku opisanom u Primeru 134, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos = 19 %).
T.T. = 203°C.
[0537] Jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom koja su prethodno opisana prikazana su Tabelama u daljem tekstu: Tabela I sumarno daje jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom u kojima je X jednostruka veza i R3i R4su svaki atom vodonika.
Tabela II sumarno daje jedinjenja formule I u skladu sa predmetnim pronalaskom, u kojima X predstavlja atom kiseonika.
Tabela III sumarno daje primere jedinjenja formule I u skladu sa predmetnim pronalaskom , u kojima X predstavlja atom sumpora.
Tabela IV sumarno daje jedinjenja u kojima X predstavlja jednostruku vezu i R3 ili R4 nisu vodonik.
[0538] U ovim Tabelama, Ac predstavlja acetil grupu.
Farmakološkaaktivnost
[0539] Jedinjenja u skladu sa pronalaskom su podvrgnuta biološkim testovima kako bi se evaluirao njihov potencijal za tretiranje ili prevenciju određenih patologija. Prvi korak je merenje sposobnosti jedinjenaj da se ponašaju kao aktivatori nuklearnih receptora recepteurs nucleaires PPAR.
[0540] Kao primarni skrining test urađen je test transaktivacije. Ćelije Cos-7 su transfektovane sa plazmidomkoji eksprimira himemi mišiji ili humaini receptor PPAR-Gal4 (receptor PPARa-Gal4 ili PPAR8-Gal4 ili PPAR7-Gal4) i repeorte plazmidom 5Gal4pGL3 TK Luc. Transfekcija je izvedena uz pomoć hemijskih reagenasa (Jet PEI).
[0541]Transfektovane ćelije su raspoređen u ploče sa 384 ležišsta i ostavljene da stoje 24 h.
[0542] Posle 24 h medijum kulture za gajenje je promenjen. U medijum za gajenje dodat je proizvod koji se testira (krajnja koncentracija iznosi između 3.10"<5>i 3.10"<10>M). Posle inkubacije preko noći, ekspresija luciferaze je merena posle dodatka « SteadvGlo » prema instrukcijama proizvođača (Promega).
[0543]Kao reference korišćene su IO"<5>M fenofibric kiselina (PPARa agoniste), IO"<8>M 1GW501516 (agonist PPAR5) i IO"<6>M rosiglitazon (agonist PPARy )
[0544] Rezultati su izraženi kao brzina indukcije (broj indukcija ) poređenjem sa bazalnim nivoom u procentima aktivnosti odgovarajuće reference (referenca = 100 %). Krive efekat u odnosu na koncentraciju i vrednosti za EĆ50su izračunate pomoću Assay Explorer (MDL).
[0545] U mikromolarnoj koncentraciji, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom imaju brzinu indukcije do 154 % (PPARa), 127 % (PPAR5) i 100 % (PPAR y). Neka jedinjenja u skladu sa pronalaskom imaju EC 50 ispod 50 nM, naročito receptor hPPARS.
[0546]Izvedena je druga serija testova sa jedinjenjima u skladu sa pronalaskom da bi se potvrdila aktivnost utvrđena iz njihovog afiniteta za prethodno navedene receptore . Ovaj test se sastoji od merenja p-oksidacije na ćelije HuH7 humanog hepatičkog porekla i na ćelije C2C12 miša, mišićnog porekla posle diferecijacije u primitivnim mišićnim vlaknima (miotube).
[0547]Ćelije su inokulirane u Petri sudove koje sadrže centralno ležište. Proizvodi su doati u medijum za gajenje i inkubirani 48h pri različitim koncentracijama. Posle inkubacije od 22 h, u medijumza gajenje dodat je C14 (1-C14 oleatt). Reakcija P-oksidacije je zaustavljena 2 h kasnije dodatkom 40% perhlorne kiseline0548]CO2oslobođen tokom oksidacije oleata je hvatan pomoću rastvora KOH i zatim meren
[0549]Svaki test je izveden tri puta.
[0550]rezultati su izraženi kao % varijacije u odnosu na kontrolne sudove (sudovi u kojima nema jedinjenja).
[0551]Prema ovom testu, jedinjenaj u skladu sa pronalaskom povećavaju p-oksidaciju do + 148%o pri koncentraciji od 10 uM na ćelijama HuH7. P-oksidacija je takiđe povećana za 82% u8 prisustvu, na primer, jedinjenja iz Primera 4 pri koncentraciji od 100 uM u testu na ćelijama C2C 12.
[0552]Neka jedinjenja u skladu sa pronalaskom su testirana na modelu miša db/db, kako bi se potvrdio njihov potencijal kao aktivnih principa. Protokol testa je sledeći:.
[0553]Homozigotni C57BL/Ks-db mužjaci miša ( db/db mkiševi), starosti 11-13 nedelja na početku ispitivanja, su podeljeni u grupe od po 9-10 životinja. Proizvod je adminsitriran oralno, jednom na dan, tokom 5 dana . jedna grupa miševa je primala samo nosač (0,5 ili 1% rastvor metilceluloze ). Un iz retro-orbitalnog sinusa uzet je uzorak krvi, pre tretmana i 4 sata posle poslednje gavaže.
[0554]Posle sentrifugiranja, sakupljen je serum i izmereni su nivoi holesterola, triglicerida i glukoze pomoću multiparametarskog analizatora sa komercijalnim kompletima
[0555]rezultati su izraženi kao % varijacije poslednjeg dana u odnosu na kontrolnu grupu.
[0556]Kao primeri jedinjenja u skladu sa pronalaskom, dobijeni su sledeći komparativni rezultati:
[0557]Ovi rezultati koji su u sagalsnosti sa modifikacijama očekivanim za aktivatore nuklearnih receptora PPARa i/ili PPAR8, potvrđuju vrednost ovih jedinjenja u skladu sa pronalaskom za upotrebu kao aktivni principi lekova za prevenciju ili tretiranje (lečenje) hipertrigliceridemije i hiperholesterolemije, i opšte, za ponovno utvrđivanje normalnih parametara u slučaju perturbacije metabolizma lipida i ugljenih hidrata. Jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom su takođe korisan za lečenje endotelne disfunkcije, inflamatornih bolesti i neurodegeneracija.
[0558] Peonalazak se dalje odnosi na farmacweutske kompozicije namenjene za prevenciju ili lečenje prethodno navedenih bolesti, kada sadrže bar jedno od jedinjenja formule I u skladu sa pronalaskom, kao aktivni princip.
[0559] Farmaceutske kompozicije mogu se pripremiti na uobičajeni način korišćenjem farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa pri čemu se dobijaju oblici koji se poželjno mogu administrirati oralno, npr. tablete ili kapsule.
[0560] sa praktične tačke gledišta, ako je jedinjenje administrirano oralno, dnevna doza kod ljudi će poželjno iznositi između 5 i 500 mg.

Claims (13)

1. Derivat indola, Naznačen time što je odabran od: i) jedinjenja formule: u kojoj: Ra i Rb su svaki nezavisno atom vodonika , atom halogena, linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 6 atoma ugljenika, CF3, CN, CO-R2ili OR2grupom ili fenil grupa po supstitusana linearnim, razgranatim ili cikličnim ugljovodoničnim lancem sa 1 do 4 atoma ugljenika ili CF3 grupa; R2 je linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 to 4 atoma ugljenika ili CF3 grupa ili fenil grupa po izboru linearnim, razgranatim ili cikličnim ugljovodoničnim lancem sa 1 to 4 atoma ugljenika iliCF3 grupa; R3 i R4 su svaki nezavisno atom vodonika ili linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 to 4 atoma ugljenika; R je atom vodonika ili linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 3 atoma ugljenika; n = 1, 2 ili 3; X je jednostruka veza, atom kiseonika ili atom sumpora; i Ar je aromatičan ili heteroaromatičan prsten odabran od fenil, naphthil, hinolinil, isohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 3,4- dihidro -1,4- benzoksazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4- tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4- tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oksohinolinil, 3,4- dihidro -2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidro indolil, benzofuranil, 2,3-dihidro-benzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4-benzodioksanil i benzoksazolil grupa po izboru supstituisanih jednim ili više atoma ili grupa odabranih od atoma halogena, linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 6 atoma ugljenika, fenil, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amino i 4-morfolinosulfonil grupa; kao i metil estar 5-hlor-l-[(4- fluoro-3-nitrofenil )sulfonil]-lH-indol-2- buterne kiseline, metil estar 1[(4- amino-3-nitrofenil )sulfonil]-5-hlor-lH-indol-2- buterne kiseline,, ii) njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što najmanje jedan od supstituenata Ra i Rb nije atom vodonika .
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što Ar je fenil ili heteroaromatična grupa koja sadrži azot.
4. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačeno time, što n iznosi 1 ili 2.
5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4 za upotrebu kao farmakološki aktivna supstanca.
6. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4 za proizvodnju leka nemenjenog za lečenje hipertrigliceridemije, hiperlipidemije, hiper-holesterolemije, kliničke gojaznosti i dijabetesa.
7. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4 za proizvodnju leka nemenjenog za lečenje endotelne disfunkcije.
8. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4 za proizvodnju leka nemenjenog za lečenje kardiovaskularnih bolesti, infiamatornih bolesti i neurodegeneracije kao što je, a posebno, Alzheimer'ova bolest ili Parkinson'ova bolest..
9. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što kao aktivnu supstancu sadrži bar jedno jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4.
10. Proces za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeni time, obuhvata sledeće korake: a) primenu SONOGASHIRA reakcije gde jedinjenja formule u kojoj: Ra i Rb su svaki nezavisno vodonik, fluor, atom hlora ili broma ili linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 to 6 atoma ugljenika, CF3, CN, CO-R2ili OR2grupa; i R2is linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 4 atoma ugljenika ili CF3grupa ili fenil grupa po izboru supstituisana linearanim, razgranatim ili cikličnim ugljovodoničnim lancem sa 1 do 4 atoma ugljenika ili CF3grupa, reaguje sa acetilenskim derivatom formule gde: n = 1, 2 ili 3; R3i R4su svaki nezavisno atom vodonika ili linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 to 4 atoma ugljenika; R je linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 3 atoma ugljenika; i X je jednostruka veza, atom kiselinika ili atom sumpora, u prisustvu kupro jodida, katalizatora baziranog na paladijumu, npr. tetrakis-(trifenil-fosfin)paladijum, i organske baze, u rastvaraču, na temperaturi između 0 i 60°C, tokom 2 do 24 h, pri čemu se dobij a jedinjenje formule u kojoj: Ra, Rb, n, X, R3, R4 i R su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; b) redukciju "nitro" grupe izvedene pomoću jedinjenja formule IV, npr.reakcijom sa stanou hloridom u prisustvu etanola, u rastvaraču, na temperaturi bliskoj sobnoj temperaturi, u trajanju od 1 do 24 h, dajući anilin formule u kojoj: Ra, Rb, n, X, R3, R4 and R su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; c) reakciju jedinjenja formule V sa arilsulfonil hloridom formule u kojoj: Ar predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten odabran od fenil, naftil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 3,4- dihidro -1,4- benzoksazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oksohinolinil, 3,4- dihidro -2H- benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidro benzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4- benzodioksanile ili benzoksazolil grupa po izboru supstituisanih sa jednim ili više atoma ili grupa atoma odabranih od atoma halogena, Ci-C6alkil, fenil, CF3, CN, CO-R2, SR2, OR2;NH-COR2, morfolinil, amino ili 4- morfolinosulfonil grupa u prisustvu piridina, na sobnoj temperaturi, tokom 10 do 120 mn, dajući tako jedinjenja formule u kojoj : Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; d) zatim dolazi do ciklizacije jedinjenja formule VII, na primer reakcijom sa bakar (II) acetatomu rastvaraču , na temperaturi koja je bliska temperaturi refluksovanja rastvarača, tokom 4 do 24 h , dajući tako jedinjenja formule u kojoj : Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao stoje definisano u polaznim jedinjenjima; i e) po potrebi, hidrolizuje se estarska grupa jedinjenja formule Ia, i zatim proizvod tretira kiselinom dajući tako jedinjenje formule I u obliku slobodne kiseline
11. Proces za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata sledće korake: a) izvođenje reakcije halogenizacije, poželjno jodovanja, na anilinu formule: u kojoj: Ra and Rb su svaki nezavisno atom vodonika , atom halogena ili linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 6 atoma ugljenika, CF3, CN, CO-R2ili OR2grupa, i R2 je linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 4 atoma ugljenika ili CF3grupa ili fenil grupa po izboru supstituisana linearanim, razgranatim ili cikličnim ugljovodoničnim lancem sa 1 do 4 atoma ugljenika ili CF3grupom, pomoću reagensa za jodovanje, npr. benziltrimetilamonijum dihlorjodat, u rastvaraču kao što je dihlormetan ili metanol, na sobnoj temperaturi, tokom 5 do 24 h, pri čemu se dobij a jedinjenje formule u kojoj: Ra u Rb su kao što je definisnao u polaznim jedinjenjima; b) reakciju jedinjenja formule IX sa acetilenskim derivatom formule u kojoj: n = 1, 2 ili 3; R3i R4su svaki nezavisno atom vodonika ili linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 4 atoma ugljenika; R linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 3 atoma ugljenika; i X je jednostruka veza, atom kiselinika ili atom sumpora, Pod uslovima analognim onim opisanim u koraku a) procesa opisanog u zahtevu 10, pri čemu se dobij a jedinjenje formule u kojoj: Ra, Rb, n, X, R3, R4i R su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; c) ciklizaciju prethodno dobijeno jedinjenje formule V pod uslovima koji su analogni onim opisanim u koraku (d) opšteg rpocesa koji je opisan u zahtevu 10, dajući tako jedinjenje indola formule u kojoj : Ra, Rb, n, X, R3, R4i R su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; d) zatim dolazi do reakcije prethodno dobijenog jedinjenja formule (X) sa arilsulfonil hloridom formule u kojoj : Ar predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten odabran od fenil, naftil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 3,4- dihidro -1,4- benzoksazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4- tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oksohinolinil, 3,4- dihidro -2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidro indolil, benzofuranile, 2,3-dihidro-benzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4-benzodioksanil ili benzoksazolil grupa, po izboru supstituisanih sa jednim ili više atoma ili grupa atoma odabranih od atoma halogena, Cj-Cćalkil grupa, fenil, CF3, CN, CO-R2, SR2, OR2)NH-COR2, morfolinil, amino ili 4- morfolinosulfonil grupa; u rastvaraču, na sobnoj temperaturi, u trajanju od 1 do 12 h, generalno posle aktivacije jedinjenja indola formule (X) sa natrijum hidridom, pri čemu se dobij a jedinjenje formule (Ia) u kojoj : Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; i e) po potrebi, hidrolizuje se estarska grupa jedinjenja formule Ia, npr., reakcijom sa mineralnom bazom kao šro je natrijum hidroksid ili litijum hidrooksid prema procedurama koje su pozante prosečnom tručnjaku i zatim tretiranjem proizvoda kiselinom dajući jedinjenje formule I u obliku slobodne kiseline:
12. Proces dobijanja jedinjenja prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata korake koji obuhvataju: a) reakciju jedinjenja formule IX: gde: Ra i Rb su svaki nezavisno atom vodonika, atom fluora, hlora ili broma ili linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 6 atoma ugljenika, CF3, CN, CO-R2ili OR2grupa; i R2 je linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 4 atoma ugljenika ili CF3grupa ili fenil group po izboru supstituisana linearanim, razgranatim ili cikličnim ugljovodoničnim lancem sa 1 do 4 atoma ugljenika ili CF3grupom, sa arilsulfonil hloridom formule gde : Ar predstavlja aromatični ili heteroaromatični prsten odabran od fenil, naftil, hinolinil, izohinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoksazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, 3,4- dihidro -1,4- benzoksazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4- tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4- tetrahidroizohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oksohinolinil, 3,4- dihidro -2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidro indolil, benzofuranile, 2,3-dihidro- benzofuranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4- benzodioksanil ili benzoksazolil grupa, po izboru supstituisanih sa jednim ili više atoma ili grupa atoma odabranih od atoma halogena, Ci-Cćalkil grupa , fenil, CF3, CN, CO-R2, SR2, OR2, NH-COR2, morfolinil, amino ili 4- morfolinosulfonil grupa; U rastvaraču, na sobnoj temperaturi, tokom 1 do 12 h, pri čemu se dobija jedinjenje formule gde: Ra, Rb i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; b) reakcija jedinjenja formule XI sa acetilenskim derivatom formule gde: n = 1, 2 ili 3; R3 i R4su svaki nezavisno atom vodonika ili linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 do 4 atoma ugljenika; R je linearan, razgranat ili ciklični ugljovodonični lanac sa 1 to 3 atoma ugljenika; i X je jednostruka veza, atom kiseonika ili atom sumpora, pod uslovima nalognim onim opisanim u koraku a) procesa opisanog u zahtevu 10, pri čemu se dobija jedinjenje formule: gde: Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; c) Ciklizaciju jedinjenja formule VII, under pod uslovima nalognim onim opisanim u koraku (d) procesa opisanog u zahtevu 10, pri čemu se dobija jedinjenje indola formule: gde: Ra, Rb, n, X, R3, R4, R i Ar su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima; i d) po potrebi, hidrolizaciju estarske grupe jedinjenja formule Ia, npr. reakcijom sa mineralnom bazomkao što je natrijum hidroksid ili litijum hidroksid, prema porcedurama koje su poznate prosečnom stručnjaku, i zatim tretiranjem proizvoda kiselinom pri čemu se dobija jedinjenje formule I u obliku slobodne kiseline:
13. Proces prema zahtevu 12 za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, naznačen time, što su koraci b) i c) izvedeni kao jedna operacija.
RSP-2010/0315A 2005-08-30 2006-08-29 Derivati indola kao aktivatori ppar RS51332B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0508858A FR2890071B1 (fr) 2005-08-30 2005-08-30 Nouveaux composes de l'indole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51332B true RS51332B (sr) 2011-02-28

Family

ID=36423550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0315A RS51332B (sr) 2005-08-30 2006-08-29 Derivati indola kao aktivatori ppar

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7795297B2 (sr)
EP (1) EP1919869B1 (sr)
JP (1) JP5108765B2 (sr)
KR (1) KR101378637B1 (sr)
CN (1) CN101248044B (sr)
AT (1) ATE464291T1 (sr)
AU (1) AU2006286430B2 (sr)
BR (1) BRPI0615334B8 (sr)
CA (1) CA2620658C (sr)
CY (1) CY1110146T1 (sr)
DE (1) DE602006013652D1 (sr)
DK (1) DK1919869T3 (sr)
EA (1) EA013795B1 (sr)
ES (1) ES2344666T3 (sr)
FR (1) FR2890071B1 (sr)
HR (1) HRP20100339T1 (sr)
IL (1) IL189183A (sr)
MY (1) MY160256A (sr)
NO (1) NO340381B1 (sr)
PL (1) PL1919869T3 (sr)
PT (1) PT1919869E (sr)
RS (1) RS51332B (sr)
SI (1) SI1919869T1 (sr)
TN (1) TNSN08090A1 (sr)
UA (1) UA92025C2 (sr)
WO (1) WO2007026097A1 (sr)
ZA (1) ZA200801886B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2890071B1 (fr) * 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
JP5225716B2 (ja) * 2008-03-11 2013-07-03 新日鉄住金化学株式会社 インドール誘導体の製造方法
FR2933609B1 (fr) * 2008-07-10 2010-08-27 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson.
FR2950053B1 (fr) * 2009-09-11 2014-08-01 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
EA036342B1 (ru) * 2014-06-13 2020-10-29 Инвентива Применение панагониста ppar, а именно 5-хлор-1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-1н-индол-2-бутановой кислоты, для лечения фибротических состояний
JP6549735B2 (ja) 2015-06-09 2019-07-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 核内受容体調節剤
CN109316601B (zh) * 2017-07-31 2021-11-09 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物及其用途
FR3084254B1 (fr) 2018-07-27 2020-10-23 Inventiva Derives deuteres du lanifibranor
US11504380B2 (en) 2019-11-08 2022-11-22 Inventiva Method of treatment of cirrhosis
WO2021161218A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid and sulfonic acid compounds for use in modulating peroxisome proliferator-activated receptors
CN115093404B (zh) * 2020-07-17 2024-06-21 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 苯并五元杂环磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN114478512A (zh) * 2020-10-27 2022-05-13 广东东阳光药业有限公司 一种酸的晶型及其制备方法
WO2022122014A1 (zh) * 2020-12-11 2022-06-16 苏州科睿思制药有限公司 Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途
WO2022143479A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种化合物的固体形式及其制备方法和用途
US20240246949A1 (en) * 2021-06-10 2024-07-25 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of lanifibranor and process for preparation thereof
CN115466252A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 上海希迈医药科技有限公司 一种Lanifibranor的晶型及其制备方法
US20240343723A1 (en) 2021-08-12 2024-10-17 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of lanifibranor, preparation method therefor, and use thereof
TW202404966A (zh) 2022-04-05 2024-02-01 法商因文帝華公司 蘭尼菲諾(lanifibranor)之晶型
AU2024208998A1 (en) 2023-01-19 2025-08-21 Inventiva Lanifibranor formulation
IL325022A (en) 2023-06-05 2026-01-01 Inventiva Nifibranor for use in the treatment of splenic vasodilation in a patient with liver disease
IL326732A (en) * 2023-08-31 2026-04-01 Inventiva Synthesis of lenifibrate intermediate
AR133887A1 (es) 2023-09-22 2025-11-12 Inventiva Método de fabricación de lanifibranor
WO2025132989A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Inventiva Combination therapy for the prevention and/or the treatment of a liver disease
WO2025132955A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Inventiva Combination therapy for the prevention and/or the treatment of a liver disease
WO2025191292A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 Inventiva Methods and monitoring of treatment with lanifibranor
TW202543596A (zh) 2024-03-15 2025-11-16 法商因文帝華公司 預防接受過氧化物酶體增生劑活化受體（ppar）促效劑治療患者之血液病症
WO2025238200A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Inventiva Treatment of a liver disease in patients with hepatic impairment

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631281A (en) * 1989-06-29 1997-05-20 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
JP4467648B2 (ja) 1997-03-14 2010-05-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規インドールカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003523336A (ja) 2000-02-18 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸
AU2002211901A1 (en) * 2000-10-10 2002-04-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as PPAR-gamma binding agents
DE60204674T2 (de) 2001-03-14 2006-05-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis Retinoid x rezeptormodulatoren
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
CA2532403A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 James Arnold Ppar active compounds
RU2346996C2 (ru) 2004-06-29 2009-02-20 ЮРОПИЭН НИКЕЛЬ ПиЭлСи Усовершенствованное выщелачивание основных металлов
JP2008521831A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
FR2890071B1 (fr) * 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
FR2890072A1 (fr) * 2005-09-01 2007-03-02 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composesde pyrrolopyridine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2620658C (fr) 2015-03-31
PT1919869E (pt) 2010-06-30
TNSN08090A1 (fr) 2009-07-14
UA92025C2 (en) 2010-09-27
EA013795B1 (ru) 2010-06-30
WO2007026097A1 (fr) 2007-03-08
JP2009506099A (ja) 2009-02-12
JP5108765B2 (ja) 2012-12-26
FR2890071A1 (fr) 2007-03-02
ZA200801886B (en) 2009-08-26
ATE464291T1 (de) 2010-04-15
US8436040B2 (en) 2013-05-07
CN101248044A (zh) 2008-08-20
SI1919869T1 (sl) 2010-08-31
KR20080049020A (ko) 2008-06-03
EA200800353A1 (ru) 2008-06-30
DK1919869T3 (da) 2010-08-02
IL189183A0 (en) 2008-06-05
IL189183A (en) 2013-11-28
FR2890071B1 (fr) 2007-11-09
EP1919869A1 (fr) 2008-05-14
HK1116795A1 (zh) 2009-01-02
DE602006013652D1 (de) 2010-05-27
KR101378637B1 (ko) 2014-04-01
US20080153816A1 (en) 2008-06-26
BRPI0615334B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0615334A2 (pt) 2012-12-11
CA2620658A1 (fr) 2007-03-08
EP1919869B1 (fr) 2010-04-14
AU2006286430A1 (en) 2007-03-08
NO20080595L (no) 2008-03-27
AU2006286430B2 (en) 2012-04-12
ES2344666T3 (es) 2010-09-02
MY160256A (en) 2017-02-28
BRPI0615334B1 (pt) 2020-10-13
HRP20100339T1 (hr) 2010-07-31
US7795297B2 (en) 2010-09-14
NO340381B1 (no) 2017-04-10
US20100286137A1 (en) 2010-11-11
CN101248044B (zh) 2012-05-30
CY1110146T1 (el) 2015-01-14
PL1919869T3 (pl) 2010-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51332B (sr) Derivati indola kao aktivatori ppar
CA2685215C (en) Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
US20030087902A1 (en) Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-gamma binding agents
JP2009507846A (ja) Ｐｐａｒ活性化合物
EP1943245A2 (en) 1,3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
JP2008521829A (ja) Ｐｐａｒ活性化合物
JP2006516254A (ja) Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体
CA2620662C (fr) Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar
JP2008520715A (ja) ナイアシン受容体アゴニスト、そのような化合物を含む組成物、および治療方法
HK1116795B (en) Indole derivatives as ppar activators