BRPI0615334B1 - novos compostos de indolina - Google Patents

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Pierre Dodey
Christiane Legendre
Martine Barth
Benaïssa Boubia
Olivia Poupardin-Olivier
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Inventiva
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Abstract

NOVOS COMPOSTOS DE INDOLINA. A invenção se refere a compostos derivados da indol da fórmula geral (I), como definida nas reivindicações, e aos seus sais de adição farmacologicamente aceitáveis. Ela se refere ainda ao processo para a sua preparação, às composições farmacológicas em que eles estão presentes e ao seu uso como substâncias farmacologicamente ativas, especialmente no tratamento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, disfunção endoletial, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas.

Description

A presente invenção se refere a novos compostos de indolina, ao processo para a sua fabricação e ao seu uso em terapias para a prevenção ou o tratamento de condições patológicas envolvendo uma disfunção dos receptores nucleares do tipo PP AR.
Estado da Técnica
É sabido na medicina que as doenças do sistema cardiovascular são um importante fator de risco para a saúde. Estas doenças são freqüentemente a conseqüência de um alto nível de colesterol e/ou triglicerídeos, de modo que é importante manter esses níveis abaixo de valores atualmente aceitos na profissão médica.
No caso do colesterol, é particularmente necessário avaliar as quantidades de colesterol ligadas às diferentes lipoproteínas de modo a adaptar os tratamentos para eliminar o colesterol ligado aos LDLs. As famílias de compostos conhecidas utilizadas para regular estes parâmetros incluem as estatinas, que são inibidores de reductase de HMG CoA e que tomam essencialmente possível o tratamento de elevados níveis de colesterol-LDL, e os compostos da família dos fibratos, que atua ativando os receptores nucleares PPARa (receptor alfa ativador da proliferação de peroxissomos), e toma possível a redução dos níveis de triglicerídeos e de colesterol.
Estudos sobre os receptores nucleares PP AR levaram à identificação de 3 subtipos chamados PPARα, PPARy e PPARδ. Ao ligarem-se a fragmentos precisos do DNA, estes diferentes receptores regulam a expressão de genes alvo que codificam proteína envolvidas nos mecanismos de regulação do metabolismo lipídico.
Sendo assim: • o PPARa é expresso essencialmente no fígado e está envolvido no catabolismo de ácidos graxos através da regulação da oxidação -β e • o PPARδ é expresso em toda parte, mas está presente principalmente nos rins, nos músculos esqueléticos, no coração e no intestino.
Como os outros receptores do tipo PPAR, o PPARδ forma um hetero-dímero com RXR (receptor X retinóide), e se toma então capaz de ligar-se a certos elementos dos genes alvo do núcleo e de controlar os fatores de transcrição. Nos diferentes estudos dedicados a esse receptor nuclear, já foi demonstrado, por exemplo, que a ativação de PPARδ toma possível aumentar o nível de colesterol HDL em camundongos db/db (FEBS Letters (2000), 473 333-336) e em macacos rhesus dependentes de insulina, e favorece o influxo de colesterol via Apo Al em células THP-1 humanas (Proc. Nat. Ac. Sci. EUA (2001), 98, 5306-5311).
Como resultado dos estudos desses diferentes receptores nucleares, aparentemente os compostos que são capazes de ativar os receptores PPARa, ou os receptores PPARô, ou ambos estes receptores simultaneamente, podem ter um perfil farmacológico extremamente valioso para o tratamento de condições patológicas como a hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e as várias doenças do sistema cardiovascular que são conseqüência de uma síndrome metabólica.
Os documentos conhecidos do estado da técnica que mencionam tais compostos incluem, por ex., o documento WO 97/28149, que descreve agonistas do receptor PPARδ; o documento WO 01/60807, que descreve agonistas do receptor PPARa, e os documentos WO 05/009958 e WO 06/060535, que propõem compostos de indol que atuam sobre receptores PPAR.
Outras referências incluem os documentos WO 02/071827 e Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 (11) pp 2759-2763 (06/2004), que descreve derivados moduladores do receptor RXR e seus usos na medicina para o tratamento de condições patológicas envolvidas na síndrome metabólica.
Além disso, vários compostos de indol foram descritos em outras partes no estado da técnica. Assim:
Os documentos WO 00/46196 e WO 99/07678 revelam compostos derivados de ácido indol-2-carboxílico quanto às suas atividades antiinflamatórias;
O documento WO 98/41092 descreve derivados de indol-2- carboxamida que atuam sobre a dor.
Matéria da Invenção
A presente invenção se refere a novos compostos derivados de indol que são ativadores de PP AR selecionados a partir de: i) os compostos da fórmula
Figure img0001
na qual: Ra e Rb são cada um deles independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila C|-C6> CF3, CN, CO-R2 ou OR2, ou um grupo fenil opcionalmente substituído por um grupo alquila CrC4 ou um grupo CF3; R2 é um grupo alquila C1-C4 ou um grupo CF3, ou um grupo fenil opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C4 ou um grupo CF3; R3 e R4 são cada um deles independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C]-C4; R é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila CrC3; n = 1,2 ou 3; X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e Ar é um anel aromático ou hetero-aromático selecionado dentre os grupos fenil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 3,4-dihidro-l ,4-benzoxazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2- oxoquinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzodioxanil, e benzoxazolil, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios e os grupos alquila CJ-CÓ, fenil, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH~COR2, morfolinil, amino e 4- morfo lino sul fonil; e ii) seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula (I) dada acima em que ao menos uma das seguintes condições seja satisfeita: ao menos um dentre Ra e Rb não é um átomo de hidrogênio; Ar é um grupo fenil ou hetero-aromático contendo nitrogênio selecionado dentre os grupos quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, l,2,3,4-tetrahidro-2-oxoquinolinil, indolil, 2,3-dihidroindolil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos por ou um mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios e os grupos alquila CI-CÓ, CF3, CN, CO-R2, OR2S SR2, NH-COR2, morfolinil, amino e 4-morfolino-sulfonil; e n é igual a 1 ou 2.
Uma primeira família particular de compostos de acordo com a invenção consiste nos compostos da fórmula (I) em que X seja um átomo de oxigênio, e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Uma segunda família particular de compostos de acordo com a invenção consiste nos compostos da fórmula (I) em que X seja uma ligação simples e ao menos um dentre R3 e R4 seja um grupo alquila CrC4, e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Uma terceira família particular de compostos de acordo com a invenção consiste nos compostos da fórmula (I) em que X seja uma ligação simples e R3 e R4 sejam um átomo de hidrogênio, e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
De acordo com uma segunda característica, a invenção se refere aos compostos mencionados acima quanto ao seu uso como substâncias farmacologicamente ativas, e quanto às composições farmacêuticas em que eles estejam presentes.
A invenção se refere também ao uso de ao menos um composto da fórmula (I) ou de um de seus sais farmacologicamente aceitáveis como um princípio ativo para a preparação de um remédio voltado para o uso médico, especialmente no combate a hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, resistência à insulina, diabetes ou obesidade, assim como às doenças cardiovasculares que sejam consequência de um desequilíbrio de lipoproteínas no soro sanguíneo. Os compostos de acordo com a invenção são úteis também como princípios ativos de remédios voltados para a prevenção ou o tratamento de doenças associadas a uma disfunção endotelial, aterosclerose, infarto do miocárdio, hipertensão, problemas neurovasculares, certas doenças inflamatórias, por ex., artrite reumatóide, e neurodegenerações, tais como o mal de Alzheimer ou o mal de Parkinson em particular.
Descrição Detalhada
Na presente descrição, um grupo alquila Ci-Cn (sendo n um inteiro) significa uma cadeia de hidrocarbonetos linear, ramificada ou cíclica possuindo de 1 a n átomos de carbono. A título de exemplo, e sem querer sugerir uma limitação, um grupo alquila CrC6 pode ser um grupo linear ou ramificado da fórmula genérica CnH2n+l, tal como metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, 1- metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1 -dimetiletil, 1-metilbutil, 1,1- dimetilpropil, 1-metilpentil ou 1,1-dimetilbutil, ou um grupo cíclico da fórmula genérica CnH2n.i, tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou ciclopentilmetil. Halogênio deve ser entendido como significando um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, sendo os átomos de flúor e de cloro preferidos.
Os compostos da fórmula (I) em que R é um átomo de hidrogênio são ácidos carboxílicos, os quais podem ser utilizados na forma de ácidos livres ou na forma de sais, sendo os referidos sais obtidos pela combinação do ácido com uma base mineral ou orgânica não tóxica e farmacologicamente aceitável. Exemplos de bases minerais que podem ser utilizadas são os hidróxidos de sódio, potássio, magnésio e cálcio. Exemplos de bases orgânicas que podem ser utilizadas são as aminas, os amino álcoois, os aminoácidos básicos, tal como a lisina ou a arginina, ou os compostos que portam um grupo amónio quaternário, por ex., betaína ou colina.
Os compostos da formula em que os substitutos R3 e R4 são diferentes possuem um centro de assimetria. Com relação a estes compostos, a invenção abrange tanto os compostos racêmicos como cada um dos isômeros ópticos, considerados separadamente.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são aqueles em que Ar é um grupo fenil ou um hetero-ciclo contendo nitrogênio. Outros compostos preferidos são aqueles em que Ra é um átomo halo gênio ou um grupo trifluorometil, assim como aqueles em que n é igual a 1 ou 2.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados através de um primeiro processo que consiste em: a) uso da reação de SONOGASHIRA (ver, por exemplo, Tet. Lett., 1975, 4467) para reagir um composto da fórmula
Figure img0002
na qual: Ra e Rb são cada um deles independentemente um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, ou um grupo alquila Ci-C6, CF3, CN, CO-R2 ou OR2; e R2 é uma alquila CrC4 ou um grupo CF3, ou um grupo fenil opcionalmente substituído por um grupo alquila CrC4 ou um grupo CF3, com um derivado acetilênico da fórmula
Figure img0003
na qual: n= 1,2 ou 3; R3 e R4 são cada um deles independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4; R é um grupo alquila CrC3; e X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, na presença de iodeto cuproso, um catalisador baseado em paládio, por ex., tetrakis-(trifenilfosfina)paládio, e uma base orgânica, por ex., trietilamina, em um solvente, por ex., dimetilformamida (DMF), a uma temperatura entre 0 e 60°C, por 2 a 24 horas, para dar o composto da fórmula
Figure img0004
na qual: Ra, Rb, n, X, R3, R4 e R são como definidos nos compostos iniciais; b) redução do grupo "nitro"portado pelo composto da fórmula (IV) acima, por ex., através de reação com cloreto (stannous chloride) na presença de etanol, em um solvente, por ex., acetato etílico, a uma temperatura próxima à temperatura ambiente, por 1 a 24 horas, para dar a anilina da fórmula
Figure img0005
na qual: - Ra, Rb, n, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; c) reação do composto da fórmula (V) com um cloreto de arilsulfonila da fórmula Ár-SO2-Cl (VI) 20 na qual: Ar é um anel aromético ou hetero-aromático selecionado dentre os grupos fenil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 3,4-dihidro-l ,4-benzoxazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 25 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, l,2,3,4-tetrahidro-2- oxoquinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzodioxanil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios e os grupos alquila CrC6, fenil, CF3, CN, CO-R2, SR2J OR2, NH-COR2, morfolinil, amino e 4- morfolinosulfonil, na presença de piridina, na temperatura ambiente, por 10 a 120 minutos, para dar o composto da fórmula
Figure img0006
na qual: Ra, Rb, n, X, R3, R4, R a Ar são como definidos nos compostos iniciais; d) ciclização do composto da fórmula (VII), por ex., através de reação com acetato de cobre (II) (ver, por exemplo, J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126-1136) em um solvente tal como 1,2-dicloroetano, a uma temperatura próxima à temperatura de refluxo do solvente, por 4 a 24 horas, pa dar o composto da fórmula
Figure img0007
na qual: Ra, Rb, n, X, R3, R4, R a Ar são como definidos nos compostos iniciais; e e) caso necessário, a hidrólise do grupo éster do composto da fórmula Ia, por ex., através de reação com uma base mineral tal como o hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, por procedimentos bem conhecidos pelos versados no assunto, e então 0 tratamento do produto com ácido para dar o composto da fórmula (I) em sua forma de ácido livre:
Figure img0008
Em uma primeira variante do processo preparativo, os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos através de uma série de reações consistindo em: a) realização de uma reação de halogenação, preferivelmente uma iodinação, em uma anilina da fórmula
Figure img0009
na qual: Ra e Rb são cada um deles independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio ou um grupo alquila Ci-C6, CF3, CN, CO-R2 ou OR2; e R2 é um grupo alquila C1-C3 ou CF3, ou um grupo fenil opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-C4 ou CF3, com o auxílio de um agente halogenante, por ex., benziltrimetilamônio dicloroiodato, em um solvente tal como diclorometano ou metanol, na temperatura ambiente, por 5 a 24 horas, para dar o composto da fórmula
Figure img0010
na qual: Ra e Rb são como definidos nos compostos iniciais; b) reação do composto da fórmula (IX) com um derivado acetilênico da fórmula
Figure img0011
na qual: n = 1,2 ou 3; R3 e R4 são cada um deles independentemente um grupo alquila CrC4; R é um grupo alquila CrC3; e X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, sob condições análogas às descritas para a etapa (a) do processo genérico acima, para dar o composto da fórmula
Figure img0012
na qual: Ra, &b> m X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; c) ciclização do composto da fórmula (V) acima, sob condições análogas às descritas para a realização da etapa (d) do processo genérico acima, para dar o composto de indol da fórmula
Figure img0013
na qual: Ra, Rt, n, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; d) reação do composto da fórmula (X) acima com um cloreto de arilsulfonila da fórmula Ar-SO2-Cl (VI) na qual: Ar é um anel aromético ou hetero-aromático selecionado dentre os grupos fenil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2- oxoquinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzodioxanil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios e os grupos alquila CrC6, fenil, CF3, CN, CO-R2Í SR2, OR2, NH-C0R2, morfolinil, amino e 4- morfolinosulfonil, em um solvente, por ex., dimetilformamida, na temperatura ambiente, por 1 a 12 horas, geralmente após a ativação dos compostos de indol da fórmula (X) com hidreto de sódio, para dar o composto da fórmula (Ia):
Figure img0014
na qual: Ra, Rb, n, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e e) caso necessário, a hidrólise do grupo éster do composto da fórmula (Ia), por ex., através de reação com uma base mineral tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, por procedimentos bem conhecidos pelos técnicos no assunto, e então o tratamento do produto com ácido para dar 0 composto da fórmula (I) em sua forma de ácido livre:
Figure img0015
Em uma segunda variante do processo preparativo, os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos por uma série de reações consistindo em a) reação do composto da fórmula (IX):
Figure img0016
na qual: Ra e Rb são cada um deles independentemente um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, ou um grupo alquila CrC6, CF3, CN, CO-R2 ou OR2; e R2 é um grupo alquila C1-C4 ou CF3, ou um grupo fenil opcionalmente substituído por um grupo alquila CrC4 ou CF3, com um cloreto de arilsulfonila da fórmula Ar-SO2-Cl (VI) na qual: Ar é um anel aromático ou hetero-aromático selecionado dentre os grupos fenil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 3,4-díhidro-l,4-bcnzoxaziml, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2- oxoquinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzodioxanil, e benzoxazolil, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios e os grupos alquila CrC6, fenil, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amino e 4- morfolinosulfonil; em um solvente, por ex., dimetilformamida, na temperatura ambiente, por 1 a 12 horas, para dar o composto da fórmula
Figure img0017
na qual: Ra, Rb e Ar são como definidos nos compostos iniciais; b) reação do composto da fórmula (XI) com um derivado acetilênico da fórmula
Figure img0018
na qual: n = 1,2 ou 3; R3 e R4 são cada um deles independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila CrC4; R é um grupo alquila CrC3; e X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, sob condições análogas às descritas para a etapa (a) do processo geral acima, para dar o composto da fórmula
Figure img0019
na qual: Ra, Rb, n, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e c) ciclização do composto da fórmula (VII) acima, sob condições análogas às descritas para a realização da etapa (d) do processo geral acima, para dar o composto de indol da fórmula
Figure img0020
na qual: Ra, Rb, n, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e d) caso necessário, a hidrólise do grupo éster do composto da fórmula (Ia), por ex., através de reação com uma base mineral tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, por procedimentos bem conhecidos pelos técnicos no assunto, e então o tratamento do produto com ácido para dar 0 composto da fórmula (I) em sua forma de ácido livre:
Figure img0021
Durante este último processo, é possível realizar as duas etapas (b) e (c) em uma única operação.
Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção em que Ra (este processo também se aplica a Rb) 6 um anel de fenil opcionalmente substituído podem ser obtidos a partir do composto halogenado da fórmula
Figure img0022
na qual: Ra é um átomo halogênio, preferivelmente um átomo de bromo, Rb é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, ou um grupo alquila C]-C6, CF3, CN, CO-R2 θu OR2; R2 é um grupo alquila CrC4 ou CF3, ou um grupo fenil opcionalmente substituído por um grupo alquila C]-C6 ou CF3; R3 e R4 são cada um deles independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci~C4 ou CF3; n = 1,2 ou 3; X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre; e Ar é um anel aromático ou hetero-aromático selecionado dentre os grupos fenil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 3,4-dihidro-l,4-benzoxazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, l,2,3,4-tetrahidro-2- oxoquinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzodioxanil, e benzoxazolil, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios e os grupos alquila CrC6, fenil, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2J morfolinil, amino e 4- morfolinosulfonil; com um ácido fenilborônico da fórmula
Figure img0023
na qual: Rx é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 ou CF3, de acordo com uma reação de SUZUKI (ver, por exemplo, Chem. Rev., 1995, 95, 2457), na presença de tetrakis(trifenilfosfina)paládio e de uma base, por ex., carbonato de sódio, em um solvente, por ex., uma mistura de tetrahidrofuran, metanol e água, a uma temperatura entre 30°C e a temperatura de refluxo do solvente, por 5 a 24 horas, para dar o composto da fórmula (Id):
Figure img0024
na qual: R, Rb) Rx, X, R3, R4, n e Ar são como definidos nos compostos iniciais.
Os compostos da invenção na forma de sais de um ácido da fórmula (Ib) com uma base mineral ou orgânica podem ser obtidos de maneira convencional utilizando-se métodos bem conhecidos pelos técnicos no assunto, por ex., pela mistura de quantidades estequiométricas do ácido e da base em um solvente, por ex., água ou uma mistura de água/álcool, e então liofilizando-se a solução obtida. Em algumas das etapas de reação descritas acima, é possível substituir vantajosamente os métodos de aquecimento tradicionais, bem conhecidos pelos técnicos no assunto, por aquecimento a microondas utilizando- se reatores adaptados a este modo de reação. Nesse caso, os técnicos no assunto irão compreender que os tempos de “aquecimento” serão consideravelmente reduzidos em comparação com os tempos necessários para 0 aquecimento convencional.
Os seguintes exemplos de preparação de compostos de fórmula (I) fornecerão um melhor entendimento da invenção.
Nesses Exemplos, que não limitam o escopo da invenção, ‘Preparação’ denota os Exemplos que descrevem a síntese de intermediários, e ‘Exemplo’ denota aqueles que descrevem a síntese de compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção. Dentre as abreviações, ‘mM’ denota milimol. Os pontos de fusão são medidas sobre uma bancada de Koffler ou com um aparelho de Mettlere os valores espectrais de ressonância magnética nuclear são caracterizados pela mudança química calculada com relação ao TMS, pelo número de prótons associado ao sinal e pela forma do sinal (s para single? t d para ‘doublet", dd para ‘doublet de doublets', t para ‘triplet', q para ‘quadruplet', quin para ‘quintuplet', m para ‘multiplet').A freqüência de operação e o solvente utilizados são indicados para cada composto. A temperatura ambiente é igual a 20°C ± 5°C. Em certos casos, a estrutura dos compostos foi confirmada por espectroscopia de massa seguida por cromatografía líquida (acoplamento LC/MS); as medições foram feitas em uma coluna UPTISPHERE HDO com uma fase HDO (coluna: 50 x 2 mm x 3 pm), taxa de fluxo: 0,6 ml/min (‘split':1/3), fase móvel: A = H2O + 0,5% TFA (ácido trifluoroacético), B = acetonitrila + 0,5% TFA (programação de gradiente: B = 10 a 90% em 7 min, depois ‘plateau'em 90% por 2 min, e então retomo a 10% em 1 min e estabilização a 10% por 3 min); temperatura de trabalho: 45°C; detecção UV: 210 a 260 nm. O espectro de massa é obtido por spray, ESI+: 3500 V, temperatura de bloqueio de fonte: 130°C, dessolvação: 230°C, gás de dessolvação: 600 1/h, gás de cone: 100 1/h, tensão: 10V/30V/60V. O resultado é expresso pela massa (m/z) e pelo tempo de retenção (Tr).
PREPARAÇÃO 1
Ácido 5-(5-Cloro-2-nitrofenil)-4-pentinóico, metil éster 35,5 g (125 mM) de 4-cloro-2-iodo-l-nitrobenzene, 510 ml de trietilamina, 2,88 g (2,5 mM) de tetrakis(trifenilfosfina)paládio, 0,72 g de iodeto cuproso e 50 ml de dimetilformamida (DMF) são misturados, 14 g (125 mM) do éster metílico de ácido 4-pentinóico são então adicionados na temperatura ambiente, com agitação, e a mistura reativa é mexida por 24 horas na temperatura ambiente. 100 ml de tolueno são adicionados e os solventes são repelidos sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é suspenso com 150 ml de acetato etílico e 80 ml de ácido clorídrico. A fase orgânica é separada, lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo marrom obtido é purificado por cromatografía em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (9/1; v/v) como o eluente para dar 21,5 g do produto esperado na forma de um sólido amarelo (rendimento ~ 65%). M.p. - 75-78°C.
PREPARAÇÃO 2
Ácido 5-(2-Amino-5-clorofenil)-4-pentinóico, metil éster 90,6 g (400 mM) de cloreto de estanho, 70 ml de acetato etílico e 22 ml de etanol são introduzidos em um frasco de fundo arredondado. Esta mistura é mexida por 15 minutos na temperatura ambiente e uma solução de 21,5 g (80 mM) do composto obtido de acordo com a Preparação 1 é então adicionada lentamente. A mistura de reação é mexida por 24 horas na temperatura ambiente e então derramada em uma mistura de 200 g de gelo e 200 ml de solução de hidróxido de sódio N. A mistura obtida é extraída duas vezes com 200 ml de acetato etílico; as fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (80/20; v/v) como o eluente para dar 9,1 g do composto esperado na forma de um sólido amarelo-alaranjado (rendimento = 30%). M.p. = 67°C.
PREPARAÇÃO 3
Ácido [5-Cloro-2"(fenilsulfonilamino)fenil]-4-pentinóico, metil éster Uma solução de 1,2 g (5 mM) do composto obtido de acordo com a Preparação 2 em 15 ml de piridina é preparada e 0,77 ml (6 mM) de cloreto de benzenosulfonila é adicionado. A mistura é mexida por 1 hora na temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato (8/2; v/v) etílico como o eluente para dar o composto esperado na forma de um sólido bege (rendimento - 95%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,56 (s, 4H); 3,65 (s, 3H); 7,28-7,36 (m, 3H); 7,54-7,72 (m, 5H); 9,69 (s, 1H).
Exemplo 1
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-LH-indol-2-propanóico, metil éster Uma solução de 300 mg (0,79 mM) do éster obtido de acordo com a Preparação 3 em 35 ml de 1,2-dicloroetano é preparada, 15 mg (0,08 mM) de acetato de cobre (cúprico) são adicionados e a mistura é submetida a refluxo por 24 horas, com agitação. O solvente é então removido sob pressão reduzida e o sólido viscoso residual é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico (9/1; v/v) como o eluente para dar 230 mg do composto obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento - 77%). M.p. = 93-96°C.
Exemplo 2
Ácido 5<norO“l-(fenilsulfoiül)-lZ/-mdol-2-propanóico 180 mg (0,46 mM) do éster obtido de acordo com o Exemplo 1 são misturados com 16 ml de THF e 4 ml de água, e 20 mg (0,48 mM) de hidróxido de lítio (LiOH.lH2O) são adicionados. A mistura é mexida por 3 horas na temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação suspenso em 10 ml de água e a solução é acidificada com solução IN de ácido clorídrico. O precipitado branco é extraído com acetato etílico e a fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 160 mg do produto esperado na forma de um sólido amarelo (rendimento = 93%). M.p. = 165-168°C.
Exemplo 3
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-propanóico, sal de sódio 114 mg (0,313 mM) do ácido obtido de acordo com o Exemplo 2 são misturados com 10 ml de água e 0,313 ml de solução N de hidróxido de sódio. Algumas poucas gotas de metanol são adicionadas, com agitação, para dar uma solução. A mistura é mexida por 15 minutos na temperatura ambiente e então parcialmente concentrada sob pressão reduzida. A solução residual é então filtrada e liofílizada para dar 115 mg do sal esperado na forma de um pó branco fino (rendimento = 95%). M.p. > 250°C.
PREPARAÇÃO 4
2-Iodo-4-(trifluorometil)anilina Uma solução de 5 g (31 mM) de 4-(trifluorometil)anilina em 90 ml de metanol e 30 ml de diclorometano é preparada e 3,56 g (35,6 mM) de carbonato de cálcio são adicionados. 14,9 g (42,7 mM) de trimetilbenzil amónio dicloroiodeto são então adicionados em porções na temperatura ambiente, com agitação. O meio de reação é mexido por 24 horas na temperatura ambiente e então filtrado para remover os sais minerais. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografía em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (8/2; v/v) como o eluente para dar 6,65 g do composto esperado na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 75%). *H NMR (DMSOdé, 300 MHz) δ = 5,0 (s, 2H); 6,82 (d, J= 5,5 Hz; 1H); 7,38 (dd, J= 5,5 Hz; 1,3 Hz; 1H); 7,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H).
PREPARAÇÃO 5
Ácido 5-[2-Amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, metil éster Uma solução de 1,5 g (5,23 mM) do composto obtido de acordo com a Preparação 4, 0,644 g (5,75 mM) de metil 4-pentanoato e 90 mg (0,13 mM) de diclorobis(trifenilfosfina)paládio em 1 ml de dimetilformamida e 2 ml de dietilamina é preparada e 50 mg (0,26 mM) de iodeto cuproso são adicionados. A mistura reativa é irradiada em um forno microondas a 120°C por 10 minutos. Os solventes são então removidos sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é purificado por cromatografía em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (8/2; v/v) como o eluente para dar 1,16 g do composto esperado na forma de um óleo alaranjado (rendimento - 82%). ‘H NMR (DMSOd,, 300 MHz) δ = 2,65-2,75 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 5,99 (s, 2H); 6,78 (d, J= 8,3 Hz; 1H); 7,31 (d, J= 8,3 Hz; 1H); 7,33 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 6
Ácido 5-(Trifluorometil)-l£?“indol-2“propanóico, metil éster Uma solução de 1,16 g (4,28 mM) do éster obtido de acordo com a Preparação 5 em 5 ml de 1,2-dicloroetano é preparada e 1,3 g (6,4 mM) de acetato cúprico são adicionados. A mistura reativa é irradiada em um forno microondas a 150°C por 30 minutos e então resfriada e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar 1 g do composto esperado na forma de um sólido marrom (rendimento = 86%). M.p. = 106-108°C.
Exemplo 3
Ácido l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l/Z-indol-2-propanóico, metil éster 0,18 g (4,6 mM) de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adicionado em 0°C a uma solução de 1 g (3,69 mM) do éster obtido de acordo com a Preparação 6. Esta mistura é mexida por 15 minutos e 0,98 g (5,5 mM) de cloreto de benzenosulfonila é adicionado, ainda a 0°C. A mistura é mexida por 30 minutos na temperatura ambiente e 100 ml de solução 15% de cloreto de amónio aquoso são então adicionados. A mistura é extraída 3 vezes com 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (8/2; v/v) como o eluente para dar 0,95 g do produto esperado na forma de um óleo, que se cristaliza em estrelas alaranjadas (rendimento = 62%). M.p. = 81-83°C.
Exemplo 4
Ácido (l-FeniIsulfonil)-5-(trifluorometiI)-l/r-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 3, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 85%). M.p. = 170-172°C.
PREPARAÇÃO 7
Ácido 5“(2-Amino-5“bromofenil)-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-bromo-2-iodoanilina, o composto esperado é obtido na forma um óleo amarelo (rendimento = 23%). *H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 2,61-2,74 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 5,46 (s, 2H); 6,63 (dd, 7= 8,3 Hz; 0,7 Hz; 1H); 7,1-7,2 (m, 2H).
PREPARAÇÃO 8
Ácido 5-Bromo-17/-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 7, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 98%). lH NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ - 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,60 (s, 3H); 6,14 (s, 1H); 7,1 (dd, 8,5 Hz; 1,9 Hz; 1H); 7,2 (d, J = 7,2 Hz; 2H); 3,60 (s, 3H); 6,14 (s, 1H); 7,1 (dd, J= 8,5 Hz; 1,9 Hz; 1H); 7,2 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,58 (d,J= 1,9 Hz; 1H); 11,1 (s, 1H).
Exemplo 5
Ácido 5-Bromo-l-(fenilsulfonil)-LH-iiidol-2-propanóico?metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 8, o composto esperado é obtido na forma de um sólido marrom claro (rendimento = 25%). M.p, = 109-113°C.
Exemplo 6
Ácido 5-Bromo-l“(fenilsulfonil)-l/r-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 5, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento 81%). M.p. = 188-190°C.
Exemplo 7
Ácido l-(Fenilsulfonil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-l/7-indoI-2- propanóico, metil éster Uma solução de 0,5 g (1,18 mM) do éster obtido de acordo com o Exemplo 5 e 0,68 g (0,59 mM) de tetrakis(trifenilfosfina)paládio em 5 ml de THF é preparado e uma solução de 0,84 g (4,4 mM) de ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico em 2,5 ml de metanol é adicionado, seguido por uma solução de 282 mg (2,6 mM) de carbonato de sódio em 1 ml de água. A mistura é então mexida na temperatura de refluxo do solvente por 24 horas. Após ter retomado à temperatura ambiente, a mistura é diluída com 20 ml de diclorometano e secada sobre sulfato de magnésio. A solução obtida é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é suspenso em solução em 50 ml de éter etílico. A solução obtida é lavada 3 vezes com 15 ml de solução de hidróxido de sódio IN e depois com água até que as lavagens fiquem neutras, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (85/15; v/v) como o eluente para dar 57 mg do composto esperado na forma de um óleo bege (rendimento = 10%). *H NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ = 2,84 (t, J - 7,1 Hz, 2H); 3,32 (d, J = 7,2 Hz; 2H); 3,62 (s, 3H); 6,68 (s, 1H); 7,56-7,71 (m, 5H); 7,78-7,91 (m, 6H); 8,13 (d, 1H).
Exemplo 8
Ácido l-(Fenilsulfonil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 7, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento - 76%), M.p. = 162°C.
PREPARAÇÃO 9
Ácido 5-(2-Nitrofenil)-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 1 começando a partir de 1-iodo-2-nitrobenzeno, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento ~ 53%). M.p. - 44-46°C.
PREPARAÇÃO 10
Ácido 6-(5-Cloro-2-nitrofeml)-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 1 começando a partir de éster metílico de ácido 5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 73%). ’H NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ = 1,81 (m, 2H); 2,54 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 7,69 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,09 (d, 1H).
PREPARAÇÃO 11
Ácido 7-(5-Cloro-2-nitrofenil)-6-heptinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 1 começando a partir de ácido 6-heptinóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 98%). !H NMR (DMSOdé, 250 MHz) δ 1,34-1,73 (m, 4H); 2,36 (t, 2H); 2,53 (t, 2H); 3,59 (s, 3H); 7,66 (dd, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,09 (d, 1H).
PREPARAÇÃO 12
Ácido 5-(2-Aminofenil)-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 9, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 53%). NMR (DMSOdβ, 250 MHz) ô 2,67 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 6,46 (m, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,02 (m, 2H).
PREPARAÇÃO 13
Ácido 6-(2-Amino~5-clorofenil)-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 10, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 41%). ’H NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ 1,83 (m, 2H); 2,48 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 6,67 (d, 1H); 7,03 (dd, 1H); 7,08 (d, 1H).
PREPARAÇÃO 14
Ácido 7-(2-Amino-5-clorofeml)-6-heptinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 11, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 68%). M.p. = 66°C.
PREPARAÇÃO 15
Ácido 5-(2-Amino-5-fluorofenil)-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-fluoro-2-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 45%). NMR (DMSOdó, 300 MHz) ô 2,6-2,75 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 5,16 (s, 2H); 6,6-6,7 (m, 1H); 6,8-6,85 (m, 2H).
PREPARAÇÃO 16
Ácido 5-(2-Amino-4,5-diclorofenil)-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4,5-dicloro-2-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de cristais beges (rendimento = 87%). ’H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ 2,65-2,75 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 5,70 (s, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,24 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 17
Ácido 5-(2-Amino-5,6-diclorofenil)-4-pentinóico> metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 3,4-dicloro-2-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 49%). ’H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,6-2,8 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 5,74 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,20 (d, 1H).
PREPARAÇÃO 18
Ácido 5-(2-Amino-4-(trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 5-(trifluorometil)-2-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de cristais alaranjados (rendimento = 71%). M.p. - 42°C.
PREPARAÇÃO 19
Ácido 5-(2-Amino-5-acetilfenil)-4-pentinóico, meti léster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-amino-3-iodoacetofenona, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 39%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H); 2,65-2,75 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 6,15 (s, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,69 (d, 1H).
PREPARAÇÃO 20
Ácido 5-(2-Amino-4-cloro-5-fluorofenil)-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 5-cloro-4-fluoro-2-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de cristais marrons (rendimento = 81%). M.p. = 67-68°C.
PREPARAÇÃO 21
Ácido 5-(2-Amino-5-cianofenil)-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-amino-3-iodobenzonitrila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 52%). ’H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,65-2,75 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 6,27 (s, 2H); 6,73 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,46 (d, 1 Hz, 1H).
PREPARAÇÃO 22
Ácido 5-(2-Amino-5-benzoilfenil)-4-pentmóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-amino-3-iodobenzofenona, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 54%). *H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,63-2,73 (m, 4H); 3,62 (s, 3H); 6,28 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,47-7,61 (m, 7H).
PREPARAÇÃO 23
Ácido 5-(2-Amino-3,5-diclorofenil)-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 2,4-dicloro-6-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de um óleo escuro (rendimento - 87%). NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,6-2,8 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 5,55 (s, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,33 (d, 1H).
PREPARAÇÃO 24
Ácido 5-[2-[(Fenilsulfonil)amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 12, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 82%). *H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,57 (s, 4H); 3,65 (s, 3H); 7,13 (m, 1H); 7,22-7,28 (m, 3H); 7,52-7,62 (m, 3H); 7,71 (dd, 2H); 9,49 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 25
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de p-tolueno-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 85%). *H NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ 2,35 (s, 3H); 2,56 (s, 4H); 3,65 (s, 3H); 7,31 (m, 5H); 7,59 (d, 2H); 9,57 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 26
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(2,3-diclorofenil)sulfoniI]amino]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de cloreto de 2,3-dicloro-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 85%). M.p. = 64°C.
PREPARAÇÃO 27
Ácido 5“[5-Cloro-2“[[3-metilfeml)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de m-tolueno-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 82%). M.p. = 69°C.
PREPARAÇÃO 28
Ácido 5“[5-Cloro-2-[[(2,4-diclorofenil)sulfonil]ammo]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2,4-dicloro-benzenosulfonil, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 96%). NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,56 (s, 4H); 3,64 (s, 3H); 7,27 (dd, J - 8,4; 0,78 Hz; 1H); 7,36 (m, 2H); 7,58 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 10,06 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 29
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-(trifluorometil)benzenosulfonil, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 50%). M.p. - 8O°C.
PREPARAÇÃO 30
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[4-metoxifenil)sulfonilamino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-metoxi-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 84%). lH NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,58 (s, 4H); 3,65 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 7,05 (m, 2H); 7,29 (m, 2H); 7,36 (dd, 1H); 7,63 (m, 2H); 9,47 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 31
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[4-acetilfenil)sulfoni]amino]fenil]-4-pentnióico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-acetil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 59%). M.p. = 88°C.
PREPARAÇÃO 32
Ácido 5-[2-[([l,l’-Bifenil]-4-ilsulfonil)amino]-5-clorofenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de (l,l'-bifenil)-4-ilsulfonil, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 81%). M.p. - 93°C.
PREPARAÇÃO 33
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2-(trifluoro-metil)benzenofulsonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 73%). 'H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ 2,56 (s, 4H); 3,63 (s, 3H); 7,27- 7,42 (m, 3H); 7,83 (m, 2H); 7,96 (m, 2H); 9,95 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 34
Ácido 5-[5-CIoro-2-[[3-(metoxifeniI)sulfoniI]amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 3-metoxi-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 86%). *H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,56 (s, 4H); 3.65 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 7,12-7,31 (m, 4H); 7,37 (dd, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,69 (s, 1H); 9,69 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 35
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[2,5-dimetoxifeml)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2,5-dimetoxi-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 92%). LC/MS: m/z = 438; Tr - 5,97 min.
PREPARAÇÃO 36
Ácido 5-[5-Cloro-2-[ [ [4-(l, l-dimetiletil)fenil]sulfonil]ammo]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-tert-butil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 88%). LC/MS: m/z - 434; Tr = 6,89 min.
PREPARAÇÃO 37
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(4-etilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-etil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento - 37%). LC/MS: m/z = 406; Tr - 6,40 min.
PREPARAÇÃO 38
Ácido 5-[5-ClorO“2-[[[4’(l-metiletiI)feniI]sulfonil]amino]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-isopropil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 92%). LC/MS: m/z = 420; Tr = 6,95 min.
PREPARAÇÃO 39
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(4~propilfenil)sulfonil] amino] fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-propil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 22%). LC/MS: m/z = 420; Tr = 6,92 min.
PREPARAÇÃO 40
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(4-pentilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-pentil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 88%). LC/MS: m/z = 448; Tr = 7,61 min.
PREPARAÇÃO 41
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(3,5-dimetilfenil)suIfonil]amino]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 3,5-dimetil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 92%). LC/MS: m/z - 406; Tr = 6,70 min.
PREPARAÇÃO 42
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2,4,6-trimetil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento ~ 23%). LC/MS: m/z = 420; Tr = 6,66 min.
PREPARAÇÃO 43
Ácido 5- [5-Cloro-2-[[(4-clorofenil)sulfonil] amino] fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-cloro-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 56%). LC/MS: m/z = 412; Tr = 6,27 min.
PREPARAÇÃO 44
Ácido 5-I5-Cloro-2-[[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-fluoro-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 28%). LC/MS: m/z - 396; Tr - 5,99 min.
PREPARAÇÃO 45
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil] amino] fenil] -4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-cloro-3-metilbenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 59%). LC/MS: m/z = 426; Tr = 6,80 min.
PREPARAÇÃO 46
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]amino]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 3-(trifluorometil)benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 50%). LC/MS: m/z = 446; Tr = 6,58 min.
PREPARAÇÃO 47
Ácido 5-[2-[[[4-(Acetilamino)fenil]sulfonil]amino]-5-clorofenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-(acetilamino)benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 74%). LC/MS: m/z - 435; Tr = 5,15 min.
PREPARAÇÃO 48
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(4-cianofenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-ciano-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 87%). LC/MS: m/z = 403; Tr - 5,71 min.
PREPARAÇÃO 49
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(4-fenoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-fenoxi-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 71%). LC/MS: m/z = 470; Tr = 6,67 min.
PREPARAÇÃO 50
Ácido 5-[5-CIoro-2-[(l-naftaIenilsuIfoniI)amino]feniI]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 1-naftalenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 89%). ‘H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ 2,15 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 3,63 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,34 (s, 2H); 7,62 (m, 3H); 8,01 (dd, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,72 (d, 1H); 10,01 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 51
Ácido 5-[5-Cloro-2-[(2-naftaleniIsulfoniI)amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2-naftalenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 22%). LC/MS: m/z - 428; Tr = 6,63 min.
PREPARAÇÃO 52
Ácido 5-[5-Cloro-2-[[(4-metil-l-naftalenil)sulfonil]amino]fenil]-4- pcntinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-metil-1 -naftalenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 77%). NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ 2,24 (t, 2H); 2,37 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,33 (s, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,93 (d, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,75 (m, 1H); 9,91 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 53
Ácido 5-[2-[[[5-(Acetilamino)-l-naftalenil]suIfonil]amino]-5- clorofenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 5-(acetilamino)-l-naftalenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 94%). *H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,18 (s, 3H); 2,23 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,32 (s, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,76 (d, 1H); 8,04 (dd, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 10,03 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 54
Ácido 5-[5-Cloro-2-[(8-quinolinilsulfonil)amino]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 8-quinolina-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 76%). LC/MS: m/z = 429; Tr = 5,96 min.
PREPARAÇÃO 55
Ácido 6-[5-Cloro-2-[(fenilsulfonilamino)fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 13, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 66%). M.p. = 90°C.
PREPARAÇÃO 56
Ácido 6-[5-Cloro-’2-[[(2,3-diclorofeniI)sulfonil]amiπo]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,3-dicloro-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 87%). 'H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 1,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,43 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 7,25-7,36 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 10,28 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 57
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(4-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 4-metoxi-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 43%). ‘H NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ= 1,73 (m, 2H); 2,35-2,48 (m, 4H); 3,62 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,04 (d, 2H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,60 (d, 2H); 9,57 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 58
Ácido 6-[5-CIoro-2-[(8-quinoIinilsuIfoiiiI)amino]fenil]“5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 8-quinolina-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 48%). NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ= 1,77 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 3,61 (s, 3H); 7,29 (s, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,75 (m, 2H); 8,32 (d, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,08 (d, 1H).
PREPARAÇÃO 59
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[[4-(l-metiletil)fenil]sulfonil]amino]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 4-isopropil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento - 86%). NMR (DMSOd6, 300 MHz) ô = 1,20 (d, 6H); 1,71 (m, 2H); 2,34 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,73 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 7,26-7,62 (m, 5H); 9,71 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 60
Ácido 6-[5-Cloro-2-[(2-naftalenilsulfonil)amino]fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-naftalenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 69%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) Ó= 1,59 (m, 2H); 2,20 (t, J = 7,1 Hz; 2H); 2,32 (t, J- 7,4 Hz; 2H); 3,61 (s, 3H); 7,08-7,34 (m, 3H); 7,63-7,74 (m, 3H); 7,99-8,33 (m, 3H); 9,91 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 61
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]amini]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3,5-dimetil-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 71%). M.p. = 92-94°C.
PREPARAÇÃO 62
Ácido 6-[5-Cloro-2-H(3-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-5-hexin0ico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3-metoxi-benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 82%). M.p. = 71-76°C.
PREPARAÇÃO 63
Ácido 6-[5-ClorO“2-[[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,5-dimetoxibenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 80%). M.p. = 115-117°C.
PREPARAÇÃO 64
Ácido 6-[5-Cloro-2-[(l-naftalenilsulfonil)amino]fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 1-naftalenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 81%). M.p. = 93-95°C.
PREPARAÇÃO 65
Ácido 5-Fluoro-17Z-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 15, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cinza (rendimento = 71 %). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,75 (t, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,14 (dd, 1H); 6,82 (ddd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (dd, 4,68 Hz, 1H); 11,02 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 66
Ácido 5,6-Dicloro-l//-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 16, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento - 100%). M.p. = 142°C.
PREPARAÇÃO 67
Ácido 4,5-Dicloro-l#-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 17, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 90%). NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ - 2,78 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,24 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 11,49 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 68
Ácido 6-(Trifluorometil)-l/f-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 18, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 91%). M.p. = 108-110°C.
PREPARAÇÃO 69
Ácido 5-Acetil-lZ/~indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 19, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento - 91%). !H NMR (DMSOds, 250 MHz) δ = 2,57 (s, 3H); 2,77 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,32 (s, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 11,33 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 70
Ácido 6-Cloro-5-fluoro-l/7-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 20, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cinza (rendimento = 92%). M.p. = 138-139°C.
PREPARAÇÃO 71
Ácido 5,7-Dicloro-l//-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 23, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 30%). lH NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ = 2,77 (t, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,26 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 11,47 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 72
Ácido 5-Ciano-l#-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 21, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 72%). ]H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ - 2,77 (t, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 6,33 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1,6 Hz; 1H); 7,4 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 11,56 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 73
Ácido S-Benzoil-lJZ-mdol-l-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 22, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 44%). *H NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ = 2,77 (t, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,33 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,45-7,75 (m, 7H); 7,86 (d, 1H); 11,42 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 74
Ácido 7-[5-Cloro-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil]-6-heptmóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 14, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 54%). NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ= 1,55 (m, 4H); 2,33 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 7,22 (m, 3H); 7,61 (m, 5H); 9,75 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 75
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[3,4-dihidro-4-metil-2ZM,4-benzoxazin-7- il)sulfoniI]-amino]fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3,4-dihidro-4-metil-2/7-l,4-benzoxazina-7- sulfonil, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 88%). M.p. = 131-133°C.
PREPARAÇÃO 76
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[[l,2,3,4“tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-7- isoquinoIinil]-sulfonil]amino]feniI]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de l,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-7- isoquinolinosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 89%). NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ= 1,70-1,75 (m, 2H); 2,35-2,45 (m, 4H); 3,0 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,30-7,35 (m, 4H); 7,60 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H);9,8O (s, 1H).
PREPARAÇÃO 77
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(2,3-dihidrθ“l,4-benzodioxma-6- il)suIfoniljamino]fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-6-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 95%). ‘H NMR (DMSOd6, 250 MHz) d= 1,70-1,81 (m, 2H); 2,37-2,51 (m, 4H); 3,61 (s, 3H); 4,25-4,32 (m, 4H); 6,59-7,37 (m, 6H); 9,63 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 78
Ácido 6-[5-Cloro-2-|[(6-benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 6-benzo-tiazolesulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento - 63%). ’H NMR (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,56-1,66 (m, 2H); 2,23 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 7,27-7,39 (m, 3H); 7,79 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 9,97 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 79
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[[6-(4-morfolmil)-3- piridinil]sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 6-(4-morfolinil)-3-piridinasulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 66%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ= 1,69-1,79 (m, 2H); 2,36-2,51 (m, 4H); 3,55-3,58 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 3,64-3,68 (m, 4H); 6,87 (d, 1H); 7,29- 7,39 (m, 3H); 7,64 (dd, 1H); 8,30 (d, 1H); 9,58 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 80
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 62%). M.p. = 107-109°C.
PREPARAÇÃO 81
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(l,3,5-trimetil-lZ/-pirazol-4- il)sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de l,3,5-trimetil-l/7-pirazol-4-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 86%). NMR (DMSOdé, 250 MHz) δ = 1,73-1,81 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,36 (d, 2H); 2,42 (d, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 7,31-7,41 (m, 3H); 9,38 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 82
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(l-metil- 177-imidazol-4-il)sulfonil]amino]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 1-metil-l/7-imidazol-4-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento - 89%). M.p. - 76-79°C.
PREPARAÇÃO 83
Ácido 6-[2-[[(2,l,3"Benzotiadiazol-4-il)suIfonil]amino]-5-clorofenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,l,3-benzotiadiazol-4-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 87%). !H NMR (DMSOde, 300 MHz) δ - 1,49-1,59 (m, 2H; 2,03 (t, 2H); 2,32 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 7,25-7,38 (m, 3H); 7,82 (dd, 1H); 8,13 (dd, 1H); 8,37 (dd, 1H); 9,83 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 84
Ácido 6-[2-[[(2,l,3-Benzotiadiazol“5-il)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,l,3-benzo-tiadiazol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 22%). *H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 1,52-1,62 (m, 2H); 2,20 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 3,59 (s, 3H); 7,31-7,40 (m, 3H); 7,95 (dd, 1H); 8,31 (dd, 1H); 8,36 (dd, 1H); 10,3 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 85
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(3,4-dihidro-2,2-dimetil-2//-l-benzopiran-6- il)sulfoni!]-amino]feniI]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3,4-dihidro-2,2-dimetil-2/7-l-benzopiran-6- sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 88%). NMR (DMSOdé, 300 MHz) δ = 1,28 (s, 6H); 1,70-1,79 (m, 4H); 2,35-2,51 (m, 4H); 2,72 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 6,80 (d, 1H); 7,25-7,65 (m, 5H); 9,48 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 86
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftalenil)-sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftalenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 65%). M.p. - 113-115°C.
PREPARAÇÃO 87
Ácido 6-[2~[[(l-AcetiI-2,3-dihidro-l//-indol-5-il)sulfonil]amino]-5- clorofenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de l-acetil-2,3-dihidro-177-indol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido pastoso (rendimento - 88%). 'H NMR (DMSOdô, 250 MHz) δ = 1,68-1,80 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,39 (t, 2H); 2,43 (t, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,14 (t, 2H); 7,25 (dd, 1H); 7,32-7,37 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 9,59 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 88
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil] amino] fenil]-5- hcxinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento ~ 68%). M.p. - 103-106°C.
PREPARAÇÃO 89
Ácido 6-[2-[[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]amino]-5- clorofenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 80%). M.p. = 138-140°C.
PREPARAÇÃO 90
Ácido 6-[2-[[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-amino-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 96%). M.p. = 61-65°C.
PREPARAÇÃO 91
Ácido 6-[5“Cloro-2-[[(2-metil-6-benzoxazolil)sulfonil]amino]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzoxazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 93%). 'H NMR (DMSOdj, 250 MHz) 8 = 1,65 (m, 2H); 2,15 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 7,26-7,39 (m, 3H); 7,65 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,93 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 92
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(2,3-dihidro-5- benzofuranil)sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,3-dihidro-5-benzofuransulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 99%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ= 1,76 (m, 2H); 2,40-2,49 (m, 4H); 3,23 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,62 (t, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,25-7,45 (m, 4H); 7,77 (s, 1H); 9,51 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 93
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-metil-5-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 42%), M.p. = 68-72°C.
PREPARAÇÃO 94
Ácido 6-[2-[[(2-Amino-6-benzoxazolil)sulft>nil]amino]-5-clorofenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-amino-6-benzoxazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 9%). M.p. - 135°C.
PREPARAÇÃO 95
Ácido 6-[2-[[[2-(Acetilamino)-4-metil-5-tiazolil]sulfbnil]amino]-5- clorofenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-(acetilamino)-4-metil-5-tiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 62%). M.p. = 147-149°C.
PREPARAÇÃO 96
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(l,2,3í4-tetrahidro-2-oxo-6- quinolinil)sulfonil] amino]-fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-6-quinolinasulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 27%). M.p. = 53-57°C.
PREPARAÇÃO 97
Ácido 5-[2-[[(6-Benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 6-benzo-tiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 92%). NMR (DMSOdó, 300 MHz) ô = 2,44 (s, 4H); 3,63 (s, 3H); 7,26- 7,39 (m, 3H); 7,25-7,65 (m, 5H); 7,80 (dd, 1H); 8,21 (dd, 1H); 8,62 (d, 1H); 9,62 (s, 1H); 9,88 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 98
Ácido 5-[2-[[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]amino]-5- clorofenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 99%). M.p. = 85°C.
PREPARAÇÃO 99
Ácido 5-[2-[[(l-Acetil-2,3-dihidro-17/-indol-5-il)sulfonil]amino]-5- dorofeniI]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de l-acetil-2,3-dihidro-l/7-indol-5-sulfonil, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento - 84%). M.p. = 154°C.
PREPARAÇÃO 100
Ácido 5-[2-[[(l,3-Benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de l,3-benzo-dioxol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 98%). ‘H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 2,60 (s, 4H); 3,65 (s, 3H); 6,15 (s, 2H); 7,01 (d, J = 8,73 Hz, 1H); 7,20 (dd, 2H); 7,27 (s, H); 7,30-7,38 (m, 2H).
PREPARAÇÃO 101
Ácido 6-[2-[[(l,3-Benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de l,3-benzo-dioxol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 89%). NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,76 (m, 2H); 2,37-2,45 (m, 4H); 3,61 (s, 3H); 6,14 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,38-7,71 (m, 5H); 9,68 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 102
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[[4-(4- morfolinilsulfonil)feniI]sulfonil]amino]fenil]-5-hexmóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 4-(4-morfolinilsulfonila)benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 66%). M.p. = 135-139°C.
PREPARAÇÃO 103
Ácido 6-[2-Amino-5-(trifluorometil)fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de éster metílico de ácido 5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um pasta amarela (rendimento = 84%). *H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 1,86 (q, 2H); 2,45-2,54 (m, 4H); 3,6 (s, 3H); 5,96 (s, NH2); 6,78 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H).
PREPARAÇÃO 104
Ácido 5-[2-[[(6-Benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 97 começando a partir de éster metílico de ácido 5-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]- 4-pentinóico (Preparação 5), o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 83%). ‘H NMR (DMSOdó, 500 MHz) δ = 2,53 (d, 2H); 2,55 (d, 2H); 3,65 (s, 3H); 6,80 (d, 1H); 7,54-7,66 (m, 3H); 7,90 (dd, J1H); 8,22 (d, 1H); 8,73 (d, 1H); 9,63 (s, 1H); 10,13 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 105
Ácido 6-[2-[[(2-Metil-6-benzoxazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometilXenilJ-S-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 91 começando a partir de éster metílico de ácido 6-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]- 5-hexinóico (Preparação 103) e de cloreto de 2-metil-6-benzoxazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 54%). *H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,65-1,75 (m, 2H); 2,33-2,43 (m, 4H); 2,65 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 7,49 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 10,16 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 106
Ácido 6-[2-n(l-Acetil-2,3-dihidro-l//-indol-5-il)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 105 começando a partir de cloreto de l-acetíl-2,3-dihidro-l//-indol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido pastoso (rendimento = 56%). 'H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,74-1,83 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,43-2,48 (m, 4H); 3,15 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,13 (t, 2H); 7,44-7,47 (m, 1H); 7,58-7,61 (m, 4H); 8,07-8,10 (m, 1H); 9,86 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 107
Ácido 6-[2-[[2,3"Dihidro-5-benzofuraniI)suIfoniI]amino]-5- (trifluorometil)-fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 105 começando a partir de cloreto de 2,3-dihidro-5-benzofuranosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento = 19%). ‘H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 1,80 (t, 2H); 2,43-2,51 (m, 4H); 3,21 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,62 (t, 2H); 6,87 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7.60- 7,67 (m, 3H); 9,77 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 108
Ácido 6-[2-[[(2-Metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 105 começando a partir de cloreto de 2-metil-5-benzotiazolilsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pasta amarela (rendimento = 17%). NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ - 1,61-1,73 (m, 2H); 2,32 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 7,52 (d, 1H); 7,60-7,66 (m, 3H); 7,72 (dd, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 10,19 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 109
Ácido 5-[2-[[2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometiI)feiiiI]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-amino-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 69%). *H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 2,65 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,54-7,66 (m, 4H); 7,99 (s, 2H); 8,19 (d, 1H); 9,71 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 110
Ácido 5-[2-[[(2-Metil-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trífluorometiI)fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 24%). ‘H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 2,54 (m, 4H); 2,84 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 7,53 (m, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,83 (dd, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,57 (d, 1H); 10,05 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 111
Ácido 5- (2 - [ [2-Metil-5-benzotiazoIil)su Ifon il] amino]-5- (trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-metil-5-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 46%). NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 2,55 (m, 4H); 2,83 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 7,55 (m, 2H); 7,66 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 10,09 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 112
Ácido 5-[2-[[(2"Metil-6-benzoxazolil)sulfonil]amino]-5- (trífluorometil)fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzoxazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 41%). NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 2,56 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 7,55 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,83 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 10,04 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 113
Ácido 5-[2-[[2“Metil-7-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-4-pentmóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-metil-7-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 32%). ’H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 2,40 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 7,68 (m, 3H); 8,17 (dd, 1H); 10,40 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 114
Ácido 5-[2-[[(l-Acetil-2,3-dihidro-lZf-indol-5-il)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de l-acetil-2,3-dihidro-l#-indol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento - 32%). ’H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 2,63 (m, 4H); 3,16 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,13 (t, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,62 (m, 4H); 8,10 (d, 1H); 9,74 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 115
Ácido 5-[2-[[(2,3-Dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)-fenilJ-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2,3-dihidro-5-benzofurasulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 53%). NMR (DMSOdó, 250 MHz) Ô = 2,66 (m, 4H); 3,20 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,63 (t, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,59 (m, 5H); 9,65 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 116
Ácido 5-[2-[[[(4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto 4-(4-morfolinilsulfonil)benzeno sulfonil, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento ~ 53%). NMR (DMSOdó, 250 MHz) ô = 2,60 (s, 4H); 2,88 (t, 4H); 3,60 (t, 4H); 3,65 (s, 3H); 7,53 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,92 (dd, 1H); 7,99 (dd, 2H); 10,37 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 117
A'-(4-cloro-2-iodofenil)~2-piridinasulfonamida Uma solução de 1 g (3,95 mM) de 4-cloro-2-iodoanilina e 0,65 ml de piridina em 10 ml de diclorometano é preparada e 1,68 g (9,5 mM) de cloreto de 2-piridinasulfonil são adicionados a 0°C, com agitação. A mistura de reação é subseqüentemente mexida na temperatura ambiente por 16 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (8/2; v/v) como o eluente para dar 0,74 g do produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 48%). M.p. = 112-114°C.
PREPARAÇÃO 118
Ácido 6-[2-[[(6-Benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir de cloreto de 6-benzo-tiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta alaranjada (rendimento = 59%). *H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 1,62-1,73 (m, 2H); 2,32 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 7,51 (d, 1H); 7,61-7,65 (m, 2H); 7,89 (dd, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,69 (s, 1H); 9,62 (s, 1H); 10,22 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 119
Ácido 5-(Trifluorometil)-l//~indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação 103, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 36%). M.p. ~115°C.
PREPARAÇÃO 120
7V-(4-cloro-2-iodofenil)benzeiiosuIfonainida Uma solução de 2 g (7,89 mM) de 4-cloro-2-iodoanilina em 30 ml de piridina é preparada e 1,21 ml (9,5 mM) de cloreto de benzenosulfonila são adicionados a 0°C, com agitação. A mistura de reação é subsequentemente mexida na temperatura ambiente por 16 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual é suspenso com 50 ml de acetato etílico e a solução obtida é lavada com água e então secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A análise do produto bruto mostra a presença de aproximadamente 12% de A-(4-cloro-2-iodofenil)-A- (fenilsulfonil)benzenosulfonamida. O produto bruto é por conseguinte suspenso em solução em 60 ml de dioxano e tratado com 19 ml de solução 3 M de hidróxido de potássio sob suave refluxo por 8 horas. O solvente é tirado fora sob pressão reduzida e o resíduo é suspenso com água e acidificado para pH 2 com solução de ácido clorídrico diluído. O precipitado formado é filtrado, lavado com água no filtro e secado para dar 2,79 g do produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 90%). M.p. = 126-128°C.
PREPARAÇÃO 121
A-[2-iodo-4-(trifluorometil)feníl]benzenosuIfonamida
PREPARAÇÃO 122
Ácido 2-[[3-(2-Amino-5-clorofenil)-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Uma mistura de 2 g (7,89 mM) de 4-cloro-2-iodoanilina, 75 mg (0,395 mM) de iodeto cuproso, 277 mg (0,39 mM) de bis(trifenilfosfina)dicloropaládio, 221 mg (0,79 mM) de tri(ciclohexil)fosfina, 3,08 g (19,7 mM) do éster metílico de ácido 2-metil-2-(propiniloxi)propanóico e 15 ml de terí-butilamina é preparada. A mistura de reação é posta em suave refluxo por 16 horas e então resfriada, hidrolisada em 60 ml de água e extraída com 3 x 40 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e então secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografía em sílica gel utilizando- se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (98/2; v/v) como o eluente para dar 1,84 g do produto esperado na forma de um óleo alaranjado (rendimento - 83%). ’H NMR (DMSOdó, 250 MHz) ô = 1,41 (s, 6H); 3,66 (s, 3H); 4,40 (s, 2H); 5,22 (s amplo, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,13 (d, 1H).
PREPARAÇÃO 123
Ácido 2-[[3“[2-[[(6-Benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-2- propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 117 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e de cloreto de 6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 53%). 'H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,63 (s, 6H); 3,67 (s, 3H); 4,14 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 9,61 (s, 1H); 10,05 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 124
Ácido 2-[[3-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metil- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 122 começando a partir de 2-iodo-5-(trifluorometil)anilina, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 80%). ’H NMR (DMSOdó, 300 MHz) ô = 1,42 (s, 6H); 3,65 (s, 3H); 4,41 (s, 2H); 6,08 (s, 2H); 6,79 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,39 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 125
Ácido 2-[[3-[2-[[(6-Benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 123 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento = 23%). ‘H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,38 (s, 6H); 3,67 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,52 (d, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,94 (dd, 1H); 8,24 (dd, 1H); 8,72 (d, 1H); 9,63 (s, 1H); 10,33 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 126
Ácido 2-[[3-[2-[[(2-Metil-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]- 2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 117 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2-metil-6-benzotiazol-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento = 58%). ‘H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 1,36 (s, 6H); 2,84 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 4,14 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,78 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 9,96 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 127
Ácido 2-n3-[2-[[(2-Metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]- 2-propmil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 117 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2-metil-5-benzotiazol-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 45%). 'H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,36 (s, 6H); 2,83 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 4,11 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 10,01 (s, 1H).
PREPARAÇÃO 128
Ácido 2-[[3-(2-Amino-5-clorofcnil)-2-propinil]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 122 começando a partir do éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 69%). lH NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,19 (t, 3H); 1,31 (d, 3H); 4,13 (q, 2H); 4,25 (q, 1H); 4,42 (d, 1H); 4,53 (d, 1H); 5,56 (s, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,08 (dd, lH);7,14(d, 1H).
PREPARAÇÃO 129
Ácido 2-[[3-[2-[[(6-Benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-2- propiniljoxij-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 123 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e de cloreto de 6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 82%). M.p. = 166-168°C.
PREPARAÇÃO 130
Ácido 6-[2-[[(l,3-Benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-5-hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 118 começando a partir de cloreto de l,3-benzo-dioxol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom, o qual é utilizado na próxima etapa sem purificação adicional (rendimento = 73%).
PREPARAÇÃO 131
Ácido 5-[2“[[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfoniI]amino]-5- (trifluorometil)-fenil]-4-pentmóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom, o qual é utilizado na próxima etapa sem purificação adicional (rendimento = 66%).
PREPARAÇÃO 132
Ácido 2-[[3-[2-[[(2-Metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2-metil-5-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 16%). NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 10,30 (s, 1H); 8,27 (m, 2H); 7,76 (dd, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 4,22 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); 1,39 (s,6H).
PREPARAÇÃO 133
Ácido 2-[[3-[2-[(l,3-BenzodioxoI-5“ilsulfonil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de l,3-benzodioxol-5-sulfonil, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 21%). NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ = 9,99 (s, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,04 (d, 1H); 6,15 (s, 2H); 4,37 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 1,43 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 134
Ácido 2“[[3-[2-[[[2-(Acetilammo)-6-benzotiazolil]sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzo-tiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 63%). M.p. = 104-106°C.
PREPARAÇÃO 135
Ácido 2-[[3-[2-[(2,3“Dihidrobenzofuran-5-ilsulfonil)amino]-5- (trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2,3-dihidro-5-benzenofuransulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 87%). NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ - 9,88 (s, 1H); 7,68 (m, 3H); 7,61 (m, 1H); 7,49 (dd, 1H); 6,88 (d, 1H); 4,63 (t, 2H); 4,38 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,22 (t, 2H); 1,43 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 136
Ácido 2-[[3-[2-[[(2“MetiI-7-benzotiazoIiI)suIfoniI]amino]-5- (trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2-metil-7-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento - 44%). 'H NMR (DMSOdj, 250 MHz) δ = 10,57 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,64 (m, 3H); 7,46 (d, 1H); 4,06 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 1,37 (s,6H).
PREPARAÇÃO 137
Ácido 2-[[3-[2-[[(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta bege (rendimento = 79%). 'H NMR (DMSOd6,250 MHz) δ = 9,98 (s, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,02 (d, 1H); 4,37 (s, 2H); 4,29 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 1,43 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 138
Ácido 2-[ [3- [2- [ [(3 J4-Dihidro-4-metil-2Jff“l ,4-benzoxazin-7- il)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)feniI]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 3,4-dihidro-4-metil-2Z/-1,4-benzoxazina-7-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 69%). M.p. = 98-100°C.
PREPARAÇÃO 139
Ácido 2-[[3-[2-[[(l-Acetil-2,3-dihidro-lZZ-indol-5-il)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de l-acetil-2,3-dihidro-l?f-indol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 44%). M.p. = 134-136°C.
PREPARAÇÃO 140
Ácido 2-[[3-[2-[[(3,5-Dimetilfenil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-2-propmil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 3,5-dimetilbenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 70%). M.p. = 128-130°C.
PREPARAÇÃO 141
Ácido 2-[[3-[2-[[(2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)feniI]-2-propinil]oxi]-2-metiIpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 76%). ‘H NMR (DMSOde, 300 MHz) δ = 9,13 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 4,42 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 1,42 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 142
Ácido 2-[[3-[2-[[[4-(l-Metiletil)fenil]sulfonil]amino]-5-(trifluorometiI)- feniI]-2-propinii]oxi]“2-metiIpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 4-(l-metiletil)benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento - 77%). 'H NMR (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 10,08 (s, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,92 (dd, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,67 (m, 2H); 7,46 (m, 4H); 4,33 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,96 (hep, 1H); 1,42 (s, 6H); 1,19 (d, 6H).
PREPARAÇÃO 143
Ácido 2-[[3-[2-[(l,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil)aniino]-5-clorofenil]-2- propinil]-oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de l,3-benzodioxol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento - 55%). 'H NMR (DMSOd6,250 MHz) δ = 9,71 (s, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,23 (m, 3H); 7,02 (d, 1H); 6,15 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 1,42 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 144
Ácido 2-[[3-[2-n[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]amino]-5- clorofenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 50%). M.p. - 80°C.
PREPARAÇÃO 145
Ácido 2-[[3-[2-[[(l-Acetil-2,3“dihidro-17/-indol-5-il)sulfonil]amino]-5- clorofenil]"2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de l-acetil-2,3-dihidro-l//-indol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento - 44%). ‘H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 9,68 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,27 (dd, 1H); 4,30 (s, 2H); 4,13 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,41 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 146
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2-[(2,3“dihidrobenzofuran-5- ilsulfonil)amino]feniI]-2“propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2,3-dihidro-5-benzofuransulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 49%). 'H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 9,59 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7.39 (m, 2H); 7,27 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 4,62 (t, 2H); 4,28 (s, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 1,42 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 147
Ácido 2“[[3-[5“Cloro-2-[[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]amino]feni]]- 2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2-metil-7-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 33%). *H NMR (DMSOdó 300 MHz) δ - 10,30 (s, 1H); 8,14 (dd, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,41 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 1,34 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 148
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2-[[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6- il)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonil, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento - 94%). ’H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 9,70 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,24 (m, 3H); 6,97 (d, 1H); 4,28 (m, 6H); 3,67 (s, 3H); 1,41 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 149
Ácido 2-[ [3-[5-Cloro-2-[ [(3,4-dihidro-4-metil-2//-l ,4-benzoxazin-7- il)sulfonil]-amino]fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 3,4-dihidro-4-metil-2Z/-l,4-benzoxazin-7-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 69%). M.p. - 98-100°C.
PREPARAÇÃO 150
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2-[[[4-(l-metiletil)fenil]sulfonil]amino]feniI]-2- propinil]oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 4-(l-metiletil)benzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 86%). M.p. = 65-67°C.
PREPARAÇÃO 151
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2-[[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]ammo]fenil]-2- propinil]-oxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 3,5-dimetilbenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 62%). M.p. = 78-80°C.
PREPARAÇÃO 152
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2-[[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-2- propinil]oxiJ-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 90%). ‘H NMR (DMSOdó, 250 MHz) 8 = 8,93 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,17 (m, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 1,41 (s, 6H).
PREPARAÇÃO 153
Ácido 2-[[3-[5-CIoro-2-[[(4-metoxifeniI)sulfonil]amino]feiiiI]-2- propinil]-oxij-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 4-metoxibenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%). M.p. = 98-100°C.
PREPARAÇÃO 154
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2-[[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]fenilJ- 2-propinil]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 2-metil-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento = 49%). JH NMR (DMSOdg, 300 MHz) δ = 10,04 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,27 (dd, 1H); 4,34 (d, 1H); 4,16 (m, 4H); 2,83 (s, 3H); 1,29 (d, 3H); 1,19 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 155
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2-[[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6- il)sulfonil]amino]fenil]"2-propinil]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma dc um óleo amarelo (rendimento = 65%). ‘H NMR (DMSOdg, 300 MHz) 8 = 9,78 (s, 1H); 7,43 (dd, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,19 (m, 2H); 6,97 (d, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,29 (m, 6H); 4,14 (m, 2H);l,33(d, 3H); 1,21 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 156
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2“[[(3,4-dihidro-4-metil-2Jfír-l,4-benzoxazin-7- il)sulfonil]-amino]feniI]-2-propiniI]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 3,4-dihidro-4-metil-2/M,4-benzoxazina-7-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 63%). ‘H NMR (DMSOdí, 300 MHz) δ = 9,57 (s, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,26 (d, 1H); 6,93 (m, 2H); 6,74 (d, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,26 (m, 4H); 4,15 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,21 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 157
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2-[[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino]fenil]- 2-propinilJoxiJpropanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 30%). ’H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 10,29 (s, 1H); 7,52 (m, 2H); 7,37 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,26 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,22 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 158
Ácido 2-[[3-[5-Cloro-2-[[(2,5-dimetoxifeml)sulfonil]amino]fenil]-2- propinil]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 62%). ‘H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ - 9,11 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,16 (m, 2H); 4,49 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,24 (q, 1H); 4,16 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 1,31 (d, 3H); 1,21 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 159
Ácido 2-[[3-[2-Amino-5-(trifluorometil)fenil]-2- propinil]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 122 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 4 e do éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 82%). 'H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 7,42 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,11 (s, 2H); 4,54 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,27 (q, 1H); 4,11 (m, 2H); 1,32 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 160
Ácido 2“H3-[2-n(2-Metil-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 2-metil-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 44%). ’H NMR (DMSOd6) 300 MHz) δ - 10,33 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,87 (dd, 1H); 6,68 (m, 2H); 7,50 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,26 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 1,31 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 161
Ácido 2-[[3-[2-[[(6-BenzotiazoliI)sulfonil]amino]-5- (trifluorometi!)fenil]-2-propinil]oxi]propaiióico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 28%). M.p. = 112-114°C.
PREPARAÇÃO 162
Ácido 2-[[3-[2-[[(2,3"Dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]propanóico) etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 2}3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 68%). ’H NMR (DMSOde, 300 MHz) δ = 10,07 (s, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,38 (d, 1H); 4,31 (m, 5H); 4,16 (m, 2H); 1,34 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 163
Ácido 2-[[3-[2-[[(3,4-Dihidro-4-metil-2/M,4-benzoxazin-7- il)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 3,4-dihidro-4-metil-2/f-l}4-benzoxazina-7-sulfonila) o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 57%). 'H NMR (DMSOds, 300 MHz) δ = 9,88 (s, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,02 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 4,28 (m, 3H); 4,15 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 1,33 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 164
Ácido 2-[[3-[2-[[(2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenosulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 65%). ‘H NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ = 9,29 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,18 (m, 2H); 4,55 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,25 (q, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,74 (s, 6H); 1,32 (d, 3H).
PREPARAÇÃO 165
Ácido (2S)-2-[[3-[2-amino-5-clorofenil]-2-propinil]oxi]propanóico, etil éster a) Éster etílico de ácido (2S)-2-(2-propiniloxi)propanóico: Este composto é obtido com um rendimento de 24% através da reação de brometo de propargil com o éster etílico de ácido (S)-(-)-lático que fora tratado previamente com hidreto de sódio em tetrahidrofuran (b.p. = 70-73°C sob 13 hPa). b) Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 122 começando a partir do éster etílico de ácido (2S)-2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 99%). lH NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 7,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,69 (d, 1H); 5,56 (s, 2H); 4,53 (d, 1H); 4,42 (d, 1H); 4,25 (q, 1H); 4,13 (m, 2H); 1,30 (d, 3H); 1,21 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 166
Ácido (2S)“2-[[3-[5-cloro-2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil]-2- propinil]oxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 165 e cloreto de 6-benzotiazlsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento ~ 43%). NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 10,11 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,84 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,15 (m, 4H): 1,28 (d, 3H); 1,21 (t, 3H).
PREPARAÇÃO 167
Ácido (2R)-2-[[3-[2-amino-5-clorofenil]-2-propinil]oxi]propanóico, metil éster a) Éster metílico de ácido (2R)-2-(2-propiniloxi)propanóico: Este composto é obtido com um rendimento de 9,5% através da reação de brometo de propargil com o éster metílico de ácido (R)-(+)-lático que fora previamente tratado com hidreto de sódio em tetrahidrofuran (b.p. = 81-88°C na pressão atmosférica). b) Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 122 começando a partir do éster metílico de ácido (2R)-2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 89%). ‘H NMR (DMSOde, 300 MHz) δ = 7,14 (d, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,69 (d, 1H); 5,57 (s, 2H); 4,53 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,25 (q, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,31 (d, 3H).
PREPARAÇÃO 168
Ácido (2R)-2-n3-[5-cloro-2-[|(6-benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil]-2- propinil]oxi]propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 167 e cloreto de 6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 65%). M.p. = 136°C.
PREPARAÇÃO 169
Ácido 6-[5-Cloro-2-[[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]amino]feniI]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-metil-7-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 97%). *H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 10,21 (s, 1H); 8,13 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,38 (dd, 1H); 7,28 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 2,78 (s, 3H); 2,33 (t, 2H); 2,04 (t, 2H); 1,55 (quin, 2H).
PREPARAÇÃO 170
Ácido 6-[2-[[(l-Acetil-l/Z-iiidol-5-il)siilfoiiil]ammo]-5-clorofenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de l-acetil-l//-indol-5-sulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom (rendimento = 79%). ’H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 9,72 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,33 (m, 3H); 6,87 (d, 1H); 3,59 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 2,35 (t, 2H); 2,27 (y, 2H); 1,64 (quin, 2H).
PREPARAÇÃO 171
Ácido 5-[5-CIoro-2-[[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 2 e cloreto de 2-metil-7-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 45%). ‘H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 10,15 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 3,63 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 2,37 (m, 2H); 2,25 (m, 2H).
PREPARAÇÃO 172
Ácido 5-[2-[[(2-Amino-6-benzoxazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 2 e cloreto de 2-amino-6-benzoxazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 9%). M.p. = 170-171°C.
PREPARAÇÃO 173
Ácido 5-[5-Cloro-2-[ [(2,3-dihidro-5- benzofuranil)sulfonil]ammo]fenil]-4-pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 2 e cloreto de 2,3-dihidro-5-benzofuransulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 98%). ‘H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 9,39 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,31 (m, 3H); 6,85 (d, 1H); 4,62 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 2,60 (m, 4H).
PREPARAÇÃO 174
Ácido 5-[2-[[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]ammo]-5-clorofenil]-4- pentinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 2 e cloreto de 2-amino-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento ~ 93%). M.p. = 175°C.
PREPARAÇÃO 175
Ácido 7V-(2-bromo-4-metilfenil)-6-benzotiazoIsulfonamida Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir de 2-bromo-4-metilanilina e cloreto de 6- benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 76%). M.p. = 171-174°C.
PREPARAÇÃO 176
7V-(2-bromo-4-metilfenil)benzenosulfonamida Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 120 começando a partir de 2-bromo-4-metilanilina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 95%). *H NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ - 9,75 (s, 1H); 7,69 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 2,23 (s, 3H).
PREPARAÇÃO 177
4-cloro-2-iodofenil)-6-benzotiazolsulfonamida Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 120 começando a partir de cloreto de 6-benzo-tiazolsulfonila e utilizando-se fluoreto de tetrabutilamônio em reação em THF para remover o composto descondensado, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 91%). M.p. = 162°C.
PREPARAÇÃO 178
Ácido 6-[5-Cloro-2-n(4-fluoro-3-nitrofeniI)sulfonil]amino]fenil]-5- hexinóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 4-fluoro-3-nitrobenzenosulfonila e utilizando-se trietilamina como um agente básico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 98%). lH NMR (DMSOdó, 300 MHz) Ô = 10,31 (s, 1H); 8,38 (dd, 1H); 8,00 (m, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,41 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1,68 (quin, 2H).
Exemplo 9
Ácido l^FenilsulfoniO-l/Z-indol-l-propanóico, metil éster
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 24, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 75%). M.p. - 95-99°C.
Exemplo 10
l-(FenilsulfoniI)-l//-mdol-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 9, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). M.p. = 180-185°C.
Exemplo 11
Ácido 5-Cloro-l-l(4-inetilfenil)sulfonil]-lH-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 25, produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 89%). M.p. = 100-103°C.
Exemplo 12
Ácido 5-CIoro-l-[(4-metilfenil)suIfonil]-lZZ-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 11, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 93%). M.p. = 165-168°C.
Exemplo 13
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-líir-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 26, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 96%). 'H NMR (DMSOdj, 300 MHz) δ = 2,77 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,59 (s, 3H); 6,65 (s, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,67 (m, 3H); 7,84 (dd, 1H); 8,04 (dd, 1H).
Exemplo 14
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-17/-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 13, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 76%). M.p. = 163-166°C.
Exemplo 15
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metilfenil)sulfonil]-l£/-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 27, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 68%). M.p. = 1O5-1O8°C.
Exemplo 16
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metilfeniI)sulfonil]-l#-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 15, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%). M.p. = 161-165°C.
Exemplo 17
Ácido 5-CIoro-l-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]-l//-indol“2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 28, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 83%). ‘H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,76 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,59 (s, 3H); 6,63 (s, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,71 (m, 3H); 7,94 (m, 2H).
Exemplo 18
Ácido S-Cloro-l-Kl^-diclorofeniOsulfonilI-lET-indol-l-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 17, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 76%). M.p. = 179-181°C.
Exemplo 19
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfoni]]-l//-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 29, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 97%). M.p. - 82-86°C.
Exemplo 20
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-l//-indol“2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 19, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 78%). M.p.- 179-182°C.
Exemplo 21
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metoxifeml)sulfonil]-lZ7-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 30, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 68%). M.p. - 98-99°C.
Exemplo 22
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-lff-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 21, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). M.p. - 95-98°C.
Exemplo 23
Ácido l-[(4-Acetilfenil)siilfonil]-5-cloro-lZZ-indoI-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 31, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 93%). M.p. = 83-87°C.
Exemplo 24
Ácido l-[(4-Acetilfenil)sulfonil]-5-cloro-lJ7-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 23, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 70%). M.p. = 159-161°C.
Exemplo 25
Ácido 5-Cloro-l-[(4-fenilfenil)sulfonil]-lH-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 32, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 58%). ‘H NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ = 2,84 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 6,62 (s, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,47 (m, 3H); 7,61 (s, 1H); 7,68 (dd, 2H); 7,88 (d, 4H); 8,07 (d, 1H).
Exemplo 26
Ácido 5-Cloro-l-[(4-fenifeniI)sulfonil]-l//-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 25, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 78%). M.p. = 160-162°C.
Exemplo 27
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metoxifeniI)sulfonil]-lH-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 34, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 63%). M.p. = 106-109°C.
Exemplo 28
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metoxifenil)sulfonil]-17/-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 27, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%). M.p. = 182-184°C.
Exemplo 29
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-l/Z-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 35, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 85%). M.p. = 120-124°C.
Exemplo 30
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-177-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 29, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%). M.p. = 185-189°C.
Exemplo 31
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(l,l-dimetiÍetil)feniI]sulfonil]-lZ/-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 36, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 87%). M.p. = 130-133°C.
Exemplo 32
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(l,l-dimetiletil)fenil]sulfonil]-l//-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 31, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento ~ 98%). M.p. = 169-171°C.
Exemplo 33
Ácido 5-Cloro-l-[(4-etilfenil)sulfonil]-177-mdol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 37, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 86%). *H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ - 1,12 (t, 7 = 7,56 Hz, 3H); 2,63 (q, 2H); 2,81 (t, 7,62 Hz, 2H); 3,28 (t, J= 4,08 Hz, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,57 (s, 1H); 7,31 (dd, J- 8,9 Hz; 2,22 Hz; 1H); 7,45 (t, J= 12,8 Hz, 2H); 7,59 (s, 1H); 7,74 (t, 12,78 Hz, 2H); 8,02 (t, 8,91 Hz, 1H).
Exemplo 34
Ácido 5-Cloro-l-[(4-etilfenil)sulfonil]-lH-iiidol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 33, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 70%). M.p. = 130-133°C.
Exemplo 35
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(l-metiletil)fenil]sulfonil]-17/-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 38, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 58%). M.p. - 90-94°C.
Exemplo 36
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(l-metiletil)fenil|sulfonil]-lH-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 35, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 70%). M.p. = 150-154°C.
Exemplo 37
Ácido 5-ClorO“H(4-propilfenil)sulfonil]-177-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 39, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%). M.p. = 85-88°C.
Exemplo 38
Ácido 5-Cloro-l-[(4-propilfenil)sulfonil]-l£f-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 37, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 92%). M.p. - 144-148°C.
Exemplo 39
Ácido 5-Cloro-l-[(4-pentilfenil)sulfonil]-l/Z-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 40, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 76%). ]H NMR (DMSOdó, 300 MHz) Ô = 0,81 (t, 3H); 1,22 (m, 4H); 1,50 (m, 2H); 2,58 (t, 2H); 2,81 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,58 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,39 (d, 2H); 7,59 (d, 1H); 7,72 (d, 2H); 8,02 (d, 1H).
Exemplo 40
Ácido 5-Cloro-l-[(4-pentilfenil)sulfonil]-l#-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 39, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 79%). M.p. = 131-134°C.
Exemplo 41
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-l//-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 41, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 90%). M.p. = 146-150°C.
Exemplo 42
Ácido 5-CIoro-l-[(3,5»dimetiIfenil)sulfonil]-lZ7-indol-2"propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 41, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%). M.p. = 189-193°C.
Exemplo 43
Ácido 5-Cloro-l-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]-177-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 42, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 75%). M.p. - 145-148°C.
Exemplo 44
Ácido 5-Cloro-l-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]-lZT-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 43, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%). M.p. = 132-134°C.
Exemplo 45
Ácido 5-Cloro-l-[(4-clorofenil)sulfonil]-l/7-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 43, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). M.p. = 89-92°C.
Exemplo 46
Ácido 5-Cloro-l-[(4-clorofenil)sulfonil]-l£T-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 45, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%). M.p. = 158-160°C.
Exemplo 47
Ácido 5-Cloro-l-[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 44, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 79%). M.p. = 129-131°C.
Exemplo 48
Ácido 5-Cloro-l-[(4-fluorofenil)sulfonil]-l//-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 47, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 78%). M.p. - 145-148°C.
Exemplo 49
Ácido 5-Cloro-l-[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil|-l//-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 45, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 59%). ‘H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ - 2,35 (s, 3H); 2,82 (t, 2H); 3,27 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 6,61 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,62 (m, 3H); 7,90 (s, 1H); 8,00 (d, 7=9,48; 1H).
Exemplo 50
Ácido 5-Cloro-l-[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-lHr-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 49, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%). M.p. = 160-164°C.
Exemplo 51
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(trifluorometiI)feniI]suIfoniI]-líf-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 46, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 39%). M.p. = 98-100°C.
Exemplo 52
Ácido 5-Cloro-l-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-lH-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 51, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%). M.p. = 203-206°C.
Exemplo 53
Ácido l-[[4-(Acetilamino)fenil]sulfonil]-5“Cloro-lJ7-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 47, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 71%). M.p. = 154-157°C.
Exemplo 54
Ácido 5-Cloro-l“[(4-cianofenil)sulfonil]-lZ7-mdol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 48, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento - 72%). M.p. = 155-159°C.
Exemplo 55
Ácido 5-Cloro-l-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-177-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 49, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 80%). 'H NMR (DMS0d6, 300 MHz) δ = 2,81 (t, 2H); 3,27 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 7,02-7,13 (m, 4H); 7,30 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,83 (d, 2H); 8,01 (d, 1H).
Exemplo 56
Ácido 5-Cloro-l-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-lZZ-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 55, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 93%). M.p. = 70-75°C.
Exemplo 57
Ácido 5-Cloro-l-[(l-naftaleml)sulfonil]-lZ/-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 50, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 80%). M.p. - 88-93°C.
Exemplo 58
Ácido 5-Cloro-l-[(l-naftalenil)sulfonil]-lH-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 57, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). M.p. - 165-175°C.
Exemplo 59
Ácido 5-Cloro-l-[(2-naftalenil)sulfonil]-lJflr-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 51, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento - 90%). ‘H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,84 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,69 (m, 3H); 7,99-8,2 (m, 4H); 8,72 (s, 1H).
Exemplo 60
Ácido 5-Cloro-l-[(2-naftalenil)sulfonil]-l/f“indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 59, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 48%). M.p.-160°C.
Exemplo 61
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metil-l-naftalenil)sulfonil]-lZÍ-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 52, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 94%). *H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,72 (t, 5H); 3,14 (t, 2H); 3,57 (s, 3H); 6,64 (s, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,21 (m, 1H); 8,37 (m, 1H).
Exemplo 62
Ácido 5-ClorO“l-[(4-metil-l-naftaIenil)sulfonil]-l#-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 61, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%). M.p. = 190-196°C.
Exemplo 63
Ácido 5"ClorO“l-[[5“(aminoacetil)-l-naftalenil]sulfonil]-l#-indoI-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 53, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento - 66%). M.p. -206-210°C.
Exemplo 64
Ácido 5-Cloro-l-[[5-(aminoacetil)-l-naftaIenil]sulfonil]-l/Z“indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 63, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%). M.p. = 130-135°C.
Exemplo 65
Ácido 5-CIoro-l-[(8-quinolinil)sulfonil]-17/-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 54, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 78%). M.p. = 157-161°C.
Exemplo 66
Ácido 5-Cloro-l-[(8-quinolinil)sulfonil]-17Z-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 65, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 80%). M.p. = 215-222°C.
Exemplo 67
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfoniI)-lH-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 55, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%). M.p. = 109-112°C.
Exemplo 68
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l//-indoI-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 67, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 92%). M.p. = 198-202°C.
Exemplo 69
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-177-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 56, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 72%). M.p. = 115-117°C.
Exemplo 70
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]-l/T-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 69, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 93%). M.p. - 195-197°C.
Exemplo 71
Ácido 5-Cloro-l-[(4-metoxifenil)suIfonil]-lH“indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 57, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 98%). M.p. = 97-98°C.
Exemplo 72
Ácido 5-ClorO“l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-l£T-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 71, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 96%). M.p. = 138-142°C.
Exemplo 73
Ácido 5-Cloro-l-[(8-qumolinil)sulfonil]-lH-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 58, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 93%). M.p. = 120-124°C.
Exemplo 74
Ácido 5-Cloro-l-[(8-quinoIinil)sulfonil]-l//-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 73, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 64%). M.p. = 217-219°C.
Exemplo 75
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(l-metiletil)fenil|sulfonil]-l//-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 59, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento =81%). M.p. = 95-97°C.
Exemplo 76
Ácido 5-CIoro-l“[[4-(l-metiletiI)fenil]sulfoniI]“l#-indoI-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 75, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%). M.p. = 148°C.
Exemplo 77
Ácido 5-Cloro-l-[[(2-naftaleniI)sulfonil]-17/-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 60, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 71%). M.p. = 116-118°C.
Exemplo 78
Ácido 5-Cloro-l-[[(2-naftaIeniI)sulfonil]-LH-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 77, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 90%). M.p. = 166°C.
Exemplo 79
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfeniI)sulfoniI]-lff-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 61, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 81%). M.p. = 140-143°C.
Exemplo 80
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5“dimetilfeml)sulfonil]-l//-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 79, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 91%). M.p. = 204-206°C.
Exemplo 81
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metoxifenil)sulfonil]-lZf-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 62, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 87%). M.p. = 107-109°C.
Exemplo 82
Ácido 5-Cloro-l-[(3-metoxifeniI)suIfoniI]-l//-indoI“2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 81, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 79%). M.p. = 170-172°C.
Exemplo 83
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)suMbnil]-l/Z-indoI-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 63, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 92%). M.p. = 152-154°C.
Exemplo 84
Ácido 5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-l/T-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 83, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 92%). M.p. - 201-209°C.
Exemplo 85
Ácido 5-Cloro-l-[(l-naftaleniI)sulfonil]-lH-indo!-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 64, o produto esperado é obtido na forma de um pó de cor creme (rendimento - 44%). M.p. - 94-97°C.
Exemplo 86
Ácido 5-Cloro-l-[(l-naftalenil)sulfonil]-l//-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 85, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 89%). M.p. = 206-210°C.
Exemplo 87
Ácido 5-Fluoro-l-(fenilsulfonil)-l#-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 65, o produto esperado é obtido na forma de um pó de cristais beges (rendimento = 58%). M.p. - 79-80°C.
Exemplo 88
Ácido 5,6-Dicloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 66, o produto esperado é obtido na forma de um pó de cristais beges (rendimento = 23%). M.p. = 280°C.
Exemplo 89
Ácido 5,6-Dicloro-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 88, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 61%). M.p. = 192-198°C.
Exemplo 90
Ácido 4,5-Dicloro-l-(fenilsulfonil)-177-mdol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 67, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 68%). M.p. = 142°C.
Exemplo 91
Ácido 4,5-Dicloro-l-(fenilsulfonil)-17/-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 90, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 52%). M.p. = 220üC.
Exemplo 92
Ácido l-(Fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-lZ7-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 68, o produto esperado é obtido na forma de cristais brancos (rendimento = 38%). M.p. = 112-114°C.
Exemplo 93
Ácido l-(Fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-l//-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 92, o produto esperado é obtido na forma de cristais brancos (rendimento = 72%). M.p. = 168-169°C.
Exemplo 94
Ácido 5-Acetil-l-(feniIsulfonil)-l//-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 69, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 41%). M.p. = 122-127°C.
Exemplo 95
Ácido 5-Acetil-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 94, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento - 83%). M.p. = 175-181 °C.
Exemplo 96
Ácido 6-Cloro-5-fluoro-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 70, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 51%). M.p. = 127-130°C.
Exemplo 97
Ácido 6-Cloro-5-fluoro-l-(feniIsuIfoniI)-lH-indoI-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 96, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 94%). M.p. = 199-204°C.
Exemplo 98
Ácido 5,7-Dicloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 71, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 74%). NMR (DMSOd6, 250 MHz) δ = 2,77 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,73 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55-7,65 (m, 3H); 7,65-7,8 (m, 3H).
Exemplo 99
Ácido 5,7-Dicloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 98, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 73%). NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 2,63 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55-7,85 (m, 6H).
Exemplo 100
Ácido 5-Ciano-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 72, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 12%). 'H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ - 2,84 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,72 (s, 1H); 7,55-7,9 (m, 6H); 8,07 (d, 1H); 8,20 (d, 1H).
Exemplo 101
Ácido 5-Ciano-l-(fenilsulfonil)-l/Z~indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 100, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 67%). M.p. = 187-190°C.
Exemplo 102
Ácido 5-Benzoil-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 73, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 43%). M.p. = 37-51°C.
Exemplo 103
Ácido 5-Benzoil-l-(fenilsulfonil)-l/Z-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 102, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 83%). M.p. = 138°C.
Exemplo 104
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l//-indol-2-pentanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 74, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 75%). M.p. = 95-98°C.
Exemplo 105
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-LH-indol-2-pentanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 104, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 79%). M.p. = 144-148°C.
Exemplo 106
Ácido l-(Femlsulfonil)-5-(trifluorometoxi)-l//-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao das Preparações 1, 2 e 3 e ao do Exemplo 1 começando a partir de 2-iodo-4-(trifluorometoxi)-l- nitrobenzeno, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento da última etapa = 64%). NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,82 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 6,66 (s, 1H); 7,28 (ddd, 1H); 7,53-7,57 (m, 1H); 7,57-7,64 (m, 1H); 7,68- 7,75 (m, 1H); 7,83-7,88 (m, 1H); 8,11 (d, J= 9,1 Hz; 1H).
Exemplo 107
Ácido l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometoxi)-l//-indoI-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 106, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 98%). M.p. = 138-146°C.
Exemplo 108
Ácido 5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lK-indoI-2-propanóico, l-metiletil éster Uma mistura de 130 mg (0,34 mM) do éster metílico obtido de acordo com o Exemplo 1, 3 ml de isopropanol (1-metiletanol) e 8,6 mg (0,34 mM) de óxido dibutilina é posta em refluxo por 40 horas. O meio de reação é então concentrado sob pressão reduzida e o óleo residual é suspenso em 10 ml de acetato etílico. A fase orgânica obtida é lavada com solução de bicarbonato de sódio e então com água e finalmente secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido é purificado por cromatografía em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato etílico (9/1; v/v) como o eluente para 96 mg do éster esperado na forma de um óleo amarelo (rendimento = 69%). ‘H NMR (DMSOds, 300 MHz) δ = 1,14 (d, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 4,89 (m, 1H); 6,57 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,58 (m, 3H); 7,69 (d, 1H); 7,82 (d, 2H); 8,02 (d, 1H).
Exemplo 109
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-2//-l,4-benzoxazin-7- il)sulfonil]-l/7-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 75, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 90%). M.p. = 139-140°C.
Exemplo 110
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-277-l,4-benzoxazin-7- il)sulfonil]-l//-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 109, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 94%). M.p. = 164-166°C.
Exemplo 111
Ácido 5-Cloro-l-[[l,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-7- isoquinolinil]sulfoniil-177-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 76, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 89%). M.p. = 111-114°C.
Exemplo 112
Ácido 5-Cloro-l-[[l,2,3,4-tetrahidro-7-isoqumolinil]sulfonil]-lZZ- indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 111, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 74%). M.p. = 176-182°C.
Exemplo 113
Ácido 5-Cloro-l-|[l,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil]sulfonil]-lH- indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 utilizando-se 1,6 equivalentes de hidróxido de lítio e começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 112, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 63%). M.p. > 250°C.
Exemplo 114
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-l//-indol- 2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 77, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 87%). M.p. = 101-104°C.
Exemplo 115
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-lH-indol- 2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 utilizando-se 1,6 equivalentes de hidróxido de lítio e começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 114, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%). M.p. = 131-134°C.
Exemplo 116
Ácido 5-Cloro-l-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-l//-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 78, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 61%). M.p. = l2l-l23°C.
Exemplo 117
Ácido 5-Cloro-l-[(6-benzotiazolil)suIfoniI]-ll/-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo ll 6, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento - 83%). M.p. - 74-80°C.
Exemplo 118
Ácido 5-Cloro-l-[[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]sulfonil]-l£f-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 79, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 89%). M.p. = 13O-132°C.
Exemplo ll9
Ácido 5-Cloro-l-[[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]sulfonil]-l/f-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo ll 8, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 99%). M.p. = 78-82°C.
Exemplo 120
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetil-4-isoxazoIil)sulfonil|-l//-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 80, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 91%). M.p. - 96-98°C.
Exemplo 121
Ácido 5-Cloro-l-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]-líT-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 120, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%). M.p. = 150-154°C.
Exemplo 122
Ácido 5-Cloro-l-[(l,3,5-trimetil-l//-pirazol“4-il)sulfonil]-17/-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 81, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 73%). M.p. = 125-127°C.
Exemplo 123
Ácido 5“Cloro-l-[(l,3í5-trimetil“lJH-pirazol“4-il)sulfonil]“lJH-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 122, o produto esperado é obtido na forma de um pó rosado (rendimento = 98%). M.p. = 142-145°C.
Exemplo 124
Ácido 5-ClorO“l-[(l-metil-17/-imidazol-4-il)sulfonil]-lH“indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 82, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 42%). M.p. - 163-165°C.
Exemplo 125
Ácido 5-CIoro-l-[(l-metiI-lZf-imidazoI-4-iI)sulfoniI]-17/-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 124, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 87%). M.p. - 222-225°C.
Exemplo 126
Ácido 5-Cloro-l-[(2,l,3-benzotiadiazol-4-il)sulfonil]-l//-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 83, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 89%). M.p. = 123-126°C.
Exemplo 127
Ácido 5-Cloro-l-[(2,l,3-benzotiadiazol-4-i])sulfoiiil]-ll/-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 126, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 89%).
Exemplo 128
Ácido 5-Cloro-l-[(2,l,3-benzotiadiazol-5-il)sulfonil]-l/ir“indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 84, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento ~ 83%). M.p. - 103-106°C.
Exemplo 129
Ácido 5-ClorO“l-[(2,l,3-benzotiadiazol-5-il)sulfonil]-l/7-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 128, o produto esperado é obtido na forma de um pó marrom (rendimento = 92%). M.p. = 172-175°C.
Exemplo 130
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-2,2-dimetil-2£f-l-benzopiran-6- iI)sulfonil]-l//-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 85, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 94%). M.p. = 126-129°C.
Exemplo 131
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-6- iI)sulfbnil]-177-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 130, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 88%). M.p. = 166-169°C,
Exemplo 132
Ácido 5-Cloro-l-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftalenil)sulfonil]-lZT-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 86, o produto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 89%). *H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ - 1,12 (s, 6H); 1,17 (s, 6H); 1,58 (s, 4H); 1,90-2,00 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,58 (s, 3H); 6,61 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,46-7,62 (m, 4H); 8,09 (d, 1H).
Exemplo 133
Ácido 5-Cloro-l-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftalenil)sulfonil]-l//-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 132, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%). M.p. = 64-66°C.
Exemplo 134
Ácido 1-[(l-Acetil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-l/f- indol-2-biitanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 87, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 82%). M.p. = 162-165°C.
Exemplo 135
Ácido H(l-Acetil“2,3<lihidro-17/-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-l/7- indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 134, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 94%). M.p. = 115-117°C.
Exemplo 136
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-l//-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 88, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 74%). M.p. = 151-153°C.
Exemplo 137
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-lZf-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 136, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 85%). M.p. = 163-165°C.
Exemplo 138
Ácido l-[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-cloro-l/f-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 89, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 63%). M.p. = 120°C.
Exemplo 139
Ácido l"[[2-(Acetilamino)-6»benzotiazolil]sulfonil]-5-cloro-líf-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 138, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 70%). M.p. > 250°C.
Exemplo 140
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-6-benzoxazolil)sulfonil]-l//-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 91, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%). M.p. = 100-110°C.
Exemplo 141
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-17/-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 92, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%). M.p. = 132-137°C.
Exemplo 142
Ácido 5-Cloro-l“[(2,3“dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-lZT-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 141, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). M.p. = 174-179°C.
Exemplo 143
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil“5-benzotiazolil)sulfonil]-17/-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 93, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 77%). M.p. = 136-138°C.
Exemplo 144
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfoniI]-lH-indoI-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 143, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%). M.p. = 164°C.
Exemplo 145
Ácido l-[(2“Amino-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-cloro-17/-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 94, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 46%). M.p. = 238°C.
Exemplo 146
Ácido l-[(2-Amino-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-cloro-lH-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 145, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 76%). M.p. = 220°C.
Exemplo 147
Ácido l~[[2-(Acetilamino)-4-metil-5-tiazolil]sulfonil]-5-cloro-lH-indol- 2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 95, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 36%). M.p. = 150-160°C.
Exemplo 148
Ácido l-[[2-(AcetiIamino)-4-metiI-5“tiazoIil]sulfonil]-5-cIoro-lZZ-indol- 2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 147, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 74%). M.p. = 231-233°C.
Exemplo 149
Ácido 5-Cloro-l-[(l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-6-quinolinil)sulfonil]-17/- indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 96, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 19%). M.p. = 198-205°C.
Exemplo 150
Ácido l-[(2-Acetil-l,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)sulfoiul]-5-cloro- lH-indol-2-butanóico, metil éster Uma solução de 1,25 g (2,8 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 112 em 12 ml de diclorometano é preparada e 0,860 ml (6,17 mM) de tiretilamina é adicionado, seguido pela adição em gotas de 0,2 ml de cloreto acetílico. A mistura de reação é mexida na temperatura ambiente por 2 horas e então derramada dentro de 15 ml de água com gelo. A mistura é decantada, a fase aquosa é extraída com 20 ml de diclorometano e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e então secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura diclorometano/meanol (99/1; v/v) como o eluente. Isto dá 0,93 g do composto esperado na forma de um pó branco (rendimento = 67%). M.p. = 50-52°C.
Exemplo 151
Ácido l-[(2-Acetil-l,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolmil)sulfonil]-5-cloro- lZf-indoI-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 150, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%). M.p. - 95-97°C.
Exemplo 152
Ácido 5-Cloro-l-[(2-piridinil)sulfonil]-l#-indol-2~butanóico, metil éster Uma solução de 350 mg (0,89 mM) de N-(4-cloro-2-iodofenil)-2- piridina-sulfonamida (Preparação 117) em 6 ml de dimetilformamida é preparada e 10 ml de dietilamina, 8 mg (0,042 mM) de iodeto cuproso, 16 mg (0,02 mM) de bis(trifenilfosfína)dicloropaládio e, finalmente, 134 mg (1,06 mM) do éster metílico de ácido 5-hexinóico são adicionados. A mistura é mexida na temperatura de refluxo dos solventes por 1 hora e então na temperatura ambiente até o dia seguinte. Após a hidrólise em 20 ml de água, a mistura é extraída com 40 ml de acetato etílico. A fase orgânica obtida é lavada com solução N de ácido clorídrico e então com solução de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso é purificada por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (80/20; v/v) como o eluente para dar 0,23 g do composto esperado na forma de um sólido marrom (rendimento = 84%). M.p. - 94°C.
Exemplo 153
Ácido 5-Cloro-l-[(2-piridinil)sulfoni]]-l//-indol-2-biitanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 152, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 97%). M.p. = 192°C.
Exemplo 154
Ácido l-[(6-BenzotiazoIil)sulfonil]-5-cloro-117-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 97, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento - 73%). M.p. = 134-138°C.
Exemplo 155
Ácido l-[(6-Benzotiazolil)suIfonil]-5-cloro-l/f-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 154, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 96%). M.p. = 96-100°C.
Exemplo 156
Ácido l-[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-cloro-l//-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 98, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 60%). M.p.-217-221°C.
Exemplo 157
Ácido l-[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-cIoro-lJH-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 156, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 88%). M.p. > 250°C.
Exemplo 158
Ácido l-[(l-Acetil-2,3-dihídro-l//-indoI-5-iI)suIfonil]-5-cIoro-l//- indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 99, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 89%). M.p. = 129°C.
Exemplo 159
Ácido l-[(l-Acetil-2,3-dihidro-l//-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-lZ/- indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 158, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento - 94%). M.p. = 220-223°C.
Exemplo 160
Ácido l-[(l,3-Benzodioxol-5-il)suIfonil]-5-cIoro-177-indoI-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação ó começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 100, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento - 90%). M.p. ~ 122-129°C.
Exemplo 161
Ácido l-[(l,3-BenzodioxoI-5-il)sulfoniI]-5-cIoro-17Z-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 160, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%). M.p. = 207°C.
Exemplo 162
Ácido l-[(l,3-Benzodioxol-5-iI)sulfoniI]-5-cIoro-17/-indoI-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 101, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 97%). M.p. = 98-103°C.
Exemplo 163
Ácido l-Kl^-Benzodioxol-S-i^suIfonilJ-S-cloro-lZT-indol^-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 162, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 96%). M.p. = 154-156°C.
Exemplo 164
Ácido 5-Cloro-l-[[4-(4-morfolmosulfonil)fenil]sulfonil]-llE/-indol-2- butanóico, metil éster w Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 102, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento - 94%). M.p. = 54°C.
Exemplo 165
Ácido 5-CIoro-l-[[4-(4-morfolinosuIf()nil)feiiiI]sulfonil]-lJ/-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 164, o 10 produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 93%). M.p. = 181°C.
Exemplo 166
Ácido 5-Cloro-l-[(2-piridinil)sulfonil]-l//-indol-2-propanóico, metil éster 15 Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 152 começando a partir do éster metílico de ácido 4-pentinóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento ~ 72%). M.p. = 121°C.
Exemplo 167
20 Ácido 5-Cloro-l-[(2-piridinil)sulfonilJ-l//-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 166, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 90%). M.p. = 189°C.
Exemplo 168
Ácido l-[(6-Benzotiazolil)sullonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 118, o 30 produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 49%). M.p. = 117-121°C.
Exemplo 169
Ácido l-[(6'BenzotiazoliI)suIfoniI]-5-(trifluorometiI)-lJH-indoI-2"butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 168, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 97%). M.p. = 175-181°C.
Exemplo 170
Ácido l-[(6-Benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/f-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 104, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 64%). M.p. = 130-132°C.
Exemplo 171
Ácido l-[(6"Benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/f-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 170, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 97%).
Exemplo 172
Ácido l-[(2-Metil-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-IH-indol- 2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 105, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 90%). M.p. - 78-82°C.
Exemplo 173
Ácido l-[(2-Metil-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-117-indol- 2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 172, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 31%). M.p. = 214-220°C.
Exemplo 174
Ácido l-[(l-Acetil-2,3-dihidro-lZT-indol-5-il)sulfonil]-5- (trifluorometil)-lH-indol-2-butanóico, metil éster 5 Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 106, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento - 70%). M.p. = 135-139°C.
Exemplo 175
Ácido l-[(l-Acetil-2,3-dihidro- 177-indoI-5-il)su!foniI]-5- (trifliioroinetil)-17/-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 174, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 45%). M.p. = 183°C.
Exemplo 176
Ácido l-[(2,3-Dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH- indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 107, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta incolor (rendimento = 47%). ‘H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,95-2,03 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 3,06 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,59 (s, 3H); 4,60 (t, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,23 (d, 1H).
Exemplo 177
Ácido l-[(2,3-Dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-177- indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 176, o 30 produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 98%). M.p. = 144-149°C.
Exemplo 178
Ácido l-[(2-MetiI-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lZZ-indol- 2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 108, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta marrom (rendimento = 70%). *H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,99 (t, 2H); 2,46 (t, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 3,58 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,80 (dd, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
Exemplo 179
Ácido l-[(2-Metil-5-benzotiazolil)sulfoniJ]-5-(trifluorometil)-l//-indol- 2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 178, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento - 98%). M.p. = 171-178°C.
Exemplo 180
Ácido l-[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)”lET- indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 109, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 62%). M.p. = 135-136°C.
Exemplo 181
Ácido l-[(2-Amino-6-benzotiazoIil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH- indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 180, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento ~ 19%). M.p. > 250°C.
Exemplo 182
Ácido l-[(2-Metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/7-indol- 2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 110, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 44%). M.p. = 214-215°C.
Exemplo 183
Ácido l-[(2-Metil-6-benzotiazoliI)sulfoniI]-5-(trifluorometiI)-l//-indoI- 2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 182, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 62%). M.p. = 186-187°C.
Exemplo 184
Ácido l-[(2-Metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lZZ-indol- 2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 111, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 53%). NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 2,81 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 3,32 (d, 2H); 3,61 (s, 3H); 6,74 (s, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,27-8,31 (m, 2H); 8,35 (d, 1H).
Exemplo 185
Ácido l-[(2-Metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifiuorometil)-l/7-indol- 2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 184, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento - 80%). M.p. = 235-236°C.
Exemplo 186
Ácido l-[(2-Metil-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1 H-indol- 2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 112, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 56%). ‘H NMR (DMSOdó, 300 MHz) Ô = 2,63 (s, 3H); 2,84 (d, 2H); 3,33 (d, 2H); 3,53 (s, 3H); 6,73 (s, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,78-7,93 (m, 3H); 8,29 (d, 1H); 8,35 (s, 1H).
Exemplo 187
Ácido l-[(2-Metil-7-benzotiazolil)sulfoniI]-5-(trifluorometil)-LH- indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 113, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 83%). M.p. = 106-108°C.
Exemplo 188
Ácido l-[(l-AcetiI-2,3-dihidro-17í-indol-5-il)sulfonil]-5- (trifluorometiI)-l//-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 114, o produto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento - 66%). 'H NMR (DMSOdó, 300 MHz) 5 = 2,1 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H).
Exemplo 189
Ácido l-[(l-AcetiI-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)sulfonil]-5- (trifluorometiI)-17/-indoi-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 188, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 40%). M.p. = 205-207°C.
Exemplo 190
Ácido l-[(2,3-Dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluor()metil)-l//- indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 115, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta incolor (rendimento = 79%). ’H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 2,83 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 4,61 (t, 2H); 6,71 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,23 (dd, 1H).
Exemplo 191
Ácido l-[(2,3-Dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH- indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 190, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 34%). M.p. = 161-164°C.
Exemplo 192
Ácido l-[[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-17/- indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 116, o produto esperado é obtido na forma de sólido branco (rendimento = 78%). M.p. = 186-187°C.
Exemplo 193
Ácido l-[[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-lZf- indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 192, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 36%). M.p. = 238-239°C.
Exemplo 194
Ácido l-[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-17Z-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 90, o produto esperado é obtido na forma de sólido amarelo (rendimento = 44%). M.p. = 235-239°C.
Exemplo 195
Ácido l-[(2-Ainino-6-benzotiazoliI)sulfonil]-5-cloro-lZf-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 194, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 49%). M.p. = 155-162°C.
Exemplo 196
Ácido l-[(2,3-Dihidro-l//-indol-5-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//- indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 (com a exceção de que 4 equivalentes de hidróxido de lítio serem utilizados) começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 174, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 36%). M.p. = 175°C.
Exemplo 197
Ácido l-[[2-(AcetiIamino)-6-benzotiazoIiI]suIfoniI]-5-(trifIuorometil)- lH-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 119 e cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 14%). M.p. = 215°C.
Exemplo 198
Ácido l-[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-(trifluorometil)- lH-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 197, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 57%). M.p. > 250°C.
Exemplo 199
Ácido l-[(2-Metil-6-benzotiazoliI)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lZ/-indol- 2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 197 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzotiazolsulfonila, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 12%). M.p. = 163-168°C.
Exemplo 200
Ácido l-[(2-Metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lZMndol- 2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 199, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 87%). M.p. = 163-168°C.
Exemplo 201
Ácido 2-[[5-CIoro-l-(fenilsuIfonil)-l/f-indol-2-iI]metoxi]propanóico, etil éster Uma mistura de 600 mg (1,52 mM) de N-(4-cloro-2- iodofenil)benzenosulfonamida (Preparação 120) e 0,5 ml de dimetilformamida é preparada em um tubo de reação de microondas e 14 mg (0,076 mM) de iodeto cuproso, 27 mg (0,038 mM) de bis(trifenilfosfína)dicloropaládio, 357 mg (2,3 mM) do éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanóico e, finalmente, 0,5 ml de dietilamina são adicionados. A mistura é aquecida por microondas a 130°C por 15 minutos e então resfriada e hidrolisada com 10 ml de água. A mistura é extraída três vezes com 15 ml de acetato etílico e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e então secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/acetato etílico (95/5; v/v) como o eluente para dar 0,44 g do composto esperado na forma de um óleo amarelo (rendimento = 69%). 'H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,17 (t, 3H); 1,32 (d, 3H); 4,13 (q, 2H); 4,22 (q, 1H); 4,87 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,96 (d, 2H); 7,99 (d, 1H).
Exemplo 202
Ácido 2-([5-Cloro-l-(fcnilsulfonil)-l//-indo!-2-il]metoxi]propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 201, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%). ‘H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,31 (d, 3H); 4,14 (q, 1H); 4,84 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,57 (t, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,70 (tt, 1H); 7,96 (dt, 2H); 7,99 (d, 1H); 12,80 (m vasto, 1H).
Exemplo 203
Ácido [ [5-Cloro-l-(fenilsulfbnil)-í#-indol-2-il] metoxi] acético, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do éster metílico de ácido (2-propiniloxi)acético, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 71%). M.p. ~ 98-100°C.
Exemplo 204
Ácido [[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-17/-indol-2-il]metoxi]acético Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 203, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). M.p. = 140-142°C.
Exemplo 205
Ácido 2-[[5-Cloro-l-(fenilsuIfonil)-l//-indoI-2-il]metoxi]-2- metüpropanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do éster metílico de ácido 2-metil-2-(2- propiniloxi)propanóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 59%). 'H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,45 (s, 6H); 3,66 (s, 3H); 4,83 (s, 2H); 6,82 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,61 (t, 2H); 7,68 (m, 2H); 7,96 (dt, 2H); 8,01 (d, 1H).
Exemplo 206
Ácido 2-[[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-l#-indol-2-il]metoxi]-2- metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 205, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco pastoso (rendimento = 83%). 'H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,43 (s, 6H); 4,86 (s, 2H); 6,81 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,58 (t, 2H); 7,67 (m, 2H); 7,94 (dt, 2H); 7,99 (d, 1H); 12,80 (m vasto, 1H).
Exemplo 207
Ácido [[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-17/-indoI-2- iljmetoxi] acético, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 203 começando a partir da sulfonamida obtida de acordo com a Preparação 121, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 50%). M.p. = 90-92°C.
Exemplo 208
Ácido [[l-(FenilsuIfonil)-5-(trifluoromctil)-lH~indoI-2- iljmetoxi] acético Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 207, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 85%). M.p. = 158-160°C.
Exemplo 209
Ácido 2-[[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometiI)-l//-indol-2- il]metoxi]propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir da sulfonamida obtida de acordo com a Preparação 121, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento - 74%). ’H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,19 (t, 3H); 1,32 (d, 3H); 4,13 (q, 2H); 4,24 (d, 1H); 4,91 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,60 (t, 2H); 7,69 (dd, 1H); 7,72 (t, 1H); 8,01 (dt, 2H); 8,21 (d, 1H).
Exemplo 210
Ácido 2-[[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-lH-indoI-2- il]metoxi]propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 209, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%). M.p. - 72-74°C.
Exemplo 211
Ácido 2-Metil-2-[[l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-lZf-indol-2- il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 205 começando a partir da sulfonamida obtida de acordo com a Preparação 121, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 46%). M.p. = 62-64°C.
Exemplo 212
Ácido 2-Metil-2-[[l-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l#-indo]-2- iljmetoxi] -propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 211, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%). M.p. = 134-136°C.
Exemplo 213
Ácido [2-[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lZZ-indol-2-il]etoxi]acético, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do éster etílico de ácido 3-(butilinoxi)acético, o composto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 79%). M.p. = 60-62°C.
Exemplo 214
Ácido [2-[5-Cloro-l-(feniIsulfonil)-17/-indoI-2-il]etoxi]acético Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 213, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). M.p. = 135-137°C.
Exemplo 215
Ácido 2-Metil-2-[[l-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l/Z-indol-2- il]metoxi]-propanóico, metil éster 5 Uma mistura de 126 mg (0,26 mM) do éster obtido de acordo com a Preparação 123 e 1 ml de 1,2-dicloroetano é preparada em um tubo de reação de microondas e 48 mg (0,26 mM) de acetato de cobre (cúprico) são adicionados. A mistura é aquecida por microondas a 150°C por 15 minutos e então resfriada, diluída com 6 ml de diclorometano e filtrada sobre papel de Whatman. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografía em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato etílico (97/3; v/v) como o eluente para dar o composto esperado na forma de um sólido amarelo pastoso (rendimento = 63%). 'H NMR (DMSOdó, 300 MHz) δ = 1,46 (s, 6H); 3,65 (s, 3H); 4,88 (s, 2H); 6,83 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,02 (dd, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 9,07 (d, 1H); 9,66 (s, 1H).
Exemplo 216
Ácido 2-Metil-2-[[l-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-lH-indol-2- il] metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 215, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%). M.p. = 74°C.
Exemplo 217
Ácido 2-Metil-2-[[l"[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometiI)-l#- indol-2-il]metoxi]-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 125, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 72%). lH NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 1,46 (s, 6H); 3,65 (s, 3H); 4,92 (s, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,65 (dd, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,07 (dd, 1H); 8,26 (t, 2H); 9,12 (d, 1H); 9,66 (s, 1H).
Exemplo 218
Ácido 2-Metil-2-[[l~[(6-benzotiazolil)suIfonil]-5-(trifluorometil)-177- indol-2-il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 217, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). M.p. = 98-100°C.
Exemplo 219
Ácido 2-Metil-2-[[l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-lET- indol-2-il]metoxi]-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 126, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 73%). ‘H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 1,46 (s, 6H); 2,83 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 4,87 (s, 2H); 6,82 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,96 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,92 (d, 1H).
Exemplo 220
Ácido 2-Metil-2-[[l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-17/- indol-2-il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 219, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). M.p. = 172-174°C.
Exemplo 221
Ácido 2-Metil-2-[[l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-Líf- indol-2-il]metoxi]-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 127, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 71%). M.p. = 132-134°C.
Exemplo 222
Ácido 2-Metil-2-[[l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l//- indol-2-il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 221, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). M.p. = 134-136°C.
Exemplo 223
Ácido 2-[[l-[(6-Benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-ljf/-indoI-2-il]metoxi]- propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 129, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 89%). 'H NMR (DMSOdó, 250 MHz) δ = 1,17 (t, 3H); 1,32 (d, 3H); 4,11 (q, 2H); 4,22 (q, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,67 (d, 1H); 8,04 (dd, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 9,08 (d, 1H); 9,66 (s, 1H).
Exemplo 224
Ácido 2-[[l-[(6-Benzotiazolil)sulfonil]-5“Cloro-l//-indoI-2-il]metoxi]- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 223, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 98%). M.p. = 102-104°C.
Exemplo 225
Ácido l-[(l,3-Benzodioxol-5-il)sulfonil]-5-cloro-lZf-indol-2-il]metoxi]- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 130, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta bege (rendimento = 43%). ’H NMR (DMSOdg, 250 MHz) δ = 1,95-2,03 (m, 2H); 2,4 (t, 2H); 3,06 (t, 2H); 3,59 (s, 3H); 6,14 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,23 (d, 1H).
Exemplo 226
Ácido l-[(l,3-BenzodioxoI-5-il)sulfonil]-5-cloro-l//-indol-2-il]metoxi]- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 225, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 59%). M.p. = 171-175°C.
Exemplo 227
Ácido l-[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazoliI]sulfoniI]-5-(trifluorometiI)- lZZ-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 131, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 20%). 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ = 2,24 (s, 3H); 2,87 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,64 (s, 3H); 6,75 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,85 (s, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 12,68 (s, 1H).
Exemplo 228
Ácido l-[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-(trifluorometil)- lH-indol-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 227, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 73%). M.p. > 290-292°C.
Exemplo 229
Ácido 2-Metil-2-[[l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5- (trifluorometil)-117-indol-2-il]metoxi]propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 132, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 57%). M.p. = 164-166°C.
Exemplo 230
Ácido 2-Metil-2-[[l-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5- (trifluorometil)-17/-indoI-2-il]metoxi]propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 229, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). M.p. = 188-190°C.
Exemplo 231
Ácido 2-[[l-(l,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)-lJy-indol- 2-il]-metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 133, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 71%). JH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ = 8,19 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,57 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 6,14 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 1,49 (s, 6H).
Exemplo 232
Ácido 2-[[l-(l,3-Benzodioxol-5-ilsulfoniI)-5-(trifluorometil)-l//-indol- 2-il]-metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 231, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%). M.p. = 130-132°C.
Exemplo 233
Ácido 2-[[l-[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5- (trifluoroinetil)-l//~indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 134, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 52%). M.p. =212-214°C.
Exemplo 234
Ácido 2-[[l-[[2-(Acetilammo)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5- (trifluorometil)-177-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 233, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 86%). - M.p. = 144-146°C.
Exemplo 235
Ácido 2-[[l-[2,3-Dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluorometil)- 17/-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 135, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 52%). lH NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ = 8,19 (d, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,63 (dd, 1H); 6,94 (s, 1H); 6,91 (d, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,61 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,19 (t, 2H); 1,48 (s, 6H).
Exemplo 236
Ácido 2-[[l-[2,3-Dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluorometil)- l//-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 235, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). M.p. = 92-94°C.
Exemplo 237
Ácido 2“Metil-2-[[l-[2-metil-7-benzotiazolil)sulfoml]-5- (trifluorometil)-lZJ-indol-2-il]metoxi]-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 136, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 75%). M.p. = 118-120°C.
Exemplo 238
Ácido 2-Metil-2-[[l-[2~metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-5- (trifluorometil)-17Z-indol-2-il]metoxi]-2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 237, o 30 produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 91%). M.p. - 98-100°C.
Exemplo 239
Ácido 2-[[l-[(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-5- (trifluorometil)-lZr-mdol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 137, o 5 produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%). M.p. = 128-130°C.
Exemplo 240
Ácido 2-[[l-[(2>3-Dihidro-lJ4-benzodioxm-6-il)sulfonil]-5- (trifluorometil)-Lí/-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 239, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%). M.p. = 75°C.
Exemplo 241
Ácido 2-[[l-[(354-Dihidro-4-metil-27M,4"beiizoxazin-7-il)sulfonil]-5- (trifluorometil)-177-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropaiióico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 138, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 85%). M.p. = 96-98°C.
Exemplo 242
Ácido 2-[[l-[(3,4-Dihidro-4-metil-27Mí4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-5- (trifluorometil)-l//-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 25 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 241, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). M.p. - 148-150°C.
Exemplo 243
Ácido 2-[[1-[(1-Acetil-2,3-dihidro-l//-indol-5-il)suIfonil]-5- (trifluorometil)-lZ/-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 139, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 84%). M.p. = 154-156°C.
Exemplo 244
Ácido 2-[[14(l-AcetiI-2,3-dihidro-lZZ-indol-5-il)sulfonil]-5- (trifluorometiI)-lZ/-indol-2-iI]metoxiI-2-metilpropaiióico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 243, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 61%). M.p. = 176-178°C.
Exemplo 245
Ácido 2-|[l-[(3,5-Dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l//-indol-2- iljmetoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 140, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento ~ 86%). M.p. = 132-134°C.
Exemplo 246
Ácido 2-[[l-[(3,5-Dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/T-indol-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 245, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 82%). M.p. = 150-152°C.
Exemplo 247
Ácido 2-[[l-[(2í5-Dimetoxifenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l/7-indol“2- il]metoxi]-2-metiIpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 141, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 84%). M.p. = 130-132°C.
Exemplo 248
Ácido 2-|[l-[(2,5-DimetoxifeniI)sulfonil]-5-(trifluorometil)-177-indol-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 247, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%). M.p. = 186-188°C.
Exemplo 249
Ácido 2-[[l-[[4-(l-Metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-l£f-indol- 2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 10 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 142, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 86%). NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ = 8,23 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,91 (dt, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,49 (dt, 2H); 6,96 (d, 1H); 4,86 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 2,92 (hep, 1H); 1,46 (s, 6H); 1,15 (d, 6H).
Exemplo 250
Ácido 2“[[l-[[4-(l-Metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-lHr-indol- 2-il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 249, o 20 produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 74%). M.p. = 132-134°C.
Exemplo 251
Ácido 2-[[l-(l,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-l/f-indol-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 143, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%). M.p. = 90-92°C.
Exemplo 252
Ácido 2-[ [ 1-(1,3"Benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro- lIf-indol-2- il] metoxi] -2-metilp ropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 251, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 99%). M.p. = 174-176°C.
Exemplo 253
Ácido 2-[[l-[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]siilfonil]-5-cloro-lí/- indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 144, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 34%). M.p. = 112-114°C.
Exemplo 254
Ácido 2-[[l-[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-cloro-l/T- indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico i Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 253, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 90%). M.p. = 162-164°C.
Exemplo 255
Ácido 2-[[l-[(l-Acetil-2,3-dihidro-17/-5-il)sulfonil]-5-cloro-l//-indol-2- iI]metoxi]-2-metiIpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 145, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 90%). M.p. ~ 128-130°C.
Exemplo 256
Ácido 2-[[l-[(l-Acctil-2,3-dihidro-l//-5-il)sulfonil]-5-cloro-17/-indol-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 255, o 30 produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 95%). M.p. = 142-144°C.
Exemplo 257
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-177-indol-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 146, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 80%). 'H NMR (DMSO-dj, 300 MHz) δ = 8,10 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 4,83 (s, 2H); 4,60 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 1,47 (s, 6H).
Exemplo 258
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-lH-indoI-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 257, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%). M.p. = 130-132°C.
Exemplo 259
Ácido 2-MetiI-2-[[5-cloro-l-[(2-inetil-7-benzotiazolil)sulfonil]-l//“ indol-2-il]metoxi]propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 147, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 78%). *H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ - 8,24 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,84 (dd, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,33 (dd, 1H); 6,87 (d, 1H); 4,81 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 1,34 (s, 6H).
Exemplo 260
Ácido 2-Metil-2-[[5-cloro-l-[(2-metiI-7-benzotiazoiiI)suIfoniI]-l/Z- indol-2-il]metoxi]propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido dc acordo com o Exemplo 259, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%). M.p. = 128-130°C.
Exemplo 261
Ácido 2~[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro~l,4-benzodioxin-6“il)sulfonil]-1/f- indol-2“il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 148, o 5 produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento - 87%). ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 8,02 (d, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,36 (dd, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,82 (s, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,97 (hep, 1H); 1,45 (s, 6H); 1,15 (d, 6H).
Exemplo 262
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l,4"benzodioxin-6-il)sulfonil]-17/- indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 261, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%). 15 M.p. = 156-158°C.
Exemplo 263
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil“2Z/-l,4-benzoxazin-7- il)sulfonil]-17/-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 20 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 149, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%). M.p. = 96-98°C.
Exemplo 264
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-2/M,4-benzoxazin-7- il)sulfoniI]-17/-indol-2-il]metoxi]-2"inetilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 263, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 98%). M.p. = 148-150°C.
Exemplo 265
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[[4-(l-metiletil)fenil]sulfonil]-17/-indol-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 150, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 94%). ‘H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) Ô = 8,02 (d, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,36 (dd, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,82 (s, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,97 (hep, 1H); 1,45 (s, 6H); 1,15 (d, 6H).
Exemplo 266
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[[4-(l-metiletil)fenil]sulfonil]-lj7-indol-2- iI]metoxi]-2-metiIpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 265, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo pálido (rendimento = 95%). • M.p. = 60°C.
Exemplo 267
Ácido 2-H5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-lH-indol-2-il]metoxi]- 2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 151, o 20 produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 94%). M.p. = 110-112°C.
Exemplo 268
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-l//-indol-2-il]metoxi]- 2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 267, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). M.p. = 162-164°C.
Exemplo 269
Ácido 2-[[S-CIoro-l-[(2,5-dimetoxifeniI)sulfoniI]-17T-indoI-2- il]metoxi]-2-metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 152, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento - 70%). M.p. = 132-134°C.
Exemplo 270
Ácido 2-[[5-CIoro-l-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-l/f-indol-2- il]metoxi]-2-metilpropaiióico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 269, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%). M.p. - 156-158°C.
Exemplo 271
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-l//-mdol-2-il]metoxi]-2- metilpropanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 153, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%). M.p. = 96-98°C.
Exemplo 272
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(4-metoxifeml)sulfonil]-ll/-indol-2-il]metoxi]-2- metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 271, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). M.p. = 150-152°C.
Exemplo 273
Ácido 2-[[5-C!oro-l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-l£/-indol-2- il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 154, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 78%). 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ = 8,93 (s, 1H); 8,00 (m, 3H); 7,66 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 6,85 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,13 (d, 2H); 2,83 (s, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,19 (t, 3H),
Exemplo 274
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-lZf-indol-2- il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 273, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%). M.p. = 106-108°C.
Exemplo 275
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l,5-benzodioxin-6-il)sulfonil]-l/f- indol-2-il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 155, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 78%). ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 7,98 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,01 (d, 1H); 6,83 (s, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,27 (m, 5H); 4,20 (q, 2H); 1,35 (d, 3H); 1,19 (t, 3H).
Exemplo 276
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l,5-benzodioxin-6-il)sulfonil]-lH- indol-2-il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 275, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 97%). M.p. = 70°C.
Exemplo 277
Ácido 2-[[5-Cloro-l-|(3,4-dihidro-4-inetiI-2//-l,4-benzoxazina-7- il)sulfonil]-l//-indol-2-il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 156, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 85%). 'H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ = 8,01 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,13 (dd, 1H); 6,99 (d, 1H); 6,78 (m, 2H); 4,98 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,23 (m, 3H); 4,18 (q, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 1,34 (d, 3H); 1,19 (t, 3H).
Exemplo 278
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,4-dihidro-4-metil-2Z/-l,4"benzoxazina-7- il)suIfonil]-l//-indol-2-il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 277, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 98%). M.p. - 68°C.
Exemplo 279
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]-l£/-indol-2“ il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 157, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 91%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 7,84 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 6,92 (s, 1H); 4,91 (d, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,12 (q, 1H); 4,08 (q, 2H); 2,63 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,18 (m, 6H).
Exemplo 280
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(3,5-dimetil-4”isoxazolil)sulfonil]-lH-indol-2“ il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 279, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%). M.p. = 110-112°C.
Exemplo 281
Ácido 2-[[5-Cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-lZf-indol-2- il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 158, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 88%). M.p. = 118-120°C.
Exemplo 282
Ácido 24[5“Cloro-l-[(2)5-dimetoxifenil)sulfonil]-lí/-indol-2- 11] metoxij-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 281, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). M.p. = 196-198°C.
Exemplo 283
Ácido 2-[[l-[(2-Metil-6-benzotiazo]il)sulfonil]-5-(trifkiorometil)-l//- indol-2-il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 160, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 83%). 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ = 8,98 (m, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,04 (m, 3H); 7,65 (dd, 1H); 7,01 (s, 1H); 5,07 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,26 (q, 1H); 4,14 (q, 2H); 2,83 (s, 3H); 1,34 (d, 3H); 1,16 (t, 3H).
Exemplo 284
Ácido 2-[[l-[(2-Metil“6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l£T- indol-2-il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 283, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 84%). M.p. = 146-148°C.
Exemplo 285
Ácido 2-[[l-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indol-2- il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 161, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 76%). 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ = 9,67 (s, 1H); 9,13 (d, 1H); 8,21 (m, 2H); 8,14 (dd, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,01 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 4,26 (q, 1H); 4,11 (q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,16 (t, 3H).
Exemplo 286
Ácido 2~πi-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indol-2- il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 285, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 57%). NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 9,67 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 8,24 (m, 2H); 8,11 (dd, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,02 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,94 (d, 1H); 4,18 (q, 1H); 1,32 (d, 3H).
Exemplo 287
Ácido 2-[[l-[(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxina-6-iI)sulfbnil]“5- (trifluorometil)-lH-indol-2-il|metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 162, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 84%). 'H NMR (DMSO-d6, 250 MHz) δ = 8,19 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,04 (dd, 1H); 6,98 (s, 1H); 5,01 (d, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,27 (m, 5H); 4,21 (q, 2H); 1,36 (d, 3H); 1,19 (t, 3H).
Exemplo 288
Ácido 2-[[l-[(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxina-6-il)sulfonil]-5- (triíluoroinetil)-lH-indol-2-il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 287, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 99%). M.p. = 70°C.
Exemplo 289
Ácido 2-[[l-[(3,4-Dihidro-4-metiI-2Z/-l,4-benzoxazina-7-iI)suIfonil]-5- (trifluorometil)“l/T-indol-2-il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 163, o produto esperado c obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 88%). 'H NMR (DMSO-dfo 300 MHz) δ = 8,22 (d, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,04 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,89 (d, 1H); 4,24 (m, 3H); 4,14 (q, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 1,36 (d, 3H); 1,19 (t, 3H).
Exemplo 290
Ácido 2-[[l-[(3,4-Dihidro-4-metil-2//-l,4-bcnzoxazina-7-il)sulfonil]-5- (trifluorometil)-lZ7-indol-2-il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 289, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%). M.p. = 118-120°C.
Exemplo 291
Ácido 2-[[l-[(2,5“Dimetoxifenil)sulfoniip5-(trífluorometil)“l/T-indol-2- il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 164, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 89%). M.p. = 130-132°C.
Exemplo 292
Ácido 2-[[l-[(2J5-Dimetoxifenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lEir-indol-2- il]metoxi]-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 291, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). M.p. - 212-214°C.
Exemplo 293
Ácido (2S)-2-[[5-cloro-l-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-12/-indol-2- il]metoxi]-propanóico, etil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 166, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 77%). *H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ = 9,66 (s, 1H); 9,08 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,05 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 6,86 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,93 (d, 1H);4,23 (q, lH);4,10(q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,17 (t, 3H).
Exemplo 294
Ácido (25)-2-[[5-cloro-l-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-l//-indol-2- iljmetoxi] -propan óico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 293, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 66%). M.p. - 82°C. [a]D28 = -41°C (c = 0,39; MeOH).
Exemplo 295
Ácido (2R)-2-[[5-cloro-í-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-l/Z-indoI-2- il] metoxij-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 168, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 80%). 'H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 8 = 9,66 (s, 1H); 9,08 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,03 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 6,86 (s, 1H); 5,03 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,27 (q, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,32 (d, 3H).
Exemplo 296
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-l/Z-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 169, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 76%). M.p. - 129°C.
Exemplo 297
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-17/-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 296, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 93%). M.p. = 177-181°C.
Exemplo 298
Ácido l-[(l-Acetil-l/f-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-l/T-indol-2- butanóico, metil éster S eguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 170, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 89%). M.p. - 127-131°C.
Exemplo 299
Ácido l-[(l/f-indol-5-il)sulfonil]-5“Cloro-l/f-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 298, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 52%). M.p. = 213°C.
Exemplo 300
Ácido 5“ClorO“l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-lH-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 171, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 70%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 8,25 (dd, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,30 (dd, 1H); 6,64 (s, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 2,83 (s, 3H); 2,77 (t, 2H).
Exemplo 301
Ácido 5-Cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-lZZ-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 300, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 86%). M.p. = 188-189°C.
Exemplo 302
Ácido l-[(2-Amino-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-cloro-lZ/-mdol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 172, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 50%). M.p. = 190-195°C.
Exemplo 303
Ácido l-[(2-Amino-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-cloro-17/-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 302, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 53%). M.p. = 242-249°C.
Exemplo 304
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3“dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-l/f-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 173, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 88%). ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 8,02 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,56 (s, 1H); 4,60 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,28 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 2,81 (t, 2H).
Exemplo 305
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-5-benzofuranil)sulfonil]-l//-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 304, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento - 91%). M.p. = 170-17TC.
Exemplo 306
Ácido l-[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l//-indol-2- propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 174, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 47%). M.p. = 217-222°C.
Exemplo 307
Ácido l-[(2-Amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-LH-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 306, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento - 45%). M.p. = 250-255°C.
Exemplo 308
Ácido 2-[[[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)“lH-indol-2-il]metil]tio]-2-metil- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 120 e ácido 2-metil-2-(2-propiniltio)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 14%). M.p. = 150-152°C.
Exemplo 309
Ácido 2-[ [ [5-Cloro-l-(femlsulfonil)-lZZ-indol-2-il] metil] tiojpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 120 e ácido 2-(2-propiniltio)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 17%). M.p. = 138°C.
Exemplo 310
Ácido 2-[[[l-(Fenilsulfonil)-5“(trifluorometil)-lH-indol-2-iI]metil]tio]- 2-metilpropanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 121 e ácido 2-metil-2-(2-propiniltio)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 8%). M.p. - 90°C.
Exemplo 311
Ácido 2-[[[l-(Fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-lJH-indol-2-il]metil]tio]- 2-propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 121 e ácido 2-(2-propiniltio)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 15%). M.p. = 120°C.
Exemplo 312
Ácido l-[(6-Benzotiazolil)sulfonil]-5-metil-lZ/-indol-2-butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 175 e éster metílico de ácido 5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento ~ 47%). M.p. = 128-130°C.
Exemplo 313
Ácido l-[(6-Benzotiazolil)sulfonil]-5-metil-l£Z-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 312, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 70%). M.p. = 128°C.
Exemplo 314
Ácido l-(Fenilsulfonil)“5-metil-17/-indol-2-propanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 176 e éster metílico de ácido 4-pentinóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 13%). M.p. = 98-102°C.
Exemplo 315
Ácido l-(Fenilsulfonil)-5-metil-l//-indol“2-propaiióico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 314, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 59%). M.p. = 176-182°C.
Exemplo 316
Ácido l-[(6-Benzotiazolil)sulfonilJ-5-cloro-σ,α-dimetil-lH-indol-2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 177 e ácido 2,2-dimetil-5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 46%). M.p. = 151°C.
Exemplo 317
Ácido 5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-l/?-indol-5-il)sulfonil]-lZf-indol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 120 e ácido 2,2-dimetil-5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento - 32%). M.p. = 242°C.
Exemplo 318
Ácido5-Cloro-l-[(2,3-dihidro-lZf-indol-5-il)sulfonil]-líf-mdol-2- propanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 158, o produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom (rendimento = 37%). M.p. = 157°C.
Exemplo 319
Ácido 5-Cloro-l-[(l//-indol-5-il)sulfonil]-17/-indol-2-propanóico Uma solução de 40 mg (0,1 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 318 em 4 ml de tolueno é preparada e uma solução de 22 mg (0,1 mM) de DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona) em 4 ml de tolueno são adicionados na temperatura de refluxo do solvente. A mistura de reação é mexida por 12 horas na temperatura de refluxo do solvente e então resfriada, acidificada através da adição de solução M de ácido clorídrico e diluída com acetato etílico. A fase orgânica é lavada com solução de tiossulfato de sódio e então com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por HPLC utilizando-se uma mistura gradiente de acetonitrila/água como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido bege (rendimento - 28%). M.p. - 79°C.
Exemplo 320
Ácido 5-Cloro-l-[[4-amino-3-(metiltio) fenil] sulfonil]-lH-indol-2- butanóico Uma solução de 1 g (2,27 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 117 em 16 ml de etanol e 16 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio 3,5 M é preparada. A mistura é mexida na temperatura ambiente por 5 horas, 0,9 ml de iodeto metílico é então adicionado e a mistura de reação é mexida novamente por 1 hora na temperatura ambiente. O meio é então diluído com 100 ml de água e acidificado lentamente com solução N de ácido clorídrico. O precipitado formado é extraído com diclorometano e a fase orgânica obtida é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um sólido branco cristalino (rendimento = 95%). M.p. = 158°C.
Exemplo 321
Ácido 5-Cloro-l-[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]-177-indol-2- butanóico, metil éster Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 178 e ácido 2,2"dimetil-5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo pálido (rendimento = 96%). M.p. - 93°C.
Exemplo 322
Ácido l-[(4-Amino-3-nitrofenil)sulfoiHl]-5-cloro-17Z-indol-2- butanóico, metil éster Uma solução de 100 mg (0,22 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 321 em 1 ml de dioxano é preparada e 0,77 ml de solução aquosa de amónia 32% é adicionado. A mistura é mexida na temperatura ambiente por 30 minutos e então diluída com 8 ml de acetato etílico, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um pó amarelo pálido (rendimento = 95%). M.p. = 157°C.
Exemplo 323
Ácido 5-Cloro-l-[(3,4-diaminofenil)sulfonil]-lH-indol-2-butanóico, metil éster Uma suspensão de 604 mg (1,33 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 322 em 8 ml de ácido acético é preparada e 390 mg (7 mM) de pó de ferro são adicionados, com agitação. A mistura é mexida a 60°C por 1 hora e então diluída com água e acetato etílico. A fase orgânica é separada, filtrada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto esperado na forma de um pó amarelo pálido (rendimento - 70%). M.p. = 158-160°C.
Exemplo 324
Ácido l-(U/-benzimidazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-lH-indol-2-butanóico, metil éster Uma suspensão de 498 mg (1,18 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 323 em 1,5 ml de ácido fórmico é preparada. A mistura é mexida a 60°C por 2 horas e então diluída com água, neutralizada com 10 ml de solução N de hidróxido de sódio e extraída com acetato etílico. A fase orgânica é separada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografía em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/isopropanol/amônia aquosa (85/15/1; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de uma espuma bege (rendimento = 83%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ = 12,95 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,32 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 6,58 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,99 (quin, 2H).
Exemplo 325
Ácido l-(l#-benzimidazol-5-ilsulfonil)-5-clorO“l/Z-indol-2-butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 324, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 66%). M.p. = 212°C.
Exemplo 326
Ácido 5-Cloro4-[(2,3-dihidrO“lH-indol-5-il)sulfonil]-l//-indol“2- butanóico Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 134, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 19%). M.p. - 203°C.
Os compostos de acordo com a invenção descritos acima são mostrados nas Tabelas abaixo: A Tabela I abrange compostos de acordo com a invenção em que X seja uma ligação simples e cada R3 e R4 sejam cada um deles um átomo de hidrogênio. A Tabela II abrange exemplos de compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção em que X seja um átomo de oxigênio. A Tabela III abrange exemplos de compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção em que X seja um átomo de enxofre. A Tabela IV abrange os compostos em que X é uma ligação simples e R3 ou R4 não é um átomo de hidrogênio. Nessas tabelas, Ac é 0 grupo acetil.
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Atividade Farmacológica
Os compostos da invenção foram submetidos a testes farmacológicos para que fosse avaliado seu potencial quanto ao tratamento e a prevenção de certas condições patológicas. A primeira etapa foi medir a habilidade dos compostos em se comportar como ativadores de receptores nucleares PPAR.
Um teste de trans-ativação é utilizado como um primeiro teste de identificação. Células Cos-7 são transfectadas com um plasmídeo expressando uma quimera de um receptor PPAR-Gal4 murino ou humano (receptor PPARα- Gal4, PPARδ-Gall4 ou PPARy-Gall4) e um plasmídeo 5Gal4pGL3 TK Luc reportador. As transfecções são feitas com o auxílio de um agente químico (Jet PEI),
As células transfectadas são distribuídas por sobre bandejas de 384 poços e deixadas de lado por 24 horas.
Após 24 horas, o meio de cultivo está alterado. Os produtos do teste são adicionados (concentração final dentre 3.1O’5 e 3.10“10 M) ao meio de cultivo. Após incubação até o dia seguinte, a expressão de luciferase é medida após a adição de “SteadyGlo” de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante (Promegd).
Ácido fenofíbrico 10"5 M (agonista de PPARa), GW501516 (agonista de PPARô) e rosiglitazona 10'6 M (agonista de PPARy) são utilizados como referências.
Os resultados são expressos como a taxa de indução (número de vezes) comparada com o nível basal em atividade percentual da referência apropriada (referência = 100%). As curvas de efeito-concentração e os valores de EC5O são calculados utilizando-se o software Assay Explorer (MDL),
Em concentrações micro-molares, os compostos de acordo com a invenção possuem uma taxa de indução na faixa de até 154% (PPARa), 127% (PPARÔ) e 100% (PPARy). Alguns compostos de acordo com a invenção possuem uma Ec50 abaixo de 50 nM, especialmente o receptor hPPARÔ.
Uma segunda série de testes é realizada com os compostos de acordo com a invenção para confirmar as atividades deduzidas a partir de suas afinidades quanto aos receptores anteriormente mencionados. Este teste consiste na medição de oxidação-p em células HuH7 de origem hepática humana e em células C2C12 de origem muscular m)urina após diferenciação em miotubos.
As células são inoculadas em pratos de Petri contendo um poço central. Os produtos são adicionados ao meio de cultivo e incubados por 48 horas em diferentes concentrações. Após incubação por 22 horas, oleato C14- radiomarcado (oleato 1-C14) é adicionado ao meio de cultura. A reação de oxidação-p é parada 2 horas depois pela adição de ácido perclórico 40%.
O CO2 liberado durante a oxidação do oleato é aprisionado com solução de KOH e então contado.
Cada teste é realizado três vezes.
Os resultados são expressos em variação % com relação aos pratos de controle (pratos sem compostos).
De acordo com este teste, os compostos de acordo com a invenção aumentam a oxidação-p em até 148% a uma concentração de 10 pM em células HuH7. A oxidação-p é também aumentada em 82% na presença, por exemplo, do composto de acordo com o Exemplo 4 utilizado em uma concentração de 100 pM em um teste sobre células C2C12.
Alguns compostos da invenção foram testados em um modelo de camundongo db/db para confirmar seus potenciais como princípios ativos. O protocolo do teste é o seguinte:
Camundongos homozigotos C57BL/Ks-db machos (camundongo db/db), com 11 a 13 semanas de idade ao princípio dos estudos, são divididos em grupos de 9-10 animais. Os produtos são administrados oralmente uma vez por dia por 5 dias. Um grupo de camundongos recebe o veículo apenas (solução de 0,5 ou 1% de metil celulose). Uma amostra de sangue é retirada do sinusretro- orbital antes do tratamento e 4 horas após a última engorda.
Após centrifugação, o soro é coletado e os níveis de colesterol, triglicerídeo e glicose são medidos através da utilização de um analisador de multi-parâmetro com kits comerciais.
Os resultados são expressos como variações % no último dia em relação ao grupo de controle.
Como exemplos dos compostos de acordo com a invenção, os seguintes resultados comparativos são obtidos:
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Esses resultados, os quais estão de acordo com as modificações esperadas de ativadores de receptores nucleares PPARa e/ou PPARÔ, confirmam o valor dos compostos de acordo com a invenção quanto ao uso como princípios ativos de remédios para a prevenção ou o tratamento de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia e, mais genericamente, quanto ao restabelecimento de parâmetros normais na eventualidade de uma perturbação do metabolismo de lipídeos e carboidratos. Os compostos de acordo com a invenção são úteis íy também no tratamento de disfunções endoteliais, doenças inflamatórias ou neuro- degenerações.
A invenção se refere ainda às composições farmacêuticas feitas para a prevenção ou o tratamento das doenças já mencionadas quando elas 5 contiverem ao menos um dos compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção como princípio ativo.
Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas de maneira convencional através da utilização de excipientes farmaceuticamente aceitáveis que dêem formas que preferivelmente possam ser administradas oralmente, por 10 ex., tabletes ou cápsulas.
Em termos práticos, caso o composto seja administrado oralmente, a dosagem diária em seres humanos será preferivelmente entre 5 e 500 mg.

Claims (13)

1. Derivado de indolina, caracterizado por ser selecionado a partir de: i) compostos da fórmula:
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na qual: • cada Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, CN, CO-R2 ou grupo OR2 ou um grupo fenil opcionalmente substituído por uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou grupo CF3; • R2 é uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou grupo CF3 ou um grupo fenil opcionalmente substituído por uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbonoou grupo CF3; • cada R3 e R4 é independentemente um átomo de hidrogênio ou uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono; • Ré um átomo de hidrogênio ou uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 3 átomos de carbono; • n = 1, 2 ou 3; • X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e • Ar é um anel aromático ou hetero-aromático selecionado dentre os grupos fenil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 3,4-dihidro-l,4-benzoxazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, l,2,3,4-tetrahidro-2- oxoquinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzodioxanil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios, cadeias de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos fenil, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amino e 4-morfolinosulfonil; bem como ácido 5-cloro-l-[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]-lH-indol-2-butanóico, metil éster de ácido l[(4-amino-3-nitrofenil)sulfonil]-5-cloro-lH-indol-2-butanóico, metil éster, • i) seus sais farmacologicamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ao menos um dos substitutos Ra e Rb não ser um átomo de hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Ar ser um fenil ou um gmpo hetero-aromático contendo nitrogênio.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por n ser igual a 1 ou 2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser utilizado como uma substância farmacologicamente ativa.
6. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para a fabricação de uma droga feita para o tratamento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidade e diabetes.
7. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para a fabricação de uma droga feita para o tratamento de disfunção endotelial.
8. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para a fabricação de uma droga feita para o tratamento de doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias e neurodegenerações tais como, por exemplo, o mal de Alzheimer ou o mal de Parkinson.
9. Composição farmacêutica caracterizada por conter ao menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 como uma substância ativa.
10. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) uso da reação de SONOGASHIRA para fazer reagir um composto da fórmula:
Figure img0056
na qual: • cada Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo ou uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, CN, CO-R2 ou OR2; e • R2 é uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou grupo CF3 ou um grupo fenil opcionalmente substituído por uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbonoou grupo CF3, com um derivado acetilênico da fórmula:
Figure img0057
na qual: • n= 1,2 ou 3; • cada R3 e R4 é independentemente um átomo de hidrogênio ou uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono; • R é uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 3 átomos de carbono; e • X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, na presença de um iodeto cuproso, um catalisador baseado em paládio, por ex., tetrakis-(trifenilfosfina)paládio, e uma base orgânica, em um solvente, a uma temperatura entre 0 e 60°C, por 2 a 24 horas, para dar o composto da fórmula:
Figure img0058
na qual: • Ra, Rb, n, X, R3, R4 e R são como definidos nos compostos iniciais; b) redução do grupo “nitro” portado pelo composto da Fórmula (IV) acima por ex., através de xeaçao com cloieto de estanho na piesença de etanol, em um solvente, a uma temperatura próxima à temperatura ambiente, por 1 a 24 horas, para dar a anilina da fórmula:
Figure img0059
na qual: • Ra, Rb, n, X, R3’ R4e R sã° como definidos no composto inicial; c) reação do composto da Fórmula (V) com um cloreto de arilsulfonil da fórmula: Ar-SO2-Cl (VI) na qual: • Ar é um anel aromático ou hetero-aromático selecionado dentre os grupos fenil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 3,4-dihidro-l,4-benzoxazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, l,2,3,4-tetrahidro-2- oxoquinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, indolil, 2,3-diliidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzoti oxanil e benzoxazolil opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios, uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil, CF3, CN, CO- R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amina e 4-morfolinosulfonil, na presença de piridina, na temperatura ambiente, por 10 a 120 minutos, para dar 0 composto da Fórmula:
Figure img0060
na qual: • Ra, Rb, n, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; d) ciclização do composto da Fórmula (VII), por ex., através de reação com acetato de cobre (II) em um solvente a uma temperatura próxima à temperatura de refluxo do solvente, por 4 a 24 horas, para dar o composto da fórmula:
Figure img0061
na qual: • Ra Rb, n, X, R?, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e e) caso necessário, a hidrólise do grupo éster do composto da Fórmula (Ia), e então 0 tratamento do produto com um ácido para dar o composto da Fórmula (I) em sua forma de ácido livre.
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11. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) realização de uma reação de halogenação, preferivelmente uma iodinação, em uma anilina da fórmula:
Figure img0063
na qual: • cada Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, ou uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos CF3, CN, CO-R2 ou OR2, e • R2 é uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou grupo CF3, ou um grupo fenil opcionalmente substituído por uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbonoou grupo CF3, com 0 auxílio de agente de halogenizante, por ex., benziltrimetilamônio dicloroiodato, em um solvente tal como o diclorometano ou 0 metanol, na temperatura ambiente, por 5 a 24 horas, para dar o composto da fórmula:
Figure img0064
na qual: • Ra e Rb são como definidos nos compostos iniciais; b) reação do composto da Fórmula (IX) com um derivado acetilênico da fórmula:
Figure img0065
na qual: • n = 1, 2 ou 3; • cada R3 e R4 é independentemente um átomo de hidrogênio ou uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono; • R é uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 3 átomos de carbono; e • X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, sob condições análogas àquelas descritas para a etapa (a) do processo descrito na reivindicação 10, para dar 0 composto da fórmula:
Figure img0066
na qual: • Ra Rb, n, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; c) ciclização do composto da Fórmula (V) acima, sob condições análogas àquelas descritas para a realização da etapa (d) do processo descrito na * j' ~ 1 n riçn* o enmnosto de mdol da formula:
Figure img0067
na qual: • Ra, Rb, n, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; d) reação do composto da Fórmula (X) acima com um cloreto de arilsulfonil da fórmula: Ar–SO2–Cl (VI) na qual: • Ar é um anel aromático ou hetero-aromático selecionado dentre os grupos fenil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 3,4-dihidro- 1,4-benzoxazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, l,2,3,4-tetrahidro-2- oxoquinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzodioxanil e benzoxazolil, opcionalmente substituídos com um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios, uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil, CF3, CN, CO- R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amina e 4-morfolinosulfonil, em um solvente, na temperatura ambiente, por 1 a 12 horas, geralmente após a ativação dos compostos de indol da Fórmula (X) com hidreto de sódio para dar o composto da Fórmula (Ia):
Figure img0068
na qual: • Ra, Rb, n, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e e) caso necessário, a hidrólise do grupo éster do composto da Fórmula (Ia), por ex., através de reação com uma base mineral tal como o hidróxido de sódio ou lítio, de acordo com procedimentos bem conhecidos pelos versados na técnica, e então 0 tratamento do produto com um ácido para dar o composto da Fórmula (I) em sua forma de ácido livre:
Figure img0069
12. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) reação do composto da Fórmula (IX):
Figure img0070
na qual: • cada Ra e Rb são independentemente um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, ou uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos CF3, CN, CO-R2 ou OR2; e • R2 é uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou grupo CF3, ou um grupo fenil opcionalmente substituído por uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou CF3, com um cloreto de arilsulfonil da fórmula: Ar–SO2–Cl (VI) na qual: • Ar é um anel aromático ou hetero-aromático selecionado dentre os grupos fenil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, piridinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, 2,1,3- benzotiadiazolil, 3,4-dihidro-1,4-benzoxazinil, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, l,2,3,4-tetrahidro-2- oxoquinolinil, 3,4-dihidro-2H-benzopiranil, indolil, 2,3-dihidroindolil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 1,3-benzodioxolil, 1,4-benzodioxanil e benzoxazolil opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados dentre os átomos halogênios, uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil, CF3, CN, CO- R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinil, amina e 4-morfolinosulfonil, em um solvente, na temperatura ambiente, por 1 até 12 horas, para dar o composto da fórmula:
Figure img0071
na qual: • Ra, Rb e Ar são como definidos nos compostos iniciais; b) reação do composto da Fórmula (XI) com um derivado acetilênico da fórmula:
Figure img0072
n = 1, 2 ou 3; • cada Ri e R4 é independentemente um átomo de hidrogênio ou uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 4 átomos de carbono; • R é uma cadeia de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica tendo de 1 a 3 átomos de carbono; e • X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre, sob condições análogas às descritas para a etapa a) do processo descrito na reivindicação 10, para dar 0 composto da fórmula:
Figure img0073
na qual: Rb n X Ra, R4 e Arsão como definidos nos compostos iniciais; c) ciclização do composto da Fórmula (VII) acima, sob condições análogas àquelas descritas para a realização da etapa (d) do processo descrito na reivindicação 10, para dar o composto de indol da fórmula:
Figure img0074
na qual: • Ra, Rb, n, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e d) caso necessário, a hidrólise do grupo éster do composto da Fórmula (Ia), por ex., por reação com uma base mineral tal como o hidróxido de sódio ou lítio, através de procedimentos bem conhecidos pelos versados na técnica, e então o tratamento do produto com um ácido para dar o composto da Fórmula (Ia) em sua forma de ácido livre:
Figure img0075
13. Processo de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelas duas etapas (b) e (c) serem realizadas em uma única operação.
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