RS51478B - Upotreba bradikardijskih supstanci u lečenju miokardnih oboljenja povezanih sa hipertrofijom i nove kombinacije lekova - Google Patents

Abstract

Primena zatebradina, cilobradina ili alinidina, i opciono kardioaktivnog jedinjenja, za dobijanje leka za lečenje miokardnih oboljenja povezanih sa hipertrofijom.Prijava sadrži još 4 patentna zahteva.

Description

Za lečenje povišene srčane frekvencije mogu da se upotrebe bradikardijske supstance, naročito blokatori Ca<++>kanala, kao diltiazem ili veraparnil, ili blokatori beta-receptora, kao atenolol, bizoprolol, karvedolol, metoprolol ili propanolol, i blokatori if-kanala, kao zatebradin [l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benz-azepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-propan] (videti EP-B-0 065 229), 3-[ (N- (2- (3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-piperidin-3-il)-metil]- (7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on (videti EP-B-0 224 794) i njegov enantiomer cilobradin [(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-piperidin-3-(S)-il)-metil]-(7,8-di-metoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on] ili alinidin [2-(N-alil-2,6-dihlor-ani-lino)-2-imidazolidin), videti takođe i US-patent Nr. 3, 708, 485], pri čemu je takođe poznato da zatebradin ima povoljno dejstvo pri lečenju srčane insuficijencije (videti EP-B-0 471 388).

Dalje je poznato da bradikardijske supstance, naročito prethodno pomenuta jedinjenja, pri čemu prednost imaju blokatori if-kanala, kao zatebradin, cilobradin ili alinidin, naročito ipak cilobradin, mogu da utiču na simptomatiku miokardnih oboljenja povezanih sa hipertrofijom, naročito za lečenje idiopatskih hipertrofnih kardiomiopatija (HCM), kao hipertrofije dela miokarda posle srčanog infarkta, ishemijske kardiomiopatije, hipertrofije miokarda kod oštećenja zalistaka, i miokarditisa kod toksičnih ili jatrogenih dej stava.

Sada je neočekivano otkriveno da bradikardijske supstance, pri čemu prednost imaju blokatori if-kanala, kao zatebradin, cilobradin ili alinidin, naročito ipak cilobradin, ne utiču povoljno samo na kliničku simptomatiku hipertrofne kardiomiopatije, nego čak izazivaju regresiju ovih teških srčanih oboljenja.

Prema tome, predmet ovog pronalaska je nova primena bradikardijskih supstanci, naročito prethodno pomenutih jedinjenja, pri čemu prednost imaju blokatori if -kanala, kao zatebradin, cilobradin ili alinidin, naročito ipak cilobradin, za izazivanje regresije miokardnih oboljenja povezanih sa hipertrofijom, naročito za lečenje idiopatskih hipertrofnih kardiomiopatija (HCM), kod čoveka i domaće životinje.

Za postizanje dejstava, prema pronalasku, korisno je za lečenje povišene srčane frekvencije da se primenjuju doze pojedinačnih bradikardijskh supstanci poznate na osnovu literature. Na primer, pojedinačna doza iznosi

za cilobradin, 0,1 do 0,5 mg/kg per os, prvenstveno 0,2 do 0,4 mg/kg, 1 do 3 x dnevno,

za zatebradin, 0,2 do 1 mg/kg, 2 x dnevno, kao i

za alinidin, 0,5 do 5 mg/kg, 2 x dnevno.

Nova primena, prema pronalasku, bradikardijskih supstanci, ispitivana je na primeru blokatora if-kanala, cilobradina, na sledeći način: Mačka, sa teškom hipertrofnom kardiomiopatijom (srčana frekvencija ca. 200 otku-caja/minut), EKG sa ST-podizanjima (zaravnjenjima) kao znacima miokardne ishe-mije, povećanom kreatinin-kinaze aktivnošću u plazmi, i na osnovu ultrazvučnog nalaza, sa masivnim zadebljanjem ventrikularnog zida uz redukciju ventrikularnog volumena i reakcije istiskivanja, pokazivala je posle lečenja sa blokatorom if-kanala, cilobradinom, (2 x dnevno, 0,3 mg/kg per os) primetno poboljšanje kliničke simptomatike (popuštanje bolova, EKG-normalizovanje, ponovno obnavljanje normalne karakteristike fiziološke aktivnosti).

Pri naknadnim ispitivanjima, posle jedne godine i posle oko 2 godine lečenja, izne-nađujuće je utvrđena regresija miokardne hipertrofije uz dalje održavanje pobolj-šanja simptomatike.

Hipertrofna kardiomiopatija mačke poslužila je kao model za odgovarajuće oboljenje ljudi (Kittlson et al., Circulation 91,3172 -3180 (1999)).

Prema tome, lečenje sa blokatorom if-kanala, cilobradinom, dovodi pored pobolj-šanja simptomatike do regresije oboljenja.

Dalji predmet ovog pronalaska jesu kombinacije lekova, koje sadrže bar jednu bradikardijsku supstancu, naročito jedno od prethodno pomenutih jedinjenja, pri čemu prednost ima blokator if-kanala, i bar jednu kardioaktivnu supstancu, kao srčani glikozid, npr. metildigoksin ili digitoksin,

vazodilatator, npr. nitroglicerin,

ACE-inhibitor, npr. kaptopril ili enalapril,

angiotenzin-II-antagoniste, npr. lozartan ili telmisartan,

koji su takođe pogodni za lečenje miokardnih oboljenja povezanih sa hipertrofijom, naročito za lečenje idiopatskih hipertrofnih kardiomiopatija (HCM), kada se u kombinaciji sa bradikardijskom supstancom može sprečiti povećavanje srčane frekvencije.

Za postizanje dejstva, prema pronalasku, korisno je za lečenje povišene srčane frekvencije da se koriste, na osnovu literature, pojedinačne bradikardijske supstance, kao i iz literature poznata doziranja za upotrebljena kardioaktivna jedinjenja.

Za to se bradikardijske supstance, bilo same ili u kombinaciji sa drugim kardioaktivnim jedinjenjima, sa jednim ili sa više uobičajenih inertnih nosača i/ili razblaživača, npr. sa kukuruznim škrobom, mlečnim šećerom, trščanim šećerom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum-stearataom, polivinilpirolidonom, limun-skom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, voda/etanolom, voda/glicerinom, voda/sorbitom, voda/ polietilenglikolom, propilenglikolom, stearilalkoholom, karboksimetilcelulozom ili sa supstancama koja sadrže masnoću, kao čvrstu masnoću ili njene pogodne smeše, uobličavaju u uobičajene galenske preparate, kao tablete, dražeje, kapsule, prašak, suspenzije, rastvori, sprejovi ili čepčići.

Tako, na primer, kombinacija koja se sastoji od cilobradina i kardioaktivnog jedinjenja, pogodno je da sadrži 0,1 do 0,5 mg/kg, prvenstveno 0,2 do 0,4 mg/kg cilobradina, per os

plus, 0,01 do 1 mg metildigoksina, 1 do 2 x dnevno,

0,01 do 1 mg digoksina, 1 x dnevno,

0,1 do 2 mg nitroglicerina, 2 do 3 x dnevno,

10 do 100 mg kaptropila, 1 do 2 x dnevno,

2 do 20 mg enalaprila, 1 x dnevno

10 do 200 mg lozartana, 2 x dnevno, ili

20 do 80 mg telmisartana, 1 x dnevno.

Pošto kombinacioni partneri blokatora ifkanala dodatno i nezavisno deluju na biološki sistem, a blokatori if-kanala inhibiraju reflektorsko povećavanje srčane frekvencije, koje može da se javi u vezi sa gornjim kombinacionim partnerom, oni ispoljavaju sinergetski način delovanja.

Sledeći primeri treba bliže da objasne pronalazak, a njima se on ne ograničava:

Primer 1

Kapsule sa 1. 25 mg cilobradina

Sastav:

Postupak pripremanja

Pomešaju se, delotvorna supstanca, monohidrat laktoze i kukuruzni škrob, pa se pune kapsule veličine 4.

Primer 2

Kapsule sa 10 mg cilobradina

Sastav:

Postu<p>ak pripremanja

Pomešaju se, delotvorna supstanca, monohidrat laktoze i kukuruzni škrob, pa se pune kapsule veličine 4.

Primer 3

Tablete sa 7. 5 mg cilobradina

Sastav:

Postupak pripremanja

Pomešaju se, delotvorna supstanca, kukuruzni škrob, mlečni šećer i polivinilpi-rolidon pa se ovlaže vodom. Vlažna smeša se propusti kroz sito, širine okaca 1,5 mm, pa se osuši na 45 °C. Suvi granulat se propusti kroz sito, širine okaca 1,0 mm, pa se pomeša sa magnezijum-stearatom. Gotova smeša se presuje na presi za

tabletiranje, sa klipom prečnika 7 mm, u tablete koje imaju zarez za deljenje.

Masa tablete: 120 mg

Primer 4

Dražeii sa 5 mg cilobradina

1 jezgro dražeja sadrži:

Postupak pripremanja

Dobro se pomešaju, delotvorna supstanca, kukuruzni škrob, mlečni šećer i poli-vinilpirolidon pa se ovlaže vodom. Vlažna masa se propusti kroz sito, širine okaca 1 mm, pa se osuši na 45 °C, pa se zatim granulat propusti kroz isto sito. Pošto se umeša magnezijum-stearat presuju se na mašini za tabletiranje, zaobljena jezgra dražeja, prečnika 6 mm. Tako pripremljena jezgra dražeja na poznat način se prevlače slojem koji se uglavnom sastoji od šećera i talka. Gotovi dražeji se poliraju sa voskom.

Masa dražeja: 130 mg

Primer 5

Ampule sa 5 mg cilobradina

1 ampula sadrži:

Postupak pripremanja

U posudi koja odgovara šarži rastvori se delotvorna supstanca, u vodi za injekcionu namenu, pa se rastvor sa sorbitom podesi da bude izotonski.

Posle filtriranja kroz membranski filter rastvor se, pod N2gasom, sipa u očišćene i sterilizovane ampule, pa se 20 minuta vrši autoklaviranje u struji vodene pare.

Primer 6

Supozitorije sa 10 m<g>cilobradina

1 čepčić sadrži:

Postupak pripremanja

ČVvrsta masnoća se istopi. U rastop se, na 38 °C, homogeno disperguje samlevena delotvorna supstanca. Ohladi se na 35 °C, pa se izliva u kalupe za supozitorije, prethodno malo rashlađene.

Primer 7

Rastvor za kapanje sa 10 mg cilobradina

100 ml rastvora sadrži:

Postupak pirpremanja

Dest. voda se zagreje na 70 °C. U njoj se uz mešanje rastvore hidroksietilceluloza, benzoeva kiselina i vinska kiselina. Ohladi se na sobnu temperaturu pa se uz mešanje dodadu glicerin i rastvor sorbita. Delotvorna supstanca se doda na sobnoj temperaturi pa se meša do potpunog rastvaranja. Zatim se uz mešanje uklanja vazduh iz "soka".

Claims (5)

1. Primena zatebradina, cilobradina ili alinidina, i opciono kardioaktivnog jedinjenja, za dobijanje leka za lečenje miokardnih oboljenja povezanih sa hipertrofijom.

2. Primena, prema zahtevu 1, naznačena time, što se koristi zatebradin.

3. Primena, prema zahtevu 1, naznačena time, što se koristi cilobradin.

4. Primena, prema zahtevu 1, naznačena time, što se koristi alinidin.

5. Primena, prema zahtevima 1 do 4, naznačena time, što se kao dodatno kardioaktivno jedinjenje koristi srčani glikozid, vazodilatator, ACE-inhibitor ili angiotenzin-II-antagonist.