UA78679C2 - Agent for treating myocardial diseases associated with hypertrophy and pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

Опис винаходу

Для терапії підвищеної частоти серцевих скорочень можуть використовуватися брадикардичні речовини, 9 насамперед блокатори Са""-каналів, такі як дилтіазем і верапаміл, або бета-блокатори, такі як атенолол, бісопролол, карведолол, метопролол або пропанолол, а також блокатори і:каналів, такі як затебрадин (1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он-3-іл)-3-(М-метил-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил)пропа ні Ідив. ЕР-В 00652291), 3-(М-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил)піперидин-3-іл)метил/-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он 70 Ідив. ЕР-В 0224794) і його енантіомер цилобрадин

ІСн-3-(4-(2-(3,4-диметоксифеніл)етил)піперидин-3-(5)-іл)метил/-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензаз епін-2-он| або алінідин (|2-(М-аліл-2,6-дихлораніліно)-2-імідазолідин), див. також патент 05 3708485), при цьому для затебрадину відомо також, що він має позитивну дію при лікуванні серцевої недостатності див. ЕР- В 0471388. т Відомо також, що брадикардичні речовини, головним чином вказані вище сполуки, серед яких переважні блокатори і-каналів, такі як затебрадин, цилобрадин або алінідин, але насамперед цилобрадин, можуть позитивно впливати на симптоматику обумовлених гіпертрофією захворювань міокарда, насамперед можуть використовуватися для терапії ідіопатичних гіпертрофічних кардіоміопатій (ГКМ), таких як виникаюча після інфаркту міокарда гіпертрофія його не ураженої інфарктом частини, ішемічна кардіоміопатія, гіпертрофія міокарда при вадах клапанів і міокардит при токсичних або ятрогенних впливах.

При створенні винаходу несподівано було встановлено, що брадикардичні речовини, серед яких переважні блокатори і-каналів, такі як затебрадин, цилобрадин або алінідин, але насамперед цилобрадин, не лише позитивно впливають на клінічну симптоматику гіпертрофічної кардіоміопатії, але і навіть індукують регрес таких важких захворювань серця. сч 29 Відповідно до цього об'єктом даного винаходу є застосування за новим призначенням брадикардичних Го) речовин, головним чином вказаних вище сполук, серед яких переважні блокатори і -каналів, такі як затебрадин, цилобрадин або алінідин, але насамперед цилобрадин, для індукції регресу пов'язаних з гіпертрофією захворювань міокарда, насамперед для лікування ідіопатичних гіпертрофічних кардіоміопатій (ГКМ) у людини та домашніх тварин. Ф

Для досягнення передбаченої відповідно до винаходу дії окремі брадикардичні речовини доцільно - застосовувати у відомому для них з літератури для лікування підвищеної частоти серцевих скорочень дозуванні.

Так, наприклад, разова доза для цилобрадину складає від 0,1 до 0О,5мг/кг, переважно від 0,2 до О0,4мг/кг, з ї-оі розрахунку на 1-3 прийоми перорально на день, для затебрадину разова доза складає від 0,2 до мг/кг із (оо) розрахунку на 2 прийоми на день, а для алінідину разова доза складає від 0,5 до 5мг/кг з розрахунку на 2

Зо прийоми на день. -

Ефект від запропонованого відповідно до винаходу застосування брадикардичних речовин за новим призначенням перевіряли на прикладі блокатора і-каналів - цилобрадину - наступним шляхом.

У кішки з важкою формою гіпертрофічної кардіоміопатії (частота серцевих скорочень близько 200 ударів/хв), « дю з наявністю на ЕКГ сегментів 5Т, які вказують на ішемію міокарда, з підвищеною активністю креатинінкінази в -о плазмі і на ультразвуковому зображенні, а також з масивним ущільненням стінки шлуночка при зменшеному с об'ємі шлуночка і зниженою фракцією серцевого викиду, після терапії блокатором і,-каналів цилобрадином (з :з» розрахунку на 2 прийоми на день перорально в дозі 0,Змг/кг) спостерігалося істотне поліпшення клінічної симптоматики (ослаблення болючості, нормалізація ЕКГ, відновлення нормальної фізіологічної активності).

При катамнестичному обстеженні через один рік, а також після приблизно 2-річного курсу лікування -1 395 несподівано був виявлений регрес гіпертрофії міокарда при поліпшенні симптоматики, яке продовжується.

Гіпертрофічна кардіоміопатія в кішки служить ефективною моделлю відповідного захворювання в людини (ее) ІКішевзоп та ін., Сігсцавкоп 91, стор. 3172-3180(1999)|. б» Лікування блокатором і «каналів цилобрадином приводить, таким чином, не лише до поліпшення симптоматики, але і до регресу захворювання. -І 50 Ще одним об'єктом даного винаходу є комбіновані лікувальні засоби, які містять принаймні одну с брадикардичну речовину, насамперед одну з вказаних вище сполук, з яких переважний блокатор і «каналів, і принаймні одну речовину, яка впливає на серцеву діяльність, таку як серцевий глікозид, наприклад метилдігоксин або дигітоксин, судинорозширювальний засіб (вазоділятатор), наприклад нітрогліцерин, інгібітор

АСЕ, наприклад каптоприл або еналаприл, антагоніст ангіотензину ІІ, наприклад лосартан або телмісартан, і 59 також придатні для лікування пов'язаних з гіпертрофією захворювань міокарда, насамперед для лікування

ГФ) ідіопатичних гіпертрофічних кардіоміопатій (ГКМ), коли комбінація з брадикардичною речовиною дозволяє т запобігти підвищенню частоти серцевих скорочень.

Для досягнення передбаченої відповідно до винаходу дії окремі брадикардичні речовини для лікування підвищеної частоти серцевих скорочень, а також сполуку, яка впливає на серцеву діяльність, доцільно бо застосовувати у відомих для них з літератури дозуваннях.

З цією метою брадикардичні речовини чи індивідуально, чи в сполученні з іншими сполуками, які впливають на серцеву діяльність, разом з одним або декількома звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілліролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, бо водою/гліцерином, водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, стеариловим спиртом,

карбоксиметилцелюлозою або жировмісними субстанціями, такими як отверділий жир, або їх прийнятними сумішами переробляють з одержанням звичайних галенових форм, таких як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, спреї або супозиторії.

Так, наприклад, комбінований препарат, який складається з цилобрадину і сполуки, яка впливає на серцеву діяльність, містить переважно від 0,1 до 0,5мг/кг, більш переважно від 0,2 до О0,4мг/кг, цилобрадину для перорального прийому плюс від 0,01 до 1мг метилдігоксину з розрахунку на 1-2 прийоми на день, від 0,01 до 1мг дігоксину з розрахунку на 1 прийом на день, від 0,1 до 2мг нітрогліцерину з розрахунку на 2-3 прийоми на день, від 10 до 100мг каптоприлу з розрахунку на 1-2 прийоми на день, від 2 до 20мг еналаприлу з розрахунку у на прийом на день, від 10 до 200мг лосартану з розрахунку на 2 прийоми на день або від 20 до 8Омг телмісартану з розрахунку на 1 прийом на день.

Оскільки діючі речовини, які використовуються в сполученні з блокатором і «каналів, впливають також на незалежні біологічні системи, а блокатори і-каналів інгібують рефлекторне підвищення частоти серцевих скорочень, яке може відбутися в результаті застосування вищевказаних діючих речовин, що використовуються у 7/5 сполученні з блокатором і-каналів, при спільному застосуванні сполук обох типів виявляється синергетичний ефект.

Нижче винахід проілюстрований на прикладах, які не обмежують його обсяг:

Приклад 1

Капсули із вмістом цилобрадину 1,25мг

Склад з розрахунку на 1 капсулу: моногідрат лактози 82,75Мг кукурудзяний крохмаль 55,Змг

Одержання: сч

Діючу речовину змішують з моногідратом лактози і кукурудзяним крохмалем і розфасовують у капсули Ге) розміру 4.

Приклад 2

Капсули із вмістом цилобрадину 10мг

Склад з розрахунку на 1 капсулу: Ф їч- моногідрат лактози 77 бмг кукурудзяний крохмаль 51,7мг ісе) с

Одержання: 3 Діючу речовину змішують з моногідратом лактози і кукурудзяним крохмалем і розфасовують у капсули в. розміру 4.

Приклад З

Таблетки із вмістом цилобрадину 7,5мг «

Склад з розрахунку на 1 таблетку: - с діюча речовина 7,5Мг ч кукурудзяний крохмаль 59,5мг щі » лактоза 48,Омг полівінілпіролідон 4 Омг стеарат магнію 1,0мг - 120,0мг (ее) .

Одержання: (є) Діючу речовину змішують з кукурудзяним крохмалем, лактозою і полівінілпіролідоном і зволожують водою. -І 50 Вологу суміш продавлюють через сито з розміром комірок 1,5мм і сушать при 459С. Висушений гранулят просівають через сито з розміром комірок 1,0мм і змішують зі стеаратом магнію. З отриманої суміші на (Че) таблетувальній машині за допомогою нуансонів діаметром 7мм, обладнаних виступом для нанесення розділової насічки пресують таблетки.

Маса таблетки: 12Омг.

Приклад 4 о Драже із вмістом цилобрадину 5мг

Склад з розрахунку на 1 драже: іме) діюча речовина 5,Омг во кукурудзяний крохмаль 41,5мг лактоза ЗО0,Омг полівінілпіролідон З,Омг стеарат магнію О,Бмг 80,Омг б5

Одержання:

Діючу речовину ретельно змішують з кукурудзяним крохмалем, лактозою і полівінілпіролідоном і зволожують водою. Вологу масу продавлюють через сито з розміром комірок їмм, сушать приблизно при 452 і потім гранулят просівають через те ж саме сито. Після примішування стеарату магнію на таблетувальній машині пресують опуклі ядра драже діаметром бмм. На отримані таким шляхом ядра драже за відомою технологією наносять покриття, яке складається в основному з цукру і тальку. Готові драже полірують воском.

Маса драже: 13Омг.

Приклад 5

Ампули із вмістом цилобрадину 5мг 70 Склад з розрахунку на 1 ампулу: діюча речовина Б5Б,Омг сорбіт БО, Омг вода для ін'єкцій до 2,Омг

Одержання:

Діючу речовину у відповідній посудині розчиняють у воді для ін'єкцій і розчин за допомогою сорбіту доводять до ізотонічного. Розчин після фільтрації через мембранний фільтр розфасовують при продуванні азотом у чисті і стерилізовані ампули і протягом 20хв автоклавують у потоці водяної пари.

Приклад 6

Супозиторії із вмістом цилобрадину 1Омг

Склад з розрахунку на 1 свічку: діюча речовина 0,01ог отверділий жир (наприклад У/іПервгої Н 19 і Му 45) 1,690г с 29 1,700г Ге)

Одержання:

Отверділий жир розплавляють. При 382 у розплаві гомогенно диспергують подрібнену діючу речовину.

Дисперсію охолоджують до З352С і розливають у трохи попередньо охолоджені форми для супозиторіїв. о

Приклад 7 -

Розчин для краплинного введення із вмістом цилобрадину 1Омг

Склад з розрахунку на 100мл розчину: шо с діюча речовина 0,2г

Зо гідроксіегилцелюлоза 015г в. винна кислота б 1г розчин сорбіту, 7095 сухої речовини ЗО,ог гліцерин 10,0г « бензойна кислота 015г с 40 дистильована вода до 100мл не) "» Одержання: " Дистильовану воду нагрівають до 702С. Потім в ній при перемішуванні розчиняють гідроксіетгилцелюлозу, бензойну кислоту і винну кислоту. Розчин охолоджують до кімнатної температури і при цьому при перемішуванні 49 додають гліцерин і розчин сорбіту. При кімнатній температурі додають діючу речовину і перемішують до повного і розчинення. Після цього для видалення повітря розчин вакуумують при перемішуванні. (ее)

Ге)

Claims (10)

Формула винаходу

1. Засіб для лікування захворювань міокарда, пов'язаних з гіпертрофією, який містить брадикардичну ще речовину - блокатор і,ї-каналів, вибрану із групи, яка включає затебрадин, цилобрадин і алінідин.

2. Засіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково містить сполуку, яка впливає на серцеву діяльність.

3. Засіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що блокатором і-каналів є цилобрадин. 29

4. Засіб за п. 2, який відрізняється тим, що він як сполуку, яка додатково впливає на серцеву діяльність, Ф! містить серцевий глікозид, судинорозширювальний засіб, інгібітор АСЕ або антагоніст ангіотензину ЇЇ.

5. Застосування брадикардичної речовини - блокатора і каналів, вибраної із групи, яка включає о затебрадин, цилобрадин і алінідин, для лікування пов'язаних з гіпертрофією захворювань міокарда.

б. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що додатково використовують сполуку, яка впливає на 60 серцеву діяльність, як визначено в п. 2 або 4.

7. Застосування брадикардичної речовини - блокатора і каналів, вибраної із групи, яка включає затебрадин, цилобрадин і алінідин, для одержання лікувального засобу, придатного для лікування пов'язаних з гіпертрофією захворювань міокарда.

8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що додатково використовують сполуку, яка впливає на бо серцеву діяльність, як визначено в п. 2 або 4.

9. Фармацевтична композиція, яка містить цилобрадин і сполуку, яка додатково впливає на серцеву діяльність, вибрану із серцевого глікозиду, судинорозширювального засобу, інгібітора АСЕ або антагоніста ангіотензину ЇЇ.

10. Фармацевтична композиція, яка містить цилобрадин та телмісартан.

5 . Кк К-4 . . . нов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (22) ча (Се) с і - -

с . и? -І (ее) (22) - 50 3е) Ф) іме) 60 б5