RS51607B

RS51607B - Novi lekovi za tretiranje hroničnog opstruktivnog oboljenja pluća

Info

Publication number: RS51607B
Application number: YU20050361A
Authority: RS
Inventors: Ingo Konetzki; Thierry Bouyssou; Frank Buettner; Sabine Pestel; Andreas Schnapp; Hermann Schollenberger; Kurt Schromm; Claudia Heine; Klaus Rudolf; Philipp Lustenberger; Christoph Hoenke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-11
Publication date: 2011-08-31
Also published as: EP1562603A2; BE2014C016I2; ES2326878T3; IL167900A; NL300650I2; CO5570670A2; WO2004045618A2; ZA200502246B; JP2006508140A; CY2014032I1; NO20052883L; EP2025338A1; FR14C0049I1; BRPI0316264B1; NO2014005I1; EP1562603B3; TWI343812B; NZ540661A; KR20050075013A; EA200500715A1

Abstract

Jedinjenja opšte formule 1,u kojojn označava 1,R1 označava vodonik, halogen, C1-C4-alkil ili -O-C1-C4-alkil grupu; R2 označava vodonik, halogen, C1-C4-alkil ili -O-C1-C4-alkil grupu; R3 označava C1-C4-alkil, OH, halogen, -O-C1-C4-alkil, -O-C1-C4-alkilen-COOHili -O-C1-C4-alkilen-CO-O-C1-C4-alkil grupu, uz uslov da ako R1 i R2 pojedinačno označavaju orto-metil, R3 ne može istovremeno biti OH.Prijava sadrži još 24 patentna zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule 1

u kojoj ostaci R<1>, R<2>i R<3>mogu da imaju značenja navedena u patentnim zahtevima i u opisu, za pripremanje leka za tretiranje (lečenje) COPD-a (chronic obstructive pulmonarv disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća), kao i na nova jedinjenja opšte formule 1_ i na postupak za njihovo pripremanje.

Osnovni podaci o pronalasku

Na osnovu stanja tehnike poznati su betamimetici (p-adrenergne supstance). U vezi sa tim, primera radi, navodi se otkriće u US 4,460,581, u kojem se za terapiju različitih oboljenja predlažu betamimetici.

Za medikamentne terapije oboljenja često je poželjno da se pripremaju lekovi čije delovanje duže traje. Time se, po pravilu, potrebna koncentracija delotvorne supstance u organizmu, za postizanje terapeutskog efekta, obezbeđuje za duži vremenski period pa ne mora suviše često da se ponavlja davanje leka. Uzimanje neke delotvorne supstance u dužim vremenskim razmacima, u velikoj meri doprinosi, između ostalog, da pacijenti to dobro podnose.

Naročito je poželjno pripremanje leka čija se terapeutski korisna primena može postići uzimanjem jedanput dnevno. Upotreba jedanput na dan ima prednost u tome što se pacijent relativno brzo može navići na redovno uzimanje leka, u određeno vreme dana. Zbog toga je zadatak ovog pronalaska da pripremi betamimetike, koji s jedne strane zadovoljvaju terapeutske potrebe za terapiju COPD-a, a za koje je osim toga karakteri-stično duže trajanje dejstva, pa se zato mogu upotrebiti za pripremanje lekova sa dužim delotvornim delovanjem. Naročito, zadatak ovog pronalaska je pripremanje betamimetika, koji zbog svojeg dugotrajnog delovanja mogu da se upotrebe, za terapiju COPD-a, kao lek koji se jedanput dnevno primenjuje. Pored prethodno navedenih zadataka, dalji cilj ovog pronalaska je pripremanje takvih betamimetika, koji ne samo da su izuzetno efikasni (snažni), nego je za njih još karakteristična velika selektivnost prema P2-adreno-receptoru.

Detaljan opis pronalaska

Neočekivano je pronađeno, da prethodno navedeni zadaci mogu da se reše pomoću jedinjenja opšte formule 1.

Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu, za pripremanje leka za tretiranje COPD-a, jedinjenja opšte formule 1

u kojoj označavaju

n 1 ili 2,

R<1>vodonik, Ci-C4-alkil, halogen, OH ili -0-Ci-C4-alkil grupu;

R<2>vodonik, C]-C4-alkil, halogen, OH ili -0-Ci-C4-alkil grupu;

R<3>vodonik, C,-C4-alkil, OH, halogen, -0-Ci-C4-alkil, -0-C,-C4-alkilen-COOH ili -

O-C,-C4-alkilen-CO-0-C,-C4-alkil grupu.

Prednost ima upotreba, za pripremanje leka za tretiranje COPD-a, jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n 1 ili 2,

R<1>vodonik, halogen, ili -C|-C4-alkil grupu;

R<2>vodonik, halogen, ili -Ci-C4-alkil grupu;

R<3>vodonik, Ci-C4-alkil, OH, halogen, -0-C,-C4-alkil, -0-CrC4-alkilen-COOH ili -

O-C i-C4-alkilen-CO-0-C, -C4-alkil grupu.

n 1 ili 2,

R<1>vodonik, fluor, hlor ili metil grupu;

R<2>vodonik, fluor, hlor ili metil grupu;

R<3>vodonik, d-C4-alkil, OH, fluor, hlor, brom, -0-Ci-C4-alkil, -0-CrC4-alkilen-COOH ili -0-Ci-C4-alkilen-CO-0-Ci-C4-alkil grupu.

Naročitu prednost ima upotreba, za pripremanje leka za tretiranje COPD-a, jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n 1 ili 2,

R<1>vodonik, metil ili etil grupu;

R vodonik, metil ili etil grupu;

R<3>vodonik, metil, etil, OH, metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH, -0-CH2-CO-0-metil

ili -0-CH2-C00-etil grupu.

n 1 ili 2,

R<1>vodonik ili metil;

R vodonik ili metil;

R<3>vodonik, metil, OH, metoksi, -0-CH2-COOH, ili -0-CH2-COO-etil grupu.

Na osnovu pronalaska, od naročitog značaja je dalja upotreba, za pripremanje leka za tretiranje COPD-a, jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju n 1 ili 2,

R<1>vodonik ili metil;

R<2>vodonik ili metil;

R<3>vodonik, OH, metoksi ili -0-CH2-COOH grupu.

Jedan aspekt ovog pronalaska, koji ima prednost, odnosi se dalje na primenu, za pripremanje leka za tretiranje COPD-a, jedinjenja opšte formule 1, u kojoj je n = 1, a ostaci R<1>, R<2>i R<3>mogu da imaju prethodno navedena značenja.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska, koji ima prednost, odnosi se na primenu, za pripremanje leka za tretiranje COPD-a, jedinjenja opšte formule _1, u kojoj je n = 1 ili 2, R<3>je ostatak odabran iz grupe koju čine vodonik, OH, -0-Ci-C4-alkil i -O-C1-C4-alkilen-COOH, a u kojoj ostaci R<1>i R<2>mogu da imaju prethodno navedena značenja.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska, koji ima prednost, odnosi se na primenu, za pripremanje leka za tretiranje COPD-a, jedinjenja opšte formule 1, u kojoj je n = 2, a

12 3

R i R su vodonik, a R može da ima prethodno navedena značenja.

U jedinjenjima formule1,ostaci R<1>i R<2>, ukoliko ne označavaju vodonik, pojedinačno mogu biti vezani u orto ili meta položaju u odnosu na benzilsku "-CH2" grupu. Ako nijedan od ostataka R 1 i ■ R 2 ne označava vodonik, na osnovu pronalaska prednost ima upotreba onih jedinjenja formule 1, u kojoj su oba ostatka R<1>i R<2>, ili sa orto, ili oba ostatka R<1>i R<2>, sa meta konfiguracijom, pri ćemu je od posebnog značaja upotreba onih jedinjenja u kojima su oba ostatka R<1>i R<2>sa orto konfiguracijom.

Ujedinjenjima formule 1, u kojima jedan od ostataka R<1>i R<2>ne označava vodonik, on može biti vezan u orto ili meta položaju u odnosu na benzilsku "-CH2"-grupu. U tom slučaju naročito je povoljna upotreba onih jedinjenja formule 1, na osnovu pronalaska, u kojoj ostatak R<1>ili R<2>, koji ne označava vodonik, jeste sa orto konfiguracijom.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na prethodno navedenu upotrebu jedinjenja formule 1, u obliku pojedinačnih optičkih izomera, mešavina pojedinačnih enantiomera ili racemata. Pritom je naročito povoljna upotreba prethodno navedenih jedinjenja formule1,u obliku enantiomernih jedinjenja, pri čemu je od izuzetnog značaja upotreba R-enantiomera, jedinjenja formule1,na osnovu pronalaska.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na prethodno navedenu upotrebu jedinjenja formule1,u obliku adicionih soli sa kiselinom, sa farmakološki neškodljivim kiselinama, kao i, u datom slučaju, u obliku solvata i/ili hidrata.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu prethodno navedenih jedinjenja, opšte formule1,za pripremanje leka koji se za tretiranje COPD-a uzima jedanput na dan.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za tretiranje COPD-a, za koji je karakteristično da se jedno ili više prethodno navedenih jedinjenja, opšte formule1,daje u terapeutski delotvornim količinama. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za tretiranje COPD-a, za koji je karakteristično da se jedno ili više prethodno navedenih jedinjenja, opšte formule1_,uzima jedanput dnevno, u terapeutski delotvornim količinama.

Jedinjenja opšte formule 1. su delimično poznata na osnovu stanja tehnike. Radi toga se ukazuje na otkriće u US 4460581. Razume se, da jedinjenja opšte formule 1, delimično još nisu poznata na osnovu stanja tehnike. Jedan dalji aspekt ovog pronalasak odnosi se na ova nova jedinjenja formule 1, kao takva.

Prema tome, ovaj se pronalazak dalje odnosi na jedinjenja opšte formule 1

u kojoj označavaju

n 1;

R<1>vodonik, halogen, C]-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu;

R<2>vodonik, halogen, C]-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu;

R<3>C, -C4-alkil, OH, halogen, -O-C, -C4-alkil, -O-C,-C4-alkilen-COOH ili

-0-Ci-C4-alkilen-CO-0-CrC4-alkil grupu,

12 • • 3 v uz uslov, da kada R i R pojedinačno označavaju orto-metil grupu, R ne može jednovremeno da bude OH.

Prednost imaju jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n 1;

R<1>vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksi grupu;

R<2>vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksi grupu;

R<3>Ci-C4-alkil, OH, fluor, hlor, brom, -0-CrC4-alkil, -0-C,-C4-alkilen-COOH ili -

O-C!-C4-alkilen-CO-0-Ci-C4-alkil grupu,

uz uslov, da kada R i R pojedinačno označavaju orto-metil grupu, R ne može jednovremeno da bude OH.

Prednost imaju jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n 1;

R<1>vodonik ili C]-C4-alkil grupu;

R<2>vodonik ili C]-C4-alkil grupu;

R<3>C1-C4-alk.il, OH, -0-Ci-C4-alkil, -0-Ci-C4-alkilen-COOH ili

-O-C 1 -C4-alkilen-CO-0-C 1 -C4-alkil grupu,

uz uslov, da kada R<1>i R<2>pojedinačno označavaju orto-metil grupu, R<3>ne može jednovremeno da bude OH.

Prednost imaju jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n 1;

R<1>vodonik, metil ili etil grupu;

R<2>vodonik, metil ili etil grupu;

R<3>metil, etil, OH, metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COO-metil ili

-0-CH2-COO-etil grupu,

uz uslov, da kada R<!>i R<2>pojedinačno označavaju orto-metil grupu, R<3>ne može jednovremeno da bude OH.

Prednost dalje imaju jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n 1;

R<1>vodonik ili metil grupu;

R<2>vodonik ili metil grupu;

R<3>metil, OH, metoksi, -0-CH2-COOH, ili -0-CH2-COO-etil grupu,

Na osnovu pronalaska prednost imaju dalje, jedinjenja opšte formule 1,, u kojoj označavaju

R<3>metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COO-metiI ili -0-CH2-COO-etil

grupu,

a R', R? i n, mogu da imaju prethodno navedena značenja.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n U

R<1>halogen, Q-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu;

R<2>halogen, Ci-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu;

R<3>halogen, Ci-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu.

n 1;

R<1>fluor, hlor, metil ili metoksi grupu;

R<2>fluor, hlor, metil ili metoksi grupu;

R<3>fluor, hlor, metil ili metoksi grupu.

Dalji aspekt ovog pronalaska, koji ima prednost, odnosi se na jedinjenja opšte formule1,u kojoj označavaju

n 1;

R<1>vodonik;

R<2>vodonik, fluor, hlor ili metil grupu;

R<3>metil, etil, izo-propil, terc.-butil, OH, fluor, hlor, brom, metoksi, etoksi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metil, -0-CH2-COO-etil, -0-CH2-CH2-COO-metil, -0-CH2-CH2-COO-etil,

-0-CH2-CH2-CH2-COO-metil, -0-CH2-CH2-CH2-COO-etil grupu.

Naročitu prednost imaju dalje jedinjenja opšte formule1,u kojoj označavaju

n 1;

R1 vodonik;

R<2>vodonik, fluor, hlor ili metil grupu;

R<3>OH, fluor, hlor, metil, metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH grupu.

Dalje su od posebnog značaja jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n 1;

R<1>vodonik;

R<2>halogen, Ci-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu,

prvenstveno fluor, hlor, metoksi ili metil grupu;

R<3>halogeno Ci-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu,

prvenstveno fluor, hlor, metoksi ili metil grupu.

Dalji aspekt ovog pronalaska, koji ima prednost, odnosi se na jedinjenja opšte formule 1, u kojoj su, n = 1, R<1>i R<2>, vodonik, a ostatak R<3>može imati prethodno navedena značenja.

Dalji aspekt ovog pronalaska, koji ima prednost, odnosi se na jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n 1;

R<1>i R2 vodonik;

R<3>metil, etil, izo-propil, terc.-butil, OH, fluor, hlor, brom, metoksi,

etoksi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-COO-metil, -0-CH2-COO-etil, -0-CH2-CH2-COO-metil, -0-CH2-CH2-COO-etil, -0-CH2-CH2-CH2-COO-metil, -0-CH2-CH2-CH2-COO-etil grupu.

Naročitu prednost imaju jedinjenja opšte formule 1, u kojima označavaju

n 1;

R<1>i R<2>vodonik;

R<3>OH, fluor, hlor, metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH, prvenstveno OH, fluor, hlor,

etoksi ili metoksi grupu.

Naročitu prednost imaju jedinjenja opšte formule 1, u kojima označavaju

n 1;

R<1>i R<2>vodonik;

R<3>fluor, hlor, etoksi ili metoksi grupu.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju n 1;

R<1>vodonik, halogen, Ci-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu;

R vodonik, halogen, Ci-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu;

R<3>vodonik.

Ptitom, prednost imaju jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju

n 1;

Rl vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksi grupu;

R<2>vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksi grupu;

R<3>vodonik.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja opšte formule 1_, u kojoj označavaju

n 1;

R<1>fluor, hlor, metil ili metoksi grupu;

R<2>fluor, hlor, metil ili metoksi grupu;

R<3>vodonik.

U jedinjenjima formule1,ostaci R<1>i R<2>, ukoliko ne označavaju vodonik, pojedinačno mogu biti vezani u orto ili meta položaju u odnosu na benzilsku "-CH2" grupu. Ako nijedan od ostataka R<1>i R<2>ne označava vodonik, prednost imaju ona jedinjenja formule

12 12

1,u kojoj su oba ostatka R i R , ili sa orto, ili oba ostatka R i R , sa meta konfiguracijom, pri ćemu su od posebnog značaja ona jedinjenja u kojima su oba ostatka R 1 R sa orto konfiguracijom.

U jedinjenjima formule1,u kojima jedan od ostataka R<1>i R<2>ne označava vodonik, on može biti vezan u orto ili meta položaju u odnosu na benzilsku "-CH2"-grupu. U tom slučaju naročito su povoljna ona jedinjenja formule 1, u kojoj ostatak R<1>ili R<2>, koji ne označava vodonik, jeste sa orto konfiguracijom.

Posebnu prednost dalje imaju jedinjenja opšte formule1,koja su odabrana iz grupe koji sačinjavaju

- 6-hidroksi-8-{1 -hidroksi-2-[2-(4-metoksi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo [ 1,4] oksazin-3 -on; - 6-hidroksi-8-{l-hidroksi-2-[2-(4-fenoksi-sirćetne kiseline etilestar)-l,l-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 6-hidroksi-8-{l-hidroksi-2-[2-(4-fenoksi-sirćetna kiselina)-1,1-dimetil-etilamino]-etil} -4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[ 1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 6-hidroksi-8-{ l-hidroksi-2-[2-(4-hidroksi-fenil)-l ,1-dimetil-etilamino]-etil }-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 6-hidroksi-8-{ l-hidroksi-2-[2-(4-izopropil-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[l ,4] oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo [ 1,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8- {2-[2-(2,4-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo [ 1,4] oksazin-3 -on; - 8- {2-[2-(4-etoksi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on; - 8- { 2-[2-(3,5 -dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l ,4]oksazin-3-on; - 4-(4-{2-[2-hidroksi-2-(6-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoksi)-buterna kiselina; - 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8- {2-[2-(2-hlor-4-fluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-hlor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-brom-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8-{ 2-[2-(4-fluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-fluor-3-metoksi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8-{ 2-[2-(4-fluor-2,6-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on; - 8- {2-[2-(4-hlor-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on; - 8- {2-[2-(4-hlor-3 -fluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-hlor-2-fluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on; - 8- {2-[2-(3-hlor-4-fluor-fenil)-l, 1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8- {2-[2-(2,6-difluor-4-metoksi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(2,5-difluor-4-metoksi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(3,5-dihlor-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo [1,4] oksazin- 3 -on; - 8-{2-[2-(4-hlor-3-metil-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[l ,4]oksazin-3-on; - 8- { 2- [2-(3,4,5-trifluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino] -1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l ,4]oksazin-3-on; - 8- {2-[2-(3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo [1,4] oksazin-3-on; - 8-{2-[2-(3,4-dihlor-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na prethodno navedena nova jedinjenja formule 1, u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata. Pritom, posebnu prednost imaju jedinjenja formule 1, u obliku enantiomernih jedinjenja, pri čemu su od izuzetnog značaja R-enantiomeri jedinjenja formule 1, na osnovu pronalaska. Postupci za razdvajanje racemata pojedinih enantiomera poznati su na osnovu stanja tehnike i mogu da se primene, na analogan način, za pripremanje enantiomerno čistih R-, odn. S-enantiomera, jedinjenja formule 1.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na prethodno navedena jedinjenja formule 1, u obliku svojih adicionih soli sa kiselinom, sa farmakološki neškodljivim kiselinama, kao i, u datom slučaju, u obliku solvata i/ili hidrata.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na prethodno navedena nova jedinjenja formule 1, upotrebljena kao lek. Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu prethodno navedenih novih jedinjenja formule 1, za pripremanje leka za tretiranje COPD-a. Dalje se ovaj pronalazak odnosi na upotrebu prethodno navedenih novih jedinjenja formule 1, za pripremanje leka koji se, za tretiranje COPD-a, uzima jedanput dnevno.

Dalje se ovaj pronalazak odnosi na postupak za tretiranje COPD-a, za koji je karakteristično da se, u terapeutski delotvornim količinama, koriste jedno ili više prethodno navedenih novih jedinjenja opšte formule \. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za tretiranje COPD-a, za koji je karakteristčno da se, u terapeutski delotvornim količinama, koriste jedanput dnevno, jedno ili više prethodno navedenih novih jedinjenja, opšte formule 1.

Kao adicione soli sa kiselinom, sa farmaceutski neškodljivim kiselinama, pritom se, na primer, podrazumevaju soli odabrane iz grupe koju čine, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidrobenzoat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluolsulfonat, prvenstveno hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat.

Od prethodno navedenih adicionih soli sa kiselinom, na osnovu pronalaska naročitu prednost imaju soli, hlorovodonične kiseline, metansulfonske kiseline, benzoeve kiseline i sirćetne kiseline.

Za primenu, na osnovu pronalaska, mogu da se upotrebe jedinjenja opšte formule1,u datom slučaju, u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata. Ako se jedinjenja koriste u obliku čistog enantiomera, prvenstveno se upotrebljavaju R-enantiomeri.

Kao alkil grupe, ukoliko nije ništa drugo navedeno, označavaju se razgranate ili nerazgranate alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primera radi navode se: metil, etil, propil ili butil grupa. Za označavanje grupa, metil, etil, propil ili takođe i butil, u datom slučaju, koriste se i skraćenice Me, Et, Prop ili Bu. Ukoliko nije ništa drugo navedeno, definicije propil i butil obuhvataju sve moguće izomerne oblike odgovarajućih ostataka. Tako, na primer, propil obuhvata, n-propil i izo-propil, butil obuhvata izo-butil, sek.-butil i terc.-butil grupu, itd..

Kao alkilen grupe, ukoliko nije ništa drugo navedeno, označavaju se razgranati ili nerazgranati dvovalentni alkilen mostovi sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primera radi navode se: metilen, etilen, n-propilen ili n-butilen grupa.

Kao alkiloksi grupe (ili takođe -O-alkil grupe), ukoliko nije ništa drugo navedeno, označavaju se razgranate ili nerazgranate alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika koje su vezane preko atoma kiseonika. Primera radi navode se: metiloksi, etiloksi, propiloksi ili butiloksi grupa. Za označavanje grupa, metiloksi, etiloksi, propiloksi ili takođe butiloksi, u datom slučaju, upotrebljavaju se takođe i skraćenice, MeO-, EtO-, PropO-ili BuO-. Ukoliko ništa drugo nije navedeno, definicije za propiloksi i butiloksi obuhvataju sve moguće izomerne oblike pojedinačnih ostataka. Tako, na primer, propiloksi, obuhvata n-propiloksi i izo-propiloksi, butiloksi obuhvata izo-butiloksi, sek.-butiloksi i terc.-butiloksi itd.. U datom slučaju, u okviru ovog pronalaska, umesto oznake alkiloksi koristi se takođe i oznaka alkoksi. Za označavanje grupa, metiloksi, etiloksi, propiloksi ili takođe i butiloksi, prema tome se mogu upotrebiti, u datom slučaju, takođe i izrazi metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi.

U okviru ovog pronalaska, halogen označava, fluor, hlor, brom ili jod. Ukoliko ništa suprotno nije navedeno, fluor, hlor i brom su najpogodniji halogeni.

Pripremanje jedinjenja, na osnovu pronalaska, može da se izvede, analogno već poznatim postupcima, na osnovu stanja tehnike. Pogodni postupci za pripremanje poznati su, na primer, na osnovu publikacije US 4460581, koja se ovim u celini uzima u obzir (navodi kao referenca).

Primeri koji su u daljem opisani služe za podrobnije ilustrovanje jedinjenja, poznatih na osnovu stanja tehnike, koja na osnovu ovog pronalaska mogu da se na začuđujići način primene u terapiji COPD-a.

Primer1: 6- hidroksi- 8-{ l- hidroksi- 2-|" 2-( 4- hidroksi- 2, 6- dimetil- fenil)- l, 1- dimetil- etilaminol- etil} - 4H- benzon , 4"| oksazin- 3- on

Jedinjenje je poznato na osnovu US 4460581.

Primer 2:8-( 2-[ l, l- dimetil- 3- fenil- propilaminol- l- hidroksi- etil}- 6- hidroksi- 4H- benzo-

| T, 41oksazin- 3- on

Jedinjenje je poznato na osnovu US 4460581.

Sledeće opisani primeri sinteza služe za podrobnije ilustrovanje novih jedinjenja, na osnovu pronalaska. Njih treba ustvari shvatiti samo kao egzemplarne načine rada, sa ciljem podrobnijeg oblašnjenja pronalaska, a sa njima se ne ograničavaju egzemplarno opisani sledeći postupci.

Primer3: 6- hidroksi- 8-{ l- hidroksi- 2- r2-( 4- metoksi- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamino!- etil)-4H- benzof 1, 41oksazin- 3- on a> 8-( 2-[ l J- dimetil- 2-( 4- metoksi- fenilVetil^

benzof 1. 41oksazin- 3- on

U rastvor 3.6 g l,l-dimetil-2-(4-metoksifenil)-etilamina, u 100 ml etanola, na 70 °C je dodato 7.5 g (6-benziloksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-glioksalhidrata, pa je 15 minuta mešano. Zatim je u toku 30 minuta, na 10 do 20 °C, dodavan lg natrijum-borhidrida. Mešano je 1 sat, dodato je 10 ml acetona, pa je mešano još 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa 150 ml etilacetata, oprana vodom, osušena natrijum-sulfatom pa uparena. Ostatak je rastvoren u 50 ml metanola i 100 ml etilacetata pa je zakiseljeno sa konc. sonom kiselinom. Posle dodavanja 100 ml dietiletra istaložio je se proizvod. Kristali su odfiltrirani, oprani, pa prekristalisani iz 50 ml etanola.

Prinos: 7 g (68%; hidrohlorid); U. = 232-234 °C.

b) 8-{ 2- f 1. 1 - dimetil- 2- f4- metoksi- fenil')- etilaminol- 1 - hidroksi- etil 1 - 6- hidroksi- 4H- ben-

zofl . 41oksazin- 3- on

U 125 ml metanola rastvoreno je 6.8 g prethodno dobijenog benzilnog jedinjenja, pa je uz dodavanje 1 g paladijuma na uglju (5%-ni), vršeno hidrogenovanje, na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku. Katalizator je odfiltriran pa je iz filtrata uklonjen rastvaraS. Posle prekristalisavanja ostatka, u 50 ml acetona i nešto malo vode, dobijena je čvrsta supstanca, odvojena je filtriranjem i osušena.

Prinos: 5.0 g (89%; hidrohlorid); tt. 155-160 °C.

(R)- i (S)-enantiomeri, iz primera 3, mogu se na primer dobiti iz racemata pomoću hiralne HPLC (npr. kolona: Chirobiotic T, 250 x 22.1 mm, firme Astec). Kao mobilna faza može da se upotrebi metanol sa 0.05 % trietilamina i 0.05 % sirćetne kiseline. Kao materijal za punjenje kolone može da posluži silikagel, veličine zrna od 5 um, za koji je kovalentno vezan glikoprotein teikoplanin. Retenciono vreme (R-enantiomer) = 40.1 min; retenciono vreme (S-enantiomer) = 45.9 min. Pomoću ovog postupka dobijena su oba enantiomera u obliku slobodnih baza. Na osnovu pronalaska, izuzetan značaj ima R-enantiomer iz primera 3.

Primer 4:6- hidroksi- 8-{ l- hidroksi- 2-[ 2-(' 4- fenoksi- sirćetne kiseline etilestar)- l, l-dimetil- etilamino1- etil}- 4H- benzo| T, 41oksazin- 3- on

a) 8-{ 2- fl, 1 - dimetil- 2-( 4- fenoksi- sirćetne kiseline etilestarVetilaminol- 1 - hidroksi- etil}-6- benziloksi- 4H- benzo| T, 4"| oksazin- 3- on

Analogno postupku opisanom u primeru 3a), od 15 g (6-benziloksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on)-glioksalhidrata i 11.8 g l,l-dimetil-2-(4-fenoksi-sirćetne kiseline etilestar)-etilamin-hidrohlorida, dobijeno je je jedinjenje navedeno u naslovu.

Prinos: 16.5 g (69%, hidrohlorid); t.t. - 212-214 °C.

b)8-\ 2 -\ l A - dimetil- 2-( 4- fenoksi- sirćetnekiseline etilestar)- etilamino1- 1 - hidroksi- etilI-6- hidroksi- 4H- benzori, 4] oksazin- 3- on

U 100 ml etanola, 100 ml metanola i 10 ml vode, rastvoreno je 8 g prethodno dobijenog benzilalkohola, pa je hidrogenovano u prisustvu 1 g paladijuma na uglju (5%-ni). Pošto je utrošena teoretski proračunata količina vodonika, katalizator je odvojen filtriranjem a filtrat je uparen. Proizvod koji je iskristalisao, pošto je oddestilisan rastvarač, odsisavanjem je odvojen i opran.

Prinos: 5.5 g (81%, hidrohlorid); t.t. = 137-140 °C.

(R)- i (S)-enantiomeri iz ovog primera, mogu da se dobiju razdvajanjem racemata, analogno uobičajenim poznatim postupcima za razdvajanje racemata, na osnovu stanja tehnike.

Primer 5;6- hidroksi- 8-| l- hidroksi- 2- r2-( 4- fenoksi- sirćetna kiselina)- 1. 1- dimetil- etilamino1- etiU- 4H- benzo| T, 41oksazin- 3- on

U 125 ml metanola, rastvoreno je 11 g 8-{2-[l,l-dimetil-2-(4-fenoksi-sirćetne kiseline etilestar)-etilamino]-l-hidroksi-etil }-6-benziloksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on-hidrohlorida (primer 4a), pa je hidrogenovano u prisustvu 1 ga paladijuma na uglju (5%-ni). Pošto je utrošena teoretski proračunata količina vodonika, katalizator je odvojen filtriranjem. U filtrat je dodato 2.6 g natrijum-hidroksida rastvorenog u 20 ml vode. Posle refluksovanja od 30 minuta, oddestilisan je metanol pa je dodato 10 ml vode, 20 ml n-butanola i 3.9 ml sirćetne kiseline. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena odsisavanjem pa je oprana dietietrom.

Prinos: 7 g (87%). Prekristalisavanjem iz 0.5 molske sone kiseline dobijen je hidrohlorid. T.t. = 152 °C.

Primer6: 8-{ 2 -\ 1, l- dimetil- 2-( 2, 4, 6- trimetilfenilVetilaminol- l- hidroksi- etil)- 6- hidroksi- 4H- benzo[ 1, 41oksazin- 3- on

a) l-( 6- benziloksi- 4H- benzori, 41oksazin- 3- on)- 2- ri J- dimetil- 2-( 2, 4, 6- trimetilfenil)-etilamino]- etanon

U 100 ml etanola, na 70 °C, jedan sat je zagrevano 7.2 g (6-benziloksi-4H-benzo-[l,4]oksazin-3-on)-glioksalhidrata i 3.6 g l,l-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamina. Posle hlađenja, istaloženi kristali su odfiltrirani pa oprani sa etanolom i dietiletrom. Prinos: 8.6 g (94%); t.t. = 175 °C.

b) 8-{ 2-[ 1, 1 - dimetil- 2- C2, 4, 6- trimetilfenil)- etilaminol- 1 - hidroksi- etil} - 6- benziloksi- 4H-benzo[ l , 41oksazin- 3- on

U 100 ml etanola i 20 ml THF, rastvoreno je 8.6 g Šifove baze, dobijene prema uputstvu 6a), tokom 30 min, na 10-20 °C, dodavano je 0.7 g natrijum-borhidrida, pa je jedan sat mešano. Posle dodavanja 10 ml acetona mešano je još 30 minuta, pa je onda razblaženo sa etilacetatom i vodom. Proizvod koji je iskristalisao prilikom zakiseljavanja sa konc. sonom kiselinom je odfilriran i opran.

Prinos: 7.4 g (80%, hidrohlorid); t.t. = 235 °C (razlaže se).

c) 8-{ 2- ri. l- dimetil- 2-( 2. 4. 6- trimetilfenil)- etilamino1- l- hidroksi- etil}- 6- hidroksi- 4H-benzofl , 4] oksazin- 3- on

U 125 ml metanola je rastvoreno 7.4 g benzilnog jedinjenja dobijenog u stupnju b), pa je uz dodavanje 1 g paladijuma na uglju (5%-ni), hidrogenovano na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku. Zatim je katalizator odfiltriran a filtrat uparen. Proizvod, koji je iskristalisao pri dodavanju acetona, izdvojen je odsisavanjem tečnosti, pa opran sa acetonom i dietiletrom.

Prinos: 5 g (78%, hidrohlorid); t.t. = 160 °C (razlaže se).

Primer7: 6- hidroksi- 8-( l- hidroksi- 2-[ 2-( 4- hidroksi- fenil)- l, l- dimetil- etilaminol- etil}-4H-benzo[ 1,41oksazin-3-on

a)8- { 2 -\ 1, 1 - dimetil- 2-( 4- hidroksi- fenil)- etilamino]- 1 - hidroksi- etil} - 6- benziloksi- 4H-benzo[ l , 4] oksazin- 3- on

Jedinjenje navedeno u naslovu pripremljeno je od 10 g (6-benziloksi-4H-benzo-[l,4]oksazin-3-on)-glioksalhidrata i 4.6 g l,i-dimetil-2-(4-hidroksi-fenil)-etilamina, analogno uputstvu u primeru 3a).

Prinos: 9.0 g (64%, hidrohlorid); t.t. = 255-258 °C.

b) 8- { 2-| T, 1 - dimetil- 2-( 4- hidroksi- fenil)- etilamino]- 1 - hidroksi- etil}- 6- hidroksi- 4H- benzo[" l, 41oksazin- 3- on

U prisustvu 0.6 g paladijuma na uglju (5%-ni), u 100 ml metanola, hidrogenovano je 5.7 g prethodno dobijenog proizvoda kuplovanja. Posle utroška teoretski izračunate količine vodonika, katalizator je odfiltriran a iz filtrata je uklonjen rastvarač. Ostatak je uz zagrevanje rastvoren u etanolu, pa je zatim dodat dietiletar. Istaloženi proizvod je izdvojen odsisavanjem, pa je jedanput prekristalisan iz vode.

Prinos: 3.6 g (72%, hidrohlorid); t.t. = 159-162 °C.

Primer8: 6- hidroksi- 8-{ l- hidroksi- 2-[ 2-( 4- izopropil- fenil)- l, l- dimetil- etilamino1-

etil} - 4H- benzo[ 1, 4] oksazin- 3 - on

a) 1 -( 4- izopropil- fenil)- 2- metil- propan- 2- ol

Reakcijom Grinjarovog jedinjenja, pripemljenog od 20 g (119 mmol) 4-izopropilbenzil-hlorida, sa 11.4 ml (155 mmol) acetona, dobijeno je željeno jedinjenje, kao bezbojno ulje.

Prinos: 13.0 g (57%); masena spektrometrija: [M+H]<+>= 193.

b) N- r2-( 4- izopropil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etil]- acetamid

Izvedena je Riterova reakcija sa 10.2 g (53 mmol) l-(4-izopropil-fenil)-2-metil-propan-2-ola, na način koji je opisan u primeru 9b). Reakciona smeša je izlivena u vodu sa ledom, zaalkalisano je sa rastvorom natrijum-hidroksida, pri čemu je se istaložila čvrsta supstanca. Ona je izdvojena odsisavanjem tečnosti i osušena.

Prinos: 9.90 g (80%); masena spektrometrija: [M+H]<+>= 234.

c) 2-( 4- izopropil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamin

Reakcija sa 9.80 g (42 mmol) N-[2-(4-izopropil-fenil)-l,l-dimetil-etil]-acetamida,

analogno uputstvu iz primera 9c).

Prinos: 7.00 g (71%, hidrohlorid); t.t. = 202-206 °C.

d) 6- benziloksi- 8- { 1 - hidroksi- 2-|' 2-( 4- izopropil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilaminoj- etin - 4H-benzol"! , 41 oksazin- 3- on

U 40 ml etanola, na 50-80 °C, jedan sat je mešano 2.18 g (6.1 mmol) benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona i 1.1 g (5.8 mmol) 2-(4-izopropil-fenil)-l,l-dimetil-etilamina. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodato je 0.24 g (6.3 mmol) natrijum-borhidrida. Ostavljeno je da se meša jedan sat, razbleženo je sa 5 ml acetona pa je mešano još 30 minuta. Reakciona smeša je zakiseljena sa sonom kiselinom, dodato je 100 ml vode i 80 ml etilacetata, pa je sa amonijakom zaalkalisano. Organska faza je odvojena, osušeno je sa natrijum-sulfatom pa je uklonjen rastvarač. Ostatak je rastvoren u 20 ml etilacetata i 10 ml vode, zakiseljeno je sa konc. sonom kiselinom pa razblaženo dietiletrom. Posle dodavanja pelcera za kristalizaciju, istalože-na čvrsta supstanca je izdvojena odsisavanjem tečnosi, pa oprana. Bela čvrsta supstanca. Prinos: 1.7 g (52%, hidrohlorid); t.t. = 220-222 °C.

e) 6- hidroksi- 8-{ l- hidroksi- 2- f2-( 4- izopropil- fenil)- l. l- dimetil- etilamino1- etil}- 4H-benzo [ 1, 41oksazin- 3 - on

U metanolu je rastvoreno 1.6 g (3.0 mmol) 6-benziloksi-8-{ l-hidroksi-2-[2-(4-izopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-ona, pa je hidrogenovano sa paladijumu na ugljeniku, kao katalizatorom, pod normalnim pritiskom i na sobnoj temperaturi. Katalizator je izdvojen odsisavanjem tečnosti, rastvarač je oddestilisan, a ostatak je iskristalisan iz izopropanola. Bela čvrsta supstanca.

Prinos: l.lg (85%, hidrohlorid); t.t.= 248-250°C; masena spektrometrija: [M+H]<+>= 399.

Primer 9: 8- 12- r2- f4- etil- feniP)- 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil}- 6- hidroksi- 4H-benzo \ 1, 41 oksazin- 3 - on

a) 1 -( 4- etil- fenil)- 2- metil- propan- 2- ol

U 39 ml 3 molskog rastvora metilmagnezijum-bromida, u dietiletru, uz hlađenje u

kupatilu sa ledom, tako je dokapavano 14.8 g (90 mmol) l-(4-etil-fenil)-2-metil-propan-2-ola, rastvorenog u dietiletru, da temperature nije prelazila iznad 30 °C. Posle završenog dodavanja reakciona smeša je refluksovana 1.5 sat, pa je hidrolizovana sa 10%-nim rastvorom amonijum-hlorida. Posle odvajanja organske faze, vodena faza je ekstrahovana dietiletrom. Sjedinjene etarske faze su oprane vodom, osušene natrijum-sulfatom i uparene. Tako dobijeno ulje je dalje direktno korišćeno.

Prinos: 15.5 g (90%).

b) N- r2-( 4- etil- fenil)- l. l- dimetil- etin- acetamid

U 15.5 g (87 mmol) l-(4-etil-fenil)-2-metil-propan-2-ola, u 4.8 ml (91 mmol) acetoni-trila i 15 ml glacijalne sirćetne kiseline, u toku 15 minuta je dokapavano 6.2 ml konc. sumporne kiseline, pri čemu je temperatura porasla na 65 °C. Zatim je mešano jedan sat, razblaženo sa ledenom vodom, pa zaalkalisano sa konc. natrijum-hidroksidom. Posle daljeg mešanja u toku 30 minuta, istaložena čvrsta supstanca je izdvojena odsisavanjem tečnosti i oprana vodom. Sirovi proizvod je rastvoren u etilacetatu, osušen sa natrijum-sulfatom, pa uparen. U dobijeno ulje je dodat petroletar, pri čemu je se istaložila čvrsta supstanca, koja je odfiltrirana i osušena.

Prinos: 16.3 g (85%); t.t. = 90-92 °C.

c) 2-( 4- etil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamin

U 60 ml etilenglikola, 15 sati je uz refluks zagrevano 16.3 g (74 mmol) N-[2-(4-etil-fenil)-l,l-dimetil-etil]-acetamida i 8.0 g kalijum-hidroksida. U reakcionu smešu je dodata voda sa ledom, pa je triput ekstrahovano sa dietiletrom. Sjedinjene organske faze su oprane vodom, osušene sa natrijum-sulfatom, pa je uklonjen rastvarač. Za pripremanje hidrohlorida, sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu, pa su jedno za drugim dodati, etarski rastvor hlorovodonika i dietiletar. Istaložena čvrsta supstanca je izdvojena odsisavanjem tečnosti i osušena.

Prinos: 11.0 g (69%, hidrohlorid); t.t.= 165-167 °C.

d) 6- benziloksi- 8-{ 2-[ 2-( 4- etil- feniD- 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil} - 4H- benzo-[ l, 4] oksazin- 3- on

Željeno jedinjenje je pripremljeno analogno uputstvu iz primera 8d), od 2.14 g (6.0 mmol) 6-benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo-[l,4]oksazin-3-ona i 1.0 g (5.6 mmol) 2-(4-etil-fenil)-l,l-dimetil-etilamina. Bela čvrsta supstanca.

Prinos: 1.7 g (54%, hidrohlorid); t.t.= 210-214 °C.

e) 8-( 2- r2-( 4- etil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil} - 6- hidroksi- 4H- benzori, 41oksazin- 3- on

Hidrogenolizom 1.45 g (2.75 mmol) 6-benziloksi-8-{2-[2-(4-etil-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil}-4H-benzo-[l,4]oksazin-3-ona, prema uputstvu iz primera 8e), dobijeno je željeno jedinjenje, u obliku čvrste bele supstance.

Prinos: 1.07g (92%, hidrohlorid); t.t.=266-269°C; masena spektrometrija: [M+H]<+>=385.

Primer10: 8- 12- f2- f 4- fluor- 3- metil- fenil> 1J- dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil) - 6-

hidroksi- 4H- benzo[ 1 , 41oksazin- 3- on

a) 1 - fluor- 2- metil- 4-( 2- metil- propenil)- benzol

U 100 ml 0.5 molskog rastvora 4-fluor-3-metil-fenil-magnezijum-bromida, u THF, u

toku 30 minuta dodato je 4.7 (50 mmol) izopropilaldehida, pri čemu je temperatura porasla na 45 °C. Mešano je 30 minuta, refluksovano 1 sat, pa je onda hidrolizovano sa 10%-nim rastvorom amonijum-hlorida. Posle odvajanja organske faze ekstrahovano je sa dietiletrom. Organske faze su sjedinjene, osušene, pa uparene. Tako dobijeni alkohol rastvoren je u 100 ml toluola, dodat je 1 g monohidrata p-toluensulfonske kiseline, pa je sa odeljivačem vode tri sata zagrevano uz refluks. Reakciona smeša je izlivena u vodu, pa je sa konc. rastvorom natrijum-hidroksida zaalkalisana. Posle odvajanja organske faze, ona je oprana sa vodom, osušena sa natrijum-sulfatom, pa je rastvarač uklonjen. Frakcionom destilacijom ostatka dobijen je proizvod u obliku bezbojne tečnosti (t. klj.

80-85 °C/10mbar)

Prinos: 4.1 g (50%).

b) N-[ 2-( 4- fluor- 3- metil- fenil)- l, l- dimetil- etin- formamid

U 1.5 g (31 mmol) natrijum-cijanida, u 5 ml glacijalne sirćetne kiseline, na 5-15 °C,

dokapano je 4.9 ml konc. sumporne kiseline. Zatim je u smešu dodato 3.9 g (24 mmol) l-fluor-2-metil-4-(2-metil-propenil)-benzena, rastvorenog u 10 ml glacijalne sirćetne kiseline, pa je 1 sat mešano na 50-60 °C. Reakciona smeša je razblažena sa ledenom vodom, sa konc. rastvorom natrijum-hidroksida je zaalkalisana, pa je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organska faza je osušena sa natrijum-sulfatom pa je u vakuumu uklonjen rastvarač. Tako dobijeno bledo žuto ulje je direktno upotrebljeno za dalju reakciju. Prinos: 4.3 g (87%).

c) 2-( 4- fluor- 3- metil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamin

Uz refluks je 2 sata zagrevano, 4.3 g (20.6 mmol) N-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-l,l-dimetil-etil]-formamida, 20 ml konc. sone kiseline i 20 ml vode. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, zaalkalisana sa konc. rastvorom natrijum-hidroksida, pa ekstrahovana dihlormetanom. Organske faze su osušene sa natrijum-sulfatom pa uparene. Ostatak je rastvoren u etilacetatu, dodat je etarski rastvor hlorovodonika pa je ohlađeno. Izdvojeni kristali su izdvojeni odsisavanjem tečnosti, oprani dietiletrom i osušeni. Čvrsta bela supstanca.

Prinos: 3.9 g (87%, hidrohlorid); t.t. = 196-198 °C.

d) 6- benziloksi- 8- { 2-[ 2-( 4- fluor- 3- metil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamino]- 1 - hidroksi- etil} -

4H- benzo |" 1, 4] oksazin- 3- on

Analogno uputstvu iz primera 8d), međusobno je reagovalo, 1.10 g (3.1 mmol) benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on i 0.50 g (2.8 mmol) 2-(4-fluor-3-metil-fenil)-l,l-dimetil-etilamina, pa je u daljoj obradi dobijena bela čvrsta supstanca.

Prinos: 0.75 g (47%, hidrohlorid); t.t.= 228-230 °C.

e) 8-( 2-[ 2-( 4- fluor- 3- metil- fenil)- l, l- dimetil- etilamino]- 1- hidroksi- etill- 6- hidroksi- 4H-benzo [ 1, 4] oksazin- 3 - on

Hidrogenovanjem 0.70 g (1.4 mmol) 6-benziloksi-8-{2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil}-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona dobijeno je željeno jedinjenje, kao bela čvrsta supstanca.

Prinos: 0.5g (87%, hidrohlorid); t.t.= 278-280°C; masena spektrometrija: [M+H]<+>= 389.

Primer11: 8- 12- r2-( 4- fluor- 2- metil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil) - 6-

hidroksi- 4H- benzor 1, 41oksazin- 3- on

a) sirćetne kiseline l-( 4- fluor- 2- metil- fenil)- 2- metil- propilestar

Analogno primeru 10a), međusobno je reagovalo 500 ml 0.5 molskog rastvora 4-fluor-6-metilfenil-magnezijum-bromida i 23.2 ml (260 mmol) izopropilaldehida. Posle hidro-lize sa 10%-nim rastvorom amonijum-hlorid, vodena faza je odvojena, pa ekstrahovana sa dietiletrom. Sjedinjene organske faze su osušene sa natrijum-sulfatom, pa uparene. Tako dobijeni alkohol rastvoren je u 50 ml acetanhidrida, dodat je 1 ml konc. sumporne kiseline, pa je uz refluks tri sata mešano. Onda je reakciona smeša izlivena u vodu, meš-ana još jedan sat, pa zaalkalisana. Ekstrahovano je sa dihlormetanom, organska faza je osušena sa natrijum-sulfatom, pa je rastvarač oddestilisan. Frakcionom destilacijom ostatka dobijen je proizvod u obliku bezbojne tečnosti (t.klj. 105-110 °C/8 mbar).

Prinos 29.0 g (52%).

b) N- r2-( 4- fluor- 2- metil- fenil)- l , l- dimetil- etil]- formamid

Analogno uputstvu iz primera 10b) tretirano je 29.0 g (130 mmol) sirćetne kiseline l-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-propilestra, a daljom obradom je dobijeno žuto ulje.

Prinos: 27.0 g (99%).

c) 2-( 4- fluor- 2- metil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamin

Za pripremanje amina, 27.0 g (130 mmol) N-[2-(4-fluor-2-metil-fenil)-l,l-dimetil-etil]-formamida je tretirano kao što je opisano u uputstvu iz primera 10c). Dobijena je bela čvrsta supstanca.

Prinos: 15.5 g (55%, hidrohlorid); t.t. - 277-280 °C.

d)6- benziloksi- 8- ( 2 -\ 2 -( 4- fluor- 2- metil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamino"!- 1 - hidroksi- etil} -

6- hidroksi- 4H- benzo \ 1, 41 oksazin- 3 - on

Pripremanje analogno uputstvu iz primera 8d), od 0.95 g (2.66 mmol) benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona i 0.43 g (2.37 mmol) 2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina.

Prinos: 0.75 g (55%, hidrohlorid); t.t. = 233-236 °C.

e) 8-{ 2- r2-( 4- fluor- 2- metil- feniP)- 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil 1 - 6- hidroksi- 4H-benzofl , 4] oksazin- 3- on

Uklanjanjem benzil grupe iz 0.70 g (1.36 mmol) 6-benziloksi-8-{2-[2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-ona dobijeno je željeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.

Prinos: 0.50g (87%, hidrohlorid); t.t.=278-280°C; masena spektrometrija: [M+H]<+=>389.

Primer 12: 8-{ 2-[ 2-( 2, 4- difluor- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etilI- 6- hidroksi- 4H- benzo| T , 4] oksazin- 3- on

a) 2-( 2, 4- difluor- fenil)- 2- metil- r>ropan- 2- ol

U rastvor 500 ml, 0.25 molskog 2,4-difluorbenzil-magnezijum-bromida, u dietiletru, u

toku 20 minuta je dokapano 11.0 ml acetona, razblaženog sa 50 ml dietiletra. Zatim je 1.5 sat mešano, uz refluks, pa je onda hidrolizovano sa 10%-nim rastvorom amonijum-hlorida. Etarska faza je odvojena, oprana sa vodom, osušena sa natrijum-sulfatom pa uparena. Frakcionom destilacijom ostatka dobijen je alkohol, kao bezbojna tečnost (tklj. 70-73 °C/2 mbar). Prinos: 20.0 g (86%).

bi N- r2-( 2, 4- difluor- fenilV 1, 1 - dimetil- etill- formamid

Prema postupku opisanom u primeru 10b) izvedena je Riterova reakcija sa 20 g (110 mmol) l-(2,4-difluor-fenil)-2-metil-propan-2-ola; dobijeno žuto ulje.

Prinos: 22.0 g (94%).

c) 2-( 2, 4- difruor- feniQ- 1, 1 - dimetil- etilamin

Sa 22.0 g (100 mmol) N-[2-(2,4-difluor-fenil)-l,l-dimetil-etil]-formamida, izveden je

reakcija analogno uputstvu iz primera 10c).

Prinos: 16.0 g (72%, hidrohlorid); t.t = 201-203 °C.

d) 6- benziloksi- 8-( 2- r2-( 2, 4- difluor- fenil)- l. l- dimetil- etilamino1- l- hidroksi- etil}- 4H-benzo[ l, 4] oksazin- 3- on

Reakcija je izvedena sa 0.89 g (2.49 mmol) benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo-[l,4]oksazin-3-ona i 0.40 g (2.16 mmol) 2-(2,4-difluor-fenil)-l,l-dimetil-etilamina, na način koji je opisan u primeru 8d).

Prinos: 0.80 g (62%, hidrohlorid); t.t = 245-247 °C.

e) 8-( 2- f2-( 2, 4- difluor- fenil)- l, 1- dimetil- etilamino]- 1 - hidroksi- etil]- 6- hidroksi- 4H- benzof l, 41oksazin- 3- on

Hidrogenolizom 0.70 g (1.35 mmol) 6-benziloksi-8-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil}-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona, dobijeno je željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.

Prinos: 0.48g (83%, hidrohlorid); t.t.= 279-280°C; masena spektrometrija [M+H]<+>=393.

Primer 13:8- 12-\ 2 -( 3 , 5- difluor- fenilV 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etilI - 6- hidroksi- 4H- benzor 1. 41oksazin- 3- on

a) l-( 3, 5- difluor- feniD- 2- metil- propan- 2- ol

Željeno jedinjenje je dobijeno reakcijom Grinjarovog jedinjenja, pripremljenog od 25.0

g (121 mmol) 3,5-difluorbenzilbromida, sa 12.6 ml (171 mmol) acetona; žuto ulje. Prinos: 13.5 g (60%).

b) 2-( 3, 5- difluor- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamin

Riterova reakcija 5.5 g (29.5 mmol) l-(3,5-difluor-fenil)-2-metil-propan-2-ola i 1.8 g

natrijum-cijanida, dala je 7.0 g formamida, koji je, radi otcepljivanja formil grupe, tretiran sa sonom kiselinom; dobijeno je bledo žuto ulje.

Prinos: 4.6 g (75%).

c) 6- benziloksi- 8-{ 2-[ 2-( 3, 5- difluor- fenil)- l, l- dimetil- etilaminol- l- hidroksi- etil}- 4H-benzo [ 1, 41 oksazin- 3 - on

Pripremljen na uobičajeni način, od 1.73 g (4.84 mmol) benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona i 0.80 g (4.32 mmol) 2-(3,5-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina.

Prinos: 1.50 g (58%, hidrohlorid); t.t.= 240-244 °C.

d) 8-{ 2-[ 2-( 3, 5- difluor- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil}- 6- hidroksi- 4H- benzo[ l, 41oksazin- 3- on

Hidrogenolizom 1.30 g (2.43 mmol) 6-benziloksi-8-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil}-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona, dobijeno je željeno jedinjenje, kao bela čvrsta supstanca.

Prinos: 0.90g (86%, hidrohlorid); t.t.= 150-158°C; masena spektrometrija [M+H]<+>=393.

Primer 14: 8- i2- r2-( 4- etoksi- fenilV 1, 1 - dimetil- etilamino]- 1 - hidroksi- etilI- 6- hidroksi-4H- benzo [" 1. 4] oksazin- 3 - on

a) [ 2-( 4- etoksi- fenil)- l, l- dimetil- etil]- kabaminske kiseline benzilestar

Na 90-100 °C, u toku 10 sati, mešano je 15.0 g (50 mmol) [2-(4-hidroksi-fenil)-l,l-dimetil-etil]-kabaminske kiseline benzilestra sa 7.5 ml (92 mmol) etiljodida i 21 g (150 mmol) kalijum-karbonata. U reakcionu smešu je dodat etilacetat, dvaput je oprano sa vodom pa osušeno sa natrijum-sulfatom. Pošto je oddestilisan rastvarač ostalo je žuto ulje (150 g, 92%), koje je dalje direktno upotrebljeno.

b) 2-( 4- etoksi- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamin

U rastvor 15.0 g (49 mmol) [2-(4-etoksi-fenil)-l,l-dimetil-etil]-kabaminske kiseline

benzilestra, u 100 ml glacijalne sitćetne kiseline, dodato je 2 g paladijuma na uglju (10%-ni), pa je onda hidrogenovano, pri 5 bara, na 40 do 50 °C. Katalizator je odfiltriran pa je iz filtrata uklonjen rastvarač. Ostatak je rastvoren u malo vode, zaalkalisan sa konc. rastvorom natrijum-hidroksida pa je ekstrahovano sa etilacetatom. Organska faza je oprana sa vodom, osušena sa natrijum-sulfatom pa uparena. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu, pa je zakiseljeno sa etarskim rastvorom hlorovodonika.

Prinos: 8.8 g (84%, hidrohlorid); t.t.= 198-200 °C.

c ) 6- benziloksi- 8- ( 2- r2-( 4- etoksi- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamino]- 1 - hidroksi- etilI - 4H- benzof 1, 4] oksazin- 3- on

U 40 ml etanola, jedan sat su na 50-80 °C, mešani, 2.14 g (6.0 mmol) 6-benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona i 1.0 g (5.2 mmol) 2-(4-etoksi-fenil)-l,l-dimetil-etlamina. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je 0.23 g (6.0 mmol) natrij um-borhidri da pa je ostavljeno da se još jedan sat meša. U reakcionu smešu je dodato 5 ml acetona, mešano je 30 minuta, zakiseljeno je sa glacijalnom sirćetnom kiselinom i upareno. Ostatak je rastvoren u vodi i etilacetatu pa je zaalkalisano. Organska faza je odvojena, oprana sa vodom, osušena sa natrijum-sulfatom, pa je pod vakuumom uklonjen rastvarač. Ostatak je ponovo rastvoren u etilacetatu i vodi, dodata je konc. sona kiselina, pa je razblaženo dietiletrom. Istaložena čvrsta supstanca je odsisana i oprana dietiletrom; dobijena je bela čvrsta supstanca.

Prinos: 2.0 g (61%, hidrohlorid); t.t.= 214-216 °C.

d) 8-{ 2-[ 2-( 4- etoksi- fenil)- l, l- dimetil- etilamino]- 1- hidroksi- etil}- 6- hidroksi- 4H- benzo-[ l, 4] oksazin- 3- on

U 80 ml metanola, 1.5 g (2.8 mmol) 6-benziloksi-8-{2-[2-(4-etoksi-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil}-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona je hidrogenovan sa 250 mg paladijuma na uglju (10%-ni), kao katalizatora, na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku. Zatim je katalizator izdvojen odsisavanjem tečnosti, a filtrat uparen. Ostatak je uz zagrevanje rastvoren u 5 ml etanola, uparen, pa razblažen etilacetatom. Istaložena čvrsta supstanca je odfiltrirana i oprana; dobijena je bela čvrsta supstanca.

Prinos: l.Og (83%, hidrohlorid); t.t.= 232-235°C; masena spektrometrija [M+H]<+>=401.

Primer15: 8- 12-[ 2-( 3, 5- dimetil- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil}- 6- hidroksi- 4H- benzor 1, 41oksazin- 3- on

a) l-( 3. 5- dimetil- fenil)- 2- metil- propan- 2- ol

Dobijen reakcijom (3,5-dimetil-fenil)-sirćetne kiseline etilestra sa metilmagnezijum-bromidom.

b) 2- 0. 5- dimetil- fenil)- l J- dimetil- etilamin

Riterovom reakcijom, 6.00 g (34 mmol) l-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propan-2-ola sa

2.00 g (41 mmol) natrijum-cijanida, dobijeno je 2.40 g 2-(3,5-dimetil-fenil)-l,l-dimetil-etilformamida (35% prinos). Radi oslobađanja amina, formamid (2.40 g, 11.7 mmol) je tretiran sa sonom kiselinom. Izvođenje reakcije i dalja obrada vršeni su analogno uputstvu iz primera 10c); dobijeno ulje.

Prinos: 1.70g (82%, hidrohlorid); masena spektrometrija [M+H]<+=>178.

c) 6- benziloksi- 8-{ 2- F2-( 3, 5- dimetil- fenil)- l, l - dimetil- etilaminol- 1- hidroksi- etil }- 4H-benzof 1, 41oksazin- 3- on

Pripremljeno analogno uputstvu iz primera 8d), od 1.47 g (4.1 mmol) 6-benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona i 0.65 g (3.7 mmol) 2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina.

Prinos: l.lg (51%, hidrohlorid); t.t. = 220-222 °C.

d) 8- 1 2 -\ 2 -( 3 , 5- dimetil- fenil)- 1. 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil} - 6- hidroksi- 4H-benzofl , 4] oksazin- 3- on

Željeno jedinjenje je dobijeno hidrogenolizom 0.90 g (1.71 mmol) 6-benziloksi-8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-ona, pa prekristalisavanjem sirovog proizvoda iz izopropanola; bela čvrsta supstanca,

Prinos: 0.50g (69%, hidrohlorid); t.t.=235-238°C; masena spektrometrija: [M+H]<+=>385.

Primer 16:4- f 4 - \ 2- r2- hidroksi- 2-( 6- hidroksi- 3- okso- 3. 4- dihidro- 2H- benzor 1. 41-

oksazin- 8- il)- etilamino]- 2- metil- propill- fenoksi)- buterna kiselina

a) 4-[ 4-( 2- amino- 2- metil- propil)- fenoksij- buterne kiseline etilestar

Na 120 °C, 13 sati je zagrevano, 4.5 g (15.0 mmol) [2-(4-hidroksi-fenil)-l,l-dimetil-etil]-karbaminske kiseline benzilestra, 2.3 ml (16.0 mmol) 4-brombuterne kiseline etilestra, 2.3 g (16.6 mmol) kalijum-karbonata i 0.3 g (1.8 mmol) kalijum-jodida, u 20 ml dimetilformamida. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom pa zatim, jedno za drugim, prana vodom, rastvorom natrijum-hidroksida pa vodom. Organska faza je osušena natrijum-sulfatom i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografski (eluent: cikloheksan/etilacetat = 9:1). Izdvojeno je 5.0 g žutog ulja, koje je rastvoreno u 50 ml sirćetne kiseline, pa je sa 1.0 g paladijuma na uglju, kao katalizatora, hidrogenovano na 40 °C, pod pritiskom od 3 bara. Katalizator je odfiltriran pa je iz filtrata uklonjen rastvarač. Ostatak je rastvoren u dietiletru pa je dodat etarski rastvor hlorovodonika. Istaložena čvrsta supstanca je izdvojena odsisavanjem tečnosti pa osušena.

Prinos: 2.9 g (66%, u dva stupnja, hidrohlorid); t.t. = 103-105 °C.

b) 4-( 4-{ 2-|" 2-( 6- benziloksi- 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzori, 4] oksazin- 8- il)- 2- hidroksi-

etilamino1- 2- metil- propil}- fenoksi)- buterne kiseline etilestar

Na način kao stoje opisano u primeru 8d), reagovali su, 1.20 g (3.36 mmol) benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona i 0.90 g (3.22 mmol) 4-[4-(2-amino-2-metil-propil)-fenoksi]-buterne kiseline etilestra. Sirovi proizvod je rastvoren u 10 ml etilacetata i 10 ml vode, pa je uz mešanje dodata oksalna kiselina.

Rastvor je razblažen sa dietiletrom a istaložena čvrsta supstanca je izdvojena odsisavanjem tečnosti, pa je oprana dietiletrom.

Prinos: 1.20 g (54%, oksalat); t.t. = 223-227 °C.

c) 4-( 4-{ 2-[ 2-( 6- benziloksi- 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ l, 4"| oksazin- 8- il)- 2- hidroksi-

etilaminol- 2- metil- propil}- fenoksi)- buterne kiseline etilestar

U rastvor 1.00 g (1.73 mmol) 4-(4-{2-[2-(6-benziloksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oksazin-8-il)-2-hidroksi-etilamino]-2-metil-propil}-fenoksi)-buterne kiseline etilestra, u 25 ml metanola, dodato je 2.5 ml IM rastvora natrijum-hidroksida, 30 minuta je refluksovano, pa je onda neutralisano sa IM sonom kiselinom. Rastvor je uparen a preostalo ulje je uz zagrevanje rastvoreno u 5 ml n-butanola. Posle dodavanja pelcera za kristalizaciju istaložila je se čvrsta supstanca, koja je odvojena odsisavanjem, i oprana acetonom i dietiletrom.

Prinos: 0.75 g (79%); t.t. = 216-218 °C.

d) 4-( 4-{ 2- r2- hidroksi- 2- f6- hidroksi- 3- okso- 3. 4- dihidro- 2H- benzon, 41oksazin- 8- il)-etila- minol- 2- metil- propil|- fenoksi)- buterna kiselina

U 25 ml metanola i 2 ml sirćetne kiseline rastvoreno je 0.70 g (1.28 mmol) 4-(4-{2-[2-(6-benziloksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-8-il)-2-hidroksi-etilamino]-2-metil-propil}-fenoksi)-buterne kiseline, pa je u prisustvu 150 mg paladijuma na uglju (10%-ni) hidrogenovano na sobnoj temperaturi, pod normalnim pritiskom. Katalizator je odvojen filtriranjem pa je iz filtrata uklonjen rastvarač. Proizvod je dobijen kristali-zacijom iz smeše metanol/aceton.

Prinos: 0.40g (68%); t.t.= 201-204 °C; masena spektrometrija: [M+H]+ = 459.

Primer 17: 8-{ 2- r2-( 3, 4- difluor- fenil)- l, 1- dimetil- etilaminol- l- hidroksi- etill- 6- hidroksi- 4H- benzor 1, 41oksazin- 3- on

a) 1 - f3. 4- difluor- fenil)- 2- metil- propan- 2- ol

Od 23.0 g (111 mmol) 3.4-difluorbenzilbromida pripremljen je Grinjarov reagens sa

kojim je zatim reagovalo 11.6 ml (158 mmol) acetona; dobijeno bledo žuto ulje.

Prinos: 9.7 g (47%); Rf-vrednost: 0.55 (etilacetat/petroletar = 1:3).

b) N- r2-(, 3. 4- difluor- fenil)- 1, 1 - dimetil- etill- formamid

Željeno jedinjenje je dobijeno Riterovom reakcijom, sa 4.0 g (21.5 mmol) l-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-propan-2-ola; bledo žuto ulje.

Prinos: 4.0 g (87%); masena spektrometrija: [M+H]<+>= 214.

c) 2-( 3, 4- difluor- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamin

U etanolu je rastvoreno 4.00 g (18.5 mmol) N-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida, dodata je konc. sona kiselina pa je tokom noći refluksovano. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, zaalkalisan sa natrijum-hidroksidom, pa ekstrahovan sa terc.-butilmetiletrom. Organske faze su oprane vodom, osušene sa natrijum-sulfatom pa uparene; žuto ulje.

Prinos: 3.2 g (92%); masena spektrometrija: [M+H]+ = 186.

d) 8- 12- r2-( 3. 4- difluor- fenil)- 1. 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil} - 6- hidroksi- 4H-benzof 1, 4] oksazin- 3- on

Na sobnoj temperaturi, 30 minuta, u 5 ml tetrahidrofurana, mešano je 357 mg (1 mmol) 6-benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona i 185 mg (1 mmol) 2-(3,4-difluor-fenil)-l,l-dimetil-etilamina. Ohlađeno je na 0 °C pa je dokapan, pod atmosferom argona, 1.5 ml 2 molskog rastvora litijum-borhidrida, u tetrahidrofura-nu. Na sobnoj temperaturi mešano je 30 min, dodato je 10 ml dihlormetana i 3 ml vode, mešano je još jedan sat pa je onda profiltrirano preko Extrelut<®->a. Iz eluata u kome je bio etanolamin uklonjen je rastvarač. Ostatak je rastvoren u metanolu pa je hidrogenovan na sobnoj temperaturi, pod 2.5 bara, sa paladijumom na uglju (10%-ni), kao katalizatorom. Zatim je katalizator uklonjen a sirovi proizvod je hromatografski prečišćen; dobijena je bela čvrsta supstanca.

Prinos: 31 mg (6%, trifluoroetilacetat); masena spektrometrija: [M+H]<+>= 393.

Primer 18:8- 1 2- r2-( 2- hlor- 4- lfuor- fenilV 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil 1 - 6-

hidroksi- 4H- benzo|" 1, 41oksazin- 3- on

a) 1 -( 2- hlor- 4- fluor- fenil)- 2- metil- propan- 2- ol

Pripremljeno analogno uputstvu iz primera 8a), od 20 g (97 mmol) (2-hlor-4-fluor-fenil)-sirćetne kiseline metilestra i 98 ml 3 molskog rastvora metilmagnezijum-bromida.

b) N-[ 2-( 2- hlor- 4- fluor- fenil)- 1. 1 - dimetil- etil]- formamid

Prema uputstvu opisanom u primeru 10b), tretirano je 7.5 g (37 mmol) l-(2-hlor-4-fluor-fenil)-2-metil-propan-2-ola. Tako dobijeno ulje je, radi daljeg prečišćavanja, hro-matografisano na kratkoj koloni silikagela (petroletar/etilacetat = 9:1); dobijeno je ulje. Prinos: 7.4 g (87%); masena spektrometrija: [M+H]<+>= 230/232.

c) 2-( 2- hlor- 4- fluor- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilamin

Kao prema uputstvu u primeru 17c) tretirano je 7.4 g (32 mmol) N-[2-(2-hlor-4-fluor-fenil)-l,l-dimetil-etil]-formamida. Dobijeno braonulje.

Prinos: 5.14 g (79%); masena spektrometrija: [M+H]<+=>202/204.

d) 8- 12- r2- r2- hlor- 4- fluor- fenil)- 1, 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil} - 6- hidroksi- 4H-benzofl. 41oksazin- 3- on

Analogno uputstvu u primeru lOd), 357 mg (1 mmol) 6-benziloksi-8-(2-etoksi-2-hidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona i 202 mg (1 mmol) 2-(2-hlor-4-fluor-fenil)-l,l-dimetil-etilamina, tretirano je sa litijum-borhidridom. Radi uklanjanja benzil grupe, iz tako dobijenog etanolamina, on je rastvoren u 3 ml dihlormetana i ohlađen na -78 °C. Na toj temperaturi dokapano je 2 ml 1 moiskog rastvora bortribromida, u dihlormetanu, pa je ostavljeno da se polako zagreje na sobnu temperaturu. U reakcionu smešu je dodato 10 ml dihlormetana i 3 ml vode pa je filtrirano preko Extrelut<®->a. Iz eluata je uklonjen rastvarač pa je ostatak prečišćen hromatografski; dobijena bela čvrsta supstanca.

Prinos: 70 mg (13%, trifluoroetilacetat); masena spektrometrija: [M+H]<+>= 409/11.

Primer 19: 8- 12- f2- f4- hlor- fenilV 1. 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etil}- 6- hidroksi- 4H-benzof 1, 4] oksazin- 3- on

U rastvor 300 mg (0.91 mmol) 6-benziloksi-8-(2,2-dihidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]-oksazin-3-ona i 200 mg (1.09 mmol) 2-(4-hlor-fenil)-l,l-dimetil-etilamina, u 3 ml etanola, dodato je molekulsko sito pa je 90 minuta mešano na 80 °C. Ostavljeno je da se ohladi na sobnu temperaturu, u to je dodato 35 mg (0.91 mmol) natrijum-boThidrida, pa je mešano 1 sat. Zatim je u reakcionu smešu dodat rastvor natrijum-hidrogenkarbonata, pa je ekstrahovano sa etilacetatom. Iz sjedinjenih organskih faza je uklonjen rastvarač pa je ostatak hiomatografisan (eluent: heksan/etilacetat/metanol), pri čemu je moglo da se dobije 305 mg etanolamina. On je rastvoren u 3 ml dihlormetana, pa je pod atmosferom argona ohlađeno na -78 °C. U to je dokapano 3 ml 1 moiskog rastvora bortribromida, u dihlormetanu, pa je jedan sat mešano na -78 °C i 20 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je na -78 °C dokapano 3 ml konc. rastvora amonijaka, pa je 5 minuta mešano. U reakcionu smešu je dodat rastvor amonijum-hlorida pa je ekstrahovano sa etilacetatom. Sjedinjene organske faze su uparene, a ostatak je radi daljeg prečišćavanja hromatografisan (silikagel; eluent: dihlormetan/metanol + 1% amonijak). Dobijena čvrsta supstanca bež boje.

Prinos: 93 mg (26%); masena spektrometrija: [M+H]<+>= 391.

Primer 20:8-{ 2-(" 2-( 4- brom- fenil)- l , 1- dimetil- etilaminol- 1- hidroksi- etiU- 6- hidroksi-4H- benzo[ l , 4] oksazin- 3- on

Pripremanje etanolamina i uklanjanje benzil grupe vršeno je na način opisan u primeru 19, sa 300 mg (0.91 mmol) 6-benziloksi-8-(2,2-dihidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]-oksazin-3-ona i 250 mg (1.09 mmol) 2-(4-brom-fenil)-l,l-dimetil-etilamina. Dobijena čvrsta supstanca bež boje.

Prinos: 54 mg (14%); masena spektrometrija: [M+H]<+>= 435, 437.

Primer 21:8- 12- f2-( 4- fluor- feniD- 1. 1 - dimetil- etilaminol- 1 - hidroksi- etili - 6- hidroksi-4H- benzof 1, 4] oksazin- 3- on

U 3 ml etanola rastvoreno je 300 mg (0.91 mmol) 6-benziloksi-8-(2,2-dihidroksi-acetil)-4H-benzo[l,4]-oksazin-3-ona i 183 mg (1.09 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-l,l-dimetil-etilamina. Dodato je molekulsko sito pa je 90 minuta mešano na 80 °C. Posle hlađemja na sobnu temperaturu, u to je dodato 35 mg (0.91 mmol) natrijum-borhidrida. Mešano je 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim je u reakcionu smešu dodat rastvor natrij um - hidrogenkarbonata, pa je ekstrahovano sa etilacetatom. Sjedinjene organske faza su uparene i ostatak je hromatografisan (eluent: heksan/etilacetat/metanol). Tako dobijeni etanolamin (223 mg) je, radi uklanjanja benzil grupe, rastvoren u metanolu, pa je sa 150 mg paladijum-hidroksida, kao katalizatora, hidrogenovan na sobnoj tempe-raturi pod normalnim pritiskom. Katalizator je uklonjen filtriranjem preko Celite<®->a, iz filtrata je uklonjen rastvarač, pa je ostatak hromatografisan (silikagel; eluent: dihlormetan/metanol). Dobijena čvrsta supstanca bež boje.

Prinos: 76 mg (22%); masena spektrometrija: [M+H]<+>= 375.

Analogno prethodno opisanim primerima sinteza mogu se dalje dobiti, sledeća jedinjenja, na osnovu pronalaska, formule 1: Primer 22: 8-{2-[2-(4-fluor-3-metoksi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on;

Primer 23: 8-{2-[2-(4-fluor-2,6-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3 -on;

Primer 24: 8- {2-[2-(4-hlor-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on;

Primer 25: 8-{2-[2-(4-hlor-3-lfuor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on;

Primer26: 8-{2-[2-(4-hlor-2-fluor-feni^ roksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on;

Primer 27: 8-{2-[2-(3-hlor-4-lfuor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on;

Primer 28: 8- {2- [2-(2,6-difluor-4-metoksi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil } -6-hidroksi-4H-benzo [ 1,4] oksazin-3 -on;

Primer 29: 8-{2-[2-(2,5-difluor-4-metoksi-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-l-hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo [ 1,4]oksazin-3 -on;

Primer 30: 8-{2-[2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on;

Primer 31: 8-(2-[2-(3,5-dihlor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[l ,4]oksazin-3-on;

Primer 32: 8-{2-[2-(4-hlor-3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on;

Primer 33: 8-{2-[2-(3,4,5-trifluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[ 1,4]oksazin-3-on;

Primer 34: 8-{2-[2-(3-metil-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on;

Primer 35: 8-{2-[2-(3,4-dihlor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[l ,4]oksazin-3-on.

Jedinjenja opšte formule 1 mogu sama ili u kombinaciji sa drugim delotvornim supstancama, na osnovu pronalaska, formule 1, da se primene na osnovu pronalaska. U datom slučaju, jedinjenja opšte formule 1_ mogu takođe da se upotrebe u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama.

Pritom su naročito u pitanju antiholinergici, u datom slučaju drugi betamimetici, antialergici, PDE IV-inhibitori, PAF-antagonisti, leukotrien-antagonisti i kortikosteroidi, kao i kombinacije takvih delotvornih supstanci.

Kao prvenstvene primere antiholinergika treba pomenuti ipratropijum-, oksitropijum- i tiotropijum-soli. Kombinacije lekova koje pored jedinjenja, na osnovu pronalaska, formule 1, sadrže prethodno navedene soli, prvenstveno sadrže takve soli ipratropijuma, oksitropijuma ili tiotropijuma, u kojima je anjon odabran iz grupe koju čine, hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-toluolsulfonat, u datom slučaju, u obliku svojih solvata ili hidrata.

U okviru ovog pronalaska, pod kortikosteroidima, koji u datom slučaju mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjem formule 1, podrazumevaju se jedinjenja koja su odabrana iz grupe koju čine, flunizolid, beklometazon, triamcinolon, budezonid, flutikazon, mometazon, ciklezonid, rofleponid i deksametazon. U datom slučaju, u okviru ove patentne prijave, umesto oznake kortikosteroidi koristi se samo i oznaka steroidi. Citiranje steroida, obuhvata u okviru ovog pronalaska, i navođenje soli ili derivata, koji se mogu dobiti od steroida. Kao moguće soli ili derivati, biće na primer navedeni: natrij umove soli, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati ili furoati. U datom slučaju, kortikosteroidi mogu biti takođe i u obliku svojih hidrata.

U okviru ovog pronalaska, pod dopamin-agonistima, koji u datom slučaju mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjem formule 1, podrazumevaju se jedinjenja koja su odabrana iz grupe koju čine, bromokriptin, kabergolin, alfa-dihidroergokriptin, Lizurid, pergolid, pramipeksol, roksindol, ropinirol, talipeksol, tergurid i viozan. Citiranje prehodno pomenutih dopamin-agonista, obuhvata u okviru ovog pronalaska, navođenje i njihovih, u datom slučaju, postojećih farmakološki podnošljivih adicionih soli sa kiselinom, a u datom slučaju njihovih hidrata. Pod fiziološki podnošljivim adicionim solima sa kiselinom, koje se mogu dobiti od prethodno navedenih dopamin-agonista, podrazumevaju se na primer farmaceutski podnošljive soli koje su odabrane među solima, sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiselina, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline.

Kao primeri antialergika, koji na osnovu pronalaska, mogu da dođu u obzir kao kombinacija sa jedinjenjem, formule 1, mogu se pomenuti epinastin, cetirizin, azelastin, feksofenadin, levokabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, klemastin, bamipin, cekshlorfeniramin, feniramin, doksilamin, hlorfenoksamin, dimen-hidrinat, difenhidramin, prometazin, ebastin, desloratidin i meklozin. Citiranje prethodno pomenutih antialergika, obuhvata u okviru ovog pronalaska, navođenje i njihovih, u datom slučaju, postojećih farmakološki podnošljivih adicionih soli sa kiselinom.

Kao primeri PDE-IV-inhibitora, koji na osnovu pronalaska, mogu da dođu u obzir kao kombinacija sa jedinjenjem, formule 1, mogu se pomenuti jedinjenja odabrana iz grupe koju čine, enprofilin, rolflumilast, ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A i AWD-12-281. Citiranje prethodno pomenutih PDE-IV-inhibitora, obuhvata u okviru ovog pronalaska, i navođenje njihovih, u datom slučaju, postojećih farmakološki podnošljivih adicionih soli sa kiselinom. Pod fiziološki podnošljivim adicionim solima sa kiselinom, koje se mogu dobiti od prethodno navedenih PDE-IV-inhibitora, podrazumevaju se na primer farmaceutski podnošljive soli koje su odabrane među solima, sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiselina, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline. Na osnovu pronalaska, u vezi sa tim, prednost imaju soli odabrane iz grupe koju čine, acetat, hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat i metansulfonat.

Pogodni oblici za primenu, jedinjenja formule 1, jesu na primer, tablete, kapsule, čepčići, rastvori, prah itd.. Udeo farmaceutski delotvornog(ih) jedinjenja trebalo bi pojedinačno da se nalazi u opsegu od 0,05 do 90 mas.-%, prvenstveno 0,1 do 50 mas.-% ukupnog sastava. Odgovarajuće tablete mogu se pripremiti, na primer, mešanjem jedne ili više delotvornih supstanci, sa poznatim pomoćnim sredstvima, na primer inertnim razblaživačima, kao kalcijum-karbonat, kalcijum-fosfat ili mlečni šećer, dezintegratorima, kao kukuruzni škrob ili alginska kiselina, vezivima, kao škrob ili želatin, sredstvima koja olakšavaju presovanje, kao magnezijum-stearat ili talk, i/ili sredstvima za postizanje depo-efekta, kao karboksimetilceluloza, ftalat acetatceluloze ili polivinilacetat. Tablete mogu takođe da se sastoje od više slojeva.

Dražeje mogu tako da se pripreme prevlačenjem jezgra, pripremljenog analogno

tabletama, sa uobičajenim sredstvima za prevlačenje dražeja, na primer, kolidonom ili šel-lakom, gumi arabikom, talkom, titandioksidom ili šećerom. Radi postizanja depo-efekta ili radi izbegavanja inkompatibilnosti, jezgro takođe može da se sastoji od više slojeva. Tako isto, može i omotač dražeja, radi postizanja depo-efekta, da se sastoji od više slojeva, pri čemu se mogu upotrebiti gore, za tablete, pomenuta pomoćna sredstva. "Sokovi" (zaslađeni rastvori koji se piju) delotvorne supstance, odnosno kombinacija delotvornih supstanci, mogu dodatno da sadrže još i zaslađivač, kao saharin, ciklamat, glicerin ili šećer, kao i neko sredstvo za poboljšavanje ukusa, npr. aromatsku supstancu, kao vanilin ili ekstrakt pomorandže. Osim toga, oni mogu da sadrže sredstva koja potpomažu suspendovanje ili sredstva za zgušnjavanje, kao natrijum-karboksimetilceluloza, sredstvo za kvašenje, na primer, proizvod kondenzacije masnih alkohola sa etilenoksidom, ili konzervanse, kao p-hidroksibenzoat.

Rastvori se mogu pripremiti na uobičajeni način, npr. dodavanjem izotonanta, konzervansa, kao p-hidroksibenzoat, ili stabilizatora, kao alkalne soli etilendiamin-tetrasirćetne kiseline, u datom slučaju, uz upotrebu emulgatora i/ili sredstava za dispergovanje, pri čemu, na primer, pri upotrebi vode kao razblaživača, u datom slučaju, može da se unese organski rastvarač, kao sredstvo koja učestvuje u rastvaranju, odn. sredstvo koje pomaže rastvaranje, pa se sa njima pune injekcione boce ili ampule, ili infuzione boce.

Kapsule koje sadrže jednu ili više delotvornih supstsnaci, odnosno kombinacija delotvornih supstanci, mogu na primer da se pripreme tako što se delotvorne supstance pomešaju sa nosačima, kao mlečni šećer ili sorbit, pa se time pune želatinske kapsule. Pogodni čepčići mogu, na primer, da se pripreme mešanjem sa za to predviđenim nosačima, kao što su neutralne masnoće ili polietilenglikol, odnosno njihovi derivati. Kao pomoćna sredstva mogu se pomenuti, na primer, voda, farmaceutski neškodljivi organski rastvarači, kao parafini (npr. naftne frakcije), ulja biljnog porekla (npr. ulje kikirikija ili sušama), mono- ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerin), nosa-či kao npr. prahovi prirodnih minerala (npr. kaolin, glina, talk, kreda), prahovi sintetič-kih neorganskih materijala (npr. veoma dispergovana silicijumova kiselina i silikati), šećer (npr. trščani, mlečni ili grožđani šećer), emulgatori (npr. lignin, sulfatni otpadni lugovi, metilceluloza, škrobovi ili polivinilpirolidon), sredstva koja olakšavaju presovanje ili tečljivost (npr. magnezijum-stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum-laurilsulfat).

Za oralnu primenu, razume se da tablet mogu, osim navedenih nosača, da sadrže dodatke, kao npr. natrijum-citrat, kalcijum-karbonat i dikalcijum-fosfat, zajedno sa različitim dodatnim supstancama, kao škrob, prvenstveno škrob od krompira, želatin i slično. Osim toga, za tabletiranje se uporedo mogu dodavati sredstva koja olakšavaju presovanje, kao magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat i talk. U slučaju vodenih suspenzija, mogu se uz delotvorne supstance, pored gorenavedenih pomoćnih supstanci, dodavati i različita sredstva za poboljšavanje ukusa ili boje.

Pri upotrebi, na osnovu pronalaska, jedinjenja formule 1, u terapiji COPD-a, posebnu prednost ima primena inhalacionih oblika leka, odn. farmaceutskih formulacija. Kao oblici leka koji mogu da se inhaliraju u obzir dolaze inhalacioni prahovi, dozirni aerosolovi koji sadrže potisni gas ili inhalacioni rastvori bez potisnog gasa. U okviru ovog pronalaska, nazivom inhalacioni rastvori bez potisnog gasa obuhvaćeni su takođe i koncentrati, ili sterilni inhalacioni rastvori gotovi za upotrebu. U okviru ovog pronalaska, oblici leka koji se koriste detaljno su opisani u sledećem delu opisa.

Na osnovu pronalaska, inhalacioni prahovi koji se koriste, mogu da sadrže delotvornu supstancu 1, samu ili u smeši sa pogodnim fiziološki neškodljivim dodacima.

Kada sadrže delotvornu supstancu 1 u smeši sa fiziološki neškodljivim pomoćnim supstancama, za pripremanje takvih inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, mogu da se upotrebe sledeći fiziološki neškodljivi dodaci: monosaharidi (npr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo- ili polisaharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat) ili međusobne mešavine ovih pomoćnih supstanci. Za primenu prvenstveno odgovaraju mono- ili disaharidi, pri čemu prednost naročito ima upotreba laktoze ili glukoze, ali ne i isključivo, u obliku svojih hidrata. U duhu pronalaska, kao naročito pogodna jeste laktoza, a najpovoljnija je upotreba monohidrata laktoze, kao pomoćne susptance. Pomoćne supstance, za inhalacioni prah na osnovu pronalaska, imaju maksimalnu srednju veličinu čestica do 250 um, povoljno je između 10 i 150um,a naročito je povoljno između 15 i 80 um. U datom slučaju, korisno može da bude da se prethodno navedenim pomoćnim supstancama primešaju i finije frakcije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 um. Na kraju navedene, finije pomoćne supstance takođe su odabrane iz prethodno navedene grupe pomoćnih supstanci koje se dodaju. Na kraju, za pripremanje inhalacionih prahova na osnovu pronalaska, mikronizirana delotvorna supstanca 1, prvenstveno srednje veličine čestica od 0,5 do 10 um, a naročito je povoljno od 1 do 5 um, mesa se sa smešom pomoćnih supstanci. Postupci za pripremanje inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, putem mlevenja i mikroniziranja, kao i završnim mešanjem sastojaka, poznati su na osnovu stanja tehnike.

Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu da se koriste pomoću inhalatora poznatih na osnovu stanja tehnike.

Inhalacioni aerosolovi, na osnovu pronalaska, koji sadrže potisni gas, mogu da sadrže delotvornu supstancu 1, u potisnom gasu, rastvorenu ili u dispergovanom obliku. Pritom, delotvorne supstance 1 mogu da se nalaze u odvojenim oblicima leka koji se daje, ili u jedinstvenom obliku, pri čemu 1 može da sadrži ili, obe komponente rastvorene, obe dispergovane, ili pojedinačno, samo jednu komponentu rastvorenu a drugu dispergovanu.

Potisni gasovi koji se koriste za pripremanje inhalacionih aerosolova poznati su na osnovu stanja tehnike. Pogodni potisni gasovi se biraju iz grupe koju čine ugljovodonici, kao n-propan, n-butan ili izobutan i halogenovani ugljovodonici, kao fluorovani derivati metana, etana, propana, butana, ciklopropana ili ciklobutana. Prethodno navedeni potisni gasovi mogu da se upotrebe ili sami, ili u međusobnim smešama. Naročito pogodni potisni gasovi su halogenovani derivati alkana, odabrani od TG134a i TG227 i njihovih smeša.

Inhalacioni aerosolovi koji sadrže potisni gas mogu dalje da sadrže i druge sastojke, kao korastvarače, stabilizatore, površinski aktivna sredstva (tenzide), antioksidanse, sredstva koja poboljšavaju tečljivost, kao i sredstva za podešavanje pH vrednosti. Svi ovi sastojci poznati su na osnovu stanja tehnike.

Prethodno pomenuti inhalacioni aerosolovi mogu da se primene pomoću, na osnovu stanja tehnike, poznatih inhalatora (MDIs = metered dose inhalers).

Pored toga, delovorna supstanca 1, na osnovu pronalaska, može da se primeni u obliku inhalacionih rastvora ili inhalacionih suspenzija bez potisnog gasa. Kao rastvarači za to dolaze u obzir, vodeni ili alkoholni, prvenstveno etanolski rastvori. Rastvarač isključivo može da bude voda, ili smeša vode i etanola. Relativni udeo etanola u odnosu na vodu nije ograničen, ipak maksimalna granica prvenstveno je do 70 zapreminskih procenata, naročito do 60 zapreminskih procenata, a posebno je povoljno do 30 zapreminskih procenata. Ostatak zapreminskih procenata čini voda. Rastvori ili suspenzije koji sadrže 1, podešavaju se sa pogodnim kiselinama na pH-vrednost od 2 do 7, prvenstveno od 2 do 5. Za podešavanje ove pH-vrednosti mogu se upotrebiti kiseline odabrane od neorganskih ili organskih kiselina. Primeri za naročito pogodne neorganske kiseline jesu, sona kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna i/ili fosforna kiselina. Primeri za posebno pogodne organske kiseline jesu: askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Neorganske kiseline koje imaju prednost jesu, sona kiselina i sumporna kiselina. Takođe mogu da se upotrebe kiseline koje već sa nekom od delotvornih supstanci grade kiselu adicionu so. Od organskih kiselina prednost imaju askorbinska kiselina, fumarna kiselina i limunska kiselina. U datom slučaju, mogu takođe da se upotrebe i smeše pomenutih kiselina, naročito u slučaju kiselina koje pored svojih kiselih svojstava imaju i druga svojstva, npr, kao supstance koje daju ukus, antioksidansi ili stvaraoci kompleksa, kao na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina. Na osnovu pronalaska, za podešavanje pH-vrednosti naročito je pogodna sona kiselina.

U ovim formulacijama, u datom slučaju, može se odustati od dodavanja editinske kiseline (EDTA), ili jedne od njenih poznatih soli, natrijum-edetata, kao stabilizatora ili stvaraoca kompleksa. Drugi oblici rešenja sadrže ovo(va) jedinjenje(a). U jednom takvom povoljnom rešenju sadržaj natrijum-edetata iznosi, ispod 100 mg/100 ml, povoljno je ispod 50 mg/100 ml, a naročito je povoljno ispod 20 mg/100 ml. Generalno, prednost imaju takvi inhalacioni rastvori u kojima sadržaj natrijum-edetatat iznosi 0 do 10 mg/100 ml.

Inhalacionim rastvorima koji ne sadrže potisni gas mogu se dodati ko-rastvarači i/ili druga pomoćna sredstva. Prvenstveni ko-rastvarači su oni koji sadrže hidroksil grupe, ili druge polarne grupe, na primer alkoholi, naročito izopropil alkohol; glikoli, naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar; glicerol, polioksietilen alkoholi i polioksietilenestri masnih kiselina. Pod pomoćnim supstancama i dodacima podrazumeva se, u vezi sa tim, svaka farmakološki podnošljiva supstanca, koja nije delotvorna supstanca, ali se zajedno sa delotvornom(im) supstancom(ama) može formulisati u farmakološki pogodnom rastvaraču, da bi se poboljšala kvalitetna svojstva formulacije sa delotvornom supstancom. Prvenstveno, takve supstance nemaju neželjeno farmakološko dejstvo, u vezi sa propisanom terapijom, ili ono nije vredno pomena, ili je bar beznačajno. U pomoćna sredstva i dodatke ubrajaju se, npr. površinski aktivne supstance, kao npr. soja-lecitin, oleinska kiselina, sorbitanestri, kao polisorbati, polivinilpirolidon, pojedini stabilizatori, tvorci kompleksa, antioksidansi i/ili konzervansi, koji obezbeđuju ili produžavaju trajnost (upotrebljivost) gotovog leka, supstance koje daju ukus, vitamini i/ili drugi dodaci, poznati na osnovu stanja tehnike. U dodatke se ubrajaju takođe i farmakološki neškodljive soli, kao na primer natrijum-hlorida, kao izotonant.

U pomoćna sredstva koja imaju prednost ubrajaju se antioksidansi, kao na primer askorbinska kiselina, ukoliko nije već upotrebljena za podešavanje pH-vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferol i slični vitamini ili provitamini koji se nalaze u čovečjem organizmu.

Konzervansi mogu da se upotrebe da bi se formulacija zaštitila od kontaminacije i klica. Kao konzervansi pogodni su oni koji su poznati, na osnovu stanja tehnike, naročito cetilpiridinijumhlorid, benzalkonijumhlorid ili benzoeva kiselina, odn. benzoati, kao natrijum-benzoat, u koncentraciji poznatoj na osnovu stanja tehnike. Prethodno navedeni konzervansi prisutni su prvenstveno u koncentracijama od do 50 mg/100 ml, naročito je povoljno između 5 i 20 mg /100 ml.

Formulacije koje imaju prednost sadrže osim rastvarača vode i delotvorne supstance 1, samo još benzalkonijumhlorid i natrijumedetat.

Prema jednom drugom rešenju, koje ima prednost, izostavlja se natrij umedetat.

Veličina doze jedinjenja, na osnovu pronalaska, razume se da zavisi od načina upotrebe i oboljenja koje je pod terapijom. Kod inhalacione primene, jedinjenja formule 1 se odlikuju velikom efikasnošću već sa dozama u ug-opsegu. Takođe, i iznad p-g-op-sega jedinjenja formule 1 mogu se korisno koristiti. Na primer, tada doziranje može da bude i u opsegu izraženom u gramovima.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na prethodno pomenute farmaceutske formulacije, za koje je karakteristično da sadrže neko jedinjenje formule 1, kao takvo, a naročito su povoljne prethodno pomenute formulacije koje se inhalaciono primenjuju.

Sledeći primeri formulacija ilustruju ovaj pronalazak, ali se njima ipak njegov opseg ne ograničava:

Primeri farmaceutskih formulacija

Međusobno se pomešaju, fino samlevena delotvorna supstanca, mlečni šećer i deo kukurznog škroba. Smeša se proseje, zatim se navlaži rastvorom polivinilpirolidona u vodi, zamesi, vlažna granuliše, pa osuši. Granulat, ostatak kukuruznog škroba i magnezijum-stearat se proseju pa međusobno pomešaju. Smeša se presuje u tablete pogodnog oblika i veličine.

Međusobno se pomešaju, fino samlevena delotvoma supstanca, deo kukurznog škroba, mlečni šećer, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolodon, smeša se proseje, pa se sa ostatkom kukuruznog škroba i vodom zamesi, osuši, pa proseje. Zatim se dodadu natrijum-karboksimetilskrob i magnezijum-stearat, sve se pomeša, pa se smeša presuje u

tablete pogodnog oblika i veličine.

Delotvorna supstanca se rastvori u vodi, pri sopstvenom pH, ili u datom slučaju, pri pH 5,5 do 6,5, pa se doda natrijum-hlorid kao izotonant. Dobijeni rastvor se filtriranjem oslobodi pirogenih sastojaka, pa se pod aseptičnim uslovima filtratom napune ampule, koje se zatim sterilišu i zatope. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg delotvorne supstance.

Suspenzijom se napuni uobičajena aerosolna posuda, sa dozirnim ventilom. Aktiviranjem, prvenstveno se ispušta 50 u.1 suspenzije. Delotvorna supstanca može, u datom slučaju, da bude dozirana i sa većom koncentracijom (npr. 0.02 mas.%).

Ovaj rastvor može da se pripremi na uobičajeni način.

Pripremanje inhalacionog praha vrši se na uobičajeni način, mešanjem pojedinačnih sastojaka.

Claims

1.Jedinjenjaopšte formule 1, u kojoj n označava 1, R<1>označava vodonik, halogen, Ci-C4-alkil ili -O-C i-C4-alkil grupu; R označava vodonik, halogen, Ci-Gt-alkil ili -0-Ci-C4-aIkil grupu; R<3>označava Ci -C4-alkil, OH, halogen, -O-C 1 -C4-alkil, -O-C 1 -C4-alkilen-COOH ili -0-C|-C4-alkilen-CO-0-CrC4-alkil grupu, uz uslov da ako R<1>i R<2>pojedinačno označavaju orto-metil, R<3>ne može istovremeno biti OH.

2. Jedinjenja opšte formule 1, prema zahtevu 1, u kojoj n označava 1, R<1>označava vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksi grupu; R<2>označava vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksi grupu; R<3>označava Ci-C4-alkil, OH, fluor, hlor, brom, -0-C|-C4-alkil, -0-CrC4-alkilen- COOH, -0-CrC4-alkilen-CO-0-Ci-C4-alkil grupu, uz uslov da ako R i R pojedinačno označavaju orto-metil, R ne može istovremeno biti OH.

3. Jedinjenja opšte formule 1, prema zahtevu 1, u kojoj n označava 1, R<*>označava vodonik ili C]-C4-alkiI grupu; R<2>označava vodonik ili Ci-C4-alkil grupu; R<3>označava CrC4-alkil, OH, -0-Ci-C4-alkil, -0-Ci-C4-alkilen-COOH ili -0-Cr C4-alkilen-CO-0-C i -C4-alkil grupu, uz uslov da ako R<1>i R<2>pojedinačno označavaju orto-metil, R<3>ne može istovremeno biti OH.

4. Jedinjenja opšte formule1,prema zahtevu 1, u kojoj n označava 1, R<1>označava vodonik, metil ili etil grupu; R<2>označava vodonik, metil ili etil grupu; R<3>označava metil, etil, OH, metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH, -0-CH2-C0-0-metil ili -0-CH2-COO-etil grupu, uz uslov da ako R<1>i R<2>pojedinačno označavaju orto-metil, R<3>ne može istovremeno biti OH.

5. Jedinjenja opšte formulet,prema jednom od zahteva 1 do 4, u kojoj R<3>označava metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH, ili -0-CH2-COO-metil ili -0-CH2- COO-etil grupu, a R , R i n mogu imati značenja koja su data u zahtevima 8 do 11.

6. Jedinjenja opšte formule1,prema zahtevu 1, u kojoj n označava 1; R<1>označava halogen, Ci-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu; R<2>označava halogen, C|-C4-alkil ili -0-C|-C4-alkil grupu; R<3>označava halogen, C|-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu.

7. Jedinjenja opšte formule 1, prema zahtevu 6, u kojoj n označava 1; R<1>označava fluor, hlor, metil ili metoksi grupu; R<2>označava fluor, hlor, metil ili metoksi grupu; R<3>označava fluor, hlor, metil ili metoksi grupu.

8. Jedinjenja opšte formule 1, prema zahtevu 1, u kojoj n označava 1; R<1>označava vodonik; R<2>označava vodonik, fluor, hlor ili metil grupu; R<3>označava metil, etil, izo-propil, terc-butil, OH, fluor, hlor, brom, metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CHz-COOmetil, - 0-CH2-COOetil, -0-CH2-CH2-COOmetil, -0-CH2-CH2-COOetil, -0-CH2-CH2-CH2-COOmetil, -0-CH2-CH2-CH2-COOetil.

9. Jedinjenja opšte formule 1, prema zahtevu 8, u kojoj n označava 1; R<1>označava vodonik; R<2>označava vodonik, fluor, hlor ili metil grupu; R<3>označava OH, fluor, hlor, metil, metoksi, etoksi ili -0-CH2-COOH grupu.

10. Jedinjenja opšte formule1,prema zahtevu 8, u kojoj n označava 1; R<1>i R<2>označavaju vodonik; R<3>označava metil, etil, izo-propil, terc-butil, OH, fluor, hlor, brom, metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH, -0-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-CH2-CH2-COOH, -0-CH2-COO-metil, -0-CH2-COO-etil, -0-CH2-CH2-COO-metil, -0-CH2-CH2-COO-etil, -0-CH2-CH2-CH2-COO-metil, -0-CH2-CH2-CH2-COO-etil grupu.

11. Jedinjenja opšte formule 1, prema zahtevu 10, u kojoj n označava 1; R i R označavaju vodonik; R<3>označava OH, fluor, hlor, metoksi, etoksi, -0-CH2-COOH, prvenstveno OH, fluor, hlor, etoksi ili metoksi grupu.

12. Jedinjenja opšte formulet,prema zahtevu 1, u kojoj n označava 1; R<1>označava vodonik, halogen, Ci-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu; R<2>označava vodonik, halogen, Ci-C4-alkil ili -0-Ci-C4-alkil grupu; R<3>označava vodonik.

13. Jedinjenja opšte formule 1, prema zahtevu 12, u kojoj n označava 1; R<1>označava vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksi grupu; R<2>označava vodonik, fluor, hlor, metil ili metoksi grupu; R<3>označava vodonik.

14. Jedinjenje opšte formule 1, prema zahtevu 1, u kojoj jedinjenje ima sledeću strukturu:

15. Jedinjenje opšte formule 1, prema zahtevu 1, u kojoj jedinjenje ima sledeću strukturu:

16. Jedinjenje opšte formule 1, prema zahtevu 1, u kojoj jedinjenje ima sledeću strukturu:

17. Jedinjenje opšte formule 1, prema zahtevu 1, u kojoj jedinjenje ima sledeću strukturu:

18. Jedinjenje opšte formule 1, prema zahtevu 1, u kojoj jedinjenje ima sledeću strukturu:

19. Jedinjenja opšte formule l, prema jednom od zahteva 1 do 18, pri čemu jedinjenja opšte formule 1, su prisutna u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, prvenstveno u obliku jedinjenja koja su čisti enantiomeri.

20. Jedinjenja, opšte formulel,prema jednom od zahteva 1 do 18, pri čemu jedinjenja opšte formule 1, su prisutna u obliku adicionih soli sa farmakološki prihvatljivim kiselinama, kao i, u datom slučaju, u obliku solvata i/ili hidrata.

21. Upotreba jedinjenja opšte formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 20 kao farmaceutske kompozicije.

22. Upotreba jedinjenja opšte formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 21, za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje COPD-a.

23. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule l, prema jednom od zahteva 1 do 20.

24. Farmaceutska formulacija, koja može da se inhalativno primeni, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 20.

25. Farmaceutska formulacija, koja može da se inhalativno primeni, prema zahtevu 24, naznačen time, što je odabrana od inhalatornih prahova, dozirnog aerosola koji sadrži potisni gas i inhalacionih rastvora bez potisnog gasa.