UA81276C2 - Novel medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases, pharmaceutical preparation - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується застосування сполук загальної формули 1,

Н ,

І А. ; | й 1, шкій у якій залишки КВ", К2 та КЗ можуть мати зазначені у формулі винаходу та у наступному описі значення, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), а також нових сполук загальної формули їй та способу їх одержання.

Бетаміметики (р-адренергічні речовини) відомі з рівня техніки. При цьому, наприклад, можна послатися на с патент 05 4460581), у якому бетаміметики пропонуються для терапії різноманітних захворювань. о

Для медикаментозної терапії різних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, що мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається впродовж тривалого проміжку часу забезпечити підтримання в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного введення лікарського засобу. В іншому ж введення в (Се) організм діючої речовини з меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. "а

Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, що дозволяв би досягати необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарський засіб, с що розрахований для однократного прийому на день). Перевага, що пов'язана із застосуванням лікарського препарату тільки один раз на день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до регулярного прийому медикаменту в певний час доби. ее)

З врахуванням вищевикладеного, в основу даного винаходу було покладено завдання запропонувати бетаміметики, які при лікуванні ХОЗЛ проявляли б необхідну терапевтичну ефективність і відрізнялися б, крім того, тривалою дією та тим самим могли б використовуватися для одержання лікарських засобів тривалої « (пролонгованої) дії. Завдання винаходу полягає насамперед у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які 70 завдяки їх тривалій дії можна було б застосовувати для одержання призначеного для терапії ХОЗЛ лікарського - с засобу, що розрахований для однократного на добу введення в організм. Поряд з вищевказаними завданнями ц ще одне завдання винаходу полягає у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які мали б не тільки високу "» ефективність, але й високу ступінь селективності відносно ро-адренорецептора.

Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що зазначені вище завдання дозволяють вирішити сполуки загальної формули 1, (ее) , - он й юю АК 3 59 Кк -і й Ме Ме

НМ М 1 60 щ-? у якій п означає 1 або 2, в В" означає водень, С.-С.алкіл, галоген, ОН або -О-С.-Суалкіл,

В2 означає водень, С.-С.алкіл, галоген, ОН або -0-С.-С,алкіл та

ВЗ означає водень, С.-Салкіл, Он, галоген, -0-С.-Салкіл, -0-С.-Слалкілен-СООНн або -0-С.-С алкілен-СО-0О-С.-Суалкіл, що придатні для одержання лікарського засобу, який призначений для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ).

Краще застосування сполук загальної формули І, у якій п означає 1 або 2, Б означає водень, галоген або

С.-Сулалкіл, 2 означає водень, галоген або С.і-Суалкіл, та ВЗ означає водень, С.і-Слалкіл, ОН, галоген, -0-С.-С.алкіл, -0-Сі-Слалкілен-СООН або -0-С.-С/алкілен-СО-0-Сі-Слалкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. то Бажано застосування сполук загальної формули 1, у якій п означає 1 або 2, В означає водень, фтор, хлор або метил, КЕ? означає водень, фтор, хлор або метил, а ВЗ означає водень, С.-С.алкіл, ОН, фтор, хлор, бром, -0-С.-Салкіл, -0-С.-С;,алкілен-СООН, -0-С.-С,алкілен-СО-0О-С.-С,алкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.

Особливо краще застосування сполук загальної формули 1, у якій п означає 1 або 2, Б означає водень, метил або етил, БК? означає водень, метил або етил, а КЗ означає водень, метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0О-СН.-СО-О-метил або -«0О-СН.-СООетил, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.

Особливо бажано також застосування сполук загальної формули 1, у якій п означає 1 або 2, Б ! означає водень або метил, В? означає водень або метил, а ВЗ означає водень, метил, ОН, метоксигрупу, -0О-СНо-СООН або -0О-СНо-СООетил, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.

Особливо важливе значення має відповідно до винаходу застосування сполук загальної формули І, у якій п означає 1 або 2, Б" означає водень або метил, БК? означає водень або метил, а КЗ означає водень, ОН, метоксигрупу або -О-СНоО-СООН, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. с

В одному із кращих варіантів здійснення винаходу передбачається застосування сполук загальної формули Ге) 1, у яких п означає 1, а залишки в, в2та 3 можуть мати зазначені вище значення, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.

В іншому кращому варіанті здійснення винаходу пропонується застосування сполук загальної формули 1, у с яких п означає 1 або 2, КЗ означає залишок, що вибраний із групи, яка включає водень, ОН, -0О-С.-С;алкіл та -0-С1-Слалкілен-СООН, а залишки В та В? можуть мати зазначені вище значення, для одержання лікарського - засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. с

Ще в одному із кращих варіантів здійснення винаходу пропонується застосування сполук загальної формули 1, у яких п означає 2, В та В2 означають водень, а залишок ВЗ може мати зазначені вище значення, для - одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. с

У сполуках формули 1 залишки К' та К2, якщо вони не означають водень, можуть знаходитись відповідно в орто- або мета-положенні відносно бензильної "СНо"-групи. Якщо жоден із залишків В та В2 не означає водень, то бажано відповідно до винаходу застосування таких сполук формули 1, у яких обидва залишки В " та В? « знаходяться або в орто- або в мета-положенні, при цьому особливо бажано застосування таких сполук, у яких 70 обидва залишки В" та В? знаходяться в орто-положенні. У сполуках формули 1, у яких один із залишків 2! та 2 8 с не означає водень, цей залишок може знаходитись в орто- або мета-положенні відносно бензильної з» "Сно"-групи. У цьому випадку краще відповідно до винаходу насамперед застосування таких сполук формули 1, у яких залишок В! або БК, що означає не водень, знаходиться в орто-положенні.

Ще в одному варіанті здійснення даного винаходу передбачається зазначене вище застосування сполук бо 15 формули і у вигляді їх індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів.

Особливо бажано при цьому зазначене вище застосування сполук формули 1 у вигляді енантіомерночистих -й сполук, причому виняткове значення надається відповідно до винаходу застосуванню К-енантіомерів сполук т формули 1.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачається зазначене вище застосування сполук -і 20 формули 1 у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також за певних

Ф умов у вигляді сольватів і/або гідратів.

Даний винахід стосується також, як зазначалося вище, застосування пропонованих у ньому сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ при його одноразовому введенні на добу. 59 Даний винахід стосується далі способу лікування ХОЗЛ, який відрізняється тим, що одну або декілька

ГФ) зазначених вище сполук загальної формули 1 вводять в організм пацієнта в терапевтично ефективній кількості. 7 Даний винахід стосується далі способу лікування ХОЗЛ, який відрізняється тим, що одну або декілька зазначених вище сполук загальної формули 1 вводять в організм пацієнта в терапевтично ефективній кількості один раз на добу. 60 Сполуки загальної формули 1. частково відомі з рівня техніки. Щодо цього можна послатися на (патент О5 4460581). Однак цілий ряд сполук загальної формули 1 дотепер у рівні техніки не згадувався. Відповідно до цього об'єктом даного винаходу є саме такі нові сполуки формули 1а.

З урахуванням цього даний винахід стосується сполук загальної формули Та б5 він

Кк в?

Ме Ме

НМ М п р о он що 1, у якій п означає 1,

ВЕ! означає водень, галоген, С.-Салкіл або -0-С.-С,алкіл,

В? означає водень, галоген, Сі-Слалкіл або -О-С4-Сдалкіл та в3 означає С.-Салкіл, Он, галоген, -0-С.-Салкіл, -0-С.-С/лалкілен-СООН, -0-С.-С алкілен-СО-О-С,-С,алкіл, сч за умови, що якщо кожний з В та К2 означає орто-метил, ЕЗ не може одночасно являти собою ОН. о

До кращих відносяться сполуки загальної формули а, у якій п означає 1, БК " означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, К? означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ЕЗ означає С.і-Слалкіл, ОН, фтор, хлор, бром, -0О-С.4-С;алкіл, -0-С4-С,алкілен-СООН, -0-С.4-С.,алкілен-СО-О-С.-С,.алкіл, за умови, що якщо К! та В? кожний означає відповідно орто-метил, ВЗ не може одночасно являти собою ОН. іш

Кк й . не 1 Й й 2 ращими далі є сполуки загальної формули та, у якій п означає 1, К' означає водень або С.-С,алкіл, К - означає водень або С.-Слалкіл, а КЗ означає С.-Слалкіл, ОН, -О-С.4-Слалкіл, -О-С.-С.алкілен-СООН або с -0-С.-С алкілен-СО-О-С.-Слалкіл, за умови, що якщо В та К? кожний означає відповідно орто-метил, КЗ не може одночасно являти собою ОН. --

До кращих відносяться також сполуки загальної формули Та, у якій п означає 1, К означає водень, метилабо (с етил, БВ означає водень, метил або етил, а КЗ означає метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -0-сн.-СооНн, -0-СНо-СОоОметил або -О-СНо-СООетил, за умови, що якщо ЕВ та 2 кожний означає відповідно орто-метил, ВЗ не може одночасно являти собою ОН. « 20 Кращими є також сполуки загальної формули Та, у якій п означає 1, Б! означає водень або метил, В? з с означає водень або метил, а ВЗ означає метил, ОН, метоксигрупу, -О-СН.-СООН або -0О-СН.-СООетил, за й умови, що якщо В та 22 кожний означає відповідно орто-метил, ЕЗ не може одночасно являти собою ОН. "» До кращих відповідно до винаходу відносяться далі сполуки загальної формули Та, у якій Б З означає метоксигрупу, етоксигрупу, -«О-СНо-СООН, -О-СНо-СООметил або -0-СНо-СООетил, а В", В? та п можуть мати значення, зазначені вище. бо Даний винахід стосується далі сполук загальної формули їй, у якій п означає 1, БК " означає галоген, - С.-С,алкіл або -О-С.-С.алкіл, ВК? означає галоген, С.-Слалкіл або -О-С.-С.алкіл, а КЗ означає галоген, юю С.-С,алкіл або -0-С.-С.алкіл. 20 Даний винахід стосується далі сполук загальної формули та, у якій п означає 1, БК ! означає фтор, хлор,

Ше метил або метоксигрупу, В? означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а КЕ? означає фтор, хлор, метил або

Ф метоксигрупу.

Кращими згідно з даним винаходом є також сполуки загальної формули Та, у якій п означає 1, БК" означає водень, В2 означає водень, фтор, хлор або метил, а ВЗ означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0-СН.-СН.-СООН, -0-СН.-СН.-СН.-СООН, -0-СнНо-СбоОметил, -0-СнНо-СбоОетил, -0-СнНО-СНо-СООметил, о -0-СнНо-СНоО-СООетил,-0О-СН --СНО-СН.-СООметил,-0О-СН о-СНо-СНо-СООетил. о До особливо кращих відносяться далі сполуки загальної формули а, у якій п означає 1, БК означає водень,

В2 означає водень, фтор, хлор або метил, а КЗ означає ОН, фтор, хлор, метил, метоксигрупу, етоксигрупу або 60 -о-сн.-СОоОН.

Особливо кращі відповідно до винаходу також сполуки загальної формули 14, у якій п означає 1, К" означає водень, БК? означає галоген, С.і-Слалкіл або -О-С.-С.алкіл, краще фтор, хлор, метоксигрупу або метил, а ВЗ означає галоген, С.4-С.алкіл або -0-С.-С.алкіл, краще фтор, хлор, метоксигрупу або метил. 65 До кращих згідно з даним винаходом відносяться також сполуки загальної формули 1а, у якій п означає 1, В! та В? означають водень, а залишок КЕ? може мати зазначені вище значення.

Переважно далі даний винахід стосується сполук загальної формули Та, у якій п означає 1, В " та В? означають водень, а ВЗ означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0О-СН.-СН.-СООН, -0-СнН.-СнН.-СнН.-СООН, -О-СН.-СбОоОметил, -0О-СН.-СООетил, -0-СН.-СН.-СбООметил, -0-СНо-СНо-СООетил, -«0О-СНо-СНО-СН.-СООметил,-0О-СН о-СНо-СНо-СООетил.

Особливо кращими є сполуки загальної формули Та, у якій п означає 1, В" та ВК? означають водень, а КЗ означає ОН, фтор, хлор, метоксигрупу, етоксигрупу, -О-СНо-СООН, краще ОН, фтор, хлор, етоксигрупу або метоксигрупу.

Особливо кращими є сполуки загальної формули та, у якій п означає 1, Б та КЕ? означають водень, а КЗ 70 означає фтор, хлор, метоксигрупу або етоксигрупу.

Даний винахід стосується далі сполук загальної формули 1а, у якій п означає 1, КЕ" означає водень, галоген,

С.-Слалкіл або -0-С4-Слалкіл, Е? означає водень, галоген, С4-Слалкіл або -О-С4-Слалкіл, а ЕЗ означає водень.

Кращі при цьому сполуки загальної формули 14, у якій п означає 1, В! означає водень, фтор, хлор, метил або /5 метоксигрупу, В? означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ВЗ означає водень.

Даний винахід стосується далі сполук загальної формули та, у якій п означає 1, БК ! означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, В? означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ЕЗ означає водень.

У сполуках формули 1а залишки ЕЕ! та К2, якщо вони не означають водень, можуть знаходитись відповідно в орто- або мета-положенні відносно бензильної "СН."-групи. Якщо жоден із залишків ВЕ! та К2 не означає водень, то кращі відповідно до винаходу такі сполуки формули та, у яких обидва залишки КЕ" та К2 знаходяться або в орто-, або в мета-положенні, при цьому особливо кращі такі сполуки, у яких обидва залишки Б! та В? знаходяться в орто-положенні. У сполуках формули 1а, у яких один із залишків В " та В? не означає водень, цей залишок може знаходитись в орто- або мета-положенні відносно бензильної "СНо"-групи. У цьому випадку сч ов Кращі відповідно до винаходу насамперед такі сполуки формули Та, у яких залишок ВЕ" або Кк, що не означає водень, знаходиться в орто-положенні. і)

До особливо кращих відносяться далі сполуки загальної формули 1а, що вибрані із групи, яка включає б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он, б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-І(2-(4-феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, Ге зо б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-феноксіоцтова кислота)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, - 8-12-(1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, с б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он, б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, -- 8-12-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, со 8-12-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, « 8-12-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, з с 8-12-(2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,4оксазин-3-он, . 4-(4-2-(2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазин-8-іл)етиламіно|-2-метилпропіл)фе а нокси)масляну кислоту, 8-12-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он,

Го! 8-12-(2-(4-хлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 8-12-(2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, - 8-12-(2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Йоксазин-3-он, ко 8-12-(2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, -1 50 8-12-(2-(4-фтор-2,6-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3- он,

Ф 8-12-(2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 8-12-(2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 8-12-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 8-12-(2-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин- (Ф) 3-он, ка 8-12-(2-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин- 3-он, во 8-12-(2-(4-фтор-3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3- он, 8-12-(2-(3,5-дихлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(4-хлор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(3,4,5-трифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 65 8-12-(2-(3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он. та 8-12-(2-(3,4-дихлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.

Даний винахід стосується далі зазначених вище нових сполук формули та у вигляді їх індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів. Особливо кращі при цьому сполуки формули Та у вигляді енантіомерночистих сполук, причому виняткове значення надається відповідно до винаходу К-енантіомерам сполук формули 1а.

Методи розділення рацематів на відповідні енантіомери відомі з рівня техніки й аналогічним чином можуть використовуватися для одержання енантіомерночистих К-, відповідно 5-енантіомерів сполук формули Та.

Ще одним об'єктом даного винаходу є зазначені вище пропоновані в ньому сполуки формули 1а у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також за певних умов у вигляді сольватів 70 і/або гідратів.

Даний винахід стосується, як зазначалося вище, застосуванню нових сполук формули Та як лікарські засоби.

Відповідно до цього даний винахід стосується також застосування вищевказаних нових сполук формули та для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. Більш конкретно даний винахід стосується застосування вищевказаних нових сполук формули та для одержання лікарського засобу, що призначений для 7/5 Лікування ХОЗЛ при його одноразовому добовому введенні.

Даний винахід стосується далі способу лікування ХОЗЛ, який полягає в тому, що одну або декілька із числа зазначених вище нових сполук загальної формули Та вводять в організм пацієнта в терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується далі способу лікування ХОЗЛ, який полягає в тому, що одну або декілька із числа зазначених вище нових сполук загальної формули 7а вводять в організм пацієнта в терапевтично ефективній кількості один раз на добу.

Під кислотно-адитивними солями з фармакологічно прийнятними кислотами згідно з даним винаходом маються на увазі, наприклад, солі, що вибрані із групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гсгідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат і гідро-п--олуолсульфонат, краще сч ов гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат. Серед вищезгаданих кислотно-адитивних солей особливо кращі відповідно до винаходу солі хлористоводневої і) кислоти, метансульфонової кислоти, бензойної кислоти й оцтової кислоти.

Сполуки загальної формули 1 для їх передбаченого у винаході застосування за певних умов можуть використовуватися у вигляді їх індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або Ге зо рацематів. При застосуванні сполук в енантіомерночистом вигляді краще використовувати К-енантіомери.

Згідно з даним винаходом під алкільними групами маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та - нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл су або бутил. Для позначення подібних груп, тобто метилу, етилу, пропілу або ж бутилу, у деяких випадках використовуються також скорочені назви, які відповідають їм - Ме, Еї, Ргор або Ви. Якщо не зазначено інше, то --

Зв ДО поняття "пропіл" й "бутил" включений також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, со наприклад, до поняття "пропіл" включений н-пропіл й ізопропіл, а до поняття "бутил" включений ізобутил, втор-бутил і трет-бутил і т.д.

Під алкіленовими групами маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні містки із двома зв'язками та з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна назвати метилен, етилен, « н-пропілен або н-бутилен. в с Под алкілоксигрупами (або ж відповідно під -О-алкільними групами) маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, що приєднані через атом кисню. Як ;» приклад при цьому можна назвати метилокси-, етилокси-, пропілокси- або бутилоксигрупу. У деяких випадках для позначення таких груп, тобто метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилоксигрупи, використовуються дв також скорочені назви, що відповідають їм - Ме-, ЕЕ, Ргор- або Ви-. Якщо не зазначено інше, то до поняття

Го! "пропілоксигрупа" та "бутилоксигрупа" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків.

Так, наприклад, до поняття "пропілоксигрупа" включені н-пропілоксигрупа та ізопропілоксигрупа, до поняття - "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа та трет-бутилоксигрупа й т.д. У деяких ко випадках у даному описі замість позначення "алкілоксигрупа" використовується також еквівалентне йому поняття "алкоксигрупа". Відповідно з цим для позначення таких груп, як метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж ш- бутилоксигрупа, у деяких випадках використовуються еквівалентні їм поняття метокси-, етокси-, пропокси- або

Ф бутоксигрупа.

Галоген відповідно до даного винаходу являє собою фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначено інше, то фтор, хлор і бром є кращими галогенами.

Пропоновані у винаході сполуки можна одержувати аналогічно методам, що вже відомі з рівня техніки. Так, наприклад, ряд відповідних методів одержання відомий з (патенту ОЗ 4460581), що включений у даний опис як (Ф, посилання. ка Представлені нижче приклади призначені для більш докладної ілюстрації відомих з рівня техніки сполук, які відповідно до даного винаходу можуть, як несподівано було встановлено, застосовуватися для терапії ХОЗЛ. во Приклад 1: б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-гідрокси-2,6-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,оксазин-3- он б5 й НМ х

Ме Ме 70 Ме Он

Ця сполука відома з (05 44605811.

Приклад 2: 8-2-(11,1-диметил-З-фенілпропіламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он

Ме Ме с о

Ця сполука відома з (05 44605811. с зо Нижче даний винахід додатково пояснюється на прикладах синтезу пропонованих у ньому сполук. Очевидно, що такі приклади носять винятково ілюстративний характер і призначені тільки для пояснення принципів, що - лежать в основі винаходу, не обмежуючи його обсяг розглянутими в наступному описі як приклади конкретними сч варіантами його здійснення.

Приклад 3: ч б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он со й не КМ З с їз» Ме Ме

ОМе со ОН - а). 8-2-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно)|-1-гідроксіетил)-6-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он ко До розчину 3,6бг 1,1-диметил-2--4-метилоксифеніл)етиламіну в 1О0Омл етанолу додають при 7090 7,5г -1 50 гліоксальгідрату (б-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону) і залишають на 15бхв. для перемішування компонентів. Потім впродовж ЗОхв. при 10-20 додають 1г борогідриду натрію. Далі перемішують впродовж 4» 1год., домішують 1Омл ацетону та продовжують перемішування ще впродовж ЗОхв. Потім реакційну суміш розбавляють 150мл етилацетату, промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. Залишок розчиняють в 5О0мл метанолу та 100мл етилацетату та підкисляють концентрованою соляною кислотою. Після 2о додавання 100мл діетилового ефіру продукт випадає в осад. Кристали, що випали, відфільтровують, о промивають і перекристалізовують в 5Омл етанолу.

Вихід: 7г (6895, гідрохлорид), (дл 232-23496. о б). 8-2-(1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етил аміно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 6,в8г одержаної вище бензильної сполуки при кімнатній температурі та нормальному тиску гідрують в 125мМл 60 метанолу при додаванні 1г паладію на вугіллі (5956-ому). Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Після перекристалізації залишку з 5Омл ацетону та невеликій кількості води одержують тверду речовину, яку відфільтровують і промивають.

Вихід: 5,0г (8990, гідрохлорид), дл 155-160260. (К)- та (5)-енантюмери зазначеної в заголовку приклада З сполуки можна одержувати, наприклад, за бо допомогою хіральної ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії) (наприклад, колонка: Спігобіойс Т,

250х22,1мм, фірма Авіес). Як рухома фаза можна використовувати метанол з 0,0590 триетиламіну та 0,0590 оцтової кислоти. Як матеріал для колонки можна застосовувати силікагель із крупністю частинок 5мкм, з яким ковалентним зв'язком зв'язаний глікопротеїн тейкопланін. Час утримування для (К)-енантіомера становить 40,1хв, а для (З)-енантіомера - 45,9хв. За цим методом обидва енантіомери одержують у вигляді вільних основ.

Виняткове значення надається відповідно до винаходу К-енантіомеру сполуки із приклада 3.

Приклад 4: б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіноТетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 70 и Н

М он а) 8-12-(1,1-диметил-2-(4-феноксіетилацетат)етиламіно!|-1-гідроксіетил)-б6-бензилокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он

За аналогічно описаною у прикладі За) методикою з 15г гліоксальгідрату су (б-бензилокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-З-ону) та 11,8г гідрохлориду 1,1-диметил-2-(4-феноксіетилацетат)етиламіну одержують сполуку, що зазначена в заголовку. о

Вихід: 16,5г (6095 гідрохлорид), дл 212-21496, б). 8-2-(11,1-диметил-2-(4-феноксіетилацетат)етиламіно!|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 8г одержаного вище бензилового спирту розчиняють в 100мл етанолу, 100мл метанолу та 1Омл води та Ге) гідрують у присутності 1г паладію на вугіллі (590о-ому). Після поглинання розрахованої теоретично кількості водню каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Продукт, що викристалізувався при відгоні т розчинника відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають. сі

Вихід: 5,5г (8190, гідрохлорид), (дл 137-140960., (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за - з5 звичайними, відомими з рівня техніки методами розділення рацематів. (оо)

Приклад 5: б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-феноксіоцтова кислота)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он и Н - с Н

І» НМ М я Ме Ме ри о Ссоон - ю он - 11г гідрохлориду

Ф 8-12-(1,1-диметил-2-(4-феноксіетилацетат)етиламіно!|-1-гідроксіетил)-б-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону (приклад 4а)) розчиняють в 125мл метанолу та гідрують у присутності 1г паладію на вугіллі (59о-ому). Після поглинання розрахованої теоретично кількості водню каталізатор відфільтровують. До фільтрату додають 2,6бг 5Б гідроксиду натрію, розчиненого в 20мл води. Далі впродовж ЗОхв. нагрівають зі зворотним холодильником, метанол відганяють і домішують 1О0мл води, 20мл н-бутанолу та З, Умл оцтової кислоти. Тверду речовину, що (Ф) випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим ефіром. ка Вихід: 7г (87905). Перекристалізацією з 0,5-молярної соляної кислоти одержують зазначений гідрохлорид з їдл 15226. во (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 6: 8-12-(1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бевдо|1,Доксазин-3-он б5 в;

М Н е нк М

Ме Ме 70 Ме Ме вік а). 1-(6-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он)-2-(1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|етанон 7,2г гліоксальгідрату (6-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону) та З,бг 1,1-диметил-2-(2,4,6--риметилфеніл)етиламіну впродовж год. нагрівають в 1О00О0мл етанолу до 7020. Після охолодження кристали, що випали, відфільтровують і промивають етанолом та діетиловим ефіром. Вихід: 8,бг (9490), їдл 175960. б) 8-2-(1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-6-бензилокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 8,6бг одержаної за методикою ба) основи Шиффа розчиняють в 100мл етанолу та 20мл ТГФ, впродовж ЗОхв. при 10-202С змішують з 0,7г борогідриду натрію та перемішують впродовж год. Після додавання 10мл ацетону перемішування продовжують впродовж наступних ЗОхв. і потім розбавляють етилацетатом та водою. Продукт, що викристалізувався при підкисленні концентрованою соляною кислотою відфільтровують та промивають. сч 29 Вихід: 7,4г (8090, гідрохлорид), (дл 2352С (розкладання). Ге) в). 8-2-11,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 7,Аг одержаної на стадії б) бензильної сполуки при кімнатній температурі та нормальному тиску гідрують в 125мл метанолу при додаванні 1г паладію на вугіллі (590о-ому). Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат с концентрують. Продукт, що викристалізувався при додаванні ацетону відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають ацетоном і діетиловим ефіром. -

Вихід: 5г (7895, гідрохлорид), (дл 1602С (розкладання). сч (К)- та (5)-енантюмери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. --

Приклад 7: со б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он о н «

БИ Н - с НИМ М ;»

Ме Ме со он - он іме) а). 8-2-11,1-диметил-2-(4-гідроксифеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-б6-бензилокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 7 Зазначену в заголовку сполуку одержують із 10г гліоксальгідрату (б-бензилокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону)

ФО та 4,6г 1,1-диметил-2-(4-гідроксифеніл)етиламіну за методикою, що аналогічна описаній в прикладі За).

Вихід: 9,Ог (6495, гідрохлорид), Їдл 255-25826. б) 8-2-11,1-диметил-2-(4-гідроксифеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 5,/7г одержаного вище за реакцією сполучення продукту гідрують у присутності О,бг паладію на вугіллі (59Уо-ому) в 1О0Омл метанолу. Після поглинання розрахованої теоретично кількості водню каталізатор

ІФ) відфільтровують та з фільтрату видаляють розчинник. Залишок розчиняють при нагріванні в етанолі і потім ко змішують з діетиловим ефіром. Продукт, що випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та один раз перекристалізовують у воді. 60 Вихід: З3,бг (7290, гідрохлорид), (дл 159-162960. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 8: б-гідрокси-8-|1-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он б5 о о н

ОН

19 а). 1-(4-ізопропілфеніл)-2-метилпропан-2-ол

Взаємодією сполуки Гриньяра, одержаної з 20г (119ммоль) 4-ізопропілбензилхлориду, з 11,4мл (155ммоль) ацетону одержують дану цільову сполуку у вигляді безбарвного масла.

Вихід: 13,О0г (5790), мас-спектрометрія: (МАНІ -193. б). М-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиліацетамід

Для одержання даної сполуки за описаною у прикладі 96) методикою проводять реакцію Риттера з використанням 10,2г (5Зммоль) 1-(4-ізопропілфеніл)-2-метилпропан-2-олу. Реакційну суміш зливають на суміш води і льоду та підлуговують їдким натром, при цьому в осад випадає тверда речовина, яку відокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать.

Вихід: 9,90г (8090), мас-спектрометрія: (Ма-НІ| -234. сч в) 2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламін о

Дану сполуку одержують за методикою, що аналогічна описаній в прикладі Ов), у результаті хімічного перетворення 9,80г (42ммоль) М-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетил)ацетаміду.

Вихід: 7,00Ог (7195, гідрохлорид), (дл 202-20620. с 20 г) б-бензилокси-8-/1-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 2,18г (б,їммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4АН-бензо|1,Щоксазин-3-ону та 1,1г (5, ммоль) ї- 2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіну впродовж год. перемішують при 50-80 у 40мл етанолу. Після сч охолодження до кімнатної температури додають 0,24г (6б,3ммоль) борогідриду натрію. Потім залишають на год. перемішуватися, розбавляють 5мл ацетону та залишають для перемішування компонентів впродовж наступних -

ЗОхв. Далі реакційну суміш підкисляють соляною кислотою, змішують із 100мл води та в8Омл етилацетату та со підлуговують аміаком. Органічну фазу відокремлюють, сушать сульфатом натрію і видаляють із неї розчинник.

Залишок розчиняють в 20мл етилацетату та 1О0мл води, підкисляють концентрованою соляною кислотою та розбавляють діетиловим ефіром. Після додавання допоміжної речовини, що сприяє кристалізації, твердий продукт, що випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають. Продукт являє собою тверду « 0 Вечовину білого кольору. ш-в с Вихід: 1,7г (5290, гідрохлорид), (дл 220-22296. д) б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он :з» 1,6г (3, Оммоль) б-бензилокси-8-/1-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону Возчиняють у метанолі та у присутності каталізатора (паладію на вугіллі) гідрують при нормальному тиску та о кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують, розчинник відганяють і залишок викристалізовують в ізопропанолі. У результаті одержують тверду речовину білого кольору. - Вихід: 1,1г (8590, гідрохлорид), (пл 248-2502С, мас-спектрометрія: МН) -399. ка (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. і Приклад 9: 8-2-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он "о

Н

ОТ Н є. НМ М іме) 60

ОН б5 й а) 1 (4-етилфеніл)-2-метилпропан-2-ол

До ЗОмл З-молярного розчину метилмагнійброміду в діетиловому ефірі при охолодженні на льодяній бані по краплях додають 14,8г (дФОммоль) 1-(4-етилфеніл)пропан-2-ону, розчиненого в діетиловому ефірі, таким чином, щоб температура не перевищувала при цьому 302С. Після додавання зазначеної сполуки реакційну суміш впродовж 1,5год. нагрівають зі зворотним холодильником і потім гідролізують під дією 1095-ого розчину хлориду амонію. Після відділення органічної фази водну фазу екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні фази промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. Одержане таким чином масло безпосередньо використовують на наступній стадії.

Вихід: 15,5г (90905). 70 б) М-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиліацетамід

До 15,5г (В/ммоль) 1-(4-етилфеніл)-2-метилпропан-2-олу в 4,8мл (9ммоль) ацетонітрилу та 15мл льодяної оцтової кислоти впродовж 15хв. додають по краплях б,2мл концентрованої сірчаної кислоти, при цьому температура зростає до 659С. Потім перемішують впродовж Лгод., розбавляють льодяною водою та підлуговують концентрованим їдким натром. Після подальшого ЗО-хвилинного перемішування тверду речовину, 75 що випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають водою. Сирий продукт розчиняють в етилацетаті, сушать сульфатом натрію та концентрують. Масло, що утворилося, змішують із петролейним ефіром, при цьому в осад випадає тверда речовина, яку відфільтровують та сушать.

Вихід: 16,3г (8590), (пл 90-92960. в) 2-(4д-етилфеніл)-1,1-диметилетиламін 16,3г (/4ммоль) М-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиліацетаміду та 8,0г гідроксиду калію впродовж 15год. нагрівають зі зворотним холодильником в бОмл етиленгліколю. Потім реакційну суміш змішують із сумішшю льоду та води та тричі екстрагують етиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать сульфатом натрію та видаляють із них розчинник. Для одержання гідрохлориду сирий продукт розчиняють в ацетонітрилі та послідовно змішують із розчином соляної кислоти в простому ефірі та діетиловим ефіром. Ге Тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать. о

Вихід: 11,Ог (6995, гідрохлорид), (дл 165-167, г) 6-бензилокси-8-12-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он

Дану цільову сполуку одержують за методикою, що описана в прикладі 8г), з 2,14г (6б,Оммоль) б-бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 1,0г (5,бммоль) 2--4етил.й феніл)-1,1-диметилетиламіну. Продукт являє собою тверду речовину білого кольору. м

Вихід: 1,7г (5490, гідрохлорид), (дл 210-21496. д). 8-2-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он с

Шляхом гідрогенолізу 1,45г (2,75ммоль) «- б-бензилокси-8-12-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону, що проведений за методикою, яка описана в прикладі вд), одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини г) білого кольору.

Вихід: 1,07г (9296, гідрохлорид), (пл 266-2692С, мас-спектрометрія: МАНІ 385. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за « звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 10: о) с 8-(2-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1 оксазин-3-он 2» о пи Н со Н - НМ М іме) - 50

Ф Е он а) 1-фтор-2-метил-4-(2-метилпропеніл)бензол

Ф) 10О0мл 0,5-молярного розчину 4-фтор-3-метилфенілмагнійброміду в ТГФ змішують впродовж ЗОхв. з 4,7мл ка (5БОммоль) ізопропілальдегіду, при цьому температура зростає до 4592С. Суміш впродовж ЗОхв. перемішують, впродовж год. нагрівають зі зворотним холодильником і потім гідролізують під дією 1095-ого розчину хлориду бо амонію. Після відділення органічної фази проводять екстракцію діетиловим ефіром. Далі органічні фази поєднують, сушать та концентрують. Одержаний таким чином спирт розчиняють в 100мл толуолу, змішують із 1г моногідрату п-толуолсульфонової кислоти та впродовж Згод. нагрівають зі зворотним холодильником з використанням водовіддільника. Реакційну суміш зливають на воду і підлуговують концентрованим їдким натром.

Після відділення органічної фази цю фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію та видаляють із неї б5 розчинник. Після фракційної перегонки залишку одержують продукт у вигляді безбарвної рідини (кип 80-856С/1Омбар). Вихід: 4,1г (50965).

б). М-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетил|формамід

До 1,5г (ЗІммоль) ціаніду натрію в бмл льодяної оцтової кислоти по краплях додають при 5-15 «С 4,9мл концентрованої сірчаної кислоти. Потім до суміші домішують З,9г (24ммоль) 85 1-фтор-2-метил-4-(2-метилпропеніл)бензолу, розчиненого в 10мл льодяної оцтової кислоти, та впродовж год. перемішують при 50-602С. Потім реакційну суміш розбавляють льодяною водою, підлуговують концентрованим їдким натром та екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать сульфатом натрію й у вакуумі видаляють із неї розчинники. Одержане таким чином масло, злегка забарвлене в жовтий колір, безпосередньо використовують на наступній стадії.

Вихід: 4,Зг (8790). в) 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламін 4,Зг (20,бммоль) М-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетил|формаміду, 20мл концентрованої соляної кислоти та 20мл води нагрівають впродовж год. зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш розбавляють водою, підлуговують концентрованим їдким натром та екстрагують дихлорметаном. Органічні фази 75 сушать сульфатом натрію та концентрують. Залишок розчиняють в етилацетаті, змішують із розчином соляної кислоти в простому ефірі та охолоджують. Кристали, що випали в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають діетиловим ефіром та сушать. Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору.

Вихід: З,9г (87905, гідрохлорид), їдл 196-19820. г) 8-бензилокси-8-12-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 1,10г (З,1ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та 0,50г (2,8ммоль) 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіну за методикою, що описана в прикладі 8г), піддають взаємодії між собою та переробляють. Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору.

Вихід: 0,75г (4795, гідрохлорид), (пл 2288-2309. с д). 8-(2-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он (5)

Шляхом гідрування 0,70г (1,4ммоль) б-бензилокси-8-12-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору.

Вихід: 0,50г (87905, гідрохлорид), (пл 278-2802С, мас-спектрометрія: МН) -389. ісе) (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за їм звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 11: с 8-12-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он «-- г) ср о он « юн Н 2 с ;»

Е

(ее) - он о вищ - 20 а) 1-(«4-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіловий ефір оцтової кислоти 5О0Омл 0,5-молярного розчину і 4-фтор-6-метилфенілмагнійброміду та 23,2мл (260ммоль) ізопропілальдегіду за методикою, що аналогічна

Ф описаній в прикладі 10а), піддають взаємодії між собою. Після гідролізу, проведеного під дією 1095-ого розчину хлориду амонію, водну фазу відокремлюють та екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушать сульфатом натрію та концентрують. Потім одержаний таким чином спирт розчиняють в 5Омл ацетангідриду, змішують з їмл концентрованої сірчаної кислоти та впродовж Згод. перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Реакційну суміш зливають на воду, перемішують ще впродовж год. і встановлюють рН на (Ф) лужне значення. Далі екстрагують дихлорметаном, органічні фази сушать сульфатом натрію та відганяють ко розчинники. Після фракційної перегонки залишку одержують продукт у вигляді безбарвної рідини (Ікип 105-1102С/8мбар). во Вихід: 29,Ог (52905). б). М-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетил|формамід 29,0г (130ммоль) 1-(4-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропілового ефіру оцтової кислоти піддають хімічному перетворенню та переробці за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 106). Одержаний продукт являє собою масло жовтого кольору. 65 Вихід: 27,Ог (99905). в) 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламін

Для одержання аміну 27,0г (13О0ммоль) М-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетил|формаміду піддають хімічному перетворенню за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 10в). Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору.

Вихід: 15,5г (5595, гідрохлорид), (дл 277-280. г) б-бензилокси-8-12-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он

Дану сполуку одержують за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 8г), з 0,95г (2,6бммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та 0,43г (2,37ммоль) 70. 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіну.

Вихід: 0,75г (5595, гідрохлорид), (дл 233-23620. д). 8-12-І2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он

Шляхом дебензилювання 0,70г (1,3бммоль) б-бензилокси-8-12-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону 75 одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору.

Вихід: 0,50г (87905, гідрохлорид), (пл 278-2802С, мас-спектрометрія: МН) -389. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 12: 8-(2-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Йоксазин-3-он о 7 НМ М о (Се)

Е м он с «- а) 1--2,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол со

До розчину 500мл 0,25-молярного 2,4-дифторбензилмагнійброміду в діетиловому ефірі впродовж 20хв. по краплях додають 11,0мл ацетону, розведеного 5О0мл діетилового ефіру. Потім впродовж 1,5год. перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником і далі гідролізують під дією 1095-ого розчину хлориду амонію. Ефірну фазу відокремлюють, промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. Після фракційної « дю перегонки залишку одержують спирт у вигляді безбарвної рідини (Цип 70-732С/2мбар). -

Вихід: 20,Ог (86905). с б) М-(2-(2,4-дифторфеніл|-1,1-диметилетил|формамід :з» Дану сполуку одержують за реакцією Риттера взаємодією з 20г (110ммоль) 1-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу, що здійснюється за методом, який описаний в прикладі 106).

Одержаний продукт являє собою масло жовтого кольору. о Вихід: 22,Ог (94905). в) 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін -й Дану сполуку одержують у результаті хімічного перетворення 22,0г (10Оммоль)

ГФ ІМ-(2-(2,4-дифторфеніл|-1,1-диметилетил|формаміду за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 10в).

Вихід: 16,Ог (7295, гідрохлорид), (дл 201-20390, і г) б-бензилокси-8-12-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он

Ф Дану сполуку одержують взаємодією 0,89г (2,49ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону з 0,4ог (2,16бммоль) 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіну, що здійснюється за методикою, яка описана в прикладі 8Гг).

Вихід: 0,80г (6290, гідрохлорид), Їдл 245-24726. д) 8-(2-І2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он

Ф) Шляхом гідрогенолізу 0,70г (1,35ммоль) ка б-бензилокси-8-12-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. 60 Вихід: 0,48г (83905, гідрохлорид), (пл 279-2802С, мас-спектрометрія: МН) -393. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 13: 8-12-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1.4оксазин-3-он б5 о ма Н н

НИ М Е кл он Е а) 1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол

Дану цільову сполуку одержують взаємодією сполуки Гриньяра, що одержана з 25,0г (121ммоль) 3,5-дифторбензилброміду, з 12,б6мл (171ммоль) ацетону. Одержана таким чином сполука являє собою масло жовтого кольору.

Вихід: 13,5г (60905). б) 2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін

За реакцією Риттера з використанням 5,5г (29,5ммоль) 1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу та 1,8г ціаніду натрію одержують 7,0г формаміду, який з метою відщіплення формільної групи обробляють соляною кислотою. Одержаний продукт являє собою масло, злегка забарвлене в жовтий колір.

Вихід: 4,6бг (7595). с в). 6-бензилокси-8-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он г)

Дану сполуку одержують за звичайною методикою з 1,73г (4,84ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та О,8ог (4,32ммоль) 2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіну.

Вихід: 1,50г (5895, гідрохлорид), (дл 240-24496. ісе) г). 8-(2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он ї-

Шляхом гідрогенолізу 1,30г (2,4З3ммоль) б-бензилокси-8-12-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону с одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. «--

Вихід: 0,90г (86905, гідрохлорид), (пл 150-1582С, мас-спектрометрія: МН) -393.

Зо (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за со звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 14: 8-12-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он « о - й ни М (ее) - але іме) - 50 Он

Фо а) Бензиловий ефір (2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетилікарбамінової кислоти 15,0г (5бммоль) бензилового ефіру (2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетилІкарбамінової кислоти впродовж 10год. перемішують при 90-1002С з 7,5мл (92ммоль) етилиодиду та 21г (150ммоль) карбонату калію. Потім до 59 реакційної суміші домішують етилацетат, двічі промивають водою та сушать сульфатом натрію. Після відгонки

ГФ) розчинників утворюється масло жовтого кольору (15,0г, 92965), що безпосередньо використовують на наступній

ГФ стадії. б) 2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламін во Розчин 15,0г (49дммоль) бензилового ефіру (2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиліІкарбамінової кислоти в 100мл льодяної оцтової кислоти змішують з 2г паладію на вугіллі (1095-ому), після чого гідрують при тиску 5бар та температурі в інтервалі від 40 до 5020. Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник.

Залишок розчиняють у невеликій кількості води, підлуговують концентрованим їдким натром та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. Сирий продукт ве розчиняють в ацетонітрилі та підкисляють розчином соляної кислоти в простому ефірі. Тверду речовину, що випала в осад після додавання діетилового ефіру відокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать.

Вихід: 8,8г (8490, гідрохлорид), (дл 198-200. в). 6-бензилокси-8-2-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он 2,14г (б,Оммоль) б6-бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-З-ону та 1,0г (5,2ммоль) 2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіну перемішують в 40мл етанолу впродовж год. при 50-80920. Після охолодження до кімнатної температури додають 0,23г (6б,0ммоль) борогідриду натрію та залишають ще на год. перемішуватися. Потім до реакційної суміші домішують 5мл ацетону, впродовж ЗОхв. перемішують, підкисляють льодяною оцтовою кислотою та концентрують. Залишок змішують з водою та етилацетатом і підлуговують.

Органічну фазу відокремлюють, промивають водою, сушать сульфатом натрію і у вакуумі видаляють із неї 70 розчинник. Залишок повторно розчиняють в етилацетаті та воді, змішують із концентрованою соляною кислотою та розбавляють діетиловим ефіром. Тверду речовину, що випала, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим ефіром. Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору.

Вихід: 2,Ог (6190, гідрохлорид), (дл 214-216260. г). 8-2-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,41оксазин-3-он 1,5г (2,8ммоль) б-бензилокси-8-12-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону в 8Омл метанолу при кімнатній температурі та нормальному тиску гідрують у присутності 250мг паладію на вугіллі (1090-ому) як каталізатор. Потім каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією та фільтрат концентрують.

Залишок розчиняють за рахунок нагрівання в бмл етанолу, вводять кристалічний запал і розбавляють етилацетатом. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують та промивають. Одержаний цільовий продукт являє собою тверду речовину білого кольору.

Вихід: 1,0г (8390, гідрохлорид), (пл 232-2352С, мас-спектрометрія: МАНІ 401. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. с

Приклад 15: о 8-12-(2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он о; 5 Чо оон Ф

Н їм

НМ М сч «- г) он « 50 а) 1-(3,5-диметилфеніл)-2-метилпропанол-2-ол З с Дану сполуку одержують взаємодією етилового ефіру (3,5-диметилфеніл)уоцтової кислоти та з» метилмагнійброміду. б) 2-(3,5-диметилфеніл )-1,1-диметилетиламін

Взаємодією 6,00г (З4ммоль) 1-(3,5-диметилфеніл)-2-метилпропанол-2-олу та 2,00г (41ммоль) ціаніду натрію, що здійснюється за реакцією Риттера, одержують 2,40г 2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетилформаміду (вихід со 3590). З метою вивільнити амін формамід (2,40г, 11,7ммоль) обробляють соляною кислотою. Подальшу реакцію - та переробку проводять за методикою, що описана в прикладі 10в), з одержанням продукту у вигляді масла. т Вихід: 1,70г (8296), мас-спектрометрія: (МАН) -178. в). 6-бензилокси-8-2-(2-(3.5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он - І 50 Дану сполуку одержують за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 8г), з 1,47г (4,1ммоль)

Ф бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та О,б5г (3,7ммоль) 2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіну.

Вихід: 1,1г (5190, гідрохлорид), (дл 220-22296. г). 8-2-(2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он й й й

Цільову сполуку одержують шляхом гідрогенолізу 0,90г (1,71ммоль) б6-бензилокси-8-2-(2-(3,5-диметил

ГФ) феніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та перекристалізацією сирого продукту

ГФ з ізопропанолу. Одержана сполука являє собою тверду речовину білого кольору.

Вихід: 0,50г (69905, гідрохлорид), (пл 235-2382С, мас-спектрометрія: МН) -385. во (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 16: 4-(4-2-(2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазин-8-іл)етил аміно|-2-метилпропіл)фенокси)масляна кислота б5 ут н он ово он о а) Етиловий ефір 4-І4-(-2-аміно-2-метилпропіл)фенокси масляної кислоти 4,5г (15,0ммоль) бензилового ефіру (2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетиліІкарбамінової кислоти, 2,3мл (1бммоль) етилового ефіру 4-броммасляної кислоти, 2,3г (16,бммоль) карбонату калію та 0,Зг (1,8ммоль) йодиду калію в 20мл диметилформаміду нагрівають впродовж 1Згод. при 12020. Потім реакційну суміш розбавляють етилацетатом і послідовно промивають водою, розчином гідроксиду натрію та ще раз водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію та концентрують.

Залишок очищають хроматографією (система розчинників: циклогексан/'етилацетат у співвідношенні 9:1). У результаті виділяють 5,0г масла жовтого кольору, яке розчиняють в 50мл оцтової кислоти й у присутності 1,0г паладію на вугіллі як каталізатор гідрують при температурі 40 9С та тиску Збар. Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Залишок розчиняють у діетиловому ефірі та змішують з розчином соляної кислоти в простому ефірі Тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють Га вакуум-фільтрацією та сушать.

Вихід: 2,9г (6690 в дві стадії, гідрохлорид (дл 103-10590. о б) Етиловий ефір 4-(4-2-(2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно|-2-метилпропіл)уфено кси)масляної кислоти (Се) 1,20г (3,3бммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та 0,90г (3,Р22ммоль) етилового ефіру 4-І4-(2-аміно-2-метилпропіл)фенокси|масляної кислоти за методикою, що описана в - прикладі 8г), піддають взаємодії між собою. Одержаний сирий продукт розчиняють в їОмл етилацетату та мл. см води та при перемішуванні змішують із щавлевою кислотою. Розчин розбавляють діетиловим ефіром, а тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим ефіром. -

Вихід: 1,20г (5496, оксалат), їдл 223-227. (ее) в) 4-(4-(2-(2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Яоксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно|-2-метилпропіл)уфено кси)масляна кислота «

Розчин 1,00г (1,7Зммоль) етилового ефіру 4-(4-2-(2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно|-2-метилпропіл)фено - с кси)масляної кислоти в 255мл метанолу змішують з 2,5мл ін. розчину гідроксиду натрію, впродовж ЗОохв. и нагрівають зі зворотним холодильником і потім нейтралізують їн. соляною кислотою. Розчин концентрують і є» масло, що утворилося, шляхом нагрівання розчиняють в 5мл н-бутанолу. Після додавання допоміжної речовини, що сприяє кристалізації в осад випадає тверда речовина, яку відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають ацетоном і діеетиловим ефіром. (ее) Вихід: 0,75г (7990), (дл 216-218960. - 7 4-(4-2-(2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Я|оксазин-8-іл)летиламіно|-2-метилпропіл)фенокс їмо) и)масляна кислота - 20 0,70г (1,28ммоль) 4-(4-2-(2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно|-2-метилпропіл)уфено

І) кси)масляної кислоти розчиняють в 25мл метанолу та 2мл оцтової кислоти й у присутності 150мг паладію на вугіллі (1096-ому) гідрують при кімнатній температурі та нормальному тиску. Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Цільовий продукт одержують шляхом кристалізації із суміші метанолу та 2о ацетону.

ГФ) Вихід: 0,40г (68905), їпл 201-2042С, мас-спектрометрія: МАН) -459. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за о звичайними, відомим з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 17: 60 8-2-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно!|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он б5 о;

Н чу Е

Е он а) 1-(3,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол

З 23,0г (111ммоль) 3,4-дифторбензилброміду одержують реактив Гриньяра, який потім піддають взаємодії з 11,б6мл (158ммоль) ацетону. У результаті одержують масло, що злегка забарвлене в жовтий колір.

Вихід: 9,7г (4790), К-значення: 0,55 (етилацетат/петролейний ефір у співвідношенні 1:3). б) М-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиліформамід

Дану цільову сполуку одержують за реакцією Риттера з використанням 4,0г (21,5ммоль) 1-(3,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу. Одержана сполука являє собою масло, що злегка забарвлене в жовтий колір.

Вихід: 4,Ог (8795), мас-спектрометрія: (МАНІ 214. в) 2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін с 4,00г (18,5ммоль) М-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетил|формаміду розчиняють в етанолі, змішують із о концентрованою соляною кислотою та впродовж ночі нагрівають зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш зливають на суміш води та льоду, підлуговують гідроксидом натрію та екстрагують трем-бутилметиловим ефіром. Органічні фази промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. У результаті одержують масло жовтого кольору. іс),

Вихід: 3,2г (9295), мас-спектрометрія: МАНІ) -186. їч- г). 8-(2-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он

З57мг (Іммоль) б-бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 185мг (Іммоль) с 2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіну впродовж ЗОхв. перемішують в 5мл тетрагідрофурану при кімнатній - де температурі. Потім охолоджують до 02С та по краплях додають в атмосфері аргону 1,5мл 2-молярного розчину борогідриду літію в тетрагідрофурані. Далі перемішують впродовж ЗОхв. при кімнатній температурі, змішують з со 10мл дихлорметану та Змл води, продовжують перемішування ще впродовж 1год., після чого фільтрують через

Ехігеішке. З елюату, що містить етаноламін видаляють розчинник. Залишок розчиняють у метанолі та гідрують у присутності паладію на вугіллі (1095-ому) як каталізатор при тиску 2,5бар та кімнатній температурі. Потім « каталізатор відфільтровують і сирий продукт очищають хроматографією. Одержаний продукт являє собою 740 тверду речовину білого кольору. З с Вихід: Зімг (695, трифторетилацетат), мас-спектрометрія: (МАНІ -393. з (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 18: со 75 8-12-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он - о 0 он -І 50 Нн

НМ М

42)

Е

Ф) т он а). 1-(2-хлор-4-(фторфеніло-2-метилпропан-2-ол 60 Дану сполуку одержують із 20г (9/ммоль) метилового ефіру (2-хлор-4-фторфеніл)оцтової кислоти та У8мл

З-молярного розчину метилмагнійброміду за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 8а). б). М-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетил|формамід 7,5г (З7ммоль). 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-метилпропан-2-олу піддають хімічному перетворенню та переробці за методикою, що описана в прикладі 106). Одержане таким чином масло для наступного очищення бо хроматографують на короткій силікагельній колонці (петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 9:1).

Вихід: 7,4г (8795), мас-спектрометрія: МАНІ -230/232. в) 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламін

Дану сполуку одержують у вигляді масла коричневого кольору у результаті хімічного перетворення 7,4г (З2ммоль) 14-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетил|формаміду за методикою, що описана у прикладі 17в).

Вихід: 5,14г (79965), мас-спектрометрія: (МАН) -202/204. г). 8-22-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он

З57мг (Іммоль) б-бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 202мг (Іммоль) 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіну піддають за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 10Гг), 70 взаємодії з борогідридом літію. Для дебензилювання одержаного таким чином етаноламіну останній розчиняють в Змл дихлорметану та охолоджують до -782С. При цій температурі по краплях додають 2мл 1-молярного розчину триброміду бору в дихлорметані та залишають повільно нагріватися до кімнатної температури. Потім реакційну суміш змішують з 10 мл дихлорметану та З мл води та фільтрують через ЕхігеіШя. З елюата видаляють розчинник і залишок очищають за допомогою хроматографії. Одержаний продукт являє собою тверду 75 речовину білого кольору.

Вихід: 7Омг (13965, трифторетилацетат), мас-спектрометрія: (МАНІ -409/11. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 19: 8-(2-(2-(4-хлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он би

Н

НМ М се сі Ф їч- он сч

Розчин Зб0Омг (0,9їммоль) б-бензилокси-8-(2,2-дигідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 200мг «- (1,09ммоль) 2-(4-хлорфеніл)-1,1-диметилетиламіну в Змл етанолу змішують з молярним ситом і перемішують

Зо впродовж 9Охв. при 802. Потім суміші дають охолонути до кімнатної температури, додають З5мг (0,91ммоль) со борогідриду натрію та залишають на год. перемішуватися. Після цього до реакційної суміші домішують розчин гідрокарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. З об'єднаних органічних фаз видаляють розчинник і залишок хроматографують (система розчинників: гексан/етилацетат/метанол) з одержанням у результаті ЗО5мМг « етаноламіну. Потім етаноламін розчиняють в Змл дихлорметану й охолоджують в атмосфері аргону до -7896.

Далі по краплях додають Змл 1-молярного розчину триброміду бору в дихлорметані та залишають З с перемішуватися впродовж год. при -7892С та впродовж 20хв. при кімнатній температурі. Потім при -782С по "з краплях додають Змл концентрованого розчину аміаку та залишають на 5хв. перемішуватися. Після цього до реакційної суміші домішують розчин хлориду амонію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази концентрують і залишок для наступного очищення хроматографують (силікагель, система розчинників: со 75 дихлорметан/метанол «т 195 аміаку). Одержаний продукт являє собою тверду речовину бежевого кольору.

Вихід: 9Змг (26965), мас-спектрометрія: (МАН) -391. - (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за з звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 20: -і 50 8-12-(2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 42) о он о Нм М юю А 7 Ве он 65 Процес одержання етаноламіну та дебензилювання здійснюють за методикою, що описана в прикладі 19, використовуючи в цих цілях З0Омг (0,9їммоль) б-бензилокси-8-(2,2-дигідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та 250мг (1,09ммоль) 2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіну. Одержаний продукт являє собою тверду речовину бежевого кольору.

Вихід: 54мг (1496), мас-спектрометрія: (МН) -435,437. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.

Приклад 21: 8-12-(2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он би Н

Н дію М

Е

ОН

ЗООмг (0,91ммоль) б6-бензилокси-8-(2,2-дигідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 18Змг (1,09ммоль) 2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіну розчиняють в Змл етанолу. Потім додають молярне сито та нагрівають впродовж ЗОхв. до 802С. Після охолодження до кімнатної температури додають З5мг (0,9ммоль) борогідриду сч ов Натрію. Далі залишають на год. при кімнатній температурі перемішуватися, потім додають до реакційної суміші розчин гідрокарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Органічні фази концентрують та залишок о хроматографують (система розчинників: гексан/Оетилацетат/метанол). Одержаний таким чином етаноламін (223мг) з метою відщіплення бензильної захисної групи розчиняють у метанолі та гідрують у присутності 150мг гідроксиду паладію як каталізатор при кімнатній температурі та нормальному тиску. Потім каталізатор со зо Відокремлюють фільтрацією через СеїЩеб), з фільтрату видаляють розчинник і залишок хроматографують (силікагель, система розчинників: дихлорметан/метанол). Одержаний продукт являє собою тверду речовину - бежевого кольору. с

Вихід: 7бмг (22965), мас-спектрометрія: (МАН) -375. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за -

Зз5 звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. со

Аналогічно описаним вище в прикладах методам синтезу можна також одержати наступні пропоновані у винаході сполуки формули 1:

Приклад 22: 8-12-(2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он. «

Приклад 23: шщ с 8-12-(2-(4-фтор-2,6-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,4оксазин-3-он. й Приклад 24: «» 8-(2-(2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.

Приклад 25: 8-2-(2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1 4|оксазин-З-он. о Приклад 26: 8- 12-(2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он. - Приклад 2: 8- ка 12-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он.

Приклад 28: 8-

Ше 12-(2-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.

Ф Приклад 29: 8-12-(2-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.

Приклад 30: 5 8-2-І2-(4-фтор-3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-З-он.

Приклад 31: іФ) 8-12-(2-(3,5-дихлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он. ко Приклад 32: 8-12-(2-(4-хлор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он. во Приклад 33: 8-12-(2-(3,4,5-трифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он.

Приклад 34: 8-(2-(2-(3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.

Приклад 35: бе 8-(2-(2-(3,4-дихлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-он.

Відповідно до винаходу сполуки загальної формули 1 можуть застосовуватися індивідуально або в сполученні з іншими пропонованими у винаході діючими речовинами формули 1. При необхідності сполуки загальної формули 1 можуть застосовуватися також у сполученні з іншими фармакологічно активними діючими речовинами. При цьому мова насамперед йде про антихолінергічні засоби, за певних умов про інші бетаміметики, протиалергічні засоби, інгібітори фосфодіестерази типу ІМ (РОЕ М), антагоністи фактора активації тромбоцитів (РАРЕ), антагоністи лейкотрієнів та кортикостероїди, а також про різні сполучення таких діючих речовин.

Як кращі приклади антихолінергічних засобів можна назвати солі іпраторію, окситропію та тіотропію.

Комбіновані лікарські засоби, до складу яких поряд із пропонованими у винаході сполуками формули 1. входять 7/0 вищезгадані солі, містять переважно такі солі іпраторію, окситропію або тіотропію, у яких аніон вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат та п-толуолсульфонат, за певних умов у вигляді одного з їх сольватів або гідратів.

Відповідно до даного винаходу під кортикостероїдами, які за певних умов можна застосовувати в сполученні 7/5 Зі сполуками формули 1., маються на увазі сполуки, що вибрані із групи, яка включає флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід та дексаметазон. У деяких випадках у даному описі замість поняття "кортикостероїди" використовується також тільки поняття "стероїди". При згадуванні в даному описі стероїдів маються на увазі також солі або похідні, які можуть бути утворені стероїдами. Як приклад подібних можливих солей або похідних можна назвати натрієві солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотінати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або фуроати. За певних умов кортикостероїди можуть бути також представлені у вигляді їх гідратів.

Відповідно до даного винаходу під агоністами допаміну, які за певних умов можна застосовувати в сполученні зі сполуками формули І, маються на увазі сполуки, що вибрані із групи, яка включає бромокриптин, каберголін, альфа-дигідроергокриптин, лісурид, перголід, праміпексол, роксиндол, ропінірол, таліпексол, сч ов Тергурид та віозан. Під зазначеними вище агоністами допаміну відповідно до даного винаходу маються на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі та за певних умов їх гідрати. Під і) фізіологічно сумісними кислотно-адитивними солями, які можуть бути утворені з вищеописаними агоністами допаміну, маються на увазі, наприклад, фармацевтично прийнятні солі, що вибрані із солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, Ге зо Ффумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти та малеїнової кислоти. -

Як приклад протиалергічних засобів, які відповідно до винаходу можна використовувати в сполученні зі с сполуками формули 1, можна назвати епінастин, цетиризін, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мізоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, клемастин, бамипін, цексхлорфенірамін, фенірамін, -- доксиламін, хлорфеноксамін, дименгідринат, дифенгідрамін, прометазин, ебастин, деслоратидин та меклозин. со

Під зазначеними вище протиалергічними засобами відповідно до даного винаходу маються на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі.

Як приклад інгібіторів РОЕ ІМ, які відповідно до винаходу можна використовувати в сполученні зі сполуками формули 1, можна назвати сполуки, що вибрані із групи, яка включає енпрофіллін, рофлуміласт, арифло, «

Вау-198004, СР-325,366, ВУЗ43, 0-4396 (Зсп-351591), М-11294А та АМ/0-12-281. Кращі інгібітори РОЕ ІМ вибрані 7-3 с із групи, що включає енпрофеллін, рофлуміласт, арифло та АМУО-12-281. При згадуванні зазначених вище інгібіторів РОЕ ІМ відповідно до даного винаходу маються на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні ;» кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно прийнятними (сумісними) кислотно-адитивними солями, які можна утворювати із зазначеними вище інгібіторами РОЕ ІМ, відповідно до винаходу маються на увазі фармацевтично прийнятні солі, що вибрані із солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної

Го! кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. Відносно цього кращі відповідно до винаходу - солі вибрані із групи, що включає ацетат, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат та метансульфонат.

ГІ Як приклад лікарських форм, придатних для введення в організм сполук формули І, можна назвати таблетки, 5ор Капсули, супозиторії, розчини, порошки і т.д. На частку фармацевтично активної(-их) сполуки(-ук) у таких - лікарських формах повинно припадати в кожному випадку від 0,05 до ЗОмас.9о, краще від 0,1 до 5Омас.9о, від

Ф загальної маси препарату. Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, шляхом змішування діючої речовини або діючих речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, рознушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або в альгінова кислота, зв'язувальними речовинами, такими, як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими, як стеарат магнію або тальк, і/або засобами для забезпечення депо-ефекту, такими як (Ф, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з ка декількох шарів.

Відповідним чином можна виготовляти драже шляхом нанесення на одержані аналогічно таблеткам ядра бо покриттів із звичайно застосовуваних у цих цілях матеріалів, наприклад колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Для забезпечення депо-ефекту або щоб уникнути несумісності ядра драже також можна виготовляти багатошаровими. Так само й оболонка драже також може складатися для забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, що зазначені вище для таблеток. 65 До складу мікстур на основі пропонованих у винаході діючих речовин, відповідно комбінацій діючих речовин додатково можуть входити також, підсолоджувальна речовина, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури можуть містити суспендуючі допоміжні речовини або загусники, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувальні речовини, наприклад продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або захисні речовини (консерванти), такі як п-гідроксибензоати.

Розчини одержують за відомою технологією, наприклад з додаванням агентів, що надають ізотонічність, консервантів, таких як п-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі етилендіамінтетраоцтової кислоти з лужними металами, та при необхідності із застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, при цьому, наприклад, при застосуванні води як розріджувач при необхідності можна використовувати органічні розчинники у як гідротропні солюбілізатори, відповідно допоміжні розчинники, та потім розливають по пляшках для ін'єкцій, ампулам або пляшкам для інфузії.

Капсули, що містить одну або декілька діючих речовин, відповідно комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, та інкапсулюванням одержаної суміші в желатинові капсули.

Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно його похідні.

Як приклад допоміжних речовин, які можуть використовуватися при виготовленні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад фракції мінерального масла), олії рослинного походження (наприклад арахісова або кунжутна олія), моно- або 2о поліфункціональні спирти (наприклад етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад каолін, глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад високодисперсна кремнієва кислота та силікати), цукри (наприклад очеретяний, молочний та виноградний цукор), емульгатори (наприклад лігнін, сульфітний луг, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) та речовини, що полегшують ковзання (наприклад стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота та лаурилсульфат натрію). с

У випадку перорального введення до складу таблеток крім вищевказаних носіїв можна, як очевидно, включати також такі домішки, як, наприклад, цитрат натрію, карбонат кальцію та дикальційфосфат, разом з і) різного роду наповнювачами, такими як крохмаль, краще картопляний крохмаль, желатин і т.п. Крім цього при виробництві таблеток можуть використовуватися також речовини, що полегшують ковзання, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. У випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних Ге зо допоміжних речовин можна також змішувати з різного роду поліпшувачами смаку або барвниками.

При кращому відповідно до винаходу застосуванні сполук формули 1 для терапії ХОЗЛ найбільш бажано - використовувати лікарські форми, відповідно фармацевтичні препарати, що вводять в організм шляхом інгаляції. с

Як приклад лікарських форм для інгаляції можна назвати інгаляційні порошки, дозовані аерозолі з пропелентом або інгаляційні розчини без пропеленту. Згідно з даним винаходом під виразом "інгаляційні розчини без -- пропеленту" маються на увазі також концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції. со

Подібні лікарські форми, що використовуються згідно з даним винаходом, більш докладно розглянуті в наступній частині опису.

В застосовуваних відповідно до винаходу інгаляційних порошках сполуки формули 1 можуть міститися або індивідуально, або в суміші з прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Якщо діючі «

Бечовини формули 1 містяться в пропонованих у винаході інгаляційних порошках у суміші з фізіологічно з с нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких інгаляційних порошків можуть використовуватися наступні фізіологічно нешкідливі допоміжні речовини: моносахариди (наприклад глюкоза або ;» арабіноза), дисахариди (наприклад лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- та полісахариди (наприклад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між собою. Бажано використовувати моно- або дисахариди, при цьому особливо бажано о застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їх гідратів. Особливо кращим відповідно до винаходу є застосування як допоміжна речовина лактози, найбільш бажано - моногідрату лактози. - Максимальна середня крупність частинок допоміжних речовин, які застосовуються у складі пропонованих у ко винаході інгаляційних порошків, становить аж до 250мкм, краще - від 10 до 15О0мкм, найкраще - від 15 до вОмкм. 5р За певних умов може виявитися доцільним домішувати до зазначених вище допоміжних речовин їх же фракції з - меншою середньою крупністю частинок, що становить від 1 до Омкм. Подібні допоміжні речовини з меншою

Ф крупністю частинок також вибирають із описаної вище групи допоміжних речовин, що застосовуються в інгаляційних порошках. Крім цього при одержанні пропонованих у винаході інгаляційних порошків пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин мікронізовану діючу речовину формули 1, середня крупність частинок якої переважно становить від 0,5 до 1О0мкм, найбільш краще - від 1 до 5мкм. Способи одержання пропонованих у винаході інгаляційних порошків шляхом розмелу та мікронізації компонентів з наступним їх змішуванням відомі з

Ф) рівня техніки. Для введення в організм пропонованих у винаході інгаляційних порошків можуть ка використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори.

У пропонованих у винаході інгаляційних аерозолях із пропелентом діючі речовини формули 1 можуть бути бо присутніми у розчиненому або в диспергованому в пропеленті вигляді. При цьому діючі речовини формули і можуть міститися в різних лікарських формах або в одній лікарській формі, причому зазначені компоненти формули 1 або обидва можуть бути присутніми у розчиненому вигляді, або обидва можуть бути присутнім у диспергованому вигляді, або тільки один з них може бути присутнім у розчиненому, а інший - в диспергованому вигляді. 65 Пропеленти, що використовуються для одержання інгаляційних аерозолів відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають із групи, що включає вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогензаміщені вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище пропеленти можуть при цьому використовуватися індивідуально або у вигляді їх сумішей. Найбільш кращими пропелентами є галогеновані похідні алкану, що вибрані з групи, яка включає

ТО134а та То227, а також їх суміші.

До складу інгаляційних аерозолів з пропелентом можуть входити також інші компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антиоксиданти, змащувальні речовини, а також засоби для регулювання значення рн. Всі такі компоненти відомі з рівня техніки.

Для введення в організм описаних вище інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть використовуватися 7/о Відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори, що видають мірну дозу препарату).

Пропоновані у винаході діючі речовини формули | можна також вводити в організм у вигляді інгаляційних розчинів й інгаляційних суспензій без пропеленту. Як такі розчини можуть використовуватися водні або спиртові, краще етанольні розчини. Розчинником при цьому може служити тільки вода або суміш води з етанолом. Відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість води не обмежений конкретними межами, краще, /5 Однак, щоб максимальний вміст етанолу становив до 7006.95, насамперед - до б0Ооб.95, найбільш краще - до

З0боб.9о. Решта, якої бракує до 100о06.95, припадає на воду. Значення рН розчинів або суспензій, що містять діючі речовини формули 1, встановлюють за допомогою придатних для цієї мети кислот на 2-7, бажано - на 2-5. Для регулювання значення рН з метою його установки на зазначені вище значення можуть використовуватися кислоти із числа неорганічних або органічних кислот. Як приклад особливо кращих для цього неорганічних го Кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в зазначених цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Кращими неорганічними кислотами є соляна кислота та сірчана кислота. Можливо також сч об Використання кислот, які з одним з діючих речовин вже утворюють кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот кращі аскорбінова кислота, фумарова кислота та лимонна кислота. За певних умов припустимо і) використання й сумішей зазначених кислот, насамперед у випадку тих кислот, які поряд з їх властивостями підвищувати кислотність мають й інші властивості, наприклад, можуть використовуватися як смакові речовини, антиоксиданти або комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. Для «о зо регулювання значення рН відповідно до винаходу найбільш бажано використовувати соляну кислоту.

Згідно з винаходом можна відмовитися від включення до складу таких препаратів едитинової кислоти (ЕДТК) - або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатор або комплексоутворювач. Однак в інших с варіантах передбачається використання цього(цих) сполуки(сполук). В одному з таких кращих варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менше ніж 100мг на 10Омл, -- з5 краще менше ніж 5О0мг на 100мл, найкраще менше ніж 20мг на 10Омл. У цілому ж кращі такі інгаляційні розчини, со вміст у які едетату натрію становить від 0 до 1Омг на 100мл.

До інгаляційних розчинів, що не містять пропеленту, можна додавати співрозчинники і/або інші допоміжні речовини. Як такі співрозчинники бажано використовувати такі, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, « Пполіетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіеєтиленові спирти та ефіри З с поліоксіетилену та жирних кислот. Під допоміжними речовинами та добавками в даному контексті мається на

Й увазі будь-яка фармакологічно прийнятна речовина, що не є діючою речовиною, але яку можна включати до и?» складу препарату разом з діючою(-ими) речовиною(-ами) у фармакологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних характеристик такого препарату. Ці речовини не повинні проявляти ніякої або з врахуванням

Чільового терапевтичного ефекту ніякої більш-менш значної або щонайменше ніякої небажаної фармакологічної

Го! дії. До подібних допоміжних речовин та домішок відносяться, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема ополісорбати, полівінілпіролідон, інші - стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти і/або консерванти, що забезпечують зберігання готового ко лікарського препарату або що дозволяють подовжити строк його придатності, смакові речовини, вітаміни і/або інші відомі з рівня техніки домішки. До таких домішок відносяться також фармакологічно нешкідливі солі, такі, - наприклад, як хлорид натрію, як агенти, що надають ізотонічність.

Ф До числа кращих допоміжних речовин відносяться антиоксиданти, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, якщо тільки її вже не використовують для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, токоферол й аналогічні вітаміни, що зустрічаються в організмі людини, або провітаміни. 5Б Консерванти можуть використовуватися для захисту препарату від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть використовуватися відомі з рівня техніки речовини, (Ф) насамперед цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як ка бензоат натрію, у відомих з рівня техніки концентраціях. Концентрація зазначених вище консервантів бажано становить до 5Омг на 100мл розчину, найбільш краще - від 5 до 20мг на 100мл розчину. во Кращі препарати крім розчинника, яким є вода, і діючої речовини формули 1 містять також тільки бензалконійхлорид та едетат натрію. В іншому кращому варіанті пропонується повністю відмовитися від застосування едетату натрію.

Доза пропонованих у винаході сполук, що призначається, в істотному ступені залежить, як очевидно, від методу їх введення в організм та захворювання, що підлягає лікуванню. При введенні шляхом інгаляції 65 виражений ефект від застосування сполук формули 1, проявляється вже при їх введенні в дозах, що лежать у мікрограмовому діапазоні. Однак сполуки формули 71 доцільно застосовувати й у дозах, що перевищують мікрограмовий діапазон. При цьому відповідна доза може, наприклад, лежати в грамовому діапазоні.

Даний винахід стосується також зазначених вище фармацевтичних препаратів як таких, які відрізняються вмістом у них сполуки формули 1, особливо бажано - до зазначених вище фармацевтичних препаратів, що призначені для введення шляхом інгаляції.

Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені склади деяких лікарських форм та які не обмежують його обсяг.

Приклади лікарських форм

А) Таблетки ів 11овоомо

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із лактозою та частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю. Одержану суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані та сушать. Одержаний гранулят разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та стеаратом магнію просівають та змішують між собою. З одержаної суміші пресують таблетки необхідних форми та розмірів.

Б) Таблетки сч о їі щ м сч 1лжююом -

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного 09 крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою та полівінілпіролідоном, одержану суміш просівають і разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та водою переробляють у гранулят, який сушать та просівають. Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль та стеарат магнію, перемішують і з одержаної суміші пресують таблетки « необхідних розмірів. с 70 В) Розчин в ампулах н- з» діюча речовина формули 1 Бомг хлорид натрію Бомг вода з розрахунку на одну ін'єкцію 5мл бо Діючу речовину при власному значенні рН або за певних умов при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді та - змішують із хлоридом натрію як агент, що надає ізотонічності. Одержаний розчин фільтрують у непірогенних умовах і фільтрат в асептичних умовах розфасовують в ампули, які потім стерилізують та запаюють. Такі ампули їмо) можуть містити 5мг, 25мг та 5Омг діючої речовини. - 50 Г) Дозований аерозоль 4) діюча речовина формули 1 О,0О5мас. о сорбітантриолеат О,1мас.9о монофтортрихлорметан та тОо134а:т0227 у співвідношенні 2:1 до 100мас.95

ІФ) Суспензію заливають у звичайний аерозольний балончик, що оснащений дозуючим клапаном. Порція ко суспензії що видається за однократне натискання на такий клапан переважно становить БОмкл. При необхідності діючу речовину можна вводити й у більш високих дозах (наприклад 0,02мас.9о). 60 Д) Розчини (у мг/10Омл) діюча речовина формули 1 333,Змг бензалконійхлорид 10,Омг

ЕДТК БО, Омг 65 НС Сн) до рн 34

Розчин такого складу можна приготовляти за звичайною технологією.

Е) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 /12мкг моногідрат лактози до 25мМг

Claims (27)

Формула винаходу

1. Застосування сполук загальної формули 1 Ходи ра | 7 Ме Ме | зи кит й дян ан В! у якій п означає 1 або 2, ВЕ! означає водень, С.-С.алкіл, галоген, ОН або -0-С.-С.алкіл, В? означає водень, С.-С.алкіл, галоген, ОН або -0-С.-С,алкіл та З означає водень, С.-Салкіл, Он, галоген, -0-С.-Салкіл, -0-С.-Слалкілен-СООНн або с -0-С,-Салкілен-СО-О-С.-Суалкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування хронічного Ге) обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ).

2. Застосування сполук загальної формули 1 за п. 1, у якій п означає 1 або 2, В означає водень, галоген або

С.-Суалкіл, ВК? означає водень, галоген або С.-С.алкіл, а КЗ означає водень, С.-Слалкіл, ОН, галоген, «о зо 79-С.-С.алкіл, -0-С.-С.алкілен-СООН або -0-С.-С,алкілен-СО-0О-С.-С,алкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. в

3. Застосування сполук загальної формули 1 за п. 1 або 2, у якій п означає 1 або 2, Б" означає водень, фтор, СМ хлор або метил, В2 означає водень, фтор, хлор або метил, а ВЗ означає водень, С.і-Слалкіл, ОН, фтор, хлор, «- бром, -0О-С.4-Суалкіл, -0-С4-С,алкілен-СООН, -0-С.4-С,алкілен-СО-0О-С.і-С,алкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. с

4. Застосування сполук загальної формули 1 за п. 1 або 2, у якій п означає 1 або 2, Б! означає водень, метил або етил, БК? означає водень, метил або етил, а КЗ означає водень, метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0О-СН.-СО-О-метил або -«0О-СН.-СООетил, для одержання лікарського засобу, що « призначений для лікування ХОЗЛ. 70

5. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-4, у якій п означає 1 або 2, БВ ' означає не с водень або метил, В2 означає водень або метил, а ЕЗ означає водень, метил, ОН, метоксигрупу, -0О-СН.-СООН :з» або -0О-СНо-СООетил, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.

6. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-5, які представлені у вигляді їх 415 індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів, краще у вигляді о енантіомерночистих сполук.

7. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-6, які представлені у вигляді їх - кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також за певних умов у вигляді сольватів 7 і/або гідратів.

8. Сполуки загальної формули Та

-.70 он та ве «ла в дХ ;

й. Ме Ме | зи кит п

Ф. дян ан ня о у якій п означає 1, бо ВЕ! означає водень, галоген, С.-Слалкіл або -0-С.-Суалкіл, В? означає водень, галоген, С.4-Слалкіл або -О-С.-Судалкіл та в означає С.-Салкіл, Он, галоген, -0-С.-Салкіл, -0-С.-С/лалкілен-СООН, -0-С.-С алкілен-СО-О-С,-С,алкіл, за умови, що, якщо кожний з В та Б? означає орто-метил, КЗ не може 65 одночасно являти собою ОН.

9. Сполуки загальної формули Та за п. 8, у якій п означає 1, БК" означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, В? означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ВЕ? означає С.і-Сулалкіл, ОН, фтор, хлор, бром, -О-С.-Суалкіл, -0-С4-Слалкілен-СООН, -О-С.-Слалкілен-СО-О-С.-Суалкіл, за умови, що, якщо ВК" та В2 кожний означає відповідно орто-метил, ЕЗ не може одночасно являти собою ОН.

10. Сполуки загальної формули а за п. 8, у якій п означає 1, КЕ! означає водень або С.-Сдлалкіл, БК? означає водень або С.і-Слалкіл, а КЗ означає С.-Слалкіл, ОН, -0О-С.-Слалкіл, -О-С.-Слалкілен-СООН або -0-С.-С алкілен-СО-0О-С.-Суалкіл, за умови, що, якщо 2 та В? кожний означає відповідно орто-метил, З не може одночасно являти собою ОН. 70

11. Сполуки загальної формули 14 за п. 8, у якій п означає 1, В! означає водень, метил або етил, Б? означає водень, метил або етил, а КЗ означає метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0-СН.-СбОметил або -0-СН.-СООетил, за умови, що, якщо ВЕ! та В? кожний означає відповідно орто-метил, 3 не може одночасно являти собою ОН.

12. Сполуки загальної формули Та за будь-яким з пп. 8-11, у якій Б З означає метоксигрупу, етоксигрупу, -0-снНо-СООН, -0О-СНо-СООметил або -0О-СН.-СООетил, а 27, 2 та п можуть мати значення, що зазначені в пп. 8-11.

13. Сполуки загальної формули Та за п. 8, у якій п означає 1, Б! означає галоген, Сі-Слалкіл або -0-С.-Салкіл, ВК? означає галоген, С.-Слалкіл або -О-С.-Слалкіл, а КЗ означає галоген, С.-Слалкіл або 7О-С.-Суалкіл.

14. Сполуки загальної формули Та за п. 13, у якій п означає 1, БК! означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, БК? означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а КЗ означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу.

15. Сполуки загальної формули а за п. 8, у якій п означає 1, В! означає водень, Б? означає водень, фтор, с хлор або метил, а БО означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, Ге) етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0О-СН.-СН.-СООН, -0-СнН.-СнН.-СнН.-СООН, -О-СН.-СбОоОметил, -0О-СН.-СООетил, -0-СНоСнН.-СООметил, -0О-СНО-СНо-СООетил, -0-СНО-СНо-СНо-СООметил, -0О-СНО-СНО-СН.-СООетил.

16. Сполуки загальної формули 14 за п. 15, у якій п означає 1, ВЕ! означає водень, К2 означає водень, фтор, с зо Хлор або метил, а ЕЗ означає ОН, фтор, хлор, метил, метоксигрупу, етоксигрупу або -О-СНо-СООН.

17. Сполуки загальної формули Ла за п. 8, у якій п означає 1, КБ та КВ? означають водень, а КЗ означає - метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, -О-СН--СООН, с -0-сн.-СН.-СООН, - о-сСнН.-СН.-СН.-СООН, -0-СН.-СОбОоОметил, -0О-СН.-СООетил, -0О-СН.-СНо- СООметил, -0-СнНо-СНо-СобООетил, -0-СНО-СНО-СНо-СООметил, -0-СНо-СНо- СН.-СООетил. --

18. Сполуки загальної формули 1а за п. 17, у якій п означає 1, В та В? означають водень, а ВЗ означає ОН, с фтор, хлор, метоксигрупу, етоксигрупу, - О-СНо-СООН, краще ОН, фтор, хлор, етоксигрупу або метоксигрупу.

19. Сполуки загальної формули а за п. 8, у якій п означає 1, В означає водень, галоген, С.-Сулалкіл або -0-С.4-Салкіл, 22 означає водень, галоген, С.-С.алкіл або -0-С.-С,алкіл, а ВЗ означає водень. «

20. Сполуки загальної формули Та за п. 19, у якій п означає 1, Б" означає водень, фтор, хлор, метил або т0 метоксигрупу, ВК? означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ЕЗ означає водень. 8 с

21. Сполуки загальної формули Та за будь-яким з пп. 8-20, які представлені у вигляді їх індивідуальних з» оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів, краще у вигляді енантіомерночистих сполук.

22. Сполуки загальної формули Ла за будь-яким з пп. 8-21, які представлені у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також за певних умов у вигляді сольватів бо і/або гідратів. -

23. Застосування сполук загальної формули Та за будь-яким з пп. 8-22 як лікарських засобів. з

24. Застосування сполук загальної формули та за будь-яким з пп. 8-22 для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. -І 20

25. Фармацевтичний препарат, який відрізняється тим, що він містить сполуку формули Та за будь-яким з пп. 8-22. с

26. Фармацевтичний препарат, призначений для інгаляції, який відрізняється тим, що він містить сполуку формули Та за будь-яким з пп. 8-22.

27. Фармацевтичний препарат, призначений для інгаляції за п. 26, який відрізняється тим, що він вибраний 25 |з групи, яка включає інгаляційні порошки, дозовані аерозолі, що містять пропелент, та інгаляційні розчини, ГФ) що не містять пропелент. о Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б5