RS51701B - Azabicikloalkani kao modulatori ccr5 - Google Patents

Azabicikloalkani kao modulatori ccr5

Info

Publication number
RS51701B
RS51701B YU38801A YUP38801A RS51701B RS 51701 B RS51701 B RS 51701B YU 38801 A YU38801 A YU 38801A YU P38801 A YUP38801 A YU P38801A RS 51701 B RS51701 B RS 51701B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
group
mmol
alkyl
title compound
Prior art date
Application number
YU38801A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoussos Perros
David Anthony Price
Anthony Wood
Blanda Luzia Christa Stammen
Duncan Robert Armour
Martin Paul Edwards
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of YU38801A publication Critical patent/YU38801A/sh
Publication of RS51701B publication Critical patent/RS51701B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nova hemijska jedinjenja. Ova jedinjenja nalaze upotrebu naročito, mada ne isključivo, kao farmaceutski proizvodi, posebno kao modulatori CCR5.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na formulacije i oblike za doziranje koji sadrže ova jedinjenja, na upotrebu ovih jedinjenja u proizvodnji farmaceutskih formulacija ili oblika za doziranje i na postupke tretiranja, naročito na tretiranje anti-inflamatornih bolesti i stanja i na tretman i prevenciju HIV-1 i genetski povezanih retrovirusnih infekcija.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti modulatori, posebno antagonisti, aktivnosti receptora hemokina CCR5, naročito onih koji deluju na površinama nekih ćelija unutar tela humanih bića. Modulatori receptora CCR5 mogu biti korisni u tretmanu i prevenciji različitih inflamatomih bolesti i stanja, i u tretmanu i prevenciji infekcije sa HIV-1 i genetski srodnim retrovirusima.
Ime hemokin je skraćenica od " hemotaktićni citokin". Hemokini obuhvataju veliku familiju proteina koji imaju zajednička važna strukturna svojstva i koji imaju sposobnost da privlače leukocite. Kao hemotaktićni faktori leukocita, hemokini igraju nezamenljivu ulogu u privlačenju leukocita u razna telesna tkiva, u procesu koji je bitan i za zapaljenje i za odgovor tela na infekciju. Zato što su hemokini i njihovi receptori ključni u patofiziologiji inflamatomih i infektivnih bolesti, sredstva koja su aktivna u modulaciji, poželjno kao antagonisti, aktivnosti hemokina i njihovih receptora, korisna su u terapeutskom tretmanu takvih inflamatomih i infektivnih bolesti.
Receptor hemokina CCR5 je od naročitog značaja u kontekstu tretiranja infektivnih bolesti. Receptor CCR5 je za hemokine, posebno za proteine inflamatomih makrofaga (MIP), označene sa MIP-1a i MIP-ip, i za protein koji se reguliše nakon aktiviranja i normalno ga T-ćelija ekspresuje i sekrecioniše (RANTES). Veza između modulatora, naročito antagonista aktivnosti CCR5 i terapeutske upotrebljivosti u tretiranju inflamatomih i HIV infekcija, i način na koji se ta veza može demonstrirati, objašnjeni su detaljnije u nastavku.
U stanju tehnike u toku je ispitivanje suštine različitih klasa modulatora aktivnosti receptora hemokina, naročito receptora hemokina CCR5. Reprezentativan prikaz su dali Mills et al. WO 98/25617, koji se odnosi na supstituisane arilpiperazine kao modulatore aktivnosti receptora hemokina. Međutim, sastavi koji se tamo opisuju nisu isti, niti sugerišu ove iz ovog pronalaska. Ostali opisi su: WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; VVO 98/004554; i WO 98/024325.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja za koja se pogodno može smatrati da imaju četiri nezavisno varijabilne oblasti, idući s leva na desno pomenutog jedinjenja: Regija, RegionP, Regiony i RegionS, formule (I):
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivate prolekova. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti selektivni modulatori receptora CCR5, a po strukturi nisu peptidi.
Jedinjenja data kao primer formulom (I), mogu da sadrže jedan ili više stereogenih centara, a ovaj pronalazak obuhvata navedena jedinjenja u njihovim razdvojenim oblicima i njihovim nerazdvojenim oblicima. Razdvojeni oblici se mogu dobiti konvencionalnim načinima, npr. asimetričnom sintezom, korišćenjem tečne hromatografije visoke performanse uz upotrebu hiralne stacionarne faze, ili hemijskim razdvajanjem, stvaranjem podesnih soli ili derivata. Podrazumeva se da posebni optički aktivni oblici jedinjenja iz ovog pronalaska, kao i njihove racemske smeše, variraju na uobičajen način, u pogledu njihovih bioloških svojstava, zbog hiralno-zavisne konformacije aktivnog mesta enzima, receptora itd.
Opis koji sledi daje detalje posebnih ostataka koje sadrži svaki od pomenutih Regiona- Da bi se prikazali pomenuti detalji na sređen i koncizan način, svaka glavna grupa u svakom Regionu je prikazana pojedinačnom crticom ("-"), a svaka naredna podela unutar pomenute grupe je prikazana sa dve, tri itd. crtica, prema potrebi.
U ovoj prijavi i u zahtevima navođenje ranga ili klase grupa, na primer (Ci-C3)alkil, podrazumeva se kao iskaz opisa i kao navođenje svakog člana ranga ili klase, uključujući izomere.
U skladu sa ovim pronalaskom daje se jedinjenje formule (I):
gde se [Regiona] bira iz grupe koju čine:
-A. komponente arilheterocikličnog supstituenta koje su: -1. hetero-fenilmetilen ostaci parcijalne formule (1.0.0): --gde: simbol "<*>" označava mesto vezivanja ostatka parcijalne formule (1.0.0) za Regionp, kao što je definisano u nastavku; —R5 je član koji se bira iz grupe koju čine direktna veza; -0-; -C(=0)-; -NR4-; i
-S(=0)p-; gde je
—R4 vodonik ili (Ci-C2)alkil; —R<6>je član koji se bira iz grupe koju čine vodonik; (Ci-C2)alkil; (d-C2)alkoksi; -CN;-OH; i-C(=0)NH2; —j je ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2; —m je ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2; —R<7>i R<8>svaki, su član koji se bira iz grupe koju čine -F, -Cl, -C02R<4>, -OH, -CN, -C0NR<4>aR<4>b, -NR<4>aR<4>b, -NR<4>aC(<=>0)R<4>b, -NR<4>aC(<=>0)OR<4>b, -NR<4>aS(<=>0)pR<4>b, -S(=0)pNR<4>aR<4>b, (Ci-C4)alkil i (Ci-C4)alkoksi, gde su pomenuti alkil i alkoksi, svaki supstitusan sa 0 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl, zatim (Ci-C2)alkoksikarbonil, (Ci-C2)alkilkarbonil i (Ci-C2)alkilkarboniloksi, gde su —p je ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2; —R4a i R<4>bsvaki nezavisno, se biraju između vodonik i (CrC2)alkil;
-- ostatak koji je predstavljen parcijalnom formulom (1.0.1)
u parcijalnoj formuli (1.0.0) predstavlja monocikličnu heterocikličnu grupu, ili biciklični prstenasti sistem sa pripojenim benzo, koji sadrži heterocikličnu grupu,
gde pomenuta heterociklična grupa sadrži ukupno 5 do 6 članova, od kojih su 1 do 2 pomenuta člana azot, a prisustvo opcionog drugog atoma azota je predstavljeno sa "[N]", i gde se pomenuta heterociklična grupa ili prstenasti sistem biraju iz grupe koju čine: pirolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, piperazinil, indolil, indazolinil, benzimidazolil, hinolinil,izohinolinil i hinazolinil; i gde —R<12>aje član koji se bira iz grupe koju čine vodonik; F, Cl; -C02R<4>; okso, -OH; CN; NH2; NH(Ci-C2)alkil, N(CrC2)2dialkil; -CF3; (Ci-C2)alkil; (C2-C4)alkenil; (d-C4)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil i fenil; i gde su pomenuti alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil opciono supstituisani sa 0 do 2 supstituenta R<9>, gde je —R9 član koji se nzavisno bira iz grupe koju čine F; Cl; -C02R<4>; -OH; cijano; -CONR<4>aR<4>b; -NR<4>aR<4>b; -NR<4>aC(<=>0)R<4>b; -NR<4>aC(<=>0)OR<4>b; -NR<4>aS(<=>0)pR<4>b-S(<=>0)PNR<4>aR<4>b; (Ci-C4)alkil, uključujući dimetil, i (Ci-C4)alkoksi, gde su pomenuti alkil i alkoksi, svaki nezavisno, supstituisani sa 0 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl; (Ci-C2)alkoksikarbonil; (Ci-C2)alkilkarbonil i (Ci-C2)alkilkarboniloksi; i —R<12>bje odsutan ili je član koji se bira iz grupe koju čine vodonik, (Ci-C4)alkil; (C2-C4)alkenil; (d-C2)a(koksi; (C3-C7)cikloalkil i fenil; gde su pomenuti alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituisani sa 0 do 2 supstituenta R<9>, gde R<9>ima isto značenje kao gore, sa izuzetkom što se bira nezavisno; i 2. hetero-fenilmetilenski ostaci parcijalne formule (1.1.0): -- gde su simbol" *",R<5>,R6, R<7>, R8,j i m definisani gore, sa izuzetkom što se svi gore-pomenuti supstituenti biraju nezavisno u odnosu na gornju selekciju;
— ostatak predstavljen parcijalnom formulom (1.1.1):
u parcijalnoj formuli (1.1.0) predstavlja:
—a. monocikličnu heterocikličnu grupu, koja sadrži ukupno 5 ili 6 članova, a jedan od pomenutih članova je azot, a Q se bira između O i S, gde S može opciono da bude u sulfonatnom obliku, -S(=0)2; gde se pomenuta heterociklična grupa bira iz grupe koju čine oksazolil, oksazolidinil, ćzo-oksazolil, tiazolil, tiazolidinil,/zo-tiazolinil, morfolinil i tiomorfolinil; ili —b. monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži ukupno 5 ili 6 članova, od kojih su dva pomenuta člana azot, a treći ili četvrti pomenuti član se nezavisno biraju između N, O i S, gde S može opciono da bude u sulfonatnom obliku, -S(=0)2; gde se pomenuta heterociklična grupa bira iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil; i —R<13>ase bira iz grupe koju čine vodonik; F; Cl; -C02R<4>; okso; -OH; CN; NH2; NH(Ci-C2)alkil; N(Ci-C2)2dialkil; CF3; (Ci-C4)alkil; (C2-C4)alkenil; (d-C2)alkoksi; (C3-C7)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil; i fenil; gde su pomenuti alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituisani sa 0 do 2 supstituenta R<11>; gde je —R1<1>član koji se bira iz grupe koju čine F; Cl; -C02R<4>; -OH; .CN; -C0NR<4>aR<4>b, -NR<4>aR<4>b; -NR<4>aC(<=>0)R<4>b; -NR<4>aC(<=>0)OR<4>b; -NR<4>aS(<=>0)pR<4>b; -S(=0)pNR<4>aR<4>b; (d-C4)alkil, uključujući dimetil, i (Ci-C4)alkoksi, gde su pomenuti alkil i alkoksi, svaki nezavisno, supstituisani sa 0 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl; (Ci-C2)alkoksikarbonil; (Ci-C2)alkilkarbonil i (CrC2)alkilakarboniloksi; i —R<13>bje član koji se bira iz grupe koju čine: vodonik; (Ci-C4)alkil; C2-C4)alkenil; (Ci-C2)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil; C(=0)(Ci-C4)alkil; S(=0)2(Ci-C4) alkil; i fenil; gde su pomenuti alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituisani sa 0 do 2 supstituenta R<11>, gde R<11>ima isto značenje kao gore, izuzev što se bira nezavisno; -B. (supstituisani)-amido-aril ili heterociklični ostatak, koji se bira iz grupe koja se sastoji od -1. alkil-, alkenil- i alkinil-supstituisanih-amido-aril ostataka parcijalne formule (2.0.0):
gde su simbol "<*>", R<4>i R<6>definisani gore, izuzev što se svi gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno u njihovim selekcijama gore;
—A je član koji se bira iz grupe koja se sastoji od:
—1. ostatka parcijalne formule (2.0.3)
—gde su simboli R<7>, R<8>i m definisani gore, sa izuzetkom što se svi gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno u njihovim selekcijama gore; a simbol"<*>" označava mesto vezivanja ostatka A za preostale delove parcijalne formule (2.0.0);
—2. ostatak parcijalne formule (2.0.4):
koja predstavlja monocikličnu heterocikličnu grupu, koja se bira iz grupe koju čine pirolil; pirazolil; imidazolil; piridnil; pirazinil; pirimidinil; gde su simboli R12aiR<12>bdefinisani gore, sa izuzetkom što se gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno u njihovim selekcijama gore; i simbol"<*>" označava mesto vezivanja ostatka A za druge, preostale delove parcijalne formule (2.0.0);
—3. ostatak parcijalne formule (2.0.5):
koja predstavlja
—a. monocikličnu heteroaromatičnu grupu koja sadrži ukupno 5 članova, od kojih je jedan pomenuti član azot, a Q se bira između O i S, gde S može opciono da bude u sulfonatnom obliku, -S(=0)2; koja se bira iz grupe koju čine oksazolil, /zo-oksazolil, tiazolil i /zo-tiazolil; ili —b. monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži ukupno 5 ili 6 članova, od kojih su dva pomenuta člana azot, a treći ili četvrti pomenuti član se nezavisno biraju između N, O i S, gde S može opciono da bude u sulfonatnom obliku, -S(=0)2; koja se bira iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil; oksadiazolil i tiadiazolil; i gde su R<13>ai R<13>bi j definisani gore, izuzev što se svi gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno u njihovoj selekciji gore; a simbol"<*>" pokazuje mesto vezivanja ostatka A za druge, preostale delove parcijalne formule (2.0.2); --R<5>aje član koji se bira iz grupe koju čine direktna veza; -C(=0)- i -S(=0)2-; —W<1>je (1.) direktna veza; (2.) u slučaju kada R<5>apredstavlja -C(=0)- ili - S(=0)2, W je direktna veza ili (CrC3)alkilen-, gde je svaki pojedini atom
ugljenika supstituisan sa 0 do 2 supstituenta R<23>, gde je R<23>član koji se bira iz grupe koju čine -F, -Cl; -C02R<4>; -OH; -CN; (Ci-C4)alkoksi; (C3-C7)cikloalkil; i fenil; gde su pomenuti alkoksi, cikloalkil i fenil supstituisani sa 0 do 2 supstituenta R<11>, gde je pomenuti R<11>definisan gore, izuzev što se svi gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno u njihovoj selekciji gore; ili (3.) član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine ostaci parcijalnih formula (2.0.6) do (2.0.16) zaključno:
gde simbol " -> " označava mesto vezivanja ostatka W<1>za atom azota u parcijalnoj formuli (2.0.0), a simbnol "<*>" označava mesto vezivanja ostatka W<1>za druge, preostale delove parcijalne formule (2.0.0); i R<4>je definisano gore, ali se bira na nezavisnoj osnovi;
—R<24>se bira iz grupe koju čine vodonik i (Ci-C4)alkil; i
—R<25>i R<26>svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine -OH; (Ci-C2)alkil, supstituisan sa 0 do 3 supstituenta koji se biraju između F i OH; i (CrC2)alkoksi; i —R<27>se bira iz grupe koju čine (Ci-C6)alkil; (C2-C6)alkenil i (C2-C6)alkinil; gde su pomenute alkil, alkenil i alkinil grupe koje sadrže R<27>, supstituisane sa 0 do 3 supstituenta R28 gde se —R<28>bira iz grupe koju čine fenil; F ili Cl; okso; hidroksi; (d-C2)alkil; (Ci-C3)alkoksi; -C(=0)OR29;-C(=0)(Ci-C4)alkil; -S(=0)2(C1-C4)alkil; -C(=0)NR<29>R<30>; -NR^R<30>; -NR<29>C(=0)R<30>; -NR^C^OJOR<30>; -NR<29>S(=0)pR<30>i
-S(=0)2NR<29>R<30>, gde su
—R<29>i R<30>svaki nezavisno, član koji se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC4)alkil, supstituisan sa 0 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine F i Cl;
--2. cikloalkil-supstituisani-amido-aril ostaci parcijalne formule (2.1.0):
gde A, W<1>, simbol "<*>", R<4>, R<5>ai R<6>imaju isto značenje kao što je dato gore, izuzev što se svi gore pomenuti supstituenti biraju ezavisno u njihovoj selekciji gore; i —R<32>je član koji se bira iz grupe koju čine -(CH2)n-(C3-C7)cikloalkil, gde je n ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2; u slučaju kada je n 0, tada je atom a-ugljenika pomenutog (C3-C7)cikloalkila supstituisan sa 0 ili 1 (CrC4)alkil ili fenil, gde su pomenuti alkil ili fenil supstituisani sa 0, 1 ili 2 CH3, OCH3, OH ili NH2; a u slučaju kada je n 1 ili 2, nastali metilen ili etilen je supstituisan sa 0 ili 1 F; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; (Ci-C4)alkil ili fenil; gde su pomenuti alkil ili fenil supstituisani sa 0, 1 ili 2 CH3, OCH3, OH i NH2; i zatim gde je pomenuti (C3-C7) cikloalkil supstituisan sa 0 do 3 supstituenta R<28>, gde je R<28>definisan gore, ali se bira nezavisno; -3. aril i heterociklo-supstituisani-amido-aril ostaci parcijalne formule (2.2.0). —gde A; W<1>; simbol"<*>"; R<4>; R<5>ai R<6>imaju ista značenja data gore, izuzev što se svi gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno u njihovim selekcijama gore; i —R<35>se bira iz grupe koja se sastoji od fenil; furil; tetrahidrofuranil; tetrahidropiranil; oksetanil; tienil; pirolil; pirolidinil; oksazolil; izoksazolil; tiazolil; izotiazolil; imidazolil; pirazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; triazolil; piridil; pirazinil; piridazinil; piperazinil; pirimidinil; piranil; azetidinil; morfolinil; paratiazinil; indolil; indolinil; benzo[b]furanil; 2,3-dihidrobenzofuranil; benzotienil; 1 H-indazolil; benzimidazolil; benzoksazolil; benzizoksazolil; benztiazolil; hinolinil; izohinolinil; ftalazinil; hinazolinil i hinoksalinil; gde (1.) pomenuta grupa R35 može biti supstituisana na jednom ili više njenih atoma ugljenika sa 0 do 3 supstituenta R<28>, gde je R<28>definisano gore, izuzev što se bira nezavisno; (2.) pomenuta grupa R<35>je supstituisana na bilo kome od njenih atoma azota koji nije mesto vezivanja pomenutog aril ili heterocikličnog ostatka, sa 0 do 3 supstituenta R<13>b, gde je R<13>bdefinisano gore, izuzev što se bira nezavisno; i (3.) pomenuta grupaR3<5>na svakom atomu sumpora koji nije mesto vezivanja sa pomenutim heterocikličnim ostatkom, je supstituisan sa 0 do 2 atoma kiseonika;
[RegionP] je alkil element za premošćavanje parcijalne formule (3.0.0):
gde su:
--"<*>" je simbol koji predstavlja mesto vezivanja ostatka parcijalne formule (3.0.0) za Regiona; ~"-V je simbol koji predstavlja mesto vezivanja ostatka parcijalne formule (3.0.0) Za RegionJ, -R40i R<41>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik; (C-rC2)alkil, uključujući dimetil; hidroksi i (Ci-C3)alkoksi;
[Region?]je aza-biciklični ostatak parcijalne formule (4.2.0):
~ gde su
--" * " simbol koji predstavlja mesto vezivanja ostatka parcijalne formule (4.2.0)Za RegionPi --"-?° simbol koji predstavlja kovalentnu vezu bilo koga od atoma ugljenika ostatka parcijalne formule (4.2.0) i Regiona§; --VV<4>je direktna veza ili je Član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine parcijalne formule (4.2.1) do (4.2.6):
—gde su
—R<52>je član koji se bira iz grupe koju čine vodonik; fenil; (Ci-C4)alkil, supstituisan sa 0 ili 1 supstituentom koji se nezavisno bira između (Ci-C2)alkoksi i -C02R<4>; (C3-C6)cikloalkil; -C02R<4>;->0; C(=0)(C1-C3)alkil; -C(=0)NR<4>aR<4>b; -S(=0)(Ci-C4)alkil i (Ci-C2)alkilkarbonil; gde su R<4>, R<4>ai R<4>bdefinisani gore, ali se biraju na nezavisnoj osnovi; -R<51>je odsutan ili je član koji se bira iz grupe koju čine (Ci-C4)alkil, supstituisan sa 0 ili 1 supstituentom koji se nezavisno bira između (C-i-C2)alkoksi i -C02R<4>, gde je R<4>definisano gore i ->0; a podrazumeva se da u slučaju kada je prisutan supstituent R<51>da je atom azota u kvatemernom obliku; i
-k, lim su svaki, ceo broj koji se bira između 0, 1, 2 i 3:
[Region5] je član koji se bira iz grupe koju čine:
-A. dva petočlana heterociklična ostatka koja sadrže po dva atoma azota, parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.10):
-gde
- simbol"<*>" označava mesto vezivanja svakog od ostataka parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.10) zaključno, za Regionr; -R^ado R^g zaključno, R<60>«i R<60>!, svaki nezavisno, su članovi koji se biraju iz grupe koju čine vodonik; -C02R<4>; -C(=0)NR<4>aR<4>b; -S(=0)pNR<4>aR<4>b, gde su R<4>, R4a i R<4>bdefinisani gore, ali se biraju na nezavisnoj osnovi; ->0; (Ci-C2)alkilkarbonil; -(Ci-C4)alkil; -(CH2)n(C3-C7)cikloalkil; -(C2-C3)alkenil; -(CH2)n(fenil) i -(CH2)n(HETi); gde je n ceo broj koji se nezavisno bira između 0, 1 i 2; gde su pomenute (Ci-C4)alkil, alkenil, cikloalkil, fenil i heterociklične grupe nezavisno supstituisane sa 0 do 3 supstituenta R66; gde —HETije heterociklična grupa koja se bira iz grupe koju čine tienil; oksazolil; izoksazolil; tiazolil, izotiazolil; pirazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; triazolil; piridil; pirazinil; piridazinil; pirimidinil; paratiazinil i morfolinil; gde je --R<66>član koji se bira iz grupe koju čine -F; -Cl; -OH; cijano; -C(=0)OR<68>;-C(=0)NR<68>R69;-NR^R<69>;-NR<68>C(=0)R<69>; -NR<68>C(=0)OR<69>; -NR<68>S(=0)2R<69>; -S(0)2NR68R69; (Ci-C4)alkil, uključujući dimetil; i (CrC4)alkoksi, gde su pomenuti alkil i alkoksi, svaki nezavisno, supstituisani sa 0 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl; (Ci-C2)alkoksikarbonil; (CrC2) alkilkarbonil i (CrC2)alkilkarboniloksi, gde su —R<68>i R<69>svaki nezavisno, član koji se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC2)alkil; i gde su pomenuti: --R<61>a; R<61>d; R<61>ei R<61>hdo R<61>, zaključno; R<64>ado R<64>, zak<l>jučno; R<65>ado R<65>czaključno i R<6>^ doR6<5>!zaklju<č>no, svaki član koji se bira iz grupe koju čine vodonik; -OH; -CF3; cijano; -(Ci-C3)alkoksi, -C(=0)OR<4>; -C(=0)NR<4>aR<4>b; -NR<4>aR<4>b; -NR<4>aC(<=>0)R<4>b; -NR<4>aC(<=>0)OR<4>b; -NR<4>aS(0)pR<4>b; -S(<=>0)pNR<4>aR<4>b; gde su R<4>; R<4>ai R<4>bdefinisani gore, ali se biraju na nezavisnoj osnovi;
-(d-C4)alkil; -(CH2)n(C3-C7)cikloalkil; -(C2-C3)alkenil; -(CH2)n(fenil) i
-(CH2)n(HET1), gde je n ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2; gde su pomenute (d-C4)alkil, alkenil, cikloalkil, fenil i heterociklične grupe definisane gore, a nezavisno su supstituisane sa 0 do 3 supstituenta R66, gde je
—R66definisan gore, ili
--R^a do R^c zaključno; R6^ do R64 zaključno; RBa do R65c zaključno i R65g do R<65>izaključno, mogu biti uzeti zajedno u parovima sa istim nazivom subskripta i preostalim delovima ostatka parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.2) i (5.0.6) do (5.0.8), tako da formiraju spojeni biciklični prstenasti sistem koji sadrži član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine benzimidazolil, purinil, tj. imidazopiirmidinil, i imidazopiridinil; gde je pomenuti spojeni biciklični prstenasti sistem nezavisno supstituisan sa 0 do 3 supstituentaR66, gde R66 ima isto značenje koje je dato gore, izuzev šti se bira nezavisno; -B. (supstituisani)-amid, karbamat ili urea ostatak, koji se bira iz grupe koju čine: -1. alkil-, cikloalkil. i alkenil-(supstituisani)-amid, karbamat ili urea ostatak parcijalne formule (5.1.0): —gde je simbol"<*>" definisan gore; —R<73>je član koji se bira iz grupe koju čine vodonik i (d-C2)alkil; —VV<5>se bira iz grupe koju čine ostaci parcijalnih formula (5.1.1) do (5.1.12): gde simboloznačava mesto vezivanja ostatka VV5, predstavljenog parcijalnim formulama (5.1.1) do (5.1.12) zaključno, za atom azota u parcijalnoj formuli (5.1.0), a simbol "<*>" označava mesto vezivanja ostatka VV<5>za R<77>, koje je definisano niže; —R74i R<75>se svaki bira iz grupe koju čine vodonik; (Ci-C2)alkil, supstituisan sa 0 do 1 supstituentom koji se nezavisno bira između OH i (Ci-C2)alkoksi; i —R<77>je član koji se bira iz grupe koju čine (CrC6)alkil; (C2-C6)alkenil i (CH2)n(C3-C7)cikioalkil, ge je n ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2; i gde su pomenute alkil, alkenil i cikloalkil grupe koje sadrže R<77>supstituisane sa 0 do 3 supstituenta R78; gde je —R7<8>član koji se bira iz grupe koju čine okso; -OH; -(Ci-C2)alkil; -(Ci-C3)alkoksi; -CF3; -C(=0)OR<79>; -C(=0)NR79R8<0>; -NR^R<80>;-NR7<9>C(=0)R<80>;
-NR<79>C(=0)OR<80>; -NR<79>S(=0)2R<80>i -S(=0)2NR79R80, gdesu
—R<79>i R<80>svaki nezavisno, član koji se bira iz grupe koju čine vodonik i (Ci-C4)akil; i -2. aril ili heterociklo-(supstituisani)-amid, karbamat ili urea ostaci parcijalne formule (5.2.0): gde simbol "<*>"; R<73>i VV<5>imaju isto značenje kao i u definicijama parcijalne formule (5.1.0) gore, izuzev što se biraju nezavisno; a unutar VV<5>simboli "-?" i "<*>" su isti kao u definiciji formule (5.1.0); i --R<82>je član koji se bira iz grupe koju čine fenil; cinolinil; furil; tienil; pirolil; oksazolil; izoksazolil; tiazolil; izotiazolil; imidazolil; imidazolinil; pirazolil; pirazolinil; oksadiazolil; tiadiazolil; triazolil; piridil; pirazinil; piridazinil; pirimidinil; paratiazinil; indolil; izoindolil; indolinil; benzo[b]furanil; 2,3-dihidrobenzofuranil; benzo[b]tiofenil; 1 H-indazolil; benzimidazolil; benztiazolil; hinolinil; izohinolinil; ftalazinil; hinazolinil; hinoksalinil; gde su —aril ili heterociklični ostatak supstituisani sa 0 do 3 supstituenta R<78>, gde jeR<78>definisano gore, ali se bira na nezavisnoj osnovi; ili -C. (supstituisani)-heterocilični ostatak koji se nezavisno bira iz grupe koju čine:
--1. heterociklični ostatak formule (5.3.0):
gde simbol"<*>" pokazuje mesto vezivanja parcijalne formule (5.3.0) za Regiony; Q je N, O ili S, a
--parcijalnu formulu (5.3.0) predstavlja:
—a. monociklična heterociklična grupa koja sadrži ukupno 5 članova od kojih je jedan pomenuti član azot, a drugi pomenuti član se bira između 0 i S, gde pomenuti S može opciono biti u sulfonatnom obliku i gde se pomenuta heterociklična grupa bira iz grupe koju čine oksazolil, izoksazolil, tiazolii i izotiazolil; ili —b. monociklična heterociklična grupa koja sadrži ukupno 5 članova od kojih su dva pomenuta člana azot, a treći ili četvrti pomenuti član se nezavisno bira između N, 0 i S, gde pomenuti S može opciono da bude u sulfonatnom obliku, -S(=0)2; i gde se pomenuta heterociklična grupa nezavisno bira iz grupe koju čine triazolil, tetrazolil, oksadiazolil i tiadiazolil; a -R^a i R^bsvaki nezavisno, su član koji se bira iz grupe koju čine vodonik; -(Ci-C2)alkilakrbonil; -(CrC4)alkil; -(CH2)n(C3-C7)cikloalkil; -(C2-C3)alkenil; -(CH2)n(fenil) i -(CH2)n(HET2), gde je n ceo broj koji se nezavisno bira između 0, 1 i 2; gde su pomenute (Ci-C4)alkil, alkenil, cikloalkil, fenil i HET2grupe nezavisno susptituisane sa 0 do 3 supstituenta R<91>; gde —j ima isto značenje koje je dato gore, ali se bira na nezavisnoj osnovi; --HET2je heterociklična grupa koja se bira iz grupe koju čine tienil; oksazolil; izoksazolil; tiazolii; izotiazolil; pirazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; triazolil; piridil; pirazinil; piridazinil; pirimidinil; paratiazinil i morfolinil; gde —R<91>se bira iz grupe koju čine -F; -C; -C02R<4>; -OH; -CN; -CONR^R<94>; _NR93R94. C(=0)(Ci-C4)alkil; -NR93C(=0)R9<4>;-NR<93>C(=0)OR<94>; -NR93S(=0)R<94>; -S(=0)NR<93>R<94>; (Ci-C4)alkil, uključujući dimeti, i (CrC4)alkoksi, gde su pomenuti alkil i alkoksi, svaki nezavisno, supstituisani sa 0 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl; (Ci-C2)alkoksikarbonil; (Ci-C2)alkilakarbonil i (Ci-C2)alkilkarbonilloksi; gde se —R<93>i R94 svaki nezavisno, biraju iz grupe koju čine vodonik i (Ci-C2)alkil; i 2. heterociklični ostatak parcijalne formule (5.4.0): --gde R<9>^; R^bi j imaju ista značenja koja su gore data, ali se nezavisno biraju.
Skreće se pažnja na našu priključenu prijavu pod brojevima P60190VVO i P60191VVO.
Značajan aspekt ovog pronalaska je ograničenje na Regiony. Priključeni slučaj se odnosi na alternativna ograničenja formule (I).
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske formulacije i oblike za doziranje koji sadrže kao aktivni sastojak jedinjenje formule I. Obuhvaćeni su takođe upotreba jedinjenja formule I u proizvodnji formulacije ili oblika za doziranje i postupci tretmana.
[Regija] je na levoj strani modulatora receptora CCR5 iz sadašnjeg pronalaska. Ova oblast definisana kao Regiona može da sadrži ostatak koji se bira iz nekoliko različitih klasa komponenata supstituenta, koje sve mogu biti, a i poželjno je, izosteri jedna u odnosu na drugu.
Prva klasa komponenata supstituenta Regionaa (pod A.) su heterociklični fenilmetilen ostaci, kao što su opisani u nastavku. Poželjna grupa realizacija heterocikličnih fenilmetilenskih ostataka (pod A.1.) sadrži grupu koju čine fenilmetilenski ostaci parcijalne formule (1.0.0):
Supstituent R5 je član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine direktna veza; -0-;
-C(=0)-; -NR<4->i -S(=0)p-; gde je
R<4>vodonik ili (Ci-C2)alkil.
Supstituent R<6>je član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik; (Ci-C2)alkil; (Ci-C2)alkoksi; -C(=0)NH2; -CN; i -OH. Najpoželjnije je da je R<6>vodonik i da nema supstituenata u ovom položaju.
U parcijalnu formulu (1.0.0) su uključene njene varijacije položajnih izomera, koje nisu pokazane, ali koje se javljaju kada su opcioni supstituenti R<7>i R<8>različiti. Supstituenti R<7>i R<8>su prisutni jednom ili dvaput ili uopšte nisu prisutni, što je pokazano njihovim prikazivanjem kao "(R<7>)m" i "(R<8>)m", gde je m definisano kao ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2. U najpoželjnijim realizacijama ovog pronalaska m je 0, mada u alterantivnim realizacijama m je 1.
SupstituentiR<7>iR<8>su -F, -Cl; -C02R<4>; -OH; -CN; -CONR<4>aR4b; -NR<4>aR<4>b;
-NR<4>aC(<=>0)R<4>b; -NR<4>aC(<=>0)OR<4>b; -NR<4>aS(<=>0)pR<4>b; -S(<=>0)pNR<4>aR<4>b; (Ci-C4)alkil, uključujući dimetil, i (Ci-C4)alkoksi, gde su pomenuti alkil i alkoksi, svaki nezavisno, supstituisani sa 0 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između -F i -Cl; (CrC2)alkoksikarbonil; (CrC2)alkilkarbonil i (Ci-C2)alkilkarboniloksi. Zauzvrat, supstituenti R4a i R<4>bse biraju između vodonik i (Ci-C2)alkil. U pogeldu grupa supstituenata R<7>i R<8>poželjno je da su one odsutne (m=0), ili ukoliko su prisutne, da one budu metil, ciklopropil, ciklobutil, metoksi, -COOH, -OH, -F, -Cl, -COO(Ci-C2)alkil ili CF3. Od ovog izbora, najpoželjniji izbor supstituenta za R<7>i R8 je da su oni odsutni ili da su -F ili -Cl.
R<5>je definisan formulom (1.0.0) i poželjno je da je direktna veza. Ostatak R<5>se može alternativno birati između -0-, -C(=0)-, -NR<4->, gde je R<4>vodonik ili (Ci-C2)alkil, iS(=0)p.
U parcijalnoj formuli (1.0.0), prisustvo supstituenta R<12>aodređeneo je subskriptom "j", koji je ceo broj koji se nezavisno bira između 0, 1 i 2. Ukoliko je j jednako 0, tada će biti odsutan substituent R<12>a. Ukoliko je j 1 ili 2, biće prisutni jedan ili dva substituenta R<12>a, a oni mogu biti vezani za atom ugljenika u parcijalnoj formuli (1.0.0).
R<12>aje član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, -F, -Cl, -CO2R4 gde je R<4>vodonik ili (Ci-C2)alkil, kao što je već definisano gore, zatim -okso, -OH, -CN, -NH2, -NH(Ci-C2)alkil, -N(Ci-C2)2dialkil, -CF3, (Ci-C4)alkil, (C2-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (d-C4)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil i fenil, gde su pomenuti alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil grupe supstituisane sa 0 do 2 supstituenta R<9>, gde je R<9>član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine -F, -Cl, -C02R<4>gde je R<4>vodonik ili (Ci-C2)alkil, -OH, cijano, -CONR<4>aR<4>b, -NR<4>aR<4>b, -NR<4>aC(=0)R<4>b, -NR<4>aC(=0)0R<4>b, -NR<4>aS(=0)pR<4>b, -S(=0)pNR<4>aR<4>b, (CrC4)alkil, uključujući dimetil, i (Ci-C4)alkoksi, gde su pomenuti alkil i alkoksi, svaki nezavisno, supstituisani sa 0 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl, (CrC2)alkoksikarbonil, (Ci-C2)alkilkarbonil i (CrC2)alkilkarboniloksi.
Ukoliko je prisutan supstituent R<12>a, a predstavlja ga alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil ili fenil grupa, on može opciono biti mono- ili di-supstituisan, redom sa dodatnim supstituentom R<9>, koji se nezavisno bira iz gore navedenih grupa. Ovaj je naročito (d-C4)alkil, supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl. U skladu sa tim, supstituent -CF3 je poželjna definicija R<9>u jedinjenjima parcijalne formule (1.0.0).
Supstituent R12b je direktno vezan za atom azota heterociklične grupe naznačene u parcijalnoj formuli (1.0.0) i njegovo prisustvo je označeno subskriptom "j", koji je ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2. Ukoliko je j 0, tada je supstituent R<12>bodsutan. U tom slučaju atom azota je vezan kovalentnom dvogubom vezom za susedni atom u heterocikličnoj grupi, označenoj u parcijalnoj formuli (1.0.0). Ukoliko je j 1 ili 2, biće jedan ili dva supstituenta R<12>bvezana za atom azota heterociklične grupe označene u parcijalnoj formuli (1.0.0). Ukoliko su vezana takva dva substituenta R<12>b, atom azota je u kvatememom obliku. Supstituent R<12>bse nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, (Ci-C^alkil, (C2-C4)alkenil, (CrC2)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil i fenil; gde su pomenuti alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituisani sa 0 do 2 supstituenta R<9>, gde R<9>ima isto zbačenje kao što je R<9>definisano gore, izuzev što se bira nezavisno od njega.
Grupa prikazana parcijalnom formulom (1.0.1):
predstavlja monocikličnu heterocikličnu grupu, ili biciklični prstenasti sistem uz koji je pripojena benzo grupa i koji sadrži pomenutu heterocikličnu grupu, gde pomenuta heterociklična grupa sadrži 5 do 6 članova od kojih su jedan ili dva od pomenutih članova azot, a prisustvo opciono drugog atoma azota je predstavljeno sa "[N]"; gde se pomenuta heterociklična grupa ili prstenasti sistem biraju iz grupe koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, piperazinil, indolil, indazolinil, benzimidazolil, hinolinil, izohinolinil i hinazolinil.
Hterociklični ostaci koji sadrže N iz parcijalne formule (1.0.0) su neke od sledećih poželjnih realizacija Regiona«., a predstavljeni su parcijalnim formulama (1.0.4) do (1.0.10) zaključno.
Sledeća grupa heterocikličnih fenilmetilenskih ostataka koja sadrži N (u okviru A.2. obuhvata nekoliko subgeneričkih grupa unutar parcijalne formule (1.1.0):
gde su simbol" * " i R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, j i m definisani gore; a
R13a je član koji se bira iz grupe koju čine vodonik, F, Cl, -C02R<4>, okso, -OH, CN, NH2, NH(Ci-C2)alkil, N(CrC2)2dialkil, -CF3, (Ci-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (d-C2)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil i fenil; gde su pomenuti alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituisani sa 0 do 2 supstituenta R<11>, gde je R<11>član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine F, Cl, -C02R<4>, -OH, -CN, -CONR<4>aR<4>b; -NR<4>aR<4>b; -NR<4>aC(<=>0)R<4>b; -NR<4>aC(<=>0)OR<4>b; -NR<4>aS(<=>0)pR<4>b; -S(<=>0)PNR<4>aR<4>b;
(Ci-C2)alkil uključujući dimetil, i (Ci-C4)alkoksi, gde su pomenuti alkil i alkoksi nezavisno supstituisani sa 0 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl; (Ci.C2)alkoksikarbonil; (C2-C2)alkilkarbonil i (Ci-C2)alkilkarboniloksi; a R13bse bira iz grupe koju čine vodonik, (Ci-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (Ci-C2)alkoksi,
(C3-C7)cikloalkil, C(=0)(Ci-C4)alkil, S^OMd-C^alkil i fenil, gde su pomenuti alkil, alkenil, alkoksi, cikloalkil i fenil supstituisani sa 0 do 2 supstituenta R<11>, gde R11 ima isto značenje kao gore, izuzev što se bira nezavisno.
Ostatak parcijalne formule (1.1.1):
predstavlja, između ostalog, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži ukupno 5 članova, od kojih je jedan pomenuti član azot, a Q se bira između O i
S.
Heterociklična grupa se može izabrati iz grupe koju čine oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, tiazolii, tiazolidinil, izo-tiazolil, morfolinil i tiomorfolinil.
Ostaci parcijalne formule (1.1.0) koji sadrže grupu parcijalne formule (1.1.1) vode sledećim poželjnim realizacijama Regiona, koje su predstavljene parcijalnim formulama (1.1.3) do (1.1.9):
Alternativne poželjne realizacije heterociklične grupe se mogu izabrati iz grupe koju čine triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil i tiadiazolil.
Sledeće poželjne realizacije Regionaa predstavljaju parcijalne formule (1.1.20) do (1.1.24) zaključno:
Sledeću klasu, u kojoj su ostaci Regionaa (pod B) (supstituisani)-amido-aril ili -heterociklični ostaci, mogu se nezavisno birati iz nekoliko grupa, kao što je detaljnije opisano u nastavku. Prva takva klasa (supstituisanih)-amido-aril ili -heterocikličnih ostataka Regionaa su ona jedinjenja u kojima je amido-aril ili -heterociklični ostatak grupe supstituisan sa alkil-, alkenil- ili alkinil-, kao što predstavlja parcijalna formula (2.0.0): gde su simbol " *",R<4>iR<6>im,R<7>iR<8>detaljnije dati u definiciji A, definisani gornjim parcijalnim formulama, izuzev što se svi gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno. Ostatak A u parcijalnoj formuli (2.0.0) je član koji se nezavisno bira iz grupe koju čini nekoliko različitih klasa ostataka, kao što će se razmotriti u nastavku. Prva klasa je predstavljena parcijalnom formulom (2.0.3) i poželjna je realizacija ovog pronalaska:
gde su simboli R<7>, R<8>i m definisani detaljnije u parcijalnim formulama gore, izuzev što se svi gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno u njihovim selekcijama u pomenutim parcijalnim formulama gore; a simbol "<*>" označava mesto vezivanja ostatka A za druge, preostale delove parcijalne formule (2.0.0).
Ostale realizacije ostatka A opisane su parcijalnim formulama (2.0.4) i (2.0.5). Parcijalna formula (2.0.4) je:
koja predstavlja monocikličnu heterocikličnu grupu koja se bira iz grupe koju čine pirolil, pirazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil i pirimidinil. Treba naglasiti da su u ostatku parcijalne formule (2.0.3) simboli R<12>ai R<12>Di subskript "j", koji određuje njihovo prisustvo, definisani detaljnije u parcijalnim formulama gore, sa izuzetkom što je "j" 0 ili 1, a svi gore pomenuti supstituenti se biraju nezavisno u njihovim gornjim selekcijama; i simbol "<*>" pokazuje mesto vezivanja ostatka A sa drugim, preostalim delovima parcijalne formule (2.0 0). Ostale realizacije ostatka A su označene parcijalnom formulom (2.0.5)
koja predstavlja monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži ukupno 5 članova od kojih je jedan pomenuti član azot, a Q se bira između O i S, gde pomenuto S može opciono da bude u sulfonatnom obliku, -S(=0)2. Pomenuta heterociklična grupa se može izabrati iz grupe koju čine oksazolil izoksazolil, tiazolii, i izo-tiazolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Neophodno je da R13a i R<13>bi subskript "j", koji određuje njihovo prisustvo, budu definisani kao u parcijalnim formulama gore, izuzev što je "j" 0 ili 1 i što se svi gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno u njihovim selekcijama u parcijalnim formulama gore; i simbol "<*>" pokazuje mesto vezivanja ostatka A za druge, preostale delove parcijalne formule (2.0.0).
Grupa R<5>ase bira između direktne veze, -C(=0)- i -S(=0)2- U poželjnim realizacijama ovog pronalaska R<5>aje direktna veza. Međutim, ukoliko R<5>apredstavlja -CO- ili -SO2-, dvovalentni ostatak W<1>se dodatno definiše tako da obuhvati i značenje direktne veze.
U parcijalnoj formuli (2.0.0) R27 je član koji se bira iz grupe koju čine (Ci-CeJalkiI, (C2-Cs)alkenil i (C2-C6)alkinil, gde pomenute alkil, alkenil i alkinil grupe koje sadrži R<27>mogu biti supstituisane sa 0 do 3 supstituenta R<28>, gde se R2<8>bira iz grupe koju čine F, Cl, okso, hidroksi, (C2-C2)alkil, (CrC3)alkoksi, -C(=0)OR<29>, C(=0)(Ci-C4)alkil, -S(=0)2(Ci-C4)alkil, -C(=0)NR<29>R<30>, -NR^R<30>, -NR29C(=0)R<30>, -NR<29>C(=0)OR<30>, -NR<29>S(=0)2R<30>i -S(=0)2NR<29>R<30>gde seR29i R<30>nezavisno biraju između vodonik i (Ci-C4)alkil.
Ostatak W<1>je član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine dvovalentni ostaci parcijalnih formula (2.0.6) do (2.0.16) zaključno:
gde simbolpokazuje mesto vezivanja ostatka W<1>za atom azota u parcijalnoj formuli (2.0.0), a simbol "<*>" pokazuje mesto vezivanja ostatka W<1>sa ostatkom R<27>, koji predstavlja preostale delove parcijalne formule (2.0.0); a R<25>i R26 svaki nezavisno, su član koji se bira iz grupe koju čine vodonik, (Ci-C2)alkil, supstituisan sa 0 ilil supstituentom koji se nezavisno biraju između F i OH, i
(CrC2)alkoksi.
Element za premošćavanje -N(R<4>)-W- može alternativno da predstavlja ili da sadrži nekoliko različitih funkcionalnosti. Prva, i najpoželjnija od njih je amidna funkcionalnost, koja se može predstaviti kao -NR<4->C(=0)-. Drugi tipovi funkcionalnosti su sulfonamido i ureido ostaci koji su unutar obima parcijalnih formula (2.0.6) do (2.0.16).
Poželjne alkil i alkenil grupe R<27>su: metil, etil, /'zo-propil, f-butil i propenil (alil). Ove alkil i alkenil grupe mogu biti supstituisane sa 0 do 3 supstituenta R28 Poželjno je da ukoliko je supstituent prisutan, da je to jedan supstituent koji se nezavisno bira između: F, Cl, OH, CF3, CH3, OCH3, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3i NCH3(COCH3). Prema tome, grupe parcijalne formule (2.0.0), koje su poželjne realizacije ovog pronalaska, koje čine Regiona, su sledeći ostaci parcijalnih formula (2.0.30) do 2.0.36) zaključno:
Druga klasa (supstituisanih)-amido-aril ostataka sadržanih u Regiona, su one u kojima je amido-aril deo grupe supstituisan sa -(cikloalkil) ili -alkil(cikloalkil), kao što je prikazano parcijalnom formulom (2.1.0).
gde A, W<1>, simbol"<*>" i R<4>, R<5>a, R6 i m,R7i R<8>u narednoj definiciji A, imaju ista značenja koja su data u gornjim parcijalnim formulama, izuzev što se gore pomenuti supstituenti biraju nezavisno od njihovih selekcija gore. R<32>je član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine -(CH2)n(C3-C7)cikloalkil, gde je n ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2; u slučaju kada n predstavlja 0, tada atom a-ugljenika pomenutog (C3-C7)cikloalkila može biti supstituisan sa (Ci-C4)alkil ili fenil, gde pomenuti alkil ili fenil mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 CH3, OCH3, OH ili NH2; a u slučaju da je n 1 ili 2, nastala metilenska ili etilenska grupa može biti supstituisana sa F, Cl, CN, NH2, N(CH3)2, OH, OCH3, (CrC4)alkil ili fenil. Treba takođe još primetiti da bazna (C3-C7)cikloalkiI grupa koja sadrži R<32>može takođe
biti supstituisana sa 0 do 3 supstituenta R28 gde R<28>ima isto značenje koje je gore definisano, u pogledu supstituenata grupe R<27>unutar parcijalne formule (2.0.0), ali se biraju nezavisno od nje.
Predstavnici cikloalkil i alkilcikloalkil grupa unutar obima R<32>su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklibutiletil, ciklopentilpropilmetil i ciklopentilmetil. Poželjniji pojedinačni supstituenti za ove cikloalkil i alkilcikloalkil grupe su F, Cl i CN, a naročito OH, OCH3i NH2. Prema tome, grupe parcijalne formule (2.1.0) koje su poželjne realizacije Regiona su parcijalne formule (2.1.3) do (2.1.10).
Treća klasa (supstituisanih).amido-aril ostataka Regiona je ona u kojoj je amido-aril deo grupe supstituisan sa aril- i heterociklil-supstituisanim-amido-aril ostacima parcijalne formule (2.2.0).
Gde A,W<1>, simbol "<*>" i R<4>, R<5>a, R6 i m, R<7>i R<8>u definiciji A, imaju isto značenje dato gore, izuzev što se svi pomenuti supstituenti biraju nezavisno.
Ostatak R35 se može izabrati iz grupe koju čine fenil, furil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, oksetanil, trienil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolii, izotiazolil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperazinil, pirimidinil, piranil, azetidinil, morfolinil, paratiazinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanol, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzotienil, 1 H-indazoiil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benztiazolil, benzodiazolil, hinolinil, izohinolinil, ftalazinil, hinazolinil i hinoksalinil.
Poželjna značenja R35 su fenil, pirolil, oksazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, triazolil, indolil, benzmidazolil, benzotriazolil, hinolinil, tienil, furfuril, benzofuranil, triazolil, oksazolil, izoskazolil, oksadiazolil i benzoksazolil i benzoksadiazolil. Najpoželjniji su tetrahidrofuranil, oksetanil, azetidinil i tetrahidrofuranil. Grupa R<35>može biti supstituisana sa 3 supstituenta R<28>, gde R<28>ima isto značenje koje je definisano gore, ali se bira nezavisno.
Alternativne aril i heterociklične grupe koje ulaze u obim R35 su fenil, pirolil, imidazolil, piridil, oksazolil, furil i benzofuranil. Poželjni jednostruki ili dvostruki supstituenti za ove grupe su -CN, -F, -Cl, -CONH2, -CH3, -CF3 i -OCH3.
Prema tome, grupe parcijalne formule (2.2.0) koje su poželjne realizacije Regiona, su parcijalne formule (2.2.3) do (2.2.14).
[RegionP]se može smatrati, kako je označeno, da je na levom kraju molekula iz sadašnjeg pronalaska i sadrži element za premošćavanje Region« opisanog gore i Regionr opisanog niže.
Alkil element za premošćavanje RegionaPsadrži ostatak parcijalne formule (3.0.0):
gde simbol "<*>" predstavlja mesto vezivanja ostatka alkil elementa za premošćavanje parcijalne formule (3.0.0) sa Regiona modulatorskog jedinjenja formule (I); a simbol "->•" predstavlja mesto vezivanja ostatka alkil elementa za premošćavanje parcijalne formule (3 0.0) sa RegionYmodulatorskog jedinjenja formule (I). Supstituenti R<40>i R41se oba nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (C2-C2)alkil, iključujući dimetil, pa hidoksi, i (Ci-C3)alkoksi, pod uslovom da samo jedan odR40i R<41>može da bude (Ci-C3)alkoksi ili hidroksi, a drugi od R<40>i R<41>se bira između vodonik i (d-C2)alkil, uključujući dimetil.
Dakle,R40i R<41>mogu da budu vodonik, metil, etil, dimetil, tj. dve metil grupe pripojene na jedan atom ugljenika za koji su R<40>ili R<41>pripojeni, zatim hidroksi, metoksi, etoksi ili propoksi.
Neke reprezentativne realizacije alkil elemenata za premošćavanje parcijalne formule (3.0.0) su sledeći ostaci parcijalnih formula (3.0.1) do (3.0.7) zaključno:
U najpoželjnijim realizacijama modulatorskih jedinjenja iz ovog pronalaska, R<40>i R<41>su oba vodonik, a alkil element za premošćavanje parcijalne formule (3.0.0) je nesupstituisani etilen. U poželjnim realizacijama može biti prisutan jedan metil, hidroksi ili metoksi supstituent, što daje alkil elemente za premošćavanje kao što su oni dati parcijalnim formulama (3.0.8) do (3.0.10): [Region?]sadrži aza-biciklični ostatak parcijalne formule (4.2.0):
gde je " * " simbol koji predstavlja mesto vezivanja ostatka parcijalne formule (4.2.0) za Regionp jedinjenja formule (I); a "^ >" je simbol koji predstavlja mesto vezivanja za Region5. Supstituentska grupa R<51>je odsutna ili je član koji se bira iz grupe koju čine (Ci-C4)alkil, supstituisan sa 0 ili 1 supstituentom koji se nezavisno bira između (CrC2)alkoksi i -CO2R<4>, gde je R<4>definisano gore, i ->0; podrazumeva se da u slučaju kada je supstituent R<51>prisutan, da je atom azota u parcijalnoj formuli (4.2.0) u kvaternernom obliku.
W<4>u ostatku parcijalne formule (4.2.0) definiše element za premošćavanje i može bit direktna veza ili se bira iz grupe koju čine ostaci parcijalnih formula (4.2.1) do (4.2.6):
R<52>se može izabrati između vodonik i fenil, (d-C4)alkil, supstituisan sa 0 ili 1 supstituentom koji se nezavisno bira između (Ci-C2)alkoksi i -C02R<4>, gde je R<4>definisano gore; (C3-C6)cikloalkil, -C02R<4>, (Ci-C2)alkoksikarbonil, ->0,
-C(=0)NR<4>aR<4>b, -S(=0)p(CrC4)alkil i (Ci-C2)alkilkarbonil
Subskripti "k", "I" i "m" su svaki ceo broj koji se nezavisno bira između 0, 1, 2 i 3.
U poželjnim realizacijama parcijalne formule (4.2.0), postoje dva atoma ugljenika između mesta vezivanja za RegjonS i mesta vezivanja atoma azota ostatka parcijalne formule (4.2.0) za RegionP- Poželjno je da se ovakav odnos zadrži, bez obzira o kojim definicjama k, I i m se radi.
Među poželjnim realizacijama parcijalne formule (4.2.0) su parcijalne formule (4.2.16) do 4.2.(27). Isprekidane linije pokazuju mesta vezivanja. Ilustrovan je broj konformera parcijalne formule (4.2.0).
Grupa R<52>se bira između vodonik, fenil, (Ci-C4)alkil supstituisan sa 0 ili 1 supstituentom koji se nezavisno bira između (Ci-C2)alkoksi i -C02R<4>, (C3-C6)cikloalkil, C(=0)(C1-C4)alkil, S(=0)2(C1-C4)alkil, ->0, -C(=0)NR<4>aR<4>D, -S(=0)p(Ci-C4)alkil i (C-i-C2)alkilkarbonil, gde je R<4>, R<4>ai R<4>bdefinisani gore, ali se biraju na nezavisnoj osnovi. Obično je poželjnije da je atom azota nesupstituisan, tj da je R<52>vodonik, ali druge poželjne realizacije su one u kojima je R<52>metil, metilkarboksilat, metilkarbonil ili -^O. Mogu se dobiti takođe i kvatemerne soli.
Poželjno je da je supstituentska grupa R<51>odsutna.
[RegionS] čini desnu stranu jedinjenja formule (I) i vezan je direktno za RegionTopisan gore. Region5 sadrži tri različite grupe: biciklične heterocikle, supstituisane amide i monociklične heterocikle, koji su svi detaljno opisani u nastavku.
Prva grupa ostataka (pod A) sadrži petočlane heterociklične ostatke koji sadrže dva atoma azota, parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.10):
gde simbol "<*>" označava mesto vezivanja svakog ostatka parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.10) zaključno, za Region?-Jedan od dva atoma azota u heterocikličnim ostacima parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.10) je supstituisan sa R6^ do R<6>^,R<60>*i R<60>!, a ovi supstituenti se biraju između vodonik, -C02R<4>, -C(=0)NR<4>aR<4>b, -S(=0)NR<4>aR<4>b,<g>de su R<4>, R<4>ai R<4>bdefinisani gore, ali se biraju na nezavisnoj osnovi, zatim sa -h>0, (Ci-C2)alkilkarbonil, -(0-C4)alkil, -(CH2)n(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C3)alkenil, -(CH2)n(fenil) i -(CH2)n(HETi), gde je n ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2, i gde su pomenute (Ci-C4)alkil, alkenil, cikloalkil, fenil i HET-, grupe nezavisno suspstituisane sa 0 do 3 supstituenta R66.
Simbol "HETi" ima nameru da označi heterocikličnu grupu koja se bira iz grupe koju čine tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolii, izotiazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, paratiazinil i morfolinil. Heterociklična grupa HET^može biiiti direktno vezana ili peko alkilenskog mosta, koji je obuhvaćen unutar "-(CH2)n" gde je n ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2. Ukoliko je prisutna ova heterociklična grupa, ili alkil, alkenil, cikloalkil ili fenil grupa u definiciji jedne od R<60>grupa, ona može biti supstituisana sa supstituentskom grupom R66 Grupa R66 se bira iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH,
-CN, -C^OJOR6<8>, -C(=0)NR<68>R<69>, -NR<68>R<69>, -NR<68>C(=0)R<69>, -NR<68>C(<=>0)OR<69>NR<68>S(=0)NR68R<69>, (Ci-C4)alkil uključujući dimetil, i (d-C4)alkoksi, gde su pomenuti alkil i alkoksi, svaki nezavisno, supstituisani sa 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl; (Ci-C2)alkoksikarbonil, (Ci-C2)alkilkarbonil i
(Ci-C2)alkilkarboniloksi. Supstituenti R68iR69 se biraju između vodonik i (d-C2)alkil. U najpoželjnijim jedinjenjima formule (I) ovi atomi azota su susptituisani ili sa vodonik ili sa metil.
Ostali supstituenti: R<61>a, R<61>d, R<61>e, R61hdo R<61>,, R<6>^do R64,R65ado R65c i R65 g do R<65>i, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine vodonik, OH, CF3, -CN, (Ci-C3)alkoksi, -C(=0)OR4 -C(=0)NR<4>aR<4>b, -NR<4>aR<4>b, -NR<4>aC(=0)R<4>b, NR<4>aC(=0)OR<4>b, -NR<4>aS(<=>0)pR<4>bi -S(<=>0)pNR<4>aR<4>b, gde su R<4>, R<4>ai R<4>bdefinisani gore; -(d-C4)alkil, -(CH2)n(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C3)alkenil, (CH2)n(fenil)
i -(CH2)n(HETi), gde je n ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2, a HETisadrži moguće supstituente koji su definisani gore.
Prema tome, poželjne realizacije monocikličnih heterocikličnih ostataka parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.10), opciono supstituisanih kako je gore opisano, su parcijalne formule (5.0.15) do (5.0.30):
Poželjne subklase ostataka unutar parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.10) su one u kojima se R64, do R<64>c, R<6>^ do R<6>4,,R<6>^i R<65>g do R<65>, uzimaju zajedno u parovima isto označenih subskripta i sa preostalim deiovima ostatka parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.10) formiraju pripojeni biciklični prstenasti sistem koji sadrži benzimidazolil, purinil, tj. imidazopiirmidinil, ili imidazopiridinil. Gore pomenuti pripojeni biciklični prstenasti sistemi su takođe opciono supstituisani sa do 3 supstituenta R66, koji se biraju između F, Cl, okso, -CN, (Ci-C2)alkil, -CF3, -C(=0)OR68, -C(=0)NR<68>R<69>, -NR^R69 -NR<68>C(=0)R69, -NR<68>C(=0)OR<69>, -NR68S(=0)2R69 i -S(=0)2NR<68>R<69>gde se svaki odR68i R<69>bira između vodonik i (Ci-C2)alkil.
Poželjne realizacije ovog tipa ostatka parcijalnih formula (5.0.0) do (5.0.10) su ilustrovane sledećim parcijalnim formulama (5.0.35) do (5.0.47):
Sledeća klasa ostataka (pod B) koji definišu Regi0n5 jedinjenja formule (I) su (supstituisani)-amidi, karbamati i uree, koji sadrže subklase, koje se sastoje od alkil-, cikloalkil- i alkenil-supstituenata i aril i heterocikličnih supstituenata. Prva subklasa sadrži ostatke parcijalne formule (5.1.0):
gde simbol"<*>" ima isto značenje koje jedifinisano gore, a R73 je vodonik ili
(d-C2)alkil i VV<5>se bira između ostataka parcijalnih formula (5.1.1) do (5.1.12) zaključno:
gde simbol "->" označava mesto vezivanja ostatka VV<5>, predstavljenog parcijalnim formulama (5.1.1) do (5.1.12) za atom azota u parcijalnoj formuli (5.1.0), a simbol "<*>" označava mesto vezivanja ostatkaVV5za R<77.>Supstituenti R74iR75se nezavisno biraju između vodonik, (Ci-C2)alkil, supstituisan sa 0 ili 1 supstituentom koji se nezavisno bira između OH i (C-i-C2)alkoksi. Grupa R<77>se može izabrati između (C-i-C6)alkil, (C2-C6)alkenil i -(CH2)n(C3-C7) cikloalkil, gde je n 0, 1 ili 2 i gde su pomenute alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil grupe supstituisane sa 0 do 3 supstituenta R<78>, gde se R<78>bira između okso, -OH, (Ci-C2)alkil, (Ci-C3)alkoksi, -CF3, -C(=0)OR<79>, -C(=0)NR79R8<0>, -NR^R<80>, -NR<79>C(=0)R<80>, -NR<79>C(=0)OR<80>, -NR<79>S(=0)2R<8>° i -S(=0)2NR<79>R<80>, gde su R<79>i R<80>svaki, vodonik ili (CrC4)alkil.
Poželjne grupe formule (5.1.0) obuhvataju uree i amide. Karbamati su najpoželjniji.
Alkil i alkenil grupe koje sadrže ostatak R<77>poželjnio je da su takve grupe kao što su metil, etil, izo-propil, t-butil i propenil (alil). Ove alkil i alkenil grupe su supstituisane sa 0 do 3 supstituenta R<78>koji je dat gore. Poželjno je da ukoliko je supstituent prisutan, da to bude jednostruki supstituent koji se bira između -OH,
-CF3, -CH3, -OCH3i -NH2. Prema tome, grupe parcijalne formule (5.1.0) koje su poželjne realizacije za RegionS su parcijalne formule (5.1.15) do (5.1.22).
Ostale subkalse (supstituisanih)-amida, karbamata i urea ostatataka koji definišu RegjonS su aril i heterociklični supstituenti. Ova druga subklasa sadrži ostatke parcijalne formule (5.2.0):
gde simbol "<*>", R<73>i VV<5>imaju ista značenja kao u definiciji parcijalne formule (5.1.0) gore, a i u okviru VV<5>simbol"<*>" je definisan u formuli (5.1.0). Grupa R<82>se bira između fenil, cinolinil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolii, izotiazolil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, paratiazinil, indolil, izoindolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzofbjtiofenil, 1 H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolinil, izohinolinil, ftalazinil, hinazolinil i hinoksalinil. Aril ili heteroaril grupe koje sadrže R<82>mogu biti supstituisane sa 3 supstituenta
R<78>, gde R<78>ima isto značenje koje je definisano gore. Prema tome, poželjne realizacije jedinjenja ovog pronalaska su parcijalne formule (5.2.1) do (5.2.10):
Sledeća klasa ostataka (pod C) koji definišu RegionS jedinjenja formule (I) sadrži dve subklase (supstituisanih)-heterocikličnih ostataka. Prva subklasa (pod C.2) ovih heterocikličnih ostataka se bira između onih sa parcijalnom formulom (5.3.0):
gde simbol"<*>" označava mesto vezivanja parcijalne formule (5.3.0) za Regiony, Q je N, O ili S, a R9^ i R9^ se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, -(Ci-C2)alkilkarbonil, -(Ci-C4)alkil, -(CH2)n(C3-C7)cikloalkil, -(C2-C3)alkenil, -(CH2)n(fenil) i -(CH2)n(HET2), gde je n ceo broj koji se bira između 0, 1 i 2. Dalje, j ima isto značenje kao gore, ali se nezavisno bira. Poželjnije je da je j jednako 0, u kom slučaju je odsutan R9^ supstituent. Međutim, poželjne realizacije ovog pronalaska takođe obuhvataju one u kojima je j jednako 1, a R<90>bje metil.
Hterociklićna grupa HET2se može izabrati iz grupe koju čine tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolii, izotiazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, paratiazinil, morfolinil.
Gore pomenute alkil, alkenil, cikloalkil, fenil i heterociklične grupe su opciono supstituisane sa do 3 supstituenta R<91>koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine F, Cl, -C(=0)OR<93>, -OH, -CN, C(=0)(Ci-C4)alkil, S(=0)2(Ci-C4)alkil, -C(=0)NR<93>R<94>, -NR^R<94>-NR<93>C(=0)R<94>, -NR<93>C(=0)OR<94>, -NR<93>S(<=>0)2R<94>, -S(=0)2NR<93>R<94>, (Ci-C4)alkil uključujući dimetil, i (Ci-C4)alkoksi, a svaki je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između F i Cl; (CrC2)alkoksikarbonil, (CrC2)alkilkarbonil i (CrC2)alkilkarboniloksi, gde su R93 iR9<4>svaki nezavisno, član koji se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC4)alkil.
Heterociklična grupa, koja predstavlja deo ostatka parcijalne formule (5.3.0), može biti petočlana monociklina grupa koja sadrži dva ili više N, O ili S, na primer oksazolil, izoksazolil, tiazolii, izo-tiazolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, oksadiazolil i tiadiazolil.
Poželjne realizacije su formule (5.3.5) do (5.3.9):
Prema tome, poželjne su sledeće realizacije jedinjenja ovog pronalaska, koje sadrže ostatke koji definišu Regi0n5 u skladu sa parcijalnom formulom (5.3.0), predstavljene parcijalnim formulama (5.3.15) do (5.3.26):
Druga subkalasa ostataka (pod C.2.) koji definišu RegionS može se odabrati između onih sa parcijalnom formulom (5.4.0):
gde Q, R9^ i R9^ imaju ista značenja kao gore, ali se biraju nezavisno.
Hterociklična grupa može biti ista kao u formuli (5.3.0), izuzev što je atom azota mesto vezivanja. Prema tome, rezultat su formule (5.4.5) do (5.4.8):
Sledeće poželjne realizacije za RegionS su predstavljene parcijalnim formulama (5.4.10) do (5.4.17):
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti u obliku kiselina, estara ili drugih hemijskih derivata. Unutar obima ovog pronalaska je takođe upotreba ovih jedinjenja u obliku farmaceutski prihvatljivih soli izvedenih iz raznih organskih i neorganskih kiselina i baza, u skladu sa postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" ovde se koristi da označi aktivni sastojak koji sadrži jedinjenje formule (I) upotrebljeno u obliku njegove soli, naročito kada pomenuta so prenosi na pomenuti aktivni sastojak poboljšana farmakokinetička svojstva, u poređenju sa slobodnim oblikom pomenutog aktivnog sastojka, ili drugog ranije opisanog oblika soli.
Farmaceutski prihvatljiva so pomenutog aktivnog sastojka može takođe aktivnom sastojku dati željeno farmakokinetičko svojstvo koje on ranije nije posedovao, a može čak i pozitivno da utiče na farmakodinamiku pomenutog aktivnog sastojka, u smislu njegove terapeutske aktivnosti u telu.
Farmakokinetička svojstva pomenutog aktivnog sastojka na koja se može povoljno uticati su, npr. način na koji se pomenuti aktivni sastojak transportuje kroz ćelijske membrane, što za uzvrat može direktno i pozitivno da utiče na absorpciju, distribuciju, biotransformaciju i izlučivanje pomenutog aktivnog sastojka, lako je put ordiniranja farmaceutskog preparata značajan, a različiti anatomski, fiziološli i patološki faktori mogu kritično da utiču na bioupotrebljivost, rastvorljivost pomenutog aktivnog sastojka je obično zavisna od karaktera posebnog oblika njegove soli koji se koristi. Dalje, vodeni rastvor može da obezbedi najbržu absorpciju aktivnog sastojka u telo pacijenta koji se tretira, dok rastvori u lipidu i suspenzije, kao i čvrsti oblici za doziranje mogu da dovedu do manje brze absorpcije. Oralno unošenje pomenutog aktivnog sastojka je najpoželjniji put ordiniranja iz razloga sigurnosti, pogodnosti i ekonomičnosti, ali absorpcija takvih oralnih oblika za doziranje može biti pod nepovoljnim uticajem fizičkih karakteristika, kao što su polarnost, povraćanje izazvano nadražajem gastrointestinalnih sluznica, destrukcija digestivnim enzimima i niskim pH, nepravilna absorpcija ili propulzija u prisustvu hrane ili drugih lekova, i metabolizam enzimima sluznica, intestinalne flore i jetre. Formulacije pomenutog aktivnog sastojka u različite oblike farmaceutski prihvatljive soli mogu biti efikasne u preovladavanju i ublažavanje jednog ili više gore pomenutih problema na koje se nailazi prilikom absorpcije oblika za oralno doziranje.
Dobro poznate farmaceutski prihvatljive soli su, ali nisu njima ograničene, acetat, adipat, alginat, asparginat, benzoat, benzensulfonat, besilat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glukonat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, izetionat laktat, laktobionat, maleat, mandelat, metansufonat, 2-naftalinsulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfonat, pikrat, pivalat, propionat, salicilat, natrijum-fosfat, stearat, sukcinat, sulfat, sulfosalicilat, tartarat, tiocijanat, tiomalat, tozilat i undekanoat.
Bazne soli jedinjenja ovog pronalaska su, ali se njima ne ograničavaju, amonijumove soli, soli alkalnih metala, kao što su natrijum i kalijum, soli zemno-alkalnih metala, kao što su kalcijum i magnezijum, soli organskih baza, kao što su dicikloheksilamin, meglumin, N-metil-D-glukamin, tris-(hidroksimetil)-metilamin (trometamin) i soli sa aminokiselinama, kao što su arginin, lizin itd. Jedinjenja ovog pronalaska koja imaju grupe koje sadrže bazni azot, mogu se kvaternizovati sa agensima kao što su (CrC4)alkilhalidi, npr. metil, etil, izo-propil i terc-butil hloridi, bromidi i jodidi; di(Ci-C4)alkilsulfat, npr. dimetil, dietil i diamil sulfati;
(Cio-Cis)alkilhalidi, npr. decil, dodecil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi; i aril-(Ci-C4)alkilhalidi, npr. benzilhlorid i fenetilbromid. Te soli dozvoljavaju dobijanje i u vodi rastvornih i u ulju rastvomih jedinjenja iz ovog pronalaska.
Među gore navedenim farmaceutskim solima one koje su poželjne su, ali se njima ne ograničavaju, acetat, besilat, citrat, fumarat, glukonat, hemisulfat, hipurat, hidrohlorid, hidrobromid, izotionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natrijum-fosfat, stearat, sulfat, sulfosalicilat, tartarat, tiomalat, tozilat i trometamin.
Oblici višestrukih soli su uključene u obim ovog pronalaska, ukoliko jedinjenje ovog pronalaska sadrži više od jedne grupe koje su u stanju da formiraju takve farmaceutski prihvatljive soli. Primeri tipičnih oblika višestrukih soli su, ali nisu njima ograničeni, bitartarati, diacetati, difumarati, dimeglumati, difosfati, dinatrijum i trihidrohlorid.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati sama, ali se obično ordiniraju pomešana sa jednim ili više farmaceutskih dodataka, diluenata ili nosača, koji se biraju prema namenjenom putu ordiniranja i standardnoj farmaceutskoj praksi.
Na primer, jedinjenja formule (I) se mogu ordinirati oralno ili sublingvalno u obliku
tableta, kapsula, ovula, eliksira, rastvora ili supsenzija, koje mogu da sadrže sredstva za aromatizovanje i zaslađivanje, u primenama sa neposrednim ili kontrolisanim oslobađanjem.
Takve tablete mogu da sadrže dodatke, kao što su mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum-citrat, kalcijum-karbonat, dikalcijum-fosfat i glicin, dezintegrante kao što su škrob (poželjno škrob iz kukuruza, krompira i tapioke) alginska kiselina i neki kompleksni silikati, pa veziva za granulaciju, kao što je polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Pored toga, mogu se uključiti i sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat i talk.
Mogu se takođe koristiti čvrsti preparati slične vrste za punjenje želatinskih kapsula. Poželjni dodaci u tom pogledu su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilenglikoli visoke molame mase. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, jedinjenja formule (I) se mogu kombinovati sa različitim sredstvima za zaslađivanje i aromatizovanje, bojenim materijama i bojama, sa emuigatorima i/ili sredstvima za suspendovanje i sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol i glicerin, i njihove kombinacije.
Jeinjenja formule (I) se mogu takođe ubrizgavati injekcijama parenteralno, na primer, intravenozno, intraperitonealno, intratekalno, intraventikularno, intrastemalno, intrakranijalno, intramuskularno, ili potkožno, ili se mogu ordinirati tehnikama infuzije. Najbolje se koriste u obliku sterilnog vodenog rastvora, koji može da sadrži i druge supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze da bi se rastvor učinio izotoničnim sa krvlju. Podesno je da se vodeni rastvori puferuju (poželjno je pH od 3 do 9), ukoliko je to neophodno. Dobijanje podesnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima se jednostavno obavlja standardnim farmaceutskim tehnikama, koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Za oralno i parenteralno ordiniranje humanim pacijentima nivo dnevne doze jedinjenja formule (I) je obično od 1 ug/kg do 25 mg/kg (u jednoj ili podeljenim dozama).
Tako, tablete ili kapsule jedinjenja formule (I) mogu da sadrže od 0,05 mg do 1,0 g aktivnog jedinjenja, za ordiniranje jedanput ili dva ili više puta istovremeno, prema potrebi. U svakom slučaju, lekar će odrediti stvarnu dozu koja je najpodesnija za pojedinog pacijenta, a ista će varirati sa starošću, težinom i odgovorom svakog pacijenta. Gornje doze su date kao primer za prosečan slučaj. Naravno, u pojedinim primerima pogodniji su viši ili niži opsezi doziranja, koji su unutar obima ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) se mogu ordinirati takođe intranazalno ili inhalacijom, kada je pogodno da se oslobađaju u obliku suvog praha u inhalatorima ili raspršivanjem aerosola iz sudova pod pritiskom ili nebulizatora, koji koriste podesan propelant, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, fluorovodonične alkane, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a), ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinična doza se može određivati pomoću ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Sud pod pritiskom ili nebulizator može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja, npr. korišćenjem smeše etanola i propelanta kao rastvarača, a može dodatno da sadrži lubrikant, npr. sorbitantrioleat. Kapsule i kartridži (napravljeni, na primer od želatina) za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu se formulisati tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja formule (I) i podesne praškaste osnove, kao što je laktoza ili škrob.
Formulacije aerosola ili praha poželjno je da se tako podese da svaka odmerena doza ili "puf, sadrži od 20 ug do 20 mg jedinjenja formule (I) prilikom oslobađanja pacijentu. Ukupna dnevna doza za aerosol je u opsegu od 20 ug do 20 mg, koja se može ordinirati kao jedna doza ili češće, podeljena u doze tokom dana.
Alternativno, jedinjenja formule (I) se mogu ordinirati u obliku supozitorija ili pesarija, ili se mogu primenjivati površinski u obliku losiona, rastvora, krema, masti i praha za naprašivanje. Jedinjenja formule (I) se mogu takođe ordinirati transdermalno, upotrebom flastera za kožu. Ona se takođe mogu ordinirati okulamim putem, naročito pri tretiranju neuroloških poremećaja oka.
Za oftalmološku upotrebu ova jedinjenja se mogu formulisati kao izotonične, sterilne, slane mikronizovane suspenzije podešenog pH, ili poželjnije, kao izotonični, sterilni slani rastvori podešenog pH, opciono u kombinaciji sa prezervativom, kao što je benzilalkonijumhlorid. Alternativno, oni se mogu formulisati u mast, kao što je vazelin.
Za površinsku upotrebu po koži, jedinjenja formule (I) se mogu formulisati kao pogodna mast, koja sadrže aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno, na primer, u smeši jednog ili više sledećih sastojaka: mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilenglikol, polioksietilen-polipropilensko jedinjenje, vosak za emulgovanje i voda. Alternativno, mogu se formulisati kao pogodan losion ili krem, suspendovan ili rastvoren, na primer, u smeši jednog ili više od sledećih sastojaka: mineralno ulje, sorbitanmonostearat, polietilenglikol, tečni parafin, polisorbat 60, cetilestarski vosak, cetearilalkohol, 2-oktildodekanol, benil alkohol i voda.
Ovde je opisano da jedinjenja formule (I) poseduju biološku aktivnost, tako što su u stanju da modulišu aktivnost receptora hemokina CCR5 i posledične ili povezane patogene procese u kojima naknadno posreduje receptor CCR5 i njegovi ligandi. Naziv "modulisati aktivnost receptora hemokina CCR5" ovde se koristi sa namerom da se odnosi na manipulaciju sa osnovnim fiziološkim procesima i agensima koji obuhvataju receptore hemokina CCR5 i njihove ligande. Obimom ovog nameravanog značenja obuhvaćene su sve vrste i podvrste receptora CCR5, koji se nalaze u bilo kom tkivu posmatranog pacijenta, locirani u ili na bilo kojoj komponenti ćelija sadržanih u tim tkivima. Najčešće, receptori CCR5 su smešteni na ćelijskim membranama određenih vrsta ćelija, kao što su monociti. Receptori CCR5 učestvuju u, i zajedno sa raznim endogenim ligandima za koje su prirodno vezani, definišu puteve signalizacije koji kontrolišu važne funkcije ćelija i tkiva, preko uticaja koji ispoljavaju na kretanje agenasa kao što su hemokini, u ili iz tih ćelija i tkiva.
Osnovno funkcionisanje receptora CCR5 i njihovih liganada se može modulisati brojnim načinima, a u tom pogledu obim ovog pronalaska nije ograničen bilo kojim postojećim ili hipotetičnim putem ili procesom. Tako, u okviru namenjenog značenja modulisanja aktivnosti receptora hemokina CCR5 je upotreba sintetski izvedenih modulatora koji se unose u pacijenta koji se tretira, kao što su jedinjenja formule (I) koja su ovde opisana. Ovi egzogeni agensi mogu da moduliši aktivnost receptora CCR5 preko dobro poznatih mehanizama, kao što je kompetitivno vezivanje, u kojima se izmeštaju prirodni ligandi i prekidaju njima svojstvene funkcije. Međutim, ovaj pronalazak nije ograničen na bilo koji takav specifični mehanizam ili način detovanja. Dakle, "modulacija" se ovde koristi poželjno sa namerom da se obuhvate antagonizam, a takođe i agonizam, parcijalni antagonizam i/ili parcijalni agonizam. U skladu sa tim, termin "terapeutski efikasna količina" označava količinu predmetnog jedinjenja koje će izazvati potreban biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili humanog bića.
Termin "pacijent" u ovoj prijavi se naročito odnosi na humana bića. Međutim, ova jedinjenja, postupci i farmaceutski preparati iz ovog pronalaska se mogu koristiti i u tretmanu životinja.
U obim ovog pronalaska uključeni su još i metaboliti ili ostaci jedinjenja formule (I) koji poseduju biološku aktivnost, tako da su u stanju da modulišu aktivnost receptora hemokina CCR5 i posledične ili sa njima povezane patogene procese, naknadno posredovane receptorom CCR5 i njegovim ligandima. Kada se sintetizuju, aktivnosti i specifičnosti jedinjenja formule (I) za modulaciju aktivnosti receptora hemokina CCR5 u skladu sa ovim pronalaskom, mogu se odrediti upotrebom testovain vitroiin vivo,koji su detaljno opisani u nastavku koji sledi.
Poželjna biološka aktivnost jedinjenja formule (I) se može takođe unaprediti dodajući im odgovarajuće funkcionalnosti koje poboljšavaju postojeća biološka svojstva ovog jedinjenja, pojačavaju selektivnost jedinjenja za postojeće biološke aktivnosti, ili postojećim biološkim aktivnostima dodati druge poželjne biološke aktivnosti. Ovakve modifikacije su poznate u stanju tehnike i obuhvataju one koje vode porastu biološke penetracije u dati biološki sistem, npr. u krv, limfni sistem i centralni nervni sistem; porastu oralne upotrebljivosti; porastu rastvorljivosti, da bi se omogućilo ordiniranje injekcijama; menjanju metabolizma; i menjanju brzine izlučivanja jedinjenja formule (I).
Doza i učestanost doziranja jedinjenja formule (I), efikasnih u tretiranju i prevenciji bolesti i stanja kod pacijenta, koje su posredovane ili povezane sa modulacijom aktivnosti receptora hemokina CCR5 opisane ovde, kao i povoljan uticaj na njihov ishod kod pomenutog pacijenta u skladu sa postupcima tretmana iz ovog pronalaska, sastoje se u ordiniranju pomenutom pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), a zavisiće od niza faktora, kao što su priroda aktivnog sastojka, veličina pacijenta, svrha tretmana, priroda patologije koja se tretira, specifičnost farmaceutskog preparata koji se koristi, paralelni tretmani kojima pacijent može biti podvrgnut i opažanja i zaključci lekara koji vodi tretman.
Međutim, obično je efikasna doza jedinjenja formule (I) koja se ordinira pacijentu, između oko 10 ug (0,01 mg)/kg i oko 60,0 mg/kg telesne težine na dan, poželjno između oko 100 ug (0,1 mg)/kg i oko 10 mg/kg telesne težine na dan, poželjnije između oko 1,0 mg/kg i oko 6,0 mg/kg telesne težine na dan, a najpoželjnije između oko 2 mgkg i oko 4,0 mg/kg telesne težine na dan aktivnog sastojka formule (I).
U obim ovog pronalaska su uključene i realizacije koje podrazumevaju istovremeno ordiniranje i preparate koji sadrže, pored jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivnog sastojka, još i druge terapeutske agense i aktivne sastojke. Ovi višestruki režimi lekova, često se nazivaju kombinovana terapija, mogu se koristiti u tretmanu i prevenciji bilo koje bolesti ili stanja posredovanih ili povezanih sa modulacijom receptora hemokina CCR5, naročito infekcija sa virusom humane imunodeficitamosti, HIV. Upotreba ovakvih kombinacija terapeutskih agenasa je naročito primerena tretmanu i prevenciji infekcije i multiplikacije kod pacijenta kome je potreban tretman, ili kod koga postoji rizik da postane takav pacijent, od virusa humane imunodeficitamosti HIV i srodnih patogenih retrovirusa. Svojstvo ovih patogenih retrovirusa je da se u relativno kratkom periodu vremena razviju u sojeve koji su otporni prema bilo kojoj monoterapiji ordiniranoj pomenutom pacijentu, dobro je poznata u literaturi stanja tehnike.
Pored zahteva za terapeutskom efkasnošću, koja pored jedinjenja formule (I) koja modulišu receptore hemokina CCR5, može zahtevati upotrebu i drugih aktivnih agenasa, mogu postojati dodatni razlozi koji zahtevaju ili veoma preporučuju upotrebu kombinacija lekova koje sadrže aktivne sastojke koji predstavljaju pomoćnu terapiju, tj. koji su komplementarni ili dopunski sa funkcijom koju obavlja jedinjenje ovog pronalaska modulacijom receptora hemokina CCR5. Ovakvi dopunski terapeutski agensi, koji se koriste u svrhe dodatnog tretmana, su lekovi koji umesto direktnog tretiranja ili prevencije bolesti ili stanja posredovanog ili povezanog sa modulacijom receptora hemokina CCR5, tretiraju bolest ili stanje direktno ili indirektno, kao rezultat praćenja osnovne ili suštinske bolesti ili stanja modulisanih receptorom hemokina CCR5. Na primer, ukoliko je osnovna bolest HIV infekcija i njena multiplikacija ili stanje modulisano receptorom hemokina CCR5, može biti neophodno ili bar poželjno, da se tretiraju oportunističke infekcije, neoplazme i druga stanja koja se dešavaju kao posledica poremećenog imuno-stanja pacijenta koji se tretira. Sa jedinjenjima formule (I) mogu se koristiti drugi aktivni agensi, kako bi se omoguila stimulacija imuniteta ili da bi se tretirao bol i zapaljenje koji prate početak i osnovnu HIV infekciju.
Dakle, postupci tretmana i farmaceutski preparati ovog pronalaska se mogu koristiti jedinjenjima formule (I) u obliku monoterapije, ali pomenuti postupci i preparati se mogu takođe koristiti u obliku višestruke terapije, u kojoj se jedno ili više jedinjenja formule (I) istovremeno ordiniraju u kombinaciji sa jednim ili više poznatih terapeutskih agenasa, kao što su oni koji su detaljnije opisani u nastavku.
Ovaj pronalazak takođe daje postupke tretmana po kojima se pomenuti farmaceutski preparati ordiniraju pacijentu. Ti postupci se odnose na tretiranje i prevenciju bolesti ili stanja posredovanih aktivnošću receptora hemokina CCR5 i posledičnim ili povezanim patogenim procesima, naknadno posredovanim receptorom CCR5 i aktivnim ligandima sa kojima stupaju u interakciju ili se vezuju. CCR5 i drugi receptori hemotaktičkih citokina, tj. hemokina, igraju ključnu ulogu u kontroli brojnih procesa koji se odigravaju u telima životinja. Receptori hemokina, od kojih je do sada poznato više od četrdeset različiitih vrsta, podeljenih u četiri familije, su proteini koji imaju zajednička brojna strukturna svojstva, a deluju preko hemijske signalizacije. U a familiji hemokina, jedna amino kiselina (X) razdvaja prvi i drugi cisteinski ostatak, dok su kod P-hemokina prva dva cisteinska ostatka jedan uz drugi (C-C). Prema tome, ove dve familije se identifikuju kao CXC i CC hemokini, respektivno. Hemokini vezuju specifične receptore ćelijske površine koji pripadaju familiji kuplovanih G-proteina sa sedam-transmembranskih-domena proteina, koji se nazivaju "receptorima hemokina", a imenovani su prema klasi hemokina koji vezuju, iza čega sledi "R" i broj. Dakle, "CCR5" je receptor hemokina C-C. Za više detalja videti Horuk,Trenđs Pharm.Sc/. 1994, 15, 159-165. Dakle, CCR5 pripada familiji receptora p-hemokina, za koju se sada zna da ima osam članova, CCR1 do CCR8.
CC tip receptora hemokina stupa u interakciju sa različitim proteinima za signalizaciju, uključujući hemoatraktantne proteine monocita, MCP-1, -2, -3, -4 i -5; eotaksin-1; proteine inflamatomih makrofaga MIP-1a i MIP-1p; i one koji su regulisani posle aktivacije, a koji su normalne T-ćelije ekspresovale i izlučile, RANTES. Naročito je poznato da CCR5 tip receptora hemokina stupa u interakciju sa MIP-1a, MIP-ip i RANTES u monocitima, aktiviranim T-ćelijama, dendritičnim ćelijama i prirodnim ćelijama ubicama. Ovi p-hemokini ne deluju na neutrofile, nego sa različitim stepenom selektivnosti privlače monocite, eozinofile, bazofile i limfočite.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) koja su korisna u tretmanu HIV infekcije i na postupke tretmana i farmaceutske preparate koji sadrže ta jedinjenja kao aktivni sastojak. Podrazumeva se da se naziv "HIV" kako se ovde koristi, odnosi na virus humane imunodeficitamosti (HIV), koji je etiološki agens AIDS (sindroma stečene deficitarnosti imuniteta), bolesti koja vodi u progresivnu destrukciju imunosistema i degeneraciju centralnog i perifernog nervnog sistema. Nekoliko inhibitora replikacije HIV se sada koriste kao terapeutski i profilaktički agensi protiv AIDS, a brojni drugi su trenutno u fazi ispitivanja.
Pored CD4 ćelijske površine, nedavno je pokazano da za ulazak u ciljnu ćeliju virusi humane imunodeficitamosti zahtevaju receptor hemokina, između ostalih CCR5 i CXCR-4, kao i primarni receptor virusa CD4. CCR5 je glavni kofaktor za ulazak, posredovan omotom glikoproteina primarnih sojeva makrofage-tropik HIV-1, koji je već pomenut, i on je receptor p-hemokina RANTES, MIP-1a i MIP-ip. Videti Deng et al.Nature1996, 381, 661-666 za dodatni opis ulaska HIV koji je posredovan sa CCR5.
HIV privlači molekule CD4 na ćelijama kroz region njegovog omotnog proteina, gp120, a gp120 je deo multi-subjediničnog komleksa, najverovatnije trimera gp160, tj. gp120+gp41. Veruje se da mesto vezivanja CD4 na gp120 HIV stupa u interakciju sa CD4 molekulom na površini ćelije, započinjući promene u konformaciji unutar trimera, čime se omogućava vezivanje za drugi receptor površine ćelije, kao što je CCR5. Ovo zatim omogućava da gp41 indukuje spajanje sa membranom ćelije i ulazak jezgra virusa u ćeliju. Pored toga, pokazano je da omotni proteini makrofage-tropik HIV i SIV, indukuju signal kroz CCR5 na CD4+ ćelijama, koji može potpomoći replikaciju virusa. Za opis ove pojave videti VVeissman et al.Nature1997, 389, 981-985. Dalje, pokazano je da kompleks gp120 i rastvomog CD4 stupa u interakciju specifično sa CCR5 i inhibira vezivanje prirodnih liganada CCR5, kao što su opisali VVu et al.Nature1996, 384, 179-183 i Trkola et al.Nature1996, 384, 184.187. Dalje, pokazano je još i da p-hemokini i srodni molekuli, npr. (AOP)-RANTES, sprečavaju spajanje HIV sa membranom ćelije i naknadnu infekciju, kakoin vitro,što su opisali Dragic et al.Nature,1996, 381, 667-673, tako i na modelima životinja. Najzad, odsustvo CCR5 izgleda da pruža zaštitu od HIV-1 infekcije, kao što je opisano uNature1996, 382, 668-669. Detaljnije, nasleđena mutacija izmeštanja rama u genu CCR5, A32, pokazano je da zaustavlja funkcionalnu ekspresiju ovog genain vitro,a pojedinci koji su homozigoti za mutaciju, očigledno nisu osetljivi na HIV infekciju, dok istovremeno izgleda da nisu imuno-oštećeni sa ovim varijantom. Pored toga, kod onih heterozigotnih pojedinaca koji su inficirani sa HIV, sporije je napredovanje do potpune kliničke slike AIDS. Pored vrednovanja uloge CCR5 u ciklusu infekcije HIV, gornja zapažanja sugerišu da je CCR5 lekovit u organizmu odraslog bića.
Mada većina izolovanih HIV-1 koji su do danas proučeni, koriste CCR5 ili CXCR-4, opisano je takođe najmanje devet drugih receptora citokina, ili strukturno srodnih molekula, koji podržavajuin vitrospajanje HIV-1 posredovano omotom membrane ili ulazak virusa. To su CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TYMSTR, GPR1, CCR8. US28, V28/CX3CR1. LTB-4 i APJ. Postoje valjani dokazi da se CCR3 može efikasno koristiti u značajnoj frakciji izolata HIV-1in vitro,pod uslovom da je ovaj protein nad-eskpresijom stigao u transficirane ćelije. Ipak, konzistentni dokazi pokazuju da anti-HIV lekovi koji ciljaju na receptore hemokina ne mogu biti dovedeni u pitanje sa ovom varijabilnošću. Zaista, pokazano je da hemokini RANTES, MIP-1a, MIP-ip, SDF-1 suzbijaju replikaciju primarnih izolata HIV. Derivat RANTES, (AOP)-RANTES, je antagonist na sub-nanomolamom nivou funkcije CCR5 kod monocita. Objavljeno je da monoklonalna antitela CCR5 blokiraju infekciju ćelija sa HIV,in vitro.Mali molekul kao antagonist CXCR4, identifikovan kao AMD3100, objavljeno je da inhibira infekciju osetljivih na CXCR4 kultura primarnih i laboratorijski prilagođenih HIV virusa, dok drugi mali molekul, nazvan TAK 779, blokira ulazak CCR5-tropnih sojeva (Baba et al.PNAS1999, 96(10), 5698-5703. Pored toga, većina primarnih sojeva iz rane i kasne faze bolesti koriste isključivo CCR5 ili dodatno uz druge receptore hemokina, što ukazuje da infekcija koja zavisi od CCR5 može da igra značajnu ulogu u početku i održavanju produktivne infekcije HIV u domaćinu. Prema tome, sredstvo koje blokira CCR5 kod pacijenata, uključujući sisare, a naročito humana bića koja poseduju normalne receptore hemokina, razumno je očekivati da će sprečiti infekciju kod zdravih osoba i usporiti ili zaustaviti virusno napredovanje kod inficiranog pacijenta.
U skladu sa tim, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja formule (I) koja inhibiraju ulazak virusa humane imunodeficitamosti u ciljane ćelije, pa su stoga vredna za prevenciju i/ili tretman infekcije sa HIV, kao i za prevenciju i/ili tretman nastalog sindroma stečene deficitarnosti imuniteta (AIDS). Postoje dokazi kojima je testirana činjenica da ovde opisana jedinjenja formule (I) inhibiraju ulazak virusa selektivnom blokadom spajanja, koje zavisi od CCR5. Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji kao aktivni sastojak sadrže jedinjenja formule (I), i na odgovarajući postupak upotrebe jedinjenja formule (I) kao zaustavnih agenasa, ili zajedno sa drugim agensima, za prevenciju i tretman infekcije sa HIV i iz nje proisteklog AIDS.
Korist od jedinjenja formule (I) iz ovog pronalaska kao inhibitora HIV infekcije može se pokazati jednom ili više metodologija, koje su poznate u stanju tehnike, kao što su testovi mikrokulture HIV, opisani u Dimitrov et al.J. Clin. Microbiol.1990, 28, 734-737, i reporterski test pseudotipa HIV, koji su opisali Connor et al.Virology1995, 206(2), 935-44. Detaljnije, specifična jedinjenja formule (I) koja su ovde opisana kao poželjne realizacije, pokazano je da inhibiraju stvaranje p24, koji sledi replikaciju laboratorijski-adaptiranih i primarnih sojeva HIV kod primarnih limfocita krvi (PBLs) i klonalnih ćelijskih-sojeva poznatih da podržavaju replikaciju i CCR5 i CXCR-4 tropnih virusa, npr. PM-1 i MOLT-4-klon 8. Treba takođe naglasiti da je pokazano da su inhibirani samo oni sojevi virusa, za koje se zna da koriste CCR5, dok je pokazano da nema uticaja na replikaciju CXCR-4 tropnih virusa, što ukazuje da su jedinjenja formule (I) koja su ovde opisana, u stanju sa spreče ulazak virusa preko selektivne blokade spajanja koje zavisi od CCR5. Dalje, pokazano je da jedinjenja formule (I) inhibiraju ulazak himernih reporter virusa HIV, pseudovrsta sa omotom soja zavisnog od CCR5 (ADA). Konačno, pokazano je da jedinjenja formule (I) inhibiraju infekciju primarnih ćelija sa HIV, koji je izolovan iz krvi inficiranih pacijenata. Dalju potvrdu ovog anti-HIV mehanizma daju eksperimenti koji su izneti u nastavku.
Svojstvo jedinjenja formule (I) da modulišu aktivnost receptora hemokina pokazana je metodologijom koja je poznata u stanju tehnike, kao što je test vezivanja CCR koji sledi procedure koje su opisali Combadiere et al.J. Leukoc. Biol. 1996,60, 147-52; i/ili testovi unutarćelijske mobilizacije kalcijuma, opisani od istih autora. Sojevi ćelija sa ekspresijom receptora za koji postoji interesovanje, obuhvataju one u kojima je ekspresija receptora prirodna, kao što su sa PM-1 ili IL-2 stimulisani periferni limfociti iz krvi (PBL), ili ćelija koja je inženjeringom napravljena da ekspresuje rekombinantni receptor, kao što je CHO, 300.19, L1.2 ili HEK-293. Pokazano je u gore pomenutim testovima vezivanja da naročito jedinjenja formule (I), opisana u ovom pronalasku, imaju aktivnost u prevenciji vezivanja svih poznatih liganada hemokina za CCR5. Pored toga, ovde opisana jedinjenja formule (I), pokazano je da sprečavaju intraćelijsku mobilizaciju kalcijuma, kao odgovor na endogene agoniste, što je saglasno sa njihovim funkcionisanjem kao CCR5 antagonista. Za tretman infekcije sa HIV i za prevenciju i/ili tretman nastalog stečenog sindroma deficitarnosti imuniteta (AIDS), pokazano je da su poželjnija jedinjenja formule (I) za koja je pokazano da su antagonisti, od jedinjenja formule (I) za koja je pokazano da su agonisti.
Ovaj pronalazak u jednoj od njegovih poželjnih realizacija je usmeren na upotrebu jedinjenja formule (I) opisanih ovde, na prevenciju ili tretman infekcije sa retrovirusom, a naročito na virus humane imunideficitarnosti (HIV) i na tretman i/ili odlaganje iskazivanja posledičnih patoloških stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se, AIDS. Izrazi "tretiranje ili prevencija AIDS" i "prevencija ili tretiranje infekcije sa HIV" ovde se koriste sa namerom da označe tretman širokog opsega stanja HIV infekcije: AIDS, ARC (sa AIDS povezan kompleks), zatim i simptomatsko i asimptomatsko, kao i aktuelno ili potencijalno izlaganje HIV. Međutim, nije namera citiranih izraza da se ograničavaju na navedene tretmane, nego se radije podrazumeva da obuhvataju sve upotrebe koje vode boljitku, a povezane su sa stanjima koja se pripisuju agensu koji izaziva AIDS. Na primer, jedinjenja formule (I) su korisna u tretiranju infekcije HIV posle prestanka sumnje na HIV, npr. transfuzije krvi, transplantacije organa, izmene krvnih fluida, seksualnog opštenja, ugriza, uboda iglom, ili izlaganja krvi pacijenta. Pored toga, jedinjenje formule (I) se može koristiti u prevenciji infekcije sa HIV i prevenciji od AIDS, kao što je profilaksa pre ili posle snošaja, ili u prevenciji prenosa virusa HIV od majke na fetus ili dete, bilo u vreme porođaja, tokom perioda dojenja, ili na neki drugi način koji je gore opisan.
U poželjnoj realizaciji sadašnjeg pronalaska, jedinjenje formule (I) se može koristiti u postupku inhibicije vezivanja virusa humane imunodeficitamosti na receptor hemokina, kao što je CCR5, koji podrazumeva dovođenje u kontakt ciljane ćelije sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja formule (I), koje efikasno inhibira vezivanje virusa za receptor hemokina. Individua koja se tretira ovim poželjnim metodama iz ovog pronalaska, je sisar, poželjno humano biće, muško ili žensko, kod koga je poželjna modulacija aktivnosti receptora hemokina, a smatra se da je efikasna. Kao što je pokazano, naziv "modulacija" ovde se koristi sa namerom da obuhvati poželjni antagonizam, ali takođe i agonizam, parcijalni antagonizam i/ili parcijalni agonizam. Takođe, izraz "terapeutski efikasna količina" ovde se koristi sa namerom da označi količinu jedinjenja formule (I) opisanog ovde, koja će pokazati biološki ili medicinski efekat odgovora tkiva, sistema, ili životinje, a naročito humanog bića, koji se traži.
U sledećoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje formule (I) se može koristiti za vrednovanje navodnog retrovirusa, naročito HIV, mutanata za koji se smatra da je rezistentan prema anti-HIV terapeutskim agensima, uključujući jedinjenja formule (I) opisana ovde. Mutanti virusa se mogu izolovatiin vitroiz kultura, metodama koje su poznate u stanju tehnike, ali mogu se takođe izolovatiin vivona modelima infekcije životinja, koji su opisani u stanju tehnike. Značajnije je da se mutanti virusa mogu izolovati iz uzoraka pacijenata podvrgnutih tretmanu, optimalnom ili sub-optimalnom, koji se sastoji u ordiniranju jedinjenja formule (I), ili neke od njihovih kombinacija, sa novim poznatim terapeutskim agensima ili onima koji će tek biti otkriveni. Ti mutanti virusa ili njihove komponente, naročito njihovi omotni proteini, mogu se koristiti za nekoliko pogodnih svrha, uključujući, ali ne ograničavajući se istima, sledeće: (i) vrednovanje i/ili razvoj novih modulatora hemokina ili drugih agenasa koji imaju poboljšanu aktivnost protiv tih mutanata virusa; i (ii) razvoj dijagonstike koja je u stanju da pomogne lekarima ili drugom kliničkom osoblju, u izboru terapeutskih režima i/ili predviđanju ishoda za pacijenta.
U sledećoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, ovde opisana jedinjenja formule (I) se koriste kao sredstvo za određivanje afiniteta ko-receptora retrovirusa, uključujući HIV i SIV, ili njihovih komponenti, a naročito njihovih omotnih proteina. Ovi podaci o afinitetu se mogu koristiti za nekoliko pogodnih svrha, uključujući, ali se ne ograničavajući istima, određivanje fenotipa date populacije virusa, npr. pre ordiniranja anti-retrovirusne terapije. Podaci o afinitetu se mogu takođe koristiti za predviđanje napredovanja i ishoda infekcije sa posmatranom populacijom virusa.
U sledećoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, koristi se jedinjenje formule (I) za pripremanje sprovođenje testova ispitivanja za jedinjenja koja modulišu aktivnost hemokina, naročito receptora CCR5. Na primer, ovde opisana jedinjenja formule (I) korisna su za izolovanje receptora mutanata, koji zatim mogu postati sredstva za ispitivanje prilikom otkrivanja još snažnijih jedinjenja, sledeći procedure koje su dobro poznate u stanju tehnike. Pored toga, jedinjenja formule (I) su korisna za utvrđivanje ili karakterizaciju mesta vezivanja drugih liganada, uključujući jedinjenja različita od ovih formule (I), i virusnih omotnih proteina za receptore hemokina, npr. kompetitivnom inhibicijom. Jedinjenja formule (I) su takođe korisna za određivanje navodnih specifičnih modulatora raznih receptora hemokina. Kao što podrazumeva verzirana osoba, potpuno vrednovanje specifičnih agonista i antagonista gore pomenutih receptora hemokina je osujećeno nedostajanjem ne-peptidnih, tj. metabolički rezistentnih jedinjenja, sa visokim afinitetom vezivanja za ove receptore. Dakle, jedinjenja formule (I) su korisna kao proizvodi koji se mogu komercijalno eksploatisati za ove i druge korisne svrhe.
U obim ovog pronalaska su uključene kombinacije jedinjenja formule (I) sa jednim ili više terapeutskih agenasa korisnih za prevenciju ili tretman AIDS. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska se mogu efikasno ordinirati, ili u periodu pre izlaganja i/ili posle izlaganja HIV-u, u kombinaciji sa terapeutski efikasnim količinam poznatih AIDS antivirusnih sredstava, imunomodulatora, anti-infektivnih sredstava ili vakcina, koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike. Podrazumeva se da obim tih kombinacija, koje uključuju jedinjenja formule (I), nije ograničen gore pomenutom listom, nego obuhvata isto tako bilo koju kombinaciju sa drugim farmaceutski aktivnim agensom koji je koristan u prevenciji ili tretmanu HIV i AIDS.
Poželjne kombinacije ovog pronalaska su paralelni ili sekvencijalni tretmani sa jedinjenjem formule (I) i jednim ili više inhibitora HIV proteaze i/ili inhibitora HIV reversne transkriptaze, koji se biraju poželjno iz klase inhibitora ne-nukleozida reversne transkriptaze (NNRTI), uključujući, ali ne ograničavajući se, nevirapine, delavirdine i efavirenz; između inhibitora nukleozid/nukleotid, uključujući ali se ne ograničavajući, zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, almivudine, abacavir i adefovir dipivoxil; i između inhibitora proteaze, uključujući ali ne ograničavajući se, indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir i amprenavir. Drugi agensi korisni u gore opisanoj poželjnoj realizaciji kombinacija iz ovog pronalaska, su tekući i koji će tek biti pronađeni lekovi u ispitivanjima iz bilo koje od gornjih klasa inhibitora, uključujući, ali bez ograničavanja, FTC, PMPA, fozivudine tidoxil, talviraline, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 i KNI-764. U obim poželjnih realizacija ovog pronalaska su uključene takođe i kombinacije jedinjenja formule (I), zajedno sa dopunskim terapeutskim agensom koji se koristi u svrhe dodatnog lečenja, gde pomenuti dopunski terapeutski agens sadrži jedan ili više članova koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine inhibitori proliferacije, npr. hidroksiurea; imunomodulatori, npr. sargramostim i razni oblici interferona ili derivata interferona; inhibitori fuzije, npr. AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 i drugi agonisti/antagonisti receptora hemokina; inhibitori integraze, npr. AR177; inhibitori RNaseH; inhibitori virusne transkripcije i replikacije RNA; i drugi agensi koji inhibiraju virusnu infekciju ili poboljšavaju stanje ili ishod individua inficiranih sa HIV, različitim mehanizmima.
Poželjni postupci tretmana ovog pronalaska za prevenciju HIV infekcije ili tretman aviremije i asimptomatskih subjekata potencijalno ili efektivno inficiranih sa HIV, su, ali bez ograničavanja, ordiniranje člana koji se nezavisno bira iz grupe koju čine: (i) ovde opisano jedinjenje iz obima formule (I); (ii) jedan NNRTI, pored jedinjenja iz (i); (iii) dva NRTI, pored jedinjenja iz (1); (iv) jedan NRTI, pored kombinacije iz (ii); i (v) jedinjenje koje se bira iz klase inhibitora proteaze, koje se koristi umesto NRTI, u kombinacijama (iii) i (iv).
Poželjni postupci ovog pronalaska za terapiju individua inficiranih sa HIV, sa utvrđenom viremijom ili abnormalno niskim brojem CD4, sadrže još jedan član koji se može birati: (vi) tretman u skladu sa (i) gore, pored standardno preporučenih inicijalnih režima terapije za ustanovljene HIV infekcije, npr. kao što opisuje Bartlett, J.G. u "1998 Medical menagment of HIV infection", Johns Hopkins Universitv publishers, ISBN 0-9244-2809-0. Ovi standardni režimi, ali ograničavanja na njih, obuhvataju agens iz klase inhibitora proteaze u kombinaciji sa dva NRTI; i (vii) standardne preporučene inicijalne režime terapije ustanovljenih HIV infekcija, npr. kao što je opisao Bartlett, J.G. u "1998 Medical menagment of HIV infection", Johns Hopkins Universitv publishers, ISBN 0-9244-2809-0, gde je ili komponenta inhibitora proteaze, ili jedan ili oba NRTI zamenjena sa ovde opisanim jedinjenjem iz obima formule (I).
Poželjni postupci iz ovog pronalaska za terapiju pojedinaca inficiranih sa HIV, kod kojih je zakazala antivirusna terapija, sadrže još i član koji se može birati: (viii) tretman prema (i) gore, pored standardnih preporučenih režima za terapiju takvih pacijenata, npr. kao što je opisao Bartlett J.G. u "1998 Medical menagment of HIV infection", Johns Hopkins Universitv publishers, ISBN 0-9244-2809-0; i (ix) standardni preporučeni incijalni režimi za terapiju pacijenata kod kojih je zakazala antivirusna terapija, npr. kao što je opisano Bartlett J.G. u "1998 Medical menagment of HIV infection", Johns Hopkins Universitv publishers, ISBN 0-9244-2809-0, gde su jedna od komponenti inhibitora proteaze, ili jedan ili oba NRTI zamenjeni sa ovde opisanim jedinjenjem iz obima formule (I).
U gore opisanoj poželjnoj realizaciji kombinacija ovog pronalaska, jedinjenje formule (I) i drugi terapeutski aktivni agensi se mogu ordinirati, u pogledu oblika za doziranje, ili odvojeno ili zajedno jedan sa drugim, a u pogledu njihovog vremena ordiniranja, ili serijski ili paralelno. Dakle, ordiniranje jednokomponentnog agensa može biti pre, zajedno sa, ili posle ordiniranja agensa druge komponente.
Jedinjenja formule (I) se mogu ordinirati u skladu sa režimima od 1 do 4 puta na dan, poželjno jedanput ili dvaput na dan. Specifični nivo doze i frekvencija doziranja za svakog pojedinog pacijenta može da varira i zavisiće od raznih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, dijetu, način i vreme ordiniranja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, ozbiljnost posmatranog stanja i domaćina koji se podvrgava terapiji. Međutim, tretiranje retrovirusnih infekcija, određenije HIV, može se voditi naročito preko genotipa i fenotipa virusa, tokom ili pre početka ordiniranja terapeutskog agensa. Na taj način moguće je optimizirati režime i efikasnost doziranja, kada se ordinira jedinjenje formule (I) za prevenciju ili tretman infekcije retrovirusom, naročito virusom humane imunodeficitamosti (HIV).
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti za tretiranje respiratornih bolesti uključujući respiratorni distresni simptom odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis i hronični sinusitis.
Ovaj pronalazak je još opisan pomoću primera, ali ne u bilo kom ograničavajućem smislu.
Koriste se se sledeći putevi sinteze.
Dobijanje jedinjenja formule II iz derivata aminokiseline I, gde je P podesna zaštitna grupa (poželjno BOC), može se ostvariti na primer, reakcijom sa di-terc-butildikarbonatom, u prisustvu baze kao što je vodeni natrijum-hidroksid, u podesnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran.
Jedinjenja formule (III) se mogu dobiti redukcijom jedinjenja formule II, koristeći podesno redukciono sredstvo, poželjno diizobutilaluminijum-hidrid u dihlorometanu, na -78°C.
Jedinjenja opšte formule IV se mogu dobiti redukcionim alkilovanjem odgovarajućeg amina formule V, sa aldehidom formule III. Reakcija se može obaviti u prisustvu viška podesnog redukcionog sredstva (npr. natrijum-triacetoksiborohidrid) u protonskom rastvaraču (sirćetna kiselina u dihlorometanu ili 1,1,1-trihloroetanu), na sobnoj temperaturi.
Naknadno uklanjanje zaštitne grupe azota se može postići upotrebom trifluorosirćetne kiseline ili hlorovodonične kiseline, u rastvaraču kao što je dioksan ili dihlorometan, na sobnoj temperaturi, tokom 1 do 60 h, dajući jedinjenje formule VI. Jedinjenja opšte formule VII se mogu dobiti kuplovanjem amina formule VI sa kiselinom (Z=OH) ili derivatom kiseline (npr. Z=CI) formule VIII, koristeći konvencionalne tehnike formiranja amidne veze. Na primer, kiselina VIII se može aktivirati korišćenjem karbodiimida, kao što je 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etilkarbodiimid, opciono u prisustvu 1-hidroksibenzotriazol hidrata. Ove reakcije se mogu obaviti u podesnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, opciono u prisustvu tercijarnog amina, kao što je trietilamin ili N-etildiizopropilamin, u blizini sobne temperature.
Alternativno, acilhlorid formule VIII može da reaguje sa aminom formule VI, u prisustvu tercijarnog amina, kao što je trietilamin ili N-etildiizopropilamin, u podesnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, na sobnoj temperaturi, tokom oko 3 h.
U sledećoj varijaciji, jedinjenje formule VII se može formirati procedurom "izjedna", deprotekcijom jedinjenja formule IV, pa kuplovanjem nastalog amina formule VI sa derivatom kiseline formule VIII, koristeći postupke koji su ranije opisani.
Jedinjenja formule IX se mogu dobiti kuplovanjem derivata aminokiseline formule I sa hloridom kiseline formule VIII, u prisustvu tercijarnog amina, kao što je trietilamin, u podesnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, između 0°C i sobne temperature. Jedinjenja formule X se mogu dobiti redukcijom jedinjenja formule IX, u skladu sa postupkom koji je opisan u sintezi I. Redukciono alkilovanje amina formule V, sa aldehidom formule X, u skladu sa postupkom koji je opisan u sintezi I, može dati jedinjenja formule VII.
Jedinjenja opšte formule XII mogu se dobiti kuplovanjem amina formule VI sa zaštićenim derivatom aminokiseline formule XI (gde je Z=CI ili OH, a P je poželjno BOC ili benzil), koristeći postupke koji su prethodno pisani u sintezi I. Uklanjanje zaštitne grupe azota, koristeći standardnu metodologiju, daje jedinjenje formule XIII. Tipično, uklanjanje CBz zaštitne grupe se može ostvariti pod uslovima katalitičkog hidrogenovanja, koristeći kao katalizator Peariman-ov katalizator, u prisustvu viška amonijum-formijata, u podesnom rastvaraču, kao što je etanol, pod uslovima refluksa.
Jedinjenje formule XIV se može dobiti kuplovanjem amina formule XIII sa odgovarajućim kiselim hloridom, koristeći postupke koji su ranije opisani u sintezi
II.
Alternativno, jedinjenje formule XIV se može formirati procedurom "izjedna", deprotekcijom grupe azota i kuplovanjem nastalog intermedijara sa hloridom kiseline, kao što je opisano gore.
Jedinjenja formule XVI se mogu dobiti alkilovanjem amina formule XV, koristeći podesno sredstvo za alkilovanje, poželjno 2-fluoronitrobenzen, u prisustvu viška podesne baze, tipično kalijum-karbonata, u rastvaraču kao što je N,N-dimetirformamid, između 100°C i 140°C, od oko 2 do 18 h. Jedinjenja formule XVII se mogu dobiti redukcijom odgovarajućih jedinjenja formule XVI. Ova redukcija se može obaviti pod raznim reakcionim uslovima, na primer, katalitičkim hidrogenovanjem (10% paladijum na aktivnom uglju, u rastvaraču kao što je etilacetat, opciono u prisustvu alkohola, kao što je metanol, na pritisku H2od 1 bar i na sobnoj tempeeraturi) ili redukcijom katalizovanom sa prelaznim metalom (na temperaturi refluksa, u prisustvu viška praha gvožđa, u sirćetnoj kiselini, ili praha gvožđa i kalcijum-hlorida u vodenom etanolu, ili u višku kalaj-hlorid dihidrata u etanolu, tokom oko 2 h). Oni koji su verzirani u stanje tehnike znaju da kada je Pi nestabilna u kiselini (npr. BOC), uslovi zahtevane redukcije katalizovane prelaznim metalom moraju takođe da vode simultano deprotekciji grupe azota.
Jedinjenja formule XVIII se mogu dobiti kondenzovanjem amina formule XVII i odgovarajućeg ortoestra u uslovima refluksa, opciono u prisustvu kisele katalize (npr. hlorovodonična kiselina ili p-toluensulfonska kiselina).
Deprotekcija zaštitne grupe azota (ukoliko je neophodno) koja daje amin formule V, može se obaviti koristeći postupak Genet et al.( Tet. Lett.1995, 36(8), 1267), ili koristeći postupke koji su gore opisani.
Amin formule XX se može dobiti iz alkohola formule XIX reakcijom sa zaštićenim aminom (P2NH2), na primer sa ftalimidom, u skladu sa postupkom Mitsunobu{ Org. React.1992, 42, 335). Jedinjenje formule XXI se može dobiti usaglašenim demetilovanjem i protekcijom amina formule XX. Tipično, ova reakcija se ostvaruje uz veliki višak etilhloroformijata, u podesnom rastvaraču kao što je toluen, na oko 90°C. Deprotekcija azota (P2) jedinjenja formule XXI, koristeći na primer hidrazin hidrat, u podesnom rastvaraču, kao što je etanol, na temperaturi refluksa, daje amin formule XV.
Oksimi opšte formule CCIII se mogu dobiti reakcijom kondenzacije jedinjenja opšte formule XII sa hidroksilamin hidrohloridom, u prisustvu baze kao što je piridin i u podesnom rastvaraču, tipično etanolu, na temperaturi refluksa, za oko 2 h. Redukcija jedinjenja formule XXIII se može postići upotrebom natrijuma u prisustvu alkohola, tipično pentanola, dajući amin formule XV.
Diamin sa zaštićenim azotom formule XXI može se alternativno dobiti reakcijom ketona formule XXII sa zaštićenim aminom (poželjno benzil), koristeći metodologiju redukcionog aminovanja, kao što je ranije opisano u sintezi I. Deprotekcija ove benzil grupe, tipično korišćenjem uslova katalitičkog hidrogenovanja, upotrebom paladijuma na aktivnom uglju kao katalizatora, u podesnom rastvaraču kao što je etilacetat, na pritisku H2od 1 bar, između oko sobne temperature i 50°C, daje amin formule XV.
Jedinjenja formule XXIII se mogu dobiti kuplovanjem zaštićenog amina formule XV (Pije na primer, BOC ili benzil) sa karboksilnom kiselinom formule (R5CH2COOH). Kuplovanje se može obaviti korišćenjem konvencionalne tehnike stvaranja amidne veze, kao što je opisano u sintezi I. Na primer, kiselina se može aktivirati korišćenjem karbodiimida, kao što je 1-(3-dimetiiaminopropil)-3-etil-karbodiimid, u prisustvu 1 -hidroksibenzotriazola, u podesnom rastvaraču kao što je dihlorometan, u prisustvu tercijarnog amina kao što je diizopropilamin. Jedinjenja formule V se mogu dobiti zaštitom azota u jedinjenjima formule XXIII, koristeći tehnike koje su ranije opisane gore. Jedinjenja formule VI se mogu dobiti redukcionim aminovanjem amina formule V sa odgovarajućim aldehidom formule III. Ova reakcija se može voditi u prisustvu podesnog redukcionog sredstva (npr. natrijum-triacetoksihidrid) u protonskom rastvaračkom sistemu (npr. sirćetna kiselina, dihlorometan). Deprotekcija azota, korišćenjem standardne metodologije, daje jedinjenja opšte formule VI.
Jedinjenja formule XXIV se mogu dobiti iz karbonil jedinjenja formule XXII tretmanom prvo sa podesnom bazom, kao što je litijum-diizopropilamin, na temperaturi -78°C, pa gašenjem nastalog anjona sa odgovarajućim elektrofilnim triflatom, kao što je N-(5-hloro-2-piridil)triflimid, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, u skladu sa postupkom koji je dao Comins(Ter.Leff.1992,33, 6299).
Jedinjenja formule XXV se mogu dobiti iz jedinjenja formule XXIV funkcionalizacijom viniltriflat grupe, katalizovanom sa paladijumom. Na primer, tretman jedinjenja XXIV sa paladijumom kao katalizatorom (pripremljenimin situiz paladijum-acetata i trifenilfosfina), u prisustvu podesne baze kao što je trietilamin, u smeši DMF i metanola, pod atomosferom ugljen-monoksida, daje jedinjenje formule XXV.
Jedinjenja formule XXVI se mogu dobiti i izjedna, u dvostepenoj proceduri iz jedinjenja formule XXIV. Redukcija dvogube veze pod uslovima hidrogenovanja, tipično koristeći katalizator kao što je Raney<®>nikal, u alkoholu (npr. metanol), na pritisku H2od 4,1 bar i na sobnoj temperaturi. Hidroliza intermedijamog alkilestra, u skladu sa obiljem metoda koje su danas na raspolaganju, daje jedinjenja formule XXVI. Na primer, tretman sa natrijum-hidroksidom u smeši tetrahidrofurana i vode, na sobnoj temperaturi. Jedinjenja formule XXVII se mogu dobiti kuplovanjem kiseline formule XXVI sa odgovarajućim oksimom, nakon čega sledi ciklokondenzacijain situ.Na primer, kiselina se može aktivirati upotrebom sredstva za fluorovanje, kao što je N,N,N',N'-bis(tetrametilen) fluoroformamidinijumheksfluorofosfat{ J. A. C. S.1995, 117(19), 5401), u prisustvu baze kao što je N-etildiizopropilamin, u podesnom rastvaraču kao što je dihlorometan, na sobnoj temperaturi. Ciklokondenzacija nastalog intermedijara može se zatim ostvariti zagrevanjem u odgovarajućem rastvaraču, kao što je dioksan, na povišenoj temperaturi (npr. 130°C), za oko 3 h.
Deprotekcija grupe azota (tipično BOC) jedinjenja formule XXVII, koristeći standardnu metodologiju kao što je protonoliza, upotrebom hlorovodonične kiseline, u skladu sa postupcima koji su ranije opisani, daje jedinjenja formule
XXVIII.
Preparat 1
metil 3- amino- 3- fenilpropanoat hidrohlorid
Rastvori se 3-fenil-fj-alanin (13,0 g, 78,8 mmol) u metanolskoj hlorovodoničnoj kiselini (200 mL, 2,25 M). Ova reakcija se zagreva 18 h pod refluksom, pa se ohlađena smeša koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 16,9 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 [ppm] 3,00-3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,74 (1H, t), 7,48 (5H, s).
Preparat 2
metil 3-[( ciklobutilkarbonil) amino1- 3- fenilpropanoat
Ciklobutankarbonilhlorid (6,91 ml_, 86,7 mmol) se u kapima dodaje rastvoru naslovljenog jedinjenja iz Preparata 1 (16,9 g, 78,8 mmol) i trietilamina (24,2 mL, 173,4 mmol) u dihlorometanu (200 mL), na 0°C. Ova reakciona smeša se 56 h mesa na sobnoj temperaturi, a posle toga smeša se ispere vodom, zatim zasićenim rastvorom soli, osuši (MgS04), filtrira i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 20,8 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,35 (3H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,25-7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 262 (MH+).
Preparat 3
/ V-( 3- okso- 1- fenilpropil) ciklobutankarboksamid
Diizobutilaluminijum-hidrid (42,1 mL 1,0 M rastvora u dihlorometanu, 42,1 mmol) u kapima se dodaje u rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 2 (5,0 g, 19,1 mmol) u dihlorometanu (100 mL), na -78°C. Ova reakciona smeša se 1 h meša na ovoj temperaturi, pa se zatim doda metanol (5 mL) prethodno ohađen na temperaturu -78°C. Ova smeša se zagreje do sobne temperature i opere sa 2M hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim rastvorom soli, osuši (MgS04) i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 3,3 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,9-3,10 (3H, m), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, bd), 7,23-7,39 (5H, m), 9,75 (1H, m).
LRMS: m/z 232 (MH<+>).
Preparat 4
metil ( 3S)- 3- amino- 3- fenilpropanoat
Rastvor ferc-butil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoata (5,04 g, 22,9 mmol) u 2,25 M metanolskoj hlorovodoničnoj kiselini (100 mL) zagreva se 2,5 h pod refluksom. Ova smeša se ohladi do sobne temperature, učini baznom do pH 8 sa rastvorom zasićenog natrijum-karbonata, pa se razdvoje faze. Vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom (4*), a sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje, 3,97 g
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+).
Preparat 5
metil ( 3SV3- r( ferc- butoksikarbonil) amino]- 3- fenilpropanoat
Naslovljeno jedinjenje Preparata 4 (5,38 g, 30 mmol) i di-rerc-butildikarbonat (8,72 g, 40 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i 2M rastvoru natrijum-hidroksida (25 mL) mešaju se 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom, slojevi razdvoje, a vodena faza ekstrahuje etilacetatom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se operu vodom, zasićenim rastvorom soli, osuše
(MgSCv), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 8,39 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MH<+>).
Preparat 6
metil ( 3S)- 34( ciklobutilkarboni0amino]- 3- fenilpropanoat
Dobija se iz naslovljenog jedinjenja Preparata 4 i ciklobutankarbonilhlorida kao mrka čvrsta supstanca u 82% prinosu, koristeći proceduru sličnu onoj iz Preparata 2.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,81-2,06 (2H, m), 2,10-2,40 (5H, m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,42 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m).
Preparat 7
fero- butil ( 1 S)- 3- okso- 1 - fenilpropilkarbamat
Ohladi se na -78°C diizobutilaluminijum-hidrid (1M u dihlorometanu, 60 mL, 60 mmol), pa se u kapima dodaje rastvoru naslovljenog jedinjenja Preparata 5 (8,39 g, 30 mmol) u dihlorometanu (150 ml), na -78°C. Reakcija se meša 90 min, zatim se doda (prethodno ohlađen na -78°C) metanol (40 mL). Smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature, pa prespe u 2M hlorovodoničnu kiselinu (200 mL). Slojevi se razdvoje, a vodena faza ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski slojevi se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 6,72 g.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH<+>).
Preparat 8
A/ K1 S)- 3- okso- 1 - fenilpropiljciklobutankarboksamid
Dobija se iz naslovljenog jedinjenja Preparata 6 kao mrko ulje u 82% prinosu, koristeći proceduru sličnu onoj iz Primera 7.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,81-3,25 (6H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,53 (1H, m), 5,98 (1H, bd), 7,23-7,39 (5H, m), 9,78 (1H, m).
Preparat 9
eazo2-( 8- metil- 8- azabiciklor3. 2. 1lokt- 3- in- 1H- izoindol- 1. 3( 2H)- dion
Tokom 1 h, u kapima se dodaje dietilazodikarboksilat (61,36 mL, 0,39 mol) u smešu trifenilfosfina (102,2 g, 0,39 mol), ftalimida (52,04 g, 0,35 mol) i tropina (50 g, 0,35 mol) u tetrahidrofuranu (400 mL), na 0°C. Reakciona smeša se 20 h meša na sobnoj temperaturi, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dihlorometanu, rastvor ekstrahuje hlorovodoničnom kiselinom (2*1M), a sjedinjeni vodeni ekstrakti učine baznim sa kalijum-karbonatom. Zatim se ovaj vodeni rastvor ekstrahuje dihlorometanom (*3), sjedinjeni organski ekstrakti osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se triturira etrom i filtrira, dajući naslovljeno jedinjenje (12 g). Filtrat se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa gradijentom, dihlorometan:metanol (95:5 do 90:10), dajući još naslovljenog jedinjenja (30 g, ukupno).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,40 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,53 (2H, m), 3,32 (2H, m), 4,52 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
LRMS: m/z 271 (MH<+>).
Preparat 10
etileazo3-( 1, 3- diokso- 1. 3- dihidro- 2H- izoindol- 2- il)- 8- azabiciklor3. 2. 11oktan- 8-
karboksilat
Doda se etilhlorofonmijat (22 mL, 0,2 mol) u rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 9 (20 g, 7,4 mmol) u toluenu (200 mL). Ovaj rastvor se 6 h zagreva na 90°C, zatim se smeša ohladi i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu, 22,3 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,33 (3H, t), 1,62 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,61 (2H, t), 4,21 (2H, m), 4,38 (2H, m), 4,68 (2H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
Preparat 11
etil eQzo- 3- amino- 8- azabiciklof3. 2. 1 ] oktan- 8- karboksilat
Doda se hidrazin hidrat (3,73 g, 74,6 mmol) u rastvor naslovljenog jedinjenja Primera 10 (22,4 g, 68,2 mmol) u etanolu (200 mL), pa se ova reakcija 1,75 h zagreva pod refluksom. Doda se voda (500 mL) u ohlađenu smešu, ovaj rastvor zakiseli koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (100 mL), talog odvoji filtriranjem, a vodeni filtrat učini baznim do pH, koristeći natrijum-karbonat. Ovaj vodeni rastvor se ekstrahuje dihlorometanom (*3), sjedinjeni organski ekstrakti osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 12,7 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,24 (3H, t), 1,40-1,60 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, bs), 3,20 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,28 (2H, bs).
LRMS: m/z 199 (MH+).
Preparat 12
8- benzil- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11oktan- 3- one
Rastvor 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (50 g, 378 mmol) u 0,025 M hlorovodoničnoj kiselini (160 mL) se 16 h hladi na 0°C. Dodaju se benzilamin hidrohlorid (65 g, 453 mmol), ketomalonska kiselina (55 g, 377 mmol) i vodeni rastvor natrijum-acetata (300 mL, 0,69M), pa se ova reakcija 1 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se još 90 min zagreva na 50°C, pa zatim hladi u kupatilu sa ledom, dok se čini baznom do pH 12, sa 2M rastvorom natrijum-hidroksida. Slojevi se razdvoje, a vodena faza ekstrahuje etilacetatom (3x). Sjedinjeni organski rastvori se operu vodom, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Zaostalo mrko ulje se destiliše pod sniženim pritiskom (126°C, pri 4 mbar) dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 37,81 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH+).
Preparat 13
tere- butil 3- okso- 8- azabiciklof3. 2. 1 loktan- 8- karboksilat
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 12 (15,0 g, 69,7 mmol), di-ferc-butildikarbonata (18,2 g, 83,4 mmol) i 20 mas% paladijum-hidroksida na uglju (3,0 g) u etilacetatu meša se 4 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika, pod 2,0 bar. Ova smeša se filtrira kroz Arbocel<®>, pa se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa gradijentom, heksan:etar (100:0 do 50:50), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje koje kristališe pri stajanju, 16,2 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,48 (9H, s), 1,60-1,68 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,48-2,82 (2H, m), 4,35-4,58 (2H, m).
Preparat 14
2-( 2, 2- dietoksietoksi)- 1, 1 - dietoksietan
U kapima se dodaje glikolaldehid-dietilacetal (45,4 g, 338 mmol) u mešani rastvor natrijum-hidrida (14,3 g, 60% disperzija u mineralnom ulju, 357 mmol) u ksilenu (100 mL), pa se reakcija 1 h zagreva pod refluksom. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se doda bromoacetaldehid-dietilacetal (100 g, 507 mmol). Dobijeni rastvor se 20 h zagreva pod refluksom, zatim ohladi do sobne temperature. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a zaostali rastvor se destiliše pod sniženim pritiskom (80°C, 8 mbar), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 60,8 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,22 (12H, t), 3,55 (8H, m), 3,70 (4H, m), 4,60 (2H, t).
LRMS: m/z269(MH<+>).
Preparat 15
9- benzil- 3- oksa- 9- azabiciklor3. 3. 1 lnonan- 7- on
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 14 (53,6 g, 214 mmol) u 0,025 M hlorovodoničnoj kiselini (90 mL) meša se 16 h na sobnoj temperaturi. Dodaju se benzilamin hidrohlorid (30,7 g, 213 mmol), ketomalonska kiselina (16 g, 178 mmol) i rastvor natrijum-acetata (8 g, 97 mmol) u vodi (180 mL), pa se reakcija 1 h meša na sobnoj temperaturi i zatim 3 h zagreva na 50°C. Reakciona smeša se hladi u ledenom kupatilu dok se čini baznom do pH 12, korišćenjem 1M rastvora natrijum-hidroksida. Slojevi se razdvoje, a vodena faza ekstrahuje etilacetatom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se operu vodom, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 41,5 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 [ppm] 0,75 (2H, d), 1,38 (2H, m), 1,70 (2H, d), 2,19 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,45 (2H, s), 5,78 (1H, m), 5,83 (2H, t), 5,95 (2H, d). LRMS: m/z 232,1 (MH<+>).
Preparat 16
terc- butil 7- okso- 3- oksa- 9- azabiciklo[ 3. 3. 1 ] nonan- 9- karboksilat
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 15 (10 g, 43,2 mmol), 20% paladijum-hidroksida na uglju (2 g) i di-terc-butildikarbonata (11,32 g, 51,8 mmol) u etilacetatu (100 mL), hidrogenuje se 16 h na sobnoj temperaturi, pod 2,8 bar vodonika. Reakcija se filtrira kroz Arbocel<®>a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa gradijentom, dihlorometan:metanol (98:2 do 94:6), dajući naslovljeo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 9,80 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,25 (2H, m), 1,50 (9H, s), 2,50 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,38 (1H, m), 4,45 (1H, m).
LRMS: m/z 264,0 (MH<+>).
Preparat 17
9- alil- 3- tia- 9- azabiciklo[ 3. 3. 11nonan- 7- on
Rastvor tiodiglikolaldehid bis(dietilacetala) (30 g, 112,3 mmol)( Carbohydr. Res1981, 90(2), 309) u 0,025 M hlorovodoničnoj kiselini (90 mL) meša se 1 h na 100°C. Rastvor se ohladi do sobne temperature, pa se dodaju alilamin hidrohlorid (13,65 g, 146 mmol), ketomalonska kiselina (16,4 g, 112,7 mmol) i natrijum-acetat (5,1 g, 62 mmol) u vodi (180 mL). Reakcija se 16 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim 2 h zagreva na 50°C. Reakcija se hladi u kupatilu sa ledom dok se čini baznom do pH 12 sa 1M rastvorom natrijum-hidroksida. Slojevi se razdvoje, a vodena faza ekstrahuje etilacetatom (3*). Sjedinjeni organski rastvori se operu vodom, osuše (MgSCM), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa dihlorometan: metanolom (99:1), dajući naslovljeno jedinjenje kao ružičastu čvrstu susptancu, 6,41 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3CI3): 6 [ppm] 2,15 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,55 (2H, d), 3,15 (2H, d), 3,30 (2H, d), 3,50 (2H, s), 5,20 (2H, m), 5,65 (1H, m).
Preparat 18
rerc- butil 3- frarifluorometil) sulfoninoksiV8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 2- en- 8-
karboksilat
Doda se litijum-diizopropilamin (2M u heksanima, 36 mL, 71 mmol) u mešani rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 13 (13,41 g, 59 mmol) u tetrahidrofuranu, na -78°C, pa se reakcija 2 h meša. U kapima se dodaje rastvor N-(5-hloro-2-piirdil)triflimida (25,71 g, 65,45 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL), pa se reakcija 2 h meša na -78°C i potom ostavi da se zagreje do sobne temperature. Ovaj rastvor se raspodeli između dihlorometana i vode, slojevi razdvoje, a organska faza opere rastvorom soli, osuši (MgS04) i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa baznim aktiviranim aluminijum-oksidom, i eluira sa gradijentom, dihlorometan:metanol (100:0 do 98:2), dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 14,1 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,50 (9H, s), 1,70 (1H, bs), 1,90-2,10 (3H, bm), 2,25 (1H, bs), 3,00 (1H, m), 4,40 (2H, m), 6,10 (1H, s).
LRMS: m/z 357 (MH<+>).
Preparat 19
8-( ferc- butil) 3- metil- 8- azabiciklor3. 2. 1 1okt- 2- en- 3. 8- dikarboksilat
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 18 (14,1 g, 39,4 mmol), paladijum-acetata (270 mg), trifenilfosfina (620 mg, 2,37 mmol), trietilamina (11 mL, 78,9 mmol) i metanola (60 mL), meša se 12 h u N,N-dimetilformamidu (150 mL), na sobnoj temperaturi, u atmosferi ugljen-monoksida. Ovaj rastvor se raspodeli između vode i etilacetata, pa se vodeni sloj ekstrahuje etilacetatom (3*). Sjedinjeni organski rastvori se operu vodom, zatim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Uljani ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa gradijentom, dihlorometan:metanol (100:0 do 95:5), dajući naslovljeno jedinjenje kao cmo ulje, 10,4 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,6 (1H, m), 1,95 (2H, m), 2,10 (1H, d), 2,15 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, bm), 7,10 (1H, s).
LRMS: m/z 535,2 (MH<+>).
Preparat 20
8-( ferc- butoksikarbonil)- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11oktan- 3- eQzo- karboksilna kiselina
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 19 (10,4 g, 38,9 mmol) i Raney<®>nikla (4 g) u metanolu (70 mL), meša se 7 h pod pritiskom vodonika od 4,7 bar, na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira kroz Celite<®>, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijeni beli ostatak se meša 20 h sa natrijum-hidroksidom (1,32 g, 33 mmol), vodom (10 mL) i tetrahidrofuranom (70 mL), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se raspodeli između vode i dihlorometana, slojevi razdvoje, a vodena faza ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom.
Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihloorometan:metanol (98:2), i dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 3,23 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (1H, m), 4,25 (2H, bd).
LRMS: m/z 279,0 (MNa<+>).
Preparat 21
8- benzil- 8- azabiciklol" 3. 2. 1 ] oktan- 3- on oksim
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 12 (17,72 g, 82 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (5,72 g, 82 mmol) i piridina (7,2 mL, 89 mmol) zagreva se 20 h pod refluksom u etanolu (500 mL). Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se razblaži zasićenim rastvorom natrijum-karbonata. Smeša se filtrira i filtrat ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između dihlorometana i vode, slojevi razdvoje, a vodeni sloj ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio mrku čvrstu supstancu, 18,10 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,45-1,56 (1H, m), 1,60-1,67 (1H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,12 81H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d). LRMS: m/z 231,2 (MH+).
Preparat 22
ferc- butil 3- enđo-( benzilamino)- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11oktan- 8- karboksilat
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 13 (10,0 g, 44,4 mmol), benzilamina (4,85 mL, 49,7 mmol) i natrijum-triacetoksiborohidrida (14,11 g, 66,6 mmol) se 16 h meša na sobnoj temperaturi u smeši glacijalne sirćetne kiseline i dihlorometana (290 mL, 1:9). Rastvarači se ispare pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etilacetatu, opere zasićenim rastvorom natrijum-karbonata i zatim vodom. Organski rastvor se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:amonijak (98:2:0,25), i dajući naslovljeno jedinjenje kao belui čvrstu suspatncu, 7,00 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm] 1,42-1,48 (11H, m), 1,52-1,61 (2H, m), 1,85-2,19 (5H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,03-4,23 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,26-7,32 (4H, m).
Preparat 23
9- benzil- 3- oksa- 6- azabiciklor3. 3. 1 | nonan- 7- on oksim
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 15 (7 g, 30 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (2,31 g, 33 mmol) i piridina )3 mL, 37 mmol) u etanolu (300 mL) zagreva se 2 h pod refluksom. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se doda zasićeni rastvor natrijum-karbonata u vodi. Smeša se filtrira i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između vode i dihlorometana, pa se razdvoje slojevi. Vodena faza se još ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio mrku čvrstu supstancu, 6,6 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,25 (1H, s), 2,32 (1H, s), 2,40 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (4H, s), 3,12 (1H, s), 3,18 (1H, s), 3,70 (2H, d), 3,78 (2H, d), 7,25-7,40 (10H, m).
LRMS: m/z 247,1 (MH<+>).
Preparat 24
terc- butil 7- enQWbenzilamino)- 3- oksa- 9- azabiciklor3. 3. 1 ] nonan- 9- karboksilat
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 16 (9,80 g, 40,6 mmol), benzilamina (5,32 mL, 48,7 mmol), natrijum-triacetoksiborohidrida (12,9 g, 60,9 mmol) i glacijalne sirćetne kiseline (2,5 mL9 u dihlorometanu (120 mL), meša se 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se dovede do pH 8 koristeći zasićeni rastvor natrijum-karbonata. Slojevi se razdvoje, a vodena faza ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgSCu), filtriraju i ispare pod snižeim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje, 2,45 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,75 (2H, d), 2,15 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,58-3,72 (4H, m), 3,80 (2H, m), 3,95 (1H, d), 4,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,30 (4H, m).
LRMS: m/z 333,3 (MH<+>).
Preparat 25
9- alil- 3- tia- 9- azabiciklo[ 3, 3, nnonan- 7- on oksim
Naslovljeno jedinjenje Preparata 17 (6,4 g, 32,4 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (2,48 g, 37,7 mmol) i piridin (3,2 mL, 39 mmol) se 2 h zagrevaju pod refluksom u etanolu (140 mL). Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između zasićenog rastvora natrijum-karbonata i dihlorometana, pa se slojevi razdvoje, a vodena faza ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku čvrstu supstancu, 6,33 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,15-2,45 4 (4H, m), 2,65 (1H, m), 3,1 (1H, d), 3,2-3,4 (6H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,8 (1H, m), 8,0-8,6 (1H, bs).
LRMS: m/z 212,9 (MH+).
Preparat 26
8- benzil- 8- azabiciklof3. 2. 1loktan- 3- egzo- amin
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 21 (18,10 g, 79 mmol) u pentanolu (500 mL), zagreva se 2,5 h pod refluksom, uz dodavanje natrijuma u porcijama (22,0 g, 957 mmol). Reakcija se zatim 2h zagreva pod refluksom, pa ohladi na 0°C u kupatilu sa ledom i dodaje voda sve dok ne prestane izdvajanje gasovitog vodonika. Ova smeša se zakiseli sa 6M hlorovodoničnom kiselinom, pa se razdvoje faze. Organski sloj se ekstrahuje sa 6M hlorovodoničnom kiselinom (3*). Sjedinjeni organski ekstrakti se dovedu do pH 12 sa peletama natrijum-hidroksida (400 g), pa se vodeni rastvor ekstrahuje etilacetatom (3*). Sjedinjjeni organski rastvori se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod snižeim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje, 15,65 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,20-1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (1H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH+).
Preparat 27
ferc- butil 3- enđo- amino- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1 ] oktan- 8- karboksilat
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 22 (7,00 g, 22,1 mmol), amonijum-formijata /7,00 g, 111 mmol) i 20 mas% paladijum-hidroksida na uglju (700 mg) u etanolu (200 mL), zagreva se na 50°C sve dok ne prestane izdvajanje gasa. Ohlađena smeša se filtrira kroz Arbocel<®>, a filtrat ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25 do 95:5:0,5), dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 4,70 g.
LRMS: m/z 227,2 (Mhf).
Preparat 28
9- benzil- 3- eqzo- oksa- 9- azabiciklo(" 3. 3. 1 | non- 7- il- amin
Naslovljeno jedinjenje se dobija (64%) iz naslovljenog jedinjenja Preparata 23, koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana u Preparatu 26.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,70 (4H, m), 2,70 (2H, s), 3,70 (3H, m), 3,80-3,95 (6H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 233,1 (MH<+>).
Preparat 29
ferc- butil 7- er?cfo- 3- oksa- 9- azabiciklof3. 3. nnonan- 9- karboksilat
Smeša naslovljenog jedinjenja iz Preparata 24 (2,45 g, 7,7 mmol) i 10% paladijuma na uglju (300 mg) u etilacetatu (40 mL) hidrogenuje se 26 h na 50°C, pod 3,9 bar. Ohlađena reakcija se filtrira kroz Arbocel<®>, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (79:20:1), i dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 1,44 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,60-3,78 (4H, m), 3,97 (1H, m), 4,10 (1H, m).
LRMS: m/z 242,5 (MH+).
Preparat 30
9- alil- 3- tia- 9- azabiciklo[ 3. 3. 1] non- 7- il- eqzo- amin
Naslovljeno jedinjenje Preparata 25 (5,33 g, 15,1 mmol) se 1 h zagreva pod refluksom u pentanolu (200 mL), uz dodavanje natrijuma u porcijama (5,8 g, 251,1 mmol). Reakcija se zatim još 2 h zagreva pod refluksom, pa ohladi na 0°C u kupatilu sa ledom i dodaje voda sve dok se izdvaja gasoviti vodonik. Smeša se zakiseli 6M hlorovodoničnom kiselinom, slojevi razdvoje, a organska faza se ekstrahuje 6M hlorovodoničnom kiselinom (3*). Sjedinjeni vodeni ekstrakti se dovedu do pH sa peletama natrijum-hidroksida, pa se taj rastvor ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski slojevi se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod snižeim pritiskom, pa suše smrzavanjem iz voda/acetonitrila, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrki prah, 4,73 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,30-1,70 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, d), 3,06-4,42 (6H, m), 4,62 (1H, m), 5,0-5,23 (2H, m), 5,80 (1H, m).
LRMS: m/z 199,1 (MH<+>).
Preparat 31
etil egzo- 3-( 2- nitroanilino)- 8- azabiciklof3. 2. 1 loktan- 8- karboksilat
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 11 (12,7 g, 64,1 mmol), kalijum-karbonata (9,0 g, 65,1 mmol) i 1-fluoro-2-nitrobenzena (7,44 mL, 70,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL), zagreva se 2,5 h na 150°C. Ohlađena reakcija se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između vode i etilacetata. Faze se razdvoje, a organski sloj osuši (MgS04), filtrira i ispari pod snižeim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol (100:0 do 98:2), i dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu, 16,9 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,32 (3H, t), 1,60-1,80 (4H, m), 2,13 (4H, m), 4,02 (1H, m), 4,19 (2H, q), 4,41 (2H, bs), 6,62 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m).
LRMS: m/z 320 (MH<+>).
Preparat 32
A/-( 8- benzil- 8- azabiciklo[ 3. 2. nokt- 3- il)- eozo-/\/-( 2- nitrofeninamin
Naslovljeno jedinjenje Preparata 26 (8,47 g, 39 mmol), 1-fluoro-2-nitrobenzen (4,55 mL, 43 mmol) i kalijum-karbonat (5,50 g, 40 mmol) se zagrevaju 4,5 h na 120°C u N,N-dimetilformamidu. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu i opere vodom. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod snižeim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25) i dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlooranž/žutu čvrstu supstancu, 8,80 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 3,32 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,07 (1H, bd), 816 (1H, d).
LRMS: m/z 338,5 (MH<+>).
Preparat 33
rerc- butil 3- enđo-( 2- nitroanilino)- 8- azabiciklof3. 2. 1 loktan- 8- karboksilat
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 27 (4,69 g, 20,7 mmol), 1-fluoro-2-nitrobenzena (3,21 g, 22,7 mmol) i kalijum-karbonata (3,21 g, 23,3 mmol) zagreva se 2 h na 100°C u N,N-dimetilformamidu (75 mL). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između etilacetata i vode. Slojevi se razdvoje, a vodena faza ekstrahuje etilacetatom. Organski rastvori se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod snižeim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlo-oranž ulje, koje kristališe pri stajanju, 7,50 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,48 (9H, s), 1,80-1,87 (2H, m), 2,00-2,16 (4H, m), 2,16-2,41 (2H, m), 3,87-3,94 (1H, m), 4,14-4,39 (2H, m), 6,60-6;74 (1H, m), 6,69-6,74 (1H, d), 7,39-7,45 (1H, m), 8,16-8,21 (1H, d), 8,68-8,77 (1H, m).
Preparat 34
N - U 1 R. 5S)- 3- benzil- 3- azabiciklor3. 1 . 0] heks- 6- il1-/ V-( 2- nitrofenil) amin
Dodaju se kalijum-karbonat (4,59 g, 33,2 mmol), zatim 1-fluoro-2-nitrobenzen (1,87 g, 13,3 mmol) u rastvor (1R,5S)-3-benzil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-ilamina (WO 9318001) (2,50 g, 13,3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL), pa se rakciona smeša 18 h meša na 130°C. Ohlađena smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između etilacetata i vode, faze razdvoje, a vodena faza ekstrahuje etilacetatom (3*). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod snižeim pritiskom. Zaostalo mrko ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, pentan:etilacetat (95:5 do 90:10), i dajući naslovljeno jedinjenje kao oranž kristalnu penu, 3,11g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): S [ppm] 1,64 (2H, s), 2,54 (2H, m), 2,96 (1H, s), 3,18 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,68 (1H, m), 7,19 (1H, m), 5,29 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,96 (1H, bs), 8,16 (1H, m).
LRMS: m/z 309,8 (MH<+>).
Preparat 35
A/-( 9- benzil- 3- oksa- 9- azabiciklor3. 3. 11non- 7- in-/\/-( 2- nitrofenil)- eqzo- amin
Naslovljeno jedinjenje se dobija (63%) kao svetlo-oranž/žuta čvrsta supstanca iz jedinjenja Preparata 28, kada se sledi procedura opisana u Preparatu 32.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,90-2,10 (4H, m), 1,90 (2H, s), 3,82 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,97 (2H, d), 4,90 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (3H, m), 8,00 (1H, d), 8,18 (1H, d).
LRMS: m/z 354,1 (MH<+>).
Preparat 36
terc- butil 7- enđo-( 2- nitroanilino)- 3- oksa- 9- azabiciklo[ 3. 3. 1] nonan- 9- karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao žuto/oranž ulje (99%) iz naslovljenog jedinjenja Preparata 29, i 1-fluoro-2-nitrobenzena, kada se sledi procedura opisana u Preparatu 32.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,50 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,18 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,40 (1H, m), 8,18 (1H, d), 9,22 (1H, d).
LRMS: m/z 364,1 (MH<+>).
Preparat 37
A/-( 9- alil- 3- tia- 9- azabiciklor3. 3. 11non- 7- il)/ V-( 2- nitrofenil)- egzo- amin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao žuto/oranž ulje (53%) iz naslovljenog jedinjenja Primera 30 i 1-fluoro-2-nitrobenzena, koristeći proceduru opisanu u Primeru 32.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,90 (2H, m), 2,10-2,32 (4H, m), 3,25 (2H, s), 3,40 (4H, m), 5,11-5-3 (2H, m), 5,80 (2H, m), 6,62 (1H, m), 7,0 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,15 (1H, d).
LRMS: m/z 320,3 (MH<+>).
Preparat 38
etil 3- eqzo-( 2- aminoanilino)- 8- azabiciklor3. 2. 11oktan- 8- karboksilat
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 31 (16,9 g, 52,9 mmol) i 10% paladijuma na uglju (2,0 g) u metanolu (50 mL) i etilacetatu (300 mL), hidrogenuje se 15 h pod 1 bar vodonika, na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira kroz Arbocel<®>, a filtrat se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku supstancu, 14,7 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,30 (3H, t), 1,43-1,63 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 3,18-3,35 (2H, bs), 3,78 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,39 (2H, bs), 6,65-6,80 (4H, m).
LRMS: m/z 290 (MH<+>).
Preparat 39
/ V1-( 8- benzil- 8- azabiciklof3. 2. 1 ] okt- 3- il)- eqzo- 1, 2- benzendiamin
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 32 (8,80 g, 26 mmol) i 10% paladijuma na uglju (1,0 g) u etilacetatu (300 mL) i metanolu (50 mL), meša se 3 h pod vodonikom na 1 bar i na sobnoj temeraturi. Reakciona smeša se filtrira kroz Arbocel<®>, a filtrat ukloni pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnomrko ulje, 7,23.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,59 (2H, m), 1,67-1,76 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 3,27 (3H, m), 3,52-3,67 (3H, m), 6,60-6,72 (3H, m), 6,78 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 308,6 (MH<+>).
Peparat 40
A/- enc/ o- f2- aminofenil)- A/-( 8- azabiciklor3. 2. 1 ] okt- 3- il) amin
Dodaje se kalaj(ii)hlorid dihidrat (25,0 g, 111 mmol) u pet jednakih porcija u 5 g rastvora naslovljenog jedinjenje Preparata 33 (7,50 g, 21,6 mmol) u etanolu (200 mL), tokom 25 min, pa se smeša 2 h zagreva pod refluksom. Ohlađena smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak tretira sa 6M rastvorom natrijum-hidroksida dok ne postane bazan. Doda se etilacetat, smeša filtrira kroz Celite<®>i slojevi razdvoje. Organska faza se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod snižeim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 3,10 g.
LRMS: m/z 218,3 (MH<*>).
Preparat 41
/ V-( 2- aminofenin- A/-( 3- benzil- 3- azabiciklo[ 3. 2. 11heks- 6- il) amin
Dodaju se prah gvožđa (2,44 g, 43,6 mmol) i kalcijum-hlorid (269 mg, 2,42 mmol) u rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 34 (1,50 g, 4,85 mmol), pa se reakcija 18 h zagreva pod refluksom. Ohlađena smeša se filtrira kroz Celite<®>, opere etanolom, filtrira, ispari pod sniženim pritiskom i azeotropira sa toluenom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelomm koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (97,5:2,5:0,25), i dajući naslovljeno jedinjenje kao tamno mrko ulje, 751 mg.
Preparat 42
A/ 1-( 9- benzil- 3- oksa- 9- azabiciklof3. 3. 11non- 7- il)- 1. 2- eqzo- benzendiamin
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 23 (4 g, 11 mmol) i 10% paladijuma na uglju (0,5 g) u etilacetatu (69 mL) hidrogenuje se 4 h na sobnoj temperaturi pod 1 bar vodonika. Reakcija se filtrira kroz Arbocel<®>, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu susptancu, 2,87 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,80 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,78 (2H, s), 3,17 (1H, s), 3,30 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H,
d).
LRMS: m/z 323,7 i 325,3 (MH<+>).
Preparat 43
terc- butil 7- enđo-( 2- aminoanilino)- 3- oksa- 9- azabiciklof3. 3. 1] nonan- 9- karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao tamno mrko ulje (97%) iz naslovljenog jedinjenja Preparata 36, kada se sledi procedura opisana u Peparatu 42.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,00 (2H, bs), 1,50 (9H, s), 1,60 (1H, s), 1,85 (2H, d), 2,15-2,32 (2H, m), 3,70-3,85 (5H, m), 4,00 (1H, bs), 4,10 (1H, bs), 6,62 (2H, m), 6,70 (1H, m), 6,78 (1H, m).
LRMS: m/z 334,1 (MH<+>).
Preparat 44
/ V1-( 9- alil- 3- tia- 9- azabiciklor3. 3. 11non- 7- il)- 1. 2- eazo- benzendiamin
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 37 (3,9 g, 12,211 mmol), praha gvožđa (10 g) i glacijalne sirćetne kiseline (10 mL) zagreva se 1 h pod refluksom u smeši voda:etanol (2:1, 150 mL). Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, učini baznom sa 1M rastvorom natrijum-hidroksida i razblaži etilacetatom. Smeša se filtrira, razdvoje slojevi, a vodena faza ekstrahuje etilacetatom (3x). Sjedinjeni organski rastvori se operu sa operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod snižeim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrko ulje, 3,7 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,77 (2H, m), 2,10-2,25 (4H, m), 2,45-3,20 (3H, bs), 3,20.3,45 (6H, m), 5,10-5,30 (2H, m), 5,40 (1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60-6,85 (4H, m).
LRMS: m/z 290,1 (MH<+>).
Preparat 45
etil 3- eqzo-( 2- metil- 2H- benzimidazol- 1 - i[)- 8- azabiciklof3. 2. 11oktan- 8- karboksilat
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 38 (14,7 g, 50,8 mmol) u trietilotroacetatu (200 mL) zagreva se 18 h pod refluksom. Ohlađena reakcija se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrko ulje koje kristališe pri stajanju, 15,9 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,19-1,31 (2H, m), 1,40 (3H, m), 1,82 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,62 (3H, s), 4,31 (2H, m), 4,57 (2H, bs), 4,74 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 314 (MH<+>).
Preparat 46
1 -( 8- benzil- 8- azabiciklor3. 2. 11okt- 3- il- egzo- 2- metil- 1 H- benzimidazol
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 39 (17,00 g, 55 mmol) se 16 h zagreva pod refluksom u trietilortoacetatu (250 mL), pa se ohladi. Ispari se višak ortoacetata pod sniženim pritiskom, pa se ostatak i 4-toluensulfonska kiselina (3,00 g) zagrevaju 18 h pod refluksom u toluenu (250 mL). Ohlađena smeša se ispari pod sniženim pritiskom, ostatak suspenduje u dihlorometanu, pa opere zasićenim rastvorom natrijum-karbonata, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski rastvor se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje, 18,32 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,65-1,74 (2H, m), 1,74-1,82 (2H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 2,58-2,72 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 3,66 (2H, s), 4,56 (1H, m), 7,16-7,32 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,66 (2H, m).
LRMS: m/z 331,9 (MH<+>).
Preparat 47
1-( 3- benzil- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- il)- 2- metil- 1/-/- benzimidazol
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 41 (751 mg, 2,69 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (10 mL), meša se 18 h na 130°C. Ohlađeni rastvor se dovede do pH 8 upotrebom zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, pa se ova smeša ekstrahuje etilacetatom (3*). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Zaostalo mrko ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,880 amonijak (97,5:2,5_0,25), i dajući naslovljeno jedinjenje kao mrko ulje, 200 mg.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 [ppm] 2,02 (2H, s), 2,60 (5H, m), 3,34 (2H, m), 3,59 (1H, s), 3,66 (2H, s), 7,18-7,43 (8H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 304,0 (MH<+>).
Preparat 48
ferc- butil 3-( 3- eozo-( 4- r( metilsulfonil) amino] benzill- 1, 2. 4- oksadiazol- 5- il)- 8-azabiciklor3. 2. 1 ] oktan- 8- karboksilat
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 20 (1,0 g, 3,91 mmol) u dihlorometanu (10 mL) tretira se sa N-etildiizopropilaminom (815 uL, 4,69 mmol). Doda se bis(tetrametilen)fluoroformamidinijum heksafluorofosfat (1,48 g, 4,68 mmol), pa se rastvor 1 h meša na sobnoj temperaturi. Dodaju se A/-hidroksi-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etanimidinska kiselina( J. Med. Chem.1993, 36(11), 1529)(1,14 g, 4,69 mmol) i N-etildiizopropilamin (680 uL, 3,91 mmol), dobijeni rastvor 48 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim zagreje na 50°C da bi se koncentrisao rastvor. Doda se dioksan (20 mL), rastvor 3 h zagreva na 120°C, ohladi do sobne temperature, razblaži etilacetatom i učini baznim sa 10% vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Razdvoje se slojevi, a vodena faza ekstrahuje etilacetatom, pa se sjedinjeni organski rastvori osuše (MgSCM), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (98:2) i dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje, 1,48 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (3H, m), 1,75 (3H, m), 1,95-2,10 (6H, m), 3,65 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 (1H, bs), 7,20 (2H, d), 7,30 (2H, m).
Preparat 49
9- benzil- 7-( 2- metil- eqzo- 1 /-/- benzmidazol- 1 - il)- 3- oksa- 7- azabiciklof3. 3. 11nonan
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 42 (2,87 g, 8,9 mmol) u trietilortoacetatu (20 mL) zagreva se 8 h pod refluksom. Ohlađena reakciona smeša se ispari pod sniženim pritiskom. Uljani ostatak se prečisti hromatogfrafijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent etilacetatpentan (20:80) i dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 1,47 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,78 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,75 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,38 (2H, m).
LRMS: m/z 348,1 (MH<*>).
Preparat 50
terc- butil 7-( 2- metil- e/ ?đo- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 3- oksa- 9- azabiciklof3. 3nnonan-
9- karboksilat
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 43 (1,88 g, 5,6 mmol) u trietilortoacetatu (20 mL) zagreva se 7 h pod refluksom. Ohlađena smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak ponovo rastvori u toluenu (250 mL). Doda se 4-toluensulfonska kiselina (300 mg, 1,57 mmol), pa se reakcija 2 h zagreva pod refluksom i zatim ohladi. Rastvarač se isapri pod sniženim pritiskom, ostatak suspenduje u etilacetatu i opere 10% vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski sloj se osuši (Na2S04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje, 1,64 g.
Nađeno: C, 67,00; H, 7,67; N, 11,64 %.
C20H27N3O3 zahteva C, 67,20; H, 7,67; N, 11,64%.
'H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,30 (9H, s), 2,30 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,62-3,80 (4H, m), 4,12 (1H, m), 4,25 (1H, d), 4,40 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m).
LRMS: m/z 358,2 (MH<+>).
Preparat 51
9- alil- 7-( 2- metil- eqzo- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)- 3- tia- 9- azabiciklo[ 3. 3. 1 ] nonan
Rastvor naslovljenog jedinjenje Preparata 44 (3,68 g, 12,21 mmol) se zagreva 16 h pod refluksom u trietilortoacetatu (20 mL). Višak trietilortoacetata se ispari pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (99,5:1). Proizvod se suspenduje u toluenu (80 mL), doda para-toluensulfonska kiselina (katalitička količina), pa se smeša 3 h zagreva pod refluksom, zatim ohladi i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu i opere zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu tamno obojenu, 1,25 g.
Nađeno: C, 67,81; H, 7,44; N, 12,86%
Ci8H23N3S 0,35H2O zahteva: C, 67,61; H, 7,47; N, 13,14%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,50 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,80-2,90 (2H, m), 3,30-3,60 (6H, m), 5,10-5,40 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,71 (1H, M).
LRMS: m/z 314 (MH<+>).
Preparat 52
eazo1-( 8- azabiciklo[ 3. 2. 1 .] okt- 3- il)- 2- metil- 1/-/- benzimidazol
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 45 (1,3 g, 4,15 mmol) u hlorovodoničnoj kiselini (6M, 30 mL) zagreva se 10 h na 120°C. Ohlađena reakciona smeša se učini baznom sa rastvorom natrijum-hidroksida (15%), pa se taj rastvor ekstrahuje dihlorometanom (x4). Sjedinjeni organski slojevi se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0.5), i dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu, 620 mg.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 [ppm] 1,64-1,98 (6H, m), 2,49 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,50 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H, m).
LRMS: m/z 242 (MH<+>).
Alternativni postupak
Doda se amonijum-formijat (2,82 g, 44,8 mmol) naslovljenom jedinjenju Preparata 46 (2,84 g, 8,6 mmol) i paladijum-hidroksidu (2,0 g) u etanolu (60 mL). Ova smeša se zagreva 1,5 h pod refluksom, pa se reakcija ostavi da se ohladi do sobne temperature i filtrira kroz Arbocel<®>. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan: metanol. 0,88 amonijak (98:2:0,25), dajući naslovljeno jedinjenje, 1,74 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,74-1,87 (4H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,76 (2H, bm), 4,56 (1H, m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,64-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 242,1 (MH<+>).
Preparat 53
endo1-( 8- azabiciklo[ 3. 2. 1lokt- 3- il)- 2- metil- 1/-/- benzimidazol dihidrohlorid
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 40 (2,0 g, 9,2 mmol) i trietilortoacetata (50 mL) se zagreva 1 h pod refluksom, na 150°C. Ohlađena smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu i opere zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata, pa zatim vodom. Organski rastvor se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 50 mL 2,25M hlorovodonične kiseline u metanolu, pa se zagreva 24 h pod refluksom. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjeje kao beličastu čvrstu supstancu, 1,05 g.
'H-NMR (400 MHz, D20): 5 [ppm] 2,20-2,42 (6H, m), 2,71-2,84 (2H, m), 2,80 (3H, s), 4,21-4,27 (2H, m), 4,94-5,06 (1H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,68-7,74 (1H, m), 7,75 (1H, m).
Preparat 54
endo1 -( 8- azabiciklof3. 2. 11okt- 3- il)- 1 H- benzimidazol
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 40 (1,10 g, 5,06 mmol) u 30 mL trietilortoformijata se 3 h zagreva pod refluksom. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se 1 h zagreva pod refluksom u 30 mL smeše dioksan:koncentrovana hlorovodonična kiselina (2:1). Rastvarači se ukone pod sniženim pritiskom. Ostatak se učini baznim sa zasićenim rastvorom natrijum-karbonata, pa se ekstrahuje dihlorometanom (*3). Sjedinjeni organski rastvori se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25), i dajući naslovljeno jedinjenje kao gumu, 540 mg.
LRMS: m/z 228 (MH<+>).
Preparat 55
1 - C3- azabiciklor3. 1 01heks- 6- in- 2- metil- 1 H- benzimidazol
Smeša naslovljenoh jedinjenja Preparata 47 (200 mg, 0,70 mmol), amonijum-formijata (1,4 g, 22,2 mmol) i 10% paladijuma na uglju (90 mg) u metanolu (10 mL) zagreva se 2 h pod refluksom. Ohlađena reakciona smeša se filtrira kroz Celite<®>, ispere sa još metanola. Filtrat se ispari pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:1) i dajući naslovljeno jedinjenje, 56 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 2,12 (2H, m), 2,63 (4H, m), 3,02 (1H, m), 3,18 (2H, d), 3,50 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,66 (1H, m).
LRMS: m/z 214,5 (MH<+>).
Preparat 56
/ V-( 4- rr5- eazo-( 8- azapiciklof3. 2. 1 lokt- 3- il)- 1. 2. 4- oksadiazol- 3-
il] metil} fenil) metansulfonamid
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 48 (1,48 g, 3,20 mmol) u 4M hlorovodoničnoj kiselini u dioksanu (15 mL), meša se 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a uljasti ostatak se raspodeli između dihlorometana i rastvora natrijum-karbonata. Razdvoje se faze, a vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom ( 2*). Sjedinjeni organski rastvori se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0 do 89:10:1) i dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku čvrstu supstancu, 375 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,70 (4H, m), 1,90 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,58 (1H, bs), 3,62 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, m).
LRMS: m/z 363,1 (MH<+>).
Preparat 57
7-( eqzo- 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)- 3- oksa- 9- azabiciklo[ 3. 3. 11nonan
Doda se amonijum-formijat (1 g, 15,8 mmol) naslovljenom jedinjenju Preparata 49 (1,12 g, 3,2 mmol) i paladijum-hidroksida (0,1 g) u etanolu (50 mL), pa se smeša 2 h zagreva pod refluksom. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se filtrira kroz Arbocel<®>. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (97:3:0 do 89:5:1) i dajući naslovljeno jedinjenje, 651 mg.
Nađeno: C, 67,86; H, 7,79; N, 15,47%.
Ci5Hi9N2O 0,5H2O zahteva C, 67,64; H, 7,57; N, 15,78%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 2,10 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,90-4,00 (4H, m), 5,07 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 258,2 (MH<+>).
Preparat 58
7- enđo-( 2- metil- 1H- benzimidazol- 1- il)- 3- oksa- 9- azabiciklo[ 3. 3. 1] nonan
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 50 (1,64 g, 4,59 mmol) i 4M hlorovodonične kiseline u dioksanu (15 mL) meša se 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak dovede do pH 8 sa zasićenim rastvorom natrijum-karbonata u vodi. Vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom (2x). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu čvrstu supstancu, 1,08 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm] 2,20 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,25 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,70 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,75 (1H, m).
LRMS: m/z 258,1 (MH<+>).
Preparat 59
7-( egzo- 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)- 3- tia- 9- azabaiciklo[ 3. 3. 11nonan
Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (176 mg, 0,192 mmol) i 1,4-bis(difenirfosfino) butan (82 mg, 0,192 mmol) se 30 min mešaju u tetrahidrofuranu. Doda se rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 51 (1,2 g, 3,80 mmol) i 2-merkaptobenzoeve kiseline (0,70 g, 4,6 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), pa se rastvor 16 h meša i zatim ispari pod sniženim pritiskom. Čvrst crveni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (97:3). Ovaj proizvod se rastvori u dihlorometanu i opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata, pa vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu čvrstu supstancu, 0,66 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 6 [ppm] 2,05 (2H, m), 2,52 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,60 (2H, s), 6,70 (1H, m), 7,1-7,23 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 274,3 (MH<+>).
Preparat 60
1 - f( benziloksi) karbonin- 3- azetidinkarboksilna kiselina
Rastvor 3-azetidinkarboksilne kiseline (0,50 g, 4,9 mmol), trimetilsililhlorida (1,25 mL, 9,8 mmol) i N-etildiizopropilamina (2,20 mL, 12,6 mmol) zagreva se 20 min pod refluksom u dihlorometanu (20 mL). Reakciona smeša se ohladi u kupatilu sa ledom, pa se doda benzilhloroformijat (0,92 mL, 6,4 mmol). Smeša se 72 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se tretira zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi. Razdvoje se slojevi, a vodena faza zakiseli do pH 2 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom, pa ekstrahuje etilacetatom (3*). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrko ulje, 1,01 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 3,44 (1H, m), 4,21 (4H, d), 5,09 (2H, s), 7,28-7,41 (5H, m).
LRMS: m/z 253,1 (MNH4<+>).
Preparat 61
1 -( ferc- butoksikarbonil)- 3- azetidinkarboksilna kiselina
Doda se uz mešanje di-terc-butildikarbonat (3,02 g, 13,8 mmol) u suspenziju 3-azetidinkarboksilne kiseline (1 f, 10 mmol) i kalijum-karbonata (1,8 g, 13 mmol) u vodi (18 mL) i dioksanu (18 mL), na 0°C, pa se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Smeša se 15 h meša, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se zakiseli do pH 4 sa 1M limunskom kiselinom i ekstrahuje dihlorometanom (*3). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu vodom, pa zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 2,1 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, m), 4,14 (4H, m). LRMS: m/z200(MH<+>).
Preparat 62
ferc- butilHS ) 3 -\ eazo3-( 2- metil- 1H- benzimidazol- 1- il)- 8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- ill-1- fenilpropilkarbamat
Dodaju se natrijum-triacetoksiborohidrid (395 mg, 1,86 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (75 mg, 1,25 mmol) u rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 52 (300 mg, 1,24 mmol) i 7 (341 mg, 1,37 mmol) u dihlorometanu (10 mL), pa se ova reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se učini baznom sa 10% vodenim rastvorom natrijum-karbonata, pa se ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgSCU), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu, 444 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,37 (9H, s), 1,72 (4H, m), 1,88 (1H, m), 1,98-2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t), 2,62 (5H, m), 3,39 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,87 (1H, s), 6,50 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,36 (4H, m), 7,58 (1H, m), 7,66 (1H, d).
LRMS: m/z 475 (MH<+>).
Preparat 63
ferc- butil ( 1S)3- fenđo3-( 2- metil- 1A- y- benzimidazol- 1- il)- 8- azabiciklof3. 2. nokt-8- il]- 1 - fenilpropilkarbamat
Rastvor naslovljenih jedinjenja Preparata 7 (480 mg, 1,93 mmol) i 53 (600 mg, 1,91 mmol) i natrijum-triacetoksiborohidrida (600 mg, 2,83 mmol) se meša 30 min u 30 mL smeše glacijalfie sirćetne kiseline i dihlorometana (1:9), na sobnoj temperaturi. Rastvarači se ujklone pod sniženim pritiskom, a ostatak učini baznim sa 6M NaOH, pa se ekitfahuje dihlorometanom (*3). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgS(p4)^ filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao pervu, 900 mg.
LRMS: m/z 475,1 (MH<+>). f|f
jV
Preparat 64
ferc- butil H S)- 3- r3- eqzo-( 3-( 4- r( metilsulfoni0aminolbenzil)- 1 , 2, 4- oksadiazol- 5- iD-8- azabiciklof3. 2. 1lokt- 8- il1- 1 - fenilpropilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz naslovljenih jedinjenja Preparata 7 i 56, kada se sledi procedura slična onoj koja je opisana u Preparatu 62.
Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan. metanol (99:1 do 98:2), i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu, 392 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,38 (9H, s), 1,55 (5H, bs), 1,70-2,10 (12H, m), 2,35 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,37 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,10-7,30 (9H, m).
Preparat 65
ferc- butil ( 1S)- 3- r7-( eqzo- 2- metil- 1/-/- benzimidazol- 1- il)- 3- oksa- 9-
azabiciklo[ 3. 3. 1 ] non- 9- il]- 1 - fenilpropilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca (90%) iz naslovljenih jedinjenja Preparata 7 i 57, kada se sledi procedura Preparata 64.
Nađeno: C, 69,10; H, 7,91; N, 10,4%.
C29H38N4O3-0,8H2O zahteva C, 68,97; H, 7,90; N, 10,37%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 [ppmj 1,40 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,90-2,08 (2H, m), 2,62 (3H ,s), 2,65-2,95 (6H, m), 3,92 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,90 (1H, s), 5,65 (1H, m), 6,15 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,25-7,38 (5H, m), 7,42 (1H, d), 7,70 (1H, d). LRMS: m/z 491,2 (MH<+>).
Preparat 66
ferc- butil ( 1 S)- 3- r7-( eazo- 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)- 3- tia- 9-azabiciklor3. 3. 1 lnon- 9- ilH - fenilpropilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca (77%) iz naslovljenih jedinjenja Preparata 7 i 59, kada se sledi procedura Preparata 64.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,4 (9H, s), 1,80-2,0 (4H, m), 2,36 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,70-2,90 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,45 (2H, T), 4,90 (1H, bs), 6,0 (1H, bs), 6,75 (1H, M), 7,20 (2H, m), 7,25-7,40 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,70 (1H, d). LRMS: m/z 507,1 (MH<+>).
Preparat 67
( 1S)2> -\ eazo3-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 8- ilH-
fenilpropilamin
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 62 (1,00 g, 2,1 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (8 mL) u dihlorometanu (20 mL) meša se 60 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se koncentriše pod sniženim pritiskom, a na ostatak se deluje zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Vodena smeša se ekstrahuje dihlorometanom (3*), pa se sjedinjeni organski ekstrakti operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgSCM, filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje, 600 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm] 1,60-1,84 (6H, m), 1,92 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, bm), 2,51 (3H, m), 2,54-2,66 (4H, m), 3,44 (2H, m), 4,17 (1H, m), 4,52 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,31-7,41 (4H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,64-7,69 (1H, m).
LRMS: m/z 375,6 (MH<+>).
Preparat 68
( 1S)3 - endo3-( 2- metil- i1 H- benzimidazol- 1 - ir)- 8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- ill-1- fenilpropilamin
Rastvor naslovljenog jedinjenja Peparata 63 (900 mg, 1,90 mmol) meša se 1 h na 40°C u smeši dihlorometan:trifluorosirćetna kiselina (4:1). Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, ostatak učini baznim sa zasićenim rastvorom natrijum-karbonata i ekstrahuje dihlorometanom (*3). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSCU), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao penu, 330 mg.
LRMS: m/z 375,2 (Mh<T>).
Preparat 69
( 1 S)- 3- f 7- enđo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- l - i0- 3- oksa- 9-azabiciklor3. 3. 11non- 9- ill- 1 - fenil- 1 - propanamine
Smeša naslovljenih jedinjenja Preparata 58 (500 mg, 1,94 mmol) i 7 (533 mg, 2,13 mmol), natrijum-triacetoksiborohidrida (618 mg, 2,91 mmol) i glacijalne sirćetne kiseline (115 mL) u dihlorometanu (10 mL), meša se 24 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata, pa se razdvoje faze. Vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom (2x), a sjedinjeni organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (NasSO-t), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Dobijena mrka pena se meša 1 h u 4M hlorovodoničnoj kiselini u dioksanu (20 mL). Višak rastvarača se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak se ekstrahuje dihlorometanom (*3). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (Na2S04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao mrku čvrstu supstancu, 729 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,90 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,40 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,07 (1H, t), 4,80 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (4H, m), 7,68 (1H, m), 7,78 (1H, m).
LRMS: m/z 391,1 (MH<+>).
Preparat 70
( 1 S)- 3-[ 7-( eazo- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 3- oksa- 9- azabiciklor3. 3. 1 lnon- 9- ill-1 - fenil- 1 - propanamin trihidrohlorid
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 65 (1,10 g, 2,24 mmol) u 4M hlorovodoničnoj kiselini u dioksanu (10 mL) meša se 1 h. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 1,30 g.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 2,45-2,70 (3H, m), 2,92 (3H, s), 3,40 (4H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,95^,10 (2H, m), 4,30 (1H, d), 4,45 (2H, m), 5,82 (1H, m), 7,35-7,55 (5H, m), 7,60 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,80 (2H, bs), 9,20 (1H, d), 12,28 (1H, bs).
LRMS: m/z 391,2 (MH<+>).
Preparat 71
Benzil 3- r(( f1S)- 3- f3- eozo-( 2- metil- 1H- benzimidazol- 1- in- 8- azabiciklof3. 2. 11okt-8- il]- 1 - fenilpropil} amino) karbonil]- 1 - azetidin karboksilat
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 67 (222 mg, 0,59 mmol) u dihlorometanu (45 mL) doda se naslovljenom jedinjenju Preparata 60 (136 mg, 0,58 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohloridu (136 mg, 0,71 mmol), N-etildiizopropilaminu (108 uL, 0,62 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidratu
(88 mg, 0,65 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Reakciona smeša se 20 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etilacetatu, opere vodom, zasićenim rastvorom soli, osuši (MgSCu), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Zaostala svetio mrka čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,880 amonijak (95:5:0,5), i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 279 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,62-1,72 (2H, bm), 1,76 (2H,m), 1,94-2,18 (3H, m), 2,44-2,58 (3H, m), 2,58-2,68 (4H, m), 3,21-3,32 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,08-4,17 (2H, bm), 4,55 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,24 (1H, m), 7,08-7,24 (3H, m), 7,28-7,41 (9H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m).
LRMS: m/z 592,6 (MH<+>).
Preparat 72
ferc- butil 1 - f((( 1 S)- 3- eazo- r3-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklor3. 2. 1 lokt-8- il]- 1- fenilpropil} amino) karbonil1ciklopentilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca (85%) iz naslovljenog jedinjenja Preparata 67 i 1-[(ferc-butoksikarbonil)amino]ciklopentankarboksilne kiseline( J. Med. Chem.1971, 1_4, 904), kada se sledi opisana procedura Preparata 71.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,42 (9H, s), 1,54-1,86 (10H, m), 1,90-2,20 (5H, m), 2,20-2,37 (2H, bm), 2,37-2,64 (7H, m), 3,41 (2H, bs), 4,52 (1H, m), 4,77 (1H, bm), 5,16 (1H, m), 7,14-7,22 (2H, m), 7,30-7,38 (4H, m), 7,42-7,58 (2H, bm), 7,64-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 586,1 (MH<+>).
Preparat 73
ferc- butil ( 1S)- 3- enđo-[ 3- f1H- benzimidazol- 1- in- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1lokt- 8- in-1 - fenilpropilkarbamat
Smeša naslovljenih jedinjenja Preparata 7 (592 mg, 2,37 mmol) i 54 (540 mg, 2,37 mmol) i natrijum-triacetoksiborohiđrida (750 mg, 3,54 mmol) meša se zajedno 30 min u 25 mL smeše glacijalna sirćetna kisetina:dihlorometan (1:9), na sobnoj temperaturi. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, ostatak suspenduje u zasićenom rastvoru natrijum-karbonata i ekstrahuje dihlorometanom (*3). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatgrafijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25) i dajući naslovljeno jedinjenje kao penu, 750 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm] 1,35-1,48 (9H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,87-2,16 (6H, m), 2,29-2,37 (2H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 3,68-3,76 (1H, m), 4,69^,82 (1H, m), 4,82-4,95 (1H, m), 6,63-6,73 (1H, m), 7,23-7,39 (7H, m), 7,39-7,53 (1H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,05 (1H, s).
Preparat 74
ferc- butil 3- fffl1 S)- 3- endo- r3-( 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 8- ill-1 - fenilpropil>amino) karbonill- 1 - azetidinkarboksilat
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 73 (750 mg, 1,63 mmol) se 5 h meša na sobnoj temperaturi u smeši dihlorometan:tirfluorosirćetna kiselina (4:1) (20 mL). Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, ostatak učini baznim korišćenjem zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata i ekstrahuje dihlorometanom (*3). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol:0,880 amonijak (98:1:0,25) i dajući naslovljeno jedinjenje kao penu, 480 mg.
Smeša ovog intermedijamog amina (480 mg, 1,33 mmol), naslovljenog jedinjenja Preparata 61 (250 mg, 1,33 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (280 mg, 1,46 mmol), meša se zajedno 1 h na sobnoj temperaturi u dihlorometanu (10 mL). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak rastvori u etilacetatu i opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i vodom. Organski rastvor se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlometan:metanol:0,880 amonijak (98:2:0,25), i dajući naslovljeno jedinjenje kao penu, 730 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,42 (9H, s), 1,60-1,69 (2H, m), 1,69-2,10 (6H, m), 2,29-2,35 (2H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 3,34-3,40 (2H, m), 4,02-4,18 (4H, m), 4,66^,76 (1H, m), 5,19-5,26 (1H, m), 7,00-7,13 (1H, bs), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,45 (3H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,06 (1H, s).
LRMS: m/z 544,4 (MH<+>).
Preparat 75
A/-( 8- benzil- 8- azabiciklo13. 2. nokt- 3- il)- 3- eqzo-( 4- fluorofenil) propanamid
Naslovljeno jedinjenje Primera 26 (2,0 g, 9,2 mmol) se doda u 4-fluorofenilsirćetnu kiselinu (1,42 g, 9,2 mmol), N-etildiizopropilamin (1,6 mL, 9,2 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid (1,77 g, 9,2 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1,41 g, 9,2 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi, zatim se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum-karbonata (30 mL). Razdvoje se slojevi, a vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu vodom, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol:0,880 amonijak (98:2:0 do 95,5:4:0,5), i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 1,04 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,40 (2H, m), 1,70 (2H, d), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,50 (4H, s), 4,10 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,15-7,32 (7H, m).
LRMS: m/z 353,1 (MH<+>).
Preparat 76
ferc- butil 3- enđo-{ f2-( 4- fluorofenil) acetil] amino}- 8- azabiciklor3. 2. 1] oktan-8- karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija (86%) kao bela čvrsta supstanca iz naslovljenog jedinjenja Preparata 27 i 4-fluorofenilsirćetne kiseline, kada se sledi procedura slična onoj koja je opisana u Preparatu 75.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm] 1,10-1,30 (2H, m), 1,38-1,60 (11H, m), 1,83 (2H, m), 2,0-2,30 (2H, bm), 3,56 (2H, s), 4,0-4,20 (3H, m), 5,70 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,20-7,30 (3H, m).
LRMS: m/z 385,3 (MH<+>)
Preparat 77
A/-( 8- azabiciklor3. 2. 11okt- 3- il)- 3- eozo-( 4- fluorofenil) propanamicl
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 75 (2,69 g, 7,63 mmol) i 10% paladijuma na uglju (0,5 g) u etilacetatu (30 mL), hidrogenuje se 48 h na 50°C pod pritiskom 3,4 bar. Reakciona smeša se filtrira kroz Arbocel<®>, a filtrat se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 1,69 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,30 (2H, m), 1,65-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (5H, m), 3,55 (2H, s), 4,15 (1H, m), 5,20 (1H, d), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, m). LRMS: m/z 263,2 (MH<+>).
Preparat 78
/ V-( 8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 3- il)- 3- endo-( 4- fluorofenil) propanamid hidrohlorid
Rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 76 (2,04 g, 5,62 mmol) meša se u 4M hlorovodoničnoj kiselini u dioksanu (20 mL). Višak rastvarača se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 1,55 9-
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 1,85 (4H, m), 2,1 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,7 (1H, m), 3,85 (2H, bs), 7,1 (2H, m), 7,25 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8,85 (1H, bs), 9,1 (1H, bs).
LRMS: m/z 262,9 (MH<+>).
Preparat 79
ferc- butil ( 1S)- 3-( 3- enđo-( r2-( 4- fluorofenil) acetil] amino}- 8-azabiciklof3. 2. 11okt- 8- il)- 1- fenilpropilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca (68%) iz naslovljenih jedinjenja Preparata 7 i 78, kada se sledi procedura slična onoj koja je opisana u Preparatu 64.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 6 [ppm] 1,0-2,0 (18H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 3,02 (1H, s), 3,15 (1H, s), 3,50 (1H, s), 4,15 (1H, q), 4,77 (1H, bs), 5,53 (1H, d), 7,04 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m).
LRMS: m/z 496,9 (MH<+>).
Preparat 80
/ V-{ 8- f( 1 S)- 3- eazo- amino- 3- fenilpropill- 8- azabiciklor3. 2. 11okt- 3- il>-3-( 4- fluorofenil) propanamid hidrohlorid
Smeša naslovljenih jedinjenja iz Preparata 77 (1,96 g, 7,47 mmoL) i 7 (2,9 g, 9,58 mmol), natrijum-triacetoksiborohidrida (2,37 g, 11,2 mmol) i glacijalne sirćetne kiseline (0,5 mL) u dihlorometanu (30 mL), meša se 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se dovede do pH 8 koristeći zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata. Razdvoje se faze, a vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom (2x). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan-metanol (98:2 do 95:5) i dajući 2,49 g bele čvrste supstance.
Ovaj intermedijar se meša u rastvoru 4M hlorovodonične kiseline u dioksanu (20 mL), na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 2,26 g.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,90 (4H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,40 (2H, m), 2,78 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,80-4,02 (3H, m), 4,40 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,58 (2H, m), 8,25 (2H, bs), 10,75 (1H, bs). LRMS: m/z 396,1 (MH<+>).
Preparat 81
A/-{ 8- r( 1S)- 3- er?đo- amino- 3- fenilpropill- 8- azabiciklor3. 2. nokt- 3- il)-3-( 4- fluorofenil) propanamid hidrohlorid.
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao čvrsta supstanca krem boje (kvantitativno), iz naslovljenog jedinjenja Preparata 80, kada se sledi procedura Preparata 79. LRMS: m/z 396,1 (MH<+>).
Preparat 82
1 -( acetilamino) ciklopentankarboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa postupkom koji je opisan uBuli. Soc. Chim. Fr.,1965, 2942.
Preparat 83
1 - benzil- 3- pirolidinkarboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema postupku koji je opisan uJ. Org. Chem.1968, 33, 3637.
Preparat 84
8- benzil- A/-( 4- fluoro- 2- nitrofenil)- 8- azabiciklo[ 3. 2. noktan- 3- eqzo- amin
Smeša naslovljenog jedinjenja Preparata 26 (7,0 g, 32,4 mmol), 2,5-difluoronitrobenzena (5,41 g, 34,0 mmol) i kalijum-karbonata (13,4 g, 0,97 mmol) u dimetilformamidu (100 mL), zagreva se 12 h na 100°C. Ohlađena smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, rastvori u dihlorometanu (300 mL) i opere vodom, pa zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (98:2:0) i dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu oranž boje, 7,6 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,74 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,15 (2H, m), 3,34 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,8 (1H, m), 6,82 (1H, m), 7,18-7,42 (6H, m), 7,86 (2H, m).
LRMS: m/z 356,4 (MH<+>).
Preparat 85
1-( 8- benzil- 8- azabiciklor3. 2. nokt- 3- il)- 4- fluoro- 1, 2- eQzo- benzendiamin
Naslovljeno jedinjenje Preparata 84 (7,6 g, 21,41 mmol) i 5% paladijum na uglju (0,8 g) u etanolu (50 mL) i tetrahidrofuranu (150 mL), mešaju se 24 h pod 1 bar vodonika, na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira kroz Arbocel<®>, a rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnocrveno ulje, 6,0 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,38-1,76 (5H, m), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 3,26 (2H,S), 3,36-3,70 (5H, m), 6,40 (2H, m), 6,60 (1H, m), 7,18-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 326,6 (MH<+>).
Preparat 86
1 -( 8- benzil- 8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 3- il)- 4- fluoro- 1, 2- eqzo- benzendiamin
Naslovljeno jedinjenje Preparata 85 (3,0 g, 9,22 mmol) se refluksuje 16 h u trietilortoformijatu (20 mL). Višak trietilortoformijata se ispari pod sniženim pritiskom. Uljani ostatak se rastvori u toluenu (80 mL), refluksuje 3 h sa katalitičkom količinom para-toluensulfonske kiseline, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometammetanol (98:2), i dajući naslovljeno jedinjenje kao svetloružičastu čvrstu supstancu, 1,91 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,8 (2H, q), 1,98 (2H, m), 2,20-2,36 (4H, m), 3,40 (2H, s), 3,63 (2H, s), 4,56 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,20-7,50 (6H, m), 8,03 (1H,s).
LRMS: m/z 336,3 (MH<+>).
Preparat 87
1 -( 8- azabiciklo[ 3. 2. 1 ] okt- 3- il)- eqzo- 5- fluoro- 1 H- benzimidazol
Naslovljeno jedinjenje Preparata 86 (1,91 g, 5,71 mmol) u etanolu (80 mL) tretira se sa amonijum-formijatom (2,75 g, 43,6 mmol) i 20% paladijum-hidroksidom na uglju (500 mg), pa se smeša 5 h zagreva pod refluksom, pod azotom. Ohlađena smeša se filtrira kroz Arbocel i koncentriše pod sniženim pritiskom. Smeša se rastvori u dihlorometanu (100 mL) i opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata, pa zasićenim rastvorom soli, osuši (MgS04), filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao crveno ulje, 1,23 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,77-2-30 (9H, m), 3,72 (2H, s), 4,52 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,44 (1H, dd), 7,98 (1H, s).
LRMS: m/z 246,0 (MH<+>).
Preparat 88
ferc- butil ( 1 S)- 3- r3- eqzo-( 5- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1- il)- 8- azabiciklor3. 2. 1lokt-8- il}- 1 - fenilpropilkarbamat
Naslovljeno jedinjenje Preparata 88 (1,23 g, 5,03 mmol) se meša u dihlorometanu (10 mL). Naslovljeno jedinjenje praparata 7 (1,25 g, 5,025 mmol), natrijum-triacetoksihidrid (1,60 g, 7,55 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (0,30 mL) se dodaju, pa se taj rastvor 16 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se učini baznom sa zasićenim natrijum-bikarbonatom. Vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom (2x), a sjedinjeni organski ekstrakti operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometan:metanol (98:2) i dajući 1,505 g svetloružičaste čvrste supstance.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,20-1,47 (10H, m), 1,62-1,88 (3H, m), 1,90-2,18 (5H, m), 2,20-2,46 (4H, m), 3,38 (1H, s), 3,60 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,0 (2H, m), 7,20-7,50 (5H, m), 7,55 (1H, d), 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 479,0 (MH<+>).
Preparat 89
terc- butil 3 -\({( 1 S)- 3- r3- eozo- f5- fluoro- 1 H- benzimidazol- l - il)- 8-azabiciklof3. 2. nokt- 8- in- 1- fenilpropil>aminobonin- 1- azetidinkarboksilat
Naslovljeno jedinjenje Preparata 88 (1,505 g, 3,15 mmol) i 4M hlorovodonična kiselina (10 mL) se 1 h mešaju. Višak rastvarača se ispari pod sniženim pritiskom dajući čvrstu supstancu krem boje, koja se doda naslovljenom jedinjenju Preparata 61 (0,695 g, 3,46 mmol), diizopropiletilaminu (2,2 mL, 12,6 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohloridu (0,663 g, 3,46 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidratu (0,467 g, 3,46 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Ova reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi, koncentriše i rastvori u etilacetatu, pa opere sa 10% rastvorom natrijum-karbonata. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometan.metanol (99:4), i dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah, 1,182 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,4 (10H, m), 1,8 (2H, m), 1,92-2,30 (9H, m), 2,48 (1H, m); 3,15 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,96-4,20 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,20 (1H, q), 7,02 (1H, m), 7,10-7,40 (6H, m), 7,54 (1H, m), 8,0 (1H, s)
LRMS: m/z 489,2 (MH").
Primer 1
AH3- r3- eqzo-( 2- metil- 1 r/- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- ilM -
fenilpropil>ciklobutankarboksamid dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 52 (0,20 g, 0,829 mmol) i Preparata 3 (0,174 g, 0,753 mmol) se mešaju 24 h, zajedno sa natrijum-triacetoksiborohidridom (0,240 g, 1,13 mmol) i sirćetnom kiselinom (0,05 mL, 0,833 mmol) u dihlorometanu (10 mL), u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Doda se 10%rastvor natrijum-karbonata, pa se proizvod ekstrahuje dihlorometanom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSCU), a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometan:metanol (98:2), pa se rastvori u dietiletru zasićenom sa HCI. Isparavanje do suva daje naslovljeno jedinjenje, 127 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,85-2,23 (10H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,22 (2H, m), 7,28-7,40 (5H, m), 7,52 (1H, m), 7,68 (1H, m).
LRMS: m/z 457,6 (MH<+>).
Primer 2
N - t ( 1S)- 3- f3- eqzo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- il]-1- fenilpropil) ciklobutankarboksamid
Hlorid ciklobutankarboksilne kiseline (224 mg, 1,89 mmol) se doda naslovljenom jedinjenju Preparata 67 (646 mg, 1,72 mmol) i trietilaminu (505 uL, 3,62 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, a posle tog vremena doda se još trietilamina (500 uL, 3,62 mmol) i hlorida ciklobutankarboksilne kiseline (104 mg, 0,876 mmol). Ovoj smeši se doda voda, a proizvod ekstrahuje dihlorometanom (2x), pa se sjedinjeni organski rastvori operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,5 do 95:4:1), dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah, 196 mg.
Nađeno C, 73,91; H, 8,08; N, 11,82%.
C2gH36N40-1H20 zahteva C, 73,39, H, 8,07, N, 11,80%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 6 [ppm] 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,20 (9H, m), 2,25-2,40 (3H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 3,08 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,18-7,40 (6H, m), 7,50 (1H, m), 7,65 (1H, m).
LRMS: m/z 457,2 (MH<+>).
[a]D^0,0° (c = 0,10, CH2CI2).
Primer 3
AH( 1 S)- 3- f3- endo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- ill-1- fenilpropil) ciklobutankrabokamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 68 (565 mg, 1,51 mmol), hlorid ciklobutankarboksilne kiseline (207 uL, 1,81 mmol) i trietilamin (464 uL, 3,32 mmol) mešaju se 18 h u dihlorometanu (15 mL), na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži vodom, pa ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSCM, filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometan: metanol:0,88 amonijak (98:1,5:0,5), i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 260 mg.
Nađeno: C, 74,13, H, 7,97, N, 11,97%.
C29H36N4O 0,7H2O zahteva C,74,23, H, 8,03, N, 11,94%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,70 (2H, m), 1,82-2,00 (3H, m), 2,10-2,20 (4H, m), 2,22-2,35 (4H, m), 2,47 (5H, m), 2,60 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, bs), 4,75 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,30 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,20-7,30 (6H, m), 7,62 (1H, m).
LRMS: m/z 457,4 (MH<+>).
Primer 4
A/-{( 1 S)- 3- r3- eqzo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - iL)- 8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 8- ill-1- fenilpropil) tetrahidro- 2/-/- piran- 4- karboksamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 67 (86 mg, 0,23 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL) doda se u tetrahidropirankarboksilnu kiselinu (30 mg, 0,23 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid (53 mg, 0,28 mmol), N-diizopropiletilamin (44 uL, 0,25 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (34 mg, 0,25 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL). Reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etilacetatu, opere vodom, zasićenim rastvorom soli, osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Zaostala svetio mrka čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25 do 95:5:0,5), i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 48 mg.
Nađeno C, 70,59, H, 7,83, N, 10,94%.
C3oH38N402-1,3H20 zahteva C, 70,64, H, 8,02, N, 10,98%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,65 (2H, bm), 1,71-1,92 (6H, m), 1,96-2,22 (4H, m), 2,37 (1H, m), 2,46-2,68 (7H, m), 3,39-3,50 (4H, m), 3,98 (2H, m), 4,54 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,79 (1H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,42-7,54 (1H, m), 7,62-7,72 (1H, m).
LRMS: m/z 487,3 (MH<+>).
Temepratura topljenja 95-96°C.
Primeri 5- 16
Jedinjenja koja su prikazana u tabeli u nastavku, imaju opštu strukturu
a dobijena su koristeći postupak sličan Primeru 4 za naslovljeno jedinjenje Preparata 67, i odgovarajuće kiseline.
Primer 16
1 - amino-/ V-(( 1 S)- 3- eqzo-[ 3-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1 | okt- 8- in- 1 - fenilpropillciklopentankarboksamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 72 (135 mg, 0,23 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (2 mL) u dihlorometanu (5 mL) se mešaju 16 h. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a na ostatak se deluje zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Ovaj vodeni rastvor se ekstrahuje dihlorometanom (3*), a sjedinjeni organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Zaostala svetio mrka čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25 do 95:5:0,5), i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 96 mg.
Nađeno: C, 71,78, H, 8,26, N, 14,03%.
C30H39N5O 0,9H2O zahteva 0,71,80, H, 8,19, N, 13,95%.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,27-1,89 (11H, m), 1,89-2,18 (5H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,41-2,53 (2H, m), 2,55-2,66 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 4,52 i 4,77 (1H, 2xm), 5,06-5,18 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,22-7,33 (1H, m), 7,33-7,39 (4H, m), 7,52-7,59 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, m), 8,24 i 8,43 (1H, 2*5m).
LRMS: m/z 486,9 (MH<+>).
Primeri 17 i 18
1 - acetil- AHd S)- 3- f3- efiđo-( 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)- 8-azabiciklof3. 2. 11okt- 8- ill- 1- fenilpropil>- 3- azetidinkarboksamid
i
N - NAHS)- 3- f3- effdo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8-azabiciklof3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenibropillacetamid
Doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (100 mg, 0,52 mmol) u rastvor naslovljenog jedinjenja Preparata 68 (150 mg, 0,40 mmol) i 1-acetil-3-azetidinkarboksilne kiseline (69 mg, 0,48 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša se 3 h meša, a posle toga rastvor se upari do suva, ponovo rastvori u etilacetatu, opere zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata i zatim vodom. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5) i dajući naslovljeno jedinjenje Primera 17 kao belu penu (75 mg).
Nađeno C,67,96, H, 7,44, N, 13,09%.
C3oH37N502-1,6H20 zahteva 0,68,18, H, 7,67, N, 13,25%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,68-1,80 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,92-2,31 (8H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,36-3,47 (2H, m), 4,00-
4,22 (3H, m), 4,37-4,46 (1H, m), 4,68-4,80 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,13 (1H, bd), 7,15-7,41 (8H, m), 7,67 (1H, m).
LRMS: m/z 500,4 (MH<+>).
A naslovljeno jedinjenje Primera 18, 20 mg:
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,71-1,84 (2H, m), 1,96-2,03 (7H, m), 2,05-2,33 (4H, m), 2,40-2,58 (2H, m), 2,63 (3H, m), 3,38-3,42 (2H, m), 4,72 (1H, m), 5,19 (1H, m), 6,34 (1H, d), 7,14-7,40 (8H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 417,2 (MH<+>).
Primer 19
/ V-(( 1 S)- 3- r6-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 3- azabiciklof3. 1 . OIheks- 3- ill-1- fenilpropil) ciklobutankarboksamid
Naslovljena jedinjenja Preparata 55 (0,056 g, 0,262 mmol) i Preparata 8 (0,091 g, 0,394 mmol) se mešaju 4 h, zajedno sa natrijum-triacetoksiborohidridom (0,083 g, 0,394 mmol) i sirćetnom kiselinom (0,015 mL, 0,262 mmol) u dihlorometanu (10 mL), u atmosferi azota i na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum-bikarbonata, pa se proizvod ekstrahuje dihlorometanom. Sjedinjeni organski ekstrakti se operu vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše (MgSO-i), i rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent etilacetat:metanol:0,88 amonijak (97,5:2,5:0,25), pa se zatim rastvori u acetonitril/vodi i suši smrzavanjem, dajući naslovljeno jedinjenje, 50 mg.
Nađeno: C, 73,35, H, 7,65, N, 12,51%.
C27H32N4O 0,75H2O zahteva C, 73,36, H, 7,64, N, 12,67%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,80-2,20 (8H, m), 2,20-2,36 (2H, m), 2,40-2,56 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88-3,00 (1H, m), 3,37-3,42 (3H, m), 5,06 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,18-7,38 (7H, m), 7,40 (1H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 429,4 (MH<+>).
[a]D-39,4° (c = 0,10, CH3OH).
Primer 20
2- cikiopropil- A/- f( 1S)- 3- f3- eazo-( 3- f4- r( metilsuffonil) aminolbenzil)- 1. 2. 4-
oksadiazol- 5- in- 8- azabiciklof3. 2. nokt- 8- il1- 1- fenilpropil) acetamid trifluoroacetat
Naslovljeno jedinjenje Preparata 64 (392 mg, 6,58 mmol) i 4 M hlorovodonična kiselina u dioksanu (10 mL) mešaju se 1 h , pa se reakcija koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između dihlorometana i vodenog rastvora natrijum-karbonata, pa se vodeni sloj ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Nastalo bezbojno ulje (150 mg, 0,302 mmol), ciklopropansirćetna kiselina (36 mg, 0,363 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid (70 mg, 0,363 mmol) u dihlorometanu (5 mL) mešaju se 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se učini baznom sa 10% vodenim rastvorom natrijum-karbonata, pa se ekstrahuje dihlorometanom. Organski sloj se opere vodom, osuši (MgOS4), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol (98:2 do 96:4), i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 44 mg.
Nađeno C, 55,09, H, 5,77, N, 9,43%.
C3iH39N504S-1,5H20-1CF3C02H zahteva C, 55,14, H, 6,03, N, 9,74%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,05 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,70-2,10 (11H, m), 2,18 (2H, d), 2,40 (2H, m), 3,00 (2H, s), 3,23 (2H, m), 3,40 (1H, bs); 4,00 (1H, s), 5,20 (1H, m), 7,10-7,30 (9H, m), 8,40 (1H, bs).
LRMS: m/z 578,3 (MH<+>).
Primer 21
A/-{( 1 S)- 3- r7- eqzo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 3- oksa- 9- azabiciklof3. 3. 11non- 9-
il]- 1- fenilpropil} ciklobutankarboksamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 70 (200 mg, 0,4 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL) doda se u hlorid ciklobutankarboksilne kiseline (57 mg, 0,48 mmol) i N-diizopropiletilamina (313uL, 1,8 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL). Reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, pa opere vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent dihlorometan:metanol (98:2) i dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah, 43,2 mg.
Nađeno C,71,32, H, 7,74, N, 11,31%.
C29H36O2 IH2O zahteva C, 70,99, H, 7,81, N, 11,42%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,75 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,95-2,10 (3H, m), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,65-2,78 (2H, m), 5,62 (1H, m), 5,60 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 473,2 (MH<+>).
[a]D-31,5° (C=0,54, MeOH).
Primer 22
2- ciklopropil- A/-{( 1 S)- 3- r7- eozo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 3- oksa- 9-azabiciklof3. 3. 11non- 9- il]- 1 - fenilpropiDacetamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 70 (200 mg, 0,4 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL) doda se ciklopropansirćetnoj kiselini (48 mg, 0,48 mmoL), N-diizopropiletilaminu (312 uL, 1,8 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohloridu (77 mg, 0,40 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidratu (61 mg, 0,40 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL). Reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi, zatim opere sa 10% vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Organski sloj se osuši (MgSO/t), filtrira i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom dihlorometan:metanol (98:2 do 97.3), i dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah, 109 mg.
Nađeno 0,71,52, H, 7,81, N, 11,41%.
C29H36N4CV0.8H2Ozahteva 0,71,52, H, 7,78, N, 11,59%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 0,20 (2H, m), 0,6 (2H, m), 1,00 (1H, m), 1,75 (2H, dd), 1,95-2,10 (2H, m), 2,18 (2H, d), 2,62 (3H, s), 2,65-2,90 (5H, m), 2,95 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,95 (1H, s), 4,00 (1H, t), 5,30 (1H, m), 5,62 (1H, m), 6,62 (1H, d), 7,15 (2H, m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,65 (1H, d).
LRMS: m/z 473,3 (MH<+>).
[a]D-29° (c=1, MeOH).
Primer 23
3. 3. 3- trifluoro-/\ H( 1 S)- 3- f7- eqzo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 3- oksa- 9-
azabiciklof3. 3. 1 lnon- 9- ilH - fenilpropippropionamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 70 (200 mg, 0,4 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL) doda se u 3,3,3-trifluoropropionsku kiselinu (62 mg, 0,48 mmol), N-diizopropiletilamin (312 uL, 1,8 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid (77 mg, 0,40 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (61 mg, 0,40 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL). Reakciona smeša se 24 h meša na sobnoj temperaturi, pa opere sa 10% vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Organski sloj se osuši (MgSO-j), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol (98:2 do 97:3) i dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah, 146 mg.
Nađeno 0,63,14, H, 6,33, N, 10,89%.
C27H3iN4F3O2-0,7H2O zahteva C, 63,19, H, 6,36, N, 10,92%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,75 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,64-2,80 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,92 (2H, s), 3,10 (2H, m), 3,95 (3H, m), 4,05 (1H, m), 5,35 (1H, m), 5,62 (1H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,35 (3H, m), 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 501,1 (MH<+>).
[a]D -30° (c=1, MeOH).
Primer 24
/ V- fH S)- 3- f7- e/ ?do-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 3- oksa- 9-Azabiciklo[ 3. 3. 1 lnon- 9- ilH - fenilpropillciklobutankarboksamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 69 (200 mg, 0,51 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL) doda se u hlorid ciklobutankarboksilne kiseline (57uL, 0,61 mmol), N-diizopropiletilamin (133 uL, 0,76 mmol), 1-(3-dimetileminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid (99 mg, 0,51 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (79 mg, 0,51 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL). Reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi, pa se učini baznom sa 10% vodenim rastvorom natrijum-karbonata i onda se razdvoje faze. Vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol (98:2 do 96:4) i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 133 mg.
Nađeno 0,71,67, H, 7,79, N, 11,55%.
C29H36N4O2-0,7H2O zahteva 0,71,78, H, 7,77, N, 11,55%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,85 (1H, m), 1,95 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,28 (4H, m), 2,58 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,75 (2H, m), 3,00 (3H, m), 3,45 (2H, d), 3,90 (2H, t), 4,85 (1H, m), 5,20 (1H, d), 5,82 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,79 (1H, m).
LRMS: m/z 473,7 (MH<+>).
[a]D-44° (C=2, MeOH).
Primer 25
2- ciklopropil- A/-(( 1 S)- 3- r7- endo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 3- oksa- 9-azabiciklof3. 3. 1 lnon- 9- ilH - feniipropiDacetamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 69 (200 mg, 0,51 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL) doda se u ciklopropansirćetnu kiselinu (58 0181L, 0,61 mmol), N-diizopropiletilamin (133 uL, 0,76 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid (99 mg, 0,51 mmol) i 1-hidroksibenzotriazolhidrat (79 mg, 0,51 mmol) u dihlorometanu (2,5 mL). Reakcija se 16 h meša na sobnoj temperaturi, zatim učini baznom sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Razdvoje se faze, a vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski sloejvi se operu zasićenim rastvorom soli, osuše )MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol (98:2 do 96:4) i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 209 mg.
Nađeno C,71,37, H, 7,81, N, 11,44%.
C29H36H4O2 IH2O zahteva C,70,99, H, 7,81, N, 11,42%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 0,2 (2H, m), 0,6 (2H, m), 0,95 (1H, m), 2,02 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,95 (2H, d), 3,05 (1H, d), 3,42 (2H, d), 3,90 (2H, t), 4,90 (1H, m), 5,27 (1H, m), 6,22 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,78 (1H, m).
LRMS: m/z 474,4 (MH<+>).
[cc]D-40 (c=2, MeOH).
Primer 26
/ V-{( 1 S)- 3- f7- eozo-( 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)- 3- 9- azabiciklo( 3. 3. 1 lnon- 9- ill-1- fenilpropil} ciklobutankarboksamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 66 (0,936 g, 1,85 mmol) i 4M hlorovodonične kiseline (10 mL) meša se 1 h. Višak rastvarača se ispari pod sniženim pritiskom dajući čvrstu supstancu krem boje, koja se doda ciklobutankarboksilnoj kiselini (0,2 mL, 2,03 mmol), N-diizopropiletilaminu (1,6 mL, 9,2 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohloridu (390 mg, 2,03 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidratu (275 mg, 2,03 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi, koncentriše pod sniženim pritiskom, rastvori u etilacetatu i zatim opere 10% vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometan:metanol (99:1) i dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah, 656 mg.
Nađeno C,69,84, H, 7,45, N, 11,17%.
C29H36H4OS 0,5H2O zahteva 0,69,84, H, 7,45, N, 11,22%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,80-2,50 (12H, m), 2,63 (3H, s), 2,70-2,95 (4H, m), 3,05 (1H, m), 3,20-3,50 (4H, m), 5,25 (1H, d), 6,35 (1H, d), 6,70 (1H, m), 7,0-7,4 (7H, m), 7,45 (1H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 489,2 (MH<+>).
[a]0 -31,5° (c=1, MeOH).
Primer 27
2- ciklopropil- A/- r( 1S)- 3-( 3- enđo-(( 2-( 4- fluorofeninacetinamino)-8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8- il)- 1- fenilpropil] acetamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 81 (0,2 g, 0,42 mmol) se doda u ciklopropansirćetnu kiselinu (51 mg, 0,52 mmol), N-diizopropiletilamin (0,26 mL, 1,47 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid (82 mg, 1,47 mmol) i 1 -hidroksibenzotriazol hidrat (66 mg, 0,42 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi, pa zatim opere zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Organski sloj se osuši (MgSO/i), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol (98:2 do 97:3) i dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah, 40 mg.
Nađeno C, 70,73, H, 7,54, N, 8,47%.
C29H36FN3O2 0,8H2O zahteva C, 70,79, H, 7,54, N, 8,54%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,0 (1H, m), 1,20 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,6-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 3,1 (1H, s), 3,25 (1H, s), 3,55 (2H, s), 4,1 (1H, s), 5,1 (1H, m), 5,7 (1H, d), 7,0-7,1 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m), 7,8 (1H, d).
LRMS: m/z 478,4 (MH<+>).
[a]D-36° (c=1,0, MeoH).
Primer 28
N - U 1 S)- 3-( 3-{( 3- er7đo-( 4- fluorofenil) propanoinamino}-8- azabiciklo[ 3. 2. 1 ] okt- 8- il)- 1 - fenilpropil] ciklobutankarboksamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 81 (0,3 g, 0,640 mmol) se doda u hlorid ciklobutannsirćetne kiseline (0,084 mL, 0,735 mmol), N-diizopropiletilamin (0,38 mL, 2,18 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Reakciona smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, pa se učini baznom sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Razdvoje se faze, a vodeni sloj se ekstrahuje dihlorometanom (2*). Sjedinjeni organski rastvori se operu zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0 do 95,5:4:0,5) i dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah, 80 mg.
Nađeno 0,70,40, H, 7,61, N, 8,12%.
C29H36FN3O2 IH2O zahteva 0,70,28, H, 7,73, N, 8,48%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,20 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,75-2,40 (14H, m), 3,0 (1H, q), 3,15 (1H, s), 3,25 (1H, s), 3,65 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,10 (1H, m), 5,7 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,15-7,3 (7H, m), 8,9 (1H, s).
LRMS: m/z 478,0 (MH<+>).
[a]D-46° (v=1,0, MeOH).
Primer 29
A/- friS)- 3- f3- fr3- eozo-( 4- fluorofenil) propanoinamino>-8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8- il)- 1 - fenilpropillciklobutankarboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao beli prah (30%), iz jedinjenja Preparata 80 (0,2 g, 0,42 mmol) i ciklobutankarboksilne kiseline, sledeći proceduru opisanu u Primeru 28.
Nađeno C,71,36, H, 7,64, N, 8,54%
C29H36N3O2 0,6H2O zahteva C, 71,31, H, 7,68, N, 8,60%.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,22-1,40 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,75-2,35 (14H, m), 2,90 (1H, m), 3,20 (1H, s), 3,25 (1H, s), 3,50 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,10 (2H, m), 7,05 (2H, m), 7,18-7,30 (7H, m), 7,50 (1H, d). LRMS: m/z 478,5 (MH<+>). [a]D-20°
(c=0,4, MeOH).
Primer 30
2- cikloproDil- A/- f( 1S)- 3-( 3- egzo- ff2-( 4- fluorofenil) acetinamino)- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1] okt- 8- i0- 1 - fenilpropil] acetamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao beo prah (20%) iz jedinjenja Preparata 80 (0,2 g, 0,2 mmol) i siklopropansirćetne kiseline (51 mg, 0,52 mmol), kada se sledi procedura Primera 27.
Nađeno C, 71,06; H, 7,67, N, 8,48%. C29H36FN3O2 0,7H2O zahteva C, 71,05; H, 7,69, N, 8,57%.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 0,15 (2H, m), 0,58 (2H, m), 0,95 (1 H, m), 1,25-1,40 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,75-1,98 (7H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,20 (2H, d), 3,45 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,10 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,15-7,35 (7H, m).
LRMS: m/z 477,9 (MH<4>), [od]-30° (c=0,4 MeOH).
Primer 31
/ V-{( 1 S)- 3- r3- eozo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1 ] okt- 8- il]- 1 - fenilpropil)- 3- azetidinkarboksamid
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno iz naslovljenog jedinjenja Preparata 71, kao bistro staklo, u 64% prinosu, koristeći proceduru sličnu onoj koja je opisana u Preparatu 52 (alternativni postupak).
Nađeno C, 68,29, H, 7,64, N, 14,01%. C31H3gN502-2H20 zahteva C, 67,73, H, 7,88, N, 17,74%.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,08 (3H, t), 1,76 (2H, d), 1,94-2,18 (7H, bm), 2,44-2,67 (8H, bm), 3,26 (1H, m), 3,44 (2H, bs), 4,05-4,24 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,56 (1H, m), 5,24 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,28-7,43 (6H, m), 7,48 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, d). LRMS: m/z 514,6 (MH<+>).
Primer 32
A/-( f1S)- 3- f3- eazo- f2- metil- 1 H- benzimidazol- 1- il)- 8- azabicikiof3. 2. 1lokt- 8- in- 1-
fenilpropil}- 1- propionil- 3- azetidinkarboksamid
Doda se propionilhlorid (14 uL, 0,16 mmol) rastvoru naslovljenog jedinjenja Primera 31 (70 mg, 0,15 mmol) i trietilamina (24 pL, 0,17 mmol) u dihlorometanu (6 mL). Reakcija se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etilacetatu, opere zasićenim rastvorom soli, osuši (MgSCU), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći elluent sa gradijentomdihlorometan:metanol:0,88 amonijak )98:2:0,5) i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 29 mg.
Nađeno: C, 67,71; H, 7,85; N, 17,74%. C31H39N5O22H2O zahteva C, 67,73, H, 7,88, N, 17,74%.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,08 3H, t, 1,76 (2H, d), 1,94-2,18 (7H, bm), 2,44-2,67 (8H, bm), 3,26 (1H, m), 3,44 (2H, bs), 4,05-4,24 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,56 (1H, m), 5,24 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,28-7,43 (6H, m), 7,48 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, d). LRMS: m/z 514,6 (MH").
Primer 33
N - W \S)- 3- r3- encof-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8-azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8- il]- 1 - fenilpropil) tetrahidro- 3- furankarboksamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 68 (110 mg, 0,29 mmol), tetrahidro-3-furanoinska kiselina (36 mg, 0,31 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (62 mg, 0,32 mmol) se mešaju 30 min na sobnoj temperaturi u 5 mL dihlorometana. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu, pa opere zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata, a zatim vodom. Organska faza se osuši (MgS04), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,25) i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu, 69 mg.
Nađeno 0,71,40, H, 7,82, N, 11,62%.
C29H36N4O2-0,9H2O zahteva 0,71,25, H, 7,79, N, 11,46%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,68-1,81 (2H, m), 1,92-2,06 (4H, m), 2,06-2,32 (7H, m). 2,39-2,53 (2H, m), 2,58-2,65 (3H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,69-4,80 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 6,29-6,40 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,23-7,42 (5H, m), 7,65-7,73 (1H, m).
LRMS: m/z 473,0 (MH<+>).
Primer 34
A/- K1 S)- 3-[ 3- enđo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- il]- 1 - fenilpropil} tetrahidro- 2H- piran- 4- karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz naslovljenog jedinjenja Preparata 68 i tetrahidro-2/-/-piran-4-karboksilne kiseline, u 41% prinosu, koristeći proceduru sličnu onoj koja je opisana u Primeru 33.
Nađeno C, 71,93, H, 7,96, N, 11,29%
C3oH38N4CVO,8H20 zahteva C, 71,91, H, 7,97, N, 11,18%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 6 [ppm] 1,68-1,90 (6H, m), 1,94-2,03 (4H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,19-2,52 (5H, m), 2,63 (3H, s), 3,32-3-45 (4H, m), 3,98-4,05 (4H, m), 4,68-4,81 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 5,92-5,97 (1H, d), 7,13-7,23 (2H, m), 7,26-7,40 (6H, m), 7,65-7,68 (1H, m).
LRMS: m/z 487,0 (MH<+>).
Primer 35
N - tC \S)- 3- r3- endo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabicikloF3. 2. nokt- 8- in- 1- fenilpropil>tetrahidro- 2- furankarboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija, u 67% prinosu, iz naslovljenog jedinjenja Preparata 68 i tetrahidro-2-furanoinske kiseline, koristeći postupak sličan onome koji je opisan u Primeru 33.
Nađeno C, 71,78, H, 7,73, N, 11,63%.
C29H36N4O2-0,7H2O zahteva C, 71,78, H, 7,77, N, 11,55%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,68-2,35 (12H, m), 2,39-2,55 (2H, m), 2,58-2,55 (2H, m), 2,58-2,65 (3H, m), 3,32-3,45 (2H, m), 3,84-4,00 (4H, m), 4,32-4,39 i 4,39-4,45 (1H, m), 4,74-4,87 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,32-7,39 (5H, m), 7,65-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 473,0 (MH<+>).
Primer 36
1 - acetil- A/ 4f1 S )- 3 -\ 3 - e ndo - H H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- ill-
1- fenilpropil)- 3- azetidinkarboksamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 73 (730 mg, 1,34 mmol) meša se 8 h na sobnoj temperaturi u 10 mL smeše dihlorometan:tirfluorosirćetna kiselina (4:1). Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se učini baznim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, pa se ekstrahuje dihlorometanom (*4). Sjedinjeni organski slojevi se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući 500 mg pene.
Intermedijami azetidin (100 mg, 0,23 mmol) i trietilamin (34 uL, 0,25 mmol) se rastvore u dihlorometanu (6 mL) na 0°C, pa se doda acetilhlorid (17 uL, 0,24 mmol). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se učini baznim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogensulfata, pa se ekstrahuje dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi se osuše (MgS04), filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,5) i dajući naslovljeno jedinjenje kao penu, 62 mg.
Nađeno C, 68,31, H, 7,45, N, 13,75%.
C29H35N5O2-1H2O-0,1CH2Cl2 zahteva C, 68,25, H, 7,32, N, 13,67%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,60-1,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,94-2,10 (6H, m), 2,27-2,39 (2H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 3,16-3,29 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,03-4,24 (3H, m), 4,35^,45 (1H, m), 4,65-4,76 (1H, m), 5,16-5,27 (1H, m), 6,87-6,94 i 7,00-7,13 (1H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m).
LRMS: m/z 486,0 (MH<+>).
Primer 37
A/-{( 1 S)- 3- f3- enđo-( 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 8- ill-1 - fenilpropil)- 1 propionil- 3- azetidinkarboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz naslovljenog jedinjenja Preparata 73 i propionilhlorida, koristeći proceduru sličnu onoj koja je opisana u Primeru 36, sa prinosom 55%.
Nađeno C,70,19, H, 7,62, N, 13,69%.
C30H37N5O2 0,8H2O zahteva C, 70,09, H, 7,57, N, 13,62.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,06-1,13 (3H, t), 1,60-1,68 (2H, m), 1,92-2,13 (8H, m), 2,29-2,39 (2H, m), 2,53-2,74 (2H, m), 3,18-3,32 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,05-4,23 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,66-4,76 (2H, m), 5,16-5,27 (1H,
m), 6,84-6,94 i 7,06-7,13 (1H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m).
LRMS: m/z 500,0 (MH<+>).
Primer 38
metil 3- KK1 S)- 3- f3- eqzo-( 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 1lokt- 8- ilH - fenilpropil} amino) karbonill- 1 - azetidinkarboksilat
Doda se metilhloroformijat (11 uL, 0,14 mmol) u rastvor naslovljenog jedinjenja Primera 31 (64 mg, 0,14 mmol) i trietilamina (21 uL, 0,15 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etilacetatu, opere zasićenim rastvorom soli, osuši (MgSCv), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent sa gradijentom, dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0 do 90:5:0,5) i dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 20 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 [ppm] 1,69 (2H, bm), 1,78 (2H, bd), 1,95-2,18 (4H, m), 2,46-2,70 (8H, m), 3,16 (1H, m), 3,44 (2H, bs), 3,64 (3H, s), 4,06-4,14 (2H, m), 4,14-4,24 (2H, m), 4,57 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,12-7,23 (3H, m), 7,28-7,32 (3H, m), 7,33-7,42 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,68 (1H, m).
LRMS: m/z 516,3 (MH<+>).
Primer 39
1 - acetil- A/-(( 1 S)- 3- r3- eqzo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1 lokt- 8- ilH - fenilpropil)- 3- azetidinkarboksamid
Naslovljeno jedinjenje Preparata 89 (0,591 g, 1,052 mmol) i 4 M hlorovodonična kiselina u dioksanu (10 ml_9 mešaju se 1 h. Višak rastvarača se ispari pod sniženim pritiskom, dajući čvrstu supstancu krem boje, koja se doda u glacijalnu sirćetnu kiselinu (0,072 mL, 1,263 mmol), diizopropiletilamin (0,75 mL, 4,21 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid (0,242 g, 1,263 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0,171 g, 1,263 mmol) u dihlorometanu (8 mL). Reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi, koncentriše i rastvori u etilacetatu, pa opere sa 10% rastvorom natrijum-karbonata. Organski sloj se osuši (MgSO-i), filtrira i ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći eluent dihlorometan:metanol (99:4) i dajući naslovljeno jedinjenje kao beli prah, 0,160 g.
Nađeno C,65,28, H, 6,87, N, 13,41o%.
C29H34FN502-1,7H20 zahteva C,65,20, H, 7,06, N, 13,11%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,75-2,70 (16H, m), 3,24 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,56 (2H, m), 4,02^,22 (3H, m), 4,40 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,12 (1H, q), 7,02 (1H, m), 7,10-7,42 (7H, m), 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 505 (MH<+>).
[a]D-59° (c=1,0, MeOH).
Jedinjenja koja slede dobijena su koristeći postupke slične onima koji su opisani gore.
AHd S)- 3- f3- enđo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 8- ill-1 - fenilpropil)- 1 - propionil- 3- azetidinkarboksamid
1 - acetil- AH( 1 SV3- f3- enđo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- ilH - fenilpropill- 2- azetidinkarboksamid 2- facetil( metil) aminol- A/-{( 1 S)- 3- r3- endo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof 3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenilpropiD- acetamid 3- facetil( metil) amino1-/ V-(( 1 S)- 3- f3- encot-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 1lokt- 8- in- 1- fenilproDil>propanamid 2- metoksi- A/-{( 1S)- 3- f3- enđo-(, 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1- il)-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenilpropillacetamid 3- metoksi- A/-(( 1 S)- 3- r3- eA7do-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 8- ilM - fenilpropillpropanamid 1- acetil-/ V^ f1S)- 343- en(/^( 2- metil- 1tf- benzimidazol- lHn-8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- il1- 1 - fenilpropilV3- pirolidinkart) oksamid 1 - metil- A/- K1 S)- 3- f3-€ ffdo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 1 ] okt- 8- il1- 1 - fenilpropil}- 2- okso- 4- pirolidinkarboksamid 1 - acetil- AHd S V3- r3- egzo-( 2- etil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenilpropil>- 3- azetidinkarboksamid AHM S)- 3- f3- eczo-( 2- etil- 1 H- benzimidazol- 1 - iO-8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenilpropilM - propionil- 3- azetidinkarboksamid 1- acetil- A/- f( 1 SH - fenil- 3- f3- eqzo-( 2-( trifluorometil)- 1 H- benzimidazol- 1 - ilV 8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- illpropil)- 3- azetidinkarboksamid
A/-(( 1 S)- 1 - fenil- 3-{ 3- eqzo-( 2-( trifluorometil)- 1 H- benzimidazol- 1 - iD-8- azabiciklo[ 3. 2. 1 lokt- 8- il} propiP- 1 - propionil- 3- azetidinkarboksamid
/ V-( Y1 S)- 1- fenil- 3-( 3- eqzo- f2- arifluorometil)- 1 H- benzimidazol- 1 - ill-8- azabiciklof 3. 2. 11okt- 8- il) propil) acetamid 2- racetil( metil) amino1- A/-(( 1 S)- 1 - fenil- 3-( 3- eqzo- r2-( trifluorometil)- 1H-benzimidazol- 1 - ill- 8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8- ilotropil) acetamid 1- acetil-/ V- f( 1 S)- 3- f3- eqzo-( 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenilpropilV3- azetidinkarboksamid AH( 1 S)- 3- r3- eqzo-( 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 8- ill-1 - fenilpropil>- 1 - propionil- 3- azetidinkarboksamid 1 - acetil-/\ H( 1 S)- 3- f3- eazo-( 5- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- in- 1 - fenilpropilV3- azetidinkarboksamid
/ V- l( 1S)- 3- f3- eqzo-( 5- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-
8- azabiciklor3. 2. 1 ] okt- 8- i! 1- 1 - fenilpropil}- 1 - propionil- 3- azetidinkarboksamid
1- acetil-/ v- f( 1 S)- 3- f3- eazo-( 5- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklo[ 3. 2. nokt- 8- ill- 1- fenilpropilV3- azetidinkarboksamid A/ H"( 1S)- 3- r3- eqzo-( 5- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1- il)-8- azabiciklof3. 2. 1 ] okt- 8- ill- 1 - fenilpropilM - propionil- 3- azetidinkarboksamid l- metil- A/- f( 1S)- 3- r3- eqzo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1- il)-8- azabiciklo[ 3. 2. 1 lokt- 8- il1- 1 - fenilpropil}- 3- azetidinkarboksamid ( 2S)- 1 - acetil-/ v- K1 S V3- f3- eqzo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenilpropil>- 2- azetidinkarboksamid ( 2F0- 1 - acetil-/ V- f( 1 S)- 3- f3- eazo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenilpropil)- 2- azetidinkarboksamid facetil( metil) amino1- A/-{( 1S)- 3- f3- eqzo-( 2- metil- 1H- benzimidazol- 1- il)-8- azabiciklor3. 2. nokt- 8- il1- 1 - fenilpropillacetamid facetil( metil) aminol- AH( 1 S)- 3- r3- eqzo-( 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8- il"]- 1 - fenilpropippropanamid 1- acetil-/ V4nSV3- f3- eazo- f2- metil- 1 H- benzimidazol- 1- il)-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenilpropilV- 3- pirolidinkarboksamid ( 1 S)- 3- f3- eqzo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)- 8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- ill-1 - fenilpropill- 1 -( trifluorometil) ciklopropankarboksamid 2- metoksi- A/- f( 1 S)- 3- r3- eazo-( 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- il]- 1- fenilpropil} acetamid 3- metoksi-/ V-(( 1 S)- 3- f3- eqzo-( 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 1 1okt- 8- il1- 1 - fenilpropillpropanamid 1 - acetil- A/- f( 1 S)- 3- f3- endo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- W- 1 - fenilpropil)- 3- azetidinkarboksamid / V-(( 1 S)- 3- f3- eqzo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 1] okt- 8- il1- 1- fenilpropil)- 3- azetidinkarboksamid 1 - metil-/ V- f( 1 S)- 3- r3- eqzo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- ill- 1 - fenilpropilV- 3- azetidinkarboksamid
A/-(( 1 S)- 3- r3- eqzo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. nokt- 8- il1- 1- fenilpropil>- 1- propionil- 3- azetidinkarboksamid
2- metoksi- A/-(( 1 S)- 3- f3- eozo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- ill- 1- fenilpropil) acetamid A/- f( 1 S)- 3- r3- egzo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 1 ] okt- 8- il1- 1 - fenilpropiletcetamid 3- metoksi-/ V- f( 1 S)- 3- r3- eozo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 1 ] okt- 8- il]- 1 - fenilpropiDpropanamid
2- racetil( metil) amino1- A/ H"( 1S)- 3- f3- eqzo-( 4- fluoro- 2- metil- 1H- benzimidazo
8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- iH- 1 - fenilpropiDacetamid
3- racetil( metil) arnino1- A/-(( 1S)- 3- r3- eozo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 /-/- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8- il1- 1 - fenilpropiltoropanamid
A/- ff1 S)- 3- f3- eqzo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - iO-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- in- 1- fenilpropil}- 3- metil- 3- oksetankarboksamid
3- etil- A/- f( 1 S)- 3- f3- eazo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - iD-8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- il1- 1 - fenilpropii>- 3- oksetankarboksamid AH( 1 S)- 3- f3- eqzo-( 4- fluoro- 2- metil- 1 H- benzimidazol- 1 - iD-8- azabiciklof3. 2. 1 1okt- 8- ffl- 1 - fenilpropil}- 3- oksetankarboksamid 3- etil-/ V- f( 1 S)- 3- f3- eazo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - iP-8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8- il]- 1 - fenilpropil>- 3- oksetankarbokamid A/- fM S)- 3- f3- eozo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - ilV 8- azabiciklof3. 2. 1 ] okt- 8- il1- 1 - fenilpropil}- 3- metil- 3- oksetankarboksamid / V- IM S)- 3- f3- eozo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 8- ilH - fenilpropil>- 3- oksetankarboksamid
NAM S)- 3- r3- eqzo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. 1| okt- 8- in- 1- fenilpropil>- 3- azetidinkarboksamid
A/- f( 1 S)- 3- f3- eqzo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. 11okt- 8- ill- 1 - fenilpropilVI - metil- 3- azetidinkarboksamid A/ 4( 1 S)- 3- r3- eqzo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklor3. 2. nokt- 8- in- 1- fenilpropil>- 1- proDionil- 3- azetidinkarboksamid M-?1 S)- 3- f3- eozo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - iH-8- azabiciklof3. 2. 1Iokt- 8- in- 1- fenilpropil>- 2- metoksiacetamid A/- K1 S)- 3- r3- eqzo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - iD-8- azabiciklof3. 2. 1 lokt- 8- ill- 1- feniipropil) acetamid A/-(( 1 S)- 3- f3- eqzo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - iP-8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- ill- 1 - fenilpropil)- 3- metoksipropanamid 2- racetil( metil) amino1- A/-( nSV3- r3- eqzo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - iP-8- azabiciklor3. 2. 1lokt- 8- ilH - fenilpropiPacetamid 3- racetil( metil) amino1-/ V- r( 1 S)- 3- f3- eqzo-( 4- fluoro- 1 H- benzimidazol- 1 - il)-8- azabiciklof3. 2. nokt- 8- ill- 1 - fenilpropiltoropanamid

Claims (12)

1. Jedinjenje Formule (I); Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što [Region a] je grupa formule gde: simbol"<*>" označava mesto vezivanja grupe Formule (2.0.0) za Region P; R4 je H ili C, .C2 alkil R6 je H; A je fenil po izboru supstituisan jednim ili dva supstituenta odabrana od F i Cl; R<5>aje direktna veza; W<1>je -CO-; R<27>je (i) metil, etil, izopropil, terc-butil ili alil, svaki po izboru supstituisan sa 0 do 3 supstituentaR28, ili (ii) ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutiletil, ciklopentilpropmetil ili ciklopentilmetil, svaki po izboru supstituisan sa do 3 supstituenta R<28>, ili (iii) fenil, tetrahidropvranil, piridinil, oksetanil, pirolidinil, azetidinil ili tetrahidrofuranil po izboru supstituisan sa 0 do 3 supstituenta R<28>; R28 je fenil; fluoro, hlor; okso; -OH; d-d alkil; d_C3 alkoksi; -COOR<29>; COd-C4alkil - S02d-C4 alkil; -CONR<29>R30;-NR2<9>R<30>; -NR<29>COR<30>; -NR29COOR30,-NR<29>S(0)pR<30>i -S02NR<29>R<30>;p je broj odabran od 0, 1 i 2;R29i R<30>su svaki nezavisno H ili d.C4 alkil po izboru supstituisani sa do 3 supstituenta odabrana od fluora i hlora; [Region p] je alkil grupa za premošćavanje parcijalne Formule (3.0.0): gde: "<*>" je simbol koji predstavlja mesto vezivanja grupe parcijalne Formule (3.0.0) za Region a, "-» " je simbol koji predstavlja mesto vezivanja grupe parcijalne Formule (3.0.0) za Region y; R40i R<41>su vodonik; [Region y] je aza-biciklična grupa odabrana iz grupe koju čine parcijalne Formule
(4.2.17), (4.2.26) i (4.2.27) gde isprekidane linije predstavljaju mesto vezivanja; [Region 8] je član odabran iz grupe koju čine: gde: simbol: " *" označava mesto vezivanja svake od grupa parcijalnih Formula (5.0.35) do (5.4.8), za Region y; R90b je metil; R<90>aje član nezavisno odabran iz grupe koju čine vodonik; -(Ci.C2)alkilkarbonil; -(d .C4)alkil; -(CH2)n.(C3.C7)cikloalkil; -(C2.C3)alkenil; -(CH2)n.(fenil); i -(CH2)n.(HET2), gde je n broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; HET2je heterociklil grupa odabrana iz grupe koju čine tienil; oksazolil; izoksazolil; tiazolii; izotiazolil; pirazolil; oksadiazolil; tiadiazolil; triazolil; piridil; pirazinil; piridazinil; pirimidinil; paratiazinil; i morfolinil. 2. Jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što [Region 8] je član odabran iz grupe koju čine gde: R<90>b, R<90>ai n su kao što je definisano u zahtevul.
3. Jedinjenje Formule (I) ili nejgova farmaceutski prihvatljiva so, prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što [Region y] je aza-biciklična grupa odabran iz grupe koju čini parcijalni Formula (4.2.17)
4. Jedinjenje Formule (I) ili njegova famraceutski prihvatljiva so, prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što [Region 8] je član odabran iz grupe koju čine: gde R<90>b, R<90>ai n su kao što je definisano u jednom od prethodnih zahteva.
5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema jednom od prethodnih zahteva, zajedno sa farmacuetski prihvatljivim eksipijensom, razblaživačem ili nosačem.
6. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 5 , naznačena time, što sadrži i inhibitor HIV proteaze ili inhibitor HIV reverzne transkriptaze.
7. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 5, naznačena time, što inhibitor HIV proteaze je indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir ili amprenaviri inhibitor HIV reversne transkriptaze je nevirapine, delavirdine, efavirenz, zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir ili adefovir dipivoxil.
8. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 5, naznačena time, što sadrži i inhibitor proliferacije, imunomodulator, interferon, derivat interferona, inhibitor fuzije, inhibitor integraze, inhibitor RNKazeH , inhibitor viralne transkripcije ili inhibitor replikacije RNK.
9. Kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time, što inhibitor proliferacije je hidroksiurea, imunomodulator je sargramostim, inhibitor fuzije je AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 or BB-10010 i inhibitor integraze je AR177.
10. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njihova kompozicija, prema jednom od zahteva 1 do 4 i 5 do 9, respektivno, za upotrebu kao lek.
11. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njihova kompozicija, prema jednom od zahteva 1 do 4 i 5 do 9, respektivno, za uptorebu u prevenciji ili lečenju virusa humane imunodeficijencije (HIV); uključujući prevenciju ili lečenje nastalog sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS).
12. Upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove kompozicije, prema jednom od zahteva 1 do 4 i 5 do 9, respektivno, za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV) uključujući prevenciju ili lečenje nastalog sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS).
YU38801A 1998-12-23 1999-12-23 Azabicikloalkani kao modulatori ccr5 RS51701B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/002048 WO2000038680A1 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU38801A YU38801A (sh) 2005-06-10
RS51701B true RS51701B (sr) 2011-10-31

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU38801A RS51701B (sr) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicikloalkani kao modulatori ccr5

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (sr)
EP (1) EP1140085B1 (sr)
JP (1) JP3602795B2 (sr)
KR (1) KR100425612B1 (sr)
CN (1) CN1331591A (sr)
AP (1) AP1697A (sr)
AR (1) AR024233A1 (sr)
AT (1) ATE505190T1 (sr)
AU (1) AU763644B2 (sr)
BG (1) BG65448B1 (sr)
BR (1) BRPI9917007B8 (sr)
CA (1) CA2350073C (sr)
CO (1) CO5300387A1 (sr)
CR (2) CR9879A (sr)
CU (1) CU23344A3 (sr)
CY (1) CY1111504T1 (sr)
CZ (1) CZ300926B6 (sr)
DE (1) DE69943352D1 (sr)
DK (1) DK1140085T3 (sr)
DZ (2) DZ2979A1 (sr)
EA (1) EA004988B1 (sr)
EE (1) EE05170B1 (sr)
EG (1) EG24400A (sr)
GC (1) GC0000117A (sr)
GE (1) GEP20033131B (sr)
HK (1) HK1039902A1 (sr)
HR (2) HRP20120132B1 (sr)
HU (1) HU228754B1 (sr)
ID (1) ID28965A (sr)
IL (2) IL143512A0 (sr)
IS (1) IS5944A (sr)
MA (1) MA26714A1 (sr)
ME (1) ME00513B (sr)
NO (1) NO330677B1 (sr)
NZ (1) NZ511794A (sr)
OA (1) OA11735A (sr)
PA (1) PA8487201A1 (sr)
PE (1) PE20001420A1 (sr)
PL (1) PL201875B1 (sr)
PT (1) PT1140085E (sr)
RS (1) RS51701B (sr)
SI (1) SI1140085T1 (sr)
SK (1) SK287020B6 (sr)
TN (1) TNSN99252A1 (sr)
TR (1) TR200101793T2 (sr)
TW (1) TW577888B (sr)
UA (1) UA72750C2 (sr)
WO (1) WO2000038680A1 (sr)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
CN100355753C (zh) * 2000-05-26 2007-12-19 辉瑞大药厂 用于制备具有治疗作用的莨菪烷衍生物的中间体
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2432527A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
PL372968A1 (en) * 2002-04-08 2005-08-08 Pfizer Inc. Tropane derivatives as ccr5 modulators
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
CA2485825A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Pfizer Inc. Method for identification of a ligand whereby receptor residence time is measured
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
EP1571146A4 (en) * 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
US7645771B2 (en) 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
DE60318891T2 (de) 2002-12-13 2009-01-22 Smithkline Beecham Corp. Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
RU2366655C2 (ru) 2003-03-14 2009-09-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
WO2004092169A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
US20070112022A1 (en) * 2003-07-31 2007-05-17 Dearg Brown Piperidine derivatives as ccr5 receptor modulators
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
WO2005023810A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
KR100777885B1 (ko) * 2003-10-03 2007-11-28 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ 및 염증 치료를 위한 ｃｃｒ5 수용체 길항제 활성을갖는 이미다조피리딘 치환된 트로판 유도체
GB0323236D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
KR100886002B1 (ko) * 2004-01-30 2009-03-03 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
BRPI0509853A (pt) * 2004-04-14 2007-10-09 Pfizer compostos de imidazol ligados a enxofre para o tratamento de hiv
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE382623T1 (de) 2004-06-09 2008-01-15 Hoffmann La Roche Octahydropyrrolo(3,4-c)pyrrolderivate und deren verwendung als antivirale mitteln
US8143404B2 (en) 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
EP1869034A1 (en) * 2005-04-08 2007-12-26 NeuroSearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
EP2657235A1 (en) 2005-10-28 2013-10-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound containing basic group and use thereof
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080015835A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
JP5245827B2 (ja) 2006-07-31 2013-07-24 小野薬品工業株式会社 スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
MY150602A (en) * 2007-08-31 2014-01-30 Purdue Pharma Lp Subtituted-quinoxaline-type piperidine compounds and the uses thereof
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
WO2011011652A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Therapeutic compounds
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
AU2012225232B2 (en) 2011-03-09 2016-05-12 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
JP6518585B2 (ja) * 2012-05-14 2019-05-22 リチャード ジー． ペステル がんの治療のためのｃｃｒ５の修飾薬の使用
WO2014102594A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
US20210268070A1 (en) * 2018-07-10 2021-09-02 Rush University Medical Center Use of Immunomodulators to Control Infection and Stimulate Healing in Normal and Diabetic Wounds
AU2021222441A1 (en) 2020-02-19 2022-09-22 Ichilov Tech Ltd. Improved antidepressant therapy
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
US12516046B2 (en) 2020-06-17 2026-01-06 Merck Sharp & Dohme Llc 2-oxo-oxazolidine-5-carboxamides as NAV1.8 inhibitors
CN115697327A (zh) * 2020-06-17 2023-02-03 默沙东有限责任公司 作为nav1.8抑制剂的5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺
WO2025064788A2 (en) * 2023-09-20 2025-03-27 Cidara Therapeutics, Inc. Ccr5 conjugates and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
HUP9902455A3 (en) * 1996-03-29 2000-06-28 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU729415B2 (en) * 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP0916668A4 (en) * 1996-07-29 2000-08-16 Banyu Pharma Co Ltd CHEMOKIN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1998025605A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
CA2278309A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2296314A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
EP1009405A4 (en) 1997-08-28 2001-05-09 Merck & Co Inc PAYRROLIDINE AND PIPERIDINE MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
CA2318088A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CR9879A (es) 2008-06-20
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
TW577888B (en) 2004-03-01
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
ME00513B (me) 2011-10-10
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
CA2350073C (en) 2007-04-17
PL349495A1 (en) 2002-07-29
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
GC0000117A (en) 2005-06-29
NZ511794A (en) 2003-10-31
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
EE200100345A (et) 2002-12-16
YU38801A (sh) 2005-06-10
EE05170B1 (et) 2009-06-15
SK287020B6 (sk) 2009-09-07
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
IL143512A0 (en) 2002-04-21
UA72750C2 (en) 2005-04-15
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
EA004988B1 (ru) 2004-10-28
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
CU23344A3 (es) 2009-02-20
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
BG105721A (en) 2002-02-28
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
IL143512A (en) 2013-06-27
CZ300926B6 (cs) 2009-09-09
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
PL201875B1 (pl) 2009-05-29
EG24400A (en) 2009-04-29
AU763644B2 (en) 2003-07-31
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
CN1331591A (zh) 2002-01-16
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
CR6392A (es) 2006-08-09
GEP20033131B (en) 2003-12-25
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
HRP20010468B1 (hr) 2012-06-30
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
AU1675100A (en) 2000-07-31
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
PT1140085E (pt) 2011-06-16
HU228754B1 (en) 2013-05-28
NO330677B1 (no) 2011-06-06
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
ID28965A (id) 2001-07-19
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
OA11735A (en) 2005-05-12
IS5944A (is) 2001-05-15
NO20013183L (no) 2001-08-08
US6586430B1 (en) 2003-07-01
BR9917007A (pt) 2001-10-30
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
SK8752001A3 (en) 2003-02-04
AP1697A (en) 2006-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51701B (sr) Azabicikloalkani kao modulatori ccr5
US7645771B2 (en) CCR5 antagonists as therapeutic agents
JP6429954B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体
HRP20010478A2 (en) Piperidines as ccr5 modulators
JPWO2002085890A1 (ja) ベンズイミダゾロン誘導体
MX2008002214A (es) Compuestos de unión del receptor de quimiocina.
IL144512A (en) A spontaneously dispersed medicinal preparation, a capsule containing it and its use in the preparation of drugs for the treatment of cancer
JP2006514950A (ja) Ｃｃｒ５拮抗薬としてのシクロプロピル化合物
JP2004512323A (ja) Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
JP2013047188A (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
TW200946525A (en) Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
JP5730871B2 (ja) 治療化合物
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators
TW202413357A (zh) 用於治療ＴＲＰＭ３介導之病症的吡唑并［１，５－ａ］吡啶衍生物
MXPA01006569A (en) Piperidines as ccr5 modulators