PT1961744E - Composto que contém um grupo básico e sua utilização - Google Patents

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PT1961744E
PT1961744E PT68328939T PT06832893T PT1961744E PT 1961744 E PT1961744 E PT 1961744E PT 68328939 T PT68328939 T PT 68328939T PT 06832893 T PT06832893 T PT 06832893T PT 1961744 E PT1961744 E PT 1961744E
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PT
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imidazol
methyl
diazaspiro
ylmethyl
bis
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PT68328939T
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Shiro Shibayama
Masaya Kokubo
Hiroshi Ochiai
Yoshikazu Takaoka
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

ΕΡ 1 961 744/ΡΤ DESCRIÇÃO "Composto que contém um grupo básico e sua utilização"
Campo técnico 0 presente invento refere-se a compostos que possuem um grupo básico, que são úteis como medicamentos, e sua utilização.
Mais especificamente, o presente invento refere-se a (1) compostos representados pela fórmula (I) A1—B1
\ m N—G—E L—J (O / A2-B2 (em que todos os símbolos são como definidos em seguida), e seus sais, seus N-óxidos ou seus solvatos seleccionados a partir dos compostos listados em seguida; e (2) sua utilização. A quimiocina é conhecida como uma proteína básica que possui quimiotaxia e um efeito activador sobre leucócitos endógenos e também possui forte capacidade de ligação a heparina. Crê-se actualmente que a quimiocina está associada não apenas com o controlo de infiltração de leucócitos específicos em respostas inflamatórias e imunes, mas também com o desenvolvimento e alojamento de linfócitos sob condições fisiológicas e migração de células precursoras de hemócito e células somáticas. A diferenciação, proliferação e morte celular de glóbulos são controladas por várias citocinas. A inflamação ocorre numa região localizada num corpo vivo. A diferenciação e maturação de linfócitos, e similares são realizadas num local específico. Mais particularmente, várias células requeridas migram e acumulam-se no local específico e ocorre uma sequência de respostas inflamatórias e imunitária. Como tal, tal como a diferenciação, proliferação e morte das células, a migração celular é também um fenómeno essencial para um sistema imunitário. 2 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
No corpo vivo, a migração de glóbulos começa com a deslocalização de hemopoiese que teve inicio na região AGM (Aorta Gonad Mesonephros) via fígado fetal para uma hematopoiese permanente na medula óssea no decurso do desenvolvimento. Além disso, precursores de células T e células dendríticas do timo migram do fígado fetal para a medula óssea e depois para a glândula do timo. Diferenciam-se no ambiente do timo. As células T estão sujeitas a selecção clonal e migram para os tecidos linfóides secundários, onde contribuem para as respostas imunitárias na periferia. As células de Langerhans da pele que captam antigénio, sofrem assim activação e diferenciação, migram para a região da célula T num gânglio linfático tópico, onde activam células T naive como células dendríticas. As células T de memória realizam outra vez o alojamento no gânglio linfático via vasos linfáticos e sanguíneos. Além disso, as células B, células T no epitélio intestinal, células γδτ, células NKT e células dendríticas migram da medula óssea não via timo, diferenciam-se e contribuem para as respostas imunitárias. A quimiocina está muito envolvida nestas diversas migrações celulares. Por exemplo, o SDF-1 (factor-1 derivado de células estromais) e o seu receptor, CXCR4, também actuam em diversas reacções imunitárias e inflamatórias. Por exemplo, foi reportado estarem associados com acumulação e activação de células CD4+T numa membrana sinovial de um paciente humano que sofre de artrite reumatóide (J. Immunol., 165, 6590-6598 (2000)). Além disso, num ratinho de modelo CIA, o inibidor de CXCR4 inibiu a acumulação de leucócitos numa articulação e reduziu dramaticamente o registo de artrite (J. Immunol., 167, 4648-4692 (2001)). Num modelo de hipersensibilidade de vias aéreas induzida por OVA de ratinho, um anticorpo anti-CXCR4 reduziu o número de eosinófilos acumulados nos tecidos intersticiais pulmonares e evitou a hipersensibilidade das vias aéreas (J. Immunol., 165, 499-508 (2000)). Num modelo de retinopatia de ratinho, um anticorpo anti-SDF-1 inibe a invasão da célula precursora endotelial vascular para a retina e a neoangiogénese retinal (J. Cli. I, 115, 86-93(2005)).
Foi reportado que o SDF-1 e o seu receptor, CXCR4, desempenha um papel importante na manutenção dos 3 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ hemocitoblastos hemopoiéticos na medula óssea (J. Exp. Med., 185, 111-120 (1997), Blood, 97, 3354-3360 (2001)). Em conformidade, espera-se que o controlo de SDF-1 e CXCR4 module o recrutamento de hemocitoblastos hemopoiéticos para o sangue periférico e seja útil para o transplante de hemocitoblastos de sangue periférico e tratamento de transplante de reprodução. 0 SDF-1 e CXCR4 estão associados com a infiltração de várias células de cancro tais como cancro da mama, cancro da próstata e cancro do ovário (Nature, 410, 50-56 (2001), Câncer Res., 62, 1832-1837 (2002), Câncer Res., 62, 5930-5938 (2002)) . Num modelo de um ratinho SCID para qual é transferida uma estirpe de célula de cancro da mama humano, um anticorpo anti-CXCR4 evitou metástases de células de cancro da mama para o pulmão (Nature, 410, 50-56 (2001)).
Além disso, um anticorpo anti-SDF-1 inibiu neoangiogenése em redor do cancro e como tal inibiu a proliferação de células de cancro (Cell, 121, 335-348(2005)). Num tumor epitelial ovariano humano, a expressão elevada de SDF-1 promove a acumulação de células dendriticas plasmacitóides e inibe a actuação de células dendriticas de medula óssea associada com tumor imunitário e suprime o tumor imunitário (Nat. Med., 12, 1339 (2001)). Além disso, o SDF-1 está associado com a proliferação e migração de células de linfoma não de Hodgkin, e num modelo de um ratinho NOD/SCID para o qual foram transferidas células de linfoma não de Hodgkin humano, um anticorpo anti-CXCR4 inibiu a proliferação das células do tumor e melhorou a mortalidade do ratinho (Câncer Res., 62, 3106-3112 (2002)). Além disso, um antagonista de CXCR4 de baixo peso molecular aumenta a apoptose de ameduloblastoma transplantado intracranialmente em ratinhos e diminui o crescimento do tumor (Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 100, 13513- 13518 (2003)). E aumenta o efeito de um imunoestimulante e um anticancro no modelo de metástase pulmonar com melanoma maligno (Mol Câncer Ther., 5, 2592-9 (2006)). O SDF-1 e o CXCR4 desempenham um papel importante na formação de granulócito do gyrus dentatus do hipocampo, que é essencial para a memória e aprendizagem e estão associados com o desenvolvimento de uma doença associada com a plasticidade adulta e patologia do hipocampo, por exemplo 4 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ doença de Alzheimer, AVC e epilepsia (Development, 129, 4249-4260 (2002), Trends in Neuroscience, 25, 548-549 (2002)). O SDF-1 e CXCR4 são essenciais para uma função de células B auto-reactivas associadas com o desenvolvimento de diabetes. Num ratinho NOD, um anticorpo anti-SDF-1 reduziu o nivel de glucose no sangue e o número de células IgM+B maduras num tecido periférico {Immunology, 107, 222-232 (2002)). Numa placa arteriosclerótica humana, o SDF-1 foi altamente expresso e activou plaquetas sanguíneas (Circ. Res., 86, 131-138 (2000)) . 0 SDF-1 e CXCR4 estão envolvidos na residência de hemocitoblastos hemopoiéticos e células precursoras hemopoiéticas na medula óssea. O antagonista de CXCR4, AMD 3100 em combinação com G-CSF aumentou os números de hemocitoblastos hemopoiéticos e células precursoras hemopoiéticas no sangue periférico (Journal Experimental Medicine, 2001, 1307-1318 (2005)). Além disso, é sabido que a administração de um antagonista de CXCR4 de baixo peso molecular a um humano aumenta os leucócitos neutrófilos, linfócitos, monócitos e similares no sangue periférico (Blood, 102, 2728-2730 (2003)). Como tal, é expectável que um antagonista de CXCR4 de baixo peso molecular tenha um efeito imunobenéfico.
Além disso, os resultados de SDF-1/CXCR4 em ratinhos knock-out mostrou que o SDF-1 é essencial para funções do sistema nervoso central, coração e vasos do tracto gastrointestinal juntamente com linfócitos (Nature, 382, 635-639 (1996), Nature, 393, 591-594 (1998), Nature, 393, 595-599 (1998)). Em conformidade, pode estar associado com uma doença destes tecidos.
Assim, os receptores de quimiocina são expressos em várias células específicas num tempo específico. Estão largamente associados com o controlo de respostas inflamatórias e imunitárias através de um mecanismo pelo qual as suas células efectoras se acumulam num local em que a quimiocina é produzida. O síndroma de imunodeficiência adquirida (também denominado SIDA) que é causado por infecção por vírus da 5 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ imunodeficiência humana (em diante abreviado para HIV) é uma das doenças para as quais ultimamente mais têm sido desejadas terapias. Uma vez estabelecida a infecção por HIV numa célula alvo principal, célula CD4+, o HIV prolifera repetitivamente no corpo de um paciente e após algum tempo destrói gravemente as células T responsáveis pelas funções imunológicas por necrose. Neste processo, as funções imunológicas são gradualmente deterioradas, desenvolvem-se vários estados imunocomprometidos tais como febre, diarreia e dilatação dos gânglios linfáticos, e diversas infecções oportunistas tais como pneumonia carinii são facilmente complicadas. É sabido que um tal estado é o despoletar do SIDA e induz tumores malignos tais como sarcoma de Kaposi e torna-se grave.
Correntemente, são tentados diversos tratamentos preventivos e terapêuticos para o SIDA, como segue: por exemplo, (1) inibição da proliferação do HIV por meio da administração de inibidores de transcriptase inversa e inibidores de protease, e (2) prevenção ou melhoria de infecções oportunistas por meio da administração de um imunoestimulante, etc. 0 HIV infecta principalmente células T auxiliares, que desempenham um papel chave no sistema imunitário. Desde 1985 que se sabe que neste processo o HIV utiliza uma proteína membranar CD4 que é expressa na membrana de células T (Celi, 52, 631 (1985)) . A molécula CD4 consiste em 433 resíduos de aminoácido e é expressa em macrófagos, algumas células B, células endoteliais vasculares, células de Langerhans em tecidos da pele, células dendríticas localizadas em tecidos linfáticos, células gliais do sistema nervoso central e similares, para além de células T auxiliares maduras. No entanto, à medida que se torna óbvio que a infecção por HIV não pode ser estabelecida com apenas a molécula CD4, a possível presença de algum factor que seja responsável pela infecção da célula com HIV, diferente da molécula CD4, tem sido sugerida.
Em 1996, uma proteína de membrana celular chamada Fusina foi identificada como factor responsável por infecção por HIV diferente de uma molécula CD4 (Science, 272, 872 (1996)). Mostrou-se que esta molécula Fusina é um receptor para SDF-1, 6 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ nomeadamente, CXCR4. Além disso, mostrou-se que o SDF-1 inibe especificamente a infecção por HIV dirigida a células T (X4) in vitro (Nature, 382, 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)). Pode ser considerado que o SDF-1 se liga a CXCR4 antes do HIV, removendo assim um suporte para infectar uma célula a partir de HIV, resultando na inibição da infecção por HIV.
De igual modo, no mesmo período, constatou-se que outro receptor de quimiocina, CCR5, que é um receptor para RANTES, ΜΙΡ-Ια, e MIP-Ιβ, é utilizado na infecção por HIV dirigida a macrófago (R5) (Science, 272, 1955 (1996)).
Em conformidade, os que podem competir com o HIV para o CXCR4 e CCR5 ou os que se ligam a um vírus de HIV e evitam que o referido vírus se ligue a CXCR4 e CCR5, podem ser inibidores da infecção por HIV. Além disso, há um caso em que se verificou que um composto de baixo peso molecular que é um inibidor de infecção por HIV mostrou ser de facto um antagonista de CXCR4 (Nature Medicine, 4, 72 (1998)).
Como descrito anteriormente, os compostos que possuem uma actividade antagonista contra CXCR4 são eficazes para prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias e imunitárias, doenças alérgicas, infecções, particularmente infecção por HIV, e doenças associadas com infecção, doenças psiconeuróticas, doenças cerebrais, doenças cardiovasculares, doenças metabólicas, doenças cancerosas e similares. Os compostos são também úteis para tratamento médico celular e terapia de regeneração.
Até ao momento têm sido referidos alguns compostos possuindo actividade antagonista contra CXCR4. Por exemplo, é divulgado que um composto representado pela fórmula (X)
D1X
Ax— (CH2)nix-Wx— xx— CH—yx— N
(ÇH2)n2X D2X
dX (em que Ax representa (X) 7 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Α 1Χ
ou 11Χ R2X I R1X I I -c— Á2X 1 -N—
Alx e Α2χ cada representa independentemente um átomo de hidrogénio, um anel heteroaromático monociclico ou policiclico opcionalmente substituído, ou um anel aromático monociclico ou policiclico opcionalmente substituído; Glx representa uma ligaçao simples ou -CR R R , R e R representam um grupo alguilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 6 átomo(s) de carbono, etc.; Wx representa um grupo alquileno opcionalmente substituído possuindo 1 a 7 átomo(s) de carbono, um anel heteroaromático monociclico ou policiclico opcionalmente substituído, um anel aromático monociclico ou policiclico opcionalmente substituído, etc.; Xx representa -Zlx-CO-Z2x-; Zlx e Z2X cada representa independentemente uma ligação simples, NR13X, etc.; yx
representa -C0-; Dlx e D2X cada representa independentemente um átomo de hidrogénio ou -G -R ; G representa um grupo alquileno opcionalmente substituído possuindo 1 a 15 átomo(s) de carbono, etc.; R4X representa um átomo de hidrogénio, um anel heteroaromático monociclico ou policiclico opcionalmente substituído, ou um anel aromático monociclico ou policiclico opcionalmente substituído; n2X representa 0 a 4; nlX Y 7χ representa 0 a 3; e B representa -NR R , e apenas as porções requeridas foram extraídas em relação à definição de cada grupo), ou um sal farmaceuticamente aceitável, possui uma actividade antagonista contra CXCR4 (ver publicação WO 2003/029218). É também divulgado que um composto representado pela fórmula (Y)
A1Y—(CR1YR2Y)n1Y N—(CR5YR6Y)n3Y WY XY DY (Y)
A2Y—,c&WY (em que nlY, n2Y e n3Y representam 0 a 3; R1Y, R2Y, R3Y, R4Y, R5y e R6y cada representa independentemente um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo opcionalmente substituído 8 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ possuindo 1 a 15 átomo (s) de carbono, etc.; A1Y e A2Y cada representa independentemente um anel heteroaromático monociclico ou policíclico opcionalmente substituído, etc.; WY representa um grupo alquileno opcionalmente substituído possuindo 1 a 15 átomo(s) de carbono, etc.; XY representa 0, CH 2, NR11Y, etc.; DY representa -Qy-Yy-By; Qy representa uma ligação simples ou -C0- quando XY é NR11Y, etc.; YY representa - (CR18yR19y) m3Y-, etc.; R18Y e R19Y cada representa independentemente um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 15 átomo(s) de carbono, etc.; m3Y representa 0 a 6, etc.; BY representa -NR25yR26y; e R25y e R26Y representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 15 átomo (s) de carbono quando XY não é CH2, etc., e apenas as porções requeridas foram extraídas em relação à definição de cada grupo), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua prodroga, possui uma actividade antagonista contra CXCR4 (ver publicação WO 2004/024697).
Além disso, é divulgado que um composto representado pela fórmula geral (Z) A1Z—(CR1zR2Z)n1z (Z) N—(CR5ZR6Z)n3Z-Wz—XZ—Dz
A2Z-(CR3ZR4Z)„2Z (em que nlZ, n2Z e n3Z representam 0 a 3; Rlz, R2Z, R3Z, R4Z, r5z e R6z cada representa independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 15 átomo (s) de carbono, etc., e R5Z e R6Z podem formar um grupo carbonilo juntamente com um átomo de carbono; A1Z e A2z cada representa independentemente um anel heteroaromático monociclico ou policíclico opcionalmente substituído, etc.; Wz representa um anel benzeno opcionalmente substituído, etc.; Xz representa O, CH2, ou NR11Z, etc.; Dz representa -Qz-Yz-Bz; Qz representa uma ligação simples, -CO-, -CONH-, NR12z, etc. quando Xz é CH2; Yz representa - (CR18ZR19Z) m3z-, etc.; R18z e R19z cada representa independentemente um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 15 átomo(s) de 7 9 S 7 9 f, 7 carbono, etc.; m3Z representa 0 a 6; B representa -NR R ; 9 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ e R e R representam um atomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo opcionalmente substituído possuindo 1 a 15 átomo(s) de carbono, etc. quando Xz não é CH2, e apenas as porções requeridas foram extraídas em relação à definição de cada grupo) , ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua prodroga, possui uma actividade antagonista contra CXCR4 (ver publicação WO 2005/085209).
Em WO 2006/022454 divulgam-se antagonistas de CXCR4 estruturalmente relacionados que contêm um grupo cíclico espiro-ligado.
Publicação WO Publicação WO Publicação WO 2003/029218 2004/024697 2005/085209
Literatura de Patente 1 Literatura de Patente 2 Literatura de Patente 3
Divulgação do invento
Problemas a resolver pelo invento É muito desejado o desenvolvimento de um antagonista de CXCR4, que seja útil como agente preventivo e/ou terapêutico para doenças inflamatórias e imunitárias (por exemplo, artrite reumatóide, artrite, lúpus eritematoso sistémico, retinopatia, degeneração macular, fibrose pulmonar, rejeição de órgão transplantado, etc.), doenças alérgicas, infecções (por exemplo, infecção por vírus de imunodeficiência humana, síndroma de imunodeficiência adquirida, etc.), doenças cancerosas (por exemplo, cancro, metástase de cancro, etc.), doenças cardíacas/vasculares (por exemplo, arteriosclerose, enfarte do miocárdio, estenocardia, enfarte cerebral, doença oclusiva arterial crónica, etc.), ou como agente para terapia de regeneração, e que seja também seguro e com menos efeitos secundários. O presente invento refere-se a [1] Um composto representado pela fórmula (I) 10 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Α1—Β1 Ν—G—Ε L—J (I) / Α2-Β2 em que A1 e A2 cada representa independentemente um grupo possuindo um grupo básico; B1 e B2 cada representa independentemente uma ligação ou um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 4 átomo(s); E representa um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 10 átomo(s); L representa uma ligação ou um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 4 átomo(s); J representa um grupo ciclico espiro-ligado que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e pode possuir também um substituinte(s); G representa uma ligação, um átomo de carbono que pode possuir um substituinte (s), um átomo de oxigénio, um átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s), um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, ou -átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s)-átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s) em que o composto de fórmula (I) é escolhido a partir de 4 - [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N, N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-2,6-dimetilbenzamida 3 - [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N, N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(4-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(4-meti1-2-tieni1)-metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}metil)benzamida 4-{[8-(3-hidroxipropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metoxibenzamida 11 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-{[3-(metoximetil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzamida 4_({8-[(3-cloro-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—{8—[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclo-hexanocarboxamida (composto pouco polar) Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—{8 —[(3-meti1-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclo-hexanocarboxamida (composto muito polar) Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(2-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(3-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(4-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(2-metoxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(3-metoxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(4-metoxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[2-(trifluorometil)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[3-(trifluorometil)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[4-(trifluorometil)- benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida 2,6-dicloro-N,N-bis(lH-imidazol-2-iimetil)—4—({8 —[(3-meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-{[3-(trifluorometil)-2- tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzamida 12 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 4 [ (8—{ [3—(hidroximetil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5] ^ec~2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida Ácido 2-{ [2 —(4 —{ [bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]carbonil} benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-3-tiofeno-carboxilico 2~{ [2 —(4 —{ [bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]carbonil[benzil)- 2.8- diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-3-tiofenocarboxamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-metoxi-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il[metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(2-nitrobenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida 4-{[8-(2-cianobenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[2-(trifluorometoxi)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il[metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[2-(metiltio)benzil]- 2.8- diazaspiro[4.5]dec-2-il[metil)benzamida 4-{[8-(2-hidroxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-({8-[(3-fluoro-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il[metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(5-nitro-2-tienil)- metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil[benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({8-[(3-metil-2-tienil)metil] 2.8- diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil[benzamida 13 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil) -metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-ii}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-ii}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({4-[(3-metil-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzamida 4-[(8-{[3-(l-hidroxietil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-metil-2-tienil)-carbonil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ii}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil) -metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({7-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({7-[(3-meti1-2-tienil)-metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il}metil)benzamida 4-{[8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 14 Ερ 1 961 744/ΡΤ 4 {[8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~{[8-(4-hidroxi-4-metilpentil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il] metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~{[8-(2-etil-2-hidroxibutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~({8-[(1-hidroxiciclo-hexil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2 il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(1-propilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida 4~({8-[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]-2,8-diazaspiro[4.5]— dec-2-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~{[8-(2-hidroxi-2-propilpentil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanocarboxamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-((8-[2-metoxi-l-(metoxi-metil)etil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il[metil)benzamida 4_{[9-(2-etilbutil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}-N,N bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro [5.5] undec-3-il)metil]benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-([9-(tetra-hidro-2H-piran-4 il)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzamida 4~[(9-ciclobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-2,9-diazaspiro [5.5] undec-2-il)metil]benzamida 4_{[9-(ciclobutilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil} N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-({9-[(3-cloro-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 15 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 3- [2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)etil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4- [(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-i1)metil]benzamida 4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida 4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-i1)metil]benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-l-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]— dec-2-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-i1)metil]benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]— undec-3-il)metil]-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(7-isobutil-2,7-diazaspiro- [3.5] non-2-il)metil]benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2,7-diazaspiro- [3.5] non-7-il)metil]benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2, 8-diazaspiro- [4.5] dec-8-il)metil]benzamida 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[2-(1-etilpropil)-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{ [9-(1-etilpropil)-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[9-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 16 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 4-{[ 2 - (1-etilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[7-(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]metil} N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{ [7-(1-etilpropil)-2, 7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2,9-diazaspiro [5.5] undec-9-il)metil]benzamida 4-{ [2-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{ [9 —(2,2-dimetilpropil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)etil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N'-{trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-metil]ciclo-hexil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia N'- [ 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)ciclo-hexil ] -N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν' -{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}ureia N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-N'-(4-{[8-(2-tienilmetil)-2,8 diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}fenil)ureia N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-N'-[4-({8-[(3-meti1-2-tienil) metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)fenil]ureia N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-N,N'-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia “{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia 4-({8-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)metil]-2,8-diazaspiro- [4.5] dec-2-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)carbamato de benzilo 17 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-Ν, Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-meti1-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-meti1-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({4-[(3-meti1-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)-benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-meti1-2-tienil)-metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({7-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il}metil)-benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il]metil}benzenossulfonamida trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina cis-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(8-ciclopentil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexanamina 18 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ trans-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)ciclo-hexanamina 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-N,N-bis(1H-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 1-{trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-metil]ciclo-hexil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(2-piridinilmetil)ciclo-hexanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]ciclo-hexanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-[(3-metil-2-piridinil)metil]ciclo-hexanamina 4 - [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(1, 3-oxazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)metil] N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(9-ciclo-hexil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil] N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il) metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[8 —(2— tienilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzil)-metanamina 19 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Ν-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-Ν-[4-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ilmetil)benzil]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-amina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({8—[(3— metil-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)-benzil]metanamina 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-N,N-bis(1H-imidazol-2-ilmetil)butan-l-amina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{8-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]butan-l-amina N-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-amina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-3-{8-[(3-meti1-2-tienil)metil]- 2.8- diazaspiro[4.5]dec-2-il}propan-l-amina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-5-{8-[(3-metil-2-tienil)metil]- 2.8- diazaspiro[4.5]dec-2-il}-1-pentanamina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-6-{8-[(3-metil-2-tienil)metil]- 2.8- diazaspiro[4.5]dec-2-il}hexano-l-amina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(2-piridinilmetil)-metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(3-piridinilmetil)metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-piridinilmetil)metanamina 1- {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(3-metil-2-piridinil)metil]-metanamina N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(1-piperidinil)etanamina N-(4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(4-morfolinil)etanamina N-{4- [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}- 2- (lH-imidazol-l-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-etanamina 20 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Ν-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzi1}-2-(lH-imidazol-4-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [7 —(2 — tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]metil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({7-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [2 —(2 — tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]metil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}metil)-benzil]metanamina N-benzil-1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-metil]fenil]-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({2—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazo-2-ilmetil)-N-(4-{[2 —(2 — tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({2—[(3— metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)- benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(2— tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzil)-metanamina N-{4 - [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)metanamina 21 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1-{4- [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]-metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N,N-bis(2-piridinilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({4—[(3— metil-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il[metil)benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4—{[9-(2-tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metil-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il[metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(2— tienilmetil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]metil}-benzil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3-metil-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il[metil)benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[7—(2— tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metil[benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({7—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il[metil)-benzil]metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-metil-lH-pirrol-2-il)metil]-metanamina 1-{4-[(1' -ciclo-hexilespiro[indole-3,4'-piperidin]-1(2H)-il)metil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 22 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)—Ν—{4 —[(8 — fenil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzi1}metanamina 1- (lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [2 —(2 — tienilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}benzil)-metanamina 2- {[{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-3-piridinol 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 4-{[8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4- {[8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 5- {[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-2-({8-[(3-metil-2- tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzoato de metilo 2,2'—[({4-[(8-ciclo-hexil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}imino)bis(metileno)]di(3-piridinol) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-[(1-etil-lH-imidazol-2-il)metil]-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1—[4—({8—[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2, 8-diazaspiro-[4.5]dec-2-il}metil)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina 1_{4- [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N_(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-isopropil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina 1-{4- [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina 1-{4- [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 23 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1-{3-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)etil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 2 —(2 — { [{4 —[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil] benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-lH-imidazol-l-il) etanol 2 —(2 — { [ {4 —[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil] benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-ΙΗ-imidazol-l-il) N,N-dimetilacetamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3-metil-2-tienil)metil] 2.8- diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3-metil-2-tienil)metil] 2.9- diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3-metil-2-tienil)metil] 2.9- diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({4-[(3-metil-2-tienil)metil] l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzil]-1H-imidazole-2-carboxamida N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo hexil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida (composto pouco polar) 24 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Ν-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo hexil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida (composto muito polar) N-({trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-metil]ciclo-hexil}metil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1H-imidazole-2-carboxamida 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({8—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}carbonil)-benzil]metanamina 1-(4-{[8-(2-etilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil} fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(8-ciclopentil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[8-(ciclo-hexilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[8-(2-metilbenzil)-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil}benzil)-metanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 1—(4 —{ [8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclo-hexil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)carbonil] fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(2— tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]carbonil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metil-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}carbonil) benzil]metanamina 25 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ l-{trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-carbonil]ciclo-hexil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina 1-{4-[(8-ciclo-heptil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil] fenil}-n,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[8-(ciclopentilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[8-(ciclopropilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina l-{4-[(2-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({7-[(3 meti1-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il}carbonil) benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3 metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}carbonil) benzil]metanamina 1-{4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3 meti1-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}-carbonil)benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4—[(7— isobutil-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)carbonil]benzil}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(2-isobutil-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il)carbonil]benzil}-metanamina 1-(4-{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[ 4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 26 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-{4-[(8-isopropil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}-carbonil)benzi1]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)carbonil]benzi1}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)carbonil]-benzil[metanamina 1-{4-[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4- il)carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]— dec-2-il)carbonil]benzil}-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro- [5.5] undec-4-il)carbonil]benzil}-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]— undec-3-il)carbonil]benzil}-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina 1-{4-[(9-ciclopentil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil] fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}benzil)metanamina l-[4-({8-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)metil]-2, 8-diazaspiro [4.5] dec-2-il}carbonil)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil) metanamina 27 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1-(4-{[9-(2-etilbutil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1—(4 —{ [9 —(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(ciclo-hexilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [9 —(2— metilbenzil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonilJbenzil) metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3 metoxi-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}-carbonil)benzil]metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclo-heptil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina (2 —{ [2 —(4 —{ [bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil[benzoil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-3-tienil)metanol 1- (lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(1 — oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec 2- il]carbonil}benzil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonilJbenzil)metanamina 1-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-{4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(4-([9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-([9-(2-etilbutil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 28 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1—(4 —{ [9-(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4 — i1]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metoxi-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}-carbonil)benzi1]metanamina (2-{ [4 —(4 —{ [bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-3-tienil)metanol 1-{4-[(9-ciclo-heptil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclopentil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4- il)carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}benzil)metanamina 1 -(4-{[9-(ciclo-hexilmetil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec- 4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina 1-{4-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4—[2 —(8 — isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]benzi1}-metanamina 1-(4-{[7-(1-etilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina l-(4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1_{3-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 29 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-{3-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina 1— (4—{2—[8—(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]- 2- oxoetil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4—[2 —(8 — isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-l,l-dimetil-2-oxoetil]-benzil}metanamina 1— (4—{2—[8—(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il] -2-oxoetil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 2- {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina 1-(4-{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carboniljfenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1—(4 —{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(4-{[9-(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4 — i1]carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(4—{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1— {4—[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol- 2- il)metil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il)carbonil]benzil}-N-[(l-isobutil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina 1—(4—{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 30 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1-(4-([8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1- (lH-imidazol-2-il) -N- (lH-imidazol-2-ilmetil) —TST —(4 — [(8 — isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)sulfonil]benzil}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({8—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}sulfonil)-benzil]metanamina 1- {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)sulfonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 2- (4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzi1)-8-ciclo hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-ciclo hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona 2 - [ 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina 2 - [3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina 31 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 4 {[8 (2,2 dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil} N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5] dec-8-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil} N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-meti1-1H-imidazol-2-il)-metil]benzamida 4-{[2-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5] dec-2-il)metil]-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida 4-{ [8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)-metil]benzamida 4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil} N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-ΙΗ-imidazo1-2-il)-metil]benzamida 4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil} N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida 1-(4-{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina 1-(4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina 1—(4 —{ [9-(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis[(1-meti1-1H-imidazol-2-il)-metil]metanamina 32 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1—(4—{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-Ν,Ν-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-1-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-il)(oxo)acetil]-4-piperidinamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-({1-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)(oxo)acetil]-4-piperidinil}metil)metanamina 1-[3-(8-benzi1-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoí1]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1- [3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoil]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-3-pirrolidinamina 1- [3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoí1]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-{3-[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-3-oxopropanoí1}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-{3-[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-3-oxopropanoil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-1-[3-(8-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoil]-4-piperidinamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-({1—[3—(8— isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoil]-4-piperidinil[metil)metanamina 1-[4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-4-oxobutanoil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-[3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-{1-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]-4-piperidinil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos; 33 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Compostos preferidos sao estabelecidos nas reivindicações dependentes.
[2] Composição farmacêutica que compreende u composto de acordo com o anterior [1], um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um seu solvato; [3] Composição farmacêutica de acordo com o anterior [2], que é um antagonista de CXCR4; [4] Composto de acordo com o anterior [1], um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, para uso como antagonista de CXCR4; [5] Composto de acordo com o anterior [4], para uso como agente preventivo e/ou terapêutico para doenças mediadas por CXCR4; [6] Composto de acordo com o anterior [1], para uso no tratamento de doenças inflamatórias e imunitárias, doenças alérgicas, doenças cardiovasculares, doenças metabólicas ou doenças cancerosas, ou em terapia de regeneração.
Efeito do invento 0 composto do presente invento possui uma actividade antagonista contra CXCR4 e como tal é útil como agente preventivo e/ou terapêutico para doenças mediadas por CXCR4, nomeadamente doenças mediadas por CXCR4. Além disso, o composto do presente invento é também útil como agente preventivo e/ou terapêutico para doenças cancerosas ou infecções.
Melhor modo de realizar o invento
No presente fascículo, "ligação" significa união directa sem mediação ou outro átomo interpolado.
No presente fascículo, "grupo cíclico" inclui, por exemplo, um grupo cíclico monocíclico ou condensado, um grupo cíclico ligado em ponte, um grupo cíclico espiro-ligado e similares. 0 "grupo cíclico monocíclico ou condensado" aqui 34 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ referido inclui, por exemplo, um anel carbocíclico monociclico ou condensado, um anel heterocíclico monocíclico ou condensado e similares. 0 "anel carbocíclico monocíclico ou condensado" inclui um anel carbocíclico monocíclico ou condensado C3-15. 0 "anel carbocíclico monocíclico ou condensado C3-15" inclui um anel carbocíclico insaturado monocíclico ou condensado C3-15, ou outro parcial ou completamente saturado. Exemplos do "anel carbocíclico insaturado monocíclico ou condensado C3-15, ou outro parcial ou completamente saturado" incluem, por exemplo, anéis ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno, ciclo-heptadieno, ciclooctadieno, benzeno, pentaleno, per-hidropentaleno, azuleno, per-hidroazuleno, indeno, per-hidroindeno, indano, naftaleno, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, per-hidronaftaleno, heptaleno, per-hidro-heptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno e 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno. Entre estes, exemplos do "anel carbocíclico aromático monocíclico ou condensado C3-15" incluem anéis benzeno, azuleno, naftaleno, fenantreno, antraceno e similares. 0 "anel heterocíclico monocíclico ou condensado" inclui, por exemplo, um anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo(s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo (s) de enxofre. Exemplos do "anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre" incluem um anel heterocíclico insaturado monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre, ou outro parcial ou completamente saturado. Exemplos de "anel heterocíclico insaturado monociclico ou condensado de 3 a 15 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre, ou outro parcial ou completamente saturado" incluem, por exemplo, 35 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ anéis pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, furazano, oxadiazole, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazole, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, índole, isoindole, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazole, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazole, benzotiazole, benzimidazole, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazole, benzotriazole, carbazole, β-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, fenoxazina, fenantrolina, pirrolidina, triazolidina, pirazolidina, piperidina, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, perimidina, aziridina, azetidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, di-hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di-hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, per- hidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, per-hidropiridazina, di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, per-hidroazepina, di-hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina, per-hidrodiazepina, oxirano, oxetano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, di- hidrooxepina, tetra-hidrooxepina, per-hidrooxepina, tiirano, tietano, di-hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, di- hidrotiopirano, tetra-hidrotiopirano, di-hidrotiepina, tetra- hidrotiepina, per-hidrotiepina, di-hidrooxazole, tetra- hidrooxazole (oxazolidina), di-hidroisoxazole, tetra- hidroisoxazole (isoxazolidina), di-hidrotiazole, tetra-hidrotiazole (tiazolidina), di-hidroisotiazole, tetra- hidroisotiazole (isotiazolidina), di-hidrofurazano, tetra-hidrofurazano, di-hidrooxadiazole, tetra-hidrooxadiazole (oxadiazolidina), di-hidrooxazina, tetra-hidrooxazina, di-hidrooxadiazina, tetra-hidrooxadiazina, di-hidrooxazepina, tetra-hidrooxazepina, per-hidrooxazepina, di- hidrooxadiazepina, tetra-hidrooxadiazepina, per- hidrooxadiazepina, di-hidrotiadiazole, tetra-hidrotiadiazole 36 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (tiadiazolidina), di-hidrotiazina, tetra-hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidrotiadiazina, di-hidrotiazepina, tetra-hidrotiazepina, per-hidrotiazepina, di-hidrotiadiazepina, tetra-hidrotiadiazepina, per-hidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, di-hidrobenzofurano, per-hidrobenzofurano, di-hidroisobenzofurano, per-hidroisobenzofurano, di-hidrobenzotiofeno, per-hidrobenzotiofeno, di-hidroisobenzotiofeno, per-hidroisobenzotiofeno, di-hidroindazole, per-hidroindazole, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, per-hidroquinolina, di-hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, per-hidroisoquinolina, di-hidroftalazina, tetra-hidroftalazina, per-hidroftalazina, di-hidronaftiridina, tetra-hidronaftiridina, per-hidronaftiridina, di-hidroquinoxalina, tetra-hidroquinoxalina, per-hidroquinoxalina, di-hidroquinazolina, tetra-hidroquinazolina, per-hidroquinazolina, di-hidrocinolina, tetra-hidrocinolina, per-hidrocinolina, benzoxatiano, di-hidrobenzoxazina, di-hidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, di-hidrobenzoxazole, per-hidrobenzoxazole, hidrobenzotiazole, hidrobenzimidazole, hidrobenzoazepina, hidrobenzodiazepina, di-hidrobenzotiazole, per- di-hidrobenzimidazole, per- di-hidrobenzazepina, tetra- di-hidrobenzodiazepina, tetra- benzodioxepano, di-hidrobenzoxazepina, tetra-hidrobenzoxazepina, di-hidrocarbazole, tetra-hidrocarbazole, per-hidrocarbazole, di-hidroacridina, tetra-hidroacridina, per-hidroacridina, di-hidrodibenzofurano, di-hidrodibenzotiofeno, tetra-hidrodibenzofurano, tetra-hidrodibenzotiofeno, per-hidrodibenzofurano, per-hidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, 6, 7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]pirazina, 5H-ciclopenta[b]pirazina, imidazo[2,1-b][1,3]tiazole, pirido[2,3-b]pirazina, pirido[3,4-b]pirazina, [1,3]tiazolo-[ 4,5-b]pirazina, tieno[2,3-b]pirazina, 3,4-di-hidro-2H-pirazino[2,3-b] [ 1,4]oxazina, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]-pirazina, imidazo[1,2-a]pirazina, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina, furo[3,2-b]piridina, pirido[2,3-d]-pirimidina, 2,3-di-hidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, 5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftilidina, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepina, 3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2-c]piridina, 37 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2,3-di-hidrofuro[3,2-c]piridina, hexa-hidro-lH-pirrolidina, octa-hidrociclopenta[c]pirrole, octa-hidrociclopenta[b]-pirrole, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrole, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrole, hexa-hidro-2H-furo[3,2-b]pirrole, hexa-hidro-2H-tieno[3,2-b]pirrole, deca-hidroquinolina, deca-hidro-2,6-naftilidina, octa-hidro-2H-quinolidina, octa-hidro-ΙΗ-pirido[1,2-c]pirimidina, octa-hidro-2H-l,4-benzooxazina, deca-hidro-1,5-naftilidina, octa-hidro-lH-pirrolo[3,4-b]-piridina, octa-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina e similares. Entre estes, exemplos do "anel heterocíclico monociclico ou condensado de 3 a 15 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre" incluem anéis pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, furazano, oxadiazole, tiadiazole, indole, isoindole, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazole, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazole, benzotiazole, benzimidazole, benzofurazano, benzotiadiazole, benzotriazole, carbazole, β-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, fenantridina, fenantrolina, perimidina e similares. 0 "grupo cíclico ligado em ponte" inclui um anel carbocíclico ligado em ponte e um anel heterocíclico ligado em ponte. 0 "anel carbocíclico ligado em ponte" inclui, por exemplo, um anel carbocíclico C4-15 ligado em ponte. Exemplos do "anel carbocíclico C4-15 ligado em ponte" incluem anéis biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano, noradamantano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.3.2]decano e similares.
Exemplos do "anel heterocíclico ligado em ponte" incluem, por exemplo, um anel heterocíclico ligado em ponte possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre. Exemplos do "anel heterocíclico ligado em ponte possuindo, como 38 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre" incluem, por exemplo, um "anel heterociclico de 4 a 15 membros ligado em ponte possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo(s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo (s) de enxofre". a 2 átomo(s) de enxofre" azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, oxabiciclo[3.2.1]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, 3-azabiciclo[3.3.1]nonano,
Exemplos do "anel heterociclico de 4 a 15 membros ligado em ponte possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo(s) de azoto, 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 incluem anéis oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano, 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano e similares. 0 "grupo cíclico espiro-ligado" inclui um anel carbocíclico espiro-ligado e um anel heterociclico espiro-ligado. Exemplos do "anel carbocíclico espiro-ligado" incluem anéis espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, espiro[3.4]octano, espiro[3.5]nonano e similares. 0 "anel heterocíclico espiro-ligado" inclui um anel heterociclico espiro-ligado possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre. 0 "anel heterociclico espiro-ligado possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre" inclui um anel heterociclico de 7 a 15 membros espiro-ligado possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre. Exemplos do "anel heterociclico de 7 a 15 membros espiro-ligado possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo (s) de enxofre" aqui incluem anéis azaspiro[4.4]nonano, oxazaspiro[4.4]nonano, azaspiro[4.5]decano, ditiaspiro[4.5]decano, oxazaspiro[4.5]decano, oxaspiro[5.5]undecano, 2.7- diazaspiro[3.5]nonano, 2.7- diazaspiro[4.5]decano, 2,8-diazaspiro[5.5]undecano, dioxaspiro[4.4]nonano, tiaspiro[4.5]decano, dioxaspiro[4.5]decano, azaspiro[5.5]undecano, dioxaspiro[5.5]undecano, 2.8- diazaspiro[4.5]decano, 2.9- diazaspiro[5.5]undecano, 39 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 3,9-diazaspiro[5.5]undecano, 2,7-diazaspiro[4.4]nonano, 1.2- di-hidrospiro[indole-3,4'-piperidina], 2,3-di-hidro-lH- espiro[isoquinolina-4,4'-piperidina], 1',4'-di-hidro-2' H- espiro[piperidina-4,3'-quinolina], 2',3'-di-hidro-1'Η- espiro[piperidina-4,4'-quinolina] , 8-azaspiro[4.5]decano, 7-azaspiro[4.5]decano, 3-azaspiro[5.5]undecano, 2-azaspiro[5.5]undecano, l-oxa-4,8-diazaspiro[5.5]undecano, 1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, 3,4-di-hidrospiro[cromeno-2,4'-piperidina], 2-azaspiro[4.4]nonano, 7-azaspiro[3.5]nonano, 2.3- di-hidrospiro[indeno-1,4'-piperidina] , 3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,4'-piperidina], 3,4-di-hidro-lH- espiro[naftaleno-2,4'-piperidina] , 2-azaspiro[4.5]decano, 2- azaspiro[3.5]nonano, 1',2'-di-hidrospiro[ciclo-hexano-1,3'- indole], 2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclo-hexano-1,4'- isoquinolina], 1',4'-di-hidro-2'H-espiro[ciclo-hexano-1,3'- 1.6- diazaspiro[3.4]octano, 1.7- diazaspiro[3.5]nonano, 1.5- diazaspiro[3.5]nonano, 1.6- diazaspiro[4.4]nonano, 1.7- diazaspiro[4.5]decano, 1, 6-diazaspiro[4.5]decano, 1,9-diazaspiro[5.5]undecano, 6-azaspiro[3.5]nonano, 2-azaspiro[3.4]octano, 1,4,9-triazaspiro[5.5]undecano, l-tia-4,9-diazaspiro[5.5]undecano e quinolina], 1.5- diazaspiro[3.4]octano, 1.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1.7- diazaspiro[4.4]nonano, 1.8- diazaspiro[4.5]decano, 2.6- diazaspiro[3.4]octano, 2.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1.8- diazaspiro[5.5]undecano, 6-azaspiro[3.4]octano, 1.7- diazaspiro[5.5]undecano, 1.3.8- triazaspiro[4.5]decano, diazaspiro[5.5]undecano, l-tia-4, similares.
No presente fascículo, "grupo hidrocarboneto alifático" inclui, por exemplo, "grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado". Exemplos do "grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado" incluem "grupo hidrocarboneto alifático possuindo 1 a 8 átomo(s) de carbono", e exemplos de "grupo hidrocarboneto alifático possuindo 1 a 8 átomo(s) de carbono" incluem grupo alquilo Cl-8, grupo alcenilo C2-8 e grupo alcinilo C2-8.
Exemplos do grupo alquilo Cl-8 incluem grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo, e seus grupos isoméricos. 40 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplos do grupo alcenilo C2-8 incluem grupos vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, octadienilo, hexatrienilo, heptatrienilo e octatrienilo, e seus grupos isoméricos.
Exemplos do grupo alcinilo C2-8 incluem grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, butadiinilo, pentadiinilo, hexadiinilo, heptadiinilo, octadiinilo, hexatriinilo, heptatriinilo e octatriinilo, e seus grupos isoméricos.
No presente fascículo, "grupo possuindo um grupo básico" representado por A1 e A2 não está especificamente limitado desde que possua um grupo básico. Seus exemplos incluem (1) grupo básico, (2) grupo hidrocarboneto alifático que é substituído com um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s), e (3) grupo cíclico que é substituído com um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s). 0 "grupo hidrocarboneto alifático" no "grupo hidrocarboneto alifático que é substituído com um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" tem o mesmo significado do anterior grupo hidrocarboneto alifático. 0 "grupo cíclico" no "grupo cíclico que é substituído com um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" tem o mesmo significado do anterior grupo cíclico. 0 "substituinte" no "grupo hidrocarboneto alifático que é substituído com um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" ou o "grupo cíclico que é substituído com um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" não está especificamente limitado, desde que seja um substituinte. Seus exemplos incluem os seguintes substituintes definidos como T.
Exemplos de T incluem: (1) grupo hidrocarboneto alifático, (2) grupo alquilideno Cl-8 (por exemplo grupo metilideno, 41 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, heptilideno ou octilideno, e seus isómeros, etc.), (3) grupo cíclico, (4) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico (por exemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, fenilmetilo, naftilmetilo, piridinilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclo-hexiletilo, feniletilo, naftiletilo, piridiniletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclo-hexilpropilo, fenilmetilo, fenilpropilo, naftilpropilo, piridinilpropilo, etc.), (5) grupo hidroxilo, (6) -O-grupo hidrocarboneto alifático (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi, hexiniloxi, etc.), (7) -O-grupo cíclico (por exemplo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi, fenoxi, naftiloxi, piridiniloxi, etc.), (8) -O-grupo hidrocarboneto alifático cíclico (por exemplo, ciclopentilmetoxi, ciclo-hexilmetoxi, fenilmetoxi, etc.), (9) grupo mercapto, (10) -S-grupo hidrocarboneto alifático (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, tert-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio, propeniltio, buteniltio, penteniltio, hexeniltio, propiniltio, butiniltio, pentiniltio, hexiniltio, etc.), (11) -S-grupo cíclico (por exemplo, ciclopropiltio, ciclopentiltio, ciclo-hexiltio, feniltio, naftiltio, piridiniltio, etc.), (12) -S-grupo hidrocarboneto alifático cíclico (por exemplo, ciclopentilmetiltio, ciclo-hexilmetiltio, fenilmetiltio, etc.), hidrocarboneto alifático (por exemplo etilsulfinilo, propilsulfinilo butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, tert etc. (13) -S(O)-grupo metilsulfinilo, isopropilsulfinilo butilsulfinilo, heptilsulfinilo, butenilsulfinilo, propinilsulfinilo, hexinilsulfinilo, pentilsulfinilo, octilsulfinilo, pentenilsulfinilo, butinilsulfinilo, f f hexilsulfinilo propenilsulfinilo hexeni1sulfinilo pentinilsulfinilo 42 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (14) -S(Ο)-grupo cíclico (por exemplo, ciclopropilsulfinilo, ciclopentilsulfinilo, ciclo-hexilsulfinilo, fenilsulfinilo, naftilsulfinilo, piridinilsulfinilo, etc.)/ (15) -S(0)-grupo hidrocarboneto alifático cíclico (por exemplo, ciclopentilmetilsulfinilo, ciclo-hexilmetilsulfinilo, fenilmetilsulfinilo, etc.), (16) -S02-grupo hidrocarboneto alifático (por exemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, tert- hexilsulfonilo, propeni1sulfonilo, hexeni1sulfonilo, pentinilsulfonilo, butilsulfonilo, heptilsulfonilo, butenilsulfonilo, propinilsulfonilo, pentilsulfonilo, octilsulfonilo, pentenilsulfonilo, butinilsulfonilo, hexinilsulfonilo, etc.), (17) -S02-grupo cíclico (por exemplo, ciclopropilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, ciclo-hexilsulfonilo, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, piridinilsulfonilo, etc.), (18) -S02-grupo hidrocarboneto alifático cíclico (por exemplo, ciclopentilmetilsulfonilo, ciclo-hexilmetilsulfonilo, fenilmetilsulfonilo, etc.), (19) -O-CO-grupo hidrocarboneto alifático (por exemplo, metanoíloxi, etanoíloxi, propanoíloxi, isopropanoíloxi, butanoíloxi, isobutanoíloxi, tert-butanoíloxi, pentanoíloxi, hexanoíloxi, heptanoíloxi, octanoíloxi, propenoíloxi, butenoíloxi, pentenoíloxi, hexenoíloxi, propinoíloxi, butinoíloxi, pentinoíloxi, hexinoíloxi, etc.), (20) -O-CO-grupo cíclico (por exemplo, ciclopropilcarboniloxi, ciclopentilcarboniloxi, ciclo-hexilcarboniloxi, fenilcarboniloxi, naftilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, etc.), (21) -O-CO-grupo hidrocarboneto alifático cíclico (por exemplo, ciclopentilmetanoiloxi, ciclo-hexilmetanoíloxi, fenilmetanoíloxi, etc.), (22) -CO-grupo hidrocarboneto alifático (por exemplo, metanoílo, etanoílo, propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo, tert-butanoílo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, propenoílo, butenoílo, pentenoílo, hexenoílo, propinoílo, butinoílo, pentinoílo, hexinoílo, etc.), (23) -CO-grupo cíclico (por exemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, piridinilcarbonilo, etc.), 43 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (24) -CO-grupo hidrocarboneto alifático cíclico (por exemplo, ciclopentilmetanoílo, ciclo-hexilmetanoílo, fenilmetanoílo, etc.), (25) grupo oxo, (26) grupo tioxo, (27) grupo sulfino, (28) grupo sulfo, (29) grupo amino, (30) grupo amino mono- ou di-substituído ("substituinte" no "grupo amino mono- ou di-substituído" aqui inclui, por exemplo, (1) grupo hidrocarboneto alifático, (2) grupo cíclico, e (3) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico. Exemplos de "grupo amino mono- ou di-substituído" incluem metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, tert-butilamino, pentilamino, hexilamino, heptilamino, octilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, di-hexilamino, di-heptilamino, dioctilamino, N-metil-N-etilamino, ciclopropilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, fenilamino, difenilamino, dibenzilamino, N-fenil-N-metilamino, N-fenil-N-etilamino, N-benzil-N- metilamino, N-benzil-N-etilamino, N-ciclo-hexil-N- propilamino, etc.), (31) grupo sulfamoílo, (32) grupo sulfamoílo mono- ou di-substituído ("substituinte" no "grupo sulfamoílo mono- ou di-substituído" incluem, por exemplo, (1) grupo hidrocarboneto alifático, (2) grupo cíclico, e (3) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico. Exemplos de "grupo sulfamoílo mono- ou di-substituído" incluem N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-isopropilsulfamoílo, N-butilsulfamoílo, N-isobutilsulfamoilo, N-(tert-butil)sulfamoílo, N-pentil- sulfamoílo, N-hexilsulfamoílo, N-heptilsulfamoílo, N-octil-sulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N,N-dipropilsulfamoílo, N,N-dibutilsulfamoílo, N,N-dipentil-sulfamoílo, N,N-di-hexilsulfamoílo, N-metil-N-etilsulfamoílo, N-ciclopropilsulfamoílo, N-ciclopentilsulfamoílo, N-ciclo-hexilsulfamoílo, N-fenilsulfamoílo, N,N-difenilsulfamoílo, N,N-dibenzilsulfamoilo, N-fenil-N-metilsulfamoilo, N-fenil-N-etilsulfamoílo, N-benzil-N-metilsulfamoílo, N-benzil-N-etilsulfamoílo, N-ciclo-hexil-N-propilsulfamoílo, etc.), (33) grupo carboxilo, 44 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (34) -COO-grupo hidrocarboneto alifático (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, propeniloxicarbonilo, buteniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo, hexeniloxicarbonilo, propiniloxicarbonilo, butiniloxicarbonilo, pentiniloxi-carbonilo, hexiniloxicarbonilo, etc.), (35) -COO-grupo cíclico (por exemplo, ciclopropiloxi-carbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, piridiniloxicarbonilo, etc.), (36) -COO-grupo hidrocarboneto alifático cíclico (por exemplo, ciclopentilmetoxicarbonilo, ciclo-hexilmetoxi-carbonilo, fenilmetoxicarbonilo, etc.), (37) grupo carbamoílo, (38) grupo carbamoílo mono- ou di-substituído ("substituinte" no "grupo carbamoílo mono- ou di-substituído" aqui inclui, por exemplo, (1) grupo hidrocarboneto alifático, (2) grupo cíclico, e (3) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico. Exemplos de "grupo carbamoílo mono- ou di-substituído" incluem N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-(tert-butil)carbamoílo, N-pentil-carbamoilo, N-hexilcarbamoilo, N-heptilcarbamoílo, N-octil-carbamoílo, N-ciclopropilcarbamoílo, N-ciclopentilcarbamoílo, N-ciclo-hexilcarbamoílo, N-fenilcarbamoílo, N,N-dimetil-carbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-dibutilcarbamoílo, N,N-dipentilcarbamoílo, N,N-di-hexil-carbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, N,N-difenilcarbamoílo, N,N-dibenzilcarbamoílo, N-fenil-N-metilcarbamoílo, N-fenil-N-etilcarbamoílo, N-benzil-N-metilcarbamoílo, N-benzil-N-etil-carbamoílo, etc.), (39) -NH-CO-grupo hidrocarboneto alifático (por exemplo, metanollamino, etanoílamino, propanoílamino, isopropanoílamino, butanoílamino, isobutanoílamino, tert-butanoílamino, pentanoílamino, hexanoílamino, heptanoílamino, octanoílamino, propenoílamino, butenoílamino, pentenoílamino, hexenoílamino, propinoílamino, butinoílamino, pentinoílamino, hexinoílamino, etc.), (40) -NH-CO-grupo cíclico (por exemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclo- 45 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ hexilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, piridinilcarbonilamino, etc.), (41) -NH-CO-hidrocarboneto alifático-grupo cíclico (por exemplo, ciclopentilmetanoilamino, ciclo-hexilmetanoilamino, fenilmetanoílamino, etc.), (42) -NH-SC>2-grupo hidrocarbonet o alifático (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutil- sulfonilamino, tert-butilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, hexilsulfonilamino, heptilsulfonilamino, octilsulfonilamino, propenilsulfonilamino, butenilsulfonilamino, pentenil-sulfonilamino, hexenilsulfonilamino, propinilsulfonilamino, butinilsulfonilamino, pentinilsulfonilamino, hexinilsulfonilo, etc.), (43) -NH-S02-grupo cíclico (por exemplo, ciclopropil- sulfonilamino, ciclopentilsulfonilamino, ciclo-hexil- sulfonilamino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, piridinilsulfonilo, etc.), (44) -NH-S02-hidrocarboneto alifático-grupo cíclico (por exemplo, ciclopentilmetilsulfonilamino, ciclo-hexilmetil-sulfonilamino, fenilmetilsulfonilo, etc.), (45) grupo ciano, (46) grupo hidrazino, (47) grupo nitro, (48) grupo nitroso, (49) grupo imino, (50) grupo imino mono-substituído ("substituinte" no grupo imino mono-substituído inclui, por exemplo, (1) grupo hidrocarboneto alifático, (2) grupo cíclico, (3) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico, (4) grupo hidroxilo, (5) -O-grupo hidrocarboneto alifático, (6) -O-grupo cíclico, e (7) -O-hidrocarboneto alifático-grupo cíclico. Exemplos de "grupo imino mono-substituído" incluem metilimino, etilimino, propilimino, isopropilimino, butilimino, isobutilimino, (tert-butil)imino, pentilimino, hexilimino, heptilimino, octilimino, ciclopropilimino, ciclopentilimino, ciclo-hexilimino, fenilimino, benzilimino, hidroxiimino, etoxiimino, propoxiimino, isopropoxiimino, butoxiimino, ciclopentoxiimino, ciclo-hexiloxiimino, fenoxiimino, benziloxiimino, etc.), (51) átomo de halogéneo (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, etc.), 46 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (52) grupo metilo substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogéneo (por exemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, etc.), e (53) grupo metoxi substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogéneo (por exemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, etc.).
Estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível opcional em número substituível opcional. 0 número de substituintes é preferivelmente de 1 a 8, e mais preferivelmente de 1 a 5. 0 "grupo hidrocarboneto alifático" e o "grupo cíclico" em T são como definido anteriormente. De igual modo, "-hidrocarboneto alifático-" significa um grupo hidrocarboneto alifático divalente e inclui, por exemplo, um grupo divalente em que um átomo de hidrogénio opcional é adicionalmente removido do "grupo hidrocarboneto alifático". 0 "grupo básico" de "(1) grupo básico", "(2) grupo hidrocarboneto alifático que é substituído com um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)", e "(3) grupo cíclico que é substituído com um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" definido como o "grupo possuindo um grupo básico" não está especificamente limitado, desde que possua um átomo de azoto básico. Exemplos deste incluem (a) grupo amino, (b) grupo amidino, (c) grupo guanidino, (d) grupo hidrazino, (e) grupo amino mono- ou di-substituído, (f) grupo amidino mono-, di- ou tri-substituído, (g) grupo guanidino mono-, di-, tri- ou tetra-substituído, (h) grupo hidrazino mono-, di- ou tri-substituído, e (i) anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte(s). Exemplos do "substituinte" no "grupo amino mono- ou di-substituído" aqui incluem (1) grupo hidrocarboneto alifático (que é como definido anteriormente), (2) grupo cíclico (que é como definido anteriormente), (3) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico (hidrocarboneto alifático e grupo cíclico são como definidos anteriormente), (4) grupo cíclico substituído com um substituinte (s) (substituinte tem o mesmo significado que em T, e grupo cíclico é como definido anteriormente), (5) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um substituinte (s) (substituinte tem o mesmo significado que em T, e hidrocarboneto alifático é como definido anteriormente), (6) 47 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico substituído com um substituinte(s) (substituinte tem o mesmo significado que em T, e hidrocarboneto alifático e grupo cíclico são como definidos anteriormente), e (7) substituinte exemplificado como no anterior T diferente dos anteriores (1) a (6). Estes substituintes opcionais podem ser substituído na posição substituível opcional num número substituível opcional. 0 número de substituintes é preferivelmente de 1 a 8, e mais preferivelmente de 1 a 5. Os seus exemplos incluem metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, tert-butilamino, pentilamino, hexilamino, heptilamino, octilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, di-hexilamino, di-heptilamino, dioctilamino, N-metil-N-etilamino, ciclopropilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, fenilamino, difenilamino, dibenzilamino, N-fenil-N-metilamino, N-fenil-N-etilamino, N-benzil-N-metilamino, N-benzil-N-etilamino, N-benzil-N-ciclo-hexilamino, N-ciclo-hexil-N-propilamino, N-ciclo-hexil-N-(3-hidroxipropil)amino, N-(4-hidroxiciclo-hexil)-N-propilamino, N-(4-hidroxiciclo-hexil)-N-(3-hidroxipropil)amino, N-(4-hidroxiciclo-hexil)metil-N-propilamino, N-ciclo-hexil-N-acetilamino, N-(3-metoxipropil)-N-propilamino, N-(2-carboxietil)-N-propilamino, N-(2-etilpropil)-N-propilamino, N-ciclo-hexil-N-(metilsulfonil)amino, N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-propilamino, e N-(indan-2-il)-N-propilamino.
Exemplos do "substituinte" no "grupo amidino mono-, di-ou tri-substituído" incluem (1) grupo hidrocarboneto alifático (que é como definido anteriormente), (2) grupo cíclico (que é como definido anteriormente), (3) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico (hidrocarboneto alifático e grupo cíclico são como definidos anteriormente). Exemplos do "grupo amidino mono-, di- ou tri-substituído" incluem metilamidino, etilamidino, propilamidino, isopropilamidino, butilamidino, isobutilamidino, tert-butilamidino, pentilamidino, hexilamidino, heptilamidino, octilamidino, N, N-dimetilamidino, N, N'-dimetilamidino, N, N,Ν'-trimetilamidino, N,N-dietilamidino, Ν,Ν'-dietil-amidino, N, N, Ν'-trietilamidino, N, N-dipropilamidino, N,Ν'-dipropilamidino, N,N,Ν'-tripropilamidino, N,N-dibutil-amidino, N,N'-dibutilamidino, N,N,N'-tributilamidino, 48 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Ν,N-dipentilamidino, Ν,Ν'-dipentilamidino, Ν,Ν,Ν'-tripentil-amidino, Ν,N-di-hexilamidino, Ν,Ν'-di-hexilamidino, Ν,Ν,Ν'-tri-hexilamidino, Ν,N-di-heptilamidino, N,N'-di-heptilamidino, Ν,Ν,Ν'-tri-heptilamidino, Ν, N-dioctilamidino, Ν,Ν'-dioctilamidino, Ν,Ν,Ν'-trioctilamidino, N-metil-N-etilamidino, N-metil-N'-etilamidino, ciclopropilamidino, ciclopentilamidino, ciclo-hexilamidino, fenilamidino, N,N-difenilamidino, Ν,N'-difenilamidino, Ν,Ν,N'-trifenilamidino, N,N-dibenzilamidino, Ν,N'-dibenzilamidino, Ν,Ν,N'-tribenzilamidino, N-fenil-N'-metilamidino, N-fenil-N'-etilamidino, N-benzil-N-metilamidino, N-benzil-N-etilamidino e similares.
Exemplos do "substituinte" no "grupo guanidino mono-, di-, tri- ou tetra-substituído" incluem (1) grupo hidrocarboneto alifático (que é como definido anteriormente), (2) grupo cíclico (que é como definido anteriormente), e (3) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico (hidrocarboneto alifático e grupo cíclico são como definidos anteriormente). Exemplos do "grupo guanidino mono-, di-, tri- ou tetra-substituído" incluem, por exemplo, metilguanidino, etilguanidino, propilguanidino, isopropilguanidino, butilguanidino, isobutilguanidino, tert- hexilguanidino, heptil-N,N-dimetilguanidino, Ν,Ν,Ν'-trimetilguanidino, N,N-dietilguanidino, Ν,Ν,Ν'-trietilguanidino, N,N-dipropilguanidino, Ν,Ν,Ν'-tripropilguanidino, N,N-dibutilguanidino, Ν,Ν,Ν'-tributilguanidino, N,N-dipentilguanidino, Ν,Ν,Ν'-tripentilguanidino, N,N-di-hexilguanidino, Ν,Ν,Ν'-tri-hexilguanidino, N,N-di-heptilguanidino, Ν,Ν,N'-tri-heptilguanidino, N,N-dioctilguanidino, Ν,Ν,N'-trioctilguanidino, N-metil-N-etilguanidino, ciclopropilguanidino, butilguanidino, pentilguanidino, guanidino, octilguanidino, Ν,N'-dimetilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetrametilguanidino, Ν,N'-dietilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetraetilguanidino, Ν,N'-dipropilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetrapropilguanidino, Ν,N'-dibutilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetrabutilguanidino, Ν,N'-dipentilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetrapentilguanidino, Ν,N'-di-hexilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetra-hexilguanidino, Ν,N'-di-heptilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetra-heptilguanidino, Ν,N'-dioctilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetraoctilguanidino, N-metil-N'-etilguanidino, 49 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ ciclopentilguanidino, ciclo Ν,N-difenilguanidino, Ν,Ν,Ν'-trifenilguanidino, Ν,N-dibenzilguanidino, Ν,Ν,Ν'-tribenzilguanidino, N-fenil-N'-metilguanidino, N-benzil-N-metilguanidino, similares. hexilguanidino, fenilguanidino, Ν,Ν'-difenilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetrafenilguanidino, N,N'-dibenzilguanidino, Ν,Ν,Ν',N"-tetrabenzilguanidino, N-fenil-N'-etilguanidino, N-benzil-N-etilguanidino e
Exemplos do "substituinte" no "grupo hidrazino mono-, di- ou tri-substituído" incluem (1) grupo hidrocarboneto alifático (que é como definido anteriormente), (2) grupo cíclico (que é como definido anteriormente), e (3) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico (hidrocarboneto alifático e grupo cíclico são como definidos anteriormente). Exemplos do "grupo hidrazino mono-, di- ou tri-substituído" incluem, por exemplo, metil-hidrazino, etil-hidrazino, propil-hidrazino, isopropil-hidrazino, butil-hidrazino, isobutil-hidrazino, tert-butil-hidrazino, pentil-hidrazino, hexil-hidrazino, heptil-hidrazino, octil-hidrazino, N,N-dimetil-hidrazino, Ν,N'-dimetil-hidrazino, Ν,Ν,N'-trimetil-hidrazino, N,N-dietil-hidrazino, N,N'-dietil-hidrazino, Ν,Ν,N'-trietil-hidrazino, N,N-dipropil-hidrazino, Ν,N'-dipropil-hidrazino, N,N-dibutil-hidrazino, Ν,Ν,Ν'-tributil-hidrazino, Ν,N'-dipentil-hidrazino, N,N-di-hexil-hidrazino, Ν,Ν,Ν'-tri-hexil-hidrazino, Ν,N'-di-heptil-hidrazino, N,N-dioctil-hidrazino, Ν,Ν,Ν'-trioctil-hidrazino, N-metil-N'-etil-hidrazino, ciclopentil-hidrazino, Ν,Ν,Ν'-tripropil-hidrazino, Ν,N'-dibutil-hidrazino, N,N-dipentil-hidrazino, Ν,Ν,Ν'-tripentil-hidrazino, Ν,N'-di-hexil-hidrazino, N,N-di-heptil-hidrazino, Ν,Ν,Ν'-tri-heptil-hidrazino, Ν,N'-dioctil-hidrazino, N-metil-N-etil-hidrazino, ciclopropil-hidrazino, ciclo-hexil-hidrazino, fenil- hidrazino, N,N-difenil-hidrazino, N,N'-difenil-hidrazino, Ν,Ν,Ν'-trifenil-hidrazino, N,N-dibenzil-hidrazino, Ν,N'-dibenzil-hidrazino, Ν,Ν,N'-tribenzil-hidrazino, N-fenil-N'-metil-hidrazino, N-fenil-N'-etil-hidrazino, N-benzil-N-metil-hidrazino, N-benzil-N-etil-hidrazino e similares. 0 "anel heterocíclico heterocíclico contendo contendo azoto que contendo azoto azoto" no "anel pode possuir um 50 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ substituinte(s)" inclui, por exemplo, um anel heterociclico que é um anel heterociclico monociclico ou biciclico de 3 a 11 membros que possui, como heteroátomo, pelo menos um átomo de azoto, e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado e possui basicidade e similares. Exemplo do "anel heterociclico que é um anel heterociclico monociclico ou biciclico de 3 a 11 membros possuindo, como heteroátomo, pelo menos um átomo de azoto, e que pode também possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado e possui basicidade" aqui inclui anéis pirrole, imidazole, triazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, oxazole, tiazole, isoxazole, isotiazole, indole, isoindole, quinolina, isoquinolina, benzoxazole, benzotiazole, benzimidazole, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, per-hidroazepina, per-hidrodiazepina, indolina, isoindolina, quinazolina, tetra-hidroquinolina, per-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, per-hidroisoquinolina, tetra-hidro- naftiridina, quinoxalina, tetra-hidroquinoxalina, di-hidro-benzimidazole, per-hidrobenzimidazole, carbazole, tetra-hidrocarbazole, azabiciclo[3.2.1]octano, quinuclidina, 2,8-diazaspiro[4.5]decano, 1,4, 9-triazaspiro[5.5]undecano, 3.9- diazaspiro[5.5]undecano, 1.6- diazaspiro[3.4]octano, 1.7- diazaspiro[3.5]nonano, 1.5- diazaspiro[3.5]nonano, 1.6- diazaspiro[4.4]nonano, 1.7- diazaspiro[4.5]decano, 1,6-diazaspiro[4.5]decano, 1.9- diazaspiro[5.5]undecano, 6-azaspiro[3.5]nonano, 2-azaspiro[3.4]octano, 1.4.9- triazaspiro[5.5]undecano, l-tia-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, diazaspiro[5.5]undecano e similares. 2,9-diazaspiro[5.5]undecano, 1.5- diazaspiro[3.4]octano, 1.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1.7- diazaspiro[4.4]nonano, 1.8- diazaspiro[4.5]decano, 2.6- diazaspiro[3.4]octano, 2.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1,8-diazaspiro[5.5]undecano, 6-azaspiro[3.4]octano, 1,7-diazaspiro[5.5]undecano, l,3,8-triazaspiro[4.5]decano, l-tia-4,8- 0 "substituinte" no "anel heterociclico contendo azoto que pode possuir um substituinte(s)" inclui, diferentes dos exemplificados para o anterior T, (a) grupo hidrocarboneto alifático substituído com 1 a 5 substituinte(s) seleccionados a partir dos exemplificados em (5) a (26), (29) a (32) e (37) 51 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ a (53) do anterior T (hidrocarboneto alifático é como definido anteriormente), (b) grupo cíclico substituído com 1 a 5 substituinte(s) seleccionados a partir dos exemplificados em (5) a (26), (29) a (32) e (37) a (53) do anterior T (grupo cíclico é como definido anteriormente), (c) grupo hidrocarboneto alifático substituído com "grupo cíclico substituído com 1 a 5 substituinte(s) seleccionados a partir dos exemplificados em (5) a (26), (29) a (32) e (37) a (53) do anterior T" (hidrocarboneto alifático é como definido anteriormente). Estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível opcional em número substituível opcional. 0 número de substituintes é preferivelmente de 1 a 8, e mais preferivelmente de 1 a 5.
No presente fascículo, o "anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte(s)" representado pelo anel A1A e anel A2a tem o mesmo significado que no "anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte (s)" definido nos anteriores anel A1 e anel A2.
No presente fascículo, exemplos do "substituinte" de "um anel imidazole que pode possuir um substituinte(s), um anel benzimidazole que pode possuir um substituinte(s), ou um anel piridina que pode possuir um substituinte(s)" representado pelo anel A1B e anel A2B têm o mesmo significado que o "substituinte" do "anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte(s)" definido no anterior anel A1 e anel A2.
No presente fascículo, "espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 4 átomo (s)" representado por B1 e B2 significa o espaço em que 1 a 4 átomo(s) da cadeia principal estão dispostos numa linha. "Número de átomos da cadeia principal" é contado de modo a que o número de átomos da cadeia principal seja minimizado. Por exemplo, é contado de modo que o número de átomos de 1,2-ciclopentileno é 2 e o número de átomos de 1,3-ciclopentileno é 3. Exemplos do "espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 4 átomo(s)" incluem um grupo divalente composto por 1 a 4 grupo (s) seleccionados opcionalmente a partir de -0-, -S-, -C0-, -S0-, -SO2-, átomo de azoto divalente que pode possuir um substituinte, grupo hidrocarboneto alifático divalente 52 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ possuindo 1 a 4 átomo (s) de carbono que pode possuir um substituinte(s), e grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte (s) , em que 1 a 4 átomo(s) da cadeia principal estão dispostos numa linha. 0 "átomo de azoto divalente que pode possuir um substituinte" representa, para além de -NH-, aqueles em que o átomo de hidrogénio no grupo "-NH-" é opcionalmente substituído com (1) grupo hidrocarboneto alifático, (2) grupo cíclico, (3) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico, (4) grupo hidroxilo, (5) -O-grupo hidrocarboneto alifático, (6)-O-grupo cíclico, (7) -O-grupo hidrocarboneto alifático cíclico, (8) -S02~grupo hidrocarboneto alifático, (9) -S02-grupo cíclico, (10) -S02-grupo hidrocarboneto alifático cíclico, (11) -CO-hidrocarboneto alifático, (12) -CO-grupo cíclico, (13) -CO-grupo hidrocarboneto alifático cíclico, (14) grupo carboxilo, (15) -COO-hidrocarboneto alifático, (16)-COO-grupo cíclico, ou (17) -COO-grupo hidrocarboneto alifático cíclico, entre os substituintes exemplificados tal como para o anteriormente descrito T.
Além disso, o "substituinte" no "átomo de azoto divalente que pode possuir um substituinte" representa aqueles em que o átomo de hidrogénio no grupo "-NH-" é opcionalmente substituído com (a) grupo hidrocarboneto alifático substituído com 1 a 5 substituinte(s) seleccionados a partir dos exemplificados em (5) a (53) do anterior T, (b) grupo cíclico substituído com 1 a 5 substituinte(s) seleccionados a partir dos exemplificados em (5) a (53) do anterior T, (c) grupo cíclico substituído com "grupo hidrocarboneto alifático substituído com 1 a 5 substituinte(s) seleccionados a partir dos exemplificados em (5) a (53) do anterior T, ou (d) grupo hidrocarboneto alifático substituído com um "grupo cíclico substituído com 1 a 5 substituinte(s) seleccionados a partir dos exemplificados em (5) a (53) do anterior T". O "grupo hidrocarboneto alifático", o "grupo cíclico" e o "-hidrocarboneto alifático-" são como definidos anteriormente.
Exemplos do "grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo 1 a 4 átomo(s) de carbono" no "grupo hidrocarboneto 53 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ alifático divalente possuindo 1 a 4 átomo(s) de carbono que pode possuir um substituinte(s)" incluem grupo alquileno Cl-4 (por exemplo, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, etc.), grupo alcenileno C2-4 (por exemplo, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, - (CH2) 2-CH=CH-, -CH=CH-(CH2) 2-, -CH2-CH=CH-CH2-, etc.), e grupo alcinileno C2-4 (por exemplo, -C^C-, -CH2-C^C-, -C=C-CH2-, - (CH2) 2-C=C-, -C=C- (CH2) 2-, -CH2-C=C-CH2-, etc.). Exemplos do "substituinte" no "grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo 1 a 4 átomo(s) de carbono que pode possuir um substituinte(s)" incluem os exemplificados como para o anteriormente descrito T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes é de 1 a 5, e preferivelmente de 1 a 2.
Exemplos do "grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros" no "grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)" incluem um grupo divalente que pode ser obtido pela eliminação de dois átomos de hidrogénio opcionais do "grupo cíclico monocíclico C3-8". Os dois átomos de hidrogénio podem ser aqueles que se ligam aos mesmo átomo de carbono ou que se ligam a diferentes átomos de carbono, sendo o último caso preferível. Exemplos do "grupo cíclico monocíclico C3-8" aqui incluem "anel carbociclico monocíclico C3-8" e "anel heterocíclico monocíclico de 3 a 8 membros". 0 "anel carbociclico monocíclico C3-8" inclui anel carbociclico monocíclico insaturado C3-8, e outros parcial ou completamente saturados. Exemplos do "anel carbociclico monocíclico insaturado C3-8, e outros parcial ou completamente saturados" incluem anéis ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno, ciclo-heptadieno, ciclooctadieno e benzeno. Entre estes, o "anel carbociclico monocíclico aromático C3-8" inclui, por exemplo, o anel benzeno.
Exemplos do "anel heterocíclico monocíclico de 3 a 8 membros" incluem "anel heterocíclico monocíclico de 3 a 8 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo(s) de azoto, 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre". 0 "anel heterocíclico monocíclico de 3 a 8 membros possuindo, 54 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre" aqui inclui um anel heterocíclico monociclico insaturado de 3 a 8 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre, e outros parcial ou completamente saturados. Exemplos do "anel heterocíclico monociclico insaturado de 3 a 8 membros tiadiazina, pirrolina, triazolina, pirazolina, hidropiridina, hidropirazina, possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre, e outros parcial ou completamente saturados" incluem anéis pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, furazano, oxadiazole, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazole, tiazina, tiazepina, tiadiazepina, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolisina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, di-hidropiridina, tetra- di-hidropirazina, tetra- di-hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, per-hidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, per-hidropiridazina, di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, per-hidroazepina, di-hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina, per-hidrodiazepina, oxirano, oxetano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, di-hidrooxepina, tetra-hidrooxepina, per- hidrooxepina, hidrotiofeno, hidrotiepina, hidrooxazole, hidroisoxazole, hidrotiazole, hidroisotiazole, hidrofurazano, tetra-hidrooxadiazole tetra-hidrooxazina, di- di- di- di- di- (tiazolidina), (isotiazolidina), di-hidrooxadiazole, (oxadiazolidina) , di-hidrooxazina, di-hidrooxadiazina, tetra- tiirano, tietano, di-hidrotiofeno, tetra-di-hidrotiopirano, tetra-hidrotiopirano, di-tetra-hidrotiepina, per-hidrotiepina, tetra-hidrooxazole (oxazolidina), tetra-hidroisoxazole (isoxazolidina), tetra-hidrotiazole tetra-hidroisotiazole tetra-hidrofurazano, hidrooxadiazina, di-hidrooxazepina, tetra-hidrooxazepina, per-hidrooxazepina, di-hidrooxadiazepina, tetra-hidrooxadiazepina, per-hidrooxadiazepina, di-hidrotiadiazole, tetra-hidrotiadiazole (tiadiazolidina), di-hidrotiazina, tetra-hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra- 55 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 55 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ di-hidrotiazepina, tetra-t di-hidrotiadiazepina per-hidrotiadiazepina, hidrotiadiazina, per-hidrotiazepina hidrotiadiazepina, tetra-hidrotiazepina tetra-morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano e similares. Entre estes, exemplos do "anel heterocíclico monociclico aromático de 3 a 8 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre" incluem anéis pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, furazano, oxadiazole, tiadiazole e similares.
Exemplos do "grupo cíclico monociclico de 3 a 8 membros" no "grupo cíclico monociclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)" incluem, por exemplo, ciclo-hexileno, fenileno, pirrolidina-diilo, piperidina-diilo. Exemplos do "substituinte" no "grupo cíclico monociclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)" incluem, por exemplo, os exemplificados como no anterior T. Estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível opcional em número substituível opcional. 0 número de substituintes é preferivelmente de 1 a 8, e mais preferivelmente de 1 a 5.
No presente fascículo, "espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 10 átomo(s)" representado por E significa o espaço em que 1 a 10 átomo (s) da cadeia principal estão dispostos numa linha. "Número de átomos da cadeia principal" é contado de modo a que o número de átomos da cadeia principal é minimizado. Por exemplo, é contado que o número de átomos de
é 4, o número de átomos de 56 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ é 6 e ο número de átomos de N'
N— \ é 6 .
Exemplos do "espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 10 átomo(s)" incluem um grupo divalente composto por 1 a 10 grupo(s) seleccionados opcionalmente a partir de -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO2-, átomo de azoto divalente que pode possuir um substituinte, grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo 1 a 10 átomo (s) de carbono que pode possuir um substituinte(s), e grupo ciclico monociclico divalente de 3 a 15 membros que pode possuir um substituinte(s), em que 1 a 10 átomo(s) da cadeia principal estão dispostos numa linha. O "átomo de azoto divalente que pode possuir um substituinte" é como definido anteriormente. Exemplos do "grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo 1 a 10 átomo(s) de carbono" no "grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo 1 a 10 átomo (s) de carbono que pode possuir um substituinte(s)" incluem grupo alquileno Cl-10 (grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno e seus isómeros), grupo alcenileno C2-10 (grupos etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno, decenileno, e seus isómeros), e grupo alcinileno C2-10 (grupo etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, heptinileno, octinileno, noninileno, decinileno e seus isómeros). Exemplos do "substituinte" no "grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo 1 a 10 átomo(s) de carbono que pode possuir um substituinte(s)" incluem os exemplificados como para T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes é de 1 a 5, e preferivelmente de 1 a 2. O "grupo cíclico divalente de 3 a 15 membros" no "grupo cíclico divalente de 3 a 15 membros que pode possuir um 57 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ substituinte(s)" inclui, por exemplo, um grupo divalente que pode ser obtido por eliminação de dois átomos de hidrogénio opcionais do "grupo cíclico divalente de 3 a 15 membros". 0 "grupo cíclico divalente de 3 a 15 membros" aqui inclui, por exemplo, um anel carbocíclico monocíclico ou condensado C3-15 definido anteriormente, um anel C4-15 ligado em ponte, ou um anel carbocíclico C7-15 espiro-ligado, um anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo (s) de enxofre, um anel heterociclico de 4 a 15 membros ligado em ponte possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo (s) de enxofre, e um anel heterociclico de 7 a 15 membros espiro-ligado possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre. Exemplos do "substituinte" no "grupo cíclico divalente de 3 a 15 membros que pode possuir um substituinte (s)" incluem os exemplificados como para T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes pode ser de 1 a 5, e preferivelmente de 1 a 2.
No presente fascículo, o "grupo monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)" representado por E tem o mesmo significado como o "grupo monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte (s)" definidos em B1 e B2.
No presente fascículo, o "anel cíclico condensado divalente de 9 a 10 membros que pode possuir um substituinte(s)" no "grupo cíclico condensado divalente de 9 a 10 membros" representado por E inclui, por exemplo, o grupo divalente que pode ser obtido por eliminação de dois átomos de hidrogénio opcionais do "anel cíclico condensado de 9 a 10 membros". O "grupo cíclico condensado de 9 a 10 membros" aqui inclui a "anel carbocíclico condensado de 9 a 10 membros" e um "anel heterociclico condensado de 9 a 10 membros". O "anel carbocíclico condensado de 9 a 10 membros" inclui um anel carbocíclico condensado insaturado de 9 a 10 membros, e outros parcial ou completamente saturados. Exemplos do "anel carbocíclico condensado insaturado de 9 a 10 membros, e outros parcial ou completamente saturados" incluem, por 58 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ exemplo, anéis azuleno, naftaleno, per-hidroazuleno, indeno, per-hidroindeno, indano, di-hidronaftaleno, tetra-hidro-naftaleno e per-hidronaftaleno. 0 "anel heterocíclico condensado de 9 a 10 membros" inclui um anel heterocíclico condensado insaturado de 9 a 10 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo(s) de enxofre, e outros parcial ou completamente saturados. Exemplos do "anel heterocíclico condensado insaturado de 9 a 10 membros possuindo, como heteroátomo, 1 a 4 átomo (s) de azoto, 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e/ou 1 a 2 átomo (s) de enxofre, e outros parcial ou completamente saturados" incluem, por exemplo, anéis indole, isoindole, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazole, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazole, benzotiazole, benzimidazole, cromeno, benzofurazano, benzotiadiazole, benzotriazole, indolina, isoindolina, di-hidrobenzofurano, per-hidrobenzofurano, di-hidroisobenzofurano, per-hidroisobenzofurano, di-hidrobenzotiofeno, per-hidrobenzotiofeno, di-hidroisobenzotiofeno, per-hidroisobenzotiofeno, di-hidroindazole, per-hidroindazole, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, per-hidroquinolina, di-hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, per-hidroisoquinolina, di-hidroftalazina, tetra-hidroftalazina, per-hidroftalazina, di-hidronaf tiridina, tetra-hidronaftiridina, per-hidronaf tiridina, di-hidroquinoxalina, tetra-hidroquinoxalina, per-hidroquinoxalina, di-hidroquinazolina, tetra-hidroquinazolina, per-hidroquinazolina, di-hidrocinolina, tetra-hidrocinolina, per-hidrocinolina, benzoxatiano, di-hidrobenzoxazina, di-hidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, di-hidrobenzoxazole, per-hidrobenzoxazole, di-hidrobenzotiazole, per-hidrobenzotiazole, di-hidrobenzimidazole e per-hidrobenzimidazole.
Exemplos do "substituinte" no "anel heterocíclico condensado divalente de 9 a 10 membros que pode possuir um substituinte(s)" representado por E incluem os exemplificados como para T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes pode ser de 1 a 5, e preferivelmente de 1 a 2. 59 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
No presente fascículo, ο "grupo cíclico condensado divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)" representado pelo anel E1 tem o mesmo significado que o "grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)" em B1 e B2. 0 "grupo cíclico condensado divalente de 9 a 10 membros que pode possuir um substituinte(s)" representado pelo anel E1 tem o mesmo significado que o "grupo cíclico condensado divalente de 9 a 10 membros que pode possuir um substituinte(s)" em E.
No presente fascículo, o "grupo hidrocarboneto alifático" no "anel pirrolidina que pode ser substituído por um grupo hidrocarboneto alifático ou anel piperidina que pode ser substituído por um grupo hidrocarboneto alifático" representado pelo anel E4 tem o mesmo significado que no anterior "grupo hidrocarboneto alifático".
No presente fascículo, o "espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 4 átomo (s)" representado por L tem o mesmo significado que o "espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 4 átomo(s)" definido em B1 e B2.
No presente fascículo, o "grupo possuindo um grupo básico" no "grupo hidrocarboneto alifático que é substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)", o "grupo cíclico monocíclico ou condensado que é substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)", o "grupo cíclico espiro-ligado que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)", e o "grupo cíclico ligado em ponte que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" representado por J tem o mesmo significado que o anterior "grupo possuindo um grupo básico" definido em A1 e A2. O "grupo hidrocarboneto alifático" no "grupo hidrocarboneto alifático que é substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" aqui tem o mesmo significado que o "grupo hidrocarboneto alifático". O "grupo cíclico monocíclico ou condensado" no "grupo cíclico monocíclico ou 60 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ condensado que é substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" tem o mesmo significado que o "grupo cíclico monocíclico ou condensado" no anterior "grupo cíclico". 0 "grupo cíclico espiro-ligado" no "grupo cíclico espiro-ligado que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" tem o mesmo significado que o "grupo cíclico espiro-ligado" no anterior "grupo cíclico". O "grupo cíclico ligado em ponte" do "grupo cíclico ligado em ponte que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" tem o mesmo significado que o "grupo cíclico ligado em ponte" no "grupo cíclico". 0 "substituinte" aqui não está especificamente limitado. Os seus exemplos incluem (1) um grupo hidrocarboneto alifático que pode possuir um substituinte(s), (2) um grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s), (3) um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo cíclico que pode possuir um substituinte (s) e (4) substituinte exemplificado como o anterior T diferente dos anteriores. 0 "grupo hidrocarboneto alifático" e o "grupo cíclico" no "grupo hidrocarboneto alifático que pode possuir um substituinte (s)", o "grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s)" e o "grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s)" têm o mesmo significado tal como anteriormente descrito. O "substituinte" nos anteriores (1) a (3) inclui os exemplificados como para T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes pode ser de 1 a 5.
No presente fascículo, o anel J1 e o anel J2 representam um anel que forma um grupo cíclico espiro-ligado.
No presente fascículo, o "anel carbocíclico C3-10 monocíclico ou bicíclico" representado pelo anel J1 inclui um anel carbocíclico C3-10 monocíclico ou bicíclico insaturado, e outros parcial ou completamente saturados. Os seus exemplos incluem, por exemplo, benzeno, azuleno, naftaleno, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno, ciclo-heptadieno, ciclooctadieno, pentaleno, per-hidro- 61 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ pentaleno, per-hidroazuleno, indeno, per-hidroindeno, indano, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, per-hidronaftaleno, heptaleno, per-hidro-heptaleno e similares.
No presente fascículo, o "anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros composto por um átomo (s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" representado pelo anel J1 inclui um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico insaturado de 3 a 10 membros composto por um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, e outros parcial ou completamente saturados. Os seus exemplos incluem, por exemplo, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, cromeno, benzoxepina, benzotiepina, oxirano, oxetano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, di-hidrooxepina, tetra-hidrooxepina, per-hidrooxepina, tiirano, tietano, di-hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, di-hidro-tiopirano, tetra-hidrotiopirano, di-hidrotiepina, tetra-hidrotiepina, per-hidrotiepina, oxatiano, di-hidro-benzofurano, per-hidrobenzofurano, di-hidroisobenzofurano, per-hidroisobenzofurano, di-hidrobenzotiofeno, per-hidro-benzotiofeno, di-hidroisobenzotiofeno, per-hidro-isobenzotiofeno, benzoxatiano, benzodioxepano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano e similares.
No presente fascículo, o "anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e pode também possuir um átomo(s) de oxigénio ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" representado pelo anel J1 inclui um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico insaturado de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, e outros parcial ou completamente saturados. Os seus exemplos incluem, por exemplo, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, piperidina, di-hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di- 62 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, per-hidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, per-hidro- piridazina, di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, per-hidro-azepina, di-hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina, per-hidro-diazepina, di-hidrooxazole, tetra-hidrooxazole (oxazolidina), di-hidroisoxazole, tetra-hidroisoxazole (isoxazolidina) , di-hidrotiazole, tetra-hidrotiazole (tiazolidina), di-hidroisotiazole, tetra-hidroisotiazole (isotiazolidina), di-hidrofurazano, tetra-hidrofurazano, di-hidrooxadiazole, tetra-hidrooxadiazole (oxadiazolidina), di-hidrooxazina, tetra-hidrooxazina, di-hidrooxadiazina, tetra-hidro- oxadiazina, di-hidrooxazepina, tetra-hidrooxazepina, per-hidrooxazepina, di-hidrooxadiazepina, tetra-hidro- oxadiazepina, per-hidrooxadiazepina, di-hidrotiadiazole, tetra-hidrotiadiazole (tiadiazolidina), di-hidrotiazina, tetra-hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidro- tiadiazina, di-hidrotiazepina, tetra-hidrotiazepina, per-hidrotiazepina, di-hidrotiadiazepina, tetra-hidro- tiadiazepina, per-hidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, di-hidroindazole, per-hidroindazole, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, per-hidroquinolina, di-hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, per-hidro-isoquinolina, di-hidroftalazina, tetra-hidroftalazina, per-hidroftalazina, di-hidronaftiridina, tetra-hidronaftiridina, per-hidronaftiridina, di-hidroquinoxalina, tetra-hidro- quinoxalina, per-hidroquinoxalina, di-hidroquinazolina, tetra-hidroquinazolina, per-hidroquinazolina, di-hidro-cinolina, tetra-hidrocinolina, per-hidrocinolina, di-hidrobenzoxazina, di-hidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, di-hidrobenzoxazole, per-hidrobenzoxazole, di-hidro- benzotiazole, per-hidrobenzotiazole, di-hidrobenzimidazole, per-hidrobenzimidazole, di-hidrobenzazepina, tetra-hidro-benzazepina, di-hidrobenzodiazepina, tetra-hidro- isotiazole, oxazepina, tiazepina, indazole, ftalazina, benzodiazepina, benzodioxepano, di-hidrobenzoxazepina, tetra-hidrobenzoxazepina, pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, oxazole, isoxazole, tiazole, furazano, oxadiazole, oxazina, oxadiazina, oxadiazepina, tiadiazole, tiazina, tiadiazina, tiadiazepina, índole, isoindole, indolizina, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, 63 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ benzoxazole, benzotiazole, benzimidazole, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazole, benzotriazole e similares. 0 "anel carbocíclico monociclico ou biciclico C3-10", o "anel heterocíclico monociclico ou biciclico de 3 a 10 membros composto por um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado", ou o "anel heterociclico monociclico ou biciclico de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e pode também possuir um átomo(s) de oxigénio ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" no "anel carbocíclico monociclico ou biciclico C3-10, o qual é substituído com um grupo possuindo um grupo básico", "anel heterocíclico monociclico ou biciclico de 3 a 10 membros composto por um átomo (s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, o qual é substituído com um grupo possuindo um grupo básico", ou o "anel heterocíclico monociclico ou biciclico de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, e que também pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico" representado pelo anel J2 é como definido anteriormente. O "grupo possuindo um grupo básico" tem aqui o mesmo significado que o "grupo possuindo um grupo básico" definido em A1 e A2.
No presente fascículo, o "anel carbocíclico ligado em ponte" no "anel carbocíclico ligado em ponte substituído com um grupo possuindo um grupo básico" representado pelo anel J tem o mesmo significado do anteriormente descrito "anel carbocíclico ligado em ponte" no "grupo cíclico".
No presente fascículo, exemplos do "anel heterocíclico ligado em ponte composto por um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" do "anel heterocíclico ligado em ponte composto por um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, o qual é substituído com um grupo possuindo um grupo básico" representado pelo anel J3 incluem, por exemplo, oxabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[3.2.1]octano e similares. 64 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
No presente fascículo, exemplos do "anel heterocíclico ligado em ponte que possui pelo menos um átomo de azoto e pode possuir também um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" do "anel heterocíclico ligado em ponte que possui pelo menos um átomo de azoto e pode possuir também um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico" representado pelo anel J3 incluem, por exemplo, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 - az at ri ciclo [3.3.1.13,7] decano, 3 - az abi ciclo [3.3.1] nonano, 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano e similares. 0 "grupo possuindo um grupo básico" no anel J3 tem o mesmo significado que no "grupo possuindo um grupo básico" nos anteriormente descritos A1 e A2.
No presente fascículo, o "anel carbocíclico monocíclico ou condensado C3-15" no "anel carbocíclico monocíclico ou condensado C3-15 substituído com um grupo possuindo um grupo básico" representado pelo anel J4 tem o mesmo significado que no "anel carbocíclico monocíclico ou condensado C3-15 insaturado, e outros parcial ou completamente saturados" no "grupo cíclico".
No presente fascículo, o "anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros" do "anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros composto por um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, que é substituído com um grupo possuindo um grupo básico" representado pelo anel J4 inclui um anel heterocíclico monocíclico ou condensado insaturado de 3 a 15 membros composto por um átomo (s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, e outros parcial ou completamente saturados. Os seus exemplos incluem, por exemplo, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, cromeno, benzoxepina, benzotiepina, 65 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenoxatiina, tiantreno, oxirano, oxetano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, di-hidro-oxepina, tetra-hidrooxepina, per-hidrooxepina, tiirano, tietano, di-hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, di-hidro-tiopirano, tetra-hidrotiopirano, di-hidrotiepina, tetra-hidrotiepina, per-hidrotiepina, oxatiano, di-hidro-benzofurano, per-hidrobenzofurano, di-hidroisobenzofurano, per-hidroisobenzofurano, di-hidrobenzotiofeno, per-hidro-benzotiofeno, di-hidroisobenzotiofeno, per-hidro-isobenzotiofeno, benzoxatiano, benzodioxepano, di-hidro-dibenzofurano, di-hidrodibenzotiofeno, tetra-hidro-dibenzofurano, tetra-hidrodibenzotiofeno, per-hidro-dibenzofurano, per-hidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano e similares.
No presente fascículo, o "anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" do "anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico" representado pelo anel J4 inclui um anel heterocíclico monocíclico ou condensado insaturado de 3 a 15 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, e outros parcial ou completamente saturados. Os seus exemplos incluem, por exemplo, pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, furazano, oxadiazole, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazole, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, índole, isoindole, indolizina, indazole, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazole, benzotiazole, benzimidazole, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoxazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazole, 66 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ benzotriazole, carbazole, β-carbolina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, fenantridina, fenantrolina, perimidina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, piperidina, di-hidro-pirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di-hidro-pirimidina, tetra-hidropirimidina, per-hidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, per-hidro-piridazina, di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, per-hidro-azepina, di-hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina, per-hidro-diazepina, di-hidrooxazole, tetra-hidrooxazole (oxazolidina), di-hidroisoxazole, tetra-hidroisoxazole (isoxazolidina), di-hidrotiazole, tetra-hidrotiazole (tiazolidina), di-hidro-isotiazole, tetra-hidroisotiazole (isotiazolidina), di-hidro-furazano, tetra-hidrofurazano, di-hidrooxadiazole, tetra-hidrooxadiazole (oxadiazolidina), di-hidrooxazina, tetra-hidrooxazina, di-hidrooxadiazina, tetra-hidro-oxadiazina, di-hidrooxazepina, tetra-hidrooxazepina, per-hidrooxazepina, di-hidrooxadiazepina, tetra-hidro-oxadiazepina, per-hidrooxadiazepina, di-hidrotiadiazole, tetra-hidrotiadiazole (tiadiazolidina), di-hidrotiazina, tetra-hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidro-tiadiazina, di-hidrotiazepina, tetra-hidrotiazepina, per-hidrotiazepina, di-hidrotiadiazepina, tetra-hidro-tiadiazepina, per-hidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, di-hidroindazole, per-hidroindazole, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, per-hidroquinolina, di-hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, per-hidro-isoquinolina, di-hidroftalazina, tetra-hidroftalazina, per-hidroftalazina, di-hidronaftiridina, tetra-hidro-naftiridina, per-hidronaftiridina, di-hidroquinoxalina, tetra-hidroquinoxalina, per-hidroquinoxalina, di-hidro-quinazolina, tetra-hidroquinazolina, per-hidroquinazolina, di-hidrocinolina, tetra-hidrocinolina, per-hidrocinolina, di-hidrobenzoxazina, di-hidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, di-hidrobenzoxazole, per-hidrobenzoxazole, di-hidro-benzotiazole, per-hidrobenzotiazole, di-hidrobenzimidazole, per-hidrobenzimidazole, di-hidrobenzazepina, tetra-hidro-benzazepina, di-hidrobenzodiazepina, tetra-hidro-benzodiazepina, di-hidrobenzoxazepina, tetra-hidro-benzoxazepina, di-hidrocarbazole, tetra-hidrocarbazole, 67 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ per-hidrocarbazole, di-hidroacridina, tetra-hidroacridina, per-hidroacridina, hexa-hidro-lH-pirrolidina, octa-hidro-ciclopenta[c]pirrole, octa-hidrociclopenta[b]pirrole, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrole, octa-hidropirrolo[3,4-c]-pirrole, hexa-hidro-2H-furo[3,2-b]pirrole, hexa-hidro-2H-tieno[3,2-b]pirrole, deca-hidroquinolina, deca-hidro-2,6-naftilidina, octa-hidro-2H-quinolidina, octa-hidro-lH-pirido[1,2-c]pirimidina, octa-hidro-2H-l,4-benzooxazina, deca-hidro-1,5-naftilidina, octa-hidro-lH-pirrolo[3,4-b]-piridina, octa-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina e similares. 0 "qrupo possuindo um grupo básico" no anel J4 tem o mesmo significado que no "grupo possuindo um grupo básico" nos anteriormente descritos A1 e A2.
No presente fascículo,
LA
representa — |_A1 -
RA (no grupo, LA1 representa -(um grupo hidrocarboneto alifático possuindo 1 a 3 átomo (s) de carbono que pode possuir um substituinte(s))-(um átomo de azoto que pode possuir um substituinte (s) )-, o anel Jla e o anel J2a cada representa independentemente (i) um anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico C3-10, ou (ii) um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros composto por um átomo (s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, RA representa um grupo possuindo um grupo básico, o anel Jla e o anel J2a podem possuir, para além de Ra, 1 a 8 substituinte (s) na posição substituível, e quando dois ou mais substituintes estão presentes, os substituintes plurais podem ser iguais ou diferentes, em que um átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s)) em LA1 está ligado ao anel Jla, 68 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ LA2
RA (no grupo, LA2 é como definido anteriormente, o anel Jlb representa um anel heterociclico monociclico ou biciclico de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, o anel Jlb pode possuir 1 a 8 substituinte(s) na posição substituível, e quando dois ou mais substituintes estão presentes, os substituintes plurais podem ser iguais ou diferentes, e os outros símbolos são como definidos anteriormente), -|_A1
(no grupo, o anel J2b representa um anel heterociclico monociclico ou biciclico de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, e que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, o anel J2b pode possuir 1 a 8 subst ituinte (s) na posição substituível, e quando dois ou mais substituintes estão presentes, os substituintes plurais podem ser iguais ou diferentes, e os outros símbolos são como definidos anteriormente), ou -|_A2
(no grupo, todos os símbolos são como definidos anteriormente). -|_A1
inclui, por exemplo 69 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
(no grupo, todos os símbolos sao como definidos anteriormente),
inclui, por exemplo, ou
(no grupo, anteriormente, átomo de azoto todos os símbolos sao como definidos desde que L possa ser um substituinte de um de —NH—),
70 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ OU
(no grupo, todos os símbolos são desde que um átomo de azoto substituinte), e como definidos anteriormente, de -NH- possa possuir um _A2
inclui, por exemplo,
71 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
(no grupo, todos os símbolos são como definidos anteriormente, desde que LA2 possa ser um substituinte de um átomo de azoto de -NH-, e um átomo de azoto de -NH- possa possuir um substituinte).
No presente fascículo, "-(átomo de azoto que pode possuir um substituinte)-" no "-(grupo hidrocarboneto alifático possuindo 1 a 3 átomo (s) de carbono que pode possuir um substituinte(s))-(átomo de azoto que pode possuir um substituinte)-" representado por LA e LA1 tem o mesmo significado que no "átomo de azoto divalente que pode possuir um substituinte". Exemplos do "grupo hidrocarboneto alifático possuindo 1 a 3 átomo(s) de carbono" no "grupo hidrocarboneto alifático possuindo 1 a 3 átomo(s) de carbono que pode possuir um substituinte(s)" incluem grupo alquileno Cl a 3 (por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, etc.), grupo alcenileno C2-3 (por exemplo, etenileno, propenileno, etc.), e grupo alcinileno C2-3 (por exemplo, etinileno, propinileno, etc.). Exemplos do "substituinte" no "grupo hidrocarboneto alifático possuindo 1 a 3 átomo(s) de carbono que pode possuir um substituinte(s)" incluem os exemplificados como para T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes é de 1 a 3.
No presente fascículo, o "grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo 1 a 4 átomo(s) de carbono que pode possuir um substituinte(s)" representado por LA e LA2 é como definido anteriormente.
No presente fascículo, o " (i) anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico C3-10 ou (ii) anel heterocíclico 72 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros composto por um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" representado pelo anel Jla e anel J2a tem o mesmo significado que no "(i) anel carbociclico monocíclico ou bicíclico C3-10 ou (ii) 3 a 10 membros anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico composto por um átomo (s) de carbono, a átomo (s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" in anel J .
No presente fascículo, o "anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto, e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" representado pelo anel Jlb tem o mesmo significado que no "anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" no anel J1.
No presente fascículo, "anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" representado pelo anel J2b tem o mesmo significado que no "anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, e que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico" no anel J2.
No presente fascículo, o "grupo possuindo um grupo básico" de RA tem o mesmo significado que no "grupo possuindo 1 2 um grupo básico" em A e A .
No presente fascículo, o "grupo cíclico espiro-ligado que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" e o "grupo cíclico ligado em ponte que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" de J5 tem o mesmo significado que o "grupo espirocíclico que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" e 73 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ ο "grupo cíclico ligado em ponte que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" no anteriormente descrito J.
No presente fascículo, o "substituinte" em "pode possuir 1 a 8 substituinte(s) na posição substituível" do anel J1, anel J2, anel J3, anel J4, anel Jla, anel Jlb, anel J2a e anel J2b não é especificamente limitado. Os seus exemplos incluem os exemplificados como para T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes é preferivelmente de 1 a 8, e mais preferivelmente de 1 a 5. Quando o anel J2, anel J3, anel J4 e anel J2b são substituídos com um grupo possuindo um grupo básico, estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes é, para além de um grupo possuindo um grupo básico, preferivelmente de 1 a 8, e mais preferivelmente de 1 a 4.
No presente fascículo, o "átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s)" representado por G representa, para além de -CH2-, aqueles em que dois átomos de hidrogénio no grupo "-CH2-" são, cada independentemente, opcionalmente substituídos com um grupo hidrocarboneto alifático, um grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico, um grupo hidroxilo, um -O-grupo hidrocarboneto alifático, um grupo mercapto, um -S-grupo hidrocarboneto alifático, um -S(0)-grupo hidrocarboneto alifático cíclico, um -S02-grupo hidrocarboneto alifático, um -CO-grupo hidrocarboneto alifático, um grupo carboxilo, um -COO-grupo hidrocarboneto alifático, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogéneo, um grupo metilo que é substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogéneo, ou um grupo metoxi que é substituído com 1 a 3 átomo(s) de halogéneo. Estes substituintes aqui exemplificados têm o mesmo significado que os substituintes exemplificados no anteriormente descrito T.
No presente fascículo, o "átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s)" representado por G representa, para além de -NH-, aqueles em que um átomo de hidrogénio no grupo "-NH—" é opcionalmente substituído com um grupo hidrocarboneto alifático, um grupo hidrocarboneto alifático substituído com um grupo cíclico, um -O-grupo hidrocarboneto 74 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ alifático, um -S02-grupo hidrocarboneto alifático, um -CO-grupo hidrocarboneto alifático, um -COO-grupo hidrocarboneto alifático, um grupo nitro, ou um grupo metilo que é substituído com 1 a 3 átomo (s) de halogéneo. Estes substituintes aqui exemplificados têm o mesmo significado que os substituintes exemplificados no anteriormente descrito T.
No presente fascículo, "(átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s))" de "-(átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s))-(átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s))representado por G tem o mesmo significado que o "átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s)". 0 "(átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s)) " de "-(átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s))-(átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s))tem o mesmo significado que o "átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s)".
No presente fascículo, o "átomo de enxofre opcionalmente oxidado" significa -S-, -S0- e -SO2-.
No presente fascículo, "substituinte" representado por R1 não está especificamente limitado. Os seus exemplos incluem (1) um grupo hidrocarboneto alifático que pode possuir um substituinte(s), (2) um grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s), (3) um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s), e (4) um substituinte exemplificado como o anterior T diferente dos anteriores (1) a (3). 0 "grupo hidrocarboneto alifático" e o "grupo cíclico" no "grupo hidrocarboneto alifático que pode possuir um substituinte (s)", o "grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s)" e o "grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo cíclico que pode possuir um substituinte (s)" têm o mesmo significado como descrito anteriormente. 0 "substituinte" em (1) a (3) inclui os exemplificados como para T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes pode ser de 1 a 5.
No presente fascículo, o "anel carbocíclico monocíclico C4-7" representado por R1 inclui anéis ciclobutano, 75 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, benzeno e similares.
No presente fascículo, o "grupo alquilo Cl-8" representado por R1 é como definido anteriormente.
No presente fascículo, o "átomo de halogéneo" e o "grupo hidrocarboneto alifático" representado por RE são como definidos anteriormente.
De acordo com o presente invento, J é um grupo cíclico espiro-ligado que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s), preferivelmente J é um anel heterocíclico espiro-ligado que possui pelo menos um átomo de azoto, e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico; ou J é um anel carbocíclico espiro-ligado que é substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s).
Exemplos dos anéis heterocíclicos espiro-ligados incluem:
76 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplos do anel carbocíclico espiro-ligado incluem:
No presente fascículo, o "anel heterocíclico espiro-ligado gue possui pelo menos um átomo de azoto, e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" no "anel heterocíclico espiro-ligado ou anel heterocíclico ligado em ponte gue possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico e também pode possuir um substituinte(s)" representado por J inclui anel heterocíclico espiro-ligado que possui pelo menos um átomo de azoto e pode também possuir um átomo(s) de 77 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado. Exemplos do "anel heterocíclico espiro-ligado que possui pelo menos um átomo de azoto e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" incluem, por exemplo, azaspiro[4.4]nonano, oxazaspiro[4.4]nonano oxazaspiro[4.5]decano, 2.7- diazaspiro[3.5]nonano, 2.7- diazaspiro[4.5]decano, 2.8- diazaspiro[5.5]undecano, 2,7-diazaspiro[4.4]nonano, piperidina], piperidina], quinolina], quinolina], 7-azaspiro[4 azaspiro[4.5]decano, azaspiro[5.5]undecano, 2,8-diazaspiro[4.5]decano, 2.9- diazaspiro[5.5]undecano, 3.9- diazaspiro[5.5]undecano, 1,2-di-hidrospiro[índole-3,4'- 2,3-di-hidro-lH-espiro[isoquinolina-4,4' -1',4'-di-hidro-2'H-espiro[piperidina-4,3'-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[piperidina-4,4' -8-azaspiro[4.5]decano, 8-azaspiro[4.5]decano, 5]decano, 3-azaspiro[5.5]undecano, 2-azaspiro[5.5]undecano, l-oxa-4,8-diazaspiro[5.5]undecano, l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, 3,4-di-hidrospiro[cromeno-2,4'-piperidina], 2-azaspiro[4.4]nonano, 7-azaspiro[3.5]nonano, 2,3-di-hidrospiro[indeno-1,4'- piperidina], 3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'- piperidina], 3,4-di-hidro-lH-espiro[naftaleno-2,4'- piperidina], 2-azaspiro[4.5]decano, 2-azaspiro[3.5]nonano, 1',2'-di-hidrospiro[ciclo-hexano-1,3'-índole], 2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclo-hexano-1,4'-isoquinolina], 1',4'-di-hidro-2'H-espiro[ciclo-hexano-1,3'-quinolina], 1.5- diazaspiro[3.4]octano, 1.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1.7- diazaspiro[4.4]nonano, 1.8- diazaspiro[4.5]decano, 2.6- diazaspiro[3.4]octano, 2.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1,8-diazaspiro[5.5]undecano, 6-azaspiro[3.4]octano, 1,7-diazaspiro[5.5]undecano, l,3,8-triazaspiro[4.5]decano, l-tia-4,8- 1.6- diazaspiro[3.4]octano, 1.7- diazaspiro[3.5]nonano, 1.5- diazaspiro[3.5]nonano, 1.6- diazaspiro[4.4]nonano, 1.7- diazaspiro[4.5]decano, 1,6-diazaspiro[4.5]decano, 1.9- diazaspiro[5.5]undecano, 6-azaspiro[3.5]nonano, 2-azaspiro[3.4]octano, 1.4.9- triazaspiro[5.5]undecano, l-tia-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, diazaspiro[5.5]undecano e similares.
No presente fascículo, o "anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros espiro-ligado em que um anel compreendendo o anel heterocíclico espiro-ligado é (i) um anel cíclico 78 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ monocíclico composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de carbono, e/ou (ii) um anel cíclico monocíclico composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono" representado por J inclui (1) anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros espiro-ligado gue consiste em dois (a) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de carbono, espiro-ligados, (2) anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros que consiste em (a) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de carbono, e (b) anel ciclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono, espiro-ligados, e (3) anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros espiro-ligado que consiste em dois (b) anel cíclico monocíclico composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono, espiro-ligados. "(1) anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros espiro-ligado em que um anel compreendendo o anel heterocíclico espiro-ligado é dois (a) anel cíclico monocíclico composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de carbono, espiro-ligados" significa que dois anéis seleccionados opcionalmente a partir de " (a) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de carbono" partilham um átomo de carbono. 0 átomo de carbono partilhado pode ser qualquer átomo de carbono desde que seja um átomo de carbono que constitui o anel cíclico monocíclico. "(2) anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros espiro-ligado que consiste em (a) anel ciclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de carbono, e (b) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono, espiro-ligados" significa que um anel seleccionado opcionalmente a partir de " (a) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de carbono" e um anel seleccionado opcionalmente a partir de " (b) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono" partilham um átomo de 79 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ carbono. 0 átomo de carbono partilhado pode ser qualquer átomo de carbono desde que seja um átomo de carbono que constitui o anel cíclico monocíclico. " (3) anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros espiro-ligado que consiste em dois (b) anel cíclico monocíclico composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono, espiro-ligados" significa que dois anéis seleccionados opcionalmente a partir de " (b) anel cíclico monocíclico composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono" partilham um átomo de carbono. 0 átomo de carbono partilhado pode ser qualquer átomo de carbono desde que seja um átomo de carbono que constitui o anel cíclico monocíclico.
Além disso, exemplos do "(a) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de carbono" incluem, por exemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, 1,4-diazepano, azocano, 1,4-diazocano, 1,5-diazocano, e similares; e exemplos do " (b) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono" incluem, por exemplo, 1,4-oxazepano, 1,4-oxazocano, 1,5-oxazocano, morfolina e similares.
Exemplos do anteriormente descrito "(1) anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros espiro-ligado que consiste em dois (a) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de carbono" espiro-ligados representados por J, incluem, por exemplo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonano, 2,8-diazaspiro[4.5]decano, 2.7- diazaspiro[4.5]decano, 2.8- diazaspiro[5.5]undecano, 3.9- diazaspiro[5.5]undecano, 1,3,8-triazaspiro[4.5]decano, e similares. 2,9-diazaspiro[5.5]undecano, 2,6-diazaspiro[3.5]nonano, 2, 7-diazaspiro[4.4]nonano, 1,4,9-triazaspiro[5.5]undecano
Exemplos do anteriormente descrito " (2) anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros espiro-ligado que consiste em (a) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto e átomos de 80 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ carbono, e (b) anel cíclico monocíclico de 4 a 8 membros composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono, espiro-ligados" representado por J, incluem l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, l-oxa-4,8-diazaspiro[5.5]undecano e similares.
Exemplos do anteriormente descrito " (3) anel heterocíclico bicíclico de 7 a 15 membros espiro-ligado que consiste em dois (b) anel cíclico monocíclicos composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono, espiro-ligados" representado por J, incluem 2,9-dioxa-5,12-diazaspiro[6.6]tridecano e similares.
No presente invento, grupo alquilo, grupo alcenilo, grupo alcinilo, grupo alquileno, grupo alcenileno, grupo alcinileno, grupo alquilideno e similares incluem os que são lineares e ramificados. Além disso, todos os isómeros (isómeros E-, Z-, cis- e trans-) na ligação dupla, anel e anel condensado, isómeros (isómeros R-, S-, configuração α,β, enantiómero e diastereoisómero) devido à presença de carbono assimétrico, substâncias opticamente activas com rotação óptica (compostos D-, L-, d- e I-), compostos polares (composto muito polar e composto pouco polar) gerados por separação cromatográfica, compostos em equilíbrio, isómeros rotacionais, misturas numa razão de mistura opcional e misturas racémicas estão incluídos no presente invento.
No presente invento, como é evidente para os peritos na especialidade, o símbolo representa que está ligado para o outro lado da página (nomeadamente, configuração α), o símbolo
representa que está ligado para este lado da página (nomeadamente, configuração β)/ ° símbolo 81 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
uma mistura da representa que é configuração β, e configuração α e da representa que está ligado para o outro lado da página (nomeadamente, configuração a) ou para este lado da página (nomeadamente, configuração β)/ com a condição da sua configuração absoluta não estar determinada.
Sais
Os sais do composto representado pela fórmula (I) incluem todos os sais não tóxicos e sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 sal farmaceuticamente aceitável é preferivelmente um sal solúvel em água que exibe menor toxicidade. Exemplos do sal adequado do composto representado pela fórmula (I) incluem sais de metal alcalino (potássio, sódio, lítio, etc.), sais de metal alcalino-terroso (cálcio, magnésio, etc.), sais de amónio (sal de tetrametilamónio, sal de tetrabutilamónio, etc.), sais de amina orgânica (trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.), sais de adição de ácido [sais de ácido inorgânico (cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato, nitrato, etc.), e sais de ácido orgânico (acetato, trifluoroacetato, lactato, tartarato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.)] e similares.
Além disso, os sais incluem sais de amónio quaternário. 0 sal de amónio quaternário é obtido por quaternização de um átomo de azoto do composto representado pela fórmula (I) com um grupo R° (grupo R° representa um grupo alquilo Cl-8, ou um grupo alquilo Cl-8 substituído com um grupo fenilo).
Os sais também incluem N-óxido. 0 composto do presente invento pode ser convertido no N-óxido por meio de um 82 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ processo opcional. 0 N-óxido é obtido por oxidaçao de um átomo de azoto do composto representado pela fórmula (I).
Exemplos de solvato adequado do composto representado pela fórmula (I) incluem solvatos tais como de água, solvente alcoólico (por exemplo, metanol, etanol, etc.) e similares. 0 solvato é preferivelmente não tóxico e solúvel em água. 0 solvato do composto do presente invento também inclui solvatos de sal de metal alcalino(-terroso), sais de amónio, sais de amina orgânica, e sais de adição de ácido do composto do presente invento. 0 composto do presente invento pode ser convertido nos anteriores sais e solvatos através de um processo conhecido. 0 composto representado pela fórmula (I) do presente invento, um seu sal ou um seu solvato (daqui em diante por vezes abreviado para um composto do presente invento) é um composto que é excelente em solubilidade e absorção oral e mantém a sua actividade farmacológica durante um longo período de tempo, e é também menos susceptível de ser inibido por uma enzima metabolizante de fármaco e possui baixa toxicidade. Estas propriedades são as mais importantes propriedades físicas, químicas e farmacológicas requeridas quando as preparações são desenvolvidas, e o composto do invento satisfaz estas condições e espera-se que seja útil para desenvolvimento extremamente excelente (ver "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy" (17th Ed.), Merck & Co.). 0 facto do composto do presente invento ser útil como fármaco pode ser avaliado por meio de métodos descritos em diversos testes e exemplos biológicos descritos adiante, e processos que podem ser realizados melhorando apropriadamente os métodos anteriores. 0 facto do composto do presente invento ser cineticamente excelente em extensão de meia-vida no sangue, estabilidade no canal alimentar, absorção oral e biodisponibilidade pode ser facilmente avaliado por meio de um método conhecido, por exemplo, um método descrito em "Drug Bioavailability (Science of Evaluation and Improvement)", Gendai Iryo-sha, publicado em 6 de Julho, 1998. 83 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Na fórmula (I) do presente invento, qualquer de cada definição de A1, A2, B1, B2, G, E, L e J é preferida. No que se segue, os grupos preferidos serão listados. 0 símbolo s aqui utilizado tem o mesmo significado anteriormente descrito.
No presente fascículo, o "grupo possuindo um grupo básico" representado por A1 e A2 é preferivelmente, por exemplo, um "anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte(s)". 0 "anel heterocíclico contendo azoto" no "anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte(s)" aqui é preferivelmente, por exemplo, imidazole, benzimidazole e piridina, e o "substituinte" é preferivelmente, por exemplo, ausente, um grupo hidrocarboneto alifático, ou um grupo hidrocarboneto alifático substituído por 1 a 5 substituintes seleccionados a partir de (5) a (26), (29) a (32) e (37) a (53) no anterior T, mais preferivelmente, por exemplo, ausente, um grupo alquilo Cl-4, ou um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo oxo e um grupo amino mono- ou di-substituído, e ainda mais preferivelmente, por exemplo, ausente, um grupo metilo ou dimetilacetamida. A1 e A2 são preferivelmente, por exemplo, lH-imidazol-2-ilo, 1-metil-lH-imidazol-2-ilo e 2-(lH-imidazol-l-il)-N,N-dimetilacetamida.
No presente fascículo, o "anel heterocíclico contendo azoto" no "anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte (s) " representado pelo anel A1a e anel A2a é preferivelmente, por exemplo, imidazole, benzimidazole ou piridina. Com a condição do anel A1 e anel A2 poderem ser iguais ou diferentes. 0 "substituinte" no "anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte (s)" representado pelo anel A1a e anel A2a é preferivelmente, por exemplo, ausente, grupo hidrocarboneto alifático, ou um grupo hidrocarboneto alifático substituído por 1 a 5 substituinte(s) seleccionado a partir de (5) a (26), (29) a (32) e (37) a (53) no anterior T, mais preferivelmente, por exemplo, ausente, um grupo alquilo Cl-4 (por exemplo, grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo ou tert-butilo), um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo oxo e um grupo amino mono- ou di-substituído, e ainda mais preferivelmente, por exemplo, ausente, metilo, ou 84 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ um grupo dimet ilacetamida. 0 anel A1a e o anel A2a são preferivelmente, por exemplo, lH-imidazol-2-ilo, 1-metil-lH-imidazol-2-ilo, 2-(lH-imidazol-l-il)-N,N-dimetilacetamida, l-isobutil-lH-imidazol-2-ilo e 3-metil-2-piridinilo, e mais preferivelmente, por exemplo, lH-imidazol-2-ilo ou 1-metil-lH-imidazol-2-ilo.
No presente fascículo, o "substituinte" de "imidazole que pode possuir um substituinte(s) , benzimidazole que pode possuir um substituinte(s) , ou piridina que pode possuir um substituinte (s)" representado pelo anel A1B e anel A2B é preferivelmente, por exemplo, ausente, um grupo hidrocarboneto alifático, ou um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo oxo e um grupo amino mono- ou di-substituído e mais preferivelmente, por exemplo, ausente, um grupo alquilo Cl-4 ou N,N-dimetilacetamida.
No presente fascículo, B1 e B2 cada é preferivelmente, por exemplo, um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 átomo e mais preferivelmente um grupo metileno (-CH2-) que pode possuir um substituinte(s). 0 "substituinte" aqui é preferivelmente ausente ou um grupo metilo e mais preferivelmente ausente. B1 e B2 podem ser iguais ou diferentes.
No presente fascículo, B1A e B2A cada é preferivelmente, por exemplo, -C0- ou -CH2-. B1A e B2A são mais preferivelmente, por exemplo, -CH2-.
No presente fascículo, G é preferivelmente, por exemplo, uma ligação, um átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s), um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, ou -(átomo de carbono que pode possuir um substituinte (s))-(átomo de azoto que pode possuir um substituinte (s)) . 0 "substituinte" aqui é preferivelmente, por exemplo, ausente, um grupo metilo, ou um grupo oxo, e mais preferivelmente ausente. G é mais preferivelmente ligação, -C0-, -S02-, -CH2-ou -CONH-. G é ainda mais preferivelmente, por exemplo, ligação, -C0- ou -CH2-.
No presente fascículo, G1 é, por exemplo, preferivelmente -C0-, —CH2— ou similares. 85 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
No presente fascículo, Ε é preferivelmente, por exemplo, um grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo 1 a 4 átomo(s) de carbono que pode possuir um substituinte(s), um grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s), ou um grupo cíclico condensado divalente de 9 a 10 membros que pode possuir um substituinte(s), mais preferivelmente, um grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s) , ou um grupo cíclico condensado divalente de 9 a 10 membros que pode possuir um substituinte(s). O "grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)" tem o mesmo significado do anterior B1. O "anel cíclico monocíclico de 3 a 8 membros" aqui é preferivelmente, um anel carbocíclico monocíclico C5-7 (os que possuem 5 a 7 átomos de carbono são seleccionados a partir do anterior anel carbocíclico monocíclico C3-8), um anel heterociclico monocíclico de 5 a 7 membros (os que possuem um anel de 5 a 7 membros são seleccionados a partir do anterior anel heterociclico monocíclico de 3 a 8 membros), ainda mais preferivelmente, por exemplo, um anel ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclo-hexeno, ciclo-hexadieno, benzeno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina ou piperazina, e particularmente preferivelmente um anel benzeno ou ciclo-hexano. 0 "grupo cíclico condensado de 9 a 10 membros" no "grupo cíclico condensado divalente de 9 a 10 membros que pode possuir um substituinte (s)" é preferivelmente um anel heterociclico condensado de 9 a 10 membros, mais preferivelmente, por exemplo, um anel tetra-hidroisoquinolina. O "substituinte" no "grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)" e o "grupo cíclico condensado divalente de 9 a 10 membros que pode possuir um substituinte(s)" é preferivelmente, por exemplo, ausente, um átomo de halogéneo ou um grupo hidrocarboneto alifático. O "grupo hidrocarboneto alifático" aqui tem o mesmo significado como anteriormente descrito. 0 "grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)" é preferivelmente, por exemplo, 1,4-fenileno, 1,4-ciclo-hexileno, 1,3-pirrolidina-diilo ou 1,4-piperidinadiilo. 86 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
No presente fascículo, ο anel Ε1 é preferivelmente, por exemplo, um grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte (s) . 0 "anel cíclico monocíclico" aqui é preferivelmente, por exemplo, anel ciclopentano, ciclo-hexano, benzeno, pirrolidina ou piperidina. 0 "substituinte" aqui é preferivelmente, ausente, um grupo hidrocarboneto alifático ou um a átomo de halogéneo. 0 anel E1 é preferivelmente, por exemplo, 1,4-fenileno, 1, 4-ciclo-hexileno, 1,3-pirrolidinadiilo ou 1,4-piperidina-diilo.
No presente fascículo, m é preferivelmente, por exemplo, 0 ou 1.
No presente fascículo, L é preferivelmente, por exemplo, um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 2 átomo(s). 0 "espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 2 átomo(s)" aqui é preferivelmente um grupo divalente composto por 1 a 2 grupo(s) seleccionados opcionalmente de -0-, -S-, -C0-, -S0-, -SO2-, átomo de azoto divalente que pode possuir um substituinte (s), e um grupo hidrocarboneto alifático divalente (metileno) possuindo um átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s), em que 1 a 2 átomo(s) da cadeia principal estão dispostos numa linha, mais preferivelmente, por exemplo, -CH2-, -0-CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -C0NH-, —S02—NH—, -NH-C0- ou -NH-S02-, e particularmente preferivelmente, por exemplo, -CH2-, -C0NH-, -CH2-NH-, -0-CH2-, — S—CH2— ou -CH2-CH2- (J está ligado ao lado direito) . Uma ligação é também preferida. 0 "substituinte" do átomo de azoto divalente que pode possuir um substituinte (s)" aqui é preferivelmente, ausente, um grupo hidrocarboneto alifático, um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo carboxilo, um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um "-C00-grupo hidrocarboneto alifático", um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo hidroxilo, um grupo hidrocarboneto alifático ou um -CO-grupo cíclico. 0 "substituinte" do grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo um átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s)" é preferivelmente, por exemplo, ausente, um grupo metilo ou um grupo oxo, mais preferivelmente ausente. 87 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 87 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ preferivelmente, por alifático divalente que pode possuir um
No presente fascículo, LA é exemplo, um grupo hidrocarboneto possuindo 1 a 4 átomo(s) de carbono substituinte(s).
No presente fascículo, LA2 é preferivelmente, por exemplo, -(L1B)ni- (no grupo, todos os símbolos são como definidos anteriormente).
No presente fascículo, J é preferivelmente um grupo hidrocarboneto alifático que é substituído por um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s), um grupo cíclico que é substituído por um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s) , ou um grupo hidrocarboneto alifático que é substituído por um grupo cíclico substituído por um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s). 0 "grupo básico" aqui é preferivelmente, por exemplo, um grupo amino mono- ou di-substituído, ou um anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte(s). 0 "grupo amino mono- ou di-substituído" aqui é preferivelmente um grupo amino di-substituído, mais preferivelmente, por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino ou N-ciclo-hexil-N-propilamino, e particularmente preferivelmente, dipropilamino ou N-ciclo-hexil-N-propilamino. 0 "anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte(s)" aqui é preferivelmente, ausente, ou um anel heterocíclico contendo azoto substituído por um grupo alquilo Cl-8 ou um grupo oxo, e "anel heterocíclico contendo azoto" preferido inclui por exemplo, anel pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, per-hidrodiazepina, tetra-hidroisoquinolina, 2.8- diazaspiro[4.5]decano, 1,4,9-triazaspiro[5.5]undecano, 3.9- diazaspiro[5.5]undecano ou 2,9-diazaspiro[5.5]undecano. 0 "grupo hidrocarboneto alifático" no "grupo hidrocarboneto alifático que é substituído por um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" ou "grupo hidrocarboneto alifático que é substituído por um grupo cíclico substituído por um grupo básico, e que pode também possuir um substituinte (s)" é preferivelmente, por exemplo, um grupo alquilo Cl-8 ou um grupo alcenilo C2-8, mais 88 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ preferivelmente, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo. 0 "grupo cíclico" no "grupo cíclico que é substituído por um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)" é preferivelmente, por exemplo, um anel carbocíclico monocíclico C5-7 (os que possuem 5 a 7 átomos de carbono são seleccionados a partir do anterior anel carbocíclico monocíclico ou condensado C3-15), um anel heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros (os que possuem um anel de 5 a 7 membros são seleccionados a partir do anterior anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros), mais preferivelmente, por exemplo, anel ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclo-hexadieno, benzeno, piridina, pirazina, tetra-hidropirano, pirimidina, piridazina, piperidina ou piperazina. 0 "substituinte" aqui é preferivelmente, por exemplo, ausente, um átomo de halogéneo, um grupo metilo, um grupo hidroxilo, um grupo amino ou um grupo oxo, mais preferivelmente, ausente.
Além disso, J é um "grupo cíclico espiro-ligado que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e também pode possuir um substituinte(s)". 0 "grupo cíclico", "grupo cíclico espiro-ligado", ou "grupo cíclico ligado em ponte" aqui é preferivelmente, (1) um grupo cíclico espiro-ligado, (2) um anel carbocíclico ligado em ponte, (3) um anel heterocíclico ligado em ponte composto por um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, (4) um anel heterocíclico ligado em ponte que possui pelo menos um átomo de azoto, e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, (5) um anel carbocíclico monocíclico ou condensado C3-15, (6) um anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros composto por um átomo (s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado, ou (7) um anel heterocíclico monocíclico ou condensado de 3 a 15 membros que possui pelo menos um átomo de azoto, e também composto de um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado. 0 "grupo cíclico espiro-ligado" é preferivelmente 2,7-diazaspiro[3.5]nonano, 2,8-diazaspiro[4.5]decano, 89ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2.7- diazaspiro[4.5]decano, 2.8- diazaspiro[5.5]undecano, 2,7-diazaspiro piperidina] , piperidina], quinolina], quinolina], 7-azaspiro[4.5]decano, 2-azaspiro[5.5]undecano, 2.9- diazaspiro[5.5]undecano, 3.9- diazaspiro[5.5]undecano, .4]nonano, 1,2-di-hidrospiro[indole-3,4'- 2,3-di-hidro-lH-espiro[isoquinolina-4,4'-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[piperidina-4,3'-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[piperidina-4,4' -azaspiro[4.5]decano, 8-azaspiro[4.5]decano, 3-azaspiro[5.5]undecano, l-oxa-4,8-diazaspiro[5.5]undecano, l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, 3,4-di-hidrospiro[cromeno-2,4'-piperidina], 2-azaspiro[4.4]nonano, 7-azaspiro[3.5]nonano, 2,3-di-hidrospiro[indeno-1,4'-piperidina], 3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidina], 3,4-di-hidro-lH-espiro[naftaleno-2,4'-piperidina], 2-azaspiro[4.5]decano, 2-azaspiro[3.5]nonano, 1',2'-di-hidrospiro[ciclo-hexano-1,3'-indole], 2',3'-di-hidro-1' H-espiro [ciclo-hexano-1,4'-isoquinolina], 1',4'-di-hidro-2' H-espiro[ciclo-hexano-1,3'-quinolina], 1.6- diazaspiro[3.4]octano, 1.7- diazaspiro[3.5]nonano, 1.5- diazaspiro[3.5]nonano, 1.6- diazaspiro[4.4]nonano, 1.7- diazaspiro[4.5]decano, 1,6-diazaspiro[4.5]decano, 1.9- diazaspiro[5.5]undecano, 6-azaspiro[3.5]nonano, 2-azaspiro[3.4]octano, 1.4.9- triazaspiro[5.5]undecano, 1.5- diazaspiro[3.4]octano, 1.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1.7- diazaspiro[4.4]nonano, 1.8- diazaspiro[4.5]decano, 2.6- diazaspiro[3.4]octano, 2.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1,8-diazaspiro[5.5]undecano, 6-azaspiro[3.4]octano, 1,7-diazaspiro[5.5]undecano, l,3,8-triazaspiro[4.5]decano, l-tia-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, l-tia-4,8- diazaspiro[5.5]undecano, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, espiro[3.4]octano ou espiro[3.5]nonano. 0 "grupo cíclico espiro-ligado" é mais preferivelmente 2.7- diazaspiro[3.5]nonano, 2,8-diazaspiro[4.5]decano, 2.7- diazaspiro[4.5]decano, 2,9-diazaspiro[5.5]undecano, 2.8- diazaspiro[5.5]undecano, 3,9-diazaspiro[5.5]undecano, 2,7-diazaspiro[4.4]nonano, 1,2-di-hidrospiro[indole-3,4'- piperidina], 2,3-di-hidro-lH-espiro[isoquinolina-4,4'- piperidina], 1',4'-di-hidro-2'H-espiro[piperidina-4,3'- quinolina], 2',3'-di-hidro-1'H-espiro[piperidina-4,4' - quinolina], 8-azaspiro[4.5]decano, l-oxa-4,8- diazaspiro[5.5]undecano, l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, 3,4-di-hidrospiro[cromeno-2,4'-piperidina], 90 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 90 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1,3,8-triazaspiro[4.5]decano, ou l-tia-4,8-diazaspiro[5.5]undecano. espiro-ligado" é particularmente 2.7- diazaspiro[4.5]decano, 2.8- diazaspiro[5.5]undecano, 2,7-diazaspiro[3.5]nonano diazaspiro[5.5]undecano. 0 "grupo preferível é um anel 2,8-diazaspiro[4.5]decano. 0 "anel carbocíclico ligado em ponte" biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.2.1]octano biciclo[3.3.2]decano. 1.6- diazaspiro[3.4]octano, 1.7- diazaspiro[3.5]nonano, 1.5- diazaspiro[3.5]nonano, 1.6- diazaspiro[4.4]nonano, 1.7- diazaspiro[4.5]decano, 1.6- diazaspiro[4.5]decano, 1,9-diazaspiro[5.5]undecano, 1.7- diazaspiro[5.5]undecano, 1.5- diazaspiro[3.4]octano, 1.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1.7- diazaspiro[4.4]nonano, 1.8- diazaspiro[4.5]decano, 2.6- diazaspiro[3.4]octano, 2.6- diazaspiro[3.5]nonano, 1.8- diazaspiro[5.5]undecano, 1,4,9-triazaspiro[5.5]undecano, l-tia-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, O "grupo cíclico preferivelmente 2.8- diazaspiro[4.5]decano, 2.9- diazaspiro[5.5]undecano, ou l-oxa-4, 9- cíclico espiro-ligado" mais é preferivelmente biciclo[2.2.1]heptano, adamantano, ou 0 "anel heterocíclico ligado em ponte composto por um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" é preferivelmente oxabiciclo[2.2.1]heptano ou oxabiciclo[3.2.1]octano. 0 "anel heterocíclico ligado em ponte que possui pelo menos um átomo de azoto, e também pode possuir um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" é preferivelmente l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano, 3-azabiciclo[3.3.1]nonano ou 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano. 0 "anel carbocíclico monocíclico ou condensado C3-15" é preferivelmente ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno, ciclo-heptadieno, ciclooctadieno, benzeno, pentaleno, per-hidropentaleno, azuleno, per-hidroazuleno, indeno, per-hidroindeno, indano, naftaleno, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, per-hidronaftaleno, ou 91 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno. Mais preferivelmente, é ciclopentano, ciclo-hexano ou ciclooctano. 0 mais preferivelmente, é ciclo-hexano. 0 "anel heterociclico monociclico ou condensado de 3 a 15 membros composto por um átomo de carbono, um átomo de oxigénio e/ou um átomo de enxofre opcionalmente oxidado" é preferivelmente um anel heterociclico monociclico ou condensado parcial ou completamente saturado de 3 a 15 membros composto por um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado. 0 "anel heterociclico monociclico ou condensado de 3 a 15 membros que possui pelo menos um átomo de azoto, e também composto de um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado" é preferivelmente um anel heterociclico monociclico ou condensado parcial ou completamente saturado de 3 a 15 membros que possui pelo menos um átomo de azoto, e também composto de um átomo(s) de carbono, um átomo(s) de oxigénio e/ou um átomo(s) de enxofre opcionalmente oxidado. 0 "anel heterociclico biciclico espiro-ligado de 7 a 15 membros que consiste num anel cíclico monociclico composto por (i) pelo menos um átomo de azoto, e/ou a anel cíclico monociclico composto por (ii) pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono" entre o "anel heterociclico espiro-ligado" é preferivelmente um anel cíclico monociclico em que o anel que constitui o anel heterociclico espiro-ligado é um anel cíclico monociclico composto por pelo menos um átomo de azoto e um átomo de carbono e/ou um anel heterociclico biciclico espiro-ligado de 9 a 11 membros composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono. 0 "anel heterocíclico biciclico espiro-ligado de 9 a 11 membros que consiste em um monociclo composto por pelo menos um átomo de azoto e um átomo de carbono e/ou um anel cíclico monociclico composto por pelo menos um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e átomos de carbono" é preferivelmente um anel 2,7-diazaspiro[4.5]decano, 2,8-diazaspiro[4.5]decano, 2,8-diazaspiro[5.5]undecano, 2,9-diazaspiro[5.5]undecano, 92 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2,7-diazaspiro[3.5]nonano ou l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano. 0 "substituinte" de "pode possuir 1 a 8 substituinte (s)" ou "pode possuir um substituinte (s) " do anel J1, anel J2, anel J3, anel J4, e J5 é preferivelmente, por exemplo, um grupo hidrocarboneto alifático, um grupo ciclico, ou um grupo hidrocarboneto alifático substituido por um grupo ciclico, mais preferivelmente um grupo hidrocarboneto alifático Cl-8, ou um anel carbociclico monociclico ou biciclico C3-10. Ausente é também preferido como "substituinte" do "opcionalmente substituido pelo substituinte" do anel J1. 0 "substituinte" de "opcionalmente substituido pelo substituinte" do anel J2 é preferivelmente, por exemplo, um grupo hidrocarboneto alifático ou um grupo cíclico, mais preferivelmente, por exemplo, um grupo alquilo Cl-8, anel ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano ou benzeno.
No presente fascículo, o "substituinte" de "ou pode possuir 1 a 8 substituinte (s) na posição substituível" do anel Jla, anel Jlb e anel J2a" é preferivelmente, por exemplo, ausente, um átomo de halogéneo, ou um grupo hidrocarboneto alifático, e mais preferivelmente ausente.
No presente fascículo, o "substituinte" de "pode possuir 1 a 8 substituinte(s) na posição substituível" do anel J2b é preferivelmente, por exemplo, um grupo alquilo Cl-8, anel ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano ou benzeno. 0 "grupo possuindo um grupo básico" de "substituído com um grupo possuindo um grupo básico" ou "pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico" do anel J , anel J , anel J4, e J5 é preferivelmente, por exemplo, um grupo amino mono- ou di-substituído, ou um anel heterocíclico contendo azoto que pode possuir um substituinte (s) . 0 "grupo amino mono- ou di-substituído" aqui é preferivelmente um grupo amino di-substituído, mais preferivelmente, por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, ou N-ciclo-hexil-N-propilamino, e particularmente preferivelmente, dipropilamino ou N-ciclo-hexil-N-propilamino. 0 "anel heterocíclico contendo azoto que pode 93 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ possuir um substituinte(s)" aqui é preferivelmente um anel piperidina. 0 substituinte do "grupo amino mono-substituído" do "grupo amino mono- ou di-substituído" é preferivelmente um anel ciclo-hexano ou ciclo-heptano.
No presente fascículo,
é preferivelmente, -(LB1)ni-JB (no grupo, todos os símbolos são como definidos anteriormente).
No presente fascículo, JB é preferivelmente, por exemplo,
R
(no grupo, a seta está ligada a L1B, e R1 é como definido anteriormente).
No presente fascículo, é preferível um composto de fórmula (I) incluindo uma combinação de grupo preferidos anteriormente listados.
No presente fascículo, o composto preferido inclui compostos representados pela fórmula (1-1)
d-1) em que todos os símbolos são como definidos anteriormente fórmula (1-2) 94 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
em que todos os símbolos são como definidos anteriormente, fórmula (1-3)
em que todos os símbolos sao como definidos anteriormente, e fórmula (1-4)
em que todos os símbolos são como definidos anteriormente, um seu sal, ou um seu N-óxido, ou um seu solvato.
No presente fascículo, o composto mais preferido inclui compostos representados pela fórmula (1-5)
(em que anel E2 representa um anel carbocíclico monocíclico que pode possuir um substituinte (s), e o os outros símbolos são como definido anteriormente), fórmula (1-6) 95 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
(em que anel E3 representa um anel heterocíclico monocíclico divalente que pode possuir um substituinte(s), anel J6 representa um anel heterocíclico monocíclico ou condensado que pode possuir um substituinte(s), e os outros símbolos são como definido anteriormente), e fórmula (1-7)
(em que G2 representa uma liqação ou -CH2-, e os outros símbolos são como definido anteriormente) , um seu sal, ou um seu N-óxido, ou um seu solvato.
No presente invento, os compostos mais preferidos são compostos representados pela fórmula (Ι-2-a)
(em que todos os símbolos sao como definidos anteriormente), fórmula (Ι-2-b)
(em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) , fórmula (Ι-2-c) 96 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
(L1B)n1 JB (l-2-c) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) e fórmula (Ι-4-a)
(em que todos os símbolos sao como definidos anteriormente) , um seu sal, ou um seu N-óxido, ou um seu solvato.
No presente fascículo, o "anel carbocíclico monocíclico que pode possuir um substituinte(s)" representado pelo anel E2 tem o mesmo significado que aqueles em que o "anel cíclico monocíclico de 3 a 8 membros" é um "anel carbocíclico monocíclico C3-8" entre grupos divalentes que podem ser obtidos por eliminação de dois átomos de hidrogénio opcionais do "anel cíclico monocíclico de 3 a 8 membros" no "grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)". 0 "anel carbocíclico monocíclico C3-8" aqui é preferivelmente benzeno ou ciclo-hexano.
No presente fascículo, o "anel carbocíclico monocíclico que pode possuir um substituinte (s)" representado pelo anel E3 tem o mesmo significado que aqueles em que o "anel cíclico monocíclico de 3 a 8 membros" é um "anel heterocíclico monocíclico de 3 a 8 membros" entre grupos divalentes que podem ser obtidos por eliminação de dois átomos de hidrogénio opcionais do "anel cíclico monocíclico de 3 a 8 membros" no "grupo cíclico monocíclico divalente de 3 a 8 membros que pode possuir um substituinte(s)". 0 "anel heterocíclico monocíclico de 3 a 8 membros" aqui é preferivelmente piperidina. 97 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
No presente fascículo, ο "substituinte" do anel E2 e anel E3 não está especificamente limitado. Exemplos do "substituinte" incluem os exemplificados como para T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes pode ser de 1 a 6, e preferivelmente de 1 a 3. 0 "substituinte" do anel E2 e anel E3 é preferivelmente, por exemplo, ausente, um átomo de halogéneo ou um grupo hidrocarboneto alifático.
No presente fascículo, o anel E2 é preferivelmente, por exemplo, um anel ciclopentano que pode possuir um substituinte(s), ciclo-hexano que pode possuir um substituinte(s) ou benzeno que pode possuir um substituinte(s). 0 "substituinte" aqui é preferivelmente, por exemplo, um grupo hidrocarboneto alifático ou um átomo de halogéneo. No presente fascículo, o anel E3 é preferivelmente, por exemplo, pirrolidina, piperidina, pirrolidina substituída por um grupo alquilo Cl-4, ou um anel piperidina substituído por um grupo alquilo Cl-4.
No presente fascículo, o "anel heterocíclico monocíclico ou condensado" no "anel heterocíclico monocíclico ou condensado que pode possuir um substituinte" representado pelo anel J6 tem o mesmo significado que no "anel heterocíclico monocíclico ou condensado". 0 "substituinte" do anel J6 não está especificamente limitado. Exemplos do "substituinte" incluem os exemplificados como para T, e estes substituintes opcionais podem ser substituídos na posição substituível e o número de substituintes pode ser de 1 a 8, e preferivelmente de 1 a 5. 0 substituinte do anel J2b é preferivelmente R1. R1 é preferivelmente um grupo hidrocarboneto alifático que pode possuir um substituinte(s) , um grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s), ou um grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s). 0 "grupo hidrocarboneto alifático" do "um grupo hidrocarboneto alifático que pode possuir um substituinte(s)" e o "grupo hidrocarboneto alifático 98 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ substituído por um grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s)" representado por R1 é preferivelmente um grupo alquilo Cl-8, mais preferivelmente, por exemplo, sec-butilo, tert-butilo ou pentilo. 0 "grupo cíclico" do "grupo cíclico que pode possuir um substituinte (s)" representado por R1 é preferivelmente um anel carbocíclico insaturado monocíclico ou condensado C3-15, ou um anel parcial ou completamente saturado, mais preferivelmente um anel carbocíclico monocíclico saturado C3-8, e particularmente preferivelmente um anel ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano ou ciclo-heptano. 0 "substituinte" do "grupo hidrocarboneto alifático que pode possuir um substituinte(s)" é preferivelmente um anel ciclopentano, ciclo-hexano, tiofeno ou benzeno. 0 "grupo cíclico" do "grupo hidrocarboneto alifático substituído por um grupo cíclico que pode possuir um substituinte(s)" é preferivelmente um anel tiofeno. 0 composto preferido do presente invento inclui compostos descritos nos Exemplos, um seu sal, ou um seu N-óxido, ou um seu solvato.
Processo para produção do composto do presente invento 0 composto do presente invento representado pela fórmula (I) pode ser preparado melhorando apropriadamente um processo conhecido, por exemplo, os processos mostrados em seguida, processos descritos nos Exemplos, e um processo descrito em "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", segunda edição (escrito por Richard C. Larch, John Wiley & Sons Inc, 1999) e utilizando processos melhorados em combinação. Nos seguintes processos de produção, podem ser utilizados compostos de partida sob a forma de um sal. Como sal, são utilizados os descritos como sal da anteriormente descrita fórmula (I).
Um composto em que G representa -C0- entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-A) 99 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 99 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Α
(Ι-Α) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (2) A1—
YlH (2) A2 3—B2 (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) e um composto representado pela fórmula (3)
W
O
(3)
E—L—J (em que W representa um qrupo hidroxilo ou um átomo de cloro, e os outros símbolos são como definido anteriormente) a uma reacção de amidação, e opcionalmente sujeitando a uma reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina.
Esta reacção de amidação é conhecida e os seus exemplos incluem: 1 um processo utilizando um halogeneto de acilo, 2 um processo utilizando um anidrido de ácido misto, e 3 um processo utilizando a agente de condensação.
Estes processos são descritos detalhadamente em seguida. (1) Realiza-se o processo utilizando um halogeneto de acilo, por exemplo, fazendo reagir ácido carboxilico com um agente halogenante ácido (cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, etc.) num solvente orgânico (clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetra-hidrofurano, etc.) ou na ausência de 100 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ solvente a -20°C a temperatura de refluxo. Depois, o derivado de halogeneto de acilo obtido pode reagir com amina na presença de uma base (piridina, trietilamina, N,N-dimetil-anilina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) num solvente orgânico (clorofórmio, diclorometano, éter dietilico, tetra-hidrofurano, etc.) a 0 a 40°C. Em alternativa, o halogeneto de acilo obtido pode ser reagido com amina num solvente orgânico (dioxano, tetra-hidrofurano, etc.) a 0 a 40°C utilizando uma solução alcalina aquosa (solução aquosa de bicarbonato de sódio ou hidróxido de sódio, etc.). (2) Realiza-se o processo utilizando um anidrido de ácido misto, por exemplo, fazendo reagir ácido carboxílico com um halogeneto de acilo (cloreto de pivaloilo, cloreto de tosilo, cloreto de mesilo, etc.) ou um derivado de ácido (cloroformato de etilo, cloroformato de butilo, etc.) na presença de uma base (piridina, trietilamina, N,N-dimetil-anilina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) num solvente orgânico (clorofórmio, diclorometano, éter dietilico, tetra-hidrofurano, etc.) ou na ausência de solvente a 0 a 40°C, e fazendo reagir o resultante anidrido de ácido misto com amina num solvente orgânico (clorofórmio, diclorometano, éter dietilico, tetra-hidrofurano, etc.) a 0 a 40 °C. (3) Realiza-se o processo utilizando um agente de condensação, por exemplo, fazendo reagir ácido carboxílico com amina num solvente orgânico (clorofórmio, diclorometano, dimetilformamida, éter dietilico, tetra-hidrofurano, etc.) ou na ausência de solvente a 0 a 40°C na presença ou ausência de uma base (piridina, trietilamina, diisopropil-etilamina, N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, 4-dimetil-aminopiridina, etc.), utilizando um agente de condensação (1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]carbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazole (CDI), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' -tetrametilurónio (HATU), 2-cloro-l-metil-piridínioiodo, anidrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico (anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico, PPA), etc.) e utilizando ou não utilizando 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) ou l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOAt). 101 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
As reacções descritas em (1), (2) e (3) são preferivelmente realizadas sob uma atmosfera de gás inerte (árgon, azoto, etc.) sob condição anidra. A reacção de desprotecção de um grupo protector pode ser realizada através de um processo conhecido, por exemplo, um processo descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" (escrito por T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999).
Se o composto possui uma porção para se ligar a uma resina na molécula e a resina é uma resina de poliestireno, o composto do presente invento pode ser cindido da resina através do seguinte processo. A reacção de cisão a partir da resina é conhecida e pode ser realizada, por exemplo, por reacção num solvente orgânico (diclorometano, 1,2-dicloro-etano, tolueno, etc.) a 0 a 100°C usando um ácido (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, etc.).
Se necessário, o procedimento de conversão no sal de objectivo pode ser realizado através de um processo conhecido, após esta reacção.
Um composto em que G representa -S02- entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-B)
(l-B)
(em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (2) e um composto representado pela fórmula (4)
'"E—L—J (4) (em que X representa um átomo de halogéneo, e os outros símbolos são como definido anteriormente) a uma reacção de 102 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ sulfonamidação, e opcionalmente sujeitando a uma reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de sulfonamidação é conhecida e pode ser realizada através do seguinte processo. Por exemplo, um halogeneto de sulfonilo pode ser sintetizado por reacção de ácido sulfónico com um halogeneto de acilo (cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo, ou uma sua mistura, etc.) num solvente orgânico (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, éter dietilico, tetra-hidrofurano, éter metil-t-butílico, etc.) ou na ausência de solvente a -20°C a temperatura de refluxo na presença ou ausência de dimetilformamida, ou reacção de um tiol com cloro gás numa solução ácida aquosa (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, etc.) a 0°C a temperatura de refluxo. 0 halogeneto de sulfonilo assim sintetizado pode reagir com amina na presença de uma base (diisopropiletilamina, piridina, trietilamina, N,N-dimetil-anilina, 4-dimetilaminopiridina, etc.) num solvente orgânico (clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, éter dietilico, tetra-hidrofurano, etc.) a 0 a 40°C. A reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo anteriormente descrito.
Um composto em que G representa -(um átomo de carbono substituído por um grupo oxo)-NH- entre o composto do presente invento representado pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-N) ,b! O II c
A 'N'
B
M—E—l—J H (l-N) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula geral (2), um equivalente de fosgénio (fosgénio, difosgénio, trifosgénio, carbonildiimidazole, etc.) e um 103 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ composto representado pela fórmula (28) H2N-E-L-J (28) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a reacção de ureia, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou reacção de cisão a partir da resina.
Esta reacção de ureia é conhecida e é conduzida, por exemplo, por reacção de um composto representado pela fórmula (2) com um derivado de fosgénio (fosgénio, difosgénio, trifosgénio, carbonildiimidazole, etc.) a -78°C a 40°C num solvente orgânico (diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, tetra-hidrofurano, etc.) ou na ausência de solvente na presença de uma base (piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metil- morfolina, etc.). Além disso, a reacção é conduzida fazendo reagir o composto resultante com um composto representado pela fórmula (28) a -78°C a 40°C num solvente orgânico (diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, tetra-hidrofurano, etc.) ou na ausência de solvente na presença de uma base (piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, etc.).
Esta reacção é preferivelmente realizada numa atmosfera de gás inerte (árgon, azoto, etc.) sob condições anidras. A reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina pode ser realizada através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Se necessário, esta reacção pode ser seguida de uma operação de conversão no sal desejado utilizando um processo conhecido.
Um composto em que L representa uma ligação amida entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-C-l) 104 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Λ2-Β2 Ν—G-Ε /
(em que RC1 representa um átomo de hidrogénio, ou um substituinte ou um átomo de hidrogénio num "átomo de azoto divalente que pode possuir um substituinte(s) " definido em L e os outros símbolos são como definido anteriormente) ou um composto representado pela fórmula (I-C-2)
N—G—E / A2-B2
(l-C-2) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (5) A1-B1 G—E—NH—RC1 (5) / A2-B2 (em que todos os simbolos sao como definidos anteriormente) e um composto representado pela fórmula (6)
W
O
J (6) (em que todos os simbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de amidação, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina, ou sujeitando um composto representado pela fórmula (7)
RC1—N—J H (7) 105 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) e um composto representado pela fórmula (8) 105 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ -B1 \
-B N- / 2 Λ (8) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de amidação, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de amidação, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que L representa uma ligação sulfonamida entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-D-l)
-B RC1
I
/J E 0^0
-B (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) ou um composto representado pela fórmula (I-D-2) -B1 \
-B N- / 2
-E N (l-D-2) C1 (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (5) e um composto representado pela fórmula (9) (9)
X 106 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (9) X 106 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
ο (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de sulfonamidação, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina, ou sujeitando um composto representado pela fórmula (7) e um composto representado pela fórmula (10) A1 A2 B1 \
(10) / B2 (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de sulfonamidação, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de sulfonamidação, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que L representa um -CH (-RE1)-NH- ou -NH-CH (-RE1) - opcionalmente substituído (no grupo, RE1 tem o mesmo significado que o substituinte de "um grupo hidrocarboneto alifático divalente possuindo 1 a 4 átomo(s) de carbono que pode possuir um substituinte(s) " num átomo de hidrogénio ou L entre os compostos do presente invento representados pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-E-l)
(em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) ou um composto representado pela fórmula (I-E-2) 107 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Α1-Β1 \|—G—Ε / Α2-Β2 RE1 ΝΗ
J (Ι-Ε-2) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (11) A1-B1 \l—G—E—NH2 (11) / A2-B2 (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) e um composto representado pela fórmula (12) “Υ"* (12) re’ (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de aminação redutiva, ou opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina, ou sujeitando um composto representado pela fórmula (13) H2N-J (13) (em que todos os símbolos sao como definidos anteriormente) e um composto representado pela fórmula (14)
(14) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de aminação redutiva, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. 108 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Esta reacção de aminação redutiva é conhecida e realizada, por exemplo, num solvente orgânico (dicloroetano, diclorometano, dimetilformamida, ácido acético, uma sua mistura, etc.) a 0 a 40°C na presença de um agente redutor (triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, etc.). A reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina pode ser realizada através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que um grupo básico num grupo J é um grupo amino mono-substituido entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-F) A1-B1 \—G—E—L—-J—N—C—RF1 (l-F) , í H H2 A2-B2 (em que JF representa um grupo hidrocarboneto alifático divalente que pode possuir um substituinte (s), um grupo ciclico divalente que pode possuir um substituinte (s), um grupo hidrocarboneto alifático divalente substituído com um grupo cíclico que pode possuir um subst ituinte (s) , um grupo cíclico divalente substituído com um grupo hidrocarboneto alifático que pode possuir um substituinte(s), um grupo espirocíclico divalente que pode possuir um substituinte(s), ou um grupo cíclico divalente ligado em ponte que pode possuir um substituinte(s), RF1 representa a substituinte num substituinte ligado a um grupo amino via CH2 entre um "grupo amino mono-substituido" definido em J, e os outros símbolos são como definido anteriormente) pode ser preparado, por exemplo, sujeitando o composto preparado através do processo anterior, nomeadamente um composto representado pela fórmula (I-F-l) A1-B1 \—G—E—L—JF—NH2 / A2-B2 109 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) e um composto representado pela fórmula (15) RF1-CHO (15) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de aminação redutiva, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de aminação redutiva, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que um grupo básico num grupo J é um grupo amino di-substituido entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-G) A1-H2C—RF1 N—G—E—L—Jf-N (l-G) a2 b2 H2C—Rfz (em que RF2 representa um substituinte num substituinte ligado a um grupo amino via CH2 entre substituintes num "grupo amino di-substituído" definido em J, e os outros símbolos são como definido anteriormente) pode ser preparado através do composto preparado através do processo anterior, nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-F) e um composto representado pela fórmula (16)
Rf2-CHO (16) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) por uma reacção de aminação redutiva, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de aminação redutiva, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da 110 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que RF1 e RF2 representam o mesmo substituinte entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I-G) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (I-F-l) e dois ou mais equivalentes de um composto representado pela fórmula (15) ou fórmula (16) a uma reacção de aminação redutiva, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de aminação redutiva, a reacção de desprotecção do grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser conduzidas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que A1 e A2 representam um grupo imidazol-2-ilo entre o composto do presente invento representado pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-H)
H
__-N C^b\
N N—G—EE—L—-J (l-H) /
B2 H (em que todos os simbolos são como definidos anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (17) NC-B1 (17) \
N—G—E—L—J / NC-B2 (em que todos os simbolos são como definidos anteriormente) e [2,2-bis(metiloxi)etil]amina ou [2,2-bis(etiloxi)etil]amina a uma reacção de ciclização, e opcionalmente sujeitando a 111 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ reacçao de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina.
Esta reacção de ciclização é conhecida e pode ser realizada, por exemplo, melhorando o processo descrito em
Synthesis, 2001, (10), 1546-1550. Por exemplo, é realizada por reacção de um composto de nitrilo num solvente orgânico (metanol, etanol, etc.) na presença de uma base (metóxido de sódio, etóxido de sódio, etc.) a 0 a 40°C e fazendo reagir a solução na presença de acetal e um agente desidratante (ácido acético glacial) a 40 a 150°C. Também a reacção de desprotecção de um grupo protector ou uma reacção de cisão a partir de uma resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que um grupo divalente adjacente a um átomo de azoto é um grupo divalente em B1 entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-K)
P A1-B1K-ff N-G—E L—J (l-K) / A2-Bz (em que B1K representa uma ligação ou um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 3 átomo(s), e os outros símbolos são como definido anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (20) A2-B2-NH—G-E-L-J (20) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) e um composto representado pela fórmula (21)
O ai_bikJLw (21) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de amidação, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. 112 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ A reacção de amidação, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que um grupo divalente adjacente a um átomo de azoto é -SO2- em B1 entre os compostos do presente invento de fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-L)
O 11 //___o -B1L— (l-L) —E- \
N-G / A2-B2 (em que B1L representa uma ligação ou um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 3 átomo(s), e os outros símbolos são como definido anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (20) e um composto representado pela fórmula (22)
-B O O 1L V/
S—X (22) (em que todos os simbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de sulfonamidação, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de sulfonamidação, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que G representa um átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s) e um grupo divalente adjacente a um átomo de azoto é -CH2- em B1 e B2 entre os compostos representados pela fórmula (I), nomeadamente, um composto representado pela fórmula (I-M) 113 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Α1—B1K-CH2 rm1 C—Ε—L-J (Ι-Μ) 2 2Κ / Η Α2—Β2Κ—CH2 (em que Β1κ e Β2Κ cada representa independentemente uma ligação ou um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 3 átomo(s), Rm1 representa um átomo de hidrogénio ou um substituinte num "átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s)" definido em G, e os outros simbolos são como definido anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (23) A1—B1K—CH2 \h (23)
A2—B2K—ChI (em que todos os simbolos são como definidos anteriormente) e um composto representado pela fórmula (24)
—E-L—J (24) (em que todos os simbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de aminação redutiva, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de aminação redutiva, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto representado pela fórmula (I-M) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (25) 114 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RM1 Η2Ν—C—Ε—L—J (25) Η (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) e um composto representado pela fórmula (26) A1—B1K—CHO (26) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de aminação redutiva, sujeitando o composto resultante e um composto representado pela fórmula (27) A2—B2k—CH0 (27) (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) a uma reacção de aminação redutiva, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de aminação redutiva, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente. 1 η tz
Um composto em que um grupo A -B -CH2 e um grupo A2-B2k-CH2 representam o mesmo substituinte entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I-M) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (25) e dois ou mais equivalentes de um composto representado pela fórmula (26) ou composto representado pela fórmula (27) a uma reacção de aminação redutiva, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de aminação redutiva, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
Um composto em que G é uma ligação entre os compostos representados pela fórmula (I), nomeadamente, um composto 115 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ representado pela fórmula (I-P) 115 ΕΡ 1 961 744/ΡΤA1—B1K—CH, \ / N—E—L- (l-P) A2—B2K-Ch (em que todos os símbolos são como definidos anteriormente) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (26) e um composto representado pela fórmula (28) a uma reacção de aminação redutiva, sujeitando o composto resultante e um composto representado pela fórmula (27) a uma reacção de aminação redutiva, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina. A reacção de aminação redutiva, a reacção de desprotecção de um grupo protector ou a reacção de cisão a partir da resina podem ser realizadas através do mesmo processo como descrito anteriormente.
1 1K
Um composto em que um grupo A -B -CH2 e um grupo A2—b2k—CH2 representam o mesmo substituinte entre os compostos do presente invento representado pela fórmula (I-P) pode ser preparado sujeitando um composto representado pela fórmula (28) e dois ou mais equivalentes de um composto representado pela fórmula (26) ou um composto representado pela fórmula (27) a uma reacção de aminação redutiva, e opcionalmente sujeitando a reacção de desprotecção do grupo protector e/ou a reacção de cisão a partir da resina.
Os compostos representado pelas fórmulas (2) a (28) utilizados, assim como outros materiais de partida ou reagentes, podem ser facilmente preparados utilizando processos conhecidos ou processos conhecidos per se, por exemplo, processos descritos em "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", segunda edição (escrito por Richard C. Larch, John Wiley & Sons Inc, 1999) em combinação.
Nas reacções respectivas no presente fascículo, como é evidente para os peritos na especialidade, a reacção com 116 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ aquecimento pode ser realizada usando um banho de água, um banho de óleo, um banho de areia, ou microondas.
Nas reacções respectivas no presente fascículo, pode ser usado um reagente suportado em fase sólida obtido por suporte num polímero (por exemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenoglicol, etc.).
Nas reacções respectivas no presente fascículo, o produto da reacção pode ser purificado por meios de purificação convencionais, por exemplo, destilação sob pressão normal ou pressão reduzida, cromatografia líquida de alto rendimento usando sílica gel ou silicato de magnésio, cromatografia em camada fina, resina de permuta iónica, resina limpadora ou cromatografia ou lavagem, ou recristalização. A purificação pode ser realizada para cada reacção, ou pode ser realizada após a completação de algumas reacções.
Na reacção utilizando uma resina de poliestireno no presente fascículo, o produto da reacção pode ser purificado por processos de purificação convencionais, por exemplo, lavando diversas vezes com um solvente (N,N-dimetilformamida, diclorometano, metanol, tetra-hidrofurano, tolueno, ácido acético/tolueno, etc.).
Toxicidade 0 composto do presente invento apresenta muito baixa toxicidade e é suficientemente seguro para uso como produto farmacêutico.
Aplicação a produtos farmacêuticos 0 composto do presente invento possui actividade antagonista contra CXCR4 num animal incluindo um humano, particularmente humano, e é portanto eficaz, por exemplo, como agente preventivo e/ou terapêutico para doenças inflamatórias e imunitárias, doenças alérgicas, infecções, particularmente infecção por HIV, e doenças associadas com infecção, doenças psiconeuróticas, doenças cerebrais, doenças cardiovasculares, doenças metabólicas e doenças cancerosas. 117 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
De igual modo, o composto é útil como agente para terapia de regeneração para os propósitos de amplificação in vitro ou in vivo de hemocitoblastos para terapia genética assim como para mobilização de hemocitoblastos de sangue periférico e reparação de tecidos. 0 composto é particularmente útil como agente para tratamento médico de transplantação usado em transplante de órgãos, incluindo transplante de medula óssea, transplante de hemocitoblastos de sangue periférico e reparação de tecidos entre a terapia de regeneração. Além disso, o composto é útil como agente antiangiogénico que é eficaz para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas com neoangiogénese, tais como retinopatia (retinopatia diabética, degeneração macular de envelhecimento, glaucoma, etc.) e proliferação de cancro.
Exemplos de doença inflamatória e imunitária incluem artrite reumatóide, artrite, retinopatia, lúpus eritematoso sistémico, gota, rejeição de órgão transplantado, doença de enxerto-versus-hospedeiro (GVHD), nefrite, psoríase, rinite, conjuntivite, esclerose múltipla, colite ulcerativa, doença de Crohn, choque associado com infecção bacteriana, fibrose pulmonar, síndroma de resposta inflamatória sistémica (SIRS), lesão pulmonar aguda, diabetes e similares.
Exemplos de doença alérgica incluem asma, dermatite atópica, rinite, conjuntivite e similares.
Exemplos de infecções incluem, por exemplo, infecção por HIV, várias infecções causadas por streptococcus (streptococcus β-hemolítico do Grupo A, streptococcus pneumoniae, etc.), staphylococcus aureus (MSSA, MRSA), staphylococcus epidermidis, enterococcus, Listeria, meningococcus, gonococcus, bactéria E. coli (0157:H7, etc.), klebsiella (Klebsiella pneumoniae), Proteus, tussis convulsiva, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Shitorobactar, Ashinetobactar, Enterobacter, micoplasma, chlamydia, e Crostorigeum, cólera, difteria, disenteria, escarlatina, anthrax, tracoma, sífilis, tétano, doença de Hansen, legionella, Reptospira, doença de Lyme, tularaemia, febre Q, meningite, encefalite, rinite, sinusite, faringite, laringite, celulite orbital, tiroidite, síndroma de Lemierre, pneumonia, bronquite, tuberculose, endocardite infecciosa, 118 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ pericardite, miocardite, aortite infecciosa, septicemia, colecistite, colangite, hepatite, abcesso do figado, pancreatite aguda, abcesso do baço, enterite, abcesso do iliopsoas, pielonefrite, cistite, prostatite, colpite, doença inflamatória pélvica, celulite, paniculite, gas gangreno, furúnculo, carbúnculo, impetigo contagioso, síndroma da pele escamosa por staphylococcus, herpes zoster, varicela, sarampo, rubéola, impetigo, sarna, artrite infecciosa, osteomielite, fasceíte, miosite e linfadenite.
Exemplos de doença associada com infecção, em particular infecção por HIV, incluem síndroma de imunodeficiência adquirida (AIDS), candidíase, pneumonia por Pneumocystis carinii, retinite por Cytomegalovirus, sarcoma de Kaposi, linfoma maligno, encefalopatia por SIDA, sépsis bacteriana e similares.
Exemplos de doença psiconeurótica e doença cerebral incluem demência incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, AVC, enfarte cerebral, hemorragia cerebral, epilepsia, esquizofrenia, distúrbio nervoso periférico e similares.
Exemplos de doença cardiovascular incluem arteriosclerose, isquemia e reperfusão, hipertensão, enfarte do miocárdio, estenocardia, falha cardíaca, doença oclusiva arterial crónica e similares.
Exemplos das doenças metabólicas incluem diabetes, osteoporose, próstata aumentada, micção frequente e similares.
Degeneração macular é uma doença em que um distúrbio progressivo surge na macula lutea que está presente no centro da retina e controla a acuidade visual, e a que está relacionada com a idade é referida como degeneração macular relacionada com a idade. Degeneração macular inclui degeneração macular do tipo atrofia (tipo seco) em que o tecido da macula lutea causa atrofia e degeneração macular do tipo exsudação (tipo húmido) em que novos vasos sanguíneos são formados na corioidea do local da macula lutea. 119 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplos de doença cancerosa incluem tumor maligno tal como cancro da mama ou linfoma maligno, metástase de cancro, mielossupressão ou trombocitopenia após terapia de radiação/ quimioterapia e similares. 0 composto do presente invento pode ser administrado como fármaco concomitante utilizando-o em combinação com outros fármacos com o objectivo de: 1) complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto, 2) melhoria da farmacocinética e absorção do composto e redução da dosagem, e/ou 3) redução dos efeitos secundários do composto.
De igual modo, o composto do presente invento pode ser administrado como fármaco concomitante utilizando-o em combinação com outros fármacos com o propósito de (1) complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos, (2) melhoria da farmacocinética e absorção dos composto e redução da dosagem, e/ou (3) redução dos efeitos secundários. 0 fármaco concomitante do composto do presente invento e outros fármacos podem ser administrados sob a forma de um agente(s) compostado que compreende estes componentes, ou pode estar sob uma forma separada. No caso da administração separada de uma preparação, a administração simultânea e a administração com desfasamento temporal estão incluídas. No caso de administração desfasada, outros fármacos podem ser administrados após o composto do presente invento ser administrado, ou o composto do presente invento pode ser administrado após outros fármacos serem administrados. 0 método de administração pode ser igual ou diferente. A doença, sobre a qual os efeitos preventivos e/ou terapêuticos são exercidos pelo fármaco concomitante, não está especificamente limitada, e pode ser qualquer doença que complemente e/ou melhore os efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento. 120 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 120 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ composto do presente está especificamente A razão ponderai do fármaco do invento para outros fármacos não limitada.
Pode ser administrada uma combinação de quaisquer dois ou mais tipos de outros fármacos.
Os outros fármacos, que complementam e/ou melhoram os efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento, incluem não apenas aqueles que se encontraram com base no mecanismo anteriormente descrito, mas também aqueles que possam ser encontrados no futuro.
Exemplos dos agentes preventivos e/ou terapêuticos para infecção por HIV e síndroma de imunodeficiência adquirida, que são utilizados em combinação com o composto do presente invento, incluem inibidores de transcriptase inversa, inibidores de protease, antagonistas de quimiocina (por exemplo, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR4, etc.), antagonistas de CD4, anticorpo contra antigénio de superfície de HIV (por exemplo, HIV-1, HIV-2, etc.), vacina de HIV (por exemplo, HIV-1, HIV-2, etc.), ARNs de interferência curtos que têm por alvo um factor relacionado com HIV e similares.
Exemplos de inibidores de transcriptase inversa incluem (1) inibidores de transcriptase inversa de nucleósido tais como zidovudina (nome comercial: Retrovir), didanosina (nome comercial: Videx), zalcitabina (nome comercial: Hivid), stavudina (nome comercial: Zerit), lamivudina (nome comercial: Epivir), abacavir (nome comercial: Ziagen), didanosina (nome comercial: videx), adefovir, dipivoxilo, emtricitabina (nome comercial: coviracil), tenofovir (nome comercial: viread), Combivir, Trizivir, truvada, epzicom, e similares, (2) inibidores de transcriptase inversa não de nucleósido tais como nevirapina (nome comercial: viramune), delavirdina (nome comercial: Rescriptor), efavirenz (nome comercial: Sustiva, Stocrin), capravirina (AG1549), e similares.
Exemplos de inibidores de protease incluem indinavir (nome comercial: Kurikisiban), ritonavir (nome comercial: norvir), nelfinavir (nome comercial: Viracept), saquinavir 121 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (nome comercial: Invirase, Fortovase), amprenavir (nome comercial: agenerase), lopinavir (nome comercial: Kaletra), atazanavir (nome comercial: Reyataz), fosamprenavir (nome comercial: lexiva), tipranavir e similares.
Exemplos de antagonistas de quimiocina incluem ligandos endógenos de um receptor de quimiocina, ou seus derivados e compostos não peptidicos de baixo peso molecular, um anticorpo contra um receptor de quimiocina e similares.
Exemplos dos ligandos endógenos do receptor de quimiocina incluem ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ, RANTES, SDF-la, SDF-Ιβ, MCP-1, MCP-2, MCP-4, eotaxina, MDC e similares.
Exemplos de derivados de ligandos endógenos incluem AOP-RANTES, Met-SDF-la, Met-SDF-Ιβ e similares.
Exemplos do anticorpo do receptor de quimiocina incluem Pro-140 e similares.
Exemplos de antagonistas de CCR2 incluem compostos descritos em WO99/07351, WO99/40913, WOOO/46195, WOOO/46196, WOOO/46197, WOOO/46198, WO00/46199, WOOO/69432, WOOO/69815, and Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000), e similares.
Exemplos de antagonistas de CCR3 incluem descritos em DE19837386, W099/55324, WO99/55330, WOOO/29377, WOOO/35451, WOOO/35877, WO00/51610, WOOO/59498, WOO1/09088, e WO00/27800, WO00/31033, WO00/35453, WO00/51607, WOOO/27835, WOOO/34278, WOOO/35454, WO00/51608, WO00/53600, WO00/58305, WOOO/27843, WOO0/35449, WOOO/35876, WO00/51609, WOOO/59497, WO00/59503, WOOO/62814, WOOO/73327 compostos WO00/04003, WO00/31032, WOOO/35452, WOOO/41685, WOOO/53172, WO00/59502, similares.
Exemplos de antagonistas de CCR4 incluem compostos descritos em W002/030357 e W002/030358, e similares.
Exemplos de antagonistas de CCR5 incluem compostos descritos em W099/17773, W099/32100, WO00/06085, WO00/06146, WO00/10965, WOOO/06153, WOOO/21916, WOOO/37455, EP1013276, WO00/38680, WOOO/39125, WO00/40239, WO00/42045, WO00/53175, WOOO/42852, WOOO/66551, WOOO/66558, WOOO/66559, WOOO/66141, 122 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ WO00/68203, JP2000-309598, WO00/51607, WO00/51608, WO00/51609, WO00/51610, WOOO/56729, WOOO/59497, WOOO/59498, WO00/59502, WO00/59503, WOOO/76933, WO98/25605, WO99/04794, W099/38514 e Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000), TAK-779, SCH-351125 (SCH-C), SCH-417690 (SCH-D), UK-427857, GW 873140A (ONO-4128), TAK-220, TAK-652, e similares.
Exemplos de antagonistas de CXCR4 incluem AMD-3100, AMD-070, T-22, KRH-1120, KRH-1636, KRH-2731, CS-3955, e compostos descritos em WOOO/66112, W02004/024697, W02004/052862, EP01493438, JP2002-371042, JP2004-196769, US2004/0132642, US2005/0215544, WO02/096397, W02004/024178, W02004/087068, WO2004/096840, WO2005/085209, US2005/0192272, US2005/0215543, US2005/0215545, WO99/36091, W002/094261, W02004/020462, W02004/059285, W02004/096839, W02005/025565, W02006/022454, W003/029218, W003079020, W02004/024697, W02004/054603, W02004/093817, W02005/002522, W02005/085219, WO2004/096838, WO2005/002551, W02006/020415, W02006/023400, WO2006/039252, e similares.
Exemplos de inibidores de (pentafuside) T-1249, e similares. fusão incluem T-20
Exemplos de inibidores de HlV-integrase incluem Equisetin, Temacrazina, PL-2500, V-165, NSC-618929, L-870810, análogo de L-708906, S-1360, 1838 e similares.
Os ARNs de interferência curtos que têm por alvo um factor relacionado com HIV incluem os que têm por alvo um gene de um factor relacionado com HIV. Exemplos de factores relacionados com HIV incluem transcriptase inversa, protease, quimiocina (CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR4, etc.), CD4, HIV (HIV1, HIV2, etc.) e similares. A dosagem clínica convencional dos inibidores de transcriptase inversa e inibidores de protease típicos é, por exemplo, como descrito em seguida, mas não a ela limitada no presente invento.
Zidovudina: cápsula de 100 mg, três vezes por dia numa dosagem de 200 mg; comprimido de 300 mg, duas vezes por dia numa dosagem de 300 mg; 123 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Didanosina: comprimido de 25 a 200 mg, duas vezes por dia numa dosagem de 125 a 200 mg;
Zalcitabina: comprimido de 0,375 mg a 0,75 mg, três vezes por dia numa dosagem de 0,75 mg;
Stavudina: cápsula de 15 a 40 mg, duas vezes por dia numa dosagem de 30 a 40 mg;
Lamivudina: comprimido de 150 mg, duas vezes por dia numa dosagem de 150 mg;
Abacavir: comprimido de 300 mg, duas vezes por dia numa dosagem de 300 mg;
Nevirapina: comprimido de 200 mg, uma vez por dia durante 14 dias numa dosagem de 200 mg, seguido de duas vezes por dia; Delavirdina: comprimido de 100 mg, três vezes por dia numa dosagem de 400 mg;
Ef avirenz: cápsula de 50 a 200 mg, uma vez por dia numa dosagem de 600 mg;
Indinavir: cápsula de 200 a 400 mg, três vezes por dia numa dosagem de 800 mg;
Ritonavir: cápsula de 100 mg, duas vezes por dia numa dosagem de 600 mg;
Nelfinavir: comprimido de 250 mg, três vezes por dia numa dosagem de 750 mg;
Saquinavir: cápsula de 200 mg, três vezes por dia numa dosagem de 1200 mg;
Amprenavir: comprimido de 50 a 150 mg, duas vezes por dia numa dosagem de 1200 mg.
Exemplos de outros fármacos para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra a asma incluem agentes anti-histamínicos, agentes anti-alérgicos (inibidores de libertação mediadores químicos, antagonistas de histamina, inibidores de tromboxano-sintetase, antagonistas de tromboxano, inibidores de citocina Th2), esteróides, agentes broncodilatadores (derivados de xantina, agentes simpatomiméticos, agentes parassimpatomiméticos), agentes vacinoterapêuticos, preparações de ouro, remédios chineses, fármacos anti-inflamatórios não-esteróides básicos, e inibidores de 5-lipoxigenase, antagonistas da proteína de activação de 5-lipoxigenase, inibidores da síntese de leucotrieno, prostaglandinas, estimulantes do receptor canabinóide-2, fármacos anti-tússicos, expectorantes, similares. 124 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplos de agentes anti-histamínicos incluem difenidramina, cloridrato de difenilpiralina, cloroteofilinato de difenilpiralina, fumarato de clemastina, dimenidrinato, maleato de dl-clorfeniramina, maleato de d-clorfeniramina, cloridrato de triprolidina, cloridrato de prometazina, tartarato de alimemazina, cloridrato de isotipendilo, cloridrato de homoclorciclizina, hidroxizina, cloridrato de cipro-heptadina, cloridrato de levocabastina, astemizole, bepotastina, desloratadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, furoato de mometasona, mizolastina, BP-294, andolast, auranofina, acrivastina e similares.
Exemplos de inibidores de libertação mediadores químicos incluem cromoglicato de dissódio, tranilast, amlexanox, repirinast, ibudilast, pemirolast de potássio, tazanolast, nedocromilo, cromoglicato, israpafant e similares.
Exemplos de antagonistas de histamina incluem fumarato de cetotifeno, cloridrato de azelastina, oxatomida, mequitazina, terfenadina, fumarato de emedastina, cloridrato de epinastina, ebastina, cloridrato de cetirizina, cloridrato de olopatadina, loratadina, fexofenadina e similares.
Exemplos de inibidores de tromboxano-sintetase incluem cloridrato de ozagrel, imitrodast de sódio e similares.
Exemplos de antagonistas de tromboxano incluem seratrodast, ramatroban, domitroban de cálcio hidratado, KT-2-962 e similares.
Exemplos de inibidores de citocina Th2 incluem tosilato de suplatast e similares.
Exemplos de esteróides incluem, por exemplo, medicamentos externos tais como propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, dipropionato de betametasona, butiratopropionato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, 125 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ butiratopropionato de hidrocortisona, propionato de deprodona, valeratoacetato de prednisolona, acetonida de fluocinolona, dipropionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, pivalato de flumetasona, propionato de alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, propionato de beclometasona, fludroxicortida, e similares.
Exemplos do derivado de xantina incluem aminofilina, teofilina, doxofilina, cipamfilina, diprofilina, proxifilina, e teofilina de colina.
Exemplos de agentes simpatomiméticos incluem epinefrina, cloridrato de efedrina, cloridrato de dl- -metilefedrina, cloridrato de metoxifenamina, sulfato de isoproterenol, cloridrato de isoproterenol, sulfato de orciprenalina, cloridrato de cloroprenalina, cloridrato de trimetoquinol, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina, sulfato de hexoprenalina, cloridrato de tulobuterol, cloridrato de procaterol, bromidrato de fenoterol, fumarato de formoterol, cloridrato de clenbuterol, cloridrato de mabuterol, xinafoato de salmeterol, R,R-formoterol, tulobuterol, cloridrato de pirbuterol, cloridrato de ritodrina, bambuterol, cloridrato de dopexamina, tartarato de meluadrina, AR-C68397, levosalbutamol, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 e similares.
Exemplos de agentes parassimpatomiméticos incluem brometo de ipratrópio, brometo de flutrópio, brometo de oxitrópio, brometo de cimetrópio, temiverina, brometo de tiotrópio, revatropato (UK-112166) e similares.
Exemplos de agentes vacinoterapêuticos incluem paspat, astremedina, Broncasma Berna, CS-560 e similares.
Exemplos de preparações de ouro incluem aurotiomalato de sódio e similares.
Exemplos de fármacos anti-inflamatórios não esteróides básicos incluem cloridrato de tiaramida, cloridrato de tinoridina, epirizole, emorfazona e similares.
Exemplos de inibidores de 5-lipoxigenase incluem zileuton, docebenona, piriprost, SCH-40120, WY-50295, E-6700, 126 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ ML-3000, ΤΜΚ-688, ZD-2138, mesilato de dalbufelona, R-68151, E-6080, DuP-654, SC-45662, CV-6504, NE-11740, CMI-977, NC-2000, E-3040, PD-136095, CMI-392, TZI-41078, Orf-20485, IDB-18024, BF-389, A-78773, TA-270, FLM-5011, CGS-23885, A-79175, ETH-615 e similares.
Exemplos de antagonistas da proteína de activação de 5-lipoxigenase incluem MK-591, MK-886 e similares.
Exemplos de inibidores da síntese de leucotrieno incluem auranofina, maleato de proglumetacina, L-674636, A-81834, UPA-780, A-93178, MK-886, REV-5901A, SCH-40120, MK-591, Bay-x-1005, Bay-y-1015, DTI-0026, Amlexanox, E-6700 e similares.
Exemplos de prostaglandinas (daqui em diante abreviadas para PG) incluem agonistas do receptor de PG, antagonistas do receptor de PG e similares.
Exemplos de receptor de PG incluem receptor de PGE (EP1, EP2, EP3, e EP4) , receptor de PGD (DP, CRTH2), receptor de PGF (FP), receptor de PGI (IP), receptor de TX (TP) e similares.
Exemplos de fármacos antitússicos incluem fosfato de codeína, fosfato de di-hidrocodeína, oximetebanol, bromidrato de dextrometorfano, citrato de pentoxiverina, fosfato de dimemorfano, citrato de oxeladina, cloperastina, fosfato de benproperina, cloridrato de clofedanol, cloridrato de fominobeno, noscapina, hibenzato de tipepidina, cloridrato de eprazinona, extracto vegetal de plantago e similares.
Exemplos de expectorantes incluem amoníaco foeniculado volátil, hidrogenocarbonato de sódio, iodeto de potássio, cloridrato de bromexina, extracto de casca de cerejeira, carbocisteína, fudosteína, cloridrato de ambroxol, comprimido de libertação prolongada de cloridrato de ambroxol, cloridrato de metilcisteína, acetilcisteína, cloridrato de L-etilcisteína, tiloxapol e similares.
Exemplos de outros fármacos para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos contra 127 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ dermatite atópica (urticária, etc.) do composto do presente invento incluem esteróides, fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibidor imunitário, prostaglandinas, agente anti-alérgico, inibidor de libertação de mediador, agente anti-histamínico, preparação de forscolina, inibidor de fosfodiesterase, estimulante do receptor canabinóide-2 e similares.
Exemplos de outros fármacos para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos contra doenças alérgicas (aspergilose broncopulmonar alérgica, gastroenterite eosinofilica alérgica, etc.) do composto do presente invento incluem fármaco anti-asmático, fármaco esteróide inalado, estimulante β2 inalado, estimulante baseado em metilxantina, agente anti-alérgico, agente anti-inf lamatório, agente anticolinérgico, antagonista de tromboxano, antagonista de leucotrieno, antagonista de LTD4, antagonista de PAF, inibidor de fosfodiesterase, agonista de β2, fármaco esteróide, inibidor de libertação de mediador, inibidor de leucocitoguimiotaxia de eosinófilo, antibiótico baseado em macrólido, inibidor imunitário, injecção de hipossensibilização (alergénio) e similares.
Exemplos de fármaco anti-asmático incluem teofilina, procaterol, cetotifeno, azelastina e similares.
Exemplos de fármaco esteróide inalado incluem beclometasona, fluticasona, budesonida e similares.
Exemplos de estimulante β2 inalado incluem fenoterol, salbutamol, formoterol, salmeterol e similares.
Exemplos de estimulante baseado em metilxantina incluem teofilina e similares.
Exemplos de agente anti-alérgico incluem cetotifeno, terfenadina, azelastina, epinastina, suplatast, cromoglicato de dissódio e similares.
Exemplos de agente anti-inflamatório incluem diclofenac de sódio, ibuprofeno, indometacina e similares. 128 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplos de agente anticolinérgico incluem brometo de ipratrópio, brometo de flutrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio e similares.
Exemplos seratrodast e de antagonista de tromboxano incluem ozagrel, similares.
Exemplos eritromicina, de antibiótico baseado em macrólido roxitromicina e similares. incluem
Exemplos de antagonista de leucotrieno incluem pranlucaste, montelucaste, zafirlucaste, zileuton e similares.
Exemplos de inibidor imune incluem ciclosporina, tacrolimus, FTY720, e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra a hepatite incluem preparação de hidrolisado de fígado, polienofosfatidilcolina, preparação de glicirrizina, protoporfirina de sódio, ácido ursodeoxicólico, esteróides, agente anticolinérgico, antiácido gástrico, propagermânio, inibidor de peroxidase de lipido, e antagonista do receptor de benzodiazepina mitocondrial.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra artrite e artrite reumatóide incluem inibidor de metaloproteinase, inibidor imunitário, fármaco anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ), fármaco esteróide, prostaglandinas, inibidor de fosfodiesterase, estimulante do receptor canabinóide-2, fármaco anti-reumático modificador de doença (fármaco anti-reumático de acção lenta), preparação de enzima anti-inf lamatória, agente protector de cartilagem, inibidor de células T, inibidor de TNFa, inibidor de prostaglandina-sintetase, inibidor de IL-6, agonista de interferão γ, inibidor de IL-1 e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do 129 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ composto do presente invento contra psoríase incluem esteróides, derivado de vitamina D e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra rinite incluem agente anti-histamínico, inibidor de libertação de mediador, inibidor de tromboxano-sintetase, antagonista do receptor de tromboxano A2, antagonista do receptor de leucotrieno, esteróides, estimulante do receptor de adrenalina a, derivado de xantina, agente anticolinérgico, prostaglandinas, inibidor de sintetase de monóxido de azoto, estimulante do receptor de adrenalina β2, inibidor de fosfodiesterase, estimulante do receptor de canabinóide-2 e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra conjuntivite incluem antagonista do receptor de leucotrieno, agente anti- histamínico, inibidor de libertação de mediador, fármaco anti-inflamatório não esteróide, prostaglandinas, fármaco esteróide, inibidor de sintetase de monóxido de azoto, estimulante do receptor de canabinóide-2 e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra esclerose múltipla incluem inibidor imunitário, estimulante do receptor de canabinóide-2 e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra colite ulcerativa incluem mesalazina, salazossulfapiridina, substância terapêutica para úlcera do tracto digestivo, agente anticolinérgico, fármaco esteróide, inibidor de 5-lipoxigenase, anti-oxidante, antagonista de LTB4, anestésico local, inibidor imunitário, melhorador do factor de protecção, inibidor de MMP, e antagonista do receptor de benzodiazepina mitocondrial.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do 130 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ composto do presente invento contra a complicação diabética incluem agente hipoglicémico baseado em sulfonilureia, fármaco baseado em biguanida, inibidor de a-glucosidase, agente insulinotrópico de acção ultracurta, fármaco de insulina, agonista de PPAR, melhorador sensivel a insulina não possuindo antagonismo contra PPAR, agonista do receptor de adrenalina β3, inibidor de aldose-redutase, inibidor de dipeptidil-peptidase IV e similares.
Exemplos de agente hipoglicémico baseado em sulfonilureia incluem aceto-hexamida, glibenclamida, gliclazida, gliclopiramida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, glimepirida e similares.
Exemplos de fármaco baseado em biguanida incluem cloridrato de buformina, cloridrato de metformina e similares.
Exemplos de inibidor de α-glucosidase incluem acarbose, voglibose e similares.
Exemplos de agente insulinotrópico de acção ultracurta incluem nateglinida, repaglinida e similares.
Exemplos de agonista de PPAR incluem pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, JTT-501, e similares.
Exemplos de melhorador sensivel a insulina não tendo antagonismo contra PPAR incluem ONO-5816, YM-440 e similares.
Exemplos de agonista do receptor de adrenalina β3 incluem AJ9677, L750355, CP331648 e similares.
Exemplos de inibidor de aldose-redutase incluem epalrestat, fidarestat, zenarestat e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra cancro (tumor maligno) e metástase de cancro incluem agente anticancro (por exemplo, inibidor de MMP, agente de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano, tiotepa, mitomicina C, busulfano, cloridrato de procarbazina, etc.), antimetabolito (por exemplo, metotrexato, mercaptopurina, azatiopurina, fluoro- 131 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ uracilo, tegafur, citarabina, azaserina, etc.), antibiótico (por exemplo, mitomicina C, bleomicina, peplomicina, cloridrato de doxorubicina, aclarubicina, daunorubicina, actinomicina D, etc.), inibidor de mitose, complexo de platina (por exemplo, cisplatina), agente antineoplásico derivado de planta (por exemplo, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, etc.), hormona anticancerosa (por exemplo, metiltestosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona, mepitiostano, fosfestrol, acetato de clormadinona, etc.), imunopotenciador (por exemplo, picibanilo, crestina, etc.), e interferão (por exemplo, IFNa, IFNa-2a, IFNa-2b, IFNp, IFNY-la, etc.). Os seus exemplos incluem agentes biológicos capazes de conduzir activação de células T (por exemplo, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-PD-1, etc.), agente antiangiogénico (por exemplo, bevacizumab, pegaptanib, SU-6668, vatalanib, ranibizumab, sorafenib, SU-11248, neovastat), etc.), e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra doença imunitária (por exemplo, doença auto-imune, rejeição de órgão transplantado, etc.) incluem inibidor imunitário (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, FTY720, etc.) e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra demência, tal como demência senil com tipo Alzheimer, incluem inibidor de acetilcolina-esterase, modificador do receptor nicotinico, melhorador cerebral, inibidor de monoamina-oxidase, vitamina E, inibidor de aldose-redutase e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra epilepsia incluem fenitoina, trimetadiona, etosuximida, carbamazepina, fenobarbitona, primidona, acetazolamida, sultiame, valproato de sódio, clonazepam, diazepam, nitrazepam e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do 132 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ composto do presente invento contra a arteriosclerose incluem inibidor de HMG-CoA-redutase, fibratos, preparação de probucol, resina de permuta aniónica, preparação de EPA, preparação de ácido nicotinico, inibidor de MTP, outro agente anti-colesterol elevado, antagonista de EDG-2 e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos guando o composto do presente invento é utilizado numa terapia de regeneração incluem citocinas e vários factores de crescimento, por exemplo, vários CSFs (por exemplo, G-CSF, GM-CSF, etc.), várias interleucinas (por exemplo, IL-3, 6, 7, 11, 12, etc.), EPO, TPO, SCF, ligando de FLT3, MIP-Ioí e similares.
Exemplos de outro fármaco para complementação e/ou melhoria dos efeitos preventivos e/ou terapêuticos do composto do presente invento contra a retinopatia incluem agente anti-angiogénico (por exemplo, bevacizumab, pegaptanib, SU-6668, vatalanib, ranibizumab, sorafenib, SU-11248, neovastat, etc.) e similares.
Exemplos of outros fármacos para complementação e/ou melhoria do efeito preventivo e/ou terapêutico do composto do presente invento contra infecções incluem antibióticos, antimicrobianos sintéticos, fármacos anti-virais, e similares.
Exemplos de antibiótico incluem cefuroxima de sódio, meropenem tri-hidratado, sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibuteno, PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorubicina, sulfato de astromicina, cloridrato de cefetamet pivoxil, e similares. Exemplos de antibiótico utilizado em inalação incluem PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorubicina, sulfato de astromicina, cloridrato de cefetamet pivoxil, e similares.
Exemplos de fármaco anti-viral incluem amantadina, rimantadina, oseltamivir, zanamivir, e similares.
Exemplos de antimicrobiano sintético incluem antibiótico baseado em quinolona, fármaco sulfa, mistura ST, e similares.
Dos antimicrobianos sintéticos, o antibiótico baseado em quinolona inclui, por exemplo, norfloxacina, enoxacina, 133 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ cloridrato de ciprofloxacina, ofloxacina, cloridrato de lomefloxacina, tosilato de tosufloxacina, esparfloxacina, fleroxacina, levofloxacina, e similares.
Dos antimicrobianos sintéticos, o fármaco sulfa inclui, por exemplo, dimexina, sulxina, sulfadimetoxina, e similares. 0 composto do presente invento é seguro e tem baixa toxicidade, e portanto pode ser administrado a humanos e mamíferos diferentes de humanos (por exemplo, ratazana, ratinho, coelho, ovelha, porco, vaca, gato, cão, macaco, etc.).
Para utilizar uma composição farmacêutica que compreende o composto do presente invento ou um fármaco do composto do presente invento concomitante com outros fármacos, esta é habitualmente administrada sistemática ou localmente, numa forma de dosagem farmacêutica oral ou parentérica. A dosagem da preparação farmacêutica varia, dependendo da idade, peso corporal, sintomas, efeito terapêutico desejado, via de administração e duração do tratamento. Para o humano adulto, a dosagem por pessoa está entre 1 ng e 1000 mg, por administração oral, até diversas vezes por dia, entre 0,1 ng e 100 mg, por administração parentérica, ou administração contínua de 1 hora a 24 horas por dia na veia.
Como é evidente, sob as diversas condições tal como descritas acima, a dosagem pode por vezes ser suficiente a um valor inferior ao da gama anteriormente referida, ou por vezes a dosagem tem de ser superior à gama anterior.
No caso da administração de uma composição farmacêutica que compreende o composto do presente invento, ou um fármaco concomitante do composto do presente invento e outros fármacos, utilizam-se preparações sólidas para uso interno e soluções para uso interno para administração oral, e injecções, preparações externas, supositórios, soluções oftálmicas, gotas nasais, inalantes e similares para administração parentérica.
Exemplos de preparação sólida para uso interno para administração oral incluem comprimidos, pílulas, cápsulas, 134 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ pós, e grânulos. As cápsulas incluem cápsulas duras e cápsulas moles.
Numa tal preparação sólida para uso interno, uma ou mais substâncias activas são utilizadas tal qual, ou utilizadas após mistura com excipientes (lactose, manitol, glucose, celulose microcristalina, amido, etc.), aglutinantes (hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, aluminometa-silicato de magnésio, etc.), desintegrantes (carboximetil-celulose de cálcio, etc.), lubrificantes (estearato de magnésio, etc.), agentes estabilizantes e solubilizantes (ácido glutâmico, ácido aspártico, etc.) e conformadas numa preparação de acordo com um processo convencional. Se necessário, a preparação pode ser revestida com um agente de revestimento (sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxilpropilmetilcelulose, etc.) ou pode ser revestida com duas ou mais camadas. Além disso, estão incluídas cápsulas feitas de uma substância absorvível tal como gelatina.
As soluções para uso interno para administração oral incluem água, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Numa tal solução, uma ou mais substâncias activas são dissolvidas, suspensas ou emulsionadas num diluente usado habitualmente (água purificada, etanol, uma sua solução mista, etc.). Além disso, esta solução pode conter humectantes, agentes de suspensão, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, aromáticos, conservantes, tamponantes, e similares. A forma de dosagem da preparação externa para administração parentérica inclui, por exemplo, unguento, gel, creme, fomentação, penso, linimento, propulsor, inalante, pulverização, aerosol, solução oftálmica e gotas nasais. Estes produtos contêm uma ou mais substâncias activas e são preparadas de acordo com a formulação que é conhecida ou habitualmente utilizada.
Um unguento é preparado de acordo com uma formulação bem conhecida ou uma formulação geralmente empregue. Por exemplo, é preparado por trituração ou dissolução de uma ou mais substâncias activas numa base. Uma base de unguento é 135 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ seleccionada a partir de bases bem conhecidas ou geralmente empregues. Por exemplo, são utilizadas isoladas ou em combinação, as seleccionadas a partir de ácidos gordos superiores ou ésteres de ácidos gordos superiores (ácido adipico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de adipato, éster de miristato, éster de palmitato, éster de estearato, éster de oleato, etc.), ceras (cera de abelha, cera de baleia, ceresina, etc.), tensioactivos (éster de fosfato de éter alquilico de polioxietileno, etc.), álcoois superiores (cetanol, álcool estearilico, álcool cetostearilico, etc.), óleos de silicone (dimetilpolissiloxano, etc.), hidrocarbonetos (vaselina hidrófila, vaselina branca, lanolina purificada, parafina liquida, etc.), glicóis (etilenoglicol, dietilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, macrogol, etc.), óleos vegetais (óleo de ricino, azeite, óleo de sésamo, óleo de terebentina, etc.), óleos animais (óleo de vison, óleo de gema de ovo, esqualano, esqualeno, etc.), água, aceleradores de absorção, agentes para prevenir dermatite de contacto. Além disso, pode conter humectantes, conservantes, estabilizantes, agentes anti-oxidantes, aromatizantes, e similares.
Um gel é preparado de acordo com uma formulação que é conhecida ou geralmente utilizada. Por exemplo, é preparado por dissolução de uma ou mais substâncias activas numa base. Uma base de gel é seleccionada a partir de uma base conhecida ou geralmente utilizada. Por exemplo, são usadas isoladas ou em combinação as que são seleccionadas a partir de álcoois inferiores (etanol, álcool isopropílico, etc.), agentes gelificantes (carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, etc.), neutralizantes (trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), tensioactivos (ácido monoesteárico, polietilenoglicol, etc.), gomas, água, acelerador de absorção, e agente para prevenir dermatite de contacto. Além disso, pode conter conservantes, agentes anti-oxidantes e agente aromatizante.
Um creme é preparado de acordo com uma formulação que é conhecida ou geralmente utilizada. Por exemplo, é preparado por dissolução ou emulsão de uma ou mais substâncias activas numa base. Uma base de creme é seleccionada a partir de uma 136 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ base que é conhecida ou geralmente utilizada. Por exemplo, são utilizadas isoladas ou em combinação as seleccionadas a partir de ésteres de ácidos gordos superiores, álcoois inferiores, hidrocarbonetos, álcoois poli-hidricos (propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, etc.), álcoois superiores (2-hexildecanol, cetanol, etc.), emulsionantes (éteres alquilicos de polioxietileno, ésteres de ácido gordo, etc.), água, aceleradores de absorção, e agentes para prevenir dermatite de contacto. Além disso, pode conter conservantes, agentes anti-oxidantes e agentes aromatizantes.
Uma fomentação é preparada de acordo com uma formulação que é conhecida ou geralmente utilizada. Por exemplo, é preparada por dissolução de uma ou mais substâncias activas numa base para obter uma mistura e espalhamento da mistura sobre um substrato. Uma base de fomentação é seleccionada a partir de uma base que é conhecida ou geralmente utilizada. Por exemplo, são utilizadas isoladas ou em combinação as que são seleccionadas a partir de espessantes (ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábica, amido, gelatina, metilcelulose, etc.), humectantes (ureia, glicerina, propilenoglicol, etc.), inertes (caulino, óxido de zinco, talco, cálcio, magnésio, etc.), água, agentes solubilizantes, promotores de aderência, e agentes para prevenir dermatite de contacto. Além disso, pode conter conservantes, agentes anti-oxidantes, e agentes aromatizantes.
Um penso é preparado de acordo com uma formulação que é conhecida ou geralmente utilizada. Por exemplo, é preparado por dissolução de uma ou mais substâncias activas numa base, e espalhamento da solução sobre um substrato. Uma base de penso é seleccionada a partir de uma base que é conhecida ou geralmente utilizada. Por exemplo, são utilizadas isoladas ou em combinação as que são seleccionadas a partir de bases de polímero, gorduras e óleos, ácidos gordos superiores, promotores de aderência, e agentes para prevenir dermatite de contacto. Além disso, pode conter conservantes, agentes anti-oxidantes, e agentes aromatizantes.
Um linimento é preparado de acordo com uma formulação que é conhecida ou geralmente utilizada. Por exemplo, é preparado por dissolução, suspensão ou emulsão de uma ou mais 137 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ substâncias activas em um ou mais tipos seleccionados a partir de água, álcool (etanol, polietilenoglicol, etc.), ácido gordo superior, glicerina, sabão, agente emulsionante e de suspensão. Além disso, pode conter conservantes, agentes anti-oxidantes, e agentes aromatizantes.
Um propulsor, um inalante e uma pulverização podem conter, para além de um diluente geralmente utilizado, um estabilizante tal como hidrogenossulfito de sódio e um tamponante capaz de transmitir isotonicidade, por exemplo, um agente de isotonicidade tal como cloreto de sódio, citrato de sódio ou ácido cítrico.
Uma injecção para administração parentérica inclui todas as injecções e também administração por gotejamento. Por exemplo, inclui injecção intramuscular, injecção subcutânea, injecção endodérmica, injecção intraarterial, injecção intravenosa, injecção intraperitoneal, injecção intraespinal, e administração por gotejamento intravenosa.
Uma injecção para administração parentérica inclui soluções, suspensões, emulsões, e injecções sólidas usadas por dissolução ou suspensão num solvente antes da utilização. A injecção é utilizada após dissolução, suspensão ou emulsão de uma ou mais substâncias activas num solvente. Como solvente, por exemplo, são utilizados isolados ou em combinação, água destilada para injecção, salino fisiológico, óleo vegetal e álcoois tais como propilenoglicol, polietilenoglicol ou etanol. Além disso, a injecção pode conter estabilizantes, agentes solubilizantes (ácido glutâmico, ácido aspártico, Polysolvate 80®, etc.), agentes de suspensão, emulsionantes, agentes amaciadores, tamponantes e conservantes. Estas injecções são preparadas por esterilização no processo final, ou preparadas por meio de um tratamento asséptico. De igual modo, um sólido estéril, por exemplo, um produto criodessecado é preparado e pode ser utilizado após dissolução em água destilada esterilizada ou água destilada para injecção estéril, ou outro solvente antes da utilização.
Uma solução oftálmica para administração parentérica inclui solução oftálmica, solução oftálmica do tipo suspensão, 138 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ solução oftálmica do tipo emulsão, solução oftálmica solúvel quando utilizada, e unguento ocular.
Estas soluções oftálmicas são preparadas de acordo com um processo conhecido. Por exemplo, uma ou mais substâncias activas são dissolvidas, suspensas ou emulsionadas num solvente antes da utilização. Como solvente para solução oftálmica, por exemplo, são utilizados isolados ou em combinação água purificada esterilizada, salino fisiológico, e outro solvente aquoso ou não aquoso para injecção (por exemplo, óleo vegetal, etc.). Se necessário, a solução oftálmica pode conter agentes isotonizantes (cloreto de sódio, glicerina concentrada, etc.), agentes tamponantes (fosfato de sódio, acetato de sódio, etc.), tensioactivos (Polysolvate 80 (nome comercial), estearato de polioxilo 40, óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno, etc.), estabilizantes (citrato de sódio, edetato de sódio, etc.), e antissépticos (cloreto de benzalcónio, parabeno, etc.) seleccionados apropriadamente. Estas soluções oftálmicas são preparadas por esterilização no processo final, ou preparados por tratamento asséptico. De igual modo, um sólido estéril, por exemplo, um produto criodessecado é preparado e pode ser utilizado após dissolução em água destilada esterilizada ou água destilada para injecção estéril ou outro solvente antes da utilização.
Um inalante para administração parentérica inclui aerosol, pó para inalação e solução para inalação, e a solução para inalação pode ter uma configuração tal que seja utilizada após dissolução em água ou outro meio adequado no ponto de utilização.
Estes inalantes são preparados de acordo com um processo conhecido.
Por exemplo, uma solução para inalação é preparada por selecção apropriada de antissépticos (cloreto de benzalcónio, parabeno, etc.), corantes, agentes tamponantes (fosfato de sódio, acetato de sódio, etc.), agentes isotonizantes (cloreto de sódio, glicerina concentrada, etc.), espessantes (polímero de carboxivinilo, etc.), e acelerador de absorção, se necessário. 139 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Um pó para inalação é preparado por selecção apropriada de lubrificantes (ácido esteárico e um seu sal, etc.), aglutinantes (amido, dextrina, etc.), excipientes (lactose, celulose, etc.), corantes, antissépticos (cloreto de benzalcónio, parabeno, etc.) e acelerador de absorção, se necessário.
No caso de administração de uma solução para inalação, é geralmente utilizado um dispositivo pulverizador (atomizador, nebulizador). No caso de administração de um pó para inalação, é geralmente utilizado um dispositivo para administração da inalação. A outra composição para administração parentérica inclui supositórios para injecção intrarrectal e pessários para administração vaginal, que contêm uma ou mais substâncias activas e são formuladas através de um processo convencional. A designação de um composto do presente invento é descrita em seguida.
Os compostos utilizados no presente invento foram designados de forma comum usando um programa de computador ACD/Name Batch® (fabricado por Advanced Chemistry Development Inc.) que designa de acordo com os regulamentos da IUPAC, ou designados de forma comum de acordo com a Nomenclatura IUPAC. Por exemplo, um composto em que A1 e A2 representam um grupo imidazol-2-ilo, B1 e B2 representam um grupo metileno, G representa um átomo de carbono substituído por um grupo oxo, E representa um grupo 1, 4-fenileno, L representa -CH2-NH-, e J representa um grupo trans-4-(1-piperidinil)ciclo-hexilo, nomeadamente, um composto representado pela fórmula seguinte: /=\
é designado como N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({[trans-4-(1-piperidinil)ciclo-hexil)amino}metil)benzamida. 140 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplos Ο presente invento é descrito em detalhe com base em Exemplos, mas o presente invento não está por eles limitado. A cristalinidade do composto, cujas propriedades foram descritas, foi confirmada utilizando um microscópio de polarização. 0 ponto de separação por cromatografia e o solvente nos parênteses mostrados na TLC indicam um meio de dissolução ou um eluente utilizado, e a proporção indica uma razão em volume. RMN é um valor medido de RMN 1H a 300 MHz e o solvente mostrado nos parênteses do RMN indica um solvente utilizado nas medições.
Exemplo de preparação 1 2-formil-N,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida A uma solução em acetonitrilo (500 mL) de lH-imidazole-2-carboaldeído (64 g) e trietilamina (140 mL) , juntou-se cloreto de dimetilsulfamoilo (100 g) a temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada a 50°C durante 16 horas. Depois a solução reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, o cristal precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etilo para obter o composto em título bruto. O resultante foi lavado com salmoura saturada e depois seco sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo) para obter o composto em título bruto. O composto obtido foi combinado com o cristal obtido previamente e depois lavado com éter para obter o composto em título (88,32 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,64 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : δ 9,94 (s, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 3,01 (s, 6H) . 141 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo de preparação 2 2,2'-[(benzilimino)bis(metileno)]bis(N,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida) A uma solução de acetato a 1%-N,N-dimetilformamida (500 mL) do composto (70 g) obtido no Exemplo de preparação 1, juntou-se benzilamina (17,9 mL) a 0°C. À solução juntou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (52 g) . A solução reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. À solução reaccional juntou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (52 g) . A solução reaccional foi aquecida a temperatura ambiente e depois agitada a temperatura ambiente durante 40 horas. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N, ajustando desse modo a pH 12. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. Sem purificação do resíduo, foi obtido o composto em título (79 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,38 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:2); RMN (CDC13) : δ 7,25 (m, 7H) , 6,98 (m, 2H) , 4,19 (s, 4H) , 4,09 (s, 2H) , 2, 79 (s, 12H) .
Exemplo de preparação 3 2,2'-[iminobis(metileno)]bis(N,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulf onamida) A uma solução em etanol (350 mL) do composto (55,7 g) obtido no Exemplo de preparação 2, juntou-se hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (13,6 g) sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 60°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e depois filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:amoníaco aquoso saturado a 10%-metanol = 1:0 -* 8:2) para obter o composto em título (28,5 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,66 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 142 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 80:20:3); RMN (CDC13) : δ 7,22 (m, 2Η) , 6,96 (m, 2Η) , 4,14 (s, 4Η) , 2,90 (S, 12Η) .
Exemplo de preparação 4 Ν,N-bis({1-[(dimetilamino)sulfonil]-lH-imidazol-2-il}metil)-4-formilbenzamida
A uma solução em N, N-dimetilformamida (100 mL) de ácido 4-formilbenzóico (9,57 g), juntou-se cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (12,21 g) a 0°C. A solução reaccional foi agitada a 0°C durante uma hora. À solução juntou-se o composto (20,78 g) obtido no Exemplo de preparação 3. A solução reaccional foi aquecida a temperatura ambiente e depois agitada durante 4 horas. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada aquosa foi combinada com a camada orgânica, lavada por seu turno com ácido clorídrico IN, água e salmoura saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:amoníaco aquoso saturado a 10%-metanol = 1:0 -> 8:2) para obter o composto em título (21,27 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,52 (acetato de etilo:metanol = 9:1); RMN (CDC13) : δ 10,01 (s, 1H) , 7,87 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,73 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,03 (s, 6H) , 2,65 (s, 6H) .
Exemplo de preparação 5 4-formil-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Ao composto (27,28 g) obtido no Exemplo de preparação 4, juntou-se ácido clorídrico 2N (135 mL). A mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. Após a solução reaccional ser arrefecida a temperatura ambiente, juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N até o pH ser ajustado a 12. À camada aquosa juntou-se cloreto de sódio, seguindo-se extracção com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas 143 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo: amoníaco aquoso saturado a 10%-metanol = 1:0 -► 8:2) para obter o composto em título (10,49 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,61(metanol:amoníaco aquoso a 28% = 99:1); RMN (CDC13) : δ 10,03 (s, 1H) , 7,93 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,83 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,56 (s, 2H).
Exemplo de preparação 6 (trans-4-piperidin-l-ilciclo-hexil)carbamato de tert-butilo
Trans-4-tert-butoxicarbonilamino-aminociclo-hexano (1 g) e carbonato de potássio (1,3 g) foram suspensos em etanol (20 mL), e depois juntou-se 1,5-dibromopentano (1,07 g). A solução reaccional foi agitada a 80°C durante 48 horas. Após a solução reaccional ter sido arrefecida a temperatura ambiente, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (50 mL) . A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo: amoníaco aquoso saturado a 10%-metanol = 1:0 ^ 10: 1) para obter o composto em título (492 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0, 47(clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDCI3) : δ 4,34 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,04 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 1,57 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
Exemplo de preparação 7 trans-4-piperidin-l-ilciclo-hexanoamina
A uma solução em metanol (4 mL) do composto (480 mg) obtido no Exemplo de preparação 6, juntou-se uma solução de cloreto de hidrogénio 4N-acetato de etilo (4 mL) a 0°C. A solução reaccional foi agitada a 0°C durante uma hora. A 144 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e depois juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (20 mL) ao resíduo até o pH ser ajustado a 12. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi utilizado na reacção subsequente sem ser purificado. TLC: Rf 0,23(clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDC13) : δ 2,61 (m, 1H) , 2,54 (m, 4H) , 2,29 (m, 1H) , 1,90 (m, 4H) , 1,62 (m, 6H) , 1,46 (m, 2H) , 1,31 (m, 2H) , 1,13 (m, 2H) .
Exemplo 8 N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({[trans-4-(1-piperidinil)-ciclo-hexil]amino}metil)benzamida
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, excepto ser utilizado o composto (250 mg) obtido no Exemplo de preparação 7 e o composto (212 mg) obtido no Exemplo de preparação 5, e depois o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 10:1:0 -> 80:10:1) para obter o composto em título (161 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. ΓΛ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,36 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 0, 86-1, 07 (m, 2H) , 1, 08-1,26 (m, 2H) , 1,26- 1,37 (m, 2H), 1,37-1,53 (m, 4H), 1,59-1,76 (m, 2H), 1,82-2,01 (m, 2H), 2,07-2,32 (m, 2H), 2,33-2,46 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 4,45-4,69 (m, 4H), 6,75-7,20 (m, 4H), 7,31 (d, J=8,10Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,10Hz, 2H), 11,76-12,84 (m, 2H). 145 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo 8, excepto por se utilizar a amina correspondente em lugar de trans-4-piperidin-l-ilciclo-hexanoamina e o correspondente aldeído em lugar de 4-formil-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-benzamida no Exemplo 8, para obter o seguinte composto.
Exemplo 8(1) 4-({[4-(dipropilamino)-2-butin-l-il]amino}metil)-N,N-bis(1H-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,44 (metanol:amoníaco aquoso a 28% = 98:2); RMN (CDC13) : δ 0,89 (t, J=7,20Hz, 6H) , 1,36-1, 64 (m, 4H) , 2,31-2,56 (m, 4H), 3,33-3,51 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 4,53-4,78 (m, 4H), 6,88-7,12 (m, 4H), 7,35 (d, J=8,10Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,10Hz, 2H).
Exemplo 8(2) 4-({[(2-ciclo-heptil-l,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-metil]amino}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,38 (metanol:amoníaco aquoso a 28% = 98:2); RMN (CDC1 3) : δ 1,32- -1,6 5 (m, 8H) , 1, 65-1, 81 (m, 2H) , 1 co 1 2, 01 (m, 2H) , 2,68-2 ,93 (m, 5H), 3, 71 (s, 2H) , 3, 74 (s, 2H) , 3, 77 (s, 2H) , 4,47-4 , 75 (m, 4H) , 6, 89· -7, 13 (m, 7H ), 7,36 (d, J= ’8, 40Hz, 2H) , 7,60 (d, J=8,4 0Hz, 2H) .
Exemplo 8(3) 4-({[4-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)ciclo-hexil]amino}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida (composto pouco polar)
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,60 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:20:2); RMN (CDCI3) : δ 1,55-1,94 (m, 8H) , 2,55 (m, 1H) , 2,73 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H), 3,95 (s, 4H), 4,50-4,72 (m, 4H), 6,90-7,12 (m, 4H), 7,16-7,24 (m, 4H), 7,37 (d, J=8,lHz, 2H), 7,55 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(4) 4-({[4-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)ciclo-hexil]amino}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida (composto muito polar) 146 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,35 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:20:2); RMN (CDC13) : δ 1,18-1,43 (m, 4H), 1,98-2,16 (m, 4H), 2,41 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,98 (s, 4H), 4,52-4,75 (m, 4H), 6,95-7,10 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 4H), 7,38 (d, J=8,lHz, 2H), 7,59 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 8(5) 4-{[({trans-4-[(dipropilamino)metil]ciclo-hexil}metil) -(metil)amino]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,39 (amoníaco aquoso a 28%:metanol = 2:98); RMN (CDCI3) : δ 0,77-0, 89 (m, 10H) , 1,32-1, 48 (m, 6H) , 1,77-1,91 (m, 4H), 2,08-2,19 (m, 7H), 2,24-2,36 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 4,60-4,72 (m, 4H), 6,95-7,10 (m, 4H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 2H).
Exemplo 8(6) 4-[({4-[ciclo-heptil(propil)amino]ciclo-hexil}amino)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida (composto pouco polar)
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,47 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,83 (t, J=7,5Hz, 3H) , 1,30-1,90 (m, 22H) , 2,44 (m, 2H) , 2,56 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,77 (s, 2H) , 4,55-4, 78 (m, 4H) , 6, 98-7, 08 (m, 4H) , 7,40 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 8(7) 4-[({4-[ciclo-heptil(propil)amino]ciclo-hexil}amino)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida (composto muito polar) /=\
ch3 147 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,40 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:2); RMN (CDC13) : δ 0,83 (t, J=7,5Hz, 3H) , 1,05-1,82 (m, 20H) , 1, 92-2, 02 (m, 2H), 2,32-2, 46 (m, 3H), 2,52 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 4,55-4,75 (m, 4H), 6,98-7,10 (m, 4H), 7,36 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(8) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-2,6-dimetilbenzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,51 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,10-1, 30 (m, 6H) t 1,93 (m, 4H) , 2,01 (s, 6H) , 2,30 (m 3,50 (s, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 4,89 (s, (s, 2H) , 7, 04 (s, 2H) .
Exemplo 8(9) 3- [(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,53 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,15-1,30 (m, 6H) , 1,58-1, 90 (m, 12H) , 2,26 (m, 1H), 2, 44-2,58 (m, 4H), 2,58 (t, J=6,90Hz, 2H) , 3,59 (s, 2H), 4,53 (br-s, 2H), 4,70 (br-s, 2H), 7,03 (br-s, 2H), 7,07 (br-s, 2H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,57-7,61 (m, 2H).
Exemplo 8(10) 4- ([8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
ΓΛ HNy>N h3c ch3 , CH., N-
O
148 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,50 (metanol:amoníaco aquoso a 28% = 98:2); RMN (CDC13) : δ 0,83 (s, 9H), 1,43-1,68 (m, 6H), 1,99 (s, 2H), 2,27-2, 48 (m, 6H) , 2,55 (t, J=6,90Hz, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 4,50-4,75 (m, 4H), 6,86-7,13 (m, 4H), 7,36 (d, J=8,10Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,10Hz, 2H).
Exemplo 8(12) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(4-metil-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (amoníaco aquoso a 28%:metanol = 2:98); RMN (CDCI3) : δ 1,53 -1,65 (m, 6H) , 2,20 (s, 3H), 2, 30-2,44 (m, 6H) , 2,48-2,58 (m, 2H), 3,56 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 4,60-4,72 (m, 4H), 6,68- 6, 71 (m, 1H), 6, 74- -6, 79 (m, 1H), 6, 95-7,09 (m, 4H) , 7,32-7,39 (m, 2H), 7,52- -7,62 (m, 2H) .
Exemplo 8(13) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(4-metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (amoníaco aquoso a 28%:metanol = 2:98); RMN (CDCI3) : δ 1, 67-1, 79 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H) , 2,24-2,37 (m, 4H), 3,01 (s, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,58-4,71 (m, 4H) , 6,66-6,71 (m, 1H), 6, 72-6, 77 (m, 1H), 6,94-7, 08 (m, 4H) , 7,29-7,37 (m, 2H), 7,53-7,61 (m, 2H).
Exemplo 8(14) 4-{[8-(3-hidroxipropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (metanol:amoníaco aquoso a 28% = 98:2); RMN (CDCI3) : δ 1,47-1, 84 (m, 8H) , 2,34 (s, 2H) , 2,36-2, 72 (m, 8H), 3,59 (s, 2H), 3,71-3,85 (m, 2H) , 4, 49-4, 74 (m, 4H) , 6,89- 7,14 (m, 4H), 7,37 (d, J=8,10Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,10Hz, 2H).
Exemplo 8(18) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metoxibenzamida 149 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ ΓΛ ΗΝ
ΝΗ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,76 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,04-1,35 (m, 6H) , 1,56-1,69 (m, 6H) , 1,76- 1,98 (m, 4H), 2,28-2,37 (m, 1H) , 2,44 (s, 2H), 2, 49-2,68 (m, 6H) , 3,63 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4, 49-4, 88 (m, 4H), 6,91-7,21 (m, 6H), 7,33 (d, J=7,8Hz, 1H).
Exemplo 8(21) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8—{[3-(metoximetil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ii)metil]benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,23 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDCI3) : δ 1,52-1,65 (m, 6H) , 2,31-2,45 (m, 6H) , 2,50- 2,60 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,58-4,71 (m, 4H), 6,92-7,07 (m, 5H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 2H).
Exemplo 8(22) 4-({8-[(3-cloro-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,21 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDCI3) : δ 1,52-1,66 (m, 6H) , 2,35-2, 49 (m, 6H) , 2,52- 2,63 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,58-4,71 (m, 4H), 6, 82-6, 88 (m, 1H) , 6, 94-7, 08 (m, 4H) , 7,17-7,23 (m, 1H) , 7,33-7,41 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H).
Exemplo 8(25) N, N-bis(H-imidazol-2-ilmetil)-4-{8-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclo-hexanocarboxamida (composto pouco polar) 150 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,57 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,22-2, 60 (m, 19H), 2,18 (s, 3H), 2,86 (br-s, 2H), 3,00-3,20 (m, 3H) , 3,60 (s, 2H), 4,66 (br-s, 4H), 6,77 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,00 (br-s, 2H), 7,03 (br-s, 2H) , 7,12 (d, J=5,4Hz, 1H).
Exemplo 8(26) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—{8—[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclo-hexanocarboxamida (composto muito polar)
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,53 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,22-2,18 (m, 15H) , 2,18 (s, 3H) , 2,30-2,45 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 2,65-2,75 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,61 (br-s, 2H), 4,73 (br-s, 2H), 6,77 (d, J=5,lHz, 1H) , 6,98 (br- s, 4H), 7,11 (d, J=5,lHz, 1H).
Exemplo 8(27) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(2-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,57 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,50-1, 63 (m, 6H) , 2,33 (s, 3H) , 2,33-2,40 (m, 6H), 2,56 (t, J=6,9Hz, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 4,62 (br-s, 2H), 4,65 (br-s, 2H) , 6,99 (br-s, 2H) , 7,06 (br-s, 2H) , 7,13-7,26 (m, 4H), 7,38 (d, J=8,lHz, 2H), 7,64 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(28) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(3-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,52 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,54-1,62 (m, 6H), 2,33 (m, 9H), 2,54 (t, J=6,9Hz, 151 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2Η), 3,41 (s, 2Η), 3,57 (s, 2Η), 4,63 (br-s, 4Η), 6,99-7,21 (m, 8Η), 7,37 (d, J=8,4Ηζ, 2Η), 7,65 (d, J=8,4Hz, 2Η).
Exemplo 8(29) Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(4-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,50 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,54-1,61 (m, 6H), 2,32 (m, 9H), 2,54 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,63 (br-s, 4H), 7,00 (br-s, 2H) , 7,07 (br-s, 2H) , 7,10 (d, J=7,8Hz, 2H) , 7,18 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,lHz, 2H), 7,66 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(30) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(2-metoxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,26 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,50-1,64 (m, 6H), 2,35-2,45 (m, 6H), 2,53 (t, J=7,8Hz , 2H), 3,51 (s, 2H) , 3, 57 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) r 4,62 (br-s, 4H) , 6,85 (d, J=7, 5Hz, 1H) , 6,91 (dt, J=7,5, 1, • 5Hz, 1H) , 7 ,0 0 (br-s, 2H) , 7, 07 (br-s, 2H) , 7,21 (dt, j= = 7,5, 1,5Hz, 1H) , 7,34 (dd, J=7 ,5, 1,5Hz, 1H) , 7,38 (d, J= = 8, . 4Hz, 2H), 7, 66 (d, J=8, 4Hz, 2H)
Exemplo 8(31) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(3-metoxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,26 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,54-1,64 (m, 6H), 2,30-2, 40 (m, 6H), 2,55 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,62 (br-s, 2H) , 4,64 (br-s, 2H) , 6,77 (dd, J=8,l, 2,1Hz, 1H) , 6,87-6,89 (m, 2H), 6,98 (br-s, 2H), 7,06 (br-s, 2H), 7,20 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,lHz, 2H), 7,64 (d, J=8,lHz, 2H). 152 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 8(32) Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(4-metoxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,28 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,54-1,64 (m, 6H), 2,28-2,38 (m, 6H), 2,54 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,63 (br-s, 4H), 6,83 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,00 (br-s, 2H), 7,07 (br-s, 2H), 7,20 (d, J=8, 4Hz, 2H) , 7,37 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,66 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 8(33) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—({8—[2 — (trifluorometil)benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,52 (acetato de etilo:metanol:amoniaco aquoso a 28% = 50 :10:1); RMN (CDCI3) : δ 1, 56-1, 65 (m, 6H) , 2,38 (m, 6H) , 2,57 (t, II >~D 9Hz, 2H) , 3,60 (s, 4H) , 4, 64 (br- s, 4H) , 7,00 (br-s, 2H) , 7,07 (br-s, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,39 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,49 (t, J=7,5Hz, 1H) , 7,59 (d, J= =7,5Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,80 (d, J=7,5Hz, 1H).
Exemplo 8(34) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[3-(trifluorometil)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,46 (acetato de etilo:metanol:amoniaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,50-1,63 (m, 6H), 2,34 (m, 6H), 2,55 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,58 (s, 2H) , 4,63 (br-s, 4H), 7,00 (br-s, 2H) , 7,08 (br-s, 2H) , 7,38 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,43 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H),7,56 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(35) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[4-(trifluorometil)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida 153 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,41 (acetato de etilormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,56-1, 67 (m, 6H) , 2,35-2, 42 (m, 6H) , 2,62 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,55 (s, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 4,60 (br-s, 4H) , 7.02 (br-s, 4H) , 7,37 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,48 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,50 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(36) 2,6-dicloro-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,42 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:2); RMN (CDCI3) : δ 1,48-1,68 (m, 6H) , 2,17 (s, 3H) , 2,25-2,50 (m, 6H) , 2,53 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,75 (d, J=4,8Hz, 1H) , 6,95 (s, 2H) , 7.03 (s, 2H), 7,09(d, J=4,8Hz, 1H), 7,25 (s, 2H).
Exemplo 8(39) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—[(8—{[3-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,37 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDCI3) : δ 1,56-1,67 (m, 6H) , 2,35-2, 49 (m, 6H) , 2,52- 2,63 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,61-4,74 (m, 4H), 6,94-7,10 (m, 5H) , 7,15-7,24 (m, 1H) , 7,31-7,40 (m, 2H) , 7,50-7,59 (m, 2H).
Exemplo 8(40) 4- [ (8-{ [3-(hidroximetil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,53 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:clorofórmio = 2:13:90); RMN (CDCI3) : δ 1,52-1,66 (m, 6H) , 2,34-2,50 (m, 6H) , 2,53- 2,64 (m, 2H), 3,61 (s, 4H), 4,57 (s, 2H), 4,60-4,71 (m, 4H), 6,94-7, 09 (m, 6H) , 7, 32-7, 44 (m, 2H) , 7, 59-7, 70 (m, 2H) . 154 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 8(41) ácido 2-{ [2 — (4 —{ [bis (lH-imidazol-2-ilmetil)amino]carbonil}-benzil)-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-3-tiofenocarboxílico
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,70 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:clorofórmio = 5:15:35); RMN (CD3OD): δ 1,74-1,87 (m, 6H), 2,58 (s, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,03-3,17 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 4,38 (s, 2H) , 4,61-4,78 (m, 4H), 7,03 (s, 4H), 7,34-7,43 (m, 3H), 7,43-7,51 (m, 3H).
Exemplo 8(42) 2-{ [2 —(4 —{ [bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]carbonil}benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-3-tiofenocarboxamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,45 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:clorofórmio = 2:13:90); RMN (CD3OD) : δ 1,54-1,68 (m, 6H) , 2,34-2,50 (m, 6H) , 2,52- 2,65 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,61-4,80 (m, 4H), 7,00 (s, 4H) , 7,23-7,30 (m, 1H) , 7,33-7,41 (m, 3H) , 7,43-7,51 (m, 2H) .
Exemplo 8(43) N,N—bis(1H—imidazol—2—ilmetil)-4-({8-[(3-metoxi-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ilJmetil)benzamida r=\
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,23 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de et ilo = 2: 8:90 ); RMN (CDCI3) : δ 1,51-1,65 (m, 6H), 2,31-2,46 (m, 6H) , 2,49- 2,58 (m, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) , 4,58- 4, 72 (m, 4H) , 6,77-6,83 (m , 1H), 6, 89-7, 04 (m, 4H) , 7,07 -7, 14 (m, 1H) , 7, 29 -7,38 (m, 2H) , 7,54- '7,66 (m, 2H). 155 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 8(53) Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(2-nitrobenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,60 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,52-1,61 (m, 6H), 2,26-2,36 (m, 6H), 2,54 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,58 (s, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 4,61 (br-s, 4H) , 6,99 (br-s, 2H) , 7,07 (br-s, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,37 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (d, J=8,lHz, 1H), 7,68 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,lHz, 1H).
Exemplo 8(54) 4-{[8-(2-cianobenzil)-2,8-diazaspiro[ 4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,53 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,55-1,63 (m, 6H), 2,35-2, 44 (m, 6H), 2,55 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,59 (s, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 4,63 (br-s, 4H) , 7,02 (br-s, 2H) , 7,09 (br-s, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,38 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,62 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 8(55) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[2-(trifluorometoxi)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,50 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,55-1,66 (m, 6H), 2,33-2, 40 (m, 6H), 2,55 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,52 (s, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 4,67 (br-s, 2H) , 4,71 (br-s, 2H), 7,01 (br-s, 2H), 7,04 (br-s, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,35 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,50 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,56 (m, 1H) .
Exemplo 8(56) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[2-(metiltio)benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida 156 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,51 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,54-1, 63 (m, 6H) , 2,35-2, 42 (m, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,54 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,67 (br-s, 2H), 4,72 (br-s, 2H) , 6,99 (br-s, 2H) , 7,04 (br-s, 2H) , 7, 09 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 7,34 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(57) 4-{[8-(2-hidroxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,55 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC1 3) : δ 1,58- -1,66 (m, 6H) , 2,33 -2,37 (m, r 6H), 2,56 (t J= :6, 9Hz, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 3, 66 (s, 2H), 4, 67 (br-s, 2H) 4, 71 (br- -s, 2H) , 6 , 73-6 ,81 (m, 2H) , 6,93 (d, J=7,8Hz, 1H) 7, 00 (br- -s, 2H) , 7, 05 (br- -s, 2H),7, 15 (m, 1H), 7,34 (d J= :8, 1Hz, 2H) , 7,51 (CÍ, J: =8,1Hz, 2H) .
Exemplo 8(59) 4-({8-[(3-fluoro-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDCI3) : δ 1,51-1,65 (m, 6H) , 2,31-2,45 (m, 6H) , 2,51- 2,62 (m, 2H), 3,54-3,65 (m, 4H), 4,61-4,72 (m, 4H), 6,71-6,75 (m, 1H), 6,93-7,04 (m, 4H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H).
Exemplo 8(60) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(5-nitro-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,11 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDCI3) : δ 1,55-1,68 (m, 6H) , 2,35-2, 49 (m, 6H) , 2,51- 157 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2,65 (m, 2Η), 3,55-3,67 (m, 4Η), 4,62-4,76 (m, 4Η), 6,76-6,86 (m, 1Η), 6,90-7,04 (m, 4H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,71-7,84 (m, 1H).
Exemplo 8(62) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,58 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDCls) : δ 1,41-1,55 (m, 8H) , 2,28-2,46 (m, 8H), 3,47 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,62 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 6,88 (dd, J=3,6, 0,9Hz, 1H), 6,93 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,20 (dd, J=5,l, 0,9Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,lHz, 2H), 7,57 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 8(63) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({8-[(3-metil-2-tienil)metil]- 2.8- diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzi1]-lH-imidazole-2-carboxamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,52 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,46-1,81 (m, 6H) , 2,17 (s, 3H) , 2,31-2,48 (m, 6H), 2,56 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,57 (s, 4H), 4,75 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,76 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,10 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,18-7,32 (m, 4H), 7,37 (d, J=8,lHz, 2H), 11,04 (s, 1H), 12,10 (s, 1H).
Exemplo 8(64) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)metil]- 2.8- diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,13 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDCI3) : δ 1,51-1,65 (m, 6H) , 2,20 (s, 3H) , 2,27-2,43 (m, 6H), 2,57-2,67 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,70 (s, 2H) , 4,60-4,74 (m, 4H), 6,73-6,81 (m, 1H) , 6,96-7,10 (m, 5H) , 7, 28-7,38 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 2H). 158 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 8(65) Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,18 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDC13) : δ 1,23-1,36 (m, 2H) , 1,46-1,61 (m, 6H) , 2,12- 2,18 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,31-2,43 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 4,60-4, 74 (m, 4H) , 6, 82-6, 87 (m, 1H) , 6, 88-6,95 (m, 1H) , 6,95-7, 07 (m, 4H) , 7,15-7,21 (m, 1H) , 7,28-7,36 (m, 2H), 7,47-7,56 (m, 2H).
Exemplo 8(66) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,18 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDCI3) : δ 1,23-1,36 (m, 2H) , 1,45-1,60 (m, 6H) , 2,14- 2,28 (m, 7H), 2,31-2,42 (m, 4H) , 3,44 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H), 4,60-4, 74 (m, 4H) , 6, 72-6, 80 (m, 1H) , 6,95-7, 09 (m, 5H) , 7,27-7,36 (m, 2H), 7,46-7,56 (m, 2H).
Exemplo 8(67) N,N—bis(1H—imidazol—2—ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,28 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2 : 8:90) r RMN (CDCI3) : δ 1,22- -í, 36 (m, 2H) , 1, 46- 1,61 (m# 6H) , 2,00 2, 15 (m, 2H) , 2,27-2 , 43 ( [m, 6H) , 3; 39 (s , 2H) , , 3 ,66 (s, 2H) 4, 60 -4, 75 (m, 4H) , 6, 81 -6,86 (m, 1H) , 6,87- -6, 93 (m, 1H) 6, 95 -7, 08 (m, 4H) , 7, 13 -7,21 (m, 1H) , 7, 28- -7, 38 (m, 2H) 7, 46 -7,60 (m, 2H) .
Exemplo 8(68) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)benzamida 159 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDC13) : δ 1,24-1,38 (m, 2H) , 1,46-1,61 (m, 6H) , 2,05- 2,20 (m, 5H), 2, 27-2, 43 (m, 6H) , 3,41 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4, 60-4, 75 (m, 4H) , 6,71-6,78 (m, 1H) , 6,95-7,10 (m, 5H) , 7,29-7,39 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 2H).
Exemplo 8(69) N,N—bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({4-[(3-metil-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:acetato de etilo = 2:8:90); RMN (CDCI3) : δ 1,49-1,62 (m, 2H), 1, 88-2, 02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,21-2,27 (m, 2H), 2,30-2,39 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 4H), 3,46-3,57 (m, 4H) , 3,66-3, 77 (m, 2H) , 4,60-4, 74 (m, 4H) , 6, 73-6, 80 (m, 1H) , 6,96-7,11 (m, 5H) , 7,29-7,39 (m, 2H) , 7,49-7,58 (m, 2H).
Exemplo 8(70) 4-[(8-{[3-(1-hidroxietil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il)metil]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,57 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:clorofórmio = 2:13:90); RMN (CDCI3) : δ 1,49-1,53 (m, 9H) , 2,33-2,56 (m, 8H) , 3,39- 3,48 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,57-4,70 (m, 4H), 4,85-4,93 (m, 1H), 6,95-7,09 (m, 6H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H).
Exemplo 8(71) Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-metil-2-tienil)-carbonil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ii}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,67 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:20:2); RMN (CDCI3) : δ d 1,55-1,65 (m, 4H) , 1,68 (t, J=7,2Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H), 2,40 (s, 2H), 2,60 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,42-3,60 160 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (m, 4Η) , 3,60 (s, 2Η), 4, 60-4, 78 (m, 4Η) , 6,81 (d, J=4,8Hz, 1Η), 6,98-7,14 (m, 4H) , 7,24 (d, J=4,8Hz, 1H) , 7,37 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 8(73) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metilJbenzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,45 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDC13) : δ 1,73-1, 92 (m, 4H) , 2,32-2,67 (m, 8H), 3,58 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,60-4,73 (m, 4H), 6,86-6,89 (m, 1H), 6,91 (dd, J=5, 00, 3,50Hz, 1H), 6,95-7,10 (m, 4H) , 7,19 (dd, J=5,00, 1,50Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,00Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,00Hz, 2H).
Exemplo 8(74) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]metilJbenzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,60 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDCI3) : δ 1,48-1, 60 (m, 2H) , 1,90-2,01 (m, 2H), 2,19 (s, 2H), 2,32-2,41 (m, 4H) , 2, 49-2,58 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,67-3,72 (m, 4H), 4,59-4,71 (m, 4H), 6,87-6,90 (m, 1H), 6,92 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 6,97-7,10 (m, 4H) , 7,20 (dd, J=5,l, 1,50Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 8(75) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,61 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDCI3) : δ 1,46-1,59 (m, 2H) , 1,90-2,01 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H), 2,17-2,21 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 4,59-4,71 (m, 4H), 6,76 (d, J=5, 1Hz, 1H) , 6, 97-7, 09 (m, 4H) , 7,10 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,lHz, 2H), 7,60 (d, J=8,lHz, 2H). 161 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 8(76) Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,59 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDC13) : δ 1,70-1, 76 (m, 4H), 2,22-2,36 (m, 4H), 3,03 (s, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,59-4,69 (m, 4H), 6,87-6,90 (m, 1H), 6,93 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 6,96-7,10 (m, 4H), 7,19 (dd, J=5,1, 1, 5Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,61 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 8(77) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)-metil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,61 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDCI3) : δ 1,70-1, 76 (m, 4H) , 2,17 (s, 3H) , 2,22-2,36 (m, 4H), 3,03 (s, 4H) , 3,43 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,59-4,68 (m, 4H), 6,78 (d, J=5, 1Hz, 1H) , 6,98-7,10 (m, 4H) , 7,09 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 8(78) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({7-[(3-meti1-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,65 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDCI3) : δ 1,73 -1,92 (m, 4H) , 2,17 (s, 3H) , 2, 55 (d, 8H) 3, 56 (d, J=14, 1Hz, 1H), 3,61 (d, \—1 II 1Hz, 1H) , 3, 70 (s, 2H) 4, 60 \—1 1 (m, 4H) , 6,76 (d, J=5, r ÍHZ , 1H) , 6,96-7, 07 (m, 4H) 7, 08 (d, J=5, r 1Hz, \—1 35 (d, J: =8,4Hz, 2H) r 7, 58 (d J= :8, 4Hz, 2H) .
Exemplo 8(79) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—({9—[(3-metil-2-tienil)-metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)benzamida 162 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,64 (clorofórmiormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDC13) : δ 1,43-1, 53 (m, 8H) , 2,18 (s, 3H), 2,31-2,38 (m, 4H), 2,38-2,45 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,59-4,70 (m, 4H) , 6,77 (d, J=5,lHz, 1H) , 6,97-7, 09 (m, 4H), 7,11 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 8(80) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,59 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDCI3) : δ 1,76 (t, J=5,4Hz, 4H) , 2,29-2,42 (m, 4H) , 2,99 (s, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,57-4,69 (m, 4H), 6,86- 6,89 (m, 1H), 6,92 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 6,96-7,10 (m, 4H), 7,21 (dd, J=5,1, 0,9Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,59 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 8(81) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({7-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il}metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,60 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDCI3) : δ 1,75 (t, J=5,4Hz, 4H) , 2,16 (s, 3H) , 2,30-2,41 (m, 4H), 3,00 (s, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,58-4,69 (m, 4H) , 6,76 (d, J=5,lHz, 1H), 6,96-7,10 (m, 4H), 7,10 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 8(82) 4-{[8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,14 (s, 6H) , 1,52-1,65 (m, 6H), 2,26 (s, 2H), 163 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2,33 (s, 2Η), 2,44-2,60 (m, 6Η), 3,57 (s, 2Η), 4,60-4,73 (m, 4Η) , 6,95-7,10 (m, 4Η) , 7,36 (d, J=8,4Hz, 2Η) , 7,57 (d, J=8,4Ηζ, 2Η).
Exemplo 8(83) 4-{[8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2,8-diaζaspiro[4.5]dec-2-i1]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,31 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,20 (s, 6H) , 1,50-1,65 (m, 8H), 2,20-2,61 (m, 10H), 3,56 (s, 2H), 4,60-4, 73 (m, 4H) , 6,95-7, 09 (m, 4H) , 7.35 (d, J=8,lHz, 2H), 7,56 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(84) 4-{[8-(4-hidroxi-4-metilpentil)-2,8-diazaspiro[ 4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,32 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,19 (s, 6H) , 1,54-1, 70 (m, 10H) , 2,20-2,58 (m, 10H), 3,56 (s, 2H), 4,60-4,75 (m, 4H), 6,94-7,10 (m, 4H), 7.35 (d, J=8,lHz, 2H), 7,56 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(86) 4-{[8-(2-etil-2-hidroxibutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,36 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90 :10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,83 (t, J=7,2Hz, 6H) , 1,33-1, 48 (m, 4H) , 1,52-1,65 (m, 6H), 2,25 (s, 2H), 2,32 (s, 2H), 2,42-2,60 (m, 6H), 3,57 (s, 2H), 4,63-4,75 (m, 4H), 6,94-7,10 (m, 4H), 7,35 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(87) 4-({8-[(1-hidroxiciclo-hexil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2 il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 164 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,33 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,20-1, 71 (m, 16H), 2,25 (s, 2H) , 2,31 (s, 2H) , 2,41-2,60 (m, 6H), 3,56 ( s, 2H) , 4,62 -4, 78 (m, 4H) , 6,92- -7,10 (m, 4H), 7,34 (d, J=8 , 1Hz , 2H) , 7, 51 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 8(88) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(1-propilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida
,CHj CH3
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,32 (acetato de etilo:metanol: amoníaco aquoso a 28% = 90:8:2); RMN (CDC13) : δ 0, 82-0, 94 (m, 6H) , 1,13-1,22 (m, 2H) , 1,26- 1,34 (m, 4H), 1,36-1,45 (m, 2H), 1,48-1,62 (m, 6H), 2,27-2,43 (m, 7H), 2, 48-2,60 (m, 2H) , 3,58 (s, 2H), 4, 59-4, 73 (m, 4H) , 6.95- 7,10 (m, 4H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,53-7,65 (m, 2H).
Exemplo 8(89) 4-({8-[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,13 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:13:2); RMN (CDCI3) : δ 1,51-1,65 (m, 6H) , 2,25 (s, 2H) , 2,55-2,69 (m, 6H), 2,74-2,85 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 6H), 4,56-4,69 (m, 4H), 6.95- 7,08 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H).
Exemplo 8(90) 4-{ [8-(2-hidroxi-2-propilpentil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,36 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 165 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 90:10:1); RMN (CDCls) : δ 0,89 (t, J=7,2Hz, 6Η) , 1,19-1,43 (m, 8Η) , 1,48-1,65 (m, 6Η), 2,25 (s, 2H), 2,32 (s, 2H), 2,40-2,60 (m, 6H), 3,57 (s, 2H), 4,62-4,75 (m, 4H), 6,95-7,10 (m, 4H), 7,35 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(95) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanocarboxamida ΓΛ
HN^N Λ Vi nh
NW_/'
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 0,59-1,85 (m, 27H), 2,01-2,64 (m, 10H) , 4,51-4,62 (m, 2H) , 4,64-4, 74 (m, 2H) , 6,62-7,41 (m, 4H) , 11,78-13,36 (m, 2H).
Exemplo 8(96) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[2-metoxi-l-(metoxi-metil)etil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il[metil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,49 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:13:2); RMN (CDC13) : δ 1,51-1,65 (m, 6H) , 2,39 (s, 2H) , 2,50-2,64 (m, 6H), 2,72-2,80 (m, 1H), 3,32 (s, 6H), 3,41-3,55 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 4,61-4,76 (m, 4H), 6, 97-7, 08 (m, 4H) , 7,32-7,41 (m, 2H), 7,53-7,61 (m, 2H).
Exemplo 8(97) 4-{[9-(2-etilbutil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida /=7
166 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,27 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,84 (t, J=7,2Hz, 6H) , 1,19-1,52 (m, 13H) , 2,10 (d, J=6,6Hz, 2H), 2,24-2,39 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 4,60-4,74 (m, 4H) , 6,94-7,10 (m, 4H) , 7,35 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,54 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 8(98) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,87 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1, 42-1,53 (m, 8H) , 1,76 (m, 1H), 2,05 (d, J=7,5Hz, 2H), 2,24-2, 42 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 4,60-4,75 (m, 4H), 6,94-7,10 (m, 4H), 7,35 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,53 (d, J=8,4Hz, 2H) .
Exemplo 8(99) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,16 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,42-1,67 (m, 10H) , 1,71-1,81 (m, 2H) , 2,30- 2,51 (m, 9H), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,96-4,08 (m, 2H), 4,60-4,74 (m, 4H), 6,95-7,10 (m, 4H), 7,35 (d, J=8,lHz, 2H), 7,55 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 8 (10 0) 4-[(9-ciclobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,22 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,40-1,53 (m, 8H) , 1,58-1, 74 (m, 2H) , 1,78- 2,17 (m, 4H), 2,19-2,40 (m, 8H) , 2,67 (m, 1H) , 3,48 (s, 2H), 167 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 4, 60-4, 72 (m, 4Η), 6,95-7,10 (m, 4Η), 7,35 (d, J=7,8Hz, 2Η) , 7,53 (d, J=7,8Hz, 2H).
Exemplo 8(101) Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)metil]benzamida TLC: Rf 0,39 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,84 (d, J=6,59Hz, 6H) , 1,21-1,63 (m, 8H) , I, 64-1,80 (m, 1H), 1,99 (d, J=7,32Hz, 2H), 2,04-2,41 (m, 8H), 3,42 (s, 2H), 4,56-4,71 (m, 4H) , 6,95-7,15 (m, 4H) , 7,37 (d, J=8,42Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,42Hz, 2H) , 9,83-11,12 (m, 1H) , II, 78-12, 90 (m, 1H) .
Exemplo 8(102) 4-{[9-(ciclobutilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,19 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,37-1,59 (m, 8H) , 1,60-2,45 (m, 16H) , 2,53 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 4,61-4,75 (m, 4H), 6,97-7,12 (m, 4H), 7,35(d, J=8,1Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8(103) 4-({9-[(3-cloro-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,33 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,42-1,54 (m, 8H) , 2,30-2, 40 (m, 4H) , 2,41- 2,50 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,60-4,72 (m, 4H), 6,85 (d, J=5,1Hz, 1H), 6,94-7,10 (m, 4H), 7,20 (d, J=5,lHz, 1H), 7,35(d, J=8,1Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,lHz, 2H). 168 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 8 (104) 3 - [ 2 - (8-ciclo-hexil-2,8-diaζaspiro[4.5]dec-2-il)etil]-N, N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,01-1,32 (m, 6H) , 1,48-2,00 (m, 10H) , 2,16- 2,32 (m, 1H), 2,38-2, 55 (m, 4H) , 2,42 (s, 2H), 2, 55-2, 70 (m, 4H), 2,72-2,83 (m, 2H), 4,55-4,86 (m, 4H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,22-7,37 (m, 4H), 10,49-12,72 (m, 2H).
Exemplo 8(105) 4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-i1)metil]benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,65 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0, 87 (d, J = 6, 6Hz, 6H), 1,43-] L, 61 (m, 2H) , 1, 65- -1,84 (m, 1H) , 1, \—1 1 LO OO 98 (m, 2H) , 2, 00-2, , 49 (m, 10H) , 3, 42 (s, 2H) , 3, 49 (s, 3H) , 3, 66-3, 75 (m , 2H), 3,79 (s, 3H) , 4, 66 (s, 2H) , 4, 83 (s, 2H) , 6, 80 (s , 2H) , 6,8 7- -7, 06 (m, 2H) , 7, 32 (d, J=8, 1Hz , : 2H) , 7,61 (d, . J=8, 1Hz, 2H) .
Exemplo 8 (106) 4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis[(1— metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida TLC: Rf 0,58 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,87 (d, J=6, 6Hz, 6H) , 1,50- -1,64 (m, 6H), 1,67- 1,85 (m, 1H) , 2, 02 (d, J=7, . 2Hz, 2H) , 2,20 -2,31 (m, 4H) , 2,32 (s, 2H) , 2,54 (t, J=6, 9Hz, 2H) , 3,45 (s, 3H) , 3,56 (s, 2H) , 3, 79 (s, 3H) , 4,66 (s, 2H) , 4, 85 (s, 2H) , 6, 79 (s, 2H), 6,88- 7,07 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,lHz, 2H), 7,57 (d, J=8,lHz, 2H). Exemplo 8(107) 4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-N,N bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida 169 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,58 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0,87 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,33-1,60 (m, 8H) , 1,68-1,87 (m, 1H), 2,05 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,21-2,46 (m, 8H), 3,33-3,59 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 4,65 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 6,79 (s, 2H), 6,87-7,06 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,lHz, 2H), 7,58 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 8(108) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-l-oxa-4, 9- diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2- il)metil]benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,58 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,88 (d, J=6,6Hz, 6H), 1,48-1,63 (m, 2H) , 1,64-1,83 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H) , 2,15-2,52 (m, 8H) , 3,34-3,94 (m, 7H) , 4,50-4,83 (m, 4H) , 6, 89 (s, 1H), 6,98-7,19 (m, 3H) , 7, 30-7,65 (m, 4H) , 13,73-14,01 (m, 1H) .
Exemplo 8 (109) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida Γ=\ HVNo
ch3
H3C v
\-NH
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,62 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0, 87 (d, J =6,6Hz, 6H) , 1, 49- 1,64 (m, 6H) , 1,69 -1,85 (m, 1H) , 2,02 (d, J=7, 2Hz , 2H), 2 ,21 -2,31 (m, 4H) , 2,32 (s, 2H) , 2, 53 (t, J=6, 9Hz, 2H) , 3,33 -3 , 62 (m, 3H), 3,86 (s, 2H) , 4, 50- -4, 82 (m, 4H) , 6,88 (S, 1H) , 7, 05 (s, 1H), 7,07- 7, 13 (m, 2H) , 7, 29- -7,61 (m, 4H) , 13, 69-14, 02 (m , 1H) . 170 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 8 (110) Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-3,9- diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-Ν-[(l-metil-lH-imidazol-2- il)metil]benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,62 (acetato de etilormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0,87 (d, J=6, 6Hz, 6H) , 1, 39-1, 52 (m, 8H) , 1,68-1,87 (m, 1H), 2,05 (d, J=7,lHz, 2H) , 2,21-2,40 (m, 8H) , 3,34-3,51 (m, 3H), 3,86 (s, 2H) , 4, 48-4, 82 (m, 4H) , 6,88 (s, 1H) , 6,97-7,16 (m, 3H), 7,28-7,65 (m, 4H), 13,67-14,03 (m, 1H).
Exemplo 8(111) Ν,N—bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(7-isobutil-2, 7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il)metil]benzamida TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,86 (d, J=6,59Hz, 6H) , 1, 69-1, 82 (m, 5H) , 1,99 (d, J=7,32Hz, 2H), 2,17-2,31 (m, 4H), 2,99 (s, 4H), 3,63 (s, 2H), 4,58-4, 73 (m, 4H) , 6,95-7,13 (m, 4H) , 7,31 (d, J=8,42Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,42Hz, 2H) , 9, 92-11, 03 (m, 1H) , 12, 02-12, 86 (m, 1H) .
Exemplo 8(112) Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2, 7-diazaspiro[3.5]non-7-il)metil]benzamida TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,86 (d, J=6,59Hz, 6H) , 1,50-1,66 (m, 1H) , 1,67-1,75 (m, 4H), 2,19-2,36 (m, 4H), 2,23 (d, J=6,96Hz, 2H), 2,94 (s, 4H) , 3,43 (s, 2H), 4,58-4, 74 (m, 4H), 6,90-7,15 (m, 4H) , 7,34 (d, J=8,2 4Hz, 2H) , 7,55 (d, J=8,24Hz, 2H) , 10,09- 10,82 (m, 1H), 12,21-12,87 (m, 1H).
Exemplo 8 (113) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)metil]benzamida TLC: Rf 0,35 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); 171 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDC13) : δ 0,88 (d, J=6,59Hz, 6Η) , 1,46-1, 78 (m, 7Η) , 2,13 (d, J=7,32Hz, 2H), 2,24-2,40 (m, 4H), 2,28 (s, 2H), 2,49 (t, J=6,8 7Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 4, 58-4, 77 (m, 4H), 6,95-7,16 (m, 4H) , 7,35 (d, J=8,42Hz, 2H) , 7,54 (d, J=8,42Hz, 2H) , 10,09-10,79 (m, 1H), 12,12-12,88 (m, 1H).
Exemplo 8 (114) 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,40 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,86 (s, 9H) , 1,44-1,65 (m, 6H) , 2,16 (s, 2H) , 2,22-2,40 (m, 4H), 2,43 (s, 2H), 2,63 (t, J=6,96Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 4, 57-4, 76 (m, 4H) , 6,94-7,16 (m, 4H) , 7,35 (d, J=8,24Hz, 2H), 7,49-7, 60 (m, J=8,24Hz, 2H) , 9,91-10,99 (m, 1H), 11,99-13,03 (m, 1H).
Exemplo 8 (115) 4-{[2-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
TLC: Rf 0,41 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,85 (t, J=7,4Hz, 6H) , 1,31-1,65 (m, 10H) , 1,92-2,05 (m, 1H), 2,24-2,43 (m, 4H), 2,38 (s, 2H), 2,58 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 4,55-4,74 (m, 4H), 6,93-7,14 (m, 4H) , 7,36 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,2Hz, 2H) .
Exemplo 8 (116) 4-{[9-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil} -N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,46 (diclorometano:metanol:amoniaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,83 (t, J=7,3Hz, 6H) , 1,12-1,63 (m, 12H) , 2,00-2,15 (m, 3H), 2,22-2,49 (m, 6H), 3,42 (s, 2H), 4,55-4,74 172 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (m, 4Η) , 6,95-7,14 (m, 4Η) , 7,37 (d, J=8,2Hz, 2Η) , 7,60 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemplo 8(117) 4-{[9-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,59 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,81 (s, 9H) , 1,20-1,63 (m, 8H), 1,95 (s, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,21-2,47 (m, 6H), 3,42 (s, 2H), 4,56-4,73 (m, 4H) , 6,93-7,15 (m, 4H) , 7,36 (d, J=8,2Hz, 2H) , 7,59 (d, J=8,2Hz, 2H), 9,98-11,02 (m, 1H), 11,88-12,89 (m, 1H).
Exemplo 8 (118) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(4-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il)metil]benzamida TLC: Rf 0,46 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,86 (d, J=6,4Hz, 6H) , 1, 47-2, 03 (m, 5H) , 1,98 (d, J=7,3Hz, 2H), 2,16 (s, 2H) , 2,26-2,54 (m, 6H) , 3,50 (s, 2H), 3,62-3,76 (m, 2H), 4,50-4,76 (m, 4H), 6,91-7,19 (m, 4H), 7,37 (d, J=8,2Hz, 2H) , 7,61 (d, J=8,2Hz, 2H), 9, 88-11,07 (m, 1H), 11,98-12,96 (m, 1H).
Exemplo 8 (119) 4-{ [4-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
TLC: Rf 0,50 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,87 (t, J=7,3Hz, 6H) , 1,15-1,63 (m, 6H) , I, 74-2,12 (m, 3H), 2,27-2,52 (m, 8H), 3,50 (s, 2H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4, 57-4, 72 (m, 4H) , 6,95-7,12 (m, 4H) , 7,37 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,57-7,65 (m, J=8,2Hz, 2H), 9,78-10,92 (m, 1H), II, 82-13,17 (m, 1H). 173 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 8 (12 0) 4-{ [2-(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,42 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,83 (s, 9H) , 1, 65-1, 76 (m, 4H) , 2,18 (s, 2H) , 2,20-2,37 (m, 4H), 2,98 (s, 4H), 3,42 (s, 2H), 4,57-4,77 (m, 4H), 6,93-7,13 (m, 4H), 7,33 (d, J=8,2Hz, 2H) , 7, 43-7,55 (m, J=8,2Hz, 2H), 9,97-10,84 (m, 1H), 12,01-12,97 (m, 1H).
Exemplo 8(121) 4-{[2-(1-etilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,41 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,81 (t, J=7,4Hz, 6H) , 1,21-1,44 (m, 4H) , 1,67-1,75 (m, 4H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,23-2,37 (m, 4H), 2,93 (s, 4H) , 3,43 (s, 2H), 4,59-4, 74 (m, 4H) , 6,95-7,11 (m, 4H) , 7,34 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,2Hz, 2H), 10,04-10,97 (m, 1H) , 12, 04-12, 94 (m, 1H) .
Exemplo 8(122) 4-{[7-(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,39 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,83 (s, 9H), 1,65-1,75 (m, 4H), 1,96 (s, 2H) 2,30 -2,42 (m, 4H) , 2,98 (s, 4H), 3,63 (s, 2H), 4,53-4,76 (m 4H) , 6,91-7,15 (m, 4H), 7,31 (d, J=8, 4Hz, 2H), 7,50-7,62 (m J=8, 4Hz, 2H), 10, 11 -11,11 (m, 1H), 11, 97-13 , 06 (m, 1H) .
Exemplo 8 (123) 4-{ [ 7-(1-etilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,36 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,86 (t, J=7,4Hz, 6H) , 1,15-1,54 (m, 4H) , 174 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1,65-1,74 (m, 4Η), 2,01-2,17 (m, 1Η), 2,31-2,42 (m, 4Η), 2,99 (s, 4Η) , 3,64 (s, 2Η), 4,52-4,71 (m, 4H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,33 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,66 (d, J=7,9Hz, 2H).
Exemplo 8 (12 4) Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-9-il)metil]benzamida TLC: Rf 0,36 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,85 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,17-1,64 (m, 8H) , 1,64-1,82 (m, 1H), 1,95 (d, J=7,3Hz, 2H), 1,99-2,49 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 4, 47-4, 77 (m, 4H), 6,89-7,1 8 (m, 4H) , 7,38 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemplo 8(125) 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,83 (s, 9H), 1,13-1,67 (m, 8H), 1,94 (s, 2H), 2,16-2,47 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 4,54-4,70 (m, 4H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,38 (d, J=8,lHz, 2H), 7,66 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8 (126) 4-{ [2-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,86 (t, J=7,3Hz, 6H) , 1, 08-1,64 (m, 12H) , 1,98-2,12 (m, 1H), 2,18-2,50 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 4,51-4,71 (m, 4H) , 6,92-7,18 (m, 4H) , 7,38 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,66 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 8 (12 7) 4-{[9-(2,2-dimetilpropil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,49 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- 175 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDC13) : δ 0,83 (s, 9Η) , 1,34-1,55 (m, 8Η), 2,00 (s, 2Η), 2,25-2,50 (m, 8Η), 3,47 (s, 2Η), 4,54-4,81 (m, 4Η), 6,88-7,17 (m, 4Η), 7,34 (d, J=8,lHz, 2Η), 7,51 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 8 (12 8) 4-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)etil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0, 98-1,34 (m, 6H) , 1,49-2,10 (m, 10H) , 2,16- 2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,44-2,55 (m, 4H), 2,54-2,67 (m, 4H), 2,74-2,86 (m, 2H), 4,53-4,78 (m, 4H), 6,94-7,15 (m, 4H), 7,24 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,lHz, 2H), 10,26-10,83 (m, 1H), 12,29-12,85 (m, 1H).
Exemplo de preparação 9 4-[({[bis({1-[(dimetilamino)sulfonil]-lH-imidazol-2-il)- metil]amino}carbonil)amino]metil}piperidina-l-carboxilato de tert-butilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução em tetra- hidrofurano anidro (25 mL) de ácido triclorometil-3,3,3-tricloro-2-oxopropanóico (519 mg), juntaram-se sequencialmente trietilamina (4,9 mL) e uma solução em tetra-hidrofurano anidro (5 mL) do composto (1,53 g) obtido no Exemplo de preparação 3 a -40°C. Depois, a solução reaccional foi agitada a 0°C durante uma hora, e juntou-se uma solução em tetra-hidrofurano anidro (5 mL) de 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (750 mg) a 0°C. A solução reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. À solução reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) , seguindo-se agitação durante 5 minutos. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. Sem purificação do resíduo, foi obtido o composto em titulo (3,03 g), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,37 (clorofórmio:metanol = 9:1). 176 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo de preparação 10 N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν' -(piperidin-4-ilmetil)ureia
Ao composto (3,00 g) obtido no Exemplo de preparação 9 juntou-se cloreto de hidrogénio 4N/dioxano (15 mL). A solução reaccional foi agitada a 60°C durante 15 horas. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (20 mL) e juntou-se uma resina de carbonato (nome comercial: MP-Carbonate, fabricada por Argonaut Co., número de produto: 800267, 10 g) , seguindo-se agitação a temperatura ambiente durante 3 horas. Após a resina ter sido removida por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 composto em título foi obtido sem purificação do resíduo.
Exemplo de preparação 11 Ν' -({1-[4-(dipropilamino)butil]-4-piperidinil}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução em metanol (2,3 mL) do composto (73 mg) obtido no Exemplo de preparação 10, adicionaram-se 4-(dipropilamino)butanal (39 mg) e ortoformato de trimetilo (49 mg) a 0°C. A solução reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. À solução reaccional juntou-se boro-hidreto de sódio (17 mg) a 0°C, seguindo-se agitação durante uma hora. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e depois juntou-se ao residuo uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (10 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio (30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano: metanol: amoníaco aquoso a 28%=10:1:0 ->· 80:10:1) para obter o composto em titulo (37 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. 177 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ TLC: Rf 0,39 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CD3OD): δ 0,92 (t, J=7,50Hz, 6H), 1,04-1,35 (m, 2H), 1,38- I, 74 (m, 11H), 1,95-2,12 (m, 2H), 2,30-2,48 (m, 2H), 2,49-2,69 (m, 6H), 2,89-3,11 (m, 4H), 4,55 (s, 4H) , 6, 95-7, 03 (m, 4H) .
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 9 -► Exemplo de preparação 10 -> Exemplo de preparação 11, excepto pela utilização da amina correspondente em lugar de 4-(aminometil)piperidina-l-carboxilato de tert-butilo no Exemplo de preparação 9 e o correspondente aldeido em lugar de 4-(dipropilamino)butanal no Exemplo de preparação II, para obter o composto seguinte.
Exemplo 11 (2) Ν' -{trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-metil]ciclo-hexil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,62 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,85-0,96 (m, 2H) , 1,08-1,36 (m, 8H) , 1,56- 2,00 (m, 14H), 2,17 (d, J=6,9Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,48-2,52 (m, 4H) , 2,60-2,71 (m, 4H) , 3,41 (m, 1H) , 4,58 (br-s, 4H) , 6,11 (m, 1H), 6,95 (br-s, 4H).
Exemplo 11 (3) Ν' -[4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)ciclo-hexil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia
178 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,12-1,51 (m, 8H) , 1,69-1, 99 (m, 16H) , 2,25 (br-s, 2H), 2,52-2,81 (m, 8H), 3,79 (m, 1H), 4,61 (br-s, 4H), 6,12 (d, J=6,6Hz, 1H), 6,96 (br-s, 4H).
Exemplo 11(4) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-N'-{4-[(8-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}ureia
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,38 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,87 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,49-1, 65 (m, 6H) , 1,68-1, 83 (m, 1H) , 2,01 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,21-2,30 (m, 4H), 2,31 (s, 2H), 2,53 (t, J=6,9Hz, 2H) , 3,51 (s, 2H), 4,72 (s, 4H) , 6,91 (s, 4H) , 7,21 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,28 (d, J=8,4Hz, 2H) , 8, 73 (s, 1H) .
Exemplo 11 (5) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-N'-(4-{[8-(2-tienilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}fenil)ureia
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,38 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:2); RMN (CDCI3) : δ 1,51-1,64 (m, 6H) , 2,32 (s, 2H), 2,33-2,43 (m, 4H), 2,53 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,67 (s, 2H) , 4,73 (s, 4H), 6,84-6,98 (m, 6H), 7,17-7,34 (m, 5H), 8,69 (s, 1H).
Exemplo 11 (6) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν' -[4-({8-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)fenil]ureia
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,39 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:2); RMN (CDCI3) : δ 1,48-1,66 (m, 6H) , 2,17 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 2,34-2,45 (m, 4H), 2,53 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,51 (s, 2H) , 3,56 (s, 2H), 4,73 (s, 4H) , 6,77 (d, J=4,8Hz, 1H) , 6, 82-7, 00 (m, 4H) , 7,11 (d, J=4,8Hz, 1H) , 7,21 (d, J=9,0Hz, 2H) , 7,29 (d, J=9,0Hz, 2H), 8,72 (s, 1H) . 179 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 11 (9) Ν-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-N,N'-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1, 00-1,32 (m, 6H) , 1,50-1, 70 (m, 6H) , 1, 70- 1,90 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 2,34 (s, 2H), 2,40-2,60 (m, 6H), 3,53 (s, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 4,40-4,52 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,06 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,22 (d, J=7,8Hz, 2H).
Exemplo 11 (10) N' -{4- [(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,36 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0, 95-1, 92 (m, 16H) , 2,11-2,28 (m, 1H) , 2,31 (s, 2H), 2, 40-2, 50 (m, 4H) , 2,53 (t, J=6,9Hz, 2H) , 3,51 (s, 2H), 4,74 (s, 4H), 6,89 (s, 4H), 7,21 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,65 (s, 1H) , 10,53-12,50 (m, 2H) .
Exemplo 11(11) 4-({8-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)metil]-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,14 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,48-1,65 (m, 6H) , 2,23-2, 46 (m, 9H) , 2,48- 2,58 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,60- 4,78 (m, 4H) , 6,96-7,12 (m, 4H), 7,35 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo de preparação 12 1-[4-(dietoximetil)fenil]-N-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 180 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Realiza-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, com 4-(dietoximetil)benzaldeído (957 mg) e 1-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxijmetil}-lH-imidazol-2-il)-metanamina (1,05 g), para obter o composto em título (2,05 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,63 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDC13) : δ 7,43 (d, J=7,8Hz, 2H) , 7,33 (d, J=7,8Hz, 2H) , 6,97 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,52 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 0,88 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Exemplo de preparação 13 [4-(dietoximetil)benzi1][(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-imidazol-2-il)metil]carbamato de benzilo A uma solução em diclorometano (30 mL) do composto (3,65 g) obtido no Exemplo de preparação 12 e trietilamina (2,64 g) , juntou-se cloroformato de benzilo (2,97 g) a 0°C. A solução reaccional foi agitada a 0°C durante 4 horas. À solução reaccional juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (100 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 -* 0:1) para obter o composto em título (1,80 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,16 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1); RMN (CDCI3) : δ 7,32 (m, 9H) , 7,09 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 5,41 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 4,74 (m, 4H) , 3,58 (m, 6H), 1,27 (m, 6H), 0,90 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Exemplo de preparação 14 (4-formilbenzil)(lH-imidazol-2-ilmetil)carbamato de benzilo
Uma solução em ácido trifluoroacético a 50%/diclorometano (12 mL) do composto (1,79 g) obtido no Exemplo de preparação 13 foi agitada a temperatura ambiente durante 8 horas. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N 181 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (75 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano:acetato de etilo = 3:1 -► 0:1) para obter o composto em título (875 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,38 (acetato de etilo); RMN (CDC13) : δ 9,99 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,28 (m, 7H) , 6,99 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,46 (s, 2H).
Exemplo 15 {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}-(lH-imidazol-2-ilmetil)carbamato de benzilo
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, excepto pela utilização do composto (643 mg) obtido no Exemplo de preparação 14 e 8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decano (500 mg), o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo: amoníaco aquoso saturado a 10%-metanol = 1:0 -► 7:3) para obter o composto em título (806 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas.
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0, 97-1,35 (m, 5H) , 1,51-1,67 (m, 6H) , 1,67-1,90 (m, 7H), 2,14-2,30 (m, 1H), 2,34 (s, 2H), 2,39-2,61 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,51 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 6,96 (s, 2H), 7,09-7,19 (m, 2H) , 7, 20-7, 26 (m, 2H) , 7,28-7,48 (m, 5H), 9,63-10,14 (m, 1H).
Exemplo de preparação 19 2,2'-[{[(4-formilfenil)sulfonil]iminojbis(metileno)]bis(N,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida) A uma solução em diclorometano (5 mL) do composto (500 mg) obtido no Exemplo de preparação 3 e trietilamina (0,27 mL), juntou-se cloreto de 4-formilbenzenossulfonilo (340 mg) a 0°C. A solução reaccional foi agitada a 0°C durante 16 horas. À solução reaccional juntou-se água (30 mL), seguindo- 182 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ se extracção da camada aquosa duas vezes com diclorometano (50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com acetato de etilo e depois purificado para obter o composto em título (606 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,67 (acetato de etilo); RMN (DMSO-d6) : δ 2,83 (s, 12H) , 5,01 (s, 4H) , 6,86 (d,
8,00 (d, J=8,1Hz, 2H), 10,06 (s, 1H) .
Exemplo de preparação 20 4-formil-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzenossulfonamida
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 5, excepto pela utilização do composto (600 mg) obtido no Exemplo de preparação 19, para obter o composto em título (373 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0, 49(clorofórmiormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CD3OD) : δ 4,59 (s, 4H) , 6,91 (s, 4H) , 7,72 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,0Hz, 2H), 10,02 (s, 1H) .
Exemplo 21 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N, N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzenossulfonamida
Com o composto produzido no Exemplo de preparaçao 20 e dicloridrato de 8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decano realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2 para obter o composto em título possuindo as seguintes propriedades físicas.
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,49 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); 183 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDC13) : δ 1,10-1,30 (m, 6Η) , 1,60-1,68 (m, 8Η) , 1,79-1,92 (m, 4Η), 2,29 (m, 1Η), 2,50-2,62 (m, 6Η) , 3,62 (s, 2Η), 4,52 (s, 4Η) , 6,91 (s, 4Η), 7,41 (d, J=8,lHz, 2H), 7,57 (d, J=8,1Hz, 2H).
Excepto pela utilização do correspondente aldeído no Exemplo 21 em lugar do composto produzido no Exemplo de preparação 20 e utilizando o sal de amina ou amina correspondente em lugar de dicloridrato de 8-ciclo-hexil-2, 8-diazaspiro[4.5]decano, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo 21, para obter o composto seguinte.
Exemplo 21(5) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzenossulfonamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,47 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-dg) : δ 1,37-1,65 (m, 6H) , 2,12 (s, 3H) , 2,17-2,31 (m, 4H), 2,34 (s, 2H), 2,52-2,61 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,51 (s, 4H), 6,67-7,10 (m, 5H), 7,25 (d, J=5,10Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,10Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8,10Hz, 2H) , 12,03- 12, 82 (m, 2H) .
Exemplo 21(6) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzenossulfonamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,33 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-de): δ 1,19-1,33 (m, 2H) , 1,33-1,62 (m, 6H) , 2,03- 2,21 (m, 4H) , 2,21-2,42 (m, 4H) , 3,40 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,51 (s, 4H), 6,62-7,16 (m, 6H), 7,23-7,34 (m, J=8,10Hz, 2H), 7,38 (dd, J=5,10, 1,50Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,10Hz, 2H), 12,04- 12,65 (m, 2H).
Exemplo 21(7) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzenossulfonamida 184 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,31 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO -d6): δ 1,: 17-1, 32 (m, 2H) , 1,32-1,59 (m, 6H), 2,02- 2,20 (m, 7H) , 2,21-2,40 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 4, 50 (s, 4H) , 6,70-7,06 (m, 5H) , 7,26 (d, J=4,80Hz, 1H), 7,30 (d, J=8, 70Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,70Hz, 2H), 12,01-12,73 (m, 2H) .
Exemplo 21(8) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzenossulfonamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,36 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 1,13-1,34 (m, 2H), 1,36-1,63 (m, 6H), 1,92- 2,12 (m, 2H), 2,17-2,39 (m, 6H) , 3,42 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H), 4,52 (s, 4H), 6,71-6,85 (m, 2H), 6,85-6,94 (m, 2H), 6,94-7,11 (m, 2H), 7,28-7, 40 (m, 3H) , 7,53 (d, J=7,80Hz, 2H) , 12,14- 12,58 (m, 2H).
Exemplo 21(9) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)benzenossulfonamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,36 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 1,19-1,35 (m, 2H) , 1,36-1,60 (m, 6H) , 2,00- 2,07 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,19-2,40 (m, 6H), 3,42 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,52 (s, 4H), 6,78 (d, J=5,10Hz, 1H), 6,82-6,99 (m, 4H), 7,25 (d, J=5,10Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8,40Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,40Hz, 2H), 11,80-13,16 (m, 2H).
Exemplo 21 (10) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({4-[(3-metil-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzenossulfonamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,35 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-d6) : δ 1,39-1,59 (m, 2H) , 1, 70-1,90 (m, 2H) , 2,13 185 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (s, 3Η), 2,17-2,44 (m, 6Η), 3,16 (s, 2Η), 3,45 (s, 2Η), 3,51 (s, 2Η), 3,56-3,65 (m, 2Η), 4,51 (s, 4Η), 6,66-7,13 (m, 5Η), 7,29 (d, J=5,1 ΟΗζ, 1Η) , 7,33 (d, J=8,40Hz, 2Η), 7,50 (d, J=8,40Hz, 2Η), 12,08-12,65 (m, 2Η).
Exemplo 21 (11) Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzenossulfonamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,65 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDC13) : δ 1,45-1,55 (m, 8H) , 2,31-2,37 (m, 4H) , 2,40- 2,47 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,44 (s, 4H), 6,89-6,91 (m, 1H), 6,94 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 7,00 (s, 4H), 7,22 (dd, J=5,1, 0, 9Hz, 1H) , 7,39 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,69 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 21 (12) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)benzenossulfonamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,65 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDCI3) : δ 1,45-1,55 (m, 8H) , 2,19 (s, 3H), 2,31-2,38 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,44 (s, 4H) , 6,78 (d, J=5,1Hz, 1H) , 7,00 (s, 4H), 7,12 (d, J=5,lHz, 1H), 7,40 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 21 (17) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({7-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-ilJmetil)benzenossulfonamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1, 62-1, 98 (m, 4H) , 2,18 (s, 3H) , 2,34-2, 76 (m, 8H), 3,61 (s, 2H), 3,71 (s, 2H) , 4,43 (s, 4H) , 6,78 (d, J=5, 1Hz, 1H), 7,02 (s, 4H) , 7,11 (d, J=5,lHz, 1H) , 7,41 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,71 (d, J=8,4Hz, 2H), 10,58-11,24 (m, 2H). 186 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 21 (21) Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metil[benzenossulfonamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,33 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1, 66-1,95 (m, 4H), 2,34-2, 74 (m, 8H), 3,61 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,43 (s, 4H) , 6,87-6,91 (m, 1H) , 6,93 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 7,02 (s, 4H) , 7,21 (dd, J=5,l, 1,2Hz, 1H) , 7,40 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,70 (d, J=8,4Hz, 2H), 10,59-11,36 (m, 2H).
Exemplo de preparação 22 [trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]carbamato de tert-butilo A uma solução em tetra-hidrofurano anidro (30 mL) de ácido trans-4-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexano- carboxilico (2,17 g) , juntou-se lentamente uma solução de complexo borano-tetra-hidrofurano ΙΝ/tetra-hidrofurano (17,8 mL) a 0°C. A solução reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas. À solução reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL), e depois a camada aquosa foi extraída duas vezes com 100 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. Sem purificação do resíduo, foi obtido o composto em título (1,6 g) , possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,60 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : δ 0,97-1,16 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 1,80-1,84 (m, 2H), 2, 03-2,06 (m, 2H), 3,31 (m, 1H) , 3,45 (d, J=6,6Hz, 2H), 4,37 (m, 1H).
Exemplo de preparação 23 (trans-4-formilciclo-hexil)carbamato de tert-butilo A uma solução em diclorometano (30 mL) do composto (1,6 g) obtido no Exemplo de preparação 22, juntou-se um reagente de Dess-Martin (3,97 g) a 0°C. A solução reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. À solução reaccional juntou-se uma solução aquosa saturada de 187 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ hidrogenocarbonato de sódio (50 mL), e depois a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 -► 8:2) para obter o composto em título (1,60 g), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,80 (acetato de etilo); RMN (DMSO-de) : δ 1, 09-1,24 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) , 2,00-2,20 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 9,60 (d, J=l,2Hz, 1H).
Exemplo de preparação 24 {trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-ciclo-hexil}carbamato de tert-butilo
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, excepto pela utilização do composto (402 mg) obtido no Exemplo de preparação 23 e 8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decano (500 mg), para obter o composto em título (806 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,55 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,91-1,86 (m, 24H) , 1,45 (s, 9H) , 1,99-2,05 (m, 2H), 2,18 (d, J=7,2Hz, 2H) , 2,28 (s, 2H), 2,46-2,51 (m, 5H), 3,35 (m, 1H), 4,35 (m, 1H).
Exemplo de preparação 25 tricloridrato de trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il)metil]ciclo-hexanoamina A uma solução em metanol (3 mL) do composto (806 mg) obtido no Exemplo de preparação 24 juntou-se uma solução de cloreto de hidrogénio 4N/1,4-dioxano (6 mL). A solução reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Sem purificação do resíduo foi obtido o composto em título (749 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,17 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CD3OD): δ 1,19-2,24 (m, 24H), 3,00-4,00 (m, 12H). 188 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 26 trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina
NH
C
Com o composto produzido no Exemplo de preparação 25 e lH-imidazole-2-carbaldeído, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, para obter o composto em titulo, possuindo as seguintes propriedades físicas. Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,55 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,79-0, 90 (m, 2H) , 1,10-1,31 (m, 8H) , 1,54- 1,65 (m, 7H), 1,81-1,90 (m, 8H), 2,15 (d, J=6,9Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,30 (m, 1H), 2, 46-2,56 (m, 7H) , 3,77 (br-s, 4H) , 6,98 (br-s, 4H).
Exemplo 26(1) a Exemplo 26(16)
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo 26, excepto pela utilização da amina correspondente em lugar do composto obtido no Exemplo de preparação 25 no Exemplo 26, para obter o composto seguinte.
Exemplo 26(1) cis-4- [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina
HN
-NH
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,70 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28%= 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 1, 00-1, 94 (m, 25H) , 2,18-2,63 (m, 12H) , 3,71 (s, 4H), 7,02 (s, 4H). 189 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 26(2) trans-4-[(8-ciclopentil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,69 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCls) : δ 0,75-0, 98 (m, 4H) , 1,14-1,96 (m, 19H) , 2,15 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,29-2,59 (m, 8H), 3,77 (s, 4H) , 6, 98 (s, 4H) .
Exemplo 26(3) trans-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,69 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0,75-1, 96 (m, 16H) , 0,88 (d, J=6,6Hz, 6H) , 2,04 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,16 (d, J=6,9Hz, 2H) , 2,20-2,58 (m, 9H) , 3, 78 (s, 4H) , 6, 99 (s, 4H) .
Exemplo 26(4) trans-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)ciclo-hexanamina r=\
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,69 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0, 77-1,98 (m, 15H) , 2, 05-2, 63 (m, 14H) , 3,58 (s, 2H), 3,68-3, 79 (m, 4H) , 6,77 (d, J=5,lHz, 1H), 6,98-7,02 (m, 4H), 7,10 (d, J=5,1Hz, 1H). 190 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 26(5) 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-N, N-bis(1H-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina /=\ HN.
•NH
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,60 (clorofórmiormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 1, 00-2, 02 (m, 24H) , 2,04-2,68 (m, 9H) , 2,41 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 7,02 (s, 4H).
Exemplo 26(6) 1-{trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-ciclo-hexil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,60 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,76-1, 94 (m, 26H) , 2,14-2,38 (m, 2H) , 2,19 (d, J=6,9Hz, 2H), 2,29 (s, 2H), 2,32 (d, J=6,9Hz, 2H), 2,42- 2,56 (m, 5H), 3,58 (s, 4H) , 7,05 (s, 4H) .
Exemplo 26(7) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(2-piridinilmetil)ciclo-hexanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90 :10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,85 (m, 1H) , 1,00-1, 98 (m, 24H) , 2,12-2,38 (m, 5H), 2,42-2,60 (m, 7H), 3,80-3,94 (m, 4H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,18-7,32 (m, 2H), 7,65 (m, 1H) , 8,62 (m, 1H) . 191 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 26(8) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-Ν-(1Η-imidazol-2-ilmetil)-Ν-[(6-metil-2-piridinil)metil]ciclo-hexanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,32 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,85 (m, 1H) , 1, 00-2, 00 (m, 24H) , 2,10-2,34 (m, 5H), 2,40-2,57 (m, 7H), 2,62 (s, 3H), 3,78-3,94 (m, 4H), 6,97-7,11 (m, 4H), 7,55 (m, 1H) , 12,55 (m, 1H) .
Exemplo 26(9) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-[(3-metil-2-piridinil)metil]ciclo-hexanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,88 (m, 1H) 1 O O \—1 -1, 97 (m, 24H) , 2, 12- 2,34 (m, 5H) , 2 ,38-2,60 (m, 1 0h ) , 3,70- -3,90, (m, 4H) , 6, 98- 7, 05 (m, 2H), 7, 16 (m, 1H), 7 , 49 (m, 1H) , 8,45 (m, 1H) , 12 , 28 (m, 1H) .
Exemplo 26 (10) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-Ν-(1,3-oxazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,28 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,88 (m, 1H) , 1, 00-1, 97 (m, 24H) , 2,12-2,35 (m, 5H), 2,42-2,61 (m, 7H), 3,87-3,92, (m, 4H), 6,98-7,02 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 10,89 (m, 1H).
Exemplo 26(11) trans-4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 192 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,61 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,65-2,10 (m, 29H) , 2,16-2,33 (m, 4H) , 2,39- 2,59 (m, 6H), 3,80 (s, 4H), 7,01 (s, 4H).
Exemplo 26 (12) trans-4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)metil]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,43 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0,72-2, 07 (m, 23H) , 2,18 (d, J=7,2Hz, 2H) , 2,27-2,79 (m, 10H), 3,79 (s, 4H), 7,01 (s, 4H).
Exemplo 26 (13) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,28 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,85 (m, 1H) , 1,00-1, 96 (m, 24H) , 2,10-2,34 (m, 5H), 2,38-2,60 (m, 7H), 3,85-3,93, (m, 2H), 4,00-4,06 (m, 2H), 6,98-7, 02 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,73 (m, 1H) , 10,07-10,21 (m, 1H).
Exemplo 26(14) trans-4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina
193 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,60 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCls) : δ 0,74-1,95 (m, 23H) , 2,16-2,29 (m, 3H) , 2,36- 2,55 (m, 5H), 2,93 (s, 4H), 3,76 (s, 4H), 7,00 (s, 4H).
Exemplo 26(15) trans-4-[(9-ciclo-hexil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina /=\
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,50 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCls): δ 0,72-1, 96 (m, 27H), 2,00-2,11 (m, 2H) , 2,16- 2,33 (m, 5H), 2,40-2,60 (m, 5H), 3,78 (s, 4H), 7,01 (s, 4H).
Exemplo 26 (16) trans-4-[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina r=\
HN^N k Ν'
NH
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,58 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0, 64-2,03 (m, 25H) , 2,11 (s, 2H) , 2,22-2,35 (m, 3H), 2,43-2,65 (m, 5H) , 3,68 (t, J=4,8Hz, 2H), 3,79 (s, 4H) , 7, 01 (s, 4H) .
Exemplo de preparação 27 2,2'-[{[4-(dietoximetil)benzi1]imino}bis(metileno)]bis(N,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida) 194 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Com 4-(dietoximetil)benzaldeído (250 mg) e o composto produzido no Exemplo de preparação 3 (470 mg), realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:amoníaco aquoso saturado a 10%-metanol = 1:0 -> 10:1) para obter o composto em título (580 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,56 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDC13) : δ 7,79 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,99 (m, 2H) , 5,45 (s, 1H) , 4,18 (m, 4H) , 4,11 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,80 (s, 12H), 1,23 (m, 6H).
Exemplo de preparação 28 4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metilJbenzaldeído
Excepto pela utilização do composto (575 mg) produzido no Exemplo de preparação 27, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 5, para obter o composto em título (290 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,53 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:20:4); RMN (CDCI3) : δ 9,92 (s, 1H) , 7,82 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,54 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,99 (s, 4H), 3,70 (s, 4H), 3,62 (s, 2H).
Exemplo 29 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[8-(2-tienilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzil)-metanamina r=\
Com o composto produzido no Exemplo de preparação 28 (80 mg) e 8-(2-tienil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano (160 mg), realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:amoníaco aquoso 195 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ saturado a 10%-metanol = 1:0 -+ 7:3) para obter o composto em título (122 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,29 (amoníaco aquoso a 28%:metanol = 2:98); RMN (CDC13) : δ 1,55-1,67 (m, 6H) , 2,32-2, 46 (m, 6H) , 2,54-2,65 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 8H), 3,67 (s, 2H), 6,86-6,97 (m, 2H), 7,03 (s, 4H), 7,18-7,31 (m, 5H).
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2 7 -► Exemplo de preparação 2 8 -► Exemplo 2 9, excepto pela utilização de um aldeído correspondente e uma amina correspondente em lugar de 4-(dietoximetil)benzaldeído e o composto obtido no Exemplo de preparação 3 no Exemplo de preparação 27, e uma amina correspondente em lugar de 8-(2-tienil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano no Exemplo 29, para obter o composto em título, possuindo as seguintes propriedades físicas.
Exemplo 29(1) N-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N-[4-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ilmetil)benzil]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-amina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 1,29-1, 43 (m, 4H) , 1,49 (t, J=7,2Hz, 2H) , 1,53-1,68 (m, 1H), 1,82-2,05 (m, 2H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,23 (s, 2H), 2,39 (t, J=7,2Hz, 2H), 2, 53-2, 70 (m, 5H) , 2,70-2,87 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,64-3,78 (m, 1H), 3,83-4,01 (m, 3H), 4,01-4,11 (m, 1H), 7,03-7,13 (m, 2H), 7,15 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,21 (dd, J=7,8, 4,8Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,44-7,57 (m, 3H), 8,59 (dd, J=4,8, 1,2Hz, 1H), 12,20-12,92 (m, 1H).
Exemplo 29(2) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({8—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ilJmetil)-benzil]metanamina
OO ch3
NH 196 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,23 (amoníaco aquoso a 28%:metanol = 2:98); RMN (CDC13) : δ 1,54-1,67 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,32-2, 47 (m, 6H), 2,54-2,67 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 10H), 6,73-6,80 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 4H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,20-7,32 (m, 4H).
Exemplo 29(3) 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-N,N-bis(1H-imidazol-2-ilmetil)butan-l-amina
Γ=\ HN
-NH
TLC: Rf 0,91 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,14-1,33 (m, 5H) , 1,36-1,52 (m, 4H) , 1,55- 1,68 (m, 6H), 1,79-2,03 (m, 5H), 2,23-2,46 (m, 8H), 2,49-2,63 (m, 5H), 3,68 (s, 4H), 6,99 (s, 4H).
Exemplo 29(4) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)— 4 —{8 —[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}butan-l-amina
TLC: Rf 0,91 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD): δ 1,34-1,52 (m, 5H), 1,52-1,72 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,25-2,61 (m, 12H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 6,78 (d, J=5,1Hz, 1H), 6,98 (s, 4H), 7,18 (d, J=5,lHz, 1H).
Exemplo 29(5) N-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil} - 5,,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-amina 197 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,43 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 0, 96-1,29 (m, 5H) , 1,33-1,55 (m, 8H) , 1,59- 1,74 (m, 4H), 1,83-2,03 (m, 2H), 2,06-2,25 (m, 4H), 2,26-2,46 (m, 5H), 2,56-2,89 (m, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,70 (d, J=13,50Hz, 1H), 3,82-4,13 (m, 4H), 7,00-7,16 (m, 4H), 7,20 (dd, J=7,80, 4,80Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,80Hz, 2H), 7, 42-7,56 (m, 3H) , 8,50-8,65 (m, 1H), 12,48 (s, 1H).
Exemplo 29(6) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-3-{8-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}propan-l-amina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,70 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD): δ 1,48-1,69 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 2,26-2,61 (m, 12H), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 4H), 6,79 (d, J=5,lHz, 1H), 6,98 (s, 4H), 7,19 (d, J=5,1Hz, 1H).
Exemplo 29(7) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—5—{8—[(3-meti1-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}-1-pentanamina ΗΝ^,Ν
'NH c
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,70 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,16-1,30 (m, 2H) , 1,33-1,51 (m, 4H) , 1,55- 1,69 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,29-2,51 (m, 10H), 2,53-2,66 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 6,78 (d, J=5,lHz, 1H), 6,97 (s, 4H), 7,18 (d, J=5,1Hz, 1H).
Exemplo 29(8) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)— 6 —{8 —[(3-meti1-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}hexano-l-amina 198 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ r=\ HN Kl TLC: Rf 0,75 (clorofórmiormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,11-1,32 (m, 4H) , 1,34-1,50 (m, 4H) , 1,54- 1,72 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,26-2,53 (m, 10H), 2,53-2,63 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 6,78 (d, J=5,lHz, 1H), 6,97 (S, 4H), 7,18 (d, J=5,1Hz, 1H).
Exemplo 29(9) 1-{4- [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(2-piridinilmetil)-metanamina
HN
TLC: Rf 0,80 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,04- 1,3 1 (m ., 6h; I , 1,55-1, ,67 (m, 6H) , 1 , 74- 1,92 (m, 4H) , 2,21- -2, , 33 (m, 1H) , 2 ,38 (s, 2H) , 2, 46-2,63 (m 6H) , 3,55 (s, 2H) , 3 ,57 (s, 2H) , 3 ,69 (s, 2H) , 3, 70 (s, 2H) 6,96 (s, 2H) , 7, 16- -7, 39 (m, 5H) , 7, 54-7,66 (m, 1H) , 7,78 (dt J=7, ! 3, 1, 8Hz, 1H) , 8, 41- 8,50 (m, 1H) .
Exemplo 29(10) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(3-piridinilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,78 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1, 11 -1,33 (m, 6H) , 1,54- OO \—1 1 (m, 6H) , 1, 74- 1, 92 (m, 4H) , 2,21- -2,33 (m, 1H) , 2,39 (s, 2H) , 2, 48 -2, 63 (m, 6H) , 3,57 (s, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 3, 59 (s, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 6, 93 (s, 2H) , 7, 28 (d, J=8, 1Hz, 2H) , 7,31- 7,37 (m, 3H) , 7, 79- 7, 87 (m, 1H) , 8,36 (dd, J=4, 8, 1, 5Hz, 1H) , 8 i, 47 (d, J= =1,5Ης :, 1H) • 199 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 29(11) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-piridinilmetil)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,78 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1, 0 1-1,32 (m, 6H) , 1, 52- 1,68 (m, 6H) , 1 , 72· 1, 91 (m, 4H) , 2,21- -2,32 (m, 1H) , 2, 38 (s , 2H) , 2, 46-2,64 (m 6H ) , 3,57 (s , 2H) , 3,59 (s, 4H) , 3, 68 (s , 2H) , 6, 94 (s, 2H) 7, 28 (d, J= = 8,1Hz, 2H) , 7,36 (d, J: = 8, 1Hz, 2H) , 7,45 (d J= 6, 0Hz, 2H) , 8,40 (d, J= = 6, 0Hz, 2H)
Exemplo 29 (12) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(3-metil-2-piridinil)metil]-metanamina
HN^N
vTOdXX) ch3 TLC: Rf 0,63 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,0 6-1,42 (m , 6H) r 1, 55-1 , 69 (m, 6H) , 1 , 74- 1, 92 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H), 2,23- 2, 33 (m, 1H) , 2, 37 (s, 2H) , 2, 48- -2,62 (m, 6H) , 3,53 (s, 2H) , 3, 55 (s, 2H) , 3, 68 (s, 2H) , 3, 70 (s, 2H) , 6, 97 (s, 2H), 7,11- -7, 29 (m, 5H) , 7, 46- 7,6 0 (m, 1H) , 8,30 (dd, r J=5, 1, 1,2Hz, 1H) .
Exemplo 29(13) N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(1-piperidinil)etanamina TLC: Rf 0,85 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,14-1,31 (m, 6H) , 1,50-1, 70 (m, 12H) , 1,77- 1,96 (m, 4H), 2,21-2,67 (m, 17H), 3,56 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,19-7,35 (m, 4H). 200 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 29(14) Ν-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(4-morfolinil)etanamina TLC: Rf 0,83 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,15-1,32 (m, 6H) , 1,53-1,68 (m, 6H) , 1,73- 1,96 (m, 4H), 2,19-2,64 (m, 17H), 3,56 (s, 2H), 3,59-3,65 (m, 6H), 3,72 (s, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,16-7,39 (m, 4H).
Exemplo 29(15) N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}-2-(lH-imidazol-l-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina TLC: Rf 0,74 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,03-1,39 (m, 6H) , 1,59-1, 74 (m, 6H) , 1,79- 2,04 (m, 4H), 2,42 (s, 2H), 2,48-2,68 (m, 3H), 2,68-2,85 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 3,62 (s, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,96 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,82-6,89 (m, 1H), 6,91-7,06 (m, 3H), 7,10-7,37 (m, 4H), 7,50 (t, J=l,2Hz, 1H).
Exemplo 29 (16) N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}-2-(lH-imidazol-4-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina TLC: Rf 0,72 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1, 08-1,36 (m, 6H) , 1,51-1,69 (m, 6H) , 1,74- 1,99 (m, 4H), 2,19-2,43 (m, 3H), 2,49-2,79 (m, 10H), 3,56 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,68 (s, 1H) , 6,95 (s, 2H) , 7,18-7,32 (m, 4H), 7,51 (d, J=l,lHz, 1H).
Exemplo 29(17) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[7—(2— tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]metil[benzil)metanamina
201 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) ' : δ 1,73 -1 co 0 (m, 4H) , 2, ,29-2,42 (m, 4H) , 4H) , 3, 59 (s, 4H) , 3, .61 (s, 2H) , - 3, 62 (s, 2H) , 3,65 6, 85 -6, 89 (m, 1H) , 6, 93 (dd, J=5 , 1, 3,3Hz, 1H) , 7, 05 7, 18 -7, 23 (m, 3H) , 7, 29 (d, J=8, 1Hz, r 2H) . 3,04 (s, (s, 2H), (s, 4H) ,
Exemplo 29(18) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({7-[(3_ metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il[rnetil)- benzil]metanamina /=\
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,39 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,72-1, 80 (m, 4H) , 2,16 (s, 3H) , 2, 27-2,43 (m, 4H) , 3,04 (s, 4H) , 3,54 (s, 2H) , 3,59 (s, 4H) , 3,60 (s, 2H) , 3,61-3,63 (m, 2H) , 6,77 (d, J=4,8Hz, 1H) , 7,05 (s, 4H), 7,11 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,lHz, 2H), 7,29 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 2 9 (19) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[2 —(2— tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]rnetil[benzil)-metanamina
r=\ HN^N
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,70-1, 78 (m, 4H), 2,24-2,38 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,78-3,81 (m, 202 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2Η), 6,87-6,90 (m, 1Η), 6,93 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H) , 7,05 (s, 4H), 7,21 (dd, J=5,1, 1,2Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,lHz, 2H), 7,30 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 29(20) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({2—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}metil)-benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,34 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,70-1, 79 (m, 4H) , 2,17 (s, 3H) , 2,23-2,41 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 6,78 (d, J=5,lHz, 1H) , 7,05 (s, 4H), 7,09 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,lHz, 2H), 7,30 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 2 9 (21) N-benzil-1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ii)_ metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,59 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CD3OD) : δ 1,13-1,36 (m, 6H) , 1,53-1, 72 (m, 6H) , l,74_ 1,99 (m, 4H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,49-2,66 (m, 6H), 3,52 (s, 4H) , 3,57 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 6,94 (s, 2H) 7,15-7,46 (m, 9H).
Exemplo 29(22) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({2—[(3_ meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzil]metanamina 203 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Γ=\ ΗΝ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,28 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,52 — 1, 66 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 2,28 -2, 40 (m, 4H) , 2,41 (s, 2H) , 2,58- 2,66 1 (m, 2H) , 3, 42 (s, 2H) , 3, 60 (s, 4H) , 3,63 (s, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 6, 77 (d, J=5, 1Hz, 1H) r 7, 05 (s, 4H), 7,10 (d, J=5,1Hz, 1H) , 7, 24 (d, J=8, 1Hz, 2H) r 7,30 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 29(23) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [2 —(2— tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metilJbenzil)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,22-1, 37 (m, 2H) , 1 ,41-1,64 (m, 6H), 2,08- 2, 47 (m, 8H), 3,41 (s, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,84-6,88 (m, 1H), 6,92 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 7,05 (S, 4H), 7,16-7,32 (m, 5H) .
Exemplo 29(24) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({2—[(3— metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)-benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,22-1,37 (m, 2H) , 1, 40-1,67 (m, 6H) , 2,12- 2,45 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,60 204 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (s, 4Η), 3,63 (s, 2Η), 6,77 (d, J=5,lHz, 1Η), 7,05 (s, 4Η) , 7,08 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,lHz, 2H), 7,30 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 29(25) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(2 — tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzil)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,33 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,22-1,38 (m, 2H) , 1,45-1,64 (m, 6H) , 2,01- 2,16 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 6H), 3,39 (s, 2H), 3,62 (s, 4H), 3,65 (s, 4H), 6,83-6,86 (m, 1H), 6,91 (dd, J=5,l, 3,3Hz, 1H) , 7,06 (s, 4H), 7,19 (dd, J=5,l, 1,2Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,lHz, 2H), 7,30 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 29(26) N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,53 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90 :10:2); RMN (CD3OD) : δ 1, 00-1, 44 (m, 12H) , 1,56-1, 70 (m, 7H) , 1,75- 1,93 (m, 4H) , 2,21-2,34 (m, 1H) , 2,34-2,66 (m, 10H) , 3,23- 3,40 (m, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,76-3,86 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,27 (d, J=9,00Hz, 2H), 7,33 (d, J=9,00Hz, 2H).
Exemplo 29(27) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,49 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% 205 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 90:10:2); RMN (CD3OD) : δ 1,08-1,32 (m, 6H) , 1, 53-1 ,67 (m, 6H) , 1 , 74- 1,95 (m, 4H) , 2, 16- -2,31 (m, 1H), 2, 38 (s, 2H) , 2,43-2,63 (m, 6H) , 3,56 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H), 3, 77 (S, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 6,97 (s, 2H) , 7, 13 (d, J=0,9Hz, 1H) r 7, 26 (d, J=9,00Hz, 2H) , 7,32 (d, J=9, 00Hz, 2H) , 7,87 (d, J=0,9Hz, 1H) .
Exemplo 29(28) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,51 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:2); RMN (CD3OD) : δ 0, 94-1,35 (m, 6H) , 1,42-1,68 (m, 6H) , 1, 70- 1,93 (m, 4H), 2,17-2,32 (m, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,45-2,65 (m, 6H), 3,57 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,29 (d, J=8,10Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,10Hz, 2H), 7,52 (d, J=3,3Hz, 1H), 7,69 (d, J=3,3Hz, 1H).
Exemplo 2 9 (29) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,60 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:2); RMN (CD3OD): δ 1,12-1,32 (m , 6H) , 1, 52- 1,69 (m, \—1 , 71- 1,98 (m, 4H) , 2,19-2,33 (m, 1H) , 2,38 (s , 2H), 2, 48 -2,66 (m 6H) , 2,50 (s, 3H), 3,55 (s, 2H) , 3,57 (s , 2H) , 3, 66 (s, 2H) 3, 70 (s, 2H) , 6,96 (s, 2H) , 7, 13 (d, J= 7,8Hz, 1H) , 7,25 (d J=7, 80Hz, 2H) , 7,32 (d, J=7, 8 0Hz, 2H) , 7, 43 (d, J= = 7, 8Hz, 1H) 7,66 (t, J=7, 8Hz, 1H). 206 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 29(30) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N,N-bis(2-piridinilmetil)metanamina TLC: Rf 0,53 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CD3OD) : δ 1,03-1,35 (m, 6H) , 1, 46-1, 70 (m, 6H) , 1,73., 1,99 (m, 4H), 2,26 (s, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,46-2,68 (m, 6H)^ 3,56 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 7,09-7,48 (m, 6H)[ 7, 52-7, 73 (m, 2H) , 7, 74-7, 87 (m, 2H) , 8,26-8,53 (m, 2H) .
Exemplo 29(31) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3_ meti1-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il[metil)-benzil]metanamina r=\
CH,
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,23 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,22-1,38 (m, 2H) , 1, 44-1,64 (m, 6H) , 2,03- 2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,24-2,47 (m, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,62 (s, 4H) , 3,66 (s, 2H) , 6,76 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,06 (s, 4H), 7,09 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,21-7,33 (m, 4H).
Exemplo 29 (32) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({4-[(3_ metil-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}-metil)benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,19 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,47-1,63 (m, 2H), 1,86-2,02 (m, 2H) , r 2, 16 (s, 3H) , 2,21-2 ,27 (m, 2H), 2,28 -2,55 (m, 6H), 3 , 45 (s, 2H) , 3 , 51 (S, 2H), 3, 59 (s, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,67-3 , 75 (m, 2H) , 6 , 76 (d, J=5,1Hz , 1H), 7,05 (s, 4H) , 7,08 (d, J= =5,1Hz, 1H) , 7 ,23 (d, J=8,1Hz , 2H), 7,28 (d, J: = 8,1Hz, 2H) . 207 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 2 9 (33) 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-(4-{ [9 —(2 — tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzil)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,21 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,41-1,54 (m, 8H) , 2,31-2,45 (m, 8H) , 3,45 (s, 2H), 3,60 (s, 4H) , 3,64 (s, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 6,87-6, 90 (m, 1H), 6,93 (dd, J=5,1, 3,6Hz, 1H), 7,06 (s, 4H), 7,21 (dd, J=5,1, 1,2Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 29(34) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metil-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il[metil)-benzil]metanamina
ΓΛ HN
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,16 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,41-1,53 (m, 8H) , 2,18 (s, 3H), 2,31-2,46 (m, 8H), 3,45 (s, 2H), 3,57-3,61 (m, 6H), 3,63 (s, 2H), 6,77 (d, J=5, 1Hz, 1H), 7,06 (S, 4H) , 7,11 (d, J=5,lHz, 1H) , 7,23 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 29(35) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(2— tienilmetil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]metil}-benzil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,45-1,60 (m, 2H) , 1,91-2,04 (m, 2H) , 2,15- 2,21 (m, 2H), 2,28-2,43 (m, 4H), 2,49-2,61 (m, 2H), 3,39 (s, 208 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2H) , 3,60 (s, 4H) , 3,64 (s, 2H), 3,66-3,74 (m, 2H) 2H) , 6, 85- -6,89 (m, 1H) , 6,91 (dd, J=4,8, 3,6Hz, 1H) 4H) , 7, 19 (dd, J=4, 8, 1, 2Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,1Hz, 3,68 ( s, 3,05 (s, 2Η), 7,29 (d, J=8,1Hz, 2Η).
Exemplo 2 9 (36) 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-[4—({9—[(3 metil-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-ii}_ metil)benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,23 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,42-1,60 (m, 2H), 1, 90-2,05 (m, 2H), 2,16 (s 3H), 2,18 (s, 2H), 2,29-2,45 (m, 4H), 2,50-2,62 (m, 2H), 3,4Q (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,67-3,76 (m, 2H), 6,75 (d, J=5,lHz, 1H), 7,05 (s, 4H), 7,09 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,19-7,34 (m, 4H) .
Exemplo 29(37) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metil)benzil)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,71-1,93 (m, 4H), 2,39 (d, J=15,3Hz, 1H), 2,42 (d, J=15,3Hz, 1H), 2,49-2,71 (m, 6H), 3,52-3,56 (m, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,75 (d, J=13,8Hz, 1H), 3,80 (d, J=13,8Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 1H), 6,90 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 7,03 (s, 4H), 7,17 (dd, J=5,l, 1,2Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 4H).
Exemplo 2 9 (38) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({7-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il}metil)-benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,31 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,71-1,94 (m, 4H) , 2,16 (s, 3H) , 2,39 (d, 209 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ J=14,4Hz , 1H) , 2,42 (d, J=14,4Hz, 1H) , 2,49-2,73 (m, 6H) , 3,55 (s, 2H) , 3,59 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H) , 6, 75 (d, J=5, 1Hz, 1H), 7,04 (s, 4H) , 7,07 (d, J=5,1Hz, 1H) , 7, 22 (d, J=8,1Hz, 2Η), 7,27 (d, J=8,lHz, 2Η).
Exemplo 29(41) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-metil-lH-pirrol-2-il)metil]-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,54 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CD3OD): δ 1, 10- 1,38 (m 1 6H), \—1 1 LO \—1 , 71 (m, 6H) , 1 , 74- 1,95 (m, 4H) , 2,27-2, 36 (m, 1H) , 2, , 39 (s, 2H) , 2, 49-2,68 (m, 6H) , 3,42 (s, 3H) , 3, . 45 (s, 2H) , 3, , 49 (s, 2H) , 3, 57 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H), 5,87 -5, 94 (m, 1H) , - 5, 95-6,01 (m, 1H) , 6,45- 6,59 (m, 1H), 6,95 (s, 2H) , v , 25 (s, 4H)
Exemplo 2 9 ( 42) 1-{4-[ (1'-ciclo-hexilespiro[índole-3,4'-piperidin]-l(2H)-il)-metil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,36 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0, 96-1,35 (m, 6H) , 1,51-2,09 (m, 8H) , 2,20- 2,40 (m, 3H), 2,81-2,97 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,67 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 6,45 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,63-6,72 (m, 1H), 6,97-7,16 (m, 6H), 7,22-7,42 (m, 4H).
Exemplo 29(43) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-fenil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzi1}metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1, 62-1, 77 (m, 6H) , 2,42 (s, 2H) , 2,56-2,65 (m, 2H), 3,07-3,17 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,66 (s, 2H), 6, 77-6, 85 (m, 1H) , 6, 89-6,97 (m, 2H) , 7,07 (s, 4H) , 7,19-7,37 (m, 6H). 210 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 29(44) 1- (lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-(4-{ [2 —(2— tienilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}benzil)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:8:2); RMN (CDC13) : δ 1,52-1,66 (m, 6H) , 2,30-2,45 (m, 6H) , 2,58- 2,67 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,87-6,97 (m, 2H), 7,03 (s, 4H), 7,19-7,34 (m, 5H).
Exemplo 29(45) 2- {[{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-3-piridinol
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,28 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CD3OD) : δ 1,02-1,37 (m, 6H) , 1,58-1, 72 (m, 6H) , 1,72- 2,01 (m, 4H), 2,24-2,44 (m, 3H), 2,52-2,65 (m, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,10-7,22 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 5H), 7,83-7,96 (m, 1H).
Exemplo 2 9 ( 46) 1-{4 - [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina
r=\ HN„ ^.N X
CH, 211 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,41 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CD3OD) : δ 1, 02-1,33 (m, 6H) , 1, 53-1,68 (m, 6H) , 1 ,73- 1, 94 (m, 4H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,37 (s, 2H), 2,43-2,61 (m, 6H) , 3,49 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,61 (s, 2H) , 3,65 (s, 2H), 6,83 (d, J=l,2Hz, 1H) , 6,95 (d, J=l,2Hz, 1H) , 6, 99 (s, 2H), 7,25 (s, 4H).
Exemplo 2 9 (47) 4-{[8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,8-diazaspiro[ 4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,14 (s, 6H) , 1,52-1,65 (m, 6H), 2,26 (s, 2H), 2,33 (s, 2H), 2,44-2,60 (m, 6H), 3,57 (s, 2H), 4,60-4,73 (m, 4H) , 6,95-7,10 (m, 4H) , 7,36 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,57 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 29 (48) 4- {[8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,31 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,20 (s, 6H) , 1,50-1,65 (m, 8H), 2,20-2,61 (m, 10H) , 3,56 (s, 2H), 4, 60-4, 73 (m, 4H) , 6,95-7, 09 (m, 4H) , 7,35 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 29 ( 49) 5- {[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-2-({8-[(3-meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzoato de metilo
212 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 1,37-1,54 (m, 6H) , 2,10 (s, 3H) , 2,18-2,35 (m, 6H), 2,40 (t, J=6,6Hz, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,55 (s, 4H) , 3,70 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,78 (d, J=5,lHz, 1H), 6,81-7,20 (m, 4H) , 7,25 (d, J=5,lHz, 1H) , 7,36 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,49 (dd, J=7,8, 1,5Hz, 1H) , 7,57 (d, J=l,5Hz, 1H), 11,81-12,28 (m, 2H).
Exemplo 29(50) 2,2' - [({4 —[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}imino)bis(metileno)]di(3-piridinol)
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,34 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CD3OD) : δ 0, 95-1,36 (m, 6H) , 1,48-1,68 (m, 6H) , 1,71- 1,96 (m, 4H), 2,20-2,46 (m, 3H), 2,48-2,63 (m, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,86 (s, 4H), 6,86-7,44 (m, 8H), 7,81-8,09 (m, 2H) .
Exemplo 29(51) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-[(l-etil-lH-imidazol-2-il)metil]-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina r=\
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,46 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CD3OD) : δ 1,17 (t, J=7,20Hz, 3H) , 1,19-1,34 (m, 6H) , 1,62-1, 70 (m, 6H), 1, 78-2,02 (m, 4H), 2,41 (s, 2H) , 2,48-2,56 213 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (m, 1H) , 2,58-2,67 (m, 2H), 2,67-2,82 (m, 4H) , 3,53 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,64 (s, 2H) , 3, 88 (q, J=7,2 0Hz, 2H) , (m, 6,86 4H) . (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7, 03 (m, 1H) , 7,22-7,36
Exemplo 29(52) 1—[4—({8—[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)metil]-2, 8-diazaspiro-[4.5]dec-2-il}metil)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,67 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,53-1,65 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,31-2,43 (m, 6H), 2,50-2,59 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,64 (s, 2H), 7,07 (s, 4H), 7,21-7,35 (m, 4H).
Exemplo 29(53) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-isopropil-lH-imidazol-2-il)- metil]metanamina /=\
TLC: Rf 0,80 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 1,02-1,28 (m, 6H) , 1,37 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,52 -1, 68 (m, 6H), 1,69- -1,96 (m, 4H) , 2,19- -2,30 (m, 1H) , 2,36 (s, 2H) r 2,43-2,51 (m, 4H) , 2,55 (t, J=6, 9Hz, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3, 57 (s, 2H), 3,60 (s, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 4,35 (m, 1H) , 6,99 (d, J=1,2Hz, 1H) , 7, 03 (d, J=1, 2Hz, 1H) , 7, 05· -7, 17 (m, 2H) , 7, 25- -7,62 (m, 4H) , 12,43 (m, 1H) .
Exemplo 29 (54) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-isobutil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina
214 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ h3c H,C νϊ
L
TLC: Rf 0,78 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0,78 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1, 07-1,29 (m, 6H) , 1,52-1,68 (m, 6H), 1,73-2,01 (m, 5H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,35 (s, 2H), 2,40-2,51 (m, 4H) , 2,55 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,61 (d, J=7,5Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 6,87 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,01 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,02- 7,16 (m, 2H), 7,22-7,36 (m, 4H), 12,47 (m, 1H).
Exemplo 2 9 (55) 1-{4 - [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina
TLC: Rf 0,76 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 1,04-1, 25 (m , 6H) r 1, 52-1 , 65 (m, 6H) , 1 , 70- 1,88 (m, 4H) , 2,16 -2,26 (m, 1H) , 2, 30 (s, 2H) , 2, 40-2,50 (m 4H) , 2,53 (t , J=6, 6Hz, 2H) , 3,25- 3, 26 (m, 6H) , 3, 54 (s, 2H) 3,60 (s, 2H) , 3,68 (s, 4H) , 6, 77- 6, 79 (m, 2H) , 6, 89-6,95 (m 2H) , 7, 09 -7, 19 (m, 2H) , 7,20- -7,26 (m, 2H) .
Exemplo 2 9 (56) 1-{3-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)etil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,21 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:20:1); RMN (CDCI3) : δ 0, 99-1,30 (m, 6H) , 1,41-2,01 (m, 10H), 2,13- 2,82 (m, 13H), 3,66 (s, 6H), 6,94-7,13 (m, 5H), 7,13-7,24 (m, 3H), 11,33-11,91 (m, 2H). 215 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 2 9 (57) 2 — (2 — { [{4 —[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-lH-imidazol-l-il)-etanol
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,72 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0, 94-1,38 (m, 6H) , 1,53-1,66 (m, 6H) , 1, ΙΟΙ,93 (m, 4H), 2,19-2,33 (m, 1H), 2,35 (s, 2H), 2,42-2,52 (m, 4H), 2,56 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3, 72-3,86 (m, 4H) , 6,94 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,05 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,28-7,42 (m, 4H), 12,19 (m, 1H) .
Exemplo 2 9 (59) [ 2 —(4 —{ [bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-3-il]metanol TLC: Rf 0,33 (amoníaco aquoso a 28%:metanol:clorofórmio = 2:13:90); RMN (CDCI3) : δ 1,10-1,24 (m, 5H) , 1, 48-1,64 (m, 5H) , 1,69- 1,85 (m, 6H), 2,12-2,27 (m, 2H), 2,37-2,51 (m, 4H), 2,68-2,81 (m, 1H), 2,90 (d, J=9,5Hz, 1H), 3,29-3,42 (m, 2H) , 3,54-3,66 (m, 7H), 3,84 (d, J=13,5Hz, 1H) , 7,05 (s, 4H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H).
Exemplo 2 9 (60) 1-{4-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[ 4.5]dec-2-il)etil] -fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina TLC: Rf 0,53 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 8:2:0,2); RMN (CDCI3) : δ 1,01-1,33 (m, 6H) , 1,49-2,00 (m, 10H) , 2,18- 2,33 (m, 1H), 2,41 (s, 2H), 2,44-2,56 (m, 4H), 2,56-2,68 (m, 4H), 2,72-2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,63 (s, 2H), 7,05 (s, 4H), 7,15 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 29(61) 2 —(2 — {[{4—[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-ΙΗ-imidazol-l-il)-N,N-dimetilacetamida 216 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ /=\
TLC: Rf 0,74 (clorofórmiormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CD3OD) : δ 0,84-1,40 (m, 6H) , 1,37-1,71 (m, 6H) , 1,72- 1,99 (m, 4H), 2,18-2,33 (m, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,44-2,73 (m, 6H), 2,93 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,40-3,72 (m, 8H), 4,61-4,94 (m, 2H), 6,76-7,05 (m, 4H), 7,11-7,40 (m, 4H).
Exemplo de preparação 30 6-{[bis({1-[(dimetilamino)sulfonil]-lH-imidazol-2-il}metil)-amino]carbonil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de benzilo A uma solução em diclorometano (3 mL) de ácido 2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-6-carboxílico (188 mg) juntaram-se diisopropiletilamina (0,21 mL) e hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio (345 mg). A solução reaccional foi agitada durante 30 minutos. A esta solução juntou-se o composto (284 mg) obtido no Exemplo de preparação 3. A solução reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. À solução reaccional juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (20 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 mL) e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:amoníaco aquoso saturado a 10%-metanol = 1:0 10:1) para obter o composto em título (219 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,70 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDCI3) : δ 2,65 (s, 6H) , - 2, 80 (m, 2H) , 3,01 (s, 6H) , 3,69 (t, J=6,0Hz, 2H), 4,62 (s, 2H) , 5, 02 (s, 2H) , 5, 04 (s, 2H) , 5, 18 (s, 2H) , 6,99 (m, 1H) , 7, 08 (m, 2H) , 7, 26 (m, 1H) , 7,27 (m, 8H) . 217 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo de preparação 36 1-[4-(dietoximetil)fenil]-N-[(1—{ [2 —(trimetilsilil)etoxi]-metil}-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, excepto pela utilização de 4-(dietoximetil)-benzaldeido em lugar de 2-formil-N,N-dimetil-lH-imidazole-1-sulfonamida e 1-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H- imidazol-2-il)metanamina em lugar de benzilamina, para obter o composto em titulo, possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,63 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDC13) : δ 7,43 (d, J=7,8Hz, 2H) , 7,33 (J=7,8Hz, 2H) , 6,97 (m, 2H), 5,49 (s, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 3,84 (s, 2H), 3,52 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 0,88 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Exemplo de preparação 37 N-[4-(dietoximetil)benzil]-N-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-lH-imidazol-2-il)metil]-lH-imidazole-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 30, excepto pela utilização do composto (1,93 g) obtido no Exemplo de preparação 36 e ácido lH-imidazole-2-carboxilico (773 mg), e depois o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de et ilo: metanol = 1:0 -* 10:1) para obter o composto em título (977 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,44 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDCI3) : δ 7,41 (m, 4H) , 7,15 (s, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 6,96 (m, 1H), 5,82 (s, 1H) , 5,77 (s, 1H) , 5,46 (s, 1H) , 5,37 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,51 (m, 6H), 1,25 (m, 6H), 0,82 (t, J=8,lHz, 2H), -0,06 (s, 9H) .
Exemplo de preparação 38 N-(4-formilbenzil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida
Ao composto (970 mg) obtido no Exemplo de preparação 37 juntou-se uma solução de ácido trifluoroacético a 50%- diclorometano (10 mL) sob arrefecimento com gelo. A mistura 218 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada e juntou-se ao residuo uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (20 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro para concentrar. Sem purificação do resíduo, o resíduo obtido foi utilizado na reacção seguinte. TLC: Rf 0,50 (clorofórmiormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:10:1); RMN (CDC13) : δ 9,98 (s, 1H) , 7,81 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,49 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,08 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,87 (s, 2H) .
Exemplo 39 N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4 -{ [7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metilJbenzil)-lH-imidazole-2-carboxamida
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, excepto pela utilização do composto (107 mg) obtido no Exemplo de preparação 38 em lugar de 2-formil-N,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida, e 2-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano (86 mg) em lugar de benzilamina, para obter o composto em título (97 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas.
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,65 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:9:1); RMN (CDCI3) : δ 1, 69-1, 92 (m, 4H) , 2,38-2,67 (m, 8H) , 3,57 (s, 2H), 3,77-3,81 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,95 (s, 2H) , 6,86-6,89 (m, 1H), 6,91 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,19 (dd, J=5, 1, 1,50Hz, 1H) , 7,26 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,36 (d, J=8,1Hz, 2H), 11,39 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo 39, excepto pela utilização de uma amina correspondente em lugar 219 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ de 2-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano no Exemplo 39, para obter o composto seguinte.
Exemplo 39(1) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3-metil-2-tienil) metil ] -2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,56 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50 \—1 0 \—1 ) ; RMN 1-1 0 Q 0 3) : δ 1,53 -1, 75 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 2,28 -2, 40 (m, 4H) , 2,41 (s, 2H) , 2,61 (t, J=6, 6Hz, 2H), 3, 43 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 4, 75 (s, 2H) , 4, 95 (s, 2H), 6,77 (d, J=5, 1Hz , 1H) , 7,07 (s, 2H) , 7, 10 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,14- 7, 30 (m, 4H) , 7,36 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 39(2) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,61 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,26-1,36 (m, 2H) , 1, 42-1,65 (m, 6H) , 2,10- 2,46 (m, 8H), 3,43 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,91 (dd, J=3,6, 5,1Hz, 1H), 7,07, (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 5H), 7,35 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 39(3) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3-meti1-2-tieni1)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,61 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,25-1,36 (m, 2H), 1,43-1,65 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,20-2,47 (m, 8H), 3,43 (s, 2H), 3,50 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,77 (d, J=5,lHz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,08 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,35 (d, J=8,lHz, 2H). 220 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 39(4) Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-(4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,63 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCls) : δ 1,26-1,38 (m, 2H) , 1, 46-1,62 (m, 6H) , 2,03- 2,16 (m, 2H), 2,26-2, 45 (m, 6H) , 3,40 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,85 (dd, J=l,2, 3,6Hz, 1H), 6,91 (dd, J=3,6, 5, 1Hz, 1H) , 7,08 (s, 2H) , 7,15-7,22 (m, 2H) , 7,23-7,30 (m, 3H), 7,36 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 39(5) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3-meti1-2-tieni1)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,67 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,25-1,37 (m, 2H) , 1,45-1,62 (m, 6H) , 2,05- 2,25 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,26-2,44 (m, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,54 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 6,75 (d, J=5,lHz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,09 (d, J=5,lHz, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,24-7,30 (m, 3H), 7,37 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 39(6) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({4-[(3-meti1-2-tieni1)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzil]-1H-imidazole-2-carboxamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,62 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 50:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,50-1, 65 (m, 2H) , 1,89-2, 00 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H), 2,22-2, 40 (m, 4H), 2,40-2,52 (m, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 3,52 (s, 2H), 3,72 (t, J=4, 5Hz, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 6,77 (d, J=5,lHz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,10 (d, J=5,lHz, 1H), 7,14-7,30 (m, 4H), 7,35 (d, J=8,lHz, 2H). 221 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 3 9 (10) Ν-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il) metil]-benzil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,46 (clorofórmiormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 80:20:1); RMN (CDC13) : δ 1, 03-1,58 (m, 7H) , 1,61-1,75 (m, 1H) , 1,80-1,95 (m, 6H) , 1,98-2,61 (m, 7H) , 2, 69-2, 89 (m, 2H) , 2,93-3,07 (m, 4H) , 3,95 (s, 2H), 4,70 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 7,09 (s, 2H) , 7,25 (s, 2H), 7,31 (d, J=8,lHz, 2H), 7,39 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 39(13) N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida (composto pouco polar)
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,75 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,82-2, 08 (m, 25H), 2,03-2,69 (m, 11H), 4,00- 4,33 (m, 1H), 4,44-5,13 (m, 2H) , 5,48-7,31 (m, 4H) , 9,96- 10,60 (m, 1H), 12,13-12,66 (m, 1H).
Exemplo 39(14) N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida (composto muito polar)
Descrição: amorfo; a 28% 4,14-9,93- TLC: Rf 0,75 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,80-2, 04 (m, 25H), 2,09-2,68 (m, 11H) , 4,45 (m, 1H), 4,54-5,14 (m, 2H) , 5, 47-7, 28 (m, 4H) , 10,50 (m, 1H), 12,31-12,71 (m, 1H).
Exemplo 3 9 (18) N-({trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-metil]ciclo-hexil}metil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1H-imidazole-2-carboxamida 222 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,50 (acetato de etilormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0, 63-1,98 (m, 26H) , 2,09-2, 32 (m, 5H) , 2,37- 2,57 (m, 6H), 3,37-4,40 (m, 2H), 4,61-5,09 (m, 2H), 6,89-7,07 (m, 2H), 7,14-7,35 (m, 2H), 11,95-12,26 (m, 2H).
Exemplo 40(1) to Exemplo 40(79)
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 4 ->· Exemplo de preparação 2 -► Exemplo de preparação 5, excepto pela utilização de um ácido carboxílico correspondente em lugar de ácido 4-formilbenzóico e uma amina correspondente em lugar de 2,2'-[iminobis(metileno)]-bis(N,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida no Exemplo de preparação 4, e uma amina correspondente ter sido usada em lugar de benzilamina no Exemplo de preparação 2, para obter o composto seguinte.
Exemplo 40(1) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina
HN^N
H3C N—7 CH3
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (DMSO-dg) : δ 0, 78 (d, J=6,6Hz, 3H) , . 0, 83 (d, J=6, 6Hz 3H) , 1,33-1,83 (m, 7H) , 1,86-2,45 (m, 6H) , 3,15- -3,63 (m 10H) , 6,80-6,90 (m, 2H) , 7,04-7,19 (m, 2H) , 7,36- -7,51 (m 4H), 11,95-12,09 (m, 2H). 223 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 40(2) 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-[4—({8—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}carbonil)-benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,35 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 1,35-1,81 (m, 6H) , 2, 04-2, 57 (m, 7H) , 3,17-3,65 (m, 12H), 6, 73-6,83 (m, 1H) , 6, 83-6,89 (m, 2H) , 7,08-7,17 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,37-7, 50 (m, 4H), 12,03 (s, 2H) .
Exemplo 40(3) 1-(4-{[8-(2-etilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil}-fenil)-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina ,CH3
r=\ HN
OQ CHj
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (DMSO-dg) : δ 0,72-0, 86 (m, 6H), 1,13-1,80 (m, 11H), 1,95-2,46 (m, 6H), 3,16-3,66 (m, 10H) , 6, 77-6, 94 (m, 2H) , 7,06-7,18 (m, 2H), 7,39-7, 49 (m, 4H), 11,97-12,12 (m, 2H) .
Exemplo 40(4) 1-{4-[(8-ciclopentil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
224 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,18 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 90:10:1); RMN (DMSO-de): δ 1,09-1,85 (m, 14H), 2, 06-2,58 (m, 5H), 3,14 3,62 (m, 10H), 6, 77-6,92 (m, 2H) , 7,04-7,18 (m, 2H) , 7,38 7,48 (m, 4H), 12,00-12,18 (m, 2H).
Exemplo 40(5) 1-(4-{[8-(ciclo-hexilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,42 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 90:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 0, 62-1, 79 (m, 17H) , 1,92-2,44 (m, 6H) , 3,14 3,71 (m, 10H), 6, 78-6,94 (m, 2H) , 7,04-7,19 (m, 2H) , 7,36 7,52 (m, 4H), 11,94-12,12 (m, 2H).
Exemplo 40(6) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[8-(2-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil}benzi1)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,44 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 90:10:1); RMN (DMSO-de): δ 1,34-1, 82 (m, 6H) , 2, 07-2,66 (m, 7H) , 3,18 3,66 (m, 12H), 6,77-7,28 (m, 8H), 7,38-7,51 (m, 4H), 11,96 12,08 (m, 2H).
Exemplo 40(7) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 225 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,37 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:13:2); RMN (CDC13) : δ 1,14-1,92 (m, 24H) , 2,24-2,67 (m, 7H) , 3,21- 3,56 (m, 4H), 3,79-4,41 (m, 4H), 6,83-7,05 (m, 4H).
Exemplo 40(8) 1—(4 —{ [8 —(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[ 4.5]dec-2- il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,31 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (DMSO-de) : δ 0,74-0, 88 (m, 9H) , 1,34-1, 79 (m, 6H) , 1,91- 2,06 (m, 2H), 2,15-2,60 (m, 4H) , 3,16-3,66 (m, 10H) , 6,79- 6.91 (m, 2H), 7,06-7,18 (m, 2H) , 7,37-7,51 (m, 4H) , 11,97- 12,11 (m, 2H).
Exemplo 40(9) 1-{4-[(9-ciclo-hexil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,22 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1, 00-1,34 (m, 6H) , 1,35-1, 70 (m, 8H) , 1,70- 1.92 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,44-2,60 (m, 4H), 3,39-3,42 (m, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,64-3,80 (m, 2H), 7,01 (s, 4H) , 7,25 (d, J=8, 1Hz, 2H) , 7,32 (d, J=8,lHz, 2H) , 11,20- 12, 11 (m, 2H) . 226 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 40(10) 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-(4—{[9—(2— tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]carbonilJbenzil)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,34-1,68 (m, 8H) , 2, 40-2,52 (m, 4H) , 3,30- 3,40 (m, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,67-3,80 (m, 4H), 6,89 (dd, J=3, 6, 1,2Hz, 1H) , 6,94 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H) , 7,00 (s, 4H), 7,22 (dd, J=5,l, 1,2Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,lHz, 2H), 7,31 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 40 (11) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— meti1-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}carbonil)-benzi1]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,34-1,68 (m, 8H) , 2,19 (s, 3H) , 2,39 -2,52 (m, 4H) , 3,28-3,40 (m, 2H), 3,53 (s , 4H), 3,56 (s , 2H), 3,62 (s, 2H) , 3,65-3,80 (m, 2H) , 6,78 (d , J=5,1Hz, 1H) , 7,00 (s, 4H) , 7, 12 (d, J=5, 1Hz, 1H), 7, 25 (d, J=8,1Hz, 2H) , 7, 31 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 40(12) 1-{trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-carbonil]ciclo-hexil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina
Descrição: amorfo; a 28% 3,29-4H) . TLC: Rf 0,47 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,75-2,10 (m, 25H) , 2,16-2,72 (m, 8H) , 3,26 (m, 2H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,61 (s, 4H), 7,03 (s,
Exemplo 40(13) 1-{4-[(8-ciclo-heptil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 227 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ /=\ ΗΝ
ΓΛ/“\ n-TVj
Descrição: amorfo; o. _ Ό — 15- 39- TLC: Rf 0,14 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28 90:10:1); RMN (DMSO-dg) : δ 1,16-1,78 (m, 18H), 2,12-2,60 (m, 5H), 3, 3,62 (m, 10H), 6,82-6,88 (m, 2H) , 7,09-7,15 (m, 2H) , 7, 7,49 (m, 4H), 11,97-12,09 (m, 2H).
Exemplo 40(14) 1-(4-{[8-(ciclopentilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina HN H ,N. ΓΛ t
Descrição: amorfo; o _ o — 17- 39- o _ O — 61-, 66 (m, TLC: Rf 0,15 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28 90:10:1); RMN (DMSO-dg): δ 0,96-1,81 (m, 15H), 1, 95-2,59 (m, 6H), 3, 3,65 (m, 10H), 6, 82-6, 88 (m, 2H) , 7,09-7,15 (m, 2H) , 7, 7,49 (m, 4H), 11,99-12,11 (m, 2H).
Exemplo 40(15) 1-(4-{[8-(ciclopropilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,15 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28 90:10:); RMN (DMSO-dg): δ -0,06-0,12 (m, 2H), 0,32-0,51 (m, 2H), 0, 0,93 (m, 1H), 1,35-1,81 (m, 6H), 2,03-2,62 (m, 6H), 3,16-3 (m, 10H), 6,78-6,91 (m, 2H), 7,05-7,19 (m, 2H), 7,36-7,52 4H), 12,00-12,14 (m, 2H). 228 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 40 (16) 1-{4-[(2-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0, 88-1,30 (m, 6H) , 1,50-1, 90 (m, 8H), 1,97 (m, 1H), 3,04 (s, 4H), 3,24-3,42 (m, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,60-3,77 (m, 2H), 7,02 (s, 4H), 7,26 (d, J=8,lHz, 2H), 7,34 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 40 (17) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({7—[(3— metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}carbonil)-benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,76-1, 88 (m, 4H) , 2,17 (s, 3H) , 2,28-2,52 (m, 4H) , 3,57 (s, 2H), 3,58 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,78 (d, J=5,lHz, 1H), 7,02 (s, 4H), 7,11 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,lHz, 2H), 7,53 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40 (18) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({2—[(3— metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il}carbonil)-benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1, 64-1, 92 (m, 4H) , 2,19 (s, 3H), 3,11 (s, 4H), 3,24-3,40 (m, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H) , 6,79 (d, J=5,1Hz, 1H) , 7,02 (s, 4H), 7,11 (d, J=5,lHz, 1H), 7,25 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,lHz, 2H). 229 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 40 (19) 1-{4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
F=\ HN
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,25 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1, 00-1,32 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1, 70-1, 90 (m, 7H) , 2,26 (m, 1H), 2, 40-2,57 (m, 4H), 3,59 (s, 4H) , 3,64 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,97 (s, 2H) , 7,04 (s, 4H) , 7,41 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 4 0 (20) 1-{4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
HN
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,25 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0, 96-2, 78 (m, 23H) , 3,17 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H), 3,48-3,80 (m, 8H), 7,03 (s, 4H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,1Hz, 2H), 11,30-12,11 (m, 2H).
Exemplo 40(21) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({g_[ metil-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4j_ carbonil)benzi1]metanamina 230 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,22-1, 48 (m, 2H) , 1,60-1, 98 (m, 2H) , 2,08- 2,63 (m, 7H), 3,18-3,85 (m, 14H), 6,77 (d, J=5,lHz, 1H), 7,06 (s, 4H) , 7,11 (d, J=5,1Hz, 1H) , 7,27 (d, J=8,lHz, 2H), 7,37 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 40(22) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(7-isobutil-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina
HN UJ
ch3 XH3
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,87 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,70-1, 88 (m, 5H) , 1,97-2,04 (m, 2H), 2,18-2,40 (m, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,97 (s, 2H) , 7,03 (s, 4H) , 7,40 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40 (23) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(2-isobutil-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il)carbonil]benzi1}-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,87 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,50-1, 90 (m, 5H) , 2,24-2,30 (m, 2H), 3,03 (s, 4H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,50-3,74 231 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (m, 8Η), 7,04 (s, 4Η), 7,28 (d, J=8,lHz, 2Η), 7,37 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 40(24) 1-(4-{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil}-fenil)-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina r=\
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,58 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:1); RMN (DMSO-d6) : δ 0,73-0,91 (m, 6H) , 1,09-1,82 (m, 10H), 1,97-2,65 (m, 5H) , 3,13-3,67 (m, 10H) , 6,78-6,91 (m, 2H) , 7,04-7,19 (m, 2H), 7,36-7,51 (m, 4H), 11,97-12,13 (m, 2H).
Exemplo 40 (25) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-isopropil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]benzi1}- metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,22 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,98-1,10 (m, 6H), 1,50-1, 88 (m, 6H), 2,25-2,80 (m, 5H), 3,22-3, 74 (m, 10H), 7,03 (s, 4H) , 7,32-7,44 (m, 4H) .
Exemplo 40(26) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina
HN^N H ,N.
ÇH3 ch3
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,25 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 90:10:1); 232 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDCls) : δ 0, 72-0,98 (m, 6Η) , 1,20-2,54 (m, 15Η) , 3,12 3,40 (m, 2Η), 3,45-3,80 (m, 8Η) , 7,04 (s, 4Η) , 7,27^ J=8,1Hz, 2Η), 7,34 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40 (27) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9 —[(3_ metil-2-tienil) metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}carbonil) benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,29 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,22-1, 72 (m, 8H) , 2, 00-2,65 (m, 7H) , 3,10- 3,80 (m, 12H), 6,76 (m, 1H), 7,04 (s, 4H), 7,09 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40(28) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)carbonil]benzil}-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC1 3) : δ 0,88 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,32-1,68 (m, 8H), 1, 77 (m, 1H) , 2, 06 (d, J=7,5Hz, 2H), 2, 26 -2,43 (m, 4H), 3,30-3, 41 (m, 2H) , 3,54 (s, 4H), 3,58 (s, 2H) , 3,66-3,78 (m, 2H), 7, 02 (s, 4H) , 7, 26 (d, J=8,1Hz, 2H), 7, 33 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 40(29) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)carbonil]-benzilJmetanamina 233 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ ΗΝ Η Ν Γ=\ Τ' ο ?Η3 CH,
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,78-0, 98 (m, 6H) , 1,35 (m, 1H), 1,64-1,92 (m, 4H) , 1, 98-2,58 (m, 6H) , 3,18-3,88 (m, 12H) , 7,05 (s, 4H) , 7,27 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40(30) 1-{4-[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina ΓΛ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,22 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1, 00-1,98 (m, 14H) , 2,25 (m, 1H) , 2,40-2,68 (m, 4H), 3,15-3,84 (m, 12H), 7,06 (s, 4H), 7,29 (d, J=8,lHz, 2H), 7,38 (d, J=8,1Hz, 2H), 10,91-11,62 (m, 2H).
Exemplo 40(31) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il)carbonil]benzi1}-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,55 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); 234 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDC13) : δ 0,85 (d, J=6,6Hz, 3Η) , 0,90 (d, J=6, 6Hz, 3H) , 1,40-1,91 (m, 7H), 2,02 (d, J=7,2Hz, 1H), 2,08 (d, J=7,2Hz, 1H), 2,12-2,56 (m, 4H) , 3,26 (s, 1H) , 3, 44-3,53 (m, 4H) , 3,55-3,63 (m, 5H), 3,65-3,76 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,13 (s, 1H) , 7,38-7, 55 (m, 4H) , 12,28-12,50 (m, 1H).
Exemplo 40(32) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(9—isobutil—1—oxa—4,9-diazaspiro-[5.5]undec-4-il)carbonil]benzi1}-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina
/=\ HN H,C
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,61 (acetato de etilormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0,78-0, 92 (m, 6H) , 1,13-1,90 (m, 5H) , 1,94-2,58 (m, 6H), 3, 08-3, 85 (m, 8H) , 3,49 (s, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 3,71 (s, 2H), 6,89 (d, J=l,2Hz, 1H) , 7,02 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,8Hz, 2H) , 7,48 (d, J=7,8Hz, 2H), 12,29-12,50 (m, 1H).
Exemplo 40 (33) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]-undec-3-il)carbonil]benzil}-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,66 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,88 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,32-1,64 (m, 8H) , 1,67-1,84 (m, 1H), 2,07 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,28-2,38 (m, 4H), 3,30-3,42 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,59-3,60 (m, 2H), 3,64-3, 76 (m, 4H) , 6,89 (d, J=l,2Hz, 1H) , 7,01 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,09 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,37 (d, J=8,lHz, 2H), 7,45 (d, J=8,1Hz, 2H), 12,40 (s, 1H). 235 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 40(34) 1-{4-[(9-ciclopentil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il) carbonil ] -fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,18 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,19-1,96 (m, 16H) , 2,09-2, 78 (m, 5H) , 3,18 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,47-3,80 (m, 8H), 7,04 (s, 4H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 40(35) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonilJbenzil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,18 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1, 20-1, 83 (m, 12H) , 2,10-2,78 (m, 5H) , 3,10-3,80 (m, 12H), 3,85-4,08 (m, 2H), 7,04 (s, 4H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,35 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 40(36) 1—[4—([8—[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-il]carbonil)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,22 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (DMSO-dg) : δ 1,33-1, 80 (m, 6H), 2,11-2,59 (m, 10H), 3,18-3,64 (m, 12H), 6,80-6, 90 (m, 2H) , 7,08-7,17 (m, 2H) , 7,38-7,50 (m, 4H), 12,00-12,10 (m, 2H).
Exemplo 40(37) 1-(4-{[9-(2-etilbutil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 236 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ ί=\
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,23 (diclorometanotmetanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,70-0, 90 (m, 6H) , 1,10-1,72 (m, 13H) , 1,80- 2,52 (m, 6H), 3,18 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,45-3,80 (m, 8H), 7,04 (s, 4H), 7,26 (d, J=8,lHz, 2H), 7,35 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40 (38) 1—(4 —{ [9 —(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,23 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,70-0, 90 (m, 9H), 1,20-1, 70 (m, 8H) , 1,82 (m, 1H), 1,95-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,42-2,60 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,45-3, 78 (m, 8H) , 7,03 (s, 4H), 7,25 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H).
Exemplo 40(39) 1-(4-{[9-(ciclo-hexilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,23 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0, 70-0,95 (m, 2H) , 1,05-1,80 (m, 17H) , 1,85- 2,20 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,17 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H), 3, 48-3, 80 (m, 8H) , 7,03 (s, 4H) , 7,25 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,8Hz, 2H).
Exemplo 40(40) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(2— metilbenzil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonil}benzil)-metanamina 237 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,36 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,18-1,75 (m, 8H) , 1, 95-2,59 (m, 7H) , 3,10- 3,80 (m, 12H), 7,02 (s, 4H) , 7,04-7,18 (m, 4H) , 7,24 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,26-7,38 (m, 2H).
Exemplo 40 ( 41) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4 —({9 — [(3-metoxi-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}-carbonil)benzi1]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,20-1, 72 (m, 8H) , 2, 08-2,35 (m, 2H) , 2,40- 2,64 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,40-3,75 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 6,79 (m, 1H), 7,03 (s, 4H), 7,09 (m, 1H) , 7,24 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,8Hz, 2H).
Exemplo 40 ( 42) 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0, 68-0, 95 (m, 6H) , 1, 05-1,72 (m, 12H) , 1,90- 2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3, 45-3, 64 (m, 7H) , 3,72 (m, 1H) , 7,01 (s, 4H), 7,24 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,8Hz, 2H).
Exemplo 40(43) 1—{4 —[(9-ciclo-heptil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,20-2, 04 (m, 20H) , 2,24-2, 83 (m, 5H) , 3,15 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,50-3,78 (m, 8H), 7,03 (s, 4H), 7,25- 7.32 (m, 2H), 7,38 (d, J=7,5Hz, 2H). 238 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 40(44) (2 —{ [2 — (4 —{ [bis (lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzoíl) -2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-3-tienil)metanol
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,05-1, 72 (m, 8H) , 2,10-2,80 (m, 4H) , 3,08 (m, 1H), 3,25-3,75 (m, 11H), 4,45-4,65 (m, 2H), 6,96 (d, J=5,lHz, 1H), 7,03 (s, 4H) , 7,08 (d, J=5,lHz, 1H) , 7,25 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,36 (d, J=7,5Hz, 2H).
Exemplo 40 ( 45) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(1 — oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2 — i1]carbonil}benzi1)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,11 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,20-2, 70 (m, 18H) , 2,90-3, 78 (m, 13H) , 7,04 (s, 4H), 7,29 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40 ( 46) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonil}-benzil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,21 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,20-1, 80 (m, 12H) , 1,90 (m, 1H) , 2,05-2,28 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,50-2,76 (m, 5H), 3,17 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,45-3,64 (m, 7H), 3,72 (m, 1H), 7,04 (s, 4H) , 7,23-7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J=7,8Hz, 2H).
Exemplo 40(47) 1-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 239 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,49 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCls) : δ 0,85 (d, J=6,3Hz, 3H) , 0,90 (d, J=6,3Hz, 3H) , 1,43-1,85 (m, 7H), 1,94-2,58 (m, 6H), 3,21 (s, 1H), 3,32 (s, 6H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,62-3, 75 (m, 7H), 6,80 (s, 2H) , 6,94 (s, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 2H).
Exemplo 40 ( 48) 1-{4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,49 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDC13) : δ 0,89 (d, J=6,3Hz, 6H) , 1,30-1, 64 (m, 8H) , 1,69-1,86 (m, 1H), 2,08 (d, J=7,2Hz, 2H) , 2, 26-2, 42 (m, 4H), 3,33 (s, 8H), 3,69 (s, 8H), 6,80 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,25 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40(49) 1-(4-{ [ 9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,26 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,72-0,97 (m, 6H), 1,15-1,90 (m, 8H), 2,00-2,65 (m, 5H) , 3,22 (m, 1H), 3,35-3, 88 (m, 11H), 7,05 (s, 4H), 7,28 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,lHz, 2H), 10,70-12,06 (m, 2H).
Exemplo 40(50) 1—(4 —{[9-(2-etilbutil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 240 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ ΓΛ ΗΝ^Ν
CH, -CHj
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,28 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,75-0,93 (m, 6H), 1,16-1,45 (m, 7H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2, 00-2,53 (m, 6H) , 3,23 (m, 1H) , 3,67-3, 85 (m, 11H) , 7,06 (s, 4H), 7,29 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,38 (d, J=7,8Hz, 2H).
Exemplo 40(51) 1— ( 4 —{ [9 —(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4—11]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,28 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,73-0,95 (m, 9H) , 1,24-1,45 (m, 2H) , 1,40- 1,90 (m, 2H), 1,94-2,12 (m, 2H), 2,30-2,63 (m, 4H) , 3,24 (m, 1H), 3,35-3,88 (m, 11H), 7,06 (s, 4H), 7,28 (d, J=8,lHz, 2H), 7,38 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 40(52) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metoxi-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}-carbonil)benzi1]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,24-1,46 (m, 2H) , 1,63-1,94 (m, 2H) , 2,22- 2,69 (m, 4H) , 3,21 (m, 1H) , 3,32-3,86 (m, 16H) , 6,08 (d, J=5, 4Hz, 1H), 7,06 (s, 4H) , 7,10 (d, J=5,4Hz, 1H) , 7,27 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4Hz, 2H).
Exemplo 40(53) (2-{[4—(4—{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-3-tienil)metanol 241 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,22 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1, 08-1,30 (m, 2H) , 1,80-1, 95 (m, 2H) , 2,25- 2,70 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,35-3,85 (m, 13H), 4,55 (s, 2H), 6,96 (d, J=5, 1Hz, 1H), 7,05 (s, 4H) , 7,09 (d, J=5,lHz, 1H) , 7,26 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,37 (d, J=7,8Hz, 2H) .
Exemplo 40(54) 1-{4 - [ (9-ciclo-heptil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,18 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,20-1,93 (m, 16H) , 2,34-2,65 (m, 5H) , 3,20 (m, 1H), 3,33-3,85 (m, 11H), 7,06 (s, 4H), 7,28 (d, J=8,lHz, 2H), 7,37 (d, J=8,1Hz, 2H), 10,82-11,81 (m, 2H).
Exemplo 40(55) 1-{4-[(9-ciclopentil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,18 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,22-1, 98 (m, 12H) , 2,26 (m, 1H) , 3,22 (m, 1H), 3,35-3,88 (m, 11H), 7,06 (s, 4H), 7,29 (d, J=8,lHz, 2H), 7,38 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 40(56) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(H-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]-carbonil}benzil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,18 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,20-1,95 (m, 8H) , 2,33-2,65 (m, 5H) , 3,15- 3,85 (m, 14H), 3,92-4, 06 (m, 2H) , 7,05 (s, 4H) , 7,28 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,lHz, 2H). 242 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 40(57) 1-(4-{[9-(ciclo-hexilmetil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,72-0, 94 (m, 2H) , 1,05-1, 90 (m, 13H) , 1,98- 2,52 (m, 6H), 3,22 (m, 1H), 3,30-3,85 (m, 11H), 7,05 (s, 4H), 7,27 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,36 (d, J=7,8Hz, 2H).
Exemplo 40 (58) 1-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,59 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:2); RMN (CDCI3) : δ 0,86 (s, 6H) , 1,16-1,93 (m, 5H) , 1,95-2,54 (m, 6H), 3,05-3,87 (m, 6H), 3,34 (s, 6H), 3,69 (s, 6H), 6,80 (d, J=l,2Hz, 2H), 6,94 (d, J=l,2Hz, 2H), 7,22-7,38 (m, 4H).
Exemplo 40 (59) 1-{4-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[ 4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0, 98-1,32 (m, 6H) , 1, 40-1,97 (m, 10H) , 2,13- 2,67 (m, 5H), 3,24-3,66 (m, 12H), 7,02 (s, 4H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 10,84-12,01 (m, 2H).
Exemplo 40(60) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4—[2 —(8 — isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]benzi1}-metanamina r=\ ΗΝ,^.Ν
O
H ,N. CHj h3c 243 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ TLC: Rf 0,43 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,83-0,91 (m, 6H) , 1,48-1, 86 (m, 7H) , 2,01-2,07 (m, 2H), 2,11-2,51 (m, 4H), 3,25-3,66 (m, 12H), 7,02 (s, 4H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 10,60-12,03 (m, 2H).
Exemplo 4 0 (61) 1-(4-{[7-(1-etilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina TLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,87 (t, J= =7,5Hz, 6H), 1,19-1,50 (m, 4H) , 1,68- -1,82 (m, 4H), 2,13 (m, 1H) , 2,32-2, 50 (m, 4H) , 3,59 (s, 4H) , 3,62 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,96 (s , 2H) , 7,02 (s, 4H) , 7,39 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 40 (62) 1—(4 —{ [7 —(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina TLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,84 (s, 9H) , 1, 68-1,85 (m, 4H) , 2,00 (s, 2H) , 2,32-2,52 (m, 4H), 3,59 (s, 4H), 3,63 (s, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 3,96 (s, 2H), 7,03 (s, 4H) , 7,40 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,55 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 40(63) 1—(4 —{ [2-(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina TLC: Rf 0,19 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,85 (s, 9H) , 1,60-1,92 (m, 4H) , 2, 21 (s, 2H) , 3,07 (s, 4H), 3,22-3,40 (m, 2H), 3,54 (s, 4H) , 3, 58 (s, 2H) , 3,62-3,78 (m, 2H), 7,01 (s, 4H), 7,25 (d, J=8, 1Hz , 2H), 7, 33 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 40(64) 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 244 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ TLC: Rf 0,26 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,89 (t, J=7,5Hz, 6H) , 1,21-1,63 (m, 12H) 2,13 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,54 (s 4H), 3,58 (s, 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 7,01 (s, 4H), 7,26 (d J=8,1Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40 (65) 1-{3-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2- il)carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina TLC: Rf 0,41 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0, 97-1,34 (m, 6H) , 1, 44-1,92 (m, 10H), 2,15 2,73 (m, 5H), 3,24-3,76 (m, 10H), 7,03 (s, 4H) , 7, 28-7,43 (m 3H), 7,66-7,72 (m, 1H).
Exemplo 40 (66) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{3 —[(8 — isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina TLC: Rf 0,46 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,85 (d, J=6,6Hz, 3H) , 0,90 (d, J=6,6Hz, 3H) 1, 47-1,88 (m, 7H) , 1, 97-2,56 (m, 6H) , 3,25-3, 75 (m, 10H) 7,03 (s, 4H) , 7, 28-7, 42 (m, 3H) , 7, 66-7, 72 (m, 1H) .
Exemplo 40(67) 1—(4 —{[9 —(2,2-dimetilpropil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina TLC: Rf 0,26 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,85 (s, 9H) , 1,35-1,64 (m, 8H), 2,03 (s, 2H) 2,40-2,52 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,57 (s 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 7,00 (s, 4H), 7,26 (d, J=8,lHz, 2H) 7,32 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 40(68) 1— (4—{2—[8—(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]- 2- oxoetil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 245 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ TLC: Rf 0,35 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDC13) : δ 0,79-0, 90 (m, 9H) , 1,43-1,60 (m, 4H) , 1,67-1,83 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,26-2,58 (m, 4H), 3,25-3,66 (m, 12H), 7,03 (s, 4H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 2H).
Exemplo 4 0 (69) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4—[2—(8— isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-l,l-dimetil-2-oxoetil]-benzil}metanamina TLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,75-0, 90 (m, 6H) , 0, 96-1,84 (m, 13H) , 1,90-2,42 (m, 6H), 2,59-3,59 (m, 4H), 3,59-3,69 (m, 6H), 7,03-7,10 (m, 4H), 7,16-7,41 (m, 4H).
Exemplo 40 ( 70) 1—(4—{2—[8—(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-2-oxoetil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina /=\
TLC: Rf 0,25 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,88 (t, J=7,4Hz, 6H), 1,18-1,57 (m, OO 1,66-1,84 (m, 2H), 2,06-2,19 (m, 1H), 2,26-2,57 (m, 4H) , 3,26-3,35 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H) , 3,59 (s, 6H), 3,62 (s, 2H), 7,02 (s, 4H), 7,11-7,20 (m, 2H) , 7,23-7,31 (m, 2H) .
Exemplo 40(71) 2-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina
246 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ TLC: Rf 0,19 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDC13) : δ 0, 97-1,35 (m, 6H) , 1, 46-2,00 (m, 10H) , 2,12- 2,90 (m, 9H), 3,20-3,75 (m, 8H), 7,01 (s, 4H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H).
Exemplo 40 ( 72) 1—(4—{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil}-fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina
TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,80-0,96 (m, 6H) , 1,18-1,82 (m, 10H) , 2,13 (m, 1H), 2,26-2,60 (m, 4H), 3,21-3,74 (m, 13H), 6,88 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 4H).
Exemplo 40 ( 73) 1—(4 —{[8 —(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,80-0,88 (m, 9H), 1,48-1,85 (m, 6H) , 1,97-2,07 (m, 2H), 2,27-2,60 (m, 4H), 3, 22-3, 73 (m, 13H), 6,89 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 7, 40-7, 50 (m, 4H) .
Exemplo 40(74) 1—(4 —{ [9-(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4 — i1]carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,72-0, 92 (m, 9H) , 1,60-1,85 (m, 4H) , 1,90- 247 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2,10 (m, 2Η), 2,27-2,62 (m, 4Η), 3,15-3,85 (m, 15Η), 6,89 (m, 1Η), 7,01 (m, 1H), 7,08 (m, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 7,36 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 40(75) 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina
TLC: Rf 0,29 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,72-0, 95 (m, 6H) , 1,15-1,85 (m, 8H) , 2,10 (m, 1H), 2,22-2,62 (m, 4H) , 3,15-3,85 (m, 15H) , 6,89 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H), 7,08 (m, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 7,36 (d, J=8,lHz, 2H) , 7, 48 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 40(76) 1- {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol- 2- il)metil]metanamina TLC: Rf 0,42 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,84 (d, J=6, 6Hz, 6H) , 0,91-1,38 (m, 6H) , 1,38-2,86 (m, 16H), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,36-3,54 (m, 5H), 3,57-3,74 (m, 6H), 6,83-6,94 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,34-7,60 (m, 4H).
Exemplo 40(77) 1- (lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec- 2- il)carbonil]benzi1}-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina TLC: Rf 0,35 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,72-0, 99 (m, 12H), 1,29-2,68 (m, 14H), 2,92- 248 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 3,32 (m, 1Η), 3,37-3,57 (m, 5H), 3,57-3,82 (m, 6H), 6,85-6,93 (m, 1H), 6,97-7,07 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,33-7,56 (m, 4H).
Exemplo 40(78) 1—(4—{ [8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil}-fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina
TLC: Rf 0,37 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,73-1, 04 (m, 12H) , 1, 09-2, 72 (m, 16H) , 3,05- 3,28 (m, 1H), 3,33-3,55 (m, 5H), 3,57-3,88 (m, 6H), 6,84-6,93 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,34-7,60 (m, 4H).
Exemplo 40 ( 79) 1—(4 —{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina TLC: Rf 0,50 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0, 65-0, 97 (m, 15H) , 1,29-1, 89 (m, 6H) , 1,89- 2,17 (m, 3H), 2,20-2,68 (m, 4H), 3,17-3,32 (m, 1H), 3,34-3,55 (m, 5H), 3,57-3, 82 (m, 6H) , 6,85-6,93 (m, 1H) , 6, 98-7, 06 (m, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,36-7,52 (m, 4H).
Exemplo 41(1) a Exemplo 41(3)
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 4 -► Exemplo de preparação 2 -► Exemplo de preparação 5, excepto pela utilização de uma amina correspondente em lugar do composto obtido no Exemplo de preparação 3 no Exemplo de preparação 19, e de uma amina correspondente em lugar de benzilamina no Exemplo de preparação 2, para obter o composto seguinte. 249 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 41(1) 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)sulfonil]benzi1}-metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,35 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 0,84 (d, J=6, 6Hz, 6H) , 1,24- -1,45 (m, 4H) , 1,63 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,63- 1, 78 (m, 1H) , 1, 99 (d, J=7, 2Hz, 2H) , 2,02 -2,37 (m, 4H), 3,08 (S, 2H) , 3,28 (t, J=7,2Hz, 2H) , 3,58 (s, 4H) , 3,73 (s, 2H), 7, 09 (s, 4H) , 7,56 (d, J=8, 1Hz, 2H) , 7,77 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 41(2) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({8-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}sulfonil)-benzil]metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,36 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1,27-1 , 46 (m, 4H) , 1,63 (t, J=7, 2Hz, 2H) , 2, 12 -2,49 (m , 4H), 2, 15 (s, 3H) , 3, 08 (s, 2H) , 3,28 (t, J=7, 2Hz, 2H), 3, 54 (s, 2H) , 3,! 57 (s , 4H), 3, 72 (s, 2H) , 6, 76 (d, J=5,1Hz, 1H) , 7,09 (s, 4H) , 7,: 10 (d, J=5, 1Hz, 1H) , 7, 56 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,76 (d, J=8, 4Hz, 2H) .
Exemplo 41(3) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)sulfonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,00-1, 43 (m, 10H) , 1,62 (t, J=7,2Hz, 2H) , 1,68-1,84 (m, 4H), 2,12-2,57 (m, 5H), 3,08 (s, 2H), 3,28 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,74 (s, 2H), 7,10 (s, 4H), 7,58 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7Hz, 2H), 10,43-11,18 (m, 2H). 250 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo de preparação 42 2- [4-(metoxicarbonil)benzil]-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução em N,N-dimetilformamida (2 mL) de hidreto de sódio (60%, 94 mg), juntou-se uma solução em N,N-dimetilformamida (4 mL) de 3- oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo (514 mg) a 0°C. A solução reaccional foi agitada a 50°C durante uma hora. A solução foi arrefecida a 0°C e depois juntou-se uma solução em N, N-dimetilformamida (2 mL) de 4- (bromometil)benzoato de metilo (442 mg). A solução reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. À solução reaccional juntou-se ácido clorídrico 0,5N (20 mL) . A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada aquosa foi combinada com a camada orgânica, lavada por seu lado com água e salmoura saturada, e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de magnésio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano: acetato de etilo = 1:0-» 1:2) para obter o composto em título (553 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas.
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,51 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1); RMN (CDC13) : δ 7,99 (d, J=8,7Hz, 2H) , 7,28 (d, J=8,7Hz, 2H) , 4,49 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Exemplo de preparação 43 2-[4-(hidroximetil)benzil]-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução em tetra-hidrofurano anidro (3 mL) do composto (453 mg) obtido através da reacção anterior, juntou-se boro-hidreto de lítio (26 mg). A solução reaccional foi agitada a 50°C durante 3 horas. A solução reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente e juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5N (10 mL) . A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio 251 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ anidro. Após remoção do sulfato de magnésio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 -> 1:4) para obter o composto em título (365 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,18 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1); RMN (CDC13) : δ 7,33 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,21 (d, J=8,lHz, 2H) , 4,68 (d, J=5, 7Hz, 2H), 4,43 (s, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,23 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Exemplo de preparação 44 2-(4-formilbenzil)-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo A uma solução em dimetilsulfóxido (7,5 mL)-acetato de etilo (1,5 mL) do composto (332 mg) obtido no Exemplo de preparação 43 e trietilamina (1,85 mL), juntou-se uma solução em dimetilsulf óxido (1,5 mL) de um complexo de trióxido de enxofre-piridina (430 mg). A solução reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Juntou-se água (30 mL) à solução reaccional. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada aquosa foi combinada com a camada orgânica, lavada sequencialmente com água, ácido clorídrico 0,5N, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de magnésio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano:acetato de etilo = 1:0 ->· 0:1) para obter o composto em título (335 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,38 (acetato de etilo); RMN (CDCI3) : δ 10,01 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,lHz, 2H), 7,40 (d, J=8,1Hz, 2H) , 4,53 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,39 (s, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,44 (s, 9H) .
Exemplo de preparação 45 2 —(4 —{[bis({1-[(dimetilamino)sulfonil]-lH-imidazol-2-il}-metil)amino]metil}benzil)-3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo 252 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Com ο composto (330 mg) produzido no Exemplo de preparação 44 e o composto (525 mg) produzido no Exemplo de preparação 3, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2 para obter o composto em titulo (486 mg), possuindo as seguintes propriedades fisicas.
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,19 (acetato de etilormetanol = 9:1); RMN (CDCI3) : δ 7,31 (d, J=8, 1Hz, 2H), 7,23 (d, 1—1 II >~D 5Hz, 2H) , 7, 13 (d, J=8,1Hz, 2H) , 6,99 (d, J=l, 5Hz, 2H) , 4, 41 (S, 2H) , 4,16 (s, 4H) , 4,06 (s , 2H), 3, 44 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3, 02 (s, 2H) , 2, 81 (s, 12H), 2, 35 (S, 2H), 1,52 (m, 4H) , 1, 44 (S, 9H) .
Exemplo de preparação 46 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona
Uma solução em ácido clorídrico 2N (5 mL) do composto (480 mg) obtido no Exemplo de preparação 45 foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Após a solução reaccional ter sido arrefecida a temperatura ambiente, o pH foi ajustado a 12 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. A camada aquosa foi extraída quatro vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de magnésio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:amoníaco aquoso saturado a 10%-metanol = 1:0 -► 7:3) para obter o composto em título (277 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas.
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,32 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 70:30:3); RMN (CDC13) : δ 7,35 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,15 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,05 (s, 4H), 4,42 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,07 (s, 2H), 2,77 (t, J=5,1Hz, 4H), 2,37 (s, 2H) , 1,52 (m, 4H) .
Exemplo 47 2 —(4 —{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona
Com o composto (50 mg) produzido no Exemplo de preparação 46 e isobutilaldeído (47 mg) realizou-se a mesma 253 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ operação tal como no Exemplo de preparação 2, para obter o composto em titulo (29 mg, 51%), possuindo as seguintes propriedades fisicas.
253 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ /=\ HN ..N
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,30 (diclorometanormetanol:amoniaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 0,86 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,54-1, 64 (m, 4H) , 1,65-1,82 (m, 1H), 2,02 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,20-2,35 (m, 4H), 2,34 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,07 (s, 4H), 7,16 (d, J=8,lHz, 2H), 7,35 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 48(1) a Exemplo 48(14)
Excepto pela utilização do carbonilo correspondente no Exemplo 47 em lugar de isobutilaldeido, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo 47 para obter o composto seguinte.
Exemplo 48(1) 2 —(4 —{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol:amoniaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCI3) : δ 1, 00-1,33 (m, 6H) , 1,54-1,68 (m, 4H) , 1, ΙΟ Ι,88 (m, 4H), 2,17-2,31 (m, 1H), 2,33 (s, 2H), 2,38-2,59 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,63 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 7,05 (s, 4H), 7,14 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 48(2) 2 —(4—{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 254 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1,55-1,66 (m, 4H) , 2,16 (s, 3H) , 2,26-2,51 (m, 4H) , 2,34 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,59 (s, 4H) , 3.63 (s, 2H), 4,42 (s, 2H) , 6,77 (d, J=5,lHz, 1H) , 7,06 (s, 4H) , 7,11 (d, J=5,1Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8,lHz, 2H), 7,34 (d, J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 48(3) 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona TLC: Rf 0,34 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,82 (s, 9H), 1,50-1,61 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 2,33 (s, 2H), 2,36-2, 46 (m, 4H), 3,05 (s, 2H) , 3,59 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,05 (s, 4H), 7,13 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,2Hz, 2H).
Exemplo 48(4) 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzi1)-8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona ΓΛ
TLC: Rf 0,16 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,86 (t, J=7,4Hz, 6H), 1,16-1,49 (m, 4H), 1,49- 1,65 (m, 4H) , 2,05-2,17 (m, 1H) , 2,33 (s, 2H) , 2,36-2, 47 (m, 4H) , 3,05 (s, 2H), 3,59 (s, 4H) , 3,62 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 7,05 (s, 4H), 7,13 (d, J=8,lHz, 2H), 7,33 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 48(5) 2-(4-([bis(H-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona TLC: Rf 0,28 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); 255 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDCls) : δ 1,01-2,10 (m, 16Η) , 2,20-2,41 (m, 3Η) , 2,83 2,96 (m, 2Η), 3,13-3,22 (m, 2Η), 3,58 (s, 4Η), 3,61 (s, 2Η) 4,41 (s, 2Η) , 7,06 (s, 4Η) , 7,09 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,29 (d J=8,1Hz, 2H).
Exemplo 48(6) 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona TLC: Rf 0,33 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,90 (d, J=6, 6Hz, 6H) , 1,35-1, 47 (m, 2H) 1, 70-1, 86 (m, 1H) , 1,86-2,13 (m, 8H) , 2, 76-2,86 (m, 2H) 3,14-3,22 (m, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,42 (s, 2H) 7,06 (s, 4H), 7,09 (d, J=8,lHz, 2H), 7,31 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 48(7) 2 —(4 —{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona
TLC: Rf 0,42 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,87 (s, 9H) , 1,29-1,40 (m, 2H) , 1, 87-1, 97 (m 2H), 1,98-2,13 (m, 4H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,72-2,84 (m, 2H) 3,12-3,22 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 4,42 (s, 2H) 7,07 (s, 4H), 7,10 (d, J=8,lHz, 2H), 7,31 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 48(8) 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metilJbenzil)-8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona Γ=\
ch3 ch3 TLC: Rf 0,41 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% 9:1:0,1),- 256 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDC13) : δ 0,90 (t, J=7,4Hz, 6Η) , 1,21-1,56 (m, 6H) , 1, 86-2, 07 (m, 4H) , 2,10-2,22 (m, 1H) , 2,29-2,43 (m, 2H) , 2,64-2,78 (m, 2H), 3,13-3,21 (m, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,61 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,06 (s, 4H), 7,09 (d, J=8,lHz, 2H), 7,30 (d, J=8,1Hz, 2H) .
Exemplo 48(9) 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil[benzil)-9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-l-ona TLC: Rf 0,16 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0, 97-1,38 (m, 6H) , 1, 43-1,97 (m, 10H) , 2,17- 2,39 (m, 3H), 2,39-2,61 (m, 2H), 2,78-2,93 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,55 (s, 4H) , 3,57 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 7,03 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,04 (s, 4H), 7,22 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 48 (10) 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil[benzil)-9-isobutil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-l-ona TLC: Rf 0,26 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,90 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,45-1,58 (m, 2H) , 1, 70-1, 88 (m, 4H) , 2,03-2, 42 (m, 7H) , 2,66-2, 78 (m, 2H) , 3.16- 3,25 (m, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,58 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 7,02-7,10 (m, 6H), 7,21-7,28 (m, 2H).
Exemplo 48 (11) 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-9-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-l-ona TLC: Rf 0,37 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0,86 (s, 9H) , 1,39-1,51 (m, 2H), 1,68-1, 88 (m, 4H) , 2,05 (s, 2H), 2,24-2, 47 (m, 4H) , 2,64-2, 75 (m, 2H) , 3.16- 3,24 (m, 2H), 3,57 (s, 4H) , 3,58 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 7,07 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,05 (s, 4H), 7,23 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 48 (12) 2-(4-{[bis(H-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-9-(1 etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-l-ona 257 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Γ=\ ΗΝ
•ch3 CHj TLC: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,90 (t, J=7,3Hz, 6H) , 1,18-1,89 (m, 10H) , 2, 08-2,33 (m, 3H) , 2,39-2,55 (m, 2H) , 2,57-2, 72 (m, 2H) , 3,16-3,24 (m, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,60 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 7,04-7,09 (m, 6H), 7,21-7,27 (m, 2H).
Exemplo 48 (13) 3-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzi1)-8-ciclo-hexil-l-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDCI3) : δ 0, 97-1, 99 (m, 14H) , 2, 23-2, 40 (m, 1H) , 2,49-2,77 (m, 4H) , 3,13 (s, 2H) , 3,60 (s, 4H) , 3,64 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 7,06 (s, 4H), 7,19 (d, J=8,lHz, 2H), 7,38 (d, J=8,lHz, 2H).
Exemplo 48(14) 3-(4-{ [bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil[benzil) - 8-(1-etilpropil)-l-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona TLC: Rf 0,27 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCIs) : δ 0, 87 (t, J=7, 3Hz, 6H) , 1 ,19- -1, 52 (m, 4H) 1,60 -1,74 (m, 2H) r 1, , 82- 1,94 (m, 2H) , 2 ,10- -2,22 (m, 1H) 2,36 -2,49 (m, 2H) , 2, 6 1-2, , 74 (] m, 2H) , 3, 14 (s, 2H) , 3,60 (s 4H) , 3,63 (s, 2H) r 4 ,40 (s, 2H) , 7, 06 (s, 4H) , 7, 18 (d 00 II •"0 1Hz, 2H), 7,37 (d r J=S !, 1Hz, 2H) .
Exemplo de preparaçao 49 tert-butil(dimetil)[2-(4-metilfenil)etoxi]silano A uma solução em N,N-dimetilformamida (6 mL) de 2-(4-bromofenil)etanol (552 mg), juntaram-se imidazole (248 mg) e cloreto de tert-butildimetilsililo (453 mg). A solução 258 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. À solução reaccional juntou-se ácido clorídrico IN (10 mL) . A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de magnésio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano: acetato de etilo = 1:0 ->· 97:3) para obter o composto em título (829 mg), possuindo as seguintes propriedades fisicas. TLC: Rf 0,51 (n-hexano:acetato de etilo = 50:1); RMN (CDC13) : δ 7,39 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,08 (d, J=8,4Hz, 2H) , 3,77 (t, J=6,9Hz, 2H), 2,76 (t, J=6,9Hz, 2H) , 0,86 (s, 9H), -0, 03 (s, 6H) .
Exemplo de preparação 50 2-[4-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo
Sob uma atmosfera de árgon, uma solução em tolueno anidro (1 mL) de trisdibenzilidenoacetona de dipaládio (21 mg), bifenil-2-il(diciclo-hexil)fosfina (32 mg) e tert-butoxipotássio (306 mg) foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. A esta solução juntou-se uma solução em tolueno anidro (2 mL) do composto (714 mg) obtido no Exemplo de preparação 49 e 2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo (594 mg) . A solução reaccional foi agitada a 100°C durante uma hora. A solução reaccional foi arrefecida a temperatura ambiente, e depois juntou-se água (10 mL). A camada aquosa foi filtrada através de Celite (nome comercial). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de magnésio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano: acetato de etilo = 98:2 -► 77:23) para obter o composto em titulo (683 mg) , possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,24 (n-hexano:acetato de etilo = 19:1); RMN (CDCI3) : δ 7,07 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,48 (d, J=8,4Hz, 2H), 259 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 3,73 (t, J=6,9Ηζ, 2Η), 3,49 (m, 2Η) , 3,36 (m, 4Η), 3,14 (s, 2Η), 2,73 (t, J=6,9Ηζ, 2Η) , 1,87 (t, J=6,9Hz, 2Η) , 1,56 (m, 4Η), 1,46 (s, 9Η), 0,89 (s, 9Η), -0,03 (s, 6Η).
Exemplo de preparação 51 2-[4-(2-hidroxietil)fenil]-2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo A uma solução em tetra-hidrofurano (4 mL) do composto (657 mg) obtido no Exemplo de preparação 50 juntou-se uma solução em tetra-hidrofurano (1,0N, 2,8 mL) de fluoreto de tetrabutilamónio. A solução reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. À solução reaccional juntou-se salmoura saturada (10 mL) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de magnésio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano: acetato de etilo = 67:33 -► 36:67) para obter o composto em título (423 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,44 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1); RMN (CDC13) : δ 7,09 (d, J=8,4Hz, 2H) , 6,51 (d, J=8,4Hz, 2H) , 3,80 (dt, J=6,6, 6,6Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,77 (t, J=6,6Hz, 2H) , 1,88 (t, J=6,9Hz, 2H) , 1,56 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Exemplo de preparação 52 2-[4-(2-oxoetil)fenil]-2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 44, excepto pela utilização do composto (210 mg) obtido no Exemplo de preparação 51 em lugar do composto obtido no Exemplo de preparação 43, para obter o composto em titulo (73 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,80 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1); RMN (CDCI3) : δ 9,69 (t, J=2, 7Hz, 1H) , 7,07 (d, OO II 4Hz, 2H) 6, 54 (d, J=8, 4Hz, 2H) , 3,57 (d, J=2, 7Hz, 2H), 3, 48 (m, 2H) 3, 37 (m, 4H) , 3,16 (s, 2H) , 1,89 (t, J=6,9Hz, 2H) , 1,56 (m 4H), 1,47 (s, 9H). 260 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo de preparação 53 2-(4-{2-[bis({l-[(dimetilamino)sulfonil]-lH-imidazol-2-il}-metil)amino]etil}fenil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de tert-butilo
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, excepto pela utilização do composto (71 mg) obtido no Exemplo de preparação 52 em lugar do composto obtido no Exemplo de preparação 1, e o composto (102 mg) obtido no Exemplo de preparação 3 em lugar de benzilamina no Exemplo de preparação 2, para obter o composto em título (131 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,43 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCls) : δ 7,26 (m, 2H) , 7,04 (d, J=8,4Hz, 2H) , 6,65 (m, 2H), 6,45 (d, J=8,4Hz, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 4H) , 3,12 (s, 2H) , 2,93 (m, 2H), 2,87(s, 12H), 2,76 (m, 2H), 1,86 (t, J=6,9Hz, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Exemplo de preparação 54 2-[4—(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 46, excepto pela utilização do composto (166 mg) obtido no Exemplo de preparação 53 em lugar do composto obtido no Exemplo de preparação 45 no Exemplo de preparação 46, para obter o composto em título (92 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,21 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 40:10:1); RMN (CDC13) : δ 7,06 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,00 (s, 4H) , 6,49 (d, J=8, 4Hz, 2H) , 3,66 (s, 4H) , 3,32 (t, J=6,9Hz, 2H) , 3,14 (s, 2H), 2,81 (m, 8H), 1,84 (t, J=6,9Hz, 2H), 1,57 (m, 4H).
Exemplo 55 2-[4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil]-Ν,Ν-bis (lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina 261 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ Γ=\ ΗΝ^Ν
Η ,Ν
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, excepto pela utilização do composto (62 mg) obtido no Exemplo de preparação 54 e ciclo-hexanona (21 mg), para obter o composto em titulo (36 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas.
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,20 (diclorometano:metanol:amoníaco aguoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDCls) : δ 1, 03-1,35 (m, 6H) , 1,53-1,95 (m, 10H) , 2,19-2,88 (m, 9H), 3,09 (s, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H) , 3,66 (s, 4H), 6,44-6,52 (m, 2H), 6,99 (s, 4H), 7,01-7,09 (m, 2H).
Exemplo 55(1) 2-[3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 50 - > Exemplo de preparação 51 -> Exemplo de preparação 52 - > Exemplo de preparação 53 -► Exemplo de preparação 54 - Exemplo 55, excepto pela utilização de um álcool correspondente em lugar de 4-(2-hidroxietil)- bromobenzeno no Exemplo de preparação 49, para obter o composto em título (36 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas.
Descrição: amorfo; TLC: Rf 0,22 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 90:10:1); RMN (CDC13) : δ 1, 03-1,37 (m, 6H) , 1,52-1,98 (m, 10H) , 2,24-2,41 (m, 1H), 2,43-2,72 (m, 4H), 2,74-2,92 (m, 4H), 3,09 (s, 2H), 3,30 (t, J=6,9Hz, 2H) , 3,68 (s, 4H), 6,35-6,45 (m, 2H), 6,47-6,55 (m, 1H), 6,99 (s, 4H), 7,15 (t, J=7,8Hz, 1H).
Exemplo de preparação 56 N,N-dimetil-2-({[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]amino}-metil)-lH-imidazole-l-sulfonamida A uma solução em ácido acético a 1%-dimetilformamida (40 mL) de benzilamina (2,32 g) e 2-formil-N,N-dimetil-lH- 262 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ imidazole-1-sulfonamida (4,00 g) sintetizada no Exemplo de preparação 1, juntou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,18 g) . A solução reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. À solução reaccional juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N, seguindo-se extracção duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de magnésio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano:acetato de etilo = 4:1 -► acetato de etilo tmetanol = 9:1) . A uma solução em ácido acético a 1%-dimetilformamida (40 mL) do composto obtido e l-metil-lH-imidazole-2-carbaldeído (2,38 g), juntou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,18 g). A solução reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A solução reaccional juntou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N, seguindo-se extracção duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do sulfato de magnésio anidro por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:metanol = 9:1 -► acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 29:1:0,2) para obter um composto (3,10 g) . Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 3, excepto pela utilização do composto obtido, e depois o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:metanol = 9:1) para obter o composto em título (1,66 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,54 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CDC13) : δ 2,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 6,82 (d, J=l,3Hz, 1H) , 6,89 (d, J=l,3Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,23 (d, J=l,7Hz, 1H).
Exemplo 57 4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 4 ->· Exemplo de preparação 5 -► Exemplo de preparação 8, excepto pela utilização da amina obtida no Exemplo de preparação 56 em lugar de 2,2'-[iminobis- 263 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (metileno)]bis(Ν,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida) no
Exemplo de preparação 4, para obter o composto em título, possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,33 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (DMSO- -dõ) : δ 0 O co (s, 9H), 1,37- 1,57 (m, \—1 SÍ ,95 (s, 2H) , 2,23- -2,55 (m f 6H) , 2,27 (s, 2H) , 3, 52 (s, 3H), 3, 57-3 , 77 (m, 2H) , - 1,36- 4,8 0 (m, 4H) , 6,77 '-6,96 (m, 2H) , 7,00-7 ,14 (m, 2H) , 7,28 (d, J= 8, , 1Hz, 2H), 7, 43 (d , J= 8, 1Hz , 2H) , 12, 07- CM \—1 44 (m, 1H) .
Exemplo 57(1) a Exemplo 57(7)
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 56 -► Exemplo 57, excepto pela utilização de um aldeído correspondente em lugar de l-metil-lH-imidazole-2-carbaldeído no Exemplo de preparação 56, e de uma amina correspondente em lugar de 8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano no Exemplo 57, para obter o composto seguinte.
Exemplo 57(1) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]-dec-8-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida TLC: Rf 0 ,24 (diclorometano:metanol :amoníaco aquoso a 28% = 9:1: 0,1) ; RMN (DMSO- -d6) : δ 0,83 (d, J=6 , 6Hz, 6H) , 1,36- -1,55 (m, 6H) , 1,55 -1, 72 (m, 1H), 2,07 (d, J= 7, 5Hz, , 2h; ), 2,18 í-2,34 (m, 6H) , 2,37 -2,46 (m, 2H), 3,41 (s, 3H) , 3,7 )1-3, 75 (m, 2H) , 4, 39 -4,78 (m, 4H) , 6, ' 79-6,94 (m, 2H) , 7, 00- -7, 15 (m, 2H) , 7,28 (d, J=8, 1Hz, 2H), 7,35-7,50 (m, J=8, 1Hz, 2H) , 12,05- 12,47 (m, 1H) .
Exemplo 57(2) 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida TLC: Rf 0,23 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (DMSO-dg) : δ 0,83 (s, 9H) , 1,36-1,58 (m, 6H) , 2,14 (s, 2H), 2,17-2,35 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 2,54-2,65 (m, 2H), 3,41 264 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (s, 3Η), 3,52-3,77 (m, 2Η), 4,34-4,80 (m, 4Η), 6,78-6,94 (m, 2Η), 7,01-7,16 (m, 2Η) , 7,28 (d, J=8,2Hz, 2Η) , 7,43 (d, J=8,2Hz, 2H), 12,09-12,48 (m, 1H).
Exemplo 57(3) 4-{[2-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida TLC: Rf 0,25 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (DMSO-dg) : δ 0,78 (t, J=7,4Hz, 6H) , 1,20-1,56 (m, 10H) , 1,91-2,03 (m, 1H), 2,19-2,35 (m, 6H), 2,44-2,53 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,55-3, 77 (m, 2H) , 4,41-4,75 (m, 4H) , 6, 77-6,93 (m, 2H), 7,02-7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J=8,lHz, 2H), 7,37-7,47 (m, J=8,1Hz, 2H), 12,13-12,46 (m, 1H).
Exemplo 57(4) 4- [ ( 8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil ] -N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida TLC: Rf 0,44 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1),- RMN (CDC13) : δ 0, 64-1,38 (m, 13H) , 1,44-2,14 (m, 10H) , 2,11- 2,27 (m, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,40-2,66 (m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,97 (d, J=7,5Hz, 2H), 4,36-4,89 (m, 4H), 6,47-7,00 (m, 1H), 6,96-7,20 (m, 3H), 7,30-7,57 (m, 4H).
Exemplo 57(5) N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il)metil]-N-[(l-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida TLC: Rf 0,39 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,87 (d, J=6,6Hz, 6H) , 0,97 (d, J=6,2Hz, 6H) , 1,37-1,90 (m, 7H), 2,02 (d, J=7,lHz, 2H), 2,05-2,10 (m, 1H), 2,16-2,44 (m, 6H), 2,53 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,98 (d, J=7,3Hz, 2H), 4, 33-4, 93 (m, 4H), 6, 79-6,95 (m, 1H) , 6,97-7,18 (m, 3H), 7, 28-7, 56 (m, 4H) . 265 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo 57(6) 4-{ [8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida
TLC: Rf 0,40 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,87 (t, J=7,4Hz, 6H) , 0,97 (d, J=6,4Hz, 6H) , 1,16-1,68 (m, 7H), 1,79-1,93 (m, 4H), 1,97-2,15 (m, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,33-2, 45 (m, 4H) , 2,52 (t, J=6,9Hz , 2H), 3,56 (s, 2H), 3,97 (d, J=7,0Hz, 2H), 4,29-5,00 (m, 4H), 6,73-6,97 (m, 1H), 6,98-7,19 (m, 3H), 7,28-7,59 (m, 4H).
Exemplo 57(7) 4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-isobutil-lH-imidazol-2-il)-metil]benzamida TLC: Rf 0,45 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,84 (s, 9H) , 0,97 (d, J=6,4Hz, 6H) , 1,40-1,85 (m, 6H), 1,88-2,15 (m, 3H), 2,22-2,46 (m, 6H), 2,47-2,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,97 (d, J=7,lHz, 2H) , 4, 4 0-4, 93 (m, 4H) , 6,80-6,96 (m, 1H), 6,96-7,17 (m, 3H), 7,29-7,52 (m, 4H).
Exemplo de preparação 58 1- (1-metil-lH-imidazol-2-il)-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2 -► Exemplo de preparação 3, excepto pela utilização de l-metil-lH-imidazole-2-carbaldeído em lugar de 2- formil-N,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida no Exemplo de preparação 2, para obter o composto em título, possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,63 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); 266 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDC13) : δ 3,63 (s, 6Η) , 3,87 (s, 4Η) , 6,82 (s, 2Η) , 6,93 (S, 2Η) .
Exemplo 59 4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-i1)metil]benzamida
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 4 -► Exemplo de preparação 8, excepto pela utilização da amina obtida no Exemplo de preparação 58 em lugar de 2,2'-[iminobis(metileno)]bis(N,N-dimetil-lH-imidazole-l-sulfonamida) no Exemplo de preparação 4, para obter o composto em titulo, possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,53 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDCls) : δ 0,83 (s, 9H) , 1,46-1,67 (m, 6H) , 1,97 (s, 2H) , 2,31 (s, 2H), 2,29-2,46 (m, 4H), 2,52 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,34- 3,53 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,65-3,90 (m, 3H), 4,54-4,93 (m, 4H), 6,73-6,83 (m, 2H), 6,87-7,07 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,2Hz, 2H) .
Exemplo 60 1-(4-{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil}-fenil)-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 4 -> Exemplo de preparação 8, excepto pela utilização de 8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano em lugar de 2,2'-[iminobis(metileno)]bis(N,N-dimetil-lH- imidazole-l-sulfonamida) no Exemplo de preparação 4, e da amina obtida no Exemplo de preparação 58 em lugar de trans-4-piperidin-l-ilciclo-hexanoamina no Exemplo de preparação 8, para obter o composto em título, possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,30 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,80-0,96 (m, 6H) , 1,18-1,84 (m, 10H) , 2,14 267 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (m, 1Η), 2,24-2,60 (m, 4H), 3,16-3,75 (m, 16H), 6,78-6,82 (m, 2H), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,8Hz, 2H) .
Exemplo 60(1) a Exemplo 60(3)
Realizou-se a mesma operação, excepto pela utilização da amina correspondente em lugar de 8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano no Exemplo 60, para obter o composto seguinte.
Exemplo 60(1) 1—(4 —{ [8 —(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina TLC: Rf 0,31 (diclorometano:metanol:amoniaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0, 80-0, 89 (m, 9H) , 1, 40-1, 83 (m, 6H) , 1,96- 2,07 (m, 2H), 2,22-2,60 (m, 4H), 3,18-3,73 (m, 16H), 6,80 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H).
Exemplo 60(2) 1—(4 —{[9 —(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4—i1]carbonil}fenil)-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina 28% = 1, 95-6, 79- TLC: Rf 0,34 (diclorometano:metanol:amoniaco aquoso a 9:1:0,1); RMN (CDCI3) : δ 0,72-0,90 (m, 9H) , 1,55-1, 85 (m, 4H) , 2,10 (m, 2H), 2,28-2,62 (m, 4H) , 3,12-3,80 (m, 18H) , 6,81 (m, 2H), 6,92-6,94 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 4H).
Exemplo 60(3) 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina 268 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
268 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ /=\ H3C'VN
ch3 TLC: Rf 0,34 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 9:1:0,1); RMN (CDC13) : δ 0,77-0, 95 (m, 6H), 1,12-1,85 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 2,22-2,63 (m, 4H), 3,10-3,83 (m, 18H), 6,78-6,81 (m, 2H), 6,92-6,94 (m, 2H), 7,24-7,34 (m, 4H).
Exemplo de preparação 61 {4- [ (tert-butoxicarbonil)amino]piperidin-l-il}(oxo)acetato de et ilo
Adicionou-se 4-(tert-butoxicarbonilamino)piperidina (150 mg) a acetonitrilo (5 mL), e juntaram-se gota a gota trietilamina (0,21 mL) e cloreto de etiloxalilo (0,11 mL) a 0°C. A solução reaccional foi agitada durante 30 minutos e juntou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguindo-se extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada consecutivamente com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para obter o composto em título (235 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:1); RMN (CDCI3) : δ 1,37 (t, J=6,00Hz, 3H) , 1,37-1, 50 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H), 1,96-2,08 (m, 2H), 2,80-2,93 (m, 1H), 3,10-3,23 (m, 1H), 3,59-3,75 (m, 2H) , 4, 26-4, 44 (m, 3H) , 4,58 (d, J=7,32Hz, 1H).
Exemplo de preparação 62 ácido {4-[(tert-butoxicarbonil)amino]piperidin-l-il}(oxo)-acético A uma solução em etanol (3 mL) do composto (235 mg) obtido no Exemplo de preparação 61, juntou-se hidróxido de sódio aquoso 2N (0,75 mL) . A solução reaccional foi agitada durante 15 horas, e depois concentrada pela adição de ácido clorídrico 2N para obter o composto em título (240 mg), 269 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,20 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CD3OD): δ 1,28-1,53 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,86-1,98 (m, 2H), 2,87-3,00 (m, 1H), 3,18-3,29 (m, 1H), 3,56-3,68 (m, 1H), 3,68-3,82 (m, 1H), 4,18-4,37 (m, 1H).
Exemplo de preparação 63 {1-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)(oxo)acetil]-piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo O composto (240 mg) obtido no Exemplo de preparação 62, 8-(2-metilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano (133 mg), hexa-fluorofosfato de N,N,Ν',N'-tetrametil-orto-(7-azabenzo- triazol-l-il)urónio (518 mg) e diisopropiletilamina (0,24 mL) foram adicionados a dimetilformamida (5 mL) , seguindo-se agitação durante 2 horas. À solução reaccional juntou-se salmoura saturada, seguindo-se extracção com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo:metanol = 9:1 -► acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 29:1:0,2 -► 8:1:0,2) para obter o composto em título (236 mg), possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,78 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 8:1:0,2); RMN (CDCI3) : δ 0,90 (d, J=6,59Hz, 6H) , 1,32-1, 87 (m, 9H) , 1,44 (s, 9H), 1,93-2,18 (m, 4H), 2,24-2,39 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2, 78-2, 94 (m, 1H) , 3,07-3,19 (m, 1H) , 3,21-3,33 (m, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,55 (t, J=7,41Hz, 2H), 3,64-3,77 (m, 2H), 4,36-4,47 (m, 1H), 4,48-4,60 (m, 1H).
Exemplo de preparação 64 1-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)(oxo)acetil]-piperidina-4-amina
Excepto pela utilização do composto (236 mg) produzido no Exemplo de preparação 63, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 25, para obter o composto em título (144 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,29 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); 270 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDCI3 ) : δ 0,81 (d, J= = 6, 59, 6H) , 1, 12-1, , 91 (m, 11H) , (d, J=9,00Hz, 2H) , 2, 08- -2, 46 (m, 4H) , 2, 70- 2,90 (m, 2,97 -3,12 (m, 1H) , 3, 17- -3, 23 (m, 1H) , 3, 25- 3,32 (m, 3,42 -3,55 (m, 2H), 3 , 53 -3, . 76 (m, 2H) , 4 , 23-' 1, 42 (m, 1H) .
Exemplo 65 Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-1-[(8-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)(oxo)acetil]-4-piperidinamina
Realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 2, excepto pela utilização do composto (144 mg) obtido no Exemplo de preparação 64 em lugar de benzilamina, e de lH-imidazole-2-carbaldeído (158 mg) em lugar do composto obtido no Exemplo de preparação 1, para obter o composto em titulo, possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,42 (diclorometanormetanolramoníaco aquoso a 28% = 8:1:0,2); RMN (CDC13) : δ 0, 84-0, 94 (m, 6H) , 1,32-2,00 (m, 11H) , 2,02- 2,11 (m, 2H), 2,17-2,32 (m, 2H), 2,35-2,53 (m, 2H), 2,59-2,85 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H) , 3,15-3,91 (m, 9H) , 4, 42-4,56 (m, 1H) , 7, 03 (s, 4H) .
Exemplo 65(1) a Exemplo 65(9)
Excepto pela utilização da amina correspondente em lugar de 4-(tert-butoxicarbonilamino)piperidina no Exemplo de preparação 61 e utilização da amina correspondente em lugar de 8-(2-metilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano no Exemplo de preparação 61, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 61 -► Exemplo de preparação 62 -> Exemplo de preparação 63 -► Exemplo de preparação 64 _> Exemplo 65, para obter o composto seguinte.
Exemplo 65(1) 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-({1-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)(oxo)acetil]-4-piperidinil}metil)metanamina TLC: Rf 0,40 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 8:1:0,2); RMN (CDCI3) : δ 0,84-0,91 (m, 6H) , 0,97-1,21 (m, 2H) , 1,46- 1,97 (m, 10H), 2,02-2,11 (m, 2H) , 2,17-2,52 (m, 6H) , 2,60- 271 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2,78 (m, 1Η), 2,97-3,11 (m, 1H), 3,17-3,38 (m, 2H), 3,41-3,71 (m, 7H), 4,39-4,53 (m, 1H), 7,04 (s, 4H).
Exemplo 65(2) 1-[3-(8-benzi1-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoí1]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina
TLC: Rf 0,43 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 8:1:0,2); RMN (CDC13) : δ 1,21-1,98 (m, 10H), 2,20-2, 40 (m, 2H) , 2,42- 2,64 (m, 3H), 2,69-2,82 (m, 1H), 2,96-3,13 (m, 1H), 3,24-3,63 (m, 8H), 3,66-3, 83 (m, 4H) , 3,83-3,97 (m, 1H) , 4,48-4,61 (m, 1H), 7,01 (s, 4H), 7,20-7,37 (m, 5H).
Exemplo 65(3) 1- [3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoí1]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-3-pirrolidinamina
N
o
H
HN^N \=y TLC: Rf 0,50 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CDCI3) : δ 0, 84-1, 92 (m, 16H) , 1,97-2,21 (m, 2H) , 2,22- 2,36 (m, 1H), 2,36-2,52 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 2H), 3,09-4,02 (m, 15H), 7,03 (d, J=l,2Hz, 4H).
Exemplo 65(4) 1-[3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoí1]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 272 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ /=\ ΗΝ^Ν Ο ΟΛΑ* TLC: Rf 0,42 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CDC13) : δ 0, 96-2,02 (m, 20H) , 2,19-2,81 (m, 7H) , 2,96-3,12 (m, 1H), 3, 22-3, 93 (m, 11H), 4, 46-4,62 (m, 1H) , 7,06 (s, 4H).
Exemplo 65(5) 1-{3-[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-3-oxopropanoí1}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina
TLC: Rf 0,33 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 8:1:0,2); RMN (CDCI3) : δ 0, 83-0,95 (m, 6H) , 1,19-1,99 (m, 14H) , 2,09- 2,22 (m, 1H), 2,32-2,64 (m, 5H), 2,66-2,80 (m, 1H), 2,97-3,11 (m, 1H), 3,22-3,66 (m, 6H), 3,67-3,82 (m, 4H), 3,82-3,94 (m, 1H), 4,49-4,61 (m, 1H), 7,01 (s, 4H) .
Exemplo 65(6) 1-{3-[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-3-oxopropanoí1}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 8:1:0,2); RMN (CDCI3) : δ 0,84 (s, 9H) , 1,19-1,98 (m, 10H) , 1,99-2,06 (m, 2H), 2,30-2,65 (m, 5H), 2,65-2,83 (m, 1H), 2,96-3,12 (m, 1H), 3,22-3,64 (m, 6H), 3,65-3,82 (m, 4H), 3,81-3,94 (m, 1H), 4,45-4,62 (m, 1H), 7,01 (s, 4H).
Exemplo 65(7) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-1-[3-(8-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoí1]-4-piperidinamina TLC: Rf 0,70 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2),- 273 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ RMN (CDCI3 ): δ 0,88 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1,21-1,98 (m, 11H) , 2,00-2,11 (m, 2H), 2, 15-2,35 (m, 2H) , 2,35-2,49 (m, 2H) , 2,49-2,63 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 1H) , 2,97-3,10 (m, 1H) , 3,23-3,65 (m, 6H), 3,66-3,81 (m, 4H) , 3,81-3,91 (m, 1H) , 4,49-4,60 (m, 1H), 7, 00 (s, 4H)
Exemplo 65(8) 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-({1—[3—(8— isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoí1]-4-piperidinil}metil)metanamina TLC: Rf 0,41 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 8:1:0,2); RMN (CDC13) : δ 0,88 (d, J=6,6Hz, 6H) , 1, 02-1,95 (m, 12H) , 2,01-2,10 (m, 2H), 2,13-2,51 (m, 6H) , 2,52-2,67 (m, 1H) , 2,98-3,16 (m, 1H), 3,24-3,57 (m, 6H), 3,60 (s, 4H), 3,80-3,93 (m, 1H), 4,48-4,62 (m, 1H), 7,03 (s, 4H).
Exemplo 65(9) 1-[4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-4-oxobutanoí1]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina TLC: Rf 0,46 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 8:1:0,2),- RMN (CDCI3) : δ 0,79-1,95 (m, 20H), 2,18-3,07 (m, 12H), 3,21-3,67 (m, 4H), 3,70-3,84 (m, 4H), 3,86-4,00 (m, 1H), 4,47-4,61 (m, 1H) , 7, 01 (s, 4H) .
Exemplo de preparação 66 {4-[(tert-butoxicarbonil)amino]piperidin-l-il}acetato de metilo
Suspenderam-se 4-(tert-butoxicarbonilamino)piperidina (1,2 g) e carbonato de potássio (1,2 g) em dimetilformamida (20 mL), e depois juntou-se bromoacetato de metilo (0,62 mL) . A solução reaccional foi agitada durante uma hora e juntou-se água, seguindo-se extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada consecutivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e depois o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia em sílica gel (hexano: acetato de etilo = 2:1 -► 0:1) para obter o composto em título (1,36 g) , possuindo as seguintes propriedades físicas. 274 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ TLC: Rf 0,79 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 8:1:0,2),- RMN (CDC13) : δ 1,44 (s, 9H) , 1,46-1,61 (m, 2H), 1, 87-2, 00 (m, 2H), 2,19-2,34 (m, 2H) , 2,83-2,94 (m, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,39-3,56 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,60 (d, J=6,77Hz, 1H).
Exemplo de preparação 67 ácido {4-[(tert-butoxicarbonil)amino]piperidin-l-il}acético
Excepto pela utilização do composto produzido no Exemplo de preparação 66 em lugar do composto produzido no Exemplo de preparação 61, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 62, para obter o composto em título, possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,10 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2),- RMN (DMSO-de) : δ 1,37 (s, 9H) , 1,47-1,63 (m, 2H) , 1,73-1,85 (m, 2H), 2,61-2,73 (m, 2H), 3,07-3,21 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,29-3,43 (m, 1H), 6,91 (d, J=7,14Hz, 1H).
Exemplo de preparação 68 {1-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]-piperidin-4-il}carbamato de tert-butilo
Excepto pela utilização do composto produzido no Exemplo de preparação 67 em lugar do composto produzido no Exemplo de preparação 62 e usando 8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decano em lugar de 8-(2-metilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 63, para obter o composto em título, possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,60 (acetato de etilo:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CDCI3) : δ 0, 97-1, 98 (m, 20H) , 1,44 (s, 9H) , 2,12-2,34 (m, 3H), 2,36-2,68 (m, 4H), 2,83-2,94 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 2H), 3,41-3,59 (m, 3H), 4,40-4,53 (m, 1H).
Exemplo de preparação 69 1-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]-piperidina-4-amina
Excepto pela utilização do composto produzido no Exemplo de preparação 68 em lugar do composto produzido no Exemplo de 275 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ preparação 63, realizou-se a mesma operação tal como no
Exemplo de preparação 64, para obter o composto em título, possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,29 (clorofórmio:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CDC13) : δ 0, 96-1, 94 (m, 20H) , 2,16 (t, J=ll,44Hz, 2H) , 2,23-2,36 (m, 1H), 2,37-2,73 (m, 5H), 2,82-2,91 (m, 2H), 3,08 (s, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,32 (s, 1H) , 3,36 (s, 1H) , 3,50 (t, J=7,32Hz, 1H), 3,57 (t, J=7,05Hz, 1H).
Exemplo 70 1-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina
Excepto pela utilização do composto (30 mg) produzido no Exemplo de preparação 69 em lugar do composto produzido no Exemplo de preparação 64, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo 65, para obter o composto em titulo possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,80 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CDCI3) : δ 0, 98-1,94 (m, 20H) , 1,98-2,11 (m, 2H) , 2,21- 2,36 (m, 1H), 2,37-2,69 (m, 5H), 2,90-3,03 (m, 2H), 3,06 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 3,77 (s, 4H), 7,00 (S, 4H).
Exemplo 70(1) a Exemplo 70(2)
Excepto pela utilização da amina correspondente em lugar de 4-(tert-butoxicarbonilamino)piperidina e usando o brometo correspondente em lugar de bromoacetato de metilo, realizou-se a mesma operação tal como no Exemplo de preparação 61, para obter o composto do presente invento possuindo as seguintes propriedades físicas.
Exemplo 70(1) 1-[3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 276 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
TLC: Rf 0,69 (diclorometanormetanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CDC13) : δ 0,97-2,10 (m, 22H) , 2,22-2, 74 (m, 10H) , 2,87- 2,98 (m, 2H), 3,25 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 7,00 (s, 2H) , 7,01 (s, 2H) .
Exemplo 70(2) 1-{1-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]-4-piperidinil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina
/=\ HN^N
TLC: Rf 0,38 (diclorometano:metanol:amoníaco aquoso a 28% = 4:1:0,2); RMN (CDCI3) : δ 0, ,97-1, 91 (m , 21H), 1 , 94-2 O \—1 (m, 2H) , 2, 19- 2,68 (m, 5H) , 2,1 54 (d, J= = 7, 1Hz, 2H) , 2, 82- -2,96 (m, 2H) , 3, 07 (s, 1H) , 3, 08 (s, 1H) , 3, , 32 (s, 1H) , 3,37 (s, 1H) , 3, 45 -3,68 (m, 2H) , 3,60 (s, 4H) , 7, 03 (s, 4H) .
Exemplos biológicos A eficácia do composto do presente invento, por exemplo o facto de que o composto do presente invento possui actividade antagonista contra CXCR4, foi demonstrada pela seguinte experiência.
Um método de avaliação do presente invento foi modificado para melhorar a precisão e/ou sensibilidade da medição para avaliação do composto do presente invento. Os métodos experimentais detalhados são mostrados em seguida.
Como mencionado anteriormente, um procedimento mais directo consiste na despistagem de um composto que previne o 277 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ HIV de se ligar a CXCR4, o qual é um receptor numa célula CD4+, num sistema de ensaio utilizando vírus HIV. No entanto, a utilização de vírus HIV para uma despistagem em grande escala não é prática devido à dificuldade de manuseamento. Por outro lado, ambos HIV-1 e SDF-1 dirigidos a células T-(X4) se ligam a CXCR4 e portanto os locais de ligação de CXCR4 em ambos os lados de HIV e SDF-1, assim como os locais de ligação de SDF-1 e HIV no lado de CXCR4 podem ter presumivelmente quaisquer características comuns. Como tal, para encontrar um composto que iniba a absorção de vírus HIV para uma célula que possua um mecanismo diferente do dos fármacos anti-SIDA pré-existentes (inibidores de transcriptase inversa e inibidores de protease), pode estar disponível um sistema de ensaio que utiliza um ligando endógeno para CXCR4, SDF-1 em lugar de HIV.
Especificamente, como sistema para despistar um composto que inibe a ligação entre SDF-1 e CXCR4, é utilizável por exemplo um sistema de medição da ligação entre SDF marcado com iodo e uma estirpe de células T humanas em que é sabido que CXCR4 é expresso. Uma ideia idêntica é possível dado que o macrófago (R5) HIV e RANTES, ΜΙΡ-Ια e MIP-Ιβ, todos se ligam a CCR5. Métodos de teste
Exemplo de teste 1: Estudo para a inibição da ligação de SDF-1 humano a células CEM A células CEM de estirpe de células T humanas num tampão de ligação (contendo HEPES e BSA), adicionaram-se o composto de teste e 125I-SDF-1 (NEN) , e a mistura foi incubada a 4°C durante 60 minutos. As células CEM que reagiram foram rapidamente filtradas com uma placa de filtração de membrana GF/B (Packard) para adsorção. A placa foi lavada com PBS três vezes e depois seca. Juntou-se-lhe Microscint+20 (Packard). Uma quantidade da radioactividade ligada às células CEM foi medida utilizando um Top Count (Packard) e a inibição (%) do composto de teste foi calculada de acordo com a seguinte equação:
Inibição = { (Et-Ea)/(Et-Ec)} x 100 278 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ em que
Et: quantidade de radioactividade quando o composto de teste não é adicionado,
Ec: quantidade de radioactividade quando SDF-1 não radioactivo (Pepro Tech) é adicionado numa quantidade de 1000 vezes a de 125I-SDF-1 como composto de teste, e
Ea: quantidade de radioactividade quando o composto de teste é adicionado.
Todos os compostos do presente invento mostrados no Exemplo exibiram uma inibição de 50% ou mais numa concentração de 10 μΜ. Por exemplo, o valor de IC5o para o composto 8(113) foi de 15 nM.
Exemplo de teste 2: Medição da influência de um composto do presente invento sobre a pressão sanguínea e o ritmo cardíaco
Uma ratazana é anestesiada com uretano (1,2 g/kg por administração subcutânea). Após dissecção na linha central do pescoço, é inserido um cateter para medição da pressão sanguínea na artéria carótida comum direita. Depois, após dissecção ma região inguinal, é inserido um cateter para
injecção química na veia femoral e fixado. O cateter para medição da pressão sanguínea é ligado a um transdutor de pressão e depois a onda de pressão é registada num gravador de caneta de escrita térmica através de um amplificador para compressão de tensão (AP-641G (fabricado por NIHON KOHDEN CORPORATION)). Neste caso, em relação ao batimento cardíaco, o valor através de um cardiotacómetro (AT-601 G (fabricado por NIHON KOHDEN CORPORATION)) usando a onda de pressão obtida do amplificador para a compressão de tensão como iniciador, é registado num gravador de caneta de escrita térmica. O composto de teste é dissolvido numa solução de agente solubilizante a 10%/salino fisiológico (razão em volume de hidroxiestearato de polioxietileno:propilenoglicol: salino fisiológico = 7:3:190) de modo a ajustar a concentração a 0,1, 0,3, 1, 3 ou 10 mg/mL para preparar as soluções. Cada solução é administrada intravenosamente a 1 mL/kg através da veia caudal durante cerca de 10 segundos. A administração cumulativa de aumento gradual da dosagem é realizada num indivíduo. 279 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo de teste 3: Medição do nível plasmático máximo (Cmax) e da biodisponibilidade (BA)
Um composto de teste é pesado, dissolvido em Solutol (nome comercial; fabricado por BASF-TAKEDA Vitamins Ltd.)/propilenoglicol = 7/3, o qual é aquecido a 60°C e ajustado a 20 mg/mL; depois, o composto de teste é diluído 10 vezes com água destilada para injecção, e ainda diluído 2 vezes com solução salina, sendo eventualmente produzida uma solução administrável intravenosamente. 0 composto de teste é pesado, dissolvido em Solutol (nome comercial; fabricado por BASF-TAKEDA Vitamins Ltd.)/propilenoglicol = 7/3, o qual é aquecido a 60°C, e ajustado a 20 mg/mL; depois, o composto de teste é diluído 10 vezes com água destilada para injecção, sendo eventualmente produzida uma solução administrável oralmente. A administração intravenosa é realizada pela administração única e rápida (n = 3) da solução administrável intravenosamente (1 mg/kg) a partir da veia caudal de ratazana Crl:CD(SD) (macho, produzida por CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC). A administração oral é realizada pela administração forçada (n = 3) da solução administrável oralmente (10 mg/kg) no estômago de ratazana Crl:CD(SD) (macho, produzida por CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) utilizando uma sonda. A administração é conduzida sob condições de jejum; água é ingerida livremente. Uma amostra de sangue de 0,35 mL é recolhida da veia cervical utilizando uma seringa heparinizada a 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas e 24 horas após administração. O sangue obtido é armazenado em gelo, e após centrifugação a 12000 rpm durante 5 minutos, o plasma sanguíneo é fraccionado. 0 plasma sanguíneo é preservado a uma temperatura de -80°C. A amostra de plasma sanguíneo conservada a uma temperatura de -80°C é dissolvida; juntam-se solução interna padrão (100 pL) e acetonitrilo (2 mL) à amostra de plasma sanguíneo de 100 pL e agita-se; e a amostra é centrifugada a 2500 rpm durante 10 minutos. Após o sobrenadante ser evaporado até à secura por meio de um concentrador centrífugo, junta-se ao resíduo uma solução de dimetilsulfóxido a 67% (150 pL) e dissolve-se novamente; e analisam-se 20 pL da solução através de LC/MS/MS. 280 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ A análise por meio de LC/MS/MS deveria ser realizada, por exemplo, sob as condições seguintes:
Condições de LC
Dispositivo de medição: Waters 2795 (fabricado por Waters Corporation)
Coluna analítica: Unison UK-C18, tamanho de partícula 3,0 pm, 2,0 mm x 30 mm (fabricado por Imtakt Corporation)
Temperatura da coluna analítica: Temperatura ambiente Caudal: 200 pL/min
Leito móvel: solução IPC-PFAA-7 5 mM/acetonitrilo (9/1 -> 1/9) Condições de MS/MS
Dispositivo de medição: Quatro micro API (fabricado por Micromass Communications Inc.) Método para ionização: ES+
Potencial eléctrico capilar: 3,30 kV Temperatura da fonte: 120°C Temperatura de dessolvatação: 350°C Multiplicador: 650 V
Foi seleccionado o ião de monitorização adequado para cada amostra. A transição de concentração do composto de teste no plasma sanguíneo da ratazana é analisada através do método de análise não compartimentai utilizando WinNonlin 4.0.1 (fabricado por Pharsight Corporation) para calcular a concentração máxima no sangue, Cmax, e a área sob a curva de concentração sanguínea, AUC. A BA é calculada por meio da seguinte fórmula: BA(%) = {(AUCp.o/Dosep.o.)/(AUCi v/Dosei v.)} * 100 AUCp.o. : AUC em administração oral
Dosep.0.: Quantidade do fármaco administrada oralmente AUCi.v. : AUC em administração intravenosa
Dosei.v. : Quantidade do fármaco administrada intravenosamente A concentração sanguínea máxima Cmax do composto do presente invento indicou bons valores. Por exemplo, as 281 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ concentrações sanguíneas máximas Cmax do Exemplo 8(113), Exemplo 40(68), Exemplo 40(72) e Exemplo 65(4) foram como se mostra na Tabela 1.
Composto Cmax (ng/mL) Exemplo 8(113) 80 Exemplo 8(114) 46 Exemplo 40(68) 175 Exemplo 40(72) 157 Exemplo 65(4) 420
Exemplo de teste 4: Investigação com um sistema detector de fosfolipidose usando um análogo marcador de fosfolipidose fluorescente (i) Medição da acumulação de fosfolipido
Adicionaram-se 100 pL/poço conforme requerido (1 dose 2 poços) de suspensão de células de CHL/IU (linha celular derivada de pulmão de hamster chinês) ajustada por MEM (7xl04 células/mL) de meio de cultura ajustado por MEM (meio essencial mínimo) a uma placa de 96 poços (placa de 96 poços de fundo transparente), e cultivaram-se durante cerca de 24 horas. Após a cultura, o sobrenadante da placa de 96 poços foi removido, e juntaram-se 100 pL/poço de composto de cada concentração, dissolvido e suspenso num meio essencial mínimo (MEM), incluindo 25 pmol/L de nitrobenzoxadiazole-dipalmitoílfosfatidiletanolamina (NBD-PE) (daqui em diante abreviada como meio NPD-PE) e trataram-se durante cerca de 24 horas. As concentrações de tratamento de cada composto foram fixadas como sendo de 6,25, 12,5, 25, 50 e 100 pmol/L. A substância de controlo positivo foi determinada como cloridrato de amiodarona, e as concentrações de tratamento foram fixadas como sendo de 1,25, 2,5, 5, 10 e 20 pmol/L. Além disso, 5 controlos não tratados (apenas MEM) e 5 controlos de NBD-PE (produzidos por adição de 1/100 da quantidade de DMSO ao meio de cultura de NBD-PE) foram estabelecidos por composto, e cultivados da mesma maneira. Após término da cultura, as culturas foram lavadas duas vezes com salino tamponado com Fosfato (daqui em diante abreviado 282 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ como) (-) 100 pL/poço, e juntou-se o MEM (100 pL) a todos os poços de tratamento, incluindo 2 poços vazios para controlo de fundo de WST-1, e cultivados durante cerca de meia hora. As intensidades de fluorescência de cada poço foram medidas utilizando um leitor de microplacas (fabricado por Molecular Devices Inc., SPECTRA max M2; comprimento de onda de excitação 485 nm/comprimento de onda de fluorescência 535 nm). (ii) Análise
Utilizando os valores médios de cada dose χ 2 poços, a taxa de aumento de fosfolípido (%) para o controlo de NBD-PE foi calculada usando a seguinte fórmula de cálculo:
Taxa de aumento de fosfolípido (%) = 100 x {(intensidade de fluorescência do artigo de teste - intensidade de fluorescência do controlo não tratado) / (intensidade de fluorescência do controlo de NBD-PE -intensidade de fluorescência do controlo não tratado)> (iii) Ensaio de citotoxicidade A placa de 96 poços medida na avaliação de acumulação de fosfolípido foi medida por meio de um leitor de placas (fabricado por Molecular Devices Inc., SPECTRA max M2) com um comprimento de onda principal de 450 nm e um comprimento de onda corrigido de 690 nm para calcular um pré-valor. Juntou-se uma quantidade de 5 pL/poço de Premix WST-1 a cada um dos 96 orifícios da placa, pelo que foi conduzida uma pré-medição. Após cultura durante 2 a 4 horas, a placa de 96 poços foi medida, assim como a pré-medição, para calcular um pós-valor. Depois, o valor de controlo de fundo foi subtraído a cada valor medido. Foi utilizado um valor que foi calculado por subtracção do pré-valor ao pós-valor, e depois a taxa de crescimento das células (%) foi calculada utilizando a seguinte fórmula de cálculo:
Taxa de crescimento das células (%) = 100 x {(OD do artigo de teste) / (OD do controlo de NBD-PE)} (iv) Determinação
Uma dose de teste que indicasse um valor igual ou superior a 25% da taxa máxima de aumento de acumulação de 283 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ fosfolípido de amiodarona, que era o controlo positivo, era considerada como positiva. Além disso, a dose à qual a taxa de crescimento das células era igual ou inferior a 50% no ensaio de citotoxicidade não era utilizada para a determinação da existência ou não existência de um efeito indutor de fosfolipidose.
Como resultado, verificou-se que o composto do presente invento possuía um baixo efeito indutor de fosfolipidose num sistema experimental in vitro.
Composto Taxa de aumento de acumulação de fosfolípido (%) (dose de composto: 50 μΜ) Julgamento Exemplo 8(113) 10 Negativo Exemplo 40(68) 18 Negativo Exemplo 40(72) 16 Negativo Exemplo 65(4) 12 Negativo
Exemplo de teste 5: Contabilização de ligaçao a membrana de lípido artificial utilizando o sistema Biacore® S51 (i) Ajuste de lipossoma
Uma solução 10 mM de 1,2-Dioleoíl-sn-Glicero-3-Fosfato, sal monossódico (daqui em diante abreviado para DOPA) em clorofórmio foi evaporada até à secura por meio de um aspirador, e juntaram-se 0,6 mL de PBS/5% em dimetilsulfóxido (daqui em diante abreviado para DMSO). A solução em clorofórmio foi totalmente suspensa por meio de um misturador de vórtice, e a congelação e descongelação foram repetidas 5 vezes. O lipossoma foi criado por meio de um instrumento de ajuste de lipossoma (fabricado por Avestin Inc.) e 2 seringas, e foi diluído a 0,5 mM com PBS/DMSO a 5% imediatamente antes da imobilização. 284 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ (ii) Ajuste do composto de medição
Adicionam-se 38 pL de 1 x PBS a 2 pL de solução de DMSO (10 mM) , e juntam-se mais 360 pL 1 x PBS/DMSO a 5%; a concentração final de 50 pM em 1 x PBS/DMSO a 5% foi ajustada e medida. (iii) Análise
Todas as análises seguintes utilizaram o sistema Biacore® S51; as condições de medição foram ajustadas por Biacore S51 Control Soft. A temperatura de medição foi ajustada a 37°C, e usou-se 1 x PBS/DMSO a 5% (pH 7,4 ou pH 6,0) como tampão. Utilizou-se Series S Sensor Chip LI como chip sensor. O DOPA foi imobilizado em um dos pontos de medição na superfície do sensor, e o ponto central foi utilizado como referência. A imobilização do lipossoma foi conduzida a um caudal de 10 pL/min durante cerca de 3 minutos; depois, o composto foi adicionado a um caudal de 30 pL/min e mediu-se a interacção. As condições de medição foram as seguintes:
Tampão de ensaio: PBS/DMSO a 5% (pH 7,4 ou pH 6,0)
Temperatura de medição: 37°C
Chip sensor: Series S Sensor Chip LI
Caudal: 10 pL/min no momento da imobilização de lipossoma; 30 pL/min no momento da medição da interacção com o composto Regeneração: CHAPS (3-[(3-colamidopropil)dimetilamónio]-1- propanossulfonato) 20 mM, solução isopropanol/hidróxido de sódio 50 mM = 40/60 (razão em volume), mistura (60 segundos) (iv) Processamento de dados O processamento de dados foi conduzido por meio do método de Abdiche et al. (Analytical Biochemistry, 328, 233- 243 (2004)) usando o Biacore S51 Evaluation Soft.
Em relação ao valor da resposta de ligação (RU) em que o valor de referência foi subtraído, foi dividido pelo peso molecular da amostra após o erro mínimo da concentração de 285 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ DMSO incluída na solução da amostra ter sido corrigido. Depois, o valor obtido foi dividido pela quantidade de captura no momento do ciclo, porque o valor obtido era proporcional à quantidade de captura do lipossoma; depois, o valor foi multiplicado por um milhão para ser considerado como um valor corrigido (valor corrigido = 1000000 x RU (composto de teste)/ quantidade molecular (composto de teste) RU (lipossoma)).
Adicionaram-se Propranolol, Amiodarona, Desipramina, Imipramina e Procaina como controlos, e foi reconhecido que a variação da resposta de ligação estava dentro de ca. 10 a 15%. (v) Determinação
Um composto, para o qual o valor da resposta de ligação após correcção era igual ou maior que 150, foi considerado como positivo.
Como resultado, verificou-se que o composto do presente invento possuía um baixo efeito indutor de fosfolipidose num sistema experimental in vitro.
Composto Valor corrigido da resposta de ligação (RU) Julgamento Exemplo 8 (113) 66, 6 Negativo Exemplo 8(114) 80, 7 Negativo Exemplo 4 0 (68) 77, 6 Negativo Exemplo 40(12) 72, 0 Negativo Exemplo 65(4) 36, 0 Negativo
Exemplos de formulação
Exemplo de formulação 1
Misturaram-se Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)metil]benzamida (200 g), carboxi-metilcelulose de cálcio (desintegrante, 20,0 g), estearato de magnésio (lubrificante, 10,0 g) e celulose microcristalina (870 g) por meio de um processo convencional e depois prensaram-se para obter 10000 comprimidos, cada um contendo 20 mg de ingrediente activo. 286 ΕΡ 1 961 744/ΡΤ
Exemplo de formulação 2
Misturaram-se Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2- isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)metil]benzamida (100 g) , manitol (2 kg) e água destilada (50 L) por meio de um processo convencional e filtraram-se através de um filtro de poeiras, e depois cada ampola foi cheia com 5 mL da mistura obtida e sujeita a esterilização térmica numa autoclave para obter 10000 ampolas, cada contendo 10 mg de ingrediente activo.
Aplicação industrial 0 composto do presente invento possui actividade antagonista de CXCR4 e portanto é útil como agente preventivo e/ou terapêutico para doenças mediadas por CXCR4. Em conformidade, o composto do presente invento pode estar disponível como fármaco. Por exemplo, o composto do presente invento é útil como agente preventivo e/ou terapêutico para doenças inflamatórias e imunitárias (por exemplo, artrite reumatóide, artrite, lúpus eritematoso sistémico, retinopatia, degeneração macular, fibrose pulmonar, rejeição de órgão transplantado, etc.)»· doenças alérgicas, infecções (por exemplo, infecção por vírus de imunodeficiência humana, síndroma de imunodeficiência adquirida, etc.), doenças cancerosas (por exemplo, cancro, metástase de cancro, etc.), doença cardíaca ou vascular (por exemplo, arteriosclerose, enfarte do miocárdio, estenocardia, enfarte cerebral, doença oclusiva crónica, etc.), doenças psiconeuróticas, doenças cerebrais, e doenças metabólicas, ou agente para terapia de regeneração. Além disso, o composto do presente invento é portanto útil como agente preventivo e/ou terapêutico para doenças cancerosas ou infecções.
Lisboa, 2013-05-09

Claims (10)

  1. ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 1/32 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (I) A1—B1 \l—G—E L—J (I) / A2—B2 em que A1 e A2 cada representa independentemente um grupo possuindo um grupo básico; B1 e B2 cada representa independentemente uma ligação ou um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 4 átomo(s); E representa um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 10 átomo(s); L representa uma ligação ou um espaçador possuindo uma cadeia principal de 1 a 4 átomo(s); J representa um grupo cíclico espiro-ligado que pode ser substituído com um grupo possuindo um grupo básico, e pode possuir também um substituinte(s); G representa uma ligação, um átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s), um átomo de oxigénio, um átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s), um átomo de enxofre opcionalmente oxidado, ou -átomo de carbono que pode possuir um substituinte(s)-átomo de azoto que pode possuir um substituinte(s) em que o composto de fórmula (I) é escolhido a partir de 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-2,6-dimetilbenzamida 3- [(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4- {[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(4-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(4-metil-2-tienil)-metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}metil)benzamida ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 2/32 4~{[8-(3-hidroxipropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4- [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-3-metoxibenzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—[(8—{[3-(metoximetil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzamida 4-({8-[(3-cloro-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{8-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclo-hexanocarboxamida (composto pouco polar) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—{8—[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]ciclo-hexanocarboxamida (composto muito polar) N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(2-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(3-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(4-metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(2-metoxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(3-metoxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(4-metoxibenzil)-2,8- diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[2-(trifluorometil)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ii}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[3-(trifluorometil)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ii}metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[4-(trifluorometil)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ii}metil)benzamida ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 3/32 2,β-dicloro-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-meti1-2 tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—[(8—{[3-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzamida 4- [ (8-{ [3-(hidroximetil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro[4.5] dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida ácido 2-{[2—(4—{(bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]carbonil} benzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-3-tiofeno-carboxílico 2-{[2-(4-{(bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]carbonil}benzil)- 2.8- diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-3-tiofenocarboxamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-metoxi-2-tienil)-metil]-2r 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(2-nitrobenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida 4-{[8-(2-cianobenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—({8—[2—(trifluorometoxi)-benzil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[2-(metiltio)benzil]- 2.8- diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida 4-{[8-(2-hidroxibenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-({8-[(3-fluoro-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(5-nitro-2-tienil)- metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-3,9- diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil]benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({8-[(3-metil-2-tienil)metil] 2.8- diazaspiro[4.5]dec-2-ilJmetil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 4/32 Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil) -metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—({9—[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-ii}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({4-[(3-metil-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzamida 4- [ (8-{ [3-(1-hidroxietil)-2-tienil]metil}-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-metil-2-tienil)-carbonil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ii}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({7-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il]metil}benzamida ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 5/32 Ν,Ν bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({7-[(3-metil-2-tienil) -met i1]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il}metil)benzamida [8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il] metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~{[8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~{[8-(4-hidroxi-4-metilpentil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il] metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4“{[8-(2-etil-2-hidroxibutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~({8-[(1-hidroxiciclo-hexil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2 il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[8-(1-propilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzamida 4_({8-[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~{ [8-(2-hidroxi-2-propilpentil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4~ [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanocarboxamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[2-metoxi-l-(metoxi-metil)etil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzamida 4-{[9-(2-etilbutil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}-N,N bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4 il)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzamida 4-[(9-ciclobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)metil]benzamida ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 6/32 4 {[9-(ciclobutilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil} Ν,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-({9-[(3-cloro-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida [2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)etil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida 4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis[(1 metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida 4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-l-oxa-4, 9- diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2- il)metil]benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro- [4.5] dec-2-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro- [5.5] undec-3-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(7-isobutil-2, 7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il)metil]benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2, 7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il)metil]benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)metil]benzamida 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil} N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{ [2-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{ [9-(1-etilpropil)-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 7/32 4-{[9-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]metil} N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[2-(1-etilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[7-(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il]metil} N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[7-(1-etilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il)metil]benzamida 4-{[2-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[9-(2,2-dimetilpropil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)etil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida Ν' -{trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia N'-[4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)ciclo-hexil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν' -{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}ureia N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν' -(4-{[8-(2-tienilmetil)-2,8 diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}fenil)ureia N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—N'—[4—({8—[(3-metil-2-tienil) metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)fenil]ureia N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil]-N,N'-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia N'-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ureia ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 8/32 4-({8-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)metil]-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-ilJmetil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}-(lH-imidazol-2-ilmetil}carbamato de benzilo 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-ilJmetil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({4-[(3-metil-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)-benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({7-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il}metil)benzenossulfonamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metil}benzenossulfonamida trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina cis-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(8-ciclopentil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 9/32 trans-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexanamina trans-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)ciclo-hexanamina 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-N,N-bis(1H-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 1-{trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-metil]ciclo-hexil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(2-piridinilmetil)ciclo-hexanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]ciclo-hexanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-[(3-metil-2-piridinil)metil]ciclo-hexanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(9-ciclo-hexil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 1_(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [8 —(2 — tienilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}benzil)-metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 10/32 Ν-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-Ν-[4-(2,8-diazaspiro[4.5]dec-2 ilmetil)benzil]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-amina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({8—[(3— metil-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)-benzil]metanamina 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-N,N-bis(1H-imidazol-2-ilmetil)butan-l-amina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—4—{8—[(3-metil-2-tienil)-metil]-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}butan-l-amina N-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzil}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-8-amina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)—3 —{8 —[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}propan-l-amina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-5-{8-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}-1-pentanamina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)— 6 — {8 —[(3-meti1-2-tienil)-metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}hexano-l-amina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(2-piridinilmetil)-metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(3-piridinilmetil)-metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-piridinilmetil)-metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(3-metil-2-piridinil)-metil]metanamina N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-n-(lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(1-piperidinil)etanamina N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-n-(lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(4-morfolinil)etanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 11/32 Ν-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-etanamina N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-2-(lH-imidazol-4-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-etanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [7 —(2 — tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il]metil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({7-[(3 metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il}metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [2 —(2— tienilmetil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]metil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3 metil-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}metil)-benzil]metanamina N-benzil-1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)~ metil]fenil}-N-(1 H-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3 metil-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[2 —(2— tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3 metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [9 —(2 — tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzil)-metanamina N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4 il)etanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 12/32 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)-metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-f enil} -N- (lH-imidazol-2-ilmet il) -N- (1,3-tiazol-2-ilmet.il) -metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(6-metil-2-piridinil)-metil]metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N,N-bis(2-piridinilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3 metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il[metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({4-[(3 meti1-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}-metil)benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(2— tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]metil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3 metil-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [9 —(2— tienilmetil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]metil}-benzil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3 meti1-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}-metil)benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[7—(2— tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metil}benzil)-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({7-[(3 meti1-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il}metil-benzil]metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 13/32 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-pirrol-2-il)metil]metanamina 1—{4—[(1'-ciclo-hexilespiro[indole-3,4'-piperidin]-(2H)-il)metil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)—N—{4 —[(8 — fenil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]benzi1}metanamina 1- (lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[2-(2-tienilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metilJbenzil)-metanamina 2- {[{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-3-piridinol 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 4-{[8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4- {[8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 5- {[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-2-({8-[(3-meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)benzoato de metilo 2/2'-[({4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}imino)bis(metileno)]di(3-piridinol) 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N-[(l-etil-lH-imidazol-2-il)metil]-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina [4-({8-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)metil]-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-il}metil)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina l-{4 - [ (8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]fenil}-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(l-isopropil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 14/32 1- {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]- fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol- 2- il)metil]metanamina 1-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-fenil}-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-{3-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)etil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 2 — (2 — { [{4 —[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil] benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-lH-imidazol-l-il) etanol 2 —(2 — { [{4 —[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil] benzil}(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}-ΙΗ-imidazol-l-il) N,N-dimetilacetamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[7-(2-tienilmetil)-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3-metil-2-tienil)metil] 2.8- diazaspiro[4.5]dec-8-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3-metil-2-tienil)metil] 2.9- diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3-metil-2-tienil)metil] 2.9- diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({4—[(3-metil-2-tienil)metil] l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-ii}metil)benzil]-1H-imidazole-2-carboxamida ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 15/32 Ν-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-benzil}-n-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida (composto pouco polar) N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida (composto muito polar) N-({trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-metil]ciclo-hexil}metil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1H-imidazole-2-carboxamida 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]benzil}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({8—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}carbonil)-benzil]metanamina 1-(4-{[8-(2-etilbutil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil}-fenil)-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(8-ciclopentil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[8-(ciclo-hexilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [8 —(2— metilbenzil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]carbonil}benzil)-metanamina 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 1—(4 —{ [8 —(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclo-hexil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [9 —(2— tienilmetil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]carbonil}benzil)-metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 16/32 1_(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-[4—({9—[(3— meti1-2-tienil)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il}-carbonil)benzi1]metanamina l-{trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-carbonil]ciclo-hexil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina 1-{4-[(8-ciclo-heptil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-carbonil] fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[8-(ciclopentilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1- ( 4-{ [8-(ciclopropilmetil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(2-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]non-7-il)-carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({7-[(3-metil-2-tienil)metil]-2, 7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il}carbonil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({2—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il}carbonil)-benzil]metanamina 1-{4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil] fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— meti1-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}-carbonil)benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(7-isobutil-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il)carbonil]benzil}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(2-isobutil-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il)carbonil]benzil}-metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 17/32 1-(4-([8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-isopropil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}-carbonil)benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)carbonil]benzil[-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)carbonil]-benzil[metanamina 1-{4-[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]— dec-2-il)carbonil]benzil}-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-i1)-metil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro- [5.5] undec-4-il)carbonil]benzil}-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]— undec-3-il)carbonil]benzil}-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-i1)-metil]metanamina 1-{4-[(9-ciclopentil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil[benzil)metanamina 1—[4—((8—[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2,8-diazaspiro- [4.5] dec-2-il}carbonil)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 18/32 1-(4-{[9-(2-etilbutil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il] carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(ciclo-hexilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [9 —(2 — metilbenzil)-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonil}benzil) metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3 metoxi-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}-carbonil)benzi1]metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclo-heptil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina (2-{ [2 —(4 —{ [bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metilJbenzoil)-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-3-tienil)metanol 1- (lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9 —(1— oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec 2- il]carbonil}benzil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonil}benzil)metanamina 1-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-{4-[(9-isobutil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(2-etilbutil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 19/32 1—(4 —{[9-(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metoxi-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}-carbonil)benzil]metanamina (2-{[4—(4—{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metilJbenzoíl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-3-tienil)metanol 1-{4-[(9-ciclo-heptil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1—{4 —[(9-ciclopentil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonilJbenzil)metanamina 1-(4-{[9-(ciclo-hexilmetil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina 1-{4-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4—[2—(8— isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]benzil}-metanamina 1-(4-{[7-(1-etilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina l-(4-{[2 —(2,2-dimetilpropil)-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-7-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{3-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 20/32 1-(lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-{3-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina 1— (4—{2—[8—(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]- 2- oxoetil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4—[2 —(8 — isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-l,l-dimetil-2-oxoetil]-benzil}metanamina 1— (4—{2—[8—(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il] -2-oxoetil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 2- {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina 1-(4-{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carboniljfenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1—(4 —{[8 —(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(4—{[9-(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4 — i1]carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1— {4—[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-fenil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol- 2- il)metil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]-dec-2-il)carbonil]benzil}-N-[(l-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1—(4—{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 21/32 1-(4-([8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)sulfoniljbenzil}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({8—[(3— meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}sulfonil)-benzil]metanamina 1- {4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)sulfonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 2- (4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzi1)-8-ciclo hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-ciclo hexil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metilJbenzil)-8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona 2-(4-([bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzil)-8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-l-ona 2 - [ 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina 2 - [3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)fenil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)etanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 22/32 4 {[8 (2,2 dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil} N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5] dec-8-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil} N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-meti1-1H-imidazol-2-il)-metil]benzamida 4-{[2-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il]metil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5] dec-2-il)metil]-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)metil]-benzamida 4-{ [8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-lH-imidazol-2-il)-metil]benzamida 4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil} N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-isobutil-ΙΗ-imidazo1-2-il)-metil]benzamida 4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]metil} N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida 1-(4-{[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina 1-(4-{[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina 1—(4 —{ [9-(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis[(1-meti1-1H-imidazol-2-il)-metil]metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 23/32 1—(4—{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-1-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro-[4.5]dec-2-il)(oxo)acetil]-4-piperidinamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(H-imidazol-2-ilmetil)-N-({1-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)(oxo)acetil]-4-piperidinil}metil)metanamina 1-[3-(8-benzi1-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoíl]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1- [3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxo-propanoíl]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-3-pirrolidinamina 1-[3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoí1]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-{3-[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-3-oxopropanoí1}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1—{3—[8-(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-3-oxopropanoí1}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-1-[3-(8-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoil]-4-piperidinamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-({1—[3—(8— isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoil]-4-piperidinil}metil)metanamina 1- [4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-4-oxobutanoil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-[3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-{1-[2-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oxoetil]-4-piperidinil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-metanamina seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é escolhido a partir de ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 24/32 Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({4-[(3-metil-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]metil}benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}metil)benzamida 4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-Ν,Ν-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]benzamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-l-oxa-4, 9- diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-N-[(1-metil-lH-imidazol-2- il)metil]benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({4-[(3-metil-2-tienil)-metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)-benzenossulfonamida trans-4-[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)—N—[4—({4—[(3 metil-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzi1]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(2-tienilmetil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]metil}-benzil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3 meti1-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}metil)benzil]metanamina N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({4-[(3-meti1-2-tienil)metil l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzil]-1H-imidazole-2-carboxamida 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3 meti1-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}carbonil)benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)carbonil]-benzil[metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 25/32 1-{4-[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4- il)carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)carbonil]benzi1}-N-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(4-{ [ 9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(2-etilbutil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1—(4 —{ [9 —(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metoxi-2-tienil)metil]-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il}-carbonil)benzi1]metanamina (2-{ [4 —(4 —{ [bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-3-tienil)metanol 1-{4-[(9-ciclo-heptil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclopentil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}benzil)metanamina 1-(4-{[9-(ciclo-hexilmetil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina 1—(4 —{ [9 —(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]-carbonil}fenil)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 26/32 1—(4—{[9-(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec 4-il]carbonil}fenil)-Ν,Ν-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]metanamina 1-(4{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il] carbonil}fenil)-Ν,Ν-bis[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-metanamina seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual escolhido a partir de Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzamida N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(9-isobutil-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)metil]benzamida 4-{[9-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[9-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(2-isobutil-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-9-il)metil]benzamida 4-{[2-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]-metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida 4-{[2-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)benzamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[2-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil[benzenossulfonamida ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 27/32 Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({2-[(3-metil-2-tienil) -metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)-benzenossulfonamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzenossulfonamida Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({9-[(3-metil-2-tienil)-metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)-benzenossulfonamida trans-4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)metil] Ν,Ν-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[2—(2— tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzil)- metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({2—[(3— metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)-benzil]metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4—{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzil)- metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)-benzil]metanamina N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[2-(2-tienilmetil)-2, 9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({2-[(3-meti1-2-tieni1)metil] 2.9- diazaspiro[5.5]undec-9-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4—{[9-(2-tienilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]metil}benzil)-lH-imidazole-2-carboxamida N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3-metil-2-tienil)metil] 2.9- diazaspiro[5.5]undec-2-il}metil)benzil]-lH-imidazole-2-carboxamida ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 28/32 1-{4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil] fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil]benzi1}-metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4-({9-[(3-metil-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}-carbonil)benzi1]metanamina 1-{4-[(9-ciclopentil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil] fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}benzil)metanamina 1-(4-{[9-(2-etilbutil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1—(4 —{ [9 —(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(ciclo-hexilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4—{[9-(2-metilbenzil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonil}-benzil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-[4—({9—[(3— metoxi-2-tienil)metil]-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il}-carbonil)benzil]metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclo-heptil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina (2 —{[2—(4—{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzoil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il]metil}-3-tienil)metanol 1- (lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-(4-{ [9 — (1 — oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-2, 9-diazaspiro[5.5]undec- 2- il]carbonil[benzil)metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 29/32 1- (lH-imidazol-2-il)-Ν-(lH-imidazol-2-ilmetil)-Ν-(4-{[9-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]carbonil}benzil)metanamina 2- (4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metilJbenzil)-9-ciclo hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-l-ona 2 —(4 —{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metilJbenzil)-9-isobutil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-l-ona 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metilJbenzil)-9-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-l-ona 2-(4-{[bis(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]metil}benzi1)-9-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-l-ona seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual escolhido a partir de trans-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina cis-4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-Ν,N bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(8-ciclopentil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-[(8-isobutil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexanamina trans-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-({8-[(3-meti1-2-tienil)metil]-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il}metil)ciclo-hexanamina 4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-N,N-bis(1H-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)metil] N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 30/32 trans-4-[(7-ciclo-hexil-2,7-diazaspiro[3.5]ηοη-2-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(9-ciclo-hexil-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina trans-4-[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)metil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida (composto pouco polar) N-{4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)metil]ciclo-hexil}-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-lH-imidazole-2-carboxamida (composto muito polar) 4-[(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)carbonil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)ciclo-hexanamina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-1-[(8-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)(oxo)acetil]-4-piperidinamina 1-[3-(8-benzi1-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-[3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-3-pirrolidinamina 1-[3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-{3-[8-(1-etilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-3-oxopropanoil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1—[3—[8—(2,2-dimetilpropil)-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il]-3-oxopropanoí1}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-1-[3-(8-isobutil-2, 8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropanoil]-4-piperidinamina 1-[4-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-4-oxobutanoí1]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina 1-[3-(8-ciclo-hexil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-il)-3-oxopropil]-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-piperidinamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 31/32 seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é escolhido a partir de 1- (lH-imidazol-2-il) -N- (lH-imidazol-2-ilmetil) —ΊΝΓ— { 4 — [ ( 9 — isobutil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)carbonil]-benzil}metanamina 1—{4 —[(9-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1—(4 —{[9-(2-etilbutil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1—(4 —{ [9-(2,2-dimetilpropil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclo-heptil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-{4-[(9-ciclopentil-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4—{[9-(ciclo-hexilmetil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é escolhido a partir de 1-{4-[(9-ciclo-hexil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(lH-imidazol-2-il)-N-(lH-imidazol-2-ilmetil)-N-{4-[(9-isobutil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil]benzil}-metanamina 1-{4-[(9-ciclopenti1-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)carbonil]-fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1—(4—{[9-(2-etilbutil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina ΕΡ 1 961 744/ΡΤ 32/32 1—(4—{[9-(2,2-dimetilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(ciclo-hexilmetil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1-(4-{[9-(1-etilpropil)-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina 1—{4 —[(9-ciclo-heptil-2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-il)-carbonil]fenil}-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 1—(4 —{ [9-(2-etilbutil)-l-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec-4-il]-carbonil}fenil)-N,N-bis(lH-imidazol-2-ilmetil)metanamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, a qual é um antagonista de CXCR4.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, para uso no tratamento de doenças inflamatórias e imunitárias, doenças alérgicas, doenças cardiovasculares, doenças metabólicas ou doenças cancerosas, ou em terapia de regeneração. Lisboa, 2013-05-09
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