RS51719B - Kompozicija tablete pramipeksola sa produženim oslobađanjem - Google Patents

Abstract

Farmacutska kompozicija sa odloženim oslobađanjem u obliku tablete za oralnu primenu, naznačena time, što sadrži vodorastvornu so pramipeksola, dispergovanu u matriksu koji sadrži:(a) hidrofilni polimer odarban iz grupe koju čine metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karmeloza i karbomer,i(b) skrob pogodan za dobijanje kompresovane tablete koja se sastoji od skroba i koji ima zateznu čvrstoću od 0.15 kN cm-2, poželjno od 0.175 kN cm-2, a naročito od 0.2 kN cm-2, pri čvrstoj frakciji između 0.75 i 0.85,gde je zatezna čvtstoća izmerena prema triaksijalnom testu zatezne čvrstoće.Prijava sadrži još 1 nezavisan i 15 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Prikazani pronalazak se odnosi na formulacije tablete i još određenije na kompoziciju tablete sa odloženim oslobađanjem za oralnu primenu vodo-rastvornog leka ili proleka, a kao primer je korišćen pramipeksol dihidrohlorid.

Mnogo aktivnih farmaceutskih sredstava, uključujući lekove i prolekove, su formulisani kao dozni oblici za oralnu primenu koji obezbeđuju odloženo oslobađanje (inače poznati kao polako oslobađanje ili produženo oslobađanje) takvih sredstava u vremenskom periodu efikasnom da omogući jednodnevno davanje. Dobro poznati sistem formulisanja takvih doznih oblika uključuje matriks koji se sastoji od hidrofilnog polimera u kome je aktivno sredstvo dispergovano; u određenom vremenskom periodu aktivno sredstvo se oslobađa u gastrointestinalnom traktu posle rastvaranja ili erozije matriksa. Dozni oblici sa odloženim oslobađanjem sadrže takav sistem matriksa koji se konvencionalno priprema kao komprimovane tablete, ovde opisane kao 'matriks tablete'.

Lekovi i prolekovi koji imaju relativno visoku rastvorljivost u vodi, na primer rastvorljivost od oko 10 mg/ml ili više, predstavljaju izazov u formulisanju u cilju da se obezbedi dozni oblik sa odloženim oslobađanjem, a što je veća rastvorljivost veći je i izazov. Ovi izazovi su dobro ilustrovani u slučaju pramipeksola dihidrohlorida, koji ima rastvorljivost u vodi od oko 200 mg/ml.

Pramipeksol (I) je antagonist dopamin D2receptora koristan u lečenju Parkinsonove bolesti. Paramipeksol kao i njegova dihidrohloridna soje komercijalno dostupan u Sjedinjenim državama kao tablete Mirapex® Pharmacia & Upjohn. Ovo su tablete sa trenutnim oslobađanjem od 0.125 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg i 1.5 mg jačine, napravljene za oralno davanje jedne tablete tri puta dnevno da bi se odredila dnevna doza od 0.375 do 4.5 mg. VidetiPhysician' s Desk Reference57 izdanje (2003), 2768-2772. Doze su ovde izražene u količinama paramipeksol dihidrohlorid monohidrata ukoliko nije drugačije navedeno; 1.0 g paramipeksol dihidrohlorid monohidrat je ekvivalentan sa 0.7 mg baze pramipeksola.

*

Režim doziranja tri puta dnevno pramipeksol dihidrohlorid tableta sa trenutnim oslobađanjem je dobro tolerisan, ali pacijentovo pridržavanje bi bilo znatno poboljšano ukoliko bi bio moguć jednodnevni režim. U ovom pogledu, zapazite da primarna indikacija za lek, Parkinsonova bolest, je neugodnost koja postaje preovlađujuća sa poodmaklim godinama i često je praćena padom memorije. Režim davanja jednom dnevno je naročito koristan u pridržavanju među starijim pacijentima.

Prikazanim pronaslkom je ustanovljeno da formulacija pramipeksol dihidrohlorida u hidrofilnom matriksu tablete je generalno neadekvatna da bi se obezbedile osobine odloženog oslobađanja konzistentne sa jednodnevnim doziranjem. Karakteristike oslobađanja mogu biti dalje modifikovane oblaganjem tableta sa oblogom za odloženo oslobađanje. Takva obloga tipično sadrži hidrofobni polimer i hidrofilni koji formira pore.

Potreba za obezbeđivanjem obloge preko matiksa tablete je još jedan problem. Dodatne operacije rukovanja uključene u stupanj oblaganja zahtevaju dovoljan stupanj tvrdoće tableta da bi se izbeglo lomljenje tableta i/ili osipanje u toku ovih operacija, naročito u situacijama proizvodnje pri velikim brzinama.

Dokazana je teškoća u formulisanju tablete koja ima pogodnu kombinaciju odloženog oslobađanja i osobina pri rukovanju, gde je lek onaj koji ima relativno visoku rastvorljivost kao u slučaju pramipeksol dihidrohlorida.

US patent br. 6,197,339 opisuje tabletu sa odloženim oslobađanjem koja sadrži (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazol[4,5-ij]-hinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioat (1:1) (sumanirol maleat) u matriksu koji sadrži hidroksipropilmetilcelilozu (HPLC) i škrob. Tableta je opisana kao korisna u lečenju Parkinsonove bolesti. Opisani pogodni škrobovi uključuju preželatinizirani škrob.

US patent br. 5,458,887 opisuje tablete sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže osmotsko jezgo koje se sastoji od leka u smeši sa komponentama koje bubre u vodi kao što su HPMC ili polietilen oksid i oblogu koja sadrži vodo-otporni polimer i manju količinu vodo-rastvornog jedinjenja koje deluje tako da formira pore. Posle formiranja pora u oblozi, rastvaranjem vodorastvornih jedinjenja, sredstva koja bubre u vodi, proširuju jezgro i obezbeđuju površinu bogatu lekom u kontaktu sa gastrointestinalnom tečnošću.

US patent br. 5,656,296 opisuje dvojnu kontrolu formulacije sa odloženim oslobađanjem koja sadrži jezgro koje se sastoji od leka i ekscipijenta niske tačke toplejnja, i sloja obloge preko jezgra koja sadrži pH-nezavisni vodo-nerastvorni polimer i vodo-rastvorni polimer koji obrazuje film.

Evropska patentna prijava br. EP 0 933 079 opisuje škrob za koji je rečeno da je pogodan za pripremanje tableta koje imaju visoku čvrstinu i još su sposobne za brzu dezintegraciju u vodenom medijumu. Otpornost na pritisak završenih tableta je izračunata iz čvrstoće.

Gore navedeni patenti i publikacije su uključeni ovde kao reference.

Predmet prikazanog pronalaska je obezbeđivanje kompozicije tablete sa odloženim oslobađanjem vodorastvorne soli pramipeksola koja je pogodna za jedno-dnevno oralno davanje. Još jedan predmet je obezbeđivanje takve kompozicije koja ima dovoljnu čvrstoću da izdrži operacije tabletiranja pri velikoj brzini, naročito da bi se sprečila erozija u toku nanošenja sloja za oblaganje. Još jedan predmet je obezbeđivanje farmaceutske kompozicije tablete koja sadrži vodorastvorenu so pramipeksola koja obezbeđuje terapeutski efekat u toku čitavog dana kada se daje jednom dnevno, bez suštinskog porasta učestalosti sporednih neželjenih efekata.

Sada je obezbeđena farmaceutska kompozicija sa odloženim oslobađanjem u obliku tablete za oralno davanje koja se sastoji od vodorastvorne soli pramipeksola, dispergovane u matriksu koji se sastoji od hidrofilnog polimera i škroba, koja ima otpornost na pritisak od bar 0.15 kN cm'<2>na čvrstoj frakciji reprezentativnoj za tabletu. Poželjno kompozicije pokazuju osobine sa odloženim oslobađanjem adekvatnim da se obezbedi terapeutska efiksanost kada se daju oralno, ne više odjednom dneveno subjektu kome je potrebno.

Dalje je obezbeđen postupak lečenja subjekta koji je u stanju ili ima poremećaj za koji je indikovan antagonist dopamin D2receptora, a postupak se sastoji od oralnog davanja subjektu farmaceutske kompozicije sa odloženim oslobađanjem u obliku tablete, koja se sastoji od vodorastvorne soli pramipeksola dispergovane u matriksu koji se sastoji od hidrofilnih polimera i škroba, koja ima otpornost na pritisak od bar 0.15 kN cm"<2>na čvrstoj frakciji reprezentativnoj za tabletu.

Izraz 'vodo rastvorne' ovde označava daje rastvorljivost bar oko 10 mg/ml. Ukoliko nije drugačije navedeno, 'rastvorljivost' ovde označava rastvorljivost u vodi na 20-25°C na bilo kom fiziološki prihvatljivom pH, na primer pri bilo kojoj pH i u opsegu od oko 4 do oko 8. U slučaju soli, pozivanje ovde na rastvorljivost u vodi odnosi se na so, ne na oblik slobodne baze pramipeksola.

'Čvrsta frakcija<1>je odnos apsolutne prema očiglednoj gustini kompakta škroba. 'Kompakt' je ovde komprimovana tableta, napravljena na primer na presi za tabletiranje, koja se sastoji samo od uzorka škroba za koji je poželjno meriti otpornost na pritisak. 'Čvrsta frakcija reprezentativna za

tabletu' je čvrsta frakcija izabrana tako da je slična čvrstoj frakciji tablete pripremljene prema pronalasku. Tipično biće izabrana čvrsta frakcija od oko 0.75 do oko 0.85, ilustrativno 0.8.

Za izraz 'oralo davanje<1>ovde se misli na pogodno oralno, uključujući peroralno i intra-oralno (na pr. sublingvalno ili bukalo) davanje, ali tablete prema prikazanom pronaslku su prilagođene primarno za peroralno davanje, tj. za gutanje, tipično čitavih ili izlomljenih uz pomoć vode ili druge tečnosti za piće.

'Subjekat' je ovde životinja bilo koje vrste, poželjno sisar, najpoželjnije čovek. Stanja i poremećaji subjekta za koje je odgovarajuće sredstvo ovde pomenuto kao 'indikovana' nisu ograničena na stanja i poremećaje za koja sredstvo je bilo izričito odobreno od nadležmog tela, nego takođe uključuju druga stanja i poremećaje poznate ili za koje lekar veruje da se mogu promeniti lečenjem sa ovim sredstvom. 'Lečenje' ovde obuhvata profilaktički tretman ukoliko kontekst ne zahteva drugačije.

Slika 1 je grafik koji pokazuje odnos otpornosti na pritisak preželatinizirane partije škroba, određene postupkom testiranja prema pronalsku korišćenjem vremena zadržavanja od 4 sekunde (ovde primer 1) prema triaksialnoj otpornosti na pritisak.

Slika 2 je grafik koji pokazuje odnos otpornosti na pritisak preželatiniziranih partija škroba, određene testiranjem postupkom prema pronalsku koristeći vreme zadržavanja od 90 sekundi (ovde primer 1) prema triaksialnoj otpornosti na pritisak.

Slika 3 je grafik koji pokazuje korelaciju otpornosti na pritisak preželatiniziranih partija škroba sa maksimalnom čvrstinom tableta koje sadrži ova partija.

Slika 4 je grafik koji pokazuje profilin vitrorastvaranja tri različite tablete formulacije sa odloženim oslobađanja od 0.375 mg pramipeksol dihidrohlorid monohidratom, kao stoje potpunije opisano u primeru 10.

Slika 5 je grafik iz humanog PK ispitivanja koji pokazuje vremenski tok srednje koncentracije pramipeksola u plazmi posle oralnog davanja 0.375 mg pramipeksol dihidrohlorida, ili kao tableta 0.125 mg sa trenutnim oslobađanjem u 8 časovnim intervalima kao pojedinačne 0.375 mg doze svakog od tri različite tablete sa odloženim oslobađanjem, potpunije opisane u primeru 10.

Slika 6 pokazujein vitro/ in vivokorelaciju za 0.375 mg parmipeksol dihidrohloridnih tableta primera 5.

Slika 7 pokazujein vitro/ in vivokorelaciju za 0.375 mg parmipeksol dihidrohloridnih tableta primera 6.

Slika 8 pokazujein vitro/ in vivokorelaciju za 0.375 mg parmipeksol dihidrohloridnih tableta primera 9.

U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju u obliku tablete za oralno davanje koja se sastoji od vodorastvorne soli pramipeksola.

Poželjne soli imaju rastvorljivost koja nije manja od oko 50 mg/ml, poželjnije ne manje od oko 100 mg/ml.

Razume se da pomenuti pramipeksol ili njegove ovde obuhvaćene soli obuhvataju racemate, enantiomere, polimorfe, hidrate i njihove solvate.

Pramipeksol (I) je korišćen poželjno u obliku njegovih S-enantiomera, (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazola. Poželjna so pramipeksola je dihidrohloridna so, najpoželjnije u obliku monohidrata.

Kompozicije pramipeksola prema pronalasku su poželjno pogodne za davanje ne više odjednom dnevno. Takve kompozicije su korisne u lečenju bilo kojih CNS stanja ili poremećaja za koje pramipeksol imaju terapeutsku korisnost, ali naročito Parkinsonova bolest i komplikacije koje su u vezi sa njom.

Pramipeksol i njegove korisne soli mogu biti pripremane poznatim postupcimaper se,uključujući postupke poznate u patentima i drugoj literaturi koja se odnosi na pramipeksol.

Količina pramipeksol soli prisutna u kompoziciji prema pronalsku je dovoljna da obezbedi dnevnu dozu u jednom do malih pluraliteta, na primer jednom do oko 4 tablete koje se daju u jedno vreme. Poželjno potpuna dnevna doza je data u još jednoj pojedinačnoj tableti.

Količina soli pramipeksola koja će biti pogodna, izražena kao pramipeksol dihidrohlorid monohidrat, generalno je ekvivalentna oko 0.1 do oko 10 mg po tableti ili oko 0.05% do oko 5% težinskih kompozicije. Poželjno prisutna je količina od oko 0.2 do oko 6 mg, poželjnije količina od oko 0.3 do oko 5 mg po tableti. Specifične dozne količine po tableti ovde razmatrane uključuju 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 i 4.5 mg pramipeksol dihidrohlorid monohidrata.

Kompozicija prema prikazanom pronaslku se sastoji od pramipeksolove soli kao što je definisano, dispergovane u matriksu koj se satoji od hidrofilnog polimera i škroba koji ima otpornost na pritisak od bar 0.15 kN cm"<2>čvrste frakcije reprezentativne za tabletu, na primer oko 0.75 do oko 0.85, ilustrativno 0.8.

Ovde korisni hidrofilni polimeri su farmaceutski prihvatljivi polimerni materijali koji imaju dovoljan broj i raspoređenost hidrofilnih supstituenata kao što su hidroksi i karboksi grupe, da bi dali hidrofilne osobine polimerima u celini. Pogodni hidrofilni polimeri uključuju, bez ograničenja metilcelulozu, HPMC (hipromelozu), natrijum karmelozu (karboksimetilcelulozu) i karbomer (poliakrilnu kiselinu). Opciono može biti korišćeno više od jednog takvog polimera.

HPMC je poželjan hidrofilni polimer. Dostupni su različiti tipovi i čistoće HPMC. U jednom izvođenju korišćen je HPMC tipa 2208, koji poželjno ispunjava specifikaciju iznetu u standardnoj farmakopeji kao što je USP 24. HPMC tip 2208 sadrži 19-24 težinskih % metoksi i 4-12 težinskih % hidroksipropoksi supstituenata. Naročito pogodni HPMC imaju nominalnu viskoznost u opsegu od oko 100 do oko 10,000 mPA; ilustrativno pogodni HPMC tip 2208 je onaj koji ima nominalnu viskoznost od oko 4,000, sa merenom viskoznošću od oko 3,000 do oko 5,600 mPa. Takva HPMC je dostupna, na primer kao Methocel® K4MP iz Dow Chemical Co., i suštinski ekvivalentni proizvodi su dostupni od drugih proizvođača.

Količina hidrofilnih polimera u kompoziciji zavisi od određenih izabranih polimera, od aktivnih farmaceutskih sredstava i od željenoh profila odloženog oslobađanja. Međutim tipično hidrofilni polimer je uključen u količinu od oko 20% do oko 70%, poželjno oko 30% do oko 60% i poželjnije oko 35% do oko 50% po težini kompozicije. U ilustrativnom slučaju HPMC tipa 2208, pogodna količina će generalno biti nađena u opsegu od oko 30% do 60%, poželjno oko 35% do oko 50%, na primer oko 40% prema težini kompozicije.

Veruje se da, bez ograničenja teorijom, daje funkcija hidrofilnog polimera da obezbedi produženo ili odloženo oslobađanje pramipeksola, na primer postepenim rastvaranjem ili erozijom polimera u gastrointestinalnom traktu.

Ovde korišćeni škrobovi uključuju škrobove iz bilo kog pogodnog botaničkog izvora, na primer, kukuruza, pšenice, pirinča, tapioke, krompira itd. Poželjni škrobovi imaju relativno visoki odnos amiloze prema amilopektinu, i sadrže na primer bar 20%, poželjnije bar manje od 25% amiloze. Naročito je poželjan prežalatinizirani škrob koji je tip modifikovanog škroba koji je obrađivan da čini škrob pokretljivijim i direktno kompresibilnijim. Mogu biti korišćeni delimično ili potpuno preželatinizirani škrobovi.

Veruje se, bez ograničenja teorijom, da u kompoziciji prema pronalsku primarna funkcija škroba je kao sredstva za vezivanje. Škrob ispunjava ovde definisan kriterijum otpornosti na pritisak i na koji se ovde poziva kao na 'super vezivno sredstvo'.

Količina škroba u kompoziciji je tipično viša nego što je konvencionalno prisutno vezivno sredstvo u formulaciji tablete. Pogodne količine će generalno biti nađene u opsegu od oko 25% do oko 75 težinskih %. Poželjno količina škroba je oko 40% do oko 70%, poželjnije od oko 45% do oko 65%, na primer od oko 50% prema težini kompozicije.

Otpornost na pritisak uzorka škroba može biti merena bilo kojim pogodnim testom. Ilustrativni postupci testa su opisani kod Hiestand & Smith (1984),Powder Technology38, 145-159 i od Hiestand & Smith (1991),International Journal of Pharmacutics67, 231-246, a ovi članci su uključeni ovde kao referenca.

Primer otpornosti na pritisak koji može biti korišćen (na koji se ovde poziva kao ma 'test triaksialne otpornosti na pritisak') zahteva pripremanje serije uzoraka kompakta škroba, a zatim određivanje otpornosti na pritisak kompakta korišćenjem kompijuterizovanog multifunkcionalnog testera tableta (MTT-multifunction tablet tester). Kompakti su pripremljeni sa različitim stepenima kompresione sile da bi obezbedili kompakti koji imaju opseg čvrste frakcije. Kako formulacije tableta sa odloženim oslobađanjem tipično imaju čvrstu frakciju od oko 0.8, i korisno je za pripremanje kompakta približnih kao čvrsta frakcija.

Apsolutna gustina uzorka škroba može biti određena korišćenjem piknometra helijum - vazduh.

Korišćena je kompijuterski kontrolisana presa za triaksilane tablete da bi se dobio kompakt. Izlazni napon probojca i ćelije matrice za punjenje prese za

tabletiranje je prvo na nuli. Probojac i matrica su podmazani sa prahom magnezijum stearata i sklop matrice je stavljen u presu. Parametri kompresije i dekompresije su izabrani na kompijuteru. Željena količina škroba koji treba da se komprimuje je izmerena i sipana u šupljinu matrice.

Rezultujuća praškasta osnova je izjednačena sa špatulom. Probojac je umetnut u matricu i započeo je kompijuterski kontrolisan ciklus kompresije/dekompresije.

Upravo pre kraja kompresione faze, zabeležena je debljina kompakta merena sa LVDT (linearnim varjabilnim diferencijalnim transformatorom). Na kraju kompresione faze, krajnja kompresiona sila je merena beleženjem napona probojca napunjene ćelije.

Na kraju dekompresione faze klipovi probojca i matrice su uvučeni. Kompakt je uklonjen iz kalupa i ispitivan na nedostatke, kao što su lomljenje ili lepljenje. Lomljenje može biti smanjeno povećanjem dekompresionog vremena. Ukoliko je kompat bez defekata, njegova dužina, gustina i težina su mereni da bi se omogućilo izračunavanje prividne gustine. Čvrsta frakcija je izračunavana deljenjem apsolutne gustine sa prividnom gustinom.

U pripremanju MTT za određivanje otpornosti na pritisak, korišćen je pogodan softverski program. Valjak je zašrafljen na ćeliju za punjenje MTT i sklop za otpornost na pritsak je skliznuo u MTT naspram valjka. Signal ćelije za punjenje je praćen preko kompijutera i podešena je nula na signalnom kondicioneru da bi se obezbedila pozitivna osnovna linija voltaže što je bliže moguće nuli. Brzina koja sledi je odabrana da generiše vremensku konstantu od približno 15 sekunde (uglavnom izabrana brzina će biti oko 0.8 do oko 1.2 mm s"<1>).

Kompakt koji je testiran je smešten u držač sklopa za otpornost na pritisak. Preko kompijutera je iniciran motor, koji pokreće valjak naspram kompakta do detektovanja površine kompakta i zaustavljanja valjka nekoliko milimetara od kompakta. Osciloskop je iniciran, da bi se zabeležila primenjena sila na kompakt i motor je ponovo pokrenut. Valjak je naveden na kompakt dok nije ustanovljeno pucanje, ili prema izgledu ili zvuku i motor je momentatlno okrenut na suprotnu stranu.

Maksimum sile je zabeležen iz tragova osciloskopa. Otpornost na pritisak je izračunata iz maksimalne sile korišćenjem odgovarajućeg kompijuterskog softvera.

Iz nekoliko krugova u kojima je korišćen kompakt čvrste frakcije oko 0.8, podaci su uneti i procenjena je otpornost na pritisak pri čvrstoj frakciji od 0.8. Ukoliko otpornost na pritisak čvrste frakcije 0.8 je oko 0.15 kN cm"<2>ili veća, smatra se da je uzorak škroba pogodan za upotrebu u pripremanju kompozicije prema pronalasku.

Sada je iznenađujuće otkriveno da može biti korišćen mnogo jednostavniji test da bi se procenila otpornost na pritisak uzorka škroba, koji se lakše menja u primeni u podešavanju proizvodnje, naročuto u određivanju da li je uzorak škroba otpornosti na pritisak od bar 0.15 kN cm"<2>reprezentativne čvrste frakcije željenih tableta sa odloženim oslobađanjem.

Prema ovom testu, kompakt uzorka škroba je pripremljen na standardnoj automatizovanoj presi za tablete u opsegu kompresionih sila. Na primer Carver-ova presa (na pr, Model 3888.1DT0000) snabdevena sa radnim alatom sa pljosnatim površinama pogodnog prečnika( na pr.10/32 inča ili oko 0.7 cm do 300 mg kompakta), koji rade pri kompresionim snagama od oko 4 do oko 16 kN (oko 900 do oko 3600 Ibf) u vremnu zadržavanja od bar 4 sekunde ustanovljeno je da daje zadovoljevajuće rezultate. Ilustrativno, takav kompakt može biti pripremljen na 1000, 1500, 2000 i 300 lbf (4.45, 6.67, 8.90 i 13.34 kN). Poželjno korišćeno je vreme zadržavanja od bar oko 10 sekundi, poželjnije od oko 30 sekundi, još poželjnije od bar oko 60 sekundi. Ilustrativno, ustanovljeno je da daje zadovoljavajuće rezultate vreme zadržavanja od 90 sekundi. Težina, prečnik i debljina svakog kompakta je merena tačno (alternativno, prečnik se može smatrati jednakim onom alatki) da bi se mogla izračunati prividna gustina i s obzirom da je apsolutana gustina čvrste frakcije bila merena kao što je gore opisano, na primer piknometrom helijum-vazduh.

Čvrstina svakog kompakta prema tome je pripremljena bilo kojim pogodnim testom čvrstoće tableta, na primer korišćenjem Key HT 500 testera tvrdoće. Tvrdoća je mera potrebne sile da bi se izazvalo lomljenje kompakta i tipično je izražena u jedinicama kao što su kilopondi (kp) ili Strong-Cobb-ove jedinice (SCU). Tvrdoća od oko 10.2 kp ili oko 14.4 SCU odgovara sili od 0.1 kN.

Za prikazane svrhe smatra se da sila lomljenja kompakta je ekvivalentna otpornosti na pritisak. Otpornost na pritisak (oTu kN cm"<2>) može biti izračunata iz jednačine

<g>t= 2F/tcDH

gde F je snaga potrebna da izazove lomljenje (u kN), D je prečnik kompakta (u cm) i H je debljina kompakta (u cm). Na primer, kompakt prečnika 0.7 cm i debljine 0.4 cm ima čvrstoću 20 SCU (ekvivalentno jačini od 0.139 kN) je izračunata otpornost na pritisak od 0.316 kN cm"<2>.

Sledeće je ustanovljen odnos između zatezne čvrstine i čvrste frakcije za uzorak škroba. Ovo može biti urađeno unošenjem podataka za otpornost na pritisak i čvrstu frakciju na grafiku (čvrsta frakcija teži da poveća kompresiju sile u toku pripremanja kompakta) ili izvođenjem regresione analize. Iz tog odnosa, može biti procenjena otpornost na pritisak standardizovane vrednosti čvrste frakcije. Izabrana je standardna vrednost koja je reprezentativna za čvrstu frakcije željene tablete sa odloženim oslobađenjm,na pr.0.8.

Gde je preželatinizirani škrob materijal kompakta, nađeno je da otpornost na pritisak određena gore neposredno opisanim jednostavnim testom, iznenađujuće bliska merenjima 'prave' otpornosti na pritisak kao što je određeno prethodno opisanim postupkom triaksialne otpornosti na pritisak, koji je u suštini sličan poznatim postupcima u tehnici kao što je opisano kod Hiestand & Smith (1984),op. cit.

Takođe je nađeno da duža vremena zadržavanja (na pr. 90 sekundi) u postupku testa prema prikazanom pronalsku daje bolje korelacije sa triaksialnom otpornošću na pritisak nego veoma kratka vremena zadržavanja( napr.4 sekunde). Videti dole primer 1 i slike 1 i 2.

Naročito poželjan škrob ima otpornost na pritisak bar od 0.175 kN cm" , čak poželjnije od bar oko 0.2 kN cm"<2>, na čvrstoj frakcije reprezentativne željene

tablete za odloženim oslobađanje.

Čak među komercijalno dostupnijim preželatiniziranim škrobovima, poželjnijem tipu škroba za korišćenje prema pronalasku, postoje razumne varijacije u otpornosti na pritisak. Preželatinizirani škrobovi koji ne ispunjavaju ovde ustanovljene kriterijume otpornosti na pritisak nisu lako identifikovane bez testiranja, na primer gore opisanim postupkom. Takvi preželatinizirani škrobovi su generalno nepogodni za komercijalnu skalu proizvodnje formulacija tableta s matriksom za odloženo oslobađanje vodorastvornog leka ili proleka, zbog neposredno dole iznetog problema.

Potrebno je da neobložena tableta ili jezgro tablete pre oblaganja, koja sadrži škrob i hidrofilni polimer koji deluje kao matriks za vodo-rastvorne lekove ili prolekove, ima izvesan minimum čvrstoće u cilju osposobljavanja da budu otporne na lomljenje i/ili osipanje zbog mehaničkog stresa kome su izložene u toku operacije tabletiranja pri visokoj brzini (uključujući sve stupnjeve do i uključujući punjenje tableta u kontejnere). Minimalna prihvatljiva čvrstoća će zavisiti od brojnih faktora, uključujući ozbiljnost mehaničkog stresa, ali tipično pri bar oko 20 SCU, poželjno pri bar oko 22 SCU, poželjnije bar oko 24 SCU (oko 17 kp).

Čvrstoća može biti povećana primenjenom kompresionom silom od strane prese za tabletiranje, ali samo do izvesnog nivoa. Bar u slučaju tableta kao što je ovde opisano, preko izvesne kompresione sile, dalje povećanje u kompresionoj sili daje manje ili ne daje dalje povećanje u čvrstini tablete. Prema tome, drugim rečima to je maksimalna postignuta čvrstina kompresijom određene kompozicije skroba/hidrofilnog polimera/aktivnog sredstva. Škrob obezbeđuje maksimalnu čvrstoću neadekvatnu da izdrži mehanički udar operacije tabletiranja pa je nepoželjan za prikazanu svrhu. Kao što je prikazano na Slici 3, nađeno je da izvesni preželatinizirani škrobovi obezbeđuju maksimalnu čvrstinu od 20 SCU ili manje; oni su sada identifikovani kao škrobovi koji imaju nisku otpornost na pritisak (0.1 kN cm"<2>ili nižu prema postupku testa prema pronasku, koristeći vremena zadržavanja od 90 sekundi).

Čak ukoliko se može postići maksimalna čvrstina manja od oko 20 SCU sa škrobom niske otpornosti na pritisak može biti postignuta samo upotrebom ekstremno visoke kompresione sile. Uslovi za takve sile smanjuju brzinu i efikasnost i povećavaju cene operacije tabletiranja pa su neželjene iz tih razloga.

Gde tablete treba podvrgnuti dodatnim stupnjevima postupka posle kompresije, naročito stupnju oblaganja, izlaganje mahaničkom stresu je veoma povećano. Prema poželjnom izvođenju, prema tome, tablete sa odloženim oslobađanjem prema pronalasku dalje sadrže oblogu.

Za pramipeksol soli visoke rastvorljivosti u vodi kao što je ovde navedeno, može biti neadekvatan matriks hidrofilnog polimera da bi se obezbedilo odloženo oslobađanje dovoljno dugog trajanja da bi bila moguća jedno dnevna primena. Veruje se da takve soli lako se raskvase van hidrofilnog matriksa kada je u kontaktu sa vodenim medijumom kao što je gastrointestinalna tečnost. Prema tome poželjno je dalje usporiti postupak oslobađanja leka obezbeđivanjem oblogom oko tablete koja kontroliše oslobađanje. Takva oblaganja tipično sadrže hidrofobni ili vodo-nerastvornu komponentu polimera kao što je etilceluloza zajedno sa hidrofilnim ili vodo rastvornim komponentama za formiranje pora kao što je HPMC.

Gde je korišćen škrob koji ima otpornost na pritisak bar oko 0.15 kN cm" poželjno bar oko 0.175 kN cm" , najpoželjnije bar oko 0.2 kN cm" , na čvrstoj frakcije tablete( na pr.oko 0.75 do oko 0.85), nađeno je da je kompozicija naročito pogodna za operacije tabletiranja koje uključuju stupnjeve oblaganja tableta sa slojem koji kontroliše oslobađanje.

Alternativne etilcelulozi i HPMC kao komponentama sloja obloge za oslobađanje uključuju druge celulozne polimere( na pr.metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksietilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, celulozne estre kao što je celulozni poluacetatitd.),polivinil acetat, polivinil pirolidon, polimere i kopolimere akrilne i metakrilne kiseline i njihovih estara, polietilen glikol, karagenan i ostale gume i slično.

Sloj kontrole oslobađanja, ukoliko je prisutan, sastoji se od oko 1% do oko 15%, poželjno oko 2.5% do oko 10% težinskih tablete u celini. Hidrofobne ili vodo nerastvorne komponente, poželjno sadrže etilcelulozu, tipično se sastoji od oko 1% do oko 10%, poželjno oko 2% do oko 7% težinskih tablete u celini. Komponenta koja formira pore, poželjno sadrži HPMC, je tipično prisutna u količini od oko 5% do oko 50%, poželjno oko 10% do oko 40% prema težini vodonerastvorne ili hidrofobne komponente.

Obloga, ukoliko je prisutna, može opciono sadržati dodatne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što su plastifikatori, bojeUd.

Ilustrativno, sloj sa kontrolisanim oslobađenjem u količini od oko 2.5% do oko 5 težinskih % jezgra tablete( tj.,težina tablete isključuje oblogu) sastoji se od materijala zasnovanog na etil celulozi( na pr.Surelease® Cloron) i materijala za formiranje pora na baziHPMC( na pr.Opadrv® Clorcon) u težinskom odnosu od oko 3:1 do oko 4:1.

Sloj koji kontroliše oslobađanje treba daje nanet u jednoobraznijoj debljini da bi se obezbedio optimum kontrole brzine oslobađanja pramipeksola. Alternativno ili dodatno, tableta sa odloženim oslobađanjem prema pronaslku sadrži nefunkcionalnu oblogu. Nefunkcionalna obologa može da sadrži komponentu polimera, na primer HPMC, opciono sa drugim sastojcima, na primer jedan ili više plastifikatora, boja,itd.. Izraz'nefunkcionalan' u ovom kontekstu označava da ne postoje suštinski efekti na osobine oslobađanja tablete i ne implicira da obloga služi bilo kojoj korisnoj svrsi. Na primer, takva obloga može davati različiti izgled tableti, obezbeđivati zaštitu naspram osipanja u toku pakovanja i transporta, poboljšavanje lakoće gutanja i/ili druge koristi. Nefunkcionalna obloga može biti naneta u količini dovoljnoj da obezbedi kompletno prekrivanje tablete, Tipično bila bi pogodna količina od oko 1% do oko 10%, tipičnije količina od 2.5% do oko 5% težine cele tablete.

Neobložene tablete i jezgra obloženih tableta prema pronalasku mogu opciono sadržati jednu ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata pored škroba i gore opisanih komponenti hidrofilnih polimera. Takvi ekscipienti uključuju bez ograničenja glidante i lubrikase. Takođe mogu biti uključeni drugi konvencionalni ekscipijenti poznati u stanju tehnike.

Glidant može biti korišćen da poboljša osobine proticanja praha pre i u toku

tabletiranja i smanjenje stvrdnjavanja. Pogodni glidanti uključuju koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, sprašenu celulozu, škrob, talk, tribazni kalcijum fosfat i slično. U jednom izvođenju, koloidni silicijum dioksid je uključen kao glidant u količini do oko 2%, poželjno oko 0.2% do oko 0.6% težine tablete.

Lubrikant može biti korišćen da poboljša oslobađanje tablete iz aparature na kojoj je nastala, na primer sprečavanje prijanjanja za gornji klip ('picking') ili niži klip ('sticking'). Pogodni lubrikansi uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, kanola ulje, gliceril palmitostearat, hidrogenizovano biljno ulje, magnezijum oksid mineralno ulje, poloksamer, polietilen glikol, polivinil alkohol, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, talk, hidrogenizovano biljno ulje, zink stearat i slično. U još jednom izovođenju, magnezijum stearat je uključen kao lubrikans u količini od oko 0.1% do oko 1.5%. poželjno oko 0.3% do oko 1% težine tablete.

Tablete mogu biti bilo koje pogodne veličine i oblika, na primer okruglog, ovalnog, poligonalnog ili oblika 'jastuka' i opciono imaju nefunkcionalne oznake na površini. Naročito u slučaju obloženih tableta, one su pododno napravljene da budu progutane cele i zbog toga tipično nije obezbeđen zarez za lomljenje. Tablete prema pronalasku mogu biti pakovane u kontejnere, zajedno sa uputstvom koje obezbeđuje informacije pacijentu kao što su na primer, doziranje i informacija o načinu uzimanja, kontraindikacijama, upozorenjima, interakcijama sa lekovima i neželjenim reakcijama.

Takođe je obezbeđen postupak lečenja subjekta koji ima stanja ili poremećaje za koje je indikovan antagonist dopamin D2receptora, postupak se sastoji od oralnog davanja subjektu farmaceutske kompozicje sa odloženim oslobađanjem u obliku tablete koja se sastoji od vodorastvorne soli pramipeksola dispergovane u matriksu koji se sastoji od hidrofilnog polimera i skorba koji ima otpornost na pritisak od bar oko 0.15 kN cm"<2>pri čvrstoj frakciji reprezentativnoj za tablete. Poželjno kompozicija se daje ne više od jednom dnevno.

U određenom izvođenju, uslovi ili poremećaji Parkinsonove bolesti ili komplikacije u vezi sa njom.

Pogodne dnevne dozne količine uključuju 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 i 4.5 mg pramipeksol dihlorid monohidrata.

U daljem izovođenju, kompozicija prema pronalsku je davana u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više dodatnih lekova ili prolekova. Izraz 'kombinovana terapija' ovde zanači režim lečenja gde sredstvo obezbeđeno u kompoziciji prema pronalsku i drugo sredstvo se daju individualno ili zajedno, sekvencionalno ili simultano, na takav način da se obezbedi koristan efekata iz zajedničkog dejstva ovih terapeutskih sredstava. Takvi korisni efekti mogu uključivati, ali bez ograničenja, farmakokinetička i farmakodinamička zajednička dejstva terapeutskih sredstava. Kombinovana terapija može, na primer, omogućiti davanje niže doze jednog ili oba sredstva koja bi normalno bila davana u toku monoterapije, pa je prema tome smanjen rizik ili učestalost neželjenih efekata u vezi sa višim dozama. Alternativno, kombinovana terapija može rezultovati u porastu terapeutskog efekta pri normalnoj dozi svakog sredstva u monoterapiji. 'Kombinovana terapija' ovde nema nameru da obuhvati davanje dva ili više terapeutskih sredstava kao deo odvojenog režima monoterapije koja indikativno i arbitrarno rezultuje u sekvencionalnom ili simultanom lečenju.

Kompozicije prema pronalsku mogu biti naročito pogodne za kombinovane terapije, naročito gde je drugo sredstvo ono koje, ili može biti davano jednom dnevno. Postoje značajne koristi u pogodnosti pacijenta i pridržavanja, gde obe komponente kombinovane terapije mogu biti davane u isto vreme i sa istom frekfencom. Ovo je naročito istinito u slučaju gerijatrijskih pacijenata ili onih koji pate od pogoršanja pamćenja.

Kada se daju simultano, dve komponente kombinovane terapije mogu biti davane u odvojenim doznim oblicima ili u zajedničkoj formulaciji,tj.u jednom doznom obliku. Kada se daju sekvencionalno ili u odvojenim doznim oblicima, drugo sredstvo može biti davano pogodnim putem u bilo kom farmaceutski prihvatljivom doznom obliku, na primer putem i/ili u doznom obliku koji je drugačiji od prikazane kompozicije. U poželjnom izvođenju, obe komponente kombinovane terapije su formulisane zajedno u jednom doznom obliku.

PRIMERI

Primer 1

Otpornost na pritisak šest komercijalno dobijenih partija preželatiniziranog škroba je određena koristeći gore opisani postupak testa triaksialne otpornosti na pritisak. Podaci za otpornost na pritisak čvrste frakcije 0.8 su prikazani u tabeli 1.

Primećene su velike varijcije u otpornosti na pritisak preželatiniziranog škroba, u obimu od 0.074 do 0.323 kN cm"<2>. Partije 3 i 4, koje pokazuju najniže vrednosti otpornosti na pritisak, su od jednog proizvođača. Partije 1, 5 i 6, koje pokazuju najviše vrednosti otpornosti na pritisak, bile su od drugog proizvođača. Partija 2, koja pokazuje prelazne vrednosti otpornosti na pritisak, je bila od trećeg proizvođača.

Primer 2

Otpornost na pritisak istih šest partija preželatinizoranog skorba je određena sledeći postupak pojednostavljenog testa.

Kompakti svake partije škroba su pripremljeni na Carver-ovoj presi, model 3888.1DT0000 opremljenoj sa oblim alatom od 10/32 inča (0.7 cm) pri kompresionim pritiscima od 1000, 1500, 2000 i 3000 lbf (4.45, 6.67, 8.90 i 13.34 kN) u vremenu zadržavanja od 4 sekunde ili 90 sekundi. Kompakti dodatne tri partije preželatiniziranog škroba (partije 7, 8 i 9) od istog proizvođača kao partije 3 i 4, su pripremljene koristeći vremena zadržavanja od samo 90 sekundi. Težina i debljina svakog kompakta je merena (prečnik je jednak onom od alata) da bi se omogućilo izračunavanje prividne gustine. Apsolutna gustina svakog škroba je izmerena sa piknometrom helijum - vazduh. Čvrsta frakcija je izračunata kao odnos prividne gustine prema apsolutnoj gustini.

Tvrdoća (sila koja je potrebna da izazove lomljenje) svake komponente je određena korišćenjem Key HT 500 testera tvrdoće, otpornost na pritisak je izračunata iz sile i dimenzija kompakta, korišćenjem jednačine

kao što je gore opisano.

Regresiona analiza je izvedena da odredi odnos između otpornosti na pritisak prema čvrstoj frakciji svake partije škroba i izračunata je otpornost na pritisak standardizovane čvrste frakcije od 0.8. Podaci su prikazani u Tabeli 2.

Korelacija otpornosti na pritisak merene u pojednostavljenom testu korišćenjem vremena zadržavanja od 4 sekunde (ovaj primer) sa otpornošću na pritisak koja je merena u postupku triaksijanog testa primera 1 je pokazana grafički na slici 1.

Korelacija otpornosti na pritisak koja je merana u pojednostavljenom testu korišćenjem vremena zadržavanja od 90 sekundi (ovaj primer) sa otpornosti na pritisak koji je meren u postupku triaksialnog testa primera 1 je pokazana grafički na slici 2.

Oba vremena zadržavanja pokazuju jaku korelaciju, ali je korelacija bila naročito bliska gde je pojednostavljen test koristio vremena zadržavanja od 90 sekundi. Zaključeno je da pojednostavljeni test koji je ovde opisan može biti korišćen da proceni da li će otpornost na pritisak partija škroba za predviđene svrhe biti pogodna za pripemanje tableta formulacije sa odloženim oslobađanjem prema prikazanom pronalsku.

Primer 3

Tablete sa odloženim oslobađanjem sumanirol maleata su pripremljene prema kompoziciji prikazanoj u tabeli 3. Jačina tableta u mg je izražena kao sumanirol baza.

Svi sastojci osim lubrikasa (magnezijum stearata) su proveravani da bi se uklonile grudvice i potpuno su mešani u mikseru sa niskim brojem obrtaja pri 24 oum u toku 10-30 minuta. Zatim je stavljen lubrikans u mikser i materijal je mešan još 2-5 minuta. Rezultujuća smeša je komprimovana u 350 mg tableta u obliku 'jastuka' korišćenjem Kilian SI00 mašine za

tabletiranje.

Primer 4

Tablete slične onima u primeru 3 su pripremljene korišćenjem preželatiniziranog škroba partija 1-6 kao što je testirano u primerima 1 i 2. Određena je maksimalna čvrstoća dobijenih tableta sa svakom partijom preželatiniziranog škroba.

Maksimalna čvrstina je korelirala sa otpornošću na pritisak korišćenih partija preželatiniziranog škroba, merenih u pojednostavljenom testu Primera 2 korišćenjem vremena zadržavanja od 90 sekundi. Rezultati su prikazani na Slici 3. Korelacija je u osnovi linearna.

U testovima koji slede, tablete različite čvrstoće su korišćene kao jezgra za oblaganje i bile su testirane na otpornost na eroziju u toku operacija oblaganja pri velikoj brzini. Jezgra za tablete koja imaju tvrdoću od bar oko 24 SCU (oko 17 kp) je nađeno da imaju prihvatljvu otpornost na eroziju. Kao što je prikazano na Slici 3, ovaj stepen tvrdoće je postignut korišćenjem škroba koji ima otpornost na pritisak od bar oko 0.175 kN cm"<2>. Partije preželatiniziranog škroba 3 i 4 su nepogodne jer imaju otpornost na pritisak manju od oko 0.15 kN cm"<2>i obezbeđuju tablete koje imaju maksimalnu tvrdoću koja nije veća od 20 SCU (oko 14 kp).

Primer 5

Tablete sa odloženim oslobađanjem pramipeksol dihidrohlorida su pripremljene prema kompozicijama prikazanim u Tableti 4.

Tablete su pripremljene postupkom opisanim u primeru 3, korišćenjem preželatiniziranog škroba koji ima otpornost na pritisak od bar oko 0.75 kN cm"2.

Primer 6

Obložene tablete sa odloženim oslobađanjem pramipeksol dihidrohlorida su pripremljene prema kompozicijama prikazanim u tabeli 5.

Jezgra tableti su pripremljena zapravo kao u primeru 5, korišćenjem preželatiniziraniog škroba koji ima otpornost na pritisak od oko bar 0.175 kN cm" 9 . Rastvor za oblaganj• e je pripremljen kao što sledi• . Dodat j•e materijal Opadrv® na bazi HPMC u količini od 6.004 g u 106.682 g vode i mešan 45 minuta da bi se obezbedila HPMC smeša. Zatim je dodato 72.045 g materijala Surelease® na bazi etilceluloze u HPMC smešu i smeša je mešana još dodatnih 30 minuta da bi se dobio rastvor za oblaganje.

Rastvor za oblaganje je nanošen na jezra za tablete u količini koja predstavlja dobitak od 3% u težini. Rezultujuće obložene tablete očvrsle korišćenjem 12 inčnog (oko 30 cm) Vector LCDS ili 24 inčnog (oko 60 cm) Thomas Accela-Coata suda za oblaganje u toku oko 15 minuta na temperaturi osnove od oko bar 70°C. Posle očvršćavanja, temperatura je naglo spuštena dole u periodu od oko 8 minuta na izduvnu temperaturu od oko 45 °C.

Primer 7

Obložene tablete sa odloženim oslobađanjem pramipeksol dihidrohlorida su pripremljene prema kompoziciji prikazanoj na tabeli 6.

Jezgra tablete su pripremljena upravo kao u primeru 5, korišćenjem preželatiniziranog škroba koji ima otpornost na pritisak od bar oko 0.175kNcm"<2>. Rastvor za prevlačenje je pripremljen kao što sledi. Dodat je materijal Opadrv® na bazi HPLC u količini od 4.801 g u 103.041 g vode i mešan u toku 45 minuta da bi se obezbedila HPLC smeša. Zatim je dodato 76.819 g materijala Surelease® na bazi etilceluloze u HPMC smeša i mešana u toku dodatnih 30 minuta da bi se obezbedo rastvor za oblaganje.

Oblaganje do 3% dobitka u težini i očvršćavanje obloženih tableta je izvedeno upravo kao u primeru 6.

Primer 8

Obložene tablete sa odloženim oslobađanjem pramipeksol dihidrohlorida su pripremljeni prema kompoziciji prikazanoj na tabeli 7.

Jezgra tableta su pripremljena zapravo kao u primeru 5, korišćenjem preželatiniziranog škroba koji ima otpornost na pritisak bar oko 0.175 kN cm" . Rastvor za oblaganje je pripremljen kao što sledi. Dodat je Opadrv® materijal na bazi HPMC u količini od 10.003 g u 177.737 g vode i mešan je u toku 45 minuta da bi se dobila HPMC smeša. Zatim je dodato 120.3 g materijala Surelease® na bazi etil celuloze u HPMC smešu i mešano je još 30 minuta da bi se obezbedio rastvor za oblaganje.

Oblaganje do 3% dobitka u težini i očvršćavanje obloženih tableta je izvedeno tačno kao u primeru 6. Posle ovog očvršćavanja, oblaganje je ponovljno da bi se obezbedio ukupan dobitak u težini od oko 5%, a zatim sledi očvršćavanje u toku oko 15 minuta na temperaturi osnove od bar oko 70°C. Posle očvršćavanja, temperatura je spuštena u toku perioda od oko 8 minuta na izduvnu temperaturu od oko 45 °C.

Primer 9

Obložene tablete sa odloženim oslobađanjem pramipeksol dihidrohlorida su pripremljene prema kompoziciji prikazanoj na tabeli 8.

Jezgra tableta su pripremljena tačno prema primeru 5 korišćenjem preželatiniziranog škroba koji ima otpornost na pritisak od bar oko 0.175kNcm~<2>. Rastvor za prevlačenje je pripremljen na sledeći način. Dodat je materijal Opadrv® na bazi HPMC u količini od 8.002 u 171.735 g vode i mešan je 45 minuta da bi se dobila smeša HPMC. Zatim je dodato 128.032 g materijala Surelease® na bazi etilceluloze u HPMC smešu i mešana je još dodatnih 30 minuta da bi se dobio rastvor za prevlačenje.

Oblaganje sa 5% ukupnim dobitkom u težini i očvršćavanjem obloženih

tableta je izvedeno tačno prema primeru 8.

Primer 10

Profil rastvaranja 0.375 mg pramipeksol dihidrohloridnih tableta iz primera 5, 6 i 9 je procenjivana standardnimin vitroUSP testom rastvaranja pod sledećim uslovima. USP aparatura 1 je korišćena za mešanje medijuma za rastvaranje (900 ml 0.05M fosfatnog pufera na pH 6.8) pri rotaciji osovine od 100 oum na temperaturi od 37°C.

Podaci su pokazani na Slici 4. Neobložena tableta iz primera 5 i tableta primera 6 koja ima oblogu od 3% koja se sastoji od 25% sredstva za nastajanje pora pokazuju veoma slične celokupne profile rastvaranja. Bliskim pregledom, međutim, biće zabeleženo da neobložene tablete primera 5 pokazuju brže početno rastvaranje, tako u 1. i 2. drugom satu uzorkovanja procenat rastvaranja je bio viši, nego u slučaju obložene tablete iz primera 6. Na primer, u 1. satu, obložena tableta primera 6 pokazuje samo 11% rastvaranja dok neobložena tableta primera 5 pokazuje 15% rastvaranja. Slično za 2 sata obložena tableta primera 6 pokazuje ne više od 20% rastvaranja, dok neobložena tableta iz primera 5 pokazuje 24% rastvaranja.

Rastvaranje tablete iz primera 9 koja ima 5% obloge i sadrži 20% sredstva za obrazovanje pora pokazuje profil rastvaranja mnogo sporiji nego obe

tablete iz Primera 5 ili primera 6.

Primer 11

In vivoispitivanje je izvedeno na zdravim humanim volonterima da bi se procenila biodostupnost pramipeksola formulisanog kao 0.375 mg tableta sa odloženim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem (PO) prema primerima 5, 6 i 9 upoređivanjem sa referentnim tretmanom sa pramipeksol dihidrohloridnim tabletama sa momentalnim oslobađanjem (MO) i da bi se procenila sigurnost pramipeksola kada se izmeni njegov absorpsioni profil u

tablete sa produženim oslobađanjem.

Postupak

Ispitivanje koje sledi je bilo obeleženo kao otvoreno, planiranana su 4 postupka sa nasumičnim prelazima i koja su izvedena na zdravim muškim i ženskim subjektima koji se kreću u okviru 18 do 55 godina starosti. Subjekti su primali svaki od četiri tretmana u toku ispitivanja, koje je vođeno u jednom centru. Ukupno 12 subjekata je zabeleženo. Subjekti su postili u toku noći i zatim im je dato 0.375 mg oralne doze pramipeksol dihidrohlorid monohidrata. U slučaju MO formulacije, koja je nabavljena od Mirapex® tabletama, tri jednake doze podeljene u 0.125 mg su davane u intervalima od 8 sati počevši od jutra. U slučaju PO formulacija primera 5, 6 i 9, jedna tableta od 0.375 mg je data ujutru. Uzimani su serijski uzorci krvi u periodu od 48 sati za procenu PK. Neželjeni efekti su beleženi u toku istog 48-časovnog perioda.

Koncentracije u plazmi pramipeksola su kvantifikovani sa HPLC-MS/MS postupkom, validim u testiranom obimu 0.05-15 ng/ml. Svi ciklusi ispunjavaju bioanalitičke kriterijume prihvatljivosti za kalibracine standarde i kontrolu kvaliteta. Uzorci nisu razblaženi pre analize jer sve koncentracije uzoraka su bile u granicama kvantifikacije.

PK parametri za pramipeksol su procenjeni nepregradnim postupcima korišćenjem nelinearnog regresionog programa Kinetica od Innaphase. Podaci individualne koncentracije u plazmi i stvarnih vremenskih tačaka uzorkovanja krvi za svaki subjekt su korišćeni u analizi. Koncentracija u plazni ispod donje granice kvantifikacije u ranim vremenskim tačkama je podešena na 0, dok one u krajnjoj fazi su isključene iz analize.

Apsorpcioni podaciin vivopramipeksola su izvedeni dekonvolucionom rutinom korišćenjem Kinetica programa. Da bi pripremili ovu analizu, uklapanje pramipeksol podataka iz referentnog tretmana je prvo učinjeno u PK dispozicionom modelu sa jedim pregradom sa jednim odeljkom sa apsorpciom prvog stupnja. Zasnovano na njegovom uklapanju, koncentracije u plazmi pramipeksola su simulirane za 0.375 mg intravenskoj bolus dozi pramipeksola. Ove simulirane koncentracije pramipeksola su korišćene u dekonvulocionim rutini.

In vitro/ in vivokorelacije za svaku pramipeksol PO formulaciju su ispitivane procenjivanjem linearnog odnosain vivoabsorpcije kao funkcijuin vitrorastvaranja.

Predviđanje srednje koncentracije u ravnotežnom stanju koje proističe iz ponovljenog dnevnog doziranja je izvedeno interpolacijom koncentracija u satima iz podataka koncentracija/vreme primećenih kod pojedinačnih subjekata i zatim principom superpozicije, procenjivanjem koncentracije u toku 6-tog dana doziranja. Procene dobijenog poluživota iz ove studije, koje su bile konzistentne sa prethodno zabeleženim vrednostima, ukazuju da će ravnotežno stanje biti postignuto 4-tog dana. Parametri ravnotežnog stanja Tmax, Cmax, Cmjn, AUCo-t, Caug (Izračunati kao AUC0-24AO i FR (fluktuacioni odnos, izračunat kao (Cmax-Cmin)/Cavg) su takođe procenjeni u toku ove primene.

Rezultati

Od 12 upisanih subjekata, 10 je završilo studiju. Dva subjekta su izostavljena pre primanja referentnog tretmana, prema tome nisu uključeni njihovi podaci PK analize.

Srednja vrednost u plazmi pramipeksola u toku perioda procenjivanja od 48 sati je pokazana na Slici 5. Procenjeni PK koji potiču od pojedinačnih podataka subjekata su obezbeđeni u Tabeli 9.

Srednji kumulativni apsorpcioni podaci (do 24 sata) za PO tablete su pokazani u Tableti 10, zajedno sa odgovarajućimin vitropodacima o rastvaranju iz Primera 10.

In vitro/ in vivokorelacioni dijagram koji potiče od podataka iz tabele 7 je prikazan na Slikama 3-5 za PO tablete iz primera 1, 2 i 5 respektivno.

Procenjeni PK parametri izračunati iz predviđenih koncentracija ravnotežnih stanja su dati u Tabeli 11.

Izostaveni subjekta iz studije su doživeli ne tako opasan neželjeni efekat, ortostatičku hipertenziju. Oba subjekta su bila pod tretmanom PO tableta iz primera 1 kada su se javili neželjni efekti.

U ispitivanju nisu se javili ozbiljni neželjeni efekti. Najčešći zabeleženi događaj je ortostatička hipertenzija, koja je kod svih osim u dva slučaja bila prolazne prirode. Broj individualnih ne tako opasnih neželjenih efekata zabeleženih za svaki tretman su dati u Tablei 12.

Diskusija

Profil srednje koncentracije pramipeksola prikazan na Slici 5 jasno pokazuje da tablete primera 5, 6 i 9 efikasno produžavaju oslobađanje pramipeksola u odnosu na MO tablete. PO tablete primera 5 i 6 pokazuju zaostatak od približno 1 sata u početku apsorpcije, dok nivoi koji se mogu kvantifikovati pramipeksola nisu primećeni do oko 3 sata posle davanja PO tableta Primera 9.

Izvedeni PK parametri koji su dati u Tabeli 9, naročito podaci Cmaxi Tmax, ukazuju da od PO tableta, tablete iz primera 5 pokazuju najbržu, a tablete iz primera 9 najsporiju absorpciju, dok su tablete iz primera 6 intermedijerne u ovom pogeledu.

Relativno visoka učestalost ne tako ozbiljnih neželjenih efekata u vezi sa

tabletom iz primera 5 sugeriše relativno brzo oslobađanje pramipeksola iz ove formulacije, što dovodi do relativno visokih Cmaxkoji određuje sigurnosni profil takve formulacije. Sa druge strane, tablete primera 6 i 9 pokazuju sigurnosni profil koji je bar koristan kao MO tableta koja se daje tri puta dnevno. Kao što je prikazano u tabeli 11, predviđeni fluktuacioni odnos je takođe najveći za tablete primera 5. Kao što je prikazano na slikama 6-8, ustanovljena je jakain vitro/ in vivokorelacija u okviru svake formulacije. Iznenađujuće, međutim, podaciin vitrorastvaranja jasno ne razlikuju neobložene tablete iz primera 5 od obloženih tableta iz primera 6, osim kao što je gore istaknuto, u najranijem vremenu uzorkovanja.

Claims (17)

1. Farmacutska kompozicija sa odloženim oslobađanjem u obliku tablete za oralnu primenu, naznačena time, što sadrži vodorastvornu so pramipeksola, dispergovanu u matriksu koji sadrži: (a) hidrofilni polimer odarban iz grupe koju čine metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karmeloza i karbomer, i (b) škrob pogodan za dobijanje kompresovane tablete koja se sastoji od škroba i koji ima zateznu čvrstoću od 0.15 kN cm"<2>, poželjno od 0.175 kN cm" 2 , a naročito od 0.2 kN cm" 2, pri čvrstoj frakciji između 0.75 i 0.85, gde je zatezna čvtstoća izmerena prema triaksijalnom testu zatezne čvrstoće.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je škrob preželatinizirani škrob.

3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je škrob prisutan u količini od 25% do 75%, poželjno od 40% do 70%, a naročito od 45% do 65%, po težini.

4. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je hidrofilni polimer hidroksipropilmetilceluloza.

5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je hidrofilni polimer prisutan u količini od 20% do 70%, poželjno od 30% do 60%, a naročito od 35% do 50%, po težini.

6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva, naznačena time, što so ima rastvorljivost ne manju od 50 mg/ml, prvenstveno ne manju od 100 mg/ml.

7. Kompozicija prema bilo kom zahtevu od 1 do 5, naznačena time, što je so pramipeksol dihidrohlorid.

8. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što sadrži od 0.1 do 10 mg, poželjno od 0.2 do 6 mg, a naročito od 0.3 do 5 mg, pramipeksola po tableti, izraženog kao ekvivalent pramipeksol dihidrohlorid monohidrata.

9. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što dalje sadrži oblogu na tableti.

10. Kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što je obloga sloj za kontrolu oslobađanja.

11. Kompozicija prema zahtevu 10, naznačena time, što sloj za kontrolu oslobađanja čini 1% do 15% težine tablete.

12. Kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što je obloga nefunkcionalna obloga.

13. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što ima jezgro koje se sastoji od pramipeksol dihidrohlorid monohidrata u količini od 0.375, 0.75, 1.5, 3 ili 4.5 mg, dispergovanog u matriksu koji sadrži: (a) HPMC tip 2208 u količini od 35% do 50% po težini tablete i (b) preželatinizirani škrob pogodan za dobijanje kompresovane tablete koja se sastoji od škroba i ima zateznu čvrstoću od 0.15 kN cm"<2>pri čvrstoj frakciji od 0.8, u količini od 45% do 65% po težini tablete, gde je zatezna čvrstoća izmerena prema triaksijalnom testu zatezne čvrstoće. jezgro je suštinski okruženo oblogom koja čini od 2% do 7% težine tablete, obloga sadrži hidrofobnu ili vodorastvornu komponentu na bazi etilceluloze i komponentu za formiranje pora na bazi HPMC u količini od 10% do 40% po težini komponente na bazi etilceluloze.

14. Primena farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 13, za proizvodnju medikamenta za lečenje stanja ili poremećaja za koja je indikovan agonist D2receptor domapina.

15. Primena prema zahtevu 14, naznačena time, što se kompozicija primenjuje ne više odjednom dnevno.

16. Primena prema zahtevu 14 ili 15, naznačena time, što stanje ili poremećaj predstavlja Parkinsonovu bolest ili komplikaciju koja je povezana sa njom.

17.Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 13, naznačena time, što se primenjuje oralno.