RS54204A - 3,4-disupstituisani, 3,5-disupstituisani i 3,4,5- supstituisani piperidini i piperazini - Google Patents

3,4-disupstituisani, 3,5-disupstituisani i 3,4,5- supstituisani piperidini i piperazini

Info

Publication number
RS54204A
RS54204A YU54204A YUP54204A RS54204A RS 54204 A RS54204 A RS 54204A YU 54204 A YU54204 A YU 54204A YU P54204 A YUP54204 A YU P54204A RS 54204 A RS54204 A RS 54204A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
6alkyl
heteroaryl
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
YU54204A
Other languages
English (en)
Inventor
Varghese John
Joseph B. Moon
Shon R. Pulley
Daniel H. Rich
David I. Brown
Barbara Jagodzinska
Jon S. Jacobs
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals Inc.
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals Inc., Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Elan Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS54204A publication Critical patent/RS54204A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisana piperidinska, piperazinska, morfolinska i tiomorfolinska jedinjenja koja su korisna u lečenju Alchajmerove bolesti, a konkretnije na jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju á- sekretazu, enzim koji cepa amiloidni prekursorski protein čime se dobija amiloidni á-peptid (A-beta) koji je glavni sastojak amiloidnog plaka otkrivenog kod obolelih od Alchajmerove bolesti.

Description

3,4-DISUPSTITUISANI, 3,5-DISUPSTITUISANI I 3,4,5-SUPSTITUISANI
PIPERIDINII PIPERAZINI
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisana piperidinska i piperazinska jedinjenja koja su korisna u lečenju Alchajmerove bolesti, a posebno na jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju P-sekretazu, enzim koji čepa amiloidni prekursorni protein čime se dobija amiloidni P-peptid (A-P), koji je glavna komponenta amiloidnih plakova koji se nalaze u mozgu pacijenata obolelih od Alchajmerove bolesti.
Stanje tehnike
Alchajmerova bolest (AB) je progresivna degenerativna bolest mozga, koja je primarno udružena sa starenjem. Klinička slika AB se karakteriše gubitkom pamćenja, kognitivnih funkcija, mišljenja, prosuđivanja i orijentacije. Kako bolest napreduje, motorne, senzorne i jezičke sposobnosti takođe bivaju zahvaćene, sve do nastanka globalnog oštećenja većeg broja kognitivnih funkcija. Oštećenja kognitivnih funkcija se javljaju postepeno, ali tipično vode do ozbiljnog oštećenja i na kraju do smrtnog ishoda u periodu od četiri do
. dvanaest godina.
AB karakterišu dva glavna patološka nalaza u mozgu: neurofibrilame petlje i p-amiloidni (ili neuritski) plakovi, koji se pre svega sastoje od agregata peptidnih fragmenata poznatih kao A-p. Pojedinci koji su oboleli od AB poseduju karakteristične depozite A-P u mozgu (P-amiloidni plakovi), kao i neurofibrilame petlje. Neurofibrilame petlje se ne javljaju
1
samo u Alchajmerovoj bolesti, već i u drugim poremećajima koji vode demenciji. Prilikom autopsije, veliki broj ovih lezija se generalno nalazi u područjima humanog mozga koja su važna za procese pamćenja i kognicije.
Manji broj ovih lezija sa jasnije ograničenom anatomskom distribucijom se nalazi u mozgu većine starijih ljudi koji ne pokazuju kliničke znake AB. Amiloidogeni plakovi i vaskularna amiloidna angiopatija takođe karakterišu mozak pojedinaca sa trizomijom 21 (Daunov sindrom), hereditarnom cerebralnom hemoragijom sa amiloidozom holandskog tipa (Hereditarv Cerebral Hemorrhage with Amvloidosis of the Dutch-Type - HCHWA-D), kao i sa drugim neurodegenerativnim poremećajima. [3-Amiloid je osobina koja definiše AB. za koju se danas smatra daje uzročni prekursor ili činilac u razvoju oboljenja. Odlaganje A-P u područjima mozga koja su odgovorna za kognitivne aktivnosti predstavlja glavni činilac u razvoju AB. p-Amiloidni plakovi su dominantno sastavljeni od amiloidnog P-peptida (A-p, koji se ponekad takođe označava kao p-A4). A-p peptid se dobija proteolizom amiloidnog prekursorskog proteina (APP) i sastoji se od 39 - 42 aminokiseline. Nekoliko proteaza koje se nazivaju sekretaze su uključene u razgradnju APP.
Cepanje APP na N-terminalu A-P peptida posredstvom P-sekretaze i na C-terminalu posredstvom kompleksa y-sekretazne sačinjava P-amiloidogeni put, tj. put kojim nastaje A-p. Cepanje APP posredstvom a-sekretaze se dobija a-sAPP, sekretorni oblik APP koji ne učestvuje u stvaranju P-amiloidnih plakova. Ovaj alternativni put sprečava stvaranje A-p peptida. Opis proteolitičke obrade fragmenata APP može se naći, na primer, u U.S. patentima br. 5,411,870; 5,721,130; i 5,942.400.
Jedna aspartil transferaza je identifikovana kao enzim koji je odgovoran za obradu APP na mestu cepanja P-sekretazom. Enzim P-sekretaza je opisivan korišćenjem različite nomenklature, uključujući imena BACE, Asp i memapsin. Videti, na primer. Sindha et al., 1999, Nature 402 : 537 - 554 (str. 501) i objavljenu PCT prijavu \VO00/17369.
Nekoliko linija dokaza ukazuje da progresivno odlaganje p-amiloidnog peptida (A-P) u mozgu igra osnovnu ulogu u patogenezi AB i da godinama ili decenijama može da prethodi pojavi kognitivnih simptoma. Videti, na primer, Selkoe, 1991, Neuron 6 : 487. Otpuštanje A-P iz neuronskih ćelija koje su uzgajane u kulturi i prisustvo A-P u cerebrospinalnoj tečnosti (CST) dokazano je i kod normalnih pojedinaca i kod pacijenata sa AB. Videti, na primer, Seubert et al, 1992, Nature 359 : 325 - 327.
Pretpostavlja se da se A-p nakuplja kao posledica obrađivanja APP od straneP-sekretaze, pa je zato inhibicija aktivnosti ovog enzima poželjna u lečenju AB. Pretpostavlja se daje\ n vivoobrađivanje APP na mestu cepanja p-sekretazom korak koji određuje brzinu nastanka A-P, pa zato ovaj korak predstavlja terapeutsku metu u lečenju AB. Videti, na primer, Sabbagh, M, et al, 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1 - 19.
BACE1 knockout miševi nemogu da proizvode A-Pi predstavljaju model normalnog fenotipa. Kada se ukrštaju sa transgenim miševima koji prekomerno eksprimiraju APP, potomstvo pokazuje smanjene količine A-p u ekstraktima mozga u poređenju sa kontrolnim životinjama (Luo et al, 2001 Nature Neuroscience 4 : 231 - 232). Navedeni dokaz dalje podržava pretpostavku da inhibicija aktivnosti P-sekretaze i smanjenje količine A-P u mozgu obezbeđuje terapijski postupak za lečenje AB i drugih poremećaja sa P-amiloidom.
Trenutno ne postoji efikasan tretman za zaustavljanje, spračavanje nastanka ili reverziju progresije AB. Stoga, postoji urgentna potreba za farmaceutskim sredstvima koja su sposobna da uspore progresiju AB i/ili da spreče njen nastanak uopšte.
Jedinjenja koja su efikasni inhibitori P-sekretaze, koja inhibiraju cepanje APP posredovano P-sekretazom, koja su efikasni inhibitori stvaranja A-P i/ili koja efikasno smanjuju količinu depozita P-amiloidnih depozita ili plakova, potrebna su radi lečenja i sprečavanja nastanka bolesti koja se karakteriše postojanjem depozita P-amiloida ili plakova, kao što je to AB.
Suština pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisana piperidinska i piperazinska jedinjenja sa formulama koje su prikazane dole, na farmaceutske preparate koji sadrže ta jedinjenja i na postupke korišćenja takvih jedinjenja ili preparata u lečenju Alchajmerove bolesti, a posebno na jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju p-sekretazu, enzim koji čepa amiloidni prekursorski protein, čime se dobija A-P peptid, koji je glavna komponenta amiloidnih plakova nađenih u mozgu pacijenata obolelih od Alchajmerove bolesti.
U jednom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1:
ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre,
pri čemu Z je CH ili N;
pri čemu R| i R3su nezavisno:
(I) C-1-C-10 alkil grupa, opciono supstituisana sa jednim, dva ili sa tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koji čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, -O-fenil, -NR|.aRi-b, pri čemu R|.ai Ru-, su nezavisno - H ili -C,-C6alkil, -OC=0 NR,.aR,.b, -S(=O)0.2Ri-a, -NR,.aC=0 NR,.aR,.b, -C<=>0 NRi.aRi.b i -S(=0)2NRi.aRi-b, -(CH2)o-3-(C3-C8) cikloalkil grupa, gde cikloalkil može bitiopciono supstitusian sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil, -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C]-C6alkoksi, -O-fenil, -CO-OH, -C0-0-(O-C4 alkil), NRi.aR,.b; C,-C3alkoksi-(Ri-ani), C,-C3alkoksi-(R].heieroanl), (II) -(CH2)ni-(Ri-arii) grupa, gde ni je nula ili jedan, pri čemu Ri.ar,ije fenil, 1 -naftiL 2-naftil i indanil, indenil, dihidronaftil, tetralinil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri sledećih nezavisno izabranih supstituenata na arilnom prstenu: (1) Ci-Cćalkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata nezavisno izabranim iz grupe koju čine C1-C3alkil, -F, -Cl, -Br. -I, -OH, -SH. -S(C,-6alkil), -S(aril-C1.6alkil), -S(heteroaril-CU6alkil), -S=0(C,_6alkil), - S=0(aril-C|.6alkil), -S=0(heteroaril-C,.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), -S02(heteroariI-Ci.6alkil), -NR,.aR,.b, -C=N, -CF3, CrC3alkoksi, C,-C3alkoksi-(Ri.arii), C1-C3alkoksi-(Ri.heteroani), (2) C?-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisanom sajednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -]. -OH, -SH. -S(C|.6alkil). -S(aril-C|.6alkil). - S(heteroaril-Ci-6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C].6alkil), - S=0(heteroaril-Ci.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), - S02(heteroaril-Ci^ alkil), -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, -NR,.aR,.b,C,-C3alkoksi-(R|.arii),C1-C3alkoksi-(Ri.heteroaril), (3) C2-C6alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze. opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C|-6alkil). -S(aril-C|.6alkil), - S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(G.6 alkil), -S=0(aril-C|.6alkil), - S=0(heteroaril-C|-6alkil), -S02(G.6 alkil), -S02(aril-C,.6alkil), - S02(heteroaril-C,.6alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR|.aRi.b,Ci-C3alkoksi-(R|.aril), C|-C3alkoksi-(Ri.hcteroaril),
(4) -F, -Cl, -Br i -I,
(5) C|-C6alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednom dve ili tri -F grupe:
(6) -NRn-2Rn-3, gde Rn-2i Rn-3 su dole definisane grupe,
(7) -OH,
(8) -C=N,
(9) -C3-C7cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I. -OH, -SH, - S(Ci-6alkil), -S(aril-Ci.5alkil), -S(heteroaril-Ci.6alkil), -S=0(C,.6alkil). - S=0(aril-C,.6alkil), -S=0(heteroaril-C,.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-Ci.6alkil), -S02(heteroaril-C,.6alkil), -C<=>N, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR,.aR|.b,C|-C3alkoksi-(Ri-arii), C1-C3alkoksi-(Ri.heieroaril),
(10) -CO-(d-C4 alkil) grupom,
(11) - S02-NR,.aR,.b grupom,
(12) -CO-NR,.aR,.bgrupom,
(13) -S02-(C,-C4alkil) grupom,
(III) -(CH2)ni-(rli-heteroarii) grupa, gde ni je definisano gore. a Ri-heteroarii je izabrano iz grupe koju čine: piridinil, pirimidini 1, hinolinil, benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil, pirazinil, izoindolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazolil, izoksazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, indolizinil, indazolil, benzotiazolil. benzimidazolil, benzofuranil, furanil, tienil, pirolil, oksadiazolil. tiadiazolil. triazolil, tetrazolil, oksazolopiridinil, imidazopiridinil, izotiazolil, naftiridinil. cinolinil. karbazolil, p-karbolinil, izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinih benzodioksolil, triazinil, fenoksazinil, fenotiazinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, dihidrobenzizokaszinil, benzizoksazinil, benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil. benzopiranil, benzotiopiranil, kumarinil, izokumarinil, hromonil, hromanonil, piridinil-N-oksid, tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrokumarinil, dihidroizokumarinil. izoindolinonil, benzodioksanil, benzoksazolinonil, pirolii N-oksid, pirimidinil N-oksid, piridazinil N-oksid, pirazinil N-oksid, hinolinil N-oksid, indolil N-oksid, indolinil N-oksid, izohinolil N-oksid, hinazolinil N-oksid, hinoksalinil N-oksid, ftalazinil N-oksid, imidazolil N-oksid, izoksazolil N-oksid. oksazolil N-oksid, tiazolil N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid, benzimidazolil N-oksid, pirolii N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolii N-oksid, triazolil N-oksid. tetrazolil N-oksid, benzotiopiranil S-oksid, benzotiopiranil S,S-dioksid, pri čemu je Ri-heteroarii grupa vezana za -(CH2)ni- preko bilo kog atoma prstena roditeljske Ri-iieieroarii grupe supstituisanog vodonikom, tako da nova veza sa R|.|ieteroarii grupom zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiri sledeće grupe: (1) C]-Cćalkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa. -F. -Cl. -Br. -I, -OH, -SH, -S(C,.6alkil), -S(aril-C,.6alkil), -S(heteroaril-C|.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-Ci-6alki!), -S=0(heteroaril-Ci_6alkil), -S02(C,.6alkil), - S02(aril-C,.6 alkil), -S02(heteroaril-C,.6alkil), NR,.aRi-b. -C=N. -CF3, C,-C3alkoksi, - C,-C3alkoksi-(R].ari|), C,-C3alkoksi-(Ri.heteroarii), (2) C2-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl. -Br, -I, -OH, -SH, -S(C,.<, alkil). -S(aril-C,.6alkil). - S(heteroaril-C,-6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-d.6 alkil). - S=0(heteroaril-C|.6alkil), -S02(C|.6alkil), -S02(aril-Ci.6alkil). - S02(heteroaril-C|^alkil). -C=N, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR,.aRi-b, C,-C3alk0ksi-(R|.ahl), C1-C3alkoksi-(R|.heieroaril). (3) C2-Cć alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz
grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C,.6alkil), -S(aril-C,.6alkil), - S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C,.6alkil). - S=0(heteroaril-Ci.ćalkil), -S02(Ci.6alkil), -S02(aril-C,-6alkil), - S02(heteroaril-C,^alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi. -NR,.aR,.b, C,-C3alkoksi-(Ri.ari|), C]-C3alkoksi-(Ri.heteroani),
(4) -F, -CI, -Br i -I,
(5) C]-C6alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri -F grupe:
(6) -NRN.2RN.3,
(7) -OH,
(8) -ON,
(9) -C3-Cy cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, - S(C]-6alkil), -S(aril-C].6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), - S=0(aril-Ci-6alkil), -S=0(heteroaril-Ci-6alkil), -S02(CN6alkil), -S02(aril-Ci.6alkil), -S02(heteroaril-Ci.6alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NRi.aR|.b, C,-C3alkoksi-(Ri.arii), C,-C3alkoksi-(R,.heleroarii):
(10) -CO-(Ci-C4alkil) grupom,
(11) - SO:-NR,.aRi-b grupom,
(12) -CO-NR,.aRi.b grupom,
(13) -S02-(Ci-C4 alkil) grupom, uz uslov da kada ni je nula, Ri-heieroani nije vezan za ugljenični lanac preko azota, (IV) -(CH2)n!-(Ri-hetercikiii) grupa, gde n, je definisano gore, a Rj-heteorcikiii je izabrana iz grupe koju čine: morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S.S-dioksid. piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, homopiperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S.S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil S-oksid, tetrahidrotienil S,S-dioksid, homotiomorfolinil S-oksid. pri čemu je Ri-heterocikiii grupa vezana preko bilo kog atoma roditeljske Ri-heicrocikiu grupe supstituisanog vodonikom. tako da nova veza sa Ri -heterocikiii grupom zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heterocikiii grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili sa tri sledeće grupe: (1) Ci-C6alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br. -1,
-OH, -SH. -S(C|.6alkil), -S(aril-C,-6alkil), -S(heteroaril-C|.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C,.6alkil), -S=0(heteroaril-C,.6alkil), -S02(C|.6alkil), - S02(aril-C,^alkil), -S02(heteroaril-C,.6alkil), NR,.aR,.b, -ON, -CF3, C,-C3
alkoksi, - Ci-C3alkoksi-(Ri.arii), Ci-C3alkoksi-(Ri -heteroanl Ji
(2) C2-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C,-6alkil), -S(aril-C|.6alkil), - S(heteroaril-Ci.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C,_6alkil), - S=0(heteroaril-C,.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), - S02(heteroaril-C|.6alkil), -ON, -CF3>C,-C3alkoksi, -NR,.aRi-b!CrC3
alkoksi-(Ri.arii), C,-C3alkoksi-(R|.heteroanl),
(3) C2-Cealkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(Ci.6alkil), -S(aril-G-6 alkil), - S(heteroaril-C|.6alkil), -S=0(G_6 alkil), -SO(aril-C,.6 alkil), - S=0(heteroaril-C,.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), - S02(heteroaril-C,.6alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR,.aR,.b, CrC3
alkoksi-(Ri.aril), G-C3 alkoksi-(R|.heteroaril),
(4) -F, -Cl, -Br i -1,
(5) C]-C6alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri -F grupe:
(6) -NRn.2Rn-3,
(7) -OH,
(8) -ON,
(9) -C3-C7cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH. - S(C,.6alkil), -S(aril-Ci.6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil). - S=0(aril-C!.6alkil), -S=0(heteroaril-C,.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), -S02(heteroaril-Ci.6alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR,.aR,.b, C,-C3
alkoksi-(Ri-anl), C1-C3alkoksi-(Ri.heteroahl),
(10) -CO-(CrC4alkil) grupom,
(11) -S02-NR,.aR,.b grupom,
(12) -CO-NRi.aR.i-b grupom,
(13) -S02-(C,-C4alkil) grupom,
(14) =0, uz uslov da kada rn je nula, Ri-heterocikiii nije vezan za ugljenični lanac preko azota, (V) -H;
(VI) Rn-iXn-, gde Xn je izabrana iz grupe koju čine:
(A) -CO-,
(B) -S02-
pri čemu je Rn-i izabrano iz grupe koju čine:
(A) RN-arii grupa, gde RN-arii je fenil, 1 -nafti 1, 2-naftil, tetralinil, indanil, dihidronaftil ili 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cikloheptenil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri
sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti:
(1) Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, -S(Ci-6alkil), -S(ari!-C,_6alkil), -S(heteroaril-Ci.6alkil), -S=0(G_6 alkil), -S=0(aril-Ci-6alkil), -S=0(heteroaril-C,.ćalkil), -S02(C,.6alkil), - S02(aril-Ci.6alkil), -S02(heteroaril-Ci-6alkil), -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, NRi-aRl-b, - C|-C3alkoksi-(Rl-anl), C1-C3alkoksi-(Ri_heteroar.l),
(2) -OH,
(3) -NO2,
(4) -F, -Cl, -Br, -I,
(5) -CO-OH,
(6) -ON,
(7) -(CH2)o-4-CO-NRn_2Rn-3, gde Rn-2i Rn-3su iste ili različite i izabrane su iz grupe koju čine:
(a) -H,
(b) -Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine:
(i) -OH,
(ii) -NH2,
(c) -CpCć alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između -F, -Cl, -Br i -1, (d) -C3-C7 cikloalkil grupa,
(e) -(C,-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil) grupa,
(f) -(C,-C6alkil)-0-(C,-C3alkil) grupa,
(g) -C2-C6alkenil grupa sa jednom ili dve dvostruke veze,
(h) -Ci-Cćalkinil grupa sa jednom ili dve trostruke veze,
(i) -Ci-Cćugljovodonični lanac sa jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom,
G) -Rl-aril,
(k) -Rl-heleroa.il grupa,
(8) -(CH2)(m-CO-(C,-Ci2alkil)
(9) -(CH2)o-4-CO-(C2-Ci2alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze),
(10) -(CH2)o^-CO-(C2-C]2alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze),
(11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7cikloalkil),
(12) -(CH2)o-4-CO-R,.anl,
(13) -(CH2)o-4-CO-Ri-heteroaril,
(14) -(CH2)o-4-CO-Ri.heterociklil,
(15) -(CH2)o-4-CO-Rn-j, pri čemu je Rn-4izabrana iz grupe koju čine morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S.S-dioksid, pirolinil i pirolidinil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiriC\- C6alkil grupe, (16) -(CH2)o-4-CO-0-Rno, pri čemu je Rn-5grupa izabrana iz grupe koju čine: (a) C1-C6alkil grupa,
(b) -(CH2)0-2-(Ri-ani) grupa,
(c) C2-C6alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze,
(d) C2-C6alkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze,
(e) C3-C7cikloalkil grupa,
(f) -(CH2)o.2-(<R>l.heteroaril) grupa,
(17) -(CH2)0-4-SO2-NRn-2Rn-3,
(18) -(CH2)<w-SO-(C,-C8 alkil),
(19) -(CH2WS02-(C,-Ci2 alkil),
(20) -(CH2)o^-S02-(C3-C7cikloalkil),
(21) -(CH2)o4-N(H ili RN.5)-CO-0-RN.5, gde RN.5može biti ista ili različita grupa, (22) -(CH2)o-4-N(H ili RN.5)-CO-N(RN-5)2, gde je svaka RN.5grupa nezavisna i
gore definisana,
(23) -(CH2)o-4-N-CS-N(RN.5)2, gde je svaka RN-s grupa nezavisna i ovde
definisana,
(24) -(CH2)0^-N(H ili RN_5)-CO-RN-2,
(25) -(CH2)o^-NRN.2RN-3,
(26) -(CH2)o-4-Rn-4
(27) -(CH2)o-4-0-CO-(C,-C6alkil),
(28) -(CH2)<m-0-P(OMORn-i)2, gde RN-i je -H ili C,-C4alkil grupa,
(29) -(CH2WO-CO-N(RN.5)2,
(30) -(CH2)o^-0-CS-N(RN.5)2,
(31) -(CH2)0^-O-(RN.5)2,
(32) -(CH2)<m-0-(Rn-5)2-COOH,
(33) -(CH2)(m-S-(Rn.s)2,
(34) -(CH2)o-4-0-(C]-C6alkil opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri
ili sa pet -F grupa),
(35) C3-C7cikloalkil grupa,
(36) C2-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisanom sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(Ci_6alkil), -S(aril-Ci-6alkil), -S(heteroaril-C|.6alkil), -S=0(C|.6alkil), -S=0(aril-C1.6alkil), -S=0(heteroaril-C,.6alkil), -S02(C,_6alkil), -S02(aril-Ci_6alkil), - S02(heteroaril-C).6alkil), -G^N, -CF3, C1-C3alkoksi, -NRi.aR,.b, C1-C3alkoksi-(Ri-aril), C1-C3alkoksi-(Rl-heteroaril), (37) C2-C6alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisanom sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH. -SH, -S(G-6 alkil), -S(aril-Ci_6alkil), -S(heteroaril-C|_6alkil), -S=0(C|.6alkil), -S=0(aril-Ci_6alkil), -S=0(heteroaril-C,.6alkil), -SO^C,^ alkil), -S02(aril-C,.6alkil), - S02(heteroaril-C|.6alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi. -NR,.aRi.b, C1-C3alkoksi-(Rl-aril), C1-C3alk0ksi-(R|.heteroaril),
(38) -(CH2)0-4-N-(-H ili RN.5)-S02-RN.2, ili
(39) -(CH2)o4-C3-C7cikloalkil grupa,
(B) -RN-heieroarii grupa, pri čemu je -RN-heteroarii grupa definisana isto kao i Ri-heteroani,<g>de je RN-heteroarii grupa povezana sa bilo kojim atomom roditeljske RN-heieroarii<g>rupe
supstituisanog vodonikom, tako da nova veza sa RN-heteroarii grupom zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednom, dve. tri ili četiri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine: (1) C]- Cb alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta
koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa. -F. -Cl, -Br, -1,
-OH, -SH, -S(C,-6alkil), -S(aril-C,.6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C,.6alkil), -S=0(heteroaril-G.6 alkil), -S02(C,.6alkil), - S02(aril-Ci.6alkil), -S02(heteroaril-C|.6alkil), -C=N, -CF3, C,-C3alkoksi, NRi-aRi-b, - C|-C3alkoksi-(Ri.arii), Ci-C3alkoksi-(R,.heteroariiX
(2) -OH,
(3) -N02,
(4) -F, -Cl, -Br, -1,
(5) -CO-OH,
(6) - C=N,
(7) -(CH2)<m-CO-NRn.2Rn-3,
(C) RN-arii-W-RN.ari|<g>rupa,
(D) RN-ani-<W-R>N.heteroarii grupa,
(E) RN-ari|-W-RN.heterociklil grupa, pri Čemu je RN-heterociklil grupa ista kao i Rl-heterocikiii
grupa,
(F) RN-heteroari!-W-RN.ari|<g>rupa,
(G) RN-heieroari|-W-RN.heleroarli grupa,
(H) RN-heteroari|-W-RN-heterociklil<g>rupa,
(I) RN-heterocikli|-W-RN-aril grupa,
(<J>) Rn -heterocikiii" W-RN.heteroaril grupa,
(K) RN -heterocikiii"\V-RN.heierocjkiii grupa,
pri čemu W je
(1) -(CH2)0.4-, (2) -0-, (3) -S(O)0-2-,
(4) -N(Rn-s)-, ili
(5) -C0-;
(VII) -(CRc.xRc-Y)o-4-Rc-arii, pri čemu RC-x i Rc-y su
-H.
-Ci -C4 alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve -OH grupe,
-C1-C4alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri
-F grupe,
-(CH2)o-4-C3-C7 cikloalkil grupe,
-C2-C6alkenil grupe sa jednom ili dve dvostruke veze
-C2-C6alkinil grupe sa jednom ili dve trostruke veze,
fen i! grupe,
gde Rc-xi Rc-y uzete zajedno sa ugljenikom za koji su povezane formiraju karbocikličnu strukturu od tri, četiri, pet, šest i sedam ugljenikovih atoma, gde je opciono jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koju
sačinjavaju -O-, -S-, -SO2-, -NRn-2-, a Rc-ani grupa je ista kao i RtM-ani grupa;
(VIII) -(CRC-xRc-Y)0-4-Rc-an|-Rc-aril,
(IX) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-ari|-Rc-heteroaril)
(X) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-heteroari|-Rc-anl,
(XI) -(CRc.xRc-y)o-4-Rc- heteroaril" Rc -heieroaril;
(XII) -(CRC-xRc-Y)0-4-Rc-anrRc -heterocikiii: a Rc-heterocikiiije isto kao<i><R>N-heterocikli).-
(XIII) -(CRC-xRc-y)o-4-Rc -heteroaril" Rc -heterocikiii;
(XIV) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-heterocikh|-Rc-anl;
(XV) -(CRC-xRc-y)o-4-Rc -helerociklil"Kc-heteroaril;
(XVI) -(CRC-xRc-y)o4-Rc -heterocikiii -Rc -heterocikiii:
(XVII) -[C(Rc-i)(Rc-2)]i-3-CO-N-(Rc-3)2, pri čemu su Rc.. i Rc.2iste ili različite i izabrane su iz grupe koju čine:
(A) -H,
(B) C]-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su
nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -
S(Ci-6alkil), -S(aril-C,.6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,-6alkil), -S=0(aril-C,.6alkil), -SO(heteroaril-C|.0 alkil), -S02(C,.6alkil). -S02(aril-C,_6alkil), - S02(heteroaril-C,.6alkil), -ON, -CF3, C,-C6alkoksi, -O-fenil, NR^R|.b, -C,-C3alkoksi-(Ri.ari|), C1-C3alkoksi-(Ri.heieroanl),
(C) C:-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvostruke veze, opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil
grupa. -F. -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, -S(C,.6alkil), -S(aril-C].6alkil). -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C|.6alkil), -S=0(aril-G.6 alkil), -S=0(heteroaril-C|.6alkil), -S02(C,.6
alkil), -S02(aril-C,.6alkil), -S02(heteroaril-C|.6alkil), -ON, -CF3. C,-C6alkoksi, -O-fenil, NR|-aR|.b, - C|-C3alkoksi-(R|.ani), CrC3 alkoksi-(Ri.heteroaril).
(D) -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa, opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C]-C3alkil grupa. -F, -Cl, -
Br, -1, -OH, -SH. -S(C,.6alkil). -S(aril-C|.6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C|.6alkil), -S=0(aril-CU6alkil), -S=0(heteroaril-C,.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(ari]-C|.6alkil), -S02(heteroaril-C,.6alkil), -ON, -CF3, C,-C6alkoksi, -O-fenil, NR,.aRi.b, - C,-C3alkoksi-(R,.arii), C,-C3alkoksi-(R|.heteroaril),
(E) -(C1-C4alkiI)-Rc-ahi<gr>upa, gde je Rc-arii<g>rupa definisana kao i Ri-ani,
(F) -(C1-C4alkil)-RC-heieroani grupa,
(G) -(C1-C4alkil)-RC-heierocikiii grupa,
(H) -Rc-heteroanl grupa,
(I) -Rc-heterociklil g™pa, i
(<J>) -Rc-arii grupa
pri čemu je Rc-3ista ili različita i izabrana je iz grupe koju čine:
(A) -H,
(B) C\- C(, alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su
nezavisno izabrani iz grupe koju čine C|-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -
S(Ci-6alkil), -S(aril-C,.6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C1.6 alkil), -S=0(heteroaril-C,.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C|.6alkil), - S02(heteroaril-Cl-6alkil), -ON, -CF3, C,-C6alkoksi, -O-fenil i -NR,.aR,_b, -C,-C3alkoksi-(R|.anl), C,-C3alkoksi-(R|.heter0ahi):
(C) -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa,
(D) -(C1-C4 alkil)-Rc.arii grupa
(E) -(C1-C4alkil)-Rc -heteroaril; "1
(F) -(CrC4 alkil)-Rc-heterociklii;
(XVIII) -(CH2)0-Q-(CH2)P-B, pri čemu su o i p nezavisno celi brojevi od 1 do 4, Q je 0, S,
SO, S02, NR), a B je Ci_6 alki 1, aril, heteroaril ili heterocikiii;
(XIX) -0-R9, -S-R9, -NH-R9ili N(R9)2;
(XX) -0C(=0)-R9,
(XXI) -C(=0)0-R9,
(XXII) -N(R8)C(=0)-R9
(XXIII) -C(=0)N(Rg)-R9,
(XXIV) -S02N(R8)C(=0)-R9.
(XXV) -C(=0)N(Rg)S02-R9,
(XXVI) -SO2-R9;
pri čemu je R8definisano kao H iliC\- Cealkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br i -I;
pri čemu je R9definisano kao (I) - (XVIII) gore,
i pri čemu R2je C]- C(, alkil, cikloheksil, ciklopentil, piridinil, fenil, izoksazol, pirazol, furan, tiofen i drugi petočlani i šestočlani heterociklični sistemi koji sadrže ugljenik, azot, kiseonik i sumpor, pri čemu navedeni Ci-C&alkil, cikloheksil, ciklopentil, piridinil. fenil. furan i tiofen mogu biti opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri radikala koji su izabrani iz grupe koju čine CF3, OCF3, hidroksilna, halo, Q.2 alkil, Ci-2haloalkil, cijano, karboksilna, G-2 alkoksikarbonil, C|.2hidroksialkil, tioalkil, aminosulfonil, G_2 alkilaminosulfonil, metil C].2haloalkoksi, amino, Ci.?alkilamino, fenilamino, nitro, G.2 alkoksi-C|.2alkil, G-? alkilsulfinil, Ci.?alkoksi i C1.3alkiltio grupa.
U drugom rešenju prema predmetnom pronalasku, barem jedna odR\,R2ili R3grupa je H; u daljem rešenju, barem dve od Ri, R2ili R3grupa su H.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak lečenja pacijenata koji boluju od Alchajmerove bolesti; postupak sprečavanja nastanka bolesti ili stanja iz grupe koju čini Alchajmerova bolest; postupak za sprečavanje ili za odlaganje pojave Alchajmerove bolesti; postupak lečenja pacijenata sa blagim kognitivnim poremećajem (BKP). kao i postupak za sprečavanje nastanka ili odlaganje pojave Alchajmerove bolesti kod onih pacijenata kod kojih će BKP napredovati do AB; postupak lečenja Daunovog sindroma; postupak lečenja pojedinaca obolelih od hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa; postupak lečenja cerebralne amiloidne angiopatije i sprečavanja njenih potencijalnih posledica, tj. pojedinačne ili višestruke lobarne hemoragije; postupak za lečenje drugih degenerativnih demencija, uključujući demenciju mešovitog vaskularnog i degenerativnog porekla, demenciju koja je udružena sa Parkinsonovom bolešću, demenciju koja je udružena sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demenciju udruženu sa kortikalnom bazalnom degeneracijom ili sa Alchajmerovom bolešću tipa difuznih Levijevih telašaca; postupak lečenja pacijenata koji imaju potrebu za takvim tretmanom, što obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja Formule 1.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi onda kada je oboljenje koje se leči Alchajmerova bolest.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi za sprečavanje ili za odlaganje nastanka Alchajmerove bolesti.
Li jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi onda kada je oboljenje koje se leči blagi kognitivni poremećaj.
Li jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi onda kada je oboljenje koje se leči Daunov sindrom.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi onda kada je oboljenje koje se leči hereditarna cerebralna hemoragija sa amiloidozom holandskog tipa.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi onda kada je oboljenje koje se leči cerebralna amiloidna angiopatija.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi onda kada su oboljenja koja se leče degenerativne demencije.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi onda kada je oboljenje koje se leči Alchajmerova bolest tipa difuznih Levijevih telašaca.
U jednom rešenju, postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi za tečenje postojećih bolesti, kao što su one koje su gore navedene.
U jednom rešenju, postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi za sprečavanje nastanka bolesti, kao što su one koje su gore navedene.
U jednom rešenju, u postupaku lečenja mogu da se koriste terapijski efikasne količine: za oralnu primenu od oko 0,1 mg/dan do oko 3000 mg/dan, poželjno od oko 1000 mg/dan; za parenetarlnu, sublingvalnu. intranazalnu, intratekalnu primenu od oko 0.5 mg/dan do oko 500 mg/dan, poželjno oko 100 mg/dan; za depo primenu i za implante od oko 0,5 mg/dan do oko 50 mg/dan; za topijsku primenu od oko 0,5 mg/dan do oko 200 mg/dan; za rektalnu primenu od oko 0,5 mg/dan do oko 500 mg/dan.
U jednom rešenju, u postupaku lečenja prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti terapijski efikasne količine: za oralnu primenu od oko 1 mg/dan do oko 100 mg/dan; za parenteralnu primenu od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan.
U jednom rešenju, u postupaku lečenja prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti terapijski efikasne količine: za oralnu primenu od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar; inertni diluent ili jestivi nosilac.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata korišćenje jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli il estra prilikom proizvodnje leka za upotrebu pri lečenju pacijenta koji boluje od Alchajmerove bolesti; postupak sprečavanja nastanka bolesti ili stanja iz grupe koju čini Alchajmerova bolest; postupak za sprečavanje ili za odlaganje pojave Alchajmerove bolesti; postupak lečenja pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (BKO). kao i postupak za sprečavanje nastanka ili odlaganje pojave Alchajmerove bolesti kod onih pacijenata kod kojih će BKO napredovati do AB; postupak lečenja Daunovog sindroma; postupak lečenja pojedinaca obolelih od hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa; postupak lečenja cerebralne amiloidne angiopatije i sprečavanja njenih potencijalnih posledica, tj. pojedinačne ili višestruke lobarne hemoragije; postupak lečenja drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije mešovitog vaskulamog i degenerativnog porekla, demenciju koja je udružena sa Parkinsonovom bolešću, demenciju koja je udružena sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demenciju udruženu sa kortikalnom bazalnom degeneracijom ili sa Alchajmerovom bolešću tipa difuznih Levijevih telašaca; postupak lečenja pacijenata koji imaju potrebu za takvim tretmanom.
U jednom rešenju, jedinjenje formule (I) može da se koristi u lečenju Alchajmerove bolesti.
U jednom rešenju, jedinjenje formule (I) može da se koristi za sprečavanje ili za odlaganje nastanka Alchajmerove bolesti.
U jednom rešenju, jedinjenje formule (1) može da se koristi u lečenju blagog kognitivnog oštećenja.
U jednom rešenju, jedinjenje formule (I) može da se koristi u lečenju Daunovog sindroma.
U jednom rešenju, jedinjenje formule (1) može da se koristi u lečenju hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa.
U jednom rešenju, jedinjenje formule (I) može da se koristi u lečenju cerebralne amiloidne angiopatije.
U jednom rešenju, jedinjenje formule (I) može da se koristi u lečenju degenerativnih demencija.
U jednom rešenju, jedinjenje formule (I) može da se koristi u lečenju Alchajmerove bolesti tipa difuznih Levijevih telašaca.
U jednom rešenju, korišćenje jedinjenja formule (I) podrazumeva upotrebu framaceutski prihvatljive soli koja je izabrana iz grupe koju čine soli sledećih kiselina: hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, azotne, sumporne, fosforne, limunske, metansulfonske, CH3-(CH2)n-COOH, pri čemu nje ceo broj od 0 do 4, HOOC-(CH2)n-COOH, pri čemu nje definisano gore, HOOC-CH=CH-COOH i fenil-COOH.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupke za inhibiciju aktivnostiP-sekretaze, za inhibiciju cepanja amiloidnog prekursornog proteina (APP), u reakcionoj smeši, na mestu cepanja između Met596 i Asp597, označeno za APP-695 aminokiselinski izotip, ili na odgovarajućem mestu drugog izotipa ili njegovog mutanta; za inhibiciju proizvodnje amiloidnog |3-peptida (A-P) u ćeliji; za inhibiciju stvaranja P-amiloidnog plaka u životinjskom modelu; kao i za lečenje ili sprečavanja nastanka bolesti koja se karakteriše p-amiloidnim depozitima u mozgu. Svaki od ovih postupaka podrazumevaju primenu terapisjki efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak za inhibiciju aktivnosti P-sekretaze, uključujući izlaganje navedene P-sekretaze efikasnoj inhibitornoj količini jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata izlaganje pomenute P-sekretaze navedenom jedinjenju uinvitrouslovima.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata izlaganje pomenute P-sekretaze navedenom jedinjenju u ćeliji.
Li jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata izlaganje pomenute P-sekretaze navedenom jedinjenju u životinjskoj ćeliji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata izlaganje pomenute P-sekretaze navedenom jedinjenju u humanom organizmu.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak inhibicije cepanja amiloidnog prekursorskog proteina (APP) u reakcionoj smeši, na mestu cepanja između Met596 i Asp597, označeno za APP-695 aminokiselinski izotip; ili na odgovarajućem mestu drugog izotipa ili njegovog mutanta, što podrazumeva primenu terapijski efikasne količine jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.
U jednom rešenju, postupak prema .predmetnom pronalasku koristi mesto cepanja: između Met 652 i Asp 653, označeno za APP-751 izotip; između Met 671 i Asp 672, označeno za APP-770 izotip; između Leu 596 i Asp 597 kod APP-695 Švedske mutacije; između Leu 652 i Asp 653 kod APP-751 Švedske mutacije; ili između Leu 671 i Asp 672 kod APP-770 Švedske mutacije.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata izlaganje navedene reakcione smeše uin vitrouslovima.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata izlaganje navedene reakcione smeše u ćeliji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata izlaganje navedene reakcione smeše u životinjskoj ćeliji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata izlaganja navedene reakcione smeše u humanoj ćeliji.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak inhibicije proizvodnje amiloidnog (3-peptida (A-p) u ćeliji, što podrazumeva primenu efikasne inhibitorne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra u ćeliji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata primenu na životinji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata primenu na čoveku.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata inhibiciju stvaranja P-amiloidnog plaka kod životinje, što podrazumeva primenu efikasne inhibitorne količine jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata primenu na čoveku.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak lečenja ili sprečavanja nastanka oboljenja koje se karakteriše P-amiloidnim depozitima u mozgu, što podrazumeva primenu efikasne terapijske količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje u terapijskoj količini u opsegu od oko 0,1 mg/dan do oko 1000 mg/dan.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje u terapijskoj količini u opsegu od oko 15 mg/dan do oko 1500 mg/dan.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje u terapijskoj količini u opsegu od oko 1 mg/dan do oko 100 mg/dan.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje u terapijskoj količini u opsegu od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi kada je oboljenje Alchajmerova bolest.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da se koristi kada je oboljenje blago kognitivno oštećenje, Daunov sindrom ili hereditarna cerebralna hemoragija sa amiloidozom holandskog tipa.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata preparat koji sadrži kompleks P-sekretaze sa jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili estrom.
Predmetni pronalazak obuhvata postupak za proizvodnju kompleksa P-sekretaze uključujući izlaganje P-sekretaze jedinjenju formule (I) ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili estru, u reakcionoj smeši u uslovima koji su pogodni za nastanak navedenog kompleksa.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi izlaganje uin vitrouslovima.
Li jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi reakcionu smešu koja je us tvari ćelija.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata set komponenti uključujući delove koji mogu da se sklapaju, pri čemu barem jedna komponenta sadrži jedinjenje formule (I) koje se nalazi u kontejneru.
U jednom rešenju, navedeni set komponenti sadrži liofilizovano jedinjenje, a barem jedna od ostalih komponenti sadrži diluent.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata set sa kontejnerom koji sadrži mnoštvo kontejnera, pri čemu svaki od njih sadrži jednu ili više jediničnih doza jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.
U jednom rešenju, navedeni set kontejnera sadrži kontejnere od kojih je svaki prilagođen za oralnu primenu i podrazumeva tabletu, gel ili kapsulu.
U jednom rešenju, navedeni set kontejnera sadrži kontejnere od kojih je svakiprilagođen za parenteralnu primenu i podrazumeva depo oblik, špric. ampulu ili bočicu.
U jednom rešenju, navedeni set kontejnera sadrži kontejnere od kojih je svaki prilagođen za topijsku primenu i podrazumeva flaster, medicinsko jastuče, mast ili krem.
Premetni pronalazak obuhvata set sa terapijskim sredstvima koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar; jedno ili više terapijskih sredstava koja su izabrana iz grupe koju čine antioksidans. anti-inlfamatorno sredstvo, inliibitor y-sekretaze, neurotrofno sredstvo, inhibitor acetii holinesteraze, statin, A-P peptid, kao i anti-A-p antitelo.
Predmetni pronalazak takode obuhvata preparat koji sadrži: jedinjenje (brinule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar; kao i inertni diluent ili jestivi nosilac.
U jednom rešenju. preparat prema predmetnom pronalasku sadrži nosilac koji je u obliku ulja.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata preparat koji sadrži: jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar; kao i veznik, ekscipijent, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant ili glidant.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata preparat koji sadrži: jedinjenje formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar. koji se nalaze u kremu, mesti ili flasteru.
Predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja, preparate, setove i postupke za inhibiciju P-sekretazom posredovanog cepanja amiloidnog prekursorskog proteina (APP). Specifičnije, jedinjenja, preparati, kao i postupci prema predmetnom pronalasku su efikasni u inhibicijiproizvodnje A-p peptida i u lečenju ili sprečavanju nastanka humane ili veterinarski bolesti ili stanja koje je udurženo sa patološkim oblikom A-P peptida.
Jedinjenja. preparati i postupci prema predmetnom pronalasku su korisni za lečenje ljudi koji imaju Alchajmerovu bolest (AB); za pomaganje sprečavanja ili odlaganja nastanka AB; za lečenje pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (BKO); kao i za sprečavanje nastanka ili odlaganje pojave AB kod onih pacijenata za koje se mače očekuje da će progredirati od BKO do AB; za lečenje Daunovog sindroma; za lečenje hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa; za lečenje cerebralne p-amiloidne angiopatije i za sprečavanje nastanka njenih potencijalnih posledica. kao što su pojedinačna ili višestruka lobarna krvarenja; za lečenje drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije mešovitog vaskularnog i degenerativnog porekla; za lečenje demencije koja je udružena sa Parkinsonovom bolešću, demencije udružene sa progresivnom supranuklearnoin paralizom, demencije udružene sa kortikalnom bazalnom degeneracijom i AB tipa difuznih Levijevih telašaca.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku poseduju inhibitornu aktivnost prema P-sekretazi. Inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku se lako pokazuju, na primer. korišćenjem jednog ili više testova koji su ovde opisani ili koji su poznati u struci.
Predmetni pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta koji boluje od Alchajmerove bolesti: postupak sprečavanja nastanka bolesti ili stanja iz grupe koju čini Alchajmerova bolest: postupak za sprečavanje ili za odlaganje pojave Alchajmerove bolesti: postupak lečenja pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (BKO), kao i postupak za sprečavanje nastanka ili odlaganje pojave Alchajmerove bolesti kod onih pacijenata kod kojih će BKO napredovati do A13: postupak lečenja Daunovog sindroma: postupak lečenja pojedinaca obolelih od hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa; postupak lečenja cerebralne amiloidne angiopatije i sprečavanja njenih potencijalnih posledica. tj. pojedinačne ili višestruke lobarne hemoragije; postupak lečenja drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije mešovitog vaskularnog i degenerativnog porekla, demenciju koja je udružena sa Parkinsonovom bolešću, demenciju koja je udružena sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demenciju udruženu sa kortikalnom bazalnom degeneracijom ili sa Alchajmerovom bolešću tipa difuznih Levijevih telašaca; kod pacijenata koji imaju potrebu za takvim tretmanom, što podrazumeva primenu terapijski efikasne količine jedinjenja formule (1). ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra. pri čemu su Z. Ri, Poi R3defmisani u ranijem i u tekstu koji sledi.
Predmetni pronalazak dalje obuhvata postupak za dobijenje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra. pri čemu su Z, R|, R; i R3defmisani u ranijem i u tekstu koji sledi.
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre. Predmetni pronalazak obuhvata sve stereoizomere formule (l) kao i drugih jedinjenja koja su ovde opisana.
Dalje, shodno rešenju predmetnog pronalaska koje je opisano gore. jedinjenja formule (1) obuhvaćaju ona jedinjenja kod kojih su R| i R3nezavisno: (I) -(CH2)„i-(R|.;ini). gde ni je nula ili jedan i gde R|.;ini je fenil. 1-nafti!. 2-naftil. indanil. indenil. dihidronaftalil ili tetralinil, opciono supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri sledecih supstituenata na arilnom prstenu: (A) Ci-C'o alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata nezavisno izabranim iz grupe koju čine C1-C3 alkil. -F. -Cl. -Br. -I. -OH. -SH. -C=N. -
CF3. C1-C3alkoksi. -NR|.;iR|.b. C1-C3al koks i-(R, .;ir,i). C1-C3alkoksi-(RN,cl,-r»ani)-
(B) C:-C(, alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze. opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata nezavisno izabranim iz grupe koju čine -F, -Cl. -Br. -I. -OH. -SH. -C=N. -CF;„ C1-C3alkoksi, -NR^R,.,,. C,-C:, alkok.si-(RUl,,i). C1-C3alkoksi-(R, .ilclcroLiri|), (C) C2-C&alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze. opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata nezavisno izabranim iz grupe koju čine -F. -Cl. -Br. -I. -OH. -SH. -C=N. -CF3. C1-C3alkoksi. -NR,.;1R,.b, C1-C3 alkoksi-(R,_;inl). CrC3alkoksi-(R|-h,.leroar,l),
(D) -F. -Cl. -Br ili -1,
(E) -C|-C-6alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednom dve ili tri -F grupe:
(F) -NRn_;>Rn-3, gde Rno i Rn-3su nezavisno izabrane iz grupe kou čine:
(1) -H, _
(2) -C1-C6alkil grupa opciono supstituisana jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine:
(a) -OH. i
(b) -NH2.
(3) -Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F. -Cl. -Br i
-1 grupe.
(4) -C3-C7 cikloalkil grupa.
(5) -(C1-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkil) grupa.
(6) -(C,-C6 alkil)-0-(C|-C3 alkil) grupa,
(7) -C2-C6alkenil grupa sa jednom ili dve dvostruke veze.
(8) -C2-C6 alkinil grupa sa jednom ili dve trostruke veze.
(9) -C1-C6alkil lanac sa jednom dvostrukom ijednom trostrukom vezom,
(10) -Ri-arii,<p>ri čemu je -R|.ani definisana ranije,
(N) "Rl-heteroaril gmpa.
(G) -OH.
(H) -C=N.
(1) -C;,-C7 cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta
koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH. -C=N. -CF3. -NR|.aR|.b. C'i-C;, alkoksi, Ci-C;, alkoksi-(R|.;ir,i), C1-C3alkoksi-(R|.iKlcroani).
(K) -CO-(C,-C4 alkil) grupom,
(L) - S02-NRi.jR|_b grupom,
(M) -CO-NRi-aRM, grupom.
(N) -S02-(C|-C4 alkil) grupom, ili
(II) -(CH2)ni-(Ri-ho[aoani) grupa, gde ni je nula ili jedan, a Ri-i,c,eroani je izabrano iz grupe koju čine: piridinil. pirimidinil, hinolinil, benzotienil. indolil, indolinil. piridazinil, pirazmil, izoindoiil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil. ftalazinil, imidazoliI. izoksazolil. pirazolil. oksazolil, tiazolil, indolizinil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil. benzofuranil. tliraniLtienil. pirolii. oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolopiridinil. imidazopiridinil. pri čemu je Ri-hctcrouni grupa vezana za -(CFB),,!- preko bilo kog atoma prstena roditeljske Ri-hoicroani grupe supstituisanog vodonikom, tako da nova veza sa R|-heteroani grupom zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili sa četiri sledeće grupe: (1) C1-C6alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji
su izabrani iz grupe koju čine C1-C3 alkil grupa, -F. -Cl. -Br. -1, -OH. -SFI, -C=N. - CF;,, C1-C3alkoksi. NR|.aR|_a. - C1-C3aikoksi-(R|.an|). C|-C3alkoksi-(RNlL.[croan|).
(2) C2-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze. opciono supstituisanom
sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine -F. -Cl. -Br, -I. - OH. -SH. -ON. -CF.,. C1-C3alkoksi. -NR,.3RUl. pri čemu R,.a1R,.bsu -H ili G-C6 alkil, C1-C3alkoksi. C1-C3alkoksi-(R|.ar,i), C1-C3alkoksi-(Ri-heteroani),
(3) C2-C6alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisanom sa
jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl. - Br, -I, -OH, -SH, -ON. -CF3. CrC3 alkoksi i -NR|.aR,.b, pri čemu R,.ai RNb su -H ili Ci-Cbalkil, C1-C3alkoksi, C1-C3alkoksi-(R|.ani), C1-C3alkoksi-(R|.heteroarii).
(4) -F, -Cl. -Br ili -I,
(5) C|-C(, alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri -F grupe:
(6) -NRN.2RN-3,
(7) -OH,
(8) -ON, (9) -C3-C7 cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta
koji su izabrani iz grupe koju čine -F. -Cl, -IBr. -I. -OH. -SH. -C=N. -CF;,. C'i-C-, alkoksi. -NR|_aR|_p. pri čemu su R|_a i R|-b su -H ili C'i-C'd alkil. C'i-C3 alkoksi, C'i-C'3 alkoksi-(R|.;„,,), C|-C3 alkoksi-(R<N>K,le,-oani).
(10) -CO-(C,-C. alkil) grupom.
(I 1) - SOrNR,.aR|.b grupom.
(1 2) -CO-NR|.aR|-b grupom.
(13) -SO:-(C|-C4 alkil) grupom, uz uslov da kada m je nula. Ri-iK.lL.U)arii nije vezan za ugljenični lanac preko azota.
U drugom rešenju. R| i R3 su nezavisno: fenil, 1-naftil. 2-naftil. tetralinil. indanil, dihidronaftil ili 6,7.8.9-tetrahidro-5H-benzo[a]cikloheptenil. od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (1) C1-C.6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3 alkil grupa. -F, -Cl. -Br. -I, -OH. -SH. -C=N. -CF;,, C1-C3alkoksi i NR|.aR|.b, - CrC3alkoksi-(R|.ani). C1-C3alkoksi-(R|.|lL.,,,oan|).
(2) -OH.
(3) -NO:.
(4) -F. -Cl. -Br ili -I,
(5) -CO-OH.
(6) -C=N,
(7) -(CH;)0J-CO-NRN_2RNO,
(8) -(CH2)o-4-CO-(Ci-Ci2 alkil)
(9) -(CH2)0-4-CO-(C2-C|2alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze).
(10) -(CH2)o-4-CO-(C2-C|2alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze).
(1 I) -(CH2)(m-CO-(C3-C7 cikloalkil),
(12) -(CH2)o-4-CO-Rl.3nl,
(13) -(CH2),M-C0-R,.heler0anl,
(14) -(CH2)0-4-CO-R, -heterocikliU
(15) -(CH:)o-4-CO-Rn-4, pri čemu je RN.4izabrana iz grupe kojti čine morfolinil. tiomorfolinil. piperazinil. piperidinil. homomorfolinil. homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S.S-dioksid. pirolinil i pirolidinil. pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve. tri ili četiri Ci-Cc alkil grupe. (16) -(CH:)i)-4-CO-0-I<n-5. pi'i čemu je RN.5 grupa izabrana iz grupe koju čine: (a) C|-CV, alkil grupa. (b) -CCH2)„.2-tRi-;.i.i) grupa, (c) C;-C(, alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze. (cl) CVC(-, alkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze.
(e) C3-C7 cikloalkil grupa.
(f) -(CH2)o.2-(Ri.hc(cI(i;,r,i) grupa.
(17) -(CH2)iM-S02-NRN.2RN.3.
(18) -(CH2)o-4-SO-(C,-Cs alkil),
(19) -(CH2)o-4-S02-(CrC|2 alkil),
(20) -(CH2)0.4-SO2-(C3-C7cikloalkil), (21) -(CH2)o-4-N(H ili RNo)-CO-0-Rno, gde RN.j može biti ista ili različita grupa. (22) -(CH2)o-4-N(H ili Rno)-CO-N(Rn._s)2, gde je svaka Rnm grupa nezavisna i gore definisana. (23) -(CH2)o.4-N-CS-N(Rno)2. gde je svaka RN..jgrupa nezavisna i ovde definisana.
(24) -(CH2)o-4-N(H ili Rn-5)-CO-Rn-2. gde Rss i Rn-2mogu biti iste ili različite.
(25) -(CH^u^-NRn^Rno, gde RN_2i RN>_j mogu biti iste ili različite,
(26) -(CH2)0-4-Rn-4
(27) -(CH2)o-4-0-CO-(CrC6alkil),
(28) -(C!-l2)o.4-0-P(0)-(ORN.;inl.i)2, gde RN-aru-1 je -H ili d-Cualkil grupa.
(29) -(Cl l2)o.4-0-CO-N(RN.;)2,
(30) -(CH2)o-4-0-CS-N(RN.5h.
(31) -(CH2)o-4-0-(RN.5):,
(32) -(CH2)o-4-0-(RN-5)2-COOH.
(33) -(CH2)0.4-S-(RNo)2,
(34) -(Cfl2)o_4-0-(C|-C6 alkil opciono supstituisana sa jednom, dve. tri. četiri ili sa pet
-F grupa).
(35) C3-C7cikloalkil grupa.
(36) C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvogube veze. opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I. -OH, -SH, - C=N, -CF3. C,-C3alkoksi. -NR|.aR|.b. C1-C3alkoksi-(R|.arii), C1-C3alkoksi-(Rl.heteroani), (37) C2-C(l alkinil<g>rupom sa jednom ili sa dve trogube veze. opciono supstituisanom sa C,-C3 alkil grupom. -F. -Cl, -Br. -I. -OH, -Sli. -C=N. -CF;,. C C; alkoksi. -NK,. ,Ri.iv C1-C3 alkoksi-(Ri„ni). C1-C3 alkoksi-(R|.iK.teroani). (38) -(CH;)(1.J-N-(-H ili Rn.5)-SO;-Rn.:. gde RN.5 1 RN.2 mogu biti iste ili različite, ili
(39) -(CH2)„-4-C3-C7 cikloalkil grupa,
U još jednom rešenju. R| i R3su nezavisno R,\.|C(0)-: i Rn-i je R\micu.'k>;!mi- gde Rn-hctcl0a,,i je izabrana iz grupe koju čine: piridinil. pirimidinil. hinoiinil. beuzotienil. indolil. indolinil. piridazinil. pirazinil. izoindolil. izohinolil. hinazolinil. hinoksalinil. Ft a 1 a z i n i l. i m iclazo I i 1. izoksazolil. pirazolil, oksazolil, tiazolil, indolizinil. indazolil. benzotiazolil. benzimidazolil, benzofuranil. furanil, tienil. pirolii. oksadiazoiil. tiadiazolil. triazolil. tetrazolil. oksazolopiridinil. imidazopiridinik izotiazolil. naftiriclinil. cinolinil. karbazolil. |3-karbolinil. izohromanil, hromanil. tetrahidroizohinolinil. izoindolinil. izobenzotetrahidrofuranil. izobenzotetrahidrotienil. izobenzotienil. benzoksazolil. piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil. benzotetrahidrotienil. purinil. benzodioksolil. triazinil. fenoksazinil. fenotiazinil. pteridinil. benzotiazolil. imidazopiridinik imidazotiazolil. dihidrobenzizoksazinil. benzizoksazinil. benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil. benzopiranil. benzotiopiranil. ku mar i ni I.
pri čemu je RN-heteroani grupa vezana sa bilo kojim atomom roditeljske R^heicioani grupe supstituisanog vodonikom. tako da nova veza za RN-iieieroanigrupu zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve. tri ili sa četiri sledeće grupe: (1) C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su
nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa. -F. -Cl. -Br. -I. -OH. -SFI. - C=N. -CF;,, C1-C3alkoksi i NR|.aRi-b- -C1-C3 aikoksi-(R|.arii). Cj-C3alkoksi-(R|. heteroaril)-
(2) -OH.
(3) -NO;.
(4) -F. -Cl. -Br ili -I.
(5) -CO-OH.
(6) -C=N.
(7) -(CH2)0-4-CO-NR,v.2Rn-3.
(8) -(CH2)cm-CO-(Ci-Ci: alkil)
(9) -(CH:)o-4-CO-(C;-Ci: alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze).
(10) -(CH2)0.4-C0-(C2-C|2alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze).
(11) -(CH:)o.4-CO-(Cj-C7 cikloalkil).
(12) -(CH2)(M-CO-RUiril,
(13) -(CI-N^m-CO-Rmk.cukh.i.
(14) -(CTl2)o-4-CO-Ri-i,CKK)U[.iii.
(15) -(CH2)u.4-CO-RN.4.
(16) -(Ci k)o.4-CO-0-RN.3.
(17) -(CH2)o-4-S02-NRN-2Rn-3,
(18) -(CH2)0-4-SO-(C,-Cs alkil),
(19) -(CH2)o-4-S02-(C|-C|2 alkil),
(20) -(CH2)0.4-SO2-(C3-C7cikloalkil).
(21) -(CH2)(j-4-N(H ili RN_3)-CO-0-R\jo, gde Rno može biti ista ili različita grupa,
(22) -(CH2)o-4-N(FI ili Rno)-CO-N(Rno)2, gde je svaka RN_3 grupa nezavisna i gore definisana.
(23) -(CH2)o-4-N-CS-N(Rn_5)2. gde je svaka R^.jgrupa može biti ista ili različita.
(24) -(CH2)o-4-N(H ili Rno)-CO-Rn-2, gde RNlji Rn-2grupe mogu biti iste ili različite. (25) -(CH2)o-4-NRn.2Rn-3. gde Rn_2i R,\l3grupe mogu biti iste ili različite.
(26) -(CH2)o-4-Rn-4.
(27) -(CH2)o-4-0-CO-(C,-C6alkil),
(28) -(CH2)o-4-0-P(0)-(ORN.anM)2, gde RN.an,. ,je-H ili CrC4 alkil grupa.
(29) -(CH2)0-4-0-CO-N(RNo)2,
(30) -(CH2)0.4-O-CS-N(RN.5)2,
(31) -(CH2)o^-0-(RNo)2,
(32) -(CH2)0.4-0-(Rno)2-COOH.
(33) -(CH2)o-.-S-(RN.5)2,
(34) -(CH2)u.4-0-(C|-C6alkil opciono supstituisana sa jednom, dve. tri. četiri ili sa pet
-F grupa),
(35) C3-C7 cikloalkil grupa.
(36) C2-C'6 alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvogube veze. opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom. -F. -Cl, -Br. -I. -OH. -SH, -C=N. -CF3. C,-C3alkoksi ili -NR ,Rh, C1-C3alkoksi-(Ri-anl), C[-C3alkoksi-(R|.|ler.eroanl). (37) C;-C(, alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze. opciono supstituisanom
sa CrC3alkil grupom. -F, -Cl. -Br. -I. -OH. -SH. -C=N. -CF.,. C,-C3alkoksi ili -NR,. :,RNl. C1-C3 alkoksi-(R|,,r,|). C1-C3 alkoksi-( R i-]lL-,L-n..ir;l)..
(38) -(CH2)ii-4-N-(-H ili Rn.s)-S02-Rn.2. gde RN.5i RN.:grupe mogu biti iste ili
različite, ili
(39) -(ChNjiM-CVC? cikloalkil grupa.
U još jednom rešenju. R| i R3 su nezavisno R,\mC(0): a R:\,; je fenil. 1-naftil ili 2-naftil. od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (1) C|-C& alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F. -Cl. -Br. -I. -OH. -SH. -C=N. -CF3. C1-C3alkoksi i NR|..,Ri.». C1-C3alkoksi-(R|.;,ni). C1-C3alkoksi-(RMlc!cri);lf,i).
(2) -OH,
(3) -NO2,
(4) -F, -Cl. -Br iii -I,
(5) -CO-OH,
(6) -ON.
(7) -(CH2)o-4-CO-NRN.;RN.3.
(8) -(CH2)0.4-CO-(Ci-Ci2 alkil)
(9) -(CH2)o-4-CO-(C2-Ci2 alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze).
(10) -(CFI2)o-4-CO-(C2-C|2alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze),
(1 1) -(CH;)o-4-CO-(C;,-C7 cikloalkil),
(12) -(CH2)0-4-CO-R|.anl,
( 1 3) -(CH2)o-4-CO-R|.|,eleroanl,
(14) -(CH2)o-4-CO-R, -hett'rociklili
(15) -(CH2)o-4-CO-R.n-4. pri čemu je RN.4izabrana iz grupe koju čine morfolinil. tiomorfolinil. piperazinil, piperidinil. homomorfolinil. homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S.S-dioksid. pirolinil i pirolidinil. pri čemti je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve. tri ili četiri C|-C0 alkil grupe. (16) -(CH;)(urCO-0-R,\'.5. pri čemu je RN.s grupa izabrana iz grupe koju čine: (a) O-Cft alkil grupa, (b) -(CH2)o-2-(R(-ani) grupa.
(c) CYC(, alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze.
(d) C2-C&alkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze.
(c) C3-C7 cikloalkil grupa.
(0 -(CH:)U-:-lRi-hcicro;ini) grupa.
(17) -(CI-I:)(,.4-S02-NI<n.:I<n-3.
(18) -(CH:)(w-SO-(Ci-Cs alkil),
(19) -(CH:)(M-SO:-(Ci-Ci2 alkil).
(20) -(CH2)(m-S02-(C3-C7 cikloalkil), (21) -(CH2)u.4-N(H ili Rn-5)-CO-0-Rnj..s. gde RN.3 može biti ista ili različita grupa, (22) -(CH2)ri.4-N(H ili Rn-5)-CO-N(RNo)2, gde je svaka RN_5grupa nezavisna i gore definisana.
(23) -(CH2)o-4-N-CS-N(RN-5)3. gde je svaka RN.5grupa može biti ista ili različita,
(24) -(CH2)0.4-N(H i'i Rno)-CO-Rn-2. gde RN-5i Rn-2mogu biti iste ili različite.
(25) -(CH2)(m-NR,v.?Rn-j. gde R,\>.2 i Rn-3mogu biti iste ili različite.
(26) -(CH2)o-4-RN-4 ,
(27) -(CH2)0.4-O-CO-(C,-C6 alkil).
(2S)-(CH2)o-4-0-P(0)-(ORN.m|.,)2, gde R^ni-ije -H ili C1-C4alkil grupa.
(29) -(CH2)o-4-0-CO-N(RN-5)2.
(30) -(CH2)0.4-O-CS-N(RN.5)2,
(31) -(CH2)0.4-O-(RN.5)2.
(32) -(CH2)0.4-O-(RN.5)2-COOH.
(33) -(CH,)0.4-S-(Rn-5)2, (34) -(CH:)o-4-0-(Ci-C6alkil opciono supstituisana sa jednom, dve, tri. četiri ili sa pet
-F grupa),
(35) C3-C7 cikloalkil grupa.
(36) C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisana sa CrC3alkil grupom. -F. -Cl. -Br, -I. -OH. -SH, -ON. -CF3. G-C3alkoksi, -NR,.aR,.b, C|-C;, alkoksi-(R|.;ir,|), C,-C3aikoksi-(Rt-lieteroanl), (37) C2-C6 alkinil grupa sa jednom ili sa dve trogube veze. opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom. -F. -Cl. -Br. -I. -OH. -SH, -ON, -CF3. C,-C3alkoksi, -NR|.aR,.b. C1-C3alkoksi-(R|.ar,i), C1-C3alkoksi-(R|.|ltfter0ar,i). (38) -(CH2)u.4-N-(-H ili Rno)-S02-RN-2, gde RN_5i RN.2mogu biti iste ili različite, ili
(39) -(CH2)(M-C3-C7cikloalkil grupa.
U još jednom rešenju. R| i R3 su nezavisno Iy\-iC(0): a RN.| je te ni!, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri slcdcća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti:(1) C]- C(, alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji suizabrani iz grupe koju čine C1-C3 alkil grupa. -F. -Cl. -Br. -I. -OH. -SH. -C=N. -CF.-,. C|-C.-, alkoksi i NR|.aRu,. C1-C3alkoksi-(R|.ar,i). C1-C3alkoksi-(RNiacroar,i).
( 2) -OH.
(3) -NO:,
(4) -F. -Cl. -Br ili -1.
(5) -CO-OH.
(6) -ON.
(7) -(CH2)c,4-CO-NRN.2RN.3,
(S) -(CH2)0-4-CO-(C,-C|2 alkil)
(9) -(CH2)o-4-CO-(C2-C|2 alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze). (10) -(CH2)o-4-CO-(C2-C|2 alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze).
(I 1) -(CH2)0-d-CO-(C3-C7 cikloalkil).
(l2)-(CH2)o-4-CO-Rl.anl,
( 1 3) -(CH2)0-4-CO-R|.heteroaril,
( I 4) -(CH2)<j-4-CO-R|-heierocikhl.
(15) -(CH2)o-4-CO-R,v.4. pri čemu je RN.4izabrana iz grupe koju čine morfolinil. tiomorfolinil, piperazinil. piperidinil. homomorfolinil. homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S-oksid. homotiomorfolinil S.S-dioksid. pirolinil i pirolidinil. pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve. tri ili četiri C1-C6alkil<gr>upe, (16) -(CH2)(j.4-CO-0-RNo, pri čemu je RN_5grupa izabrana iz grupe koju čine: (a) C|-C(, alkil grupa.
(b) -(CH2)0.2-(R|.ani) grupa,
(c) C2-C6alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze,
(d) Ci-Cftalkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze.
(e) C3-C7 cikloalkil grupa,
(0 -(CH2)0.2-(R|-|1eieroanl) grupa.
(17) -(CH2)o-4-S02-NRn.2Rn-3.
(18) -(CH2)(M-SO-(CrCg alkil),
(19) -(CH2)o-4-S02-(C,-C|2 alkil),
(20) -(CH:)o-4-S02-(C3-C7cikloalkil), (21) -(CH2)o-4-N(H ili RNl.O-CO-0-Rno. gde RN-5 može biti ista ili različita grupa. (22) -(CH:):i.4-N(l-l ili RNo)-CO-N(Rn-5):. gde je svaka RN,3 grupa nezavisna i gore
definisana.
(23) -(CH:)i).4-N-CS-N(R,\..j);. gde je svaka RN.5 grupa može biti ista ili različita. (24) -(Cr-b)IM-N(H ili RN.>)-CO-RN-:. gde RN.5 i RN0 mogu biti iste ili različite. (25) -(CI-NJim-N'Rn-iRn-j. gde Rn_2 i Rn-:> mogu biti iste ili različite.
(26) -(CH2)(m-Rn-4
(27) -(CH2)0.4-O-CO-(C,-C6 alkil). (28) -(CH2)o-4-0-P(0)-(ORN.;in|.i)2. gde RN-:,ni-1 je -H ili C,-C4 alkil grupa.
(29) -(CI42)o-4-0-CO-N(RNo)2.
(30) -(CH2)o-4-0-CS-N(RN.5)2,
(31) -(CH2)0-4-O-(RN.5)2.
(32) -(CH2)o-4-0-(RN.5)2-COOH,
(33) -(Cf-l2)o-4-S-(RNo)2,
(34) -(C142)o-4-0-(C|-C6 alkil opciono supstituisana sa jednom, dve. tri. četiri ili sa pet
-F grupa).
(35) C3-C7 cikloalkil grupa.
(36) C2-C.6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvogube veze. opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F. -Cl, -Br, -I. -OFI. -SH. -C=N, -CF:„ C,-C3alkoksi. -NR,.aR,.b. C1-C3aikoksi-(Ri.ani). C,-C:, alkoksi-(RHlelcroani), (37) C;-C6 alkinil grupa sa jednom ili sa dve trogube veze. opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH. -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, -NR,.aR,.b, C1-C3alkoksi-(Ri.ani). C|-C3alkoksi-(R|-i)eteroani)-(38) -(CFl2)o-4-N-(-H ili Rno)-S02-Rn-2, gde RN.ji Rn-2 mogu biti iste ili različite, ili
(39) -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa,
U još jednom rešenju, R| i R3su nezavisno Rn-iC(O); a RN.| je fenil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (1) C|-C'ć, alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3 alkil grupa. -F, -Cl, -Br. -1. -OH. -SH. -C=N. -CF3. C1-C3alkoksi i NR|.aR|.b, C1-C3alkoksi-(R|.arii), C1-C3alkoksi-(Ri.heicroani), (2) -OH. (3) -N02,
(4) -F. -Cl. -Br ili -I.
(5) -CO-OII.
(6) -ON.
(7) -(CH;)IM-CO-NRNoRN.3.
(8) -(CH:)o-i-CO-(C|-C|2 alkil)
(9) -(CI-F)o-4-CO-(C:-C]2 alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze).
(10) -(CFF)o,4-CO-(CrCi2alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze).
(I I) -(CH2)(M-CO-(C3-C7 cikloalkil).
(12) -(CH2)0-4-CO-R,-anl.
( 1 3) -(C|-|2)()-4-CO-R|-hc,eroanU
(14) -(CH2)!).4-CO-R| -heierociklih
(15) -(CF12)o-4-CO-Rn-4. pri čemu je R,\-4izabrana iz grupe koju čine morfolinil. tiomorfolinil. piperazinil. piperidinil, homomorfolinil. homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S.S-dioksid, pirolinil i pirolidinil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve. tri ili
četiri C|-C6 alkil grupe,
(16) -(CFI2)o-4-CO-0-Rno, pri čemu je R,\-5grupa izabrana iz grupe koju čine: (a) Ci-Cć alkil grupa,
(b) -(CH2)o.2-(R|.jni) grupa,
(c) C2-C6alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze.
(cl) C2-C6alkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze.
(e) C3-C7 cikloalkil grupa.
(17) -(CH2)0.4-N(H ili Rn-5)-CO-0-Rn.5, gde Rn-5može biti ista ili različita grupa. (18) -(CH?)0-4-N(H ili RN.5)-CO-N(RNo)2, gde je svaka RN_5može biti ista ili različita.
(19) -(CFl2)o-4-N-CS-N(RNo)2, gde je svaka RNo grupa može biti ista ili različita.
(20) -(CH2)o-4-N(H ili R,\'o)-CO-Rn-2;gde RN.5i Rn-2mogu biti iste ili različite.
(21) -(CH2)0-4-NRn.2Rn-3, gde Rm.2i RN.3mogu biti iste ili različite,
(22) -(CH2)o-4-Rn-4
(23) -(CH2)0-4-O-CO-(C,-C6 alkil),
(24) -(CH2)(M-0-CO-N(RN.j)2,
(25) -(CH2)o.4-0-CS-N(Rno)2.
(26) -(CH2)o.4-0-(RNo)2,
(27) -(CH2),m-0-(RNo)2-COOH.
(28) -(CH2)u_1-0-(C|-Cr, alkil opciono supstituisana sa jednom, dve. tri. četiri ili sa pet
-F grupa).
(29) -(CFl2)o.4-N-(-H ili Rn.5)-SO:-Rn-:, gde RN-5i Rn-:niogu biti iste ili različite, ili
(30) -(CI-F)(M-CYC7 cikloalkil grupa.
U još jednom rešenju. R| i R3su nezavisno R,si.|C(0); a R, je -(CFFjni-fenil. gde je ni nula ili jedan i gde je fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (A) C'i-CV, alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F. -Cl. -Br. -1, -OFI. -SH. -C=N. -CF3.
C1-C3alkoksi i NRu,R|.b, CpC3 alkoksi-(R|.;ini), C1-C3alkoksi-(RMKU,ri)ani).
(B) CVCć alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvostruke veze, opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl. -Br, -1, -OH, -SH, -C=N. -CF3, C1-C3alkoksi i NR,.aRi.b, C|-C3alkoksi-(R,.ani). C,-C3alkoksi-(R,. heteroaril)-(C) C2-C6alkinil grupa sa jednom ilj sa dve trostruke veze. opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F. -Cl. -Br. -1. -OFI. -SH. - C=N. -CF3. Ci-C3alkoksi i NR,.aR,.b, C1-C3alkoksi-(RUirii). C,-C3alkoksi-(R|. heteroaril);
(D) -F. -Ci. -Br ili -1.
(E) -Ci-Cćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F grupe.
(F) -NRn_2R\'-3, gde Rn',7 i R^,;, su nezavisno izabrane iz grupe koju čine:
(1) -H.
(2) -C|-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine:
(a) -OH. i
(b) -NH2,
(3) -C|-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F. -Cl. -Br.
ili -I grupe.
(4) -C3-C7 cikloalkil grupa.
(5) -(C|-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil) grupa,
(6) -(C,-C6alkil)-0-(C,-C3alkil) grupa,
(7) -C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvostruke veze.
(8) -C?-C6 alkinil grupa sa jednom ili dve trostruke veze.
(9) -C|-C0alkil lanac sa jednom dvostrukom ijednom trostrukom vezom.
( 1 0) -R|-;i(l|. i
(M) -Rl-licieniaril grupa.
(G) -Ol-I.
(H) -C=N.
(I) C;,-C7 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji
su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br. -1. -OFI, -SFI. -C=N. -CF;,, CrC;, alkoksi i NR|.;iRi-h, C1-C3alkoksi-(Ri.ani), C,-C3alkoksi-(R].heu:ruani).
(J) -CO-(Ci-C4 alkil).
(K) -SO:-NR,.aRi.h.
(L) -CO-NR|.aRi.b.
(M) -S02-(C]-C4 alkil) grupa.
U još jednom rešenju. R| i R3su nezavisno fen i l(C [-C6 alkil) grupe, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čini: (A) C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji sti izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa. -F. -Cl. -Br. -I. -OFI. -SFI, -C=N, -CF3.
C1-C3alkoksi i NR|.aR|.b, C1-C3alkoksi-(R|.ar,i). C1-C3alkoksi-(RM,L.[cmani).
(B) -F, -Cl, -Br ili -1,
(C) -Ci-Cćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F grupe.
(D) -NRn.iRn-3, gde Rn-2i Rn-3su nezavisno izabrane iz grupe koju čine:
(1) -H,
(2) -C|-C(, alkil grupa opciono supstituisana sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine:
(a) -OH. i
(b) -NH2,
(3) -Ci-Chalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F. -Cl. -Br.
ili -1 grupe.
(4) -C3-C7cikloalkil grupa,
(5) -(Ci-C:alkil)-{C3-C7cikloalkil) grupa.
(6) -(C,-C6 alkil)-0-(Ci-C3alkil) grupa.
(9) -Ci-Cb alkil lanac sa jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom.
(E) -OH.
(F) -C=N. (G) C3-C7 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji sti izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OFI, -SH, -C=N. -CF3, C1-C3alkoksi i
NRi.aRi.h, C1-C3 alkoksi-(R|.;in|), C1-C3alkoksi-(RNK.I,lo.,r,i).
(H) -CO-(C|-C alkil).
(I) -S02-NR|.;,R|.h grupa, gde su R|.;1 i R|.h defmisani gore. ili
(J) -CO-NR|.jR|.h grupa, gde su R|.;1i R|.b defmisani gore.
Reprezentativne R| i R3grupe takođe nezavisno obuhvataju benzil, 4-hidroksibenzil. 2-nuoro-4-propilbenzil, 3-amino-4-bromobenz.il. 3-hloro-5-metilfenetil, 3.5-difluorobenzil. 2-mctilfenilpropil, 4-trilluorometilbenzil, 4-trifluorometilfenetil. 2.3-dihlorobenzil i 2-hloro-4-cijanobenzil grupu.
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), čime su obuhvaćena ona jedinjenja koja su dole prikazana, pri čemu su R|, R?i R3definisane gore:
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I). što dalje obuhvata jedinjenja koja su prikazana dole. pri čemu RM je -(Cl l2)„i-(Ri-ani). ili -(C'H2)ni-0-(R|.;ini). gde su ni i R|_ ,,ni dellnisani gore:
Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja formule (I), a posebno ona jedinjenja koja su prikazana ispod:
3-Alkoksi-4-furano-piperidini
3-Alkoksi-4-i/i>ksa/.olo-|)i|)cricliiii
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (1). a posebno ona jedinjenja koja sti prikazana dole:
3,5-Alkoksi-piperidini
3-Alkoksi i 3-alUil-4-t'urano-pipcr:izini 3-Alkoksi i 3-alkil-4-izoksazolo-pipeiazini 3-Alkoksi i 3-alkil-4-oksazolo-pipcrazini
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (i), a posebno ona jedinjenja koja su prikazana dole:
Predmetni pronalazak obtihvata jedinjenja formule (i), a posebno ona jedinjenja koja su prikazana dole:
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (1). a posebno ona jedinjenja koja su prikazana dole:
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (1). a posebno ona jedinjenja koja sli prikazana dole:
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (II). a posebno ona jedinjenja koja su prikazana formulom:
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), a posebno ona jedinjenja koja su prikazana dole:
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), a posebno ona poželjna jedinjenja koja su prikazana dole, gde R u svakom jedinjenju može nezavisno biti R| ili R3. i gde su R|. Rt, R3 i Z defmisani gore.
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), a posebno one poželjne R2 grupe, kao što je prikazano dole. U drugom poželjnijem rešenju. R2 nije halogenirana fenil. benz.il. ari I ili heteroaril grupa.
pri čemu je ari lheteroari! supstitucija "mala", kao štoje supstitucija sa jednom ili sa dve iste ili različite grupe: halogenom (F, Cl, Br) grupom, supstituisanom C1-C3alkil (metil. etil. trifluorometil...) grupom, amino fNFF) grupom, C1-C3 alkilamino (Rl 1N-) grupom, cijano grupom.
U još jednom rešenju. predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I), a posebno ona poželjna jedinjenja koja su prikazana dole. Moguće supstitucije imidazolskog prstena obuhvataju aril i alkil grupe.
U još jednom rešenju. predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (1), a posebno ona poželjna jedinjenja koja su prikazana dole.
U drugom rešenju. pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre; pri čemu Z' predstavlja CH ili N; pri čemu je R30izostavljena, ili je -OH ili halo grupa; pri čemu R40predstavlja Ci-s alkil, Ci_salkoksi. aril. stipstituisanu aril, heteroaril, supstituisanu heteroaril, heterocikiii, supstituisanu heterocikiii. fenil, supstituisanu fenil, C1 _s alkil-fenil, ili C|.salkil-supstituisani fenil grupu.
Poželjno je da R30nedostaje, ili daje -OH ili Cl, Br. I ili F; dalje. R40 je izabrana iz grupe koja se u osnovi sastoji od -CH3. -CH2CH2-Ph-0-CH3. -Ph-Ph-C02FI, -Ph-Ph-OCH:,. - , Ph-Ph-C(CH3):„ -Ph-Ph-OCF3. -Ph-Ph-F, -Ph-C(=0)-Ph, -Ph-Ph-CN. -Ph-Ph-NH2, -Ph-C(CH3)3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3), -CH2CH2Ph. -Ph-O-Ph, naftalen, -Ph-Ph-CI. -Ph-(OCH3)2, -CH-Ph-OCFb, -CF12-Ph, -Ph-Ph-S(=0)2CH3, -Ph-Ph, piridil, Ph, Ph-1, -Ph-Ph-S-CH2, -Ph-piridil, -Ph-NH2, -Ph-N02, -Ph-CF3, -Ph-CH3, -Ph-Ph-CF3, -Ph-Ph-(OCH3)2, -Ph-OCH3, -Ph-CN, -CH2-0-Ph, -Ph-OCF3, -CH2-PhF2grupe.
U poželjnijem rešenju Z je CH. U skladu sa ovim rešenjcm, jedan supstituent je povezan za Ph-prsten koji se nalazi u orto položaju: alternativno, jedan supstituent je povezan za Ph-prsten koji se nalazi u meta položaju; takođe alternativno, jedan supstituent je povezan za Ph-prsten koji se nalazi u para položaju. Dalje, oba di-supstituenta koja su povezana za Ph-prsten se nalaze u meta položaju: alternativno, di-supstituenti koji su povezani za Ph-prsten nalaze se jedan u meta. a drugi u para položaju.
U drugom rešenju. pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule:
pri čemu R5opredstavlja aril. ili supstituisanu aril grupu. Poželjno je da se R50izabere iz grupe koja se sastoji od -Ph. -PhBr, -Ph-C(CH3)3. -PhF. -PhCI, -PhCN, naftil. -Ph(CH3)2, -Ph-Ph. - Phl. -Ph-OCH;., -PhCk -Ph-PhCN i -Ph-(OCH3)2. U skladu sa ovim rešenjem, jedan supstituent koji je povezan za Ph-prsten nalazi se u orto položaju: alternativno, jedan supstituent koji je povezan za Ph-prsten nalazi se u meta položaju: takođe alternativno, jedan supstituent koji je povezan za Ph-prsten nalazi se u para položaju.
Dalje, oba di-supstituenta koja su povezana za Ph-prsten se nalaze u meta položaju; alternativno, di-supstituenti koji su povezani za Ph-prsten nalaze se u jedan meta. a drugi u para položaju.
U još jednom rešenju. pronalazak obezbeđuje komponente formule:
pri čemu R<,o predstavlja aril. supstituisanu aril. Cu, alkil. Cu, alkenil. Cu, cikloalkil. C|.t, alkil-C|.6cikloalkil grupu; pri čemu R7opredstavlja t-butoksikarbonil grtipti ili H. Poželjno je da se Rf,oizabere iz grupe koja se sastoji od -Ph, -Ph-Ph. naftil. -Ph-O-Ph. -PhC(Cl-h);,. antracinil. -PhCH;,. -Ph(OCH3)2. -PhBr, -PhS(=0)2CH:„ C(=CH:)CH3. cikloheksil. -CH2-cikloheksil. -CH(CH3)2i -CH(CH2CH3)2grupe. U skladu sa ovim rešenjem. jedan supstituent koji je povezan za Ph-prsten nalazi se u orto položaju; alternativno, jedan supstituent koji je povezani za Ph-prsten nalazi se u meta položaju; takođe alternativno, jedan supstituent koji je povezan za Ph-prsten nalazi se u para položaju.
Dalje, oba di-supstituenta koja su povezana za Ph-prsten se nalaze u meta položaju; alternativno, di-supstituenti koji su povezani za Ph-prsten nalaze se jedan u meta. a drugili para položaju.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri, koriste se li tretmanu ljudi koji boluju od Alchajmerove bolesti, za pomoć u sprečavanju ili odlaganju nastanka Alchajmerove bolesti, u terapiji pacijenata koji imaju blago kognitivno oštećenje (BKO) i spečavanju ili odlaganju početka Alchajmerove bolesti kod osoba kod kojih bi BKO napredovalo do AD. u tretmanu Daunovog sindroma, u tretmanu ljudi koji boluju od hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa. li tretmanu cerebralne amiloidne angiopatije i sprečavanju nastanka njenih mogućih posledica. na primer jednokratne ili ponavljane lobarne hemoragije. li tretmanu ostalih degenerativnih demecija. uključujući i demecije koje imaju i vaskularno i degenerativno poreklo, demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću, demencije povezane sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demencije povezane sa kortikalnom bazalnom degeneracijom. Alchajmerovom bolešću tipa difuznih Levijevih telašaca. Poželjno je daje bolest Alchajmerova bolest.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su takođe korisna i za inhibiciju P-sekretaza i smanjuju, ili inhibiraju formiranje plaka.
Pri tretmanu oboljenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti upotrebljena samostalno, ili zajedno, kako je najbolje za pacijenta.
Kada se odnosi na navedene bolesti, pojam «tretirati» znači da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu upotrebi ti na ljudima kod kojih postoje te bolesti. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku neće obavezno izlečiti pacijenta koji boluje od bolesti, ali će odložiti ili usporiti napredovanje bolesti, čime će pružiti osobi upotrebljiviji životni vek.
Pojam "sprečavanje nastanka" znači da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju na onima koji ne boluju od bolesti u tom trenutku, ali bije normalno dobili, ili bi bili pod povećanim rizikom od bolesti, tako da oni neće oboieti od bolesti. Pri tome. pojam "sprečavanje nastanka" takođe uključuje odlaganje razvoja bolesti kod osoba koje će. na kraju, oboieti od oboljenja, ili bi bile pod rizikom od nastanka bolesti. Odlaganjem javljanja bolesti, jedinjenja prema predmetnom pronalasku sprečavaju da osoba oboli od bolesti u periodu u kojem bi osoba normalno obolela od bolesti, ili nekog od njenih manifestacija, da nije primene jedinjenja prema predmetnom pronalasku do vremena kada osoba, na kraju, oboli od bolesti.
Pri tretiranju gore navedenih oboljenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se primenjuju u terapeutski efikasnim dozama. Terapeutski efikasne doze zavise posebno od svakog jedinjenja koje se upotrebljava i načina primene koji je poznat stručnjacima.
U tretmanu pacijenata kod kojih je dijagnostikovano bilo koje od gore navedenih stanja, lekar treba da otpočne primenu jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku odmah i da nastavi sa primenom neograničeno dugo.
U tretmanu pacijenata koji trenutno nemaju Alchajmerovu bolest, ali za koje se veruje da sli pod povećanim rizikom od dobijanja Alchajmerove bolesti u budućnosti, lekar bi trebalo da otpočne sa tretmanom kada se kod pacijenta pojave prvi znaci ranih simptoma koji prethode Alchajmerovoj bolesti, kao što su problemi sa pamćenjem i kognicijom povezani sa starenjem. Pri tome. postoje i pacijenti koji su pod većim rizikom zbog toga što imaju genetski marker APOE4 po kome se predviđa pojavljivanje Alchajmerove bolesti. U tim situacijama, iako pacijent nije oboleo od bolesti, sa primenom jedinjenja prema predmetnom pronalasku treba otpočeti pre nego što se pojave simptomi bolesti i tretiranje treba nastaviti neograničeno dugo, kako bi se sprečio nastanak ili odložila mogtićnost dobijanja bolesti.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti oralno, perenteralno (i.v.. i.m.. depo-i.m.. s.c. i depo-s.c), sublingvalno. intranazalno (inhalacijom), intratekalno. lokalno ili rektalno. Ovde su novina jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Ne postoji ništa novo u načinima primene ili doznim oblicima. Dozni oblici koji su poznati stručnjacima odgovarajući su primeni jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Kada se primenjuje oralno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene u doznim oblicima uobičajenim za oralnu primenu. stoje poznato stručnjacima. Ovi dozni oblici uključuju uobičajeni čvrsti jedinični dozni oblik tableta i kapsula, kao i tečne dozne oblike kao što su rastvori, suspenzije i eliksiri. Kada se upotrebljavaju čvrsti dozni oblici, preporučuje se da oni budu tipa produženog oslobađanja kako bi jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogla biti primenjivana samo jednom ili dva puta dnevno.
Oralni dozni oblici se daju pacijentima jednom do četiri puta dnevno. Preporučuje se da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju ili tri i manje puta dnevno, ili. još bolje, jednom ili dva puta dnevno. Dakle, preporučuje se da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju u čvrstom doznom obliku i preporučuje se da čvrsti dozni oblik bude tipa produženog oslobađanja, što omogućava jedno ili dva dnevna doziranja. Preporučuje se da. pri upotrebi bilo kog doznog oblika, on bude napravljen tako da zaštiti jedinjenja prema predmetnom pronalasku od kisele sredine u želucu. Enterički obložene tablete sli dobro poznate stručnjacima. Dodatno, takođe su poznate stručnjacima kapsule ispunjene malim sferama, pri čemu je svaka obložena da bi bila zaštićena od kiseline li želucu. Kada se primenjuje oralno, terapijski efikasna količina se kreće od 0.1 mg/dan do oko 3000 mg/dan. najbolje 1000 mg/dan. Poželjnije je da za oralni dozni oblik doza btide od 1 mg/dan do oko 100 mg/dan. Još poželjnije je da oralna doza iznosi od 5 mg/dan do oko 50 mg/dan. Podrazumeva se da, iako pacijent može da počne sa jednom dozom, doze mogu da se menjajn tokom vremena kako se pacijentovo stanje menja.
Dodatno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjena parenteralno. Kada se primenjuju parenteralno mogu se primeniti i.v., i.m.. depo-i.m.. s.c. ili depo-s.c. Kada se primenjuju parenteralno. jedinjenja prema predmetnom pronalasku treba da ispolje terapeutsko dejstvo u dozi od oko 0.5 mg/dan do oko 100 mg/dan. najbolje od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan. Kada se upotrebljava u obliku depoa za injekcije jednom mesečno ili jednom u dve nedelje. doza bi trebalo da bude 0.5 mg/dan ili oko 50 mg/dan. ili. na mesečnom nivou, doza za mesec dana bi trebalo da bude od 15 mg do oko 1500 mg. Zbog zaboravnosti pacijenata sa Alchajmerovom bolešću preporučuje se da parenteralni dozni oblik bude depo-i.m. injekcija.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjena sublingvalno. Kada se daju sublingvalno. jedinjenja prema predmetnom pronalasku treba da budu data jednom do četiri puta dnevno u istim količinama kao i depo-i.m. injekcije.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjenja intranazalno. Kada se primenjuju na ovaj način, odgovarajući dozni oblici su nazalni sprej ili suvi prašak, kao sto je poznato stručnjacima. Doziranje jedinjenja prema predmetnom pronalasku za intranazalnu upotrebu je isto kao i za i.m. primenu.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti dala i intratekalno. Kada se daju ovim putem primene. odgovarajući dozni oblik može biti parenteralni dozni oblik koji je poznat stručnjacima. Doziranje jedinjenja prema predmetnom pronalasku za intratekalnu primenu je isti kao i za i.m. primenu.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjena lokalno. Kada se daju ovim putem primene, odgovarajući dozni oblici su krema, mast ili flaster. Zbog količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku koju treba primeniti preporučuje se flaster. Dalje, moguće je da je potrebno dva ili više flastera. Kada se primenjuje lokalno, doze su od 0.5 mg/dan do oko 200 mg/dan. Ipak, količina koja se može primeniti flasterom je ograničena. Zbog toga mogu biti potrebna dva ili više flastera. Broj i veličina flastera nisu bitni, ono što je bitno je da terapijski efikasna količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku bude primenjena kao što je poznato stručnjacima. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjena rektalno pomoću supozitorija, kao što je poznato stručnjacima. Kada se primenjuje pomoću supozitorija, terapijski efikasna doza iznosi od 0.5 mg/dan do oko 500 mg/dan.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjena preko implanta na način koji je poznat stručnjacima. Kada se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju preko implanta. terapijski efikasna količina je ista kao i kod primene depo oblika.
Ponovo, ovde su novina jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Nema ničeg novog li vezi sa načinima primene, niti u vezi sa doznim oblicima za primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Ukoliko su mu poznata odgovarajuća jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao i željeni dozni oblik, stručnjak znao kako da pripremi odgovarajući dozni oblik jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se upotrebljavaju na isti način, istim putevima primene, koristeći iste farmeceutske dozne oblike i pri istom doznom rasporedu za tretman pacijenata koji imaju BKO (blago kognitivno oštećenje) i li sperečavanju ili odlaganju nastanka Alchajmerove bolesti kod osoba kod kojih bi BGO napredovalo do AB. u tretmanu Daunovog sindroma, u tretmanu ljudi koji imaju hereditarnu cerebralnu hemoragiju sa amiloidozom holandskog tipa. u tretmanu cerebralne amiloidne angiopatije i sprečavanju nastanka njenih potencijalnih posledica, na primer jednokratne ili ponavljane lobarne hemoragije. u tretmanu ostalih degenerativnih demecija, uključujući i demecije koje imaju i vaskularno i degenerativno poreklo, demenciju povezanu sa Parkinsonovom bolešću, demenciju povezane sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demenciju povezane sa kortikalnom bazalnom degeneracijom. Alchajmerovom bolešću tipa difuznih Levijevih telašaca.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti upotrebljena jedno sa drugim ili sa drugim sredstvima koja se koriste za tretman i sprečavanje gore navedenih stanja. Takva sredstva uključuju i nh i bi tore y-sekretaze. anti-amiloidne vakcine i farmaceutska sredstva kao što su donepezil hidrohlorid (ARICEPT tablete), takrin hidrohlorid (COGNEX kapsule) ili druge inhibitore acetil-holinesteraze, a i direktna ili indirektna neurotropna sredstva koja će biti pronađena u budućnosti.
Dodatno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti upotrebljena sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp). Upotreba P-gp inhibitora je poznata stručnjacima. Videti, na primer, Cancer Research, 53, 4595 - 4602 (1992), Clin. Cancer Res., 2. 7 - 12 (1996). Cancer Research. 56, 4171 - 4179 (1996). međunarodna publikacija V7O99/64001 i VV001/10387. Značajno je da nivo P-gp inhibitora u krvi bude takav da inhibitor ispoljava svoje efekte inhibicije na P-pg i da smanjuje nivoe jedinjenja prema predmetnom pronalasku u moždanoj cirkulaciji. U tom cilju. P-gp inhibitor i jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivana u isto vreme, istim ili različitim putevima primene, ili u različito vreme. Nije važno vreme primene, već postizanje efektivnog nivoa P-gp inhibitora u krvi.
Odgovarajući P-gp inhibitori uključuju ciklosporin A, verapamil, tamoksifen. hinidin, vitamin E-TGPS. ritonavir. megestrol acetat. progesteron. rapamicin. 10.11-metanodibenzosuneran, fenotiazine. akridinske derivate kao što su GF1209 18. FK506. VX-710. LY335979, PSC-833, GF-102, 918 i druge steroide. Podrazumeva se da će biti pronađena dodatna sredstva koja obavljaju istu funkciju i koja će se. takođe. smatrati korisnima.
Inhibitori P-gp mogu biti primenjeni oralno, parenteralno (i.v.. i.m.. i.m.-depo. s.c. s.c.-depo). lokalno, sublingvalno, rektalno. intranazalno. intratekalno i preko implanata.
Terapijski efikasna količina P-gp inhibitora se kreće od oko 0,1 do oko 300 mg/kg/dnevno, najbolje je oko 0.1 do oko 150 mg/kg dnevno. Podrazumeva se da. iako pacijent može da počne sa jednom dozom, doziranje može da se menja tokom vremena, kako se stanje pacijenta menja.
Kada se primenjuje oralno, P-gp inhibitori mogu da se primene u doznim oblicima uobičajenim za oralnu primenu, što je poznato stručnjacima. Ovi dozni oblici uključuju uobičajeni čvrsti jedinični dozni oblik tableta i kapsula kao i tečne dozne oblike kao što su rastvori, suspenzije i eliksiri. Kada se upotrebljavaju čvrsti dozni oblici, preporučuje se da oni buci lilipa produženog oslobađanja kako bi P-gp inhibitori mogli biti primenjivani samo jednom ili dva puta dnevno. Oralni dozni oblici se daju pacijentima jednom do četiri puta dneveno. Preporučuje se da se P-gp inhibitori primenjuju ili tri i manje puta dnevno, ili. još bolje, jednom ili dva puta dnevno. Dakle, preporučuje se da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju u čvrstom doznom obliku i preporučuje se da čvrsti dozni oblik btide tipa produženog oslobađanja, što omogućava jedno ili dva dnevna doziranja. Preporučuje se da pri upotrebi bilo kog doznog oblika, on bude napravljen tako da zaštiti jedinjenja prema predmetnom pronalasku od kiselog okruženja u želucu, kinterički obložene tablete su dobro poznate stručnjacima. Dodatno, takođe su poznate stručnjacima kapsule ispunjene malim sferama pri čemu je svaka obložena, kako bi bila zaštićena od kiseline u želucu.
Dodatno. P-gp inhibitori mogu biti primenjeni parenteralno. Kada se primenjuju parenteralno, mogu se primeniti i.v.. i.m., depo-i.m., s.c. ili depo-s.c. P-gp inhibitori mogu biti primenjeni sublingvalno. Kada se daju sublingvalno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku treba da budu data jednom do četiri puta dnevno u istim količinama kao i za i.m. primenu.
P-gp inhibitori mogu biti primenjeni intranazalno. Kada daju ovim putem primene. odgovarajući dozni oblici su nazalni sprej ili suvi prašak, kao što je poznato stručnjacima. Doziranje jedinjenja prema predmetnom pronalasku za intranazalnu upotrebu je isto kao i za i.m. primenu.
P-gp inhibitori mogu biti primenjeni i intratekalno. Kada se daju ovim putem primene, odgovarajući dozni oblik može biti parenteralni dozni oblik koji je poznat stručnjacima.
P-gp inhibitori mogu biti primenjeni lokalno. Kada se daju ovim putem primene, odgovarajući dozni oblici su krema, mast ili flaster. Zbog količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku koju treba primeniti preporučuje se flaster. Dalje, moguće je bude potrebno dva ili više flastera. Broj i veličina flastera nisu bitni, već je bitno da terapijski efikasna količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku bude primenjena na način koji je poznat stručnjacima.
P-gp inhibitori mogu biti primenjeni rektalno pomoću supozitorija kao stoje poznato stručnjacima.
P-gp inhibitori mogu biti primenjeni preko implanta. kao što je poznato stručnjacima.
Nema ničeg novog u vezi sa načinima primene, niti u vezi sa doznim oblicima za primenu P-gp inhibitora. Ukoliko je poznat odgovarajući P-gp inhibitore. kao i željeni dozni oblik, stručnjak znao kako da pripremi odgovarajući dozni oblik P-gp inhibitora.
Stručnjacima bi trebalo da bude jasno da tačna doza i učestalost primene zavisiti od odgovarajućeg jedinjenja prema predmetnom pronalasku koje se primenjuje. odgovarajućeg stanja koje se tretira, težine stanja koje se tretira, starosne dobi. težine, opšeg fizičkog stanja svakog pacijeta. drugih lekova koje osoba možda uzima, kao što je poznato stručnjacima.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su takođe korisna za inhibiciju P-sekretaze i smanjenje ili zaustavljanje formiranja plaka.
Inhibicija cepanja APP
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku inhibiraju cepanje APP između Met595 i Asp596, označeno za APP695 izoformu ili njene mutantne oblike, ili na odgovarajućem mestu druge izoforme. kao što je APP751 ili APP770 ili njihovi mutantni oblici (nekada se ovo mesto označava kao "mesto p-sekretaze"). Bez ograničavanja nekom određenom teorijom, smatra se da inhibicija aktivnosti P-sekretaze zaustavlja proizvodnju P-amiloidnog peptida (A-P ili AP). lnhibitorna aktivnost je prikazana u jednom od varijanti testova inhibicije, pri kojoj se cepanje APP supstrata u prisustvu enzima A-P-sekretaze analizira u prisustvu inhibitornog jedinjenja. pod uslovima koji su normalno dovoljni da se postigne cepanje P-sekretazom na mestu cepanja. Smanjivanje cepanja APP na mestu cepanja (3-sekretazom poredi se sa netretiranom ili neaktivnom kontrolom i dovodi se u korelaciju sa inhibitornom aktivnošću. Test sistemi koji mogu biti korišćeni da bi prikazali efikasnost ihibitornog jedinjenja prema predmetnom pronalasku su poznati. Reprezentativni test sistemi su prikazani, na primer. u U.S. patentima br. 5.942.400. 5.744.346. kao i u primeru ispod.
Enzimska aktivnost p-sekretaze i proizvodnja A<p>može biti analiziranain vitroiin vivo.koristeći prirodne, mutantne, i/ili sintetske APP supstrate, prirodne, mutantne. i/ili sintetske enzime, kao i jedinjenje koje se testira. Analize mogu da uključuju primarne ili sekundarne ćelije koje ispoljavaju nativne. mutantne, i/ili sintetske APP i enzime, ili mogu koristiti transgene životinjske modele koji eksprimiraju i supstrat i enzime. Otkrivanje enzimske aktivnosti može se vršiti analizom jednog ili više proizvoda cepanja. na primer. imunološkim testovima, fluorometrijskim ili hromogenim testovima, pomoću HPLC, ili korišćenjem drugih načina detekcije, lnhibitorna jedinjenja se detinišu kao ona koja poseduju sposobnost da smanje količinu proizvoda nastalih cepanjem P-sekretazom. u poređenju sa kontrolom kada je cepanje posredstvom P-sekretaze u reakcionom sistemu posmatrano i mereno u odsustvu inhibitornih jedinjenja.
|i-sekret:iza
Poznati su različiti oblici enzima (3-sekretaza i dostupni su i korisni za testiranje enzimske aktivnosti i inhibicije enzimske aktivnosti. Oni uključuju nativne. rekombinantne i sintetske oblike enzima. Ljudske P-sekretaze su poznate kao enzimi koji cepaju APP na P mestu (BACE - Beta Site APP Cleaving Enzvme). Asp2 i memapsin 2. i već su opisani, na primer. u U.S. patentu br. 5.744.346 i publikovane u PCT patentnim prijavama VV'098/22597. VVO00/03S19. VVOO1/23533 i WO00/17369, kao i u literarnim publikacijama (Mol. Cell. Neurosci. 14 : 419 - 427 (1999); Science 286 : 735 - 741 (1999): Nature 402 : 533 - 537
(1999): Nature 40 : 537 - 540 (1999); i PNAS USA 97 : 1456 - 1460 (2000)). Sintetski oblici enzima su takođe opisani (VV098/22597 i VVO00/I7369). P-sekretaze se mogu ekstrahovati i prečistiti iz. ljudskog moždanog tkiva i mogu biti porizedene u ćelijama, na primer sisarskim ćelijama koje stvaraju rekombinantne enzime.
Poželjno je da su jedinjenja sposobna da inhibiraju 50% enzimske aktivnosti P-sekretaze u koncentraciji koja je manja od oko 50 uM. bolje je pri koncentraciji od oko 10 tuVI, još bolje manjoj od oko 1 uM. a najbolje manjoj od oko 10 nM.
APP supstrat
Testovi koji otkrivaju inhibiciju cepanja APP posredstvom P-sekretaze mogu koristiti bilo koji poznati oblik APP. uključujući i 695 aminokiselinski "normalni" izotip opisan u Nature 325 : 733-6 (1987), 770 izotip aminokiselina opisan u Nature 331 : 530 - 532 (1981) i varijante kao što su Švedska mutacija (KM670-1NL) (APP-SVV), Londonska mutacija (V7176F) i druge. Videti. na primer. U.S. patent br. 5.766.846 i. takođe. Nature Genet. 1 : 233 - 234 (1992), za pregled poznatih varijanti mutacija. Takođe. korisni supstrati uključuju dvobazne aminokiselinske modifikacije, APP-KK, koje su opisane, na primer. u VV'OOO/l7369, fragmente APP i sintetske peptide koji sadrže mesto cepanja P-sekretazom. divlji tip (VVT) ili mutantni oblik, na primer. SW, kao što je opisano, na primer. u U.S. patentu br. 5,942,400 i VVO00/038I9.
APP supstrat koji sadrži mesto cepanja APP P-sekretazom (KM-DA ili NL-DA) je. na primer. celokupan APP peptid ili njegove varijante. APP fragment, rekombinovani ili sintetski APP. ili fuzioni peptid. Poželjno je da fuzioni peptid sadrži mesto cepanja P-sekretazom koje je tuzionisano sa peptidom koji poseduje podjedinicu koja je korisna za enzimske testove, na primer. koja se može izdvojiti i/ili detektovati. Korisna podjeđinica može bili antigeni epilop za vezivanje sa antitelima, označena ili druga detektabilna podjeđinica. vezujući supstrat i tome slično.
Antitela
Proizvodi koji karakcrtsitično nastaju cepanjem APP mogu biti određivani imunološkim testovima, upotrebom različitih antitela. kao što je opisano, na primer. u Neuro. Lett. 249 : 21 - 4 (1999) i u U.S. patentu br. 5.612.486. Antitela korisna za detekciju Afi uključuju, na primer, monoklonska antitela 6E10 (Senetek, St. Louis, MO), koja specifično prepoznaju epitop aminokiselina 1 - 16 A(3 peptida; antitela 162 i 164 (Nevv York State Universitv for Basic Research. Staten Island, NY) koja su specifična za fragmenta 1 - 40 i 1 - 42 ljudskog A-P; i antitela koja prepoznaju spojni region p-amiloidnog peptida, mesto između aminokiselina 16 i 17, kao što je opisano u U.S. patentu br. 5,593,846. Antitela specifična za ostatak 591 do 596 sintetičkog peptida APP i anti-SW192 antitela specifična za fragment 590 - 596 Švedske mutacije, takođe su korisna u imunološkim testovima za APP i proizvode njegovog cepanja. kao što je opisano u U.S. patentima br. 5,604.102 i 5.721.130.
Sistemi testiranja
Testovi za utvrđivanje cepanja APP na mestu cepanja P-sekretazom su dobro poznati u stručnim krugovima. Primeri testiranja su opisani, na primer. u U.S. patentima br. 5.744.346 i 5.942.400. a opisani su i u Primerima koji se nalaze ispod.
Testovi bez ćelija
Primeri testova koji se mogu iskoristiti da bi se prikazala inhibitorna aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku su opisani, na primer, u VVO00/17369. VVO 00/03819 i U.S. patentima br. 5,942,400 i 5,744,346. Takvi testovi se mogu izvesti u uslovima bez ćelijske inkubacije, ili u uslovima ćelijske inkubacije upotrebom ćelija koje eksprimiraju A-p-sekretaze i APP supstrat koji poseduje mesto cepanja A-P-sekretazom.
APP supstrat koji sadrži mesto cepanja A-P-sekretazom, na primer. celokupan APP ili njegova varijanta, APP fragment, ili rekombinantni ili sintetski APP supstrat koji sadrži aminokiselinsku sckveneu: KM-DA ili NL-DA, inkubira se u prisustvu enzima P-sekretaze. njegovog fragmenta, ili sintetičke ili rekombinantne polipeptidne varijante koja poseduje P-sekretaznu aktivnost i koja je sposobna je da vrši cepanje na mestu cepanja A-P-sekretazom, u uslovima inkubacije koji su pogodni za aktivnost cepanja enzimom. Odgovarajući supstrati opciono uključuju derivate koji mogu biti fuzioni proteini ili pcptidi koji sadrže supstratne peptide i modifikacije korisne za olakšavanje prečišćavanja ili detekcije peptida ili proizvoda nastalih cepanjem p-sekretazom. Korisne modifikacije uključuju ubacivanje poznatog antigenog epitopa radi vezivanja antitela; povezivanje označenih ili detektabilnih podjeđinica: povezivanje vezujućeg supstrata i tome slično.
Odgovarajući uslovi inkubacije za besćelijskein vitrotestove uključuju, na primer: supstrat u koncentraciji od oko 200 nM do 10 uM, enzim u koncentraciji od oko 10 do 200 pM enzim i inhibitorno jedinjenje u koncentraciji od oko 0,1 nM do 10 uM. u vodenom rastvoru, pri pH vrednosti od 4 - 7, na približno 37 °C, tokom vremenskog perioda od približno 10 minuta do 3 časa. Ovi uslovi inkubacije su dati samo kao primer i mogu da variraju ako je potrebno za određene testove jedinjenja i/ili željeni sistem merenja. Optimizaciju uslova inkubacije za određene komponente testa određuje specifični enzimP-sekretaza koji se koristi i njegova optimalna pH vrednost. zatim dodatni enzim i/ili marker koji se može koristiti u testu i tome slično. Takva optimizacija je rutinska i neće zahtevati dodatno eksperimentiranje.
Jedan koristan test koristi fuzione peptide koji poseduju peptid za vezivanje maltoze (MBP) fuzionisan na C-terminalnoj 125. aminokiselini APP-SV7. MBP segment se vezuje za supstrat testa pomoću anti-MBP vezujućeg antitela. Inkubacija vezanog fuzionog proteina u prisustvu p-sekretaze dovodi do cepanja supstrata na mestu cepanja P-sekretazom. Analiza aktivnosti cepanja se može izvršiti, na primer, pomoću imunoloških testova na proizvode cepanja. Jedan takav imunološki test otkriva jedinstveni epitop izložen na C-terminalu prekinutog fuzionog proteina, na primer, upotrebom antitela SVV192. Ovaj test je opisan, na primer. u U.S. patentu br. 5,942,400.
Ćelijski test
Brojni testovi zasnovani na ćelijama mogu biti korišćeni da se analizira aktivnost P-sekretaze i/ili prerade APP pri čemu nastaje A-p. Kontakt APP supstrata sa A-P-sekretazom unutar ćelije i u prisustvu ili odsutstvu inhibitornog jedinjenja prema predmetnom pronalasku može se iskoristiti da se dokaže inhibitorna aktivnost jedinjenja prema P-sekretazi. Preporučljivo je da test bude izvođen u prisustvu korisnog inhibitornog jedinjenja koje obezbeđuje najmanje 30%. a najbolje najmanje 50% inhibicije enzimske aktivnosti, u poredenju sa kontrolom bez inhibitora.
U jednom rešenju, koriste se ćelije koje prirodno eksprimiraju (3-sekretazu. Alternativno, ćelije se modifikuju kako bi eksprimirale rekombinantne P-sekretaze ili sintetske varijante enzima, kao što je izneseno gore. APP supstrat može biti dodat medijumu za kultivaciju, a poželjno je daje eksprimiran u ćeliji. Mogu se koristiti ćelije koje prirodno eksprimiraju APP, varijante ili mutantne oblike APP, ili ćelije izmenjene kako bi eksprimirale izoforme APP, mutantne oblike ili varijante APP, rekombinantne ili sintetske APP. fragmente APP. ili sintetski APP peptid ili fuzioni protein koji sadrži mesto cepanja p-sekretazom. uzimajući u obzir da je eksprimiranom APP moguće da stupi u kontakt sa enzimom i da aktivnost cepanja enzima može biti analizirana.
Humane ćelijske linije koje normalno obrađuju APP do Ap pružaju korisna sredstva za testiranje inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Proizvodnja i oslobađanje A-|3 i/ili drugih proizvoda cepanja u medijumu za kultivaciju može se meriti. na primer. imunološkim testovima, kao što su VVestern blot ili imunološki testovi u kojima se koriste enzimi (EIA), kao što je ELISA.
Ćelije koje eksprimiraju APP supstrat i aktivnu P-sekretazu mogu da se inkubiraju u prisustvu inhibitornih jedinjenja kako bi se utvrdila inhibicija enzimske aktivnosti u poredenju sa kontrolom. Aktivnost P-sekretaze može da se meri analiziranjem jednog ili više proizvoda cepanja APP supstrata. Na primer. očekivalo bi se da inhibicija aktivnosti P-sekretaze pri delovanju na APP supstrat smanji oslobađanje određenih proizvoda cepanja APP nastalih dejstvom P-sekretaze, kao što je to A<p>.
lako nervne. kao i ćelije koje nisu nervne, obrađjuju i oslobađaju A-P, nivoi endogene aktivnosti p-sekretaze su niski i često teški za otkrivanje pomoću EIA. Zbog toga se preporučuje upotreba ćelijskih tipova za koje se zna da imaju pojačanu aktivnost P-sekretaze. povećano obrađivanje APP do Ap, i/ili povećanu proizvodnju A-p. Na primer, transficirana ćelija sa Švedskim mutiranim oblikom APP (APP-SVV), sa APP-KK, ili sa APP-SVV-KK obezbeđuje da ćelije koje imaju povećanu aktivnost p-sekretaze, kao i količina A-P koji proizvode, mogu biti izmerene.
U takvim testovima, na primer, ćelije koje eksprimiraju APP i P-sekretazu se inkubiraju u medijumu za kultivaciju u uslovima koji pogoduju enzimskoj aktivnosti P-sekretaze na mostu na cepanja APP supstrata. Pri izlaganju ćelija inhibitornim jeđinjenjima. količina ABkoji se oslobađa u medijum i/ili količina CTF99 fragmenata u APP ćelijskim lizatima se smanjuje u poredenju sa kontrolom. Proizvodi cepanja APP mogu biti analizirani, na primer. imunološkom reakcijom sa određenim antitelima. kao što je izloženo gore.
Ćelije, čija se upotreba preporučuje za analizu p-sekretaze. uključuju, pre svega, ljudske nervne ćelije, zatim transgene životinjske nervne ćelije, pri čemu je APP transgen. kao i druge ćelije, kao što su one iz stabilne ćelijske linije 293 koje eksprimiraju APP. na primer
APP-SVV.
In vivo testovi : životinjski modeli
Različiti životinjski modeli mogu da budu upotrebljeni za analizu aktivnostiP-sekretaze i/ili obrađivanja APP do Ap, kao što je opisano gore. Na primer, transgene životinje koje eksprimiraju APP susptrat i enzim P-sekretazu mogu biti upotrebljene da se dokaže inhibitorna aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Određeni transgeni životinjski modeli su bili opisani, na primer. u U.S. patentima br. 5,877.399. 6.612.486. 5.387.742, 5.720.936, 5.850,003. 5.877.015 i 5,81 1,633 i u Nature 373 : 523 (1995). Poželjne su životinje koje pokazuju karakteristike povezane sa patofiziologijom AB. Primena inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalasku kod transgenih miševa obezbeđuje alternativni postupak za dokazivanje inhibitorne aktivnosti jedinjenja. Takože je poželjna primena jedinjenja u farmaceutski efikasnom nosocu i korišćenjem puta primene kojim se jedinjenje doprema do ciljnog tkiva u odgovarajućoj terapeutskoj količini.
Inhibicija cepanja APP posredstvom P-sekretaze na mestu cepanja P-sekretazom i oslobađanje AP se može analizirati u životinjama merenjem cepanja fragmenata u telesnim tečnostima životinja, kao što je cercbrospinalna tečnost ili moždano tkivo. Preporučuje se analiza moždanog tkiva sa AP naslagama i plakom.
Pri kontaktu APP supstrata i enzima A-p-sekretaze u prisustvu inhibitornog jedinjenja prema predmetnom pronalasku i u uslovima dovoljnim za enzimski posredovano cepanje APP i/ili oslobađanje AP iz supstrata, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su efikasna u smanjivanju cepanja APP posredstvom p-sekretaze na mestu mestu delovanja p-sekretaze i/ili su efikasna u smanjivanju količina oslobođenog Ap. Kada takav kontakt nastane primenom inhibitornog jedinjenja prema predmetnom pronalaskau kod životinjskog modela, na primer. kao što je opisano gore, jedinjenja postižu efekat smanjenja taloženja AP u mozgu životinja i postiže se smanjenje broja i/ili veličine [3-amiloidnog plaka. Kada se takva primena vrši na ljudima, jedinjenja postižu etekat inhibicije ili usporenja napredovanja bolesti (koje se karaktcriše povećanim količinama A(3). čime se usporava napredovanje AB kod pacijenta, i/ili sprečavaju nastanak ili razvoj AB kod pacijenata koji su pod rizikom od nastajanja bolesti.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi naučni i tehnički termini navedeni ovđe imaju isto značenje koje je uobičajeno među stručnjacima iz odgovarajuće oblasti.
Definicije i konvencije
Definicije i objašnjenja navedena dole odnose se pojmove koji su upotreblavaju kroz ovaj dokument uključujući i specifikacije i patentne zahteve.
Definicije
Pojam "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na one osobine i/ili supstance koje su prihvatljive za pacijenta sa farmaceutske / toksikološke tačke gledišta, kao i za farmaceutske hemičare koji ga proizvode sa fizičke/hemijske tačke gledišta, sa obraćanjem posebne pažnje na sastav, način pripreme, stabilnost, saradnju pacijenata i biološku dostupnost.
Pojam "AB" se odnosi na Alchajmerovu bolest.
Pojam "APP", "amiloidni prekusorski preotein", definiše se kao bilo koji APP polipeptid, uključujući i APP varijante, njegove mautantne oblike i izoforme, kao što je. na primer. opisano u U.S. patentu br. 5.766.846.
Pojam "A-(3 (ili A(3)", "amiloidni (3-peptid" se definiše kao bilo koji peptid koji nastaje cepanjenjem APP posredstvom (3-sekretaze, uključujući peptide sa 39, 40, 41, 42 i 43 aminokisleine i koji se protežu od mesta na kome deluje P-sekretaza do amino kiselina 39, 40. 41, 42 i 43.
Pojam "p-sekretaza (P-sekretaza, BACE1, Asp2, Memapsin 2)" označava aspartil proteazu koja posreduje u cepanju APP na amino-terminalu Ap. Ljudska P-sekretaza je opisana, na primer, u VVOOO/17369.
Pojam "DMSO" se odnosi na dimetil sulfoksid.
Sve temperature su izražene u stepenima Celzijusa..
HPLC se odnosi na tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom.
Pojam "BOC" označava 1.1 -ciimctiletoksi karbonil ili t-bmoksikaiboniI ili -CO-O-C(CH3):,.
Pojam "zaštitna grupa" označava/-butoksikarbonil. benziloksikarbonil. formil. tritil. ftalimido. trihloroacetil, hloroacetil. bromoacetil, jodoacetil. 4-fen i Ibenzi loksi karboni 1, 2-mel i I benziloksikarbonil. 4-etoksi benziloksikarbonil. 4-11 uorobenzi loksi karbonil. 4-h I orobenz i loksi karbonil. 3-hlorobenziloksikarbonil. 2-hlorobenzi loksi karbonil. 2.4-d i li 1 orobe uzi loksi karbonil. 4-bromobenzi loksi karbon i I, 3-bromobenziloksikarbonil. 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-cijanobenziloksikarbonil. 2-(4-ksenil)izopropoksikarbonil. 1.1-d i ten i let- 1-iloksikarbonil. 1,1 -d i feni I prop-1-i loksi karbonil. 2-fen i lprop-2-i loksi karbonil. 2-(p-toltul)prop-2-iloksikarbonil, ciklopentaniloksikarbonil, 1 -metile i klopentan i loksi karbonil. cikloheksaniloksikarbonil. 1 -metiIcikloheksaniioksikabonil. 2-metilcikloheksaniloksikarbonil. 2-(4-toluilsulfonil)etoksikarbonil. 2-(metilsulfonil)etoksiIarbonil. 2-(tri fenil fosfinojetoksi-karbonil. fluorenilmetoksikarbonil. 2-(tr iineti ls i i i I)etoksi karbon i!. aliloksikarbonil. 1-(tri meti lsil i Imet i l)prop-l-en i loksikarbonil, 5-benzizoksal i I metoksi karbonil, 4-acetoksi benziloksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, 2-etinil-2-propoksikarbonil, ciklopropilmetoksikarbonil, 4-(deciloksil)benziloksikarbonil, izobrorniloksikarbonil i I-piperidiloksikarbonil, 9-fluoroeniImetiI karbonat, -CH-CH-CH?i fenil-C(=N-)-H grupu.
Pojam "slani rastvor" se odnosi na zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida.
Pojam "hromatografija (hromatografija za rektiflkaciju lakih frakcija i hromatografija za rektiflkaciju lakih frakcija na koloni)" se odnosi na prečišćavanje/odvajanje eksprimiranih jedinjenja (potpora, eluent). Podrazumeva se da su ogovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane kako bi se dobila željeno jedinjenje (jedinjenja).
Pojam "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na one osobine i/ili supstance koje su prihvatljive za pacijenta sa farmaceutske / toksikološke tačke gledišta i za farmaceutskog hemičara koji ga proizvodi sa fizičke / hemijske tačke gledišta, uz obraćanje posebne pažnje na sastav, način pripreme, stabilnost, saradnju pacijenta i biološku dostupnost.
Pojam "terapijski efikasna količina" je definisan kao ona količina koja je sposobna da smanji ili ublaži najmanje jedan simptom oboljenja koje se tretira, ili da umanji ili odloži početak jednog ili više kliničkih znakova ili simptoma bolesti.
Treba primetiti da. kao što je upotrebljeno u ovoj specifikaciji i pridodatim patentnim zahtevima. oblici za jedninu obuhvataju i iste oblike u množini, osim ukoliko kontekst jasno ne naznačava drugačije. Takođe, treba primetiti da se termin «ili» uglavnom upotrebljava u smislu koji uključuje "i/ili", ukoliko kontekst jasno ne naznačava drugačije.
Ukoliko nije drugačije definisano, svi naučni i tehnički termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje je uobičajeno među stručnjacima iz oblasti u koje spada ovaj pronalazak. Svi pronalasci i publikacije koje se ovde spominju su nadalje uključene po referenci za sve namene.
Pojam "alkil" i "C|-C6alkil" u predmetnom pronalasku označava pravi ili razgranati lanac alkil grupa koje imaju 1 - 2 ugljenikova atoma, kao što su metil. etil. propi I. izopropil. n-butil. sec-butil, t-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksiI. 3-heksil i 3-metilpentil. Podrazumeva se da u slučajevima u kojima je alkilni lanac supstituenta (na primer, alkil, alkoksi ili alkenil grupa) kraći ili duži od 6 ugljenikovih atoma, to bude naglašeno na drugom "C", tako da. na primer, "Ci-Cio" prikazuje maksimum od 10 ugljenikovih atoma.
Pojam "alkoksi" i "Ci-Cćalkoksi" u predmetnom pronalasku označava pravi ili razgranati lanac alkil grupe koje imaju 1 - 6 ugljenikovih atoma koji su prikačeni za barem jedan dvovalentni atom kiseonika, kao što, na primer, su metoksi. etoksi, propoksi. izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi, t-biitoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi. heksoksi i 3-metilpentoksi.
Pojam "halogen" u patentnom pronalasku označava fluor. brom. hlor i jod.
Pojam "Alkenil" i " Ci- Ce alkenil" označava prave ili razgranate ugljovodonične radikale koji imaju od 2 do 6 ugljenikovih atoma ijednu do tri dvostruke veze i uključuje, na primer. etenil, propenil, l-but-3-enil, l-pent-3-enil, l-heks-5-enil i slične.
Pojam "alkinil" i "C2-C6alkinil" označava prave i razgranate ugljovodonične radikale koji imaju od 2 do 6 ugljenikovih atoma i jednu ili dve trostruke veze i uključuju etinil. propinil. butinil, pentin-2-il i slične.
Kao što se ovde upotrebljava, termin "cikloalkil" se odnosi na zasićene ciklougljenične radikale koji imaju od tri do dvanaest ugljenikovih atoma. Cikloalkil može biti jednociklični, ili policiklični fuzionisani sistem. Primeri takvih radikala uključuju ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Poželjne cikloalkil grupe su ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Cikloalkilne grupe koje se ovde spominju su nesupstituisane ili. ukoliko je naglašeno, supstituisane na jednoj ili više supstituentskih položaja sa različitim grupama. Na primer. takve cikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisane, na primer, sa C|-Chalkil. C]-C6 alkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(C|-C'6)alkilamino. di(CV C0)alkilamino, C2-C6alkenil. C2-C0alkinil, Ci-C^haloalkil, C|-C6haloalkoksi, amino(Ci-C6)alkil. mono(C|-C6)alkilamino(C|-C6)alkil, ili di(C|-C6)alkilarnino(Ci-C6)alkil grupom.
Pojam "aril" označava aromatičnu karbocikličnu grupu koja poseduje jedan prsten (na primer. fenil). višestruke prstenove (na primer. bifenil), ili višestruke kondenzovane prstenove od kojih je barem jedan aromatičan, (na primer, 1,2,3.4-tetrnhidronaftiI. naftiI). koja je opciono mono-. di- ili trisupstituisana. Poželjno da aril grupa prema predmetnom pronalasku bude fenil. l-naftil, 2-naftil. indanil, indenil, dihidronaftil, tetralinil ili 6.7,8.9-tetrahidrooH-benzo[a]cikloheptenil. Aril grupe su ovde nesupstituisane ili. ukoliko je naznačeno, supstituisane na jednom ili na više različitih grupa na mestima na kojima je moguća supstitucija. Na primer. takve aril grupe mogu biti opciono supstituisane. na primer. sa C'i-C6alkil. Ci-Coalkoksi, halogen, hidroksi, cijano. nitro. amino. mono(Ci-C6)alkilamino, di(G-C6)alkilamino. C2-C.6 alkenil, C2-C6alkinil, CpCć haloalkil, C|-C6haloalkoksi. amino(C|-Ce)alkil, mono(C|-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil ili di(C|-C6)alkilamino(C]-C6)alkil grupom.
Pojam "heteroaril" označava na jedan ili više aromatičnih sistema prstenova od 5. 6, ili 7 članova koji uključuju fuzionisani sistem prstenova od 9 do 11 atoma i koji sadrže od najmanje jednog do najviše četiri heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. Poželjno je da heteroarilna grupa prema predmetnom pronalasku bude piridinil, pirimidinil, hinolinil. benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil. pirazinil. izoindolil. izohinolil. hinazolinil, hinoksalinil. ftalazinil, imidazolil. izoksazolil, pirazolil. oksazolil. tiazolil. indolizinil, indazolil. benzotiazolil. benzimidazolil. benzofuranil. furanil. tienii. pirolii. oksadiazolil. tiadiazolil. triazolil. tetrazolil. oksazolopiridinil, imidazopiridinik izotiazolil. naftiridinil. cinolinil. karbazolil. (3-karbol ini I, izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil. izoindolinik izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienii, izobenzotienil. benzoksazolil. piridopiridinil. benzotetrahidrofuranil. benzotetrahidrotienil. purinil. benzodioksolil, triazinil, fenoksazinil, fenotiazinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridinik imidazotiazolil. dihidrobenzizoksazinil. benzizoksazinil. benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil, benzopiranil. benzotiopiranil. kumarinil, izokumarinil. hromonil. hromanonil. piridinil-N-oksid, tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil. dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrokumarinil, dihidroizokumarinil, izoindolinonil, benzodioksanil. benzoksazolinonil. pirolii N-oksid, pirimidinil N-oksid, piridazinil N-oksid, pirazinil N-oksid, hinolinil N-oksid, indolil N-oksid. indolinil N-oksid, izohinolil N-oksid, hinazolinil N-oksid, hinoksalinil N-oksid. ftalazinil N-oksid. imidazolil N-oksid. izoksazolil N-oksid. oksazolil N-oksid. tiazolil N-oksid. indolizinil N-oksid. indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid. benzimidazolil N-oksid. pirolii N-oksid. oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid, triazolil N-oksid. tetrazolil N-oksid. benzotiopiranil S-oksid, benzotiopiranil S.S-dioksid. Heteroarilne grupe koje su ovde opisane su nesupstituisane. ili. ukoliko je naglašeno, supstituisane su na jednom ili na više različitih grupa na mestima na kojima je moguća supstitucija. Na primer. takve heteroarilne grupe mogu biti opciono supstituisane. na primer, sa C|-C<, alkil, Cj-G, alkoksi. halogen. hidroksi. cijano, nitro, amino, mono(G-C6)alkilamino, di(Ci-C(,)alkilamino. CVG, alkenil, CN-C?, alkinil, Cihaloalkil, C|-C6haloalkoksi. amino(CrC'6)alkil. mono(G-C(,)alkilamino(Ci-C(,)alkil ili di(Ci-C(,)alkilnmino(C|-C6)alkil grupom.
Pojam "heterociklični", "heterocikloalkilni" ili "heterociklilni" označavaju jedan ili više karbocikličnih sistema prstenova sa 4. 5, 6, ili 7 članova, koji uključuju fuzionisani sistem prstenova od 9 do II atoma, koji sadrže od najmanje jednog do najviše četiri heteroatoma koji su izabrani između azota, kiseonika, ili sumpora. Preporučuje se da heterociklični prsten prema perdmetnom pronalasku bude morfolinil. tiomorfolinil. tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S.S-dioksid, piperazinii. homopiperazinil, pirolidinil. pirolinil. tetrahidropiranil. piperidinil, tetrahidrofuranil. tetrahidrothieml. homopipendiml. homomorfolinil. homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S.S-dioksid, oksazolidinonil. dihidropirazolil. dihidropirolil, dihidropirazinil. dihidropiridinil, dihidropirimidinil. dihidrofuril. d i h idropi ran i i, tetrahidrotienil S-oksid, tetrahidrotienil S.S-dioksid i homotiomorfolinil S-oksid. Heterociklične grupe koje se ovde spominju su nesupstituisane ili, ukoliko je naglašeno, supstituisane na jednom ili na više različitih grupa na mestima na kojima je moguća supstitucija. Na primer. takva heterociklična grupa može biti opciono supstituisana. na primer, sa C|-Coalkil. C|-C6alkoksi, halogen. hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(C|-C6)alkilamino. di(G-C6)alkilamino. C2-C6alkenil, C2-C6alkinil. CpCohaloalkil, C1-C0haloalkoksi, amino(G-C6)alkil. mono(C|-C6)alkilamino(CrC6)alkil. di(G-C6)alkilamino(C]-C6)alkil ili =0 grupom.
Načiniprimene
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti dobijena upotrebom različitih poznatih hemijskih transformacija. Stručnjaci mogu dobiti jedinjenja prema predmetnom pronalasku samo poznavanjem hemijske struktrure proizvoda. Hemijski sastav je poznat stručnjacima. U suštini, postoji više od jednog procesa kojim je moguće napraviti jedinjenje prema patentnom pronalsku. Primer postupka pripremanja se može naći u struci. Na primer. videti: "A Short Formal Svnthesis of Paroksetine. Diastereoselective Cuprate Addition ofa Chiral Racemic Olefinic Amido Ester", Coss, J., et ah, Tetrahedron Letters. 42 (2001, 7805 - 7807: "Solid-Phase Svnthesis of Aspartic Peptids Inhibitors: 3-Alkoxy-4-Ar> I Piperidines". Bursavich. Matthevv. et. al.. Organic Letters. 2001. Vol. 3. No. 17. 2625 - 2628: kao i Trom Peptides to Non-Peptides Peptidomimetics: Design and Svnthesis of Ne\v Pi perici i ne Inhibitors of Aspartic Peptides". Bursavich. Matthevv, et. al., Organic Letters. 2001, Vol. 3. No. 15. 2317 - 2320; kao i reference navedene u ovim publikacijama, koje su ovde inkorporirane u potpunosti.
Kao dodatak gore navedenim postupcima, varijante dodatnih puteva sinteze se mogu upotrebljavati kako bi se pripremilo jedinjenje prema predmetnom pronalasku kao što je detaljnije prikazano dole. Primeri postupaka za pripremu jedinjanja prema predmetnom pronalasku su postavljeni ispod u različitim šemama. R-grupe koje su prikazane u šemama su uobičajeno pretstavljene sa R|. R2, R3i R4, kao što je definisano u ovom dokumentu.
Bilo koji aldehid koji može da se enolizira i koji ima sposobnost da gradi enoamine može da se prevede do oblika 3, čime se dobija veliki broj supstituenata koji se završavaju na C-3. R može biti alkilni lanac od 1 do 6 ugljenikovih atoma, pravog lanca ili razgranat, cikloalkilmetil, fenilmetil ili fenil-supstituisani alkil lanac od I do 6 ugljenikovih atoma, pravog lanca ili razgranti. Oba enantiomera jedinjenja 5, koji su komercijalno dostupni, mogu da se prevedu do oba enantiomera jedinjenja 6. R<1>može biti ista ili različita od R, koja je definisana gore, pri čemu X je "dobra odlazeća" grupa, kao što su to Br. Cl. I. tozil. mezil i dr. grupe. Drugi elektrofilni reagensi, kao što su hloridi kiseline, sli I fon i 1 hloridi i hloroformati. takođe mogu da izgrade R'-X.
Postoje brojni načini za uvođenje kiseonika a u amid karbonil. Jedan od takvih načina je prikazan. R je definisano gore. R'-X je definisano gore.
Jedinjenje 10 je poznato u literaturi (Tet. Asymm, 1996, 7. 867). R je definisano gore, uz dodatak daje fenil, supstituisani fenil, heteroaromatični prstenovi. cikloalkilni prstenovi ili
TA
supstituisani cikloalkilni prstenovi sa 3 do 8 članova. Reakciona sekvenca takođe tunkcioniše ukoliko se alkil litijum kuprati zamene Grinjarovim rcagcnsom. RMgBr.
Jedinjenje 15 je poznato u literaturi, pri čemu je R - etil (Org. Lett., 2001, 3, 611). Može se lako dobiti od jedinjenja 6. pri čemu je R definisano gore. R<1>može biti ista ili različita od R i definisana je gore. R je definisano gore, uz dodatak daje fenil, supstituisani fenil. heteroaromatični prstenovi, cikloalkilni prstenovi ili supstituisani cikloalkilni prstenovi sa 3 do 8 članova.
Jedinjenje 19 može da se dobije analogno jedinjenju 16 navedenom gore. R i R1 su defmisani gore. R2 može biti isto ili različito od R ili R<1>.
Komplementarni postupci za sintezu piperiđina:
Dimetilnikotinat se hidrogenira preko Adamsovog katalizatora u AcOH. čime se dobija piperidin 1. Estri se zatim redukuju pomoću LAH, pa se zaštićuju sa Boe anhidridom.
11
čime se dobijadiol 2. koji se alkiluje u uslovima VVilliamson-ovog tipa. čime se dobija ili monoalkil 3 ili bis-alkil 4. Uklanjanjem Boe grupe dobija se konačni proizvod.
Fischer-ovom esterifikacijom 5-bromonikotinske kiseline se dobija estar 1. koji može da reaguje sa arilmetaloidom u uslovima katalize sa Pd, čime se dobija jedinjenje 2. Redukcija nikotinat estra može da se izvede Adamsovim katalizatorom, čime se dobija jedinjenje 3. Ovo jedinjenje može dalje da se redukuje dejstvom LAH na estar. a dobijeno jedinjenje se zaštićuje na N-kraju. čime se dobija jedinjenje 4. Alkilacijom se dobija jedinjenje 5. a uklanjanjem karbamata se dobija željeno jedinjenje 6.
Nikotinska kiselina I se podvrgava Fovvler-ovoj redukciji, čime se dobija jedinjenje 2. Daljom redukcijom se dobijaenoat 3. Adicija alkil kuprata će dovesti do supstitucije na položaju 4 piperidina, čime se dobija jedinjenje 4 (ukoliko je poželjno H, koristi se katalizovana hidrogenacija sa Rh), čiji estar može da se redukuje sa LAH. kako bi se dobio primarni alkohol 5. Alkohol može biti alkiliran, kako bi se dobilo jedinjenje 6. a amin nakon deprotekcije daje jedinjenje 7 (Org. Lett., 2001. 3, 210).
5-H idroksi n i koti uska kiselina je podvrgnuta Fovvler-ovoj redukciji, čime se dobija keto-enoat 2. a redukcijom karbonila dobija se diol 3. Alkilacijom primarnog alkohola dobija se jedinjenje 4. a daljom alkilacijom se dobija jedinjenje 5. Deprotekcijom amina se dobija jedinjenje 6 (Org. Lett., 2001. 3, 210).
Dodatni alternativni postupci sinteze jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvaćeni su predmetnim pronalaskom, kao što je detaljnije prikazano u tekstu koji sledi, pri čemu su predmetna jedinjenja naznačena.
3-Alkiloksi-4-Furano-Piperidini i Piperazini:
R =Bn, Et, 'Pr, 'Bu, (BuRef:Org. Lett. 2001,3(15), 2317-2320.
R =Bn,<x>Bu
Ref:J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 1004-1005.
3-Alkiloksi-4-lzoksazolo-Piperidini
Načini sinteze:
1.
R = Bn, Et, 'Pr, 'Bu,<f>eu
Ref:Org. Lett.2001, 3(15), 2317-2320.
R = Bn, (Bu
3-Alkiloksi-4-Furano-Piperidini: 3-Alkiloksi- i 3-Alkil-4-Furano-Piperazini 3,5-Alkiloksi-Piperidini 3-Alkiloksi- i 3-Alkil-4-Oksazolo-Piperazini
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Lesma et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 3492 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Yu et al.. Tetrahcdron Lett.. 2000, 41. 5647 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što to navode Gmoiner et al.. J. Org. Chem., 2001, 66, 7406 (i reference koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što to navode Bois et af. J. Org. Chem., 2000, 65. 7432 (i reference koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Liras et al., Org. Lett., 2001, 3, 3483 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Liebeskind et al., Org. Lett.. 2001, 3, 3381 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetno<g>pronalaska mogu da se izvedu kao sto je navedeno u Beak et al.. J. Ani. Chem. Soc., 2001, 123, 1004 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao stoje navedeno u Havashi et al.. J. Org. Chem., 2001, 66. 6852 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao stoje navedeno u Ganem et al.. Org. Lett., 2001, 3, 201 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Liu et al.. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12. 419 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Sabol et al.. Tetrahedron Lett., 2001, 42. 1631 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Diez et al.. Tetrahedron Lett.. 2001, 42, 871 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Buchner & Metz, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 5381 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Cossv et al.. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 5705 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Zacharie et al.. J. Org. Chem., 2001. 66. 5264 (i u referencama koje su tamo citirane):
oo
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Panđev & Kapur, Svnthesis. 2001, 1263 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Amat et al., Org. Lett., 2001, 3, 611 (i u referencama koje su tamo citirane):
Primeri predmetnog pronalaska mogu da se izvedu kao što je navedeno u Amat et al.. Org. Lett., 2001, 3. 3257 (i u referencama koje su tamo citirane):
Prema gore navedenim preparativnim šemama, Primer 1 je izveden kao što je opisano dole.
Primer 1: (+/-)-(3R,4R)-4-(3-Hidrol<sifeniI)pipcriclin-3-il 1J'-bifeniI-4-karboksiIat hidrohlorid
Korak1: dobijanjet-Butil 4-(3-hi(lroksifenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilatat-Butil 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-3,6-dihidropiridin-l(2H)4carboksilat (6,42 g, 9,23 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol (4,69 g, 21,3 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (200 mg, 0,17 mmol) je pomešano u dioksanu (20 ml), etanolu (10 ml) i 2 M vodenom rastvoru natrijum karbonata (5,0 ml). Rastvor je refluktovan tokom 4 časa, ohlađen je do sobne temperature, pa je izliven u etil acetat (150 ml). Rastvor je ekstrahovan sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2 x 100 ml), filtriranje kroz celit, ekstrahovan zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 * 100 ml), pa je ekstrahovan zasićenim vodenim rastvorom amonijum klorida (2 x 100 ml). Rastvor je isušen preko natrijum sulfata, filtriran u vakuumu kroz korito silika gela. pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno crveno ulje. t-Butil 4-(3-hidroksifenil)-3.6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (5,3 g, 19,2 mmol) je dobijen kao kombinacija dva prinosa kristala iz smeše dihlorometana i heksana kao rastvarača za krisatlizaciju. HRMS m/z 276,1614 (proračunato za M + H 276,1594). Korak 2: Dobijanje t-Butil 4-(3-{[t-butil((liinctil)silil]oksi}feiiil)-3,6-diliicIropiri(lin-l(2H)-karboksilata t-Butil 4-(3-IVidroksifenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (4.01 g, 14.58 mmol), t-butildimetilsilil hlorid (2,73 g, 18,22 mmol). trietilamin (4.01 g. 40.0 mmol) i katalitička količina dimetilaminopiridina (100 mg, 0.80 mmol) su mešani u dihlorometanu (100 ml) na sobnoj temp. tokom 16 časova. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, pa je nastala polu-čvrsta supstanca rastvorena u dietiletru (100 ml). Rastvor je ekstrahovan sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2x50 ml), ekstrahovan je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x50 ml) i ekstrahovan je zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 x 50 ml). Rastvor je isušen preko natrijum sulfata, pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. t-Butil 4-(3-{[t-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (4,8 g, 12,33 mmol) je izolovan u vidu bistrog bezbojnog ulja preparativnom hromatografijom na silika gelu (smeša 5% etil acetata i 95% heksana). HRMS m/z 388,2305 (proračunato za M - H 388,2302).
Korak 3: Dobijanje (+/-)-t-Butil (3S,4S)-4-(3-{[t-butil(dimetil)sililjolvsi}fenil)-3-liidroksipiperidin-l-karboksilata
t-Butil 4-(3-{[t-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (4,61 g, 11,85 mmol) je rastvoren u THF (50 ml). Rastvor je ohlađen do 0 °C. pa je polako dodvan boran - metil sulfidni kompleks (1,79 g, 23,7 mmol). Rastvor je zagrevan na temp. relluksa tokom 2 časa, pa je ohlađen do sobne temperature. Ukapavanjem je đpđavan I VI vodeni rastvor natrijum hidroksida (30 ml), kako bi se kontrolisala evolucija gasa. Dodat je 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (45 ml), pa je rastvor refluktovan tokom 2 časa. Rastvor je ohlađen do sobne temp i izliven u dietiletar (200 ml). Rastvor je ekstrahovan sa 2.5 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (2 x 75 ml), pa je organski sloj proveren na
prisustvo peroksida korišćenjem jodidnog papira. Organski sloj je ekstrahovan zasićenim rastvorom amonijum hlorida (1 x 50 ml) i isušen preko natrijum sulfata. (+/-)-t-Butil (3S.4S)-4-(3-{[t-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-hidroksipiperidin-l-karboksilat (2.3 g, 5.65 mmol) je dobijen u polučvrstom stanju preparativnom hromatografijom na silika gelu (0 - 10% smeša etil acetata i heksana). HRMS m/z 408,2564 (proračunato za M + H 408.2565).
Korak 4: Dobijanje (+/-)-t-Butil (3R,4R)-3-[(l,l'-bifenil-4-ilkarbonil)oksi]-4-(3-{[t-butil(diinetil)sililjol<si}fenil)piperidin-l-karboksilata (+/-)-t-Butil (3S.4S)-4-(3-{[t-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-hidroksipiperidin-l-karboksilat (206 mg, 0,51 mmol), 1 '-bifenil-4-karbonii hlorid (540 mg, 2.50 mmol), trietilamin (400 mg, 4,00 mmol) i katalitička količina dimetilaminopiridina (10,0 mg, 0.08 mmol) zajedno su mešani u acetonitrilu (10.0 ml) na sobnoj temp. tokom 16 časova. U rastvor je dodat rastvor amonijum hidroksida (5 ml), pa je smeša mešana tokom 1 časa. Heterogeni rastvor je izliven u etil acetat (50 ml) i u heksane (5 ml). Rastvor je ekstrahovan sa I N vodenim rastvorom HCI (2*10 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2xio ml). Rastvor je isušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. (+/-)-t-Butil (3R.4R)-3-[(l.r-bifenil-4-ilkarbonil)oksi]-4-(3-{[t-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)piperidin-l-karboksilat (164 mg, 0,28 mmol) je izolovan u vidu polučvrste supstance radijalnom silika gel hromatografijom (25% smeša etil acetata i heksana). HRMS m/z 588,3150 (proračunato za M + H 588,3140).
Korak 5: Dobijanje (+/-)-(3R,4R)-4-(3-lii(lroksit'eiiil)|)iperi(liii-3-il1,1 '-bif'cnil-4-karboksilat hicirohlorida
(+/-)-t-Butil (3R,4R)-3-[( 1.1 '-bi f en i 1-4-i 1 karbon i l )oksi ]-4-( 3 - {[t-brtt i l(d i meti l)si 1 i IJoksi} fenil) piperidin-1 -karboksilat (91 mg. 0.16 mmol) je rastvoren u 4 N rastvoru hlorovodonika u dioksanima (3.0 ml). Rastvor je mešan tokom 4 časa na sobnoj temp.. pa je dodat dietiletar (10 ml). Rastvor je držan na sobnoj temp. tokom 16 časova, pa je nastala čvrsta supstanca.
(+/-)-(3R.4R)-4-(3-hidroksifenil)piperidin-3-il 1, l'-bifeni 1-4-karboksilat hidrohlorid (56 mg, 0.13 mmol) je dobijen u vidu bele čvrste supstance. HRMS m/z 374.1753 (proračunato za M + H 374.1751).
Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima koji ne ograničavaju obim zaštite ili duh predmetnog pronalaska na specifične procedure koje su u njima opisane.
Primeri od 2 do 60, kao što je predstavljeno strukturama prikazanim dole, dobijeni su korišćenjem procedura koje su slične onima opisanim gore. Primer 1 i primeri 2 - 60 su prikazani dole:
Primer 80 je takođe pripremljen prema gore navedenim putevima sinteze, kao sto je prikazano ovde:
Primer 80
OAMS joni pri: ESI+ 298,2. [ct]25D= 0 °C( c0,72, hloroform). Analitički proračun za C19H23NO2: C, 76,74; H, 7,80; N. 4,71. Nađeno: C, 76,46; H, 7,76; N, 5,00.
U drugom rešenju, 3-alkoksi-5-alkil piperidini prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju korišćenjem puteva koji su prikazani dole i kao što je opisano:
Dobijanje 3-alkil-5-benziloUsi pipcridina
U rastvor jedinjenja 1 (5,4 g, 25.6 mmol) (JOC, 1986, 51, 3140) u THF (100 ml), na - 78 °C. dodaje se LiMHDS (28 ml, 28 mmol, 1,0 M u THF). Smeša se mesa tokom 1 časa. posle čega se dodaje benzil bromid i smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcija se prekine zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (75 ml)1ekstrahuje pomoću EtOAc. Organski sloj se ispira sa NaFICO;, (50 ml), zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli (50 ml) i isuši se preko MgSOada bi se dobilo 4.9 g jedinjenja 2 (64%), kao smeša dijasteromera. Prečišćavanjem hromatografijom za rektiflkaciju lakih frakcija smešom od 10% EtOAc i heptan do 65% EtOAc i heptana dobija se 2.9 trans izomera i 2,1 g cis izomera.
U suspenziju LiAl4(0,46 g, 12,3 mmol) u THF (8 ml) na temp. refluksa dodaje se rastvor jedinjenja 2 (2,4 g, 8.2 mmol)( Biotech & Boeing1988/99, 61, 143) u THF (8 ml). Reakciona smeša se održava na temp. refluksa tokom 12 časova, posle čega se ohladi do 0 °C, pa se polako dodaje zasićeni vodeni rastvor NaS04. Smeša se razblaži sa EtOAc i filtrira kroz celit, a filtrat se isuši preko MgS04. Koncentrovanje in vacuo daje 2.2 g jedinjenja 3 (85%) u vidu bistrog ulja. U rastvor jedinjenja 3 (2.2 g, 7,8 mmol) u THF (60 ml) dodaje se TFAA (2.5 g, 11.7 mmol) kap po kap, posle čega se smeša zagreva do sobne temperature. Posle 1,5 časova na sobnoj temperaturi, dodaje se EtjN (4,3 ml, 34.2 mmol) kap po kap, posle čega se smeša zagreva na temp. refluksa tokom 40 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša reaguje sa 10% NaOH i meša se tokom 1 časa. Smeša se razblaži sa EtOAc (75 ml) i ispira sa NaHC03(2 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli (20 ml), a organski sloj se isuši preko Na2S04. Prečišćavanjem hromatografijom za rektiflkaciju lakih frakcija 5% MeOH / CHCI3 dobija se 1,6 g jedinjenja 4 (73%).
Parov aparat se napuni sa 0,470 mg Pd/C i jedinjenjem 4 (1.26 g, 4.5 mmol) u 40 ml MeOH. Aparat se ispuni sa H?pod pritiskom od 40 psi i meša se na sobnoj temperaturi tokom 6 časova. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i koncentrujein vacuo.Ostatak koji je nastao na ovaj način se rastvori u THF (30 ml) posle čega se doda B0C2O (1.2 g, 5,4 mmol). Posle mešanja tokom 3 časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se razblaži sa KtOAc (70 ml) i ispira sa H2O (3x20 ml). Organski sloj se isuši preko MgS04i koncentrujein vucnvda bi se posle prečišćavanja hromatografijom za rektiflkaciju lakih frakcija 50% smešom EtAOc i heptanom dobilo jedinjenje 5 (0,74 g, 57%) u vidu bele. čvrste supstance.
Primer82: 3-Benzil-5-[(3,5-difluorobenzil)oksi]piperidin hidrohlorid
Jedinjenje 5 (0,10 g, 0,34 mmol) u THF (I ml) reaguje sa 0,7 ml 1,0 M t-BuOK u THF, pa se smeša meša tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša reaguje sa 2,0 Eq 3.5-difluorbenzil bromida i meša se na 50 °C tokom 18 časova. Smeša se razblaži sa 5 ml MeOH. posle čega se dodaje 1 g DOWEX*1 50X2-400 jonoizmenjivačka smola, pa se meša na 45 °C tokom 5 časova. Smola se sakupi Filtracijom i ispira sa MeOFl i CH2Ch (3x10 ml). Nakon toga. smola reaguje sa 7 N smešom NH3i MeOH, da bi se eluirala krajnja komponenta. Željena so je dobijena delovanjem na amin bilo sa HCI ili TFA u Et?0. FIRMS m+ Fl = 318,1663.
Jedinjenja koja slede su dobijena prema postupku koji je opisan u Primeru 82.
Primer 83: 3-Benzil-5-[(3-metilbenzil)oksi]piperidin hidrohlorid. FIRMS m-i- H = 296.2012.
Primer 84: 3-Benzil-5-{[4-(trifluoromctilbenzil]oksi}piperidin hidrohlorid. FIRMS m+H = 349,1653.
Primer 85: 3-Benzil-({[5-benzilpiperidin-3-il]oksi}metil)benzonitril. HRMS m+ H = 307,1807.
Primer 86: 3-Benzil-5-[(3-metoksibenziI)oksi]piperidin hidrohlorid. FIRMS m+ H = 312.1965.
Primer 87: 5-Benzilpiperidin-3-il 1,1'-bifenil-4-karboksilat trilluoroacetat. HRMS m+ H = 372,1953.
Sinteza furil piperidinskih analoga
Tcrc-butil estar 4-trinuoronietansuIfoniloksi-3,6-dihiclro-2H-piridiii-l-karboksilne kiseline (2).
Rastvor t-butil-4-oksopiperidin-1-karboksilata (6.50 g, 32.6 mmol) u THF (50 ml) se dodaje kap po kap mešanoj smeši LDA (24 ml, 35,8 mmol. 1.1 Eq. 1.5 M u heksanu) u THF (50 ml) na -78 °C. Posle mešanja koje traje 30 minuta dodaje se rastvor N-feniltrifluorometansulfonamida (12,48 g, 35,0 mmol, 1,07 Eq) u THF. Reakciona smeša se koncentrujein vacuoi filtrira preko podloge od aluminijum dioksida (smeša heksana i EtOAc 9:1) da bi se dobilo kedinjenje 2 kao bledo žuto ulje, koje se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja (10.26 g, 95%).
Terc-butil estar 4-furan-3-il-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karboksilne kiseline (4).
Boca se ispuni bornom kiselinom 3 (6,22 g, 55,6 mmol), triflatom 2 (55.27 g, 166,8 mmol. 3 eq), litijum hloridom (7,07 g, 166,8 mmol, 3 eq), 2N vodenim rastvorom Na2C03(.56 ml), 1,2-dimetoksietanom (120 ml) i Pd(PPh3)4 (3,21 g, 2,8 mmol. 0,05 eq). Reakciona smeša se zagreva do refluksa u inertnoj atmosferi tokom 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Na ovaj način dobijeni ostatak se podeli između dihlormetana (150 ml), 2N vodenog rastvora Na^CO} (125 ml) i koncentrovanog amonijum hidrohlorida (9 ml). Slojevi se podele i vodeni sloj se ponovo izdvoji sa dihlormetanom (3 x 125 ml). Kombinovane organske faze se suše preko anhidrida magnezijum sulfata i koncentrujuin vacuo.Na ovaj način dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom za rektiflkaciju lakih frakcija na koloni (smeša heksana. CFkCF i EtOAc, 9 : 1 : 1) da bi se dobilo jedinjenje 4 kao svetio žuto ulje (8.13 g, 59 %). TLC R, = 0.43; 400 MHz 'H-NMR (CDCi3) 5 1,48 (s, 9H), 2,37 (s, 2H), 3,60 (t, J = 3,6 Hz. 2H), 4,03 (s. 2H), 5,87 (s, IH), 6,51 (s, IH), 7,38 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 125 MHz<13>C-NMR (CDCI3) 5 26.9, 39,5 (široki), 40,8 (široki), 43,6 (široki), 79,7, 107,2, 118,7 (široki), 126,8, 138,1, 143.5. 154.9. HRMS izračunato za Ci4H|9N03Na [M" + Na] : 272.1263. Nađeno: 272,1271.
terc-Butil estar 4-furan-3-il-3-hidroksi-piperidin-l-karboksilne kiseline (5).
Rastvoru jedinjenja 4 (2.33 g, 9,358 mmol) u THF (10 ml) na 0 °C dodaje se boran-tetrahidrofuran, BH3-THF (28,07 ml, 28,07 mmol, 3 eq, 1 M rastvor u THF) kap po kap. Posle mešanja reakcione smeše u inertnoj atmosferi na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. dodatkom metil alkohola (30 ml) se prekine reakcija sa neizreagovanim boranom. Posle prekida reakcije. 3N NaOH (30 ml) se polako doda reakcionoj smeši. Posle toga se doda 30 % H2O2(15 ml). Reakciona smeša se meša u inertnoj atmosferi tokom 16 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarači se uklone pod smanjenim pritiskom i sirova smeša se rastvori u etil acetatu (60 ml). Rastvor etil acetata se ispere vodom (40 ml), rastvorom bikarbonata (40 ml), vodom (40 ml) i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli (40 ml), isuši se preko anhidrida magnezijum sulfata i'filtrira se. Uklanjanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom dobija se čista, bela, kristalna čvrsta supstanca 5 (2,18 g, 87%). TLC Rr= 0,48 (95 % CPbCk-MeOIl); 400 MHz 'H-NMR (CDCI3) 5 1,47 (s, 9H), 1,57 - 1,69 (m, IH), 1,82 - 1,85 (m, 0,5H), 1,86 - 1,88 (m, 0,5H), 2,50 (ddd, J = 12,4, 10,0, 4,0 Hz, IH), 2,62 (t, J = 10,8 Hz. IH), 2.76 (m, IH), 3.47 (m. IH), 4,12 (m, IH), 4,32 (m, IH), 6,35 (s, IH), 7,38 (d, J = 18.8 Hz, 2H) ; 125 MHz 13C-NMR (CDC13) 5 14,4. 20.2. 28.6, 40,2, 60,1. 70,1, 80.1, 109.51. 126.0. 139,7, 143,6, 154,9. HRMS računato za Ci4H2iN04Na [M<+>+ Na]: 290.1368. Nađeno: 290,1368.
Opšti postupak za reakcije alkilacije (88 - 103).
U mešanu suspenziju natrijum hidrida (1,3 eq, 60% suspenzija u mineralnom ulju) u dimetilformamidu (8 ml) na 0 °C dodaje se alkohol 5 (uobičajeno 0,10 g, 0,4 mmol). Posle mešanja u inertnoj atmosferi na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, dodaje se benzil bromid (3 eq). Reakciona smeša se zagreva na 40 °C i meša se u inertnoj atmosferi tokom 48 časova. Etil acetat (40 ml) i voda (20 ml) se dodaju reakcionoj smeši. Slojevi se odvoje i organski sloj se isuši preko anhidrida magnezijum sulfata i koncentruje se in vacuo. Prečišćavanjem hromatografijom za rektiflkaciju lakih frakcija na koloni (heksan / EtOAc, 5 : 1) dobijaju se čisti proizvodi 88 - 103 (Tabela 1).
Opšti postupak za reakciju uklanjanja 'Boe (104-118).
U jedinjenja 88 - 103 (uobičajeno po 0,05 g) dodaje se 4N HCl-dioksan (3 ml). Reakciona smeša se meša u inertnoj atmosferi na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Pod smanjenim pritiskom se uklanja rastvarač. a posle toga se usitnjavanjem dietil etrom dobijaju čisti proizvodi 104 - 118 (Tabela 2).
Primeri reakcija alkilacije i 'Boe deprotekcije
terc-Butil estar 3-benziloksi-4-furan-3-il-piperidin-l-karboksilne kiseline (88).
Mešanoj suspenziji natrijum hidrida (0,02 g, 0,5 mmol, 1,3 eq. 60 % suspenzija u mineralnom ulju) u dimetilformamidu (8 ml) na 0 °C dodaje se alkohol 5 (0,10 g, 0,4 mmol). Posle mešanja u inertnoj atmosferi na sobnoj temperaturi tokom 1 časa dodaje se benzil bromid (0,13 ml, 1,1 mmol, 3 eq). Reakciona smeša se zagreva na 40 °C i meša se u inertnoj atmosferi tokom 48 časova. U reakcionu smešu se dodaju etil acetat (40 ml) i voda (20 ml). Slojevi se odvoje i organski sloj se isuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje se in vacuo. Prečišćavanjem hromatografijom za rektiflkaciju lakih frakcija na koloni (smeša heksana i EtOAc 5:1) dobija se čista viskozna tečnost 6 (0.05 g, 41 %) . TLC Rt = 0,22; 400 MHz 'H-NMR (CDCb) 5 1,47 (s, 9H), 1,62 (ddd, J = 16,8. 12,4, 4,4 Hz, IH), I, 89 (m, IH), 2,66 (m, 2H), 2,79 (t, J = 12,4 Hz, IH), 3,25 (s, IH), 4,06 (m, IH), 4,38 (d, J = II, 2 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,37 (s, 1H) ; 125 MHz l3C-NMR (CDC13) 5 28,6, 39,5, 72,1,78,1,78,0, 110,2, 126,5, 127,8, 128,0, 129,0, 138,3, 139,4, 142,8. HRMS računato za C2iH27N04Na [M<+>+ Na] : 380,1838. Nađeno : 380,1840.
terc-Butilestar 3-(bifenil-4-ilmetoksi)-4-furan-3-ii-piperidin-i-karboksilne kiseline (89).
Bistra viskozna tečnost (43 %). TLC R,-= 0,21; 400 MHz 'H-NMR (CDCb) 6 1,47 (s, 9H), 1,64 (m, IH), 1,89 (m, IH), 2,66 (m, 2H), 2.80 (t, J = 12.0 Hz, IH), 3„29 (s, IH), 4,06
(m, IH), 4,42 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,57 (s, IH), 6,35 (s, IH), 7,27 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,38 (m, IH), 7,42 (m, 2H), 7,56 (m, 4H); 125 MHz<l3>C-NMR (CDC13) 5 28,6. 39,5, 71.9. 78.2, 80.0, 110.3, 126.5. 127,2, 127,3, 127,4, 128,4, 128,9.4, 137,3. 139.4, 140.8. 141.0. 142.8, 154.8. HRMS računalo za C27H3iN04Na [M+ + Na]: 456.2151. Nađeno: 456,2146.
terc-Butil estar 4-Furan-3-il-3-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (90) .
Bistar viskozni rastvor (6 %) . TLC R, = 0,27; 400 MHz 1 H-NMR (CDCI3) 5 1,44 (s. 9H), 1,63 (m, IH), 1,89 (m, IH), 2,69 (m, 2H), 2,80 (m, IH), 3,30 (s, IH), 4,09 (m, IH), 4,54 (d, J = 1 1,6 Hz, 2H), 4,68 (m, IH), 6,33 (s, IH), 7,25 (m, IH), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,62 (s, IH), 7,78 (m, 3H) ; 125 MHz l3C-NMR (CDCI3) 5 28.6, 39,6. 72.2, 78.2, 80.0, 110,3, 125,9, 126,0, 126,2, 126,5, 126,6, 127,8, 128,1, 128,3, 133,2. 133.4, 135.8, 139.5. 142.8. HRMS računato za Cjs^gNC^Na [M<+>+ Na]: 430,1994. Nađeno: 430.2094.
terc-Butil estar 4-furan-3-iI-3-(naftaIen-l-ilmetoksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (91) .
Bistra viskoza tečnost (43 %). TLC Rf= 0,12; 400 MHz 'H-NMR (CDC13) 8 1,46 (s, 9H), 1,63 (m, IH), 1,86 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,77 (m, IH), 3,36 (s, IH), 4,06 (m, IH), 4,51 - 5,12 (m, 3H), 6,26 (s, IH), 7,27 (d, J = 27,2 Hz, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,78 (m, 4H) ; 125 MHz<13>C-NMR (CDC13) 5 28,6, 39,5, 70,7, 78,1, 80,0, 109,9, 124,3, 125,3, 125,9, 126.2, 126.4, 126.9, 128,5, 129,0, 131,9, 133,6, 133,9, 139,5, 142,8. HRMS računato za C^F^NCUNa [M+ + Na]: 430,1994. Nađeno: 430,1988.
terc-Butil estar 4-furan-3-il-3-(4-fenoksi-benziloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline(92).
Bistra viskozna tečnost (56 %). TLC Rf = 0,16; 400 MHz 1 H-NMR (CDC13) 5 1,46 (s, 9H), 1,61 (m. IH), 1,85 (m, IH), 2,62 (m, 2H), 2,78 (t, J = 12 Hz, IH), 3,23 (m, IH), 4,04 (m, IH), 4,33 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,51 (m, IH), 6,28 (s, IH), 6,89 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, IH), 7,28 (m, 5H) ; 125 MHz<l3>C-NMR (CDCb) 5 28,6, 39,4, 71,6, 78,4, 80.0, 110,2, 118,1, 119,0, 122,5, 123,4, 126,4, 129,7, 129,9, 139,3, 140,4, 142.8. 154.7, 157,3, 157.5. HRMS računato za C27H3iN05Na [M<+>+ Na]: 472,2100. Nađeno: 472.2110.
terc-Butil estar 3-(4-terc-butil-benziloksi)-4-furan-3-il-piperidin-l-karboksilne kiseline (93).
Bistra viskozna tečnost (68 %). TLC R, = 0.21; 400 MHz 1 H-NMR (CDCL) 5 1,32 (s, 9H), 1,49 (a, 9H), 1,64 (ddd. J - 16,8, 12,4, 4,4 Hz, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,66 (m. 2H), 2,80 (t, J = 12.4 Hz, IH), 3,27 (s, IH), 4,09 (m, IH), 4,36 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 4,52 (m, IH), 6,36 (s, IH), 7.15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,38 (t, J = 1.6 Hz. IH); 125 MHz,<3>C-NMR (CDC13) 5 14,3, 22,8, 28.6. 31,5, 34,7, 39,5, 72,0, 78,1, 80,0, 110,2, 125,4, 126,5, 127,8, 135.2. 139,4, 142,7, 150,763, 154.8. HRMS računato za C25H35N04Na (TvT + Na]: 436,2464. Nađeno: 436,2464.
3-Benziloksi-4-furan-3-il-piperidin (104).
Ujedinjenje 6 (0,07 g, 0,2 mmol) dodaje se 4N HCl-dioksan (4 ml). Reakciona smeša se meša u inertnoj atmosferi tokom 30 minuta. Uklanja se rastvarač pod smanjenim pritiskom, posle čega se proizvod usitnjava dietil etrom da bi se dobila čisto, kristalno jedinjenje 22 (0,05 g, 85 %); 400 MHz 'H-NMR (CD3OD) § 2,02 (m, IH), 2,22 (m. IH), 2,99 (m, 2H), 3,12 (m, IH), 3,60 (m, 0,5H), 3,68 (m. IH), 3,75 (m, 0,5H), 3,82 (td, J = 8,4, 3,6 Hz. IH), 4.60 (d,J = ll,2 Hz, IH), 4,51 (d, J = 11,2 Hz, IH), 6,46 (s, IH), 7,30 (m, 5H), 7,49 (m, 2H); 125 MHz<13>C-NMR (CD3OD) 5 27,4, 37,2, 43,8, 46,8, 73,9, 75,8, 104,2. 110,9, 129,1, 129,2, 129,5, 139.2, 141,2, 144,6. HRMS računato za Ci6H,9N02Na [M+ + Na]: 280,1313. Nađeno: 280,1316 .
3-(Bifenil-4-ilmetoksi)-4-furan-3-il-piperidin (105).
Čvrsta supstanca (98 %); 400 MHz 1 H-NMR (CD3OD) 5 2,02 (m, IH), 2,22 (m, IH), 2,99 (m, 2H), 3,11 (m, IH), 3,59 (m, 0,5H), 3,66 (m, IH), 3,74 (m, 0,5H), 3.82 (td, J = 8,0, 3,2 Hz, IH), 4,54 (d, J = 11,6 Hz, IH), 4,62 (d, J = 11,6 Hz, IH), 6,46 (s, IH), 7,34 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,58 (m, 4H); 125 MHz<13>C-NMR (CD3OD) 5 27,4, 37,2, 43,8,
46,8, 73,1, 75,8, 110,9, 128,0, 128,1, 128,6, 129,8, 130,0, 141,2, 144,7. HRMS računato za C22H24NO2[M<+>+ H]: 334.1807. Nađeno: 334,1806.
4-Furan-3-il-3-(naftaIen-2-ilmetoksi)-piperidin (106).
Čvrsta supstanca (99 %) ; 400 MHz 1 H-NMR (CD3OD) 8 1,99 (m. IH), 2.24 (m, IH). 3,03 (m. 2H), 3,11 (m, IH), 3,59 (m, 0,5H), 3,67 (m, IH), 3,75 (m. 0.5H). 3.83 (td. J = 8.0. 3,2 Hz, IH), 4,69 (d, J = 11,6 Hz, IH), 4,76 (d, J= 11,6 Hz, IH), 6,44 (s. IH), 7,38 (d. J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (m, 4H) : 7,74 (s, IH), 7,83 (m. 3H) ; 125 MHz<13>C-NMR (CD3OD) 5 27,3. 37,1, 43,8, 46,9, 68,2, 73,4, 110,8, 127,0, 127,2, 127,9, 128,7, 129,0, 129.2. 134.7. 141,2. 144.6. HRMS računato za C2oH2,N02 [M++Na] : 330,1470. Nađeno : 330.1463.
4-Furan-3-il-3-(naftalen-l-ilmetoksi)-piperidin (107).
Čvrsta supstanca (99 %) ; 400 MHz 1 H-NMR (CD3OD) § 1,98 (m. IH), 2,12 (m, IH). 2,91 (m. 2H), 3,03 (m, IH). 3,46 (m, IH), 3,63 (s, IH), 3,86 (m, IH), 4.91 (d, J = 11,6 Hz. IH), 4,96 (d, J = 11,6 Hz. IH), 6,36 (s, IH), 7,42 (m. 5H), 7,84 (m, 3H) ; 125 MHz 13C-NMR (CD3OD) 5 27,8, 37,4, 43,9, 47.0, 68,2, 71,9, 75,7, 110,6, 125,3, 126,3, 127,0, 127,3, 128.4, 130,0, 130,2, 134,4, 135,3, 141,3. 144,6. HRMS računato za C2oH21N02 [M++ H]: 308,1650. Nađeno: 308,1651.
4-Furan-3-il-3-(4-fenoksi-benziloksi)-piperidin (108).
Čvrsta supstanca (99 %); 400 MHz 'H-NMR (CD3OD) 8 1,99 (m, IH), 2,17 (m, IH), 2,96 (m, 2H), 3,08 (m, IH), 3,49 (m, IH), 3,65 (s, IH), 3,78 (m, IH), 4,45 (d, J = 11,6 Hz, IH), 4,57 (d, J = 11,6 Hz, IH), 6,39 (s, IH), 6,95 (m, 5H), 7,10 (t, J = 7,2 Hz, IH), 7,32 (m. 4H), 7,42 (s, IH) ; 125 MHz 13C-NMR (CD3OD) 5 27,4, 37,2, 43,9, 46,8, 72,9, 76,0, 110,8, 119,2, 119,3, 120,0, 123,8, 124,6, 125,9, 130,7, 131,0, 141,2, 141,3, 144,6, 158,6, 159,0. HRMS računato zaC22H24N03 [M<+>+ H]: 350,1756. Nađeno: 350,1767.
3-(4-terc-ButiI-benziloksi)-4-furan-3-il-piperidin(109).
Čvrsta supstanca (89 %); 400 MHz 'H-NMR (CD3OD) 8 1,99 (m. IH), 2.23 (m. IH). 2.98 (m. 2H), 3,10 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,67 (s, IH), 3,78 (m. IH), 4,49 (d. J = 11,6 Hz. IH). 4,55 (d, J = 11.6 Hz, IH), 6,43 (s, IH), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d. J = 8 Hz. 4H), 7,47 (d, J = 15,6 Hz, 111) ; 125 MHz<l3>C-NMR (CD3OD) 5 27,3, 31,9, 35,5, 37.1, 43.8. 46.9. 68,3, 73,2, 75,5. 1 10,9, 126,0, 126,4, 129,2, 136,1, 141.2, 144,7, 152,3. HRMS računato za C20H28NO2[M<+>+ H] : 314,2120. Nađeno : 314,2125.
Biološki primeri
Bez daljeg obrazlaganja, veruje se da su stručnjaci sposobni da, upotrebom prethodno navedenog opisa, u potpunosti upotrebe predmetni pronalazak. Predmetni pronalazak, ipak, može može biti bolje shvaćen referenciranjem na sledeće primere. Namera ovih primera je da predstave oderđena rešenja prema predmetnom pronalasku, bez namere da se ograniči obim zaštite predmetnog pronalaska.
Primer A: Test inhibicije enzima
lnhibitorna aktivnost jedinjenja prema patentnom pronalasku se analizira upotrebom MBP-C125 testa. Ovaj test utvrđuje relativnu inhibiciju cepanja modela APP supstrata, MBP-C125SVV, p-sekretazom, pomoću jedinjenja koja se testiraju, u poredenju sa netretiranom kontrolom. Detaljan opis uslova testa se može naći. na primer. u U.S. patentu br. 5.942.400. Ukratko, supstrat je fuzioni peptid koji je dobijen od proteina koji vezuje maltozu (MBP - maltose binding protein) i C-terminalnih 125 aminokiselina APP-SVV, Švedske mutacije. Enzim P-sekretaza potiče iz ljudskog moždanog tkiva, kao stoje opisano u Sinha et al.. 1999, Nature 40 : 537 - 540 ili je proizveden rekombinantnom tehnologijom kao enzim pune dužine (aminokiseline 1 - 501) i može se dobiti, na primer, od ćelija linije 293 koje eksprimiraju rekobinantnu cDNK, kao što je opisano u VVO00/47618.
Inhibicija enzima se analizira, na primer, imunološkim testovima na proizvode nastale cepanjem usled delovanja enzima. Primer jednog ELISA koristi anti-MBP vezujuće antitelo koje se nalazi na prethodno obloženim i blokiranim pločama za vezivanje od 96 polja, posle čega se vrši inkubacija sa razblaženim supernatantom iz enzimske reakcije, onda inkubacija sa specifičnim reporter - antitelom, na primer, biološki usitnjenim anti-SW reporter - antitelom, kao i dalja inkubacija sa streptavidinom/alkalnom fosfatazom. U ovom testu, cepanje celog MBP-C125SW fuzionog proteina dovodi do stvaranja skraćenih amino-terminalnih fragmenata, pri čemu se izlažu SW-192 antitelo-pozitivni epitopi i karboksi terminal. Detekcija se vrši signalom fluorescentnog supstrata pri cepanju fosfatazom. ELISA otkriva samo cepanje nakon Leu 596 na mestu mutacije supstrata APP-SVV 751.
Specifični postupak testa
Jedinjenja su rastvorena u 1 : 1 serije razblaživanja na krivi koncentracije od šest tačaka (dva polja po koncentraciji) u jednom redu ploče od 96 polja po testiranom jedinjenju. Svako od testiranih jedinjenja je pripremljeno u DMSO da bi se dobio do 10 uM početni rastvor. Početni rastvor se serijski razblažuje u DMSO da bi se dobilo konačno jedinjenje koncentracije 200 uJM u najvišoj tački krive razblaživanja od 6 tačaka. Po 10 u.1 od svakog razblaženja se dodaje svakom od dva polja u redu C na odgovarajućoj ploči sa V-dnom na kooj se prethodno doda 190 u.1 52 mM NaOAc, 7,9% DMSO, pH 4,5. Ploča sa jedinjenjem koje je razblaženo sa NaAOc se rotacijom usitnjen do taloga u vidu sačme, pa se po 20 ul/polju prenosi na odgovarajuću ploču sa ravnim dnom na kojoj se doda po 30 ul ledeno hladne enzim - supstrat smeše (2,5 u.1 MBP-C125SVV supstrata, 0,03 ul enzima i 24,5 ul ledeno hladnog 0,09% TX100 na 30 ul). Konačna reakciona smeša koja ima 200 u.M koncentraciju na najvišoj tački krive je 5% DMSO, 20 u.M NaAOc, 0.06% TX100, pri pH 4,5.
Zagrevanjem ploča na 37 °C otpočinje enzimska reakcija. Posle 90 minuta na 37 °C. 200 pl/polju hladnog uzorka, dodaje se diluent da zaustavi reakciju, pa se 20 ud/polju se •■ prebaci na odgovarajuću ELISA pločicu obloženu anti-MBP antitelima. koja sadrži 80 ul/polju diluenta uzorka. Ova reakcija se inkubira preko noći na 4 °C i ELISA se razvija narednog dana posle 2 časa inkubacije sa anti-192SW antitelima, posle čega se dodaje konjugat streptavidin-AP i fluoreoscentni supstrat. Signal se očitava na čitaču za fluoroscentne ploče.
Relativni potencijal inhibicije jedinjenja se određuje izračunavanjem koncentracije jedinjenja koja su pokazala smanjenje od 50% u detektovanom signalu (IC50), u poredenju sa reakcionim signalom enzima u kontrolnim poljima bez dodatih jedinjenja. U ovom testu, jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazala su IC50koji je manji od 50 uM.
Primer B: Test ćelijske inhibicije koji koristi sintetski APP supstrat
Sintetski APP supstrat koji se može cepati P-sekretazom i koji ima N-terminalni biotin
i koji može da se učini fluorescentnim kovaler.tnim dodatkom Oregon green na cis-ostatku, koristi se kako bi se testirala aktivnost p-sekretaze u prisustvu ili odsustvu inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Korisni supstrati uključuju sledeće :
[sekvenca čiji je ID br 4]
Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[Oregon greenjKK
[sekvenca čiji je ID br 5]
Enzimi (0,1 nM) i testirana jedinjenja (0,001 - 100 \ iM) se inkubiraju i u prethodno blokiranim, niskoafinitetnim, crnim pločama (384 polja) na 37 °C tokom 30 minuta. Reakcija započinje kada se doda 150 mM supstrat u ukupnoj zapremini od 30 ul/polju. Krajnji uslovi testa su: inhibitomo jedinjenje 0,001 - 100 uM; natrijum acetat (pH 4,5) 0,1 M; supstrat 150 nM; rastvorljiva<p->sekretaza 0,1 nM; 0,001% Tvveen 20 i 2% DMSO. Testirana smeša se inkubira tokom 3 časa na 37 °C i reakcija se prekine dodavanjem zasićujuće koncentracije imunološki čistog streptavidina. Posle inkubacije sa streptovidinom na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, meri se fluorescentna polarizacije, na primer, upotrebom LJL Acquarest (Ex 485nm / Em 530 nm). Aktivnost enzima p-sekretaze se detektuje promenom u polarizaciji fluorescencije koja se javlja kada se supstrat čepa enzimom. Inkubacija u prisustvu ili odsustvu jedinjenja inhibitora pokazuje specifičnu inhibicije enzimskog cepanja sintetskog APP supstrata p-sekretazom. U ovom testu, jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazala su IC50koji je manji od 50 u.M.
Primer C: Inhibicija delovanja p-sekretaze : P26-P4'SW test
Sintetski supstrat koji sadrži mesto na kome P-sekretaza čepa APP upotrebljava se da bi se testirala aktivnost p-sekretaze, pri čemu se upotrebljavaju postupci koji su opisani, na primer, u objavljenim PCT aplikacijama VVO00/47618. Supstrat P26-P4'SW je peptid čija je sekvenca:
(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNlKTEEISEVNLDAEF [sekvenca čiji je ID br 6]
Standardni P26-P1 ima sekvencu :
(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEElSEVNL [sekvenca čiji je ID br 7]
Ukratko, u testu se koriste sa biotinom povezani sintetski supstrati koji se inkubiraju pri koncentraciji od oko 0 do oko 200 uiM. Kada se testiraju inhibitorne supstance, poželjniji je supstrat u koncentraciji od oko 1,0 pM. Testirana jedinjenja razblažena u DMSO se dodaju u reakcionu smešu, sa krajnjom koncentracijom DMSO od 5%. Koncentracija enzima p-sekretaze u reakcionoj smeši varira, da bi se ELISA testom dobile koncentracije proizvoda u linearnom opsegu, oko 125 do 2000 pM. posle razblaživanja.
Reakciona smeša takođe obuhvata 20 mM natrijum acetat, pH 4,5, 0,06% Triton XI00, pa se inkubira na 37 °C tokom približno 1 do 3 časa. Uzorci se onda razblažuju u puferu za testiranje (na primer, 145,4 nM natrijum hlorid, 9,51 mM natrijum fosfat, 7,7 mM natrijum azid, 0,05% Triton X405, 6 g/l goveđi serumski album in, pH 7,4) da bi se okončala reakcija, a potom da bi se dalje razblažila za imunološka testiranja proizvoda cepanja.
Proizvodi cepanja mogu se testirati sa ELISA. Razblaženi uzorci i standardi se inkubiraju u pločama za testiranje koje su obložene antitelima, na primer. sa SVV192 anitetlima. tokom približno 24 Časa na temperaturi od 4 °C. Posle ispiranja u TTBS puferu (150 uM natrijum hlorid. 25 mM Tris, 0,05% Tvveen 20, pH 7,5), uzorci se inkubiraju sa streptavidin-AP-om prema uputstvima koje je dao proizvođač. Posle jednog časa inkubacije na sobnoj temperaturi, uzorci se ispiraju u TTBS i inkubiraju sa rastvorom A fluorescentnog supstrata (31,2 g/l 2-amino-2-metil-l-propanol, 30 mg/l, pH 9,5). Reakcija sa straptavidin-alkalnim fosfatom omogućava detekciju fluorescencijom. Jedinjenja koja su uspešni inhibitori delovanja P-sekretaze pokazuju smanjenje cepanja supstrata u odnosu na kontrolu.
Primer D: Testovi koji koriste sintetske oligopeptidne supstrate
Sintetski oligopeptidi se dobijaju na način koji im omogućava da inkorporiraju poznata mesta na kojima p-sekretaza vrši cepanje, a opciono i detektabilne oznake, kao što su fluorescentne ili hromogene podjedinice. Primeri ovakvih peptida, kao i njihova proizvodnja i postupci detekcije, opisani su u U.S. patenu br. 5,942,400, koji je ovde uljučen po referenci. Proizvodi cepanja mogu biti detektovani korišćenjem tečne hromatografije za rektiflkaciju lakih frakcija visokog kvaliteta, ili fluorescentnog ili hromogenog postupka detekcije, koji odgovara peptidu koji treba da bude detektovan, prema postupcima koji su dobro poznati u struci.
Primera radi, jedan takav peptid poseduje sekvencu SEVNL-DAEF [sekvenca čiji je ID br. 8], a mesto cepanja je između ostataka 5 i 6. Drugi poželji supstrat poseduje sekvencu ADRGLT TRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [sekvenca čiji je ID br. 9], a mesto cepanja je između ostataka 26 i 27.
Ovi sintetski APP supstrati se inkubiraju u prisustvu P-sekretaze u uslovima koji su dovoljni da dovedu do cepanja supstrata posredstvom P-sekretaze. Poređenjem rezultata cepanja u prisustvu inhgibitornog jedinjenja sa rezultatima kontrole dobija se mera aktivnosti inhibitornog jedinjenja.
PrimerE : Inhibicija aktivnosti<p->sekretaze - ćelijski test
Primeri testa za analizu inhibicije aktivnosti p-sekretaze koriste ćelijsku liniju humanog embrionskog bubrega HEKp293 (ATCC pristupni broj CRL1573), koja je transficirana sa APP751, koji sadrži prirodnu dvostruku mutaciju Lys651Met652 u Asn651 Leu652 (označeno za APP751), koja se uobičajeno naziva Švedska mutacija, pri čemu dolazi do prekomerne proizbodnje Ap (Citron et al., 1992. Nature 360 : 672 - 674), kao što je opisano u U.S. patentu br. 5,604,102.
Ćelije se inkubiraju u prisustvu / odsustvu inhibitornog jedinjenja (razblaženog u DMSO), u željenoj koncentraciji, generalno do 10 ug/ml. Na kraju vremena vršenja reakcije, kondicionirane podloge se analiziraju na aktivnost p-sekretaze, na primer, analizom fragmenata nastalih cepanjem. AP se može analizirati imunološkim testom, korišćenjem specifičnih antitela za detekciju. Enzimska aktivnost se meri u prisustvu i odsustvu inhibitornog jedinjenja, kako bi se pokazala specifična inhibicija cepanja APP supstrata P-sekretazom.
Primer F : Inhibicija p-sekretaze u životinjskim modelima AB
Različiti životinjski modeli mogu da se koriste kako bi se pokazala inhibicija aktivnosti P-sekretaze. Primeri životinjskih modela koji su korisni u predmetnom pronalasku obuhvataju, bez ograničenja, miša, zamorca, psa i slične. Životinje koje se koriste mogu biti divljeg tipa, transgene, ili knock out modeli. Dodatno, sisarski modeli mogu da eksprimiraju mutacije u APP, kao što je APP695-SVV i slične, koje su ovde opisane. Primeri transgenih ne-humanih modela, su opisani u U.S. patentima br. 5,604,102, 5,9012,410 i 5,811,633.
PDAPP miševi, koji se dobijaju kao što je opisano u Games et al. 1995, Nature 373 :
523 - 527, korisni su za analizuin vivosupresije Ap otpuštanja u prisustvu inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Kao što je opisano u U.S. patentu br. 6,191,166, četvoromesečni PDAPP miševima se daje jedinjenje formulisano u vehikulumu kao što je kukuruzno ulje. Miševima se daje jedinjenje u određenim dozama (1-30 mg/ml; poželjno je 1-10 mg/ml). Nakon određenog vremena, na primer, nakon 3 do 10 časova, životinje se ?~ žrtvuju, a mozgovi im se uklanjaju radi analize.
Transgenim životinjama se daje količina inhibitornog jedinjenja formulisanog u nosiocu, što je način izbora za primenu jedinjenja. Kontrolne životinje se ne tretiraju, tretiraju se vehikulumom, ili se tretiraju se inaktivnim jedinjenjem. Primena može biti akutna, to jest, pojedinačna doza, ili višestruke doze tokjom jednog dana, ili može biti hronična, to jest. doziranje se dnevno ponavlja tokom određenog broja dana. Počevši od trenutka 0. moždano tkivo, ili cerebrospinalna tečnost se pribavljaju od izabranih životinja i analiziraju se na prisustvo peptida koji nastaju cepanjem APP. uključujući Ap, korišćenjem. na primer. imunološkog testa sa specifičnim antitelima prema Ap. Na kraju perioda testiranja, životinje se žrtvuju, a moždano tkivo, ili cerebrosinalna tečnost se analiziraju na prisustvo Ap, i / ili P amiloidnih plakova. Tkivo se, takođe, analizira na nekrozu.
Kod životinja kod kojih su primenjena inhibitorna jedinjenja prema predmetnom pronalasku se očekuje smanjenje nivoa Ap u moždanim tkivima, ili cerebrospinalnoj tečnosti, kao i nišanjenje p amiloidnih plakova u moždanom tkivu, u poredenju sa netretiranim kontrolama.
Primer G : Inhibicija proizvodnje Ap kod ljudi
Pacijenti koji pate od Alchajmerove bolesti (AB) pokazuju povećanu količinu Ap u mozgu. Pacijentima od AB se daje određena količina inhibitornog jedinjenja koje je formulisano u nosiocu koji je pogodan za izabrani način primene. Primena se ponavlja dnevno, tokom trajanja perioda testiranja. Počevši od dana 0, izvode se testovi kognicije i pamćenja, na primer, jednom mesečno.
Kod pacijenata kod kojih se primenjuju inhibitorna jedinjenja očekuje se usporavanje, ili stabilizacija progresije bolesti, što se analizira na osnovu promena jednog, ili više sledećih parametara bolesti : nivoa Ap prisutnog u CST ili plazmi, zapremine mozga, ili hipokampusa. depozita Ap u mozgu, amiloidnih plakova u mozgu, kao i na osnovu rezultata postignutih tokom testova kognitivnih i memoriskih funkcija, u poredenju sa kontrolom, netretiranih pacijenata.
Primer H : Sprečavanje proizvodnje Ap kod pacijenata sa rizikom za razvoj AB
Pacijenti sa predispozicijom, ili sa rizikom za razvoj AB se identifikuju ili putem prepoznavanja obrasca porodičnog nasleđivanja, na primer, na osnovu prisustva Švedske mutacije, i / ili putem praćenja dijagnostičkih parametara. Pacijentima koji su identifikovani kao oni sa predispozicijim, ili sa rizikom za razvoj AB daje se određena količina inhibitornog jedinjenja formulisanog u nosiocu koji je pogodan za izabrani način primene. Primena se ponavlja dnevno, tokom trajanja perioda testiranja. Počevši od dana 0, izvode se testovi kognicije i pamćenja, na primer. jednom mesečno.
Kod pacijenata kod kojih se primenjuju inhibitorna jedinjenja očekuje se usporavanje, ili stabilizacija progresije bolesti, što se analizira na osnovu promena jednog, ili više sledećih parametara bolesti : nivoa Af3 prisutnog u CST ili plazmi, zapremine mozga, ili hipokampusa, amiloidnih plakova u mozgu, kao i na osnovu rezultata postignutih tokom testova kognitivnih i memoriskih funkcija, u poredenju sa kontrolom, netretiranih pacijenata.
PrimerH :Biološka inhibiciona aktivnost
Biološka aktivnost jedinjenja dobijenog prema Primeru 29 je merena shodno gore navedenim postupcima.
Predmetni pronalazak je opisan uz referenciranje na različita specifična i poželjna jedinjenja i tehnike. Međutim, treba napomenuti da mogu biti napravljene mnoge varijacije i modifikacije, a da se ne odstupi od duha i obima zaštite predmetnog pronalaska.

Claims (58)

1. Jedinjenje koje poseduje formulu I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, naznačeno time što Zje CH ili N; Rii R3su nezavisno: (I) C1-C10alkil grupa, opciono supstituisana sa jednim, dva ili sa tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koji čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br. -I, -OH. -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alkoksi, -O-fenil, -NRi.aRi-b, pri čemu R].ai Ri-b su nezavisno - H ili C,-C6alkil. -OC=0 NR,.aR,.b, -S(=0)o-2Ri-a, -NR,.aC=0 NR,.aR,.b, -C<=>0 NRi.aRUb i -S(<=>0)2NR,.aRi-b, -(CH2)o.3-(C3-C8) cikloalkil grupa, gde cikloalkil može biti opciono supstitusian sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoksi, -O-fenil, -CO-OH, -CO-0-(d-C4alkil), NRi.aR,.b; C,-C3alkoksi-(R,.ar,i), CrC3alkoksi-(R|.heteroaril), (II) -(CH2)n|-(R|.ani) grupa, gde ni je nula ili jedan i gde R|.ar,i je fenil, 1-naftil, 2-naftil i indanil, indenil, dihidronaftil, tetralinil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri sledeća nezavisno izabrana supstituenata na arilnom prstenu: (1) Ci-Cćalkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C3alkil, -F, -Cl, -Br. -1, -OH, -SH. - S(C|.6alkil), -S(aril-Ci.balkil), -S(heteroaril-C|.6 alkil), -S=0(C|.6alkil), - S=0(aril-C,.6alkil), -S=0(heteroaril-C,^alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), -S02(heteroaril-C|.6alkil), -NR,.aR|.b, -C=N, -CF3, C,-C3alkoksi, C,-C3alkoksi-(Ri.arii), C1-C3alkoksi-(R|.heteroanl), (2) C2-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C,.6alkil), -S(aril-C,.6alkil), - S(heteroarii-C|.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C,.6alkil), - S=0(heteroaril-C|.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), - S02(heteroaril-C|^ alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR|.aR,.b,Ci-C3alkoksi-(Ri.anl), C|-C3alkoksi-(R|-heteroaril), (3) C2-C6alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(Ci.6alkil), -S(aril-C,_6alkil), - S(heteroaril-Ci-6alkil), -S=0(Ci-6alkil), -S=0(aril-C,.6alkil), - S=0(heteroaril-C,-6alkil), -S02(Ci-6alkil), -S02(aril-Ci-6alkil), - S02(heteroaril-C,^ alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR|.aR,.b, C,-C3alkoksi-(Rl-aril), Ci-C3 alkoksi-(Rl-heteroaril), (4) -F, -Cl, -Br i -I, (5) C|-Cćalkoksi grupom opciono supstituisanom sajednom dve ili tri -F grupe, (6) -NRn-2Rn-3, gde Rn-2 i Rn-3 su kao što je dole definisano, (7) -OH, (8) -ON, (9) -C3-C7cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - S(C,.6alkil), -S(aril-C,.6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), - S=0(aril-C|.6alkil), -S=0(heteroaril-C,^alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), -S02(heteroaril-Ci.6alkil), -ON, -CF3, CrC3 alkoksi, -NR,.aRi-b,CrC3 alkoksi-(Rl-anl), C|-C3alkoksi-(R|.heteroaril), (10) -CO-(C,-C4alkil) grupom, (11) -S02-NR|.aRi.b grupom, (12) -CO-NR|.aRi-b grupom, (13) -S02-(Ci-C4 alkil) grupom, (III) -(CH2)nr(R i-heteroaril) grupa, gde n, je kao što je definisano gore, a Ri-heteroarii je izabrana iz grupe koju čine: piridinil, pirimidinil, hinolinil, benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil, pirazinil, izoindolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazolil, izoksazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, indolizinil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, furanil, tienil, pirolii, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolopiridinil, imidazopiridinik izotiazolil, naftiridinil, cinolinil, karbazolil, beta-karbolinil, izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil. purini!, benzodioksolil, triazinil, fenoksazinil, fenotiazinil, pteridinil, benzotiazolil. imidazopiridinik imidazotiazolil, dihidrobenzizokasazinil, benzizoksazinil, benzok'sazinil, dihidrobenzizotiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, kumarinil, izokumarinil, hromonil, hromanonil, piridinil-N-oksid, tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrokumarinil. dihidroizokumarinil, izoindolinonil, benzodioksanil, benzoksazolinonil, pirolii N-oksid, pirimidinil N-oksid, piridazinil N-oksid, pirazinil N-oksid. hinolinil N-oksid, indolil N-oksid, indolinil N-oksid, izohinolil N-oksid, hinazolinil N-oksid, hinoksalinil N-oksid, ftalazinil N-oksid, imidazolil N-oksid. izoksazolil N-oksid, oksazolil N-oksid, tiazolil N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid, benzimidazolil N-oksid, pirolii N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid, triazolil N-oksid, tetrazolil N-oksid, benzotiopiranil S-oksid, benzotiopiranil S,S-dioksid, pri čemu je Ri-heteroarii grupa vezana za -(CH2)nr preko bilo kog atoma prstena roditeljske Ri-heteroaril<g>rupe supstituisanog vodonikom, tako da nova veza sa Ri-heteroani grupom zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili sa četiri sledeće grupe: (1) Ci-Cćalkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(Ci.6alkil), -S(aril-Ci^alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-Cu alkil), -S=0(heteroaril-C|.6alkil), -S02(Ci-6alkil), - S02(aril-C,^alkil), -S02(heteroaril-C,.6alkil), NR|.aRi.b, -C=N, -CF3, C,-C3alkoksi, C|-C3alkoksi-(Ri.arii), C1-C3alkoksi-(Ri-heteroarii), (2) C2-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, -S(C|.6alkil), -S(aril-C|.0 alkil), - S(heteroaril-C|.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-Ci_6alkil), - S=0(heteroaril-Ci-6alkil), -S02(Ci.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), - S02(heteroariI-C|^alkil), -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, -NR|.aR,.b, CrC3alkoksi-(Ri-arii), C1-C3alkoksi-(R|.heleroari|), (3) C2-C6alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze. opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I. -OH, -SH. -S(Ci-6alkil), -S(aril-0.ftalkil). - S(heteroaril-C|_6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C,.6alkil). - S=0(heteroaril-Ci-6alkil), -S02(C|.6alkil), -S02(ari 1-C, 6 alkil), - S02(heteroaril-C,.6alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR,.aR,.b, C,-C3alkoksi-(R|.arii),CrC3alkoksi-(R|.heteroani), (4) -F, -Cl, -Br i -I, (5) C|-Cćalkoksi grupom opciono supstituisanom sajednom, dve ili tri -F grupe, (6) -NRN.2RN.3, (7) -OH, (8) -ON, (9) -C3-C7cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH. -SH, -S(C|.6alkil), -S(aril-C,.6alkil), -S(heteroaril-Ci-6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C|.6alkil), -S=0(heteroaril-C,^ alkil), -S02(C]_6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), -S02(heteroaril-C,.6alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NRi.aR,.b, C,-C3alkoksi-(R|.ahl), C1-C3alkoksi-(Rl-heteroanl), (10) -CO-(CrC4alkil) grupom, (11) -S02-NR,.aRi-b grupom, (12) -CO-NR,.aRi-bgrupom, (13) -SOHC1-C4 alkil) grupom, uz uslov da kada nije nula, R1 -heteroani nije vezana za ugljenični lanac preko azota, (IV) -(CH2)ni-(Ri-hetercikiii) grupa, gde je ni kao što je definisano gore, a Ri-heterocikiii je izabrana iz grupe koju čine: morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, homopiperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil S-oksid, tetrahidrotienil S,S-dioksid. homotiomorfolinil S-oksid, pri čemu je Ri-heterocikiii grupa vezana preko biio kog atoma roditeljske Ri-heterocikiii grupe supstituisanog vodonikom, tako da nova veza sa Ri-hetcrocikiii grupom zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heterocikiii grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili sa tri sledeće grupe: (1) Ci-Cćalkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa. -F. -Cl, -Br. -I. -OH, -SH, -S(C,.6alkil), -S(aril-Ci.6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C,.6alkil), -S=0(heteroariI-C,.6alkil), -S02(C,.6alkil), - S02(aril-C|_6 alkil), -S02(heteroaril-Ci.6alkil), NR|.aR,.b, -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, - C,-C3alkoksi-(R|.ari|), C,-C3alkoksi-(R|.|ieteroan|), (2) C2-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br. -1, -OH, -SH, -S(Ci_6alkil), -S(aril-C|_6alkil), - S(heteroaril-C|.6alkil), -S=0(C|.6alkil), -S=0(aril-C|.6alkil), - S=0(heteroaril-Ci.6alkil), -S02(Ci_6alkil), -S02(aril-C|_6alkil). - S02(heteroaril-C|^alkil), -ON, -CF3, Ci-C3alkoksi, -NRi_aR|.b, Ci-C3alkoksi-(Ri-arii), C|-C3alkoksi-(R|.heteroanl), (3) C2-C6alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C|_6alkil), -S(aril-C|_6alkil), - S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C,.6alkil). - S=0(heteroaril-Ci.6alkil), -S02(C|.6alkil), -S02(aril-C|.6alkil), - SO^heteroaril-C-oalkil), -ON, -CF3, Ci-C3alkoksi, -NR|.aR,.b, C,-C3alkoksi-(R|.ari|), C,-C3alkoksi-(R|.heteroarii), (4) -F, -Cl, -Br i -I, (5) C1-C6alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri -F grupe, (6) -NRn-2Rn-3, (7) -OH, (8) -ON, (9) -C3-C7cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, - S(C|.6alkil), -S(aril-Ci.b alkil), -S(heteroarjl-C,.0alkil), -S=0(C,.6alkil), - S=0(arii-C,.6alkil), -S=0(heteroaril-C,^ alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C|.6alkil), -S02(heteroaril-C,.6alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR|.aR|.b, C,-C3alkoksi-(Ri-anl). C,-C3alkoksi-(R|.hereroaril), (10) -CO-(CrC4 alkil) grupom. (11) - S02-NR,.aR,.b grupom. (12) -CO-NRi.aRi.bgrupom. (13) -S02-(C,-C4alkil) grupom, (14) =0, uz uslov da kada n]je nula, Ri-hetcrocikiii nije vezan za ugljenični lanac preko azota, (V) -H; (VI) Rn_iXn-, gde Xn je izabrana iz grupe koju čine: (A) -CO-, (B) -S02- pri čemu je Rn-iizabrano iz grupe koju čine: (A) RN-arii grupa, gde RN-arii je fenil, 1-naftil, 2-naftil, tetralinil, indanil, dihidronaftil ili 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo|a]cikloheptenil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (1) C\- C(, alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine CpC3 alkil grupa. -F, -Cl, -Br. -I, -OH, -SH, -S(C,.6alkil), -S(aril-C,.6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-Ci^, alkil), -S=0(heteroaril-Ci.6alkil), -S02(Ci.6alkil), - S02(aril-C|_6alkil), -S02(heteroaril-C|_6alkil), -ON, -CF3, C[-C3alkoksi, NR|.aRi-b, C|-C3alkoksi-(R|.ar,i), CrC3 alkoksi-(RNleteroarii), (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -CO-OH, (6) -ON, (7) -(CH2)o-4-CO-NRn-2Rn-3, gde RN.2i Rn-3su iste ili različite i izabrane su iz grupe koju čine: (a) -H, (b) -Ci-C6alkil grupa opciono supstituisana jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine: (i) -OH, (ii) -NH2, (c) -Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe koje su nezavisno izabrane između -F, -Cl, -Br i -I, (d) -C3-C7 cikloalkil grupa, (e) -(C|-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkil) grupa, (0 -(C,-C6alkil)-0-(C|-C3alkil) grupa, (g) -C2-C6alkenil grupa sa jednom ili dve dvostruke veze, (h) -C2-Cć alkinil grupa sa jednom ili dve trostruke veze, (i) -C|-C6ugljovodonični lanac sa jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom, 0) "Rl-aril, (k) -Ri-heteroaril grupa, (8) -(CFI2)o-4-CO-(C,-C,2 alkil) (9) -(CH2)o-4-CO-(C2-C|2alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze), (10) -(CH2)o4-CO-(C2-Ci2 alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze), (11) -(CH2)<u-CO-(C3-C7cikloalkil), (12) -(CH2)o4-CO-R,.aril, (13) -(CH2)o-4-CO-Ri.|leteroanl, (14) -(CH2)o-4-CO-Ri-heterocikiii, (15) -(CH2)o-4-CO-Rn4, pri čemu je Rn-4izabrana iz grupe koju čine morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S,S-dioksid, pirolinil i pirolidinil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiri CpCć alkil grupe, (16) -(CH2)o4-CO-0-RN.5, pri čemu je RN_5grupa izabrana iz grupe koju čine: (a) Ci-Cć alkil grupa, (b) -(CH2)o.2-(<R>i-arii) grupa, (c) C2-C6alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze, (d) C2-C6alkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze, (e) C3-C7 cikloalkil grupa, (f) -(CH2)o.2-(R|.heteroaril) grupa, (17) -(CH2)o4-S02-NRN.2RN.3, (18) -(CH2)0-4-SO-(C,-C8 alkil), (19) -(CH2)m-S02-(C1-C,2 alkil), (20) -(CH2)o-4-S02-(C3-C7cikloalkil), (21) -(CH2)o-4-N(H ili RN-5)-CO-0-RN-5, gde Rn-5može biti ista ili različita grupa. (22) -(CH2)o-4-N(H ili RN.5)-CO-N(RNo)2, gde je svaka RN.5grupa nezavisno definisana ovde, (23) -(CH2)o4-N-CS-N(Rn-5)2, gde je svaka Rn-5grupa nezavisno definisana ovde, (24) -(CH2)o-4-N(H ili RN.5)-CO-RN-2, (25) -(CH2)0-4-NRn.2Rn-3, (26) -(CH2)o-4-Rn^(27) -(CH2)o^-0-CO-(C,-C6alkil), (28) -(CH2)o-4-0-P(OHORn-i)2, gde RN., je -H ili C,-C4alkil grupa. (29) -(CH2)o-4-0-CO-N(RN.5)2, (30) -(CH2)o-4-0-CS-N(RN.5)2, (31) -(CH2)0-4-O-(Rn-5)2, (32) -(CH2)o-4-0-(RN.5)2-COOH, (33) -(CH2)o4-S-(Rn-5)2, (34) -(CH2)o-4-0-(C|-Cćalkil opciono supstituisana sa jednom, dve. tri, četiri ili sa pet -F grupa), (35) C3-C7 cikloalkil grupa, (36) C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C|.6alkil), - S(aril-C|.6alkil), -S(heteroaril-Ci_6 alkil), -S=0(C|_6alkil), -S=0(aril-Ci.6alkil), -S=0(heteroaril-C|.6alkil), -S02(C,^alkil), -S02(aril-C|.6alkil), - S02(heteroaril-C|_6alkil), -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, -NR|.aR|.b, C1-C3alkoksi-(R|.arii), CrC3 alk.oksi-(R,.heteroanl), (37) C2-Cćalkinil grupa sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisanom sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(C|.&alkil), -S(aril-C|.0alkil), -S(heteroaril-C|.0 alkil), -S=0(C|^>alkil), -S=O(aril-C|.0alkil), -S=0(heteroaril-C|.6alkil), -S02(C,^ alkil), -S02(aril-Ci.6alkil), - S02(heteroaril-C|.6alkil), -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NRuRi.b, C,-C3alkoksi-(R|.arii), C1-C3alkoksi-(R|.heteroaril), (38) -(CH2)o-4-N-(-H ili Rn.5)-S02-Rn.2, ili (39) -(CH2)o-4-C3-C7 cikloalkil grupa, (B) -RN-heteroarii grupa, pri čemu je -RN-heteroarii definisana isto kao i Ri-heteroani, gde je RN.heteroaril grupa povezana sa bilo kojim atomom roditeljske RN-heteroani grupe supstituisanog vodonikom, tako da nova veza za RiM-heteroariigrupu zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednom, dve. tri ili četiri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine: (1) C\- C(, alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(d.6alkil), -S(aril-C,.6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-C,^alkil), -S=0(heteroaril-C|.6alkil), -S02(C,.6alkil), - S02(aril-C|.6alkil), -S02(heteroaril-Ci-6alkil), -ON, -CF3, d-C3 alkoksi, NRi-aR|-b, - C|-C3alkoksi-(Ri.arii), C,-C3alkoksi-(R|.heteroani), (2) -OH, (3) -NO2, (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -CO-OH, (6) -ON, (7) -(CH2)o-4-CO-NRn.2Rn-3, (C) RN-aril-W-RN.aril grupa, (D) RN-ari|-W-<R>N.he,eroaril grupa, (E) RN-ari|-W-RN.heterociklil<g>rupa, pri Čemu j<e>RN-heterociklil grupa iSta kao i Ri-heterocikiii grupa, (F) RN-heteroari|-W-RN-aril<g>rupa, (G) RN -heteroarir W-RN-heteroaril grupa, (H) RN-heteroari|-W-RN-heterociklil<g>ru<p>a, (I) RN-heterociklil"W-RN-aril grupa, (J) RN-heterociklil-VV-RN-heteroaril g™pa, (K) RN-heterociklil-VV-RN-heterociklil<g>ru<p>a, i pri čemu W je (1) -(CH2)o-4-, (2) -O-, (3) -S(0)o.2-, (4) -N(Rn-s)-, ili (5) -C0-; (VII) -(CRc.xRc-Y)o-4-Rc-ani, pri čemu RC-x i Rc-y su ■H, -C1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve -OH grupe, -G-C4 alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F grupe, -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupe, -C2-C6alkenil grupe sa jednom ili dve dvostruke veze-C2-C6alkinil grupe sa jednom ili dve trostruke veze, fenil grupe, gde Rc-x i Rc-y uzete zajedno sa ugljenikom za koji su povezane formiraju karbocikličnu strukturu od tri, četiri, pet, šest i sedam ugljenikovih atoma, gde je opciono jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koju sačinjavaju -O-, -S-, -SO2-, -NRn-2-, a Rc-arii grupa je ista kao i RN-arii grupa; (VIII) -(CRC-xRc-Y)0-4-Rc-ar,|-Rc-anl, (IX) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-ari|-<R>c-heteroaril, (X) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-heteroanl-<R>c-anl, (XI) -(CRC-xRc-y)o-4-Rc -heteroarirrvc-heteroaril, (XII) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-an|-Rc-heterociklil, a Rc-heterociklil je isto kaO i RN-heterociklil, (XIII) -(CRC-xRc-y)o-4-Rc -heteroari i-Rc -heterocikiii, (XIV) -(CRC-xRc-y)cm-Rc -heterocikiii -Rc -aril, (XV) -(CRc-xRc-Y)o-l-Rc-heterocikli!-Rc-heteroaril, (XVI) -(CRC-xRc-y)o-4-Rc -heterocikiii- Rc -heterocikiii, (XVII) -[C(Rc-i)(Rc-2)]i-3-CO-N-(Rc-3)2, pri čemu su Rc-ii Rc-2iste ili različite i izabrane su iz grupe koju čine: (A) -H, (B) Ci-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - S(C|.6alkil), -S(aril-C|.0alkil), -S(heteroaril-C,^ alkil), -S=0(C,.0alkil), -SO (aril- G-6 alkil), -S=0(heteroaril-Ci.6alkil), -S02(C|.6alkil), -S02(aril-Ci.6alkil), - S02(heteroaril-C|.6alkil), -ON, -CF3, CrC6alkoksi, -O-fenil, NR|.aRi-b, -C1-C3. alkoksi-(R|.ari|), C1-C3alkoksi-(Ri.heteroaril), (C) C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvostruke veze, opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa. -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -S(G.6 alkil), -S(aril-C,-6alkil), -S(heteroaril-C,.6alkil), -S=0(G.6 alkil), -S=0(aril-C,^alkil), -S=0(heteroaril-G.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), -S02(heteroaril-C,.6alkil), -ON, -CF3, C,-C6alkoksi. -O-fenil. NRi-aRi-b, - C,-C3alkoksi-(Ri.arii), C,-C3aIkoksi-(R, -heteroaril j, (D) -(CH2)cm-C3-C7 cikloalkil grupa, opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C|-C3alkil grupa. -F, -Cl, - Br, -1, -OH, -SH, -S(C,^ alkil), -S(aril-C,^, alkil), -S(heteroaril-C,.ftalkil), -S=0(C,.6alkil), -S=0(aril-Cw alkil), -S=0(heteroaril-Ci.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-Ci-6alkil), -S02(heteroaril-C,.6alkil), -ON, -CF3, C,-C6alkoksi, -O-fenil. NRi.aRi-b, - C,-C3alkoksi-(R|-ar,l), C|-C3alkoksi-(Rl-heteroaril), (E) -(C1-C4alkil)-Rc-arii grupa, gde je Rc-arii grupa definisana kao i R|.ani, (F) -(C1-C4alkil)-RC-heteroani grupa, (G) -(C1-C4alkil)-RC-heterocikiii grupa, (H) -Rc-heteroar,l grupa, (I) "Rc-heterocklil grupa, i (<J>) -Rc-arii grupa pri čemu je Rc-3ista ili različita i izabrana je iz grupe koju čine: (A) -H, (B) Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - S(C|_6alkil), -S(aril-C|.ćalkil), -S(heteroaril-C,^alkil), -S=0(Ci-6alkil), -S=0(aril-C1.6alkil), -S=0(heteroaril-C|.6alkil), -S02(C,.6alkil), -S02(aril-C,.6alkil), - S02(heteroaril-Ci.6alkil), -ON, -CF3, C,-C6alkoksi, -O-fenil i -NR|.aR,.b, -C,-C3alkoksi-(Ri.arii), C1-C3alkoksi-(R,-heteroarilj, (C) -(CH2)o4-C3-C7 cikloalkil grupa, (D) -(C,-C4 alkil)-RC-arii grupa (E) -(C1-C4alkii)-Rc-heteroanl. i!i (F) -(C,-C4 alkil)-RC-heterociklil) (XVIII) -(CH2)o-Q-(CH2)p-B, pri čemu su0i p nezavisno celi brojevi od 1 do 4, Q je 0, S, SO, SO2, NRi, a Bje Ci^, alkil, aril, heteroaril ili heterocikiii; (XIX) -O-R9, -S-R9, -NH-R9ili N(R9)2, (XXVII) -OC(=0)-R9, (XXVIII) -C(=0)0-R9, (XXIX) -N(R8)C(=0)-R9(XXX) -C(=0)N(R8)-R9, (XXXI) -S02N(R8)C(=0)-R9, (XXXII) -C(=0)N(R8)S02-R9, (XXXIII) -S02-R9; pri čemu je R8definisano kao H ili Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri grupe koje su nezavisno izabrane između -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br i -I; pri čemu je R9definisano kao (I) - (XVIII) gore, i pri čemu R2 je G-C6 alkil, cikloheksil, ciklopentil, piridinil, fenil, izoksazol, pirazol, furan, tiofen i drugi petočlani i šestočlani heterociklični sistemi koji sadrže ugljenik, azot, kiseonik i sumpor, pri čemu navedeni C|-C6alkil, cikloheksil, ciklopentil, piridinil, fenil, furan i tiofen mogu biti opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri radikala koji su izabrani između CF3, OCF3, hidroksilne, halo, C|.2alkil, Ci-2haloalkil, cijano, karboksilna. C|.2alkoksikarbonil, G-2 hidroksialk.il, tioalkil, aminosulfonil, C;.2alkilaminosulfonil, metil C|.2haloalkoksi, amino, Ci.2alkilamino, fenilamino, nitro, Ci.2alkoksi-C|.2alkil, G_2 alkilsulfinil, Ci-2alkoksi i C1.3alkiltio grupe.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što barem jedna od Ri, R2ili R3 je H.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što barem dva od R], R2ili R3su H.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što su R| i R3nezavisno: (I) -(CH2)nr(Ri.arii), gde ni je nula ili jedan i gde Ri-arii je fenil, l-naftil, 2-naftil, indanil, indenil, dihidronaftalil ili tetralinil, opciono supstituisan sa jednim, dva tri ili četiri sledeća supstituenta na arilnom prstenu: (A) C1-C6alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata nezavisno izabranim iz grupe koju čine C1-C3alkil, -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, -C=N, - CF3, C1-C3alkoksi i -NR|.aR|-b, CrC3alkoksi-(R|.arii), Ci-C3alkoksi-(R|.heteroani), (B) C2-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, - I, -OH, -SH, -ON, -CF3, C,-C3alkoksi i -NRUaR,.b, C,-C3alkoksi-(Ri.ar,i), C,-C3alkoksi-(Ri-heteroanl), (C) C2-C6alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze. opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br. -1, - OH, -SH, -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR,.aR,.b, C,-C3alkoksi-(R,.anl), C,-C3alkoksi-(<R>I-heteroaril), (D) -F, -Cl, -Br ili -I, (E) -C1-C6alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri -F grupe. (F) -NRn-2Rn-3, gde Rn-2 i Rn-3su nezavisno izabrane iz grupe kou čine: (1) -H. (2) -C1-C6alkil grupa opciono supstituisana jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koju čine: (a) -OH, i (b) -NH2, (3) -C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednom do tri -F, -Cl, -Br ili -I. (4) -C3-C7cikloalkil grupa, (5) -(C1-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil) grupa, (6) -(Ci-C6alkil)-0-(C,-C3alkil) grupa, (7) -C2-C6alkenil grupa sa jednom ili dve dvostruke veze, (8) -C2-Cćalkinil grupa sa jednom ili dve trostruke veze, (9) -C1-C6alkil lanac sa jednom dvostrukom ijednom trostrukom vezom, (10) -Ri-ani, pri čemu je -R|.arii je kao stoje definisano gore, i (11) -Rl-heteroaril grupa. (G) -OH, (H) -ON, (I) -C3-C7cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, -NR|.aRi.b, C1-C3alkoksi, C1-C3aIkoksi-(R|.aril), C1-C3alkoksi-(Ri-heteroarii), (K) -CO-(C|-C4alkil) grupom, (L) - S02-NR|.aR|.bgrupom, (M) -CO-NR|.aRi-b grupom, ili (N) -S02-(C|-C4alkil) grupom, ili (II) -(CH2)ni-(Ri-heteroani) grupa, gde n, je nula ili jedan, a Ri-heteroaril je izabrana iz grupe koju čine: piridinil. pirimidinil, hinolinil, benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil. pirazinil, izoindolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazolil, izoksazolil, pirazolil. oksazolil, tiazolil. indolizinil, indazolil. benzotiazolil, benzimidazolil. benzofuranil, furanil. tienil, pirolii, oksadiazolil. tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolopiridinil, imidazopiridinik pri čemu je Ri-hcteroani grupa vezana za -(CH2)ni- preko bilo kog atoma prstena roditeljske R|.heteroaril grupe supstituisanog vodonikom, tako da nova veza sa Ri-heteroani grupom zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve. tri ili sa četiri sledeće grupe: (1) C|-C6alkil grupom opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, - CF3, C1-C3alkoksi i NR|.aRi-b, C1-C3alkoksi-(R|.ani), C1-C3alkoksi-(Ri.heteroani), (2) C2-C6alkenil grupom sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br. -1, - OH, -SH, -C<=>N, -CF3, C1-C3alkoksi i -NR,.aRi-b, pri čemu R,.ai R,.bsu -H ili C,-C6alkil, C1-C3alkoksi, C|-C3alkoksi-(R|.arii),C1-C3alkoksi-(R|.|ieteroarii), (3) C2-C6alkinil grupom sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoksi i -NRi.aRi-b, pri čemu R|.ai Ri.bsu -H ili C|-C6alkil, C1-C3alkoksi, C1-C3alkoksi-(R|.arii), C1-C3alkoksi-(Ri.heteroaril), (4) -F, -Cl, -Br ili -I, (5) CpCć alkoksi grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri -F grupe, (6) -NRn.2Rn-3, (7) -OH, (8) -C=K(9) -C3-C7cikloalkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, CrC3 alkoksi i -NR|.aRi-b, pri čemu su R|.ai Ri-bsu -H ili C|-C0 alkil, C1-C3alkoksi, C1-C3alkoksi-(Ri-ahi), C1-C3alkoksi-(R|.heteroaril), (10) -CO-(CrC4 alkil) grupom. (11) -S02-NR|.aR,.b grupom, (12) -CO-NR|.aR|.b grupom, ili (13) -SC>2-(C|-C4alkil) grupom, uz uslov da kada nije nula, Ri.heteroaril nije vezan za ugljenični lanac preko azota.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što Rii R3su nezavisno: fenil. 1-naftil. 2-naftil. tetralinil, indanil. dihidronaftil ili 6.7,8.9-tetrahidro-5H-benzo[a]cikioheptenil. od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (1) C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa. -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH. -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi i NRi.aR|_b, C|-C3alkoksi-(Ri.ani), C1-C3alkoksi-(R|.|ieieroan|), (2) -OH. (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br ili -1, (5) -CO-OH, (6) -C=N, (7) -(CH2)o-4-CO-NRN.2RN.3, (8) -(CH2)o-4-CO-(Ci-C|2alkil) (9) -(CH2)o-4-CO-(C2-Ci2alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze), (10) -(CH2)o-4-CO-(C2-Ci2alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze), (11) -(CH2)0-4-CO-(C3-C7cikloalkil), (12) -(CH2WCO-R,.aril, (13) -(CH2)o_4-CO-R|.heteroaril, (14) -(CH2)(M-CO-R 1 -heterocikiii, (15) -(CH2)o^-CO-Rn-i, pri čemu je Rn-4izabrana iz grupe koju čine morfolinil. tiomorfolinil, piperazinil, piperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S,S-dioksid, pirolinil i pirolidinil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve. tri ili četiri C|-C0 alkil grupe, (16) -(CH2)o-;-CO-0-Rn.5, pri čemu je R^.$grupa izabrana iz grupe koju čine: (a) C|-C6alkil grupa, (b) -(CH2)o-2-(Ri-arii) grupa, (c) C2-C6alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze, (d) C2-C6alkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze. (e) C3-C7 cikloalkil grupa, i (f) -(CH2)o-2-(R|-heteroar,l) grupa, (17) -(CH2)o-4-S02-NRn.2Rn-3, (18) -(CH2)(m-SO-(C,-C8 alkil), (19) -(CH2)o^-S02-(C|-Cl2alkil), (20) -(CH2)o^-S02-(C3-C7cikloalkil), (21) -(CH2)o4-N(H ili RN-5)-CO-0-Rn-s, gde RN.5može biti ista ili različita, (22) -(CH2)cm-N(H ili Rn.5)-CO-N(RN-5)2, gde RN.5može biti ista ili različita, (23) -(CH2)0-4-N-CS-N(Rn-5)2, gde svaka RNo grupa može biti ista ili različita, (24) -(CH2)o-4-N(H ili Rn-5)-CO-RN-2, gde RN.5i RN.2mogu biti iste ili različite, (25) -(CH2)o-4-NRn-2Rn-3, gde Rn-2i Rn-3mogu biti iste ili različite, (26) -(CH2)(w-Rn-» (27) -(CH2)0^-O-CO-(Ci-C6 alkil), (28) -(CH2)o^-0-P(0)-(ORN.an|.,)2, gde RN-arii-1 je -H ili C,-C4alkil grupa, (29) -(CH2)04-O-CO-N(RN-5)2, (30) -(CH2)o4-0-CS-N(RN-5)2, (31) -(CH2)o^-0-(RN.5)2, (32) -(CH2)o^-0-(RN-5)2-COOH, (33) -(CH2)o4-S-(RN-5)2, (34) -(CH2)o4-0-(Ci-Cć alkil opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili sa pet -F), (35) C3-C7 cikloalkil grupa, (36) C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C,-C3alkoksi ili -NRi.aR|.b, C1-C3aIkoksi-(R|.ari|), C1-C3alkoksi-(Ri-heteroaril), (37) C2-C6alkinil grupa sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C,-C3alkoksi, -NRuR,.b, C1-C3alkoksi-(Ri.ari|), C|-C3alkoksi-(R|.heteroaril), (38) -(CH2)o4-N(-H ili Rn-5)-S02-Rn-2, gde Rn-5i Rn-2mogu biti iste ili različite, ili (39) -(CH2)o4-C3-C7cikloalkil grupa.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što Rii R3su nezavisno RN-iC(0)-; i Rn-i je RN-heteroarii,<g>de RN-heteroahi je izabrana iz grupe koju čine: piridinil, pirimidinil, hinolinil, benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil, pirazinil, izoindolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil. ftalazinil, imidazolil, izoksazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil. indolizinil. indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil. furanil. tienil, pirolii, oksadiazolil. tiadiazolil. triazolil. tetrazolil. oksazolopiridinil. imidazopiridinik izotiazolil. naftiridinil. cinolinil, karhazolil, beta-karbolinil, izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil. izoindolinil. izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil. piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinih benzodioksolil. triazinil. fenoksazinil, fenotiazinil, p'teridinil, benzotiazolil, imidazopiridinik imidazotiazolil, dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil, benzoksazinil. dihidrobenzizotiazinil. benzopiranil. benzotiopiranil, kumarinil, pri čemu je RN-heteroani grupa vezana sa bilo kojim atomom roditeljske RN-heteroarii grupe supstituisanim vodonikom, tako da nova veza sa RN-heteroarii grupom zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili sa četiri sledeće grupe: (1) Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br. -I, -OH, -SH. -ON, -CF3, C1-C3alkoksi i NR|_aRi.b, C1-C3alkoksi-(R|.arii), C1-C3alkoksi-(Ri-heteroarii), (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br ili -1, (5) -CO-OH, (6) -ON, (7) -(CH2)o-4-CO-NRN.2RN.3, (8) -(CH2)o-4-CO-(CrC,2alkil) (9) -(CH2)0-4-CO-(C2-Ci2alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze), (10) -(CH2)0-4-CO-(C2-Ci2alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze), (11) -(CH2)o4-CO-(C3-C7cikloalkil), (12) -(CH2)0^-CO-R|.aril, (13) -(CH2)o4-CO-R, -heteroaril, (14) -(CH2)o4-CO-R 1 -heterocikiii, (15) -(CH2)o4-CO-RN-4, (16) -(CH2)<m-CO-0-Rn.5, (17) -(CH2)0^-SO2-NRn.2Rn.3, (18) -(CH2)o4-SO-(C|-Cs alkil), (19) -(CH2)o4-S02-(Ci-C|2 alkil), (20) -(CH2)o-4-S02-(C3-C7cikloalkil), (21) -(CH2)o4-N(H ili RN-s)-CO-0-Rn-5, gde RN-5može biti ista ili različita grupa. (22) -(CH2)o4-N(H ili RNo)-CO-N(RN.5)2, gde je svaka RN-smože biti ista ili različita. (23) -(CH2)o-»-N-CS-N(RN.5)2, gde je svaka Rn-5grupa može biti ista ili različita, (24) -(CH2)cm-N(H ili Rn_5)-CO-Rn-2, gde Rn-5i Rn-2grupe mogu biti iste ili različite. (25) -(CH2)o-4-NRn-2Rn-3, gde Rn-2i Rn-3grupe mogu biti iste ili različite, (26) -(CH2)o-4-Rn-4. (27) -(CH2)o4-0-CO-(Ci-C6alkil), (28) -(CH2)04-O-P(O)-(ORN-ani-i)2, gde RN.anM je -H ili CrC4 alkil grupa, (29) -(CH2)o4-0-CO-N(RN.5)2, (30) -(CH2)o-4-0-CS-N(RN.5)2, (31) -(CH2)o4-0-(RN-5)2, (32) -(CH2)o4-0-(RN.5)2-COOH, (33) -(CH2)cm-S-(Rn.5)2, (34) -(CH2)o-4-0-(C|-Cćalkil opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili sa pet -F), (35) C3-C7cikloalkil grupa, (36) C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, C,-C3alkoksi ili -NRi_aR,. b, C1-C3alkoksi-(R]-arii), Cj-C3alkoksi-(R|-heteroarii), (37) C2-C6alkinil grupa sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisanom sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, C,-C3alkoksi ili -NR,.aR,. b, C1-C3alkoksi-(Ri.ari|), C1-C3alkoksi-(R|.heteroaril), (38) -(CH2)0-4-N-(-H ili RN-5)-S02-RN-2, gde Rn-5i Rn-2grupe mogu biti iste ili različite, ili (39) -(CH2V4-C3-C7 cikloalkil grupa.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što R| i R3su nezavisno Rn-iC(O); a Rn-i je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (1) C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi i NRi.aRi-b, C1-C3aIkoksi-(R|.ani), C1-C3alkoksi-(R|.helt:roani), (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl. -Br ili -I, (5) -CO-OH. (6) -C=N, (7) -(CH2)o-4-CO-NRN-2Rn-3, (8) -(CH2)o4-CO-(C,-C,2 alkil) (9) -(CH2)o-4-CO-(C2-Ci2alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze), (10) -(CH2)(M-CO-(C2-C|2alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze), (11) -(CH2)o-4-CO-(C3-C7cikloalkil), (12) -(CH2)0.4-CO-R,.ar„, (13) -(CH2)o-4-CO-R, -heteroaril) (14) -(CH2)0-4-CO-R, -heterocikiii, (15) -(CH2)o-4-CO-Rn4, pri čemu je Rn4izabrana iz grupe koju čine morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S,S-dioksid, pirolinil i pirolidinil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiri Ci-Cćalkil grupe, (16) -(CH2)0-4-CO-O-Rn-5, pri čemu je Rn-sgrupa izabrana iz grupe koju čine: (a) Ci-Cć alkil grupa, (b) -(CH2)o-2-(Ri-arii) grupa, (c) C2-C6alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze, (d) C2-C6alkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze, (e) C3-C7cikloalkil grupa, (f) -(CH2)o-2-(Rl-heteroaril) grupa, (17) -(CH2)o4-S02-NRN-2Rn-3, (18) -(CH2)04-SO-(C|-C8 alkil), (19) -(CH2)o4-S02-(C,-C,2 alkil), (20) -(CH2)o4-S02-(C3-C7cikloalkil), (21) -(CH2)o4-N(H ili Rn-5)-CO-0-Rn-5, gde RN-5može biti ista ili različita grupa. (22) -(CH2)o-4-N(H ili Rn-5)-CO-N(Rn.5)2, gde je svaka RN-5može biti ista ili različita,, (23) -(CH2)o4-N-CS-N(RN.5)2, gde je svaka RN-5grupa može biti ista ili različita. (24) -(CH2)o-4-N(H ili RN.5)-CO-RN-2, gde RN-5i Rn-2mogu biti iste ili različite. (25) -(CH2)o-i-NRn.2Rn-3, gde Rn-2i Rn-3mogu biti iste ili različite. (26) -(CH2)04-Rn-4 (27) -(CH2)0-4-O-CO-(Ci-C6alkil), (28) -(CH2)o4-0-P(0)-(ORN.anl,)2, gde RN.ar„., je -H ili C,-C4alkil grupa. (29) -(CH2)o4-0-CO-N(RN-5)2, (30) -(CH2)o4-0-CS-N(RN.5)2, (31) -(CH2)04-O-(RN.5)2, (32) -(CH2)04-O-(RN-5)2-COOH, (33) -(CH2)o-»-S-(RN-5)2, (34) -(CH2)o4-0-(Ci-C6alkil opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili sa pet -F), (35) C3-C7cikloalkil grupa, (36) C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C,-C3alkoksi ili -NR|.aRi.b, C1-C3alkoksi-(R|.an|), C1-C3alkoksi-(R|.heteroanl), (37) C2-C6alkinil grupa sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C,-C3alkoksi, -NR|.aR,.b, C1-C3alkoksi-(R|.an)), C|-C3alkoksi-(R|.heteroarii), (38) -(CH2)o4-N(-H ili RN-5)-S02-Rn-2, gde RN_5i RN.2mogu biti iste ili različite, ili (39) -(CH2)04-C3-C7cikloalkil grupa.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time štoR\i R3su nezavisno Rn-iC(O)-; a Rn-i je fenil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (1) Ci-Cbalkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi i NR|.aR|.b, C1-C3alkoksi-(R|.an|), C,-C3alkoksi-(R|.heteroarii), (2) -OH, (3) -N02, - (4) -F, -Cl, -Br ili -I, (5) -CO-OH, (6) -ON, (7) -(CH2)0-4-CO-NRn-2Rn-3, (8) -(CH2)0-4-CO-(C,-C,2alkil) (9) -(CH2)0-4-CO-(C2-C|2alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze), (10) -(CH2)o-4-CO-(C2-Ci2 alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze), (11) -(CH2)o-rCO-(C3-C7 cikloalkil), (12) -(CH2)04-CO-R, -aril, (13) -(CH2)o-rCO-R|-heteroaril, (14) -(CH2)04-CO-R,-heterocikiii, (15) -(CH2)o-4-CO-Rn-4, pri čemu je RN-iizabrana iz grupe koju čine morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S,S-dioksid. pirolinil i pirolidinil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiri Ci-Cć alkil grupe, (16) -(CH2)o-4-CO-0-Rn-5, pri čemu je Rn-sgrupa izabrana iz grupe koju čine: (a) Ci-Cćalkil grupa, (b) -(CH2)0-2-(Ri-arii) grupa, (c) C2-C6alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze, (d) C2-Cćalkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze, (e) C3-C7 cikloalkil grupa, (f) -(CH2)o-2-(R|-heteroaril) grupa, (17) -(CH2)o-4-S02-NRn-2Rn-3, (18) -(CH2)o4-SO-(C,-C8 alkil), (19) -(CH2)<m-S02-(Ci-C|2alkil), (20) -(CH2)o4-S02-(C3-C7cikloalkil), (21) -(CH2)o4-N(H ili RNo-)-CO-0-RNo, gde RN.5može biti ista ili različita grupa, (22) -(CH2)o-4-N(H ili RN.5)-CO-N(RN.5)2, gde je svaka Rn-s grupa nezavisna i gore definisana, (23) -(CH2)o4-N-CS-N(RN.5)2, gde je svaka RN-5grupa može biti ista ili različita, (24) -(CH2)o4-N(H ili RN.5)-CO-RN.2, gde RN-si Rn-2mogu biti iste ili različite, (25) -(CH2)o4-NRn-2Rn-3, gde RN.2i Rn-3mogu biti iste ili različite, (26) -(CH2)o4-Rn4.(27) -(CH2)o4-0-CO-(Ci-C6alkil), (28) -(CH2)o-4-0-P(0)-(ORN-arii-i)2, gde RN.arM., je -H ili C<p>C4alkil grupa, (29) -(CH2)04-O-CO-N(RN.5)2, (30) -(CH2)o4-0-CS-N(RN.5)2, (31) -(CH2)0-4-O-(RN.5)2, (32) -(CH2)o-4-0-(RNo)2-COOH, (33) -(CH2)o4-S-(Rn.5)2, (34) -(CH2)o_4-0-(C|-C6alkil opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili sa pet -F), (35) C3-C7cikloalkil grupa, (36) C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvogube veze, opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom. -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi ili -NR,.aR,.b, C1-C3alkoksi-(Ruani), C1-C3alkoksKR^heteroaril), (37) C2-C6alkinil grupa sa jednom ili sa dve trogube veze, opciono supstituisana sa C1-C3alkil grupom, -F, -CI, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi ili -NRi.aR,.b, C1-C3alkoksi-(R|.arii), CrC3 alkoksi-(R|.heteroarii), (38) -(CH2)0-4-N(-H ili RN.5)-S02-RN.2, gde RN.5i Rn-2mogu biti iste ili različite, ili (39) -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što su Rii R3nezavisno Rn-iC(O)-; a Rn-i je fenil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (1) C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi i NR|.aRi.b, Ci-C3alkoksi-(R|.arii), C1-C3alkoksi-(Ri-heteroarii), (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br ili -I, (5) -CO-OH, (6) -ON, (7) -(CH2)cm-CO-NRn.2RN-3, (8) -(CH2)m-CO-(Ci-Ci2 alkil) (9) -(CH2)o-4-CO-(C2-C|2 alkenil sa jednom, dve ili tri dvostruke veze). (10) -(CH2)04-CO-(C2-C|2alkinil sa jednom, dve ili tri trostruke veze), (11) -(CH2)o-4-CO-(C3-C7 cikloalkil), (12) -(CH2)o-rCO-R,.a„i, (13) -(CH2)o-t-CO-R,.hc.eroar.l, (14) -(CH2)0-4-CO-R, (15) -(CH2)o-4-CO-Rn-i, pri čemu je Rn-i izabrana iz grupe koju čine morfolinil. tiomorfolinil. piperazinil. piperidinil. homomorfolinil, homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S.S-dioksid. pirolinil i pirolidinil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiri Ci-Cćalkil grupe, (16) -(CH2)o-4-CO-0-Rn-5, pri čemu je Rn-5grupa izabrana iz grupe koju čine: (a) Ci-Cć alkil grupa, (b) -(CH2)o-2-(Ri-ar,i) grupa, (c) C2-C6alkenil grupa koja sadrži jednu ili dve dvostruke veze. (d) C2-C6alkinil grupa koja sadrži jednu ili dve trostruke veze. (e) C3-C7cikloalkil grupa, (17) -(CH2)o4-N(H ili Rno)-CO-0-Rn-5, gde Rn-smože biti ista ili različita grupa. (18) -(CH2)04-N(H ili RN-5)-CO-N(RN-s)2, gde RN-5može biti ista ili različita. (19) -(CH2)o4-N-CS-N(RN.5)2, gde RN_5grupa može biti ista ili različita, (20) -(CH2)0-4-N(H ili Rn-s)-CO-Rn-2, gde Rn-si Rn-2mogu biti iste ili različite, (21) -(CH2)o-4-NRn-2Rn-3, gde Rn-2i Rn-3mogu biti iste ili različite, (22) -(CH2)o.4-Rn4(23) -( CH2) o4- 0- CO-( CrC6 alkil), (24) -(CH2)o4-0-CO-N(RN.5)2, (25) -(CH2)o4-0-CS-N(RN.5)2, (26) -(CH2)o4-0-(RN.5)2, (27) -(CH2)04-O-(RN.5)2-COOH, (28) -(CH2)o4-0-(C|-C6alkil opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili sa pet -F), (29) -(CH2)o-4-N(-H ili RN.5)-S02-RN-2, gde RN.5i RN.2mogu biti iste ili različite, ili (30) -(CH2)o4-C3-C7cikloalkil grupa.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što su R| i R3nezavisno RN.|C(0)-; a Rije - (CH2;ni-fenil. gde je ni nula ili jedan i gde je fenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri sledeća supstituenta koji mogu biti isti ili različiti: (A) CrC6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH. -SH, -ON, -CF3. C1-C3alkoksi i NRi.aR|.0, C|-C3alkoksi-(Ru,rli), C1-C3alkoksi-(Ri-heicroani). (B)C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvostruke veze. opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -I, -OH. -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi i NR|.aRi-b, C1-C3alkoksi-(R|.ar,i), C1-C3alkoksi-(R,. heteroaril), (C) C2-C6alkinil grupa sa jednom ili sa dve trostruke veze, opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F. -Cl. -Br. -1. -OH. -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi i NR|.aR|.b, C,-C3alkoksi-(R,.ari|). C,-C3alkoksi-(R,. heteroaril), (D) -F, -Cl, -Br ili -I, (E) -CpCćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F grupe, (F) -NRn-2Rn-3, gde Rn-2i Rn-3su nezavisno izabrane iz grupe koju čine: (D-H, (2) -Ci-Cealkil grupa opciono supstituisana sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine: (a) -OH, i (b) -NH2, (3) -Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F, -Cl. -Br. ili -I, (4) -C3-C7cikloalkil grupa, (5)-(C|-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil) grupa, (6) -(C,-C6alkil)-0-(CrC3 alkil) grupa, (7) -C2-C6alkenil grupa sa jednom ili sa dve dvostruke veze, (8) -C2-C6alkinil grupa sa jednom ili dve trostruke veze, (9) -C|-C6alkil lanac sa jednom dvostrukom ijednom trostrukom vezom. (10) -Rurii, i (U) "R|-heteroaril grupa, (G) -OH, (H) -ON, (I) C3-C7cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi i NR|.aRi-b, CrC3 alkoksi-(R|.ari|), C1-C3alkoksi-(R|.heteroani), (J) -CO-(Ci-C4 alkil), (K) -S02-NR,.aR,_b. (L) -CO-NR,_aR,_b, ili (M)-S02-(C|-C4alkil) grupa.
11. Jedinjenje prema Zahtevu i, naznačeno time što su R| i R3nezavisno fenil(C|-Cćalkil) grupe, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane između: (A) Ci-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine Ci-C3alkil grupa, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH. -ON, -CF3, C1-C3alkoksi i NRi_aRi.b, C1-C3alkoksi-(R|.arii), C|-C3aIkoksi-(R|.|ieieroani), (B) -F, -Cl, -Br ili -1, (C) -Ci-Cćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F grupe, (D) -NRn_2Rn-3, gde Rn-2i Rn-3su nezavisno izabrane iz grupe koju čine: d)-H, (2) -C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine: (a) -OH, i (b) -NH2, (3) -Ci-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri -F, -Cl, -Br, ili -I, (4) -C3-C7cikloalkil grupa, (5) -(C,-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil) grupa, (6) -(C,-C6alkil)-0-(C,-C3alkil) grupa, (9) -C1-C0alkil lanac sa jednom dvostrukom ijednom trostrukom vezom, (E) -OH, (F) -ON, (G) C3-C7cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl. -Br, -I, -OH. -SH. -C=N. -CF3, C1-C3alkoksi i NR|.aRi-b, C1-C3alkoksi-(Ri.ar,|), C1-C3alkoksi-(Ri-heieroar.l), (H) -CO-(CrC4 alkil), (I) -S02-NRi.aRi-bgrupa, gde su R|.ai R|_bkao što je definisano gore, ili (J) -CO-NRi.aRi-b grupa, gde su R|.ai Ri-b kao što je definisano gore.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što su R| i R3nezavisno benzil. 4-hidroksibenzil, 2-fluoro-4-propilbenzil, 3-amino-4-bromobenziI, 3-hloro-5-metilfenetil. 3,5-difluorobenzil, 2-metilfenilpropil, 4-trifluorometilbenzil, 4-trifluorometilfenetil, 2,3-dihlorobenzil i 2-hloro-4-cijanobenzil grupa.
13. Jedinjenje koje ima formulu: naznačeno time što Ri, R2i R3imaju značenje kao što je definisano u Zahtevu 1.
14. Jedinjenje koje ima formulu: naznačeno time što Rn je -(CH2)„i-(Ri-ani), ili -(CH2)ni-0-(Ru,ni), dok ni i R|.ar,i imaju značenje kao stoje definisano u Zahtevu 1.
15. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
16. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
17. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
18. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
19. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
20. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
21. Jedinjenje koje ima formulu II: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar. naznačeno time što Z je CH ili N, a R,, R2i R3su definisane kao što sledi:
22. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
23. Jedinjenje koje ima formulu: naznačeno time što R u svakom jedinjenju može nezavisno biti R| ili R2, pri čemu Z je CH ili N, a R\, R2i R3imaju značenje kao što je definisano u Zahtevu 1.
24. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time stoje R2opciono supstituisano petočlanim heterociklom čija je formula:
25. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što je R2opciono supstituisano šestočlanim heterociklom čija je formula:
26. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što je Riopciono supstituisano fenolom.
27. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time što R2nije halogenirani fenil, benzil, aril ili heteroaril.
28. Jedinjenje koje ima formulu: naznačeno time što je imidazolski prsten, onda kada je prisutan, opciono supstituisan aril ili alkil grupom.
29. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
30. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
31. Jedinjenje, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine 3-benzil-5-[(3,5-difluorobenzil)oksi]piperidin hidrohlorid; 3-benzil-5-[(3-metilbenzil)oksi]piperidin hidrohlorid; 3-benzil-5-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}piperidin hidrohlorid; 3-({5-benzilpiperidin-3-il]oksi}metil)benzonitril; 3-benzil-5-[(3-metoksibenzil)oksiJpiperidin hidrohlorid; 5-benzilpiperidin-3-il l,l'-bifenil-4-karboksilat trifluoroacetat.
32. Jedinjenje, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine t-butil estar 3-benziloksi-4-furan-3-il-piperidin-l-karboksiIne kiseline; t-butil estar 3-(bifenil-4-iImetoksi)-4-furan-3-il-piperidin-1 -karboksilne kiseline; t-butil estar 4-furan-3-il-3-(naftaIen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline: t-butil estar 4-furan-3-il-3-(naftalen-l-ilmetoksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline; t-butil estar 4-furan-3-il-3-(4-fenoksi-benziloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline; t-butil estar 3-(4-t-butil-benziloksi)-4-furan-3-il-piperidin-l-karboksilne kisleine; t-butil estar 3-(antracen-9-ilmetoksi)-4-furan-3-il-piperidin-l-karboksilne kiseline: t-butil estar 4-furan-3-il-3-(3-metil-benziloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline: t-butil estar 3-(3,5-dimetoksi-benziloksi)-4-furan-3-i 1 -piperidin-1 -karboksilne kiseline: t-butil estar 3-(4-bromo-benziloksi)-4-furan-3-il-piperidin-1 -karboksilne kiseline; t-butil estar 4-furan-3-il-3-(4-metansulfonil-benziloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline; t-butil estar 4-furan-3-il-3-(2-metil-aliloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline; t-butil estar 3-cikloheksilmetoksi-4-furan-3-il-piperidin-1 -karboksilne kiseline; t-butil estar 3-(2-cikloheksil-etoksi)-4-furan-3-il-piperidin-1-karboksilne kiseline; t-butil estar 4-furan-3-il-3-izobutoksi-piperidin-1-karboksilne kiseline: t-butil estar 3-(2-etil-butoksi)-4-furan-3-il-piperidin-l-karboksilne kiseline; 3-benziloksi-4-furan-3-il-piperidin; 3-(bifenil-4-ilmetoksi)-4-furan-3-il-piperidin; 4-furan-3-il-3-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin;4-furan-3-il-3-(naftalen-l-ilmetoksi)-piperidin; 4-furan-3-il-3-(4-fenoksi-benziloksi)-piperidin; 3-(4-t-butil-benziloksi)-4-furan-3-il-piperidin; 3-(antracen-9-ilmetoksi)-4-furan-3-il-piperidin; 4-furan-3-il-3-(3-metil-benziIoksi)-piperidin; 3-(3,5-dimetoksi-benziloksi)-4-furan-3-il-piperidin; 3-(4-bromo-benziloksi)-4-furan-3-il-piperidin; 4-furan-3-il-3-(2-metil-aliloksi)-piperidin; 3-cikloheksilmetoksi-4-furan-3-il-piperidin; 3-(2-cikloheksil-etoksi)-4-furan-3-il-piperidin; 4-furan-3-il-3-izobutoksi-piperidin; 3-(2-etil-butoksi)-4-furan-3-il-piperidin.
33. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu:
34. Postupak lečenja pacijenta, naznačen time što pacijent boluje od Alchajmerove bolesti i što sprečava nastanak bolesti ili stanja iz grupe koju čini Alchajmerova bolest; sprečava ili odlaže pojavu Alchajmerove bolesti; leči pacijente sa blagim kognitivnim oštećenjem (BKO) i sprečava nastanak ili odlaže pojavu Alchajmerove bolesti kod onih kod kojih će BKO napredovati do AB; leči Daunov sindrom; leči pojedince obolele od hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa; leči cerebralne amiloidne angiopatije i sprečava njene potencijalne posledice, tj. pojedinačne ili višestruke lobarne hemoragije; leči druge degenerativne demencije, uključujući demencije mešovitog vaskularnog i degenerativnog porekla, demenciju koja je udružena sa Parkinsonovom bolešću, demenciju koja je udružena sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demenciju udruženu sa kortikalnom bazalnom degeneracijom ili sa Alchajmerovom bolešću tipa difuznih Levijevih telašaca; leči pacijente koji imaju potrebu za takvim tretmanom, što podrazumeva primenu kod takvih pacijenata terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, pri čemu su Z, Ri, R2i R3defmisani kao u Zahtevu 1.
35. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, naznačen time što su Z, Ri, R2i R3defmisani kao u Zahtevu 1.
36. Jedinjenje koje ima formulu: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar, naznačeno time što Z'je CH ili N; pri čemu R30 je odsutno, -OH ili halo grupa; pri čemu R4U jeC\. «alkil, Ci.« alkoksi, aril, supstituisana aril, heteroaril, supstituisana heteroaril, heterocikiii, supstituisana heterocikiii, fenil, supstituisana fenil, Ci.« alkil-fenil ili C|.salkil-supstituisana fenil grupa.
37. Jedinjenje prema Zahtevu 36, naznačeno time što R30 je odsutno ili predstavlja -OH ili Cl, Br, I ili F.
38. Jedinjenje prema Zahtevu 37, naznačeno time što R40 je izabrana iz grupe koju u osnovi čine -CH3, -CH2CH2-Ph-0-CH3, -Ph-Ph-C02H, -Ph-Ph-OCH3, -Ph-Ph-C(CH3)3, -Ph-Ph-OCF3, -Ph-Ph-F, -Ph-C(=0)-Ph, -Ph-Ph-CN, -Ph-Ph-NH2, -Ph-C(CH3)3, -CH (CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3), CH2CH2Ph. -Ph-O-Ph, napftalen, -Ph-Ph-Cl. -Ph-(OCH3)2. - CH2-Ph-OCH3, -CH2-Ph, -Ph-Ph-S(=0)2CH3, -Ph-Ph, piridil, Ph, Ph-1, -Ph-Ph-S-CH3, -Ph-piridil, -Ph-NH2, -Ph-N02, -Ph-CF3; -Ph-CH3, -Ph-Ph-CF3, -Ph-Ph-(OCH3)2; -Ph-OCH3; -Ph-CN, -CH2-0-Ph, -Ph-OCF3, -CH2-PhF2,
39. Jedinjenje prema Zahtevu 38, naznačeno time što Z je CH.
40. Jedinjenje prema Zahtevu 39. naznačeno time što je jedini supstituent koji je prikačen za Ph-prsten u orto položaju.
41. Jedinjenje prema Zahtevu 39, naznačeno time što je jedini supstituent koji je prikačen za Ph-prsten u meta položaju.
42. Jedinjenje prema Zahtevu 39, naznačeno time što je jedini supstituent koji je prikačen za Ph-prsten u para položaju.
43. Jedinjenje prema Zahtevu 39, naznačeno time što su disupstituenti koji su prikačeni za Ph-prsten u di-meta položajima.
44. Jedinjenje prema Zahtevu 39, naznačeno time što su disupstituenti koji su prikačeni za Ph-prsten u meta i para položaju.
45. Jedinjenje formule: naznačeno time što R50 je aril ili supstituisana aril grupa.
46. Jedinjenje prema Zahtevu 45, naznačeno time što R50 je izabrana iz grupe koju čine -Ph. - PhBr, -Ph-C(CH3)3, -PhF, -PhCI, -PhCN, naftil. -Ph(CH3)2, -Ph-Ph, -Phl, -Ph-OCH3, -PhCl2, - Ph-PhCN i -Ph-(OCH3)2.
47. Jedinjenje prema Zahtevu 46, naznačeno time što je jedini supstituent koji je prikačen za Ph-prsten u orto položaju.
48. Jedinjenje prema Zahtevu 46, naznačeno time što je jedini supstituent koji je prikačen za Ph-prsten u meta položaju.
49. Jedinjenje prema Zahtevu 46, naznačeno time što je jedini supstituent koji je prikačen za Ph-prsten u para položaju.
50. Jedinjenje prema Zahtevu 46, naznačeno time što su disupstituenti koji su prikačeni za Ph-prsten u di-meta položajima.
51. Jedinjenje prema Zahtevu 46, naznačeno time što su disupstituenti koji su prikačeni za Ph-prsten u meta i para položaju.
52. Jedinjenje formule: naznačeno time što R60 je aril, supstituisana aril, C|.6alkil, C|_6alkenil, G_6 cikloalkil. G.6 alkil-C|.6cikloalkil grupa, pri čemu R70 je t-butoksikarbonil ili H.
53. Jedinjenje prema Zahtevu 52, naznačeno time što R(, o je izabrana iz grupe koju čine -Ph. - Ph-Ph, naftil, -Ph-OPh, -PhC(CH3)3, antracinil, -Ph-CH3, -Ph-(OCH3)2, -PhBr. - PhS(=0)2CH3, C(=CH2)CH3, cikloheksil, -CH2-cikloheksil, -CH(CH3)2i -CH(CH2CH3)2.
54. Jedinjenje prema Zahtevu 53, naznačeno time što je jedini supstituent koji je prikačen za Ph-prsten u orto položaju.
55. Jedinjenje prema Zahtevu 53, naznačeno time što je jedini supstituent koji je prikačen za Ph-prsten u meta položaju.
56. Jedinjenje prema Zahtevu 53, naznačeno time što je jedini supstituent koji je prikačen za Ph-prsten u para položaju.
57. Jedinjenje prema Zahtevu 53, naznačeno time što su disupstituenti koji su prikačeni za Ph-prsten u di-meta položajima.
58. Jedinjenje prema Zahtevu 53, naznačeno time što su disupstituenti koji su prikačeni za Ph-prsten u meta i para položaju.
YU54204A 2001-11-19 2002-11-19 3,4-disupstituisani, 3,5-disupstituisani i 3,4,5- supstituisani piperidini i piperazini RS54204A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33270801P 2001-11-19 2001-11-19
US38316702P 2002-05-24 2002-05-24
PCT/US2002/037037 WO2003043987A2 (en) 2001-11-19 2002-11-19 (4-phenyl) piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54204A true RS54204A (sr) 2006-12-15

Family

ID=26988352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU54204A RS54204A (sr) 2001-11-19 2002-11-19 3,4-disupstituisani, 3,5-disupstituisani i 3,4,5- supstituisani piperidini i piperazini

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7338965B2 (sr)
EP (1) EP1448200A2 (sr)
JP (1) JP2005514362A (sr)
KR (1) KR20050044533A (sr)
AP (1) AP2004003052A0 (sr)
AU (1) AU2002360403A1 (sr)
BR (1) BR0214295A (sr)
CA (1) CA2467749A1 (sr)
CO (1) CO5580743A2 (sr)
EA (1) EA200400699A1 (sr)
GE (1) GEP20074045B (sr)
HR (1) HRP20040550A2 (sr)
IL (1) IL162079A0 (sr)
IS (1) IS7271A (sr)
MX (1) MXPA04004772A (sr)
NO (1) NO20042580L (sr)
NZ (1) NZ533158A (sr)
OA (1) OA12812A (sr)
RS (1) RS54204A (sr)
TN (1) TNSN04088A1 (sr)
WO (1) WO2003043987A2 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP2008535863A (ja) 2005-04-08 2008-09-04 コメンティス，インコーポレーテッド β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびその使用方法
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
JP5564249B2 (ja) 2006-06-23 2014-07-30 アレシア・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド 癌に関与するポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列
KR100679869B1 (ko) * 2006-10-27 2007-02-07 한국기계연구원 Ｄｐｆ시스템용 플라즈마 반응기와 이를 이용한 입자상물질의 저감 장치
CA2664130A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Merck & Co., Inc. Piperidine and pyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
KR100838645B1 (ko) * 2006-09-28 2008-06-16 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 피페리딘 화합물
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR100894713B1 (ko) * 2007-10-08 2009-04-24 한국화학연구원 베타-세크리테아제의 활성을 저해하는 아릴피페라진이 치환된 피페리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2010060186A1 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Alethia Biotherapeutics Inc. Antibodies that specifically block the biological activity of a tumor antigen
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6294221B2 (ja) 2011-03-31 2018-03-14 アー・デー・ツェー・セラピューティクス・エス・アー 腎臓関連抗原１に対する抗体およびその抗原結合性フラグメント
TR201908872T4 (tr) 2012-01-09 2019-07-22 Adc Therapeutics Sa Üçlü negatif meme kanserini tedavi etmek için ajanlar.
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
US4248876A (en) 1977-01-08 1981-02-03 John Wyeth & Brother Ltd. Piperidine derivatives
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
GB8430581D0 (en) 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
DE3640475A1 (de) * 1986-11-27 1988-06-09 Hoechst Sa Lab Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
US4997836A (en) * 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use
US5708004A (en) 1990-11-19 1998-01-13 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DK0810209T3 (da) 1992-08-25 2002-08-12 Monsanto Co Alpha - and beta-aminosyre-hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5475138A (en) 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
TR199800409T1 (xx) * 1995-09-07 1998-05-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Kalp ve b�brek yetersizli�inin tedavii�in yeni 4-(oksialkoksifenil)-3-oksi-piperidinler
AU749281B2 (en) 1997-02-04 2002-06-20 Regents Of The University Of California, The Nanomolar, non-peptide inhibitors of cathepsin D
WO1999012532A2 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
JP2001522846A (ja) * 1997-11-05 2001-11-20 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ アザ環−エーテル誘導体及びこれをニコチン性ａｃｈレセプターモジュレーターとして使用する方法
CN1289336A (zh) * 1998-01-21 2001-03-28 千禧药品公司 趋化因子受体拮抗剂和其使用方法
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
US6365602B1 (en) * 1998-07-10 2002-04-02 Astra Zeneca Ab N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
US6274735B1 (en) 1998-08-10 2001-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidines
US6440996B1 (en) * 1998-10-07 2002-08-27 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
GB9904786D0 (en) 1999-03-02 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1688412A3 (en) 2001-02-16 2006-08-16 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine D3 receptor ligands
WO2002076440A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease with piperidin derivates
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005514362A (ja) 2005-05-19
IL162079A0 (en) 2005-11-20
CA2467749A1 (en) 2003-05-30
AP2004003052A0 (en) 2004-06-30
IS7271A (is) 2004-05-19
WO2003043987A3 (en) 2003-07-10
TNSN04088A1 (en) 2006-06-01
EA200400699A1 (ru) 2004-12-30
OA12812A (en) 2006-07-10
NO20042580L (no) 2004-08-09
US7338965B2 (en) 2008-03-04
WO2003043987A2 (en) 2003-05-30
EP1448200A2 (en) 2004-08-25
KR20050044533A (ko) 2005-05-12
NZ533158A (en) 2006-09-29
AU2002360403A1 (en) 2003-06-10
MXPA04004772A (es) 2005-06-06
HRP20040550A2 (en) 2006-11-30
US20040034031A1 (en) 2004-02-19
CO5580743A2 (es) 2005-11-30
BR0214295A (pt) 2004-11-09
GEP20074045B (en) 2007-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54204A (sr) 3,4-disupstituisani, 3,5-disupstituisani i 3,4,5- supstituisani piperidini i piperazini
RU2690489C2 (ru) Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы
JP2005500319A (ja) アルツハイマー病の治療に有用なβ−ヒドロキシアミン誘導体
JP2005504042A (ja) γセクレターゼインヒビターのようなスルホンアミド誘導体
RS13004A (sr) N-(3-amino-2-hidroksi-propil) supstituisana alkilamidna jedinjenja
JP2005511735A (ja) 置換ヒドロキシエチルアミン
RS56332B1 (sr) Antagonisti c5ar
IL223856A (en) Heterocyclic compounds activate ampk and their methods
JP2006524255A (ja) ベンズアミド２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン
MXPA03011046A (es) Hidroxialquilaminas.
JP2004502665A (ja) アルツハイマー病を治療する化合物
JP2004538274A (ja) アルツハイマー病を治療するためのα−ヒドロキシアミドスタチン誘導体
MXPA05005649A (es) Ureas y carbamatos sustituidos.
JP2005504022A (ja) アルツハイマー病治療のためのジアミンジオール
EP1404671B1 (en) Macrocycles useful in the treatment of alzheimer&#39;s disease
CA2556826A1 (en) Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
US20060014737A1 (en) Methods of treatment of amyloidosis using bi-aryl aspartyl protease inhibitors
JP2004535424A (ja) アルツハイマー病の治療に有用な置換アミノアルコール
JP2005505517A (ja) アルツハイマー病を治療するためのアミンジオール
JP2004534771A (ja) アザヒドロキシル化エチルアミン化合物
EP1453792B1 (en) Amine 1,2- and 1,3-diol compounds and their use for treatment of alzheimer&#39;s disease
JP2009516734A (ja) Ｃｎｓ状態を治療するために有用な置換アザシクロアルカン
EP4667470A1 (en) Fused ring compound and use thereof
US20080166332A1 (en) Methods of Treatment of Amyloidosis Using Subsituted Ethanolcyclicamine Aspartyl Protease Inhibitors
US20060074098A1 (en) Methods of treatment of amyloidosis using ethanolcyclicamine aspartyl protease inhibitors