RS54515B9 - Jedinjenja piridazinona i njihova primena kao daao inhibitora - Google Patents

Jedinjenja piridazinona i njihova primena kao daao inhibitora

Info

Publication number
RS54515B9
RS54515B9 RS20160010A RSP20160010A RS54515B9 RS 54515 B9 RS54515 B9 RS 54515B9 RS 20160010 A RS20160010 A RS 20160010A RS P20160010 A RSP20160010 A RS P20160010A RS 54515 B9 RS54515 B9 RS 54515B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
bis
benzyloxy
mmol
Prior art date
Application number
RS20160010A
Other languages
English (en)
Inventor
William Farnaby
Charlotte Fieldhouse
Katherine Hazel
Catrina Kerr
Natasha Kinsella
David Livermore
Kevin Merchant
David Miller
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1114399.7A external-priority patent/GB201114399D0/en
Priority claimed from GB201118658A external-priority patent/GB201118658D0/en
Priority claimed from GBGB1203533.3A external-priority patent/GB201203533D0/en
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS54515B1 publication Critical patent/RS54515B1/sr
Publication of RS54515B9 publication Critical patent/RS54515B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate piridazinona, postupke njihovog dobijanja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu primenu u lečenju, posebno u lečenju ili prevenciji stanja koja su povezana sa enzimom D-aminokiselinska oksidaza (DAAO).
[0002] Hiper-dopaminergijska teorija je decenijama bila pokretač traženja lekova za šizofreniju i proizvela je značajne lekove, kao što su klozapin i olanzapin. lako ovi medikamenti mogu biti vrlo efikasni kod pozitivnih simptoma šizofrenije i mogu značajno pomoći mnogim pacijentima, oni nisu potpuni odgovor uz malo ili nimalo efekta kod negativnih ili kognitivnih aspekata bolesti i sa nepoželjnim profilima neželjenih dejstava u nekim slučajevima. Među alternativnim hipotezama hiper- glutamatergijska teorija je ona koja ima puno zasluga za prve prave dokaze koji potiču od korišćenja PCP (fencillidina), MK801 ili ketamina, direktnih antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA)-receptora koji mogu izazvati simptome slične šizofreniji kod zdravih humanih dobrovoljaca ili mogu pogoršati kliničke znake kod pacijenata sa šizofrenijom. Međutim, direktna modulacija NMDA receptora korišćenjem agonista se nije pokazala uspešnom zbog ekscitotoksičnosti (preterane stimulacije neurotransmitera) koja je dovodila do nepoželjnih neželjenih dejstava. Altemativni pristup je da se cilja na ko-agoniste potrebne za aktiviranje NMDA receptora. To su glicin i serin (D-SER). Pokušaji da se poboljsa aktivnost NMDA receptora uz primenu inhibitora transportera glicina su proizveli klinička jedinjenja (ali bez komercijalnih lekova do sada). D-SER je koagonist sa još većim potencijalom od glicina, tako da modulacija D-SER može predstavljati alternativnu strategiju. Jedan od načina da se povećaju nivoi D- SER je da se smanji aktivnost DAAO, enzima koji ga odstranjuje iz sinaptičke pukotine.
[0003] Inhibitori DAAO enzima su poznati u odgovarajućoj oblasti. Na primer, u Adage et al., European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214 je opisan AS-057278, mali molekul inhibitor DAAO enzima. Slično tome, u Sparey et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391 je pokazano da molekuli koji sadrže male heterociklične prstenove sa karboksilnom kiselom grupom mogu inhibirati DAAO enzim. DAAO inhibitori koji izbegavaju karboksilnu kiselu grupu su opisam u Ferraris et al j. Med. Chem.2008, 51, 3357-3359 i u Duplantier etal., J. Med. Chem.2009, 52, 3576-3585.
Dodatni niz inhibitora DAAO enzima koji sadrže karboksilnu kiselinu od Sepracore-a je opisan u WO 2008/089453.
[0004] U WO 2008/115381 su opisana supstituisana jedinjenja piridazinona kao inhibitori glukan sintaze.
[0005] Mi smo sada otkrili novu klasu jedinjenja koja su inhibitori DAAO enzima koja imaju poželjne profile aktivnosti. Jedinjenja prema pronalasku imaju delotvoran potencijal, selektivnost i/ili farmakokinetičke osobine.
[0006] U skladu sa predmetnim pronalaskom, zbog toga je ovde realizovano jedinjenje formule (I)
ili -CR<4>R<5>-, pod uslovom da i X, i Y ne mogu istovremeno predstavljati vezu i pod uslovom da ako su i X, i Y nešto drugo a ne veza, onda bar jedan od X i Y predstavlja -CR<4>R<5>-;
n je 0, 1 ili 2;
svaki R<4>nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil grupu;
svaki R<5>nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil grupu ili =CH-;
R<3>predstavlja 3- do 10-člani zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem, a prstenasti sistem je sam opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom izabranim između halogena, hidroksila, cijano, okso, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinila, C1-C6alkilsulfonila, C1-C6alkilkarbonila, C1-C6alkilkarboniloksi, C1-C6alkoksikarbonila, amino (-NH2), -CON(R<6>)2, C1-C6alkilamino, di-( C1-C6alkil)amino, C3-C6cikloalkila, C3-C6cikloalkiloksi, C3-C6cikloalkilmetila, -[O]p-(CH2)q-O-R<7>i 4- do 6-članog zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena (opciono supstituisanog sa bar jednim supstituentom izabranim između CrC4alkila i CrC4alkoksi);
svaki R<6>nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu;
p je 0 ili 1;
q je 1, 2, 3 ili 4; i
R<7>predstavlja C1-C6alkil grupu;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0007] U kontekstu predmetnog opisa, ako nije drugačije naglašeno, alkil, alkenil ili alkinil supstituentna grupa ili alkil, alkenil ili alkinil radikal u supstituentnoj grupi mogu biti linearni ili razgranati. Primeri C1-C6alkil grupa/radikala obuhvataju metil, etil, propil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil- 1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-pentil, 3-metil-1 -pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1 -butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, izobutil, terc.butil, n-pentil, izopentil, neopentil i n-heksil. Primeri C2-C6alkenil grupa/radikala obuhvataju etenil, propenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-pentenil, 1-heksenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, 1,4-pentadienil i 1-heksadienil. Primeri C2-C6alkinil grupa/radikala obuhvataju etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil i 1-heksinil.
[0008] Slično tome, alkilen grupa/radikal može biti linearna ili razgranata. Primeri C1-C6alkilen grupa/ radikala obuhvataju metilen, etilen, n-propilen, n-butilen, n-pentilen, n-heksilen, 1-metiletilen, 2- metiletilen, 1,2-dimetiletilen, 1-etiletilen, 2-etiletilen, 1-, 2- ili 3-metilpropilen i 1-, 2- ili 3-etilpropilen.
[0009] C1-C6haloalkil ili C1-C6haloalkoksi supstituentna grupa/radikal će sadržati bar jedan atom halogena, npr. jedan, dva, tri, četiri ili pet atoma halogena, za koju primeri uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi ili pentafluoroetil.
[0010] C1-C6hidroksialkil supstituentna grupa/radikal će sadržati bar jednu hidroksilnu grupu, npr. jednu, dve, tri ili četiri hidroksilne grupe, za koju primeri uključuju-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)OH i -СН(СН2ОН)2
[0011] Alkil grupe u di- C1-C6alkilamino grupi/radikalu mogu biti iste, ili različite jedna od druge.
[0012] U definiciji R<3>, zasićeni ili nezasićeni 3- do 10-člani karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem može imati aliciklične ili aromatične osobine, kao i 4- do 6-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prstenasti supstituent. Nezasićeni prstenasti sistem će biti delimično ili potpuno nezasićen.
[0013] Da bi se izbegle nedoumice, kada R<3>predstavlja opciono supstituisani 3- do 10-člani zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem, onda treba smatrati da pronalazak ne obuhvata nijednu nestabilnu prstenastu strukturu ili bilo koju O-O, O-S ili S-S vezu i da supstituent, ukolikoje prisutan, može biti vezan za bilo koji pogodni atom u prstenu. R<3>radikal može biti vezan za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, što rezultuje stvaranjem stabilne strukture. Slične napomene se primenjuju u vezi opciono 4- do 6-članog zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstenastog supstituenta na R<3>prstenastom sistemu.
[0014] Kada je bilo koji hemijski radikal ili grupa u formuli (I) opisan kao da je opciono supstituisan, smatraće se da taj radikal ili grupa mogu biti ili nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više navedenih supstituenata. Ceniće se da će broj i priroda supstituenata biti izabrani tako da se izbegnu prostorno nepoželjne kombinacije.
[0015] U jednom primeru izvođenja pronalaska, R<1>predstavlja atom vodonika.
[0016] X i Y svaki nezavisno predstavlja vezu, atom kiseonika ili grupu -C(O), -S(O)n, -C(O)NR<4>, -S(O)2NR<4>, -NR<4>,
[0026] U još jednom drugom primeru izvođenja pronalaska, poželjno je da oba, i X i Y predstavljaju CH2
[0027] Svaki R<6>nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6, ili С1-С4, ili C1-C2alkil grupu. Primeri alkil grupa su gore opisani i obuhvataju metil, etil, izopropil, n-propil i n- butil.
[0028] R<7>predstavlja C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil grupu, čiji primeri su već prethodno opisani.
[0029] Prema jednom aspektu pronalaska, R<3>može predstavljati 3- do 10-člani (npr.3-, 4-, 5- ili 6- do 7-, 8-, 9- ili 10-člani) zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem koji je opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom (npr. jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno) izabranim između halogena (npr. fluora, hlora ili broma), hidroksila, cijano, okso, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkila, C2-C6ili C2-C4alkenila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2haloalkila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2hidroksialkila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2haloalkoksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkiltio, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilsulfinila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilsulfonila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilkarbonila, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilkarboniloksi, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksikarbonila, amino, -CON(R<6>)2, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkilamino, di-(C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil)amino, C3-C6ili C3-C5cikloalkila, C3-C6ili C3-C5cikloalkiloksi, C3-C6ili C3-C5cikloalkilmetila, -[O]p-(CH2)q-O-R<7>i 4- do 6-članog zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena (opciono supstituisanog sa bar jednim supstituentom, npr. jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabranih između C1-C4alkila, kao što su metil ili etil, i C1-C4alkoksi, kao što su metoksi ili etoksi).
[0030] Heterociklični prstenasti sistem će obuhvatati bar jedan heteroatom u prstenu (npr. jedan, dva, tri ili četiri nezavisna heteroatoma u prstenu) izabran između azota, sumpora i kiseonika. Primeri zasićenih ili nezasićenih 3- do 10-članih karbocikličnih ili heterocikličnih prstenastih sistema koji se mogu koristiti, a koji mogu biti monociklični ili policiklični (npr. biciklični) u kojima su dva ili više prstenova kondenzovani, obuhvataju jedan ili više izabranih (u bilo kojoj kombinaciji) između ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, biciklo[2,2,1 ]heptila, ciklopentenila, cikloheksenila, fenila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, oksadiazolila (npr.1,2,4-oksadiazolil), tetrahidrofuranila, diazabiciklo[2,2,1]hept-2-ila, naftila, benzofuranila, benzotienila, benzodioksolila, hinolinila, oksazolila, tiadiazolila (npr.1,2,3-tiadiazolila), 2,3-dihidrobenzofuranila, tetrahidropiranila, pirazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, pirazinila, tiazolidinila, indanila, tienila, izoksazolila, piridazinila, pirolila, furanila, tiazolila, indolila, imidazolila, pirimidinila, benzimidazolila, triazolila, tetrazolila i piridinila.
[0031] Poželjni prstenasti sistemi obuhvataju fenil, piridinil, oksazolil, pirazinil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, tetrahidropiranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, pirimidinil, imidazo[1,2-a]piridinil, pirazolil, tiazolil i piperidinil.
[0032] Poželjno je da je prstenasti sistem fenil, piridinil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil ili tetrahidropiranil.
[0033] U poželjnom primeru izvođenja pronalaska, prstenasti sistem je fenil ili piridinil, a posebno fenil.
[0034] 4- do 6-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prstenasti supstituent će sadržati bar jedan heteroatom u prstenu (npr. jedan, dva, tri ili četiri nezavisna heteroatoma u prstenu) izabran između azota, sumpora i kiseonika. Poželjno je da je heteroatom u prstenu izabran između azota i kiseonika. Primeri takvih supstituenata u prstenu obuhvataju azetidinil, pirolidinil i oksadiazolil, kao što je 1,2,4- oksadiazolil.
[0035] U jednom primeru izvođenja pronalaska, R<3>predstavlja 3-, 4- ili 5- do 6-, 7-, 8- ili 9-člani, npr.3- do 6- ili 5- do 9- člani, zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom (npr. jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno) izabranim između halogena (npr. fluora, hlora ili broma), hidroksila, cijano, okso, C1-C4alkila (npr. metila ili etila), C2-C4alkenila (npr. etenila), C1-C2haloalkila (npr. difluorometila ili trifluorometila), C1-C2hidroksialkila (npr. hidroksimetila), C1-C4alkoksi (npr. metoksi ili etoksi), C1-C2haloalkoksi (npr. difluorometoksi ili trifluorometoksi), C1-C4alkiltio (npr. metiltio ili etiltio), C1-C4alkilsulfinila (npr. metilsulfinila ili etilsulfinila), C1-C4alkilsulfonila (npr. metilsulfonila ili etilsulfonila), C1-C4alkilkarbonila (npr. metilkarbonila ili etilkarbonila), C1-C4alkilkarboniloksi (npr. metilkarboniloksi), C1-C4alkoksikarbonila (npr. metoksikarbonila), amino, -CON(R<6>)2, C1-C4alkilamino (npr. metilamino ili etilamino), di-(C1-C4alkil)amino (npr. dimetilamino), C3-C6cikloalkila, C3-C6cikloalkiloksi, C3-C6cikloalkilmetila, -[O]p-(CH2)q- O-R<7>i 4- do 6-članog zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena opciono supstituisanog sa metilom ili metoksi.
[0036] U drugom primeru izvođenja pronalaska, R<3>predstavlja 5- ili 6-člani nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem, a heterociklični prstenasti sistem sadržijedan ili dva heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana između azota i kiseonika, pri čemu je karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno izabranim između fluora, hlora, broma, hidroksila, cijano, okso, C1-C4alkila (npr. metila ili etila), C2-C4alkenila (npr. etenila), C1-C2haloalkila (npr. difluorometila ili trifluorometila), C1-C2hidroksialkila (npr. hidroksimetila), C1-C4alkoksi (npr. metoksi ili etoksi), C1-C2haloalkoksi (npr. difluorometoksi ili trifluorometoksi), C1-C4alkiltio (npr. metiltio ili etiltio), C1-C4alkilsulfinila (npr. metilsulfinila ili etilsulfinila), C1-C4alkilsulfonila (npr. metilsulfonila ili etilsulfonila), C1-C4alkilkarbonila (npr. metilkarbonila ili etilkarbonila), C1-C4alkilkarboniloksi (npr. metilkarboniloksi), C1-C4alkoksikarbonila (npr. metoksikarbonila), amino, karboksamido (-CONH2), C1-C4alkilamino (npr. metilamino ili etilamino), di-(C1-C4alkil)amino (npr. dimetilamino), C3-C6cikloalkila, C3-C6cikloalkiloksi, C3-C6cikloalkilmetila,-[O]p-(CH2)q-O-R<7>i 4- do 6- članog zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena, koji poželjno sadrži bar jedan atom azota u prstenu, opciono supstituisan sa metilom ili metoksi.
[0037] U još jednom primeru izvođenja, R<3>predstavlja 3- do 6-člani, poželjno 5- do 6-člani, zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem kao što su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, tetrahidropiranil, fenil ili piridinil, pri čemu je prstenasti sistem opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom (npr. sa jednim, dva, tri ili četiri, poželjno sa jednim ili dva, supstituenta nezavisno) izabranim između cijano, fluora, hlora, metila, difluorometila, difluorometoksi, trifluorometila, trifluorometoksi i metoksi.
[0038] Posebni primeri R<3>uključuju jedan ili više od sledećih supstituenata u bilo kojoj kombinaciji:
[0039] Supstituenti u prstenu R* su nezavisno izabrani između cijano, halogena (npr. fluora ili hlora), metila, metoksi, difluorometila, difluorometoksi, trifluorometila ili trifluorometoksi.
[0040] U poželjnom primeru izvođenja pronalaska,
R<1>predstavlja atom vodonika;
R<2>predstavlja grupu -X-Y-R<3>;
X predstavlja grupu -S(O)nili -CHR a Y predstavlja grupu -CHR<4>;
n je 0, 1 ili 2;
svaki R<4>nezavisno predstavlja atom vodonika ili metil grupu; i
R<3>predstavlja 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem, pri čemu je prstenasti sistem opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom izabranim između fluora, hlora, trifluorometila i metoksi.
[0041] U jednom drugom poželjnom primeru izvođenja pronalaska,
R<1>predstavlja atom vodonika;
R<2>predstavlja grupu -X-Y-R<3>;
X predstavlja grupu -S(O)n, -CHR<4>ili
i Y predstavlja vezu ili grupu -CHR<4>;
ii n je 0, 1 ili 2, poželjno 0;
svaki R<4>nezavisno predstavlja atom vodonika ili metil grupu, poželjno atom vodonika; i R<3>predstavlja 3- do 6-člani zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem (poželjno fenil), pri čemu je prstenasti sistem opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom (poželjno sa jednim ili dva supstituenta nezavisno) izabranim između fluora, hlora, difluorometila, trifluorometila, trifluorometoksi i metoksi.
�
4- hidroksi-6-{2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3-dihidropiridazin-3-on.
6-{2-[3,5-difluoro-4-(triifluorometil)fenil]etil}-4-hidroksi-2,3-dihidropiridazin-3-on,
6-{2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroksi-2,3-dihidropiridazin-3-on,
i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od njih.
[0044] Mora se naglasiti da svako od gore navedenih hemijskih jedinjenja predstavlja poseban i nezavisan aspekt pronalaska.
[0045] Predmetnim pronalaskom je dalje realizovan postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je gore definisano koji obuhvata
u kojoj P<1>predstavlja zaštitnu grupu (npr. metil propionat) i R<1>je onakvo kao što je definisano u formuli (I) sa pogodnim agensom za oksidaciju, a zatim reakciju sa jedinjenjem formule (V), L1[Y]w. R<3>, gde w je 0 ili 1, L predstavlja odlazeću grupu (npr. halogen), a Y i R<3>su onakvi kao što je definisano u formuli (I); ili
(iii) kada X predstavlja SO2ili kada je X veza i Y predstavlja SO2, oksidaciju jedinjenja formule (IV) onakvog kao što je definisano gore u (ii) sa pogodnim agensom za oksidaciju, a zatim reakciju sa jedinjenjem formule (V) kao što je definisano gore u (ii), ili
(iv) kada X predstavlja atom kiseonika ili kada je X veza a Y predstavlja atom kiseonika, reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano gore u (i), sa jedinjenjem formule (VI), HO-[Y]z-R<3>, gde z je 0 ili 1, a Y i R<3>su onakvi kao što je definisano u formuli (I); ili
(v) kada X predstavlja C(O) ili kada je X veza i Y predstavlja C(O), reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano gore u (i) sa ugljen dioksidom, a zatim dodavanjem aktivirajućeg agensa i reakciju sa jedinjenjem formule (Va), M-[Y]W-R<3>, gde M je Li ili MgR<20>, pri čemu R<20>predstavlja atom halogena, a w, Y i R<3>su onakvi kao što je definisano gore u formuli (V) u (ii); ili
(vi) kada X predstavlja -C(O)NR<4>ili kada je X veza i Y predstavlja -C(O)NR<4>, reakciju jedinjenja formule (VII)
u kojoj je R<1>onakvo kao što je definisano u formuli (I), sa jedinjenjem formule (VIII), R<4>HN-[Y]g-R<3>, gde g je 0 ili 1, a Y, R<3>i R<4>su onakvi kao što je definisano u formuli (I); ili
(vii) kada X predstavlja -S(O)2NR<4>ili kada je X veza a Y predstavlja -S(O)2NR<4>, reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano gore u (i) sa sumpor dioksidom, a zatim dodavanje agensa za oksidaciju-hlorisanje, a onda reakciju sa jedinjenjem formule (VIII) onakvim kao što je definisano gore u (vi); ili
(viii) kada X predstavlja -NR<4>ili kada je X veza a Y predstavlja -NR<4>, reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano gore u (i), sa jedinjenjem formule (VIII) onakvim kao što je definisano gore u (vi); ili
(ix) kada X predstavlja -CR<4>R<5>- ili kada je X veza i Y predstavlja -CR<4>R<5>- i R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja C1-C6alkil grupu, reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano gore u (i) sa jedinjenjem formule (IX), L<2>-CR<4>R<5>-[Y]h-R<3>, gde h je 0 ili 1, L<2>predstavlja odlazeću grupu (npr. halogen), R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja C1-C6alkil grupu, a Y i R<3>su onakvi kao što je definisano u formuli (I); ili
(x) kada X predstavlja -CR<4>R<5>- ili kada je X veza i Y predstavlja -CR R - i R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu, ali oba ne predstavljaju istovremeno C1-C6alkil grupu, reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano gore u (i) sa jedinjenjem formule (IXa), R<4>C(0)-[Y]h-R<3>, pri čemu su h, Y, i R<3>onakvi kao što je definisano u formuli (IX) u (ix) gore, a R<4>je onakvo kao što je definisano gore u formuli (I), a zatim reakciju hidrogenizacije; ili
1
gde 1 je 0 ili 1, a Y, R<1>i R<3>su onakvi kao što je definisano u formuli (I), sa dijodometanom i cinkbakar parom;
iono posle toga vršenje jedne ili više sledećih procedura:
konvertovanje jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I)
odstranjivanje bilo koje zaštitne grupe
dobijanje farmaceutski prihvatljive soli.
1
[0046] Podesno je da se proces (i) vrši u organskom rastvaraču, kao što je toluen, u prisustvu paladijumskog katalizatora, npr. tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(DBA)3) i organofosfornog jedinjenja, kao što je 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (Xantphos).
[0047] Podesno je da se procesi (ii) i (iii) vrše u organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan, uz korišćenje odgovarajuće količine oksidirajućeg agensa kao što je mefa-hloroperoksibenzojeva kiselina.
[0048] Podesnoje da se proces (iv) vrši u organskom rastvaraču, kao što je toluen, u prisustvu bakar (I) jodid katalizatora na povišenoj temperaturi (npr.30°C do 150°C).
[0049] Podesno je da se prvi korak procesa (v) vrši u organskom rastvaraču, kao što je dietil etar, na niskoj temperaturi (npr. -78°C,) u prisustvu reagensa kao štoje butillitijum. Pogodan aktivirajući agens za korišćenje u drugom koraku bi bilo jedinjenje kao što je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid, koji je komercijalno raspoloživ, npr. od proizvođača Sigma-Aldrich Corporation, da bi se dobio ’Vajnrebov amid’ koji zatim reaguje sa jedinjenjem formule (Va) da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule (I).
[0050] Podesno je da se proces (vi) vrši u organskom rastvaraču, uz korišćenje pogodnog reagensa za amidno kuplovanje. U odgovarajućoj oblasti su poznati različiti reagensi za amidno kuplovanje, kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU) i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU).
[0051] Podesno je da se prvi korak procesa (vii) vrši u organskom rastvaraču, kao što je dietil etar, na niskoj temperaturi (npr. -78°C), u prisustvu reagensa kao što je izopropilmagnezijum hlorid. Pogodni agens za oksidaciju-hlorisanje za korišćenje u drugom koraku bi bio sumporil hlorid, a sledeća reakcija sa jedinjenjem formule (VIII) se može vršiti u skladu sa procedurama sulfonamidnog kuplovanja, koje su poznate u odgovarajućoj oblasti.
[0052] Podesno je da se reakcija aminacije u procesu (viii) vrši u organskom rastvaraču, kao što je toluen, u prisustvu (1) paladijumskog katalizatora, kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(DBA)3), (2) baze, kao što je natrijum t-butoksid i (3) organofosfornog jedinjenja, kao što je 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (Xantphos).
[0053] Podesno je da se procesi (ix) i (х) vrše u organskom rastvaraču, kao što je dietil etar, na niskoj temperaturi (npr. -78°C), u prisustvu reagensa kao što je butillitijum.
[0054] Reakcija hidrogenizacije u procesu (х) i procesu (xi) se može vršiti u skladu sa tehnikama poznatim u odgovarajućoj oblasti, npr. u prisustvu organskog rastvarača, kao što je etanol, uz korišćenje gasovitog vodonika, te paladijuma na ugljeniku kao katalizatora, pod kiselim katalitičkim uslovima, ukoliko je potrebno.
[0055] Proces (xii) je analogan Horner-Wadsworth-Emmons-ovoj reakciji koja je poznata iz, na primer, Wadsworth, W. Org. React.1977, 25, 73. Pogodni reakcioni uslovi za vršenje ovog tipa reakcije su poznati u odgovarajućoj oblasti.
[0056] Procesi (xiii) i (xiv) su analogni Simmons-Smith reakciji ciklopropanacije alkena, na primer, kao štoje opisano u Howard H. Simmons, Ronald D. Smith (1959) "A New Synthesis of Cyclopropanes" J. Am. Chem. Soc.81 (16): 4256-4264.
[0057] Jedinjenja formule (IV), u kojoj P<1>predstavlja zaštitnu grupu, kao što je -CH2CH2C(O)OCH3se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (II) onakvim kao što je gore definisano sa metil 3-sulfanilpropanoatom.
1
[0058] Jedinjenja formule (VII) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (II) onakvim kao štoje gore definisano sa ugljen dioksidom, u organskom rastvaraču, kao što je dietil etar, na niskoj temperaturi (npr, -78°C), u prisustvu reagensa kao što je butillitijum.
[0059] Jedinjenja formule (X) u kojoj su CR<4>grupe povezane dvostrukom vezom ugljenik-ugljenik se mogu dobiti postupcima analognim gornjem procesu (xii).
[0060] Jedinjenja formule (X) u kojima su CR<4>grupe povezane trostrukom vezom ugljenik-ugljenik, pri čemu svaki R<4>predstavlja atom vodonika, dok R<3>predstavlja opciono supstituisani heterociklični prstenasti sistem, se mogu dobiti prema sledećoj šemi reakcije:
[0061] Korak 1 se vrši reakcijom piridazinskog jedinjenja (u kojoj je R<1>onakvo kao što je ovde prethodno definisano) sa etiniltrimetilsilanom, u organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran.
[0062] Korak 2 se vrši korišćenjem kalijum karbonata u polarnom rastvaraču, kao što je metanol. Korak 3 se vrši korišćenjem jedinjenja formule R<3>-Br, gde R<3>predstavlja opciono supstituisani heterociklični prstenasti sistem, onakav kao što je ovde prethodno definisano, u prisustvu bakar(l) jodida i pogodnog paladijumskog katalizatora.
[0063] Jedinjenja formule (X) u kojima su CR<4>grupe povezane trostrukom vezom ugljenik-ugljenik, pri čemu svaki R<4>predstavlja atom vodonika, dok R<3>predstavlja opciono supstituisano karbociklični prstenasti sistem, se mogu dobiti prema sledećoj šemi reakcije:
[0064] Korak 4 se vrši reakcijom jedinjenja formule (II) onakvog kao što je ovde prethodno definisano, sa jedinjenjem formule HC ≡C-R<3>, gde R predstavlja opciono supstituisan karbociklični prstenasti sistem onakav kao što je ovde prethodno definisano, a u prisustvu bakar(l) jodida i pogodnog paladijumskog katalizatora.
1
[0065] Jedinjenja formule (XI) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (II) onakvog kao što je gore definisano, sa dimetilformamidom u organskom rastvaraču, kao što je dietil etar, na niskoj temperaturi (npr. -78°C), u prisustvu reagensa, kao što je butillitijum, opciono praćenom reakcijom alkilacije.
[0066] Jedinjenja formule (XII) se mogu dobiti postupcima analognim onima korišćenim za dobijanje jedinjenja formule (X).
[0067] Jedinjenja formule (XIII) se mogu dobiti prema sledećoj šemi reakcije:
[0068] Korak a se vrši korišćenjem, na primer, bakar cijanida. Jedinjenje formule (II) je onakvo kao što je ovde prethodno definisano.
[0069] Korak b se vrši korišćenjem Grinjarovog reagensa formule R<3>-[Y]1MgBr, gde su 1, Y i R<3>onakvi kao što je definisano u formuli (XIII).
[0070] Korak c se vrši korišćenjem rastvora Tebbe-ovog reagensa (bis(ciklopentadienil)-μ-hloro-(dimetilaluminijum)-μ-metilentitanijuma).
[0071] Jedinjenja formula (II), (III), (V), (Va), (VI), (VIII), (IX), (IXa) i (IXb) su ili komercijalno raspoloživa, ili su dobro poznata u literaturi ili se mogu dobiti korišćenjem poznatih tehnika.
[0072] Predmetnim pronalaskom su dalje realizovani određeni novi međuproizvodi, npr. međuproizvodi formule (XXX),
1
gde svaki P<1>i P<2>nezavisno predstavlja benzil zaštitnu grupu, R<20>predstavlja atom vodonika ili trimetilsilan odlazeću grupu (Si(CH3)3), a R<1>je onakvo kao što je definisano gore u formuli (I).
[0073] Stručnjaci iz oblasti će razumeti da u postupcima prema predmetnom pronalasku određene funkcionalne grupe kao što su fenol, hidroksil ili amino grupe u reagensima možda moraju da se zaštite zaštitnim grupama. Tako, dobijanje jedinjenja formule (I) može uključivati, u odgovarajućoj fazi, odstranjivanje jedne ili više zaštitnih grupa.
[0074] Zaštita i deprotekcija funkcionalnih grupa je opisana u ’Protective Groups in Organic Chemistry’, urednik J.VV.F. McOmie, Plenum Press (1973) i ’Protective Groups in Organic Synthesis’, 3. izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999).
[0075] Jedinjenja gornje formule (I) mogu biti konvertovana u njihove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno je u kiselu adicionu so kao što je hidrohlorid, hidrobromid, benzensulfonat (bezilat), saharin (npr. monosaharin), trifluoroacetat, sulfat, nitrat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, laktat, citrat, piruvat, sukcinat, valerat, propanoat, butanoat, malonat, oksalat, 1-hidroksi-2-naftoat (ksinafoat), metansulfonat ili p-toluensulfonatnu so.
[0076] U jednom aspektu pronalaska, jedinjenja formule (I) mogu nositi jedan ili više radiomarkera. Takvi radiomarkeri mogu biti uvedeni korišćenjem reagensa koji sadrži radiomarker u sintezu jedinjenja formule (I), ili mogu biti uvedeni kuplovanjem jedinjenja formule (I) sa helatnim radikalom sposobnim da se veže za radioaktivni atom metala. Takve radioobeležene verzije jedinjenja se mogu koristiti, na primer, u studijama dijagnostičkog snimanja.
[0077] Jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu biti u obliku hidrata ili solvata koji predstavljaju jedan aspekt predmetnog pronalaska, Takvi solvati se mogu dobiti sa običnim organskim rastvaračima, uključujući ali bez ograničavanja na alkoholne rastvarače, kao što su npr. metanol, etanol ili izopropanol.
[0078] Jedinjenja formule (I) mogu postojati u stereoizomernom obliku. Podrazumeva se da pronalazak obuhvata korišćenje svih geometrijskih i optičkih izomera (uključujući atropizomere) jedinjenja formule (I) i njegovih smeša, uključujući racemate. Korišćenje tautomera i njihovih smeša takođe predstavlja jedan aspekt predmetnog pronalaska. Naročito su poželjni enantiomerno čisti oblici.
[0079] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju aktivnost kao lekovi, a posebno kao inhibitori enzima D-amino kiselinske oksidaze (DAAO), i zato se mogu koristiti u lečenju šizofrenije i drugih psihičkih poremećaja (npr. psihotični poremećaj, psihoza), demencije i drugih kognitivnih poremećaja, anksioznih poremećaja (npr. generalni anksiozni poremećaj), poremećaja raspoloženja (npr. depresivni poremećaji, veliki depresivni poremećaji, bipolarni poremećaji uključujući bipolarni I i II, bipolarnu maniju, bipolarnu depresiju), poremećaja spavanja, poremećaja koji se obično prvi put dijagnostikuju još u ranom detinjstvu, detinjstvu ili adolescenciji (npr. poremećaj deficita pažnje i destruktivni poremećaj ponašanja), bola (npr. neuropatski bol) i neurodegenerativnog poremećaja (npr. Parkinsonova ili Alchajmerova bolest).
1
[0080] Тако је predmetnim pronalaskom realizovano jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je ovde prethodno definisano za primenu u terapiji, a posebno za lečenje stanja čiji su razvoj ili simptomi povezani sa aktivnošću DAAO enzima.
[0081] Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana primena jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde prethodno definisano za dobijanje medikamenta za lečenje stanja čiji razvoj ili simptomi su povezani sa aktivnošću DAAO enzima
[0082] U kontekstu predmetnog opisa, izraz "terapija" takođe obuhvata "profilaksu" osim ako ne postoje suprotne specifične indikacije. Izraze "terapeutski" i "terapijski" treba tumačiti u skladu sa tim.
[0083] Očekuje se da profilaksa bude posebno značajna za lečenje osoba koje su prethodno patile ili za koje se smatra da imaju povećani rizik od poremećaja ili stanja koja su u pitanju. Osobe sa rizikom od razvoja pojedinog poremećaja ili stanja generalno uključuju one koje imaju porodičnu istoriju poremećaja ili stanja, ili one koje su identifikovane genetskim testiranjem ili skriningom kao posebno podložne razvoju poremećaja ili stanja ili one u fazi razvoja poremećaja.
[0084] Posebno, jedinjenja prema pronalasku (uključujući farmaceutski prihvatljive soli) mogu biti korišćena u lečenju pozitivnih simptoma šizofrenije, šizofrenih oblika poremećaja ili šizoafektivnih poremećaja (npr. glasova ili halucinacija), kognitivnih poremećaja (kao što su demencija ili smanjena mogućnost učenja), a takođe i bola (kao što je neuropatski bol).
[0085] Pronalaskom su takođe realizovana jedinjenja za primenu u metodi lečenja bar jednog simptoma ili stanja povezanog sa šizofrenijom, šizofrenim oblikom poremećaja, šizoafektivnim poremećajem i drugim psihičkim poremećajima (npr. psihotični poremećaj, psihoza), demencijom i drugim kognitivnim poremećajima, anksioznim poremećajima (npr. generalni anksiozni poremećaj), poremećajem raspoloženja (npr. depresivni poremećaji, veliki depresivni poremećaji, bipolarni poremećaji uključujući bipolarni I i II, bipolarnu maniju, bipolarnu depresiju), poremećajima spavanja, poremećajima koji se obično prvi put dijagnostikuju još u ranom detinjstvu, detinjstvu ili adolescenciji (npr. poremećaj deficita pažnje, autistički spektar poremećaja i destruktivni poremećaj ponašanja), bolom (npr. neuropatski bol) i neurodegenerativnim poremećajima (npr. Parkinsonova ili Alchajmerova bolest) što obuhvata primenu na pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde prethodno definisano.
[0086] Takvi simptomi i stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, anksioznost, agitaciju, neprijateljstvo, paniku, poremećaj u ishrani, afektivni simptom, simptom raspoloženja, negativni i pozitivni psihotički simptom koji je obično povezan sa psihozom i neurodegenerativni poremećaj.
[0087] Za gore navedene terapeutske primene primenjena doza će, naravno, varirati u zavisnosti od upotrebljenog jedinjenja, načina primene, željenog metoda lečenja i indikovanog poremećaja. Na primer, dnevna doza jedinjenja prema pronalasku, ako se inhalira, može biti u opsegu od 0,05 mikrograma po kilogramu telesne težine (μg/kg) do 100 mikrograma po kilogramu telesne težine (μg/kg). Alternativno tome, ukoliko se jedinjenje primenjuje oralno, tada dnevna doza jedinjenja prema pronalasku može biti u opsegu od 0,01 mikrograma po kilogramu telesne težine (μg/kg) do 100 miligrama po kilogramu telesne težine (mg/kg).
[0088] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćena sama, ali će generalno biti primenjivana u obliku farmaceutske kompozicije u kojoj je jedinjenje/so formule (I) (aktivni sastojak) u vezi sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, rastvaračem ili nosačem.
2
[0089] Stoga su predmetnim pronalaskom dalje realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je ovde prethodno definisano, u vezi sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, rastvaračem ili nosačem.
[0090] Pronalaskom je dalje definisan postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema pronalasku koji obuhvata mešanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde prethodno definisano sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, rastvaračem ili nosačem.
[0091] Konvencionalne procedure za izbor i dobijanje pogodne farmaceutske formulacije su opisane u, na primer, "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E, Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[0092] Farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva, rastvarači ili nosači koji mogu biti korišćeni u farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku su oni koji se uobičajeno koriste u oblasti farmaceutske formulacije, i obuhvataju, ali nisu ograničeni na sledeće: šećeri, šećerni alkoholi, skrobovi, izmenjivači jona, alumina, aluminijum stearat, lecitin, serumski proteini, kao štoje humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicerin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, parcijalne gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dizodijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidna silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance bazirane na celulozi, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, polietilen glikol i lanolin.
[0093] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivane oralno, parenteralno, sprejom za inhalaciju, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili pomoću implantiranog rezervoara. Oralna primena je prvenstvena. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu sadržati proizvoljna konvencionalna ne-toksična farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva, razređivače ili nosače. Kada se ovde koristi izraz parenteralno, onda on obuhvata subkutane, intrakutane, intravenozne, intramuskularne, intra-artikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezione i intrakranijalne injekcije ili tehnike infuzije.
[0094] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnog injektabilnog preparata, na primer, kao sterilna injektabilna vodena ili uljna suspenzija. Suspenzija može biti formulisana u skladu sa tehnikama poznatim u odgovarajućoj oblasti korišćenjem pogodnog agensa za dispergovanje ili vlaženje (kao što je, na primer, Tween 80) i agenasa za suspenziju. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razređivaču ili rastvaraču, na primer, u obliku rastvora u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim razređivačima i rastvaračima koji se mogu primenjivati su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno tome se kao rastvarač ili medijum za suspenziju obično primenjuju sterilna, fiksirana ulja. Za ovu namenu može biti korišćeno bilo koje blago fiksirano ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njihovi derivati glicerida su korisni u dobijanju injekcija, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u svojim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljni rastvori ili suspenzije takođe mogu sadržati alkoholni razređivač dugog lanca ili dispergans, kao što je onaj opisan u Ph. Helv. ili neki slični alkohol.
[0095] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti primenjivane oralno u bilo kom oralno prihvatljivom doziranom obliku uključujući, ali bez ograničavanja na kapsule, tablete, praškove, granule, i vodene suspenzije i rastvore. Ovi dozirani oblici se dobijaju u skladu sa tehnikama dobro poznatim u oblasti farmaceutskih formulacija. U slučaju tableta za oralnu primenu, nosači koji se uobičajeno koriste obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Takođe se obično dodaju agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni razređivači obuhvataju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada se vodene suspenzije primenjuju oralno, onda se aktivni sastojak kombinuje sa agensima za emulgovanje i suspendovanje. Ako je poželjno, mogu se dodati određeni zaslađivači i/ili arome i/ili boje.
[0096] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti primenjene u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Ove kompozicije mogu biti dobijene mešanjem aktivnog sastojka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali je tečan na rektalnoj temperaturi i zato će se istopiti u rektuumu da bi oslobodio aktivni sastojak. Takvi materijali obuhvataju, ali nisu ograničeni na kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0097] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se primenjivati pomoću nazalnog aerosola ili inhalacijom. Takve kompozicije se dobijaju u skladu sa tehnikama koje su dobro poznate u oblasti farmaceutskih formulacija i mogu se pripremiti kao rastvori u slanom rastvoru, primenom benzil alkohola ili drugog pogodnog konzervansa, promotera apsorpcije radi poboljšanja bioraspoloživosti, fluorougljenika, i/ili drugih agenasa za rastvaranje ili dispergovanje poznatih u odgovarajućoj oblasti.
[0098] U zavisnosti od načina primene, poželjno je da farmaceutske kompozicije sadrže od 0,05 do 99 %w (težinskih procenata), još poželjnije od 0,05 do 80 %w, a još poželjnije od 0,10 do 70 %w, a najpoželjnije od 0,10 do 50 %w aktivnog sastojka, pri čemu su svi težinski procenti bazirani na težini celokupne kompozicije.
[0099] Jedinjenja prema pronalasku (to jest, jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli) mogu takođe biti primenjivana zajedno sa drugim jedinjenjima korišćenim za lečenje gornjih stanja i/ili serinom.
[0100] Pronalazak se dalje odnosi na kombinovanu terapiju, pri čemu se jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutske kompozicije ili formulacije koja sadrži jedinjenja prema pronalasku primenjuju zajedno sa drugim terapeutskim agensom ili agensima i/ili serinom, za lečenje jednog ili više stanja koja su prethodno navedena. Takvi terapeutski agensi mogu biti izabrani između sledećih:
(i) antidepresiva kao što su, na primer, amitriptilin, amoksapin, bupropion, citalopram, klomipramin, dezipramin, doksepin duloksetin, elzasonan, escitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, gepiron, imipramin, ipsapiron, maprotilin, nortriptilin, nefazodon, paroksetin, fenelzin, protriptilin, reboksetin, robaizotan, sertralin, sibutramin, tionizoksetin, tranilcipromain, trazodon, trimipramin, venlafaksin, i njihovi ekvivalenti i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(ii) atipičnih antipsihotika koji obuhvataju, na primer, kvetiapin i njihove farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(iii) antipsihotika koji obuhvataju, na primer, amisulprid, aripiprazol, azenapin, benzizoksidil, bifeprunoks, karbamazepin, klozapin, hlorpromazin, debenzapin, divalproeks, duloksetin, eszopiklon, haloperidol, iloperidon, lamotrigin, loksapin, mezoridazin, olanzapin, paliperidon, perlapin, perfenazin, fenotiazin, fenilbutlipiperidin, pimozid, prohlorperazin, risperidon, sertindol,
sulpirid, suproklon, suriklon, tioridazin, trifluoperazin, trimetozin, valproat, valproinsku kiselinu, zopiklon, zotepin, ziprasidon, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(iv) anksiolitika koji obuhvataju, na primer, alnespiron, azapirone, benzodiazepine, barbiturate, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e). Primeri anksiolitika obuhvataju adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspiron, klonazepam, klorazepat, hlordiazepoksid, ciprazepam, diazepam, difenhidramin, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamat, midazolam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kvazepam, reklazepam, trakazolat, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, i zolazepam; i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(v) antikonvulzanata koji obuhvataju, na primer, karbamazepin, valproat, lamotrigin, i gabapentin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(vi) terapije za Alchajmera koji obuhvataju, na primer, donepezil, memantin, takrin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(vii) terapije za Parkinsona koji obuhvataju, na primer, deprenil, L-dopa, Rekvip, Mirapeks, MAOB inhibitore, kao što su selegin i rasagilin, komP inhibitore, kao što je Tasmar, A-2 inhibitore, inhibitore resorpcije dopamina, NMDA antagoniste, agoniste nikotina, i agoniste dopamina i inhibitore neuronskih azotnooksidnih sintaza, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(viii) terapije za migrenu koji obuhvataju, na primer, almotriptan, amantadin, bromokriptin, butalbital, kabergolin, dihloralfenazon, eletriptan, frovatriptan, lisurid, naratriptan, pergolid, pramipeksol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, i zomitriptan, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(ix) terapije za moždani udar koje uključuju, na primer, abciksimab, aktivas, NXY-059, citikolin, krobenetin, dezmoteplas, repinotan, traksoprodil, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(x) terapije za urinarnu inkontinenciju koje uključuju, na primer, darafenacin, falvoksat, oksibutinin, propiverin, robalzotan, solifenacin, i tolterodin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(xi) terapije za neuropatski bol koje uključuju, na primer, gabapentin, lidoderm, i pregablin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
2
(xii) terapije za nociceptivni bol kao što su, na primer, celekoksib, etorikoksib, lumirakoksib, rofekoksib, valdekoksib, diklofenak, loksoprofen, naproksen, i paracetamol, i njihovi ekvivalenti i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(xiii) terapije za insomniju, odn. nesanicu koje obuhvataju, na primer, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoktamin, butabarbital, kapurid, hloral, kloperidon, kloretat, deksklamol, ethlorvinol, etomidat, glutetimid, halazepam, hidroksizin, meklokvalon, melatonin, mefobarbital, metakvalon, midaflur, nizobamat, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamid, triklofos, sekobarbital, zaleplon, i zolpidem, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(xiv) stabilizatore raspoloženja koji obuhvataju, na primer, karbamazepin, divalproeks, gabapentin, lamotrigin, litijum, olanzapin, kvetiapin, valproat, valproičnu kiselinu, i verapamil, i ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili njihove metabolit(e);
(xv) 5HT1B ligande kao što su, na primer, jedinjenja opisana u WO 99/05134 i WO 02/08212;
(xvi) mGluR2 agoniste;
(xvii) alfa 7 nikotinske agoniste kao što su, na primer, jedinjenja opisana u WO 96/006098, WO
97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO
02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616, i WO 2004/019947;
(xviii) inhibitore receptora hemokina CCR1; i
(xix) delta opioidne agoniste kao što su, na primer, jedinjenja opisana u WO 97/23466 i WO 02/094794.
[0101] U takvim kombinovanim proizvodima se primenjuju jedinjenja prema pronalasku u ovde opisanom opsegu doza i drugi farmaceutski aktivni agensi u okviru dozvoljenog opsega doze i/ili doza opisanih u objavljenoj referenci.
[0102] U sledećem aspektu predmetnim pronalaskom je realizovana kombinacija (na primer, za lečenje šizofrenije, kognitivnih poremećaja ili bola) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde prethodno definisano i jednog ili više agenasa izabranih između karbamazepina, olanzapina, kvetiapina, verapamila, lamotrigina, okskarbazepina, risperidona, aripiprazola, ziprasidona i litijuma.
[0103] Pronalaskom je takođe realizovan farmaceutski proizvod koji sadrži, u kombinaciji, preparat sa prvim aktivnim sastojkom koji je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je ovde prethodno definisano, i preparat sa drugim aktivnim sastojkom koji je karbamazepin, olanzapin, kvetiapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprasidon ili litijum, za istovremenu, sukcesivnu ili posebnu primenu u lečenju.
[0104] U drugom aspektu, pronalaskom je realizovan kit koji sadrži preparat sa prvim aktivnim sastojkom koji je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je ovde prethodno definisano, i preparat sa drugim aktivnim sastojkom koji može biti karbamazepin, olanzapin, kvetiapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprasidon ili litijum, i uputstvo za istovremenu, sukcesivnu ili posebnu primenu preparata kod pacijenta kome je to potrebno.
[0105] Predmetni pronalazak će sada biti dalje objašnjen sa pozivom na sledeće ilustrativne primere.
[0106] Postupci korišćeni za sintezu jedinjenja prema pronalasku su ilustrovani dole na opštim šemama i primerima dobijanja koji slede. Polazni materijali i reagensi korišćeni za dobijanje ovih jedinjenja se mogu nabaviti od komercijalnih dobavljača. Ove opšte šeme su samo ilustracija postupaka kojima jedinjenja prema pronalasku mogu biti sintetizovana, i mogu se vršiti različite modifikacije ovih šema, a one se sugerišu stručnjaku iz odgovarajuće oblasti koji je upućen na ovaj opis.
[0107] Spektar nuklearne magnetne rezonance (NMR) je sniman na 400MHz; hemijski pomaci (δ) su izraženi u delovima na milion (eng.parts per million - ppm). Spektri su snimani korišćenjem Bruker400 Avance instrumenta opremljenog sa 5mm BBFO probom ili DUL probom. Upravljanje instrumentom je vršeno pomoću Bruker TopSpin 2.1 softvera, osim ako nije drugačije naglašeno.
[0108] Čistoća je određivana korišćenjem UPLC sa UV (oblast sa fotodiodama) detekcijom preko širokog opsega talasnih dužina, normalno 220-450nm, korišćenjem Waters Acquity UPLC sistema opremljenog sa Acquity UPLC BEH ili HSS C18 kolonama (2,1mm id х 50mm dužine) koji su radili na 50 ili 60°C. Mobilne faze se obično sastoje od acetonitrila ili metanola pomešanih sa vodom koja je sadržala ili 0,05% mravlje kiseline ili 0,025% amonijaka.
[0109] Maseni spektri su snimani pomoću Waters SQD jednostrukog kvadripolnog masenog spektrometra uz korišćenje jonizacije pod atmosferskim pritiskom, ako nije drugačije naglašeno.
[0110] Jedinjenja su prečišćena korišćenjem normalne fazne hromatografije na silika koloni ili alumini, ili pomoću reverznih faznih hromatografskih postupaka, korišćenjem Biotage ili Isolute KPNH patrona, SCX patrona i SCX-2 patrona za ekstrakciju čvrste faze.
[0111] Preparativna tečna hromatografija visokih performansi (engl. High Performance Liquid Chromatography, skr. HPLC) je vršena korišćenjem Agilent Technologies 1100 Series sistema, obično uz korišćenje Waters 19mm id х 100mm dugačkih C18 kolona, kao što su XBridge ili SunFire 5μm materijali na 20 mL/min. Mobilne faze su se obično sastojale od acetonitrila ili metanola pomešanih sa vodom koja je sadržala ili 0,1% mravlju kiselinu ili 0,1% amonijak, ukoliko nije drugačije naglašeno.
[0112] U sledećim opisima "sobna temperatura" označava temperature u opsegu od 20°C do 25°C.
[0113] Skraćenice korišćene u specifičnim primerima imaju sledeća značenja:
DMSO dimetil sulfoksid
DMSO-d6deuterisani dimetil sulfoksid
MeOH-d deuterisani metanol
MeOH metanol
MS maseni spektar
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Pd2(DBA)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
MgSO4magnezijum sulfat
XANTPHOS 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
2
[0116] Fenilmetanol (6,72 g, 62,2 mmol) je ukapan u suspenziju natrijum hidrida (60 % suspenzija u mineralnom ulju; 2,486 g, 62,2 mmol) u tetrahidrofuranu (ukupna zapremina: 100 ml) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je mešana tokom 1 sata, a zatim je ohlađena na 0 °C pre nego što je tokom 10 minuta šaržno dodavan 3,4,6-trihloropiridazin (5,7 g, 31,1 mmol). Zatim je ostavljeno da se reakcija zagreje do sobne temperature i onda je mešana 16 sati pre nego što je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (dva puta). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, pa je zatim osušen (magnezijum sulfat) i uparen. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 5-20 % etil acetatom u petrol etru koji je sadržao 5 % tetrahidrofurana) da bi se dobio 3,4- bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (4,0 g, 12,24 mmol, prinos 39,4 %) kao glavni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,31 - 7,52 (m, 11 H) 5,51 (s, 2 H) i 5,31 (s, 2 H).
Međuproizvod 2: 3,4-bis(benziloksi)-6-(feniletinil)piridazin
[0117]
2
[0118] Bočica za mikrotalasnu od 20 ml je napunjena sa 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazinom (Međuproizvod 1; 440 mg, 1,35 mmol), DBU (1230 mg, 8,08 mmol) i etinilbenzolom (413 mg, 4,04 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) da bi se dobio narandžasti rastvor. Smeša je prečišćena sa azotom, pa sujoj dodati dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(ll) (47,3 mg, 0,067 mmol) i bakar(l) jodid (25,6 mg, 0,135 mmol) pre nego što je sve podvrgnuto mikrotalasnom zračenju tokom 1 sata na 80 °C. Posle hlađenja, dobijena smeša je razređena sa etil acetatom, pa je isprana slanim rastvorom i organski sioj je onda prečišćen pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-30 % etil acetata-petrol etra) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)- 6-(feniletinil)piridazin (320 mg, 0,815 mmol, prinos 61 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,34 - 7,58 (m, 15 H), 7,06 (s, 1 H), 5,56 (s, 2 H) i 5,34 (s, 2 H). MS ES<+>: 393.
2
[0122] Bočica za mikrotalasnu od 20 ml je napunjena sa 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazinom (Međuproizvod 1, 3,06 mmol) i etiniltrimetilsilanom (902 mg, 9,18 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) da bi se dobio narandžasti rastvor. Reakcija je prečišćena sa azotom pre nego što su joj dodati DBU (2,77 ml, 18,36 mmol), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(ll) (107 mg, 0,153 mmol) i bakar(l) jodid (58,3 mg, 0,306 mmol) i sveje podvrgnuto mikrotalasnom zračenju tokom 1 sata na 80 °C. Posle hlađenja, reakciona smeša je razređena sa etil acetatom, pa je isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je prečišćen pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-30 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)- 6-((trimetilsilil)etinil)piridazin (838 mg, 2,16 mmol, prinos 70 %)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,08 - 7,28 (m, 11 H), 5,32 (s, 2 H), 5,06 (s, 2 H) i 0,08 (s, 9 H)
MS ES<+>: 389.
[0124] Kalijum karbonat (295 mg, 2,136 mmol), 3,4-bis(benziloksi)-6-((trimetilsilil)etinil) piridazin (Međuproizvod 4; 830 mg, 2,14 mmol) i metanol (10 ml) su dodati u tetrahidrofuran (5 ml) da bi se dobila narandžasta suspenzija. Smeša je mešana tokom 1 sata i zatim je raspodeljena između slanog rastvora i etil acetata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, pa je uparen pre nego što je ostatak prečišćen pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 10-50 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazin (530 mg, 1,68 mmol, prinos 78 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31 - 7,53 (m, 11 H), 5,59 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H) i 4,53 (s, 1 H).
MS ES<+>: 317.
2
[0126] 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazin (Međuproizvod 5; 530 mg, 1,68 mmol) i 2-bromo-5-(trifluorometil) piridin (379 mg, 1,68 mmol) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (5 ml) da bi se dobio narandžasti rastvor. Reakciona smeša je prečišćena sa azotom a zatim su joj dodati trietilamin (1,40 ml, 10,05 mmol), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(ll) (58,8 mg, 0,08 mmol) i bakar(l) jodid (31,9 mg, 0,17 mmol) pre nego što je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju tokom 1 sata na 80 °C. Posle hlađenja, smeša je razređena sa etil acetatom, pa je isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je zatim prečišćen pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-50 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazin (460 mg, 0,10 mmol, prinos 60 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1 H), 8,34 - 8,38 (m, 1 H), 7,96 - 8,01 (m, 1 H), 7,70 (s 1 H), 7,33 - 7,53 (m, 10 H), 5,61 (s, 2 H) i 5,33 (s, 2 H).
MS ES<+>: 462.
[0128] U rastvor (4-metoksifenil)metanola (1,88 g, 13,63 mmol) u tetrahidrofuranu (7,89 ml) je dodat rastvor kalijum terc.butoksida u tetrahidrofuranu (13,63 ml, 13,63 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata, smeša je ohlađena na 0 °C i šaržno joj je dodavan trihloropiridazin (1,0 g, 5,45 mmol) tokom perioda od približno 5-10 minuta. Ostavljeno je da se rezultujuća smeša meša i onda je zagrevana do sobne temperature tokom 16 sati, a zatim je sipana u vodu, pa je ekstrahovana u etil acetatu i sjedinjeni organski su osušeni (magnezijum sulfat). Rastvor je zatim uparen in vacuo i onda je prečišćen pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-40 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 6-hloro-3,4-bis[(4-metoksibenzil)oksi]piridazin (550 mg, 1,420 mmol, prinos 26 %).
2
[0130] Smeša 6-hloro-3,4-bis[(4-metoksibenzil)oksi]piridazina (Međuproizvod 7; 550 mg, 1,42 mmol), (4-hlorofenil) metantiola (248 mg, 1,56 mmol), Pd2(DBA)3(52,1 mg, 0,057 mmol), XANTPHOS (65,8 mg, 0,114 mmol) i Hunigove baze (etil diizopropilamin; 404 mg, 3,13 mmol) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 120 °C tokom 1 sata, Rezultujuća smeša je sipana u vodu i onda je ekstrahovana u etil acetatu pre nego što su sjedinjeni organski isprani sa slanim rastvorom, pa su zatim osušeni (magnezijum sulfat). Rezultujući rastvor je uparen in vacuo i prečišćen pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-40 % dihlormetana u petrolu) da bi se dobio 6-[(4-hlorobenzil)sulfanil]-3,4-bis[(4-metoksibenzil)oksi]piridazin (201 mg, 1,42 mmol, prinos 28 %).
<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d): δ 7,25 - 7,48 (m, 8 H), 6,88 - 6,95 (m, 4 H), 5,42 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,41 (s, 2 H) i 3,83 (s, 6 H).
MS ES<+>: 509.
[0132] Bočica za mikrotalasnu je napunjena sa 5-jodo-2-(trifluorometil)piridinom (617 mg, 2,260 mmol), bakar(l) jodidom (39,1 mg, 0,205 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hloridom (72,1 mg, 0,103 mmol), 1,8-diazabicikloundek-7-enom (DBU; 1858 μl, 12,33 mmol) i tetrahidrofuranom (6849 μl). Reakciona smeša je zatim prečišćena, pa je uparena sa azotom i ovome je zatim dodat 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazin (Međuproizvod 5: 650 mg, 2,1 mmol). Reakcija je zagrevana do 80 °C, pri čemu je bila podvrgnuta mikrotalasnom zračenju tokom 1 sata. Posle hlađenja reakciona smeša je raspodeljena između etil acetata i vode, kada se formirala čvrsta materija, koja je onda isfiltrirana i odstranjena.
Organski su zatim isprani vodom i slanim rastvorom, pa su osušeni (MgS04), isfiltrirani i koncentrovani
�
[0142] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-(feniletinil)piridazin (Međuproizvod 2) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i 1-etinil-3-trifluorometoksibenzola (dobijanje kao što je opisano u objavljenoj međunarodnoj prijavi patenta br. WO 2005/94822, videti Dobijanje 28).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,60 - 7,75 (m, 3 H), 7,31 - 7,57 (s, 12 H), 5,58 (s, 2 H) i 5,28 (s, 2 H). MS ES<+>: 477.
2
[0144] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazin (Međuproizvod 9) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 1-jodo-3-(trifluorometil)benzola.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (s, br, 1 H), 7,96 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,87 (d, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,70 - 7,77 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,29 - 7,52 (m, 10 H), 5,59 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H).
MS ES<+>: 461.
[0148] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-(feniletinil)piridazin (Međuproizvod 2) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i etinilcikloheksana.
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,54-7,56 (m, 2 H), 7,33 - 7,48 (m, 8 H), 6,92 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 5,17 (s, 2H), 2,61 -2,73 (m, 1 H), 1,90 - 2,00 (m, 2 H), 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 1,52 - 1,67 (m, 4 H), 1,35-1,46 (m, 2 H).
MS ES<+>: 399.
[0152] Dobijen je kao štoje opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-(feniletinil)piridazin (Međuproizvod 2) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i etinilciklopentana.
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,28 - 7,55 (m, 10 H), 6,82 - 6,90 (m, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 2,79-2,94 (m, 1 H), 1,97 - 2,13 (m, 2 H), 1,49 - 1,86 (m, 6 H)
MS ES<+>: 385.
Međuproizvod 20: 3,4-bis(benziioksi)-6-[(4-metoksicikloheks-1 -en-1 -il)etinil]piridazin
[0153]
4
[0154] Reakciona bočica za mikrotalase je napunjena sa 4-metoksicikloheks-1-enil trifluorometansulfonatom (1069 mg, 4,11 mmol), bakar(l) jodidom (16,83 mg, 0,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (54,6 mg, 0,05 mmol), trietilaminom (1432 pl, 10,27 mmol) i suvim N,N-dimetilformamidom (6849 pl). Reakcija je uparena i prečišćena sa azotom i dodat joj je rastvor 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5; 650 mg, 2,06 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (3 ml) pre nego što je sve zatim bilo mešano u mikrotalasnoj na 70 °C tokom 1 sata. Posle hlađenja, dobijena smeša je raspodeljena između etil acetata i vode, pa su organski ekstrakti isprani sa vodom i slanim rastvorom, te su osušeni (MgSO4), isfiltrirani i koncentrovani da bi se dobilo smeđe ulje. Ono je prečišćeno pomoću hromatografije na silika koloni eluiranjem sa 0-75 % etil acetata u petrolu da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-metoksicikloheks-1-en-1-il)etinil]piridazin (Međuproizvod 20) u obliku smeđeg ulja (860 mg, 85 %).
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,28 - 7,57 (m, 10 H), 6,90 (s, 1 H), 6,22 (br s, 1 H), 5,60 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 3,31 - 3,38 (m, 3 H), 2,10-2,56 (m, 4 H), 1,88- 1,97 (m, 1 H), 1,64- 1,78 (m, 1 H)
MS ES<+>: 427.
[0158] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazin (Međuproizvod 9) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 3-bromo-5-difluorometilpiridina.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,65 - 7,85 (m, 2 H), 7,21 - 7,65 (m, 12 H), 6,99 (s, 1 H), 6,40 - 6,90 (m, 1 H, CHF2), 5,70 (s, 2 H), 5,24 (s, 2 H).
MS ES<+>: 443.
[0160] U rastvor 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1: 0,22 g, 0,67 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) i vodi (0,6 ml) su dodati cezijum karbonat (0,66 g, 2,01 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (0,049 g, 0,067 mmol). Reakcija je zatim prečišćena i uparena sa azotom više puta pre nego što joj je dodat 9-benzil-9-borabiciklo[3,3,1]nonan (9-BBN; 4,02 ml, 2,01 mmol). Reakcioni sud je zatim hermetički zatvoren i zagrevan je do 60 °C tokom 1 sata. Posle hlađenja, dobijena smeša je razređena sa etil acetatom i isprana je 5 puta sa 1:1 smešom vode i zasićenim vodenim slanim rastvorom. Organski deo je osušen (MgS04), pa je isfiltriran i koncentrovan da bi se dobilo narandžasto ulje. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-80 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 6-benzil-3,4-bis(benziloksi)piridazin u obliku bezbojnog ulja (prinos = 64 %).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 7,12 - 7,48 (m, 13 H), 6,55 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H).
MS ES<+>: 383.
[0162] U rastvor 1-hloro-3-jodobenzola (0,862 g, 3,62 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (11 ml) su dodati bakar(l)jodid (0,063 g, 0,33 mmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum(ll) hlorid (0,115 g, 0,16 mmol) i 1,8-diazabicikloundek-7-en i (DBU; 2,97 ml, 19,72 mmol). Reakcija je zatim prečišćena, pa je uparena sa azotom više puta pre nego što joj je dodat 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazin (Međuproizvod 5; 1,04 g, 3,29 mmol). Reakcioni sud je hermetički zatvoren i zatim je zagrevan do 80 °C tokom 1 sata. Posle hlađenja, rezultujuća smeša je raspodeljena između etil acetata i vode. Sjedinjeni organski delovi su isprani vodom (х 2) i slanim rastvorom, a onda su osušeni (MgSO4), isfiltrirani i koncentrovani da bi se dobilo smeđe ulje. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-20 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-((3-hlorofenil)etinil)piridazin kao žuta čvrsta materija (prinos = 30 %).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,21 - 7,65 (m, 14 H), 6,97 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H).
MS ES<+>: 427/429.
[0164] Smeša 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1: 3 g, 9,18 mmol), dioksana (32,1 ml) i vode (9,64 ml) je degazirana i u nju su dodati mono(bis(di-ferc.butil(4-(dimetilamino)fenil)fosfonio)paladijum(IV)) dihlorid (0,195 g, 0,275 mmol), cezijum karbonat (10,14 g, 31,1 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-feniletenil)-1,3,2-dioksaborolan (3 g, 13,04 mmol). Smešaje zagrevana do 80 °C tokom 6 sati, a posle hlađenja je raspodeljena između dihlorometana i vode. Organski deo je osušen (MgS04), pa je isfiltriran i koncentrovan da bi se dobilo narandžasto ulje. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika koloni eluiranjem sa 0-60 % etil acetata u petrol etru da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-(1-feniletenil)piridazin u obliku smeđeg ulja (prinos = 91 %).
<1>H NMR (400 MHz, CHCI3-d) δ 7,54 - 7,66 (m, 2 H), 7,24 - 7,44 (m, 13 H), 6,72 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,11 (s, 2H).
MS ES<+>: 395.
[0166] U suspenziju natrijum hidrida (0,487 g, 12,17 mmol, 60% u mineralnom ulju) u DMSO (33,8 ml) uz mešanje pod azotom je dodavan trimetil sulfoksonijum jodid (2,68 g, 12,17 mmol) u 4 šarže tokom 20 minuta, Rastvor 3,4-bis(benziloksi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Međuproizvod 25; 3,2 g, 8,11 mmol) u tetrahidrofuranu (50,7 ml) je dodavan kroz levak za kapljice tokom 90 minuta pre nego što je ostavljeno da se reakcija meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rezultujuća smeša je koncentrovana, pa je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana je pomoću etil acetata (хЗ). Organski deo je osušen (MgSO4), te je isfiltriran i koncentrovan da bi se dobilo smeđe ulje. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-50 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-(1-fenilciklopropil)piridazin u obliku žutog ulja (prinos = 23 %).
<1>H NMR (400 MHz, CHCI3-d) δ 7,47 - 7,63 (m, 2 H), 7,22 - 7,46 (m, 11 H), 7,10 - 7,25 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 1,71 -1,85 (m, 2 H), 1,25 - 1,38 (m, 2 H).
MS ES<+>: 409.
[0168] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazin (Međuproizvod 6) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 4- jodobenzonitrila sa prinosom od 73 %.
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,67 - 7,81 (m, 4 H), 7,32 - 7,65 (m, 10 H), 7,08 (s, 1 H), 5,68 (s, 2 H) i 5,23 (s, 2 H).
MS ES<+>: 418.
Meduproizvod 28: 3,4-bis(benziloksi)-6-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-etinil]piridazin
[0169]
[0172] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-{[5-(trifiuorometil)piridin-2-il]etinil}piridazin (Međuproizvod 6) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 1-fluoro-4-jodo- 2-metilbenzola sa prinosom od 67 %.
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,29 - 7,58 (m, 12 H), 6,99 - 7,08 (m, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 5,17 (s, 2 H) i 2,29 (s, 3 H).
MS ES<+>: 425.
[0174] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}pindazin (Međuproizvod 6) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 4-jodo-1,2-dimetoksibenzola sa prinosom od 17 %.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,61 (m, 2 H), 7,33 - 7,47 (m, 8 H), 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 7,09 - 7,15 (m, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 5,69 (s, 2 H), 5,22 (s, 2 H) i 3,89 - 3,96 (m, 6 H).
MS ES<+>: 453.
Međuproizvod 31: 3,4-bis(benziloksi)-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazin
�
[0182] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazin (Međuproizvod 6) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 1-hloro-4-jodobenzola sa prinosom od 70%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 - 7,75 (m, 15 H), 5,45 - 5,68 (m, 2 H) i 5,30 (s, 2 H).
MS ES<+>: 427.
[0184] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-{[5-(trifiuorometil)piridin-2-il]etinil}piridazin (Međuproizvod 6) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 1-hloro-2-jodobenzola sa prinosom od 59%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,81 (m, 1 H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 7,29 - 7,58 (m, 13 H), 5,58 (s, 2 H) i 5,32 (s, 2H).
MS ES<+>: 427 i 429.
[0186] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazin (Međuproizvod 6) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 1-(difluorometoksi)-4-jodobenzola sa prinosom od 58 %.
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,60 - 7,69 (m, 2 H), 7,49 - 7,55 (m, 2 H), 7,32 - 7,48 (m, 8 H), 7,12 - 7,20 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 6,39 - 6,81 (m, 1 H), 5,63 (s, 2 H) i 5,14 - 5,22 (m, 2 H).
[0192] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-(feniletinil)piridazin (Međuproizvod 2) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i 1-etinil-3-(trifluorometoksi)benzola sa prinosom od 37 %.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 - 7,79 (m, 15 H), 5,59 (s, 2 H) i 5,25 - 5,34 (m, 2 H).
MS ES<+>: 477.
[0194] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-(feniletinil)piridazin (Međuproizvod 2) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i 1-etinil-2-(trifluorometil)benzola uz kvantitativni prinos.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 - 7,94 (m, 2 H), 7,76 - 7,83 (m, 1 H), 7,67 - 7,74 (m, 1 H), 7,28 -7,54 (m, 11 H), 5,59 (s, 2 H) i 5,30 - 5,37 (m, 2 H).
MS ES<+>: 461.
4
[0196] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-(1-feniletenil)piridazin (Međuproizvod 25) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i 2-(1-(4-fluorofenil)etenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana sa prinosom od 92 %.
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,54 - 7,64 (m, 2 H), 7,18 - 7,46 (m, 10 H), 6,94 - 7,07 (m, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 5,59 (s, 1 H) i 5,14 (s, 2 H)
MS ES<+>: 413.
[0200] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-(1-feniletenil)piridazin (Međuproizvod 25) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(l-(3-(trifluorometil)fenil)etenil)-1,3,2-dioksaborolana sa prinosom od 45 %.
MS ES<+>: 463.
[0201] 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-(3-(trifluorometil)fenil)etenil)-1,3,2-dioksaborolan je dobijen na sledeći način:
Balon je napunjen sa (1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-imidazol-2-il)bakar(ll) hloridom (0,675 g, 1,38 mmol), natrijum ferc.butoksidom (0,133 g, 1,38 mmol) i THF (100 ml) i onda je mešan pod azotom tokom 10 minuta. U rastvor je dodat bis(pinakolato)diboran (7,72 g, 30,4 mmol), a zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena na -78°C i onda su joj špricem dodati rastvor 1-etinil-3-(trifluorometil)benzola (4,7 g, 27,6 mmol) u THF (20 ml)
i MeOH (1,23 ml, 30,4 mmol). Balon je zatim mešan na -40°C (acetonitril/CO2kupatilo) tokom noći. Reakcija je ujutro bila na sobnoj temperaturi. Reakcija je ohlađena do -78°C, a zatim isfiltrirana kroz podlogu od silike i dijatomejske zemlje (prodaje se pod komercijalnim nazivom "Celite") da bi se dobio smeđi rastvor koji je koncentrovan, a ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika koloni eluiranjem sa 0-5% Et2O/petrol etra da bi se dobio 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-(3- (trifluorometil)fenil)etenil)-1,3,2-dioksaborolan (2,15g, 26%)
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,74 (s, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 1H), 7,48 - 7,53 (m, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 1H), 6,09-6,20 (m,2H), 1,34 (s, 12H)
[0203] Bočica za mikrotalase je napunjena sa 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazinom (Međuproizvod 1) (5g, 15,30 mmol), (E)-4-(trifluorometil)stirilbornom kiselinom (4,96 g, 22,95 mmol), kalijum karbonatom (7,40 g, 53,6 mmol) i tetrakis(trifenil fosfin)paladijumom(O) (0,530 g, 0,459 mmol). Reakcija je uparena i onda je prečišćena sa azotom pre dodavanja dioksana (3,40 ml) i sve je zagrejano pod vakuumom. Zatim joj je dodata voda (1,7 ml) i reakciona smeša je potom zagrevana na 120 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 sata. Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom i isprana je sa vodom a zatim sa slanim rastvorom i sjedinjeni organski su onda osušeni (MgO4) i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku narandžaste čvrste materije (5,6g, 79%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,85 - 7,94 (m, 2 H), 7,65 - 7,82 (m, 4 H), 7,28 - 7,55 (m, 11 H), 5,57 (s, 2 H) i 5,33 (s, 2 H).
MS ES<+>: 463.
4
[0205] 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (Međuproizvod 1) (1 g, 3,1 mmol), [1,1’-bis(diferc.butilfosfino)ferocen]paladijum(ll) dihlorid (0,100 g, 0,15 mmol) i natrijum ferc.butoksid (0,59 g, 6,1 mmol) su dodati u dioksan (10,2 ml). Rezultujuća smeša je prečišćena sa azotom pre dodavanja 4-fluorobenzilamina (78 mg, 6,1 mmol). Smeša je zagrevana na 120 °C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Posle hlađenja sirova smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa etil acetatom pre nego što su organski ekstrakti osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika koloni eluiranjem sa 0-100 % etil acetata / petrol etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
MS ES<+>; 416.
[0207] Dobijen je kao što je opisano za 5,6-bis(benziloksi)-N-[(4-fluorofenil)metil]piridazin-3~amin (Međuproizvod 45) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i 1 -ciklopropil- N-metilmetanamina sa prinosom od 17%.
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,25 - 7,53 (m, 10 H), 6,29 (s, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 3,28 - 3,37 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 0,91 -1,03 (m, 1 H), 0,41 - 0,53 (m, 2 H) i 0,14 - 0,27 (m, 2 H).
MS ES<+>: 376.
4
[0211] U mešani rastvor 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) (1 g, 3,1 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (12,2 ml) su dodati tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,18 g, 0,153 mmol) i (3-hlorobenzil)cink(ll) hlorid (9,2 ml 0,5 M rastvora u tetrahidrofuranu, 4,6 mmol). Reakcija je mešana na 60 °C tokom 17 sati, a zatim je raspodeljena između etil acetata i vode. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, a zatim su osušeni, isfiltrirani i koncentrovani da bi se dobilo žuto ulje. Ulje je prečišćeno korišćenjem 0-70% etil acetata u petrol etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (310 mg, 23 %).
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,47 - 7,55 (m, 2 H), 7,29 - 7,44 (m, 8 H), 7,19 - 7,28 (m, 3 H), 7,09 - 7,17 (m, 1 H), 6,57 - 6,63 (m, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 5,04 - 5,12 (m, 2 H) i 4,09 - 4,15 (m, 2 H).
MS ES<+>: 417.
4
[0215] U rastvor 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) (1 g, 3,06 mmol) i bis(triferc.butilfosfin)paladijuma (0,063 g, 0,122 mmol) u N-metilpirolidinu (30,0 ml) pod azotom je dodat (cikloheksilmetil) cink(ll) bromid (0,5 M u tetrahidrofu ranu) (12,24 ml, 6,12 mmol), pa je rezultujuća smeđa smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a onda je zagrevana na 100 °C tokom 2 sata. Zatim je ostavljeno da se reakciona smeša ohladi, te je razređena sa etil acetatom i isprana je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom. Organski su osušeni (MgS04), pa su isfiltrirani i rastvarač je odstranjen in vacuo da bi se dobilo smeđe ulje. Ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-30 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (540 mg, 1,39 mmol, prinos 45 %).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 - 7,61 (m, 2 H), 7,30 - 7,45 (m, 8 H), 6,56 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 2,61 - 2,69 (m, 2 H), 1,53 - 1,76 (m, 7 H), 1,10 -1,23 (m, 2 H) i 0,84 - 1,04 (m, 2H).
MS ES<+>: 389.
[0217] U rastvor 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) (1 g, 3,06 mmol), dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0,117 g, 0,245 mmol) i paladijum (II) acetata (0,027 g, 0,122 mmol) u tetrahidrofuranu (6,12 ml) pod azotom je dodat (4-fluorobenzil)cink(ll) bromid (9,18 ml, 4,59 mmol), a zatim je rezultujuća crveno/smeđa smeša zagrevana na 65 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, pa je razređena sa etil acetatom i isprana je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom, Organski su osušeni (MgSO4), te su isfiltrirani i rastvarač je odstranjen in vacuo da bi se dobilo smeđe ulje. Ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika koloni (eluiranjem sa 0-100 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (663 mg, 1,61 mmol, prinos 97 %).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,49 - 7,60 (m, 2 H), 7,23 - 7,44 (m, 8 H), 7,11 - 7,20 (m, 2 H), 6,92 - 7,02 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H) i 4,07 - 4,20 (m, 2 H).
MS ES<+>: 401.
Međuproizvod 52: 3,4-bis(benziloksi)-6-[(2-hloro-6-fluorofenil)metil]piridazin
[0218]
4
[0219] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazin (Međuproizvod 51) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i (2-hloro-6- fluorobenzil)cink(ll) hlorida sa prinosom od 23 %.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 - 7,58 (m, 2 H), 7,12 - 7,43 (m, 10 H), 6,96 - 7,08 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,61 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H) i 4,34 (s, 2 H).
MS ES<+>: 435.
[0221] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazin (Međuproizvod 51) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i (2- hlorobenzil)cink(ll) hlorida sa prinosom od 38 %.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 - 7,62 (m, 2 H), 7,15 - 7,45 (m, 12 H), 6,62 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H) i 4,29 (s, 2 H).
MS ES<+>: 417.
[0223] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazin (Međuproizvod 51) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i (3- fluorobenzil)cink(ll) hlorida sa prinosom od 32 %.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 - 7,55 (m, 15 H), 5,43 - 5,58 (m, 2 H), 5,18 - 5,31 (m, 2 H) i 4,08 -4,17 (m, 2H)
MS ES<+>: 401.
Međuproizvod 55: 3,4-bis(benziloksi)-6-[(2-fluorofenil)metil]piridazin
4
[0225] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazin (Međuproizvod 51) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i (2- fluorobenzil)cink(ll) hlorida sa prinosom od 77 %.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 - 7,51 (m, 12 H), 7,09 - 7,23 (m, 3 H), 5,48 (s, 2 H), 5,14 - 5,29 (m, 2 H) i 4,13 (s, 2H).
MS ES<+>: 401.
[0227] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazin (Međuproizvod 51) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i (4- metilbenzil)cink(ll) hlorida sa prinosom od 45 %.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) б 7,05 - 7,50 (m, 15 H), 5,48 (s, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 3,99 - 4,07 (m, 2 H) i 2,23 - 2,28 (m, 3 H).
MS ES<+>: 397.
[0231] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazin (Međuproizvod 51) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i (3- (trifluorometil)benzil)cink(ll) hlorida sa prinosom od 33 %.
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) δ ppm 7,47 - 7,54 (m, 4 H), 7,42 - 7,46 (m, 2 H), 7,29 - 7,42 (m, 8 H), 6,61 (s, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 5,09 (s, 2 H) i 4,24 (br s, 2 H).
MS ES<+>: 451.
[0233] U rastvor 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) (1 g, 3,06 mmol)dicikloheksil(2’,4’,6’-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0,143 g, 0,3 mmol) i paladijum (II) acetata (0,034 g, 0,15 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) pod azotom je dodat supernatant cink reagens [dobijen dodavanjem 1-(hlorometil)-3,5-bis(trifluorometil)benzola (3 g, 11,43 mmol) u suspenziju magnezijuma (0,694 g, 28,6 mmol) i litijum hlorida (28,6 ml, 14,28 mmol) u tetrahidrofuranu (1M) i cink(ll) hlorida (12,57 ml, 12,57 mmol) u tetrahidrofuranu, pa je zatim zagrejan na 30 °C radi iniciranja i mešan tokom jednog sata da bi se dovršio], te je rezultujuća crveno/srmeđa smeša zagrevana na 65 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena, a zatim je razređena sa etil acetatom i isprana je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom. Organski su osušeni (MgSO4), pa su isfiltrirani, a rastvarač je odstranjen in vacuo da bi se dobilo smeđe ulje. Ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika koloni eluiranjem sa 0-40 % etil acetata u petrol etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (520mg 33 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 8,10 (m, 3 H), 7,23 - 7,53 (m, 11), 5,49 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H) i 4,34 (s, 2 H).
1
[0235] 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazin (Međuproizvod 5; 3,0 g, 9,49 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (24 ml) pod atmosferom azota, a onda je rezultujući rastvor ohlađen na -78 °C. Rastvor nbutil litijuma (23 % u heksanu; 7,92 ml, 28,48 mmol, 3,0 ekv) je polako dodavan na -78 °C i zatim je nastavljeno mešanje dobijene smeše tokom 30 minuta. Dihidro-2H-piran-4(3H)-on (1,0 g, 10,44 mmol, 1,1 ekviv.) je polako dodavan u reakcionu masu, a onda je sve ostavljeno da se zagreje do sobne temperature. Sirova smeša je zatim sipana u zasićeni rastvor vodenog amonijum hlorida (300 ml) i proizvod je ekstrahovan u etil acetatu (100 ml X 2). Organski sloj je izdvojen, pa je ispran slanim rastvorom, te je osušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolonske hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa 0-30 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio željeni materijal (2,0 g, prinos 501 %).
Međuproizvod 60: 3,4-bis(benziloksi)-6-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)etinil]piridazin
[0236] 4-{2-[5,6-bis(benziloksi)piridazin-3-il]etinil}oksan-4-ol (Međuproizvod 59; 2,0 g, 4,8 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (20 ml). U bistri rastvor je dodat trietilamin (2,94 g, 28,82 mmol, 6,0 ekviv.), posle čega je dodat metansulfonil hlorid (1,64 g, 14,42 mmol, 3,0 ekviv.) na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je mešana tokom jednog sata na sobnoj temperaturi pre nego što je reakciona masa
2
sipana u vodu (200 ml) i proizvod je ekstrahovan u etil acetatu (100 ml X 2). Organski sloj je izdvojen, pa je ispran slanim rastvorom, te je osušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (1,0 g, prinos 52 %) koje je kao takvo korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Međuproizvod 61: 5,6-bis(benziloksi)-N-[(4-f[uorofenil)metil]-N-met»piridazin-3-amin
[0237] 5,6-bis(benzitoksi)-N-[(4-fluorofenil)metil]piridazin-3-amin (Međuproizvod 45; 0,7 g, 1,68 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (8 ml) i rastvor je onda ohlađen na 0 °C pre nego što mu je dodat natrijum hidrid (60 tež. % u parafinu; 0,101 g, 2,53 mmol, 1,5 ekviv.) pod atmosferom azota. Ostavljeno je da se reakciona smeša zagreva na sobnoj temperaturi tokom oko 30 minuta, pa je dodat jodometan (1,189 g, 8,43 mmol, 5 ekviv.). Ostavljeno je da se reakcija meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata pre nego što je sipana u vodu (100 ml) i zatim su organski materijali ekstrahovani u etil acetatu (50 ml х 2). Organski sloj je izdvojen, pa je ispran slanim rastvorom, te je osušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću kolonske hromatografije (silika gel, eluiranjem sa 0-50 % etil acetata u heksanu) da bi se dobio 5,6-bis(benziloksi)-N-(4-fluorobenzil)-N-metilpiridazin-3-amin (0,51 g, prinos 64 %).
[0239] 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (Međuproizvod 1; 5,0 g, 15,33 mmol) je rastvoren u etanolu (75 ml) na sobnoj temperaturi. Dodatje natrijum acetat (2,52 g, 30,67 mmol) i rezultujuća suspenzija je onda prečišćavana pomoću azota tokom 10 minuta. Dodat je kompleks [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) dihlorometan (0,877 g, 1,073 mmol) i reakcija je zatim isprana sa ugljen monoksid gasom. Dodatni ugljen monoksid je barbotiran u reakciju tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je sve mešano na 90 °C uz ugljen monoksid u mehurićima tokom 2 sata. Po završetku je reakciona masa sipana u vodu (50 ml) a potom je sledio slani rastvor (100 ml) i proizvod je zatim ekstrahovan u etil acetatu (3 х 100 ml). Onda su sjedinjeni organski slojevi razdvojeni, pa su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolonske hromatografije (silika, 0-20 % etil acetat u heksanu) da bi se dobio 5,6-bis(benziloksi)piridazin-3- karboksilat (3,8 g, prinos 68 %).
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7,28 - 7,58 (m, 11 H), 5,73 (s, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 4,46 - 4,52 (q, 2 H) i 1,44-1,48 (t, 3 H).
[0241] Etil 5,6-bis(benziloksi)piridazin-3-karboksilat (Međuproizvod 62; 3,8 g, 10,43 mmol) je rastvoren u THF (95 ml) i ohlađen do 0-5 °C pod atmosferom azota. Dodat je rastvor di-izobutil-aluminijum hidrida u THF (1 M, 21 ml, 20,8 mmol) na 0-5 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po okončanju reakcija je prekinuta dodavanjem etil acetata, a zatim zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Rezultujuća masa je isfiltrirana i ekstrahovana je u etil acetatu (3 х 50 ml) i zatim su sjedinjeni organski isprani sa slanim rastvorom, te su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolonske hromatografije (silika, eluiranjem sa dihlorometanom) da bi se dobio 5,6-bis(benziloksi)piridazin-3-karbaldehid (2,9 g, prinos 87 %).
[0243] 5,6-bis(benziloksi)piridazin-3-karbaldehid (Međuproizvod 63; 0,5 g, 1,562 mmol) je rastvoren u THF (10 ml) i ohlađen do 0-5 °C pod atmosferom azota. Dodat je rastvor ciklopropil magnezijum bromida u THF (0,5 M, 4,7 ml, 2,34 mmol) na 0-5 X i reakciona smeša je onda mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Po okončanju, reakcija je prekinuta dodavanjem etil acetata i zasićenog
4
vodenog rastvora amonijum hlorida i zatim je ekstrahovana u etil acetatu (2 х 50 ml). Sjedinjeni organski su razdvojeni, pa su isprani slanim rastvorom, te su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću kolonske hromatografije (silika, 0-2 % metanol u dihlorometanu) da bi se dobio (5,6-bis(benziloksi)piridazin-3-il)(ciklopropil)metanol (0,35 g, prinos 61,9 %).
MS ES<+>: 363.
[0245] (5,6-bis(benziloksi)piridazin-3-il)(ciklopropil)metanol (Međuproizvod 64, 0,34 g, 0,94 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10,2 ml) i ohlađen na 0-5 °C pod atmosferom azota. Trietilamin (0,474 g, 4,70 mmol) i metansulfonilhlorid (0,162 g, 1,401 mmol) su dodati u reakciju i onda je ostavljeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Po okončanju reakcija je prekinuta sipanjem u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (25 ml) i proizvod je onda ekstrahovan u etil acetatu (2 х 50 ml). Sjedinjeni organski su razdvojeni, pa su isprani sa slanim rastvorom, te su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću kolonske hromatografije (silika, 0-10 % etil acetat u n-heksanu) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-(ciklopropilidenmetil)piridazin (0,18 g, prinos 56 %).
<1>H NMR (CD2CI2) δ 7,28 - 7,57 (m, 10 H), 6,67 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 5,59 (s, 2 H), 5,14 - 5,19 (m, 2 H) i 1,90-2,05 (m, 4 H).
MS ES<+>: 345.
[0247] Ostavljeno je da se smeša (1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-imidazol-2-il)bakar(ll) hlorida (0,718 g, 1,469 mmol), natrijum terc.butoksida (0,141 g, 1,469 mmol) i THF (106 ml) meša pod azotom tokom 10 minuta. Dodat joj je 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (8,21 g, 32,3 mmol) i smeša je onda mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena na -78 °C i zatim su špricem dodati rastvor 1-etinil-4-(trifluorometil)benzola (5 g, 29,4 mmol) u THF (21,30 ml) i metanol (1,308 ml, 32,3 mmol). Cela smeša je onda mešana na -40 °C uz lagano zagrevanje do 20 °C preko noći. Rezultujuća smeša je isfiltrirana kroz podlogu od dijatomejske zemlje da bi se dobio smeđi rastvor koji je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije (silika, eluiranjem sa 0-6 % dietil etra u petrol etru). Sjedinjene frakcije su podvrgnute daljem prečišćavanju
pomoću kolonske hromatografije (silika, eluiranjem sa 0-50 % dihlorometana u petrol etru) da bi se dobio 4,4,5,5-tetrametil-2-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etenil}-1,3,2-dioksaborolan kao žuta čvrsta materija (2,82 g, 32 %).
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7,67 - 7,72 (m, 2 H) 7,61 - 7,66 (m, 2 H) 6,21 (m, 1 H) 6,11 (m, 1 H) i 1,28 (s, 12 H).
[0249] Dobijen je u skladu sa postupkom za dobijanje 3,4-bis(benziloksi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Međuproizvod 25) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (Međuproizvod 1) i 4,4,5,5-tetrametil-2-{ 1 -[4-(trifluorometil)-fenil]etenil}-1,3,2-dioksaborolana (Međuproizvod 66) sa prinosom od 48 %.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7,72 (m, 2 H), 7,30 - 7,50 (m, 13 H), 6,02 (s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,55 (s, 2 H) i 5,31 (s, 2 H).
MS: ES<+>: 463.
[0251] Dobijen je u skladu sa postupkom za dobijanje 3,4-bis(benziloksi)-6-(1-fenilciklopropil)piridazina (Međuproizvod 26) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-{1-(4-(trifluorometil)fenil)etenil}-piridazina (Međuproizvod 67) sa prinosom od 38 %.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7,65 (m, 2 H) 7,29 - 7,48 (m, 12 H) 6,90 (s, 1 H) 5,50 (s, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 1,54 -1,59 (m, 2 H) i 1,34 - 1,38 (m, 2 H).
MS: ES<+>: 477.
Međuproizvod 69: 3,4-bis(benziloksi)-6-f2-f2-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazin
[0252]
[0253] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)fenil)- etinil)piridazin (Međuproizvod 74) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 1-bromo-2-hloro-4-(trifluorometil)benzola sa prinosom od 75 %.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,32 - 7,52 (m, 10 H), 5,60 (s, 2 H) i 5,33 (s, 2 H).
MS: ES<+>: 495.
[0255] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)fenil)- etinil)piridazin (Međuproizvod 74) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (Međuproizvod 5) i 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzola sa prinosom od 16 %.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7,90 - 8,00 (m, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H) 7,30 - 7,53 (m, 10 H), 5,60 (s, 2 H) i 5,33 (s, 2H).
MS: ES<+>: 479.
[0259] Dobijen je iz 3,4-bis(benziloksi)-6-etenilpiridazina (Međuproizvod 78) prema postupku korišćenom za sintezu 3,4-bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil)etenil)piridazina (Međuproizvod 76) sa prinosom od 36%.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8,27 (m, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 5 H), 7,32 - 7,46 (m, 6 H), 5,59 (s, 2 H) i 5,35 (s, 2 H).
[0261] 3,4-bis(benziloksi)-6-etenilpiridazin (Međuproizvod 78: 0,578 g, 1,816 mmol), cezijum karbonat (0,887 g, 2,72 mmol), dihloropaladijumtricikloheksilfosfan (1:2) (0,067 g, 0,091 mmol) i 4-hloro-1,2-bis(trifluorometil) benzol (0,542 g, 2,179 mmol) su sjedinjeni. Reakcioni sud je vakuumiran, pa je prečišćen pomoću azota pre nego što mu je dodat toluen pod vakuumom (6,05 ml), te je sve mešano pod azotom i zagrevano je do 140 °C tokom 11 sati. Po gašenju sa zasićenim vodenim amonijum hloridom, dobijena smeša je razređena sa dihlorometanom, pa je propuštena kroz fazni separator i koncentrovana je in vacuo. Ostatak je prečišćen eluiranjem pomoću kolonske hromatografije (silika, 0- 50 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio sirovi 3,4-bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[3,4- bis(trifluorometil)fenil]-etenil]-piridazin koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
MS: ES<+>: 531.
Međuproizvod 74: 3,4-bis(benziloksi)-6-((3-meti!-4-(trifluorometil)fenil)-etinil)piridazin
[0262]
[0263] 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazin (Međuproizvod 5; 3,0 g, 9,48 mmol), bakar(l) jodid (0,181 g, 0,948 mmol) i bis(trifenilfosfin)-paladijum(ll) dihlorid (0,333 g, 0,474 mmol) su sjedinjeni. Reakcioni sud je prečišćen sa azotom, posle čega su dodati 4-bromo-2-metil-1-(trifluorometil)benzol (2,493 g, 10,43 mmol), 1,8-diazabicikloundec-7-en (8,66 g, 56,9 mmol) i tetrahidrofuran (32 ml) pre nego što je ostavljeno da se dobijena smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa slanim rastvorom i onda je ekstrahovana u etil acetatu (х 2), pa su sjedinjeni organski ekstrakti isprani slanim rastvorom, te su osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo da bi se dobila tamno smeđa guma. Guma je prečišćena pomoću kolonske hromatografije (silika, 0-50 % etil acetat u petrol etru) da bi se dobio 3,4- bis(benziloksi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-etinil)piridazin kao tamno smeđe ulje (1,22 g, 27 %).<1>H NMR (CD2CI2) δ 7,49 - 7,67 (m, 3 H), 7,33 - 7,46 (m, 10 H), 7,06 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H) i 2,50 (s, 3 H).
MS ES<+>: 475.
[0265] Dobijen je kao što je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)- fenil)etinil)piridazin (Međuproizvod 74) korišćenjem 4-bromo-2-hloro-1-(trifluoro-metil)benzola sa prinosom od 98 %.
<1>H NMR (CD2CI2) δ 7,80 (s, 1 H), 7,71 - 7,76 (m, 1 H), 7,62 - 7,69 (m, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,32 - 7,46 (m, 9 H), 7,08 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H) i 5,22 (s, 2 H).
MS ES<+>: 495.
Međuproizvod 76: 3,4-bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazin
[0266]
[0267] 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benzol (1,144 g, 4,79 mmol), 3,4-bis(benziloksi)-6-etenilpiridazin (Međuproizvod 78; 1,27 g, 3,99 mmol), paladijum(ll) acetat (0,045 g, 0,199 mmol), trietilamin (10,56 ml, 76 mmol), tri-o-tolilfosfin (0,243 g, 0,798 mmol) i acetonitril (8 ml) su sjedinjeni. Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 120 °C tokom 30 minuta pre nego što je prekinuta vodom i ekstrahovana u etil acetatu. Sjedinjeni organski su isprani slanim rastvorom, pa su osušeni (MgS04) i koncentrovani in vacuo da bi se dobila narandžasta guma. Ona je prečišćena pomoću kolonske hromatografije (silika, eluiranjem sa 0-30 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-[(3)-2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazin u obliku čvrste bele materije (1,04 g, 55 %).
<1>H NMR (CD2CI2) δ 7,78 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,26 - 7,57 (m, 13 H), 7,09 (br. s., 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,28 (s, 2 H) i 2,52 (s, 3 H).
MS ES<+>: 477.
[0269] Smeša 3,4-bis(benziloksi)-6-etenilpiridazina (Međuproizvod 78; 1,09 g, 3,42 mmol), tri-otolilfosfina (0,208 g, 0,685 mmol), paladijum(ll) acetata (0,038 g, 0,171 mmol), 5-bromo-1,3-difluoro-2-(trifluorometil)benzola (1,07 g, 4,11 mmol), trietilamina (9,07 ml, 65,1 mmol) i acetonitrila (10 ml) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 120 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je isfiltrirana kroz dijatomejsku zemlju da bi se odstranio nerastvorljivi beli talog, a filtrat je onda raspodeljen između etil acetata i slanog rastvora. Organski su osušeni (MgSO4), pa su koncentrovani in vacuo pre nego što je sirovi proizvod prečišćen pomoću kolonske hromatografije (silika, eluiranjem sa 0-30 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazin, jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste materije (1,21 g, 71%).
<1>H NMR (CD2CI2) δ 7,56 (d, 2 H), 7,34 - 7,52 (m, 10 H), 7,27 (d, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 5,67 (s, 2 H) i 5,28 (s, 2 H).
MS ES<+>: 499.
Međuproizvod 78: 3,4-bis(benziloksi)-6-eteniipiridazin
[0271] Sud koji je sadržao jedinjenje 2,4,6-trietenil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan sa piridinom (1:1) (1,105 g, 4,59 mmol), 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazinom (Međuproizvod 1, 3 g, 9,18 mmol) i kalijum karbonatom (3,17 g, 22,95 mmol) je uparen i ispran sa azotom. Dodati su dioksan (30 ml) i voda (3 ml) in vacuo i zatim je reakcija degazirana pre nego što joj je dodat tetrakis(trifenil-fosfin)paladijum(0) (0,530 g, 0,459 mmol). Rezultujuća smeša je zatim zagrevana na 80 °C tokom 18 sati i posle hlađenja je razređena sa etil acetatom, te je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organski su osušeni (MgS04), pa su isfiltrirani i rastvarač je odstranjen in vacuo da bi se dobilo smeđe ulje. Ono je prečišćeno pomoću kolonske hromatografije (silika, eluiranjem sa 0-30 % etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 3,4-bis(benziloksi)-6-etenilpiridazin (1,1 g, prinos 38 %).
<1>H NMR (CDCI3) δ 7,51 - 7,65 (m, 2 H), 7,29 - 7,49 (m, 8 H), 6,82 - 6,98 (m, 2 H), 5,89 - 6,03 (m, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 5,45 - 5,59 (m, 1 H) i 5,24 (s, 2 H).
MS ES<+>: 319.
[0273] Sud koji je sadržao 3,4-bis(benziloksi)-6-etenilpiridazin (Međuproizvod 78, 1,09 g, 3,42 mmol), tris-(2-metilfenil)fosfan (0,208 g, 0,685 mmol), 2-fluoro-4-jodo-1-(trifluorometil)benzol (1,191 g, 4,11 mmol) i paladijum(ll) acetat (0,038 g, 0,171 mmol) je uparen i onda su dodati acetonitril (10 ml) i trietilamin (9,07 ml, 65,1 mmol) in vacuo i smeša je zatim isprana sa azotom, Reakcija je onda zagrevana mikrotalasima na 80 °C tokom 4 sata, a posle hlađenja je razređena sa dihlorometanom i isprana je sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski su osušeni (MgSO4), pa su isfiltrirani i rastvarač je odstranjen in vacuo da bi se dobilo smeđe ulje koje je prečišćeno pomoću kolonske hromatografije (silika, eluiranjem sa 30-100 % dihlorometana u petrol etru) da bi se dobio 3,4- bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazin (1,1 g, 2,29 mmol, prinos 67 %).
<1>H NMR (CDCI3) δ 7,53 - 7,68 (m, 3 H), 7,31 - 7,53 (m, 12 H), 6,97 (s, 1 H), 5,71 (s, 2 H) i 5,28 (s, 2 H). MS ES<+>: 481.
1
[0276] 3,4-bis(benziloksi)-6-(feniletinil)piridazin (Međuproizvod 2; 320 mg, 0,815 mmol) je rastvoren u etanolu i dodat mu je paladijum na ugljeniku (87 mg, 0,815 mmol) pre nego što je smeša prečišćena i podvrgnuta gasovitom vodoniku. Reakcija je zatim isfiltrirana i uparena, a ostatak je prečišćen na silika koloni korišćenjem 0-10 % metanola u dihlorometanu da bi se dobila crvena čvrsta materija. Ona je rastrljana sa etanolom da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste bele materije, pa je matična tečnost uparena i rastvorena u minimalnoj količini dimetil sulfoksida i prečišćena je sa Cie reverzno faznom silika hromatografijom da bi se dobio 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (31 mg, 0,14 mmol, prinos 17,6 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (s, br, 1 H), 10,7 (s, br, 1 H), 7,15 - 7,30 (m, 6 H), 2,85 - 2,95 (m, 2 H) i 2,76-2,83 (s, 2 H).
MS ES<+>: 217.
[0278] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-[(4-fluorofenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 3).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22-7,28 (m, 2 H), 7,05-7,13 (m, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 2,85 - 2,94 (m, 2 H)i 2,73-2,79 (m, 2H)
MS ES<+>: 236.
2
[0280] 3,4-bis(benziloksi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazin (Međuproizvod 6; 460 mg, 0,997 mmol) je rastvoren u etanolu i dodat mu je paladijum na ugljeniku pre nego što je smeša prečišćena i podvrgnuta gasovitom vodoniku. Po završetku reakcije rastvarač je odstranjen in vacuo da bi se dobio ostatak koji je prečišćen reverzno faznom hromatografijom uz korišćenje 5-90 % acetonitrila u zakišeljenoj vodi (0,05 % trifluorosirćetna kiselina) da bi se posle rekristalizacije iz smeše etanola- heptana dobio 4-hidroksi-6-(2-(5-(trif!uorometil)piridin-2-il)etil)piridazin-3(2H)-on (136 mg, 0,48 mmol, prinos 48 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (br s, 1 H), 10,72 (br s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,13 - 3,19 (m, 2 H) i 2,90-2,98 (m, 2 H)
MS ES<+>: 286.
[0282] U rastvor 6-[(4-hlorobenzil)sulfanil]-3,4-bis[(4-metoksibenzil)oksi]piridazina (Međuproizvod 8; 527 mg, 1,04 mmol) u metanolu (5177 μl) je dodat rastvor hlorovodonika u dioksanu (4,0 M, 5177 μl, 20,71 mmol), pa je ostavljeno da se reakcija meša na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobila žuta čvrsta materija koja je rekristalizovana iz etanola da bi se dobio 6-[(4-hlorobenzil)sulfanil]-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on u obliku belih kristala (153 mg, 56,9 mmol, 55 %).
[0284] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazina (Međuproizvod 9), osim što je reakcija vršena u smeši metanola i tetrahidrofurana (1:1). Rezultujući sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobio 4-hidroksi-6-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-on u obliku krem čvrste materije (prinos 26 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,68 (br s, 1 H), 10,80 (s, br, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 7,80 - 7,88 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,98 - 3,08 (m, 2 H) i 2,80 - 2,88 (m, 2 H).
MS ES<+>: 286.
[0286] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-[(3-fluorofenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 10), osim što je reakcija vršena u metanolu. Rezultujući sirovi proizvod je rekristalizovan iz smeše etanola i heptana da bi se dobio 6-[2-(3-fluorofenil)etil]-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on u obliku bež kristala (prinos = 63 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,67 (br s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H), 7,25 - 7,38 (s, 1 H), 6,95 - 7,15 (m, 3 H), 6,61 (s, 1 H), 2,88 - 2,95 (m, 2 H) i 2,73 - 2,81 (m, 2,H).
MS ES<+>: 235.
Primer 7: 6-[2-(2-fluorofenil)etil]-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0287]
4
[0290] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-[(3,5-difluorofenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 12). Sirovi materijal je prečišćen pomoću reverzne fazne kolonske hromatografske (10 g C18) patrone eluiranjem sa 0-100 % metanola i vode sa modifikatorom kiselosti da bi se dobila bledo narandžasta uljasta čvrsta materija. Ona je rekristalizovana iz smeše etanola i heptana da bi se dobila čvrsta materija boje breskve (prinos = 29 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,69 (br s, 1 H), 10,74 (br s, 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H), 2,88 - 2,95 (m, 2 H) i 2,74 - 2,81 (m, 2 H).
MS ES<+>: 253.
[0292] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-[2-(3,4-difluorofenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 13). Sirovi materijal je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluiranjem sa 5-100 % acetonitrila u vodi sa 0,05 % mravlje kiseline kao modifikatora u vodi.
[0294] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-{2-[3-(trifluorometoksi)fenil]etinil}piridazina (Međuproizvod 14). Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne kolonske hromatografske (30 g C18) patrone eluiranjem sa 0-100 % metanola u vodi sa modifikatorom kiselosti, pa su odgovarajuće frakcije sjedinjene i koncentrovane. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz etil acetata / heptana da bi se dobila bela čvrsta materija (prinos = 23 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,67 (br s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H), 7,35 - 7,45 (m, 1 H), 7,15 - 7,30 (m, 3 H), 6,51 (s, 1 H), 2,92 - 2,98 (m, 2 H) i 2,74 - 2,84 (m, 2 H).
MS ES<+>: 301.
[0296] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etinil}piridazina (Međuproizvod 15), osim štoje reakcija vršena u smeši metanola i tetrahidrofurana (2:1). Sirovi materijal je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluiranjem sa 5-80 % acetonitrila / vode sa 0,05 % mravlje kiseline kao modifikatora u vodi. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz etanola / heptana da bi se dobila bela čvrsta materija (prinos = 27 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,7 (s, br, 1 H), 10,7 (s, br, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,49 - 7,53 (m, 3 H), 6,61 (s, 1 H), 2,95 - 3,01 (m, 2 H) i 2,77 - 2,81 (m, 2 H).
MS ES<+>: 285.
Primer 12 4-hidroksid 6- {2 -[5 -(triflurometil)piridin 3-il]etil}piridazin 3 (2H)-on
[0298] U rastvor 3,4-bis(benziloksi)-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazina (Međuproizvod 16, 1,5 g) u metanolu (10 ml) je lagano dodavan 10 % paladijum na ugljeniku (0,04 g) pod azotom i reakciona smeša je onda mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Rezultujuća smeša je isfiltrirana kroz "Celite" (komercijalni naziv) podlogu od dijatomejske zemlje pod atmosferom azota i isprana je sa metanolom pre nego što je filtrat koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi 3,4-bis (benziloksi)-6-(2-(5-(trifluorometil) piridin-3-il) etil)piridazin (0,4 g, 0,86 mmol).
Stavljen je u metanol (10 ml) na sobnoj temperaturi i onda mu je polako dodavan 10 % paladijum na ugljeniku (0,04 g) pod atmosferom azota. Smeša je zatim mešana pod vodonikom (200 psi) na sobnoj temperaturi preko noći pre nego što je isfiltrirana kroz podlogu od "Celite” dijatomejske zemlje pod azotom, te je isprana sa metanolom. Organski sloj je koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod (0,2 g), koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio homogeni 4-hidroksi-6-{2- [5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-on (0,03 g, prinos 81,6%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 12,72 (s, br, 1 H), 10,81 (s, br, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,00 - 3,34 (m, 2 H) i 2,81 - 2,85 (m, 2 H).
MS ES<+>: 286.
[0300] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-(cikloheksiletinil)piridazina (Međuproizvod 17), osim što je reakcija vršena u smeši metanola i tetrahidrofurana (1:1). Rezultujući sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC pod kiselim uslovima. Dobijena čvrsta materija je rekristalizovana iz metil ferc.butil etra i etil acetata da bi se dobio 6-(2-cikloheksiletil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on u obliku bež čvrste materije (prinos 11 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,62 (br s, 1 H), 10,68 (br s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 1,56 - 1,76 (m, 5 H), 1,38 - 1,49 (m, 2 H), 1,05 - 1,27 (m, 4 H), 0,80 - 0,97 (m, 2 H)
MS ES<+>: 223.
Primer 14 6- (2-ciklopropiletil)- 4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0302] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-(ciklopropiletinil)piridazina (Međuproizvod 18), osim što je reakcija vršena u etanolu. Rezultujući sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobio 6-(2-ciklopropiletil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on u obliku bež čvrste materije (prinos 14 %).
<1>H NMR (400 MHz, МеОН-d6) δ 6,55 (s, 1 H), 2,55 - 2,63 (m, 2 H), 1,45 - 1,54 (m, 2 H), 0,67 - 0,75 (m, 1 H), 0,38 - 0,42 (m, 2 H) i - 0,04 - 0,06 (m, 2 H)
MS ES<+>: 181.
[0304] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-(ciklopentiletinil)piridazina (Međuproizvod 19), osim što je reakcija vršena u smeši metanola i tetrahidrofurana (1:1). Rezultujući sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobio 6-(2-ciklopentiletil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on posle rekristalizacije iz etanola i heptana u obliku čvrste bele materije (prinos 51 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (br s, 1 H), 10,67 (br s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 2,41 - 2,48 (m, 2 H), 1,67 - 1,79 (m, 3 H), 1,41 - 1,63 (m, 6 H), 1,00-1,15 (m, 2 H).
MS ES<+>: 209.
kiselim uslovima da bi se dobio 4-hidroksi-6-[2-(4-metoksicikloheksil)etil]piridazin-3(2H)-on (smeša izomera) u obliku čvrste bele materije (prinos 26 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,62 (s, 1 H), 10,66 (br s, 1 H), 6,52-6,55 (m, 1 H), 3,21 i 3,18 (2 singleta, ukupno 3 H), 2,97 - 3,08 (m, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 2 H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 1,70 - 1,80 (m, 2 H), 0,84 -1,51 (m, 8 H)
MS ES<+>: 253.
[0308] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-[(2,4-difluorofenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 21), osim što je reakcija vršena u smeši etanola i tetrahidrofurana (1:1). Sirovi materijal je prečišćen reverzno faznom hromatografskom (25 g C18) patronom eluiranjem sa 5-100 % acetonitrila / vode sa modifikatorom kiselosti i sjedinjenim odgovarajućim frakcijama da bi se dobila žuta čvrsta materija. Ona je rekristalizovana iz etanola da bi se dobila bela čvrsta materija (prinos = 26 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,78 (br s, 1 H), 7,24 - 7,40 (m, 1 H), 7,09 - 7,26 (m, 1 H), 6,93 - 7,07 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 2,82 - 2,97 (m, 2 H), 2,63 - 2,80 (m, 2 H).
MS ES<+>: 253.
[0310] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-[(3-(difluorometil)fenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 22), osim štoje reakcija vršena u smeši etanola i tetrahidrofurana (1:1). Sirovi materijal je prečišćen reverzno faznom hromatografskom (25 g C18) patronom eluiranjem sa 5-100 % acetonitrila / vode, sa modifikatorom kiselosti i sjedinjenim odgovarajućim frakcijama da bi se dobila bledo narandžasta čvrsta materija (prinos = 32%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,77 (br s, 1 H), 7,33 - 7,47 (m, 5 H), 6,79 - 7,18 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,89 - 3,00 (m, 2 H), 2,71 - 2,83 (m, 2 H).
MS ES<+>: 267.
[0312] U degazirani rastvor 6-benzil-3,4-bis(benziloksi)piridazina (Međuproizvod 23: 0,16 g, 0,418 mmol) u metanolu (4,18 ml) je dodat 10 % paladijum na ugljeniku (0,045 g, 0,042 mmol). Smeša je degazirana, uparena i napunjena sa vodonikom iz balona. Posle 1 sata reakciona smeša je degazirana, pa je isfiltrirana kroz podlogu od "Celite" dijatomejske zemlje, te je isprana sa metanolom i koncentrovana da bi se dobilo žuto ulje. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću reverzne fazne hromatografske (25 g C18) patrone eluiranjem sa 5-100 % acetonitrila / vode, sa modifikatorom kiselosti i sjedinjenim odgovarajućim frakcijama da bi se dobila bež čvrsta materija (prinos = 77 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (br s, 1 H), 10,78 (br s, 1 H), 7,15 - 7,40 (m, 5 H), 6,46 (s, 1 H), 3,79 (s, 2 H).
MS ES<+>: 203.
[0314] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(3-hlorometil)fenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 24), osim što je reakcija vršena u etil acetatu. Sirovi materijal je prečišćen reverzno faznom hromatografskom (50 g C18) patronom eluiranjem sa 5-100 % acetonitrila / vode, sa modifikatorom kiselosti i sjedinjenim odgovarajućim frakcijama da bi se dobila narandžasta čvrsta materija. Ona je rekristalizovana iz etil acetata da bi se dobila bela čvrsta materija (prinos = 32 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,72 (br s, 1 H), 7,10 - 7,40 (m, 4 H), 6,60 (s, 1 H), 2,82 -3,05 (m, 2 H), 2,71 - 2,82 (m, 2 H).
MS ES<+>: 251.
Primer 21: 4-hidroksi-6-(1 -fenilciklopropil)piridazin-3(2H)-on
[0315]
[0316] Dobijen је kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-(1-fenilciklopropil)piridazina (Međuproizvod 26), osim što je reakcija vršena u etil acetatu. Sirovi materijal je rekristalizovan iz etil acetata da bi se dobila ružičasta čvrsta materija (prinos = 27 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,74 (br s, 1 H), 7,13 - 7,39 (m, 5 H), 6,32 (s, 1 H), 1,27 -1,39 (m, 2 H), 1,10-1,24 (m, 2 H).
MS ES<+>: 229.
[0318] Dobijen je na isti način kao i 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 4-{2-[5,6-bis(benziloksi)piridazin-3-il]etinil)benzonitrila (Međuproizvod 27), osim štoje smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju bila napravljena od tetrahidrofurana i metanola (1:1) i krajnje jedinjenjeje rekristalizovano iz tetrahidrofurana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,59 (br s, 1 H), 10,66 (br s, 1 H), 7,56 - 7,78 (m, 2 H), 7,27 - 7,44 (m, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 2,82 - 3,01 (m, 2 H) i 2,56 - 2,82 (m, 2 H).
MS ES<+>: 242.
1
rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od etil acetata i metanola (1:1) i krajnji proizvod je rekristalizovan iz etil acetata.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H), 7,09 - 7,24 (m, 1 H), 6,85 - 7,07 (m, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 2,80 - 2,93 (m, 2 H), 2,68 - 2,77 (m, 2 H) i 2,18 (s, 3 H).
MS ES<+>: 249.
[0322] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 29), osim što se smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od etil acetata i metanola (1:1) i krajnji materijal je rekristalizovan iz etil acetata.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,70 (br s, 1 H), 6,90 - 7,20 (m, 3 H), 6,58 (s, 1 H), 2,61 -2,91 (m, 4 H) i 2,20 (s, 3 H).
MS ES<+>: 249.
[0324] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[2-(3,4-dimetoksifenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 30), osim što se smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od etanola i tetrahidrofurana (1:1) i krajnji materijal je rekristalizovan iz smeše etil acetata i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (br s, 1 H), 10,69 (br s, 1 H), 6,76 - 6,94 (m, 2 H), 6,63 - 6,77 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,59 - 3,82 (m, 6 H) i 2,60 - 2,91 (m, 4 H).
MS ES<+>: 277.
Primer 26: 4-hidroksi-6-{2-f3-(trifluorometoksi)feninetil}piridazin-3(2H)-on
2
[0326] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-((3(trifluorometoksi)fenil)etinil)piridazina (Međuproizvod 39), osim štoje rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio etanol i krajnje jedinjenje je rekristalizovano iz smeše etil acetata i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H), 7,36 -7,45 (m, 1 H), 7,13-7,30 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H), 2,88 - 2,99 (m, 2 H) i 2,73 - 2,82 (m, 2 H).
MS ES<+>: 301.
[0328] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-((4-hlorofenil)etinil)piridazina (Međuproizvod 34), osim što je rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio tetrahidrofuran i krajnje jedinjenje je rekristalizovano iz smeše etil acetata i heptana.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s, 1 H), 10,72 (br s, 1 H), 7,14 - 7,44 (m, 4 H), 6,58 (s, 1 H), 2,83 -2,92 (m, 2 H) i 2,69 - 2,79 (m, 2 H).
MS ES<+>: 251, 253.
[0330] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-((2-hlorofenil)etinil)piridazina (Međuproizvod 35), osim što je rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio etil acetat i krajnji materijal je rekristalizovan iz smeše etil acetata i heptana<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,73 (br s, 1 H), 7,14 - 7,46 (m, 4 H), 6,58 (s, 1 H), 2,91 - 3,05 (m, 2 H) i 2,70 - 2,81 (m, 2 H).
MS ES<+>: 251,253.
[0332] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-((2-trifluorometilfenil)etinil)piridazina (Međuproizvod 40), osim što je krajnji proizvod rekristalizovan iz smeše etil acetata i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (br s, 1 H), 10,79 (br s, 1 H), 7,35 - 7,74 (m, 4 H), 6,56 (s, 1 H), 2,97-3,11 (m, 2 H) i 2,71 -2,82(m, 2 H).
MS ES<+>: 285.
[0334] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-((4-(difluorometoksi)fenil)etinil)piridazina (Međuproizvod 36), osim što se smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od tetrahidrofurana i metanola i krajnji materijal je rekristalizovan iz 2-propanola i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, CD2CI2) 57,17 - 7,24 (m, 2 H), 7,00 - 7,11 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 6,31 - 6,74 (m, 1 H), 2,91 - 3,00 (m, 2 H) i 2,81 - 2,91 (m, 2 H).
MS ES<+>283.
Primer 31: 6-(4-(trifluorometoksi)fenetil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
4
[0336] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4bis(benziloksi)-6-((4-(trifluorometoksi)fenil)etinil)piridazina (Međuproizvod 37), osim što se smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od tetrahidrofurana i metanola i krajnje jedinjenje je rekristalizovano iz MTBE i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,70 (s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H), 7,21 - 7,41 (m, 4 H), 6,61 (s, 1 H) i 2,67-2,99 (m, 4 H).
MS ES<+>301.
[0338] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-((3-(difluorometoksi)fenil)etinil)piridazina (Međuproizvod 38), osim što se smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od tetrahidrofurana i metanola i krajnje jedinjenje je rekristalizovano iz smeše etanola i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,65 (br s, 1 H), 6,92 - 7,43 (m, 6 H), 6,58 (s, 1 H), 2,83 - 2,97 (m, 2 H)i 2,70-2,84 (m, 2 H).
MS ES<+>283.
[0342] Dobijen је istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Međuproizvod 41), osim što se smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od etil acetata i tetrahidrofurana i proizvod je rekristalizovan iz smeše heptana i MTBE.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1 H), 10,74 (br s, 1 H), 7,24 - 7,35 (m, 2 H), 7,00 - 7,19 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 3,85- 4,13 (m, 1 H) i 1,38 - 1,55 (m, 3 H).
MS ES<+>: 235.
[0344] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-(3-metilbut-1-inil)piridazina (Međuproizvod 43), osim što se smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od etil acetata i tetrahidrofurana i proizvod je rekristalizovan iz heptana i MTBE.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s, 1H), 10,80 (br. s„ 1H), 7,47 - 7,66 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 4,02 -4,25 (m, 1H), 1,41 -1,60(m, ЗН)
MS ES<+>: 285
Primer 36: 4-hidroksi-6-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-on
[0345]
[0346] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od (E)-3,4-bis(benziloksi)-6-(4-(trifluorometil)stiril)piridazina (Međuproizvod 44), osim što je proizvod rekristalizovan iz smeše heptana i etil acetata.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,73 (br s, 1 H), 7,58 - 7,68 (m, 2 H), 7,40 - 7,49 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 2,92 - 3,03 (m, 2 H) i 2,72 - 2,85 (m, 2 H)
MS ES<+>: 285.
[0348] Suspenzija 5,6-bis(benziloksi)-N-(ciklopropilmetil)-N-metilpiridazin-3-amina (Međuproizvod 46; 2,44 mmol) i paladijuma na ugljeniku (10 tež. % punjenje, suva osnova; 0,259 g, 0,244 mmol) u etil acetatu (10 ml) je mešana pod atmosferom vodonika tokom 2 sata. Reakciona smeša je isfiltrirana kroz patronu sa dijatomejskom zemljom koja se komercijalno prodaje pod komercijalnim nazivom ’Celite’, eluiranjem sa etil acetatom, tetrahidrofuranom i metanolom. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobila čvrsta smeđa materija, koja je rastrljana iz etil acetata da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo smeđe čvrste materije (27,9 mg, 38 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 - 11,98 (m, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 3,12 (d, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 0,84 -1,01 (m, 1 H), 0,36 - 0,51 (m, 2 H) i 0,09 - 0,26 (m, 2H).
MS ES<+>196.
[0350] Dobijen je prema postupku za 6-((ciklopropilmetil)(metil)amino)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 37) korišćenjem 5,6-bis(benziloksi)-N-(ciklolieksilmetil)-N-metilpiridazin-3-amina (Međuproizvod 47), ali je prečišćen pomoću reverzno fazne C18 hromatografije, eluiranjem sa 5-100 % acetonitrila / vode sa 0,1 % amonijum modifikatora i u vodi i u acetonitrilu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo bež čvrste materije (45 mg, 26 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,88 (brs, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 2,98 - 3,13 (m, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 1,52 - 1,74 (m, 6 H), 1,04 - 1,26 (m, 3 H) i 0,82 - 0,99 (m, 2 H).
MS ES+ 238.
[0352] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(3-hlorofenil)metil]piridazina (Međuproizvod 48), osim što je rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio etil acetat i proizvod je rekristalizovan iz etil acetata.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1 H), 10,83 (br s, 1 H), 7,15 - 7,40 (m, 4 H), 6,52 (s, 1 H) i 3,81 (s, 2 H).
MS ES<+>: 237 i 239.
[0354] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-hlorofenil)metil]piridazina (Međuproizvod 49) osim što su rastvarači korišćeni za hidrogenizaciju bili etil acetat i tetrahidrofuran i proizvod je rekristalizovan iz etil acetata.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (s, 1 H), 10,81 (br s, 1 H), 7,32 - 7,45 (m, 2 H), 7,16 - 7,32 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H) i 3,79 (s, 2 H).
MS ES<+>: 237 i 239.
Primer 41; 6-(cikloheksilmetil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0355]
[0356] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-(cikloheksilmetil)piridazina (Međuproizvod 50), osim što je rastvarač korišćen za hiđrogenizaciju bio etil acetat i proizvod je rekristalizovan iz smeše MTBE i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,64 (s, 1 H), 10,64 (brs, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 2,21 -2,39 (m, 2 H), 1,44 -1,72 (m, 6 H), 1,03 - 1,25 (m, 3 H) i 0,75 - 1,05 (m, 2 H).
MS ES<+>: 209.
[0358] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina (Međuproizvod 51), osim što je rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio etil acetat i proizvod je rekristalizovan iz smeše MTBE i heptana
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1 H), 10,79 (br s, 1 H), 7,22 - 7,33 (m, 2 H), 6,96 - 7,18 (m, 2 H), 6,47 (s, 1 H) i 3,79 (s, 2 H).
MS ES<+>: 221.
[0360] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(2-hloro-6-fluorofenil)metil]piridazina (Međuproizvod 52), osim što je rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio tetrahidrofuran i proizvod je rekristalizovan iz smeše MTBE i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s, 1 H), 10,90 (br s, 1 H), 7,31 - 7,48 (m, 2), 7,05 - 7,32 (m, 1 H), 6,55 (s, 1) i 4,00 (s, 2H).
MS ES<+>: 255, 257.
Primer 44: 6-(2-hiorobenzil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0362] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(2-hlorofenil)metil]piridazina (Međuproizvod 53), osim što je rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio tetrahidrofuran i proizvod je rekristalizovan iz smeše MTBE i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1 H), 10,80 (br s, 1 H), 7,40 - 7,57 (m, 1 H), 7,20 - 7,42 (m, 3 H), 6,48 (s, 1 H) i 3,95 (s,2H).
MS ES<+>: 237, 239.
[0364] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(3-fluorofenil)metil]piridazina (Međuproizvod 54), osim što je rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio etanol i proizvod je rekristalizovan iz smeše MTBE i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1 H), 10,82 (br s, 1 H), 7,25 - 7,44 (m, 1 H), 6,99 - 7,14 (m, 3 H), 6,41 - 6,58 (m, 1 H) i 3,68 - 3,89 (m, 2 H).
MS ES<+>: 221.
[0366] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(2-fluorofenil)metil]piridazina (Međuproizvod 55), osim što je proizvod bio rekristalizovan iz smeše etil acetata i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (br s, 1 H), 10,85 (br s, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 2 H), 7,12 - 7,22 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H) i 3,85 (s, 2 H).
[0368] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(4-metilfenil)metil]piridazina (Međuproizvod 56), osim što se smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od tetrahidrofurana i etil acetata i proizvod je rekristalizovan iz smeše etil acetata i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (br s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H), 7,12 (s, 4 H), 6,42 (s, 1 H), 3,64 - 3,82 (s, 2 H) i 2,26 (s, 3 H).
MS ES<+>: 217.
[0370] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(3-metilfenil)metil]piridazina (Međuproizvod 57), osim što se smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju sastojala od tetrahidrofurana i etil acetata i proizvod je rekristalizovan iz smeše etil acetata i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (br s, 1 H), 10,78 (br s, 1 H), 7,14 - 7,25 (m, 1 H), 6,96 - 7,10 (m, 3 H), 6,44 (s, 1 H), 3,74 (s, 2 H) i 2,17 - 2,35 (m, 3 H).
MS ES<+>: 217.
1
[0372] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-(3-(trifluorometil)benzil) piridazina (Međuproizvod 58), osim što je rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio etil acetat i proizvod je rekristalizovan iz smeše etil acetata i heptana.
1H NMR (400 MHz, CD2CI2) б ppm 10,68 (br s, 1 H), 7,40 - 7,70 (m, 4 H), 6,56 (s, 1 H) i 3,99 (s, 2 H). MS ES<+>271.
[0374] 3,4-bis(benziloksi)-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazin (Međuproizvod 31; 1,5 g, 3,25 mmol) je rastvoren u metanolu (10 mL) i dodato je 10 % paladijuma na ugljeniku (0,04 g) pre nego štoje smeša prečišćena i izložena gasovitom vodoniku. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Reakciona masa je zatim isfiltrirana kroz podlogu od celita pod atmosferom azota i isprana je sa metanolom. Filtrat je koncentrovan in vacuo pre nego što je sirova materija ponovo rastvorena u metanolu (10 mL) i bilo je dodato 10 % paladijuma na ugljeniku (0,04 g) pre nego što je smeša prečišćena i izložena vodoniku pod pritiskom (200 psi), uz mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Po okončanju dobijena smeša je isfiltrirana kroz celit pod azotom, pa je isprana sa metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje (0,2 g), koje je zatim prečišćeno pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 4-hidroksi-6-(2-(5-(trifluorometil) piridin-3-il) etil) piridazin-3(2H)-on (0,03 g, prinos 82 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H), 8,75-8,80 (d, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,30-3,04 (t, 2 H) i 2,81-2,85 (t, 2 H).
LC-MS ES<+>: 286.
[0376] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)etinil]piridazina (Međuproizvod 60), osim štoje pritisak gasa vodonika bio 200 psi na sobnoj temperaturi preko noći i rastvarač korišćen za hidrogenizaciju je bio metanol i proizvod je prečišćen pomoću kolonske hromatografije (silika gel, eluiranjem sa 0 - 5 % metanola u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,1 g, prinos 16 %).
2
[0378] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 5,6-bis(benziloksi)-N-[(4-fluorofenil)metil]-N-metilpiridazin-3-amina (Međuproizvod 61), osim štoje rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio metanol i proizvod je prečišćen rastrljavanjem u n-pentanu (0,15 g, prinos 52 %)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 7,2-7,34 (m, 2 H), 7,12-7,18 (m, 2H), 4,49 (s, 2H)i2,84 (s, ЗН).
LC-MS ES<+>: 250.
[0380] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]piridazina (Međuproizvod 33), osim što je smeša rastvarača korišćena za hidrogenizaciju bila metanol i krajnji materijal je prečišćen pomoću preparativne HPLC (0,035 g, prinos 24,8%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m, 1 H), 7,03-7,07 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 2,90-2,94 (t, 2 H) i 2,69-2,73 (t, 2 H).
LC-MS ES<+>: 253.
Primer 54: 6-[2-(2-hloro-6-fluorofenii)etil]-4-hidroksi-piridazin-3(2H)-on
[0381]
[0382] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[2-(2-hloro-6-fluorofenil)etinil] piridazina (Međuproizvod 32), osim što je katalizator korišćen za hidrogenizaciju bio oksid platine, a rastvarač je bio metanol i krajnji materijal je prečišćen pomoću preparativne HPLC (0,035 g, prinos 24,8%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m, 1 H), 7,03-7,07 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 2,90-2,94 (t, 2 H) i 2,69-2,73 (t, 2 H).
LC-MS ES<+>: 253.
[0384] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-{[3,5-bis(trifluorometil)feni!]-metil}piridazina (Međuproizvod 58a), osim što je rastvarač korišćen za hidrogenizaciju bio tetrahidrofuran i krajnje jedinjenje je rekristalizovano iz smeše etil acetata i heptana (prinos 27 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (br s, 1 H), 10,95 (br s, 1 H), 7,93 - 8,02 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H) i 4,05 (s, 2 H).
MS ES<+>: 339.
[0386] Dobijen je istim postupkom kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Međuproizvod 25), osim što je po završetku reakcije rezultujuća smeša isfiltrirana kroz Celite ispiranjem sa etanolom i zatim je koncentrovana in vacuo da bi se dobila narandžasta čvrsta materija. Ona je inicijalno prečišćena eluiranjem na reverznoj faznoj C18
4
hromatografskoj koloni (0-60% metanola u vodi sa modifikatorom kiselosti), a posle sjedinjavanja i koncentrovanja odgovarajućih frakcija sirovi proizvod je rekristalizovan iz smeše etil acetata i heptana da bi se dobila čvrsta bela materija i krajnje jedinjenje je rekristalizovano iz smeše etil acetata i heptana (prinos 32 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (br s, 1 H), 10,80 (br s, 1 H), 7,13 - 7,35 (m, 6 H), 3,99 (q, 1 H) i 1,47 (d, 3 H).
MS ES<+>:217.
[0388] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-(ciklopropilidenmetil)piridazina (Međuproizvod 65), osim štoje kao rastvarač u reakciji korišćen metanol. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 6-(ciklopropilmetil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (prinos 46 %)
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 12,69 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 2,09-2,34 (d, 2 H), 0,89-0,99 (m, 1 H), 0,43-0,49 (m, 2 H) i 0,16-0,17 (m, 2 H).
LC-MS ES<+>: 167.
[0390] Dobijen je na isti način kao 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-ciklopropil}-piridazina (Međuproizvod 68) sa prinosom od 20 %.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,76 (s, 1 H), 10,87 (br. s„ 1 H) 7,67 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 1,38 -1,42 (m, 2 H) i 1,23 - 1,28 (m, 2 H).
MS: ES<+>: 297.
Primer 59: 6-{2-[2-hloro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroksi-2,3-dihidropiridazin-3-on
[0391]
[0392] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)- 6-{2-[2-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina (Međuproizvod 69) sa prinosom od 11 %.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1 H), 10,78 (br. s., 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,55 - 7,59 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,05 - 3,11 (m, 2 H) i 2,80 (m, 2 H).
MS: ES<+>: 319.
[0394] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)- 6-{2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina (Međuproizvod 70), osim što je THF korišćen kao rastvarač. Reakcija je isfiltrirana kroz dijatomejsku zemlju ispiranjem sa još tetrahidrofurana i onda je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije (silika C18 patrona; eluiranjem sa 0-65 % acetonitrila u vodi sa modifikatorom kiselosti). Odgovarajuće frakcije su sjedinjene i koncentrovane in vacuo da bi se odstranio acetonitril pre nego što je vodeni deo ekstrahovan sa etil acetatom (x2), pa je zatim osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Rezultujuća čvrsta materija je rekristalizovana iz smeše metil terc. butil etra i heptana da bi se dobio 6- {2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroksi-2,3-dihidropiridazin-3-on u obliku bež čvrste materije (prinos 29 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1 H), 10,76 (br. s., 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,48 - 7,57 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 2,95 - 3,04 (m, 2 H) i 2,75 - 2,83 (m, 2 H)
MS: ES<+>: 303.
[0396] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4- bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina (Međuproizvod 71) sa prinosom od 49 %.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,75 (br. s„ 1 H), 7,96 (s, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,06 -3,14 (m, 2 H) i 2,84 (m, 2 H)
MS: ES<+>: 353.
[0398] Dobijen je kao štoje opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]-etenil]piriđazina (Međuproizvod 72) sa prinosom od 31 %.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,71 (s, 1 H), 10,80 (br. s., 1 H), 8,03 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,14 (m, 2 H), 2,77 - 2,86 (m, 2 H)
MS: ES<+>: 353.
[0400] U rastvor 3,4-bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]-eteml]piridazina (Međuproizvod 73, 227 mg, 0,428 mmol) u THF (4279 pl) je dodat paladijum na ugljeniku (45,5 mg, 0,043 mmol), pa je reakcioni sud uparen i prečišćen sa azotom (х 3). Reakcija je mešana pod atmosferom vodonika tokom 4 sata, a dobijena smeša je isfiltrirana kroz tanku podlogu od dijatomejske zemlje i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (C18 silika patrona eluiranjem sa 0-50 % acetonitrila u vodi sa modifikatorom alkalnosti). Odgovarajuće frakcije su sjedinjene i koncentrovane da bi se odstranile organske materije, pa su vodene frakcije zakišeljene pomoću hlorovodonične kiseline (2 N) i zatim su ekstrahovane sa etil acetatom (х 2), pa su osušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo da bi se dobio 6-{2-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroksi-2,3-dihidropiridazin-3-on u obliku bež čvrste materije (39 mg, 26 %)<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1 H), 10,76 (br. s., 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,88 - 7,93 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 3,04 - 3,12 (m, 2 H) i 2,83 (m, 2 H).
[0402] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-etinil)piridazina (Međuproizvod 74), osim što je kao rastvarač korišćen THF. Reakciona smeša je isfiltrirana kroz patronu sa dijatomejskom zemljom, eluiranjem sa još THF i metanola. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen je pomoću reverzne fazne kolonske hromatografije (eluiranjem sa 5-100 % vodenim acetonitrilom sa modifikatorom kiselosti). Željene frakcije su sjedinjene i liofilizirane da bi se dobila bledo žuta čvrsta materija, koja je rekristalizovana iz metil terc.butil etra da bi se dobila bela čvrsta materija. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, pa su filtrati i kristali odvojeno prečišćeni pomoću preparativne HPLC. Dve šarže su sjedinjene i rekristalizovane iz smeše metil terc.butil etra i etil acetata da bi se dobio 4-hidroksi-6-(3- metil-4-(trifluorometil)-fenetil)piridazin-3(2H)-on u obliku čvrste bele materije (31 mg, 4 %).
<1>H NMR (CD3OD) δ 7,51 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 2,94 - 3,02 (m, 2 H), 2,81 -2,90 (m, 2 H) i 2,44 (s, 3 H).
MS ES<+>: 299
Temp. toplj.= 174-175°C.
[0404] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od bis(benziloksi)-6-{2-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina (Međuproizvod 75), osim što je THF korišćen kao rastvarač. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (eluiranjem sa 5-100 % acetonitrila u vodi sa modifikatorom kiselosti) da bi se dobila bledo žuta čvrsta materija. Čvrsta materija je rekristalizovana iz smeše metil ferc.butil etra i etil acetata da bi se dobio 3,4
[0406] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina (Međuproizvod 76), osim što je THF korišćen kao rastvarač. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, eluiranjem sa 5-100 % acetonitriia sa modifikatorom kiselosti) i zatim je rekristalizovan iz smeše metil ferc.butil etra i etil acetata da bi se dobio 4-hidroksi-6-{2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3- dihidropiridazin-3-on u obliku belog praha (0,23g, 36 %).
<1>H NMR (CD2CI2) δ, 7,42 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 2,96 - 3,08 (m, 2 H), 2,77 -2,90 (m, 2 H), i 2,38 (s, 3 H).
MS ES<+>; 299.
Temp. toplj.= 170-172 °C
[0408] Dobijen je kao što je opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) polazeći od 3,4-bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etenil]-piridazina (Međuproizvod 77), osim što je kao rastvarač korišćen THF. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom (silika, eluiranje sa 5-100 % acetonitrila u vodi sa modifikatorom kiselosti) da bi se dobila čvrsta bela materija, koja je rekristalizovana iz smeše metil terc.butil etra i etil acetata da bi se dobio 6-{2-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroksi-2,3-dihidropiridazin-3-on u obliku čvrste bele materije (0,079 g, 10 %).
<1>H NMR (CD3OD) δ 7,09 (d, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 3,00 - 3,10 (m, 2 H) i 2,82 - 2,96 (m, 2 H).
[0410] Dobijen je kao štoje opisano za 4-hidroksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-[(E)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazina (Međuproizvod 79) sa prinosom od 60 %. Čvrsta materija je prečišćena reverzno faznom hromatografijom, eluiranjem sa 5-100 % acetonitrila u vodi sa modifikatorom kiselosti da bi se dobio 6-{2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4- hidroksi-2,3-dihidropiridazin-3-on sa prinosom od 60 %.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1 H), 10,76 (br. s., 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,93 - 3,04 (m, 2 H) i 2,73 - 2,87 (m, 2 H).
MS ES<+>: 303.
3. Biološka efikasnost jedinjenja prema pronalasku
In Vitro DAAO enzimski test
[0411] Funkcionalna aktivnost jedinjenja za inhibiciju DAAO enzima je određena korišćenjem ko- produkta katalize D-serina, H2O2koji se može kvantitativno meriti korišćenjem ’Amplex’ (zaštićeni komercijalni naziv) Red (Invitrogen) detekcije. ’Amplex’ crveni reagens je bezbojni supstrat koji reaguje sa vodonik peroksidom (H2O2) sa 1:1 stehiometrijom u prisustvu vodonik peroksida da bi se dobio visoko fluorescentni rezorufin (ekscitacija/emisija maksima=570/585 nm). Promene u fluorescenciji su praćene pomoću čitača fluorescentnih ploča, Envision (Perkin Elmer), a povećanja DAAO aktivnosti su lako detektovana posle dodavanja D-serina i supresije, odn. potiskivanja ove reakcije uočene uz primenu testiranih jedinjenja.
[0412] Humani DAAO enzim je bio isporučen od strane Takeda Pharmaceutical Сотрапу (Osaka), a svaka šarža je testirana i korišćena u koncentracijama koje su davale uporedive nivoe aktivnosti. KmD- serina je meren za svaku šaržu enzima da bi se održala konzistencija; ovaj Kmje korišćen u sledećim testovima.
[0413] Na dan testa jedinjenja su bila serijski razređena u DMSO pre nego što su zatim razređena 1:20 sa puferom za testiranje (20mM Tris ph 7,4). Šarža od 5μl pufera za testiranje je dodata u bunarčiće ploče sa 384 bunarčića sa prozirnom osnovom i crnim zidovima (Corning), a zatim je bilo dodato 5μl razređenog jedinjenja pomoću automatizovane ploče u ploču za transfer korišćenjem Bravo uređaja za rukovanje tečnošću (Agilent technologies), posle čega je usledilo 5μl humanog DAAO enzima, a zatim je
dodato 5μl D-serina 50mM svuda osim u negativne kontrolne bunarčiće (krajnja koncentracija 10mM). Na kraju je dodato 5μl ’Amplex’ crvenog reagensa (Invitrogen) u sve bunarčiće prema uputstvu proizvođača. Ploča je bila inkubirana tokom 60 minuta u mraku na 25 °C, pa je fluorescencija u svakom bunarčiću izmerena na Envision čitaču ploča.
[0414] IC50vrednosti za jedinjenja su određivane za deset tačaka u studijama doza-reakcija na polu-log skali i one predstavljaju koncentraciju jedinjenja potrebnu da spreči 50% inhibiciju DAAO aktivnosti u prisustvu 10mM D-Serina. Krive koncentracija - reakcija su generisane korišćenjem srednjih vrednosti za podatke za po dva bunarčića za svaku tačku i analizirane korišćenjem nelinearne regresije i fitovanja krive sa četiri parametra.
1
[0416] Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja prema pronalasku imaju potentnu inhibitorsku aktivnost protiv DAAO enzima. Gore testirana jedinjenja pokazuju IC50vrednosti značajno manje od 5 μM, pri čemu najpotentnija jedinjenja ispoljavaju aktivnost prema DAAO enzimu sa IC50vrednostima < 250 nM. U skladu sa tim, očekuje se da jedinjenja prema pronalasku budu korisna u prevenciji ili lečenju stanja, kao što su ona razmatrana gore, u koje je uključena aktivnost DAAO enzima.
[0417] Dodatno tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku poseduju različite poželjne farmakološke i/ili toksikološke profile, kada su bila testirana u različitim standardnim testovima za takve parametre. Na primer, jedinjenja prema pronalasku pokazuju jednu ili više potencijalno korisnih osobina za primenu in vivo, kada su karakterisana farmakološkim i/ili toksikološkim testovima uključujući: hERG interakciju (koja je indikacija potencijalne kardiotoksičnosti, i meri efekte jedinjenja na „human ether-a- go-go-related“ gen, korišćenjem, na primer, PatchXpress 7000A platforme); СурР450interakcije (koje mogu biti izmerene u skladu sa FDA nacrtom metodologije za studije o interakciji lekova (dizajn studije, analiza podataka i implikacije za dozivanje i označavanje) (sep.2006), videti www.fda.gov), fototoksičnost (na primer, korišćenjem protokola u skladu sa detaljima testa navedenim u OECD smernicama za testiranje hemikalija: 432 In Vitro 3Т3 Neutral Red Uptake phototoxicity test, april 2004); određivanje farmakokinetičkih parametara (na primer, prateći in vivo doziranje putem više načina unosa, sa određivanjem koncentracija jedinjenja u plazmi koje se određuju iz uzoraka venske krvi korišćenjem LC-MS/MS protokola); i in vivo zauzetosti receptora (određenih, na primer, korišćenjem protokola baziranih na Medhurst et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321,1032). Ovi standardni testovi za karakterizaciju molekula leka su dobro poznati stručnjaku.
2

Claims (1)

  1. ili -CR<4>R<5>-, pod uslovom da i X, i Y ne mogu istovremeno predstavljati vezu i pod uslovom da ako su i X, i Y nešto drugo osim veze, onda bar jedan od X i Y predstavlja -CR<4>R<5>-; n je 0, 1 ili 2; svaki R<4>nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil grupu; svaki R<5>nezavisno predstavlja atom vodonika, a C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil grupu ili =CH-; R<3>predstavlja 3- do 10-člani zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem, prstenasti sistem je sam opciono supstituisan sa bar jednim supstituentom izabranim između halogena, hidroksila, cijano, okso, C1-C6alkila, C2-C6alkenila, C1-C6haloalkila, C1-C6hidroksialkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkiltio, C1-C6alkilsulfinila, C1-C6alkilsulfonila, C1-C6alkilkarbonila, C1-C6alkilkarboniloksi, C1-C6alkoksikarbonila, amino(- NH2), -CON(R<6>)2, C1-C6alkilamino, di-( C1-C6alkil)amino, С3-C6cikloalkila, С3-C6cikloalkiloksi, С3-С6cikloalkilmetila, -[O]P-(CH2)q-O-R<7>i 4- do 6-članog zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena (opciono supstituisanog sa bar jednim supstituentom izabranim između C1-C4alkila i C1-C4alkoksi); svaki R<6>nezavisno predstavlja atom vodonika ili Ci-Cealkil grupu; p je 0 ili 1; q je 1, 2, 3 ili 4; i
    5. Jedinjenje prema zahtevu 4, pri čemu svaki R<4>nezavisno predstavlja atom vodonika ili metil grupu. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je, u R<3>, 3- do 10-člani zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem izabran između fenila, piridinila, oksazolila, pirazinila, ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila, tetrahidropiranila, 2,3-dihidrobenzofuranila, pirimidinila, imidazo[1,2-a]piridinila, pirazolila, tiazolila i piperidinila. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu R<3>predstavlja opciono supstituisan 3- do 6-člani zasićeni ili nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7, pri čemu R<3>predstavlja 5- ili 6-člani nezasićeni karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem, a heterociklični prstenasti sistem sadrži jedan ili dva heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana između azota i kiseonika, pri čemu je karbociklični ili heterociklični prstenasti sistem opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno izabrana između fluora, hlora, broma, hidroksila, cijano, okso, C1-C4 alkila, C2-C4alkenila, C1-C2 haloalkila, C1-C2 hidroksialkila, Ci-C4 alkoksi, C1-C2 haloalkoksi, C1-C4 alkiltio, C1-C4 alkilsulfinila, C1-C4 alkilsulfonila, C1-C4alkilkarbonila, C1-C4alkilkarboniloksi, C1-C4alkoksikarbonila, amino, 4 karboksamido, C1-C4alkilamino, di-(C1-C4alkil)amino, С3-C6cikloalkila, C3-C6cikloalkiloksi, С3-С6cikloalkilmetila, -[O]P(CH2)q-O-R<7>i 4- do 6-članog zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena opciono supstituisanog sa metilom ili metoksi. 9. Jedinjenje prema zahtjevu 7 ili zahtevu 8, pri čemu su opcioni supstituenti izabrani između cijano, fluora, hlora, difluorometila, difluorometoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, metila i metoksi.
    u kojoj P<1>predstavlja zaštitnu grupu, a R<1>je onakvo kao što je definisano u formuli (I), sa pogodnim oksidirajućim agensom, posle čega sledi reakcija sa jedinjenjem formule (V), L<1>-[Y]w-R<3>, gdje wje 0 ili 1, L<1>predstavlja odlazeću grupu i Y I R<3>su onakvi kao što je definisano u formuli (I); ili (iii) kada X predstavlja SO2ili kada je X veza i Y predstavlja SO2, oksidaciju jedinjenja formule (IV) onakvog kao što je definisano gore u (ii) sa pogodnim agensom za oksidaciju, posle čega je sledila reakcija sa jedinjenjem formule (V) onakvim kao što je definisano gore u (ii); ili (iv) kada X predstavlja atom kiseonika ili kada je X veza i Y predstavlja atom kiseonika, reakciju jedinjenja formule (II) kao što je definisano u (i) gore, sa jedinjenjem formule (VI), HO-[Y]z-R<3>, gde z je 0 ili 1, a Y i R<3>su onakvi kao što je definisano u formuli (I); ili (v) kada X predstavlja C(O) ili kada je X veza i Y predstavlja C(O), reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano gore u (i) sa ugljen dioksidom, posle čega je sledilo dodavanje agensa za aktiviranje i reakcija sa jedinjenjem formule (Va), M-[Y]W-R<3>, gde M je Li ili MgR<20>, R<20>predstavlja atom halogena a w, Y i R<3>su onakvi kao što je definisano gore u formuli (V) u (ii); ili (vi) kada X predstavlja -C(0)NR<4>ili kada je X veza i Y predstavlja -C(O)NR<4>, reakciju jedinjenja formule (VII)
    u kojoj je R<1>onakvo kao što je definisano u formuli (I), sa jedinjenjem formule (VIII), R<4>HN- [Y]g-R<3>, gde g je 0 ili 1, a Y, R<3>i R<4>su onakvi kao što je definisano u formuli (I); ili (vii) kada X predstavlja -S(O)2NR<4>ili kada je X veza i Y predstavlja -S(0)2NR<4>, reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano u (i) gore sa sumpor dioksidom, posle čega sledi dodavanje agensa za oksidaciju-hlorinaciju, a zatim reakcija sa jedinjenjem formule (VIII) onakvim kao što je definisano gore u (vi); ili (viii) kada X predstavlja -NR<4>ili kada je X veza i Y predstavlja -NR<4>, reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano u (i) gore, sa jedinjenjem formule (VIII) onakvim kao što je definisano gore u (vi); ili (ix) kada X predstavlja -CR<4>R<5>- ili kada je X veza i Y predstavlja -CR<4>R<5>-, a R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavljaju C1-C6alkil grupu, reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano gore u (i) sa jedinjenjem formule (IX), L<2>-CR<4>'R<5>'-[Y]h-R<3>, gde h je 0 ili 1, L<2>predstavlja odlazeću grupu, R<4>i R<5>'svaki nezavisno predstavljaju C1-C6alkll grupu a Y i R<3>su onakvi kao što je definisano u formuli (I); ili (x) kada X predstavlja -CR<4>R<5>- ili kada je X veza i Y predstavlja -CR<4>R<5>- i R<4>i R<5>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6 alkil grupu, ali oba istovremeno ne predstavljaju Ci-Ce alkil grupu, reakciju jedinjenja formule (II) onakvog kao što je definisano gore u (i) sa jedinjenjem formule (IXa), R<4>C(0)-[Y]h-R<3>, gde su h, Y, i R<3>onakvi kao što je definisano gore u formuli (IX) u (ix), a R<4>je onakvo kao što je definisano gore u formuli (I), posle čega sledi reakcija hidrogenizacije; ili (xi) kada X i Y svaki predstavlja -CHR<4>, hidrogenizaciju jedinjenja formule (X)
    � • formiranje farmaceutski prihvatljive soli. 12. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1 do 10, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razređivačem ili nosačem. 13. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za primenu u lečenju stanja čiji razvoj ili simptomi su povezani sa aktivnošću enzima D- aminokiselinske oksidaze (DAAO). 14. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zaheva 1 do 10 za primenu u lečenju šizofrenije, šizofreniformnog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, kognitivnih poremećaja ili bola. 15. Kombinacija jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kom od zahteva 1 do 10 i jednog ili više agenasa izabranih između karbamazepina, olanzapina, kvetiapina, verapamila, lamotrigina, okskarbazepina, risperidona, aripiprazola, ziprasidona i litijuma.
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 1
RS20160010A 2011-08-22 2012-08-21 Jedinjenja piridazinona i njihova primena kao daao inhibitora RS54515B9 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1114399.7A GB201114399D0 (en) 2011-08-22 2011-08-22 Novel compounds
GB201118658A GB201118658D0 (en) 2011-10-27 2011-10-27 Novel compounds
GBGB1203533.3A GB201203533D0 (en) 2012-02-29 2012-02-29 Novel compounds
EP12753164.8A EP2748149B9 (en) 2011-08-22 2012-08-21 Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors
PCT/GB2012/000672 WO2013027000A1 (en) 2011-08-22 2012-08-21 Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS54515B1 RS54515B1 (sr) 2016-06-30
RS54515B9 true RS54515B9 (sr) 2020-12-31

Family

ID=46758786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160010A RS54515B9 (sr) 2011-08-22 2012-08-21 Jedinjenja piridazinona i njihova primena kao daao inhibitora

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9290456B2 (sr)
EP (1) EP2748149B9 (sr)
JP (1) JP6022573B2 (sr)
KR (1) KR101961851B1 (sr)
CN (1) CN103748079B (sr)
AP (1) AP2014007512A0 (sr)
AR (2) AR087607A1 (sr)
AU (1) AU2012298335B2 (sr)
BR (1) BR112014003906B1 (sr)
CA (1) CA2846204C (sr)
CL (1) CL2014000395A1 (sr)
CO (1) CO6910197A2 (sr)
CR (1) CR20140133A (sr)
CY (1) CY1117105T1 (sr)
DK (1) DK2748149T5 (sr)
DO (1) DOP2014000036A (sr)
EA (1) EA024956B1 (sr)
EC (1) ECSP14013215A (sr)
ES (1) ES2559631T3 (sr)
GE (1) GEP20156372B (sr)
HR (1) HRP20151310T2 (sr)
HU (1) HUE026691T2 (sr)
IL (1) IL230143A (sr)
JO (1) JO3115B1 (sr)
ME (1) ME02319B (sr)
MX (1) MX2014000783A (sr)
MY (1) MY180618A (sr)
PE (1) PE20141208A1 (sr)
PH (1) PH12014500405A1 (sr)
PL (1) PL2748149T3 (sr)
PT (1) PT2748149E (sr)
RS (1) RS54515B9 (sr)
SI (1) SI2748149T1 (sr)
SM (1) SMT201600023B (sr)
TW (1) TWI546289B (sr)
UY (1) UY34280A (sr)
WO (1) WO2013027000A1 (sr)
ZA (1) ZA201400153B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3269395A1 (en) 2008-11-07 2018-01-17 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
EP2691443B1 (en) 2011-03-28 2021-02-17 Massachusetts Institute of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
PE20181541A1 (es) 2011-10-27 2018-09-26 Massachusetts Inst Technology Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco
AU2012337781B2 (en) 2011-11-15 2017-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
WO2014025993A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 The Johns Hopkins University Inhibitors of d-amino acid oxidase
GB201222711D0 (en) * 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US9956113B2 (en) 2013-03-12 2018-05-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and system for regulating core body temperature
GB201403944D0 (en) * 2014-03-06 2014-04-23 Takeda Pharmaceutical New use
PT3137658T (pt) * 2014-04-30 2022-05-05 Univ Nat Taiwan Uso de compostos conhecidos como inibidores do d-aminoácido oxidase
WO2016205691A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones and their use in compositions for delivering an agent to a subject or cell
WO2019043635A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richter Gedeon Nyrt. COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE
US10336724B2 (en) * 2017-10-18 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof
US12403034B2 (en) 2019-01-31 2025-09-02 Flotherm, Inc. Sleeve-based body temperature regulation
CN109725092A (zh) * 2019-03-19 2019-05-07 北京和合医学诊断技术股份有限公司 检测血液中齐拉西酮含量的液相色谱分析方法
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
JP2024508860A (ja) 2021-03-01 2024-02-28 武田薬品工業株式会社 認知機能障害の処置のためのルバダキシスタットの使用
US12502308B2 (en) 2021-07-01 2025-12-23 Flotherm, Inc. Flexible heating pads

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH636632A5 (de) 1976-10-08 1983-06-15 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von schwermetallkomplexen.
LU75958A1 (sr) 1976-10-08 1978-05-16
GB2025416A (en) 1978-07-14 1980-01-23 Pfizer Ltd Mercaptopyridazinethione antifungal agents
GB8421427D0 (en) 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
EG18314A (en) 1985-09-26 1993-02-28 Squibb & Sons Inc Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines
US4743685A (en) 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
DK170088A (da) 1987-04-10 1988-10-11 Hoffmann La Roche Acylderivater
WO1989000423A1 (en) 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
JPH01202875A (ja) 1988-02-09 1989-08-15 Fujitsu Ltd 超伝導材料構造の製造方法
US5244890A (en) 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CA2020654A1 (en) 1989-07-07 1991-01-08 Yohko Akiyama Stabilized fgf composition and production thereof
US5244690A (en) 1990-11-22 1993-09-14 Cerestar Holding B.V. Process for the production of chocolate
EP0544166A3 (en) 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
GB9219313D0 (en) 1992-09-11 1992-10-28 Kodak Ltd Method of forming a photographic colour image
WO1995011235A1 (en) 1993-10-20 1995-04-27 The Upjohn Company Pyrimidinones as antiarthritic and anti-inflammatories
ATE192157T1 (de) 1994-08-24 2000-05-15 Astra Ab Therapeutisch verwendbare spiro-azabicyclische verbindungen
JPH092534A (ja) 1995-06-16 1997-01-07 Terada Seisakusho:Kk 茶貯蔵容器
JPH0925234A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 脳疾患改善剤
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
CA2299300C (en) 1997-08-22 2007-04-17 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
US7067545B1 (en) 1998-06-10 2006-06-27 Meiji Seika Kaisha Ltd. Remedies for spinocerebellar ataxia and compositions for treating spinocerebellar ataxia
TR200101765T2 (tr) 1998-10-27 2002-02-21 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoksit H sentaz biyosentez inhibitörleri
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
JP2002028187A (ja) 2000-07-14 2002-01-29 Toto Ltd 車いす
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
WO2002020500A2 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
CN101486683B (zh) * 2000-09-18 2011-12-21 卫材R&D管理有限公司 哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途
KR100828982B1 (ko) 2000-12-28 2008-05-14 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
PT1395567E (pt) 2001-05-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil)benzamida e sua utilização para o tratamento da ansiedade da dor ou de distúrbios gastrointestinais
BR0210075A (pt) 2001-06-01 2004-08-17 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos de tratamento ou profilaxia de doenças ou condições humanas, de distúrbios psicóticos ou distúrbios da debilitação intelectual e de fadiga de vÈo, cessamento de fumar, dependência de nicotina, dores, e para a colite ulcerativa
AU2002339696A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Genset S.A. Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase inhibitors
JP4120586B2 (ja) 2002-01-18 2008-07-16 アステラス製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
US7417049B2 (en) 2002-04-18 2008-08-26 Astrazeneca Ab Furyl compounds
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
ES2348282T3 (es) 2002-04-18 2010-12-02 Astrazeneca Ab Compuestos de tienilo.
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
BRPI0409649A (pt) 2003-04-23 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc pirimidinonas e pirimidinotionas substituìdas como antagonistas de crf
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
AU2004312530A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
DE602005017129D1 (de) 2004-03-22 2009-11-26 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5-rezeptorantagonisten
JP2008543781A (ja) 2005-06-10 2008-12-04 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスフオジエステラーゼ４阻害剤
TWI375669B (en) 2006-03-17 2012-11-01 Sumitomo Chemical Co Pyridazinone compound and use thereof
EP2057162A2 (en) * 2006-06-30 2009-05-13 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US20090099248A1 (en) 2007-01-18 2009-04-16 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
AR064962A1 (es) 2007-01-22 2009-05-06 Syngenta Participations Ag Derivados de piridazina utiles como fungicidas
KR20100049500A (ko) * 2007-03-15 2010-05-12 쉐링 코포레이션 글루칸 신타제 억제제로서 유용한 피리다지논 유도체
CN101679263B (zh) 2007-03-28 2014-01-15 阿普泰克斯科技公司 去铁酮的氟化衍生物
WO2008156607A1 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Neurogen Corporation Substituted pyrimidinones
JP2009002534A (ja) 2007-06-19 2009-01-08 Denso Corp 熱交換器
WO2009142732A2 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
WO2010017418A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2010058314A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Pfizer Inc. Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof
AU2010211050B2 (en) 2009-02-05 2016-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
WO2011046920A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Baylor College Of Medicine Novel dxr inhibitors for antimicrobial therapy
CN102933079B (zh) 2010-03-04 2016-02-17 默沙东公司 儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途
EP2542076B1 (en) 2010-03-04 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
US8969364B2 (en) 2010-03-04 2015-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
US20120046232A1 (en) 2010-06-22 2012-02-23 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for reducing relapse of addictive behavior
CA2840060A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) * 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
JP2013051513A (ja) 2011-08-30 2013-03-14 Minebea Co Ltd ダンパー及びそれを用いたスピーカ
AU2012337781B2 (en) 2011-11-15 2017-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
US8868710B2 (en) 2011-11-18 2014-10-21 Amazon Technologies, Inc. Virtual network interface objects
GB201222711D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TW201444825A (zh) 2013-02-21 2014-12-01 Takeda Pharmaceutical 嗒□酮化合物的製造方法
GB201403944D0 (en) 2014-03-06 2014-04-23 Takeda Pharmaceutical New use
JP5897196B1 (ja) 2015-10-05 2016-03-30 大同化成工業株式会社 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法
EP3354283B1 (en) 2017-06-20 2019-08-07 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
US10336724B2 (en) 2017-10-18 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof
CR20220160A (es) 2019-09-16 2022-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazin-3(2h)-ona fusionados con azol
JP2024508860A (ja) 2021-03-01 2024-02-28 武田薬品工業株式会社 認知機能障害の処置のためのルバダキシスタットの使用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103748079B (zh) 2016-03-16
PH12014500405A1 (en) 2014-04-07
JP2014524461A (ja) 2014-09-22
EP2748149A1 (en) 2014-07-02
EP2748149B1 (en) 2015-10-21
SI2748149T1 (sl) 2016-02-29
IL230143A (en) 2017-03-30
DK2748149T3 (en) 2016-01-25
MX2014000783A (es) 2014-04-14
US20130052281A1 (en) 2013-02-28
US9931340B2 (en) 2018-04-03
AU2012298335B2 (en) 2017-06-01
CR20140133A (es) 2014-06-05
ME02319B (me) 2016-06-20
AR127309A2 (es) 2024-01-10
KR101961851B1 (ko) 2019-03-26
TW201313687A (zh) 2013-04-01
AU2012298335A1 (en) 2014-01-30
US20200121678A1 (en) 2020-04-23
EA024956B1 (ru) 2016-11-30
US20150030704A1 (en) 2015-01-29
BR112014003906A2 (pt) 2017-03-14
HUE026691T2 (hu) 2016-07-28
ES2559631T9 (es) 2018-03-13
CY1117105T1 (el) 2017-04-05
GEP20156372B (en) 2015-09-25
AR087607A1 (es) 2014-04-03
BR112014003906B1 (pt) 2022-03-22
US11129828B2 (en) 2021-09-28
DOP2014000036A (es) 2014-06-30
CN103748079A (zh) 2014-04-23
IL230143A0 (en) 2014-03-06
MY180618A (en) 2020-12-03
KR20140054297A (ko) 2014-05-08
JP6022573B2 (ja) 2016-11-09
DK2748149T5 (en) 2017-04-24
US20170173007A1 (en) 2017-06-22
UY34280A (es) 2012-10-31
SMT201600023B (it) 2016-02-25
AP2014007512A0 (en) 2014-03-31
TWI546289B (zh) 2016-08-21
US20220008416A1 (en) 2022-01-13
HRP20151310T1 (xx) 2016-01-01
ZA201400153B (en) 2015-12-23
JO3115B1 (ar) 2017-09-20
RS54515B1 (sr) 2016-06-30
PE20141208A1 (es) 2014-09-19
US10463663B2 (en) 2019-11-05
HRP20151310T2 (hr) 2018-03-23
PT2748149E (pt) 2016-02-04
US20180177780A1 (en) 2018-06-28
US12186313B2 (en) 2025-01-07
WO2013027000A1 (en) 2013-02-28
CA2846204C (en) 2021-04-27
CA2846204A1 (en) 2013-02-28
EA201490471A1 (ru) 2014-05-30
CO6910197A2 (es) 2014-03-31
ES2559631T3 (es) 2016-02-15
HK1194072A1 (en) 2014-10-10
EP2748149B9 (en) 2017-11-15
PL2748149T3 (pl) 2016-04-29
CL2014000395A1 (es) 2014-12-05
ECSP14013215A (es) 2014-05-31
US9290456B2 (en) 2016-03-22
NZ620239A (en) 2015-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12186313B2 (en) Pyridazinone compounds and their use as DAAO inhibitors
EP2729449B1 (en) 5- or 6 - substituted 3 - hydroxy - 2 ( 1h) - pyridinones as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors in therapy of diseases such as schizophrenia, cognitive disorder and pain
DK2931710T3 (en) PYRIDAZINONES AS DAAO ENZYMINHIBITORS
WO2013043961A1 (en) Compounds useful as inhibitors of choline kinase
HK1194072B (en) Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors
NZ620239B2 (en) Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors