ES2559631T3 - Compuestos de piridazinona y su uso como de inhibidores DAAO - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o de flúor o un grupo trifluorometilo; R representa un grupo -X-Y-R3; X e Y representan cada uno independientemente un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo -C(O), -S(O)n, - C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4, o -CR4R5-, a condición de que X e Y no puedan representar ambos simultáneamente un enlace y a condición de que si X e Y son ambos distintos de un enlace, entonces al menos uno de X e Y representa -CR4R5-; n es 0, 1 o 2; cada R 4 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6 o grupo haloalquilo C1-C6; cada R5 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6 o grupo haloalquilo C1-C6 o >=CH-; R3 representa un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros, estando el propio sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquil C1-C6-sulfinilo, alquil C1-C6-sulfonilo, alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1- C6-carboniloxi, alcoxi C1-C6-carbonilo, amino(-NH2), -CON(R6)2, alquil C1-C6-amino, di-(alquil C1-C6)amino, cicloalquilo C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-metilo, -[O]p-(CH2)q-O-R7 y un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de C1-C4 alquil y alcoxi C1-C4); cada R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; p es 0 o 1; q es 1, 2, 3 o 4; y R 7 representa un grupo alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Compuestos de piridazinona y su uso como de inhibidores DAAO Descripcion
La presente invencion se refiere a derivados de piridazinona, procesos para su preparation, composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en terapia, particularmente en el tratamiento o prevention de afecciones que tienen una asociacion a la enzima D-aminoacido oxidasa (DAAO).
La teorla hiperdopaminergica ha impulsado el descubrimiento de farmacos para la esquizofrenia durante decadas y ha producido farmacos notables tales como la clozapina y la olanzapina. Aunque estos medicamentos pueden ser altamente eficaces contra los slntomas positivos de la esquizofrenia y han beneficiado significativamente a muchos pacientes, no son la respuesta completa, con menores efectos o ningun efecto contra los aspectos negativos y cognitivos de la enfermedad y con perfiles de efectos secundarios no deseados en algunos casos. Entre las hipotesis alternativas, la teorla hiperglutamatergica tiene mucho merito procediendo la primera evidencia real del uso de PCP (fenciclidina), MK801 o ketamina, antagonistas directos del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) que son capaces de producir sintomatologla similar a la esquizofrenia en voluntarios humanos sanos o exacerbar los signos cllnicos en pacientes esquizofrenicos. Sin embargo, la modulation directa del receptor de NMDA usando agonistas no ha demostrado tener exito con la excitotoxicidad (estimulacion excesiva por el neurotransmisor), conduciendo a efectos secundarios no deseados. Un enfoque alternativo es dirigir los co-agonistas requeridos para la activation de receptores de NMDA. Estos son la glicina y la serina (D-SER). Intentos para mejorar la actividad de los receptores de NMDA mediante el uso de inhibidores del transportador de la glicina han producido compuestos cllnicos (pero no farmacos comercializados hasta la fecha). La D-SER es un co-agonista con incluso mayor potencia que la glicina y as! la modulacion de la D-SER puede representar una estrategia alternativa. Una forma de aumentar los niveles de D-SER es reducir la actividad de la DAAO, la enzima que la elimina de la hendidura sinaptica.
Los inhibidores de la enzima DAAO son conocidos en la tecnica. Por ejemplo, Adage et al., European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214, han descrito AS-057278, un inhibidor de la enzima DAAO de molecula pequena. Asimismo, Sparey et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391, han demostrado que las moleculas que contienen anillos heteroclclicos pequenos provistas de un grupo acido carboxllico pueden inhibir a la enzima DAAO. Inhibidores de la DAAO que evitan el grupo acido carboxllico han sido descritos por Ferraris et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 3357-3359 y por Duplantier et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 3576-3585. Una serie adicional de inhibidores de la enzima DAAO que contienen acido carboxllico de Sepracore se han descrito en el documento WO 2008/089453.
El documento WO 2008/115381 describe compuestos de piridazinona sustituidos como inhibidores de la glucano sintasa.
Los presentes inventores han descubierto ahora una nueva clase de compuestos que son inhibidores de la enzima DAAO que tienen perfiles de actividad deseables. Los compuestos de la presente invencion tienen propiedades de potencia, selectividad y/o farmacocinetica beneficiosas.
Segun la presente invencion, se proporciona, por tanto, un compuesto de formula (I)
R1
imagen1
en la que
R1 representa un atomo de hidrogeno o de fluor o un grupo trifluorometilo;
R2 representa un grupo X-Y-R3;
X e Y representan cada uno independientemente un enlace, un atomo de oxlgeno o un grupo -C(O), -S(O)n, - C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4,
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o -CR4R5-, a condicion de que X e Y no puedan representar ambos simultaneamente un enlace y a condition de que si X e Y son ambos distintos de un enlace, entonces al menos uno de X e Y represente -CR4R5-; n es 0, 1 o 2;
cada R4 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada R5 representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 o =CH-;
R3 representa un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros, estando el propio sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halogeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquil C1-C6-sulfinilo, alquil C1-C6-sulfonilo, alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1- C6-carboniloxi, alcoxi C1-C6-carbonilo, amino (-NH2), -CON(R6)2, alquil C1-C6-amino, di-(alquil C1-C6)amino, cicloalquilo C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-metilo, -[O]p-(CH2)q-O-R7 y un anillo heteroclclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4);
cada R6 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6; p es 0 o 1; q es 1, 2, 3 o 4; y
R7 representa un grupo alquilo C1-C6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se establezca de otro modo, un grupo sustituyente de alquilo, alquenilo o alquinilo o un resto alquilo, alquenilo o alquinilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupos/restos alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, propilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2--metil-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1- pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, n- butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Ejemplos de grupos/restos alquenilo C2-C6 incluyen etenilo, propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4- pentadienilo y 1-hexadienilo. Ejemplos de grupos/restos alquinilo C2-C6 incluyen etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2- butinilo, 1-pentinilo y 1-hexinilo.
Similarmente, un grupo/resto alquileno puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupos/restos alquileno C1-C6 incluyen metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1 -metiletileno, 2-metiletileno, 1,2- dimetiletileno, 1 -etiletileno, 2-etiletileno, 1-, 2- o 3-metilpropileno y 1-, 2- o 3-etilpropileno.
Un grupo sustituyente/resto de haloalquilo C1-C6 o haloalcoxi C1-C6 comprendera al menos un atomo de halogeno, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco atomos de halogeno, ejemplos de los cuales incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o pentafluoroetilo.
Un grupo sustituyente/resto de hidroxialquilo C1-C6 comprendera al menos un grupo hidroxilo, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro grupos hidroxilo, ejemplos de los cuales incluyen -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, - CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)OH y-CH(CH2OH)2.
Los grupos alquilo en un grupo/resto di-alquil C1-C6-amino pueden ser iguales, o diferentes, entre si.
En la definition de R3, el sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros puede tener propiedades aliclclicas o aromaticas como tambien tendra el sustituyente de anillo heteroclclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros. Un sistema de anillo insaturado estara parcialmente o completamente insaturado.
Para evitar dudas, cuando R3 represente un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, entonces debe entenderse que la invention no engloba ninguna estructura de anillo inestable o ningun enlace O-O, O-S o S-S y que un sustituyente, si esta presente, puede unirse a cualquier atomo de anillo adecuado. El resto R3 puede unirse en cualquier heteroatomo o atomo de carbono produciendo la creation de una estructura estable. Comentarios similares se aplican con respecto al sustituyente de anillo heteroclclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros opcional en el sistema del anillo R3.
Cuando cualquier resto qulmico o grupo en la formula (I) se describe como que esta opcionalmente sustituido, se apreciara que el resto o grupo puede ser cualquiera sin sustituir o sustituido con uno o mas de los sustituyentes especificados. Se apreciara que el numero y la naturaleza de los sustituyentes se seleccionen de manera que se eviten combinaciones estericamente no deseables.
En una realization de la invencion, R1 representa un atomo de hidrogeno.
X e Y representan cada uno independientemente un enlace, un atomo de oxlgeno o un grupo -C(O), -S(O)n, - C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4,
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o -CR4R5-, a condicion de que X e Y no puedan representar ambos simultaneamente un enlace y a condicion de que si X e Y son ambos distintos de un enlace, entonces al menos uno de X e Y represente -CR4R5-.
Cada R4 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, preferentemente metilo, o un grupo haloalquilo C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, preferentemente trifluorometilo.
Cada R5 representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, preferentemente metilo, un grupo haloalquilo C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, preferentemente trifluorometilo, o un grupo =CH- tal que -CR4R5- represente un resto alquenileno, -CR4=CH- o -CH=Cr4-.
En una realizacion de la invencion, X representa un enlace, un atomo de oxlgeno o un grupo -C(O), -S(O)n, - C(O)NR4, -SO)2NR4, -NR4,
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o -CR4R5- (por ejemplo, CH2 o CH(CH3)), e Y representa un enlace o -CR4R5- (por ejemplo, CH2 o CH(CH3)), sujeto a las anteriores condiciones.
En otra realizacion de la invencion, X representa un enlace, un atomo de oxlgeno o un grupo -C(O), -S(O)n, - C(O)NR4, -S(O)2NR4,
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o -CR4R5- (por ejemplo, CH2 o CH(CH3)), e Y representa un enlace o -CR4R5- (por ejemplo, CH2 o CH(CH3)), sujeto a las anteriores condiciones.
En otra realizacion adicional de la invencion, X representa -CR4R5- (por ejemplo, CH2 o CH(CH3)) e Y representa un enlace, un atomo de oxlgeno o un grupo -C(O), -S(O)n, -C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4,
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o -CR4R5- (por ejemplo, CH2 o CH(CH3)), sujeto a las anteriores condiciones.
En otra realizacion, X representa un grupo -S(O)n (por ejemplo, -S-), -CHR4 (por ejemplo, CH2 o CH(CH3)) o
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e Y representa un enlace o un grupo -CHR4 (por ejemplo, CH2), sujeto a las anteriores condiciones.
En todavla otra realizacion adicional, X representa un grupo -S(O)n (por ejemplo, -S-), -NR4 (por ejemplo, N(CH3)), - CHR4 (por ejemplo, CH2 o CH(CH3)) o
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especialmente -CHR4, e Y representa un enlace o un grupo -CHR4 (por ejemplo, CH2), sujeto a las anteriores condiciones.
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X
Y
S
CH2
CH2
S
CH2
CH2
S
CH(CH3)
SO2
CH2
CH2
SO2
O
CH2
O
CH(CH3)
C(O)
CH2
C(O)NH
CH2
S(O)2NH
CH2
CH2
CH(CH3)
CH(CH3)
CH2
CH2
C(CH3)2
C(CH3)2
CH2
-CH=CH-
enlace
enlace
-CH=CH-
CH2
enlace
enlace
CH2
ciclopropilo
enlace
enlace
ciclopropilo
CH(CH3)
enlace
enlace
CH(CH3)
N(CH3)
CH2
En una realizacion de la invencion, combinaciones preferidas de X e Y incluyen una cualquiera o mas de las siguientes:
X
Y
s
CH2
CH2
CH2
CH2
enlace
enlace
CH2
Ciclopropilo (por ejemplo V7
enlace
enlace
Ciclopropilo (por ejemplo V7
CH(CH3)
enlace
enlace
CH(CH3)
N(CH3)
CH2
En otra realizacion adicional de la invencion, se prefiere que X e Y representen ambos CH2.
Cada R6 representa independientemente un atomo de hidrogeno o grupo alquilo C1-C6, o C1-C4, o C1-C2. Ejemplos de grupos alquilo se describen anteriormente e incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-propilo y n-butilo.
R7 representa un grupo alquilo C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, ejemplos los cuales se han descrito previamente.
Segun un aspecto de la invencion, R3 puede representar un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros (por ejemplo, 3, 4, 5 o 6 a 7, 8, 9 o 10 miembros) que esta opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionados de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro o bromo), hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, alquenilo C2-C6 o haloalquilo C2-C4, C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, hidroxialquilo C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, alcoxi C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, haloalcoxi C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, alquiltio C1-C6, o C1-C4, o C1-C2, alquil C1-C6, o C1-C4, o C1-C2-sulfinilo, alquil C1-
C6, o C1-C4, o C1-C2-sulfonilo, alquil C1-C6, o C1-C4, o C1-C2-carbonilo, alquil C1-C6, o C1-C4, o C1-C2-carboniloxi,
alcoxi C1-C6, o C1-C4, o C1-C2-carbonilo, amino, -CON(R6)2, alquil C1-C6, o C1-C4, o C1-C2-amino, di-(alquil C1-C6, o
C1-C4, o C1-C2)amino, cicloalquilo C3-C6 o C3-C5, cicloalquiloxi C3-C6 o C3-C5, cicloalquil C3-C6 o C3-C5-metilo, -[O]p-
(CH2)q-O-R7 y un anillo heteroclclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con al
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menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1- C4 tales como metilo o etilo y alcoxi C1-C4 tal como metoxi o etoxi).
El sistema de anillo heteroclclico comprendera al menos un heteroatomo de anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroatomos de anillo independientemente) seleccionado de nitrogeno, azufre y oxlgeno. Ejemplos de sistemas de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros que pueden usarse, que pueden ser monoclclicos o policlclicos (por ejemplo, biclclicos) en los que los dos o mas anillos estan fusionados, incluyen uno o mas (en cualquier combinacion) de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo), tetrahidrofuranilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo, oxazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazolilo), 2,3- dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
Sistemas de anillo preferidos incluyen fenilo, piridinilo, oxazolilo, pirazinilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolilo, tiazolilo y piperidinilo.
Ventajosamente, el sistema de anillo es fenilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo.
En una realizacion preferida de la invencion, el sistema de anillo es fenilo o piridinilo, particularmente fenilo.
El sustituyente de anillo heteroclclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros comprendera al menos un heteroatomo de anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroatomos de anillo independientemente) seleccionados de nitrogeno, azufre y oxlgeno. Preferentemente, los heteroatomos de anillo estan seleccionados de nitrogeno y oxlgeno. Ejemplos de tales sustituyentes de anillo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo y oxadiazolilo tales como 1,2,4-oxadiazolilo.
En una realizacion de la invencion, R3 representa un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3, 4 o 5 a 6, 7, 8 o 9 miembros, por ejemplo, 3 a 6 o 5 a 9 miembros, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro o bromo), hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo o etilo), alquenilo C2-C4 (por ejemplo, etenilo), haloalquilo C1-C2 (por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo), hidroxialquilo C1-C2 (por ejemplo, hidroximetilo), alcoxi C1-C4 (por ejemplo, metoxi o etoxi), haloalcoxi C1-C2 (por ejemplo, difluorometoxi o trifluorometoxi), alquiltio C1-C4 (por ejemplo, metiltio o etiltio), alquil C1-C4-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo o etilsulfinilo), alquil C1-C4-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo o etilsulfonilo), alquil C1-C4-carbonilo (por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo), alquil C1-C4-carboniloxi (por ejemplo, metilcarboniloxi), alcoxi C1-C4-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), amino, -CON(R6)2, alquil C1-C4-amino (por ejemplo, metilamino o etilamino), di-(alquil CrC4)amino (por ejemplo, dimetilamino), cicloalquilo C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-metilo, -[O]p-(CH2)q- O-R7 y un anillo heteroclclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo o metoxi.
En otra realizacion de la invencion, R3 representa un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico insaturado de 5 o 6 miembros, comprendiendo el sistema de anillo heteroclclico uno o dos heteroatomos de anillo independientemente seleccionados de nitrogeno y oxlgeno, en el que el sistema de anillo carboclclico o heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de fluor, cloro, bromo, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo o etilo), alquenilo C2-C4 (por ejemplo, etenilo), haloalquilo C1- C2 (por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo), hidroxialquilo C1-C2 (por ejemplo, hidroximetilo), alcoxi C1-C4 (por ejemplo, metoxi o etoxi), haloalcoxi C1-C2 (por ejemplo, difluorometoxi o trifluorometoxi), alquiltio C1-C4 (por ejemplo, metiltio o etiltio), alquil C1-C4-sulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo o etilsulfinilo), alquil C1-C4-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo o etilsulfonilo), alquil C1-C4-carbonilo (por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo), alquil C1-C4- carboniloxi (por ejemplo, metilcarboniloxi), alcoxi C1-C4-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo), amino, carboxamido (-CONH2), alquil C1-C4-amino (por ejemplo, metilamino o etilamino), di-(alquil C1-C4)amino (por ejemplo, dimetilamino), cicloalquilo C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-metilo,-[O]p-(CH2)q-O-R7 y un anillo heteroclclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros, que preferentemente contiene al menos un atomo de anillo de nitrogeno, opcionalmente sustituido con metilo o metoxi.
En otra realizacion adicional, R3 representa un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros, preferentemente 5 a 6 miembros, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, fenilo o piridinilo, sistema de anillos que esta opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, preferentemente uno o dos, sustituyentes independientemente) seleccionado de ciano, fluor, cloro, metilo, difluorometilo, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y metoxi.
Ejemplos especlficos de R3 incluyen uno o mas de los siguientes sustituyentes en cualquier combinacion:
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1 o 2
Los sustituyentes del anillo R* estan seleccionados independientemente de ciano, halogeno (por ejemplo, fluor o cloro), metilo, metoxi, difluorometilo, difluorometoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
En una realizacion preferida de la invention,
R1 representa un atomo de hidrogeno;
R2 representa un grupo -X-Y-R3;
X representa un grupo -S(O)n o -CHR e Y representa un grupo -CHR4; n es 0, 1 o 2;
cada R4 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo; y
R3 representa un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, sistema de anillo que esta opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de fluor, cloro, trifluorometil y metoxi.
En otra realizacion preferida de la invencion,
R1 representa un atomo de hidrogeno; R2 representa un grupo -X-Y-R3;
X representa un grupo -S(O)n, -CHR4 o
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e Y representa un enlace o un grupo -CHR4; n es 0, 1 o 2, preferentemente 0;
cada R4 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, preferentemente un atomo de hidrogeno; y
R3 representa un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros (preferentemente fenilo), sistema de anillos que esta opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes independientemente) seleccionado de fluor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y metoxi.
En otra adicional realizacion preferida de la invencion,
R representa un atomo de hidrogeno;
R representa un grupo -X-Y-R3;
X representa un grupo -S(O)n, -NR4, -CHR4 o
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e Y representa un enlace o un grupo -CHR4; n es 0, 1 o 2, preferentemente 0;
cada R4 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, preferentemente un atomo de hidrogeno; y
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R3 representa un sistema de anillo carbociclico o heterociclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros (preferentemente fenilo), sistema de anillos que esta opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes independientemente) seleccionado de ciano, fluor, cloro, difluorometilo, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo y metoxi.
Ejemplos de compuestos de la invencion incluyen:
4-Hidroxi-6-(2-feniletil)pi ridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}pi ridazin-3(2H)-ona, 6-[(4-Clorobencil)sulfanil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}pi ridazin-3(2H)-ona, 6-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(2-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(3,5-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(3,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}pi ridazin-3(2H)-ona, 6-(2-Ciclohexiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(2-Ciclopropiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(2-Ciclopentiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-[2-(4-metoxiciclohexil)etil]piridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(2,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-{2-[3-(Difluorometil)fenil]etil}-4-hidroxipi ridazi n-3(2H)-ona,
6-Bencil-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(3-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-(1-fenilciclopropil)piridazin-3(2H)-ona,
4-[2-(5-Hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropi ridazin-3-il)etil]benzonitrilo,
6-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(4-Fluoro-3-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(2-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3 (2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
6-(4-(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(4-(Trifluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(3-(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-[1-(4-Fluorofenil)ciclopropil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
6-((Ciclopropilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-((Ciclohexilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(3-Clorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(4-Clorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(Ciclohexilmetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(4-Fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(2-Cloro-6-fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(2-Clorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(3-Fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(2-Fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(4-Metilbencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(3-Metilbencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-(3-(trifluorometil)bencil)piridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}pi ridazin-3(2H)-ona,
4-Hidroxi-6-[2-(oxan-4-il)etil]piridazin-3(2H)-ona,
6-{[(4-Fluorofenil)metil](metil)amino}-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(2,6-Difluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona,
6-[2-(2-Cloro-6-fluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona,
6-{[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]metil}-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(1-Feniletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
6-(Ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona, 4-Hidroxi-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-2,3-dihidropiridazi n-3-ona, 6-{2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona,
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y sales farmaceuticamente aceptables de uno cualquiera de ellos.
Debe observarse que cada uno de los compuestos qulmicos enumerados anteriormente representa un aspecto particular e independiente de la invencion.
La presente invencion proporciona ademas un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente que comprende
(i) cuando X representa un atomo de azufre o cuando X es un enlace e Y representa un atomo de azufre, hacer reaccionar un compuesto de formula (II)
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en la que Hal representa un atomo de halogeno tal como cloro y R1 es como se define en la formula (I), con un compuesto de formula (III), HS-[Y]t-R3, en la que t es 0 o 1 e Y y R3 son como se definen en la formula (I); o
(ii) cuando X representa SO o cuando X es un enlace e Y representa SO, oxidar un compuesto de formula (IV)
R1
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P1
(IV)
en la que P1 representa un grupo protector (por ejemplo, propionato de metilo) y R1 es como se define en la formula (I) con un agente oxidante adecuado, seguido de reaccion con un compuesto de formula (V), L1- [Y]w-R3, en la que w es 0 o 1, L representa un grupo saliente (por ejemplo, halogeno) e Y y R3 son como se definen en la formula (I); o
(iii) cuando X representa SO2 o cuando X es un enlace e Y representa SO2, oxidar un compuesto de formula (IV) como se define en (ii) anteriormente con un agente oxidante adecuado, seguido de reaccion con un compuesto de formula (V) como se define en (ii) anteriormente; o
(iv) cuando X representa un atomo de oxlgeno o cuando X es un enlace e Y representa un atomo de oxlgeno, hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente, con un compuesto de formula (VI), HO-[Y]z-R3, en la que z es 0 o 1 e Y y R3 son como se definen en la formula (I); o
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(v) cuando X representa C(O) o cuando X es un enlace e Y representa C(O), hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente con dioxido de carbono, seguido por la adicion de un agente de activacion y reaccion con un compuesto de formula (Va), M-[Y]w-R3, en la que M es Li o MgR20, R20 representa un atomo de halogeno y w, Y y R3 son como se definen en la formula (V) en (ii) anteriormente; o
(vi) cuando X representa -C(O)NR4 o cuando X es un enlace e Y representa -C(O)NR4, hacer reaccionar un compuesto de formula (VII)
R1 O
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OH
(VII)
en la que R1 es como se define en la formula (I), con un compuesto de formula (VIII), R4HN-[Y]g-R3, en la que g es 0 o 1 e Y, R3 y R4 son como se definen en la formula (I); o
(vii) cuando X representa -S(O)2NR4 o cuando X es un enlace e Y representa -S(O)2NR4, hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente con dioxido de azufre, seguido por la adicion de un agente oxidante-de cloracion y a continuacion reaccion con un compuesto de formula (VIII) como se define en (vi) anteriormente; o
(viii) cuando X representa -NR4 o cuando X es un enlace e Y representa -NR4, hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente, con un compuesto de formula (VIII) como se define en (vi) anteriormente; o
(ix) cuando X representa -CR4R5- o cuando X es un enlace e Y representa -CR4R5- y R4 y R5 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6, hacer reaccionar un i compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente con un compuesto de formula (IX), L2-CR4R5-[Y]h-R3, en la que h es 0 o 1, L2 representa un grupo saliente (por ejemplo, halogeno), R4y R5 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 e Y y R3 son como se definen en la formula (I); o
(x) cuando X representa -CR4R5- o cuando X es un enlace e Y representa -CR4R5- y R4 y R5 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 pero ambos no representan simultaneamente un grupo alquilo C1-C6, hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente con un compuesto de formula (IXa), R4C(O)-[Y]h-R3, en la que h, Y y R3 son como se definen en la formula (IX) en (ix) anteriormente y R4 es como se define en la formula (I) anteriormente, seguido de una reaccion de hidrogenacion; o
(xi) cuando X e Y representan cada uno -CHR4, hidrogenar un compuesto de formula (X)
R1 R4
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(X)
en la que R1, R3 y R son como se definen en la formula (I); o
(xii) cuando X representa -CR4R5- o cuando X es un enlace e Y representa -CR4R5- y R5 es =CH, hacer reaccionar un compuesto de formula (XI)
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en la que R22 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 y R1 es como se define en la formula (I), con un compuesto de formula (IXb), R24-CH(R26)-[Y]h-R3, en la que R24 representa un resto fosfonato (por ejemplo, -P(=O)(OR)2 en la que R es un arupo alquilo tal como etilo), R26 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 y h, Y y R^son como se definen en la formula (IX) en (ix) anteriormente; o
(xiii) cuando X representa un grupo
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o cuando X es un enlace e Y representa un grupo
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hacer reaccionar un compuesto de formula (XII)
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en la que k es 0 o 1 e Y, R1 y R3 son como se definen en la formula (I), con diyodometano y par de cinc- cobre; o
(xiv) cuando X representa un grupo
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o cuando X es un enlace e Y representa un grupo
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hacer reaccionar un compuesto de formula (XIII)
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en la que 1 es 0 o 1 e Y, R1 y R3 son como se definen en la formula (I), con diyodometano y par de cinc- cobre;
y opcionalmente despues de llevar a cabo uno o mas de los siguientes procedimientos:
• convertir un compuesto de formula (I) en otro compuesto de formula (I)
• eliminar cualquier grupo protector
• formar una sal farmaceuticamente aceptable.
El proceso (i) puede llevarse a cabo convenientemente en un disolvente organico, tal como tolueno, en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2(DBA)3) y un compuesto de organofosforo tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos).
Los procesos (ii) y (iii) pueden llevarse a cabo convenientemente en un disolvente organico, tal como diclorometano, usando una cantidad adecuada de un agente oxidante tal como acido mefa-cloroperoxibenzoico.
El proceso (iv) puede llevarse a cabo convenientemente en un disolvente organico, tal como tolueno, en presencia de un catalizador de yoduro de cobre (I) a temperatura elevada (por ejemplo, 30 °C a 150 °C).
La primera etapa de proceso (v) puede llevarse a cabo convenientemente en un disolvente organico, tal como eter dietllico, a baja temperatura (por ejemplo, -78 °C) en presencia de un reactivo tal como butil-litio. Un agente de activacion adecuado para uso en la segunda etapa serla un compuesto tal como clorhidrato de N,O- dimetilhidroxilamina que esta comercialmente disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich Corporation, para formar una 'amida de 'Weinreb' que se hace reaccionar a continuacion con el compuesto de formula (Va) para formar el compuesto apropiado de formula (I).
El proceso (vi) puede llevarse a cabo convenientemente en un disolvente organico usando un reactivo de acoplamiento de amida adecuado. Se conocen en la tecnica diversos reactivos de acoplamiento de amida tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU).
La primera etapa de proceso (vii) puede llevarse a cabo convenientemente en un disolvente organico, tal como eter dietllico, a baja temperatura (por ejemplo, -78 °C) en presencia de un reactivo tal como cloruro de isopropilmagnesio. Un agente oxidante-de cloracion adecuado para uso en la segunda etapa serla cloruro de sulfurilo y la posterior reaccion con un compuesto de formula (VIII) puede llevarse a cabo segun procedimientos de acoplamiento de sulfonamida conocidos en la materia.
La reaccion de aminacion en el proceso (viii) puede llevarse a cabo convenientemente en un disolvente organico, tal como tolueno, en presencia de (1) un catalizador de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2(DBA)3), (2) una base tal como t-butoxido de sodio y (3) un compuesto de organofosforo tal como 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos).
Los procesos (ix) y (x) pueden llevarse a cabo convenientemente en un disolvente organico, tal como eter dietllico, a baja temperatura (por ejemplo, -78 °C) en presencia de un reactivo tal como butil-litio.
La reaccion de hidrogenacion en el proceso (x) y el proceso (xi) puede llevarse a cabo segun tecnicas conocidas en la tecnica, por ejemplo, en presencia de un disolvente organico, tal como etanol, usando gas hidrogeno y un catalizador de paladio sobre carbono, bajo condiciones catalizadas por acido segun se requieran.
El proceso (xii) es analogo a una reaccion de Horner-Wadsworth-Emmons como se conoce, por ejemplo, de Wadsworth, W. Org. React. 1977, 25, 73. Se conocen en la tecnica condiciones de reaccion adecuadas para llevar a cabo este tipo de reaccion.
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Los procesos (xiii) y (xiv) son analogos a la reaccion de ciclopropanacion de Simmons-Smith de alquenos, por ejemplo, como se describe por Howard H. Simmons, Ronald D. Smith (1959) “A New Synthesis of Cyclopropanes” J. Am. Chem. Soc. 81 (16): 4256-4264.
Los compuestos de formula (IV) en la que P1 representa un grupo protector tal como -CH2CH2C(O)OCH3 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (II) como se ha definido anteriormente con 3- sulfanilpropanoato de metilo.
Los compuestos de formula (VII) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (II) como se ha definido anteriormente con dioxido de carbono en un disolvente organico tal como eter dietllico a baja temperatura (por ejemplo, -78 °C) en presencia de un reactivo tal como butil-litio.
Los compuestos de formula (X) en los que los grupos CR4 estan enlazados por un doble enlace carbono-carbono pueden prepararse por procesos analogos al proceso (xii) anterior.
Los compuestos de formula (X) en los que los grupos CR4 estan enlazados por un triple enlace carbono-carbono, cada R4 representa un atomo de hidrogeno y R3 representa un sistema de anillo heteroclclico opcionalmente sustituido, pueden prepararse segun el siguiente esquema de reaccion:
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La etapa 1 se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de piridazina (en la que R1 es como se define anteriormente en este documento) con etiniltrimetilsilano en un disolvente organico tal como tetrahidrofurano.
La etapa 2 se lleva a cabo usando carbonato de potasio en un disolvente polar tal como metanol. La etapa 3 se lleva a cabo usando un compuesto de formula R3-Br en la que R3 representa un sistema de anillo heteroclclico opcionalmente sustituido como se define anteriormente en este documento, en presencia de yoduro de cobre (I) y un catalizador de paladio adecuado.
Los compuestos de formula (X) en los que los grupos CR4 grupos estan enlazadas por un triple enlace carbono- carbono, cada R4 representa un atomo de hidrogeno y R3 representa un sistema de anillo carboclclico opcionalmente sustituido, pueden prepararse segun el siguiente esquema de reaccion:
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La etapa 4 se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de formula (II) como se define anteriormente en este documento con un compuesto de formula, HCeC-R3, en la que R representa un sistema de anillo carboclclico opcionalmente sustituido como se define anteriormente en este documento, en presencia de yoduro de cobre (I) y un catalizador de paladio adecuado.
Los compuestos de formula (XI) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (II) como se ha definido anteriormente con dimetilformamida en un disolvente organico, tal como eter dietllico, a baja temperatura (por ejemplo, -78 °C) en presencia de un reactivo tal como butil-litio, opcionalmente seguido de una reaccion de
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alquilacion.
Los compuestos de formula (XII) pueden prepararse por procesos analogos a aquellos usados para la preparacion de compuestos de formula (X).
Los compuestos de formula (XIII) pueden prepararse segun el siguiente esquema de reaccion:
R1
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R1 O
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R1
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c
[Y]rR3
(XIII)
La etapa a se lleva a cabo usando, por ejemplo, cianuro de cobre. El compuesto de formula (II) es como se define anteriormente en este documento.
La etapa b se lleva a cabo usando un reactivo de Grignard de formula R3-[Y]i-MgBr en la que 1, Y y R3 son como se definen en la formula (XIII).
La etapa c se lleva a cabo usando disolucion de reactivo de Tebbe (bis(ciclopentadienil)-p-cloro-(dimetilaluminio)-p- metilentitanio).
Los compuestos de formulas (II), (III), (V), (Va), (VI), (VIII), (IX), (IXa) y (IXb) estan tanto comercialmente disponibles, son muy conocidos en la bibliografla como pueden prepararse usando tecnicas conocidas.
La presente invencion proporciona ademas ciertos productos intermedios novedosos, por ejemplo, productos intermedios de formula (XXX)
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en la que P1 y P2 representan cada uno independientemente un grupo protector de bencilo, R20 representa un atomo de hidrogeno o un grupo saliente de trimetilsilano (Si(CH3)3) y R1 es como se define en la formula (I) anteriormente.
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Se apreciara por aquellos expertos en la materia que en los procesos de la presente invencion ciertos grupos funcionales tales como grupos fenol, hidroxilo o amino en los reactivos pueden necesitar protegerse por grupos protectores. Asl, la preparacion de los compuestos de formula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la eliminacion de uno o mas grupos protectores.
La proteccion y desproteccion de grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edicion, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la formula (I) anterior pueden convertirse en una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, preferentemente una sal de adicion de acido tal como una sal de clorhidrato, bromhidrato, bencenosulfonato (besilato), sacarina (por ejemplo, monosacarina), trifluoroacetato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, valerato, propanoato, butanoato, malonato, oxalato, 1-hidroxi-2-naftoato (xinafoato), metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
En un aspecto de la invencion, los compuestos de formula (I) pueden poseer una o mas radiomarcas. Tales radiomarcas pueden introducirse usando reactivos que contienen radiomarcas en la slntesis de los compuestos de formula (I), o pueden introducirse acoplando los compuestos de formula (I) a restos quelantes capaces de unirse a un atomo de metal radiactivo. Tales versiones radiomarcadas de los compuestos pueden usarse, por ejemplo, en estudios de obtencion de imagenes de diagnostico.
Los compuestos de formula (I) y sus sales pueden estar en forma de hidratos o solvatos que forman un aspecto de la presente invencion. Tales solvatos pueden formarse con disolventes organicos comunes, que incluyen, pero no se limitan a, disolventes alcoholicos, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol.
Los compuestos de formula (I) son capaces de existir en formas estereoisomericas. Se entendera que la invencion engloba el uso de todos los isomeros geometricos y opticos (incluyendo atropisomeros) de los compuestos de formula (I) y mezclas de los mismos que incluyen racematos. El uso de tautomeros y mezclas de los mismos tambien forman un aspecto de la presente invencion. Son particularmente deseadas las formas enantiomericamente puras.
Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables tienen actividad como productos farmaceuticos, en particular como inhibidores de la enzima D-aminoacido oxidasa (DAAO), y asl pueden usarse en el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psicoticos (por ejemplo, trastorno psicotico, psicosis), demencia y otros trastornos cognitivos, trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos del estado de animo (por ejemplo, trastornos depresivos, trastornos depresivos mayores, trastornos dipolares que incluyen bipolar I y II, mania bipolar, depresion bipolar), trastornos del sueno, trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la infancia, ninez o adolescencia (por ejemplo, trastorno por deficit de atencion y trastornos de la conducta disruptiva), dolor (por ejemplo, dolor neuropatico) y trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson o de Alzheimer).
Asl, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en este documento para su uso en terapia, en particular para el tratamiento de afecciones cuyo desarrollo o sintomas estan asociados a actividad de la enzima DAAO.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en este documento para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de afecciones cuyo desarrollo o sintomas estan asociados a actividad de la enzima DAAO.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el termino “terapia” tambien incluye “profilaxis”, a menos que haya indicaciones especificas al contrario. Los terminos “terapeutico” y “terapeuticamente” deben interpretarse consecuentemente.
Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo de, o se considera de otro modo que estan en riesgo elevado de, el trastorno o afeccion en cuestion. Las personas en riesgo de desarrollar un trastorno o afeccion particular generalmente incluyen aquellas que tienen una historia familiar del trastorno o afeccion, o aquellas que se han identificado por pruebas geneticas o cribado por ser particularmente susceptibles a desarrollar el trastorno o afeccion, o aquellas en la fase prodromica de un trastorno.
En particular, los compuestos de la invencion (incluyendo sales farmaceuticamente aceptables) pueden usarse en el tratamiento de los sintomas positivos de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme o trastorno esquizoafectivo (por ejemplo, voces o alucinaciones), trastornos cognitivos (tales como demencia y problemas del aprendizaje) y tambien dolor (tal como dolor neuropatico).
La invencion tambien proporciona un compuesto para su uso en un metodo de tratamiento de al menos un sintoma o
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afeccion asociado a esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y otros trastornos psicoticos (por ejemplo, trastorno psicotico, psicosis), demencia y otros trastornos cognitivos, trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos del estado de animo (por ejemplo, trastornos depresivos, trastornos depresivos mayores, trastornos dipolares que incluyen bipolar I y II, mania bipolar, depresion bipolar), trastornos del sueno, trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la infancia, ninez o adolescencia (por ejemplo, trastorno por deficit de atencion, trastornos del espectro autista y trastornos de la conducta disruptiva), dolor (por ejemplo, dolor neuropatico) y trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson o de Alzheimer) que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en este documento.
Tales slntomas y afecciones incluyen, pero no se limitan a, ansiedad, agitacion, hostilidad, panico, un trastorno de la alimentacion, un slntoma afectivo, un slntoma del estado de animo, un slntoma psicotico negativo y positive comunmente asociado a psicosis y trastorno neurodegenerativo.
Para los usos terapeuticos anteriormente mencionados, la dosificacion administrada variara, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administracion, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, la dosificacion diaria del compuesto de la invencion, si se inhala, puede estar en el intervalo de 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg). Alternativamente, si el compuesto se administra por via oral, entonces la dosificacion diaria del compuesto de la invencion puede estar en el intervalo de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden usarse por si mismos, pero generalmente se administraran en forma de una composicion farmaceutica en la que el compuesto/sal de formula (I) (principio activo) esta en asociacion con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Por tanto, la presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en este documento, en asociacion con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
La invencion todavla proporciona ademas un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica de la invencion que comprende mezclar un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en este documento con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de formulaciones farmaceuticas adecuadas se describen en, por ejemplo, “Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Adyuvantes, diluyentes o vehiculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de la invencion son aquellos convencionalmente empleados en el campo de la formulacion farmaceutica, e incluyen, pero no se limitan a, azucares, alcoholes de azucar, almidones, intercambiadores ionicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, proteinas del suero, tales como albumina de suero humano, sustancias tampon tales como fosfatos, glicerina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sodico, sales de cinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polimeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de la lana.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse por via oral, parenteralmente, por espray por inhalacion, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o mediante un deposito implantado. Se prefiere la administracion por via oral. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden contener cualquier adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable no toxico convencional. El termino parenteral como se usa en el presente documento incluye tecnicas de inyeccion o infusion subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una preparacion inyectable esteril, por ejemplo, como una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. La suspension puede formularse segun tecnicas conocidas en la tecnica usando dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo, como una disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los diluyentes y disolventes aceptables que pueden emplearse estan manitol, agua, disolucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, convencionalmente se emplean aceites no volatiles esteriles como disolvente o medio de suspension. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volatil suave que incluya mono- o digliceridos sinteticos. Acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados de glicerido, son utiles en la
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preparacion de inyectables, ya que son aceites farmaceuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones de aceite tambien pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como aquellos descritos en Ph. Helv. o un alcohol similar.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse por via oral en cualquier forma de dosificacion aceptable por via oral que incluye, pero no se limita a, capsulas, comprimidos, polvos, granulos y suspensiones y disoluciones acuosas. Estas formas de dosificacion se preparan segun tecnicas muy conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehlculos que comunmente se usan incluyen lactosa y almidon de malz. Normalmente tambien se anaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administracion por via oral en una forma de capsula, diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de malz secado. Cuando se administran por via oral suspensiones acuosas, el principio activo se combina con emulsionante y agentes de suspension. Si se desea, pueden anadirse ciertos edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el principio activo con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente, pero llquido a la temperatura rectal y, por tanto, se fundira en el recto para liberar el principio activo. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse por aerosol nasal o inhalacion. Tales composiciones se preparan segun tecnicas muy conocidas en la tecnica de formulacion farmaceutica y pueden prepararse como disoluciones en solucion salina, empleando alcohol bencllico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica preferentemente comprendera del 0,05 al 99 % en peso (porcentaje en peso), mas preferentemente del 0,05 al 80 % en peso, todavla mas preferentemente del 0,10 al 70 % en peso, e incluso mas preferentemente del 0,10 al 50 % en peso, de principio activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composicion total.
Los compuestos de la invencion (es decir, compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) tambien pueden administrarse conjuntamente con otros compuestos usados para el tratamiento de las afecciones anteriores y/o con serina.
La invencion, por tanto, se refiere ademas a terapias de combinacion en las que un compuesto de la invencion o una composicion farmaceutica o formulacion que comprende un compuesto de la invencion se administra con otro agente terapeutico o agentes y/o con serina, para el tratamiento de una o mas de las afecciones previamente indicadas. Tales agentes terapeuticos pueden seleccionarse de los siguientes:
(i) antidepresivos tales como, por ejemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, reboxetina, robaizotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(ii) antipsicoticos atfpicos que incluyen, por ejemplo, quetiapina e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(iii) antipsicoticos que incluyen, por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, bencisoxidilo, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, dibenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclone, suriclone, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, acido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(iv) ansiolfticos que incluyen, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbituricos y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos. Ansiollticos de ejemplo incluyen adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepoxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam y zolazepam; y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(v) anticonvulsivos que incluyen, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrigina y gabapentina, y
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equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(vi) terapias para el Alzheimer que incluyen, por ejemplo, donezepilo, memantina, tacrina y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(vii) terapias para el Parkinson que incluyen, por ejemplo, deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de la MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de la A-2, inhibidores de la recaptacion de dopamina, antagonistas del NMDA, agonistas de la nicotina y agonistas de la dopamina e inhibidores de la oxido nltrico sintasa neuronal, y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(viii) terapias de migrana que incluyen, por ejemplo, almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital,
cabergolina, dicloralfenazona, eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, pergolida, pramipexol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptano y zomitriptan, y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s)
farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(ix) terapias para accidente cerebrovascular que incluyen, por ejemplo, abciximab, activasa, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, repinotan, traxoprodil, y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(x) terapias para incontinencia urinaria que incluyen, por ejemplo, darafenacina, flavoxato, oxibutinina,
propiverina, robalzotan, solifenacina y tolterodina, y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s)
farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(xi) terapias para el dolor neuropatico que incluyen, por ejemplo, gabapentina, lidoderm y pregabalina, y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(xii) terapias para el dolor nociceptivo tales como, por ejemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofeno, naproxeno y paracetamol, y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(xiii) terapias contra el insomnio que incluyen, por ejemplo, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capuride, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, metacualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon y Zolpidem, y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(xiv) estabilizadores del estado de animo que incluyen, por ejemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, acido valproico y verapamilo, y equivalentes e isomero(s) y/o metabolito(s) farmaceuticamente activo(s) de los mismos;
(xv) ligandos de 5HT1B tales como, por ejemplo, los compuestos desvelados en los documentos WO 99/05134 y WO 02/08212;
(xvi) agonistas de mGluR2;
(xvii) agonistas nicotlnicos alfa 7 tales como, por ejemplo, los compuestos desvelados en los documentos WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 y WO 2004/019947;
(xviii) inhibidores del receptor CCR1 de la quimiocina; y
(xix) agonistas delta opioides tales como, por ejemplo, los compuestos desvelados en los documentos WO 97/23466 y WO 02/094794.
Tales productos de combinacion emplean los compuestos de la presente invencion dentro del intervalo de dosificacion descrito en el presente documento y el otro agente farmaceuticamente activo dentro de intervalos de dosificacion autorizados y/o la dosificacion tal como se describe en la referencia de publication.
En otro aspecto la presente invencion proporciona una combinacion (por ejemplo, para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos cognitivos o dolor) de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en este documento y uno o mas agentes seleccionados de carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamilo, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona y litio.
La invencion tambien proporciona un producto farmaceutico que comprende, en combinacion, una preparation de un
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primer principio activo que es un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en este documento, y una preparacion de un segundo principio activo que es carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamilo, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona o litio, para uso simultaneo, secuencial o separado en la terapia.
En otro aspecto, la invencion proporciona un kit que comprende una preparacion de un primer principio activo que es un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en este documento, y una preparacion de un segundo principio activo que es carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamilo, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona o litio, e instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de las preparaciones a un paciente en necesidad del mismo.
La presente invencion se explicara ahora adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
Los metodos usados para la slntesis de los compuestos de la invencion se ilustran por los esquemas generales a continuacion y los ejemplos preparativos que siguen. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparacion de estos compuestos estan disponibles de proveedores comerciales. Estos esquemas generales son simplemente ilustrativos de metodos por los que los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse, y pueden hacerse diversas modificaciones a estos esquemas y se sugeriran para un experto en la materia que se ha referido a la presente divulgacion.
Se registraron los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) a 400MHz; los desplazamientos qulmicos (5) se informan en partes por millon. Se registraron espectros usando un instrumento Bruker 400 Avance dotado de una sonda BBFO de 5 mm o sonda DUL. El control del instrumento era por el software Bruker TopSpin 2.1, a menos que se establezca de otro modo.
Se evaluo la pureza usando UPLC con deteccion UV (matriz de fotodiodos) durante un amplio intervalo de longitudes de onda, normalmente 220-450 nm, usando un sistema Waters Acquity UPLC equipado con columnas Acquity UPLC BEH o HSS C18 (2,1 mm de di x 50 mm de longitud) operadas a 50 o 60 °C. Las fases moviles normalmente consistieron en acetonitrilo o metanol mezclado con agua que contenla tanto 0,05 % de acido formico como 0,025 % de amoniaco.
Los espectros de masas se registraron con un espectrometro de masas de cuadrupolo unico Waters SQD usando ionizacion de presion atmosferica, a menos que se estableciera de otro modo.
Los compuestos se purificaron usando cromatografla de fase normal sobre sllice o alumina, o por metodos de cromatografla de fase inversa, usando un cartucho Biotage o Isolute KPNH, cartucho SCX y cartuchos de extraction en fase solida SCX-2.
Se realizo cromatografla llquida de alta resolution (HPLC) preparativa usando un sistema de la serie 1100 de Agilent Technologies normalmente usando columnas C18 de Waters de 19 mm de di x 100 mm de longitud tales como materiales de 5 pm XBridge o SunFire a 20 ml/min. Las fases moviles normalmente consistieron en acetonitrilo o metanol mezclado con agua que contenla tanto 0,1 % de acido formico como 0,1 % de amoniaco, a menos que se estableciera de otro modo.
En las siguientes descripciones, “temperatura ambiente” indica una temperatura en el intervalo de 20 °C a 25 °C. Las abreviaturas usadas en los ejemplos especlficos tienen los siguientes significados:
DMSO
DMSO-d6
MeOH-d
MeOH
MS
NMR
Pd2(DBA)3
MgSO4
XANTPHOS
DBU
CHCl3
CDCl3
CD2Cl2
MTBE
THF
CO2
Sulfoxido de dimetilo Sulfoxido de dimetilo deuterado Metanol deuterado Metanol
Espectro de masas Resonancia magnetica nuclear Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Sulfato de magnesio
4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
2,3,4,6,7,8,9,10-Octahidropirimido[1,2-a]azepina
Triclorometano
Triclorometano deuterado
Diclorometano deuterado
Metil ferc-butil eter
Tetrahidrofurano
Dioxido de carbono 1
1. Productos intermedios
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Esquema 1:
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3,4,6-tricloropiridazina numero CAS 6082-66-2
Producto intermedio 1: 3,4-bis(Benciloxi)-6-cloropiridazina
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Se anadio gota a gota fenilmetanol (6,72 g, 62,2 mmoles) a una suspension de hidruro de sodio (suspension al 60 % en aceite mineral; 2,486 g, 62,2 mmoles) en tetrahidrofurano (volumen total: 100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante 1 hora y a continuaciOn se enfriO a 0 °C antes de anadir 3,4,6-tricloropiridazina (5,7 g, 31,1 mmoles) en porciones durante 10 minutos. Entonces, la reacciOn se dejO calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas antes de verterse en agua y extraerse con acetato de etilo (dos veces). La fase organica se lavo con salmuera, se seco (sulfato de magnesio) y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 5-20 % de acetato de etilo en bencina que contenla 5 % de tetrahidrofurano) dando 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (4,0 g, 12,24 mmoles, rendimiento del 39,4 %) como producto principal.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,31 - 7,52 (m, 11 H) 5,51 (s, 2 H) y 5,31 (s, 2 H).
Producto intermedio 2: 3,4-bis(Benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina
Ph
Se cargo un vial de microondas de 20 ml con 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1; 440 mg, 1,35 mmoles), DBU (1230 mg, 8,08 mmoles) y etinilbenceno (413 mg, 4,04 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) para producir una disolucion naranja. La mezcla se purgo con nitrogeno y se anadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (47,3 mg, 0,067 mmoles) y yoduro de cobre (I) (25,6 mg, 0,135 mmoles) antes de someterse todo a radiacion microondas durante 1 hora a 80 °C. Tras enfriarse, la mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y se lavo con salmuera y la fase organica se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo-bencina) dando 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (320 mg, 0,815 mmoles, rendimiento del 61 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,34 - 7,58 (m, 15 H), 7,06 (s, 1 H), 5,56 (s, 2 H) y 5,34 (s, 2 H).
EM-ES+: 393.
Producto intermedio 3: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)etinil]piridazina
F
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 1-etinil-4-fluorobenceno con un rendimiento del 72 %.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,67 - 7,76 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,29 - 7,53 (m, 12 H), 5,58 (s, 2 H) y 5,31 (s, 2 H).
EM-ES+: 410.
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Producto intermedio 4: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(trimetilsilil)etinil]piridazina
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Se cargo un vial de microondas de 20 ml con 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1, 3,06 mmoles) y etiniltrimetilsilano (902 mg, 9,18 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) para proporcionar una disolucion naranja. La reaccion se purgo con nitrogeno antes de DBU (2,77 ml, 18,36 mmoles), se anadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (107 mg, 0,153 mmoles) y yoduro de cobre (I) (58,3 mg, 0,306 mmoles) y se sometio todo a radiacion microondas durante 1 hora a 80 °C. Tras enfriarse, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con salmuera. La fase organica se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en bencina) dando 3,4-bis(benciloxi)-6-((trimetilsilil)etinil)piridazina (838 mg, 2,16 mmoles, rendimiento del 70 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,08 - 7,28 (m, 11 H), 5,32 (s, 2 H), 5,06 (s, 2 H) y 0,08 (s, 9 H)
EM-ES+: 389.
Producto intermedio 5: 3,4-bis(Benciloxi)-6-etinilpiridazina
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Se anadieron carbonato de potasio (295 mg, 2,136 mmoles), 3,4-bis(benciloxi)-6-((trimetilsilil)etinil)piridazina (Producto intermedio 4; 830 mg, 2,14 mmoles) y metanol (10 ml) a tetrahidrofurano (5 ml) para producir una suspension naranja. La mezcla se agito durante 1 hora y a continuacion se repartio entre salmuera y acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera y se evaporo antes de purificar el residuo por cromatografla en sllice (eluyendo con 10-50 % de acetato de etilo en bencina) dando 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (530 mg, 1,68 mmoles, rendimiento del 78 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,31 - 7,53 (m, 11 H), 5,59 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H) y 4,53 (s, 1 H).
EM-ES+: 317.
Esquema 3:
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Producto intermedio 6: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina
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Ph O N
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Se disolvieron 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5; 530 mg, 1,68 mmoles) y 2-bromo-5- (trifluorometil)piridina (379 mg, 1,68 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) para producir una disolucion naranja. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y entonces se anadieron trietilamina (1,40 ml, 10,05 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (58,8 mg, 0,08 mmoles) y yoduro de cobre (I) (31,9 mg, 0,17 mmoles) antes de someterla a irradiacion microondas durante 1 hora a 80 °C. Tras enfriarse, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con salmuera. La fase organica se concentro a vaclo y el residuo en bruto se purifico entonces por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en bencina) dando 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (460 mg, 0,10 mmoles, rendimiento del 60 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,08 (s, 1 H), 8,34 - 8,38 (m, 1 H), 7,96 - 8,01 (m, 1 H), 7,70 (s 1 H), 7,33 - 7,53 (m, 10 H), 5,61 (s, 2 H) y 5,33 (s, 2 H).
EM-ES+: 462.
Esquema 4:
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Producto intermedio 7: 6-Cloro-3,4-bis[(4-metoxibencil)oxi]piridazina
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A una disolucion de (4-metoxifenil)metanol (1,88 g, 13,63 mmoles) en tetrahidrofurano (7,89 ml) se anadio una disolucion de ferc-butoxido de potasio en tetrahidrofurano (13,63 ml, 13,63 mmoles). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio tricloropiridazina (1,0 g, 5,45 mmoles) en porciones durante un periodo de aproximadamente 5-10 minutos. La mezcla resultante se dejo con agitacion y se calento a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuacion se vertio en agua, se extrajo en acetato de etilo y los extractos organicos combinados se secaron (sulfato de magnesio). A continuacion, la disolucion se evaporo a vaclo y se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-40 % de acetato de etilo en bencina) dando 6-cloro-3,4-bis[(4-metoxibencil)oxi]piridazina (550 mg, 1,420 mmoles, rendimiento del 26 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d): 5 7,51 (s, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 4 H), 6,91 - 6,99 (m, 4 H), 5,39 (s, 2 H), 5,19 (s, 2 H) y 3,76 (s, 6 H).
Producto intermedio 8: 6-[(4-Clorobencil)sulfanil]-3,4-bis[(4-metoxibencil)oxi]piridazina
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Una mezcla de 6-cloro-3,4-bis[(4-metoxibencil)oxi]piridazina (Producto intermedio 7; 550 mg, 1,42 mmoles), (4- clorofenil)metanotiol (248 mg, 1,56 mmoles), Pd2(DBA)3 (52,1 mg, 0,057 mmoles), XANTPHOS (65,8 mg, 0,114 mmoles) y base de Hunig (etildiisopropilamina; 404 mg, 3,13 mmoles) se sometio a irradiacion microondas a 120 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se vertio en agua y se extrajo en acetato de etilo antes de lavarse los extractos organicos combinados con salmuera y a continuacion se secaron (sulfato de magnesio). La disolucion resultante se evaporo a vaclo y se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-40 % de diclorometano en bencina) dando 6-[(4-clorobencil)sulfanil]-3,4-bis[(4-metoxibencil)oxi]piridazina (201 mg, 1,42 mmoles, rendimiento del 28 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d): 5 7,25 - 7,48 (m, 8 H), 6,88 - 6,95 (m, 4 H), 5,42 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,41 (s, 2 H) y 3,83 (s, 6 H).
EM-ES+: 509.
Producto intermedio 9: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazina
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Se cargo un vial de microondas con 5-yodo-2-(trifluorometil)piridina (617 mg, 2,260 mmoles), yoduro de cobre (I) (39,1 mg, 0,205 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (72,1 mg, 0,103 mmoles), 1,8-diazabicicloundec-7- eno (DBU; 1858 pl, 12,33 mmoles) y tetrahidrofurano (6849 pl). A continuacion, la mezcla de reaccion se purgo y se evacuo con nitrogeno y a esta se anadio entonces 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5: 650 mg, 2,1 mmoles). La reaccion se calento a 80 °C mientras que se sometla a radiacion microondas durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua, momento en el que se formo un solido que se filtro y desecho. A continuacion, los extractos organicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite marron. Este se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en bencina) dando 3,4-bis(benciloxi)-6-{[6-(trifluorometil)piridin-3- il]etinil}piridazina como un solido amorfo amarillo (rendimiento = 10 %)
EM-ES+ : 462.
Producto intermedio 10: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(3-fluorofenil)etinil]piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 1-etinil-3-fluorobenceno.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,32 - 7,64 (m, 15 H), 5,56 (s, 2 H) y 5,30 (s, 2 H).
EM-ES+: 411.
Producto intermedio 11: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(2-fluorofenil)etinil]piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 1-etinil-2-fluorobenceno.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,63 - 7,76 (m, 1 H), 7,58 (s, 2 H), 7,30-7,50 (m, 12 H), 5,59 (s, 2 H) y 5,32 (s, 2 H). EM-ES+: 411.
Producto intermedio 12: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(3,5-difluorofenil)etinil]piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 1-etinil-3,5-difluorobenceno.
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 7,63 (s, 1 H), 7,32 - 7,52 (s, 13 H), 5,59 (s, 2 H) y 5,30 (s, 2 H). EM-ES+ : 429.
Producto intermedio 13: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[2-(3,4-difluorofenil)etinil]piridazina
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Se prepare como se Cescribe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piriCazina (Producto intermedio 2) a partir Ce 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiriCazina (Producto intermedio 1) y 1-etinil-3,4-Cifluorobenceno.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-C6): 5 7,52 - 7,67 (s, 1 H), 7,36 - 7,59 (s, 13 H), 5,58 (s, 2 H) y 5,31 (s, 2 H).
EM-ES+: 429.
Producto intermedio 14: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-etinil}piridazina
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Se prepare como se Cescribe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piriCazina (Producto intermedio 2) a partir Ce 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiriCazina (Producto intermedio 1) y 1-etinil-3-trifluorometoxibenceno (preparaCo como se Cescribe en la solicituC Ce patente internacional publicaCa N° WO 2005/94822, vease Preparacion 28).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-C6): 5 7,60 - 7,75 (m, 3 H), 7,31 - 7,57 (s, 12 H), 5,58 (s, 2 H) y 5,28 (s, 2 H).
EM-ES+ : 477.
Producto intermedio 15: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[3-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina
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Se prepare como se Cescribe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[6-(trifluorometil)piriCin-3-il]etinil}piriCazina (Producto intermedio 9) a partir Ce 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiriCazina (Producto intermedio 5) y 1-yoCo-3- (trifluorometil)benceno.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-C6): 5 8,01 (s, a, 1 H), 7,96 (C, J=7,83 Hz, 1 H), 7,87 (C, J=7,83 Hz, 1 H), 7,70 - 7,77 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,29 - 7,52 (m, 10 H), 5,59 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H).
EM-ES+: 461.
Producto intermedio 16: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazina
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Se prepare como se Cescribe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[6-(trifluorometil)piriCin-3-il]etinil}piriCazina (Producto
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65
intermedio 9) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 3-bromo-5- trifluorometilpiridina.
EM-ES+: 462.
Producto intermedio 17: 3,4-bis(Benciloxi)-6-(ciclohexiletinil)piridazina
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y etinilciclohexano.
RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 5 7,54-7,56 (m, 2 H), 7,33 - 7,48 (m, 8 H), 6,92 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 2,61 - 2,73 (m, 1 H), 1,90 - 2,00 (m, 2 H), 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 1,52 - 1,67 (m, 4 H), 1,35 - 1,46 (m, 2 H).
EM-ES+: 399.
Producto intermedio 18: 3,4-bis(Benciloxi)-6-(ciclopropiletinil)piridazina
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y etinilciclopropano.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,14 - 7,55 (m, 11 H), 5,53 (s, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 1,57 - 1,67 (m, 1 H), 0,92 - 0,99 (m, 2 H), 0,77 - 0,84 (m, 2 H).
EM-ES+: 357.
Producto intermedio 19: 3,4-bis(Benciloxi)-6-(ciclopentiletinil)piridazina
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y etinilciclopentano.
RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 5 7,28 - 7,55 (m, 10 H), 6,82 - 6,90 (m, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 2,79 - 2,94 (m, 1 H), 1,97 - 2,13 (m, 2 H), 1,49 - 1,86 (m, 6 H)
EM-ES+: 385.
Producto intermedio 20: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(4-metoxiciclohex-1-en-1-il)etinil]piridazina
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Se cargo un vial de microondas con trifluorometanosulfonato de 4-metoxiciclohex-1-enilo (1069 mg, 4,11 mmoles), yoduro de cobre (I) (16,83 mg, 0,09 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (54,6 mg, 0,05 mmoles), trietilamina (1432 pl, 10,27 mmoles) y N,N-dimetilformamida seca (6849 pl). La reaccion se evacuo y se purgo con nitrogeno y se anadio una disolucion de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5; 650 mg, 2,06 mmoles) en
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tetrahidrofurano seco (3 ml) antes de que entonces todo se agitara en el microondas a 70 °C durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla resultante se repartio entre acetato de etilo y agua y los extractos organicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite marron. Este se purifico por cromatografla sobre sllice eluyendo con 0-75 % de acetato de etilo en bencina dando 3,4-bis(benciloxi)-6-[(4- metoxiciclohex-1-en-1-il)etinil]piridazina (Producto intermedio 20) como un aceite marron (860 mg, 85 %).
RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 5 7,28 - 7,57 (m, 10 H), 6,90 (s, 1 H), 6,22 (s.a., 1 H), 5,60 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 3,45 - 3,55 (m, 1 H), 3,31 - 3,38 (m, 3 H), 2,10 - 2,56 (m, 4 H), 1,88 - 1,97 (m, 1 H), 1,64 - 1,78 (m, 1 H)
EM-ES+ : 427.
Producto intermedio 21: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(2,4-difluorofenil)etinil]piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 1-etinil-2,4-difluorobenceno.
RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 5 7,49 - 7,67 (m, 3 H), 7,31 - 7,51 (m, 8 H), 6,85 - 7,07 (m, 3 H), 5,70 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H).
EM-ES+: 429.
Producto intermedio 22: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{[3-(difluorometil)fenil]-etinil}piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 9) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpi ridazi na (Producto intermedio 5) y 3-bromo-5- difluorometilpiridina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,65 - 7,85 (m, 2 H), 7,21 - 7,65 (m, 12 H), 6,99 (s, 1 H), 6,40 - 6,90 (m, 1 H, CHF2), 5,70 (s, 2 H), 5,24 (s, 2 H).
EM-ES+: 443.
Producto intermedio 23: 6-Bencil-3,4-bis(benciloxi)piridazina
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A una disolucion de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1: 0,22 g, 0,67 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) y agua (0,6 ml) se anadio carbonato de cesio (0,66 g, 2,01 mmoles) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,049 g, 0,067 mmoles). A continuacion, la reaccion se purgo y se evacuo con nitrogeno varias veces antes de anadir 9-bencil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN; 4,02 ml, 2,01 mmoles). A continuacion, el recipiente de reaccion se sello y se calento a 60 °C durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla resultante se diluyo con acetato de etilo y se lavo 5 veces con una mezcla 1:1 de agua y salmuera acuosa saturada. La porcion de extractos organicos se seco (MgSO4), se filtro y se concentro dando un aceite naranja. El aceite en bruto se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-80 % de acetato de etilo en bencina) dando 6- bencil-3,4-bis(benciloxi)piridazina como un aceite incoloro (rendimiento = 64 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,56 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 7,12 - 7,48 (m, 13 H), 6,55 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H).
EM-ES+ : 383.
Producto intermedio 24: 3,4-bis(Benciloxi)-6-((3-clorofenil)etinil)piridazina
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A una disolucion de 1-cloro-3-yodobenceno (0,862 g, 3,62 mmoles) en tetrahidrofurano seco (11 ml) se anadio yoduro de cobre (I) (0,063 g, 0,33 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0,115 g, 0,16 mmoles) y 1,8- diazabicicloundec-7-eno y (DBU; 2,97 ml, 19,72 mmoles). A continuacion, la reaccion se purgo y se evacuo con nitrogeno varias veces antes de anadir 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5; 1,04 g, 3,29 mmoles). El recipiente de reaccion se sello y se calento a 80 °C durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla resultante se repartio entre acetato de etilo y agua. Las porciones organicas combinadas se lavaron con agua (x 2) y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron dando un aceite marron. El aceite en bruto se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo en bencina) dando 3,4-bis(benciloxi)-6-((3- clorofenil)etinil)piridazina como un solido amarillo (rendimiento = 30 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,21 - 7,65 (m, 14 H), 6,97 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H).
EM-ES+: 427/429.
Producto intermedio 25: 3,4-bis(Benciloxi)-6-(1-feniletenil)piridazina
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Se desgasifico una mezcla de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1: 3 g, 9,18 mmoles), dioxano (32,1 ml) y agua (9,64 ml) y a esta se anadio dicloruro de mono(bis(di-terc-butil(4- (dimetilamino)fenil)fosfonio)paladio (IV)) (0,195 g, 0,275 mmoles), carbonato de cesio (10,14 g, 31,1 mmoles) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-feniletenil)-1,3,2-dioxaborolano (3 g, 13,04 mmoles). La mezcla se calento a 80 °C durante 6 horas y tras enfriarse se repartio entre diclorometano y agua. La porcion organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro dando un aceite naranja. El aceite en bruto se purifico por cromatografla en sllice eluyendo con 0-60 % de acetato de etilo en bencina proporcionando 3,4-bis(benciloxi)-6-(1-feniletenil)piridazina como un aceite marron (rendimiento = 91 %).
RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d) 5 7,54 - 7,66 (m, 2 H), 7,24 - 7,44 (m, 13 H), 6,72 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,11 (s, 2H).
EM-ES+ : 395.
Producto intermedio 26: 3,4-bis(Benciloxi)-6-(1-fenilciclopropil)piridazina
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A una suspension de hidruro de sodio (0,487 g, 12,17 mmoles, 60 % en aceite mineral) en DMSO (33,8 ml) con agitacion bajo nitrogeno se anadio yoduro de trimetilsulfoxonio (2,68 g, 12,17 mmoles) en 4 porciones durante 20 minutos. Se anadio una disolucion de 3,4-bis(benciloxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Producto intermedio 25; 3,2 g, 8,11 mmoles) en tetrahidrofurano (50,7 ml) mediante un embudo de goteo durante 90 minutos antes de que la reaccion se dejara de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se concentro, se vertio en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (x3). La porcion de extractos organicos se seco (MgSO4), se filtro y se concentro dando un aceite marron. El aceite en bruto se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en bencina) dando 3,4-bis(benciloxi)-6-(1-fenilciclopropil)piridazina como un aceite amarillo (rendimiento = 23 %).
RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d) 5 7,47 - 7,63 (m, 2 H), 7,22 - 7,46 (m, 11 H), 7,10 - 7,25 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 1,71 - 1,85 (m, 2 H), 1,25 - 1,38 (m, 2 H).
EM-ES+: 409.
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Ph
Ph
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R3-Hal
Ph
Ph
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Hal” denomina a halogenos
Producto intermedio 27: 4-{2-[5,6-bis(Benciloxi)piridazin-3-il]etinil}benzonitrilo
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.CN
Ph
Ph'
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 4-yodobenzonitrilo con un rendimiento del 73 %.
RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 5 7,67 - 7,81 (m, 4 H), 7,32 - 7,65 (m, 10 H), 7,08 (s, 1 H), 5,68 (s, 2 H) y 5,23 (s, 2 H). EM-ES+: 418.
Producto intermedio 28: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-etinil]piridazina
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 2-fluoro-4-yodo-1- metilbenceno con un rendimiento del 67 %.
Producto intermedio 29: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-etinil]piridazina
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 1-fluoro-4-yodo-2- metilbenceno con un rendimiento del 67 %.
RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 5 7,29 - 7,58 (m, 12 H), 6,99 - 7,08 (m, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 5,17 (s, 2 H) y 2,29 (s, 3 H). EM-ES+: 425.
Producto intermedio 30: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[2-(3,4-dimetoxifenil)etinil]piridazina
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 4-yodo-1,2-dimetoxibenceno con un rendimiento del 17 %.
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,52 - 7,61 (m, 2 H), 7,33 - 7,47 (m, 8 H), 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 7,09 - 7,15 (m, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 5,69 (s, 2 H), 5,22 (s, 2 H) y 3,89 - 3,96 (m, 6 H).
EM-ES+: 453.
Producto intermedio 31: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazina
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CF,
Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciIoxi)-6-{[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]etiniI}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciIoxi)-6-etiniIpi ridazi na (Producto intermedio 5) y 3-bromo-5- (trifIuorometiI)piridina con un rendimiento deI 31 %.
EM-ES+: 462.
Producto intermedio 32: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etinil]piridazina
Ph Ph
Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciIoxi)-6-{[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]etiniI}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciIoxi)-6-etiniIpiridazina (Producto intermedio 5) y 1-cIoro-3-fIuoro-2- yodobenceno.
EM-ES+: 445.
Producto intermedio 33: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]piridazina
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciIoxi)-6-{[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]etiniI}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciIoxi)-6-etiniIpiridazina (Producto intermedio 5) y 2-bromo-1,3- difIuorobenceno.
EM-ES+; 429.
Producto intermedio 34: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[2-(4-clorofenil)etinil]piridazina
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciIoxi)-6-{[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]etiniI}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciIoxi)-6-etiniIpiridazina (Producto intermedio 5) y 1-cIoro-4-yodobenceno con un rendimiento deI 70 %.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,22 - 7,75 (m, 15 H), 5,45 - 5,68 (m, 2 H) y 5,30 (s, 2 H).
EM-ES+: 427.
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 1-cloro-2-yodobenceno con un rendimiento del 59 %.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,72 - 7,81 (m, 1 H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 7,29 - 7,58 (m, 13 H), 5,58 (s, 2 H) y 5,32 (s, 2H).+
EM-ES+: 427 y 429.
Producto intermedio 36: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[4-(difluorometoxi)fenil]-etinil} piridazina
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Y
F
Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 1-(difluorometoxi)-4- yodobenceno con un rendimiento del 58 %.
RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 5 7,60 - 7,69 (m, 2 H), 7,49 - 7,55 (m, 2 H), 7,32 - 7,48 (m, 8 H), 7,12 - 7,20 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 6,39 - 6,81 (m, 1 H), 5,63 (s, 2 H) y 5,14 - 5,22 (m, 2 H).
EM-ES+: 459.
Producto intermedio 37: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-etinil}piridazina
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F
F
Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 1-yodo-4- (trifluorometoxi)benceno.
EM-ES+: 477.
Producto intermedio 38: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[3-(difluorometoxi)fenil]-etinil}piridazina
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 6) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 1-(difluorometoxi)-3- yodobenceno con un rendimiento del 87 %.
RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 5 7,29 - 7,56 (m, 13 H), 7,14 - 7,23 (m, 1 H), 6,39 - 6,79 (m, 1 H), 5,63 (s, 2 H) y 5,19 (s, 2H).
EM-ES+: 459.
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Pl-W .0,
Ph" 'O' 'NJ “Hal” denomina a halogenos
Producto intermedio 39: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-(3-(trifluorometoxi)fenil)-etinil}piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 1-etinil-3-(trifluorometoxi)benceno con un rendimiento del 37 %.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,25 - 7,79 (m, 15 H), 5,59 (s, 2 H) y 5,25 - 5,34 (m, 2 H).
EM-ES+: 477.
Producto intermedio 40: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 1-etinil-2-(trifluorometil)benceno con un rendimiento cuantitativo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,86 - 7,94 (m, 2 H), 7,76 - 7,83 (m, 1 H), 7,67 - 7,74 (m, 1 H), 7,28 - 7,54 (m, 11 H), 5,59 (s, 2 H) y 5,30 - 5,37 (m, 2 H).
EM-ES+: 461.
Esquema 6:
R0'ETRi
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Producto intermedio 41: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[1-(4-fluorofenil)etenil]piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Producto intermedio 25) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 2-(1-(4-fluorofenil)etenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano con un rendimiento del 92 %.
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RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) 5 7,54 - 7,64 (m, 2 H), 7,18 - 7,46 (m, 10 H), 6,94 - 7,07 (m, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 5,59 (s, 1 H) y 5,14 (s, 2 H)
EM-ES+ : 413.
Producto intermedio 42: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]piridazina
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0^° n'n
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciIoxi)-6-(1-feniIcicIopropiI)piridazina (Producto intermedio 26) a partir de 3,4-bis(benciIoxi)-6-(1-feniIeteniI)piridazina (Producto intermedio 41) con un rendimiento deI 16 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,48 - 7,60 (m, 2 H), 7,14 - 7,45 (m, 10 H), 6,95 - 7,07 (m, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 1,73 - 1,82 (m, 2 H) y 1,22 - 1,34 (m, 2 H).
EM-ES+: 427.
Producto intermedio 43: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{1-(3-(trifluorometil)fenil]-etenil}piridazina
imagen79
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciIoxi)-6-(1-feniIeteniI)piridazina (Producto intermedio 25) a partir de
3,4-bis(benciIoxi)-6-cIoropiridazina (Producto intermedio 1) y 4,4,5,5-tetrametiI-2-(1-(3-(trifIuorometiI)feniI)eteniI)-
1,3,2-dioxaboroIano con un rendimiento deI 45 %.
EM-ES+: 463.
Se preparo 4,4,5,5-tetrametiI-2-(1-(3-(trifIuorometiI)feniI)eteniI)-1,3,2-dioxaboroIano deI siguiente modo:
Se cargo un matraz con cIoruro de (1,3-bis(2,6-diisopropiIfeniI)-2,3-dihidro-1H-imidazoI-2-iI)cobre (II) (0,675 g, 1,38 mmoIes), terc-butoxido de sodio (0,133 g, 1,38 mmoIes) y THF (100 mI) y se agito bajo nitrogeno durante 10 minutos. Se anadio bis(pinacoIato)diborano (7,72 g, 30,4 mmoIes) a Ia disoIucion y Ia mezcIa se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcIa se enfrio a -78 °C y se anadieron una disoIucion de 1- etiniI-3-(trifIuorometiI)benceno (4,7 g, 27,6 mmoIes) en THF (20 mI) y MeOH (1,23 mI, 30,4 mmoIes) mediante jeringa. A continuacion, eI matraz se agito a -40 °C (bano de acetonitriIo/CO2) durante Ia noche. La reaccion se a temperatura ambiente por Ia manana. La reaccion se enfrio a -78 °C y a continuacion se fiItro a traves de una aImohadiIIa de slIice y tierra de diatomeas (comerciaIizada bajo Ia marca registrada “CeIite”) dando una disoIucion marron que se concentro y eI residuo se purifico por cromatografla en slIice eIuyendo con 0-5 % de Et2O/bencina dando 4,4,5,5-tetrametiI-2-(1-(3-(trifIuorometiI)feniI)eteniI)-1,3,2-dioxaboroIano (2,15 g, 26 %)
RMN 1H (400 MHz, cIoroformo-d) 5 7,74 (s, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 1H), 7,48 - 7,53 (m, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 1H), 6,09 - 6,20 (m, 2H), 1,34 (s, 12H)
Producto intermedio 44: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(E)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina
imagen80
Se cargo un viaI de microondas con 3,4-bis(benciIoxi)-6-cIoropiridazina (Producto intermedio 1) (5 g, 15,30 mmoIes), (acido £)-4-(trifIuorometiI)estiriIboronico (4,96 g, 22,95 mmoIes), carbonato de potasio (7,40 g, 53,6 mmoIes) y tetraquis(trifeniIfosfina)paIadio (0) (0,530 g, 0,459 mmoIes). La reaccion se evacuo y se purgo con nitrogeno antes de anadir dioxano (3,40 mI) y todo se caIento a vaclo. Entonces se anadio agua (1,7 mI) y Ia mezcIa de reaccion se caIento a 120 °C bajo irradiacion microondas durante 1 hora. La mezcIa de reaccion se diIuyo con acetato de etiIo y se Iavo con agua y a continuacion saImuera y Ios extractos organicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vaclo dando eI compuesto deseado como un soIido naranja (5,6 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,85 - 7,94 (m, 2 H), 7,65 - 7,82 (m, 4 H), 7,28 - 7,55 (m, 11 H), 5,57 (s, 2 H) y 5,33 (s, 2 H).
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EM-ES+: 463.
1
Esquema 7:
i
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Producto intermedio 45: 5,6-bis(Benciloxi)-N-[(4-fluorofenil)metil]piridazin-3-amina
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Se anadieron 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) (1 g, 3,1 mmoles), dicloruro de [1,1'- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,100 g, 0,15 mmoles) y terc-butoxido de sodio (0,59 g, 6,1 mmoles) a dioxano (10,2 ml). La mezcla resultante se purgo con nitrogeno antes de anadir 4-fluorobencilamina (78 mg, 6,1 mmoles). La mezcla se calento a 120 °C durante 1 hora bajo irradiacion microondas. Tras enfriarse, la mezcla en bruto se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo antes de secar los extractos organicos (MgSO4) y se concentraron a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo / bencina dando el compuesto del tltulo.
EM-ES+; 416.
Producto intermedio 46: 5,6-bis(Benciloxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-metilpiridazin-3-amina
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Se preparo como se describe para 5,6-bis(benciloxi)-N-[(4-fluorofenil)metil]piridazin-3-amina (Producto intermedio 45) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 1-ciclopropil-N-metilmetanamina con un rendimiento del 17 %.
RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 5 7,25 - 7,53 (m, 10 H), 6,29 (s, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 3,28 - 3,37 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 0,91 - 1,03 (m, 1 H), 0,41 - 0,53 (m, 2 H) y 0,14 - 0,27 (m, 2 H).
EM-ES+: 376.
Producto intermedio 47: 5,6-bis(Benciloxi)-N-(ciclohexilmetil)-N-metilpiridazin-3-amina
imagen85
Se preparo como se describe para 5,6-bis(benciloxi)-N-[(4-fluorofenil)metil]piridazin-3-amina (Producto intermedio 45) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 1-ciclohexil-N-metilmetanamina con un rendimiento del 26 %.
RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 5 7,27 - 7,50 (m, 10 H), 6,17 (s, 1 H), 5,43 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 3,14 - 3,20 (m, 2 H), 3,01 (s, 3 H) y 1,07 - 1,76 (m, 11 H).
EM-ES+: 418.
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'Hal' indica halogeno; Ar indica un resto aromatico
Producto intermedio 48: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(3-clorofenil)metil]piridazina
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A una disolucion con agitacion de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) (1 g, 3,1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (12,2 ml) se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,18 g, 0,153 mmoles) y cloruro de (3- clorobencil)cinc(II) (9,2 ml de una disolucion 0,5 M en tetrahidrofurano, 4,6 mmoles). La reaccion se agito a 60 °C durante 17 horas y a continuacion se repartio entre acetato de etilo y agua. Los extractos organicos se lavaron con agua y salmuera y a continuacion se secaron, se filtraron y se concentraron dando un aceite amarillo. El aceite se purifico usando 0-70 % de acetato de etilo en bencina para proporcionar el compuesto del tltulo (310 mg, 23 %).
RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 5 7,47 - 7,55 (m, 2 H), 7,29 - 7,44 (m, 8 H), 7,19 - 7,28 (m, 3 H), 7,09 - 7,17 (m, 1 H), 6,57 - 6,63 (m, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 5,04 - 5,12 (m, 2 H) y 4,09 - 4,15 (m, 2 H).
EM-ES+: 417.
Producto intermedio 49: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(4-clorofenil)metil]piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-[(3-clorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 48) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y cloruro de (4-clorobencil)cinc (II) con un rendimiento del 95 %.
RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 5 7,47 - 7,55 (m, 2 H), 7,23 - 7,43 (m, 10 H), 7,12 - 7,19 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 5,04 - 5,10 (m, 2 H) y 4,02 - 4,16 (m, 2 H). EM-ES+: 417.
Producto intermedio 50: 3,4-bis(Benciloxi)-6-(ciclohexilmetil)piridazina
Ph^,0
Ph^O „
A una disolucion de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) (1 g, 3,06 mmoles) y bis(tri-terc- butilfosfina)paladio (0,063 g, 0,122 mmoles) en /V-metilpirrolidina (30,0 ml) bajo nitrogeno se anadio bromuro de (ciclohexilmetil)cinc (II) (0,5 M en tetrahidrofurano) (12,24 ml, 6,12 mmoles) y la mezcla marron resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y a continuacion se calento a 100 °C durante 2 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se dejo enfriar, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera. Los extractos organicos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se elimino a vaclo dando un aceite marron. El aceite se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en bencina) dando el compuesto del tltulo (540 mg, 1,39 mmoles, rendimiento del 45 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,50 - 7,61 (m, 2 H), 7,30 - 7,45 (m, 8 H), 6,56 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 2,61 - 2,69 (m, 2 H), 1,53 - 1,76 (m, 7 H), 1,10 - 1,23 (m, 2 H) y 0,84 - 1,04 (m, 2H).
EM-ES+: 389.
Producto intermedio 51: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina
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T N
,A; ,N Pn<J
A una disolucion de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) (1 g, 3,06 mmoles),
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diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,117 g, 0,245 mmoles) y acetato de paladio (II) (0,027 g, 0,122 mmoles) en tetrahidrofurano (6,12 ml) bajo nitrogeno se anadio bromuro de (4-fluorobencil)cinc (ll) (9,18 ml, 4,59 mmoles) y la mezcla roja/marron resultante se calento a 65 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, disolucion saturada de cloruro de amonio y salmuera. Los extractos organicos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se elimino a vaclo dando un aceite marron. El aceite se purifico por cromatografla en sllice (eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en bencina) dando el compuesto del tltulo (663 mg, 1,61 mmoles, rendimiento del 97 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCH) 5 7,49 - 7,60 (m, 2 H), 7,23 - 7,44 (m, 8 H), 7,11 - 7,20 (m, 2 H), 6,92 - 7,02 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H) y 4,07 - 4,20 (m, 2 H).
EM-ES+: 401.
Producto intermedio 52: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]piridazina
C)
Ph^O
Ph^O n, i
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 51) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y cloruro de (2-cloro-6-fluorobencil)cinc (II) con un rendimiento del 23 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,45 - 7,58 (m, 2 H), 7,12 - 7,43 (m, 10 H), 6,96 - 7,08 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,61 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H) y 4,34 (s, 2 H).
EM-ES+: 435.
Producto intermedio 53: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(2-clorofenil)metil]piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 51) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y cloruro de (2-clorobencil)cinc (II) con un rendimiento del 38 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,48 - 7,62 (m, 2 H), 7,15 - 7,45 (m, 12 H), 6,62 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H) y 4,29 (s, 2 H).
EM-ES+: 417.
Producto intermedio 54: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(3-fluorofenil)metil]piridazina
imagen92
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 51) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y cloruro de (3-fluorobencil)cinc (II) con un rendimiento del 32 %.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,99 - 7,55 (m, 15 H), 5,43 - 5,58 (m, 2 H), 5,18 - 5,31 (m, 2 H) y 4,08 - 4,17 (m, 2H) EM-ES+: 401.
Producto intermedio 55: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(2-fluorofenil)metil]piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 51) a
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partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y cloruro de (2-fluorobencil)cinc (II) con un rendimiento del 77 %.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,23 - 7,51 (m, 12 H), 7,09 - 7,23 (m, 3 H), 5,48 (s, 2 H), 5,14 - 5,29 (m, 2 H) y 4,13 (s, 2H).+
EM-ES+: 401.
Producto intermedio 56: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(4-metilfenil)metil]piridazina
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 51) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y cloruro de (4-metilbencil)cinc (II) con un rendimiento del 45 %.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,05 - 7,50 (m, 15 H), 5,48 (s, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 3,99 - 4,07 (m, 2 H) y 2,23 - 2,28 (m, 3 H).
EM-ES+: 397.
Producto intermedio 57: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(3-metilfenil)metil]piridazina
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 51) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y cloruro de (3-metilbencil)cinc (II) con un rendimiento del 66 %.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,00 - 7,50 (m, 15 H), 5,31 - 5,62 (m, 2 H), 5,11 - 5,25 (m, 2 H), 3,97 - 4,14 (m, 2 H) y 2,21 - 2,29 (m, 3H).
EM-ES+ : 397.
Producto intermedio 58: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}piridazina
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F
F
Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 51) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y cloruro de (3-(trifluorometil)bencil)cinc (II) con un rendimiento del 33 %.
RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 5 ppm 7,47 - 7,54 (m, 4 H), 7,42 - 7,46 (m, 2 H), 7,29 - 7,42 (m, 8 H), 6,61 (s, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 5,09 (s, 2 H) y 4,24 (s.a., 2 H).
EM-ES+: 451.
Producto intermedio 58a: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-metil}piridazina
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A una disolucion de 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) (1 g, 3,06 mmoles), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,143 g, 0,3 mmoles) y acetato de paladio (II) (0,034 g, 0,15 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo nitrogeno se anadio el reactivo de cinc del sobrenadante [generado de la adicion de
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1-(clorometil)-3,5-bis(trifluorometil)benceno (3 g, 11,43 mmoles) a una suspension de magnesio (0,694 g, 28,6 mmoles) en cloruro de litio (28,6 ml, 14,28 mmoles) en tetrahidrofurano (1 M) y cloruro de cinc (II) (12,57 ml, 12,57 mmoles) en tetrahidrofurano, se calento a 30 °C para iniciarla y se agito durante una hora para completarla] y la mezcla roja/marron resultante se calento a 65 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera. Los extractos organicos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se elimino a vaclo dando un aceite marron. El aceite se purifico por cromatografla en sllice eluyendo con 0-40 % de acetato de etilo en bencina dando el compuesto del tltulo (520 mg 33 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,93 - 8,10 (m, 3 H), 7,23 - 7,53 (m, 11), 5,49 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H) y 4,34 (s, 2 H). EM-ES+: 519.
Esquema 9:
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Producto intermedio 59: 4-{2-[5,6-his(Benciloxi)piridazin-3-il]etinil}oxan-4-ol
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Se disolvio 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5; 3,0 g, 9,49 mmoles) en tetrahidrofurano (24 ml) bajo atmosfera de nitrogeno y la disolucion resultante se enfrio a -78 °C. Se anadio lentamente n-butil-litio (disolucion al 23 % en hexano; 7,92 ml, 28,48 mmoles, 3,0 eq) a -78 °C y la mezcla resultante se dejo con agitacion durante 30 minutos. Se anadio lentamente dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,0 g, 10,44 mmoles, 1,1 equiv.) a la masa de reaccion y todo se dejo calentar hasta temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla en bruto se vertio en una disolucion saturada de acuosa cloruro de amonio (300 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (100 ml x 2). La fase organica se separo, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vaclo. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en hexano) dando el material deseado (2,0 g, rendimiento del 501 %).
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Producto intermedio 60: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)etinil]piridazina
Se disolvio 4-{2-[5,6-bis(benciloxi)piridazin-3-il]etinil}oxan-4-ol (Producto intermedio 59; 2,0 g, 4,8 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se anadio trietilamina (2,94 g, 28,82 mmoles, 6,0 equiv.) a la disolucion transparente, seguido de la adicion de cloruro de metanosulfonilo (1,64 g, 14,42 mmoles, 3,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante una hora a temperatura ambiente antes de verier la masa de reaccion en agua (200 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (100 ml x 2). La fase organica se separo, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vaclo para conseguir el compuesto del tltulo en bruto (1,0 g, rendimiento del 52 %) que se uso como tal para la siguiente etapa sin mas purificacion.
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Producto intermedio 61: 5,6-bis(Benciloxi)-N-[(4-fluorofenil)metil]-N-metilpiridazin-3-amina
Se disolvio 5,6-bis(benciloxi)-N-[(4-fluorofenil)metil]piridazin-3-amina (Producto intermedio 45; 0,7 g, 1,68 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8 ml) y la disolucion se enfrio a 0 °C antes de anadir hidruro de sodio (60 % en peso en parafina; 0,101 g, 2,53 mmoles, 1,5 equiv.) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se anadio yodometano (1,189 g, 8,43 mmoles, 5 equiv.). La reaccion se dejo con agitacion a temperatura ambiente durante una hora antes de verterse en agua (100 ml) y los materiales organicos se extrajeron en acetato de etilo (50 ml * 2). La fase organica se separo, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vaclo. El compuesto en bruto se purifico por cromatografla en columna (gel de sllice, eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en hexano) dando 5,6-bis(benciloxi)-N-(4-fluorobencil)-N- metilpiridazin-3-amina (0,51 g, rendimiento del 64 %).
Esquema 12:
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Producto intermedio 62: 5,6-Bis(benciloxi)piridazin-3-carboxilato de etilo
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Se disolvio 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1; 5,0 g, 15,33 mmoles) en etanol (75 ml) a temperatura ambiente. Se anadio acetato sodico (2,52 g, 30,67 mmoles) y la suspension resultante se purgo con nitrogeno durante 10 minutos. Se anadio complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)- diclorometano (0,877 g, 1,073 mmoles) y la reaccion se lavo con gas monoxido de carbono. Se burbujeo monoxido de carbono adicional en la reaccion durante 15 minutos a temperatura ambiente y a continuacion todo se agito a 90 °C con burbujeo de monoxido de carbono durante 2 horas. Tras completarse, la masa de reaccion se vertio en agua (50 ml), seguido de salmuera (100 ml), y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se separaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vaclo. El producto en bruto se purifico en cromatografla en columna (sllice, 0-20 % de acetato de etilo en hexano) proporcionando 5,6-bis(benciloxi)piridazin-3- carboxilato (3,8 g, rendimiento del 68 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 5 7,28 - 7,58 (m, 11 H), 5,73 (s, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 4,46 - 4,52 (q, 2 H) y 1,44-1,48 (t, 3 H).
Producto intermedio 63: 5,6-bis(Benciloxi)piridazin-3-carbaldehfdo
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Se disolvio 5,6-bis(benciloxi)piridazin-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 62; 3,8 g, 10,43 mmoles) en THF (95 ml) y se enfrio a 0-5 °C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio una disolucion de hidruro de di-isobutil-aluminio en THF (1 M, 21 ml, 20,8 mmoles) a 0-5 °C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completarse, la reaccion se inactivo mediante la adicion de acetato de etilo y a continuacion disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La masa resultante se filtro y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vaclo. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna (sllice, eluyendo con diclorometano) proporcionando 5,6- bis(benciloxi)piridazin-3-carbaldehldo (2,9 g, rendimiento del 87 %).
Producto intermedio 64: (5,6-bis(Benciloxi)piridazin-3-il)(ciclopropil)metanol
OH
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BnO N
Se disolvio 5,6-bis(benciloxi)piridazin-3-carbaldehldo (Producto intermedio 63; 0,5 g, 1,562 mmoles) en THF (10 ml) y se enfrio a 0-5 °C bajo una atmosfera de nitrogeno. Se anadio una disolucion de bromuro de ciclopropilmagnesio en THF (0,5 M, 4,7 ml, 2,34 mmoles) a 0-5 °C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras completarse, la reaccion se inactivo mediante la adicion de acetato de etilo y disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se separaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vaclo. El compuesto en bruto se purifico por cromatografla en columna (sllice, 0-2 % de metanol en diclorometano) proporcionando (5,6- bis(benciloxi)piridazin-3-il)(ciclopropil)metanol (0,35 g, rendimiento del 61,9 %).
EM-ES+: 363.
Producto intermedio 65: 3,4-bis(Benciloxi)-6-(ciclopropilidenmetil)piridazina
BnO
BnO n
Se disolvio (5,6-bis(benciloxi)piridazin-3-il)(ciclopropil)metanol (Producto intermedio 64, 0,34 g, 0,94 mmoles) en diclorometano (10,2 ml) y se enfrio a 0-5 °C bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadieron trietilamina (0,474 g, 4,70 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,162 g, 1,401 mmoles) a la reaccion y se dejo con agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completarse, la reaccion se inactivo vertiendo en disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (25 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vaclo. El compuesto en bruto se purifico por cromatografla en columna (sllice, 0-10 % de acetato de etilo en n-hexano) proporcionando
3,4-bis(benciloxi)-6-(ciclopropilidenmetil)piridazina (0,18 g, rendimiento del 56 %).
RMN 1H (CD2Cl2) 5 7,28 - 7,57 (m, 10 H), 6,67 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 5,59 (s, 2 H), 5,14 - 5,19 (m, 2 H) y 1,90 - 2,05 (m, 4 H).
EM-ES+: 345.
Producto intermedio 66: 4,4,5,5-Tetrametil-2-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etenil}-1,3,2-dioxaborolano
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Una mezcla de cloruro de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-2,3-dihidro-1H-imidazol-2-il)cobre (II) (0,718 g, 1,469 mmoles), terc-butoxido de sodio (0,141 g, 1,469 mmoles) y THF (106 ml) se dejo con agitacion bajo nitrogeno durante 10 minutos. Se anadio 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (8,21 g, 32,3 mmoles) y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a -78 °C y se anadio una disolucion de 1 -etinil-4- (trifluorometil)benceno (5 g, 29,4 mmoles) en THF (21,30 ml) y metanol (1,308 ml, 32,3 mmoles) mediante jeringa. A continuacion, la mezcla completa se agito a -40 °C con calentamiento lento a 20 °C durante la noche. La mezcla resultante se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas dando una disolucion marron que se concentro a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna (sllice, eluyendo con 0-6 % de eter dietllico en bencina). Las fracciones combinadas se sometieron a mas purificacion por cromatografla en columna (sllice, eluyendo con 050 % de diclorometano en bencina) proporcionando 4,4,5,5-tetrametil-2-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etenil}-1,3,2- dioxaborolano como un solido amarillo (2,82 g, 32 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 5 7,67 - 7,72 (m, 2 H) 7,61 - 7,66 (m, 2 H) 6,21 (m, 1 H) 6,11 (m, 1 H) y 1,28 (s, 12 H).
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Producto intermedio 67: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etenil}-piridazina
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Se preparo segun el metodo para 3,4-bis(benciloxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Producto intermedio 25) a partir de
3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 4,4,5,5-tetrametil-2-{ 1 -[4-(trifl uorometi l)-fe n i l]ete nil}- 1,3,2-dioxaborolano (Producto intermedio 66) con un rendimiento del 48 %.
RMN 1H (DMSO-d6) 5 7,72 (m, 2 H), 7,30 - 7,50 (m, 13 H), 6,02 (s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,55 (s, 2 H) y 5,31 (s, 2 H). EM: ES+: 463.
Producto intermedio 68: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclopropil}piridazina
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Se preparo segun el metodo para 3,4-bis(benciloxi)-6-(1-fenilciclopropil)piridazina (Producto intermedio 26) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-{1-(4-(trifluorometil)fenil)etenil}-piridazina (Producto intermedio 67) con un rendimiento del 38 %.
RMN 1H (DMSO-cfe) 5 7,65 (m, 2 H) 7,29 - 7,48 (m, 12 H) 6,90 (s, 1 H) 5,50 (s, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 1,54 - 1,59 (m, 2 H) y 1,34 - 1,38 (m, 2 H).
EM: ES+: 477.
Producto intermedio 69: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-etinil)piridazina (Producto intermedio 74) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 1-bromo-2-cloro-4- (trifluorometil)benceno con un rendimiento del 75 %. RMN 1H (DMSO-cfe) 5 8,11 (s, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,32 - 7,52 (m, 10 H), 5,60 (s, 2 H) y 5,33 (s, 2 H).
EM: ES+: 495.
Producto intermedio 70: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina
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Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-etinil)piridazina (Producto intermedio 74) a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5) y 1-bromo-2-fluoro-4- (trifluorometil)benceno con un rendimiento del 16 %.
RMN 1H (DMSO-cfe) 5 7,90 - 8,00 (m, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H) 7,30 - 7,53 (m, 10 H), 5,60 (s, 2 H) y 5,33 (s, 2
H). +
EM: ES+: 479.
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Producto intermedio 71: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(E)-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina
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Se prepare como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Producto intermedio 25) a partir de
3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1) y 2-[(E)-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano con un rendimiento del 77 %.
RMN 1H (DMSO-d6) 5 8,38 (s, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 2 H), 7,31 - 7,54 (m, 10 H), 5,58 (s, 2 H) y 5,32 (s, 2 H).
EM: ES+: 531.
Producto intermedio 72: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(E)-2-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina
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Se prepare a partir de 3,4-bis(benciloxi)-6-etenilpiridazina (Producto intermedio 78) segun el procedimiento usado para sintetizar 3,4-bis(benciloxi)-6-[(£)-2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil)etenil)piridazina (Producto intermedio 76) con un rendimiento del 36 %.
RMN 1H (DMSO-cfe) 5 8,27 (m, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 5 H), 7,32 - 7,46 (m, 6 H), 5,59 (s, 2 H) y 5,35 (s, 2 H).
Producto intermedio 73: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(E)-2-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina
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Se combinaron 3,4-bis(benciloxi)-6-etenilpiridazina (Producto intermedio 78: 0,578 g, 1,816 mmoles), carbonato de cesio (0,887 g, 2,72 mmoles), dicloropaladiotriciclohexilfosfano (1:2) (0,067 g, 0,091 mmoles) y 4-cloro-1,2- bis(trifluorometil)benceno (0,542 g, 2,179 mmoles). El recipiente de reaccion se evacuo y se purgo con nitrogeno antes de anadir tolueno (6,05 ml) a vaclo y se agito todo bajo nitrogeno y se calento a 140 °C durante 11 horas. Tras la extincion con cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla resultante se diluyo con diclorometano, se paso a traves de un separador de fases y se concentre a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna eluyendo (sllice, 0-50 % de acetato de etilo en bencina) dando 3,4-bis(benciloxi)-6-[(E)-2-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]- etenil]-piridazina en bruto que se uso directamente en la siguiente etapa sin mas purificacion.
EM: ES+: 531.
Producto intermedio 74: 3,4-bis(Benciloxi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-etinil)piridazina
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Se combinaron 3,4-bis(benciloxi)-6-etinilpiridazina (Producto intermedio 5; 3,0 g, 9,48 mmoles), yoduro de cobre (I) (0,181 g, 0,948 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0,333 g, 0,474 mmoles). El recipiente de
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reaccion se purgo con nitrogeno, seguido de la adicion de 4-bromo-2-metil-1-(trifluorometil)benceno (2,493 g, 10,43 mmoles), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (8,66 g, 56,9 mmoles) y tetrahidrofurano (32 ml) antes de dejar la mezcla resultante con agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se inactivo con salmuera y se extrajo en acetato de etilo (x 2) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vaclo proporcionando una goma marron oscura. La goma se purifico por cromatografla en columna (sllice, 0-50 % de acetato de etilo en bencina) proporcionando 3,4-bis(benciloxi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)fenil)- etinil)piridazina como un aceite marron oscuro (1,22 g, 27 %). RMN 1H (CD2Cl2) 5 7,49 - 7,67 (m, 3 H), 7,33 - 7,46 (m, 10 H), 7,06 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H) y 2,50 (s, 3 H).
EM-ES+: 475.
Producto intermedio 75: 3,4-bis(Benciloxi)-6-{2-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina
Cl
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CF,
Se preparo como se describe para 3,4-bis(benciloxi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)-fenil)etinil)piridazina (Producto intermedio 74) usando 4-bromo-2-cloro-1-(trifluoro-metil)benceno con un rendimiento del 98 %.
RMN 1H (CD2Cl2) 5 7,80 (s, 1 H), 7,71 - 7,76 (m, 1 H), 7,62 - 7,69 (m, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,32 - 7,46 (m, 9 H), 7,08 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H) y 5,22 (s, 2 H).
EM-ES+: 495.
Producto intermedio 76: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(E)-2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazina
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Se combinaron 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno (1,144 g, 4,79 mmoles), 3,4-bis(benciloxi)-6-etenilpiridazina (Producto intermedio 78; 1,27 g, 3,99 mmoles), acetato de paladio (II) (0,045 g, 0,199 mmoles), trietilamina (10,56 ml, 76 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0,243 g, 0,798 mmoles) y acetonitrilo (8 ml). La mezcla de reaccion se sometio a irradiacion microondas a 120 °C durante 30 minutos antes de extinguirse con agua y extraerse en acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vaclo proporcionando una goma naranja. Esta se purifico por cromatografla en columna (sllice, eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en bencina) proporcionando 3,4-bis(benciloxi)-6-[(£)-2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazina como un solido blanco (1,04 g, 55 %).
RMN 1H (CD2O2) 5 7,78 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,26 - 7,57 (m, 13 H), 7,09 (s.a., 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,28 (s, 2 H) y 2,52 (s, 3 H).
EM-ES+: 477.
Producto intermedio 77: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(E)-2-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazina
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Una mezcla de 3,4-bis(benciloxi)-6-etenilpiridazina (Producto intermedio 78; 1,09 g, 3,42 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0,208 g, 0,685 mmoles), acetato de paladio (II) (0,038 g, 0,171 mmoles), 5-bromo-1,3-difluoro-2- (trifluorometil)benceno (1,07 g, 4,11 mmoles), trietilamina (9,07 ml, 65,1 mmoles) y acetonitrilo (10 ml) se sometio a irradiacion microondas a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas para eliminar el precipitado blanco insoluble y el filtrado se repartio entre acetato de etilo y salmuera. Los extractos organicos se secaron (MgSO4) y se concentraron a vaclo antes de que el producto en bruto se purificara por
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cromatografla en columna (sliice, eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en bencina) proporcionando 3,4- bis(benciloxi)-6-[(E)-2-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazina, el compuesto del tltulo como un solido amarillo (1,21 g, 71 %).
RMN 1H (CD2Cl2) 5 7,56 (d, 2 H), 7,34 - 7,52 (m, 10 H), 7,27 (d, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 5,67 (s, 2 H) y 5,28 (s, 2 H). EM-ES+: 499.
Producto intermedio 78: 3,4-bis(Benciloxi)-6-etenilpiridazina
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Se evacuo un recipiente que contenla el compuesto 2,4,6-trietenil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano con piridina (1:1) (1,105 g, 4,59 mmoles), 3,4-bis(benciloxi)-6-cloropiridazina (Producto intermedio 1, 3 g, 9,18 mmoles) y carbonato de potasio (3,17 g, 22,95 mmoles) y se lavo con nitrogeno. Se anadieron dioxano (30 ml) y agua (3 ml) a vaclo y la reaccion se desgasifico antes de anadir tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0) (0,530 g, 0,459 mmoles). La mezcla resultante se calento entonces a 80 °C durante 18 horas y tras enfriarse se diluyo con acetato de etilo y se lavo con disolucion acuosa saturada de carbonato sodico. Los extractos organicos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se elimino a vaclo dando un aceite marron. Este se purifico por cromatografla en columna (sllice, eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en bencina) proporcionando 3,4-bis(benciloxi)-6-etenilpiridazina (1,1 g, rendimiento del 38 %).
RMN 1H (CDCla) 5 7,51 - 7,65 (m, 2 H), 7,29 - 7,49 (m, 8 H), 6,82 - 6,98 (m, 2 H), 5,89 - 6,03 (m, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 5,45 - 5,59 (m, 1 H) y 5,24 (s, 2 H).
EM-ES+: 319.
Producto intermedio 79: 3,4-bis(Benciloxi)-6-[(E)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]etenil]piridazina
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Se evacuo un recipiente que contenla 3,4-bis(benciloxi)-6-etenilpiridazina (Producto intermedio 78, 1,09 g, 3,42 mmoles), tris-(2-metilfenil)fosfano (0,208 g, 0,685 mmoles), 2-fluoro-4-yodo-1-(trifluorometil)benceno (1,191 g, 4,11 mmoles) y acetato de paladio (II) (0,038 g, 0,171 mmoles) y se anadieron acetonitrilo (10 ml) y trietilamina (9,07 ml, 65,1 mmoles) a vaclo y a continuacion la mezcla se lavo con nitrogeno. A continuacion, la reaccion se calento en el microondas a 80 °C durante 4 horas y, tras enfriarse, se diluyo con diclorometano y se lavo con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Los extractos organicos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se elimino a vaclo dando un aceite marron que se purifico por cromatografla en columna (sllice, eluyendo con 30-100 % de diclorometano en bencina) dando 3,4-bis(benciloxi)-6-[(E)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazina (1,1 g, 2,29 mmoles, rendimiento del 67 %).
RMN 1H (CDCla) 5 7,53 - 7,68 (m, 3 H), 7,31 - 7,53 (m, 12 H), 6,97 (s, 1 H), 5,71 (s, 2 H) y 5,28 (s, 2 H).
EM-ES+: 481.
2. Ejemplos
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Ejemplo 1: 4-Hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona
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Se disolvio 3,4-bis(benciloxi)-6-(feniletinil)piridazina (Producto intermedio 2; 320 mg, 0,815 mmoles) en etanol y se anadio paladio sobre carbono (87 mg, 0,815 mmoles) antes de purgar la mezcla y someterla a gas hidrogeno. A continuacion, la reaccion se filtro y se evaporo, y el residuo se purifico sobre sllice usando 0-10 % de metanol en diclorometano dando un solido rojo. Este se trituro con etanol dando el compuesto del tltulo en bruto como un solido blanco y las aguas madres se evaporaron y se disolvieron en una cantidad minima de sulfoxido de dimetilo y se purificaron por cromatografla de sllice de fase inversa C18 dando 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (31 mg, 0,14 mmoles, rendimiento del 17,6 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,80 (s, a, 1 H), 10,7 (s, a, 1 H), 7,15 - 7,30 (m, 6 H), 2,85 - 2,95 (m, 2 H) y 2,76 - 2,83 (s, 2 H).
EM-ES+: 217.
Ejemplo 2: 6-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 3).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,22-7,28 (m, 2 H), 7,05-7,13 (m, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 2,85 - 2,94 (m, 2 H) y 2,73-2,79 (m, 2H)
EM-ES+: 236.
Ejemplo 3: 4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}piridazin-3(2H)-ona
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Se disolvio 3,4-bis(benciloxi)-6-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 6; 460 mg, 0,997 mmoles) en etanol y se anadio paladio sobre carbono antes de purgar la mezcla y someterla a gas hidrogeno. Tras completarse la reaccion, el disolvente se elimino a vaclo dando un residuo que se purifico por cromatografla de fase inversa usando 5-90 % de acetonitrilo en agua acida (0,05 % de acido trifluoroacetico) dando, despues de la recristalizacion en una mezcla de etanol-heptano, 4-hidroxi-6-(2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)piridazin-3(2H)-ona (136 mg, 0,48 mmoles, rendimiento del 48 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s.a., 1 H), 10,72 (s.a., 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,13 - 3,19 (m, 2 H) y 2,90-2,98 (m, 2 H)
EM-ES+: 286.
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H
A una disolucion de 6-[(4-clorobencil)sulfanil]-3,4-bis[(4-metoxibencil)oxi]piridazina (Producto intermedio 8; 527 mg, 1,04 mmoles) en metanol (5177 pl) se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno en dioxano (4,0 M, 5177 pl, 20,71 mmoles) y la reaccion se dejo con agitacion a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla resultante se concentro a vaclo proporcionando un solido amarillo que se recristalizo en etanol proporcionando 6-[(4- clorobencil)sulfanil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona como cristales blancos (153 mg, 56,9 mmoles, 55 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,99 (s, a, 1 H), 10,6 (s, a, 1 H), 7,35 - 7,46 (m, 4 H), 6,53 (s, 1 H) y 4,24 (s, 2 H). EM-ES+: 269.
Ejemplo 5: 4-Hidroxi-6-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona
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Se preparo como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 9), excepto que la reaccion se llevo a cabo en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (1:1). El producto en bruto resultante se purifico por HPLC preparativa en condiciones acidas proporcionando 4-hidroxi-6-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona como un solido de color crema (rendimiento del 26 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,68 (s.a., 1 H), 10,80 (s, a, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 7,80 - 7,88 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,98 - 3,08 (m, 2 H) y 2,80 - 2,88 (m, 2 H).
EM-ES+ : 286.
Ejemplo 6: 6-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se preparo como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(3-fluorofenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 10), excepto que la reaccion se llevo a cabo en metanol. El producto en bruto resultante se recristalizo en una mezcla de etanol y heptano proporcionando 6-[2-(3- fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona como cristales de color crema (rendimiento = 63 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,67 (s.a., 1 H), 10,71 (s.a., 1 H), 7,25 - 7,38 (s, 1 H), 6,95 - 7,15 (m, 3 H), 6,61 (s, 1 H), 2,88 - 2,95 (m, 2 H) y 2,73 - 2,81 (m, 2.H).
EM-ES+: 235.
Ejemplo 7: 6-[2-(2-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
HO
O
H
Se preparo como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(2-fluorofenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 11).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,69 (s.a., 1 H), 10,77 (s.a., 1 H), 7,21-7,35 (m, 2 H), 7,08-7,21 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 2,85 - 2,95 (m, 2 H) y 2,72-2,79 (m, 2H)
EM-ES+: 235.
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Se prepare como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(3,5-difluorofenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 12). El material en bruto se purifico por un cartucho de cromatografla en columna de fase inversa (10 g de C18) eluyendo con 0-100 % de metanol y agua con modificador acido proporcionando un solido de aceite naranja palido. Este se recristalizo en una mezcla de etanol y heptano dando un solido de color melocoton (rendimiento = 29 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,69 (s.a., 1 H), 10,74 (s.a., 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H), 2,88 - 2,95 (m, 2 H) y 2,74 - 2,81 (m, 2 H).
EM-ES+: 253.
Ejemplo 9: 6-[2-(3,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[2-(3,4-difluorofenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 13). El material en bruto se purifico por cromatografla de fase inversa, eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo en agua con un modificador de acido formico al 0,05 % en el agua.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,6 (s, a, 1 H), 10,8 (s, a, 1 H), 7,24 - 7,38 (m, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 2,84 - 2,92 (m, 2 H) y 2,72 - 2,81 (m, 2 H).
EM-ES+: 253.
Ejemplo 10: 4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona
HO O
Se prepare como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etinil}piridazina (Producto intermedio 14). El residuo se purifico por un cartucho de cromatografla en columna de fase inversa (30 g de C18) eluyendo con 0-100 % de metanol en agua con modificador acido y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron. El producto en bruto se recristalizo en acetato de etilo / heptano dando un solido blanco (rendimiento = 23 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,67 (s.a., 1 H), 10,71 (s.a., 1 H), 7,35 - 7,45 (m, 1 H), 7,15 - 7,30 (m, 3 H), 6,51 (s, 1 H), 2,92 - 2,98 (m, 2 H) y 2,74 - 2,84 (m, 2 H).
EM-ES+ : 301.
Ejemplo 11: 4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona
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Se prepare como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etinil}piridazina (Producto intermedio 15), excepto que la reaccion se llevo a cabo en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (2:1). El material en bruto se purifico por cromatografla de fase inversa, eluyendo con 5-80 % de acetonitrilo / agua con un modificador de acido formico al 0,05 % en el agua. El producto en bruto se recristalizo en etanol / heptano dando un solido blanco (rendimiento = 27 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,7 (s, a, 1 H), 10,7 (s, a, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,49 - 7,53 (m, 3 H), 6,61 (s, 1 H), 2,95 - 3,01 (m, 2 H) y 2,77 - 2,81 (m, 2 H).
EM-ES+: 285.
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Ejemplo 12: 4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona
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A una disolucion de 3,4-bis(benciloxi)-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 16, 1,5 g) en metanol (10 ml) se anadio 10 % de paladio sobre carbono (0,04 g) lentamente bajo nitrogeno y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno. La mezcla resultante se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas “Celite” (marca registrada) bajo atmosfera de nitrogeno y se lavo con metanol antes de concentrar el filtrado a vaclo proporcionando 3,4-bis(benciloxi)-6-(2-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)etil)piridazina en bruto (0,4 g, 0,86 mmoles). £sta se recogio en metanol (10 ml) a temperatura ambiente y se anadio lentamente 10 % de paladio sobre carbono (0,04 g) bajo atmosfera de nitrogeno. A continuacion, la mezcla se agito bajo hidrogeno (200 psi) a temperatura ambiente durante la noche antes de filtrarse a traves de un lecho de tierra de diatomeas “Celite” bajo nitrogeno y se lavo con metanol. La fase organica se concentro a vaclo proporcionando el producto en bruto (0,2 g) que se purifico por la HPLC preparativa proporcionando 4-hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona homogenea (0,03 g, rendimiento del 81,6 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,72 (s, a, 1 H), 10,81 (s, a, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,00 - 3,34 (m, 2 H) y 2,81 - 2,85 (m, 2 H).
EM-ES+ : 286.
Ejemplo 13: 6-(2-Ciclohexiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
HO
Se preparo como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(ciclohexiletinil)piridazina (Producto intermedio 17), excepto que la reaccion se llevo a cabo en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (1:1). El producto en bruto resultante se purifico por HPLC preparativa en condiciones acidas. El solido obtenido se recristalizo en metil ferc-butil eter y acetato de etilo proporcionando 6-(2- ciclohexiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona como un solido de color crema (rendimiento del 11 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,62 (s.a., 1 H), 10,68 (s.a., 1 H), 6,52 (s, 1 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 1,56 - 1,76 (m, 5 H), 1,38 - 1,49 (m, 2 H), 1,05 - 1,27 (m, 4 H), 0,80 - 0,97 (m, 2 H)
EM-ES+: 223.
Ejemplo 14: 6-(2-Ciclopropiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se preparo como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(ciclopropiletinil)piridazina (Producto intermedio 18), excepto que la reaccion se llevo a cabo en etanol. El producto en bruto resultante se purifico por HPLC preparativa en condiciones acidas proporcionando 6-(2- ciclopropiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona como un solido de color crema (rendimiento del 14 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d6) 5 6,55 (s, 1 H), 2,55 - 2,63 (m, 2 H), 1,45 - 1,54 (m, 2 H), 0,67 - 0,75 (m, 1 H), 0,38 - 0,42 (m, 2 H) y - 0,04 - 0,06 (m, 2 H)
EM-ES+: 181.
Ejemplo 15: 6-(2-Ciclopentiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(ciclopentiletinil)piridazina (Producto intermedio 19), excepto que la reaccion se llevo a cabo en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (1:1). El producto en bruto resultante se purifico por HPLC preparativa en condiciones acidas proporcionando 6-(2-ciclopentiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona despues de la recristalizacion en etanol y heptano como un solido blanco (rendimiento del 51 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,63 (s.a., 1 H), 10,67 (s.a., 1 H), 6,54 (s, 1 H), 2,41 - 2,48 (m, 2 H), 1,67 - 1,79 (m, 3 H), 1,41 - 1,63 (m, 6 H), 1,00-1,15 (m, 2 H).
EM-ES+: 209.
Ejemplo 16: 4-Hidroxi-6-[2-(4-metoxiciclohexil)etil]piridazin-3(2H)-ona
H
Se prepare como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(4-metoxiciclohex-1-en-1-il)etinil]piridazina (Producto intermedio 20), excepto que la reaccion se llevo a cabo en metanol. El producto en bruto resultante se purifico por HPLC preparativa en condiciones acidas proporcionando 4-hidroxi-6-[2-(4-metoxiciclohexil)etil]piridazin-3(2H)-ona (mezcla de isomeros) como un solido blanco (rendimiento del 26 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,62 (s, 1 H), 10,66 (s.a., 1 H), 6,52-6,55 (m, 1 H), 3,21 y 3,18 (2 singletes, total 3 H), 2,97 - 3,08 (m, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 2 H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 1,70 - 1,80 (m, 2 H), 0,84 - 1,51 (m, 8 H)
EM-ES+: 253.
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Ejemplo 17: 6-[2-(2,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(2,4-difluorofenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 21), excepto que la reaccion se llevo a cabo en una mezcla de etanol y tetrahidrofurano (1:1). El material en bruto se purifico por un cartucho de cromatografla de fase inversa (25 g de C18) eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo / agua con modificador acido y las fracciones apropiadas se combinaron dando un solido amarillo. Este se recristalizo en etanol dando un solido blanco (rendimiento = 26 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,69 (s, 1 H), 10,78 (s.a., 1 H), 7,24 - 7,40 (m, 1 H), 7,09 - 7,26 (m, 1 H), 6,93 - 7,07 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 2,82 - 2,97 (m, 2 H), 2,63 - 2,80 (m, 2 H).
EM-ES+: 253.
Ejemplo 18: 6-{2-[3-(Difluorometil)fenil]etil}-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(3-(difluorometil)fenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 22), excepto que la reaccion se llevo a cabo en una mezcla de etanol y tetrahidrofurano (1:1). El material en bruto se purifico por un cartucho de cromatografla de fase inversa (25 g de C18) eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo / agua con modificador acido y las fracciones apropiadas se combinaron dando un solido naranja palido (rendimiento = 32 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,69 (s, 1 H), 10,77 (s.a., 1 H), 7,33 - 7,47 (m, 5 H), 6,79 - 7,18 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,89 - 3,00 (m, 2 H), 2,71 - 2,83 (m, 2 H).
EM-ES+: 267.
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A una disolucion desgasificada de 6-bencil-3,4-bis(benciloxi)piridazina (Producto intermedio 23: 0,16 g, 0,418 mmoles) en metanol (4,18 ml) se anadio 10 % de paladio sobre carbono (0,045 g, 0,042 mmoles). La mezcla se desgasifico, se evacuo y se lleno con hidrogeno de un globo. Despues de 1 hora, la mezcla de reaccion se desgasifico y se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas “Celite”, lavando con metanol, y se concentro dando un aceite amarillo. El aceite en bruto se purifico por un cartucho de cromatografla de fase inversa (25 g de C18) eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo / agua con modificador acido y las fracciones apropiadas se combinaron dando un solido de color crema (rendimiento = 77 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,72 (s.a., 1 H), 10,78 (s.a., 1 H), 7,15 - 7,40 (m, 5 H), 6,46 (s, 1 H), 3,79 (s, 2 H). EM-ES+ : 203.
Ejemplo 20: 6-[2-(3-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se preparo como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(3-clorometil)fenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 24), excepto que la reaccion se llevo a cabo en acetato de etilo. El material en bruto se purifico por un cartucho de cromatografla de fase inversa (50 g de C18) eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo / agua con modificador acido y las fracciones apropiadas se combinaron dando un solido naranja. Este se recristalizo en acetato de etilo dando un solido blanco (rendimiento = 32 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,67 (s, 1 H), 10,72 (s.a., 1 H), 7,10 - 7,40 (m, 4 H), 6,60 (s, 1 H), 2,82 - 3,05 (m, 2 H), 2,71 - 2,82 (m, 2 H).
EM-ES+: 251.
Ejemplo 21: 4-Hidroxi-6-(1-fenilciclopropil)piridazin-3(2H)-ona
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Se preparo como se describe para 4-hidroxi-6-(2-fenetil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(1-fenilciclopropil)piridazina (Producto intermedio 26), excepto que la reaccion se llevo a cabo en acetato de etilo. El material en bruto se recristalizo en acetato de etilo dando un solido rosa (rendimiento = 27 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,69 (s, 1 H), 10,74 (s.a., 1 H), 7,13 - 7,39 (m, 5 H), 6,32 (s, 1 H), 1,27 - 1,39 (m, 2 H), 1,10 - 1,24 (m, 2 H).
EM-ES+: 229.
Ejemplo 22: 4-[2-(5-Hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)etil]benzonitrilo
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Se preparo por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 4-{2- [5,6-bis(benciloxi)piridazin-3-il]etinil)benzonitrilo (Producto intermedio 27), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion estuvo constituida por tetrahidrofurano y metanol (1:1) y el compuesto final se recristalizo en tetrahidrofurano.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,59 (s.a., 1 H), 10,66 (s.a., 1 H), 7,56 - 7,78 (m, 2 H), 7,27 - 7,44 (m, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 2,82 - 3,01 (m, 2 H) y 2,56 - 2,82 (m, 2 H).
EM-ES+: 242.
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Ejemplo 23: 6-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 28), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion fue acetato de etilo y metanol (1:1) y el producto final se recristalizo en acetato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12,67 (s, 1 H), 10,71 (s.a., 1 H), 7,09 - 7,24 (m, 1 H), 6,85 - 7,07 (m, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 2,80 - 2,93 (m, 2 H), 2,68 - 2,77 (m, 2 H) y 2,18 (s, 3 H).
EM-ES+: 249.
Ejemplo 24: 6-[2-(4-Fluoro-3-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 29), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion estuvo constituida por acetato de etilo y metanol (1:1) y el material final se recristalizo en acetato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,67 (s, 1 H), 10,70 (s.a., 1 H), 6,90 - 7,20 (m, 3 H), 6,58 (s, 1 H), 2,61 - 2,91 (m, 4 H) y 2,20 (s, 3 H).
EM-ES+: 249.
Ejemplo 25: 6-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[2-(3,4-dimetoxifenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 30), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion fue etanol y tetrahidrofurano (1:1) y el material final se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptano.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s.a., 1 H), 10,69 (s.a., 1 H), 6,76 - 6,94 (m, 2 H), 6,63 - 6,77 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,59 - 3,82 (m, 6 H) y 2,60 - 2,91 (m, 4 H).
EM-ES+: 277.
Ejemplo 26: 4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona
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Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-((3(trifluorometoxi)fenil)etinil)piridazina (Producto intermedio 39), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue etanol y el compuesto final se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,67 (s, 1 H), 10,71 (s.a., 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 1 H), 7,13 - 7,30 (m, 3 H), 6,60 (s, 1
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H), 2,88 - 2,99 (m, 2 H) y 2,73 - 2,82 (m, 2 H).
EM-ES+: 301.
Ejemplo 27: 6-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Cl
Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-((4-clorofenil)etinil)piridazina (Producto intermedio 34), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue tetrahidrofurano y el compuesto final se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s, 1 H), 10,72 (s.a., 1 H), 7,14 - 7,44 (m, 4 H), 6,58 (s, 1 H), 2,83 - 2,92 (m, 2 H) y 2,69 - 2,79 (m, 2 H).
EM-ES+: 251, 253.
Ejemplo 28: 6-[2-(2-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-((2-clorofenil)etinil)piridazina (Producto intermedio 35), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue acetato de etilo y el material final se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptano.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,67 (s, 1 H), 10,73 (s.a., 1 H), 7,14 - 7,46 (m, 4 H), 6,58 (s, 1 H), 2,91 - 3,05 (m, 2 H) y 2,70 - 2,81 (m, 2 H).
EM-ES+: 251,253.
Ejemplo 29: 4-Hidroxi-6-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona
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Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-((2-trifluorometilfenil)etinil)piridazina (Producto intermedio 40), excepto que el producto final se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptano.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s.a., 1 H), 10,79 (s.a., 1 H), 7,35 - 7,74 (m, 4 H), 6,56 (s, 1 H), 2,97 - 3,11 (m, 2 H) y 2,71 - 2,82 (m, 2 H).
EM-ES+: 285.
Ejemplo 30: 6-(4-(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-((4-(difluorometoxi)fenil)etinil)piridazina (Producto intermedio 36), excepto que la mezcla de
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disolventes usada para la hidrogenacion estuvo constituida por tetrahidrofurano y metanol y el material final se recristalizo en 2-propanol y heptanos.
RMN 1H (400 MHz, CD2O2) 5 7,17 - 7,24 (m, 2 H), 7,00 - 7,11 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 6,31 - 6,74 (m, 1 H), 2,91 - 3,00 (m, 2 H) y 2,81 - 2,91 (m, 2 H).
EM-ES+ 283.
Ejemplo 31: 6-(4-(Trifluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se preparo por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-((4-(trifluorometoxi)fenil)etinil)piridazina (Producto intermedio 37), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion estuvo constituida por tetrahidrofurano y metanol y el compuesto final se recristalizo en MTBE y heptano.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,70 (s, 1 H), 10,75 (s.a., 1 H), 7,21 - 7,41 (m, 4 H), 6,61 (s, 1 H) y 2,67 - 2,99 (m, 4
H). +
EM-ES+ 301.
Ejemplo 32: 6-(3-(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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F
Se preparo por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-((3-(difluorometoxi)fenil)etinil)piridazina (Producto intermedio 38), excepto que la mezcla de mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion estuvo constituida por tetrahidrofurano y metanol y el compuesto final se recristalizo en una mezcla de etanol y heptano.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,65 (s.a., 1 H), 6,92 - 7,43 (m, 6 H), 6,58 (s, 1 H), 2,83 - 2,97 (m, 2 H) y 2,70 - 2,84 (m, 2 H).
EM-ES+ 283.
Ejemplo 33: 6-[1-(4-Fluorofenil)ciclopropil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se preparo por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]piridazina (Producto intermedio 42), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue acetato de etilo y el producto se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y MTBE. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,69 (s, 1 H), 10,77 (s.a., 1 H), 7,26 - 7,42 (m, 2 H), 7,01 - 7,26 (m, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 1,28 - 1,39 (m, 2 H) y 1,09 - 1,22 (m, 2 H).
EM-ES+: 247.
Ejemplo 34: 6-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se preparo por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Producto intermedio 41), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion consistio en acetato de etilo y tetrahidrofurano y el producto se recristalizo en una mezcla de
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heptano y MTBE.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,75 (s, 1 H), 10,74 (s.a., 1 H), 7,24 - 7,35 (m, 2 H), 7,00 - 7,19 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 3,85 - 4,13 (m, 1 H) y 1,38 - 1,55 (m, 3 H).
EM-ES+: 235.
Ejemplo 35: 4-Hidroxi-6-{1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona
F
F
H
Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(3-metilbut-1-inil)piridazina (Producto intermedio 43), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion estuvo constituida por acetato de etilo y tetrahidrofurano y el producto se recristalizo en heptano y MTBE.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,79 (s, 1H), 10,80 (s.a., 1H), 7,47 - 7,66 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 4,02 - 4,25 (m, 1H), 1,41 - 1,60 (m, 3H)
EM-ES+: 285
Ejemplo 36: 4-Hidroxi-6-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona
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Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de (E)- 3,4-bis(benciloxi)-6-(4-(trifluorometil)estiril)piridazina (Producto intermedio 44), excepto que el producto se recristalizo en una mezcla de heptano y acetato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,67 (s, 1 H), 10,73 (s.a., 1 H), 7,58 - 7,68 (m, 2 H), 7,40 - 7,49 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 2,92 - 3,03 (m, 2 H) y 2,72 - 2,85 (m, 2 H)
EM-ES+: 285.
Ejemplo 37: 6-((Ciclopropilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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O" 'N H
Una suspension de 5,6-bis(benciloxi)-N-(ciclopropilmetil)-N-metilpiridazin-3-amina (Producto intermedio 46; 2,44 mmoles) y paladio sobre carbono (carga de 10 % en peso, base seca; 0,259 g, 0,244 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un cartucho de tierra de diatomeas comercialmente vendido bajo la marca registrada 'Celite', eluyendo con acetato de etilo, tetrahidrofurano y metanol. El filtrado se concentro a vaclo proporcionando un solido marron, que se trituro en acetato de etilo dando el compuesto del tltulo como un solido marron palido (27,9 mg, 38 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,81 - 11,98 (m, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 3,12 (d, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 0,84 - 1,01 (m, 1 H), 0,36 - 0,51 (m, 2 H) y 0,09 - 0,26 (m, 2H).
EM-ES+ 196.
Ejemplo 38: 6-((Ciclohexilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare segun el procedimiento para 6-((ciclopropilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 37) usando 5,6-bis(benciloxi)-N-(ciclohexilmetil)-N-metilpiridazin-3-amina (Producto intermedio 47), pero se purifico por cromatografla en C18 de fase inversa, eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo / agua con un modificador de amoniaco al 0,1 % en tanto agua como acetonitrilo dando el compuesto del tltulo como un solido de color crema palido (45 mg, 26 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,88 (s.a., 1 H), 6,44 (s, 1 H), 2,98 - 3,13 (m, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 1,52 - 1,74 (m, 6 H), 1,04 - 1,26 (m, 3 H) y 0,82 - 0,99 (m, 2 H).
EM-ES+ 238.
Ejemplo 39: 6-(3-Clorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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H
Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(3-clorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 48), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue acetato de etilo y el producto se recristalizo en acetato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,75 (s, 1 H), 10,83 (s.a., 1 H), 7,15 - 7,40 (m, 4 H), 6,52 (s, 1 H) y 3,81 (s, 2 H). EM-ES+: 237 y 239.
Ejemplo 40: 6-(4-Clorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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H
Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(4-clorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 49), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue acetato de etilo y tetrahidrofurano y el producto se recristalizo en acetato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,74 (s, 1 H), 10,81 (s.a., 1 H), 7,32 - 7,45 (m, 2 H), 7,16 - 7,32 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H) y 3,79 (s, 2 H).
EM-ES+: 237 y 239.
Ejemplo 41: 6-(Ciclohexilmetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
HO
Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(ciclohexilmetil)piridazina (Producto intermedio 50), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue acetato de etilo y el producto se recristalizo en una mezcla de MTBE y heptanos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,64 (s, 1 H), 10,64 (s.a., 1 H), 6,51 (s, 1 H), 2,21 - 2,39 (m, 2 H), 1,44 - 1,72 (m, 6 H), 1,03 - 1,25 (m, 3 H) y 0,75 - 1,05 (m, 2 H).
EM-ES+: 209.
Ejemplo 42: 6-(4-Fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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H
Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(4-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 51), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue acetato de etilo y el producto se recristalizo en una mezcla de MTBE y heptanos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,73 (s, 1 H), 10,79 (s.a., 1 H), 7,22 - 7,33 (m, 2 H), 6,96 - 7,18 (m, 2 H), 6,47 (s, 1 H) y 3,79 (s, 2 H).
EM-ES+: 221.
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Ejemplo 43: 6-(2-Cloro-6-fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
Cl HO
Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 52), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue tetrahidrofurano y el producto se recristalizo en una mezcla de MTBE y heptanos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s, 1 H), 10,90 (s.a., 1 H), 7,31 - 7,48 (m, 2), 7,05 - 7,32 (m, 1 H), 6,55 (s, 1) y 4,00 (s, 2 H).
EM-ES+: 255, 257.
Ejemplo 44: 6-(2-Clorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(2-clorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 53), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue tetrahidrofurano y el producto se recristalizo en una mezcla de MTBE y heptanos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,72 (s, 1 H), 10,80 (s.a., 1 H), 7,40 - 7,57 (m, 1 H), 7,20 - 7,42 (m, 3 H), 6,48 (s, 1 H) y 3,95 (s, 2 H).
EM-ES+: 237, 239.
Ejemplo 45: 6-(3-Fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
HO
O
F
Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(3-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 54), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue etanol y el producto se recristalizo en una mezcla de MTBE y heptanos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,75 (s, 1 H), 10,82 (s.a., 1 H), 7,25 - 7,44 (m, 1 H), 6,99 - 7,14 (m, 3 H), 6,41 - 6,58 (m, 1 H) y 3,68 - 3,89 (m, 2 H).
EM-ES+: 221.
Ejemplo 46: 6-(2-Fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(2-fluorofenil)metil]piridazina (Producto intermedio 55), excepto que el producto se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptanos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,71 (s.a., 1 H), 10,85 (s.a., 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 2 H), 7,12 - 7,22 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H) y 3,85 (s, 2 H).
EM-ES+: 221.
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Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(4-metilfenil)metil]piridazina (Producto intermedio 56), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion estuvo constituida por tetrahidrofurano y acetato de etilo y el producto se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptanos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,70 (s.a., 1 H), 10,75 (s.a., 1 H), 7,12 (s, 4 H), 6,42 (s, 1 H), 3,64 - 3,82 (s, 2 H) y 2,26 (s, 3 H).
EM-ES+: 217.
Ejemplo 48: 6-(3-Metilbencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
HO,
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Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(3-metilfenil)metil]piridazina (Producto intermedio 57), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion estuvo constituida por tetrahidrofurano y acetato de etilo y el producto se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptano.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,71 (s.a., 1 H), 10,78 (s.a., 1 H), 7,14 - 7,25 (m, 1 H), 6,96 - 7,10 (m, 3 H), 6,44 (s, 1 H), 3,74 (s, 2 H) y 2,17 - 2,35 (m, 3 H).
EM-ES+: 217.
Ejemplo 49: 4-Hidroxi-6-(3-(trifluorometil)bencil)piridazin-3(2H)-ona
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Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(3-(trifluorometil)bencil)piridazina (Producto intermedio 58), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue acetato de etilo y el producto se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptanos.
RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 5 ppm 10,68 (s.a., 1 H), 7,40 - 7,70 (m, 4 H), 6,56 (s, 1 H) y 3,99 (s, 2 H).
EM-ES+ 271.
Ejemplo 50: 4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona
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Se disolvio 3,4-bis(benciloxi)-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etinil}piridazina (Producto intermedio 31; 1,5 g, 3,25 mmoles) en metanol (10 ml) y se anadio 10 % de paladio sobre carbono (0,04 g) antes de purgar la mezcla y someterla a gas hidrogeno. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno. A continuacion, la masa de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite bajo atmosfera de nitrogeno y se lavo con metanol. El filtrado se concentro a vaclo antes de redisolver el bruto en metanol (10 ml) y se anadio 10 % de paladio sobre carbono (0,04 g) antes de purgar la mezcla y someterla a una presion de gas hidrogeno (200 psi), agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Tras completarse, la mezcla resultante se filtro a traves de Celite bajo nitrogeno y se lavo con metanol. El filtrado se concentro a vaclo proporcionando el compuesto en bruto (0,2 g), que a continuacion se purifico por HPLC preparativa dando 4-hidroxi-6-(2-(5- (trifluorometil) piridin-3-il)etil)piridazin-3(2H)-ona (0,03 g, rendimiento del 82 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,72 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H), 8,75-8,80 (d, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,303,04 (t, 2 H) y 2,81-2,85 (t, 2 H).
CL-EM-ES+: 286.
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Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)etinil]piridazina (Producto intermedio 60), excepto que la presion del gas hidrogeno fue 200 psi a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente usado para la hidrogenacion fue metanol y el producto se purifico por cromatografla en columna (gel de sllice, eluyendo con 0 - 5 % de metanol en diclorometano proporcionando el compuesto del tltulo (0,1 g, rendimiento del 16 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,67 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 3,802-3,84 (q, 2 H), 3,22-3,34 (q, 2 H), 1,57-1,60 (d, 2 H), 1,43-1,52 (m, 4 H) y 1,19-1,24 (m, 3 H).
CL-EM-ES+: 225.
Ejemplo 52: 6-{[(4-Fluorofenil)metil](metil)amino}-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona
imagen174
H
Se prepare de la misma forma que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 5,6- bis(benciloxi)-N-[(4-fluorofenil)metil]-N-metilpiridazin-3-amina (Producto intermedio 61), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue metanol y el producto se purifico triturando en n-pentano (0,15 g, rendimiento del 52
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,07 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 7,2-7,34 (m, 2 H), 7,12-7,18 (m, 2H), 4,49 (s, 2 H) y 2,84 (s, 3 H).
CL-EM-ES+: 250.
Ejemplo 53: 6-[2-(2,6-Difluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona
imagen175
Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]piridazina (Producto intermedio 33), excepto que la mezcla de disolventes usada para la hidrogenacion fue metanol y el material final se purifico por HPLC preparativa (0,035 g, rendimiento del 24,8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,68 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m, 1 H), 7,03-7,07 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 2,90-2,94 (t, 2 H) y 2,69-2,73 (t, 2 H).
CL-EM-ES+: 253.
Ejemplo 54: 6-[2-(2-Cloro-6-fluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona
imagen176
Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[2-(2-cloro-6-fluorofenil)etinil] piridazina (Producto intermedio 32), excepto que el catalizador usado para la hidrogenacion fue oxido de platino y el disolvente fue metanol y el material final se purifico por HPLC preparativa (0,035 g, rendimiento del 24,8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,68 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m, 1 H), 7,03-7,07 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 2,90-2,94 (t, 2 H) y 2,69-2,73 (t, 2 H).
CL-EM-ES+: 253.
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Ejemplo 55: 6-{[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]metil}-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
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Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-metil}piridazina (Producto intermedio 58a), excepto que el disolvente usado para la hidrogenacion fue tetrahidrofurano y el compuesto final se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptanos (rendimiento del 27 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,80 (s.a., 1 H), 10,95 (s.a., 1 H), 7,93 - 8,02 (m, 3 H), 6,60 (s, 1 H) y 4,05 (s, 2 H). EM-ES+: 339.
Ejemplo 56: 6-(1-Feniletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona
imagen178
Se prepare por el mismo metodo que para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(1-feniletenil)piridazina (Producto intermedio 25), excepto que tras completarse la reaccion la mezcla resultante se filtro a traves de Celite lavando con etanol y a continuacion se concentro a vaclo proporcionando un solido naranja. Este se purifico inicialmente eluyendo en una columna de cromatografla C18 de fase inversa (0-60 % de metanol en agua con un modificador acido) y tras combinar y concentrar las fracciones apropiadas el producto en bruto se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptanos proporcionando un solido blanco y el compuesto final se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo y heptanos (rendimiento del 32
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,90 (s.a., 1 H), 10,80 (s.a., 1 H), 7,13 - 7,35 (m, 6 H), 3,99 (q, 1 H) y 1,47 (d, 3 H). EM-ES+:217.
Ejemplo 57: 6-(Ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
imagen179
Se prepare del mismo modo que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-(ciclopropilidenmetil)piridazina (Producto intermedio 65), excepto que se uso metanol como disolvente de reaccion. El compuesto en bruto se purifico por HPLC preparativa dando 6-(ciclopropilmetil)-4- hidroxipiridazin-3(2H)-ona (rendimiento del 46 %)
RMN 1H (DMSO-d6): 5 12,69 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 2,09-2,34 (d, 2 H), 0,89-0,99 (m, 1 H), 0,43-0,49 (m, 2 H) y 0,16-0,17 (m, 2 H).
CL-EM-ES+: 167.
Ejemplo 58: 4-Hidroxi-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona
imagen180
Se prepare del mismo modo que la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-ciclopropil}-piridazina (Producto intermedio 68) con un rendimiento del 20 %.
RMN 1H (DMSO-cfe) 5 12,76 (s, 1 H), 10,87 (s.a., 1 H) 7,67 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 1,38 - 1,42 (m, 2 H) y 1,23 - 1,28 (m, 2 H).
EM: ES+: 297.
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50
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imagen181
Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-{2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina (Producto intermedio 69) con un rendimiento del 11 %.
RMN 1H (DMSO-d6) 5 12,68 (s, 1 H), 10,78 (s.a., 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,55 - 7,59 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,05 - 3,11 (m, 2 H) y 2,80 (m, 2 H).
EM: ES+: 319.
Ejemplo 60: 6-{2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
HOx
A
SrN F
H
Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-{2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina (Producto intermedio 70), excepto que se uso THF como disolvente. La reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas lavando con tetrahidrofurano adicional y se concentro a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna (cartucho de sllice C18; eluyendo con 0-65 % de acetonitrilo en agua con modificador acido). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a vaclo para eliminar el acetonitrilo antes de extraer la porcion acuosa con acetato de etilo (x2), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vaclo. El solido resultante se recristalizo en una mezcla de metil terc-butil eter y heptano proporcionando 6-{2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona como un solido de color crema (rendimiento del 29 %).
RMN 1H (DMSO-cfe) 5 12,67 (s, 1 H), 10,76 (s.a., 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,48 - 7,57 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 2,95 - 3,04 (m, 2 H) y 2,75 - 2,83 (m, 2 H)
EM: ES+: 303.
Ejemplo 61: 6-{2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
imagen182
Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(E)-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina (Producto intermedio 71) con un rendimiento del 49 %.
RMN 1H (DMSO-cfe) 5 12,69 (s, 1 H), 10,75 (s.a., 1 H), 7,96 (s, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,06 - 3,14 (m, 2 H) y 2,84 (m, 2 H)
EM: ES+: 353.
Ejemplo 62: 6-{2-[2,4-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidro-piridazin-3-ona
imagen183
Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(E)-2-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina (Producto intermedio 72) con un rendimiento del 31 %.
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RMN 1H (DMSO-cfe) 5 12,71 (s, 1 H), 10,80 (s.a., 1 H), 8,03 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,14 (m, 2 H), 2,77 - 2,86 (m, 2 H)
EM: ES+: 353.
Ejemplo 63: 6-{2-[3,4-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
imagen184
A una disolucion de 3,4-bis(benciloxi)-6-[(E)-2-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina (Producto intermedio 73, 227 mg, 0,428 mmoles) en THF (4279 |jl) se anadio paladio sobre carbono (45,5 mg, 0,043 mmoles) y el recipiente de reaccion se evacuo y se purgo con nitrogeno (x 3). La reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 4 horas y la mezcla resultante se filtro a traves de una almohadilla corta de tierra de diatomeas y se concentro a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla (cartucho de sllice C18 eluyendo con 0-50 % de acetonitrilo en agua con modificador basico). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para eliminar los extractos organicos y las fracciones acuosas se acidificaron con acido clorhldrico (2 N) y se extrajeron con acetato de etilo (x 2), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vaclo dando 6-{2-[3,4-bis(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3- dihidropiridazin-3-ona como un solido de color crema (39 mg, 26 %)
RMN 1H (DMSO-d6) 5 12,69 (s, 1 H), 10,76 (s.a., 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,88 - 7,93 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 3,04 - 3,12 (m, 2 H) y 2,83 (m, 2 H).
EM: ES+: 353
Ejemplo 64: 4-Hidroxi-6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenetil)piridazin-3(2H)-ona
imagen185
Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-((3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-etinil)piridazina (Producto intermedio 74), excepto que se uso THF como disolvente. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un cartucho de tierra de diatomeas, eluyendo con THF adicional y metanol. El filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatografla en columna de fase inversa (eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo acuoso con modificador acido). Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron dando un solido amarillo palido, que se recristalizo en metil ferc-butil eter dando un solido blanco. El filtrado se concentro a presion reducida, y el filtrado y los cristales se purificaron por separado por HPLC preparativa. Se combinaron los dos lotes y se recristalizaron en una mezcla de metil ferc-butil eter y acetato de etilo proporcionando 4-hidroxi-6-(3-metil-4-(trifluorometil)-fenetil)piridazin-3(2H)-ona como un solido blanco (31 mg, 4 %). RMN 1H (CD3OD) 5 7,51 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 2,94 - 3,02 (m, 2 H), 2,81 - 2,90 (m, 2 H) y 2,44 (s, 3 H). EM-ES+: 299 M.p. = 174-175 °C.
Ejemplo 65: 3,4-bis(Benciloxi)-6-((3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-piridazina
imagen186
Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-{2-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-etinil}piridazina (Producto intermedio 75), excepto que se uso THF como disolvente. El producto en bruto se purifico por cromatografla de fase inversa (eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo en agua con modificador acido) dando un solido amarillo palido. El solido se recristalizo en una mezcla de metil ferc-butil eter y acetato de etilo proporcionando 3,4-bis(benciloxi)-6-((3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-
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piridazina como un solido blanco (0,182 g, 17 %).
RMN 1H (CD3OD) 5 7,67 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,00 - 3,09 (m, 2 H) y 2,85 - 2,93 (m, 2 H). EM-ES+: 319.
M.p. = 169-170 °C.
Ejemplo 66: 4-Hidroxi-6-{2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona
imagen187
F
F
Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(£)-2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-etenil]piridazina (Producto intermedio 76), excepto que se uso THF como disolvente. El producto en bruto se purifico por cromatografla de fase inversa, eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo con modificador acido) y a continuacion se recristalizo en una mezcla de metil ferc-butil eter y acetato de etilo proporcionando 4-hidroxi-6-{2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona como un polvo blanco (0,23 g, 36 %).
RMN rH (CD2Cl2) 5, 7,42 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 2,96 - 3,08 (m, 2 H), 2,77 - 2,90 (m, 2 H), y 2,38 (s, 3 H).
EM-ES+; 299.
P.f. = 170-172 °C
Ejemplo 67: 6-{2-[3,5-Difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
F F
imagen188
F
F
Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(E)-2-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etenil]-piridazina (Producto intermedio 77), excepto que se uso THF como disolvente. El producto en bruto se purifico por cromatografla de fase inversa (sllice, eluyendo con 5100 % de acetonitrilo en agua con modificador acido) proporcionando un solido blanco, que se recristalizo en una mezcla de metil ferc-butil eter y acetato de etilo proporcionando 6-{2-[3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi- 2,3-dihidropiridazin-3-ona como un solido blanco (0,079 g, 10 %).
RMN 1H (CD3OD) 5 7,09 (d, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 3,00 - 3,10 (m, 2 H) y 2,82 - 2,96 (m, 2 H).
EM-ES+: 321.
P.f. = 211-212 °C.
Ejemplo 68: 6-{2-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona
imagen189
Se preparo como se describe para la 4-hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona (Ejemplo 1) a partir de 3,4- bis(benciloxi)-6-[(E)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etenil]piridazina (Producto intermedio 79) con un rendimiento del 60 %. El solido se purifico por cromatografla de fase inversa, eluyendo con 5-100 % de acetonitrilo en agua con modificador acido dando 6-{2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-di hidropiridazi n-3-ona con un rendimiento del 60 %.
RMN 1H (DMSO-d6) 5 12,68 (s, 1 H), 10,76 (s.a., 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 2,93 - 3,04 (m, 2 H) y 2,73 - 2,87 (m, 2 H).
EM-ES+: 303.
3. Eficacia biologica de los compuestos de la invencion
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10
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Se determino la actividad funcional de los compuestos que inhiben la enzima DAAO utilizando el co-producto de la catalisis de la D-Serina, H2O2, que puede medirse cuantitativamente utilizando la deteccion con rojo (Invitrogen) 'Amplex' (marca registrada). El reactivo rojo 'Amplex' es un sustrato incoloro que reacciona con peroxido de hidrogeno (H2O2) con una estequiometrla 1:1 en presencia de peroxido de hidrogeno para producir resorufina altamente fluorescente (excitacion/emision maxima=570/585 nm). Se monitorizaron los cambios en la fluorescencia mediante un lector de placa de fluorescencia, Envision (Perkin Elmer) y los aumentos en la actividad de la DAAO fueron facilmente detectados tras la adicion de D-Serina y la supresion de esta respuesta observada con la aplicacion de los compuestos de prueba.
La enzima humana DAAO fue suministrada por la empresa farmaceutica Takeda (Osaka) y cada lote se probo y uso a concentraciones que dieron niveles de actividad comparables. Se midio la Km de la D-Serina para cada lote de la enzima para mantener la consistencia; esta Km se uso en ensayos posteriores.
El dla del ensayo, los compuestos se diluyeron sucesivamente en DMSO antes de ser diluidos 1:20 con tampon de ensayo (20 mM, Tris, pH 7,4). Se anadio una porcion de 5 pl de tampon de ensayo a los pocillos de una placa de paredes negras de base transparente de 384 (Corning), entonces se anadieron 5 pl de compuesto diluido mediante placa automatizada para la transferencia de placa usando el manipulador de llquidos Bravo (Agilent Technologies), seguido de 5 pl de la enzima DAAO humana y a continuacion se anadieron 5 pl de D-serina 50 mM a todos los pocillos, excepto los pocillos de control negativo (concentracion final de 10 mM). Finalmente se anadieron 5 pl del reactivo rojo 'Amplex' (Invitrogen) a todos los pocillos segun el protocolo del fabricante. La placa se incubo durante 60 minutos en la oscuridad a 25 °C y la fluorescencia en cada pocillo se midio en el lector de placas Envision.
Los valores de CI50 para los compuestos se determinaron a partir de los estudios de respuesta a dosis de la escala semilogarltmica de diez puntos y representan la concentracion de compuesto requerida para prevenir el 50 % de inhibicion de la actividad de DAAO en presencia de D-serina 10 mM. Se generaron curvas de respuesta a la concentracion usando el promedio de pocillos duplicados para cada punto de datos y se analizaron usando regresion no lineal y ajuste de la curva de cuatro parametros.
Resultados
Ejemplo N°.
CI50 media (nM) Ejemplo N°. CI50 media (nM)
1
10 2 10
3
21 4 3,7
5
30 6 9,7
7
13 8 11
9
10 10 22
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31 14 41
15
16 16 52
17
13 18 14
19
12 20 8,4
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14 24 6
25
45 26 22
27
13 28 20
29
45 30 18
31
20 32 16
33
23 34 26
35
41 36 19
37
220 38 20
39
13 40 12
41
99 42 15
43
26 44 22
45
18 46 15
47
26 48 12
49
23 50 23
51
30 52 130
53
19 54 14
55
760 56 32
57
380 58 61
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo N°.
CI50 media (nM) Ejemplo N°. CI50 media (nM)
59
19 60 15
61
57 62 29
63
15 64 13
65
13 66 12
67
10 68 19
Estos resultados indican que los compuestos de la invencion tienen potente actividad inhibidora contra la enzima DAAO. Los compuestos probados anteriormente presentan valores de CI50 significativamente inferiores a 5 pM, mostrando los compuestos mas potentes una actividad en la enzima DAAO con valores de CI50 < 250 nM. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invencion tengan utilidad en la prevencion o tratamiento de afecciones, tales como aquellas tratadas anteriormente, en las que participa la actividad de la enzima DAAO.
Ademas, los compuestos de la presente invencion poseen perfiles farmacologicos y/o toxicologicos con diversas ventajas, cuando se prueban en una variedad de pruebas estandar para tales parametros. Por ejemplo, los compuestos de la invencion presentan una o mas propiedades posiblemente utiles para el uso in vivo, cuando se caracterizan por pruebas farmacologicas y/o toxicologicas que incluyen: interaccion de hERG (que es una indicacion de la posible cardiotoxicidad, y mide los efectos de los compuestos sobre el gen relacionado con eter-a-go-go humano, usando, por ejemplo, la plataforma PatchXpress 7000A); interacciones CypP450 (que pueden medirse segun las normas del borrador de la FDA para los estudios de interaccion de farmacos (diseno del estudio, analisis de datos e implicaciones para la dosificacion y etiquetado) (Sep. 2006), vease
www.fda.gov); fototoxicidad (por ejemplo, usando el protocolo segun los detalles del ensayo brevemente expuesto en las normas de OECD para probar productos qulmicos 432: Prueba de fototoxicidad de la captacion de rojo neutro 3T3 in vitro, abril de 2004); determinacion de parametros farmacocineticos (por ejemplo, tras la dosificacion in vivo mediante multiples vlas, siendo las concentraciones plasmaticas de compuestos determinadas a partir de muestras de sangre venosa usando un protocolo de CL-EM/eM); y ocupacion de receptores in vivo (determinada, por ejemplo, usando protocolos basados en Medhurst et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321, 1032). Estas pruebas estandar para la caracterizacion de moleculas de farmaco son muy conocidas para el experto.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que
    R1 representa un atomo de hidrogeno o de fluor o un grupo trifluorometilo;
    R representa un grupo -X-Y-R3;
    X e Y representan cada uno independientemente un enlace, un atomo de oxlgeno o un grupo -C(O), -S(O)n, - C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4,
    imagen2
    o -CR4R5-, a condicion de que X e Y no puedan representar ambos simultaneamente un enlace y a condition de que si X e Y son ambos distintos de un enlace, entonces al menos uno de X e Y representa -CR4R5-; n es 0, 1 o 2;
    cada R 4 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un alquilo C1-C6 o grupo haloalquilo C1-C6; cada R5 representa independientemente un atomo de hidrogeno, un alquilo C1-C6 o grupo haloalquilo C1-C6 o =CH-;
    R3 representa un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros, estando el propio sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halogeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-
    C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquil C1-C6-sulfinilo, alquil C1-C6-sulfonilo, alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1- C6-carboniloxi, alcoxi C1-C6-carbonilo, amino(-NH2), -CON(R6)2, alquil C1-C6-amino, di-(alquil C1-C6)amino, cicloalquilo C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-metilo, -[O]p-(CH2)q-O-R7 y un anillo heteroclclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de C1-C4 alquil y alcoxi C1-C4);
    cada R6 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6; p es 0 o 1; q es 1, 2, 3 o 4; y
    R 7 representa un grupo alquilo C1-C6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 representa un atomo de hidrogeno.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que X representa un enlace, un atomo de oxlgeno o un grupo -C(O), -S(O)n, -C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4,
    imagen3
    o -CR R -, e Y representa un enlace o -CR4R5-.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 3, en el que X representa un grupo -S(O)n , - NR4, -CHR4 o
    5
    10
    15
    20
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    60
    65
    imagen4
    e Y representa un enlace o un grupo -CHR4.
  5. 5. Un compuesto segun la reivindicacion 4, en el que cada R4 representa independientemente un atomo de hidrogeno o grupo metilo.
  6. 6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, en R3, el sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros esta seleccionado de fenilo, piridinilo, oxazolilo, pirazinilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolilo, tiazolilo y piperidinilo.
  7. 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 representa un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico saturado o insaturado de 3 a de 6 miembros opcionalmente sustituido.
  8. 8. Un compuesto segun la reivindicacion 7, en el que R3 representa un sistema de anillo carboclclico o heteroclclico insaturado de 5 o 6 miembros, comprendiendo el sistema de anillo heteroclclico uno o dos heteroatomos del anillo independientemente seleccionados de nitrogeno y oxlgeno, en el que el sistema de anillo carboclclico o heteroclclico esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de fluor, cloro, bromo, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C2, hidroxialquilo C1-C2, alcoxi C1- C4, haloalcoxi C1-C2, alquiltio C1-C4, alquil C1-C4-sulfinilo, alquil C1-C4-sulfonilo, alquil C1-C4-carbonilo, alquil C1-C4- carboniloxi, alcoxi C1-C4-carbonilo, amino, carboxamido, alquil C1-C4-amino, di-(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo C3- C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-metilo, -[O]p.(CH2)q-O-R7 y un anillo heteroclclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo o metoxi.
  9. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 7 o la reivindicacion 8, en el que los sustituyentes opcionales estan seleccionados de ciano, fluor, cloro, difluorometilo, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo y metoxi.
  10. 10. Un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    4-Hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}piridazin-3(2H)-ona,
    6-[(4-Clorobencil)sulfanil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(2-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(3,5-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(3,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil)piridazin-3(2H)-ona,
    6-(2-Ciclohexiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(2-Ciclopropiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(2-Ciclopentiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-[2-(4-metoxiciclohexil)etil]piridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(2,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-{2-[3-(Difluorometil)fenil]etil}-4-hidroxipi ridazi n-3(2H)-ona,
    6-Bencil-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(3-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-(1-fenilciclopropil)piridazin-3(2H)-ona,
    4-[2-(5-Hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropi ridazin-3-il)etil]benzonitrilo,
    6-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(4-Fluoro-3-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(2-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
    6-(4-(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(4-(Trifluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(3-(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-[1-(4-Fluorofenil)ciclopropil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    5
    10
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    20
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    30
    35
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    50
    55
    60
    65
    6-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona,
    6-((Ciclopropilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-((Ciclohexilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(3-Clorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(4-Clorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(Ciclohexilmetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(4-Fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(2-Cloro-6-fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(2-Clorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(3-Fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(2-Fluorobencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(4-Metilbencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(3-Metilbencil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-(3-(trifluorometil)bencil)piridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona,
    4-Hidroxi-6-[2-(oxan-4-il)etil]piridazin-3(2H)-ona,
    6-{[(4-Fluorofenil)metil](metil)amino}-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(2,6-Difluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona,
    6-[2-(2-Cloro-6-fluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona,
    6-{[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]metil}-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(1-Feniletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona,
    6-(Ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona, 4-Hidroxi-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-2,3-dihidropiridazi n-3-ona, 6-{2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona, 6-{2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona, 6-{2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona,
    6- {2-[2,4-bis(T rifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidro-piridazi n-3-ona,
    6-{2-[3,4-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona,
    4-Hidroxi-6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenetil)piridazin-3(2H)-ona,
    3,4-bis(Benciloxi)-6-((3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-pi ridazina,
    4-Hidroxi-6-{2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona,
    6-{2-[3,5-Difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin- 3 -ona,
    6-{2-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona,
    y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  11. 11. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo como se define en la reivindicacion 1 que comprende
    (i) cuando X representa un atomo de azufre o cuando X es un enlace e Y representa un atomo de azufre, hacer reaccionar un compuesto de formula (II)
    imagen5
    en la que Hal representa un atomo de halogeno y R1 es como se define en la formula (I), con un compuesto de
    formula (III), HS-[Y]t-R3, en la que t es 0 o 1 e Y y R3 son como se definen en la formula (I); o
    (ii) cuando X representa SO o cuando X es un enlace e Y representa SO, oxidar un compuesto de formula (IV)
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    imagen6
    P1
    en la que P1 representa un grupo protector y R1 es como se define en la formula (I), con un agente oxidante adecuado, seguido de reaccion con un compuesto de formula (V),
    L -[Y]w-R3, en la que w es 0 o 1, L1 representa un grupo saliente e Y y R son como se definen en la formula (I); o
    (iii) cuando X representa SO2 o cuando X es un enlace e Y representa SO2, oxidar un compuesto de formula (IV) como se define en (ii) anteriormente con un agente oxidante adecuado, seguido de reaccion con un compuesto de formula (V) como se define en (ii) anteriormente; o
    (iv) cuando X representa un atomo de oxlgeno o cuando X es un enlace e Y representa un atomo de oxlgeno, hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente, con un compuesto de formula (VI), HO-[Y]z-R3, en la que z es 0 o 1 e Y y R3 son como se definen en la formula (I); o
    (v) cuando X representa C(O) o cuando X es un enlace e Y representa C(O), hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente con dioxido de carbono, seguido por la adicion de un agente de activacion y reaccion con un compuesto de formula (Va), M-[Y]w-R3, en la que M es Li o MgR, R20 representa un atomo de halogeno y w, Y y R3 son como se definen en la formula (V) en (ii) anteriormente; o
    (vi) cuando X representa -C(O)NR4 o cuando X es un enlace e Y representa -C(O)nR4, hacer reaccionar un compuesto de formula (VII)
    R1 O
    imagen7
    OH
    (VII)
    en la que R1 es como se define en la formula (I), con un compuesto de formula (VIII), R4HN-[Y]g-R3, en la que g es 0 o 1 e Y, R3 y R4 son como se definen en la formula (I); o
    (vii) cuando X representa -S(O)2NR4 o cuando X es un enlace e Y representa -S(O)2NR4, hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente con dioxido de azufre, seguido por la adicion de un agente oxidante-de cloracion y entonces reaccion con un compuesto de formula (VIII) como se define en (vi) anteriormente; o
    (viii) cuando X representa -NR4 o cuando X es un enlace e Y representa -NR4, hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente, con un compuesto de formula (VIII) como se define en (vi) anteriormente; o
    (ix) cuando X representa -CR4R5- o cuando X es un enlace e Y representa -CR4R5- y R4 y R5 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6, hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente con un compuesto de formula (IX), L2-CR4R5-[Y]h-R3, en la que h es 0 o 1, L2 representa un grupo saliente, R4 y R5 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 e Y y R3 son como se definen en la formula (j); o
    (x) cuando X representa -CR4R- o cuando X es un enlace e Y representa -CR4R5- y R4 y R5 representan cada uno independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 pero ambos no representan simultaneamente un grupo alquilo C1-C6, hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se define en (i) anteriormente con un compuesto de formula (IXa), R4C(O)-[Y]h-R3, en la que h, Y y R3 son como se definen en la formula (IX) en (ix) anteriormente y R4 es como se define en la formula (I) anteriormente, seguido de una reaccion de hidrogenacion; o
    (xi) cuando X e Y representan cada uno -CHR4, hidrogenar un compuesto de formula (X)
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    imagen8
    en la que R1, R3 y R4 son como se definen en la formula (I); o
    (xii) cuando X representa -CR4R5- o cuando X es un enlace e Y representa -CR4R5- y R5 es =CH, hacer reaccionar un compuesto de formula (XI)
    R1
    imagen9
    imagen10
    (XI)
    en la que R22 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 y R1 es como se define en la formula (I), con un compuesto de formula (IXb), R24-CH(R26)-[Y]h-R3, en la que R24 representa un resto fosfonato, R26 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 y h, Y y R3 son como se definen en la formula (IX) en (ix) anteriormente; o
    (xiii) cuando X representa un grupo
    o cuando X es un enlace e Y representa
    imagen11
    imagen12
    hacer reaccionar un compuesto de formula (XII)
    imagen13
    (XII)
    en la que k es 0 o 1 y Y, R1 y R3 son como se definen en la formula (I), con diyodometano y par de cinc-cobre; o
    (xiv) cuando X representa un grupo
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    imagen14
    o cuando X es un enlace e Y representa un grupo
    imagen15
    hacer reaccionar un compuesto de formula (XIII)
    imagen16
    en la que 1 es 0 o 1 e Y, R1 y R3 son como se definen en la formula (I), con diyodometano y par de cinc-cobre; y opcionalmente despues de llevar a cabo uno o mas de los siguientes procedimientos:
    • convertir un compuesto de formula (I) en otro compuesto de formula (I)
    • eliminar cualquier grupo protector
    • formar una sal farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociacion con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de una afeccion cuyo desarrollo o slntomas estan asociados a la actividad de la enzima D-aminoacido oxidasa (DAAO).
  14. 14. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastornos cognitivos o dolor.
  15. 15. Una combinacion de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o mas agentes seleccionados de carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamilo, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona y litio.
  16. 16. Un compuesto intermedio de formula (XXX)
    imagen17
    (XXX)
    en la que P1 y P2 representan cada uno independientemente un grupo protector de bencilo, R20 representa un atomo de hidrogeno o un grupo saliente de trimetilsilano y R1 es como se define en la formula (I) de la reivindicacion 1.
ES12753164.8T 2011-08-22 2012-08-21 Compuestos de piridazinona y su uso como de inhibidores DAAO Active ES2559631T3 (es)

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