RS54752B1 - Triazolopiridini kao inhibitori fosfodiesteraze za lečenje kožnih bolesti - Google Patents

Abstract

Jedinjenje opšte formule I,pri čemu R1 je C1-6 alkoksi, kao što su metoksi, mono-, di- ili trifluormetoksi, haiogen, ili hidroksi;R2 je alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil, ili cikloalkil (C(O)NR7R8), od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R4;R3 je vodonik, halogen, aril, hetercaril, hidroksi, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, okso, cijano, amino, aminoalkil, alkilamino ili dialkilamino;R4je vodonik, halogen, hidroksi, okso, cijano, karboksi, ili trihalometil, ili R4 je NR5R6, -C(O)NR7R8, -C(O)R7, -COOR7, -NR5C(O)NR7R8, -OC(O)NR7R8, -OC(O)R3, NC(O)R7, -OR7, -NC(O)OR3, -NSO2R7, -SO2NR7R8, ili -SO2R7R8, alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, cikloalkilalkenil, cikloalkilalkinil, cikloalkenilalkil, cikloalkenilalkenil, cikloalkenilalkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heterocikioalkenil, heterocikloalkenilalkil, heterocikloalkenilalkenil, heterocikloalkenilalkinil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heteroariialkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, alkoksi, cikloalkiloksi, alkiltio, cikloalkiltio, sulfamoil, sulfinamoil, alkilamino ili cikloalkilamino, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R9;svaki R5 i R6 nezavisno predstavlja vodonik, alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, -C(O)alkil, -C(O)Oalkil, -C(O)cikloalkil, -C(O)N-alkil, karboksialkil, -C(O)alkil-C(O)OH, -C(O)alkil-C(O)N-alkil, -C(O)N-aril, -S(O)2alkil, -S(O)alkil, -S(O)2aril, -S(O)2N-alkil, -S(O)aril, aril, heteroaril alkilaril ili alkilheteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi ili jednim ili više halogena, ili R5 i R6 zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten. pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa; svaki R7 i R8 nezavisno predstavlja vodonik, alkil, cikloalkil, alkenil, heteroaril, heterocikloalkil, karboksialkil, karbamoilalkil, alkiloksialkil, alkeniloksialkil, aril, arilalkil, alkilaril, heteroaril, heteroarilalkil, ili alkilheteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halogen, okso, cijano, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksi, aril, heteroaril, heterocikloalkil, -S(O)2-alkil, -S(O)2-NR11R12, -NC(O)-alkil, -C(O)N-alkil, -NC(O)O-alkil, -OC(O)N-alkil, -NC(O)NR11R12, -NR11SO2-alkil, -S(O)-alkil, iii R7 i R8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa;R9 je vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, karboksi ili trihalometil;X i Y su ili C i N ili N i C, respektivno;A je aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocikloalkil ili heterocikioalkenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od R10;R10 je vodonik, cijano, halogen, hidroksi, ili okso, ili je R10 alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil. cikloalkilalkenil, cikloalkilaikinil, cikloalkenilalkil, cikloalkenilalkenil, cikloalkenilalkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, heterocikloalkenilalkil, heterocikloalkenilalkenil, heterocikloalkenilalkinil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heteroarilalkil, heteroarilalkenii, heteroarilalkinil, alkoksi, cikloalkiloksi, alkiltio, cikloalkiltio, -S(O)alkil, -S(O)2-alkil, sulfamoil, sulfinamoil, -C(O)OR3, -C(O)R3, -NR5R6, -alkil(NR5R6), -cikloalkil(NR5R6), -cikloaikilalkil(NR5R6), -alkilcikloalkil(NR5R6), -C(O)NR7R8, -aikil(C(O)NR7R8), -cikloalkil(C(O)NR7R8), -cikloalkilalkil(C(O)NR7R8) ili -alkilcikloalkil(C(O)NR7R8), od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R4; R11 i R12 svaki nezavisno predstavlja vodonik ili alkil;i njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, N-oksidi ili solvati.Prijava sadrži još 29 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska

OBLAST TEHNIKE

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na nova jeđinjenja sa inhibitornom aktivnosti za

fosfodiesterazu, kao i na njihovu primenu kao terapeutskih agenasa u lečenju zapaljenskih bolesti i stanja.

STANJE TEHNIKE

[0002]Fosfodiesteraze su enzimi koji kataliziraju hidrolizu cikličnog AMP i/ili cikličnog GMP u ćelijama u 5-AMP i 5-GMP, respektivno, i kao takve su kritične za ćelijsku regulaciju nivoa cAMP ili cGMP. Od do sada 11 identifikovanih fosfodiesteraza, fosfodiesteraze (PDE) 4, PDE7 i PDE8 su selektivne za cAMP. PDE4 je najvažniji modulator cAMP izraženog u imunim i zapaljenskim ćelijama, kao što su neutrofili, makrofagi i T-limfociti (Z. Huang i J.A. Mancini, Current Med Chem. 13, 2006, str 3253-3262). Postoje cAMP ključni drugi mesendžer u modulaciji zapaljenskih reakcija, utvrđeno je da PDE4 reguliše zapaljenske reakcije zapaljenskih ćelija modulacijom prozapaljenskih citokina, kao što su TNFa, IL-2, IFN-v, GM-CSF i LTB4. Inhibicija PDE4 je zbog toga postala atraktivan cilj za terapiju zapaljenskih bolesti kao što su astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), reumatoidni artritis, atopički dermatitis, zapaljenska bolest creva. kao što je Kronova bolest itd (M.D Houslav et al., Drug Discoverv Today 10 (22), 2005, str. 1503-1519) Pošto pacijenti sa atopičkim dermatitisom (AD) imaju povećanu PDE-aktivnost, izgleda da bi PDE4-inhibicija takođe bila vijabilan tretman za AD (Journal of

Investigative Dermatologv (1986), 87(3), 372-6),

[0003]PDE4 familija gena se sastoji od najmanje četiri gena, A, B. C i D, koji imaju visok stepen homologije (V Boswell Smith i D Spina, Curr Opmion Investig Drugs6(11) 2006, str 1136-1141).

Četiri PDE4 izoforme se različito izražavaju u različitim tkivima i tipovima ćelija Shodno tome PDE4B

se dominantno izražava u monocitima i neutrofilima, ali ne i u korteksu i epitelijalnim ćelijama dok se PDE4D izražava u plućima, korteksu, malom mozgu i T-ćeiijama (C. Kroegel i M. Foerster, Exp

Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, str 109-124). Spekuliše se daje inhibicija PDE4D u mozgu povezana sa neželjenim dejstvima koja su otkrivena kada su PDE4 mhibiton davani klinički, a primerno nauzeju (mučninu) i emezu (povraćanje), dok je inhibicija PDE4B povezana sa anti-zapaljenskim efektima (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, str 167-175) Međutim, ne smatra se da su do sada razvijeni PDE inhibitori specifični za bilo koju od četiri PDE4 izoforme

[0004]Proučavani su brojni PDE4 inhibitori u pogledu svog terapeutskog efekta na zapaljenske bolesti,

a primarno astmu i COPD

[0005]Prvi od njih. teofilin, je slab, neselektivni inhibitor fosfodiesteraze koji se primenjuje u lečenju respiratornih bolesti kao što su astma i COPD Lečenje sa teofilinom može, međutim, dovesti i do blagih, i do ozbiljnih neželjenih dejstava, npr. aritmije i konvulzija. što ograničava kliničku pnmenljivost teofilina (Kroegel and Foerster,supra).Pošto je fosfodiesteraza ostala atraktivni cilj za anti-zapaljensku terapiju, razvijeno je nekoliko drugih, selektivnijih PDE4 inhibitora i ispitivano u kliničkom okruženju. Klinički razvoj mnogih PDE4 inhibitora prve generacije, kao što je rolipram. je bio prekinut zbog neželjenih dejstava koja su ograničavala doze. a primarno mučnine i povraćanja PDE4 inhibitori druge generacije sa očigledno manje izraženim neželjenim dejstvima su trenutno u fazi kliničkih testova (Houslav,supra).PDE-4 inhibitori su opisani, na pnmer. u EP 0771794 i EP 0943613 [0006)U vVO 2008/125111 su opisana tnazolopindinska jeđinjenja sa potentnom PDE4 inhibitornom aktivnosti. Ova jeđinjenja sadrže linker, koji sadrži karbonil grupu, između bicikličnog. heterocikličnog prstenastog sistema i monocikličnog prstenastog sistema Za srodno jeđmjenje. piklamilast, se pokazalo da je linker ekstremno važan za pozicioniranje monocikličnog prstena tako da može da reaguje sa PDE4 enzimom (Card G L . England B P , Suzuki Y . F'ong D Powell B Lee B . Luu C Tabnzizad M., Gillette S , Ibrahim P.N Artis D.R . Bollag G . Milbum M.V., Kim S H . Schlessmger J . Zhang K.Y,. "Structural basis for activitv of drugs that mhibit phosphodtesterases". Structure 2004 Dec, 12(12); 2233-47) da bi se ostvario željeni inhibitorni efekat

SUŠTINA PRONALASKA

[0007]Pronalazači su kao iznenađujuće otkrili da nova jeđinjenja prema predmetnom pronalasku koja su slična onima koja su opisana u VVO 2008/125111. ali koja ne sadrže karbonil linker između dva prstenasta sistema ispoljavaju PDE4 inhibitornu aktivnost čak i kada linker nije prisutan Shodno tome. ta jeđinjenja mogu biti korisna kao terapeutski agensi za zapaljenske alergijske bolesti kao što su bronhijalna astma, COPD, alergijski nnitis, i nefritis: autoimune bolesti kao što su reumatoidni artritis, multipla skleroza, Kronova bolest, i sistemski lupus eritematozus, bolesti centralnog nervnog sistema kao što su depresija, amnezija, i demencija; organopatija povezana sa ishemijskim refluksom izazvanim srčanim udarom/insuficijencijom. šokom, i cerebrovaskularnim bolestima, i slično, msulin-rezistentni dijabetes rane; AIDS. i slično

[0008]Jeđinjenja prema predmetnom pronalasku mogu takođe biti korisna u prevenciji, lečenju ili poboljšanju mnoštva različitih bolesti, kao što su kožne bolesti ili stanja, kao što su proliferativni i zapaljenski kožni poremećaji, a posebno psorijaza, epidermalno zapaljenje. alopecija. atrofija kože. atrofija kože izazvana steroidima, starenje kože. starenje kože usled izlaganja suncu. akne. dermatitis, atopički dermatitis, seboroični dermatitis. kontaktni dermatitis. urlikanja (kopnvnjača), svrab. i ekcem

[0009]Shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na jeđmjenje opšte formule I

pri čemu R- je C,. 6 alkoksi, kao što su metoksi, mono-, di- ili tnfluormetoksi. halogen, ili hidroksi.

R2je alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil, ili cikloalkil(C(0)NRrRs) od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R4.

R3je vodonik, halogen. aril, heteroaril, hidroksi, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil. alkoksi. okso, cijano, amino. aminoalkil. alkilamino ili đialkilamino: R4 je vodonik, halogen. hidroksi, okso, cijano. karboksi. ih trihalometil ili R^je NR5RG. -C(0)NR:.-R8, -C(0)R7, -COOR;, -NR5C(0)NR7R8. -0C(O)NR,-R8,-OC{O)R3, NC(0)R.-. -OR,. -NC(0}OR3. - NS02R7. -S02NR?RB, ili -S02R7R8, alkil. cikloalkil, alkeml. alkmil aril heteroaril cikloalkilalkil. cikioalkilalkenil, cikloalkilalkinil, cikloalkenilalkil, cikloalkenilslkenil, cikloalkenilalkinil. heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heterocikloalkenil. heterocikloalkenilalkil, heterocikloalkenilalkenil, heterocikloalkenilalkinil. arilalkil. anlalkenil, arilalkmil. heteroanlalkil, heteroarilalkenil, heteroanlalkinil. alkoksi. cikloalkiloksi alkiltio, cikloalkiltio sulfamoil. sulftnamoil alkilamino ili cikloalkilamino. od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim I više supslituenata izabranih između R9: svaki Rb i R6 nezavisno predstavlja vodonik. alkil. alkeml. cikloalkil. heterocikloalkil. -CfOjalkil. - C(0)Oalkil, -C{0)cikloalkil. -C(0)N-alkil. karboksialkil. -C(0)alkil-C(0)OH -C(0)alkil-C(0)N-alkil, - C(0)N-anl, -S(0)3alkil, -S(0)alkil, -S(0)2aril. -S(0),N-alkil -S(0)anl. aril. heteroaril alkilanl ili alkilheteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi ih jednim I više halogena. ih R51 R6zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa,

svaki R71 R8 nezavisno predstavlja vodonik alkil cikloalkil alkenil. heteroaril heterocikloalkil, karboksialkil, karbamoilalkil. alkiloksialkil, alkeniloksialkil anl arilalkil. alkilanl heteroaril heteroarilalkil, ili alkilheteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između grupe koju čine hidroksi halogen. okso. cijano, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksi, aril, heteroaril, heterocikloalkil, -S(0)?-alkil, -S(0)2-NR.,R12. -NC(0)-alkil. -C(0)N-alkil, -NC(0)0-alkil. -OC(0)N-alkil -NC{0)NR„R.?. -NRnS02-alkil. -S(0)-alkil, ili R, i Rfi zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa.

R9je vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, karboksi ili trihalometil.

X i Y su ili C i N ili N i C, respektivno,

A je aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od R,0.

Rioje vodonik. cijano. halogen, hidroksi. ili okso. ili je R,0alkil. cikloalkil. alkenil. alkmil, aril. heteroaril, cikloalkilalkil. cikioalkilalkenil, cikloalkilalkinil, cikloalkenilalkil. cikloalkenilalkenil. cikloalkenilalkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, heterocikloalkenilalkil, heterocikloalkenilalkenil, heterocikloalkenilalkinil, arilalkil, anlalkenil, arilalkmil, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroanlalkinil. alkoksi, cikloalkiloksi. alkiltio. cikloalkiltio. -S(0}alkil -S(0)2-alkil, sulfamoil, sulfinamoil, -C(0)OR2. -C{0)R3, NR R -a!kil(NRcRf,) -cikloalkil(NR,RG). - cikloalkilalkil(NR5R6). -alkilcikloalkil(NR5R6). -C(0)NR,Ra -alkil(C(0)NR7R.3)_ -cikloalkil(C(0)NR7R8), -cikloalkilalkil(C(0)NR7RB) ili -alkilcikloalkil(C(0)NR-R8) od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R,-.

svaki R1f i R12 nezavisno predstavlja vodonik ili alkil;

i njegove farmaceutski prihvatljive soli. hidrate. N-okside ih solvate

[0010]Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jeđmjenje opšte formule I kao što je ovde definisano za primenu u terapiji, kao što je za primenu u lečenju kožnih bolesti ili stanja ili akutnih ili hronićnih poremećaja kutanih rana.

[0011]Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje opšte formule I kao što je gore definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivom pomoćnom materijom ili ekscipijensom ili farmaceutski prihvatljivim nosačem, odnosno nosačima opciono zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih jeđinjenja

[0012]Prema jednom drugom aspektu, pronalazak se odnosi na primenu jeđinjenja opšte formule I kao što je gore definisano, i njegovih farmaceutski prihvatljivih i fiziološki razloživih estara farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, N-oksida ili solvata. u proizvodnji lekova za profilaksu, tečenje ili poboljšanje kožne bolesti ili stanja, ili akutnih ili hroničnih poremećaja kutanih rana

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0013]U ovom kontekstu, izraz "aril." je namenjen za označavanje radikala od aromatično karbocikličnih prstenova koji sadrže 6-20 atoma ugljenika. kao što je 6-14 atoma ugljenika. poželjno 6-10 atoma ugljenika, a posebno 5- ili 6-članih prstenova. opciono kondenzovanih karbocikličnih prstenova sa bar jednim aromatičnim prstenom, kao što su fen i I, naftil, indenil t indanil

[0014]Izraz "heteroaril" je namenjen za označavanje radikala od heterocikličnih aromatičnih prstenova koji sadrže 1-6 heteroatoma (izabranih između O. S i N) i 1-20 atoma ugljenika. kao što su 1-5 heteroatomi i 1-10 atoma ugljenika. kao što su 1-5 heteroatoma i 1-6 atoma ugljenika. kao što su 1-5 heteroatoma i 1-3 atoma ugljenika, posebno 5- I 6-ćlamh prstenova sa 1-4 heteroatoma izabranih između O, S i N, ili opciono kondenzovanih bicikličnih prstenova sa 1-4 heteroatoma, i pri čemu je bar jedan prsten aromatični, npr pindil, hinolil, izohinolil, inđolil dihidroizoindolil, tetrazoiil, tiazolil, imidazolil. pirazolil. oksazolil izoksazolil, tienil, pirazinil, piridazinil. izottazolil. benzimidazolil benzopiridil benzofuranil i izobenzofuranil

[0015]Izraz "alkil," je namenjen za označavanje radikala koji se dobija kada se jedan atom vodonika odstrani iz ugljovodonika. Navedeni alkil može biti razgranat ili linearni i može sadržati 1-20. poželjno 1-12, kao što su 1-6. kao što su 1-4 atoma ugljenika Ovaj izraz obuhvata i potklase normalnog alkila (n-alkila). sekundarnog i tercijarnog alkila, kao što su metil, etil n-propil. izopropil. n-butil izobutil,sek -butilterc -butil,pentil, izopentil. heksil i izoheksil

[0016]Izraz "cikloalkil" je namenjen za označavanje zasićenog cikloalkan radikala. uključujući policicliklične radikale, kao što su biciklični ili triciklićm radikali, koji sadrže 3-20 atoma ugljenika poželjno 3-10 atoma ugljenika, a posebno 3-8 atoma ugljenika. kao što je 3-6 atoma ugljenika. kao što je 4-5 atoma ugljenika, kao što su npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksit cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2 1]heptil i adamantil

[0017]Izraz "cikloalkenil" je namenjen za označavanje mono-, di- tn- ili tetra nezasićenih nearomatičnih cikličnih ugljovodoničmh radikala, uključujući pohcliklične radikale, koji sadrže 3-20 atoma ugljenika. a koji obično sadrže 3-10 atoma ugljenika, kao što je 3-6 atoma ugljenika, kao što je 4-5- atoma ugljenika, kao štosu npr ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, biciklo[2 2.1]heptenil. ili biciklo[4 1.0]heptenil.

[0018]Izraz "heterocikloalkil" je namenjen za označavanje cikloalkan radikala kao što je gore definisano. koji sadrži 1-6 heteroatoma, poželjno 1, 2. ili 3 heteroatoma. izabranih između O, N. ili S. kao što su npr piperidin, [1,3]dioksolan i [1,3]dioksol

[0019]Izraz "heterocikloalkenil" je namenjen za označavanje cikloalkenil radikala kao što je gore definisano, uključujući policiklične radikale, opciono kondenzovane sa karbocikličnim prstenovima koji sadrže 1-6 heteroatoma, poželjno 1-3 heteroatoma, izabranih između O N, ili S npr kao što su 1,6-dihidropiridinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 4,5-dihiđro-1H-[1.2.4]-tnazolil 4.5-dihidro-oksazolil. 1 H-indazo!il. 1-H-pirazolil, ili 4,5-dihidro-izoksazolil

[0020]Izraz "alkenil" je namenjen za označavanje mono-, di-, tri- tetra- ili penta nezasićenog ugljovodoničnog radikala koji sadrži 2-10 atoma ugljenika, posebno 2-6 atoma ugljenika. kao što je 2-4 atoma ugljenika, kao što su npr etenil, propenil, butenil. pentenil ili heksenil

[0021]Izraz "alkinil" je namenjen za označavanje ugljovodoničnog radikala koji sadrži 1-5 C-C trostrukih veza i 2-20 atoma ugljenika, pri čemu alkanski lanac obično sadrži 2-10 atoma ugljenika. posebno 2-6 atoma ugljenika. kao što je 2-4 atoma ugljenika, kao što su npr etinil. propinil butinil, pentinil ili heksinil

[0022]Izraz "halogen." je namenjen za označavanje supstituenta tz 7-me glavne grupe tabele periodnog sistema, kao što su fluor, hlor, brom i jod

[0023]Izraz "alkoksi." je namenjen za označavanje radikala formule -OR pri čemu R je alkil kao što je gore naznačeno, npr metoksi. etoksi, n-propoksi. izopropoksi butoksi itd Izraz "cikloalkiloksi" je namenjen za označavanje radikala formule -0-Cyc, pri čemu je Cyc cikloalkil kao što je gore definisano

[0024]Izraz "amino," je namenjen za označavanje radikala formule -N(R)2, pri čemu svaki R nezavisno predstavlja vodonik, alkil, alkenil. cikloalkil. ili aril kao što je gore naznačeno, kao što su npr. -NH3. aminofenil, metilamino. dietilamino, cikloheksilamino, -NH-fenil,ferc-butilaminoilietilamino

[0025]Kada se dva ili više gore pomenuta izraza koriste u kombinaciji kao što su arilalkil. heteroarilalkil. cikloalkilalkil i slično, onda to treba shvatiti tako da je prvi pomenuti rađikal supstituent na kasnije pomenutom radikalu, gde je tačka vezivanja za drugi deo molekula na zadnje pomenutom radikalu

[0026]Tako je izraz "cikloalkilalkil" namenjen za označavanje radikala formule -R -cikloalkil. pri čemu je R' alkil kao što je gore definisano kao što je.

[0027]Izraz "cikloalkenilalkil" je namenjen za označavanje radikala formule -R'-cikloalkenil. pri čemu R je alkil kao što je gore definisano kao što je:

[0028]Izraz "heterocikloalkenilalkil" je namenjen za označavanje radikala formule -R -cikloalkenil. pri čemu R' je alkil kao što je gore definisano kao što je:

[0029]Izraz "arilalkil." je namenjen za označavanje radikala formule -R'-Ar. pri čemu R' je alkil kao što je gore definisano i Ar je aril kao što je gore definisano kao što je:

[0030]Izraz "arilalkenil," je namenjen za označavanje radikala formule -R"-Ar. pri čemu Ar je aril kao što je gore definisano t R" je alkenil kao što je gore definisano kao što je.

[0031]Izraz "arilalkinil." je namenjen za označavanje radikala formule -R"'-Ar. pri čemu Ar je aril kao što je gore definisano i R'" je alkmil kao što je gore definisano kao što je:

[0032]Izraz "heteroarilalkil" je namenjen za označavanje radikala formule -R'-Het. pri čemu R' je alkil što je gore definisano i Het je heteroaril kao što je gore definisano kao što je;

[0033]Izraz "heteroarilalkenil" je namenjen za označavanje radikala formule -R"-Het. pri čemu R" je alkenil što je gore definisano i Het je heteroaril kao što je gore definisano kao što je.

[0034]Izraz "heteroarilalkinil" je namenjen za označavanje radikala formule - R"'-Het. pri čemu R'" je alkinil što je gore definisano i Het je heteroaril kao što je gore definisano kao što je.

[0035]Izraz "alkiltio," je namenjen za označavanje radikala formule -SR', pri čemu R' je alkil kao što je gore naznačeno. Izraz "cikloalkiltio" je namenjen za označavanje radikala formule -S-Cyc. pri čemu je Cyc cikloalkil kao što je gore definisano

[0036]Izraz "sulfamoil," je namenjen za označavanje radikala formule -S(0)3NH?Izraz "sulfinamoil." je namenjen za označavanje radikala formule -S{0)NH;?

[0037]Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" je namenjen za označavanje soli dobijenih reakcijom jeđinjenja formule I sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom kao što su sledeće hlorovodonična. bromovodonična. jodovodonićna. sumporna, azotna. fosforna, mravlja, sirćetna 2,2-dihlorsirćetna. adipmska. askorbinska, L-asparaginska. L-glutaminska. galaktarna. mlečna maleinska. L-jabučna, ftalna, limunska, propionska. benzojeva glutarna. glukonska, D-glukuronska metansulfonska, salicilna, ćilibarska. malonska. vinska benzolsulfonska etan-1 2-disulfonska. 2-hidroksi etansulfonska kiselina, toluensulfonska. sulfaminska ili fumarna kiselina Farmaceutski prihvatljive soli jeđinjenja formule I takođe mogu biti dobijene reakcijom sa pogodnom bazom kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid. kalcijum hidroksid, srebro hidroksid, amonijak ili slično, ili pogodni netoksični amini, kao što su niži alkilamini. na pnmer. tnetilamin, niži hidroksi-alkilamini, na primer, 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)-amm, cikloalkilamini, na pnmer, dicikloheksilamin, ili benzilamini, na primer, N.N'-dibenziletilendiamin. i dibenzilamin, ili L-arginin ili L-lizin Soli dobijene reakcijom sa pogodnom bazom uključuju, ali nisu ograničene na soli natnjuma. soli holina, 2-(dimetilamino)-etanol soli. soli 4-{2-hidroksi-etil)-morfolina, soli L-lizina, N-(2-hidroksietil)-pirolidin soli, etanolamin soli, kalijumove soli, tetrabutilamonijumove soli. benziltrimetilamomjumove soli. cetiltrimetilamonijumove soli. tetrametilamonijumove soli. tetrapropilamonijumove soli, tris(hidroksimetil)aminometan soli, N-metil-D-glukamin soli soli srebra, soli benzetonijuma, i soli tnetanolamma,

[0038]Izraz "solvati" je namenjen za označavanje vrsta obrazovanih interakcijom između jeđinjenja npr. jeđinjenja formule I, i rastvarača, npr alkohola, glicerola ili vode. pri čemu su pomenute vrste u čvrstom obliku Kada je voda rastvarač, na pomenute vrste se refenše kao na hidrat

Primeri izvođenja predmetnog pronalaska

[0039]U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, A može biti opciono supstituisan sa R,0, pri čemu je R10različit od vodonika Na primer. A može biti opciono supstituisani aril kao što je opciono supstituisani fenil ili opciono supstituisani mdanil Kada je A fenil. on može pogodno biti supstituisan sa cijano. halogenom. arilom, alkilom, heteroarilom. sulfamoilom. -C(0)R3, -C(0)OR3iii -NRSRQ pri čemu su R3. R5i R6 onakvi kao što je gore definisano

[0040]U alternativnom primeru izvođenja, A je opciono supstituisani heteroaril, kao što je opciono supstituisani piridil. opciono supstituisani benzofuranil. opciono supstituisani 3H-izobenzofuran-1-on-il ili opciono supstituisani 2.3-dihidroizoindol-1-on-il

[0041]Kada je A piridil, benzofuranil, 3H-izobenzofuran-1-on-il ili 2.3-dihidro-izoindol-1-on-il. onda on može biti pogodno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između hlora, fluora, ili broma.

[0042]U jednom primeru izvođenja pronalaska A je opciono supstituisan heterocikloalkil ili opciono supstituisan heterocikloalkenil, kao što su opciono supstituisani pipendinil Ni opciono supstituisani piridazinil.

[0043]U jednom primeru izvođenja pronalaska Ri0je vodonik. cijano. halogen okso alkil. alkoksi. cikloalkiloksi, S(0)alkil. S(0)2 alkil. -C(0)R3, -C(0)OR3, -C(0)NR,RB, pri čemu su R3, R,-i R8 onakvi kao što je gore definisano.

[0044]U jednom primeru izvođenja pronalaska Rieje cijano halogen. okso. alkil, alkoksi, ili - C(0)R3, pri čemu je R3onakvo kao što je gore definisano

[0045]U jednom primeru izvođenja pronalaska, Rimože biti C,.Balkoksi kao što su metoksi, mono-, di-ili trifluormetoksi, halogen, ili hidroksi.

[0046]U jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska jedinjenje opšte formule I je jedinjenje opšte formule la

pri čemu su R,, R2 i A onakvi kao što je gore definisano

[0047]U drugom primeru izvođenja pronalaska jedinjenje opšte formule I je jedinjenje opšte formule lb

pri čemu su Rt , R2i A onakvi kao što je gore definisano

[0048]U jednom primeru izvođenja pronalaska R?|e alkil. cikloalkil alkilcikloalkil. ih cikloalkil(C(0)NR7R8). od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R4, pri čemu je R4onakvo kao što je gore definisano

[0049]U jednom primeru izvođenja pronalaska R?je opciono supstituisan C,.6alkil ili opciono supstituisan C3.6cikloalkil, kao što je opciono supstituisan ciklopropil

[0050]U jednom primeru izvođenja pronalaska R3je halogen alkil cikloalkil. heterocikloalkil, ili okso

[0051]U jednom primeru izvođenja pronalaska R3je alkil ili heterocikloalkil

[0052]U jednom primeru izvođenja pronalaska R4je halogen hidroksi, ili cijano ili je R4NR5R6. - C(0)NR7R8, -COOR7. -NRsC(0)NR,RB. -OC(0)NRtRs. -OC{0)R3. -NC(0)R,,, -OR7, -NC(O)0R3, - NS02R7, -S02NR7R8. -S02R7Rs, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil. ili heterocikloalkilalkil. od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R9,

pri čemu su R3, R5, R6, R7 R8, i Rsonakvi kao što je gore definisano

[0053]U jednom primeru izvođenja pronalaska RAje hidroksi ili cijano, ili je R„ -C(0)NR7R8. -COOR7, - NR5C(0)NR7RB, -OC(0)NR7R8, -NC(0)R7, -OR7,-NC(0)OR3 alkil. koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R9; pri čemu je Rc, vodonik, halogen, ili hidroksil. i pri čemu su R3, R7 i R8onakvi kao što je gore definisano.

[0054]U jednom primeru izvođenja pronalaska svaki Rr. i R-, nezavisno predstavlja vodonik. alkil. alkenil. cikloalkil, ili heterocikloalkil. ili R5 i R5 zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa

[0055]U jednom primeru izvođenja pronalaska svaki R7i R8 nezavisno predstavlja vodonik, alkil cikloalkil, heterocikloalkil, ili alkeniloksialkil. od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih hidroksi halogen. okso, cijano, alkil. cikloalkil, alkoksi, aril. heteroaril, heterocikloalkil, -S(0)2-alkil. -S(0)rNR,,R-> -NC(0)-alkil,-C(0)N-aikil.

-NC(0)O-alkil, -OC(0)N-alkil, -NRnSOvalkil, -S(0)-alkil. ili R7i RB zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa; pri čemu su Rni R12vodonik ili C^alkil

[0056]U jednom primeru izvođenja pronalaska svaki R: i R« nezavisno predstavlja vodonik, alkil cikloalkil, alkeniloksialkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih hidroksi, okso. cijano alkil, cikloalkil. alkoksi aril, heteroaril, -S(0)2-alkil,-S(0)2-NR1,R,2, -NC(0)-alkii, -NR,,S03-alkil, ili R7i Rszajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa; pn čemu su R,i i R,2vodonik ili C,4aikil

[0057]Primeri jeđinjenja formule I mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih'

2-ciklopropil-8-metoksi-5'(3-acetil-fenil)-[1.2 4]triazolo[1 5-a]piridin

2-ciklopropil-8-metoksi-5-fenil-[1,2,4]triazolo[1.5 ajpiridin.

2-ciklopropil-8-metoksi-5-(4-metoksi-fenil)-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]pindin,

2-ciklopropil-8-metoksi-5-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin

2-ciklopropil-5-(3.4-dimetoksi-fenil)-8-metoksi-[1.2 4]tnazolo[1 5-a]pindin.

2-ciklopropil-8-metoksi-5-tiofen-2-il-[1,2.4]tnazolo[l ,5-a]piridin,

N-[3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-5-il)-fenil]-acetamtd,

2-ciklopropil-8-metoksi-5-(3-trifluorometoksi-fenil)-[1,2,4]tnazolo[1 5-a]pinđm.

2-ciklopropil-8-metoksi-5-(3-metoksi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin.

1- [5-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1.5-a]piridin-5-il)-tiofen-2-il]-etanon. 2- ciklopropil-8-metoksi-5-pirimidin-5-il-[1,2.4]tnazolo[1 5-a)pindin.

2- ciklopropil-5-(3-metansulfonil-fenil)-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1 5-a]pindin N-[3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]pindin-5Hl)-fenil]-metansulfonamid, 3- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N-metil-benzamid 2-ciklopropil-8-rnetokSh5-(4-acetil-fenjl)-[1,2,4]triazoto[1,5-ajpiridin.

N-[4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1.5-a]pindin-5-il)-fenil]-acetamid

metil estar 3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1.2,4]tnazolo[1,5-a]pindin-5il)-benzojeve kiseline, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-piridin-3-il-[1,2,4]tnazolo[1.5-a]pindin,

metil estar 4-(2-ciklopropit-8-metoksi-[l .2,4]triazolo[1,5-a]pindin-5-il)-benzojeve kiseline, 2-ciklopropil-5-(4-metansulfonil-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1.5-a]pindin. 2-ciklopropil-5-(2-fluoro-fenil)-8-metoksi-[1,2 4]triazolo[1.5-a]piridin, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-[4-(2-metoksietoksi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin,

4- (2-ciklopropi!-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzamid

5- (3-butoksi-fenil)-2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1 _5-a]piridin,

2-ciklopropil-5-(3-fluoro-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin.

2-ciklopropil-8-metoksi-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[1 5-a]piridin.

2-ciklopropil-5-(2,4-dihloro-fenil)-8-metoksi-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pindin

2-ciklopropil-8-metoksi-5-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-[1 2,4]tnazolo-[1,5-a]pindin, N-[4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzil]-acetamid, N-[4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzil]-metansulfonamid. 2- ciklopropil-5-(4-fluoro-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin,

4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1.2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzonitril,

metil estar 3-|4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]pindin-5-il)-fenil]-propionske kiseline, 4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-5-il)-N-(2-hidroksi-etil)-benzolsulfonamid, 3- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-5-il)-benzonitnl,

3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzojeva kiselina, [3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-fenil]-metanol, 3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-5-il)-N,N-dimetil-benzamid,

3- (2-ciklopropi!-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzamid,

4- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzojeva kiselina, 4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N.N-dimetil-benzamid, 4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N-metil-benzamid. 2-ciklopropil-8-metoksi-5-pipendin-1-il-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]pindin

1- [3-(2-ciklopropil-8-hidroksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridim5-il)-feml]-etanon 2- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5Hl)-izonikotinonitnl,

etil estar 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, 1-[5-(4-cijano-fenii)-8-metoksi-[1.2,4]triazolot1.5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilna kiselina, amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[l ,5-a]piridin-2-tl]-ciklopropankarboksilne kiseline, izopropilamid 1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1.5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

3-[2-(1-hidrokstmetil-ciklopropil)-8-metoksi-[1,2.4jtriazo!o[1.5-a]piridin-5-il]-benzonitr!l. 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo-[1.5-a]piridin-2Hl]-ciklopropilmetil estar pirolidin-1-karboksilne kiseline,

1-[5-{3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar izopropil-karbaminske kiseline,

3- E2-(1-benziloksimetil-ciklopropil)-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1 5-a]pindin-5-ilj-benzonitril, N-{1-[5-(3-cijano4enil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cik!opropilrnetil}-izobutirarnid, ciklopentil estar {1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1.2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropilnnetil}-karbaminske kiseline,

{1 -[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.4] triazolo(1 5-a]pindin-2-il]-ciklopropilmetil}-amid pirolidin-1 - karboksilne kiseline,

6-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1 5-a]piridm-5-il)-5-metil-4.5-dihidro-2H-piridazin-3-on, 5-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1 5-a]piridin-5-il)-nikotinonitril.

5-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-5-il)-indan-1-on,

4- {2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1 5-a]piridin-5-il)-2-metil-benzonitril, 4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1 5-a]piridin-5-il)-indan-1 on.

3- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-5-il)-5-fluoro-benzonitnl. 4- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-5-il)-2-fiuoro-benzonitril, 4- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-metoksi-benzonitril. 5- (2-ciklopropil-8-meotksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-3H-izobenzofuran-1-on. 3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1.2,4]tnazolo[1 5-a]piridin-5-il)-5-hidroksimetil-benzonitril. 3- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-5-ir)-5-metoksi-benzonitnl. 4- (2-ciklopropil-8-nnetoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-5-il)-3H-izobenzofuran-1-on, 5- (2-ciklopropil-8-metoksi-t1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-5-il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on.

benzilamid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-4-il)-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

benzilamid 1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]pindin-2-il3-ciklopropankarboksilne kiseline,

cikloheksilmetil-amid 1-[5-{4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1.2 4]triazolo[1.5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

izopropilamid 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1.2,4]tnazolo[1,5-a]ptridin-2-il)-ciklopropankarboksilne kiseline,

cikloheksilmetilamid 1-[8-metoksi-5-(1 -okso-indan-4-il)-[l ,2.4]triazolo[1 5-a)pindin-2-ilj-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfonil-etil)-amid 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

benzilamid 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-(1,2,4]tnazolo[1 5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

benzilamid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

izopropilamid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1.5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

izopropilamid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

benzilamid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il)-[12.4]tnazolo(1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfoniletil)-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-4-il)-[1.2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfoniletil)-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il|-[1.2.4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

cikloheksilmetilamid 1-[5-{5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1.2,4]triazolo[1,5-a]pirid[n-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfonil-etil)-amid 1-[5-(5-cijano-piridm-3-il)-8-metoksi-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-dimetilsulfamoil-etil)-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1 3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-ajpiridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

etil estar 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, etil estar 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1 ^^triazolotl.S-alpiridin^-ilJ-ciklopropankarboksilne kiseline, etil estar 1 -[5-(3-acetil-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilna kiselina.

1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.4]triazolo(1 5-a]piridm-2-il]-ciklopropankarboksilna kiselina, 1- [5-(3-acetil-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilna kiselina, izopropilamid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[t ,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(piridin-3-ilmetil)-amid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1 2.4]triazolo[1,5-ajpindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

3-{8-metoksi-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-ciklopropil]-[1,2,4]tnazolo-[1,5-a]pindin-5-il}-benzonitnl. benzilamid l-tS^S-cijano-fenilJ-S-metoksi-tl^^ltriazolotlS-alpiridin^-ill-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-sulfamoil-etil)-amid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1 2 4]tnazolo[1 5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

(2-metansulfoniletil)-amid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1.5-aipindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

3- {8-metoksi-2-[1-(pirolidin-1-karbonil)-cik!opropil]-[1,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-5-il}-benzonitril. 2- ({1-[5-(3-cijano-fenil)-8-rnetoksi-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarbonil}-amino)-etil estar 2-metil-akrilne kiseline,

(2-metoksietil)-amid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(piridin-3-tlmeti!)-amid 1-[5-{4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]pmdin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

4- {8-metoksi-2-[1-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-ciklopropil]-[1.2 4]tnazolo[1.5-a]piridm-5-il}-benzonitril, 4-{8-metoksi-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-ciklopropil]-[1.2.4]triazolo[l,5-a]pindin-5-il}-benzonitnl, benzilamid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-sulfamoiletil)-amid 1-[5-{4-cijano-feml)-8-metoksi-|1,2.4jtnazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfoniletil)-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]pindin-2-tl3-ciklopropankarboksilne kiseline,

izopropilamid 1-[5-(4-cijano-feml)-8-metoksi-[1,2 4]tnazolo[1 5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

metilamid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1.2,4]triazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, etilamid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[<J>l,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, propilamid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

ciklopropilamid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1 2.4]tnazolo[1,5-a|pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

izobutil-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1 5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

cijanometil-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1.2.4]tnazolo[1 5-a]piridin-2-ii]-cikiopropankarboksilne kiseline,

(2-acetilaminoetil)-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1.2,4]tnazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

(2-metansulfonilamino-etil)-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1.2 4]triazolo[1 5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-amid 1-[5-{4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1 2 4]tnazolo[1.5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

(2-dimetilsulfamoiletil)-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-meioksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

[2-(metansulfonilmetil-amino)-etil]-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1.2 4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

(piridin-3-ilmetil)-amid 1-[5-(3-acetil-feni!)-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

1-(3-{8-metoksi-2-[1-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-ciklopropil]-[1 2.4]triazolo[1,5-a]pindin-5-il}-fenil)-etanon,

1- (3-{8-metoksi-2-[1-{morfolin-4-karbonil)-ciklopropil)-[1,2.4]triazolo[1 5-a]pindm-5-il}-fenil)-etanon. benzilamid 1-[5-(3-acetil-fenil)-8-metoksi-[1 2,4]tna7olo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-sulfamoiietil)-amid 1-[5-(3-acetil-fenil)-8-metoksi-[1 2.4]triazolo[1.5-a]pind m-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfoniletil}-amid 1-[5-(3-acetil-fen!l)-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1 5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

2- {{1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1.2,4]triazolo[1.5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboni!}-amino)-etil estar 2-metil-akrilne kiseline,

(2-hidroksietil)-amid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2 4]tnazolo[1 5-a]pmdin-2Hl]-ciklopropankarboksilne kiseline.

1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4] triazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropilmetil estar cikloheksil-karbaminske kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,4]tnazolo [1 5-a]pindin-2-il]-ciklopropilmetil estar propil-karbaminske kiseline,

1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetii estar dimetil-karbaminske kiseline,

1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-nrtetoksi-[1,2,4]triazolo-[1 .5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar izopropil-karbaminske kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropilmetil estar propil-karbaminske kiseline,

1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropilrrietil estar pirolidin-1-karboksilne kiseline,

1-[5-(4-cijano-3-metokSHfenil)-8-metoksi-[1.2,4]-tnazolo[1 5-a]pindin-2-il]-ciklopropilmetil estar izopropil-karbaminske kiseline,

1-[5-{5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar propil-karbaminske kiseline,

1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1.2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar propil-karbaminske kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,4]tnazolo-[1 5-a]pindm-2-il]-ciklopropilmetil estar pirolidm-1-karboksilne kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar izopropil-karbaminske kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-4-il)-[1,2,4]tnazolo-[1.5-a]pindin-2-il] ciklopropilmetil estar cikloheksil-karbaminske kiseline,

1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-1,2,4]triazolo[1.5-a]pindin-2-il]-ciklopropilmetil estar cikloheksil-karbaminske kiseline,

1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar pirolidin-1-karboksilne kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il)-[1,2.4]tnazo lo[1,5-a]piridm-2-il]-ciklopropilmetil estar dimetil-karbaminske kiseline.

1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-meotksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropilmetil estar dimetil-karbaminske kiseline,

1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-1.2.4]triazolo[l .5-a]piridin-2Hl]-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cik!opropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline,

1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazoio-[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline.

5-[2-{1-hidroksimetil-ciklopropil}-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1 5-a]pindin-5-il]-nikotinonitnl. 4-(2-ciklopropil-5-metoksi-[1.2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-2-metoksi-benzonitnl. 4-(2-ciklopropil-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-2-metil-benzonitnl,

3-{2-ciklopropil-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-benzonitnl,

5-(2-ciklopropil-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-indan-1 -on,

4-(2-ciklopropil-5-metoksi-[1.2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-indan-1-on,

izopropilamid 1-[8-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

izopropilamid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-1.3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1.2,4]tnazolo[1.5-a]piridin-2-ii]-ciklopropankarboksilne kiseline,

izopropilamid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

izopropilamid 1-[5-hidroksi-8-(1-okso-indan-4-H)-[1 2,4]triazolo[1 5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfoniletil)-amid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-inđan-4-H)-[1.2.4]triazolo[1,5-a]pinđin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfonil-etil)-amid 1-[8-(5-cijano-piridin-3-il)-5-metoksi-[1.2,4jtriazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

izopropilamid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-indan-5-il)-[1,2.4Jtriazolo[1 5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

izobutil-amid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cikiopropankarboksilne kiseline,

izopropilamid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

izopropilamid 1-[8-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-5-metoksi-[1 2 4jtnazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline

(2-metansulfonil-etil)-amid 1-[8-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-5-metoksi-t1,2,4]triazolo[1.5-a]piridm-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfoniletil)-amid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-indan-5-il)-t1.2.4jtnazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfonil-etil)-amid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il]- ciklopropankarboksilne kiseline,

izobutilamid 1-[8-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-5-metoksi-[1.2,4]triazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

izopropilamid 1-[5-hidroksi-8-(1-okso-indan-5-il)-[1.2.4]tnazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfonil-etil)-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]- ciklopropankarboksilne kiseline,

cikloheksilmetil-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-dimetilsulfamoil-etil)-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1 3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il]- ciklopropankarboksilne kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estardietil-karbaminske kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran -5-il)-[1 2.4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar dimetil-karbaminske kiseline.

1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1 2.4]tnazolo-[1 ,5-a]pindin-2-il]-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline,

1-[5-(4-cijano-3-nnetoksi-fenil)-8-metoksi-[1.2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline,

1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2 .4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar cikloheksil-karbaminske kiseline,

4-[2-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-8-metoksi-[1.2,4]tnazolo[1.5-a]piridin-5-il]-2-metoksi-benzonitnl, 4- [2-(1-izobutoksimetil-ciklopropil)-8-metoksi-[1 2.4]triazolo[1.5-a]piridin-5-il]-2-metoksi-benzonitril, izobutil-amid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirid[n-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

(2-metansulfonilamino-etil)-anmd 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metDksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-iI]-ciklopropankarboksilne kiseline

ciklopropilamid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1 5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

cikloheksilmetilamid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]<p>indin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

5- [2-(1-izobutoksimetil-cik!opropil)-8-metoksi-[1 2.4]tnazolo[1,5-a]pindin-5-il]-nikotinonitril. 5-(2-ciklopropil-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-nikotinonitnl.

(2-dimetilsulfamoiletil)-amid 1-[5-{4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1.2.4]tnazolo[1 5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

[2-(metansulfonilmetil-amino)-etil]-amid 1-[5-(4-cijano-feml)-8-metoksi-[1 2.4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

(2-dimetilsulfamoil-etil)-amid 1 -[5-(4-cijano-3-metoksi-reml)-8-rnetoksi-[1,2.4 jtriazolo[1 5-a]pindm-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

(2-dimetilsulfamoil-etil)-amid 1-[5-(5-cijano-pindin-3-il)-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]pindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline.

(2-dimetilsulfamoiletil)-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il)-[1,2.4]triazoio[1.5-ajpindin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, N-oksidi ili solvati

[0058]U jednom ili više primera izvođenja predmetnog pronalaska, jeđinjenja opšte formule I imaju molekularnu težinu manju od 800 Daltona, kao što je manje od 750 Daltona, npr manje od 700 Daltona, ili manje od 650, 600, 550, ili 500 Daltona

[0059]U jednom ili više primera izvođenja predmetnog pronalaska, jeđinjenja formule I kao što je gore definisano su korisna u lečenju. kao što je lečenje kožnih bolesti ili stanja ili za akutne ili hronične poremećaje kutanih rana.

[0060]U jednom ili više primera izvođenja predmetnog pronalaska, kožna bolest ili stanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: proliferativni i zapaljenski kožni poremećaji, psonjaza, epidermalno zapaljenje. alopecija, atrofija kože, atrofija kože izazvana steroidima, starenje kože, starenje kože usled izlaganja suncu, akne, dermatitis, atopički dermatitis seboroićni dermatitis. kontaktni dermatitis. urtikarija, svrab, i ekcem.

[0061]Jeđinjenja formule I mogu biti dobijena u kristalnom obliku ili direktno koncentracijom iz organskog rastvarača ili kristalizacijom ili rekristalizacijom iz organskog rastvaraća ili smeše pomenutog rastvarača i korastvarača. koji može biti organski ili neorganski, kao što je voda Kristali mogu biti izolovani u suštini u obliku bez rastvarača ili kao solvat, kao što je hidrat. Pronalazak obuhvata sve kristalne modifikacije i oblike, a takođe i njihove smeše

[0062]Jeđinjenja formule I mogu ili ne moraju sadržati asimetrično supstttuisane (hiralne) atome ugljenika koji dovode do postojanja izomernih oblika, npr enantiomera i eventualno dijastereomera Predmetni pronalazak se odnosi na sve takve izomere, bilo u čistom obliku ili kao njihove smeše (npr racemati). Čisti stereoizomerni oblici jeđinjenja i međuproizvoda prema ovom pronalasku mogu biti dobijeni primenom procedura poznatih u stanju tehnike Različiti izomerni oblici mogu biti razdvojeni fizičkim postupcima za izdvajanje kao što su selektivna kristalizacija i hromatografske tehnike, kao što je npr tečna hromatografija sa korišćenjem hiralnih stacionarnih faza Enantiomen mogu biti razdvojeni jedni od drugih selektivnom kristalizacijom njihovih dijastereomernih soli sa optički aktivnim amimma. kao što je l-efednn. Alternativno tome, enantiomeri mogu biti razdvojeni hromatografskim tehnikama sa korišćenjem hiralnih stacionarnih faza. Pomenuti čisti stereoizomerni oblici takođe mogu biti izvedeni iz odgovarajućih čistih stereoizomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uslovom da se reakcija vrši stereoselektivno ili stereospecifično Prvenstveno će, ukoliko je poželjan specifični stereoizomer, pomenuto jedinjenje biti sintetisano stereoselektivnim ili stereospecifičnim postupkom dobijanja, U ovim postupcima će se prvenstveno koristiti čisti hiralni polazni materijali

[0063]Jeđinjenja prema pronalasku, opciono u kombinaciji sa drugim aktivnim jedinjenjima, mogu biti korisna za lečenje kožnih bolesti ili stanja, ili akutnih Hi hronićnih poremećaja kutanih rana, a posebno za lečenje sledećih: proliferativni i zapaljenski kožni poremećaji, psonjaza, epidermalno zapaljenje, afopecija, atrofija kože, atrofija kože izazvana steroidima, starenje kože, starenje kože usled izlaganja suncu, akne. dermatitis, atopički dermatitis, seboroični dermatitis. kontaktni dermatitis, urtikarija, svrab i ekcem,

[0064]Osim što su korisna za lečenje ljudi, jeđinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti korisna za veterinarsko lečenje životinja, uključujući sisare kao što su konji goveda, ovce. svinje, psi. i mačke.

[0065]Za primenu u lečenju, jeđinjenja prema predmetnom pronalasku su obično u obliku farmaceutske kompozicije. Pronalazak se stoga odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I, opciono zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih jeđinjenja, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom I pomoćnom materijom Ekscipijens mora biti "prihvatljiv " u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i da nije štetan za njegovog primaoca

[0066]Poželjno je da aktivni sastojak predstavlja od 0 05-99 9% težine formulacije

[0067]U obliku jedinične doze, jedinjenje može biti davano jednom ili više puta dnevno u odgovarajućim intervalima, što uvek zavisi, ipak, od stanja pacijenta a u skladu sa nalogom nadležnog lekara. Podesno je da jedinična doza formulacije sadrži između 0 1 mg i 1000 mg, a poželjno između 1 mg i 100 mg, kao što je 5-50 mg jeđinjenja formule I Podesna doza jeđinjenja prema pronalasku će zavisiti, između ostalog, od starosti i stanja pacijenta, ozbiljnosti bolesti koja se leči i drugih faktora dobro poznatih nadležnom lekaru Jedinjenje može biti davano bilo oralno, parenteralno ili topički u skladu sa različitim doznim rasporedom, npr dnevno ili u nedeljnim intervalima. Generalno, pojedinačna doza će biti u opsegu od 0 01 do 400 mg/kg telesne težine. Jedinjenje može biti davano kao bolus {tj cela dnevna doza se može dati odjednom) ili u raspodeljenim dozama dva ili više puta dnevno.

[0068]U kontekstu topičkog lečenja pogodnije može biti navođenje "jedinice za primenu", koja označava pojedinačnu dozu koja se može dati pacijentu, kojom se može lako rukovati i koja se može lako pakovati. a koja ostaje kao fizički i hemijski stabilna pojedinačna doza koja sadrži aktivni materijal kao takav ili njegovu smešu sa čvrstim ili tečnim farmaceutskim rastvaračima ili nosačima.

[0069]Izraz "jedinica za primenu" u vezi sa topičkom pnmenom označava pojedinačnu tj jednu dozu koja može da bude data pacijentu topički primenom po kvadratnom centimetru inficirane površine od 0.1 mg do 10 mg i poželjno od 0 2 mg do 1 mg aktivnog sastojka o kome je reć

[0070]Takođe je predviđeno da u određenim režimima lečenja pnmena bude u dužim intervalima, npr svaki drugi dan, svake nedelje, ili se mogu koristiti čak i duži intervali

[0071]Ukoliko lečenje uključuje primenu drugog terapeutski aktivnog jeđinjenja, onda je preporučivo konsultovati Goodman & Gilman's The Pharmacological Basins of Therapeutics 9 izd . J G Hardman and L.E. Limbird (Eds ), McGraw-Hill 1995, za korisne doze pomenutih jeđinjenja

[0072]Primena jeđinjenja prema predmetnom pronalasku sa jednim Ni više drugih aktivnih jeđinjenja može biti istovremena ili sukcesivna.

[0073]Formulacije obuhvataju npr. one u obliku pogodnom za oralnu (uključujući odloženo ili programirano oslobađanje), rektalnu, parenteralnu (uključujući subkutanu. intraperitonealnu intramuskularnu. intraartikularnu i intravenoznu), transdermalnu oftalmičku. topičku. dermalnu. nazalnu ili bukalnu primenu. Posebno je pogodna topička pnmena predmetne formulacije

[0074]Pogodno je da formulacije budu u obliku jediničnih doziranih oblika i one se mogu pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u oblasti farmacije, npr kao što je opisano u Remington, The Science and Practice of Pharmacv, 20 izd , 2000 Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem, koji čine jedan ili više pomoćnih sastojaka Generalno, formulacije se pripremaju ravnomernim i bliskim dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačem ili fino raspodeljenim čvrstim nosačem ili sa oba, a zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju

[0075]Formulacije prema predmetnom pronalasku koje su pogodne za oralnu primenu mogu biti u obliku diskretnih jedinica, kao što su kapsule, kesice, tablete Ni pastile, pri čemu svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; u obliku praška ili granula: u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj tečnosti ili ne-vodenoj tečnosti. kao što su etanol ili glicerol ili u obliku emulzije ulje-u-vodi ili emulzije voda-u-ulju. Takva ulja mogu biti jestiva ulja, kao što su npr ulje od semenki pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija Pogodni agensi za dispergovanje ili suspendovanje za vodene suspenzije obuhvataju sintetičke ili prirodne gume. kao što je tragakanta, alginat. akacija, dekstran, natrijum karboksimetilceluiozu, želatin, metilcelulozu. hidroksipropilmetilcelulozu. hidroksipropilcelulozu, karbomere i polivinilpirolidon Aktivni sastojci mogu takođe biti pnmenjeni u obliku bolusa, elektuarijuma ili paste.

[0076]Tableta može biti napravljena komprimovanjem ili kalupovanjem aktivnog sastojka, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem u pogodnim mašinama aktivnog sastojka, odnosno sastojaka u slobodno tekućem obliku kao što su prašak ili granule, opciono pomešanih sa vezivom, kao što su npr laktoza. glukoza, škrob, želatin. guma akacija, guma tragakanta, natrijum alginat, karboksimetilceluloza. metilceluloza. hidroksipropilmetilceluloza, polietilen glikol, voskovi ili slično; lubrikansom, odnosno sredstvom za podmazivanje kao što su npr natrijum oleat, natrijum stearat. magnezijum stearat. natrijum benzoat. natrijum acetat, natrijum hlorid ili slično; agensom za raspadanje kao što su npr. škrob, metilceluloza, agar. bentonit, kroskarmeloza natrijum. natrijum škrob glikolat. krospovidon ili slično ili sredstvom za dispergovanje, kao što je polisorbat 80 Kalupovane tablete mogu biti napravljene oblikovanjem u pogodnim mašinama smeše praškastog aktivnog sastojka i pogodnog nosača navlaženog sa inertnim tečnim rastvaračem.

[0077]Formulacije za rektalnu primenu mogu biti u obliku supozitorija u kojima je jedinjenje prema predmetnom pronalasku umešano sa čvrstim materijama koje se slabo rastvaraju u vodi ili su nerastvorljive, kao što su kakao puter, hidrogenovana biljna ulja, polietilen glikol Hi polietilen glikol estn masnih kiselina, dok se eliksiri mogu dobiti korišćenjem miristil palmitata

[0078]Podesno je da formulacije pogodne za parenteralnu primenu sadrže sterilni uljani ih vodeni preparat aktivnih sastojaka, za koji je poželjno da bude izotonićan sa krvlju primaoca, npr izotoničnt slani rastvor, izotonični rastvor glukoze ili rastvor za puferovanje. Formulacija može biti sterilisana na pogodan način, na primer, filtriranjem kroz filterza zadržavanje bakterija, dodavanjem agensa za sterilizaciju u formulaciju, ozračivanjem formulacije ili zagrevanjem formulacije Lipozomne formulacije navedene u npr. Encvclopedia of Pharmaceuhcal Technologv, vol 9 1994 su takođe pogodne za parenteralnu primenu.

[0079]Alternativno tome, jeđinjenja formule I mogu biti pripremljena kao sterilni, čvrsti preparat, npr liofilizovani prašak, koji je spreman za rastvaranje u sterilnom rastvaraču neposredno pre upotrebe

[0080]Transdermalne formulacije mogu biti u obliku flastera ili lepljivog flastera

[0081]Formulacije pogodne za oftalmičku primenu mogu biti u obliku sterilnog vodenog preparata aktivnih sastojaka, koji mogu biti u mikrokristalnom obliku, na pnmer. u obliku vodene mikrokristalne suspenzije Lipozomske formulacije ili biodegradabilni polimerni sistemi npr kao što je opisano u Encvclopedia of Pharmaceutical Technologv, vol 2.1989. takođe mogu biti korišćeni za prezentaciju aktivnog sastojka za oftalmičku primenu Formulacije koje su pogodne za topičku ili oftalmičku primenu obuhvataju tečne ili polutečne preparate, kao što su linimenti, losioni. gelovi, aplikatori. emulzije ulje-u-vođi ili voda-u-ulju, kao što su kremovi, masti ih paste, ih rastvori il suspenzije, kao što su kapi Kompozicije za oftalmičko lečenje prvenstveno mogu dodatno sadržati ciklodekstrin

[0082]Za topičku primenu, jedinjenje formule I obično može biti prisutno u količini od 0.01 do 20% težine kompozicije, kao što je 0 1% do oko 10 %, ali može takođe biti prisutno u količini do oko 50% kompozicije.

[0083]Formulacije pogodne za nazalnu i bukalnu primenu obuhvataju praškove. samopogonske formulacije i formulacije spreja, kao što su aerosoli i atomizen Takve formulacije su detaljno opisane npr. u Modem Pharmaceutics, 2 izd., G S Banker i C T Rhodes (Eds.). strane 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3 izd , G S Banker i C.T Rhodes (Eds ). strane 618-619 i 718-721, Marcel Dekker, New York i Encvclopedia of Pharmaceutical Technologv. vol 10 J Swarbrick i J C. Bovlan (Eds), strane 191-221, Marcel Dekker, New York

[0084]Kao dodatak gore pomenutim sastojcima, formulacije jeđinjenja formule I mogu sadržati jedan ili više dodatnih sastojaka, kao što su razređivači, puferi, arome, boje. površinski aktivni agensi, zgušnjavači, konzervansi, npr metil hidroksibenzoat (uključujući anti-oksidanse), agensi za emulgovanje i slično.

[0085]Kada se aktivni sastojak primenuje u obliku soli sa farmaceutski prihvatljivim netoksičnim kiselinama ili bazama, onda su poželjne soli, na pnmer, lako rastvorljive u vodi ili su slabo rastvorljive u vodi, da bi se ostvarila posebna i odgovarajuća brzina apsorpcije.

[0086]Farmaceutske kompozicije mogu dodatno sadržati jednu ili više drugih aktivnih komponenata koje se obično koriste u lečenju kožnih bolesti ili stanja, npr izabranih iz grupe koja se sastoji od glukokortikoida, vitamina D i analoga vitamina D, antihistamimka, antagonista aktivirajućeg faktora trombocita (PAF). antiholergijskih agenasa metilksantina. (3-adrenergijskih agenasa COX-2 inhibitora. salicilata, indometacina, flufenamata. naproksena, timegadma. soli zlata, penicilina, agenasa za snižavanje serumskog holesterola. retinoida, cinkovih soli, salicilazosulfapiridina i inhibitora kalcineurina.

[0087]Kada se ovde koristi izraz "jedinjenje formule I" on treba da obuhvati jeđinjenja formule la,

POSTUPCI DOBIJANJA

[0088]Jeđinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu dobiti na brojne načine dobro poznate stručnjacima iz oblasti sinteze Jeđinjenja formule I mogu, na primer, biti dobijena korišćenjem dole opisanih reakcija i tehnika zajedno sa postupcima poznatim u oblasti sintetičke organske hernije, ili njihovim varijacijama, koje će shvatiti stručnjaci iz odgovarajuće oblasti Poželjni postupci obuhvataju ali nisu ograničeni na one koji su dole opisani Reakcije su izvršene u rastvaračima pogodnim za reagense i korišćene materijale i pogodnim za transformacije koje treba da se izvedu Takođe, u dole opisanim postupcima sinteze, treba shvatiti da su svi predloženi uslovi za reakcije, uključujući izbor rastvarača, atmosfera u kojoj se vrši reakcija temperatura na kojoj se vrši reakcija, trajanje eksperimenta i proces prerade, izabrani tako da budu standardni za tu reakciju, što bi trebalo da bude očigledno stručnjacima iz oblasti organske sinteze. Sva jeđinjenja koja spadaju u određenu klasu ne mogu biti kompatibilna sa nekim od uslova za reakciju potrebnim za neke od opisanih postupaka. Takva ograničenja za supstituente koji su kompatibilni sa uslovima reakcije će biti očigledna stručnjaku iz odgovarajuće oblasti, pa se mogu koristiti alternativni postupci

[0089]Polazni materijali su poznati ili kao komercijalna jeđinjenja ili se mogu dobiti rutinskim postupcima sinteze dobro poznatim stručnjaku iz odgovarajuće oblasti

OPŠTI POSTUPCI, DOBIJANJA I PRIMERI

[0090]<!>H spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su snimani na 300 MHz. a l !C spektri NMR na 75.6 MHz ili 151 MHz. Vrednosti hemijskog pomeraja (S u ppm) za određeni rastvarao su navedene relativno prema internim tetrametilsilanskim (5= 0.00) ili hloroformnim (5= 7.25) ili deutenohloroformnim (č= 76.81 za 13C NMR) standardima. Data je vređnost multipleta, ili definisana (dublet (d). triplet (t), kvartet (q)) ili ne (m) na približnoj srednjoj tačci, osim ako nije naveden opseg, (bs) koji označava široki singlet. Korišćeni organski rastvarači su obično bili anhidrovani Hromatografija je vršena na Merck silika gelu 60 (0.040 - 0-063 mm) Naznačeni odnosi rastvarača su navedeni kao v v. osim ako nije drukčije naglašeno

[0091]Svuda su korišćene sledeće skraćenice:

DCtvl dihlorometan

DMF /V.A/'-dimetilformamid

DMSO dimetil sulfoksid

Et etil

L litar

LDA litijum diizopropilamid

LiHMDS litijum heksametildisilazid

m mili

Me metil

NMP N-metilpiperidinon

NMR nuklearna magnetna rezonanca

Rt vreme retencije

THF tetrahidrofuran

v zapremina

Preparativna HPLC/ MS

[0092]Preparativna HPLC/MS je vršena na Dionex APS-sistemu sa dve Shimadzu PP150 prep pumpe i Thermo MSQ Plus masenim spektrometrom Kolona VVaters XTerra C-18. 150 mm x 19 mm. 5 um. sistem rastvarača: A = voda (0 1 % mravlja kiselina) i B = acetonitril (0 1 % mravlja kiselina), protok = 18 mL/min; metod (10 min)- Linearni gradijentni metod ide od 10 % B do 100 % B za 6 minuta i ostaje na 100 % Bjoš 2 minuta Frakcije su izdvojene na osnovu jonskih tragova relevantnih jona i PDA signala (240-400 nm).

Analitička HPLC/ MS ( A)

[0093]Analitička HPLC/MS je vršena na sistemu koji se sastojao od VVaters 2795 HPLC, Micromass ZQ masenog spektrometra, VVaters 996 PDA Kolona VVaters XTerra C-18. 50 mm x 3 0 mm, 5 jim; sistem rastvarača: A = voda:acetonitril 95 5 (0 05 % mravlja kiselina) i B = acetonitril (0 05 % mravlja kiselina): protok =1.0 mL/min; metod (8 min) Linearni gradijentni metod ide od 10 % B do 100 % B za 6,0 minuta i ostaje na 100 % B 1 minut

Analitička HPLC/ MS ( B)

[0094]Analitička HPLC/MS je vršena na Dionex APS-sistemu sa P680A analitičkom pumpom i Thermo MSQ Plus masenim spektrometrom Kolona: VVaters XTerra C-18 150 mm x 4 6 mm. 5 iim: sistem rastvarača: A = voda (0 1 % mravlja kiselina) i B = acetonitril (0 1 % mravlja kiselina), protok = 1 0 mL/min; metod (10 min): Linearni gradijentni metod ide od 10 % B do 100 % za 6.6 minuta i ostaje na 100 % Bjoš 1.5 minut

Opšti postupci dobiiania

[0095]Jeđinjenja prema pronalasku mogu biti, na primer. dobijena sledećim opštim postupcima;

a) Reakcijom jeđinjenja opšte formule II

pri čemu je Hal halogen; Ri, R?. X i Y su definisani kao što je ovde opisano, sa bornim kiselinama

(A-B(OH)3) ili estrima borne kiseline(A-B(OR)2) pod Suzukijevim uslovima. pri čemu je A definisano kao što je ovde opisano, pod Suzukijevim uslovima korišćenjem pogodnog katalizatora (kao što je npr. tetrakistrifenilfosfinpaladijum). i pogodne baze. kao što su kalijum karbonat, natrijum hidroksid. trietilamin, K3P04, u pogodnom rastvaraču kao stoje, ali bez ograničavanja na DMF. NMP, 1.2-dimetoksietan, THF, 1.4-dioksan. vodu ili smešu dva ili više njih. na temperaturama npr. od minus 78"C do refluksa.

b) Reakcija jeđinjenja opšte formule II

pri čemu je Hal halogen: R,, R2, X i Y su definisani kao što je ovde opisano, sa nukleofilnim

hetorocikloalkil sistemima (kao što je npr pipendin; A-H). potencijalno u odsustvu ili u prisustvu pogodnog katalizatora (npr. tetrakistrifen Ifosfinpaladijuma). i pogodne baze. kao što je trietilamin. u prisustvu ili odsustvu pogodnog rastvarača kao što je 2-propanol, etilenglikol, DMF, NMP. 1,2-dimetoksietan. THF. 1,4-dioksan ili smeša dva ili više njih, na temperaturama npr od minus 78'C do refluksa

Polazni materijali formule II su dobijem u skladu sa standardnim procedurama koje su poznate hemičaru-stručnjaku iz oblasti organske sinteze. 2-ammo pindmi su N-aminovani na pindinskom azotu korišćenjem O-mezitilensulfonil hidroksilamma. a zatim su tretirani sa aldehidima da bi se dobili željeni 1,2,4-trizolo-[1,5.a]-pindin heterocikli prema poznatim procedurama, kao što je

prikazano na Šemi 1 i Šemi 2 (Tet Leti (2003). 44. 1675-78)

c) Reakcija jeđinjenja opšte formule III

pri čemu R' je vodonik ili alkil; R7lR2lX i Y su definisani kao što je ovde opisano, sa halidima (A-Hal), pri čemu je A definisano kao što je ovde opisano, pod Suzukijevim uslovima, korišćenjem pogodnog katalizatora (npr tetrakistrifenilfosfinpaladijuma), i pogodne baze, kao što su kalijum karbonat, natrijum hidroksid, trietilamin, K3P04, u pogodnom rastvaraču kao što su, ali bez ograničavanja na DMF, NMP, 1,2-dimetoksietan, THF, 1,4-dioksan, vodu ili smešu dva ili više njih, na temperaturama npr. od minus 78°C do refluksa.

d) Reakcija jeđinjenja opšte formule IV

pri čemu R je alkil; R-, R2, X i Y su definisani kao što je ovde opisano, sa halidima (A-Hal), pri

čemu je A definisano kao što je ovde opisano pod Stilovim uslovima, korišćenjem pogodnog

katalizatora (npr. tetrakistrifenilfosfinpaiadijuma li Pd2(dba)3i P(funl)3), u pogodnom rastvaraču kao što je, ali bez ograničavanja na toluen, benzol. 1,2-dimetoksietan, THF, 1.4-dioksan, acetonitril.

DMF ili smešu dva ili više njih, na temperaturama npr od minus 78"C do refluksa

Pobijanje 1 dedinjenje 301)

2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin

[0096]

[0097]Etil O-mezitilsulfonilacetohidroksamat (22 7g. 77 1 mmol. 97% čistoće) i dioksan (14.8 ml_) su mešani pod argonom. Suspenzija je ohlađena na ledu i zatim je tretirana sa 70% HCIO„ (8 68 mL). Posle 10 min. na 0<U>C je dodata ledeno hladna voda (130 mL), pa je beli talog isfiltriran i ispran sa dodatnom ledeno hladnom vodom. Talog je ponovo rastvoren u DCM (140 mL). Višak vode je odliven i onda je DCM osušen preko Na2SO„ Posle filtriranja DCM rastvor je konšćen direktno u sledećem koraku. Rastvor je polako (20 min) dodavan u hladni (5 C) rastvor 2-amino-3-metoksi-pmdina (7 97g, 64.2 mmol) u DCM (100 mL). Braon-žuta suspenzija je mešana na st tokom 120 minuta, a zatim je tretirana sa ferc -butil metil etrom (120 mL). Formirani beli talog je isfiltriran i potom je ispran sa DCM:ferc-butil metil etrom (1:1) da bi se dobilo 19 2 g prljavo bele čvrste materije 12.2 g proizvoda je ponovo rastvoreno u dioksanu (120 mL). pod argonom a zatim je tretirano sa ciklopropan karboksaldehidom (3 34 mL) i onda je zagrevano do 90 C tokom 2 5 sata Dodato je još ciklopropan karboksaldehida (111 mL). Zagrevanje je nastavljeno još 4 sata Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, a zatim je tretirana sa 1N KOH u MeOH (36 mL) i ostavljena je na st tokom 17 sati Rastvarač je uparenu vakuumui u proizvod je dodat rastvor NaCI, Proizvod je ekstrahovan sa DCM, pa su sjedinjene organske faze osušene preko Na2SO^, te su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta Dobijen je 2-ciklopropil-8-metoksi-[1.2,4]triazolo[1,5-aJpmdin u obliku svetio žute čvrste materije (5 15g, 76%)

'H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8 10 (dd, 1H), 6 81 (bt. 1H). 6 71 (bd, 1H). 4 01 (s, 3H), 2 22 (m. 1H), 118 (m, 2H), 1.04 (m. 2H) LC/MS (sistem A): (m/z) 190.3 (MH+). Rt = 2 01 min; čistoća (UV) = 100%

Dobiian je 2 dedinjenje 302)

2-ciklopropi!-5-jodo-8-metoksi-[1,2 4]triazolo[1.5-a]piridm

[0098]

[0099]U jedinjenje 301 (5.54g, 29 3 mmol) i N-jodosukcinimid (6 94g 29 3 mmol) je dodat BF3x2H20 (14.9 ml, 234 mmol) uz hlađenje (0<C>C) pod argonom Suspenzija je mešana tokom 20 sati na st i dodato joj je još N-jodosukcinimida (3.48 g, 17.4 mmol). Posle dodatnih 30 sati suspenzija je lagano dodata u smešu zas NaHC03(400 mL) i DCM (250 mL). Organska faza je isprana sa rastvorom Na2S203i zatim je vodena faza ekstrahovana sa DCM (2x250mL) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO^, pa su isfiltrirane i koncentrovane(/ vakuumu.Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta. Dobijen je 2-ciklopropil-5-jođo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-ajpiridin u obliku žuto-zelene čvrste materije (7.75g, 84%)

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) č 7.26 (d, 1H), 6 58 (d, 1H). 4 01 (s. 3H). 2 29 (m. 1H), 1.22 (m. 2H), 1.04

(m, 2H)

LC/MS (sistem A): (m/z) 316.4 (MH+) Rt = 2 87 min. čistoća (UV) -80%

Primer 1

Procedura za paralelnu sintezu jeđin jenja 101- 142

[0100]

[0101]U rastvor 2-ciklopropil-5-jodo-8-metoksi-[1.2,4]tnazolo[1.5-a]piridina (15 8 mg, 0.05 mmol) u 300 li I 1,2-dimetoksietana pod argonom je dodat K7C03(100 pL. 1 N u H?0 0 1 mmol ili alternativno tome 150 uL u slučajevima kada gradivni blok borne kiseline sadrži kiselinski proton) U smešu su dodati borna kiselina (0.0625 mmol) i tetrakistrifenilfosfin paladijum (2.9 mg, 0 0025 mmol) pa je zagrevana na 80°Cu zatvorenoj reakcionoj posudi tokom 3 dana. U reakcionu smešu je dodat slani rastvor (2 mL) 4 N HCI (75 uL) je dodato reakcijama, gde je bilo iskorišćeno 150 uL K2C03Reakciona smeša je ekstrahovana sa 3 mL dihlorometana i onda su faze razdvojene pomoću fazne patrone za razdvajanje (Hromabond, PTS). Organska faza je koncentrovanau vakuumu,a ostatak je rastvoren u 350 uLN. N-dimetilformamida i zatim je prečišćena pomoću preparativne HPLC/MS

Primer 2

2- ciklopropil- 8- metoksi- 5- pfperidin- 1- il-[ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5- alpmdin ( JedtnjenjeJ43J

[0102]

[0103]Bakar jodid (1.0 mg, 0.005 mmol) i kalijum fosfat (42 5 mg, 0 200 mmol), su držani pod argonom, pa su im dodati 2-propanol (200iiL), etilen glikol (12 4 mg, 0 200 mmol) pipendin (10 1 mg, 0.12 mmol) i 2-ciklopropil-5-jodo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1 5-a]piridin (31 5 mg, 0.100 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 80°C tokom 4 dana Ostavljena je da smeša dostigne sobnu temperaturu pre nego što je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 mL) Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, pa je osušena (Na?S04) i isfiltrirana pre nego što je koncentrovanau vakuumuSirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš kolonske hromatografije (SiO?, 20% EtOAc u toluenu do 40% EtOAc u toluenu) da bi se dobio 2-ciklopropil-8-metoksi-5-piperidin-1-il-[1,2.4]tnazolo[1 5-a]pindin (2 2 mg)

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 56.97 (d, 1H). 6 32 (d, 1H) 3 87 (s 3H). 3 18 (m, 4H). 2 16 (m. 1H), 1.75-1.55 (m, 6H). 1.05-0.90 (m, 4H)

LC/MS (Sistem A) (m/z) 273.5 (MH+), Rt = 3 59 min

Primer 3

1- f3-( 2- ciklopropil- 8- hidroksif1, 2, 4] triazolof1, 5- a1pindin- 5- il)-f enil]- etanon ( Jedinienje 144)

[0104]

[0105]U posudi sa navojnim poklopcem je jedinjenje 101 (30 7mg, 0 10 mmol) rastvoreno u DMF (0.70 mL) pod argonom Dodati su muterc dodecilmerkaptan (0.41 g, 2.0 mmol) i K7C03(0.138g, 1.0 mmol). Suspenzija je mućkana na 140"C tokom 16h. pa je suspenzija sipana u H70 pH joj je podešen na 6 sa 2 N HCl i smeša je zatim ekstrahovana sa CH7CI7Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, pa je osušena (Na2S04), isfiltrirana je i koncentrovana Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš

hromatografije, CH2CI2 : MeOH 99 5 : 0.5 -> 97.5 2.5. Ovim je dobijeno jedinjenje iz naslova u obliku slabo obojene čvrste materije

<!>H NMR (600 MHz, DMSO-SPE) 5 8.51 (t, J = 17 Hz. 1H), 8.20 - 8 17 (m, 1H). 8.10 - 8 06 (m. 1H), 7.69 {dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H). 7 36 (d, J = 8.2 Hz, 1H). 7 22 - 7 19 (m, 1H). 4.02 {s, 3H). 3 49 (s 2H), 3,41 - 3.36 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). 2.20 (s, 2H). 2 07 (s 2H) 2.01 (s 3H). 1 47 (dd J = 7 1, 4 2 Hz, 2H), 1 39 (dd. J = 7.1. 4.1 Hz, 2H)

Pobijanje 3

( 2- ciklopropil- 8- metoksi-f 1, 2, 41triazolo[ 1, 5- alpiridin-5-il) borna kiselina (Jedin jene 303)

[0106]

[0107]U dvogrloj boci je rastvoreno pod argonom jedinjenje 302 (0 16g, 0.50 mmol) u suvom THF (2 mL). Rastvor je ohlađen do -78°C. Ukapavan je iPrMgCI*LiCI (1 OM u THF. 0 5 mL, 0.5 mmol) tokom 5 min. Zatim je mešan tokom 20 min na -70"C Dodat mu je trimetilborat (0 070 mL, 0.63 mmol) i onda je rastvor mešan na ST tokom 1h. Dodato mu je 4 N HCI u dioksmu (0 5 mL) Suspenzija je koncentrovana. pa je suspendovana u toluenu i ponovo koncentrovana Sirovi proizvod je rastvoren u 2 N NaOH (10 mL) i zatim je ispran sa EtOAc Dodato je 4 N HCI (6 mL) u vodenu fazu sve do pH 1. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2 + 5% EtOH (x 3), pa je osušena (Na2S04), isfiltrirana je i koncentrovana Ovim je dobijeno jedinjenje 303 u obliku čvrste materije

Primer 4

2-( 2- ciklopropil- 8- metoksi-[ 1, 2, 41tnazolo[ 1, 5- a1piridin- 5-il HzonikotinonitnI ( Jedinjenie 145)

[0108]

[0109]U boci sa navojnim poklopcem je rastvorena (2-ciklopropil-8-metoksi-[1.2.4]tnazolo[1,5-a]piridin-5-il)borna kiselina, jedinjenje 303, (26mg, 0 1 mmol) u DME (0.6 mL) i 1 M K2CO3(0.2 mL) pod argonom. Dodati su joj 2-bromo-izonikotinonitril (18mg, 0 1 mmol) i Pd(PPh:,)„ (6mg. 0 005 mmol). Suspenzija je mućkana na 80"C tokom 17 h, posle čega je dodat slani rastvor, i onda je vodena faza ekstrahovana sa DCM (x 3) Sjedinjene organske faze su osušene pa su isfiltrirane i koncentrovane Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije. eluent TBME heptan 4 1 -> 9 1 Ovim je dobijeno jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije H NMR (300 MHz. DMSO) 5 9 23 - 9.09 (m. 1H), 9.00 (dd, J =4.9, 0.8 Hz. 1H), 7.95 (dd. J = 4 9, 15 Hz. 1H). 7 90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7,24 (d. J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.29 (tt, J = 8.1. 5 0 Hz, 1H). 1 18 - 0 87 (m, 4H).

Pobijanje 4

Etil estar 1-( 8- metoksi-[ 1, 2, 4ltriazolo[ 1, 5- a1piridin- 2- H)- ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedin| enie 304)

[0110]

[0111]Pod atmosferom argona etil estar 1-hidroksimetil-ciklopropankarboksilne kiseline (5.0 g. 34.7 mmol) je rastvoren u DCM (200 mL). Dodati su mu NaHC03(11 7g, 139 mmol) i Des-Martinov perjodinan (29 4g, 69.4 mmol). Suspenzija je mešana na st tokom 30 min Dodat joj je 1:1 rastvor zasićenog Na?S?03 i zasićenog NaHC03(200 mL) uz održavanje temperature na 20"C Smeša je mešana tokom 20 min, za čim je sledila ekstrakcija sa DCM (x2) Sjedinjene organske faze su osušene (Na2S04), pa su isfiltrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod etil estar 1-formilcikiopropankarboksilne kiseline (5 1g),koji je konšćen direktno u sledećem koraku

[0112]Etil O-mezitilsulfonilacetohidroksamat (22 7g, 77 1 mmol, 97% čistoće) idioksan (14.8 mL) su mešani pod argonom. Suspenzija je ohlađena na ledu i onda je tretirana sa 70% HCI04(8 68 mL). Posle 10 min, na 0X je dodata ledeno hladna voda (130 mL), pa je beli talog isfiltriran i ispran je sa još ledeno hladne vode Talog je ponovo rastvoren u DCM (140 mL) Višak vode je odliven, a PCM je osušen pomoću Na2SO^Posle filtriranja je DCM rastvor konšćen direktno u sledećem koraku Rastvor je lagano dodavan (20 min) u hladan (5°C) rastvor 2-amino-3-metoksi-pindina (7 97g, 64 2 mmol) u DCM (100 mL). Braon-žuta suspenzija je mešana na st tokom 120 minuta, a zatim je tretirana saterc-butil metil etrom (120 mL). Formirani beli talog je isfiltriran, pa je ispran sa PCM:ferc.-buti! metil etrom (1:1) da bi se dobilo 19.2 g prljavo bele čvrste materije (2 4.6-trimetil-benzolsulfonat-1,2-diamino-3-metoksi-pindinijum). 6.11g (18 mmol) proizvoda je ponovo rastvoreno u dioksanu (60 mL). pod argonom i onda je tretirano sa etil estrom 1-formil-ciklopropankarboksilne kiseline (5.1g. 27 mmol) i zagrevano je na 90"C tokom 17 sati Reakciona smeša je ohlađena do st i tretirana je sa 1N KOH u MeOH (18 mL), pa je ostavljena na st tokom 24 sata. Rastvarao je uparenu vakuumupa je rastvor NaCI dodat u proizvod Proizvod je ekstrahovan sa PCM. a sjedinjene organske faze su osušene preko Na7S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta, Dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku svetio žute čvrste materije (4 15g)

'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8 17 (dd, J = 6.8, 0 8 Hz. 1H), 6 89 (dd. J = 7 8, 6 8 Hz, 1H). 6.79-6.70 (m, 1H), 4 18 (q, J = 7.1, 2H), 4 03 (s, 3H). 1.72 (dt, J = 6.7, 3 5 Hz, 2H). 1 62 - 1 52 (m, 2H), 1 20 (t, J

- 7.1 Hz. 3H).

Pobijanje 5 Etil estar 1-( 5- iodo-8- metoksi-[ 1, 2, 4] triazolo[ 1 5- a1piridin-2-il)-ciklopr opankarboksilne

kiseline ( Jedinjenje 305)

[0113]

[0114]Pod atmosferom argona etil estar 1-(8-metoksi-[1,2.4]triazo]o[1.5-a]piridin-2-il)-ciklopropankarboksilne kiseline (4,1 g, 13 7 mmol) je pomešan sa N-jodosukcinimidom (4,9g, 219 mmol). Dodat mu je BF3<*>2H?0 (7.0 mL, 110 mmol) na 20°C. Tamna suspenzija je mešana na st tokom 24 h. Dodati su joj NIS (2.5 g) i BF3<*>2H20 (2.0 mL), pa je suspenzija mešana tokom 24H Dodati su joj NIS (2 5 g) i BF3<*>2H20 (2.0 mL);te je suspenzija mešana tokom sledećih 24h, posle čega je sipana u

1:1 rastvor zasićenog Na?S7031zasićenog NaHC03(300 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su isprane sa slanim rastvorom pa su osušene preko Na7SO,,, isfiltrirane su i koncentrovaneu vakuumuSirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM-EtOAc kao eluenta. Dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste materije (4.1g).

'H NMR (300 MHz, CDCI3)07.33 (d. J = 8 1 Hz, 1H), 6 62 (d, J = 8 1 Hz, 1H), 4 16 (q. J = 7 1 Hz, 2H), 4.02 (S. 3H), 1.73 (dd. J = 7.5, 4.3 Hz, 2H). 1.63-1 54 (m. 2H). 1 20 (t. J = 7 1 Hz. 3H).

Primer 5

Etil estar 1-[ 5-( 4- ciiano- fenil)- 8- metoksi- F1, 2, 41triazolo[ 1, 5- a"|pi ndin- 2- il]- cikiopropankarboksilne kiseline

( Jedinjenje 146)

[0115]

[0116]Pod atmosferom argona je etil estar 1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropankarboksilne kiseline (0.50g, 13 mmol) rastvoren u DME (7.8 mL) Dodato mu je 1M K2C03u H20 (2.6 mL), za čim je sledilo dodavanje 4-CN-fenil borne kiseline (0 38g, 2 6 mmol) i Pd(PPh3),, (75.1mg, 0.065 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 17h i onda je ohlađena do st. Suspenzija je sipana u slani rastvor, a vodena faza je ekstrahovana sa DCM Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO^, pa su isfiltrirane i koncentrovane t7vakuumuSirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM EtOAc 20 1 -> 10 1 kao eluenta Dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku slabo obojene čvrste materije

'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.82 - 7 75 (m, 2H), 7.07 (d. J = 8 1 Hz, 1H), 6.89 (t, J

-6.3 Hz, 1H), 4 17 (q. J = 7.2 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 1 72 (dt, J = 6 8, 3 6 Hz. 2H). 1 62 - 1.54 (m. 2H), 1.22 (t. J = 7.1 Hz, 3H)

Primer 6

1-[ 5-( 4- cijano- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2, 4] triazolo[ 1. 5- a1piridin- 2- il1- ci klopropankarboksilna kiselina

( Jedinjenje 147)

[0117]

[0118]Etil estar 1-[5-(4-cijano-fenil)-3-metoksi-[1,2.4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline (0.39g, 1,08 mmol) je suspendovan u 1.4-dioksanu (10 mL) i vod. LiOH (68mg. 16 mmol u 1 6 mL H20), pa su mešani na st tokom 17h. Smeša je koncentrovana(/ vakuumuSirovi proizvod je suspendovan u H20 (3 mL) i dodato mu je 4N HCI (0 6 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x 3) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04. pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuOvim je dobijeno jedinjenje iz naslova u obliku slabo obojene čvrste materije

'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.02 - 7 92 (m. 2H). 7 87 - 777(m. 2H). 7 14 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (s. 3H), 1.99 (dd. J = 7 8. 3 5 Hz. 2H). 1 78 (dd, J = 7 6, 3 8 Hz. 2H)

Primer 7

amid 1-[ 5-( 4- ciiano- fenil)- 8- metoksi[ 1,2.41tr iazolo[ 1, 5- a| piridi n-2-il|-ciklopr opankarboksilne kiseline

(Jedinj enj e 148)

[0119]

[0120]1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]pirid!n-2-il]-ciklopropankarboksilna kiselina (27mg, 0.08 mmol) je rastvorena u DCM (0 3 mL). Dodati su joj oksalil hlorid (0.008 mL, 0 09 mmol) i kap DMF. Mešano je 5 min. Dodat je oksalil hlorid (0.003 mL). Posle 20 min suspenzija je koncentrovana i ponovo je suspendovana u dioksanu (0 3 mL) Dodat joj je vod NH3 (25%, 0.1 mL) Suspenzija je mešana na st tokom 2h, posle čega je koncentrovanau vakuumuSirovi proizvod je pomešan sa vod. Na2C03i onda je vodena faza ekstrahovana pomoću DCM (x 3) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu. Dobijenoje jedinjenje iz naslova u obliku slabo obojene čvrste materije ' HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.21 - 8.12 (m, 2H). 8 04 - 7 98 (m. 2H). 7 95 (s. 1H), 7 41 (d, J = 8.2 Hz. 1H), 7 35 (s. 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 4.04 (s. 3H). 1 50 (dd. J = 6 9. 3 5 Hz, 2H). 1.37 (dd, J = 7 0. 3.5 Hz, 2H).

Pobijanje 6

1-( 5- jodo- 8- metoksi-[ 1, 2, 4ltnazolon. 5- alpiridin-2-i )- ciklopropankarboksiin a kiselina ( Jedi njenje 306)

[0121]

[0122]Etil estar 1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1 5-a]piridin-2-il)-ciklopropankarboksilne kiseline (jedinjenje 305) (0.06g. 0 16 mmol) je suspendovan u 1,4-dioksanu (14 mL), pa mu je dodat LiOH (0.01g. 0 23 mmol) u H20 (0 23 mL) Suspenzija je mešana tokom 15 h Smeša je onda koncentrovanau vakuumuDodati su joj H20 i 4N HCL (0 085 mL) Dodat joj je slani rastvor, a vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x 3) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku slabo obojene čvrste materije.

Pobijanje 7

Izopropilamid 1-( 5- jodo- 8- metoksi-[ 1, 2. 4] triazclo[ 1, 5- alpi ridin-2-iIj-ciklopropankarboKsilne kiseline

( Jedinjenje 307)

[0123]

[0124]Pod atmosferom argona 1-(5-jodo-8-metoksi-[1 2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropankarboksilna kiselina (jedinjenje 306) (0 05g 0 14 mmol) je rastvorena, pa su joj dodati DMF (0.5 mL) i Et3N (0.058 mL, 0.42 mmol) Dodati su HATU (0.082g. 0 21 mmol) i izopropil amin (0.018 mL, 0.21 mmol). Rastvor je mešan na st tokom 2 h Dodata mu je H20. pa je vodena faza ekstrahovana sa EtOAc (x 3). Sjedinjene organske faze su isprane sa H20 i slanim rastvorom i onda su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM: EtOAc 9 1 -> 3 1 kao eluenta Dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.00 (bs, 1H), 7.34 (d. J = 8 1 Hz, 1H). 6 66 (d, J = 8.1 Hz. 1H). 4 25 - 4 10 (m, 1H). 4.04 (s, 3H), 1.88 - 1 81 (m, 2H), 1 71 - 1 64 (m. 2H). 1 29 (d. J = 6.9 Hz. 3H), 1.26 (d, J -

6 9 Hz, 3H).

Pnmer 8

Izopropilamid 1-[ 5-( 5- ciiano- piridin- 3- il)- 8- metoksi-[ 1, 2. 4jtriazolo[ 1, 5- a] piridin- 2- il]-ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 149)

[0125]

[0126]Pod atmosferom argona izopropilamid 1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropankarboksilne kiseline (jedinjenje 307) (0 022g, 0 055 mmol) je rastvoren u DME (0.33 mL) i 1 M K2C03(0.11 mL). Dodata mu je 5-CN-3-pindinil borna kiselina (0.016g. 0 11 mmol), za čim je sledila Pd(PPh3)4(0.003g, 0.003 mmol) Smeša je mućkana na 80 'C tokom 20 h Dodat joj je slani rastvor i onda je vodena faza ekstrahovana sa DCM (x 3). Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM:EtOAc 3 : 7 - > 15 : 85 kao eluenta Dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. 'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9.42 (d. J - 2.2 Hz. 1H). 9 14 (d, J = 2 0 Hz. 1H), 8.90 (t. J = 2.1 Hz. 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54- 7.48 (m, 1H), 7.28 (d. J = 8 3 Hz, 1H). 4 05 (s. 3H), 3.96 (td, J = 13.2, 6 5 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 6 9, 3.5 Hz, 2H), 1 41 (dd, J = 7 0, 3 4 Hz. 2H), 110 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Pobijanje 8

[ 1-( 5- iodo- 8- metoksi- f1, 2, 4ltriazolo[ 1, 5- a1piridin- 2- il)-ci klopropill- metanol (Jedin ienje 308)

[0127]

i

[0128]U rastvor 1-(ferc.-butil-difenil-silaniioksimetil)-ciklopropankarbaldehida (7 Og 20 71 mmol) u dioksanu (175 ml) je dodat 2,4,6-trimetil-benzolsulfonat-1,2-diamino-3-metoksi-piridinijum (6 9 g, 20.71 mmol, dobijen kao stoje opisano u dobijanju jeđinjenja 304) pod atmosferom N21 reakciona smeša je zatim zagrevana do refluksa. Posle 24 h, reakciona smeša je ohlađena do ST. te je posle uklanjanja atmosfere N2, polako dodavan 1M KOH (20 71 mmol, 20ml) Reakciona smeša je mešana dalje Posle 1 h, reakciona smeša je koncentrovana. a ostatak je rastvoren u EtOAc Organska faza je isprana sa vodom, pa je osušena preko anhidr Na2S04i koncentrovana je pod sniženim pritiskom Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije da bi se dobio2-(1-((ferc -butildifenilsililoksi)metil)ciklopropil)-8-metoksi-[1,2 4]triazolo[1 5-a]pindin (4 5 g. 47%) u obliku čvrste materije.

[0129]U rastvor 2-(1-((ferc -butildifenilsililoksi)metil)ciklopropil)-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]pindina (4.5 g, 9 84 mmol) u suvom THF(40 ml) je dodat TBAF (38.38 mmol. 1M u THF) na ST i smeša je mešana dalje. Posle 16 h, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko anhidr. Na2S04 i koncentrovane su pod sniženim pritiskom Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije da bi se dobio (1-(8-metoksi-[1,2,4]tnazo!o[1,5-a]piridin-2-il)ciklopropil)metanol (17 g, 79%) u obliku čvrste materije

[0130]Smeša (1-(8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciklopropil)-metanola (1.7 g 7 76 mmol) iN-jodosukcinimida (1.7 g. 7 76 mmol) je tretirana sa BF32H20 (8 5 g 77 6mmol. 5 3ml) na ST Posle 24 h, reakciona smeša je sipana u 1:1 smešu vod rastvora NaHC03(1 M) i Na2S203(1 M) i zatim je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su isprane sa H20 preko anhidr Na2SO„ i onda su koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću kolonske hromatografije da bi se dobio (1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-2-il)ciklopropil)metanol (14 g, 52%) u obliku čvrste materije

'H NMR (300 MHz, dmso) 5 7.47 (đ. J = 8 2 Hz, 1H). 6 89 (d, J = 8 2 Hz 1H), 4 63 (t. J = 5 8 Hz. 1H), 3.93 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 1.09 (t, J = 5.0 Hz. 2H). 1 03 (t, J = 5 0 Hz, 2H)

Primer 9

3- f2-( 1- hidroksimetil- ciklopropil)- 8- metoksif1, 2. 4ltriazolof1, 5- a1piridin- 5- ill- benzoni tirl ( Jedinjenje 150)

[0131]

[0132][1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropil]-metanol (jedinjenje 308) (0.24 g, 0.07 mmol) je rastvoren u DME (4 5 mL) i 1 M K7C03(14 mL) Dodata je 5-CN-3-piridinil borna kiselina (0.21g. 1.4 mmol), za čim je sledilo Pd(PPh3)4(0.04g. 0 035 mmol) Smeša je mućkana na 80°C tokom 18 h. Dodat joj je slani rastvor i vodena faza je zatim ekstrahovana sa DCM (x 3) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04lpa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuSirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM MeOH 99:1 kao eluenta. Neprečišćeni proizvod je suspendovan u 2-propanolu i potom je isfiltriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. <]>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.45 (t, J = 1.5 Hz. 1H). 8 38 - 8 31 (m. IH), 7 95 (dt, J = 7 7, 12 Hz, 1H), 7,75 (t, J - 8 0 Hz, 1H), 7.36 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7 16 (d, J = 8 3 Hz. 1H), 4 61 (t, J - 5 7 Hz, 1H), 4 01 (s, 3H), 3 89 (d, J - 5 4 Hz, 2H). 1 10 (dd, J = 6 3, 3 9 Hz, 2H), 1.03 (dd, J = 6 3. 3.8 Hz, 2H)

Primer 10

l- fS- fS- cijano- feniD- S- metoksi- M 2, 4ltriazolo f1, 5- alpiridin- 2- il]-cik lopropilmetil estar pirolidin- 1-

karboksilne kiseline ( Jedinjenje 151)

[0133]

[0134]Pod atmosferom argona 3-[2-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-benzonitril (jedinjenje 150) (0.03g, 0 08 mmol) je rastvoren u DMF (0 5 mL) Dodat mu je NaH (0.02 g. 0.48 mmol) i suspenzija je onda zagrevana na 65"C tokom 1 h posle čega joj je dodat 1-pirolidin karbonilhlorid (0 088 mL. 0 8 mmol). Mešanje je vršeno na 65'C tokom 1 h Reakciona smeša je ohlađena, pa su joj dodati vod. NaHC031HzO. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x2). Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuSirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM MeOH 99:1 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. <1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.43 (d. J = 14 Hz. 1H). 8.33 (d. J = 8.1 Hz. 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7 73 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 2 Hz. 1H). 7.18 (d. J = 8 2 Hz, 1H), 4 41 (s. 2H), 4.01 (s, 3H), 3,19 (d, J = 18.8 Hz, 4H), 1.72 (t, J - 6 5 Hz. 4H). 1 26 (dd J = 6 4, 4 1 Hz, 2H), 1 15 (dd, J = 6 5, 4 1 Hz, 2H),

Primer 11

1-[ 5-( 3- ciiano- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2, 4] tnazolof 1, 5- a| piridin- 2- il1- ciklopropilmetil est ar izopropil-karbaminske kiseline ( Jedinienje 152)

[0135]

[0136]Pod atmosferom argona 3-[2-{1-hidroksimetil-ciklopropil)-8-metoksi-[1.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-5-il]-benzonitril (jedinjenje 150) (0.03g. 0 08 mmol) je rastvoren u CH3CN (1 mL). Dodati su mu Et3N (0,005 mL) i izopropil izocijanat (0,04 mL) i onda je reakciona smeša mućkana na 65"C tokom 20H. Ponovo su dodati Et3N (0 005 mL) i izopropil izocijanat (0.04 mL). pa je reakciona smeša mućkana na 65°C tokom sledećih 24h. Rastvaračje uparen. a sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM MeOH 99 1 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. 'H NMR (300 MHz. DMSO) 5 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8 1 Hz. 1H). 7 95 (d, J = 7 8 Hz, 1H), 7.72 (t. J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7 18 (d, J = 8 3 Hz, 1H), 6.93 (d. J = 7 6 Hz, 1H), 4 40 (s. 2H), 4.01 (s, 3H), 3 65- 3 48 (m, 1H), 1.25 (dd. J = 6 3. 4.1 Hz. 2H). 1 12 (dd. J = 6 4, 4 0 Hz. 2H), 0 98 (d, J = 6,5 Hz, 6H)

Primer 12

3- f2-( 1- benziloksimetil- ciklopropil)- 8- metoksi- f1,2. 4ltnazolo( 1. 5- a1pindin- 5- ill- benzonitril ( Jedinjenje 153)

[0137]

[0138]Pod atmosferom argona [1-(5-jodo-8-metoksi-[1.2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropil]-metanol (jedinjenje 150) (0.033g. 0.06 mmol) je rastvoren u DMF (0 5 mL) Dodat mu je NaH (0 014 g, 0 36 mmol) i suspenzija je onda zagrevana na 65"C tokom 1 h. posle čega joj je dodat benzil bromid (0.071 mL, 0 6 mmol) Reakciona smeša je mešana na 65°C tokom 30 mm, posle čega je ohlađena do st. Dodati su joj vod. NaHC03i H20. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x2) Sjedinjene organske faze su osušene preko NajSO^, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM MeOH 99 1 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8 47 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H). 8 00 - 7 90 (m. 1H), 7 72 (t. J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 5H), 7 17 (d, J - 8 3 Hz. 1H), 4 55 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H), 1 07 (dd, J - 6 4, 3 9 Hz. 2H).

Pobijanje 9

C- f1-( 8- metoksi-|" 1, 2. 41triazolon, 5- a] piridin- 2- il)- ciklopropil1- metilamm ( Jedmienie 309)

[0139]

[0140]Pod atmosferom argona 1-(ferc -butoksikarbonilammo-metil)-ciklopropankarboksilna kiselina (3 23g, 15.0 mmol) je rastvorena u THF (50 mL) i onda je ohlađena na -70 C Kompleks bor tetrahidrofuran (1 M u THF, 22 5 mL, 22,5 mmol) je dodat na -70 C Smeša je zatim mešana na 0 C tokom 2.5 h, posle čega joj je dodat kompleks bor tetrahidrofuran (1 M u THF, 7 5 mL, 7.5 mmol) na 0 C. Smeša je mešana na ST tokom 15 h Dodat je vod NH4CI (50 mL) na 20 C i vodena faza je zatim ekstrahovana sa EtOAc (x3) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na?S04. pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuda bi se dobiof ere -butilestar (l-hiđroksimetil-ciklopropilmetil)-karbaminske kiseline (2.6g) u obliku ulja.

[0141]Pod atmosferom argona oksalil hlorid (1.17 mL, 13 8 mmol) je rastvoren u DCM (30 mL) i onda je ohlađen do -70 C. Tokom 5 min je dodavan DMSO (1 95 mL. 27.6 mmol) u DCM (2 5 mL) i mešan je tokom 10 min. Tokom 5 min je dodavanferc-butil estar (l-hidroksimetilciklopropilmetil)-karbaminske kiseline (2.6g, 12 mmol) u DCM (8.5 mL) na -70 C i smeša je zatim mešana tokom 30 min. Tokom 5 min je dodavan Et3N (6.4 mL, 45 6 mmol) i onda je ostavljeno da se temperatura podigne na ST tokom 1 h. Dodata je H20, a zatim je vodena faza ekstrahovana sa DCM (x 2) Sjedinjene organske faze su isprane sa slanim rastvorom, te su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem heptana : EtOAc 1:15 kao eluenta da bi se dobio ferc.-butil estar (l-formil-ciklopropilmetil)-karbaminske kiseline (0.65g) u obliku ulja

[0142]Pod atmosferom argona ferc.-butil estar <1-formil-ciklopropilmetil)-karbaminske kiseline (0.63g; 3.19 mmol) je rastvoren u dioksanu (8.2 mL) i dodat mu je 2.4.6-trimetil-benzolsulfonat-1,2-diamino-3-metoksi-piridinijum (0.73g, 2.13 mmol. dobijanje kao što je opisano za jedinjenje 304) Suspenzija je zagrevana na 90"C tokom 4 dana. Reakciona smeša je ohlađena do st i onda je tretirana sa 1N KOH u MeOH (2.13 mL) pa je mešana na st tokom 24 sata Rastvarač je uparenu vakuumui proizvodu je dodat rastvor NaCI Proizvod je ekstrahovan sa DCM a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04. pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem toluena : EtOAc 85 : 15- >70 30 kao eluenta da bi se dobio ferc.-butil estar [1-(8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetil]-karbaminske kiseline (0.37 g) u obliku čvrste materije.

[0143]Pod atmosferom argona je ferc.-butil estar [1 -(8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetil]-karbaminske kiseline (0 37 g, 116 mmol) mešan sa N-jodosukcimmidom (0 42g, 1 9 mmol). Dodat mu je BF3<*>2H20 (0.6 mL, 9 3 mmol) na 20 C Tamna suspenzija je mešana na st tokom 24 h, posle čega je sipana u 1:1 rastvor zasićenog Na,S203i zasićenog NaHCO3(30 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su isprane sa slanim rastvorom, te su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM . MeOH NH3 95 5 0 5 kao eluenta da bi se dobilo boc-deprotektovano jedinjenje C-[1-(8-metoksi-[1,2.4]tnazoio[1,5-a]piridm-2-il)-ciklopropil]-metilamin

'H NMR (300 MHz. DMSO) 6 8.47 - 8 36 (m, 1H). 7.04 - 6 93 (m. 2H), 3 95 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 111 (dd. J = 6.4, 3.8 Hz. 2H), 0.98 (dd, J = 6 4, 3.8 Hz, 2H)

Primer 13

N- f1-[ 5-( 3- ciiano- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2, 4ltriazolo[ 1. 5- a] pindin- 2- il1- ciklopropil metil}- izobutiramid

( Jedinjenje 154)

[0144]

[0145]Pod atmosferom argona je C-[1-<8-metoksi-[1.2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-N)-ciklopropil]-metilamin (0.05g, 0 23 mmol) rastvoren u THF (1 mL) i Et3N (0.048 mL. 0 35 mmol) Dodat mu je izobutiril hlorid (0.03 mL, 0.29 mmol) Mešan je tokom 30 min Dodati su vod NaHC03i H20 Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x 3), Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuda bi se dobio N-[1-(8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetilj-izobutiramid u obliku čvrste materije

[0146]Pod atmosferom argona je N-[1-(8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetil]-izobutiramid (0.063g, 0.22 mmol) mešan sa N-jodosukcinimidom (0 15g, 0 65 mmol) Dodat mu je BF3<*>2H20 (0.47 mL, 7.4 mmol) na 0°C, Tamna suspenzija je mešana na st tokom 3 h, posle čega je sipana u 1:1 rastvor zasićenog Na2S2031zasićenog NaHC03(20 mL) Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x2), pa su sjedinjene organske faze isprane sa slanim rastvorom, te su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuSirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem EtOAc : toluena 3 : 1 -> 7 1 kao eluenta da bi se dobio N-[1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetil]-izobutiramid u obliku čvrste materije

[0147]U bočici sa navojnim poklopcem je N-[1-(5-jodo-8-metoksi-(1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetil]-izobutiramid (0.03g, 0 07 mmol) bio rastvoren u DME (0 45 mL) i 1 M K?C03(0.14 mL) pod argonom. Dodati su mu 3-cijanofenil borna kiselina (0.021g. 0 15 mmol) i Pd(PPh3)4 (4mg, 0 004 mmol). Suspenzija je mućkana na 80°C tokom 17 h, posle čega je dodat slani rastvor, pa je vodena faza ekstrahovana sa DCM (x 3) Sjedinjene organske faze su osušene, pa su isfiltrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluent toluen EtOACI 7 -> 0 : 100 Ovim je dobijeno jedinjenje iz naslova u obliku ulja <1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.45 (t, J = 1.6Hz, 1H), 8 37 (ddd, J =8.0. 1.8. 1.2 Hz, 1H), 7 98-7.91 (m, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7 37 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 - 2 32 (m, 1H). 112 (t, J = 3.0 Hz. 2H). 0 99 (dd, J = 6.7. 4.2 Hz, 2H), 0.95 (d, J - 6.9 Hz, 6H)

Primer 14

Ciklopentil estar ( 1- f5-( 3- cijano- fenil)- 8- metoksi[ 1. 2, 4ltriazolo[ 1 5- a]pi ndm- 2- ill- ciklopropilmetil}-

ka rbaminske kiseline ( Jedinjenje 155)

[0148]

[0149]Pod atmosferom argona je C-[1 -(8-metoksi-[1.2.4]tnazolo[1.5-a]pindin-2-il)-ciklopropil]-metilamin (0.063g, 0.29 mmol) rastvoren u THF (1 mL) i Et3N (0 06 mL. 0 43 mmol) Dodat mu je ciklopentil hloroformat (0 053g, 036 mmol) Mešanje je vršeno na ST tokom 24h Dodati su vod NaHC03 i H20. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x 3) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije korišćenjem toluena : EtOAc 2 : 1 -> 1 : 1 kao eluenta da bi se dobio ciklopentil estar [1-(8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetil]-karbaminske kiseline

[0150]Pod atmosferom argona je ciklopentil estar [1-(8-metoksi-[1,2 4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetilj-karbaminske kiseline mešan sa N-jođosukcimmiđorm Dodat mu je BF3<*>2H20 na 0°C Tamna suspenzija je mešana na st tokom 3 h, posle čega je sipana u 1:1 rastvor zasićenog Na2S203i zasićenog NaHC03(20 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x 2), a sjedinjene organske faze su isprane sa slanim rastvorom, te su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovanei; vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici da bi se dobio ciklopentil estar [1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2,4jtriazolo[1,5-a]pindin-2-il)-ciklopropilmetil]-karbaminske kiseline

[0151]U bočici sa navojnim poklopcem je ciklopentil estar [1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetil]-karbaminske kiseline rastvoren u DME (0.45 mL) i 1 M K2CO3(0.14 mL) pod argonom Dodati su mu 3-cijanofenil borna kiselina (0 021 g, 0 15 mmol) i Pd(PPh3)4(4mg, 0 004 mmol) Suspenzija je mućkana na 80<D>C tokom 17 h, posle čega joj je dodat slani rastvor, a vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x 3). Sjedinjene organske faze su osušene, pa su isfiltrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije korišćenjem EtOAc toluena 1 1 -> 2 : 1 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja ] H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.41 (d, J = 15 Hz. 1H), 8.36 - 8 27 (m. 1H), 8.01 - 7.90 (m, 1H). 7.75 (t. J - 7 9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d. J = 8 3 Hz. 1H), 5 92 (t. J = 5 9 Hz. 1H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (d. J = 5.9 Hz, 2H). 3 21 -3 08 (m. 4H). 1 76 (dd, J = 8 0. 5 2 Hz. 4H). 1 15 - 0 97 (m, 4H)

Primer 15

( 1-[ 5-( 3- ciiano- fenil)- 8- metoksi[ 1, 2, 41 triazolo[ 1 5- alpiridin- 2- il1-ciklop ropilmetil) - amid pirolidin- 1-

kar boksilne kiseline ( Jedinjenje 156)

[0152]

[0153]Pod atmosferom argona je C-[1-(8-metoksi-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropil]-metilamin (0.050g, 0.23 mmol) rastvoren u THF (1 mL) i Et3N (0 048 mL. 0 35 mmol) Dodat mu je 1-pirolidinkarbonil hlorid (0.032 mL, 0 29 mmol) Mešanje je vršeno na ST tokom 24h Dodati su vod NaHC03i H20. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x 3) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SCy pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuda bi se dobio [1-(8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetil]-amid pirolidin-1-karboksilne kiseline kao sirovi proizvod.

[0154]Pod atmosferom argona [1-(8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]pindin-2-il)-ciklopropilmetil]-amid pirolidin-1-karboksilne kiseline (0.085g, 0.23 mmol) je mešan sa N-jodosukcinimidom (0.16g. 0.69 mmol). Dodat mu je BF3<*>2H20 (0.5 mL. 7.8 mmol) na 0"C. Tamna suspenzija je mešana na st tokom 4 h posle čega su dodati N-jodosukcinimid (0.08gl) i BF3<*>2H?0 (0 25 mLI). Suspenzija je mešana tokom ukupno 24h, posle čega je sipana u 1:1 rastvor zasićenog Na2S203i zasićenog NaHC03(30 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x2). a sjedinjene organske faze su isprane sa slanim rastvorom, te su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuSirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM MeOH 97 3 kao eluenta da bi se dobio [1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropilmetil]-amid pirolidm-1-karboksilne kiseline.

[0155]U bočici sa navojnim poklopcem je [1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il)-ciklopropiimetilj-amid pirolidin-1-karboksilne kiseline rastvoren u DME (0.45 mL) i 1 M K2C03(0 14 mL) pod argonom. Dodati su mu 3-cijanofenil borna kiselina (0 021 g, 0 15 mmol) i Pd(PPh3)4 (4mg, 0 004 mmol). Suspenzija je mućkana na 80"C tokom 17 h. posle čega joj je dodat slani rastvor, i vodena faza je onda ekstrahovana sa DCM (x 3). Sjedinjene organske faze su osušene, pa su isfiltrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije korišćenjem DCM . MeOH 97 :3 kao eluenta da bi se dobilo amorfno jedinjenje iz naslova. 'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8 41 (t, J = 1 4 Hz. 1H). 8 32 (dđd, J = 8 0. 1 7. 1 2 Hz. 1H). 8 00 - 7 92 (m, 1H), 7.74 (t, J = 8 0 Hz, 1H), 7 34 (d, J = 8.2 Hz, 1H). 7 18 (d, J = 8 2 Hz. 1H), 5 91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4 01 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20- 3 10 (m, 4H), 1 79 - 1 71 (m. 4H). 1 14 -0 99 (m, 4H).

Pobijanje 10

2- ciklopropii- 8- metoksi- 5- trimetilstananil-[ 1, 2, 41triazolo[ 1, 5- ajpin dm ( Jedinien ie 310)

[0156]

[0157]Pod atmosferom argona je heksametil distanan (0 63g. 1 9 mmol) rastvoren u toluenu (9 mL) Dodat mu je 2-ciklopropil-5-jodo-8-metoksi-[1 2,4]triazolo[1,5-a]piridin (0 49g, 15 mmol), za čim je sledilo dodavanje (PPh3)?Pd(OAc)2 (0 041g, 0 055 mmol) Tamna suspenzija je mešana na 100 °C tokom 1 h. Dodat joj je KF (10% u H20, 4 2 mL) na st i smeša je onda mešana tokom 2 h na st Smeša je isfiltrirana kroz hiflo, te je isprana sa toluenom Filtrat je ekstrahovan sa toluenorn (x 2) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuSirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem toluena EtOAc 10 :1 kao eluenta Dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku ulja

Primer 17

6-( 2- ciklopropil- 8- metoksi[ 1, 2, 41triazolo[ 1, 5- a1piridin- 5- il)- 5- metil- 4, 5- dihidro- 2H- piridazin- 3- on

( Jedinjenje 158)

[0158]

[0159]Pod atmosferom argona je 2-ciklopropil-8-metoksi-5-trimetilstananil-[l ,2 4]triazolo[1,5-a]piridin (jedinjenje 310) (1 33g, 3 8 mmol) rastvoren u toluenu (20 mL) Dodati su mu propionil hlorid (0.39g, 4 2 mmol) i Pd2(dba)3(0 087g, 0.095 mmol). Rastvor je zagrevan na 70C tokom 2 5 h, posle čega mu je dodat vod. NaHC03. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x 3) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na;S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuSirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije korišćenjem toluena : EtOAc 8 2 -> 7:3 kao eluenta da bi se dobio 1-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1.5-]pinđin-5-il)-propan-1-on u obliku čvrste materije

[0160]Pod atmosferom argona je 1-(2-ciklopropil-8-metoksi-[12.4]tnazolo[1,5-]piridm-5-il)-propan-1-on (0 42g, 17 mmol) rastvoren u THF (5.0 mL). Rastvor je ohlađen na -70C i zatim je litijum-bis(trimetilsilil)amid (1M u THF, 1 96 mL, 1.96 mmol) dodavan tokom 3 min Hladno kupatilo je uklonjeno, a suspenzija je onda mešana na ST tokom 40 min Suspenzija je ohlađena do -70C, te joj je dodat t-butilbromoacetat (0 29 mL. 1 96 mmol) Rastvor je mešan na ST tokom 22h. pa mu je dodat vod. NH4CI. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x 2) Sjedinjene organske faze su isprane sa slanim rastvorom, a onda su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije korišćenjem toluena EtOAc 85 15 kao eluenta da bi se dobio ferc.-butil estar 4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-5-il)-3-metil-4- okso-buterne kiseline

[0161]Pod atmosferom argona jeJerc.-butilestar 4-(2-cik!opropil-8-metoksi-[1,2.4]tnazolo[1,5-a]pindin-5- il)-3-metil-4-okso-buterne kiseline (0 29g) rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (0 6 mL)1zatim je mešan na ST tokom 2h, posle čega je smeša koncentrovanau vakuumu.Sirovi proizvod je suspendovan u 1 N NaOH (5 mL) i ispran je sa Et-.0 (x2) Vodena faza je podešena na pH 1 sa 4N HCI (15 mL) Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x 2) Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO^, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuda bi se dobila 4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-5-il)-3-metil-4-okso-buterna kiselina kao sirovi proizvod

[0162]Pod atmosferom argona je 4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5 a]pindin-5 il) 3 metii-4-okso-buterna kiselina (0.1 g, pribl. 0.33 mmol) rastvorena u EtOH (1.5 mL) Dodati su AcOH (0.11 mL, 1.98 mmol) i NHpNH^HpO (0 048 mL, 0 99 mmol) Rastvor je zagrevan na refluksu tokom 17h, posle čega je koncentrovanu vakuumui ko-koncentrovan sa toluenom Dodata mu je vod NaHC03i onda je vodena faza ekstrahovana sa EtOAc (x 2). Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije korišćenjem EtOAc kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije<1>HNMR (300 MHz, DMSO) C 11.17 (s, 1H), 7.16 (d.J = 8.1 Hz. 1H), 7 09 (d, J - 8.2 Hz. 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66- 3.50 (m. 1H), 2.72 (dd, J - 16.7, 6 7 Hz, 1H). 2 34 (dd, J = 16,8, 5.1 Hz. 1H), 2.22 - 2.10 (m.

1H), 1 10 -1.00 (m, 5H), 0.99 -0.92 (m, 2H)

Opšti postupak 1

[0163]

[0164]Pod atmosferom argona jedinjenje 310 (25 mg, 0 07 mmol) je rastvoreno u toluenu (0,8 mL) Dodat mu je aril bromid ili heteroaril bromid (0 085 mmol) za čim je sledilo dodavanje Pd(PPh3)4(3 mg, 0 003 mmol). Smeša je mućkana na 100"C tokom 24 h Reakciona smeša je ohlađena i isfiitrirana je kroz dekalit, pa je filter ispran sa 0 5 mL toluena Filtrat je prečišćen pomoću preparativne HPLC/MS da bi se dobilo jedinjenje iz naslova

Primer 18:

[0165]Jeđinjenja 159-171 su dobijena prema opštem postupku 1

5-( 2- ciklopropil- 8- metoksi- f1, 2, 4ltriazolof 1, 5- a] piridin- 5- il)- nikoti nonitril ( Jedinjene 159)

[0166]

[0167]'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9 41 (d. J = 2 2 Hz. 1H) 9 11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7 44 (đ. J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d. J = 8 3 Hz. 1H). 4 01 (s. 3H). 2.29 - 2 10 (m. 1H), 1 12 -0 89 (m, 4H).

5-( 2- ciklopropil- 8- metoksi[ 1, 2, 4ltriazolo[ 1 l5- a1pindin- 5- il)- indan- 1- on ( Jedinienie 160)

[0168]

[0169] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.13 (s, 1H). 7.96 (d. J = 8 1 Hz. 1H), 7 77 (d. J = 8.0 Hz. 1H), 7.28 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8 3 Hz, 1H), 4 00 (s, 3H), 3.25 - 3 10 (m. 2H), 2 78 - 2 62 (m, 2H), 2.16 (tt. J = 8.1, 5.0 Hz, 1H). 111 - 0.88 (m, 4H)

4-( 2- ciklopropil- 8- metoksi) 1. 2, 41triazolo[ 1 5- a| piridin- 5- il)- 2- metil- benzonitnl ( Jedinjenje 161)

[0170]

[0171]?H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.01 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m. 1H). 7 92 (d, J = 8.1 Hz. 1H). 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7 09 (m, 1H), 3 99 (d, J = 4 4 Hz, 3H), 2 57 (s, 3H), 2,16 (tt, J = 8,1, 5.0 Hz, 1H), 1.09 - 0.91 (m. 4H)

4-( 2- ciklopropil- 8- metoksi[ 1, 2, 41triazolof 1, 5- alpindin- 5- il)- indan- 1- on ( Jedinienie 162)

[0172]

[0173] 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7 91 (dd, J = 7 6 0 9 Hz, 1H). 7 75 (dd, J = 7 4. 1.1 Hz, 1H). 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.08 (s. 3H). 3 08 - 2 98 (m, 2H). 2 76 - 2 65 (m, 2H), 2.19 (tt, J = 8.4, 4.9 Hz. 1H), 1.22-1.13 (m. 2H), 1.05 - 0.98 (m, 2H)

3-( 2- ciklopropil- 8- metoksi-[ 1, 2, 4ltriazolo[ 1. 5- alpindin- 5- il)- 5- fiuoro- benzQnitril ( Jedinjenje 164)

[0174]

[0175]'H NMR (300 MHz, DMSO) 6 8.32 (t, J = 14 Hz, 1H). 8.27 (ddd. J = 10 2. 2 3. 1 6 Hz, 1H), 7 98 (ddd. J - 8.4. 2 5. 1 3 Hz, 1H), 7 41 (d. J = 8 1 Hz 1H) 7 16 (d J = 8 3 Hz. 1H) 4 01 (s. 3H), 2,20 (tt. J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 1.10-0.90(m.4H).

4-( 2- ciklopropil- 8- metoksi-[ 1, 2, 41triazolo[ 1, 5- a1piridin- 5- il)- 2- fluoro- benzonitnl ( Jedinjenie 165)

[0176]

[0177]'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8 26 - 8.17 (m, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7 44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 3 Hz. 1H), 4 01 (s, 3H), 2 24 - 2 14 (tt. J =8 1, 5.0 Hz. 1H), 1.11 - 0 90 (m, 4H)

4-( 2- ciklopropil- 8- metQksi-[ 1, 2, 41triazolo[ 1, 5- a) piridi n- 5- il)- 2- metoksi- benz onitril ( Jedinjenje 166)

[0178]

[0179]'H NMR (300 MHz, DMSO) č 7 88 (d, J = 8 1 Hz 1H). 7 83 (d, J = 1 2 Hz, 1H). 7 73 - 7,68 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 7.16 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 4 01 (d. J = 0 9 Hz, 6H). 2.18 (tt. J = 8 2, 5 0 Hz. 1H), 1 09 - 0.91 (m. 4H).

5-( 2- cik[ opropil- 8- metoksi- f1, 2, 41triazolof 1 5- a]piridin-5-il)-3 H -jz obe n z of u ra n-1 -on ( Jedin| enje 167)

[0180]

[0181] 1HNMR (300 MHz. DMSO) č 8 24 (s, 1H). 8.15 - 8 09 (m. 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7 17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s 2H). 4 01 (s. 3H). 2 26 - 2 05 (m. 1H). 1.14 - 0.85 (m, 4H).

3-( 2- ciklopropil- 8- metoksi- f1, 2, 41triazolo[ 1 5- a| piridin- 5- il)- 5-hidro ksi- metil- benzonitril ( Jedinjenje 168)

[0182]

t0183]'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.53 (s, 1H) 8 28 (s. 1H). 8 19 (s. 1H). 7 85 (s, 1H), 7 29 (d. J = S.1 Hz. 1H), 7 18 (d, J = 6 9 Hz. 1H), 4.65 (s, 2H), 4 00 (s, 3H), 2 25 - 2 10 (m. 1H). 1 07 - 0 93 (m. 4H).

3-( 2- ciktopropil- 8- metoksi- f 1, 2, 4"| triazoiof 1. 5- a] pindin- 5-i l)- 5- metoksi- benzonitril ( Jedinjenje 169)

[0184]

[0185]'H NMR (300 MHz, DMSO) 6" 7.97 (t. J = 1.3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2.5. 1 6 Hz, 1H), 7.56 (dd J = 2 5, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 2 Hz. 1H). 7 14 (d, J = 8 2 Hz, 1H) 4 00 (s. 3H), 3 90 (s. 3H), 2 18 (dq, J = 8 2. 4.9 Hz, 1H), 1 02 (dt, J = 7,7, 2.5 Hz. 2H), 0.99 - 0.95 (m, 2H)

4-( 2- cikiopropil- 8- metoksi- f1, 2, 4ltriazolof1, 5- a] piridin- 5- il)- 3H- izobenzofuran- 1- on ( Jedinjenje 170)

[0186]

[0187]Prečišćavanje: Za vreme reakcije se istaložila čvrsta materija. Čvrsta materija je isfiltrirana, pa je ta čvrsta materija prečišćena pomoću preparativne HPLC/MS

'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8 12 (dd, J = 7 6 0 8 Hz 1H), 8 02 (d. J = 7 0 Hz 1H). 7.79 (t. J = 7 6 Hz, 1H). 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d. J = 8 1 Hz, 1H). 5 47 (s. 2H), 4 01 (s. 3H), 2 25 -2 10 (m. 1H), 1.08 - 0.85 (m, 4H)

5-( 2- ciktopropil- 8- rriefoksi- f1, 2, 41triazolof1, 5-- a1piridin- 5-il)- 2. 3- dihidro- izoi ndol- 1- on ( Jedinjenje 171)

[0188]

[0189]Prečišćavanje: Za vreme reakcije istaložila se čvrsta materija Čvrsta materija je isfiltrirana, pa je ta čvrsta materija prečišćena pomoću preparativne HPLC/MS

'H NMR (300 MHz, DMSO) č 8.67 (s, 1H), 8 12 (s 1H) 8 05 - 7 97 (m. 1H) 7 81 (d. J = 8,0 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8 2 Hz, 1H), 4 47 (s, 2H), 4 00 (s. 3H), 2 22 - 2 09 (m. 1H). 1 08 - 0.89 (m, 4H)

Opšti postupak 2

[0190]

[0191]Pod atmosferom argona je 1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2.4]triazolo[1,5-a]pindin-2-il)-ciklopropankarboksilna kiselina, jedinjenje 306, (0 075g, 0 20 mmol) rastvorena u DMF (0 7 mL) Dodati su joj Et3N (0.086 mL, 0.6 mmol) i HAT U (0.12 g. 0 3 mmol) Dodat joj je amin (0 3 mmol). pa je smeša mućkana na ST tokom 2h. Rastvarao je koncentrovanu vakuumu,te je dodat qq NaHC03(1 mL). Vodena faza je mućkana sa DCM (15 mL) i onda su razdvojene faze korišćenjem patrone za razdvajanje faza (Hromabond, PTS). Organska faza je koncentrovana, a sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku

[0192]Pod atmosferom argona je sirovi jodid (ca 0.03 mmol) od gore rastvoren u 1,4-dioksanu (0 5 mL) i H20 (0,25 mL). Argon je barbotiran kroz smešu Dodati su joj borna kiselina ili estar borne kiseline (3 ekv) i K3P04(3.5 ekv), za čim je sledila dodavanje Pd,(dba)3 (0 01 ekv) i PCy;i(0 02 ekv) Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 100X tokom 5 min Reakciona smeša je isfiltrirana, a filtrat je prečišćen pomoću preparativne HPLC/MS

Primer 19:

[0193]Jeđinjenja 172 - 178 i 180 - 186 su dobijena prema Opštem postupku 2

Opšti postupak 3

[0194]

[0195]Pod atmosferom argona je 1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piriđin-2-il)-ciklopropankarboksilna kiselina, jedinjenje 306, (0 075g. 0 20 mmol) rastvorena u DMF (0.7 mL) Dodati su joj Et3N (0.086 mL, 0.6 mmol) i HATU (0 12 g, 0 3 mmol) Dodat joj je amin (0 3 mmol) i smeša je onda mućkana na ST tokom 2h Rastvarao je koncentrovanu vakuumu,pa je dodat qq NaHCOj(1 mL). Vodena faza je mućkana sa DCM (1 5 mL), a onda su razdvojene faze korišćenjem patrone za razdvajanje faza {Hromabond, PTS). Organska faza je koncentrovana i sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku Pod atmosferom argona je sirovi jodid (ca 0 03 mmol) od gore rastvoren u DME (0 8 mL) i vod, K2C03(1M, 0.1 mL, 0.1 mmol). Argon je barbotiran kroz smešu Dodata joj je borna kiselina ili estar borne kiseline (3 ekv), za čim je sledilo dodavanje Pd(PPh3)4(0 002g, 0 002 mmol) Smeša je zagrevana na 80<a>C preko noći. Reakciona smeša je isfiltrirana. a filtrat je prečišćen pomoću preparativne HPLC/MS

Primer 20;

[0196]Jeđinjenja 179 i 187 su dobijena prema Opštem postupku 3.

Benzilamid 1- r8- metoksi- 5-( 1- okso- indan- 4- il)-[ 1, 2, 4] triazolo[1,5- a1piridin- 2- ii]- ciklopropankarboksilne

kiseline ( Jedinjenje 172)

[0197]

[0198]'H NMR (300 MHz, DMSO) č 8 72 (s. 1H), 7 93 (d. J - 75 Hz, 1H), 7 78 (d, J = 7 7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H). 7.27 - 7 15 (m, 6H), 4 32 (d. J = 6 0 Hz 2H). 4 04 (s, 3H), 3 05 - 2 95 (s. 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H). 1.50 (dd, J = 7.0, 3 5 Hz, 2H). 1,36 (dd. J = 7.1. 3 6 Hz, 2H)

Benzilamid 1-[ 5-( 5- cijano- piridin- 3- il)- 8- metoksi-[ 1, 2, 41triazolo[ 1, 5- al, piridin- 2- ill- ciklopropankarboksilne

kiseline ( Jedinjenje 173)

[0199]

1H NMR {300 MHz, DMSO) S 9 43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9 12 fd. J = 1.9 Hz, 1H), 8.90 (t, J = 2 0 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 5,8 Hz, 1H). 7 52 (d, J = 8 2 Hz, 1H). 7 38 - 7 14 (m 6H). 4 36 (d, J = 5 9 Hz, 2H), 4 04 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 1,40 (dd, J = 7 0, 3 5 Hz, 2H)

Cikloheksilmetil- amid 1-[ 5-( 4- ciiano- 3- metoksi- fenil)- 8- metQksi-[ 1, 2, 4] triazQlo[ 1, 5- alpiridin- 2- ill-

ciklopropankarboksilne kiseline

( Jedinienie 174)

[0200]

[0201] 'HNMR (300 MHz. DMSO) 5 8.64 (s, 1H). 7 88 (d. J = 8 1 Hz, 1H). 7 80 (s. 1H). 7 67 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7 25 (d. J = 8 3 Hz. 1H). 4 04 (s. 3H), 3 99 (s. 3H). 3.01 (t, J = 6.2 Hz. 2H), 1.9-0 7 (m. 15H).

Izopropilamid 1-[ 5-( 4- cijano- metoksi- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2, 4ltnazolo[ 1,5-a] piridin- 2-il1-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenj e 175)

[0202]

[0203] 'HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.49 (đ. J = 7 3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8 0 Hz, 1H), 7,79 - 7.66 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4 05 (S, 3H). 4.00 (S, 3H), 4 00 - 3 85 (m, 1H), 1.52 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.41 (d. J = 3 6 Hz, 2H), 1 06 (d. J = 6 6 Hz, 6H)

Cikloheksilmetilamid 1-[ 8- metoksi- 5-( 1- okso- indan- 4- ilH1 , 2,4 ltriazolo[ 1, 5-a| pindin- 2-ill

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 176)

[0204]

[0205] ^NMR (300 MHz DMSO) 5 8.57 (s, 1H). 7 94 (d. J = 7 8 Hz. 1H), 7 82 (d, J = 7 4 Hz, 1H), 7 61 (t, J = 7 5 Hz, 1H);7.25 (S, 2H), 4.05 (S. 3H), 2.96 (dd, J = 13 6. 6 9 Hz, 4H), 2 69 - 2 60 (m, 2H), 1 52 (d, J = 19.2 Hz, 8H), 1.38 (d, J = 3.6 Hz. 2H). 1.26 (s, 1H). 1.13 - 0 92 (m, 4H), 0,75 (d, J = 10.9 Hz, 2H).

( 2- metansulfoni[- etil)- amid 1-[ 5-( 4- ciiano- 3- metoksi- fenil)- 8- metoksi-f1,2,4ltnazolo[ 1, 5- a1piridin- 2- il|-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 177)

[0206]

[0207]<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8 41 (t, J = 5 6 Hz, 1H), 7.89 (d. J = 8 1 Hz, 1H), 7 83 (d, J = 1 2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8 3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H). 3 99 (s, 3H), 3.56 (q, J =6.4 Hz, 2H), 3.31 -3.23 (m, 2H), 2.98 (s. 3H), 1.52 (dd, J =7.0, 3.6 Hz, 2H), 1 38 (dd. J = 7.1, 3.6 Hz, 2H).

Benzilamid 1 -[ 5-( 4- cijano- 3- metoksi- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2. 41triazolo[1; 5-a1 piridin- 2- il1-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 178)

[0208]

[0209] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.79 (t, J = 5.8 Hz 1H). 7 80 (d. J = 1.1 Hz. 1H). 7.75 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8 1, 1,3 Hz, 1H), 7 45 (d, J = 8.2 Hz. 1H). 7 32 - 7 19 (m. 6H). 4 37 (d, J = 5 9 Hz, 2H), 4 04 (s, 3H), 3.92 (s. 3H), 1.55 (dd. J = 7 0, 3 5 Hz. 2H). 1 42 (dd. J = 7 0, 3 6 Hz, 2H)

Benzilamid 1-[ 8- metoksi- 5-( 1- okso- 1, 3- dihidro- izobenzofuran- 5- il)-[ 1, 2, 4ltriazolof1, 5- a) piridin- 2- il1-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 179)

[0210]

[0211] 1H NMR(300 MHz, DMSO) č 8.77 (d, J = 5 8 Hz, 1H). 8 19 (s 1H) 8 12 (đ J = 8 1 Hz, 1H). 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 1 Hz, 1H), 7 28 - 7 17 (m. 6H), 5 37 (s, 2H), 4 38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz. 2H), 1 43 (dd, J = 7 0, 3 6 Hz, 2H)

Izopropilamid 1- f8- metQksi- 5- f1- okso- indan- 4- il)-[ 1, 2, 41triazol o[ 1, 5- alpindin- 2- il1- ciklopropan karboksilne

kiseline ( Jedinienie 180)

[0212]

[0213] 1HNMR (300 MHz. DMSO) 5 8 46 (d. J = 7 1 Hz 1H). 7 98 (d, J = 7 4 Hz 1H). 7 82 (d, J -75 Hz, 1H), 7 62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7 24 (d. J = 8 2 Hz. 1H). 4 05 (s, 3H), 3 85 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 3.05-2.97 (m. 2H). 2 69- 2.60 (m, 2H), 1 50 (dd, J = 6 9, 3 4 Hz, 2H), 1 39 (dd, J = 7 0. 3 4 Hz, 2H), 0.94 (d. J = 6.6 Hz, 6H)

izopropilamid 1-[ 8- metoksi- 5-( 1- okso- indan- 5- il)-[ 1, 2. 4| tnazolof1,5- a] pindin- 2- ill- ciklopropankarboksilne

kiseline ( Jedinjenje 181)

[0214]

[0215] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.43 (đ, J - 7.5 Hz, IH), 8.13 {s, IH), 8.01 (ci, J ~ 7.9 Hz., 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz., 1H), 7.38 {d, J = 8.1 Hz, IH), 7.25 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m,2H), 2.76- 2.66 (rn, 2H), 1.52 {dd, J = 6.9, 3,4 Hz, 2H), 1.41 {dđ, J »• 6.9, 3.4 Hz, 2H), 1.08 (d, J - 6.5 Hz, 6H).

B.6nzija^

.?se![D.e_(Jed.i.n{e'nje.1J!2)

[0216]

[0217] 1H NMR {300 MHz. DMSO) 6 8.80 (t, J = 5.7 Hz,IH), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz. 1H). 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 6H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.14-3.00 (m. 2H). 2.67 (dd, J = 6.7, 4.9 Hz. 2H). 1.55 {dd: J = 6.8, 3.6 Hz. 2H), 1.42 (dd, j = 6.9, 3.5 Hz, 2H).

( 2- metansuiofniietiU- amid 1-[ 8- metoksi- 5-{ 1- okso- indan- 4- ir)-[ 1, 2, 4ltfwoiof1, 5- aIpirid! n- 2- ilj-

ciklopropankarboksiine kiseline ( Jedinienie 183)

[0218]

[0219] 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.33 (i, J - 5.6 Hz. IH), 7.97 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.62 (i, j = 7.5 Hz, 1H):7.27 (d. J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.59 -. 3.47 (m, 2H), 3.21 {t, J - 6.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H), 1.47 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H), 1.32 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H),

?LQietan_s?fQn!!et(!?smjd_l:?8_:metok?!:5;_(_1_:c?so-?n clkioBr?o&ankarboks!Jne..k!se!me?JedjjTJenje.i84)

[0220]

[0221] 1H NMR (300 MHz. DMSO) 5 8.40 (1, J = 6.0 Hz, IH), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 {d, J = 8.1Hz, IH), 7.40 (d. J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 {s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.40-3.25 (m. 2H). 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 1.51 (dd. J =6.9, 3.6 Hz, 2H), 1.38 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H).

Cikloheksiimetiiarnid 1-[5~(5-ciiano-piiidiri-3--irj-8-metoksifl .2,41triazolo[1 ,S-a|pi ridin- 2- ;r|-

.c?JoR.?ž?.nKaj.boksjjne,kjsejjne,(Jedj_njenie_J_85)

[0222]

[0223] Vi NMR (300 MHz, DMSO) 5 9.40 (d, J = 2.1 Hz. 1H). 9.14 (d. J = 1.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J - 2.0 Hz. 1H). 8.45 (d. J = 5.4Hz,IH), 7.51 (d, J = 8.1 Hz. 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 (s. 3H), 3.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H). 1.72- 1.34 (m, 10H), 1.12 (i. J = 10.2 Hz, 3H), 0.86 (t J - 10.8 Hz, 2H).

( 2- metansuifonii- etiij- amid 1 -[5-<5-ci|anQ-pindiii-3-il)-8-metoksi| 1.2,4}triazolof 1.5-a jpiridtn-2-Hl-

ciklopropankarboksiine kiseline? ( Jedinjenje 186)

[0224]

[0225] 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9.44 {d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.91 (£, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J - 5.6 Hz, IH), 7.55 (d, J :- 8.1 Hz, 1H). 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1 43 - 1 34 (m, 2H).

( 2- dimetilsulfamoil-etilV-amtcl 1 -f8-metoksi-5-f 1 -okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,41triazoio[1,5-

aMd?Or?:!iL?oero?an_k3rbok5!!rte_K?el!ne

( Jedinjen je 187)

[0226]

[0227] 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.42 (t. J = 5.8 Hz. IH). 8.26 (s. 1H), 8 18 (d, J = 8.1 Hz. 1H). 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.52 (s. 2H). 4.04 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 12.9, 6,8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz. 2H). 2.77 - 2.70 (m, 7H), 1.52 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H}.

Primer 21

Etil estar 1- l5-( 3- ciiano- femQ- 8- metol<si-[^^ kiseiine

( Jedinjenje 188)

[0228]

[0229]Pod atmosferom argona js eti! estar 1-{5-jodo-8-metoksi-[1,2,4)triazo!of1.5-a]piridin-2-il)-ciklopropankarboksilne kiseline) (jedinjenje 305) (0.5 g, 1.3 mmol} rastvoren u 1,4-dioksarui (2.8 ml.) i H20(1 AmL). Argon je barbotiran kroz smešu. Dodati su joj 3-CN-fenii borna kiselina (0.19g, 1.3 mmol) i K3PO4 (0.969. 4.5 mmol), za čim je sledilo dodavanje Pd2(đba)? (12mg, 0.013 mmol)) i PCy3(9mg. 0.03 mmol). Smeša je zagrevatia u mikrotalasnoj pećnici na 145"C tokom 30 min. Reakciona smeša je isfiltrirana, pa je koncentrovana i prečišćena pomoću Fleš hromatografije korišćenjem P.etra : EtOAc 2:1

-> 1:5 kao eluenta. Ovim je dobijeno jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije.

<S>H NMR (300 MHz. CDCI3) 5 8.25 (t. J = 1.4 Hz, IH), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.74 (dt. J = 7.7, 1.3 Hz, IH), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, IH). 7.03 (d, J - 8.1 Hz. IH). 6.88 (d, J = 8.1 Hz. 1H). 4.19 (q. J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 {s, 3H), 1.72 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.56 (m, 2H), 1.27 -1.19 (m, 3H).

Primer 22

Etil estar 1"[5-(3-acetM kiseline

(Jedinj enje 190)

[0230]

[0231] Dobijeno je jedinjenje iz naslova prema postupku opisanom za jedinjenje 188. :H NMR (300 MHz, CDCi3) 5 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 -■ 8.12 (m, 1H), 8.10 • 8.00 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J - 8.1 Hz, 1H):4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.71 (dd, J ==7.4, 4.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H); 1.19 (t. J == 7.0 Hz, 3H).

EdJMC.23

1-f5-<3-ci jano-fen U)- 8-metoksi-i'1,2^41trtazoiof1,S--a]pii'idi[t-2-il]-cikiopropankarboksiine kiseline

.(Jedtnienie.1.91}

[0232]

[0233]Etii estar 1 -[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin-2-il]-cik!opropankarboksilne kiseline {jedinjenje 188) (0.32g, 0.88 mmol) je rastvoren zagrevanjem u 1,4-dioksanu (10 mL). Dodat mu je LiOH (0,06g, 1.4 mmol) u HsO (2.5 mL) na ST. Suspenzija je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovanau vakuumu,pa joj je dodata H20. Vodena faza je isprana sa EtOAc i zakišeljena sa 4N HCI do pH 1. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM( x2), te je osušena preko MgS04, pa je isfiltrirana i koncentrovanau vakuumu.Ovim je dobijeno jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.78 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, IH), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.11 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 2H), 1.78 {dd. J = 7.9, 3.6 Hz, 2H).

Primer 24

1- f5- f3- aceti- fenil)- 8- metoksif1. 2, 4] triazolof1, 5- a1piridin- 2- in- ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie

193)

[0234]

[0235]Dobijeno je jedinjenje iz naslova prema postupku opisanom za jedinjenje 191. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 13.93 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 {ddd, J = 9.1, 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 2H).

Primer 25

Izo<p>ropilamid 1- f5-( 3- cijano- fenil)- 8- metoksi-[ 1. 2, 41triazolof 1, 5- alpiridin- 2- ilFciklopropankarboksilne

kiseline ( Jedinjenje 194)

[0236]

[0237]Pod atmosferom argona je 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksiina kiselina) (jedinjenje 191) (0.026g, 0.08 mmol) rastvorena u DMF (0.25 mL). Dodati su joj Et3N (0.23 mL, 0.6 mmol) i HATU (0.043 g, 0.11 mmol). Dodat joj je izopropil amin (0.01 mL, 0.11 mmol) i smeša je onda mućkana na ST preko noći. Dodata joj je H2Op pa je vodena faza ekstrahovana sa EtOAc (x 3), te su organske faze isprane sa slanim rastvorom i osušene su preko MgS04, pa su isfiltrirane t koncentrovaneu vakuumu.Prečišćavanjem pomoću fleš hromatografije, MeOH : DCM 2 : 98 -> 4 : 96, dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20-4.04 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.83 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

Opšti postupak 4

10238]

[0239]Pod atmosferom argona je karboksilna kiselina (0.04 mmol) rastvorena u DMF (0.25 mL). Dodati su joj Et3N (0.016 mL, 0.12 mmol ili 0.025 mL, 0.18 mmol amina je biia HCI so) i HATU (0.022 g, 0.06 mmol). Dodat joj je amin (0.06 mmol) i smeša je onda mućkana na ST preko noći. Reakciona smeša je isfiltrirana na ploči sa mikro filterima, a zatim je isprana sa DMF (0.05 mL) i prečišćena pomoću HPLC.

Primer 26:

[0240]Jeđinjenja 195 - 199 su dobijena prema Opštem postupku 4 korišćenjem jeđinjenja 191 (1-[5-(3-cijanofenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5~a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline) kao polaznog materijala.

( Piridin- 3- iimeti))- amid 1-[ 5- f3- ciiano- fenin- 8- rnetoksi- ri, 2, 4ltriazolof1. 5- alpiridiri- 2- ill-

ciklopropankarboksiine kiseline ( Jedinjenje 195)

[0241]

[0242] 1HNMR (600 MHz, DMSO) 6 8.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.0,1.6, 1.2 Hz. IH), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.7, 4.8, 0.5 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H).

3-{ 8- metoksi- 2- M-( morfolin- 4- karbon^

( Jedinienie 196)

[0243]

[0244] 1HNMR (600 MHz, DMSO) 5 8.45 (t, J - 1.6 Hz, 1H), 8.27 (ddd, J = 8.0, 1.6. 1.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (rn, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.55 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 3.42 (s, 4H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H).

Benzilamid 1-[ 5-( 3- cijano- fenil)- 8- rnetoksi-[ 1. 2. 4] triazolo[ 1. 5- alpiridin- 2- il]- ciklopropankarboksilne

kiseline ( Jedinienie 197)

[0245]

[0246]<1>H NMR {600 MHz, DMSO) 5 8.73 {t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 1.6 Hz, IH), 8.30 {ddd, J = 8.0, 1.6. 1.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (đ, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 6H), 4.37 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H).

( 2- sulfamoiletil)- arnid 1 -[ 5-( 3- ciiano- fenil)- 8- metoksi- i1, 2. 41| trtazoJof1, 5- a1piridin- 2- il]-ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie 198)

[0247]

[0248]<1>H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.28 (t, J - 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 2H), 1.57 -1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (ffl, 2H).

( 2- metansulfoniletil)- amid 1- r3- ciiano- fenil)- 8- metoksi[ 1. 2, 41triazolon. 5- a1pifidin- 2- iil-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie 199)

[0249]

[0250] 1HNMR (300 MHz, CDC!3) 5 9.35 (s, 1H), 8.20 -8 11 (m, 2H), 7.78 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz. 1H), 7.06 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 12.3, 6.0 Hz, 2H}, 3.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 2H).

Primer 27:

[0251]Jeđinjenja 200 - 202 su đobijena prema Opstem postupku 4 korišćenjem jeđinjenja 191 (1-[5-(3-cijanofenil)-8-metokSh[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline) kao polaznog materijala. Reakcione smeše su prerađene dodavanjem H20 (4 mL) u reakcionu smešu, a vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena (MgS04), pa je isfiltrirana i koncentrovana i onda je prečišćena pomoću fieš hromatografije.

3- f8- metoksi- 2- f1-( pirolidin- 14^ arbonil)- cikiopropil]-[ 1. 2, 4] trlazol o[ 1. 5- alpiridin- 5- il>- benzonitrii

( Jedinjenje 200)

[0252]

[0253] 1HNMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 4H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H).

2-({ H5-( 3- cijano- fenil)- 8- meto^ - amino)- etil estar

2- metil- akrilne kisel ine ( Jedinjenje 201)

[0254]

[0255] 1HNMR (300 MHz, CDCl3} 5 9.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 7.7, 3.5, 2.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, IH), 6.94 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, IH), 6.04 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 5.49 (p, J = 1.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.10 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 1.90 -1.86 (m, 3H), 1.83 (dd. J = 7.4, 3.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.59 (m. 2H).

( 2- metoksietil)- amid 1 -[ 5-( 3- ciiano- fenil)- 8- metoksi- n , 2, 41trlazolon , 5- alDiridin- 2- ill-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 202)

[0256]

[0257] 'HNMR (300 MHz, CDCI3) 5 9.09 (s, IH), 8.23 -8.17 (m, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m. 1H), 4.11 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.49 (dd, j = 8.1. 3.3 Hz, 2H), 3.27 (S, 3H), 1.83 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H).

Primer 28:

[0258]Jeđinjenja 203 - 209 su dobijena prema Opštem postupku 4 korišćenjem jeđinjenja 147 1-[5-(4-cijanofenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline) kao polaznog jeđinjenja: ( Piridin- 3- ilmetil)- amid 1-[ 5-( 4- cijano- fenil)- 8- metoksi-[ 1. 2, 4] triazoio[ 1. 5- alpiridin- 2- il1-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 203)

[0259]

[0260] 'HNMR (600 MHz, DMSO) 5 8.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.27- 7.20 (m, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H).

4-| 8- metoksi- 2- f1- f4- metii- Piperazin- 1- karbonil)- ciklopropii]- f1. 2, 4ltriazolo[ l, 5-( Jedinjenje 204)

[0261]

[0262] 1H NMR(600 MHz, DMSO) 5 8.21 -8.13(m, 2H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.25 (s, 2H). 2.07 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H).

4-{ 8- metok$ i- 2- f1-( morfolin- 4- karbo ( Jedinjenje

205)

[0263]

[0264] 1HNMR (600 MHz, DMSO) 5 8.22-8.13 (m, 2H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7 41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 1.47 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H), 1.43 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H).

Benzilamid 1-[ 5-( 4- cijano- fenir)- 8- metoksi- f1, 2, 4ltriazQlof1. 5- ajpiridin- 2- iiVciklopropankarboksitne

kiseline ( Jedinjenje 206)

[0265]

[0266] 1HNMR (600 MHz, DMSO) S 8.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (rn, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 <s, 3H}, 1.54 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H).

( 2- sulfamoiletil)- amid 1-[ 5-( 4- cijano- fenin- 8- fnetQksi-! l, 2. 41triazolQ[ 1, 5- alpiridiri- 2- ii]-ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 207)

[0267]

[0268]<1>H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.04 - 7.99 (rn, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.59 - 348 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H).

( 2- metansulfoniletil)- amid 1- f5-{ 4- cijano- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2. 41tnazolof1, 5- a] piridin- 2- in-

cikiopropankarboksiine kiseline ( Jedinjenje 208)

[0269]

(0270] 1HNMR (600 MHz, DMSO) 5 8.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H). 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.06 - 7.99 (rn, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 {d. J = 15.5 Hz, 3H), 3.55 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H).

Izopropilamid 1-[ 5-( 4- ciiano- fenil)- 8- m^

kiseline ( Jedinienie 209)

10271]

[0272]<1>H NMR (300 MHz, CDC!3) 5 8.73 (m, H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20 -4.05 (m, 4H), 1.83 fm, 2H), 1.71 -1.57 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).

Primer 29:

[0273]Jeđinjenja 210 - 220 su dobijena prema Opštem postupku 4 korišćenjem jeđinjenja 192 (1-[5-{4-cijanofenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazo!0[1,5-a]piridin-2-il]-cik!opropankarboksilna kiselina) kao polaznog jeđinjenja. Reakcione smeše su prerađene dodavanjem H20 (4 mL) u reakcionu smešu ili dodavanjem vod. Na2C03rađi izvođenja reakcije sa HCI solima amina. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x4 mL). Organska faza je stavljena u patronu za razdvajanje (hromabond, PTS), pa je koncentrovana i prečišćena pomoću preparativne HPLC/MS,

Metilamid 1- f5-( 4- ci| ano- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2, 41trlazo! of1, 5- alptridin- 2- in ciklopropankarboksilne kiseline

( Jedinjenje 210)

[0274]

[0275] 1HNMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.81 (s, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 1H). 4.11 (s, 3H), 2.90 {d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.83 (dd, J = 7 5, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H).

Etiiamid 1- f5-( 4- ciiano- feniO- 8- metoksK1, 2, 41triazolof1, 5- alpiridin- 2- il1 ciklopropankarboksilne kiseline

( Jedinjenje 211)

[0276]

[0277] 1HNMR (300 MHz, CDCIj) 5 8.79 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3,37 (qd, J = 7.3, 5.3 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Propilamid 1-[ 5-{ 4- cijano- fenil)- 8- metoksi- f1, 2, 4] triazolo[ 1, 5- a1piridin- 2- il1 ciklopropankarboksilne kiseline

( Jedinienie 212)

[0278]

[0279] 1HNMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.87 (s, 1H), 8,08 - 7.92 (rn, 2H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.5 Hz, 2H), 3.30 (td, J - 7.0, 5.5 Hz, 2H), 1.88- 1.75 (m. 2H), 1.64 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 2H), 1.60 -1.46 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ciklo<p>ropiiamid 1- f5-( 4- ciiano- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2, 4rtriazolof1, 5- a] piridin- 2- il] cikio<p>ro<p>arikarboksilne

kiseline ( Jedinienie 213)

[0280]

[0281] 1HNMR (300 MHz, CDCi3) 5 8,96 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.07 (d, J = S.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.83 (dq, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 2H), 0.87 - 0.70 (m, 2H), 0.52 - 0.38 (m, 2H).

Izobutil- amid 1- r5-( 4" Ciiano- fen! l)- 8- metoksi- f1. 2. 4ltriazolof1. 5- 3lpiridin- 2- in ciklo<p>ro<p>ankarboksilne

kiseline ( Jedinienie 214)

[0282]

[0283]<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.96 (s. 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H). 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.11 {s, 3H), 3.16 (dd, J = 6.7, 5.6 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H). 0 88 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

Cijanometii- amid 1 -[ 5-( 4- cijano- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2. 41triazolo{ 1. 5- a] piridin- 2- il] ciklopropankarboksilne

kiseline ( Jedinienie 215)

[0284]

[0285] 1HNMR (300 MHz, CDC!3) 5 9.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (rn, 2H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 7.5, 3.6 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 2H).

( 2- acetilaminoetil)- amid 1-[ 5-( 4- cijano- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2. 4] triazolo[ 1, 5- a] piridin- 2- il]-ciklopropankarboksilne kiseline (Jedinjenje 216)

[0286]

[0287] 1HNMR (300 MHz, CDCi3) 5 9.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H). 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.51 (dd, J - 11.7, 5.6 Hz, 2H), 3.41 (dd. J = 11.1, 5.3 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 2H), 1.64 (dd. J = 7.4, 3.6 Hz, 2H).

( 2- metansulfonilamino- etil)- amid 1- f5-( 4- ciiano- fenii)- 8- metokst- f1, 2. 4] triazolof1. 5- a1oiridin- 2~ il]-ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 217)

[0288]

[0289] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s. 1H), 4.05 (s, 3H),3.28 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1,38 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H).

( 3- morfolin- 4- il- 3- okso- propil)- amid 1 -[ 5- f 4- ciiano- fenil )- 8- metoksi-[ 1. 2, 4] trtazo lof 1. 5- a) pir id i n- 2- i ll- ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie 218)

[0290]

[0291] 1HNMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.09 (t, J = 5,8 Hz, IH), 3.12 - 8.06 (m, 2H), 7.90 - 7.85 (rn, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 4.10 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 6H), 3.58 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H).

( 2- dimetilsulfamoiletil)- amid 1 - f5-( 4- ciiano- fenil)- 8- metoksi- n . 2. 41triszolo[ 1, 5- alpiridtn- 2- il1-

ciklopropankarboksiine kiseline ( Jedinienie 219)

[0292]

[ 2- fmetansulfonilmetii- amino)- etin- arnid 1-[ 5-( 4- ciiano- fenin- 8- metoksi- f1, 2. 4ltriazolo[ 1, 5- alpiridin- 2- in-

ciklopropankarboksiine kiseline

f Jedinienie 220)

[0293]

Primer 30:

[0294]Jeđinjenja 221 - 226 su dobijena prema Opstem postupku 4 korišćenjem jeđinjenja 193 (1-[5-(3-acetilfenii)-8-metoksi-[1,24]triazoio[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilna kiselina) kao polaznog jeđinjenja.

( Piridin- 3- ilmetil)- amid 1- r5- f3- acetil- fenil)- 8- metQksif1. 2, 41triazolof1. 5- alpiridin- 2- in-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 221)

[0295]

[02961<1>HNMR (600 MHz, DMSO) 5 8.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.21 -8.17(m, 1H), 8.07 - 8.03 (m, IH), 7.64 (ddd, J = 7.7, 4.8, 2.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m. 1H), 7.25-7.21 (rn, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (S, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 7.1, 3,5 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H).

1-( 3-{ 8- metoksi- 241~( 4- metit- pipe^

etanon ( Jedinienie 222)

[0297]

[0298] 1HNMR (600 MHz, DMSO) 5 8.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.47 (dd, J = 7 1, 4.2 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H).

1-( 348- roetoksi- 241-( morfolin- 44;arbo^

( Jedinienie 223)

[0299]

[0300] 1H NMR(600 MHz, DMSO) 5 8.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.23-7.17 (m, 1H).4.02(S, 3H), 3.51 (s, 4H). 3.42 (d, J = 15.2 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 1 49- 1.45 (m, 2H), 1.45 -1.40 (m, 2H).

Benzilamid 1- f5-( 3- acetil- fenil)- 8- metoksi[ 1. 2. 41triazolof1, 5- alpiridin- 2- il1- ciklopropankarboksilne kiseline

( Jedinjenje 224)

[0301]

[0302] 1HNMR (600 MHz, DMSO) 5 8.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 6H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H).

( 2- sulfamoiletil)- amid 1- f5-( 3- acetil- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2. 41triazolof1. 5- alpifidin- 2- in-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie 225)

[0303]

[0304] 1HNMR (600 MHz, DMSO) S 8.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.50 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H).

( 2- metansulfoniletih- amid 1-[ 5-( 3- acetil- fenll)- 8- metoksi-[ 1. 2. 41triazolori, 5- a1piridiri- 2- ii|-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie 226)

[0305]

[0306] 1HNMR (600 MHz, DMSO-SPE) 5 8,53 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 - 8,18 (m, 1H), 8.11 -8.06 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.22 (rn, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 7.3, 3.5 Hz, 2H).

Primer 31

( 2- hidroksietil)- amid 1-[ 5-( 3- cijano- fenil)- 8- metoksi- I1. 2. 4Unazoloj1, 5- alpiridin- 2- il1,-

cikiopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 228)

[0307]

Jedinjenje 201

[0308](0.03g, 0.07 mmol) je rastvoreno u 1,4-dioksanu (3 mL). Dodato mu je LiOH (0.09g, 0.21 mmol) u H20 (0.5 mL). Suspenzija je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovanau vakuumu,pa joj je dodat H20. Vodena faza je zakišeljena sa 4N HCI do pH 1. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x2) i DCM (x 2). Sjedinjene organske faze su osušene preko MgS04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Ovim je dobijeno jedinjenje iz naslova. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9.22 (s. 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 2H).

Opšti postupak 5

[0309]

[0310][1-{5-jodo-8-metoksi-[1,2,43triazoio[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropil]-metanoi (0.1 g, 0.29 mmol) je rastvoren u CH3CN (2 mL). Dodat mu je Et3N (0.29g, 2.9 mmol), pa mu je onda dodat izocijanat (3.5 mmol). Rastvor je mešan na 65°C preko noći. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne

HPLC/MS.

Opšti postupak 6

[0311]

[0312]Jedinjenje 308 {[1-(5-jodo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropii3-metanol) {0.8 g, 0.23 mmol) je rastvoreno u CH3CN. Dodat mu je 1,1-karbonil-diimidazol (0.19g, 1.2 mmol) i smeša je zatim mešana na ST tokom 15 min. Dodat joj je amin (2.3 mmol), a zatim je suspenzija zagrevana u mikrotaiasnoj pećnici na 100°C tokom 10 min. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne

HPLC/MS.

Opšti postupak 7 ( Suzukiievo kuplovanie jodo- derivata)

[0313]

[0314]Dioksan i H20 su degazirani. Pod atmosferom argona su jodtd (0.017g, 0.04 mmol) i borna kiselina ili pinakoi estar borne kiseline (0.12 mmol) rastvoreni u 1,4-dioksanu (0.3 mL). Dodati su Pd2(dba)3(ca. 0.4mg, 0.0004 mmol) i PCy3(ca. 0.2mg, 0.0008 mmol). Dodat je K3PO4(0.03g, 0.14 mmol) u H20 (0.14 mL). Suspenzija je zagrevana u mikrotaiasnoj pećnici na 120°C tokom 10 min, posle čega je isfiltrirana i prečišćena pomoću preparativne HPLC/MS.

Primer 32:

[0315]Jeđinjenja 229, 230, 232, 233, 235-237, 239-241 su dobijena prema Opštem postupku 5, za kojim je sledio Opšti postupak 7.

Primer 33:

[0316]Jeđinjenja 231, 234, 238, 242-247 su dobijena prema Opštem postupku 6, za kojim je sledio Opšti postupak 7.

1- t5-( 5- ciiano- piridin- 3- il)- 8- metoksif1. 2, 4l- triazolon. 5- a] piridin- 2- il1- ciklopropilmetil estar cikloheksil-

karbaminske kiseline ( Jedinjenje 229)

[0317]

[0318] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 9.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d. J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.30-3.10 (bs, 1H), 1.72 - 143 (m, 5H), 1.31 -0.89 (m, 9H).

1-[ 8- metoksi- 5-( 1- okso- indan- 5- il)-[ 1, 2, 4] triazoiof1. 5- a] piridin- 2- il1- ciklopropilnietil estar propil-karbaminske kiseline ( Jedinienie 230)

[0319]

[0320] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 3.20 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.24 - 3.15 {m, 2H), 2.88 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 4H), 1.12 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 2H), 0.76 (t. J = 7.4 Hz, 3H).

1- f5-( 4- ciiano- 3- metoksi- fenii)- 8- metoksi- ri, 2, 41triazolo[ 1, 5- a1piridin- 2- il1- ciklopropilrnetil estar dimetil-

karbaminske kiseline ( Jedinjenje 231)

[0321]

[0322] 'HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.00 (đ, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 {dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 {d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H). 2.73 {bs, 6H), 1.28 (dd, J = 6.7, 4.1 Hz. 2H), 1.15 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 2H).

1-[ 5-( 5- ciiano- piridin- 3- il)- S- metoksi-[ 1, 2, 4] triazolori . 5- a] piridin- 2- ill- cikiopropižnnietii estar izopropil-karbaminske kiseline ( Jedinienie 232)

[0323]

[0324]<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9.46 (d, J = 2.2 Hz, IH), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d. J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 441 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.66 - 3.46 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H), 1.13 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

1-[ 8- rnetoksi- 5-( 1- okso- indan- 4- il)- f1. 2, 41triazolo[ 1. 5- a1piridin- 2- il] ciklopropilrnetil estar propil-karbaminske kiseline ( Jedinjenj e 233)

[0325]

[0326] 1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 7.87 {dd, J = 7.5,1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.31 (S, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.85 {dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 2.63 {dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 2H}, 1.40 - 1.24 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H), 1.08 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

145-( 4- cijano- 3- metoksi- fenil)- 8- m estar pirolidin- 1-

karboksilne kiseline ( Jedinienie 234)

[0327]

[0328]<f>H NMR {300 MHz, DMSO) 5 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.46 {d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 1.68 (bs, 4H), 1.27 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H), 1.15 {dd, J =7.1, 4.1 Hz, 2H).

1-[ 5-{ 4- cijano- 3- metoksi- fenil)- 8- metoksi- f1, 2, 4)- triazolo[ 1, 5- a1piridin- 2- illciklopropilmet. il estar izopropil-karbaminske kiseline ( Jedinjenje 235)

[0329]

[0330] 1HNMR (300 MHz, DMSO) č 8.03 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (S, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H), 1.14 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

1- r5-( 5- cijano- piridin- 3- il)- 8- metoksi-[ 1, 2. 41triazolo[ 1. 5- alpiridin- 2- il1- ciklopropiimetil estar propil-karbaminske kiseline ( Jedinienie 236)

[0331]

[0332] 1H NMR(300 MHz, DMSO) č 9.46 (d, J = 2.1 Hz. 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 {s, 3H), 2.88 (q, 7.4 Hz, 2H), 1.40 -1.20 (m, 4H), 1.13 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 2H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

1-[ 5-( 4- cijano- 3- metoksi- fenil)- 8- metoksi[ 1. 2, 4] triazolofl , 5- a] piridin- 24l]- ciklopropilmetil estar propil-karbaminske kiseline ( Jedinjenje 237)

[0333]

[0334] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.04 (s, 1H), 7.85 (ci, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (bs, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.86 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.35 -1.25 (m, 4H), 1.15 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

1-| 8- metoksi- 5- n- okso- inda^ estar pirolidin- 1-

karboksilne kiseline ( Jedinjenje 238)

[0335]

[0336] 1H NMR (300 MHz,DMSO) 5 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.35 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz. 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.25 - 3.07 (m, 6H), 2.72 (dd, J =6.6, 5.0 Hz, 2H), 1.70 (bs, 4H), 1.30- 1.22 (m, 2H), 1.18- 1-13 (m, 2H).

1-[ 8- metoksi- 5-( 1- okso- indan- 5- ilH1. 2. 41triazoio[ 1. 5- alpiridin- 2- il1- cikloprQpilmetil estar izopropil-karbaminske kiseline ( Jedinjenje 239)

[0337]

[0338] 1H NMR(300 MHz, DMSO) 5 8.19 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.64-3.48 {m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 1.26 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 2H), 1.12 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

1-[ 8- metoksi- 5-( 1- okso- indan- 4- il)-[ 1, 2. 4] triazolo-[,}, 5- a] piridin- 2- il]- ciklopropiirnetii estar cikioheksil-

karbaminske kiseline ( Jedinjenje 240)

[0339]

[0340] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 7.87 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.23 - 3.06 (m. 1H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.80 -1.40 (rn, 5H), 1.29-0.93 (m, 9H).

1- r5-( 4- ciiano- 3- metoksi- feni0- 8^ estar cikloheksil-

karbaminske kiseline ( Jedinienie 241)

[0341]

[0342] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.1 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.25-3-10 (m, 1H), 1.70- 1-45 (m, 5H), 1.32 - 0.89 (m, 9H).

1- i5-( 5- ciiano- piridin- 3- il)- 8- metoksi[ 1, 2, 4]- triazolo[ 1, 5- alpiridin- 2- ill- ciklopropiimetil estar pirolidin- 1-

karboksiine kiseline ( Jedinienie 242)

r03431

[0344] 1HNMR {300 MHz. DMSO) 5 9.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.90 (t, J =2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 {d, J = 8.2 Hz, 1H), 441 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.30 - 3.10 (rn, 4H), 1.72 {bs, 4H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.19- 1.14 (m, 2H).

1-[ 8- metoksi- 5-( 1- okso- indan- 5- il)-[ 1, 2, 41triazo io[ 1, 5- a] piridin- 2- il]- cikiopropilmetii estar dimetil-

karbaminske kiseline ( Jedinjenje 243)

[0345]

[0346] 1HNMR {300 MHz, DMSO) 5 8.20 {d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.98 {dd, J = 8.1, 1.4 Hz, IH), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 {d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 8H), 1.27 {dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H), 1.14 (dd, J = 5.9, 4.3 Hz, 2H).

1- f5-( 5- cijano- piridin- 3- il)- 8- metoksi-[ 1. 2. 4] triazolo-[ 1. 5- alpiridin- 2- il1- ciklopropilmetil estar dimetil-

karbaminske kiseline ( Jedinjenje 244)

[0347]

[0348] 1HNMR (300 MHz, DMSO) č 9.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.90 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, IH), 4.41 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 1.28 {dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H), 1.16 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H).

1-[ 5-( 4- ciiano- 3- metoksi- fenil)- 8- metoksi- 1, 2. 4]- triazolo[ 1, 5- a) piridin- 2- in- ciklopropiimetii estar dietil-karbaminske kiseline ( Jedinjenje 245)

[0349]

[0350] 1H NMR(300 MHz, DMSO} č 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H}, 3.10 (s, 4H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 0.88 (2s, 6H}.

1 - f S- metoksi~ okso- i ndan- 4- il)-[ 1. 2. 4] triazolof 1, 5- alpiridin- 2- iliciklopropilmetli estar dieti l- karbam in ske

kiseline ( Jedinienie 246)

[0351]

[0352] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 3.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

1-[ 5-{ 5- ciiano- piridin- 3- il)- 8- metoksi- f1, 2, 4ltriazolo[ 1, 5- alPiridin- 2- il1- ciklopropilmetii estar dietil-karbaminske kiseline ( Jedinjenje 247)

[0353]

[0354] 1HNMR {300 MHz, DMSO) 5 9.45 {d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 2.1 Hz. 1H), 7.53- 7.46 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H). 4.02 (s, 3H), 3.13 {m, 4H), 1.28 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H), 1.20 -1.10 (m, 2H), 0.96 (m, 6H).

Primer 34

5- f2-( 1- hidroksimetil- ciklopropih- 8- m ( Jedinienie 248)

[0355]

[0356]Dobijeno je jedinjenje iz nasiova prema Opštem postupku 7 polazeći od jeđinjenja 308. 1H NMR (300 MHz, DMSO} 5 9,47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.12 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 2H), 1.04 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 2H).

Pobijanje 11

8- bromo- 2- ciklopropil- 5- metoksi-[ 1, 2. 4] triazolofn 1, 5- a] piridin ( Jedinjenje 311)

[0357]

[0358]Pod atmosferom argona je 2-arnino-6-hidroksi-pin'din (19.6 g, 178 mmol) suspendovan u sirćetnoj kiselini (100%, 390 mL). Dodavan mu je Br2(9.2 mL, 178 mmol) na 20°C tokom 5 min. Zelena suspenzija je mešana na ST tokom 20 min. Smeša je onda sipana u H20 (400 mL}, te je isfiltrirana. Filtrat je mešan sa sianim rastvorom (200 mL) i onda je ekstrahovan sa EtOAc (10 x 400 mL). Sjedinjene organske faze su osušene {Na2S04), pa su isfiltrirane i koncentrovane da bi se dobio 6-amino-5-bromo-piridin-2-ol u obliku žute čvrste materije (23 g).

[0359]Pod atmosferom argona je 6-amino-5-bromo-piridin-2-ol (23g, 122 mmol) rastvoren u DMF (300 mL). Dodat mu je K2C03(50.6g, 366 mmol), za čim je sledilo dodavanje metil jodida (11.4 mL, 183 mmol). Smeša je mešana tokom 4 h uz održavanje temperature na 20 - 25°C. Suspenzija je sipana u H20 (1 L), a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (x 2). Sjedinjene organske faze su isprane sa H20 (0.5 L) i slanim rastvorom (200 mL), te su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluenttoluen : heptan 2 : 1 -> 100 : 0, za čim je sledilo toluen : EtOAc 95 : 5 da bi se dobio 3-bromo-6-metoksi-piriđin-2-ilamin u obliku čvrste materije (3g).

[0360]Etil O-mezitilsulfonilacetohidroksamat (0.88gg, 3,0 mmol, 97% čistoće) i dioksan (0.56 mL) su mešani pod argonom. Suspenzija je ohlađena na ledu i zatim je tretirana sa 70% HCI04(0.34 mL). Mešanje je nastavljeno tokom 10 min. posle čega je dodata ledeno hladna voda (4 mL) i vršeno je energično mešanje. Beli talog je isfiltriran, pa je ispran sa još ledeno hladne vode (2x3 mL). Talog je ponovo rastvoren u DCM (5 mL) i onda je osušen sa Na2S04. Posle filtriranja DCM, rastvor je korišćen direktno u sledećem koraku.

[0361]Pod atmosferom argona je rastvor polako (3 min) dodavan u hladni (Q°C) rastvor 3-bromo-6-metoksi-pirtdin-2-ilamina (0.51g, 2.5 mmol} u DCM (3.9 mL). Žuta suspenzija je mešana na st tokom 2h, a zatim je tretirana sa ferc.-butil metil etrom (5 mL). Formirani talog je isfiltriran, pa je ispran sa DCM:ferc.-butil metil etrom (1:1) da bi se dobilo 0.62 g bele čvrste materije (2,4,6-trimetil-benzolsulfonat 1,2-diamino-3-bromo-6-metoksi-piridinijum).

[0362] 0.82g(2.0 mmoi) gornjeg proizvoda je rastvoreno u dioksanu (7.5 mL), pod argonom, a zatim je tretiran sa ciklopropankarboksaldehidom (0.29 mL, 4.0 mmol) i zagrevan je na 30°C tokom 2 sata i 15 min. Crveni rastvor je ohlađen na st i onda je tretiran sa 1N KOH u MeOH (2,0 mL), te je ostavljen na st tokom 18 sati. Rastvarač je uparenu vakuumu,te je u proizvod dodat rastvor NaCI. Proizvod je ekstrahovan sa DCM (x 3), a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM: EtOAc 96 : 4 -> 90 : 10 kao eluenta. Dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku svetio žute čvrste materije (0.3g). 1H NMR (300 MHz, CDC!3) 5 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.25 -1.18 (m, 2H), 1.12 -1.04 (m, 2H).

Primer 35

4-( 2- ciklopropil- 5- metoksi-[ 1, 2, 41triazoio[ 1, 5- alpiridin- 8- in- 2- metoksi- benzonitrii ( Jedinjenje 249)

[0363]

[0364]U bočici sa navojnim poklopcem je jedinjenje 311 (8-bromo-2-ciklopropil-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin) (0.025g, 0.093 mmol) rastvoreno u DME (0.6 mL) i 1 M K2CO3(0.2 mL) pod argonom. Dodati su mu 4-CN-3-metoksifenil borna kiselina (0.033g, 0.19 mmol) i Pd(PPh3)4(0.005g, 0.005 mmol). Suspenzija je mućkana na 80<*>0 tokom 5 h, posle čega joj je dodat slani rastvor, i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (x 3). Sjedinjene organske faze su osušene, pa su isfiltrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluent DCM ; EtOAc 9:1. Ovim je dobijeno jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.18 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.21 (tt, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 4H).

Primer 36

4-( 2- ciklopropil- 5- metoksif 1, 2, 41triazolof1, 5- a1piridin- 8- il)- 2- metii- benzonitril ( Jedinienie 250)

[0365]

[0366]Jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za dobijanje jeđinjenja 249.

'H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.22 - 8.12 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m. 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (tt, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.13 - 0.94 (m, 4H).

Primer 37

3-( 2- ciklopropil- 5- metoksi- f1, 2, 41triazolo[ 1, 5- a] piridin- 8- il)- benzonitril ( Jedinienie 251)

[0367]

[0368]Jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za dobijanje jeđinjenja 249.

Primer 38

5-( 2- cikiopropil- 5- metoksi[ 1, 2, 41triazoiof1, 5- a1piridin- 8- il)- indan- 1- on ( Jedinienie 252)

[0369]

[0370]Jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za dobijanje jeđinjenja 249. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.29 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.24 - 3.10 <m, 2H), 2.74 - 2.64 (mT2H), 2.21 (tt, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 1.05 -0.98 (m, 3H).

Primer 39

4-( 2- ciklopropil- 5- metoksi[ 1 2. 4] trlazolo[ 1, 5- a1 piridin- 8- il)- indan- 1 - on ( Jedinjenje 253)

[0371]

[0372]Jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za dobijanje jeđinjenja 249.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7.83 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3 13 - 3.01 (m, 2H>, 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.15 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.04-0.88 (m,4H).

Pobijanje 12

Etil estar 1- f8- bromo- 5- metoksi[ 1. 2. 41triazoio[ 1, 5- alpiridin- 2- il)- ciklopropan- karboksiine kiseline

( Jedinjenje 312)

[0373]

[0374]1.0g (2.6 mmol) sirovog 2,4,6-trimetii-benzolsulfonata 1,2-diamino-3-bromo-6-metoksi-piridinijuma (videti dobijanje jeđinjenja 311) je rastvoren u dioksanu (8.5 mL), pod argonom, a zatim je tretiran sa etil estrom 1-formil-cikiopropankarboksiine kiseline (0.56g, 3.9 mmol) i zagrevan je na 90°C tokom 22 sata. Braon rastvor je ohlađen na st, pa je tretiran sa 1N KOH u MeOH (2,6 mL) i onda je ostavljen na st tokom 6 sati. Rastvarač je uparenu vakuumu,pa je u proizvod dodat rastvor NaC! kao i vod. NaHC03. Proizvod je ekstrahovan sa DCM (x 3), a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumu.Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silici korišćenjem DCM: EtOAc 96 : 4 -> 85 : 15 kao eluenta. Dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste materije (0.22g), 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 7.5, 4.3 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 7.1, 3.9 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Pobijanje 13

1 -( 8- bromo- 5- metoksiri , 2, 41triazolo[ 1, 5- a] piridin- 2- il)- cikiopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 313)

[0375]

[0376]Etil estar 1-(8-bromo-5-metoksi-[1,2,4]trlazolo[1,5-a]piridin-2-il)-cikiopropan4^arboksilne kiseline (0.22g, 0.64mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (15 mL). Dodat mu je LiOH (0.085g, 1.9 mmol) u H20 (3 mL) Smeša je mešana na ST preko noći. Rastvarač je uparen. Dodata je H2Q (50 mL) i onda je vodena faza podešena na pH 1 sa 2 N HCI. Vodena faza je ekstrahovana (x 3) sa EtOH/DCM 1/10. Sjedinjene organske faze su isprane sa slanim rastvorom, te su osušene (Na2S04), pa su isfiltrirane i koncentrovaneu vakuumuda bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. <1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 2H).

Pobijanje 14

4-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- ir1. 3. 21dioksaborolan- 2- ii)- indan- 1- on Jedinjenje ( 314)

10377]

[0378]4-bromo-indan-1-on (1.0 g, 4.9 mmol) je rastvoren u 1,4 dioksanu (40 mL), te je kroz smešu barbotiran argon. Dodati su mu bis-(pinakolato)-diboran (1,3g, 5.1 mmol) i PdCi2(dppf)2<*>CH2CI2(0.16g, 0.19 mmol), za čim je sledilo dodavanje KOAc (1,4g, 14.6 mmol). Smeša je mešana pod atmosferom argona na 80°C tokom 3h. Smeša je razblažena sa EtOAC i zatim je isfiltrirana. Filtrat je prečišćen pomoću fleš hromatografije korišćenjem heptana : EtOAc kao eluenta. Ovim je dobijeno jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije.

Dobijanje 15

5-( 4. 4, 5, 5- tetrametil-[ 1, 3, 21dioksaborolan- 2- ii)- indan- 1- on ( Jedinienie 315)

[0379]

[0380]Dobijeno je jedinjenje iz naslova kao što je opisano u Dobijanju 14 korišćenjem 5-bromo-indan-1-ona kao polaznog materijala.

Pobijanj e 16 5-( 4, 4, 5, 5- tetrametil-[ 1, 3, 21dioksaborolan- 2- il)- 3H- izobenzofuran- 1- on

( Jedinjenje 316)

[0381]

[0382]Dobijeno je jedinjenje iz naslova kao što je opisano u Pobijanju 14 korišćenjem 5-bromo-3H-izobenzofuran-1-ona kao polaznog materijala.

Primer 40:

[0383]Jeđinjenja 254-256, 258-259, 261 i 264-267 su dobijena prema Opštem postupku 3 korišćenjem jeđinjenja 313 (1-(8-bromo-5-metoksi-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-i!)-ciklopropankarboksilne kiseline) kao polaznog jeđinjenja.

Primer 41:

[0384]Jeđinjenja 257 i 268 su dobijena prema Opštem postupku 2 korišćenjem jeđinjenja 313 (1-(8-bromo-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-ciklopropankarboksilne kiseline) kao polaznog jeđinjenja.

Izopropilamid 1-[ 8- f4- ciiano- 3- metoksi- fenil)- 5- metoksK1. 2. 41trlazolo[ 1. 5- a] piridin- 2- il1-

ciklopropankarboksiine kiseline ( Jedinjenje 254)

[0385]

[0386] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 6 8.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.87 (m, IH), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.10 <s, 3H).

Izopropilamid 1-[ 5- metoksi- 8- n- okso- 1, 3- di^

illcikio<p>ro<p>ankarboksilne kiseline ( Jedinienie 255)

[0387]

[0388] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d. J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.96 (dq, J= 13.4. 6.6 Hz, 1H), 1.57 (dd, J =6.8, 3.5 Hz, 2H), 1.51 -1.41 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).

Izopropilamid 1- f5- metoksi- 8-( 1- okso- indan- 5- in-[ 1. 2, 4] triazolof1, 5- alpiridin- 2- ill- ciklopropankarfaoksilne

kiseline ( Jedinjenje 256)

[0389]

[0390] 1H NMR (300 MHz,DMSO) 6 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8 13 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.98 (do, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz. 2H), 1.46 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).

Izopropilamid 1-[ 5- hidroksi- 8-( 1- okso- indan- 4- il)-[ 1. 2. 41triazotoi1, 5- a1piridin- 2- il1- cikiopropankarboksilne

kiseline ( Jedinienie 257)

[0391]

10392] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 9.27 - 8.94 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, IH). 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 3.11 (rn, 2H), 2.67 - 2.59 (m,2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).

( 2- metansulfoniletih- amid 1- f5- metoksi- 8-( 1- okso- jndan- 4- ilH1. 241triazolof1. 5- a] piridin- 2- il1-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 258)

[0393]

[0394] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d. J = 8.1 Hz, 1H),4.20 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m. 3H), 2.94 (s, 3H), 2.74 - 2.81 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H).

( 2- metansulfonil- etil)- amid 1-[ 8-( 5- ciiano- piridin- 3- il)- 5- metoksif1, 2, 4] triazolo[ 1. 5- alpiridin- 2- il3-

ciklopro<p>ankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 259)

[0395]

[0396J1H NMR (300 MHz,DMSO) 5 9.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.99 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.58

(dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H).

Izobutil- amid 145- metoksi- 8-( 1- okso- indan- 5- ii)-[ 1, 2, 4Uriazolof1, 5- alpiridin- 2- il]- ciklopropan

kiseline ( Jedinienie 261)

[0397]

[0398] 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.85 (t, J = 5.6 Hz,1H). 8.26 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.09-2.95 (m,2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.62 -1.51 (m, 2H), 1.50 -1.40 (m, 2H)t0.89 (s, 3H), 0.86 (s. 3H).

( 2- metansulfonil- etil)- amid 1- f8-( 4- ciiano- 3- metoksi- fenil)- 5- metoksi-[ 1, 2. 41triazolo[ 1, 5- alpiridin- 2- il1-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 264)

[0399]

[0400] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.58 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 2H).

( 2- metansiilfoniletil)- amid 1-[ 5- metoksh8-( 1- okso- lndan- 5- il)-[ 1, 2, 4] triazoloj1, 5- a1piridin- 2- il1-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 265)

(04011

[040211H NMR (300 MHz,DMSO) 5 8.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 4.20 (s, 3H), 3.59 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.43 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz. 2H).

( 2- metansulfonil- etiO- arnid 1- f5- metoksi- 8-( 1- Qkso- 1, 3- dihidro- izobenzofuran- 5- ilH1, 2, 41triazolo[ 1, 5-

alpiridin- 2- illciklopropankarboksilne kiseline

( Jedinjenje 266)

[0403]

[0404] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (đ, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.60 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.3 (m. 2H), 3.00 (s, 3H), 1.56 (dd, J - 6.9, 3.6 Hz, 2H), 1.44 (dd. J = 7.1, 3.6 Hz, 2H).

Izobutil- amid 1- r5- metoksi- 8-( 1- okso- 1, 3- dihidro- izobenzofuran- 5- ilH1. 2. 4ltriazolo[ 1, 5- a1piridin- 2-

illciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie 267)

[0405]

[0406]<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.49 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 6.5, 5.9 Hz, 2H), 1.55 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

Izopropilamid 1- f5- hidroksi- 8-( 1- okso- indan^

kiseline ( Jedinjenje 268)

[0407]

[0408] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 9.14 - 8.85 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz. 1H), 6.43 (S, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).

Primer 42:

[0409]Jeđinjenja 269 - 270 su dobijena prema Opštem postupku 3.

( 2- metansulfonil- etil)- amid 148- metoksi- 5-( 1 - okso- 1, 3- dihidro- izobenzofuran- 5- ilH1. 2. 41triazolof1. 5-

aJpiridin- 2- illciklopropankarboksilne kiseline

( Jedinienie 269)

[0410]

[0411] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.52 (dd, J = 7.0, 3 6 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H).

Cikloheksilmetil- amid 1- f8- metoksi- 5-( 1- okso- 1. 3- dihidro- izobenzofuran- 5- ii)- f1. 2, 41triazolof1. 5- alpiridin-2- illciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinjenj e 270)

[0412]

[0413]<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8 0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5 51 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.53-0.81 (m, 15H).

Primer 43

[0414]Jedinjenje 273 je dobijeno prema Opštem postupku 6, za kojim je sledio Opšti postupak 7.

1-[ 8- metoksi- 5-( 1- okso- 1, 3- dihidro- sobenzofuran- 5- i!)-( 1, 2, 41triazolon, 5- alpirid! n- 2- in- ciklopropilmetil

estar dimetil- karbaminske kiseline ( Jedinjenje 273)

[0415]

[0416]<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 5.50 (s, 2H). 4.42 (s, 2H), 4,04 {d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.75 (s, 6H), 1.27 (dd, J =6.6, 4.1Hz, 2H), 1.14 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H).

Primer 44: 148- metoksi- 5-( 1- okso- 1, 3- dihidro^^

estar cikloheks^ karbaminske kiseline ( Jedinienie 276)

[0417]

[0418]Jedinjenje 276 je dobijeno prema Opštem postupku 5, za kojim je sledio Opšti postupak 71H NMR (300 MHz,DMSO) 5 8.33 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d. J = S.3 Hz, 1H), 5.49 (S, 2H), 4.41 (s, 2H). 4.01 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 1.54(m, 5H), 1.33 - 0.87 (m. 9H).

Primer 45

4-[ 2-( 1- hidroksimetil- cikloDroDil)- 8- metoksin. 2, 41triazolo?1. 5- alpiridin- 5- iN- 2- metoksi- benzonitril

( Jedinienie 277)

[0419]

[0420]Dobijeno je jedinjenje iz naslova prema Opštem postupku 7 polazeći od jeđinjenja 308.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO) č 8.04 (s, 1H), 7.88 (đ, J = 8.1 Hz, 1H>, 7.70 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 1.17-1.09 (m,2H), 1.04 (dd, J = 6.2, 3.8 Hz, 2H).

Primer 46

4-[ 2-( 1 - izobutoksimeti l- ciklopropil)- 8- metoksi- f 1, 2, 41triazo lof 1, 5- a| pi rid in- 5- il]- 2- metoksi- benzonitri I

( Jedinjenje 278)

10421]

[0422]Dobijeno je jedinjenje iz naslova prema postupku opisanom u primeru 48 za dobijanje jeđinjenja 283 korišćenjem jeđinjenja 277 kao polaznog materijala.

1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.19 (d, J =6.6 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

Primer 47:

[0423]Jeđinjenja 279 - 282 su dobijena prema Opštem postupku 4 korišćenjem jeđinjenja 191 kao polaznog materijala.

Izobutil- amid 145-( 3- ciiano- fenih- 8- metoksi41. 2, 4ltriazolo[ 1. 5- a1piridin- 2- ijl- ciklopropankarboksilrie

kiseline ( Jedinjenje 279)

[0424]

[0425]<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.4 (m, 1H) 8.31 - 8.23 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 6.7, 5.9 Hz, 2H), 1.80 -1.62 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H), 0.82 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

( 2- metansulfonilamino- etil)- amid 1- f5-( 3- cijano- feni0- 8- metoksi- f 1, 2. 41triazolof 1. 5- alpiridin- 2- ill-

cikloprooankarboksilne kiseline ( Jedinjenje 280)

[0426]

[0427] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.4 (m, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.06 - 7.87 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.37 (đd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H).

Ciklopropilamid 1-[ 5-( 3- cijano- fenil)- 8- metoksi- ri, 2. 4ltriazolof1. 5- a] pindin- 2- il1- ciklopropankarboksilne

kiseline ( Jedinjenje 281)

[0428]

[0429] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.40 (m, 2H), 8.30 - 8.23 (m, IH), 7.98 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.72 (tq, J = 7.8, 4.0 Hz, 4H), 1.57 -1.46 (m, 7H), 1.39 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 8H), 1.37 (s, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 7H), 0.42 (dt, J = 7.0, 4.6 Hz, 7H).

Cikloheksilmetilamid 1- f5-( 3- ciiano- fenil)- 8- metoksi-[ 1, 2, 4ltriazolo[ 1, 5- a] pvidin- 2- il1-

ciklopropankarboksiine kiseline ( Jedinienie 282)

[0430]

[0431] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 1.4 Hz, IH), 8.28 (dd, J = 8,0, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.61 (m, 5H), 1.54- 1.48 (m, 2H), 1.45- 1.38 (m, 3H), 1.10 (m, 3H), 0.84 (m,2H).

[0432]Primer 48: 5- f2-( 1- izobutoksimetil- ciklopropil)- 8- metoksi-[ 1, 2. 4ltriazolo[ 1, 5- alpiridir,- 5- in- nikotinonitrii ( Jedinienie

283)

[0433]

[0434]Jedinjenje 248 (0.02g, 0.06 mmol) je rastvoreno u DCM (2 mL). Dodati su mu TEA (0.035 mL, 0.25 mmol) i metansulfoni! hlorid (0.007 mL, 0.09 mmol), pa su rnešani pod argonom tokom 30 min. Reakciona smeša je isprana sa H20, a organska faza je isfiltrirana kroz patronu za razdvajanje faza

(hromabond PTS). Rastvarač je koncenirovan, te je sirovi proizvod suspendovan u izo-butanolu (6 mL) pod atmosferom argona. Dodan rnu je DIPEA (0.05 mL, 0.31 mmol) i onda je smeša mešana na 60°C tokom 18 h. Izo-butanol je uparen, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC/MS da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (t, J =2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1Hz, IH), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.29 (đ, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.43 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.17 - 1.08 (m. 2H), 0.86 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).

Primer 49

5-( 2- ciklopropil- 5- metoksi-[ 1, 2, 41triazolo[ 1, 5- a1piridin- 8- il)- nikotinonitril ( jedinjenje 284)

[0435]

[0436]Jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za dobijanje jeđinjenja 249. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.04-8.91 (m, 2H), 8.17 (đ, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.22 (tt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 1.17-0.99 (m, 4H).

Primer 50:

[0437]Jeđinjenja 285 i 286 su dobijena prema Opštem postupku 4 korišćenjem jeđinjenja 192 kao polaznog materijala.

( 2- dimetilsulfamoiletiD- amid 1- f5-( 4- ciiano- fenii)- 8- metoksi- f1. 2. 41triazolof1. 5- a) piridin- 2- in-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie 285)

[0438]

[0439] 1HNMR (300 MHz, CDCl3) 5 9.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.08 - 8.00 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 12.3, 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.82 (dd, J = 7.3, 3.6 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 2H).

[ 2-( metansulfonilmetil- amino)- etil1- amid 1- f5-( 4- ciiano- fenil)- 8- rTietoksi-[ 1, 2, 41i triazolof1. 5- alpiridin- 2-

illciklopropan karboksi I ne kiseline

( Jedinienie 286)

[0440]

[0441]<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.88- 7.80 (trn, 2H), 7.08 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.57 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H).

Primer 51

[0442]Jeđinjenja 287 - 289 su dobijena prema Opštem postupku 2.

( 2- dimetilsulfamoil- etin- amid 1 -} 5-( 4- ciiano~ 3- metoksi- fenil)- 8- metoksi[ 1. 2, 41triazoioM , 5- a] piridin- 2- il]-ciklo<p>ropankarboksilne kiseline ( Jedin jenje 287)

[0443]

[0444] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 5 8.43 (S, 1H}, 7,92 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 15.3, 9.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.52 (đ. J = 3.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 3.4 Hz, 2H).

( 2- dimetilsulfamoil- etil)- amid 145-( 5- ciiano- piridin- 3- il)- 8- metoksi--[ 1, 2, 41triazolo[ 1, 5- a1piridin- 2- il]-ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie 288)

[0445]

[0446] 1H NMR(300 MHz, DMSO) S 9.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.52 (d. J = 7.9 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).

( 2- dimetilsulfamoiletilVamid 1- r8- meotksi- 5- M- okso- indan- 5- ilV[ 1, 2, 4] triazolo[ 1. 5- alpiridin- 2- il1-

ciklopropankarboksilne kiseline ( Jedinienie 289)

[0447]

[0448] 1HNMR (300 MHz, DMSO) 6 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1 H),4.04 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.19 (rn, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 8H), 1.57 -1.48 (m, 2H), 1.39 (m, 2H}.

Primer 52

PDE4 test

[0449]Humani rekombinantni PDE4 (Genbank pristupni br. NM_006203) je bio inkubiran 1 sat sa testiranim jedinjenjem u koncentracijama do 10 mM, sa cAMP (1x10-5M), i sa malom količinom (0.021 MBq) radioaktivno obeleženog cAMP. Na kraju inkubacije je ocenjeno razlaganje supstrata vezivanjem AMP proizvoda za SPA perle, koje generišu hemoluminescenciju kada se vežu za radioaktivni marker. AMP proizvod je inhibirao vezivanje radioaktivnog markera za perle, i upoređen je lurninescentni signal.

[0450]Rezultati su izračunati kao molske koncentracije koje su dovele do 50% inhibicije razdvajanja supstrata u poređenju sa kontrolnim uzorcima, i izraženi su kao opseg IC50(M).

Primer 53

[0451]Izveden je PDE4 test kao što je opisano gore u primeru 52. Rezultati su izračunati kao molske koncentracije koje dovode do 50% inhibicije razlaganja supstrata u poređenju sa kontrolnim uzorcima, i izrađene su kao opseg IC50(M).

Claims (30)

1.Jedinjenje opšte formule I, pri čemu R-i je Ci.ealkoksi, kao što su metoksi, mono-, di- ili trifluormetoksi, halogen, ili hidroksi; Rzje alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil, ili cikloalkil(C(0)NR7R8), od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R4; R3je vodonik, halogen, aril, heteroaril, hidroksi, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, okso, cijano, amino, aminoalkil, alkilamino ili đialkilamino; R4je vodonik, halogen, hidroksi, okso, cijano, karboksi, ili trihalometil, ili R4je NRsRk, - C(0)NR7R8, -C(0)R7, -COOR7, -NR5C(0)NR7R8, -OC(0)NR7Rs, -OC(0)R3, NC(0)R7, -OR7, - NC{0)OR3, -NS02R7, -S02NR7R8, ili -S02R7Rs, alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, cikioalkilalkenil, cikloalkilalkinil, cikloalkenilalkil, cikloalkenilalkenil, cikloalkenilalkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heterocikloalkenil, heterocikloalkenilalkil, heterocikloalkenilalkenil, heterocikloalkenilalkinil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroanlalkinil, alkoksi, cikloalkiloksi, alkiltio, cikloalkiltio, sulfamoil, sulfinamoil, alkilamino ili cikloalkilamino, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R9; svaki R5i Rsnezavisno predstavlja vodonik, alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, -C(0)alkil, -C(0)Oalkil, -C(0)cikloalkil, -C(0)N-alkil, karboksialkil, -C(0)alkil-C(0)OH, -C(0)alkil-C(0)N-aikil, -C{0)N-aril, -S(0)2alkil, -S{0)alkil, -S(0)2aril, -S{0)2N-alkil, -S{0)aril, aril, heteroaril alkilaril ili alkilheteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi ili jednim ili više naloge na, ili R5i R6 zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa; svaki R7 i R8nezavisno predstavlja vodonik, alkil, cikloalkil, alkenil, heteroaril, heterocikloalkil, karboksialkil, karbamoilalkil, alkiloksialkil, alkeniloksialkil, aril, arilalkil, alkilaril, heteroaril, heteroarilalkil, ili alkilheteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halogen, okso, cijano, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksi, aril, heteroaril, heterocikloalkil, -S(0)2-alkil, -S{0)2-NR11R12, -NC{0)-alkil, - C(0)N-alkil, -NC{0)0-alkil, -OC(0)N-alkil, -NC(0)NR11R12, -NR^SCvalkii, -S(0}-alkil, ili R7i R8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa; R9je vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, karboksi iii trihalometil; X i Y su ili C i N ili N i C, respektivno; A je aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od R10; R10je vodonik, cijano, halogen, hidroksi, ili okso, ili je R10alkil, cikloalkil, alkenil, alkinll, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, cikioalkilalkenil, cikloalkilalkinil, cikloalkenilalkil, cikloalkenilalkenll, cikloalkenilalkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, heterocikloalkenilalkil, heterocikloalkenilalkenil, heterocikloalkenilalkinil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroanlalkinil, alkoksi, cikloalkiloksi, alkiltio, cikloalkiltio, -S{0)alkil, -S(0)2-alkil, sulfamoil, sulfinamoil, -C(0)OR3, -C(0)R3, -NR5R6, -a1kil(NR5Rs), -cikloalkil(NRsR6), - cikloaikilalkil(NR5Rs), -alkilcikloalkil(NR5R6), -C(0)NR7R8, -alkil{C(0)NR7R8), - cikloalkil(C(0)NR7R3), -cikloalkilalkii(C{0)NR7Ra) ili -alkilcikloalkii(C{0)NR7Rs), od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između Rs; RnI Ri2 svaki nezavisno predstavlja vodonik ili alkil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, N-oksidi ili solvati.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je A opciono supstituisano sa R10, pri čemu je R10različit od vodonika.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je A opciono supstituisani ari!.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je A opciono supstituisani fenil ili opciono supstituisani indanil.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4, pri čemu je R10cijano, halogen, alkil, aril, heteroaril, sulfamoil, - C(0)R3, -C(0)OR3, -NR5R6, pri čemu su R3, R5 i R6onakvi kao što je naznačeno u zahtevu 1.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri Čemu je A opciono supstituisani heteroaril.

7. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu je A opciono supstituisani piridil, opciono supstituisani benzofuranil, opciono supstituisani 3H-izobenzofuran-1-on-il ili opciono supstituisani 2,3-dihidro-izoindol-1-on-il.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je A opciono supstituisani heterocikloalkil ili opciono supstituisani heterocikloalkenil.

9. Jedinjenje prema zahtevu 8, pri čemu je A opciono supstituisani piperidinii ili opciono supstituisani piridazinil.

10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 3, 4, 6, 7, 8, ili 9, pri čemu je R10 vodonik, cijano, halogen, okso, alkil, alkoksi, cikloalkiloksi, -S(0)a!kil, -S(0)2-aikil, -C{0)R3, -C{0)OR3, -C(0)NR7Rs, pri čemu su R3. R7i Rsonakvi kao što je naznačeno u zahtevu 1.

11.Jedinjenje prema zahtevu 10, pri čemu je Rt0 cijano. halogen, okso, alkii, alkoksi, ili -C(0)R3, pri čemu je R3onakav kao šio je naznačeno u zahtevu 1.

12.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, opšte formule ia pri čemu su R^ R2t A onakvi kao što je definisano u zahtevu 1.

13.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, opšte formule lb pri čemu su R^ R2 i A onakvi kao što je definisano u zahtevu 1.

14.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu Rzje opciono supstituisani C^alkil ili opciono supstituisani C3j6cikloalkil.

15.Jedinjenje prema zahtevu 14, pri čemu R2 je opciono supstituisan ciklopropil.

16.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu R3je halogen, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, ili okso.

17. Jedinjenje prema zahtevu 16, pri čemu R3 je alkil ili heterocikloalkil.

18.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je R4halogen, hidroksi, ili cijano, ili R4 je NR5R6, -C(0)NR7Rs, -COOR7, -NR5C(0)NR7R8, -0C(O)NR7R8. -OC{0)R3, -NC(0)R7, -OR7, -NC{0)OR3, -NS02R7, -S02NR7R8, -S02R7R8, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, ili heterocikloalkilalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R9; pri čemu su R3, R5, Re. R71R&I' R9onakvi kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva.

19. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je R4hidroksi ili cijano, ili jeRA-C(0)NR7Rs, -COOR7, -NRsC(0)NR7R8, -OC(0)NR7R8, -NC(0)R7, -OR7,-NC{0)OR3, alkii, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između R9; pri čemu je R9vodonik, halogen, ili hiđroksil, i pri čemu su R3, R7i Rekao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva.

20.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu svaki R5i R6 nezavisno predstavlja vodonik, alkil, alkenil, cikloalkil, ili heterocikloalkil, ili R5i R6 zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa.

21. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu svaki R7 i R8nezavisno predstavlja vodonik, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, ili alkeniloksialkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidroksi, halogen, okso, cijano, alkil, cikloalkil, alkoksi, aril, heteroaril, heterocikloalkil, -3(0)2-alkil, -S(0)2-NR1lR,2, -NC(O)-alkil, -C{0)N-alkil, -NC{0)0-alkil, -0C(O)N-alkil, -NRnS02-alkil, -S<0)-a!kii, ili R7 i R8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkii grupa; pri čemu Rni R12 su vodonik ili C^alkil.

22.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu svaki R7i R8nezavisno predstavlja vodonik, alkil, cikloalkil, alkeniloksialkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidroksi, okso, cijano, alkii, cikloalkil, alkoksi, aril, heteroaril, -StOk-aikil.-SfOfe-NRuR^, -MC(0)-alkil, -NRnSCvaikil, ili R7i R8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti prsten opciono supstituisan sa jednom ili više alkil grupa; pri čemu su Rn i R12vodonik ili C^alkil.

23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-22 koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: 2-ciklopropil-8-metoksi-5-{3-acetil-fenil)-[1,214]triazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-{4-metoksi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-{4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropil-5-(3,4-dimetoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-tiofen-2-il-[1,2,4jtriazolo[1,5-ajpiridin, N-[3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piriđin-5-il)-feni|]-acetamid, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-(3-trifluorometoksi-fenii)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-(3-metoksi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a3pšridin, 1- [5-{2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-tioferi-2-ilj-etanon, 2- ciklopropil-8-metoksi-5-pirimidin-5-il-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin, 2- ciklopropil-5-(3-metansulfoni!-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5~a]piridin, N-[3-(2-cikiopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin-5-il)-fenil]-metansuifonamid, 3- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N-metil-beriZamid, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-(4-acetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, N-[4-(2-ciklopropil-8-metoksi4;i,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-fenil]-acetamid, metil estar 3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,43triazolo[1,5-a]piridin-5-N)-benzojeve kiseline, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-piridin-3-il-[1,2,4]tRazolo[1,5-a]piridin, metil estar 4-{2-ciklopropii-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzojeve kiseline, 2-ciklopropil-5-(4-metansulfonil-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropi l-5-(2-fluoro-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[ t, 5-a] piridin, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pfridin, 4- {2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piriđin-5-il)-benzamid 5- {3-butoksi-fenil)-2-cikiopropil-8-metoksi-[1,2,4jtriazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropil-5-(3-fluoro-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropil-8-metokst-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5~a]piridin, 2-ciklopropil-5-(2,4-dihloro-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, N-[4-(2-ciklopropi!-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzil3-acetamid, N44-(2-cikio<p>ro<p>il-8-metoksi-[1,2,43triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-berizil3-meiansulfonamid, 2- ciklopropil-5-(4-fluoro-fenil)-8-metoksi-I1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin, 4-(2-cik!opropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzonitril, metil estar 3-[4-<2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piriciin-5-il)-fenii]-propionske kiseline, 4-(2-cik!opropil-8-metoksi-[1,2,43triazo!o[1,5-a]piridin-5-il)-N-(2-htdroksi-etil)-benzolsulfonamid, 3- (2-cikiopropil-8-metoksi4i1,2,43triazolo[1l5-a]piridin-5-il)-benzonitrii, 3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]tirazolo[1 ,5-a3piridin-5-il}-benzojeve kiseline, [3-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-fenil]-metano!, 3-{2-ciklopropil-8-metoksi-[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-M,N-dimeti!-benzamid, 3- {2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,43triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-benzamid, 4- (2-cikiopropil-8-metoksi-[1,2,43triazoio[1,5-a]piridin-5-il)-benzo]eve kiseline, 4-(2-ciklopropii-8-metoksi-[1,2,43triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N,N-dimetil-benzamid, 4-(2-cikiopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]pirid!n-5-il)-N-metil-benzamid, 2-ciklopropil-8-metoksi-5-piperidin-1-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a3piridin, 1- [3-(2-ciklopropil-8-hidroksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-fenil]-etanon, 2- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,43triazolo[1,5-a3piridin-5-il)-izonikotinonitril, etil estar 1-[5-(4-cijano-fenit)-8-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazoion,5-a3pirićin-2-N]-ciklopropankarboksilna kiselina, amid 1-[5-{4-cijano-fenii}-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirtdin-2-iij-ciklopropankarboksiine kiseline, izopropilamid 1-[5-<5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridiiv2-i!]-ciklopropankarboksilne kiseline, 3- [2-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin-5-il3-benzonitril, 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2.43triazolo[1,5-a]piridin-2-i!]-ciktopropilmetil estar pirolidin-l-karboksilne kiseline, 1-[5-(3-cij'ano-fenii)-8-metoksi-[1,2,4]trtazo!o[1,5-a3piridin-2-il]-cikiopropilmetil estar izopropil-karbaminske kiseline, 3- [2-( 1 -benzi!okS(metil-ciklopropil)-8-metoksi-[1 t2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-SI]-benzonitril, N-{1 -[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil}-izobutiramid, ciklopentil estar {1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil}4<arbarninske kiseiine, {1-[5-{3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil}-amid piroltdin-1 karboksilne kiseline, 6-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-5-il)-5-metil-4,5-dihidro-2H-pindazin-3-on, 5-(2-cik!opropil-8-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-5-il)-nikotinonitril, 5-(2-cik!opropil-8-metoksi4i1,2,4]triazolo['l,5-a]piridin-5-il)-indan-1-on, 4- (2-cik!opropil-8-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-5-il)-2-metil-benzonitril, 4-(2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a3piridin-5-il)-indan-1-on, 3- {2-cik!opropil-8-rnetoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-5-il)-5-fiuoro-benzonitril, 4- (2-cik!opropil-8-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-5-il)-2-fluoro-benzonttril, 4- {2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin-5-il)-2-metoksi-benzonitril, 5- {2-cik!opropil-8-metoksi4.1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-5-il)-3H-izobenzofuran-1-on, 3-{2-ciklopropil-8-meotksi4.1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-5-hidroksimetil-benzonitril, 3- (2-ciklopropil-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-5-metoksi43enzonitril, 4- {2-ciklopropil-8-metoksi-{1,2,4]triazoioE1,5-a]piridin-5-il}-3H-izobenzofuran-1-on, 5- (2-ciklopropil-8-metoksi-n ,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5~il)-2,3-dihidro-izoindol-1-on, benzilamid 1-[8-metoksi-5-{1-okso-indan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, benzilamid 1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,243triazolo[1,5-a]pirldin-2-ilj-ciklopropankarboksilne kiseline, cikloheksilmetil-amiđ 14^5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,o-a]piridin-2-il]-ciklopropan karboksilne kiseline, izopropilamid 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropan karboksilne kiseiine, cikioheksilmetil-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-lndan-4-!l)-[1,2,4]trlazoio[1,5-a]piridin-2-il]-cikiopropankarboksilne kiseline, (2-metansulfonii-etil)-amid 1-[5-{4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, benzilamid 1-[5-{4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropan karboksilne kiseline, benzilamid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidroHzobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, izopropilamid 1 -[8-metoksi-5-(1 -okso-indan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilj-ciklopropankarboksilne kiseline, izopropilamid 1 -[8-metoksi-5-(1 -okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilj-ciklopropankarboksilne kiseline, benzilamid 1-[8-metoksi-5-(1-oksoHndan-5-il)-[1,2,4]iriazoio[1,5-a]piridin-2-ii]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-metansuifonil-etil}-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indari-4-ii)-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]piriđin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, {2-metansulfonil-etil)-amid l-IS-metoksi-S-fl-okso-indan-S-ilHl^^jtriazolofl.S-ajpiridin^-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, cikloheksilmetil-amid 1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ii]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-metansu!fonil-etil}-amid 1 -[5-(5-cijano-pirtdin-3-i!)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ii]-cikiopropankarboksilne kiseline, (2-dimetilsulfamoil-etil)-amid 1-[8-metoksi-5-{1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il}-(1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksiine kiseline, etil estar 1-[5-(3-ci]ano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a}piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, etil estar 1 -[5-(4-cijano-fenii)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]ptridin-2-ii]-ciklopropankarboksilne kiseline, etil estar 1-[5-{3-acetil-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksiine kiseline, 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin-2-il]-cikiopropankarboksilna kiselina, 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piriđin-2-il]-ciklopropankarboksilna kiselina, 1- [5-(3-acettl-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilna kiselina, izopropilamid 1-[5-(3-cijano-fenii)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (piridin-3-ilmetil)-amid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cikiopropankarboksilne kiseline, 3-{8-metoksi-2-[1-{morfolin-44<arbonil)-ciklopropil]-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-5-il}-benzonitril, benzilamid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-sulfamoiletil)-amid 1^5-{3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4jtnazolo[l ,5-a]piridin-2-il]-cikiopropankarbokstlne kiseline, (2-metansulfonii-etil)-amid 1-[5-(3-cijano-fenii)-8-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, 3- {8-metoksi-2-[1-{pirotidin-14tarbonil)-ciklopropilH1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-54!}-benzonitril, 2- ({1-[5-(3-cijano-fenii)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarbonil}-amino)-etil estar 2-metil-akrilne kiseline, (2-metoksietil)-amid 1 -[5-(3-cijano-fenii)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (piridin-3-ilrnetil)-amtd 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, 4- {8-metoksi-2-[1-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-ciklopropil]~[1,2,43triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzonitril, 4^8-metoksi-2-[1-(morfolin-44<arbonil)-ciklopropil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzonitril, benzilamid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4Jtriazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-suifamoiletii)-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a1piridin-2-i!]-ciklopropankarboksilne kiseline, {2-metansulfonil-etil)-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-rnetoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirid i n-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, izopropilamid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cikbpropankarboksilne kiseline, metilamid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il3-cikiopropankarboksilne kiseline, etilamid 1 -[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ii]-cikiopropankarboksilne kiseline, propilamid 1 -[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi4J ,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, ciklopropilamid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ii]-ciklopropankarboksilne kiseline, 1 izobutilamid -[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, cijanometilamid 1-[5-(4-cijano-fenii)-8-metoksi-[1,2,4jtriazo!o[1,5-a3piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, {2-acetilamino-etil)-amid 1-[5-{4-cijano-fen!l)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a3piridin-2-!l3-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-metansulfoniiamino-etil)-amid 1 -[5-{4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,43triazolo[1,5-a]piridin-2-il3-cikiopropankarboksilne kiseline, (3-morfolin-4-il-3-okso-propii)-amid 1-[5-(4-cijano-fenii)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cik!opropankarboksilne kiseline, (2-dimetilsuifamoil-etil)-amid 1-[5-(4-ci]ano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]tri3zolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, [2-(metansulfonil-metil-amino)-etil]-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il3-ciklopropankarboksilne kiseline, {piridin-3-ilmetil)-amid 1 -[5-(3-acetil-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, 1-{3-{8-metoksi-2-[1-(4-metii-piperazin-1karbonii)-cikiopropii]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenii)-etanon, 1- (3-{8-metoksi-2-[1-(morfo!in-4karbonii)-ciklopropil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ii}-fenii)-etanon, benzi lamid 1 -[5-{3-aceti!-f en i l)-8-metoksi-[ 1,2,4}triazolo[ 1,5-a]pirid in-2-i I]-ciklopropankarboksilne kiseline, {2-sulfamoiletil)-amid 1-E5-(3-acetil-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-metansu(fonil-etil)-amid 1 -[5-(3-acetil-fenil)-8-metoksi-: 1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, 2- ({1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,43triazolo{1,5-a] piridin-2-il]-ciklcpropankarbonil}-amino)-etil estar 2-metil-akrilne kiseline, (2-hidroksietil)-amid 1-[5-(3-cij'ano-fenii)-8-rnetoksi-[1,2,4]triazoiot1,5-a]piridin-2-i!]-ciklopropankarboksilne kiseline, 1-[5-{5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cik!opropilmetil estar cikloheksilkarbaminske kiseline, 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazolo [1,5-ajpiridin-2-il]-ciklopropilmeti! estar propil-karbaminske kiseline, 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir!din-2-ii]-ciklopropilmetil estar dimetilkarbaminske kiseline, 1-[5-(5-cijano-piridin-34l)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]<p>iridin-2H'l]-ciklo<p>ro<p>ilrnetil estar izopropil-karbaminske kiseline, 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-4-il)-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar propil-karbaminske kiseiine, 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a3piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar pirolidin-1 karboksilne kiseline, 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-1,2,4]triazolo[1,5-a3piridin-2-il]-ciklopropilmetii estar izopropil-karbaminske kiseline, 1 -[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar propil-karbaminske kiseline, 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-clklopropilmetil estar propil4tarbaminske kiseline, 1 -[8-metoksi-5-( 1 -okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-2-i!]-ciklopropilmetil estar pirolidin-1 karboksilne kiseiine, 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar izopropil-karbaminske kiseiine, 1 -[8-metoksi-5-{ 1 -okso-indan-4-i 1)41,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirid in-2-i! j-ciklopropiimetil estar cikloheksil-karbam in ske kiseli ne, 1-[5-{4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-1, 2,4]triazolo[1,5-aJpiriđin-2-il]-ciklopropilmetil estar cikloheksil-karbaminske kiseline, 1-[5-{5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar pirolidin-1 karboksilne kiseline, 1 -[8~metoksi-5-{ 1 -okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazo lo[ 1,5-a]piridin-2-ii]-ciklopropilmetil estar dimetii-karbaminske kiseline, 1-[5-{5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazolof1,5-a]piridin-2-il]-cik!opropilmetil estar dimetii-karbaminske kiseline, 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ii]-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline, 1 -[8-metoksi-5-(1 -okso-indan-4-i!)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline, 1~[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline, 5-[2-(1-hidroksimetil-ciklopropil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ilJ-nikotinonitrii, 4-(2-ciklopropil-5-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin-8-il)-2-metoksi-benzonitril, 4- (2-cik!op ropil-5-metoksi-[ 1,2,4jtriazolo[ 1,5-a] pirid in-8-il)-2-metil-benzo nitri I, 3- (2-cikiopropii-5-metoksi-[1,24]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)-berizoriitril, 5- (2-ciklopropil-5-metokss-[1,2r43triazoio[115-a]piridin-8-il)-indan-1-on1 4- (2-cik!opropil-5-rnetoksi-[1,2,43triazoio[l,5-a]piridin-8-il)-indan-1-on, izopropilamid 1-[8-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-5-metoksl-[1,2,4Jtriazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cikiopropan karboksilne kiseline, izopropilamid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-aJpiridin-2-il]-cikiopropankarboksilne kiseline, izopropilamid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-indan-5-i!)4^1,2,4|triazolo[1,5-a]piridin-2-il3-cikiopropankarboksilne kiseiine, izopropilamid 1-[54iidroksi-8-{1-okso-indan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-i!]-cikiopropankarboksilne kiseline, (2-metansulfonil-etil)-arnid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-indan-4-ii)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cikiopropankarboksilne kiseline, (2-metansulfonil-etil)-amid 1-[8-{5-cijano-piridin-3-i!)-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, izopropilamid 1-[5-meotksi-8-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,43tnazolo[1,5-a3piridin-2-ll]-ciklopropankarboksilne kiseline, izobutilamid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-indan-5-ilH1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, izopropi lamid 1-[5-m etoksi-8-( 1 -okso-1,3-dihid ro-izobenzof u ran-5-i i)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, izopropilamid 1-[8-{4-cijano-3-metoksi-fenil)-5-metoksl-[1,2,4]triazo!o[1,5-ajpiridin-2-il]-ciklopropan karboksilne kiseline, (2-metansulfonil-etil)-amid 1-[8-{4-cijano-3-metoksi-fenil)-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-tl]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-metansulfonil-etil)-amid 1-[5-metoksi-8-(1-okso-indan-5-il)-[1,2,4jtriazoio[1,5-a]piriđin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-metansulfonii-etil)-amid 1-[5-metoksi-8-{1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-ajpiridin-2-il]-ctklopropankarboksilne kiseline, izobutil-amid 1-[8-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-5-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropan karboksilne kiseline, izopropilamid 1-[5-hidroksi-8-{1-okso-indan-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-metansulfonii-etil)-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, cikloheksiimetil-amid 1-[8-metoksi-5-{1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-ii)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-dimetilsuifamoil-etil)-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridln-2-ilj-ciklopropankarboksiine kiseline, 1-[8-metoksi-5-{1-okso-indan-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-ajpiridin-2-il3-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline, 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran -5-il)-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piriđin-2-il]-ciklopropilmetil estar dimetii-karbaminske kiseline, 1 -[5-(5-cijano-piridin~3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline, 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-8-metoksi-[1,2,4jtriazoio[i,5-a3piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar dietil-karbaminske kiseline, 1-[8-metoksi-5-(1-okso-1,3-dihidro-izobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropilmetil estar cikloheksil-karbaminske kiseiine, 4-[2-(1 -hidroksimetil-ciklopropil)-8-metoksi-[1,24]triazoio[1,5-a]piriđin-5-il]-2-metoksi-benzonitril, 4- [2-(1-izobutoksimetšl-ciklopropil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-2-metoksi-benzonitril, izobutilamid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,24]triazolo[1,5-a]pirii:[in-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-metansulfonilamino-etil)-amid 1-[5-{3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cik!opropankarboksilne kiseline, ciklopropilamid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4jtriazolo[1,5-a]piridin-2-il]-cikiopropankarboksilne kiseline, cikloheksilmetil-amid 1-[5-(3-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ii]-cikiopropankarboksilne kiseline, 5- [2-(1-izobutoksimetil-cikloprcpii)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-nikotinonitril, 5-(2-ciklopropii-5-metoksi-[1,2,4]triazoio[1,5-a3piridin-8-il)-nikotinonitril, (2-dimetilsuifamoil-etil}-amid t-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, [2-(metansulfonil-metil-amino)-etil]-amid 1-[5-(4-cijano-fenil)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-dimetilsulfamoil-etil)-amid 1-[5-(4-cijano-3-metoksi-fenil}-8-metoksi-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin-2-tl]-ciklopropankarboksilne kiseline, (2-dimetilsuifamotl-etil)-amid 1-[5-(5-cijano-piridin-3-il)-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseli ne, (2-dimetilsuifamoil-etil)-amid 1-[8-metoksi-5-(1-okso-indan-5-ii)-[1,2,43triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ciklopropankarboksilne kiseline, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, N-oksidi ili solvati.

24.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-23 za primenu u lečenju.

25.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-23 za primenuulečenju kožnih bolesti ili stanja ili akutnih ili hroničnih poremećaja kutanih rana.

26.Jedinjenje prema zahtevu 25 za primenu li lečenju proliferativnih i zapaljenskih kožnih poremećaja, psorijaze, kancera, epidermalnog zapaljenja, alopecije, atrofije kože, atrofije kože izazvane steroidima, starenja kože, starenja kože usled izlaganja suncu, akni, dermatitisa, atopičkog dermatitisa, seboroićnog dermatitisa, kontaktnog, urtikarije, svraba, i ekcema.

27.Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-23 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom ili ekscipijensom ili farmaceutski prihvatljivim nosačem, odnosno nosačima.

28.Farmaceutske kompozicije prema zahtevu 27 koje dalje sadrže jedno ili više drugih terapeutski aktivnih jeđinjenja.

29.Primena jeđinjenja prema bilo kom od zahteva 1-23 u proizvodnji lekova za profilaksu, lečenje ili poboljšanje kožnih bolesti ili stanja, ili akutnih ili hroničnih poremećaja kutanih rana.

30. Primena prema zahtevu 29, pri čemu je kožna bolest ili stanje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: proliferativni i zapaljenski kožni poremećaji, a posebno psorijaza, epidermalno zapaljenje, alopecija, atrofija kože, atrofija kože izazvana steroidima, starenje kože, starenje kože usled izlaganja suncu, akne, dermatitis, atopički dermatitis, seboroični dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikarija, svrab, i ekcem.