RS54847B2 - Inhibitori kristalne peptid epoksi keton proteaze i sinteza aminokiselinskih keto-epoksida - Google Patents

Inhibitori kristalne peptid epoksi keton proteaze i sinteza aminokiselinskih keto-epoksida

Info

Publication number
RS54847B2
RS54847B2 RS20160471A RSP20160471A RS54847B2 RS 54847 B2 RS54847 B2 RS 54847B2 RS 20160471 A RS20160471 A RS 20160471A RS P20160471 A RSP20160471 A RS P20160471A RS 54847 B2 RS54847 B2 RS 54847B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
6alkyl
certain
8alkyl
absent
Prior art date
Application number
RS20160471A
Other languages
English (en)
Inventor
Pasit Phiasivongsa
Louis C Sehl
William Dean Fuller
Guy J Laidig
Original Assignee
Onyx Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39941499&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54847(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Onyx Therapeutics Inc filed Critical Onyx Therapeutics Inc
Publication of RS54847B1 publication Critical patent/RS54847B1/sr
Publication of RS54847B2 publication Critical patent/RS54847B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C3/00—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places
    • A62C3/002—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places for warehouses, storage areas or other installations for storing goods
    • A62C3/004—Fire prevention, containment or extinguishing specially adapted for particular objects or places for warehouses, storage areas or other installations for storing goods for freezing warehouses and storages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/68—Details, e.g. of pipes or valve systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C37/00—Control of fire-fighting equipment
    • A62C37/08—Control of fire-fighting equipment comprising an outlet device containing a sensor, or itself being the sensor, i.e. self-contained sprinklers
    • A62C37/10—Releasing means, e.g. electrically released
    • A62C37/11—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1075—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of amino acids or peptide residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • C07K1/306—Extraction; Separation; Purification by precipitation by crystallization
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/60—Pipe-line systems wet, i.e. containing extinguishing material even when not in use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C35/00—Permanently-installed equipment
    • A62C35/58—Pipe-line systems
    • A62C35/62—Pipe-line systems dry, i.e. empty of extinguishing material when not in use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62C—FIRE-FIGHTING
    • A62C37/00—Control of fire-fighting equipment
    • A62C37/08—Control of fire-fighting equipment comprising an outlet device containing a sensor, or itself being the sensor, i.e. self-contained sprinklers
    • A62C37/10—Releasing means, e.g. electrically released
    • A62C37/11—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive
    • A62C37/14—Releasing means, e.g. electrically released heat-sensitive with frangible vessels

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Operations Research (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Opis
Pozadina pronalaska
[0001] Kod eukariota, razgradnja proteina je pretežno posredovana ubikvitinskim putem u kom su proteini, ciljani za uništavanje, povezani sa 76 aminokiselinskim polipeptid ubikvitinom. Jednom ciljani, ubikvitinovani proteini služe kao podloga za 26S proteazoma multikatalitičku proteazu, koja cepa belančevine na kratke peptide delovanjem svoje tri glavne proteolitičke aktivnosti. Iako ima opštu funkciju u unutar-ćelijskom obrtu proteina, proteazomalno posredovana degradacija takođe igra ključnu ulogu u mnogim procesima, kao što je prezentacija antigena klase I glavnog kompleksa tkivne kompatibilnosti (MHC), apoptoza, regulacije ćelijskog rasta, NF-kB aktivacije, obrade antigena i transdukcije upalnih signala.
[0002] 20S proteazom je 700 kDa kompleks multikatalitičke proteaze cilindričnog oblika koji se sastoji od 28 podjedinica organizovanih u četiri prstena. Kod kvasca i ostalih eukariota, 7 različitih α podjedinica formiraju spoljne prstenove i 7 različitih β podjedinica formiraju unutrašnje prstenove. α podjedinice služe kao vezivna mesta za 19S (PA700) i 11S (PA28) regulatorne komplekse, kao i fizička prepreka za unutrašnju proteolitičku komoru formiranu od strane dva prstena β podjedinica. Tako, in vivo, za proteazom se veruje da postoji kao 26S čestica („26S proteazom“). In vivo eksperimenti su pokazali da inhibicija 20S oblika proteazoma može lako da se dovede u vezu sa inhibicijom 26S proteazoma. Otcepljenje amino-terminalnih prosekvenci od β podjedinica tokom formiranja čestica izlaže amino-terminalne ostatke treonina, koji služe kao katalitički nukleofili. Podjedinice odgovorne za katalitičku aktivnost kod proteazoma stoga poseduju amino terminalni nukleofilni ostatak, i te podjedinice pripadaju porodici N-terminalne nukleofilne (Ntn) hidrolaze (gde je nukleofilni N-terminalni ostatak, na primer, Cys, Ser, Thr i drugi nukleofilni delovi). Ova porodica uključuje, na primer, penicilin G acilazu (PGA), penicilin V acilazu (PVA), glutamin PRPP amidotransferazu (GAT), i bakterijsku glikozilasparaginazu. Osim široko izraženih β podjedinica, viši kičmenjaci takođe poseduju tri interferon-gamainduktivne β podjedinice (LMP7, LMP2 i MECL1), koje zamenjuju njihove normalne pandane, X, Y i Z respektivno, i na taj način menjaju katalitičke aktivnosti proteazoma. Kroz korištenje različitih peptidnih supstrata, tri glavne proteolitičke aktivnosti definisane su za eukariotski 20S proteazom: himotripsinska aktivnost (CTL), koji se cepa nakon velikih hidrofobnih ostataka; aktivnost slična tripsinu (T-L), koji se cepa nakon baznih ostataka; i aktivnost hidrolize peptidilglutamil peptida (PGPH), koji se cepa nakon kiselih ostataka. Dve dodatne manje karakteristične aktivnosti se takođe pripisuju proteazomu: BrAAP aktivnost, koji se cepa nakon razgranatih aminokiselinskih lanaca; i SNAAP aktivnost, koja se cepa nakon malih neutralnih aminokiselina. Čini se da su su glavne protoelitičke aktivnosti proteazoma doprinele različitim katalitičkim mestima, budući da inhibitori, tačkaste mutacije kod β podjedinica i razmena β podjedinica koje izazivaju γ interferone menjaju te aktivnosti u različitim stepenima.
[0003] Ono što je potrebno su poboljšani sastavi i postupci za proizvodnju i formulisanje inhibitora proteazoma.
Sažetak pronalaska
[0004] Ovaj opis se uglavnom odnosi na sintezu inhibitora proteazoma i pripremu i pročišćavanje njegovih korisnih posrednika.
[0005] Ovde su opisana kristalna jedinjenja koja imaju strukturu Formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli
gde
X je O, NH, ili N-alkil, poželjno O;
Y je NH, N-alkil, O, ili C(R<9>)2, poželjno N-alkil, O, ili C(R<9>)2;
Z je O ili C(R<9>)2, poželjno C(R<9>)2;
R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su hidrogen;
svaki od R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, i R<9>je nezavisno izabran od hidrogena, C1-6alkila, C1-6hidroksialkila, C1-6alkoksialkila, arila, i C1-6aralkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupom odabranom od alkila, amida, amina, karboksilne kiseline ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, karboksil ester, tiol, i tioeter, poželjno R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su nezavisno izabrani od C1-6alkila, C1-6hidroksialkila, i C1-6aralkila i svaki R<9>je hidrogen, poželjnije, R<6>i R<8>su nezavisno C1-6alkil, R<5>i R<7>su nezavisno C1-6aralkil i svaki R<9>je H;
m je ceo broj od 0 do 2; i
n je ceo broj od 0 do 2, poželjno 0 ili 1.
[0006] Ovde je takođe opisano kristalno jedinjenje Formule (III)
gde je X bilo koji odgovarajući kontrajon.
[0007] Takođe su opisani postupci za sintezu aminokiselinskih keto-epoksida prema šemi (I)
gde
R<1>je izabran od zaštitne grupe ili daljeg lanca aminokiselina, koji sam po sebi može biti opciono supstituisan, poželjno je zaštitna grupa, najpoželjnije je zaštitna grupa sa povlačenje elektrona;
R<2>je izabran od hidrogena i C1-6alkila;
R<3>je izabran od hidrogen,a C1-6alkila, C1-6alkoksialkila, heterociklila, arila, heteroarila, C1-6heteroaralkila, i C1-6aralkila; i
gde postupak obuhvata stereoselektivnu epoksidaciju pod uslovima epoksidacije, poželjno vodeni natrijum hipohlorit (izbeljivanje) ili kalcijum hipohlorit rastvor u prisustvu ko-rastvarača izabranog od piridina, acetonitrila, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoksida (DMSO), N-metilpirolidina (NMP), dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurana (tF), i nitrometana.
Kratak opis Slika
[0008]
Slika 1 prikazuje DSC (kalorimetrija diferencijalnim skeniranjem) termogram kristalnog jedinjenja 1.
Slika 2 prikazuje XRPD (rendgenska praškasta difrakcija) obrazac kristalnog jedinjenja 1.
Slika 3 prikazuje TG termogram kristalnog jedinjenja 1.
Slika 4 prikazuje DSC termogram amorfnog jedinjenja 1 u poređenju sa DSC termogramom kristalnog jedinjenja 1.
Slika 5 prikazuje XRPD obrazac amorfnog jedinjenja 1 u poređenju sa XRPD obrascem kristalnog jedinjenja 1.
Slika 6 prikazuje TG termogram amorfnog jedinjenja 1 u poređenju sa TG obrascem kristalnog jedinjenja 1.
Slika 7 prikazuje DSC krivu amorfnog uzorka jedinjenja 1.
Slika 8 prikazuje XRPD obrazac amorfnog jedinjenja 1.
Slika 9 prikazuje DSC krivu kristalnog jedinjenja F.
Slika 10 prikazuje XRPD obrazac kristalnog jedinjenja F.
Slika 11 prikazuje DSC krivu kristalnog citratnog slanog jedinjenja 1.
Slika 12 prikazuje XRPD obrazac kristalnog citratnog slanog jedinjenja 1.
Detaljan opis
[0009] Ovde su opisana kristalna jedinjenja koja imaju strukturu Formule (I) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,
gde
X je O, NH, ili N-alkil, poželjno O;
Y je NH, N-alkil, O, ili C(R<9>)2, poželjno N-alkil, O, ili C(R<9>)2;
Z je O ili C(R<9>)2, poželjno C(R<9>)2;
R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su hidrogen;
svaki od R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, i R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupom izabranom od alkil, amid, amin, karboksilna kiselina ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, karboksil ester, tiol, i tioeter, poželjno R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, i C1-6aralkil i svaki R<9>je hidrogen, poželjnije, R<6>i R<5>su nezavisno C1-6alkil, R<5>i R<7>su nezavisno C1-6aralkil i svaki R<9>je H;
m je ceo broj od 0 do 2; i
n je ceo broj od 0 do 2, poželjno 0 ili 1.
[0010] U određenim primerima, X je O i R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su svi isti, poželjno R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su svi hidrogen. U određenim otelotvorenjima, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, i C1-6aralkil, poželjnije, R<6>i R<8>su nezavisno C1-6alkil i R<5>i R<7>su nezavisno C1-6aralkil.
[0011] U određenim primerima X je O, R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su svi hidrogen, R<6>i R<8>su oba izobutil, R<5>je feniletil, i R<7>je fenilmetil.
[0012] U određenim primerima, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogena C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupom izabranom iz grupe koju čine alkil, amid, amin, karboksilna kiselina ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, karboksil estera, tiola, i tioetera. U određenim primerima, barem jedan od R<5>i R<7>je C1-6aralkil supstituisan sa alkilom, poželjnije supstituisan sa perhaloalkilom. U određenim otelotvorenjima, R<7>je C1-6aralkil supstituisan sa trifluorometilom.
[0013] U određenim primerima, Y je izabran od N-alkil, O, i CH2. U određenim takvim primerima, Z je CH2, i m i n su oba 0. U određenim alternativnim primerima, Z je CH2, m je 0, i n je 2 ili 3. U drugim alternativama, Z je O, m je 1, i n je 2.
[0014] Ovde je takođe opisano kristalno jedinjenje Formule (II)
[0015] Ovde je takođe opisan postupak pripreme kristalnog jedinjenja Formule (I) ili (II), koji obuhvata jedno ili više od: (i) pripreme amorfnog jedinjenja, npr., prema U.S. Patent No. 7,232,818; (ii) rastvaranja amorfnog jedinjenja u organskom rastvaraču; (iii) dovođenja rastvora do supersaturacije kako bi se izazvalo formiranje kristala; i (iv) izolovanja kristala, npr., filtriranjem kristala, ceđenjem tečnosti do kristala, ili bilo kojom drugom odgovarajućom tehnikom odvajanja. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata izazivanje kristalizacije. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata ispiranje filtriranih kristala, npr., sa tečnosti koja je rastvarač ili nije rastvarač. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata sušenje, poželjno pod smanjenim pritiskom, kao što je pod vakuumskim pritiskom.
[0016] Ovde je takođe opisan postupak pripreme kristalnog jedinjenja Formule (I) ili (II), koji obuhvata jedno ili više od: (i) pripreme rastvora of amorfnog jedinjenja, gde jedinjenje može biti pripremljeno prema, na primer, U.S. Patent No.7,232,818, u organskom rastvaraču; (ii) dovođenja rastvora do supersaturacije kako bi se izazvalo formiranje kristala; i (iii) izolovanja kristala, npr., filtriranjem kristala, ceđenjem tečnosti do kristala, ili bilo kojom drugom odgovarajućom tehnikom odvajanja. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata izazivanje kristalizacije. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata ispiranje filtriranih kristala, npr., sa tečnosti koja je rastvarač ili nije rastvarač. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata sušenje, poželjno pod smanjenim pritiskom, kao što je pod vakuumskim pritiskom.
[0017] U određenim postupcima, amorfno jedinjenje može se rastvoriti u organskom rastvaraču izabranom iz grupe koju čine acetonitril, metanol, etanol, etil acetat, izopropanol, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, propil acetat, metiletil keton, metilizobutil keton, i aceton, ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim postupcima, amorfno jedinjenje može se rastvoriti u organskom rastvaraču izabranom iz grupe koju čine od acetonitril, metanol, etanol, etil acetat, izopropil acetat, metilelhil keton, i aceton, ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim postupcima, amorfno jedinjenje može se rastvoriti u organskom rastvaraču izabranom iz grupe koju čine acetonitril, metanol, etanol, etil acetat, metiletilketon, ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim postupcima, organski rastvarač ili rastvarači mogu se kombinovati sa vodom.
[0018] U određenim postupcima, dovođenje rastvora do supersaturacije obuhvata dodavanje anti-rastvarača, kao što je voda ili druga polarna tečnost koja se meša sa organskim rastvaračem, što omogućava rastvoru da se ohladi, smanji zapreminu rastvora, ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim postupcima, dovođenje rastvora do supersaturacije obuhvata dodavanje anti-rastvarača, hlađenje rastvora do sobne temperature ili niže, i smanjivanje zapremine rastvora, npr., isparavanjem rastvarača od rastvora. U određenim postupcima, omogućavanje rastvoru da se ohladi može biti pasivno (npr., omogućavanje rastvoru da ostane na sobnoj temperaturi) ili aktivno (npr., hlađenje rastvora u ledenoj kupki ili zamrzivaču).
[0019] U određenim postupcima, postupak dalje obuhvata izazivanje taloženja ili kristalizacije. U određenim postupcima izazivanje taloženja ili kristalizacije obuhvata sekundarnu nukleaciju, gde se nukleacija dešava u prisustvu klica kristala ili interakuje sa okruženjem (kristalizujući zidovi, mešajući rotori, sonikacija, itd.).
[0020] U određenim postupcima, ispiranje kristala obuhvata ispiranje sa tečnosti izabranom iz grupe koju čine anti-rastvarač, acetonitril, metanol, etanol, etil acetat, metiletil keton, aceton, ili njihova kombinacija. Poželjni kristali su oprani sa kombinacijom anti-rastvarača i organskog rastvarača. U određenim postupcima, anti-rastvarač je voda.
[0021] U određenim postupcima, ispiranje kristala obuhvata ispiranje kristalnog jedinjenja Formule (II) sa metanolom i vodom.
[0022] U određenim primerima, kristalno jedinjenje Formule (II) je značajno čisto. U određenim otelotvorenjima, tačka topljenja kristalnog jedinjenja Formule (II) je u opsegu od otprilike 200 do otprilike 220 °C, otprilike 205 do otprilike 215 °C, otprilike 211 do otprilike 213 °C, ili čak otprilike 212 °C.
[0023] U određenim primerima, DSC kristalnog jedinjenja Formule (II) ima oštar endotermički maksimum na otprilike 212 °C, npr., kao rezultat topljenja i razgradnje kristalnih oblika kao što je prikazano na Slici 1.
[0024] U određenim primerima, rendgenski praškasti obrazac kristalnog jedinjenja Formule (II) je (θ-2θ°): 6,10; 8,10; 9,32; 10,10; 11,00; 12,14; 122,50; 13,64; 13,94; 17,14; 17,52; 18,44; 20,38; 21,00; 22,26; 23,30; 24,66; 25,98; 26,02; 27,84; 28,00; 28,16; 29,98; 30,46; 32,98; 33,22; 34,52; 39,46 kao što je prikazano na Slici 2.
[0025] U određenim primerima, TG termogram kristalnog jedinjenja Formule (II) pokazuje od 0,0 do 0,1% gubitka težine u opsegu temperature od 25 do 200 °C kao što je prikazano na Slici 3.
[0026] U određenim primerima, kristalno jedinjenje Formule (II) nije rastvoreno (npr., kristalne rešetke ne obuhvataju molekule rastvarača). U određenim alternativnim primerima, kristalno jedinjenje Formule (II) je rastvoreno.
[0027] Takođe je opisan postupak pripreme amorfnog jedinjenja Formule (II) koji obuhvata jedno ili više od (i) rastvaranja kristalnog jedinjenja u organskom rastvaraču; (ii) dovođenja rastvora do supersaturacije kako bi se izazvalo formiranje kristala; i (iii) izolovanja kristala, npr., filtriranjem kristala, ceđenjem tečnosti do kristala, ili bilo kojom drugom odgovarajućom tehnikom odvajanja. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata izazivanje taloženja. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata ispiranje amorfnog jedinjenja. U određenim postupcima, postupak dalje obuhvata sušenje, poželjno pod smanjenim pritiskom, kao što je pod vakuumskim pritiskom. Takođe je opisana kristalna so jedinjenja Formule (I) ili (II), gde slani kontrajon je izabran iz grupe koju čine bromid, hlorid, sulfat, fosfat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, citrat, metansulfonat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, suksinat, tosilat, malonat, maleat, fumarat, suksinat, tartrat, mesilat, 2-hidroksietansulfonat, i slično. Kod određenih soli, slani kontrajon je izabran iz grupe koju čine citrat, tartrat, trifluoroacetat, metansulfonat, toluenesulfonat, hlorid, i bromid, poželjno citrat.
[0028] Ovde je takođe opisan postupak pripreme kristalne soli jedinjenja Formule (II), koja obuhvata jedno ili više od: (i) pripreme amorfnog jedinjenja npr., prema U.S. Patent No. 7,232,818; (ii) rastvaranje amorfnog jedinjenje u organskom rastvaraču; (iii) dovođenja rastvora do supersaturacije kako bi se izazvalo formiranje kristala; i (iv) izolovanja kristala, npr., filtriranjem kristala, ceđenjem tečnosti do kristala, ili bilo kojom drugom odgovarajućom tehnikom odvajanja. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata izazivanje kristalizacije. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata ispiranje kristala, npr., sa tečnosti koja je rastvarač ili nije rastvarač. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata sušenje, poželjno pod smanjenim pritiskom, kao što je pod vakuumskim pritiskom.
[0029] Ovde je takođe opisan postupak pripreme kristalne soli jedinjenja Formule (II), koji obuhvata jedno ili više od (i) pripreme rastvora jedinjenja Formule (II) u organskom rastvaraču; (ii) dodavanja odgovarajuće kiseline; (iii) dovođenja rastvora do supersaturacije kako bi se izazvalo formiranje kristala; i (iv) izolovanja kristala, npr., filtriranjem kristala, ceđenjem tečnosti do kristala, ili bilo kojom drugom odgovarajućom tehnikom odvajanja. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata izazivanje kristalizacije. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata ispiranje kristala, npr., sa tečnosti koja je rastvarač ili nije rastvarač. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata sušenje, poželjno pod smanjenim pritiskom, kao što je pod vakuumskim pritiskom. U određenim postupcima gde je so manje rastvorljiva u rastvaraču nego u slobodnoj bazi, dodavanje kiselina do rastvora može samo po sebi biti dovoljno da dovede rastvor do supersaturacije.
[0030] Slani kontrajon može biti od izabran iz grupe koju čine bromid, hlorid, sulfat, fosfat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, citrat, metansulfonat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, suksinat, tosilat, malonat, maleat, fumarat, suksinat, tartrat, mesilat, 2-hidroksietansulfonat, i slično. Kod određenih takvih soli, slani kontrajon je izabran iz grupe koju čine citrat, tartrat, trifluoroacetat, metansulfonat, toluenesulfonat, hlorid, i bromid, poželjno citrat.
[0031] U određenim primerima, organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine THF, acctonitril, eter, i MTBE, ili bilo koja kombinacija navedenog, poželjno tF ili acetonitril, ili njihova kombinacija.
[0032] Kristalna citrat so jedinjenja Formule (II) može biti značajno čista. U određenim primerima, tačka topljenja kristalne citrat soli jedinjenja Formule (II) je u opsegu od otprilike 180 do otprilike 190 °C ili čak otprilike 184 do otprilike 188 °C.
[0033] U određenim primerima, DSC kristalne citrat soli jedinjenja Formule (II) ima oštar endotermički maksimum na otprilike 187 °C, npr., kao rezultat topljenja i razgradnje kristalnih oblika kao što je prikazano na Slici 11.
[0034] U određenim primerima, rendgenski praškasti obrazac kristalnog citrata slanog jedinjenja Formule (II) je (0-20°): 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31,04; 31,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; 39,48 kao što je prikazano na Slici 12.
[0035] Ovde je takođe opisano kristalno jedinjenje Formule (III)
gde X je bilo koji odgovarajući kontrajon.
[0036] U određenim primerima, X je kontrajon izabran iz grupe koju čine bromid, hlorid, sulfat, fosfat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, citrat, metansulfonat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, suksinat, tosilat, malonat, maleat, fumarat, suksinat, tartrat, mesilat, 2-hidroksietansulfonat, i slično. (pogledati, na primer, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19) U određenim primerima, X je izabran iz grupe koju čine trifluoroacetat, metansulfonat, toluenesulfonat, acetat, hlorid, i bromid, poželjno trifluoroacetat.
[0037] Takođe je opisan postupak pripreme kristalnog jedinjenja Formule (III) koji obuhvata jedno ili više od: (i) pripreme jedinjenje Formule (IV), npr., prema Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88 ili U.S. Patent Application 2005-0256324, gde je PG odgovarajuća zaštitna grupa (npr., Boc ili Cbz)
(ii) rastvaranja jedinjenja Formule (IV) u organskom rastvaraču; (iii) dodavanja odgovarajuće kiseline; (iv) dovođenja rastvora do supersaturacije kako bi se izazvalo formiranje kristala; i (v) izolovanja kristala, npr., filtriranjem kristala, ceđenjem tečnosti do kristala, ili bilo kojom drugom odgovarajućom tehnikom odvajanja. U određenim primerima, priprema dalje obuhvata izazivanje kristalizacije. U određenim primerima, priprema dalje obuhvata ispiranje kristala, npr., sa tečnosti koja je rastvarač ili nije rastvarač. U određenim primerima, priprema dalje obuhvata sušenje, poželjno pod smanjenim pritiskom, kao što je pod vakuumskim pritiskom.
[0038] Takođe je opisan postupak pripreme kristalnog jedinjenja Formule (III), koji obuhvata jedno ili više od: (i) pripreme rastvora of amorfnog jedinjenja Formule (IV), npr., prema Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88 ili U.S. Patent Application 2005-0256324, u organskom rastvaraču, gde je PG odgovarajuća zaštitna grupa (npr., Boc ili Cbz).
(ii) dovođena rastvora do supersaturacije kako bi se izazvalo formiranje kristala; i (iii) izolovanja kristala, npr., filtriranjem kristala, ceđenjem tečnosti do kristala, ili bilo kojom drugom odgovarajućom tehnikom odvajanja. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata izazivanje kristalizacije. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata ispiranje kristala, npr., sa tečnosti koja je rastvarač ili nije rastvarač. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata sušenje, poželjno pod smanjenim pritiskom, kao što je pod vakuumskim pritiskom.
[0039] U određenim primerima kiselina je izabran iz grupe koju čine bromovodonična, hlorovodonična, sumporna, fosforna, azotna, sirćetna, trifluorosirćetna, limunska, metansulfonska, valerijanska, oleinska, palmitinska, stearinska, laurinska, benzojeva, mlečna, ćilibarna, p-toluenesulfonskoa, limunska, malonska, maleinska, fumarna, ćilibarna, vinska, metansulfonska, 2-hidroksietansulfonska, i slično. Poželjno kiselina je trifluorosirćetna kiselina.
[0040] U određenim primerima, X je kontrajon izabran iz grupe koju čine hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, fosfat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, citrat, metansulfonat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, suksinat, tosilat, malonat, maleat, fumarat, suksinat, tartrat, mesilat, 2-hidroksietansulfonat, i slično. (pogledati, na primer, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.66: 1-19.) U određenim primerima, X je izabran izabran iz grupe koju čine trifluoroacetat, metansulfonat, toluenesulfonat, acetat, hlorid, i bromid, poželjno trifluoroacetat.
[0041] U određenim postupcima, jedinjenje Formule (IV) može se rastvoriti u organskom rastvaraču izabranom iz grupe koju čine dihlorometan, etil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, propil acetat, dietil eter, metil tertbutil eter (MTBE), ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim postupcima, organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, etil acetat, MTBE, ili bilo koja kombinacija navedenog, poželjno eiter dihlorometan i MTBE ili etil acetat i MTBE.
[0042] U određenim postupcima, dovođenje rastvora do supersaturacije obuhvata dodavanje anti-rastvarača, kao što su heksani ili heptani ili drugih tečnosti koje se mešaju sa organskim rastvaračem, što omogućava rastvoru da se ohladi, smanji zapreminu rastvora, ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim postupcima, dovođenje rastvora do supersaturacije obuhvata dodavanje anti-rastvarača, hlađenje rastvora do sobne temperature ili niže, i smanjenje zapremine rastvora, npr., isparavanjem rastvarača od rastvora. U određenim postupcima, anti-rastvarač su heksani ili heptani, poželjno heptani.
[0043] U određenim postupcima, ispiranje kristala obuhvata ispiranje sa tečnosti izabranom iz grupe koju čine anti-rastvarač, etil acetat, dihlorometan, ili njihova kombinacija. Poželjno kristali su oprani sa anti-rastvaračem, poželjno heptanima.
[0044] U određenim primerima, DSC kristalnog jedinjenja Formule (III) ima oštar endotermički maksimum na otprilike 137 °C, npr., kao rezultat topljenja i razgradnje kristalnih oblika kao što je prikazano na Slici 9.
[0045] U određenim primerima, rendgenski praškasti obrazac kristalnog jedinjenja Formule (II) je (0-20°): 8,84; 15,18; 15,32; 16,20; 16,82; 17,66; 18,26; 19,10; 21,20; 22,58; 23,06; 23,52; 25,32; 26,58; 28,60; 30,08; 30,48; 30,84; 32,20; 36,14; 37,12 kao što je prikazano na Slici 10.
[0046] U određenim primerima, kristalno jedinjenje Formule (III) nije rastvoreno (npr., kristalne rešetke ne obuhvataju molekule rastvarača). U određenim alternativnim otelotvorenjima, kristalno jedinjenje Formule (III) je rastvoreno.
[0047] Ovde je takođe opisan postupak pripreme kristalnog jedinjenja Formule (II), koji obuhvata jedno ili više od (i) pripreme rastvora jedinjenja Formule (IV) gde je PG odgovarajuća zaštitna grupa (npr., Boc ili Cbz), u prvi organski rastvarač
(ii) dodavanja odgovarajuće kiseline; (iii) dovođenja rastvora do supersaturacije kako bi se izazvalo formiranje kristala; (iv) izolovanja kristala kako bi se dobilo kristalno jedinjenje Formule (III); (v) reagovanja kristalnog jedinjenje Formule (III)
gde X je bilo koji odgovarajuće kontrajon, sa jedinjenjem Formule (V)
kako bi se dobilo jedinjenje Formule (II); (vi) pripreme rastvora jedinjenja Formule (II) u drugi organski rastvarač; (vii) dovođenja rastvora do supersaturacije kako bi se izazvalo formiranje kristala; i (viii) izolovanja kristala kako bi se dobilo kristalno jedinjenje Formule (II), npr., filtriranjem kristala, ceđenjem, ili bilo kojom drugom odgovarajućom tehnikom odvajanja. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata izazivanje kristalizacije. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata ispiranje kristala, npr., sa tečnosti koja je rastvarač ili nije rastvarač. U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata sušenje, poželjno pod smanjenim pritiskom, kao što je pod vakuumskim pritiskom.
[0048] U određenim primerima, kiselina je izabrana iz grupe koju čine bromovodonična, hlorovodonična, sumporna, fosforna, azotna, sirćetna, trifluorosirćetna, limunska, metansulfonska, valerijanska, oleinska, palmitinska, stearinska, laurinska, benzojeva, mlečna, ćilibarna, p-toluenesulfonskoa, limunska, malonska, maleinska, fumarna, ćilibarna, vinska, metansulfonska, 2-hidroksietansulfonska, i slično. Poželjno kiselina je trifluorosirćetna kiselina.
[0049] U određenim primerima, X je kontrajon izabran iz grupe koju čine hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, fosfat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, citrat, metansulfonat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, suksinat, tosilat, malonat, maleat, fumarat, suksinat, tartrat, mesilat, 2-hidroksietansulfonat, i slično. (pogledati, na primer, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19.) U određenim primerima, X je izabran iz grupe koju čine trifluoroacetat, metansulfonat, toluenesulfonat, acetat, hlorid, i bromid, poželjno trifluoroacetat.
[0050] U određenim postupcima, prvi iliganski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, etil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, propil acetat, dietil eter, metil tert-butil eter (MTBE), ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim postupcima, iliganski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, etil acetat, MTBE, ili bilo koja kombinacija navedenog, poželjno eiter dihlorometan i MTBE ili etil acetat i MTBE.
[0051] U određenim postupcima, drugi iliganski rastvarač je izabran iz grupe koju čine acetonitril, metanol, etanol, etil acetat, izopropanol, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, propil acetat, metiletil keton, metilizobutil keton, i aceton, ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim postupcima, amorfno jedinjenje može se rastvoriti u iliganskom rastvaraču koji je izabran iz grupe koju čine acetonitril, metanol, etanol, etil acetat, aceton, ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim otelotvorenjima, iliganski rastvarač ili rastvarači mogu se kombinovati sa vodom.
[0052] U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata ispiranje kristala bilo kog ili oba od Formule (II) ili (f II). U određenim postupcima, ispiranje kristala jedinjenja Formule (II) obuhvata ispiranje sa tečnosti izabranom iz grupe koju čine anti-rastvarač, acetonitril, metanol, etanol, etil acetat, aceton, ili njihova kombinacija. Poželjno kristala jedinjenja Formule (II) su oprana sa kombinacijom anti-rastvarača i iliganskog rastvarača. U određenim postupcima, ispiranje kristala obuhvata ispiranje kristalnog jedinjenja Formule (II) sa metanolom i vodom. U određenim postupcima, ispiranje kristala jedinjenja Formule (III) obuhvata ispiranje sa tečnosti izabranom iz grupe koju čine anti-rastvarač, etil acetat, dihlorometan, ili njihova kombinacija. Poželjno kristalna jedinjenja Formule (III) su oprana sa anti-rastvaračem, poželjno heptanom.
[0053] U određenim postupcima, priprema dalje obuhvata sušenje kristala bilo kog ili oba od Formule (II) ili (III), poželjno pod smanjenim pritiskom, kao što je pod vakuumskim pritiskom.
1
[0054] Ovde je takođe opisan farmaceutski sastav koji obuhvata kristalno jedinjenje Formule (I) ili (II) i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima, farmaceutski sastav je izabran iz grupe koju čine tablete, kapsule i injekcije.
[0055] Takođe su opisani postupci za sintezu epoksiketona, kao što su formule (III) i (IV) iznad. Stoga, ovde je opisan postupak za pripremu aminokiselinskih keto-epoksida prema šemi (I)
gde
R<1>je izabran iz grupe koju čine zaštitna grupa ili dalje lanac aminokiselina, koji sam po sebi može biti opciono supstituisan, poželjno zaštitna grupa, najpoželjnije zaštitna grupa koja povlači elektrone;
R<2>je izabran iz grupe koju čine hidrogen i C1-6alkil; i
R<3>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6alkoksialkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-6heteroaralkil, i C1-6aralkil; i
gde postupak obuhvata stereoselektivnu epoksidaciju pod uslovima epoksidacije, poželjno vodeni natrijum hipohlorit(izbeljivač) ili kalcijum hipohlorit rastvor u prisustvu korastvarača izabranog iz grupe koju čine piridin, acetonitril, DMF, DMSO, NMP, DMA, tF, i nitrometan.
[0056] U određenim postupcima, korastvarač je izabran iz grupe koju čine NMP i piridin, poželjno piridin.
[0057] U određenim postupcima, epoksidacija je izvršena koristeći vodeni natrijum hipohlorit u prisustvu korastvarača izabranog iz grupe koju čine piridin, acetonitril, DMF, DMSO, NMP, DMA, tF, i nitrometan, poželjno NMP ili piridin, poželjnije piridin. U određenim postupcima, epoksidacija je izvršena koristeći 10% vodeni natrijum hipohlorit rastvor. U određenim postupcima, epoksidacija je izvršena koristeći 10% vodeni natrijum hipohlorit rastvor u prisustvu of piridina. U određenim postupcima, epoksidacija je izvršena koristeći kalcijum hipohlorit rastvor u prisustvu NMP-a.
[0058] U određenim primerima, R<1>je izabran iz grupe koju čine zaštitna grupa ili dalje lanac aminokiselina, koji sam po sebi može biti opciono supstituisan. U određenim takvim primerima R<1>je zaštitna grupa, poželjno zaštitna grupa koja povlači elektrone.
[0059] U određenim primerima, R<1>je izabran iz grupe koju čine t-butoksi karbonil (Boc), benzoil (Bz), fluoren-9-ilmetoksikarbonil (Fmoc), trihloroetoksikarbonil (Troc), i benziloksi karbonil (Cbz). U određenim takvim primerima, R je izabran iz grupe koju čine t-butoksi karbonil (Boc), benzoil (Bz), trihloroetoksikarbonil (Troc), i benziloksi karbonil (Cbz), poželjno Cbz ili Boc. U određenim poželjnim primerima, R<1>je Boc.
[0060] U određenim primerima, R je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6alkoksialkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-6heteroaralkil, i C1-6aralkil. Poželjno, R<3>je C1-6alkil, poželjno izobutil. Poželjno, R<3>je C1-6aralkil, poželjno fenilmetil, 4-hidroksifenilmetil, ili 2-feniletil.
[0061] U određenim postupcima, stereoselektivna epoksidacija je izvršena pod uslovima koji ne rezultuju u značajnoj epimerizaciji ugljenika koji nosi R<3>, tako da je manje od 10%, manje od 5%, manje od 2%, ili čak manje od 1% epimerizacije ugljenika koji nosi R<3>. U određenim postupcima, stereoselektivna epoksidacija je izvršena tako da je proizvod više od otprilike 90%, više od 95%, više od 98%, ili čak više od 99% dijastereometrički čist.
[0062] U određenim postupcima, epoksidacija je izvršena na temperaturi u opsegu od otprilike -15°C do otprilike 10°C, otprilike -10°C do otprilike 5 °C, ili čak otprilike -5 °C do otprilike 0 °C.
[0063] U određenim primerima, jedinjenja u šemi I imaju narednu stereohemiju:
[0064] U određenim postupcima, stereoselektivna epoksidacija je izvršena tako da je proizvod više od otprilike 90%, više od 95%, više od 98%, ili čak više od 99% dijastereometrički čist.
[0065] Primena različitih N-zaštitnih grupa, npr., benziloksi karbonil grupe ili t-butiloksikarbonil grupe (Boc), različitih reagenasa za vezivanje, npr., dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diisopropilkarbodiimid (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC), N-hidroksiazabenzotriazol (HATU), karbonildiimidazol, ili 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (HOBT), i različitih uslova cepanja: na primer, trifluorsirćetna kiselina (TFA), HCl u dioksanu, hidrogenacija na Pd/C u iliganskim rastvaračima (kao što je metanol ili etil acetat), boron tris(trifluoroacetat), i cijanogen bromid, i reakcija u rastvoru sa posrednicima za izolaciju i pročišćavanje dobro su poznati u oblasti sinteze peptida, i su jednako su primenjivi za pripremu predmetnog jedinjenja (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999).
[0066] U određenim postupcima, aminokiselinski keto-epoksid može se dalje modifikovati uklanjanjem zaštitnog amina, ako je moguće, i vezivanjem sa lancem aminokiselina. Postupci za vezivanje takvih fragmenata su dobro poznati u struci (Elofsson, M., et al. (1999) Chemistry & Biology, 6:811-822; Elofsson, M., et al (1999) Chemistry & Biology, 6:811-822). U jednom primeru, lanac aminokiselina obuhvata jednu do tri aminokiseline.
[0067] U određenim primerima, lanac aminokiselina ima strukturu Formule (VI) ili njene farmaceutski prihvatljive soli
gde je svaki A nezavisno izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno C=O; ili
A je opciono kovalentna veza kada susedan pojavi Z;
L je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno L je odsutan ili C=O;
M je odsutan ili je C1-12alkil, poželjno C1-8alkil;
Q je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine O, NH, i N-C1-6alkil, poželjno Q je odsutan, O, iliNH, najpoželjnije Q je odsutan ili O;
X je COOH ili njegov aktiviran oblik, poželjno X je COOH, COCI, ili CON(Me)(OMe), najpoželjnije X je COOH ili COCI;
Y je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine O, NH, N-C1-6alkil, S, SO, SO2, CHOR<17>, i CHCO2R<17>; svaki Z je nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S, NH, i N-C1-6alkil, poželjno O; ili
Z je opciono kovalentna veza kada susedan pojavi A;
R<3>, R<6>, i R<7>su svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa jednim ili više iz grupe koju čine amid, amin, karboksilna kiselina (ili njena so), ester (uključujući C1-6alkil i C1-5alkil ester i aril ester), tiol, ili tioeter supstituenti;
R<9>je N(R<10>)LQR<11>;
R<10>, R<12>, i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen, OH, i C1-6alkil, poželjno, R<10>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, OH, i C1-6alkil, i R<12>i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen i C1-6alkil, poželjno hidrogen;
R<11>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, C1-6aralkil, heteroaril, C1-6heteroaralkil, R<15>ZAZ-C1-8alkil-, R<18>Z-C1-8alkil-, (R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, R<15>ZAZ-C1-8alkil-ZAZC1-8alkil-, heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, (R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<17>)2N-C1-12alkil-, (R<17>)3N<+>-C1-12alkil-, heterociklilM-, karbociklilM-, R<18>SO2C1-8alkil-, i R<18>SO2NH; poželjno C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, C1-6aralkil, heteroaril, C1-6heteroaralkil, R<15>ZA-C1-8alkil-, R<18>Z-C1-8alkil-, (R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkil-Z-C1-8alkil-, R<15>5ZA-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, (R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<17>)2N-C1-8alkil-, (R<17>)3N<+>-C1-8alkil-, heterociklilM-, karbociklilM-, R<18>SO2C1-8alkil-, i R<18>SO2NH, gde je svaka pojava Z i A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze; ili
R<10>i R<11>su zajedno C1-6alkil-Y-C1-6alkil, C1-6alkil-ZAZ-C1-6alkil, ZAZ-C1-6alkil-ZAZ-C1-6alkil, ZAZ-C1-6alkil-ZAZ, ili C1-6alkil-A, čime formiraju prsten; poželjno C1-2alkil-Y-C1-2alkil, C1-2alkil-ZA-C1-2alkil, A-C1-2alkil-ZAC1-2alkil, A-C1-3alkil-A, ili C1-4alkil-A, gde je svaka pojava Z i A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze;
R<15>i R<16>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen, metalni katjon, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil, poželjno iz grupe koju čine hidrogen, metalni katjon, i C1-6alkil, ili R<15>R<15>R<16>su zajedno C1-6alkil, čime formiraju prsten;
svaki R<17>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen i C1-6alkil, poželjno C1-6alkil;
R<18>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, OH, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil;
pod uslovom da u bilo koji pojavi sekvence ZAZ, na barem jednom članu sekvence mora biti neka druga veza osim kovalentne veze.
[0068] U nekim primerima, R<5>, R<6>, i R<7>su izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil ili C1-6aralkil. U poželjnim otelotvorenjima, R<6>je C1-6alkil i R<5>i R<7>su C1-6aralkil. U najpoželjnijem otelotvorenju, R<6>je izobutil, R<5>je 2-feniletil, i R<7 je>fenilmetil.
[0069] U određenim primerima, L i Q su odsutni i R<11>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil. U određenim otelotvorenjima, R<10>je C1-6alkil i R<11>je izabran iz grupe koju čine butil, allil, propargil, fenilmetil, 2-piridil, 3-piridil, i 4-piridil.
[0070] U drugim primerima, L je SO2, Q je odsutan, i R<11>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil i aril. U određenim otelotvorenjima, R<11>je izabran iz grupe koju čine metil i fenil.
[0071] U određenim primerima, L je C=O i R je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkenil. C1-6alkinil, aril, C1-6aralkil, heteroaril, C1-6heteroaralkil, R<15>ZA-C1-8alkil-, R<18>Z-C1-8alkil-,(R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkil-,(R<15>O)(R<16>O)P(=O)OC1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkil-Z-C1-8alkil-, R<15>ZA-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, (R<17>)2N-C1-8alkil-, (R<17>)3N<+>-C1-8alkil-, heterociklilM-, karbocikliIM-, R<18>SO2C1-8alkil-, i R<18>SO2NH-, gde je svaka pojava Z i A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze. U određenim otelotvorenjima, L je C=O, Q je odsutan, i R<11>je H.
[0072] U određenim primerima, R<10>je C1-6alkil, R<11>je C1-6alkil, Q je odsutan, i L je C=O. U određenim takvim primerima, R<11>je etil, izopropil, 2,2,2-trifluoroetil, ili 2-(metilsulfonil)etil.
[0073] U drugim primerima, L je C=O, Q je odsutan, i R<11>je C1-6aralkil. U određenim takvim primerima, R<11>je izabran iz grupe koju čine 2-feniletil, fenilmetil, (4-metoksifenil)metil, (4-hlorofenil)metil, i (4-fluorofenil)metil.
[0074] U drugim primerima, L je C=O, Q je odsutan, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je aril. U određenim takvim primerima, R<11>je supstituisan ili nesupstituisan fenil.
1
[0075] U određenim primerima, L je C=O, Q je odsutan ili O, n je 0 ili 1, i R<11>je - (CH2)nkarbociklil. U određenim takvim primerima, R<11>je ciklopropil ili cikloheksil.
[0076] U određenim primerima, L i su C=O, Q je odsutan, Z je O, n je ceo broj od 1 do 8 (poželjno 1), i R<11>je izabran iz grupe koju čine R<15>ZA-C1-8alkil-, R<18>Z-C1-8alkil-, R<15>ZA-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkilZAZ-C1-8alkil-, (R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkil-Z-C1-8alkil-, i heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, gde je svaka pojava A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze. U određenim takvim primerima, R<7>je heterociklilMZAZ-C1-8alkil- gde je heterociklil supstituisan ili nesupstituisan oksodioksolenil ili N(R<12>)(R<13>), gde su R<12>i R<13>zajedno C1-6alkilY-C1-6alkil, poželjno C1-3alkil-Y-C1-3alkil, čime formiraju prsten.
[0077] U određenim primerima, L je C=O, Q je odsutan, n je ceo broj od 1 do 8, i R<11>je izabran iz grupe koju čine (R<15>O)(R<16>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<17>)2NC1-8alkil, (R<17>)3N<+>(CH2)n-, i heterociklil-M-. U određenim takvim primerima, R<11>je -C1-8alkilN(R<17>)2ili -C1-8alkilN<+>(R<17>)3, gde R<17>je C1-6alkil. U određenim drugim takvim primerima, R<11>je heterociklilM-, gde je heterociklil izabran iz grupe koju čine morfolino, piperidino, piperazino, i pirrolidino.
[0078] U određenim primerima, L je C=O, R<10>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH i R<11>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, cikloalkil-M, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil. U drugim otelotvorenjima, L je C=O, R<10>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH, i R<11>je C1-6alkil, gde C1-6alkil je izabran iz grupe koju čine metil, etil, i izopropil. U daljim primerima, L je C=O, R<10>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH i R<11>je C1-6aralkil, gde aralkil je fenilmetil. U drugim primerima, L je C=O, R<10>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH, i R<11>je C1-6heteroaralkil, gde heteroaralkil je (4-piridil)metil.
[0079] U određenim primerima, L je odsutan ili je C=O, i R<10>i R<11>su zajedno C1-6alkil-Y-C1-6alkil, C1-6alkil-ZAC1-6alkil, ili C1-6alkil-A, gde je svaka pojava Z i A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze, čime formiraju prsten. U određenim primerima, L je C=O, Q i Y su odsutni, i R<10>i R<11>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru L i Q su odsutni, i R<10>i R<11>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L je C=O, Q je odsutan, Y je izabran iz grupe koju čine NH i N-C1-6alkil, i R<10>i R<11>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L je C=O, Y je odsutan, i R<10>i R<11>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L i su C=O, i R10 i R<11>su zajedno C1-2alkil-ZA-C1-2alkil. U drugom primeru, L i su C=O i R<10>i R<11>su zajedno C2-3alkil-A.
[0080] U određenim jedinjenjima, lanac aminokiselina ima strukturu Formule (VII)
gde
svaki A je nezavisno izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno C=O; ili
A je opciono kovalentna veza kada susedan pojavi Z;
svaki B je nezavisno izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno C=O;
D je odsutan ili je C1-8alkil;
G je izabran iz grupe koju čine O, NH, i N-C1-6alkil;
K je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno K je odsutan ili je C=O;
L je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno L je odsutan ili C=O;
M je odsutan ili je C1-8alkil;
Q je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine O, NH, i N-C1-6alkil, poželjno Q je odsutan, O, ili NH, najpoželjnije Q je odsutan;
X je COOH ili njegov aktiviran oblik, poželjno X je COOH, COCI, ili CON(Me)(OMe), najpoželjnije X jeCOOH ili COCl;
svaki V je nezavisno odsutan ili je izabran iz grupe koju čine O, S, NH, i N-C1-6alkil, poželjno V je odsutan ili O;
W je odsutan ili je nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S, NH, i N-C1-6alkil, poželjno O;
Y je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine O, NH, N-C1-6alkil, S, SO, SO2, CHOR<17>, i CHCO2R<17>; svaki Z je nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S, NH, i N-C1-6alkil, poželjno O; ili
Z je opciono kovalentna veza kada je susedan pojavi A;
R<5>, R<6>, i R<7>su svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, C1-6aralkil, i R<16>DVKOC1-3alkil-, gde barem jedan od R<5>i R<7>je R<16>DVKOC1-3alkil-;
R<9>je N(R<10>)LQR<11>;
R<10>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, OH, i C1-6alkil, poželjno hidrogen ili C1-6alkil;
R<11>je dalje lanac aminokiselina, hidrogen, zaštitna grupa, aril, ili heteroaril, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa halogenom, karbonilom, azotom, hidroksijem, arilom, C1-5alkilom; ili R<11>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6aralkil, C1-6heteroaralkil, R<12>ZAZ-C1-8alkil-, R<15>ZAZ-C1-8alkil-, (R<12>O)(R<13>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, R<12>ZAZ-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, (R<12>O)(R<13>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<14>)2N-C1-8alkil-, (R<14>)3N<+>-C1-8alkil-, heterociklilM-, karbociklilM-, R<15>SO2C1-8alkil-, i R<15>SO2NH; ili
R<10>i R<11>su zajedno C1-6alkil-Y-C1-6alkil, C1-6alkil-ZAZ-C1-6alkil, ZAZ-C1-6alkil-ZAZ-C1-6alkil, ZAZ-C1-6alkilZAZ, ili C1-6alkil-ZAZ;
R<12>i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen, metalni katjon, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil, poželjno od hidrogen, metalni katjon, i C1-6alkil, ili R<12>i R<13>su zajedno C1-6alkil, čime formiraju prsten;
svaki R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen i C1-6alkil, poželjno C1-6alkil;
svaki R<15>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, ili<14>C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil;
R<16>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, (R<17>O)(R<18>O)P(=O)W-, R<17>GB-, heterociklil-, (R<19>)2N-, (R<19>)3N<+>-, R<19>SO2GBG-, i R<17>GBC1-8alkil- gde C1-8alkil deo je opciono supstituisan sa OH, C1-8alkilW (opciono supstituisan sa halogenom, poželjno fluorinom), arilom, heteroarilom, karbociklilom, heterociklilom, i C1-6aralkilom, poželjno je barem jedna pojava R<16>nešto drugo osim hidrogena;
R<17>i R<18>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen, metalni katjon, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil, poželjno od hidrogen, metalni katjon, i C1-6alkil, ili R<17>i R<18>su zajedno C1-6alkil, čime formiraju prsten; i
svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, ili<14>, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil; i
D, G, V, K, i W su izabrani tako da nema O-O, N-O, S-N, ili S-O veza.
[0081] U određenim jedinjenjima, R<5>, R<6>, i R<7>su svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, C1-6aralkil, i R<16>DVKOC1-3alkil- gde barem jedan od R<5>i R<7>je R<16>DVKOC1-3alkil-. U nekim primerima, jedan od R<5>i R<7>je C1-6aralkil a drugi je R<16>DVKOC1-3alkil-, i R<6>je nezavisno C1-6alkil. U najpoželjnijem primeru, jedan od R<5>i R je 2-feniletil ili fenilmetil a drugi je R<16>DVKOCH2- ili
1
R<15>DVKO(CH3)CH-, i R<6>je izobutil.
[0082] U određenim jedinjenjima, svaki R<15>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil.
[0083] U određenim jedinjenjima, svaki R<19>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil.
[0084] U određenim primerima, L i Q su odsutni i R<11>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, dalji lanac aminokiselina, C1-6acil, zaštitna grupa, aril, heteroaril, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil. Kod određenih takvih jedinjenja, R<10>je C1-6alkil i R<11>je izabran iz grupe koju čine butil, allil, propargil, fenilmetil, 2-piridil, 3piridil, i 4-piridil.
[0085] U drugim jedinjenja, L je SO2, Q je odsutan, i R<11>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil i aril. Kod određenih takvih jedinjenja, R<11>je izabran iz grupe koju čine metil i fenil.
[0086] U određenim primerima, L je C=O i R<11>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, C1-6aralkil, heteroaril, C1-6heteroaralkil, R<12>ZA-C1-8alkil-, R<15>Z-C1-8alkil-, (R<12>O)(R<13>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<12>O)(R<13>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<12>O)(R<13>O)P(=O)O-C1-8alkil-Z-C1-8alkil-, R<12>ZA-C1-8alkil-ZAZC1-8alkil-, heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, (R<14>)2N-C1-8alkil-, (R<14>)3N+-C1-8alkil-, heterociklilM-, karbociklilM-, R<15>SO2C1-8alkil-, i R<15>SO2NH-. U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan, i R<11>je H.
[0087] U određenim jedinjenjima, R<10>je C1-6alkil, R<11>je C1-6alkil, Q je odsutan, i L je C=O. U određenim takvim primerima, R<11>je etil, izopropil, 2,2,2-trifluoroetil, ili 2-(metilsulfonil)etil.
[0088] U drugim primerima, L je C=O, Q je odsutan, i R<11>je C1-6aralkil. U određenim otelotvorenjima, R<11>je izabran iz grupe koju čine 2-feniletil, fenilmetil, (4-metoksifenil)metil, (4-hlorofenil)metil, i (4-fluorofenil)metil.
[0089] U drugim jedinjenja, L je C=O, Q je odsutan, R<10>je C1-6alkil, i R<11>je aril. Kod određenih takvih jedinjenja, R<11>je supstituisan ili nesupstituisan fenil.
[0090] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan ili O, i R<11>je-(CH2)nkarbociklil. U određenim takvim primerima, R<11>je ciklopropil ili cikloheksil.
[0091] U određenim primerima, L i A su C=O, Q je odsutan, Z je O, i R<11>je izabran iz grupe koju čine R<12>ZA-C1-8alkil-, R<15>Z-C1-8alkil-, R<12>ZA-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<12>O)(R<13>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<12>O)(R<13>O)P(=O)OC1-8alkil-Z-C1-8alkil-, i heterociklilMZAZ-C1-8alkil-. Kod određenih takvih jedinjenja, R je heterociklilMZAZ-C1-8alkil gde je heterociklil supstituisan ili nesupstituisan oksodioksolenil ili N(R<20>)(R<21>), gde su R<20>i R<21>zajedno C1-6alkil-Y-C1-6alkil, poželjno C1-3alkil-Y-C1-3alkil, čime formiraju prsten.
[0092] U određenim primerima, L je C=O, Q je odsutan, i R<11>je izabran iz grupe koju čine (R<12>O)(R<13>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<14>)2NC1-8alkil, (R<14>)3N<+>(CH2)n-, i heterociklil-M-. U određenim takvim primerima, R<11>je -C1-8alkilN(R<14>)2ili -C1-8alkilN+(R<14>)3, gde R<14>je C1-6alkil. U određenim drugim takvim primerima, R<11>je heterociklilM-, gde je heterociklil izabran iz grupe koju čine morfolino, piperidino, piperazino, i pirolidino.
[0093] U određenim primerima, L je C=O, R je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH i R<11>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, cikloalkil-M, C1-6araalkil, i C1-6heteroaraalkil. U drugim primerima, L je C=O, R<10>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH, i R<11>je C1-6alkil, gde C1-6alkil je izabran iz grupe koju čine metil, etil, i izopropil. U daljim primerima, L je C=O, R<10>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH i R<11>je C1-6aralkil, gde aralkil je fenilmetil. U drugim jedinjenjima L je C=O, R<10>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH, i R<11>je C1-6heteroaralkil, gde heteroaralkil je (4-piridil)metil.
[0094] U određenim jedinjenjima, L je odsutan ili je C=O, i R<10>i R<11>su zajedno C1-6alkil-Y-C1-6alkil, C1-6alkil-ZA-C1-6alkil, ili C1-6alkil-A, čime formiraju prsten. U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q i Y su odsutni, i R<10>i R<11>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L i Q su odsutni, i R<10>i R<11>su zajedno C1-3alkil-YC1-3alkil. U drugom primeru, L je C=O, Q je odsutan, Y je izabran iz grupe koju čine NH i N-C1-6alkil, i R<10>i R<11>su
1
zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L je C=O, Y je odsutan, i R<10>i R su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L i su C=O, i R<10>i R<11>su zajedno C1-2alkil-ZA-C1-2alkil. U drugom primeru, L i su C=O i R<10>i R<11>su zajedno C2-3alkil-A.
[0095] U određenim jedinjenjima, R<16>je (R<17>O)(R<18>O)P(=O)W-. Kod određenih takvih jedinjenja, D, V, K, i W su odsutni. U drugim takvim jedinjenjima, V i K su odsutni, D je C1-8alkil, i W je O. U još drugih takvih jedinjenja, D je C1-8alkil, K je C=O, i V i W su O.
[0096] U određenim primerima, R<16>je R<17>GB-. U nekim jedinjenjima, B je C=O, G je O, D je C1-8alkil, V je O, i K je C=O.
[0097] U određenim jedinjenjima, R<16>je heterociklil-. U poželjnim takvim jedinjenjima D je C1-8alkil. U određenim takvim primerima, V je O, K je C=O, i heterociklil je oksodioksolenil. U drugim takvim primerima, V je odsutan, K je odsutan ili je C=O, i heterociklil je N(R<20>)(R<21>), gde R<20>i R<21>su zajedno J-T-J, J-WB-J, ili B-J-T-J, T je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine O, NR<17>, S, SO, SO2, CHOR<19>, CHCO2R<17>, C=O, CF2, i CHF, i J je odsutan ili je C1-3alkil.
[0098] U određenim jedinjenjima, R<16>je (R<19>)2N- ili (R<19>)3N+-, i poželjno V je odsutan.
[0099] U poželjnim takvim jedinjenjima, D je C1-8alkil i K je odsutan ili C=O. U određenim jedinjenjima gde je V odsutan i R<16>je (R<19>)2N-, D je odsutan, K je odsutan ili je C=O, poželjno K je C=O.
[0100] U određenim primerima, R<16>je R<19>SO2GBG-. U nekim primerima, B je C=O, D, V, i K su odsutni, i G je NH ili NC1-6alkil.
[0101] U određenim primerima, R<16>je R<17>GBC1-8alkil-. U nekim jedinjenjima, B je C=O, G je O, i C1-8alkil deo je opciono supstituisan sa OH, C1-8alkil (opciono supstituisan sa halogenom, poželjno fluorinom), C1-8alkilW, aril, heteroaril, karbociklil, heterociklil, i C1-6aralkil. Kod određenih takvih jedinjenja, C1-8alkil deo je nesupstituisan, mono-, ili disupstituisan C1alkil.
[0102] U određenim primerima, lanac aminokiselina ima strukturu Formule (VIII) ili (IX) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so
gde
svaki Ar je nezavisno aromatska ili heteroaromatska grupa opciono supstituisana sa 1 do 4 supstituenta; L je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno SO2ili C=O;
X je COOH ili njegov aktiviran oblik, poželjno X je COOH, COCI, ili CON(Me)(OMe), najpoželjnije X je COOH ili COCl;
Y je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine C=O i SO2;
Z je odsutan ili je C1-6alkil;
R<5>i R<6>su svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa jednim ili više iz grupe koju čine amid, amin, karboksilna kiselina (ili njena so), ester (uključujući C1-6alki) ester, C1-5alki1 ester, i aril ester), tiol, ili tioeter supstituenti;
R<9>je N(R<10>)L-Z-R<11>;
1
R<10>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, OH, C1-6aralkil-Y-, i C1-6alkil-Y-, poželjno hidrogen; R<11>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, ili<12>, C1-6alkenit, Ar-Y-, karbociklil, i heterociklil; i
R<12>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, i C1-6aralkil, poželjno hidrogen.
[0103] U određenim jedinjenjima, L je izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno SO2ili C=O.
[0104] U određenim jedinjenjima, R<10>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, OH, C1-6aralkil, i C1-6alkil, poželjno hidrogen.
[0105] U određenim jedinjenjima, R<11>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkenil, Ar-Y-, karbociklil, i heterociklil.
[0106] U određenim jedinjenjima, R<5>i R<6>su svi nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, i C1-6aralkil. U poželjnim takvim jedinjenjima, R<5>je C1-6alkil i R<6>je C1-6aralkil. U još poželjnijim takvim jedinjenjima, R je izobutil i R<6>je fenilmetil.
[0107] U određenim primerima, R<10>je hidrogen, L je C=O ili SO2, R<11>je Ar-Y-, i svaki Ar je nezavisno izabran iz grupe koju čine fenil, indolil, benzofuranil, naftil, hinolinil, hinolonil, tienil, piridil, pirazil, i slično. U određenim otelotvorenjima, Ar može biti supstituisan sa Ar-Q-, gde je Q izabran iz grupe koju čine direktna veza, -O-, i C1-6alkil. U određenim drugim takvim otelotvorenjima gde Z je C1-6alkil, Z može biti supstituisan, poželjno sa Ar, npr., fenilom.
[0108] U određenim primerima, R<10>je hidrogen, Z je odsutan, L je C=O ili SO2, i R<11>je izabran iz grupe koju čine Ar-Y i heterociklil. U određenim poželjnim takvim otelotvorenjima, heterociklil je izabran iz grupe koju čine hromonil, hromanil, morfolino, i piperidinil. U određenim drugim poželjnim takvim otelotvorenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine fenil, indolil, benzofuranil, naftil, hinolinil, hinolonil, tienil, piridil, pirazil, i slično.
[0109] U određenim primerima, A je hidrogen, L je C=O ili SO2, Z je odsutan, i R<11>je C1-6alkenil, gde C1-6alkenil je supstituisan vinil grupom gde je supstituent poželjno aril ili heteroaril grupom, poželjnije fenil grupom opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenta.
[0110] U određenim primerima, R<12>je izabran iz grupe koju čine hidrogen i C1-6alki. U određenim poželjnim takvim primerima, R<12>je izabran iz grupe koju čine hidrogen i metil. U još poželjnijim takvim primerima, R<12>je hidrogen.
[0111] U određenim jedinjenjima, lanac aminokiselina ima strukturu Formule (X)
X je COOH ili njegov aktiviran oblik, poželjno X je COOH, COCl, ili CON(Me)(OMe), najpoželjnije X je COOH ili COCl;
R<5>, R<6>, i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupom izabranom iz grupe koju čine amid, amin, karboksilna kiselina ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, karboksil ester, tiol, i tioeter, poželjno R<6>je C1-6alkil i R<5>i R<7>su C1-6aralkil, najpoželjnije, R<6>je izobutil, R<5>je 2-feniletil, i R<7>je fenilmetil;
R<9>je dalje lanac aminokiselina, hidrogen, C1-6acil, zaštitna grupa, aril, ili heteroaril, gde supstituenti uključuju halogen, karbonil, azot, hidroksi, aril, i C1-5alkil, poželjno R<9>je C1-6acil, najpoželjnije R<9>je acetil.
[0112] U određenim primerima, jedinjenja; lanac aminokiselina ima strukturu Formule (XI) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so,
1
gde
L je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine -CO2ili -C(=S)O;
X je COOH ili njegov aktiviran oblik, poželjno X je COOH, COCl, ili CON(Me)(OMe), najpoželjnije X je COOH ili COCl;
Y je NH, N-alkil, O, ili C(R<9>)2, poželjno N-alkil, O, ili C(R<9>)2;
Z je O ili C(R<9>)2, poželjno C(R<9>)2;
R<1>, R<2>, i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen i grupom Formule (X(II), poželjno, R<1>, R<2>, i R<3>su svi isti, poželjnije R<1>, R<2>, i R<3>su svi hidrogen;
svaki R<5>, R<6>, R<7>, i R<9>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupom izabranom iz grupe koju čine alkil, amid, amin, karboksilna kiselina ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, karboksil ester, tiol, i tioeter, poželjno R<5>, R<6>, i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, i C1-6aralkil i svaki R<9>je hidrogen, poželjnije, R<6>je C1-6alkil, R<5>i R<7>su nezavisno C1-6aralkil i svaki R<9>je H; R<10>i R<11>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen i C1-6alkil, ili R<10>i R<11>zajedno formiraju 3- do 6-očlani karbociklični ili heterociklični prsten;
R<12>i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen, metalni katjon, C1-6alkil, i C1-6aralkil, ili R<12>i R<13>zajedno predstavljaju C1-6alkil, čime formiraju prsten;
m je ceo broj od 0 do 2; i
n je ceo broj od 0 do 2, poželjno 0 ili 1.
[0113] U određenim jedinjenjima, X je O i R<1>, R<2>, i R<3>su svi isti, poželjno R<1>, R<2>, i R<3>su svi hidrogen. Kod određenih takvih jedinjenja, R<5>, R<6>, i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, i C1-6aralkil, poželjnije, R<6>je C1-6alkil i R<5>i R<7>su nezavisno C1-6aralkil.
[0114] U određenim jedinjenjima, R<1>, R<2>, i R<3>su svi hidrogen, R<6>i R<8>su oba izobutil, R<5>je feniletil, i R<7>je fenilmetil.
[0115] U određenim primerima, R<5>, R, i R su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupom izabranom iz grupe koju čine alkil, amid, amin, karboksilna kiselina ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, karboksil ester, tiol, i tioeter. U određenim otelotvorenjima, barem jedan od R<5>i R<7>je C1-6aralkil supstituisan sa alkilom, poželjnije supstituisan sa perhaloalkilom. U određenim takvim primerima, R je C1-6aralkil supstituisan sa trifluorometilom.
[0116] U određenim jedinjenjima, Y je izabran iz grupe koju čine N-alkil, O, i CH2. U određenim od njih,
[0117] Z je CH2, i m i n su oba 0. U određenim alternativnim jedinjenjima, Z je CH2, m je 0, i n je 2 ili 3. U
1
drugim alternativama, Z je O, m je I, i n je 2.
[0118] U određenim primerima, lanac aminokiselina ima strukturu Formule (XIII)
gde
svaki Ar je nezavisno aromatska ili heteroaromatska grupa opciono supstituisana sa 1 do 4 supstituenta;
svaki A je nezavisno izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno C=O; ili
A je opciono kovalentna veza kada je susedan pojavi Z;
B je odsutan ili je N(R<9>)R<10>, poželjno odsutan;
L je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno SO2ili C=O;
M je odsutan ili je C1-12alkil, poželjno C1-8alkil;
Q je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine O, NH, i N-C1-6alkil;
X je COOH ili njegov aktiviran oblik, poželjno X je COOH, COCl, ili CON(Me)(OMe), najpoželjnije X je COOH ili COCl;
Y je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine C=O i SO2;
svaki Z je nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S, NH, i N-C1-6alkil, poželjno O; ili
Z je opciono kovalentna veza kada je susedan pojavi A;
R<1>je izabran iz grupe koju čine H, -C1-6alkil-B, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil; R<2>je izabran iz grupe koju čine aril, C1-6aralkil, heteroaril, i C1-6heteroaralkil;
R<4>je N(R<5>)L-Q-R<6>;
R<5>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, OH, C1-6aralkil, i C1-6alkil, poželjno hidrogen;
R<6>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, Ar-Y-, karbociklil, heterociklil, N-terminalna zaštitna grupa, aril, C1-6aralkil, heteroaril, C1-6heteroaralkil, R<11>ZAZ-C1-8alkil-, R<14>Z-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, R<11>ZAZ-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<13>)2N-C1-12alkil-, (R<13>)3N<+>-C1-12alkil-, heterociklilM-, karbociklilM-, R<14>SO2C1-8alkil-, i R<14>SO2NH; poželjno N-krovna grupa, poželjnije tbutoksikarbonil ili benziloksikarbonil; ili
R<5>i R<6>su zajedno C1-6alkil-Y-C1-6alkil, C1-6alkil-ZAZ-C1-6alkil, ZAZ-C1-6alkil-ZAZ-C1-6alkil, ZAZ-C1-6alkilZAZ, ili C1-6alkil-A, čime formiraju prsten;
R<7>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, i C1-6aralkil, poželjno hidrogen;
R<9>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, OH, i C1-6alkil, poželjno C1-6alkil; i
R<10>je N-terminalna zaštitna grupa;
R<11>i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen, metalni katjon, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil, poželjno od hidrogen, metalni katjon, i C1-6alkil, ili R<11>i R<12>su zajedno C1-6alkil, čime formiraju prsten;
svaki R<13>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen i C1-6slkil, poželjno C1-6alkil; i
2
R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil;
pod uslovom da u bilo koji pojavi sekvence ZAZ, na barem jednom članu sekvence mora biti neka druga veza osim kovalentne veze.
[0119] U određenim jedinjenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine -C1-6alkil-B i C1-6aralkil. U određenim od njih, R<1>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halogen, amid, amin, karboksilna kiselina (ili njena so), ester (uključujući C1-6alkil ester, C1-5alkil ester, i aril ester), tiol, ili tioeter. U određenim jedinjenjima, R<1>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine karboksilna kiselina i ester. U određenim jedinjenjima, R je izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, karboksimetil, i benzil, U određenim jedinjenjima R je -C1-6alkil-B i C1-6aralkil. U određenim od njih, B je odsutan.
[0120] U određenim primerima; R<2>je izabran iz grupe koju čine C1-6aralkil i C1-6heteroaralkil. U određenim od njih, R<2>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil-fenil, C1-6alkil-indolil, C1-6alkil-tienil, C1-6alkil-tiazolil, i C1-6alkilisotiazolil, gde alkil deo može da sadrži šest, pet, četiri, tri, dva, ili jedan atom ugljenika, poželjno jedan ili dva. U određenim otelotvorenjima, R<2>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halogen, amid, amin, karboksilna kiselina (ili njena so), ester (uključujući C1-6alkil ester, C1-5alkil ester, i aril ester), tiol, ili tioeter. U određenim primerima, R<2>je supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine alkil, trihaloalkil, alkoksi, hidroksi, ili cijano. U određenim jedinjenjima, R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkilfenil i C1-6alkil-indolil. U određenim jedinjenjima, R<2>je izabran od
R = H ili bilo koje odgovarajuće zaštitne grupe
gde je D izabran iz grupe koju čine H, OMe, OBu’, OH, CN, CF3i CH3. U određenim otelotvorenjima D je izabran iz grupe koju čine H, OMe, OH, CN, CF3i CH3.
[0121] U određenim poželjnim takvim primerima gde je D zakačen za šestočlani prsten, D je zakačen na 4-položaju relativno u odnosu na tačku kačenja, poželjno isključujući otelotvorenja gde je 4-položaj prstena je zauzet sa azotom piridinskog prstena.
[0122] U određenim jedinjenjima, R<5>je hidrogen, L je C=O ili SO2, R<6>je Ar-Y-, i svaki Ar je nezavisno izabran iz grupe koju čine fenil, indolil, benzofuranil, naftil, hinolinil, hinolonil, tienil, piridil, pirazil, i slično. Kod određenih takvih jedinjenja, Ar može biti supstituisan sa Ar-E-, gde je E izabran iz grupe koju čine direktna veza, -O-, i C1-6alkil. U određenim drugim takvim otelotvorenjima gde Q je C1-6alkil, Q može biti supstituisan, poželjno sa Ar, npr., fenilom.
[0123] U određenim jedinjenjima, R<5>je hidrogen, Q je odsutan, L je C=O ili SO2, i R<6>je izabran iz grupe koju čine Ar-Y i heterociklil. U određenim poželjnim takvim jedinjenjima, heterociklil je izabran iz grupe koju čine hromonil, hromanil, morfolino, i piperidinil. U određenim drugim poželjnim takvim jedinjenjima, Ar je izabran iz grupe koju čine fenil, indolil, benzofuranil, naftil, hinolinil, hinolonil, tienil, piridil, pirazil, i slično.
[0124] U određenim jedinjenjima, R<5>je hidrogen, L je C=O ili SO2, Q je odsutan, i R<6>je C1-6alkenil, gde C1-6alkenil je supstituisan vinil grupom gde je supstituent poželjno aril ili heteroaril grupa, poželjnije fenil grupa opciono supstituisana sa jednim do četiri supstituenta.
[0125] U određenim primerima L i Q su odsutni i R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil. Kod određenih takvih primera, R<5>je C1-6alkil i R<6>je izabran iz grupe koju čine butil, allil, propargil, fenilmetil, 2-piridil, 3-piridil, i 4-piridil.
[0126] U drugim jedinjenjima, L je SO2, Q je odsutan, i R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil i aril. U određenim takvim primerima, R<6>je izabran iz grupe koju čine metil i fenil.
[0127] U određenim jedinjenjima, L je C=O i R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, C1-6aralkil, heteroaril, C1-6heteroaralkil, R<11>ZA-C1-8alkil-, R<14>Z-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-Z-C1-8alkil-, R<11>ZA-C1-8alkil-ZAZC1-8alkil-, heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, (R<13>)N-C1-8alkil-, (R<13>)3N<+>-C1-8alkil-, hitdroeiclilM-, karbociklilM-, R<14>SO2C1-8alkil-, i R<14>SO2NH-, gde je svaka pojava Z i A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze. U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan, i R<6>je H.
[0128] U određenim jedinjenjima, R<5>je C1-6alkil, R<6>je C1-6alkil, Q je odsutan, i L je C=O. U određenim takvim primerima; R<6>je etil, izopropil, 2,2,2-trifluoroetil, ili 2-(metilsulfonil)etil.
[0129] U drugim primerima, L je C=O, Q je odsutan, i R<6>je C1-6aralkil. U određenim od njih, R<6>je izabran iz grupe koju čine 2feniletil, fenilmetil, (4-metoksifenil)metil, (4-hlorofenil)metil, i (4-fluorofenil)metil.
[0130] U drugim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan, R<5>je C1-6alkil, i R<6>je aril. Kod određenih takvih jedinjenja, R<7>je supstituisan ili nesupstituisan fenil.
[0131] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan, i R<6>je izabran iz grupe koju čine heteroaril i C1-6heteroaralkil. U određenim takvim primerima, R je heteroaril izabran iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, izoksazol, oksazol, oksadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin i pirimidin. U određenim alternativama, R<6>je C1-6heteroaralkil izabran iz grupe koju čine pirolilmetil, furanilmetil, tienilmetil, imidazolilmetil, izoksazolilmetil, oksazolilmetil, oksadiazolilmetil, tiazolilmetil, tiadiazolilmetil, triazolilmetil, pirazolilmctil, piridilmctil, pirazinilmetil, piridazinilmetil i pirimidinilmetil.
[0132] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan ili O, i R<6>je karbociklilM-, gde M je C0-1alkil. U određenim takvim primerima, R<6>je ciklopropil ili cikloheksil.
[0133] U određenim primerima, L i su C=O, Q je odsutan, Z je O, M je C1-8alkil, poželjno metilen, i R<6>je izabran iz grupe koju čine R<11>ZA-C1-8alkil-, R<14>Z-C1-8alkil-, R<11>ZA-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZC1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-Z-C1-8alkil-, i heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, gde je svaka pojava A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze. U određenim jedinjenjima, R<6>je heterociklilMZAZ-C1-8alkil- gde heterociklil je supstituisan ili nesupstituisan oksodioksolenil ili N(R<16>)(R<17>), gde su R<16>i R<17>zajedno C1-6alkil-YC1-6alkil, poželjno C1-3alkil-Y-C1-3alkil, čime formiraju prsten.
[0134] U određenim primerima, L je C=O, Q je odsutan, M je C1-8alkil, i R<6>je izabran iz grupe koju čine (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<13>)2NC1-8alkil, (R<13>)3N<+>C1-8alkil-, i heterociklil-M-. Kod određenih takvih jedinjenja, R<6>je (R<13>)2NC1-8alkil ili (R<13>)3N<+>C1-8alkil-, gde R<13>je C1-6alkil. U određenim drugim takvim jedinjenjima, R<6>je heterociklilM-, gde je heterociklil izabran iz grupe koju čine morfolino, piperidino, piperazino, i pirolidino.
[0135] U određenim primerima, L je C=O, R<5>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH i R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, cikloalkil-M, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil. U drugim primerima, L je C=O, R<5>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH, i R<6>je C1-6alkil, gde C1-6alkil je izabran iz grupe koju čine metil, etil, i izopropil. U daljim primerima, L je C=O, R<5>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH i R<6>je C1-6aralkil, gde aralkil je fenilmetil. U drugim primerima, L je C=O, R<5>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH, i R<6>je C1-6heteroaralkil, gde heteroaralkil je (4-piridil)metil.
[0136] U određenim jedinjenjima, L je odsutan ili je C=O, i R<5>i R<6>su zajedno C1-6alkil-Y-C1-6alkil, C1-6alkil-ZA-C1-6alkil, ili C1-6alkil-A, gde je svaka pojava Z i A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze, čime formiraju prsten. U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q i Y su odsutni, i R<5>i R<6>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L i Q su odsutni, i R<5>i R<6>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L je C=O, Q je odsutan, Y je izabran iz grupe koju čine NH i N-C1-6alkil, i R<5>i R<6>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L je C=O, Y je odsutan, i R<5>i R<6>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L i su C=O, i R5 i R<6>su zajedno C1-2alkil-ZA-C1-2alkil. U drugom jedinjenju, L i su C=O i R<5>i R<6>su zajedno C2-3alkil-A.
[0137] U određenim jedinjenjima R<7>je izabran iz grupe koju čine hidrogen i C1-6alkil. U određenim od njih, R<7>je izabran iz grupe koju čine hidrogen i metil. U određenim jedinjenjima, R<7>je hidrogen.
[0138] U određenim primerima, R<2>i R su svi nezavisno C1-6aralkil, i R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa jednim ili više iz grupe koju čine amid, amin, karboksilna kiselina (ili njena so), ester (uključujući C1-6alkil ester, C1-5alkil ester, i aril ester), tiol, ili tioeter supstituenti.
[0139] U određenim jedinjenjima, lanac aminokiselina ima strukturu Formule (XIV)
svaki Ar je nezavisno aromatska ili heteroaromatska grupa opciono supstituisana sa 1 do 4 supstituenta; svaki A je nezavisno izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO3, poželjno C=O; ili
A je opciono kovalentna veza kada je susedan pojavi Z;
L je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno SO2ili C=O;
M je odsutan ili je C1-12alkil, poželjno C1-8alkil;
Q je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine O, NH, i N-C1-6alkil;
X je COOH ili njegov aktiviran oblik, poželjno X je COOH, COCI, ili CON(Me)(OMe), najpoželjnije X jeCOOH ili COCl;
Y je odsutan ili je izabran iz grupe koju čine C=O i SO2;
svaki Z je nezavisno izabran iz grupe koju čine O, S, NH, i N-C1-6alkil, poželjno O; ili
Z je opciono kovalentna veza kada je susedan pojavi A;
R<2>je izabran iz grupe koju čine aril, C1-6aralkil, heteroaril, i C1-6heteroaralkil;
R<4>je N(R<5>)L-Q-R<6>;
R<5>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, OH, C1-6aralkil, i C1-6alkil, poželjno hidrogen;
R<6>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, Ar-Y-, karbociklil, heterociklil, N-terminalna zaštitna grupa, aril, C1-6aralkil, heteroaril, C1-6heteroaralkil, R<11>ZAZ-C1-8alkil-, R<14>Z-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, R<11>ZAZ-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-,
2
heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<13>)2N-C1-12alkil-, (R<13>)3N<+>-C1-12alkil-, heterociklilM-, karbociklilM-, R<14>SO2C1-8alkil-, i R<14>SO2NH; poželjno N-krovna grupa, poželjnije tbutoksikarbonil ili benziloksikarbonil; ili
R<5>i R<6>su zajedno C1-6alkil-Y-C1-6alkil, C1-6alkil-ZAZ-C1-6alkil, ZAZ-C1-6alkil-ZAZ-C1-6alkil, ZAZ-C1-6alkilZAZ, ili C1-6alkil-A, čime formiraju prsten;
R<9>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, OH, i C1-6alkil, poželjno C1-6alkil; i
R<10>je N-terminalna zaštitna grupa;
R<11>i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen, metalni katjon, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil, poželjno od hidrogen, metalni katjon, i C1-6alkil, ili R<11>R<11>R<12>su zajedno C1-6alkil, čime formiraju prsten;
svaki R<13>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen i C1-6alkil, poželjno C1-6alkil; i
R<14>je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil;
R<15>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksi, -C(O)OC1-6alkil, -C(O)NHC1-6alkil, i C1-6aralkil, poželjno C1-6alkil i C1-6hidroksialkil, poželjnije metil, etil, hidroksimetil, i 2-hidroksietil;
pod uslovom da u bilo koji pojavi sekvence ZAZ, na barem jednom članu sekvence mora biti neka druga veza osim kovalentne veze.
[0140] U određenim jedinjenjima, R<2>je izabran iz grupe koju čine C1-6aralkil i C1-6heteroaralkil. Kod određenih takvih jedinjenja, R<2 je>izabran iz grupe koju čine C1-6alkil-fenil, C1-6alkil-indolil, C1-6alkil-tienil, C1-6alkil-tiazolil, i C1-6alkil-isotiazolil, gde alkil deo može da sadrži šest, pet, četiri, tri, dva, ili jedan atom ugljenika, poželjno jedan ili dva. U određenim takvim primerima, R<2>je supstituisan sa jednom ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halogen, amid, amin, karboksilna kiselina (ili njena so), ester (uključujući C1-6alkil ester, C1-5alkil ester, i aril ester), tiol, ili tioeter. Kod određenih takvih jedinjenja, R<2>je supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine alkil, trihaloalkil, alkoksi, hidroksi, ili cijano. Kod određenih takvih jedinjenja, R<2>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil-fenil i C1-6alkil-indolil. U određenim od njih, R<2>je izabran od
R = H ili bilo koji odgovarajuće zaštitna grupa
gde je D izabran iz grupe koju čine H, OMe, OBu1, OH, CN, CF3i CH3. U određenim otelotvorenjima D je izabran iz grupe koju čine H, OMe, OH, CN, CF3i CH3.
[0141] U određenim jedinjenjima gde je D zakačen za šestočlani prsten, D je zakačen na 4-položaju relativno u odnosu na tačku kačenja, poželjno isključujući otelotvorenja gde je 4-položaj prstena zauzet sa azotom piridinskog prstena.
[0142] U određenim primerima, R<5>je hidrogen, L je C=O ili SO2, R<6>je Ar-Y-, i svaki Ar je nezavisno izabran iz grupe koju čine fenil, indolil, benzofuranil, naftil, hinolinil, hinolonil, tienil, piridil, pirazil, i slično. U određenim takvim primerima, Ar može biti supstituisan sa Ar-E-, gde je E izabran iz grupe koju čine direktna veza, -O-, i C1-6alkil. U određenim drugim takvim jedinjenjima gde Q je C1-6alkil, Q može biti supstituisan, poželjno sa Ar, npr., fenil.
[0143] U određenim jedinjenjima, R<5>je hidrogen, Q je odsutan, L je C=O ili SO2, i R<6>je izabran iz grupe koju čine Ar-Y i heterociklil. U određenim jedinjenjima heterociklil je izabran iz grupe koju čine hromonil, hromanil, morfolino, i piperidinil. U određenim drugim primerima, Ar je izabran iz grupe koju čine fenil, indolil, benzofuranil, naftil, hinolinil, hinolonil, tienil, piridil, pirazil, i slično.
[0144] U određenim primerima, R<5>je hidrogen, L je C=O ili SO2, Q je odsutan, i R<6>je C1-6alkenil, gde C1-6alkenil je supstituisan vinil grupom gde je supstituent poželjno aril ili heteroaril grupa, poželjnije fenil grupa opciono supstituisana sa jednim do četiri supstituenta.
[0145] U određenim primerima, L i Q su odsutni i R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil. U određenim takvim primerima, R<5>je C1-6alkil i R<6>je izabran iz grupe koju čine butil, allil, propargil, fenilmetil, 2-piridil, 3-piridil, i 4-piridil.
[0146] U drugim primerima, L je SO2, Q je odsutan, i R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil i aril. U određenim od njih, R<6>je izabran iz grupe koju čine metil i fenil.
[0147] U određenim jedinjenjima, L je C=O i R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, aril, C1-6aralkil, heteroaril, C1-6heteroaralkil, R<11>ZA-C1-8alkil-, R<14>Z-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<10>)(R<12>O)P(=O)OC1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-Z-C1-8alkil-, R<11>ZA-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, (R<13>)2N-C1-8alkil-, (R<13>)3N<+>-C1-8alkil-, heterociklilM-, karbociklilM-, R<14>SO2C1-8alkil-, i R14SO2NH-, gde je svaka pojava Z i A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze. U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan, i R<6>je H.
[0148] U određenim primerima, R<5>je C1-6alkil, R<6>je C1-6alkil, Q je odsutan, i L je C=O. Kod određenih takvih jedinjenja, R<6 je>etil, izopropil, 2,2,2-trifluoroetil, ili 2-(metilsulfonil)etil.
[0149] U drugim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan, i Rb je C1-6aralkil. U određenim primerima, R<6>je izabran iz grupe koju čine 2feniletil, fenilmetil, (4-metoksifenil)metil, (4-hlorofenil)metil, i (4-fluorofenil)metil.
[0150] U drugim primerima, L je C=O, Q je odsutan, R<5>je C1-6alkil, i R<6>je aril. Kod određenih takvih jedinjenja, R<6>je supstituisan ili nesupstituisan fenil.
[0151] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan, i R je izabran iz grupe koju čine heteroaril i C1-6heteroaralkil. U određenim takvim primerima, R je heteroaril izabran iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, izoksazol, oksazol, oksadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin i pirimidin. U određenim alternativama, R<6>je C1-6heteroaralkil izabran iz grupe koju čine pirolilmetil, furanilmetil, tienilmetil, imidazolilmetil, izoksazolilmetil, oksazolilmetil, oksadiazolilmetil, tiazolilmetil, tiadiazolilmetil, triazolilmetil, pirazolilmetil, piridilmetil, pirazinilmetil, piridazinilmetil i pirimidinilmetil.
[0152] U određenim primerima, L je C=O, Q je odsutan ili O, i R<6>je karbociklilM-, gde M je C0-1alkil. U određenim od njih, R<6>je ciklopropil ili cikloheksil.
[0153] U određenim jedinjenjima, L i su C=O, Q je odsutan, Z je O, M je C1-8alkil, poželjno metilen, i R<6>je izabran iz grupe koju čine R<11>ZA-C1-8alkil-, R<14>Z-C1-8alkil-, R<11>ZA-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-ZAZ-C1-8alkil-, (R<10>)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-Z-C1-8alkil-, i heterociklilMZAZ-C1-8alkil-, gde je svaka pojava A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze. Kod određenih takvih jedinjenja, R<6>je heterociklilMZAZ-C1-8alkil- gde heterociklil je supstituisan ili nesupstituisan oksodioksolenil ili
2
N(R<16>)(R<17>), gde R<16>i R<17>su zajedno C1-6alkilY-C1-6alkil, poželjno C1-3alkil-Y-C1-3alkil, čime formiraju prsten.
[0154] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Q je odsutan, M je C1-8alkil, i R<6>je izabran iz grupe koju čine (R<11>O)(R<12>O)P(=O)O-C1-8alkil-, (R<13>)2NC1-8alkil, (R<13>)3N<+>C1-8alkil-, i heterociklil-M-. Kod određenih takvih jedinjenja, R<6>je (R<13>)2NC1-8alkil ili (R<13>)3N<+>C1-8alkil-, gde R<13>je C1-6alkil. U određenim drugim jedinjenjima, R<6>je heterociklilM-, gde je heterociklil izabran iz grupe koju čine morfolino, piperidino, piperazino, i pirolidino.
[0155] U određenim primerima, L je C=O, R<5>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH i R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, cikloalkil-M, C1-6aralkil, i C1-6heteroaralkil. U drugim primerima, L je C=O, R<5>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH, i R<6>je C1-6alkil, gde C1-6alkil je izabran iz grupe koju čine metil, etil, i izopropil. U daljim primerima, L je C=O, R<5>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH i R<6>je C1-6aralkil, gde aralkil je fenilmetil. U drugim primerima, L je C=O, R<5>je C1-6alkil, Q je izabran iz grupe koju čine O i NH, i R<6>je C1-6heteroaralkil, gde heteroaralkil je (4-piridil)metil.
[0156] U određenim jedinjenjima, L je odsutan ili je C=O, i R<5>i R<6>su zajedno C1-6alkil-Y-C1-6alkil, C1-6alkil-ZAC1-6alkil, ili C1-6alkil-A, gde je svaka pojava Z i A nezavisno neka druga veza osim kovalentne veze, čime formiraju prsten. U određenim primerima, L je C=O, Q i Y su odsutni, i R i R su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L i Q su odsutni, i R<5>i R<6>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L je C=O, Q je odsutan, Y je izabran iz grupe koju čine NH i N-C1-6alkil, i R<5>i R<6>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L je C=O, Y je odsutan, i R<5>i R<6>su zajedno C1-3alkil-Y-C1-3alkil. U drugom primeru, L i su C=O, i R5 i R<6>su zajedno C1-2alkil-ZA-C1-2alkil. U drugom primeru, L i su C=O i R<5>i R<6>su zajedno C2-3alkil-A.
[0157] U određenim jedinjenjima, R<2>je C1-6aralkil, i R<1>je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, i C1-6aralkil, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa jednim ili više iz grupe koju čine amid, amin, karboksilna kiselina (ili njena so), ester (uključujući C1-6alkil ester, C1-5alkil ester, i aril ester), tiol, ili tioeter supstituenti.
[0158] U određenim jedinjenjima, lanac aminokiselina ima strukturu Formule (XV)
gde
L je izabran iz grupe koju čine C=O, C=S, i SO2, poželjno C=O;
X je COOH ili njegov aktiviran oblik, poželjno X je COOH, COCl, ili CON(Mc)(OMe), najpoželjnije X je COOH ili COCl;
Z je odsutan, C1-6alkil, C1-6alkoksi, ili NR, npr., odsutan, C1-6alkil, ili C1-6alkoksi, poželjno odsutan;
R je izabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, poželjno H ili CH3;
R<1>i R<2>su svi nezavisno izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, aril, C1-6aralkil, heteroaril, heterociklil, C1-6heterocikloalkil, C1-6heteroaralkil, karbociklil, i C1-6karbociklolalkil;
R<4>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6aralkil, i C1-6alkil;
R<5>je heteroaril; i
R<6>je izabran iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, i C1-6aralkil.
2
[0159] U određenim jedinjenjima, R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen, C1-6alkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksialkil, C1-6aralkil, C1-6heterocikloalkil, C1-6heteroaralkil, i C1-6karbociklolalkil. U određenim primerima, R i R su nezavisno C1-6alkil izabrani iz grupe koju čine metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, i izobutil. U određenim primerima, R<1>i R<2>su nezavisno C1-6hidroksialkil. U određenim poželjnim takvim primerima, R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidroksimetil i hidroksietil, poželjno hidroksimetil. U određenim primerima, R<1>i R<2>su nezavisno C1-6alkoksialkil. Kod određenih takvih jedinjenja, R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine metoksimetil i metoksietil, poželjno metoksimetil. U određenim primerima, R<1>i R<2>su nezavisno C1-6heteroaralkil. Kod određenih takvih jedinjenja, R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine imidazolilmetil, pirazolilmetil, i tiazolilmetil, i piridilmetil, poželjno imidazol-4-ilmetil, tiazol-4-ilmetil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, ili 4-piridilmetil. U određenim jedinjenjima, R<1>i R<2>su nezavisno C1-6aralkil. U određenim od njih, R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine fenilmetil (benzil) i feniletil, poželjno fenilmetil. U određenim primerima, R<1 i>R<2>su nezavisno C1-6karbocikloalkil. Kod određenih takvih jedinjenja R<1>je cikloheksilmetil. U određenim primerima R<1>i R<2>su različiti. U određenim primerima, R<1>i R<2>su isti.
[0160] U određenim primerima, barem jedan od R<1>i R<2>je izabran iz grupe koju čine C1-6hidroksialkil i C1-6alkoksialkil. Kod određenih takvih jedinjenja, barem jedan od R i R<2>je alkoksialkil. Kod određenih takvih jedinjenja, barem jedan od R<1>i R<2>je izabran iz grupe koju čine metoksimetil i metoksietil.
[0161] U određenim primerima, R<4>i R su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidrogen i metil, poželjno hidrogen.
[0162] U određenim primerima, R<5>je 5- ili 6-očlani heteroaril. Kod određenih takvih jedinjenja R<5>je izabran iz grupe koju čine izoksazol, izotiazol, furan, tiofen, oksazol, tiazol, pirazol, ili imidazol, poželjno izoksazol, furan, ili tiazol.
[0163] U određenim jedinjenjima, R<5>je biciklični heteroaril. U određenim otelotvorenjima biciklični heteroaril je izabran iz grupe koju čine benzisoksazol, benzoksazol, benzotiazol, benzisotiazol.
[0164] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je 1,3-tiazol-5-il ili 1,3-tiazol-4-il. U određenim otelotvorenjima, kada tiazol je supstituisan, on je supstituisan na barem na 2-položaju. U drugim takvim jedinjenjima, R<5 je>nesupstituisan 1,3-tiazol-5-il ili 1,3-tiazol-4-il.
[0165] U određenim primerima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je supstituisan 1,3-tiazol-5-il. Kod određenih takvih jedinjenja, R je 1,3-tiazol-5-il supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksialkil, C1-6hidroksialkil, karboksilna kiselina, aminokarboksilat, C1-6alkilaminokarboksilat, (C1-6alkil)2aminokarboksilat, C1.6alkilearboksilat, C1-6heteroaralkil, C1-6aralkil, C1-6heterocikloalkil, i C1-6karbocikloalkil. U određenim od njih, R<5>je 1,3-tiazol-5-il supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, i ciklopropilmetil.
[0166] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je supstituisan 1,3-tiazol-4-il. U određenim otelotvorenjima, R<5>je 1,3-tiazol-4-il supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksialkil, C1-6hidroksialkil, karboksilna kiselina, aminokarboksilat, C1-6alkilaminokarboksilat, (C1-6alkil)2aminokarboksilat, C1-6alkilkarboksilat, C1-6heteroaralkil, C1-6aralkil, C1-6heterocikloalkil, i C1-6karbocikloalkil. U određenim od njih, R<5>je 1,3-tiazol-4-il supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, i ciklopropilmetil.
[0167] U određenim primerima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-3-il ili izoksazol-5-il. U određenim jedinjenjima, kada je izoksazol-3-il supstituisan, on je supstituisan barem na 5-položaju. U određenim jedinjenjima, kada je izoksazol5-il supstituisan, on je supstituisan barem na 3-položaju.
[0168] U određenim primerima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je nesupstituisan izoksazol-3-il.
[0169] U određenim primerima L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je supstituisan izoksazol-3-il. U određenim
2
primerima R<5>je izoksazol-3-il supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksialkil, C1-6hidroksialkil, karboksilna kiselina, aminokarboksilat, C1-6alkilaminokarboksilat, (C1-6alkilhaminokarboksilat, C1-6alkilkarboksilat, C1-6heteroaralkil, C1-6aralkil, C1-6heterocikloalkil, i C1-6karbocikloalkil. U određenim od njih R<5>je izoksazol-3-il supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, i ciklopropilmetil.
[0170] U određenim jedinjenjima L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-3-il supstituisan sa 4- do 6--očlani azotcontaining C1-6heterocikloalkil. Kod određenih takvih jedinjenja, R<5>je izoksazol-3-il supstituisan sa azetidinilmetilom, poželjno azetidin-1-ilmetilom. U određenim alternativnim jedinjenjima L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-3-il supstituisan sa
gde W je O, NR, ili CH2, i R je H ili C1-6alkil. U određenim od njih, W je O.
[0171] U određenim primerima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-3-il supstituisan sa 5-očlanim azotom koji sadrži C1-6heteroaralkil, kao što je pirazolilmetil, imidazolilmetil, triazol-5-ilmetil, poželjno 1,2,4-triazol-5ilmetil.
[0172] U određenim primerima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-3-il supstituisan sa C1-6alkoksi ili C1-6alkoksialkil, poželjno metoksi, etoksi, metoksimetil, ili metoksietil.
[0173] U određenim primerima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-3-il supstituisan sa C1-6hidroksialkil, poželjno hidroksimetil ili hidroksietil.
[0174] U određenim primerima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-3-il supstituisan sa karboksilnom kiselinom, aminokarboksilatom, C1-6alkilaminokarboksilatom, (C1-6)2aminokarboksilatom, ili C1-6alkilkarboksilatom. Kod određenih takvih jedinjenja, R<5>je supstituisan sa metil karboksilatom ili etil karboksilatom, poželjno metil karboksilatom.
[0175] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je nesupstituisan izoksazol-5-il.
[0176] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je supstituisan izoksazol-5-il. Kod određenih takvih jedinjenja, R<5>je izoksazol-5-il supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksialkil, C1-6hidroksialkil, karboksilna kiselina, aminokarboksilat, C1-6alkilaminokarboksilat, (C1-6alkil)2aminokarboksilat, C1-6alkilkarboksilat, C1-6heteroaralkil, C1-6aralkil, C1-6heterocikloalkil, i C1-6karbocikloalkil u određenim poželjnim takvim primerima R<5>je izoksazol-5-il supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, i ciklopropilmetil.
[0177] U određenim primerima L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-5-il supstituisan sa 4- do 6-očlanim azotom koji sadrži C1-6heterocikloalkil. Kod određenih takvih jedinjenja, R<5>je izoksazol-5-il supstituisan sa azetidinilmetilom, poželjno azetidin-1-ilmetilom. U određenim alternativnim jedinjenjima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-5-il supstituisan sa
gde W je O, NR, ili CH2, i R je H ili C1-6alkil. U određenim takvim primerima, W je O.
2
[0178] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-5-il supstituisan sa 5-očlanim azotom koji sadrži C1-6heteroaralkil, kao što je pirazolilmetil, imidazolilmetil, triazol-5-ilmetil, poželjno 1,2,4-triazol-5ilmetil.
[0179] U određenim jedinjenjima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-5-il supstituisan sa C1-6alkoksi ili C1-6alkoksialkil, poželjno metoksi, etoksi, metoksimetilom, ili metoksietilom.
[0180] U određenim primerima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-5-il supstituisan sa C1-6hidroksialkilom, poželjno hidroksimetilom ili hidroksietilom.
[0181] U određenim primerima, L je C=O, Z je odsutan, i R<5>je izoksazol-5-il supstituisan sa karboksilnom kiselinom, aminokarboksilatom, C1-6alkilaminokarboksilatom, (C1-6alkil)2aminokarboksilatom, ili C1-6alkilkarboksilatom. Kod određenih takvih jedinjenja, R<5>je supstituisan sa metil karboksilatom ili etil karboksilatom, poželjno metil karboksilatom.
[0182] U određenim jedinjenjima, Z je NR, poželjno NH.
Primena inhibitora enzima
[0183] Uredna razgradnja proteina je ključna za održavanje normalne funkcije ćelija, i proteazom je ključni deo procesa razgradnje proteina. Proteazom kontroliše nivo proteina koji su važni za napredovanje ćelijskog ciklusa i apoptozu kod normalnih i malignih ćelija; na primer, ciklinime kaspaze, BCL2 i NF-KB (Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075; Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443). Dakle, nije čudno da inhibiranje aktivnosti proteazoma može da se prevede u terapije za lečenje raznih bolesnih stanja, kao što su maligne, ne-maligne i autoimune bolesti, u zavisnosti od uključenih ćelija. Upotreba jedinjenja Formule (II) kao antitumorskih agenasa je testirano (Demo et al., Cancer Research, 2007, 67(13) p6389).
[0184] I in vitro i in vivo modeli pokazuju da su maligne ćelije, generalno, osetljive na inhibiciju proteazoma. U stvari, inhibicija proteazoma je već potvrđena kao terapijska strategija za tretiranje multiplog mijeloma. To bi moglo biti zbog, delom, zavisnosti visoko proliferativnih malignih ćelija od proteazomalnog sistema za brzo uklanjanje proteina (Rolfe et al., J. Mol. Med. (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349-360). Stoga, ovde je opisan postupak za lečenje raka koji se sastoji od davanja terapije pacijentu kom je potreban takav tretman delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja inhibitora proteazoma. Kad se ovde koristi, izraz „kancer“ uključuje, ali nije ograničen, na tumore nošene krvlju i čvrste tumore. Kancer se odnosi na bolesti krvi, kostiju, organa, tkiva kože i vaskularni sistem, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kancere bešike, krvi, kostiju, mozga, dojke, cerviksa, grudnog koša, debelog creva, endrometrijuma, jednjaka, oka, glave, bubrega, jetre, pluća, limfnih čvorova, ustaa, vrata, jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, kože, želuca, testisa, grla, materice i renalni kancer. Specifični kanceri uključuju, ali nisu ograničeni na kancere kao što su, leukemija (akutna limfocitična leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML), hronična limfocitična leukemija (CLL), hronična mijeloidna leukemija (CML), leukemija ćelija dlake), neoplazma odraslih B-ćelija (mala limfocitična limfom, prolimfocitična leukemija B-ćelija, limfoplazmacitična limfom (kao što je Valdenstromova makrglobulinemija), limfom marginane zone slezine, mijelom plazma ćelija, plazmacitom, bolesti taloženja monoklonskog imunoglobulina, bolesti teškog lanca, limfom ekstranodalne marginalne zone B-ćelija (MALT limfom), limfom nodalne marginalne zone B-ćelija (NMZL), folikularni limfom, limfom ćelija plašta, limfom difuznih B-ćelija, limfom medijastinalnih (timusnih) velikih B-ćelija, limfom intravaskularnih velikih B-ćelija, limfom primarne efuzije i Burkit limfom/leukemija), neoplazme odraslih T-ćelija i ćelija prirodnih ubica (NK) (prolimfocitna leukemija T-ćelija, velika granularna limfocitična leukemija T-ćelija, leukemija agresivnih NK ćelija, leukemija/limfom odraslih T-ćelija, limfom ekstranodalnih NK/T ćelija, limfom T-ćelija enteropatskog tipa, limfom hepatospleničnih T-ćelija, limfom blastičnih NK ćelija, mikoza fungoida (Sezarijev sindrom), limfom primarnih kožnih anaplastičnih velikih ćelija, limfomtoid papuloza, limfom angioimunoblastičnih T-ćelija, limfom neodređenih perifernih T-ćelija i limfom anaplastičnih velikih ćelija), Hodgkinov limfom (nodularna skleroza, mešana celularnost, bogata limofictima, siromašna ili nesiromašna limfocitima, sa dominantnim nodularnim limfocitima), mijelom (višestruki mijelom, trom mijelom, tinjajući mijelom), hronična mijeloproliferativna bolest,
2
mijelodisplastična/mijeloproliferativna bolest, mijelodisplastični sindromi, limfoproliferative poremećaji povezani sa imunodeficijencijom, neoplazma histiocitičnih i dendritskih ćelija, mastocitoza, hondrosarkom, Evingov sarkom, fibrosarkom, tumor malignih džinovskih ćelija, bolest mijelom kostiju, osteosarkom, kancer dojke (zavisan od hormona, nezavisan od hormona), ginekološki kanceri (vrata maternice, endometrijalni, jajovoda, gestacijska trofoblastična bolest, kancer jajnika, peritonealni, materice, vagine i vulve), karcinom bazalnih ćelija (BCC), karcinom skvamoznih ćelija (SCC), maligni melanom, dermatofibrosarkom protuberans, karcinom Merkel ćelija, Kaposijev sarkom, astrocitom, pilocitični astrocitom, disembrioplastični neuroepitelijalni tumor, oligodendrogliomi, ependimom, glioblastom multiform, mešani gliomas, oligoastrocitomi, meduloblastom, retinoblastom, neuroblastom, germinom, teratom, maligni mesoteliom (peritonealani mesoteliom, perikardijalni mesoteliom, plućni mesoteliom), gastro-entero-pankreasni ili gastroenteropankreasni neuroendokrini tumor (GEP-NET), karcinoid, pankreasni endokrini tumor (PET), kolorektalni adenokarcinom, kolorektalni karcinom, agresivni neuroendokrini tumor, leiomijosarkomukinozni adenokarcinom, adenokarcinom ćelija Signetovog prstena, hepatocelularni karcinom, holangiokarcinom, hepatoblastom, hemangiom, hepatični adenom, fokalna nodularna hiperplazija (nodularna regenerativna hiperplazija, hamartom), karcinom ne-malih ćelija pluća (NSCLC) (karcinom skvamoznih ćelija pluća, adenokarcinom, karcinom velikih ćelija pluća), karcinom malih ćelija pluća, tiroidni karcinom, kancer prostate(hormonsko refraktorni, nezavisan od androgena, zavisan od androgena, hormonski neosetljiv), i sarkomi mekog tkiva (fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, dermatofibrosarkom, liposarkom, rabdomijosarkom leiomijosarkom, hemangijosarkom, sinovialni sarkom, malignih tumor perifernih nerava/neurofibrosarkom, ektraskeletalni osteosarkom).
[0185] Mnoge tumore hematopoetskimih limfoidnih tkiva karakteriše povećanje ćelijske proliferacije, ili određeni tip ćelija. Hronične mijeloproliferativnih bolesti (CMPD) su klonski poremećaji hematopoetskih matičnih ćelija koje karakteriše proliferacija u koštanoj srži jedne ili više mijeloidne linije, rezultirajući u povećanom broju granulocita, crvenih krvnih ćelija i/ili trombocita u perifernoj krvi. Kao takva, upotreba inhibitora proteazoma za lečenje takvih bolesti je atraktivna i ispituje se (Cilloni et al., Haematologica (2007) 92: 1124-1229). CMPD mogu uključivati hronične mijelogene leukemije, hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, policitemija veru, hroničnu idiopatsku mijelofibrozu, trombocitopeniju i i sve hronične mijeloproliferativne bolesti koje se ne mogu klasifikovati. Ovde su takođe opisani postupci lečenja CMPD koji se sastoje od davanja pacijentu kom je potreban takav tretman delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja inhibitora proteazoma.
[0186] Mijelodisplastične/mikloproliferativne bolesti, kao što je hronična mijelomonocitna leukemija, atipična hronična mijeloična leukemija, juvenilna mijelomonocitna leukemija i mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti koje se ne mogu klasifikovati, karakteriše hipercelularnost koštane srži usled proliferacije u jednoj ili više mijeloidnoj liniji. Inhibiranje proteazoma sa sastavom koji je ovde opisan, može poslužiti za lečenje tih mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih bolesti davanjem pacijentu kom je potreban takav tretman delotvorne količine ili sastava.
[0187] Mijelodisplastični sindrom (MDS) se odnosi na grupu poremećaja matičnih ćelija hematopoeze koje karakteriše displazija i neefektivna hematopoeza u jednoj ili više glavnoj mijeloidnoj ćelijskoj liniji. Ciljanje NF-kB sa inhibitorom proteazomae kod tih hematoloških malignih bolesti izaziva apoptozu, čime ubija maligne ćelije (Braun et al. Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758). Ovde su takođe opisani postupci za lečenje MDS koji obuhvataju davanje pacijentu kom je potrebno takvo lečenje, delotvorne količine jedinjenja koje je ovde opisano. MDS uključuje refraktornu anemiju, refraktornu anemiju sa prstenastim sideroblastima, refraktornu citopeniju sa višestrukim displazijama, refraktornu anemiju sa viškom blasta, mijelodisplastični sindrom koji se ne može klasifikovati i mijelodisplastični sindrom povezan sa izolujenom dcl (5q) abnormalnosti hromosoma.
[0188] Mastocitoza je proliferacija ćelija mastocita i njihova naknadna akumulacija u jednom ili više organskom sistemu. Mastocitoza uključuje, ali nije ograničena na, kožnu mastocitozu, indolentnu sistemsku mastocitozu (ISM), sistemsku mastocitozu sa povezanom klonskom hematološki bolesti nemastocitnih ćelijskih linija (SM-AHNMD), agresivnu sistemsku mastocitozu (ASM), leukemiju mastocita (MCL), sarkom mastocita (MCS) i vankožni mastocitom. Ovde su takođe opisani postupci za lečenje mastocitoze koji obuhvataju davanje delotvorne količine jedinjenja koje je ovde opisano pacijentu sa dijagnozom mastocitoze.
[0189] Proteazom reguliše NF-kB, koji dalje reguliše gene koji su uključeni u imunološke i upalne odgovore. Na primer, NF-kB je potreban za eksprimiranje imunoglobulina lakog lanca κ gena, IL-2 receptor α-lanac gena, klasa I glavnog sistema tkivne kompatibilnosti gena, i velikog broja gena koji kodiraju citokine, na primer, IL 2, IL-6, granulocitni faktor koji stimuliše kolonije i IFN-β (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). Stoga, ovde su opisani postupci koji utiču na nivo eksprimiranja IL-2, MHC-1, IL-6, TNFa, IFN-P ili bilo kog drugog gore pomenutog proteina, gde svaki postupak obuhvata davanje pacijentu delotvorne količine sastava inhibitora proteazoma koji je ovde opisan. takođe je opisan postupak tretiranja autoimunih bolesti kod sisara koji uključuje davanje terapijski delotvorne količine jedinjenja koje je ovde opisano. „Autoimuna bolest“ ovde je bolest ili poremećaj koji se razvija i usmeren je protiv vlastitih tkiva pojedinca. Primeri autoimunih bolesti ili poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, upalne odgovore, kao što su upalne bolesti kože kao što su psorijaza i dermatitis (npr. atopijski dermatitis); sistemski skleroderm i skleroza; reakcije povezane sa upalnom bolesti creva (kao što je Krohnova bolest i ulcerozni kolitis); respiratorni sindrom (uključujući sindrom respiratornog poremećaja kod odraslih; ARDS); dermatitis; meningitis; encefalitis; uveitis; kolitis; glomerulonefritis; alergijska stanja, kao što su ekcem i astme i ostala stanja koja uključuju infiltraciju T-ćelija i hronične upalne odgovore, ateroskleroza; nedostatak adhezije leukocita; reumatoidni artritis; sistemski eritematozni lupus (SLE); dijabetes melitus (npr. dijabetes melitus tip I ili dijabetes mellitus zavisan od inzulina); multipla skleroza; Rejnaudov sindrom; autoimuni tireoiditis; alergijski encefalomijelitis; jorgenov sindrom; juvenilni dijabetes; i imuni odgovori povezani sa akutnom i odloženom preosetljivosti posredovani citokinima i T-limfocitima koji se po pravilu nalaze kod tuberkuloze, sarkoidoze, polimiozitisa, granulomatoze i vaskulitisa; perniciozne anemije (Adisonova bolest); bolesti koje uključuju dijapedezu leukocita; centralnog nervnog sistema (CNS), upalne poremećaje; sindrom višestrukog oštećenja organa; hemolitičku anemiju (uključujući, ali ne ograničavajući se na klioglobinemiju ili Kumbovu pozitivnu anemiju); miasteniju gravis; bolesti posredovane antigen-antitelo kompleksom; antiglomerula bolest bazalne membrane, antifosfolipidni sindrom; alergijski neuritis; Gravesovu bolest; Lambert-Itonov mijastenični sindrom; pemfigoidne plikovi; pemfigus; autoinimune poliendokrinopatije; Reiterova bolest; sindrom ukočenosti; Behitova bolest; arteritis džinovskih ćelija; nefritis imunog kompleksa; IgA nefropatiju; IgM polineuropatiji; imunološki trombocitopenični purpur (ITP) ili autoimuna trombocitopenija.
[0190] Testiranje imunog sistema na autologne ćelije koje su virusno zaražene, prošle onkogenu transformaciju ili imaju nepoznate peptide na svojoj površini. Intracelularnom proteolizom se dobijaju mali peptidi za dostavljanju T-limfocitima kako bi se indukovali imuni odgovori posredovani MHC klasom I. Prema tome, ovde je opisan postupak za upotrebu jedinjenja kao imunomodulatorskog agensa za inhibiranje ili menjanje antigena u ćeliji, koji se sastoji od izlaganja ćelije (ili davanja pacijentu) jedinjenju koje je ovde opisano. Specifični primeri uključuju postupak lečenja grafta ili bolesti povezanih sa transplantacijom, kao što su graft-protiv-domaćina bolesti ili domaćin-protiv-grafta bolesti kod sisara, koji se sastoji od davanja terapijski delotvorne količine jedinjenja koje je ovde opisano. Izraz „graft“ kad se ovde koristi odnosi se na biološki materijal koji je izveden iz donora za transplantaciju kod primaoca. Graftovi uključuju tako raznovrstan materijal kao što su na primer, izolovane ćelije poput ćelija ostrvaca; tkiva kao što je amnionska membrana novorođenčeta, koštana srž, hematoposetske predkursorske ćelija i tkiva oka, kao što su tkiva rožnjače; i organa kao što su koža, srce, jetra, slezina, pankreas, štitna žlezda, pluća, bubrezi, cevasti organi (npr. creva, krvne žile ili jednjak). Cevasti organi se mogu koristiti u slučaju zamene oštećenih delova jednjaka, krvnih žila, ili žučnog trakta. Presađivanje kože može se koristiti ne samo za opekotine, već i za prekrivanje oštećenih creva ili zatvoriti neke nedostatke kao što su kila dijafragme. Graft se dobija iz bilo kojeg sisarskog izvora, uključujući i čoveka, bilo iz mrtvih i živih donora. U nekim slučajevima, donor i primalac su isti sisavac. Poželjno je da je graft koštana srž ili organ, kao što su srce, a donator grafta i domaćina se poklapaju za antigene HLA klase II.
[0191] Histocitične i dendritičke ćelijske neoplazme su izvedene iz fagocita i pridruženih ćelija, koje imaju glavne uloge u obradi i dostavljanju antigena do limfocita. Za osiromašivanje sadržaja proteazoma u dendritičnim ćelijama se pokazalo da menja njihove antigenom indukovane odgovore (Chapatte et al. Cancer Res. (2006)
1
66:5461-5468). Stoga, drugi ovde opisan postupak obuhvata davanje delotvorne količine sastava koji je ovde opisan pacijentu sa histocitičnom ili dendritičkom ćelijskom neoplazmom. Histocitične i dendritičke ćelijske neoplazme uključuju histiocitski sarkom, Langerhansovu ćelijsku histiocitozu, Langerhansovu ćelijski sarkoma, sarkom/tumor isprepletenih dendritičnih ćelija, sarkom/tumor folikularnih dendritičnih ćelija i sarkoma nespecifičnih dendritičkih ćelija.
[0192] Za inhibiciju proteazoma se pokazalo da je korisna za lečenje bolesti, pri čemu je ćelijski tip prolifetivan i imuni poremećeji, stoga, jedno otelotvorenje pronalaska obuhvata tretman limfoproliferativnih bolesti (LPD) povezanih sa osnovnim imunološkim poremećajima (PID) koji obuhvata primenu delotvorne količine prikazanog jedinjenja, pacijentu kojem je to potrebno. Najčešća klinička postavka imunodeficijencije povezane sa povećanom incidencijom limfoproliferativnih poremećaja, uključujući neoplazme i limfome B-ćelija i T-ćelija, su sindromi primarne imunodeficijencije i drugih primarnih poremećaja imunog sistema, infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV), jatrogena imunosupresija kod pacijenata koji su primili čvrste organe ili alografte koštane srži i jatrogena imunosupresija povezana sa metotreksatom. Drugi PID često povezani sa LPD mogu biti ali nisu ograničeni na ataksija-teleangiektatika (AT), Viskot-Aldrihov sindrom (WAS), uobičajena promenjiva imunodeficijencija (CVID), ozbiljna kombinovana imunodeficijencija (SCID), X-povezan limfoproliferativni poremećaj (XLP), Nijmegenog sindrom pucanja (NBS), hiper-IgM sindrom, i autoimuni limfoproliferativni sindrom (ALPS).
[0193] Takođe su opisani postupci za uticaj na regulaciju onkoproteina zavisnu od proteazoma, i postupci za lečenje ili inhibiciju rasta tumora, a svaki postupak obuhvata izlaganje ćelije (in vivo, na primer, u pacijentu ili in vitro) sastavu inhibitoru proteazoma koji je ovde opisan. HPV-16 i HPV-18-izvedeni E6 proteini stimulišu konjugaciju i degradaciju p53 u sirovim lizatu retikulocita zavisne od ATP i ubikvitina. Za recesivan onkogen p53 se pokazalo da se akumulira na netolerantnoj temperaturi u ćelijskoj liniji sa mutiranim termolabilnim E1. Povišeni nivoi p53 mogu dovesti do apoptoze. Primeri proto-onkoproteinima degradiranih ubikvitinskih sistema uključuju c-Mos, c-Fos i c-Jun. takođe je opisan postupak za lečenje apopotoze povezane sa p53, koji se sastoji od davanja pacijentu delotvorne količine ovde opisanog sastava inhibitora proteazoma.
[0194] Takođe je opisana i upotreba ovde opisanog sastava inhibitora proteazoma za tretman neurodegenerativnih bolesti i stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, moždani udar, ishemijsko oštećenje nervnog sistema, nervne traume (npr. udarna oštećenja mozga, povrede kičmene moždine i traumatsko oštećenje nervnog sistema), multiplu sklerozu i druge imunološki posredovane neuropatije (npr., Đulijan-Berov sindrom i njegove varijante, akutna motorna aksona neuropatija, akutna upalna demijelinacijska polineuropatija i Fišerov sindrom), HIV/AIDS kompleks demencije, aksonomiju, dijabetičke neuropatije, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, multiplu sklerozu, bakterijski, parazitski, gljivični i virusni meningitis, encefalitis, vaskularnu demenciju, multi-infarktnu demenciju, demenciju sa Levijevim telima, demenciju frontalnog režnja, kao što je Pikova bolest, supkortikalnu demenciju (poput Hantingtonove ili progresivne supranuklearne paralize), fokalni sindrom kortikalne atrofije (kao što je primarna afazija), metaboličke toksične demencije (poput hroničnog hipotiroidizma ili B12 nedostataka), i demencije uzrokovane infekcijom (kao što su sifilis ili hronični meningitis).
[0195] Alchajmerovu bolest karakterišu vanćelijske naslage β-amiloid proteina (β-AP) kod senilnih plakova i cerebralnih krvnih žila. β-AP je peptidni fragment od 39 do 42 aminokiselina izvedenih iz amiloidnog proteinskog prekursora (APP). Najmanje tri izoforma APP su poznata (695, 751, i 770 aminokiseline). Alternativno spajanje mRNA stvara izoforme; normalno procesuiranje utiče na deo β-AP sekvence, čime se sprečava nastajanje β-AP. Smatra se da nenormalno procesuiranje proteina od strane proteazoma doprinosi višku β-AP u mozgu pacijenta sa Alchajmerom. Enzim koji procesuira APP kod pacova sadrži oko deset različitih podjedinica (22 kDa-32 kDa).25 kDa podjedinica ima N-terminalnu sekvencu X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser, što je identično βpodjedinici humanog macropaina (Kojima, S. et al., Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304:57-60). Enzim koji procesuira APP sepa se na Gln15-Lys16 vezi; u prisustvu kalcijum jona, enzim se takođe cepa na Met-<1>-Asp<1>vezi i Asp<1>-Ala<2>vezi kako bi oslobodio vanćelijski domen β-AP.
2
[0196] Ovde je takođe opisan postupak lečenja Alchajmerove bolesti, koji se sastoji od davanja pacijentu delotvorne količine sastava inhibitora proteazoma koji je ovde opisan. Takav tretman uključuje smanjivanje stope β-AP procesuiranja, smanjivanje brzine nastajanja β-AP plaka, smanjivanje brzine generisanja β-AP, i smanjivanje kliničkih znakova Alchajmerove bolesti.
[0197] Fibroza je prekomerno i trajno formiranje vlaknastog vezivnog tkiva kao posledica hiperproliferativnog rasta fibroblasta i povezana je s aktivacijom TGF-beta signalnog puta. Fibroza uključuje opsežno taloženje ekstracelularne matrice i može se pojaviti unutar gotovo bilo kog tkiva ili na nekoliko različitih tkiva. Uobičajeno, nivo intracelularne signalizacije proteina (Smad) koji aktiviraju transkripciju ciljanih gena nakon TGF-β stimulacije se regulišena aktivnostima proteazoma (Xu et al., 2000). Međutim, ubrzana razgradnja TGF-P signalnih komponenti je primećena kod fibrotičnih stanja, kao što je cistična fibroza, ubrizgavajuća fibroza, endomijokardijalna fibroza, idiopatska plućna fibroza, mijelofibroza, retroperitonealna fibroza, progresivna masivna fibroza, nefrogena sistemska fibroza. Ostala stanja koji su često povezani sa fibrozom uključuju cirozu, difuzna parenhimalnu plućnu bolest, sindrom post-vazektomijskog bola, tuberkulozu, anemiju srpastih ćelija i reumatoidni artritis. takođe je opisan postupak za lečenje fibroznih ili stanja povezanih sa fibroznim koji obuhvata davanje delotvorne količine sastava opisanog ovde u pacijentu kom je potrebno takvo lečenje.
[0198] Lečenje žrtava opekotina često je sprečeno fibrozom, dakle, u nekim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na lokalnu ili sistemsku primenu inhibitora za lečenje opekotina. Zatvaranja rane nakon operacije je često povezano sa nezgodnim ožiljcima, što se može sprečiti inhibicijom fibroze. Ovde su takođe opisani postupci za prevenciju ili smanjenje ožiljaka.
[0199] Citokini izazvani prekomernom proizvodnjom lipopolisaharida (LPS) kao što je TNFα smatraju se centralnim za procese povezane sa septičkim šokom. Dalje, opšte je prihvaćeno da je prvi korak u aktiviranju ćelija pomoću LPS vezivanje LPS za specifične membranske receptore. α- i β-podjedinice 20S proteazoma kompleksa su identifikovane kao LPS-vezujućih proteina, što sugeriše da LPS-indukovan prenosa signala može biti važan terapijski cilj u lečenju ili prevenciji sepse (Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171: 1515-1525). Stoga, ovde opisan sastav inhibitor proteazoma koji može da se koristiti za inhibiciju TNFα radi prevencije i/ili tretiranja septičkog šoka.
[0200] Ishemije i reperfuzijske povrede rezultuju hipoksijom, stanjem u kom postoji manjak kiseonika koji stiže do tkiva u telu. Ovo stanje uzrokuje povećanu degradaciju Iκ-Bα, što rezultuje aktivacijom NFκB (Koong et al., 1994). Pokazalo se da se težina povrede koja rezultuje hipoksijom može smanjiti davanjem inhibitora proteazoma (Gao et al., 2000; Bao et al., 2001; Pye et al., 2003). Stoga, ovde je opisan postupak za lečenje ishemijskog stanja ili reperfuzijskih povreda, koji obuhvata davanje pacijentu, kom je potrebno takvo lečenje, delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja inhibitora proteazoma. Primeri takvih stanja ili povreda uključuju, ali nisu ograničeni na, akutni koronarni sindrom (osetljive plake), arterijske okluzivne bolesti (srčane, cerebralne, periferne arterijske i vaskularne okluzije), ateroskleroze (koronarne skleroze, bolesti koronarnih arterija), infarkte, prekid rada srca, pankreatitis, hipertrofiju miokarda, stenoza i restenoza.
[0201] NF-kB se takođe specifično vezuje na HIV-pojačivače/promotere. Kad se poredi sa Nef od mac239, HIV regulatorni protein Nef od pb14 razlikuje se po dve aminokiseline u regiji koji kontroliše vezivanje protein kinaze. Smatra se da je protein kinaza signalizira fosforilaciju IκB, što izazva razgradnju IκB kroz ubikvitinproteazomalni put. Nakon razgradnje, NF-kB se pušta u jezgro, čime se povećava transkripcija HIV-a (Cohen, J., Science, (1995) 267:960). takođe je opisan postupak za inhibiciju ili redukciju HIV infekcije kod pacijenta, ili postupak za smanjenje nivoa virusnog eksprimiranja gena, a svaki postupak obuhvata davanje pacijentu delotvorne količine ovde opisanog sastava inhibitora proteazoma.
[0202] Virusne infekcije doprinosi patologiji mnogih bolesti. Stanja srca, kao što je tekući miokarditis i dilatativna kardiomiopatija povezane su sa koksaki virusom B3. U uporednim mikročip analizama celog genoma zaraženih mišjih srca, posebne podjedinice proteazoma su ravnomerno regulisane na gore u srcima miševa koji su razvili hronični miokarditis (Szalay et al, Am J Pathol 168:1542-52, 2006). Neki virusi koriste ubikvitin-proteazom sistem kod koraka virusnog unosa gde se virus oslobađa iz endozoma u citosol. Virus mišjeg hepatitisa (mhV) pripada porodici Coronaviridae, koja takođe uključuje kornovirus teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS). Yu i Lai (J Virol 79:644-648, 2005) su pokazali da tretman ćelija zaraženih sa MHV sa inhibitorom proteazoma rezultuje smanjenjem replikacije virusa, u korelaciji sa smanjenjem virusnog titra u poređenju sa onom od netretiranih ćelija. Virus humanog hepatitisa B (HBV), član Hepadnaviridae porodice virusa, isto tako zahtijeva virusom kodirane koverta proteina da bi se širio. Inhibiciju puta razgradnje proteazoma uzrokuje značajno smanjenje količine izlučenih proteina koverti (Simsek et al, J Virol 79:12914-12920, 2005). Osim HBV, drugi virusi hepatitisa (A, C, D i E) mogu takođe koristiti ubikvitin-proteazom put razgradnje za izlučivanje, morfogenezu i patogenezu. S tim u skladu, ovde je opisan postupak za lečenje virusnih infekcija, kao što su SARS ili hepatitis A, B, C, D i E, koji obuhvata dovođenje ćelija u dodir sa (ili davanje pacijentu) delotvornom količinom ovde opisanog jedinjenja.
[0203] Prikazani sastavi mogu biti korisni za lečenje parazitske infekcije, kao što su infekcije izazvane protozoa parazitima. Za proteazom tih parazita se smatra da je primarno uključen u aktivnosti ćelijske diferencijacije i replikacije (Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). Nadalje, za entameba vrste se pokazalo da gube sposobnost enkizacije kada su izložene inhibitorima proteazoma (Gonzales, et al., Arch. Med. Res.1997, 28, Spec No: 139-140). Protokoli primene sastava koji su inhibitori proteazoma mogu biti korisni za lečenje parazitskih infekcija kod ljudi uzrokovanih protoza parazitom koji je izabran od Plasmodium vrsta. (uključujući P. falciparum, P. vivax, P. malariae i P. ovale, koji uzrokuju malariju), Trypanosoma vrsta (uključujući i T. cruzi, što uzrokuje Čagasovu bolest, i T. brucei koji uzrokuje afričku bolest spavanja), Leishmania vrsta (uključujući L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, itd), Pneumocystis carinii (protozoa za koju se zna da uzrokuje upalu pluća kod AIDS-a i drugih pacijenata sa oslabljenim imunim sistemom), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens i Giardia lamblia. Opisani sastavi inhibitori proteazoma mogu biti korisni za lečenje parazitskih infekcija kod životinja i stoke uzrokovanih protozoa parazitom koji je izabran od Plasmodium hermani, Cryptosporidium vrsta, Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona i Neurospora crassa. Druga jedinjenja koja deluju kao inhibitori proteazoma pri tretiranju parazitskih bolesti opisani su u WO 98/10779.
[0204] Sastavi inhibitori proteazoma mogu inhibirati proteazomalnu aktivnost parazita bez povećanja broja crvenih krvnih zrnaca i bijelih krvnih zrnaca. U nekim takvim slučajevima, dugi poluživot krvnih zrnaca može pružiti produženu zaštitu u odnosu na terapiju protiv ponavljajuće izloženosti parazitu. U određenim slučajevima sastavi inhibitori proteazoma mogu pružiti produženu zaštitu u odnosu na hemoprofilaksu protiv buduće infekcije.
[0205] Prokariote imaju ekvivalent 20S proteazomalnih čestica eukariota. Iako je podjedinični sastav prokariotskih 20S čestica jednostavniji nego kod eukariota, on ima sposobnost hidrolizovanja peptidne veze na sličan način. Na primer, nukleofilni napad na peptidne veze se događa se kroz treoninski ostatka na N-terminalnom kraju B-podjedinica. Prema tome, ovde je opisan postupak za lečenje prokariotskih infekcija, koji se sastoji od davanja pacijentu delotvorne količine ovde opisanog sastava inhibitora proteazoma. Prokariotske infekcije mogu uključivati bolesti uzrokovane mikobakterijama (kao što su tuberkuloza, lepra ili Burulijev čir) ili arhebakterijama.
[0206] takođe je pokazano da inhibitori koji se vezuju na 20S proteazomu simuliraju formiranje veza kod kultura koštanih organa. Dalje, kad se takvi inhibitori daju sistemski miševima, neki inhibitori proteazoma povećavaju zapreminu kostiju i stopu formiranja kostiju više od 70% (Garrett, I. R. et al., J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782), time sugerišući da ubikvitin-proteazom sistemi regulišu diferencijaciju osteoblasta i formiranje kostiju. Prema tome, opisani sastav inhibitor proteazoma može biti koristan u lečenju i/ili prevenciji bolesti povezanih sa slabljenjem kostiju, kao što je osteoporoza.
[0207] Prema tome, ovde je opisan postupak za lečenje bolesti ili stanja koje je izabrano iz grupe koju čine kancer, autoimune bolesti, stanja povezana sa graftom ili transplantacijama, neurodegenerativne bolesti, stanja povezana sa fibrozom, stanja povezana sa ishemijama, infekcije (virusne, parazitske ili prokariotske) i bolesti
4
povezane sa gubitkom kostiju, koje obuhvata davanje kristalnog jedinjenja formule (II).
[0208] Jedinjenja koji su pripremljena kao što je ovde opisano mogu se davati u različitim oblicima, u zavisnosti od poremećaja koji se leči, starosti, stanje, i telesne težine pacijenta, što je dobro poznato u struci. Na primer, kada se jedinjenja daju oralno, mogu se formulisati kao tablete, kapsule, granule, prašci, ili sirupi; ili za parenteralnu primenu, mogu se formulisati kao injekcije (intravenozne, intramuskularne, ili potkožne), sastavi kapajuće infuzije ili čepići. Za primenu putem oftalmološke sluznice, oni se mogu formulisati kao kapi za oči ili masti za oči. Ti sastavi mogu se proizvesti na uobičajen način, i po želji, aktivni sastojak se može mešati sa bilo kojim uobičajenim aditivom ili ekscipijensom, kao što je veznik, agens za razgradnju, lubrikant, korektor, agensi za otapanje, agensi za olakšanje suspenzije, emulgator, agensi za oblaganje, ciklodekstrin, i/ili pufer. Iako će se doza menjati u zavisnosti od simptomima, starosti i telesne težine pacijenta, prirode i ozbiljnosti bolesti koja se leči ili sprečava, načina davanja i oblika leka, uopšteno, dnevna doza od 0,01 do 2000 mg jedinjenja se preporučuje kod odraslih ljudskih pacijenata, i može se primeniti u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa nosačem da se dobije jedinstveni oblik za doziranje će uglavnom biti količina jedinjenja kojom se postiže terapijski efekat.
[0209] Tačno vreme primene i/ili količine sastava koji će dati najbolje rezultate u pogledu delotvornosti lečenja kod datog pacijenta zavisiće od aktivnosti, farmakokinetike i bio-dostupnosti određenog jedinjenja, fiziološkog stanje pacijenta (uključujući starost, pol, tip i stadijum bolesti, opšte fizičko stanje, reagovanje na određenu dozi i vrstu lekova), način primene, itd. Međutim, gore navedene smernice mogu se koristiti kao osnova za fino podešavanje lečenja, npr. određivanje optimalnog vremena i/ili količine primene koji neće zahtijevati više od rutinskog eksperimentiranja koje se sastoji praćenja pacijenta i podešavanja doze i/ili vremena.
[0210] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ koristi se ovde u opisu onih liganada, materijala, sastava i/ili oblika za doziranja koji su, u okviru medicinskog suda, prikladni za upotrebu u dodiru sa tkivima ljudskih bića i životinja bez suvišne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno sa razumnim odnosom koristi/rizika.
[0211] Izraz „farmaceutski prihvatljiv nosač“, kad se ovde koristi, znači farmaceutski prihvatljiv materijal, sastav ili nosač, kao što je tečnost ili čvrsti punjač, agens za razređivanje, ekscipijens, rastvarač ili materijal za kapsuliranje. Svaki nosač mora biti „prihvatljiv“ u smislu da je kompatabilan s drugim sastojcima formulacije i da nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala, koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza, i saharoza; (2) skrobove, kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob, i supstituisan ili nesupstituisan β-ciklodekstrin; (3) celuloza i njeni derivati, kao što su natrijmu karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; (4) praškasti tragakant, (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijensi kao što je kakao maslac i vosokovi za čepiće; (9) ulja, kao što su ulje kikirikija, ulje od pamučnog jemena, ulje šafranike, sezamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikoli, poput propilen glikola; (11) polioli kao što je glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) esteri, poput etil oleata i etil laurata; (13) agar; (14) puferski agensi, poput magnezijum hidroksida i aluminijum hidroksida; (15) alginska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotonični fiziološki rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvori fosfatnog pufera; i (21) drugi neotrovni kompatibilni agensi koje se upotrebljavaju u farmaceutskim formulacijama. U nekim otelotvorenjima, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska su ne-pirogene, tj. ne indukuju značajna povećanja temperature kada se daje pacijentu.
[0212] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na relativno netoksične, neorganske i organske slane dodatke inhibitorima. Te se soli mogu pripremiti in situ tokom konačne izolacije i pročišćavanja inhibitora ili odvojenom reakcijom pročišćavanja inhibitora u obliku njegove slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom, i izolacijom tako dobijene soli. Te soli uključuju hidrobromidne, hidrohloridne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, nitrate, acetatne, valeratne, oleatne, palmitatne, stearatne, lauratne, benzoatne, laktatne, fosfatne, tosilatne, citratne, maleatne, fumaratne, sukcinatne, tartratne, naftilatne, mesilatne, glukoheptonatne, laktobionatne, laurilsulfonatne stoli, i amionikiselinske soli i slično. (pogledati, na primer, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.66: 1-19.)
[0213] U drugim slučajevima, inhibitori korisni u postupcima iz ovog pronalaska mogu sadržati jednu ili više kiselinskih funkcionalnih skupina i, stoga, su sposobni da formiraj farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama. Pojam „farmaceutski prihvatljive soli“ u tim slučajevima odnosi se na relativno netoksične neorganske i organske bazne adicijske soli inhibitora. Te soli se takođe mogu pripremiti in situ tokom konačne izolacije i pročišćavanja inhibitora (e), ili naknadnom reakcijom pročišćavanja inhibitora u obliku slobodne kiseline sa odgovarajućom bazom, kao što je hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona, sa amonijakom ili sa farmaceutski prihvatljivim organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Tipične soli alkalnih i zemno-alkalnih metala uključuju soli litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma i slično. Tipični amini korisni za formiranje baznih adicijskih soli uključuju etilamin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slično (pogledati, na primer, Berge et al., supra).
[0214] Agensi za vlaženje, emulgatori i agensi za podmazivanje, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, agensi za farbanje, agensi za otpuštanje, agensi za oblaganje, agensi za zaslađivanje, poboljšavanje ukusa i mirisa, konzervansi i antioksidanti takođe mogu biti prisutni u sastavima.
[0215] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidansa uključuju: (1) antioksidanse topljive u vodi, kao što je askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidansi topljive u ulju kao što su askorbil palmitat, butilirani hidroksianisol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slično; i (3) agense za keliranje metala, kao što su limunska kiselina, etinendiamintetraoctena kiselinu (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina, i slično.
[0216] Formulacije prikladne za oralno davanje mogu biti u obliku kapsula, tableta, pilula, pastila (primenom aromatizovane osnove, obično saharoze i akacije ili tragakanta), praškova, granula ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili kao ulje-u-vodi ili voda-u-ulju tečne emulzije, ili kao eliksir ili sirup, ili kao pastile (upotrebom inertne matrice, kao što je želatina ili glicerin ili saharoza ili akacija) i/ili sredstvo za ispiranje usta i slično, od kojih svaki sadrži unapred određenu količinu inhibitora (kao aktivni sastojak. Sastav se takođe može primeniti kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0217] U čvrstim oblicima doziranja za oralnu primenu (kapsule, tablete, pilule, dražeje, prašci, granule, i slično), aktivni sastojak se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo šta od sledećeg: (1) punjači ili produživači, kao što su skrobovi, ciklodekstrin, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili kremena kiselina; (2) veznici, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) ovlaživači, kao što je glicerol; (4) agensi za razgrađivanje, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, neki silikati i natrijum karbonat; (5) agensi za za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) agensi za ubrzavanje apsorpcije, poput kvarternih jedinjenja amonijaka; (7) agensi za vlaženje, kao što su, na primer, acetil alkohol i glicerol monostearat; (8) absorbensi, kao što su kaolin i bentonit glina; (9) lubrikanti, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrstu polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smese; i (10) agensi za farbanje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, farmaceutske smese mogu takođe sadržati pufere. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punjači u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama korištenjem takvih ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikole velike molekulske mase i slično.
[0218] Tablete mogu biti napravljene kompresijom ili u kalupu, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu se pripremiti upotrebom veznika (na primer, želatin ili hidroksipropilmetil celuloza), lubrikanata, inertnih razređivača, konzervanasa, agenasa za ubrzavanje razgradnje (na primer, natrijum skrob glikolat ili unakrsno povezana natrijum karboksimetil celuloza), površinski aktivnih ili raspršujućih agenasa. Izlivne tablete se mogu načiniti kalupljenjem u prikladnoj mašini pomoću mešavine praškastog inhibitora navlaženog sa inertnim tečnim razređivačem.
[0219] Tablete, i drugi čvrsti oblici za doziranje, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, prema potrebi mogu se pripremiti sa oblogama i ljuskama, kao što su spoljne prevlake i druge prevlake dobro poznate u struci farmaceutskog formulisanja. Oni se takođe mogu formulisati tako da pruže sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka upotrebom, na primer, hidroksipropilmetil celuloze u različitim srazmerama kako bi se dobio željeni profil oslobađanja, druge polimerne matrice, lipozomi i/ili mikrosfere. Mogu se sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter za zadržavanje bakterija, ili ugradnjom agenasa za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu da se otope u sterilnoj vodi, ili nekom drugom sterilnom ubrizgavajućem medijumu neposredno pre upotrebe. Ovi sastavi mogu takođe sadržati neprozirne agense i mogu biti takvog sastava da otpuštaju aktivni sastojak(sastojke) samo, ili poželjno, u određenom delu probavnog trakta, po potrebi na odložen način. Primeri sastava za oblaganje koji se mogu upotrebiti uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak takođe može biti u mikroinkapsuliranom obliku, ako je prikladno, sa jednim ili više gore opisanih ekscipijenasa.
[0220] Tečni oblici doziranja za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni oblici doziranja mogu sadržati inertne razređivače koji se uobičajeno koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizator i emulgatoro kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno ulje jemenki pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusovo i sezamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i masni kiseli esteri sorbitana, i njihove mešavine.
[0221] Pored inertnih razređivača, oralne smese mogu takođe sadržati katalizatore kao što su agensi za vlaženje, emulgatori i agensi za suspenzovanje, zaslađivače, arome, boje, mirisne agense i konzervanse.
[0222] Suspenzije, osim aktivnog inhibitora mogu sadržati agense za suspenzovanje kao, na primer, etoksiliovan izostearil alkohol, polioksietilen sorbitol i esteri sorbitana, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove mešavine.
[0223] Formulacije za rektalno ili vaginalno davanje mogu biti u obliku supozitorijuma koji se mogu pripremiti mešanjem jednog ili više inhibitora) sa jednim ili više pogodnih neiritirajućih ekscipijenasa ili nosačima koji sadrže, na primer, kakao maslac, polietilen glikol, vosak za supozitorijume ili salicilat, koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na telesnoj temperaturi i, prema tome se topi u rektalnoj ili vaginalnoj šupljini i otpušta aktivni agens.
[0224] Formulacije koje su pogodne za vaginalno davanje takođe uključuju globule, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili formulacije spreja koje sadrže takve prenosnike kakvi su poznati u struci kao prikladni.
[0225] Oblici doziranja za površinsko ili transdermalno davanje inhibitora uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivna komponenta može da se meša u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim prenosnikom, i sa bilo kojim konzervansima, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni.
[0226] Masti, paste, kreme i gelovi mogu sadržati, pored inhibitora, ekscipijense, kao što su životinjske ili biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivate celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumska kiselina, talk i cink oksid, ili njihove mešavine.
[0227] Puderi i sprejevi mogu sadržati, pored inhibitora, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikat i poliamidni prah ili njihove meševine. Sprejevi mogu dodatno sadržati uobičajene propelante kao što su hlorfluorugljovodonici i nestalne nesupstituisane ugljovodonike, kao što su butan i propan.
[0228] Inhibitor se može alternativno primenjivati aerosolom. To se postiže pripremanjem vodenog aerosol, liposomalnom pripremom ili čvrstim česticama koje sadrže sastav. Može se koristiti bezvodna (npr. fluorokarbonsi propelant) suspenzija. Sonični nebulizatori su poželjni, jer oni minimizuju izlaganje agensu za cepanje, što može dovesti do razgradnje jedinjenja.
[0229] Obično, vodeni aerosol pravi se se formulisanjem vodenog rastvora ili suspenzija agensa zajedno sa uobičajenim farmaceutski prihvatljivim nosačima i stabilizatorima. Nosači i stabilizatori variraju u zavisnosti od zahtevima konkretnog sastava, ali obično uključuju nejonske surfaktante (Tween, Pluronics, sorbitan esteri, lecitin, Cremophors), farmaceutski prihvatljive ko-rastvarače kao što su polietilen glikol, neškodljive proteine kao što su serum albumin, oleinska kiselina, aminokiseline kao što su glicin, puferi, soli, šećeri ili šećerni alkoholi. Aerosoli se uglavnom pripremaju od izotoničnih rastvora.
[0230] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost da osiguravaju kontrolišenu isporuku inhibitora do tela. Takvi oblici doziranja mogu se proizvesti agensom za rastvaranje ili disperziju u odgovarajućem medijumu. Agensi za poboljšanje apsorpcije takođe se mogu upotrebiti za povećanje protoka inhibitora kroz kožu. Brzina takvog protoka se može kontrolišeti stavljanjem membrane za kontrolu brzine ili disprezijom inhibitora u polimernoj matrici ili gelu.
[0231] Farmaceutski pripravci prikladni za parenteralnu primenu sadrže jedan ili više inhibitora u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim sterilnim vodenim ili nevodenim rastvorom, disperzijom, suspenzijom ili emulzijom, ili sterilnim praškovima koji mogu biti rekonstituisani u sterilne rastvore ili disperzije za ubrizgavanje neposredno pre upotrebe, koji mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostate, rastvore koji čine formulaciju izotoničnom sa krvi predviđenog primaoca ili agensom za suspenzovanje ili zgrušavanje.
[0232] Primeri prikladnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu koristiti u farmaceutskim sastavima uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, i slično), i njihove prikladne mešavine, biljna ulja kao što je maslinovo ulje i organski esteri za ubrizgavanje, kao što je etil oleat. Ispravna fluidnost može se održavati, na primer, upotrebom oblažućeg materijala, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije, i upotrebom površinski surfakanata.
[0233] Ovi sastavi mogu takođe sadržati pomoćna sredstva kao što su konzervansi, agensi za vlaženje, emulgatori i disperzujući agensi. Prevencija delovanja mikroorganizama može se osigurati uključivanjem različitih antibakterijskih i antifugalnih sredstava, kao što su na primer paraben, hlorobutanol, fenol sorbinska kiselina, i slično. takođe može biti poželjno uključiti u smese agense za podešavanje toničnosti, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično. Pored toga, produženo apsorbovanje farmaceutskih oblika za ubrizgavanje može se postići uključivanjem agenasa koje odlažu apsorpciju kao što su aluminijum monostearat i želatin.
[0234] U nekim slučajevima, kako bi se produžilo dejstvo leka, poželjno je da se uspori apsorpcija leka za potkožne ili intramuskularne injekcije. Na primer, odložena apsorpcija parenteralnog oblika leka može se ostvariti rastvaranjem ili suspenzovanjem leka u uljnom nosaču.
[0235] Oblici za davanje injekcijama mogu se dobiti oblikovanjem matrica mikrokapsula inhibitora u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka prema polimeru i prirodi konkretnog korišćenog polimera, brzina oslobađanja leka može biti kontrolisana. Primeri drugih biološki razgradivih polimera uključuju poli(ortoestere) i poli(anhidride). Formulacije za davanje injekcijama mogu se takođe pripremiti stavljanjem leka u liposome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivom tela.
[0236] Sastavi agenasa mogu se davati oralno, parenteralno, lokalno ili rektalno. Oni se, naravno, daju u obliku prikladnom za određen način doziranja. Na primer, oni se daju u obliku tableta ili kapsula, injekcija, inhalatora, kapi za oči, masti, supozitorijuma, infuzija; lokalno pomoću krema ili masti; i rektalno pomoću čepića. Poželjna je oralna primena.
[0237] Izrazi „parenteralna primena“ i „parenteralno primenjeno“, kad se ovde koriste, označavaju načine primene koji nisu enteralni ni spoljni, obično se obavljaju injekcijom, a uključuju, bez ograničenja, intravenske, intramuskulare, intraarterijske, intratekalne, intrakapsularne, intraorbitalne, intrakardijalne, intradermalne, intraperitonealne, transtrahejne, potkožne, subkutisne, intraartikularne, supkapsularne, suparahnoidne, intraspinalne i intrasternalne injekcije i infuzije.
[0238] Izrazi „sistemska primena“, „sistemski primenjeno“, „periferna primena“ i „periferno primenjeno“, kad se ovde koriste, znače davanje liganda, lekova ili drugih materijala, drugim načinima osim direktno u centralni nervni sistem, tako da ulazi u pacijentov sistem i na taj način, podleže metabolizmu i drugim sličnim procesima, na primer, potkožnom primenom.
[0239] Ovi inhibitori mogu se davati ljudima i drugim životinjama za lečenje bilo kojim prikladnim putem davanja, uključujući oralno, nazalno, kao što je, na primer, sprejem, rektalno, intravaginalno, parenteralno, intracisternalno, i lokalno, u obliku praakai, masti ili kapi, uključujući bukalno i sublingvalno.
[0240] Bez obzira na odabran način primene, inhibitori, koji se može upotrebiti u prikladnom hidratiranom obliku, i/ili farmaceutski sastava iz ovog pronalaska, formulišeni su u farmaceutski prihvatljivim oblicima doziranja prema konvencionalnim postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
[0241] Stvarni nivoi doze aktivnih sastojaka u farmaceutskim sastavima ovog pronalaska mogu varirati tako da se dobije količina aktivnog sastojka kojom se delotvorno može postići željeni terapijski odgovor kod određenog pacijenta, sastava i načina davanja , bez toksičnih efekata u bolesnika.
[0242] Koncentracija obelodanjenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivoj smesi će se menjati u zavisnosti od nekoliko faktora, uključujući doziranja jedinjenja koji se daje, farmakokinetičkih karakteristika jedinjenja koje se koristi, i načina primene. Uglavnom, sastavi prema ovom pronalasku mogu se pripremiti u vodenom rastvoru koji sadrži oko 0,1-10% w/v jedinjenja koje je ovde opisano, između ostalih supstanci, za parenteralnu primenu. Tipični rasponi doza su od oko 0,01 do oko 50 mg/kg telesne težine po danu, dato kroz 1-4 doze. Svaka podeljene doze može sadržati ista ili različita jedinjenja pronalaska. Doza će biti delotvorna količina koja zavisi od nekoliko faktora, uključujući opšte zdravlje pacijenta i formulaciju i način primene odabranog jedinjenja.
[0243] Izraz odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane saturisane ugljovodonične grupe, uključujući alkil pravog lanca i alkil grupe razgranatog lanca koje sadrže od x do y ugljenika u lancu, uključujući haloalkil grupe kao što su trifluorometil i 2,2,2-trifluoroetil, itd. C0alkil ukazuje na vodonik gde je grupa na terminalnom položaju, vezana ako je unutrašnja. Izrazi „C2-ialkenil“ i „C2-ialkinil“, odnose se na supstituisane ili nesupstituisane nesaturisane alifatične grupe analogne po dužini i mogućim supstitucijama gore opisanim alkilima, ali koje sadrže barem jednu dvostruku ili trostruku vezau respektivno.
[0244] Izraz „alkoksi“ odnosi se na alkil grupu koja ima kiseonik prikačen na sebe. Reprezentativne alkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, propoksi, tert-butoksi i slično. „Eter“ su dva ugljovodonika kovalentno vezana kiseonikom. Prema tome, supstituent alkil koje određuje da li je alkil eter je ili nalikuje alkoksiju.
[0245] Izraz „C1-6alkoksialkil“ odnosi se na C1-6alkil grupe supstituisane sa alkoksi grupom, tako formirajući eter.
[0246] Izraz „C1-6aralkil“, kad se koristi ovde, odnosi se na C1-6alkil grupu supstituisanu sa aril grupom.
[0247] Izrazi „amin“ i „amino“ su prepoznati u struci i odnose se na nesupstituisane i supstituisane amine i njihove soli, tj., deo koji može da se prikaže opštim formulama:
gde R<9>, R<10>i R<10>, svaki nezavisno predstavlja vodonik, alkil, alkenil, -(CH2)tn-R<8>, ili R<9>i R<10>uzeti zajedno sa N atomom za koji su prikačeni kompletiraju heterociklus koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena; R<8>predstavlja aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil ili policiklil; i m je nula ili ceo broj od 1 do 8. U poželjnim otelotvorenjima, samo jedan od R<9>ili R<10>može biti karbonil, tj., R<9>, R<10>, i azot zajedno ne formira imid. U još poželjnim otelotvorenjima, R<9>i R<10>(i opciono R<10’>) svaki nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, alkenil, ili -(CH2)m-R<8>. U određenim otelotvorenjima, amino grupa je baza, što znači da protonovani oblik ima pKa≥ 7.00.
[0248] Izrazi „amid“ i „amido“ su prepoznati u struci kao amino-supstituisani karbonil i uključuju deo koji može da se prikaže opštom formulom:
gde su R<9>, R<10>kako je definisano gore. Poželjna otelotvorenja amida ne uključuju imide koji mogu biti nestabilni.
[0249] Izraz „aril“ kad se koristi ovde uključuje 5-, 6-, i 7-očlane supstituisane ili nesupstituisane aromatične grupe sa jednim prstenom kod kojih je svaki atom prstena ugljenik. Izraz „aril“ takođe uključuje policiklične sisteme prstenova koji imaju dva ili više cikličnih prstenova kod kojih su dva ili više ugljenika uobičajena za dva granična prstena gde je barem jedan od prstenova aromatičan, tj., drugi cikličnih prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili. Aril grupe uključuju benzen, naftalen, fenantren, fenol, anilin, i slično.
[0250] Izrazi „karbocikl“ i „karbociklil“, kad se koriste ovde, odnose se nearomatičan supstituisan ili nesupstituisan prsten kod kog je svaki atom prstena ugljenik. Izrazi „karbocikl“ i „karbociklil“ takođe uključuju policiklične sisteme prstenova koji imaju dva ili više cikličnih prstenova kod kojih su dva ili više ugljenika uobičajena za dva granična prstena gde je barem jedan od prstenova karbocikličan, tj., drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili.
[0251] Izraz „karbonil“ je prepoznat u struci i uključuje takve delove kakvi mogu da se prikažu opštom formulom:
gde je X veza ili predstavlja kiseonik ili sulfur, i R<11>predstavlja vodonik, alkil, alkenil, -(CH2)m- R<8>ili farmaceutski prihvatljivu so, R<11>’ predstavlja vodonik, alkil, alkenil ili -(CH2)m-R<8>, gde su m i R<8>kako je definisano gore. Kad je X kiseonik i R<11>ili R<11>’ nisu vodonik, formula predstavlja „ester“. Kad je X kiseonik, i R<11>jeste vodonik, formula predstavlja „karboksilnu kiselinu“.
[0252] Izraz „heteroaril“ uključuje supstituisane ili nesupstituisane aromatične 5- do 7-očlane strukture prstenova, poželjnije 5- do 6-očlane prstenove, čija struktura prstenova uključuje jedan do četiri heteroatoma. Izraz „heteroaril“ takođe uključuje policiklične sisteme prstenova koji imaju dva ili više cikličnih prstenova kod kojih su dva ili više ugljenika uobičajena za dva granična prstena gde je barem jedan od prstenova heteroaromatičan, tj., drugi ciklični prsten može biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili. Heteroarilne grupe uključuju, na primer, pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, triazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin i pirimidin, i slično.
[0253] Izraz „heteroatomi“ kad se koristi ovde znači atom bilo kog elementa osim ugljenika ili vodonika. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik, fosfor, i sulfur.
[0254] Izrazi „heterociklil“ ili „heterociklična grupa“ odnose se supstituisane ili nesupstituisane nearomatične 3-do 10-očlane strukture prstenova, poželjnije 3- do 7-očlane prstenova, čija struktura prstenova uključuje jedan do četiri heteroatoma. Izrazi „heterociklil“ ili „heterociklična grupa“ takođe uključuju policiklične sisteme prstenova koji imaju dva ili više cikličnih prstenova kod kojih su dva ili više ugljenika uobičajena za dva granična prstena gde je barem jedan od prstenova je heterocikličan, tj., drugi cikličnih prstenova mogu biti cikloalkili, cikloalkenili,
4
cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili. Heterociklil grupe uključuju, na primer, piperidin, piperazin, pirolidin, morfolin, laktone, laktame, i slično.
[0255] Izraz „C1-6hidroksialkil“ odnosi se na C1-6alkil grupu supstituisanu sa hidroksi grupom.
[0256] Izrazi „policiklil“ ili „policiklično“ odnose se na dva ili više prstena (tj., cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklils) kod kojih su dva ili više ugljenika uobičajena za dva granična prstena, tj., prstenovi su „fuzionisani prstenovi“. svaki od prstenova policikla može biti supstituisan ili nesupstituisan.
[0257] Izraz „proteazom“ kad se koristi ovde podrazumeva se da uključuje imuno- i konstitutivne proteazome.
[0258] Izraz „značajno čist“ kad se koristi ovde, odnosi se na kristalni polimorf koje je više od 90% čist, odnosno koji sadrži manje od 10% bilo kog drugog jedinjenja, uključujući odgovarajuća amorfna jedinjenja. Poželjno, kristalni polimorf je više od 95% čist, ili čak više od 98% čist.
[0259] Izraz „supstituisan“ odnosi se na delove koji imaju supstituente koji menjaju vodonik na jednom ili više ugljeniku osnovice. Biće jasno da „supstitucija“ ili „supstituisan sa“ uključuju implicitan uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta, i koja supstitucija rezultuje u stabilnom jedinjenju, tj., koja ne prolazi kroz spontanu transformaciju kao što je preuređivanje, ciklizacija, eliminacija, itd. Kad se koristi ovde, izraz „supstituisan“ je zamišljen da uključuju sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širem smislu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedno ili više i isto ili različito odgovarajuće organsko jedinjenje. Heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja opisane ovde koji zadovoljavaju valencije heteroatoma. Supstituenti mogu da uključuju, na primer, halogen, hidroksil, karbonil (kao što je karboksil, alkoksikarbonil, formil, ili acil), tiokarbonil (kao što je tioester, tioacetat, ili tioformate), alkoksil, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil, ili aromatični ili heteroaromatični deo. Biće jasno onima veštim u oblasti da delovi supstituisani na ugljovodonični lanac mogu i sami biti supstituisani, ako je prikladno.
[0260] „Terapeutski delotvorna količina“ jedinjenja u odnosu na postupak tretmana pacijenta, odnosi se na količinu jedinjenja u sastavu koja, kada se daje kao deo željenog režima doziranja (sisaru, poželjno čoveku) ublažava simptom, poboljšava stanje, ili usporava nastanak bolesnih stanja prema klinički prihvatljivim standardima za poremećaje ili stanja koja treba da se tretiraju ili kozmetičke svrhe, tj. Pri razumnom odnosu koristi/rizika primenljivom na sve medicinske tretmane.
[0261] Izraz „tioeter“ odnosi se na alkil grupe, kako je definisano gore, koje imaju sulfurni deo prikačen na sebe. U poželjnim otelotvorenjima, „tioeter“ je predstavljen sa -S-alkilom. Reprezentativne tioeter grupe uključuju metiltio, etiltio, i slično.
[0262] Kad se koriste ovde, izrazi „tretiranje“, „lečenje“ ili „tretman“ uključuju obrtanje, smanjivanje ili zaustavljanje simptoma, kliničkih pokazatelja i osnovnih patologija stanja na način da poboljšaju ili stabilizuju stanje pacijenta.
Primeri
Primer 1
Sinteza jedinjenja 1
[0263]
Sinteza (B)
[0264] Hidroksibenztriazol (HOBT) (10,81 g, 80,0 mmol) i DIEA (200,0 mmol, 25,85 g, 35 mL) su dodati rastvoru NBoc leukina (50,0 mmol, 11,56 g) i fenilalanin metil estera (50,0 mmol, 10,78 g) u 500 mL DMF. Smesa je ohlađena do 0 °C u ledenoj kadi i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (BOP) (80,0 mmol, 35,38 g) je dodat iz nekoliko delova tokom pet minuta. Reakcija je stavljena pod atmosferu argona i mešana preko noći. Reakcija je razređena sa slanom vodom (1000 mL) i ekstrakovana sa EtOAc (5 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa vodom (10 x 100 mL) i slanom vodom (2 x 150 mL) i osušeni preko MgSO4,MgSO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo (A) (18,17 g). 50 mL 0 °C ohlađenom rastvoru 80% TFA/DCM je dodat BocNHLeufeOMe (45,86 mmol, 18,0 g). Rastvor je mešan i dopušteno mu je da se zagreje do sobne temperature tokom 2 sata. Isparljivi delovi su su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo ulje. BocNHhfe (45,86 mmol, 12,81 g), DMF (500 mL), HOBT (73,37 mmol, 9,91 g) i DIEA (183,44 mmol, 23,70 g, 32,0 mL) su zatim dodati ulju. Smesa je ohlađena do 0 °C u ledenoj kadi i BOP (73,37 mmol, 32,45 g) je dodat iz nekoliko delova tokom pet minuta. Reakcija je stavljena pod argon i dopušteno joj je da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija je razređena sa H2O (1500 mL) i ekstrakovana sa DCM (5 x 300 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa H2O (6 x 300 mL) i slanom vodom (1 x 300 mL) i osušeni preko MgSO4,MgSO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo žuto čvrsto telo. EtOH (200 mL, 95%) je zatim dodat žutom čvrstom telu i smesa je zagrejana do 65 °C kako bi se rastvorila sva čvrsta tela. Rastvor je zatim dodat u 1000 mL ohlađene H2O i rezultujući talog je prikupljen kako bi se dobilo (B) (21,59 g).
Sinteza (C)
[0265] (B) (1,80 mmol, 1,0 g) je pomešan sa TFA/DCM (80%) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega je smesa koncentrisana i stavljena pod visoki vakuum tokom 2 sata čime je dobijena TFA so od tripeptid amina. 0 °C rastvoru TFA so (1,80 mmol) u DMF (10 mL) su dodati DIEA (3,6 mmol, 0,7 mL) i hloroacetil hlorid (2,7 mmol, 0,215 mL). Reakciji je dopušteno da se zagreje do sobne temperature tokom mešanja preko noći pod atmosferi azota. Smesa je zatim razređena sa slanom vodom (15 mL) i ekstrakovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani sa H2O (2x 15 mL) i slanom vodom (2 x 15 mL) i osušen preko Na2SO4,Na2SO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Sirov materijal je suspenzovan u EtOAc i filtriran kako bi se dobilo (C) (0,640 g)
Sinteza (D)
[0266] K1 (0,019 mmol, 0,0032 g) i morfolin (0,110 mmol, 0,0096 g) su dodati rastvoru (C) (0,094 mmol, 0,050 g) u tF (10 mL) i smesa je mešana preko noći pod atmosferom azota. Isparljivi delovi su su uklonjeni pod smanjenim pritiskom i sirov materijal je razmućen u EtOAc (15 mL), opran sa H2O (2x10 mL) i slanom vodom (2x10 mL) i osušen preko MgSO4,MgSO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo (D).
Sinteza (E)
[0267] LiOH (0,94 mmol, 0,023 g) je dodat mutnom (D) (0,094 mmol) u 4 mL 3:1 MeOH/H2O ohlađenog do 0 °C. Nakon 12 sati na 5 °C reakcija je ugašena sa 20 mL saturisanog NH4Cl i razređena dalje sa 10 mL H2O. PH reakcione smese je prilagođen do 3 sa 1 N HCl, ekstrakovan sa DCM (3 x 15 mL), i osušen preko MgSO4,MgSO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo (E).
Sinteza jedinjenja 1
[0268] (E) (0,082 mmol, 0,046 g), DIEA (0,328 mmol, 0,057 mL) i HOBT (0,133 mmol, 0,018 g) i dodato je mešanom rastvoru (F) (0,082 mmol) u DMF (2 mL). Smesa je ohlađena do 0 °C u ledenoj kadi i BOP (0,131 mmol, 0,058 g) je dodat iz nekoliko delova. Smesa je mešana na 5 °C pod atmosferom argona preko noći. Reakcija je zatim razređena sa H2O (15 mL) i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je opran sa vodom, saturisanim NaHCO3, i slanom vodom i osušen preko nevodenog MgSO4,MgSO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje 1 (0,034 g) (IC5020S CT-L<100nM; IC50Cell-Based CT-L<100nM).
Primer 2
[0269] Jedinjenje 1 (1,0 g) je rastvoreno u metanolu (16 mL) zagrejanom do 80 °C. Voda (4 mL) je zatim polako dodata i bistrom rastvoru je dopušteno da se ohladi do sobne temperature i rastvor je doveden do supersaturacije isparavanjem 10 mL rastvarača sa kompresovanim vazduhom. Rezultujući kristali su filtrirani, oprani sa 8 mL 1:1 dejonizovanog voda-metanola, i osušeni pod vakuumom tokom 12 sati kako bi se dobilo kristalno jedinjenje 1 (0,9 g) sa tačkom topljenja od 212 °C.
[0270] Karakteristike DSC krive uzorka prikazane su na Slici 1 kako su zabeležene na TA Instruments Differential Scanning Calorimeter 2920 pri stopi zagrevanja od 10°C/minut.
Primer 3
[0271] Jedinjenje 1 (1,0 g) je rastvoreno u acetonitrilu (17 mL) zagrejanom do 80 °C. Voda (8 mL) je zatim polako dodata i bistrom rastvoru je dopušteno da se ohladi do sobne temperature i rastvor je doveden do supersaturacije isparavanjem 10 mL rastvarača sa kompresovanim vazduhom. Rezultujući kristali su filtrirani, oprani sa 8 mL 1:1 dejonizovanog voda-acetonitrila, i osušeni pod vakuumom tokom 12 sati kako bi se dobilo kristalno jedinjenje 1 (0,85 g) sa tačkom topljenja od 212 °C.
Primer 4
[0272] Jedinjenje 1 (1,0 g) je rastvoreno u etanolu (17 mL) zagrejanom do 80 °C. Voda (5 mL) je zatim polako
4
dodata i bistrom rastvoru je dopušteno da se ohladi do sobne temperature i rastvor je doveden do supersaturacije isparavanjem 15 mL rastvarača sa kompresovanim vazduhom. Rezultujući kristali su filtrirani, oprani sa 8 mL 1:1 dejonizovanog voda-etanola, i osušeni pod vakuumom tokom 12 sati kako bi se dobilo kristalno jedinjenje 1 (0,82 g) sa tačkom topljenja od 212 °C.
Primer 5
[0273] Jedinjenje 1 (1,0 g) je rastvoreno u etil acetatu (30 mL) zagrejanom do 80 °C. Voda (5 mL) je zatim polako dodata i bistrom rastvoru je dopušteno mu je da se ohladi do sobne temperature i rastvor je doveden do supersaturacije isparavanjem 20 mL rastvarača sa kompresovanim vazduhom. Rezultujući kristali su filtrirani, oprani sa 5 mL etil acetat, i osušeni pod vakuumom tokom 12 sati kako bi se dobilo kristalno jedinjenje 1 (0,60 g) sa tačkom topljenja od 212 °C.
Primer 6
[0274] Jedinjenje 1 (1,0 g) je rastvoreno u etanolu (15 mL) zagrejanom do 80 °C. Voda (5 mL) je zatim polako dodata i bistrom rastvoru je dopušteno da se ohladi do sobne temperature i rastvor je doveden do supersaturacije isparavanjem 10 mL rastvarača sa kompresovanim vazduhom. Rezultujući kristali su filtrirani, oprani sa 10 mL 1:1 dejonizovanog voda-etanola, i osušeni pod vakuumom tokom 12 sati kako bi se dobilo kristalno jedinjenje 1 (0,54 g) sa tačkom topljenja od 212 °C.
Primer 7
[0275]
Sinteza
[0276] Jedinjenje (G) (0,43 g) je pripremljeno u skladu sa U.S. Pat. Application No. 2005-0256324 i i dodato je boci zajedno sa Pd/C (10% wt, 0,10 g) nakon čega je usledilo sporo dodavanje TFA (35 mL). Boca je ispražnjena i isprana sa gasovitim vodonikom tri puta i zatim je reakciona smesa mešana pod jednom atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakciona smesa je zatim filtrirana kroz Celite i filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Dihlorometan (25 mL) je dodati i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Rezultujući gust žut sirup je osušeni pod visokim vakuumom do konstantne težine. Sirup je zatim premešten u 50 mL volumetrijsku bocu i ispran sa 8,5 mL dietil etera kako bi se dobilo kristalno jedinjenje (F) (0,33g).
Sinteza jedinjenja 1
[0277] 10 mL volumetrijska boca je napunjena sa 1-hidroksibenzotriazolom (HOBT, 0,54 g) i N,N,N’,N’-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 1,54 g) i razređena do 50 mL sa DMF. Ovaj rastvor uparenih reageanasa bio je 0,40 M tokom HOBT i HBTU.
[0278] (E) (0,61 g), (F) (0,33g), i rastvor uparenih reagenasa (2,7 mL) dodati su u 10 mL volumetrijsku bocu i smesa je ohlađena do 0 °C. DIEA (0,56 mL) je zatim dodat kapanjem ohlađenom rastvoru. Smesi je dopušteno da se meša na 0 °C tokom 60 minuta i je zatim ugašena dodavanjem saturisanih natrijum bikarbonata (15 mL). Smesa je razređena sa etil acetatom (35 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran saturisanim natrijum bikarbonatom (3 x 15 mL), slanom vodom (2 x 15 mL) i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo gust sirup koji je dalje osušen pod visokim vakuumom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje 1 kao pena (0,59 g).
Primer 8
[0279] Sirovo jedinjenje 1 (0,590 g) je u potpunosti rastvoreno u metanolu (11 mL) mešanjem i zagrevanjem u uljanoj kadi (80 °C) i dejonizovana voda (17 mL) je dodata kapanjem. Smesa je posejana sa kristalnim jedinjenjem 1, mešana i dopušteno joj je da polako ispari tokom 12 sati do otprilike 20 mL do taloga jedinjenja 1, suspenzija je filtrirana, oprana sa 1:1 dejonizovanim voda-metanolom (4 mL), i osušena pod vakuumom tokom 12 sati na sobnoj temperaturi kako bi se dobilo jedinjenje 1 kao belo čvrsto telo (0,25 g). Kristalizacija je ponovljena dva dodatna puta kako bi se dobilo kristalno jedinjenje 1 (0,13 g).
[0280] Kristalno jedinjenje 1 (0,3 g) je rastvoreno u izopropanolu (15 mL) mešanjem i zagrevanjem u uljanoj kadi (80°C). Rastvor je koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se smanjila zapremina do 5 mL. Dejonizovana voda (20 mL) je brzo dodata i rezultujuća suspenzija je rigorozno mešana tokom 1 sata. Staklast talog je filtriran, ispran sa dejonizovanom vodom (25 mL) i osušeni kako bi se dobilo amorfno jedinjenje 1 (0,3 g).
[0281] Karakteristike DSC krive amorfnog uzorka prikazane su na Slici 7 koja je zabeležena na TA Instruments Differential Scanning Calorimeter 2920 pri stopi zagrevanja od 1°C/minut tokom amorfnog oblika jedinjenja 1.
[0282] Karakteristike rendgenskih obrazaca difrakcije amorfnog pudera prikazane su na Slici 8 i koja je zabeležena na Shimadzu XRD-6000 pod Cu Kα radijacijom [napon i struja podešeni na 40 kV i 40 mA; divergencijia i prorezi rasejanja podešeni na 1° i prorez primanja podešen na 0,15 mm; Nal detektor scintilacije korišćen je tokom difraktovane radijacije; θ-2θ neprekidni sken na 3°/min (0,4 seck/0,02° korak) od 2,5 do 40° 2θ je korišćen; uzorci su stavljeni u aluminijumski držač sa silikonskim umetkom; i podaci su prikupljeni i analizirani sa XRD-6100/7000 v.5.0].
Primer 9
Sinteza (F)
[0283] Boci je napunjena sa (G) i etil acetatom (400 mL) i rastvor je ohlađen u ledenoj kadi tokom 15 minuta sa mešanjem. Trifluorosirćetna kiselina (200 mL) je dodata kapanjem, održavajući unutrašnju temperaturu na manje od 10 °C. Pd/C (3,6 g) su dodati iz jednog dela i boca je pročišćena pod visokim vakuumom i ponovo napunjena sa vodonikom tri puta. Nakon 2 sata, reakcija je filtrirana kroz Celite i filtrat je isparen pod smanjenim pritiskom do gustog narandžastog ulja koji je mešano pažljivo sa 170 mL dietil etera. Kako je boca mešana, formirali su se fini kristali. Boci je dopušteno da stoji na sobnoj temperaturi, i dogodila se brza kristalizacija. Nakon 1 sata na sobnoj temperaturi, boca je čvrsto zatvorena i stavljena u zamrzivač preko noći (<-5 °C). Rezultujuće kristalno čvrsto telo je filtrirano i oprano sa ledeno hladnim etil eterom (50 mL) i osušeno pod visokim vakuumom. Fini beli kristali (14,1 g; tačka topljenja: 137 °C) od (F) su dobijeni.
Sinteza jedinjenja 1
[0284] Boca je napunjena sa (F) (10 g), (E) (15,3 g), HBTU (15,3 g), HOBt (5,5 g), i DMF (300mL). Smesa je mešana energično kod se nije rastvorila i stavljena je u NaCl/ledenu kadu (-5 °C). Nakon 15 minuta, DIEA (7,1 mL) je dodat kapanjem tokom <10 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu na manje od -3 °C. Nakon što je
4
dodavanje završeno, reakciona smesa je mešana u kadi tokom jednog sata i ugašena je dodavanjem saturisanog NaHCO3(vodeni) (200 mL). Mulj je ekstrakovan sa etil acetatom (1,5 L) i organski sloj je opran sa saturisanog NaHCO3(vodeni) (2 x 300 mL) i saturisanog NaCl (vodeni) (200 mL), i zatim osušen preko MgSO4,
[0285] Organski sloj koncentrisan do ∼50 mL pod smanjenim pritiskom i metiletil keton (200 mL) je dodat, i rastvor je ponovo koncentrisan do ∼50 mL. Metiletil keton (125 mL) je dodat ponovo, i rastvor je mešana u uljanoj kadi (80 °C) dok se nije razbistrio. Rastvoru je zatim dopušteno da se ohladi i posejana je sa čistim kristalnim jedinjenjem 1, smesa je mešana tokom 2 sata na 25 °C i zatim preko noći na 0 °C. Beo čvrst talog je filtriran i opran sa ledeno hladnim metiletil ketonom (300 mL) kako bi se dobila bela čvrsta tela. Čvrsto telo je osušeno pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi do konstantne težine kako bi se dobilo 13,5 g čistog jedinjenja 1.
Primer 10
[0286]
Sinteza (F)
[0287] Boca je napunjena sa (H) (100 g) [pogledati: Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88], i dihlorometanom (300 mL) pod azotom i rastvor je ohlađen u ledenoj kadi do 0-5 °C. Trifluorosirćetna kiselina (136,9 mL) je dodati kapanjem sa mešanjem na 0-10 °C, nakon čega je reakciona smesa uklonjena iz ledene kadi i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Metil tert-butil eter (300 mL) je zatim dodat i 400 mL rastvarača je ispareno pod smanjenim pritiskom. MTBE (200 mL) je zatim dodati pomoću levka za dodavanje i rastvor je mešan tokom 20 minuta na 20 °C, zatim su heptani (1000 mL) dodati unutar 10 minuta i reakciona smesa je ohlađena do 0-5 °C. Reakciona smesa je mešana tokom 30 minuta i zatim su čvrsta tela filtrirana, isprana sa hladnim heptanima (0-5 °C, 3 x 100 mL) i osušena pod visokim vakuumom do konstantne težine kako bi se dobilo 90,69 g od (F) kao belo čvrsto telo.
Sinteza jedinjenja 1
[0288] Rastvoru (F) (137,53 g) u DMF (900 mL) je ohlađen u NaCl/ledenoj kadi do -2 °C. HBTU (138,06 g), HOBT (55,90 g), (F) (90,00 g) i ledeno hladni DMF (180 mL) su zatim dodati rastvoru nakon čega je usledilo dodavanje čistog DIEA (67,19 g, 509,66 mmol) pomoću levka za kapanje takvom brzinom da unutrašnja temperatura ostane na ∼0 °C. Nakon dva sata, čist izopropiletilamin (24,0 g) je dodat pomoću levka za kapanje. Smesa je mešana na 0 °C do konverzije >99%. Reakciona smesa je zatim premeštena iz delova u levak za kapanje i polako dodata ledeno hladnom polu-saturisanom NaHCO3rastvoru (3,6 L) (unutrašnja temperatura je održavana na 20 °C). Rezultujući mulj je mešana sa mehaničkim mikserom tokom 30 minuta i čvrsta tela su zatim filtrirana i
4
filtrat je opran sa ledeno hladnom vodom (2 x 1350 mL). Čvrsta tela su zatim rastvorena u dihlorometanu (2,7 L) i organska faza je ekstrakovana sa vodom (delovi od 2700 mL) dok relativni udeo površine tokom HOBt/HBTU nije bio <15% putem HPLC (200 μL rastvor za HPLC uzorak). Organski faza je filtrirana kroz čep od natrijum sulfata i nakon toga filtrirana kroz uložak od aktivnog uglja.
[0289] Organski faza je koncentrisana pod smanjenim pritiskom i metiletil keton (1350 mL) je dodat i rastvor je koncentrisan ponovo pod smanjenim pritiskom. Metiletil keton (1350 mL) je zatim dodat i rastvor koncentrisan ponovo pod smanjenim pritiskom. Rezultujući koncentrisan rastvor je ohlađen do 0 °C dok se čvrsta tela nisu formirala; zatim smesa je zagrejana do 75 °C dok je više metiletil ketona su dodavano (otprilike 750 mL) do potpunog rastvaranja. Rastvor je ohlađen do 65 °C i posejana i rezultujući rastvor/mulj je ohlađen pri stopi od 0,5 °C/minut do 20 °C (stopa mešanja od 60-70 rpm). Mulj je mešan tokom minimum 5 sati na 20 °C da omogući potpunu kristalizaciju. Čvrsta tela su filtrirana i oprana sa ledeno hladnim metiletil ketonom (720 mL) i filtrat je osušen pod mlazom azota tokom 1 sata. Čvrsta tela su premešten u bocu sa okruglim dnom i osušeni pod smanjenim pritiskom do konstantne težine kako bi se dobilo 116 g kristalnog jedinjenja 1.
Primer 11
[0290] Metanol (200 mL) je dodat sirovom jedinjenju 1 i smesa koncentrisana do 100 mL. Dodatni metanol (275 mL) je dodat, zajedno sa dejonizovanom vodom (75 mL), i smesa koncentrisana do 400 mL. Bistrom rastvoru je zatim posejan sa čistim kristalnim jedinjenjem 1, mešan, i dopušteno mu je da polako ispari pod mlazom od kompresovanog vazduha do 200 mL. Rezultujuće žućkasto čvrsto telo je oprano sa dejonizovanom voda (400 mL) i 1:1 dejonizovanim voda-metanolom (300 mL) dok nije postalo belo i filtrat nije postao čist. Jedinjenje 1 je zatim osušeno pod vakuumom tokom 12 sati.
[0291] Rezultujuće jedinjenje 1 (17,3 g) je u potpunosti rastvoreno u metanolu (275 mL) mešanjem i zagrevanjem u uljanoj kadi (kada podešena na 85 °C; temperatura smese manja od 65 °C). Dejonizovana voda (75 mL) je dodata kapanjem tokom 15 minuta, i čistoj smesi je dopušteno da se ohladi do sobne temperature. Posejani kristali jedinjenja 1 dodati su mešanom rastvoru, i smesi je dopušteno da se polako koncentriše pod mlazom kompresovanog vazduha do otprilike 250 mL tokom 9 sati. Kristali su zatim filtrirani i oprani sa 1:1 dejonizovanim voda-metanolom (300 mL). Belo čvrsto telo je osušeno pod vakuumom tokom 12 sati na 22 °C kako bi se dobilo kristalno jedinjenje 1 (14,0 g).
Primer 12
[0292] Sirovo jedinjenje 1 (12,1 g) je u potpunosti rastvoreno u metanolu (50 mL) mešanjem i zagrevanjem u uljanoj kadi (kada podešena na 85 °C; temperatura smese manje od 65 °C). Bistrom rastvoru je dopušteno da se ohladi do sobne temperature i posejani kristali jedinjenja 1 dodati su rastvoru. Smesi je dopušteno da se kristališe tokom tri sati na sobnoj temperaturi. Rezultujuće čvrsto telo je oprano sa 1:1 dejonizovanim voda-metanolom (500 mL), filtrirano, i osušeno pod vakuumom tokom 12 sati kako bi se dobilo kristalno jedinjenje 1 (9,4 g).
Primer 13
Sinteza (F)
[0293] Boca je napunjena sa (H) (1 g) i etil acetatom (20 mL) i rastvor je ohlađen u ledenoj kadi tokom 15 minuta sa mešanjem. Trifluorosirćetna kiselina (10 mL) je zatim dodata kapanjem, dok je unutrašnja temperatura održavana na manje od 3 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 2 sata, reakciji je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom dva dodatna sata. Rastvor je zatim isparen pod smanjenim pritiskom do gustog bezbojnog ulja. Ova sirova smesa je mešana pažljivo sa 10 mL dietil etera i kako je rastvor mešan, formirali su se fini kristali. Nakon 30 minuta na sobnoj temperaturi, boca je čvrsto zatvorena i stavljena u zamrzivač preko noći. Rezultujuće kristalno čvrsto telo je filtrirano i oprano sa ledeno hladnim dietil eterom, i zatim osušeno na visokom vakuumu do konstantne težine kako bi se dobio fin beli kristal od (F) (670 mg).
Primer 14
4
Sinteza jedinjenja 1
[0294] Jedinjenje (E) (14,2 g), HBTU (14,3 g), HOBT (5,1 g) i DMF (300 mL) su dodati (F) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi do potpunog rastvaranja. Reakcija je ohlađena u ledenoj kadi tokom 15 minuta, i DIEA (32 mL) je dodat tokom 15 minuta tokom čega je unutrašnja temperatura održavana na manje od 10 °C. Reakciona smesa je zatim mešana na 0 °C tokom jednog sata pre nego što je ugašena sa saturisanim natrijum bikarbonatom (200 mL). Smesa je ekstrakovana sa etil acetatom (1,5 L), i organski sloj je opran sa saturisanim natrijum bikarbonatom (2 x300 mL) i dejonizovanom vodom (1 x 200 mL). Kombinovani vodeni rastvor je ekstrakovan sa etil acetatom (200 mL) i organski slojevi su kombinovani (1,7 L).
[0295] Kombinovani organski slojevi (1,7 L) su koncentrisani pod smanjenim pritiskom do 100 mL nakon čega je usledilo dodavanje metanola (200 mL), i smesa je ponovo koncentrisana do 100 mL. Dodatni metanol (200 mL) je dodat, dejonizovana voda (75 mL) je polako dodata sa mešanjem, i smesa je koncentrisana do 300 mL. Bistar rastvor je posejana sa kristalnim jedinjenjem 1, mešan i dopušteno mu je da se polako koncentriše pod mlazom kompresovanog vazduha do oko 200 mL. Ne-belo čvrsto telo je oprano dok čvrsto telo nije postalo belo i filtrat nije postao čist sa 4:1 dejonizovanim voda-metanolom (2 L) i 1:1 dejonizovanim voda-metanolom (500 mL). Rezultujuće čvrsto telo je osušeno pod vakuumom tokom 12 sati na 22 °C kako bi se dobilo jedinjenje 1 (16,8 g).
[0296] Jedinjenje 1 je u potpunosti rastvoreno u etanolu (200 mL) mešanjem i zagrevanjem u uljanoj kadi (kada podešena na 85 °C; temperatura smese manje od 65 °C). Bistrom rastvoru je dopušteno da se ohladi do sobne temperature i posejani su kristali jedinjenja 1 su dodati mešanom rastvor, i smesa je isprana sa vazduhom i dopušteno joj je da kristališe. Smesa je zatim filtrirana, oprana sa 1:1 dejonizovanim voda-etanolom (200 mL), i osušena pod vakuumom tokom 12 sati na sobnoj temperaturi kako bi se dobilo 10,2 g kristalnog jedinjenja 1.
Primer 15
Sinteza (F)
[0297] 500 mL Boca je opremljena sa mehaničkim mikserom, termoelektričnom baterijom, se kadom za hlađenje. (G) (12,5 g) je rastvoren u etil acetatu (125 mL) i bistar rastvor je ohlađena do 0-5 °C nakon čega je usledilo sporo dodavanje trifluorosirćetne kiseline (375 mL) tako da je unutrašnja temperatura održavana ispod 10 °C. Nakon zagrevanja do sobne temperature, 5% Pd/C (1,25 g) su dodati i reakciona smesa je pod atmosferom vodonika tokom 2 sata. Reakciona smesa je filtrirana kroz staklena vlakna i isprana sa etil acetatom (50 mL). Filtrat je zatim koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo žuto ulje. MTBE (50 mL) su dodati ulju i zajedno ispareni do žutog ulja na 25 °C. MTBE (60 mL) je ponovo dodat i smesa je ohlađena do -10 °C i mešana tokom 60 minuta. Heptani (120 mL) su zatim polako dodati mešanoj smesi i mešanje je nastavljeno na -10 °C tokom dodatnih 15 minuta. Čvrsta tela su prikupljen filtracijom i kristali su isprani sa heptanima (2 x 40 mL) i osušeni pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi (22 °C) do konstantne težine (10,1 g).
Sinteza jedinjenja 1
[0298] Boca je opremljena sa mehaničkim mikserom, termoelektričnom baterijom, se kadom za hlađenje, dovodom za azot i cevi za sušenje i napunjena je sa DMF, (F) (133,9 g), (E) (241,8 g), HBTU (242,8 g), i HOBT (86,5 g) i smesa je mešana i ohlađena do 0-5 °C. DIEA (156 mL) je zatim dodat polako tokom najmanje 30 minuta, dok je temperatura održavana između 0-5 °C. Reakciona smesa je mešana na 0-5 °C tokom jednog sata i zatim je sipana u energično mešan saturisan rastvor natrijum bikarbonata (3630 mL) i etil acetata (900 mL). Dodatni etil acetat (2000 mL) je dodato ekstraktu proizvoda i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je zatim ekstrakovan sa etil acetat (1930 mL). Organske faze su kombinovane i oprane sa saturisanim rastvorom natrijum bikarbonata (2420 mL) i slanom vodom (2420 mL), osušene preko magnezijum sulfat (360 g), filtrirane kroz filter sa staklenim vlaknima i isprane sa etil acetatom (2 x 360 mL).
[0299] Rezultujući rastvor koncentrisan do polu-čvrstog tela pod smanjenim pritiskom i metanol (725 mL) je dodati i zajedno su ispareni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo polu-čvrsto jedinjenje 1, sirov prouzvod je rastvoren u metanolu (5320 mL) i rastvor je mešana dok je voda (2130 mL) dodavana tokom Dvadeset minuta.
4
Kada je dodavanje vode završeno, otprilike 0,3 g čistog kristalnih čestica su dodati i metanol/voda rastvor je mešan tokom tri sata. Rezultujuće kristalno belo čvrsto telo je izolovano filtracijom i fin beli kristalni proizvod je ispran sa metanol/voda rastvorom (1:1, 1200 mL). Rezultujuće čvrsto telo je isprano sa metanol/voda rastvorom (1:1, 1200 mL) i kristalni proizvod je sipan na poslužavnik za sušenje i osušen do konstantne težine pod visokim vakuumom na 27 °C pod azotom kako bi se dobilo kristalno jedinjenje 1 (230 g).
Primer 16
Sinteza (F)
[0300] 100 mL boca sa tri grla i okruglim dnom je napunjena sa (G) (5 g) i dihlorometanom (15 mL). Smesa je mešana dok se čvrsta tela nisu rastvorila, i zatim je stavljena u ledenu kadu. Nakon 20 minuta, unutrašnja temperatura je dostigla 0,6 °C i trifluorosirćetna kiselina je dodati kapanjem tokom 5 min. Nakon što je dodavanje završeno, boci je dopušteno da se zagreje do sobne temperature. Nakon 2 sata, MTBE je dodat u bocu (35 mL) i smesa je ohlađena u ledenoj kadi, gde je (F) počeo do kristališe tokom hlađenja. Heptani (65 mL) su zatim dodati boci kapanjem tokom 15 min i boca je stavljena u zamrzivač (-5 °C). Nakon 1 sata, proizvod kao belo čvrsto telo je prikupljen i opran sa heptanima (10 mL) kako bi se dobilo 4,57 g (F).
Primer 17
Sinteza jedinjenja 1 citratna so
[0301] Jedinjenje 1 (10 g) i limunska kiselina (2,7 g) su rastvoreni u tF (75 mL) i acetonitrilu (50 mL). Rastvor je zatim mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega se formirao beli talog. Boca je zatim ohlađena do -10 °C i mešana preko noći. Čvrsta tela su filtrirana i oprani sa 100 mL acetonitrilom kako bi se dobilo 11,52 g citratne soli jedinjenja 1.
Primer 18
Sinteza (H) i (Q)
[0302]
Sinteza
4
[0303] Suspenzija dimetil hidroksilamin hidrohlorida (10,53 g, 108 mmol) u DCM (270 mL) pod atmosferom argona je mešana energično tokom 0,5 sati nakon čega je usledilo dodavanje TEA (10,92 g, 14,75 mL, 108 mmol) pomoću levka za dodavanje. Rastvor Boc-leukin-OH (25,0 g, 108 mmol) u DCM (270 mL) je ohlađena do 0 °C nakon čega je usledilo dodavanja izobutilhloroformata kapanjem (14,73 g, 13,98 mL, 108 mmol) pomoću levka za dodavanje. Smesa je dalje ohlađena do -20 °C i NMM (10,92 g, 11,87 mL, 108 mmol) je dodat pomoću levka za dodavanje pri takvoj stopi da održi unutrašnju temperaturu ispod -10 °C. Nakon mešanja tokom 5 minuta na -20 °C, prethodno pripremljen dimetilhidroksilamin rastvor je dodat pomoću Teflon kanule sa širokim otvorom. Reakciona smesa je uklonjena iz kade za hlađenje i dopušteno joj je da se zagreje do sobne temperature preko noći. Smesa je zatim razređena sa vodom (100 mL) i mešana tokom 15 minuta. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrakovan sa DCM (2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani sa 1 N HCl (4 x 150 mL), vodom (1 x 150 mL), saturisanom NaHCO3(2 x 100 mL), slanom vodom (1 x 250 mL) i osušeni preko Na2SO4,Na2SO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo (I) (28,05 g, 102 mmol).
Sinteza (J)
[0304] Rastvoru (I) (10,0 g, 36,4 mmol,) u 100 mL dri tF na 0 °C, pod atmosferom argona dodat je izopropenil magnezijum bromid (364 mL, 182 mmol, 5,0 eq, 0,5 M rastvor u tF) kapanjem koristeći levak za dodavanje. Stopa dodavanja je prilagođena tako da je unutrašnja reakcija temperature održavana ispod 5 °C. Nakon šest sati reakciona smesa je sipana u 250 mL saturisanog NH4Cl i 500 mL mokrog leda. Nakon mešanja tokom 30 minuta smesa je postala čista i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom i sirov materijal je razređen sa EtOAc (200 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (3 x 150 mL), organski slojevi su kombinovani, oprani sa vodom (2 x 150 mL), slanom vodom (2 x 150 mL) i osušeni preko MgSO4,MgSO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Pročišćavanje flash hromatografijom (15:1 heksani/ EtOAc) dalo je (J) kao čvrsto telo (7,5 g, 29,37 mmol).
Sinteza (K) i (L)
[0305] Rastvoru (J) (5,0 g, 19,58 mmol) u 200 mL MeOH na 0 °C dodat je CeCl3-7H2O (8,75 g, 23,50 mmol). Rastvor je mešan pod atmosferom argona dok CeCl3-7H2O nije u potpunosti rastvoren. Tom rastvoru je dodat NaBH4(0,88 g, 23,50 mmol) iz 10 delova tokom 2 minuta. Reakcija je zatim mešana pod atmosferom argona na 0 °C tokom 6 sati. Reakcija je ugašena na 0 °C sa otprilike 2,5 mL ledenog HOAc i nakon 30 minuta dodatnog mešanja na 0 °C smesa je postala čista. Isparljivi delovi su su uklonjeni pod smanjenim pritiskom i preostalo ulje je razmućeno u EtOAc (200 mL). Organski sloj je opran sa vodom (2 x 100 mL), slanom vodom (2 x 100 mL) i osušen preko MgSO4,MgSO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom čime je dobijena (K) i (L) kao voštano, belo čvrsto telo (4,75 g, 18,5 mmol). Odnos od dijastereomera je 4,5:1 kao je određeno putem HPLC.
Sinteza (M), (N), (O) i (P)
[0306] Rastvoru (K) i (L) (0,025 g, 0,097 mmol) u DCM (1 mL) dodati je mCPBA (0,018 g, 0,107 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata nakon čega je smesa je razređena sa saturisanim NaHCO3(5 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrakovan sa DCM (2 x 2 mL). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa vodom (2 x 5 mL), slanom vodom (2 x 5 mL) i osušeni preko MgSO4,MgSO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo ulje.
Sinteza (H) i (Q)
[0307] Rastvoru Des-Martin Perodinana (0,023 g, 0,055 mmol) u 1 mL MeCN na 5 °C je dodati smesa od (M), (N), (O), i (P) (0,010 g, 0,037 mmol) kao rastvor u MeCN (1 mL). Smesa je stavljena pod atmosferu argona i dopušteno joj je da se zagreje do sobne temperature tokom mešanja preko noći. Kada je završeno, formirao se beli talog i reakcija je ohlađena u ledenoj kadi i razređen je sa 2 mL saturisanog NaHCO3,smesa je razređena sa 10 mL EtOAc i čvrsta tela su uklonjena filtriranjem kroz čep od Celita. Smesa je premeštena do levka za razdvajanje i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrakovan sa EtOAc (2 x 5 mL) i organski slojevi su kombinovani, oprani sa vodom (3 x 5 mL) i slanom vodom (1 x 10 mL) i zatim osušeni preko Na2SO4,Na2SO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila smesa od (H) i (Q) kao svetlo žuto ulje.
Primer 19
Alternativna sinteza (H) i (Q)
[0308]
Alternativna sinteza (H) i (Q)
[0309] -5 °C rastvoru (R) (0,200 g, 0,78 mmol) u piridinu (3 mL) dodat je 10% vodeni NaOCl (1,5 mL) kapanjem takvom brzinom da unutrašnja temperatura reakcija ostane ispod -4 °C. Nakon što je dodavanje NaOCl završeno, reakciona boca je stavljena u 0 °C kadu i mešana tokom dva sata. Smesa je zatim razređena sa EtOAc (10 mL), oprana sa vodom (2 x 10 mL), slanom vodom (2 x 10 mL) i osušena preko Na2SO4,Na2SO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila sirova smesa od (H) i (Q). Pročišćavanje flash hromatografijom (20:1 heksanes/ EtOAc) dalo je (H) kao ulje (0,059 g, 0,216 mmol) i (Q) kao čvrsto telo (0,023 g, 0,085 mmol).
Primer 20
Sinteza jedinjenja 1
[0310]
Sinteza (F)
[0311] 10 mL boci sa okruglim dnom su dodati (H) (0,050 g, 0,18 mmol) i DCM (0,80 mL). Smesa je ohlađena do 0 °C i čist TFA (0,20 mL) je dodat kapanjem. Nakon što je dodavanje TFA završeno boci je dopušteno da se zagreje do sobne temperature tokom mešanja tokom jednog sata. Isparljivi delovi su zatim uklonjeni pod smanjenim pritiskom i rezultujući ulje je praćeno sa DCM (2 mL x 2) i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom.
Sinteza jedinjenja 1
[0312] 10 mL boci sa okruglim dnom koja sadrži (F) su dodati (E) (0,085 g, 0,15 mmol), MeCN (2,0 mL), HOBT
1
(0,031 g, 0,23 mmol), i HBTU (0,087 g, 0,23 mmol) i smesa je ohlađena do 0 °C. Ovoj smesi je polak dodati DIEA (0,077 g, 0,104 mL, 0,6 mmol) i smesi je dopušteno da se meša na 0 °C tokom jednog sata pre gašenja sa saturisanim NaHCO3(5 mL). Smesa je razređena sa EtOAc (15 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je oprani sa saturisanim NaHCO3(3 x 5 mL), slanom vodom (2 x 5 mL) i osušen preko Na2SO4,Na2SO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo gusto ulje. Boci koja sadrži ulje je dodat DCM (1 mL) i stavljena je pod visoki vakuumom tokom obrtanja čime je dobijeno jedinjenje 1 (0,100 g, 0,14 mmol) kao pena.
Primer 21
Sinteza jedinjenja 1
[0313]
Alternativna sinteza (S)
[0314] 10 mL boci sa okruglim dnom su dodati (G) (0,055g, 0,18 mmol), mravlja kiselina (2 mL), i Pd/C (5% wt, 0,05 g). Nakon što je ocenjeno da je uklanjanje zaštite potpuno putem TLC i LCMS, isparljivi delovi su su uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Ulje je praćeno sa DCM (2 mL x 2) i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom.
Sinteza jedinjenja 1
[0315] 10 mL boci sa okruglim dnom koja sadrži (S) su dodati (E) (0,085 g, 0,15 mmol), MeCN (2,0 mL), HOBT (0,031 g, 0,23 mmol), HBTU (0,087 g, 0,23 mmol) i smesa je ohlađena do 0 °C. Ovoj smesi je polako dodat DIEA (0,077 g, 0,104 mL, 0,6 mmol). Smesi je zatim dopušteno da se meša na 0 °C tokom 60 minuta i ugašena je dodavanjem saturisane NaHCO3(5 mL). Smesa je razređena sa EtOAc (15 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa saturisanim NaHCO3(3 x 5 mL), slanom vodom (2 x 5 mL) i osušen preko Na2SO4,Na2SO4je uklonjen filtracijom i isparljivi delovi su uklonjeni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo gust ulje. Boci koja sadrži ulje je dodati DCM (1 mL) i smesa je stavljena pod visoki vakuum tokom obrtanja čime je dobijeno jedinjenje 1 kao pena.
Primer 22
Sinteza (H)
[0316]
2
[0317] Voda (214 mL) je dodata u bocu sa tri grla opremljenu sa mehaničkim mikserom, levkom za dodavanje, i termoelektričnom baterijom sa ekranom i ohlađena je do unutrašnje temperaturu od -5 do 0 °C. Čvrst kalcijum hipohlorit (107 g, 748 mmol) je zatim dodat tokom otprilike 5 minuta, dok je temperatura smese održavana na otprilike -5°C do 0°C. Smesa je zatim dalje ohlađena do -10°C do -5°C i mešana tokom 10 minuta nakon čega je usledilo dodavanje NMP (1000 mL) pomoću levka za dodavanje pri stopi koja održava unutrašnju temperaturu između -10 °C do -5 °C. Reakcioni mulj je zatim mešana na -10 °C tokom 15 minuta. (R) (47,8 g, 187 mmol) je rastvoren u NMP (400mL) i dodat kapanjem reakcionoj smesi dok je unutrašnja temperatura održavana između -15 °C i -10 °C. Reakciona smesa je zatim mešana na -5 °C do 0 °C dok reakcija završena sa TLC. Nakon završetka reakcije, smesa je ugašena sporim dodavanjem 1,0 M natrijum tiosulfat rastvora (500 mL), održavajući unutrašnju temperaturu na -10 °C do -5 °C. Etil acetat (1000 mL) je zatim dodati, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrakovana još dvaput. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (500 mL) i slanom vodom (500 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrisan pod smanjenim pritiskom do dobijanja žutog ulja koje je rastvoreno u heksanima (600 mL) i filtrirano kroz silicijumski čep kako bi se dobilo (H) kao bledo žuto ulje (20,8 g).

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalno jedinjenje koje ima strukturu Formule (II)
    koje ima KSRPD uzorak u suštinski kako je prikazano na slici 2:
    i/ili koje ima 2θ vrednosti 6,10; 8,10; 9,32; 10,10; 11,00; 12,14; 122,50; 13,64; 13,94; 17,14; 17,52; 18,44; 20,38; 21,00; 22,26; 23,30; 24,66; 25,98; 26,02; 27,84; 28,00; 28,16; 29,98; 30,46; 32,98; 33,22; 34,52; 39,46.
  2. 2. Kristalno jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima tačku topljenja od 211 do 213 °C.
  3. 3. Kristalna so jedinjenja koje ima strukturu Formule (II) 4
    pri čemu je so citratna so koja ima KSRPD obrazac uglavnom kao što je prikazano na slici 12:.
    i/ili koja ima 2θ vrednosti 4,40; 7,22; 9,12; 12,36; 13,35; 14,34; 15,54; 16,14; 16,54; 17,00; 18,24; 18,58; 19,70; 19,90; 20,30; 20,42; 21,84; 22,02; 23,34; 23,84; 24,04; 24,08; 24,48; 24,76; 25,48; 26,18; 28,14; 28,20; 28,64; 29,64; 31,04; 31,84; 33,00; 33,20; 34,06; 34,30; 34,50; 35,18; 37,48; 37,90; 39,48.
  4. 4. Kristalna so jedinjenja prema patentnom zahtevu 3, koje ima tačku topljenja od 184 do 188 °C.
  5. 5. Kristalno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 2 za primenu u medicini.
  6. 6. Kristalno jedinjenje za korišćenje prema patentnom zahtevu 5 za primenu u tretiranju bolesti ili stanja odabranih iz kancera, autoimunih bolesti, stanja povezanih sa graftom ili transplantacijom, neurodegenerativnih bolesti, stanja povezanih sa fibrozom, stanja povezanih sa ishemijama, infekcija (virusna, parazitska ili prokariotska) i bolesti povezane sa gubitkom kostiju.
  7. 7. Kristalno jedinjenje za korišćenje prema patentnom zahtevu 6, gde je bolest ili stanje kancer i gde je kancer multipli mijelom.
  8. 8. Farmaceutski sastav koji obuhvata kristalno jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
RS20160471A 2007-10-04 2008-10-03 Inhibitori kristalne peptid epoksi keton proteaze i sinteza aminokiselinskih keto-epoksida RS54847B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99761307P 2007-10-04 2007-10-04
US898707P 2007-12-20 2007-12-20
EP08834964.2A EP2207791B2 (en) 2007-10-04 2008-10-03 Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
PCT/US2008/011443 WO2009045497A1 (en) 2007-10-04 2008-10-03 Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS54847B1 RS54847B1 (sr) 2016-10-31
RS54847B2 true RS54847B2 (sr) 2019-09-30

Family

ID=39941499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160471A RS54847B2 (sr) 2007-10-04 2008-10-03 Inhibitori kristalne peptid epoksi keton proteaze i sinteza aminokiselinskih keto-epoksida

Country Status (35)

Country Link
US (3) US8367617B2 (sr)
EP (3) EP2207791B2 (sr)
JP (2) JP5734656B2 (sr)
KR (5) KR20170125413A (sr)
CN (1) CN101883779B (sr)
AR (1) AR068681A1 (sr)
AU (1) AU2008307510A1 (sr)
CA (1) CA2701778C (sr)
CL (2) CL2008002966A1 (sr)
CO (1) CO6270366A2 (sr)
CR (1) CR11364A (sr)
CY (1) CY1117710T1 (sr)
DK (1) DK2207791T4 (sr)
DO (1) DOP2010000095A (sr)
EA (2) EA024437B1 (sr)
EC (1) ECSP10010103A (sr)
ES (2) ES2578905T5 (sr)
HR (1) HRP20160808T4 (sr)
HU (1) HUE029665T2 (sr)
IL (5) IL204890A0 (sr)
MA (1) MA31831B1 (sr)
ME (1) ME02462B (sr)
MX (1) MX2010003732A (sr)
MY (2) MY166950A (sr)
NZ (2) NZ598436A (sr)
PH (1) PH12013501377A1 (sr)
PL (1) PL2207791T5 (sr)
PT (1) PT2207791T (sr)
RS (1) RS54847B2 (sr)
SA (1) SA08290624B1 (sr)
SG (2) SG185994A1 (sr)
SI (1) SI2207791T2 (sr)
TW (1) TWI501773B (sr)
WO (1) WO2009045497A1 (sr)
ZA (1) ZA201002770B (sr)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US8129346B2 (en) 2004-04-15 2012-03-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP2030981B1 (en) 2004-05-10 2014-07-09 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
MY171061A (en) * 2005-11-09 2019-09-24 Onyx Therapeutics Inc Compounds for enzyme inhibition
CA2657213C (en) 2006-06-19 2017-01-03 Proteolix, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
KR20170125413A (ko) 2007-10-04 2017-11-14 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
EP3090737A1 (en) 2008-10-21 2016-11-09 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
TWI504598B (zh) * 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
EP2542238B1 (en) 2010-03-01 2015-08-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
NZ602872A (en) * 2010-04-07 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
WO2013123254A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing process for cyclodextrin derivatives
RU2615385C2 (ru) 2012-02-28 2017-04-04 Сидекс Фармасьютикалс, Инк. Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения
MY196510A (en) * 2012-05-08 2023-04-18 Onyx Therapeutics Inc Cylodextrin Complexation Methods for Formulating Peptide Proteasome Inhibitors
SG11201407337QA (en) 2012-05-08 2014-12-30 Onyx Therapeutics Inc Cyclodextrin complexation methods for formulating peptide proteasome inhibitors
CN104411682B (zh) * 2012-06-29 2016-11-16 日产化学工业株式会社 用于制备立体选择性环氧酮化合物的方法
US20140105921A1 (en) 2012-07-09 2014-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of Peptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors
CN109180780B (zh) * 2012-07-26 2022-03-18 圣特莱国际公司 多肽环氧酮化合物
WO2014018807A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Centrax International, Inc. Peptide epoxyketone compounds
US9636376B2 (en) * 2012-09-11 2017-05-02 Innopharma, Inc. Stable compositions of peptide epoxy ketones
KR102112119B1 (ko) 2012-10-22 2020-05-19 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
UY35091A (es) * 2012-10-24 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Formulaciones de liberacion modificada para oprozomib
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
US9795638B1 (en) * 2013-03-16 2017-10-24 BioDlogics, LLC Cardiothoracic construct and methods of use
MX372671B (es) 2013-07-19 2020-04-23 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores de proteasoma de epoxicetona peptídica en combinacion con inhibidores de cinasa pim para el tratamiento de canceres.
CN103360348B (zh) * 2013-07-25 2015-06-24 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法
CN105518019A (zh) * 2013-09-06 2016-04-20 桑多斯股份公司 肽环氧基酮的合成
CN105517998A (zh) * 2013-09-06 2016-04-20 桑多斯股份公司 通过曼尼希反应立体选择性合成二醇和三醇以及它们在卡非佐米合成中的用途
WO2015121769A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of methyl n-[(benzyloxy)-carbonyl]-l-leucyl-l-phenylalaninate
EA035674B1 (ru) 2014-07-18 2020-07-24 Санофи Способ определения того, является ли пациент, предположительно страдающий от рака, кандидатом для терапии афлиберцептом
CN104230857A (zh) * 2014-08-19 2014-12-24 上海皓元生物医药科技有限公司 卡非佐米(Carfilzomib)的中间体化合物的制备方法及其中间体化合物
PT3183295T (pt) 2014-08-22 2023-11-03 Cydex Pharmaceuticals Inc Composições de ciclodextrina alquilada fracionada e processos para preparação e utilização das mesmas
WO2016046843A1 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the preparation of (s)-4-methyl-n-((s)-1-(((s)-4-methyl-1-((r)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo pentan-2-yl) amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((s)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido) pentanamide
US20160115198A1 (en) * 2014-10-27 2016-04-28 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
CN107548400A (zh) * 2014-12-02 2018-01-05 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 卡非佐米的纯化方法
US10301353B2 (en) 2014-12-31 2019-05-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib
CN105985408B (zh) * 2015-02-12 2020-06-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种卡非佐米的纯化方法
CN104844540A (zh) * 2015-05-18 2015-08-19 上海凯欣生物医药科技有限公司 一种(2s)-2-氨基-4-甲基-1-[(2r)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的新晶型及其制备方法
WO2016185450A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Laurus Labs Private Limited An improved processes for the preparation of carfilzomib or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN104961799B (zh) * 2015-06-19 2021-05-11 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡非佐米晶型a及其制备方法
CN105017181B (zh) * 2015-07-02 2017-10-10 南京师范大学 卡非佐米关键中间体及其衍生物的制备方法
CN105294501B (zh) * 2015-08-21 2017-09-29 上海应用技术学院 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法
EP3411363A1 (en) 2015-12-11 2018-12-12 Mylan Laboratories, Limited Crystalline and amorphous forms of carfilzomib
TWI759301B (zh) 2016-05-24 2022-04-01 美商安美基公司 聚乙二醇化卡非佐米化合物
BR112018077250A2 (pt) 2016-06-29 2019-04-02 Kezar Life Sciences processo de preparação de um inibidor de imunoproteassoma de epoxicetona peptídica e precursores dos mesmos
SG11201811507YA (en) 2016-06-29 2019-01-30 Kezar Life Sciences Crystalline salts of peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
WO2018024645A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Synthon B.V. Process for making carfilzomib
ES2842575T3 (es) 2016-08-05 2021-07-14 Amgen Inc Síntesis de (S)-2-amino-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-pentan-1-ona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma
EP3330260A1 (en) 2016-12-01 2018-06-06 Enantia, S.L. Process for the preparation of an intermediate for the synthesis of i.a. carfilzomib
AU2018370019C1 (en) 2017-11-16 2025-01-30 Amgen Inc. Stable compositions of pegylated carfilzomib compounds
CN113200943B (zh) * 2021-04-23 2024-07-26 湖南华腾制药有限公司 一种卡非佐米中间体的制备方法
CN114195741A (zh) * 2021-12-28 2022-03-18 南京格亚医药科技有限公司 一种卡非佐米关键中间体异构体的制备方法
CN116023347A (zh) * 2022-10-09 2023-04-28 无锡紫杉药业股份有限公司 一种卡非佐米侧链的异构体制备方法
WO2025035020A2 (en) 2023-08-09 2025-02-13 Amgen Inc. Methods of using carfilzomib
CN120040313B (zh) * 2025-04-24 2025-07-15 山东金城柯瑞化学有限公司 泊沙康唑起始原料sm3的制备方法

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5441944A (en) 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US4990448A (en) 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
US5071957A (en) 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
AU661270B2 (en) 1990-03-05 1995-07-20 Cephalon, Inc. Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
US5340736A (en) 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
GB9300048D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
TW380137B (en) 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
AU4499697A (en) 1996-09-13 1998-04-02 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
SI0932617T1 (en) 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6133248A (en) 1997-06-13 2000-10-17 Cydex, Inc. Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
US6133308A (en) 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6902721B1 (en) 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6838436B1 (en) 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
KR20010080267A (ko) 1998-10-20 2001-08-22 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 프로테아솜 억제제 약물 작용을 모니터링하는 방법
US6492333B1 (en) 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
CA2385958A1 (en) 1999-10-20 2001-04-26 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone and hair growth
ES2272558T3 (es) 2000-10-12 2007-05-01 Viromics Gmbh Inhibidores del proteasoma para el tratamiento de infecciones causadas por virus de la hepatitis.
ES2571219T3 (es) 2001-01-25 2024-09-23 The United States Of America Represented By The Sec Dep Of Health And Human Services Formulación de compuestos de ácido borónico
BR0209883A (pt) 2001-05-21 2004-06-08 Alcon Inc Uso de inibidores da proteasoma para o tratamento de distúrbios do olho seco
AU2003219652A1 (en) 2002-01-08 2003-07-30 Eisai Co. Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US20040116329A1 (en) 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
CA2481306A1 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20030224469A1 (en) 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
WO2003101481A1 (en) 2002-06-03 2003-12-11 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
WO2004010937A2 (en) 2002-07-26 2004-02-05 Advanced Research & Technology Institute At Indiana University Method of treating cancer
US6749743B1 (en) * 2002-10-04 2004-06-15 Zabel Industries International, Ltd. Fuel diverter for a recirculating wastewater treatment system
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
PE20130200A1 (es) 2003-04-08 2013-03-09 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista del receptor s1p y un alcohol de azucar
ATE506456T1 (de) 2003-06-10 2011-05-15 David Gladstone Inst Verfahren zur behandlung von lentivirusinfektionen
US7012063B2 (en) 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
AU2004311478A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US8129346B2 (en) 2004-04-15 2012-03-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
CN101006098B (zh) * 2004-04-15 2014-10-29 欧尼斯治疗公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP2030981B1 (en) 2004-05-10 2014-07-09 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
AU2005243140A1 (en) 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
CN101044157B (zh) * 2004-08-06 2011-07-13 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体的化合物
US20060088471A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
PT2260835E (pt) 2004-12-07 2013-05-28 Onyx Therapeutics Inc Composição para inibição do proteassoma
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1863513A2 (en) 2005-03-11 2007-12-12 The University of North Carolina at Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
WO2006113470A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of proteasome and telomerase activities
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
MY171061A (en) 2005-11-09 2019-09-24 Onyx Therapeutics Inc Compounds for enzyme inhibition
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
CA2657213C (en) 2006-06-19 2017-01-03 Proteolix, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
JP2010516767A (ja) 2007-01-23 2010-05-20 グラスター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ロミデプシンおよびｉ．ａ．ボルテゾミブを含む併用療法
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
PL2178888T3 (pl) 2007-08-06 2012-11-30 Millennium Pharm Inc Inhibitory proteasomów
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
KR20170125413A (ko) 2007-10-04 2017-11-14 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
WO2009051581A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US20090131367A1 (en) 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
EP2730579A1 (en) 2008-06-17 2014-05-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
EP3090737A1 (en) 2008-10-21 2016-11-09 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
EP2542238B1 (en) 2010-03-01 2015-08-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
MX2012011298A (es) 2010-03-31 2012-11-06 Millennium Pharm Inc Derivados del acido 1-amino-2-ciclopropiletilboronico.
NZ602872A (en) 2010-04-07 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100088664A (ko) 2010-08-10
US20090105156A1 (en) 2009-04-23
HRP20160808T4 (hr) 2020-05-29
TW200924789A (en) 2009-06-16
SI2207791T2 (sl) 2019-09-30
JP5734656B2 (ja) 2015-06-17
ES2684340T3 (es) 2018-10-02
IL204890A0 (en) 2010-11-30
EP2612865A2 (en) 2013-07-10
JP2010540637A (ja) 2010-12-24
EP2207791A1 (en) 2010-07-21
IL238246A (en) 2016-05-31
KR20170040374A (ko) 2017-04-12
MY173938A (en) 2020-02-27
PL2207791T3 (pl) 2016-10-31
US20130150290A1 (en) 2013-06-13
CL2012003441A1 (es) 2013-12-13
EP2207791B2 (en) 2019-08-07
JP2015163619A (ja) 2015-09-10
WO2009045497A1 (en) 2009-04-09
ECSP10010103A (es) 2010-06-29
CY1117710T1 (el) 2017-05-17
DK2207791T3 (en) 2016-07-25
DK2207791T4 (da) 2019-10-07
CA2701778C (en) 2018-09-11
RS54847B1 (sr) 2016-10-31
SA08290624B1 (ar) 2013-08-18
EP2612856B8 (en) 2018-10-17
EP2612856A2 (en) 2013-07-10
EA201070429A1 (ru) 2010-10-29
SG185994A1 (en) 2012-12-28
EP2612856A3 (en) 2014-03-26
EA018973B1 (ru) 2013-12-30
DOP2010000095A (es) 2010-06-30
CN101883779B (zh) 2014-08-06
ZA201002770B (en) 2022-03-30
KR20150131405A (ko) 2015-11-24
NZ598436A (en) 2014-03-28
IL238247A (en) 2016-05-31
MX2010003732A (es) 2010-08-09
CL2008002966A1 (es) 2010-06-25
US8921324B2 (en) 2014-12-30
US8367617B2 (en) 2013-02-05
MA31831B1 (fr) 2010-11-01
IL223698A0 (en) 2013-02-03
AR068681A1 (es) 2009-11-25
CR11364A (es) 2010-07-09
SG10201902704TA (en) 2019-04-29
ME02462B (me) 2017-02-20
HUE029665T2 (en) 2017-03-28
HRP20160808T1 (hr) 2016-08-26
KR20160086980A (ko) 2016-07-20
EP2207791B1 (en) 2016-04-13
HK1149573A1 (en) 2011-10-07
NZ584814A (en) 2012-03-30
PH12013501377A1 (en) 2014-08-27
US20130150289A1 (en) 2013-06-13
ES2578905T5 (es) 2020-03-18
PL2207791T5 (pl) 2020-07-27
TWI501773B (zh) 2015-10-01
ES2578905T3 (es) 2016-08-02
CA2701778A1 (en) 2009-04-09
PT2207791T (pt) 2016-07-12
US8921583B2 (en) 2014-12-30
IL238248A (en) 2016-12-29
MY166950A (en) 2018-07-25
CN101883779A (zh) 2010-11-10
KR20170125413A (ko) 2017-11-14
EP2612856B1 (en) 2018-07-18
EA201201476A1 (ru) 2013-07-30
CO6270366A2 (es) 2011-04-20
AU2008307510A1 (en) 2009-04-09
SI2207791T1 (sl) 2016-07-29
EP2612865A3 (en) 2014-03-19
EA024437B1 (ru) 2016-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2207791B1 (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
EP2813241B1 (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
AU2013203566B2 (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
HK1187897B (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
HK1187925A (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
HK1187897A (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
HK1149573B (en) Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
HK1162476B (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors