RS54880B1 - Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrola - Google Patents

Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrola

Info

Publication number
RS54880B1
RS54880B1 RS20160478A RSP20160478A RS54880B1 RS 54880 B1 RS54880 B1 RS 54880B1 RS 20160478 A RS20160478 A RS 20160478A RS P20160478 A RSP20160478 A RS P20160478A RS 54880 B1 RS54880 B1 RS 54880B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
group
produce
chloride
Prior art date
Application number
RS20160478A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Pascal
Original Assignee
Estetra Sprl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Estetra Sprl filed Critical Estetra Sprl
Publication of RS54880B1 publication Critical patent/RS54880B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Postupak pripremanja jedinjenja formule (I)naznačen time, što se postupak sastoji oda) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za acilovanje ili sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P1 i P2 svaki nezavisno predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R2-Si-R3R4, ili R1CO-, pri čemu je R1 grupa odabrana od C1-6alkil ili C3-6cikloalkil, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno grupa odabrana od C1- 6alkila ili fenila, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila;b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida da se proizvede jedinjenje formule (IV); ic) reagovanja jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I).Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

Tehnička oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak sinteze ključnih intermedijarnih proizvoda u sintezi Estetrola.
Stanje tehnike
Estrogene supstance se uobičajeno upotrebljavaju u postupcima Terapije zamene hormona (HRT) i postupcima kontracepcije kod žena. Estetrol je biogeni estrogen koji se endogeno proizvodi od strane fetalne jetre tokom humane trudnoće. U skorije vreme, za estetrol je pronađeno da je efektivan kao estrogena supstanca za upotrebu u HRT. Druge važne aplikacije estetrola su na poljima kontracepcije, terapije autoimunih bolesti, prevencije i terapije tumora dojke i debelog creva, pojačanja libida, nege kože i zarastanja rana.
Sinteza estetrola i njegovih derivata je poznata u nauci. Verhaar M. T; et a I (WO 2004/041839) opisuje postupak pripremanja estetrola počevši od 3-A-oksi-estra 1,3,5(10),15-tetraen-17-ona, pri Čemu A predstavlja Ci-C5alkil grupu, ili C7-Ci2benzil grupu. U ovom dokumentu, 3-A-oksi-estra 1,3,5(10),16-tetraen-17-ol se priprema u 6 koraka od estrona gde je A benzo grupa, koraka koji se sastoje od zaštite 3-OH grupe benzil grupom, onda transformacije 17-keto-grupe u 17,17-etilendioksi derivat koji je halogenizovan na C-iepoziciji upotrebom piridinijum bromid perbromida. Dehidrohalogenizacija se obavlja upotrebom kalijum terbutoksida u dimetilsulfoksidu. Deprotekcija 17-keto-grupe se obavlja upotrebom monohidrata p-toluen-sulfokiseline u vodenom acetonu. Redukcija 17-keto-grupe daje 17-ol derivat.
Jedan od nedostataka postupka opisanog u WO 2004/041839 je zaštita 3-OH funkcije sa benzil grupom koja može biti uklonjena samo hidrogenizacijom upotrebom Pd/C kao katalizatorom u poslednjim koracima sinteze estetrola. Štaviše, nivo ovog katalizatora u konačnoj supstanci leka mora biti utvrđen i mora da bude u skladu sa ICH smernicama.
Sledeći nedostatak sinteze opisane u WO 2004/041839 je u dva koraka protekcija/deprotekcija 17-keto funkcije da bi se generisala 15-16 dvoguba veza.
Ostaje potreba za poboljšanom sintezom 3-Zaštićen-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ola.
Stoga je predmet sadašnjeg pronalaska da se obezbedi postupak pripremanja 3-Zaštićen-oksi-estra-1,3,5(10)-tetraen-17-ola koji otklanja bar jedan od nedostataka u stanju tehnike.
Suština pronalaska
Sadašnji pronalazak otkriva da se ovaj predmet može postići upotrebom postupka kako je definisan u priloženim zahtevima.
Prema prvom aspektu sadašnjeg pronalaska, dat je postupak pripremanja jedinjenja formule (I), (3-P'-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ol):
gde se navedeni postupak sastoji od sledećih koraka: a) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za acilovanje ili sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P<1>i P<2>svaki nezavisno predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R<1>CO-, ili R<2->Si-R<3>R<4>, pri čemu je R<1>grupa odabrana od Ci_6alkil ili C3-6Cikloalkil, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkila; R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno grupa odabrana od Ci.6alkila ili fenila, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci.4alkila; b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida da se proizvede jedinjenje formule (IV); i c) reagovanja jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I).
Pretpostavljeno, sadašnji pronalazak obuhvata postupak pripremanja jedinjenja formule (I), pri čemu se navedeni postupak sastoji od koraka
a) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za acilovanje ili sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu su P<1>i P<2>svaki
nezavisno zaštitna grupa odabrana od R<2->Si-R<3>R<4>, iliR<1>CO-, pri čemu je R<1>grupa odabrana od Ci-6alkil ili C3.6cikloalkil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil; R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno grupa odabrana od d-ealkil ili fenil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci.4alkila;
b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata prisutnog u katalitičkim ili sub-stehiometrijskim količinama, u atmosferi kiseonika
da se proizvede jedinjenje formule (IV); i
c) reagovanja jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I).
Pronalazak obezbeđuje poboljšani postupak za proizvodnju 3-P<1->oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ola formule (I) u značajno višem prinosu i/ili uz niži trošak od mogućeg prema prethodno poznatim sintezama.
Prema drugom aspektu, sadašnji pronalazak takođe obuhvata postupak pripremanja estetrola, pri čemu se navedeni postupak sastoji od pripremanja jedinjenja formule (I) postupkom prema prvom aspektu pronalaska i daljeg reagovanja jedinjenja formule (I) da se proizvede estetrol.
Gornje i druge karakteristike, svojstva i prednosti sadašnjeg pronalaska će postati očigledne iz detaljnog opisa koji sledi i koji ilustruje, putem primera, principe pronalaska.
Detaljan opis pronalaska
Ima se takođe razumeti da terminologija koja se ovde koristi nema nameru da bude ograničavajuća, pošto će obim sadašnjeg pronalaska biti ograničen samo sa priloženim zahtevima.
Kako se to ovde koristi, singularni oblici članova ,,a", ,,an" i ,,the" uključuju kako si ng u lama tako i označavanja u pluralu osim ukoliko kontekst jasno ne diktira drugačije.
Pojmovi „obuhvata", „sastoji" i „sastoji se od" kako se to ovde koristi su sinonimi sa „uključujući", „uključuje" ili „sadrži se od", „sadrži", i inkluzivni su ili otvoreni i ne isključuju dodatne, nenavedene članove, elemente ili korake postupka. Ceniće se da pojmovi „uključivati", „uključuje" i „uključeno je" kako se to ovde koristi sadrži pojmove „sastojati se od", „sadrži" i „sastoji se od".
Navođenje numeričkog raspona krajnjim tačkama uključuje sve brojeve i frakcije koje se nalaze u okviru svakog posebnog raspona, kao i navedene krajnje tačke.
Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi pojmovi koji se koriste u otkrivanju pronalaska, uključujući tehničke i naučne pojmove, imaju značenje koje se uobičajeno podrazumeva od stručnjaka iz oblasti nauke kojoj pronalazak pripada. Putem daljeg uputstva, definicije pojmova su uključene da se bolje razume ono čemu uči sadašnji pronalazak.
U sledećim pasusima, različiti aspekti pronalaska su definisani detaljnije. Svaki aspekt tako definisan može biti kombinovan sa bilo kojim drugim aspektom ili aspektima osim ukoliko jasno nije naznačeno suprotno. Posebno, bilo koje svojstvo naznačeno kao pretpostavljeno ili sa prednostima može biti kombinovano sa bilo kojim drugim svojstvom ili svojstvima naznačenim kao pretpostavljenim ili sa prednostima.
Upućivanje kroz ovaj opis na „jednu realizaciju" ili „realizaciju" znači da je određeno svojstvo, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa realizacijom uključeno u bar jednu realizaciju sadašnjeg pronalaska. Tako, pojavljivanje fraza ,,u jednoj realizaciji" ili ,,u realizaciji" na različitim mestima kroz ovaj opis ne mora da obavezno sve upućuju na istu realizaciju, ali može. Štaviše, određena svojstva, strukture ili karakteristike mogu biti kombinovane na bilo koji pogodan način, kako bi to bilo očigledno stručnjaku iz ove oblasti iz ovog otkrića, u jednoj ili više realizacija. Štaviše, dok neke realizacije koje su ovde opisane uključuju neka ali ne i druga svojstva uključena u druge realizacije, za kombinacije ili svojstva različitih realizacija postoji namera da su u okviru obima ovog pronalaska, i formiraju različite realizacije, kako bi to razumeli stručnjaci iz ove oblasti nauke. Na primer, u priloženim zahtevima, bilo koja od realizacija za koju je zatražena zaštita može biti upotrebljena u bilo kojoj kombinaciji.
Pojam „alkil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na sa lancem u normalnom nizu ili račvastu zasićenu ugljovodonik grupu spojenu sa jednogubim ugljenik-ugljenik vezama koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, na primer 1 do 5 atoma ugljenika, na primer 1 do 4 atoma ugljenika, pretpostavljeno 1 do 3 atoma ugljenika. Kada je ovde napisan ispod broj nakon atoma ugljenika, tako napisan broj upućuje na broj atoma ugljenika koji imenovana grupa može da sadrži. Tako, na primer, Ci.6alkil znači alkil sa jednim do 6 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ferc-butil, 2-metilbutil, pentil izo-amil i njegovi izomeri, heksil i njegovi izomeri.
Pojam ,,C3-6cikioalkil", kao grupa ili deo grupe, upućuje na zasićeni ciklični alkil radikal koji sadrži od oko 3 do oko 5 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih C3-ecikloalkii radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
Pojam ,,C2-6alkenil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na nezasićenu hidrokarbil grupu, koja može biti u normalnom nizu ili račvasta, i sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza. Primeri C2-6alkenil grupa su etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil i njegovi izomeri, 2-heksenil i njegovi izomeri, 2,4-pentadienil i slično.
Pojam „Ce-ioaril", sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na polinezasićenu, aromatičnu hidrokarbil grupu koja ima jedan prsten (odnosno, fenil) ili višestruke aromatične prstenove spojene zajedno (npr. naftil), ili povezanu kovalentno, koja tipično ima od 6 do 10 atoma ugljenika, pri čemu je bar jedan prsten aromatičan. C6-ioaril takođe uključuje delimično hidrogenovane derivate karbocikličnih sistema koji su ovde nabrojani. Neograničavajući primeri C6--ioarila obuhvataju fenil, naftil, indanil ili 1,2,3,4-tetrahidronaftil.
Pojam ,,C6-ioarilCi-6alkil", sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na Ci.6alkil grupu kako je ovde definisana, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa jednim ili više Ce-ioaril kako je ovde definisan. Primeri aralkil radikala uključuju benzil, fenetil, dibenzilmetil, metilfenilmetil, 3-(2-naftil)-butil, i slično.
Pojam ,,Ci.alkilkarbonil", kao grupa ili deo grupe, predstavlja grupu formule -C0-R<3>, pri čemu R<a>predstavlja C^alkil kako je ovde definisan.
Pojam ,,C3-6Cikloalkilkarbonil", kao grupa ili deo grupe, predstavlja grupu formule - CO-R°, pri čemu R<a>predstavlja C3-6cikloalkil kako je ovde definisan.
Pojam „C2-6alkenilCi_6alkanoat" upućuje na jedinjenje koje ima formulu R<b->0-CO-R<c>pri čemu R<c>predstavlja Ci-6alkil kako je ovde definisan a R<b>predstavlja C2.6alkenil kako je ovde definisan.
Pojam „C2.6alkenilC3.6cikloalkanoat" upućuje na jedinjenje koje ima formulu R<b->0-CO-R<c>pri čemu R<c>predstavlja C3_6cikloalkil kako je ovde definisan a R<b>je C2-6alkenil kako je ovde definisan.
Pojam ,,Ci-6alkilenkarbonat" upućuje na jedinjenje koje ima formulu R<b->0-CO-0-R<a>pri čemu R<a>predstavljaC-i-ealkil kako je ovde definisan a R<b>je C2-ealkenil kako je ovde definisan.
Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja 3-P1-oksi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-o!a formule (I), pri čemu P<1>predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R<1>CO-, R<2>Si-<R3>R<4>; pri čemu
R<1>predstavlja grupu odabranu od Ci-ealkil ili C3-6Cikloalkil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci.4alkil; pretpostavljeno R<1>je odabran od grupe koja obuhvata metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, gde je svaka pojedinačna grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci.4alkil; još poželjnije R<1>je metil, etil, propil, izopropil, ciklopentil ili cikloheksil, još poželjnije R<1>je metil ili etil;
R<2>,R<3>i R<4>su svaki nezavisno grupa odabrana od Ci-ealkil ili fenil, pri čemu su navedeni d.ealkil ili fenil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Cvealkil; pretpostavljeno R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, i fenil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta gde je svaki nezavisno odabran od fluoro ili Ci.4alkil; pretpostavljeno R<2>, R3 i R<4>su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, ili terc-butil, i fenil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci_2alkil;
pri čemu se navedeni postupak sastoji od koraka
a) zaštite hidroksila i ketona estrona formule (II) da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu je P<1>kako je to u gornjem tekstu definisano a P<2>je zaštitna
grupa odabrana od R<1>CO-,R<2->Si-R<3>R4,
b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida da se proizvede jedinjenje formule (IV), pretpostavljeno u prisustvu
atmosfere kiseonika; i
c) reagovanja jedinjenja formule (IV) sa redukctonim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I);
i ukoliko je neophodno bilo koja zaštitna grupa koja se upotrebljava u reakcijama koje su gore opisane se čepa istovremeno ili kasnije; i ukoliko se to želi, jedinjenje formule (I) se kasnije konvertuje u drugo jedinjenje rutinskim postupcima primenljivim za konverziju funkcionalnih grupa,
ukoliko se to želi tako dobijeno jedinjenje formule I se razdvaja na svoje stereoizomere.
U realizaciji, P<1>predstavlja R<1>CO-; pretpostavljeno P<1>je grupa odabrana od
Ci-4alkilkarbonil ili C^cikioalkilkarbonil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili d^alkil; poželjnije P<1>je grupa odabrana od C^alkilkarbonil ili C5-6cikloalkilkarbonil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci_2alkil; na primer P<1>je odabran od acetila, ili cikloheksilkarbonila, pretpostavljeno P<1>je acetil.
U realizaciji, P<2>predstavlja P<J>CO-; pretpostavljeno P<2>je grupa odabrana od C-i-4alkilkarbonil ili C4_6cikloalkilkarbonil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil; poželjnije P<2>je grupa odabrana od C1.2alkilkarbonil ili C5-6cikloalkilkarbonil, pri čemu je svaka od grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil; na primer P<2>je odabran od acetila ili cikloheksilkarbonila, poželjno P<2>je acetil.
U realizaciji, P<1>iP<2>su svaki nezavisno R<1>CO-.
U realizaciji,P<1>predstavljaR<2->Si-R<3>R<4>. Pretpostavljeno P<1>je odabran od grupe koja sadrži ferc-butil-dimetil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil i triizopropil-silil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci.4alkil; poželjnije P<1>je ferc-butil-dimetil-silil.
U realizaciji, korak (a) se sastoji od koraka (a1) zaštite hidroksil jedinjenja formule (II) sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (Ma), pri čemu P<1>predstavlja R1-Si-R3R4; i
(a2) zaštite ketona jedinjenja formule (Ma) u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P<2>predstavlja R<1>CO-.
U realizaciji,P<2>predstavljaR<2->Si-R<3>R<4>, pretpostavljeno P<2>je odabran od grupe koja sadrži ferc-b uti l-d i metil-sil i I, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil ili triizopropil-silil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil, poželjnije P<2>je ferc-butil-dimetil-silil.
U realizaciji,P1 i P<2>su svaki nezavisnoR<2->Si-R<3>R4.
U realizaciji, P<1>jeR<2>-Si-R<3>R<4>; a P<2>je R<1>CO-. Pretpostavljeno P<1>je odabran od grupe koja sadrži terc-butil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil ili triizopropil-silil, pri čemu je svaka od grupa opciono supstituisana od strane jednog ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C-i-4alkil; poželjnije P<1>je ferc-butil-dimetil-silil; i pretpostavljeno P<2>je grupa odabrana od C-i_6alkilkarbonil ili C3.ecikloalkilkarbonil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil; pretpostavljeno P<2>je grupa odabrana od Ci-4alkilkarbonil ili C5-6cikloalkilkarbonil; pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C^alkil; poželjnije P<2>je Ci-2alkilkarbonil ili Cs-ecikloalkilkarbonil, na primer P<2>je acetil ili cikloheksilkarbonil, pretpostavljeno acetil.
U realizaciji, sredstvo za sililovanje može biti odabrano od grupe koja sadrži Ci_6alkilsililhlorid, Ci_6alkilsililtriflat, fenilsililhlorid, fenilsililtriflat, Ci-6alkilfenilsililhlorid, C^.6alkilfenilsililtriflat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil.
U realizaciji, postupak pripremanja 3-P<1->estra1,3,5(10),15-tetraen-17-ola formule (I) od estrona formule (II) može biti obavljen u 3 koraka kako je to prikazano u Šemi 1. Jedinjenje formule (I) onda može dalje biti podvrgnuto reakciji da se pripremi estetrol. Prema Šemi 1, hidroksil i keton estrona formule (II) su oba zaštićeni, pretpostavljeno u jednom koraku, da se proizvede jedinjenje formule (III).
U realizaciji gde su P<1>i P<2>svaki nezavisno R<1>CO-, estron reaguje sa sredstvom za acilovanje. Pretpostavljeno, navedeno sredstvo za acilovanje je C2-ealkenilCi.6alkanoat ili C2-6alkenilC3-6Cikloalkanoat. Pretpostavljeno sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži C2.6alkenilpropanoat, C2-6alkenilbutanoat, C2.6alkenilpentanoat, C2-6alkenilheksanoat, C2.6alkenilciklopropanoat, C2-ealkenilciklobutanoat, C2-6alkenilciklopentanoat i C2-6alkenilcikloheksanoat. Poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat, vinil propionat, prop-2-enil cikloheksankarboksilat, etenil ciklopentankarboksilat i vinil cikloheksanoat. Još poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat i vinil propionat.
Acilovanje može biti obavljeno u prisustvu kiseline, kao što je to u prisustvu sumporne kiseline ili u prisustvu Ce-ioarilsulfokiseline, opciono supstituisanim sa jednim ili više hloro supstituenata. Neograničavajući primeri pogodne kiseline uključuju para-toluen sulfokiselinu, i sumpornu kiselinu.
Na primer, estron formule (II) može da reaguje sa izopropenil acetatom u prisustvu sumporne kiseline ili para-toluen sulfokiseline da se dobije estra-1,3,5(10), 16-tetraen-3, 17-diol, 3,17-diacetat. Reakcija može biti obavljena pod refluksom, opciono pod inertnom atmosferom, kao što je atmosfera azota. Proizvod može biti upotrebljen kao takav u sledećem koraku ili dalje biti prečišćen poznatim tehnikama u nauci kao što je to putem hromatografije, na primer na siliki sa odgovarajućim eiuantom kao što je metilen hlorid/heksan ili etil acetat/heksan.
U realizaciji gde suP<1>iP<2>svaki nezavisno R<z->Si-R<3>R<4>, estron formule (II) reaguje sa sredstvom za sililovanje. Sredstvo za sililovanje može biti odabrano do grupe koja sadrži Ci-6alkilsilil triflat, fenilsililtriflat, Ci_6alkilfenilsililtriflat, Ci-6alkilsililhlorid, Ci.
6fenilsililhlorid, Ci-6alkilfenilsililhlorid, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci^alkil.
Na primer, formiranje zaštićenog estron silil etra može biti obavljeno reakcijom sredstva za sililovanje kao što su terc-butil dimetilsililtriflat, difenilmetilsililtriflat, dimetilfenilsililtriflat, trimetilsililtriflat, trietilsililtriflat ili triizopropilsililtriflat. Reakcija se može obaviti u prisustvu odgovarajuće baze kao što su imidazol, 2,5-lutidin, kolidin, trietilamin ili 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Reakcija može biti obavljena na sobnoj temperaturi ili pod refluksom. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što su dihlorometan, toluen ili dimetilformamid ili njihova smeša. Formiranje zaštićenog estron silil etra može takođe biti obavljeno reagovanjem sredstva za sililovanje kao što su terc-butil dimetilsililhlorid, difenilmetilsililhlorid, dimetilfenilsililhlorid, trimetilsililhlorid, trietilsililhloroid ili triizopropilsililhlorid u prisustvu odgovarajuće baze kao što su litijum diizopropilamid (LDA), terc-butil litijum, natrijum ili kalijum bis(trimetilsilil)amid (NaHMDS, KHMDS) ili litijum tetrametilpiperidin.
Korak (b) sadašnjeg postupka se sastoji od regovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida, pretpostavljeno paladijum acetata da se proizvede jedinjenje formule (IV). U realizaciji, navedeni paladijum acetat ili paladijum hlorid mogu biti prisutni u stehiometrijskim količinama ili sub-stehiometrijskim katalitičkim količinama.
Na primer reakcija iz koraka (b) može biti obavljena upotrebom stehiometrijskih količina paladijum acetata ili paladijum hlorida, pretpostavljeno stehiometrijske količine paladijum acetata, pretpostavljeno u odgovarajućem rastvaraču kao što su acetonitril, benzonitril ili dimetilsulfoksid, pretpostavljeno benzonitril.
Ova reakcija može biti obavljena na sobnoj temperaturi.
U sledećem primeru, navedeni korak (b) može biti obavljen upotrebom sub-stehiometrijskih katalitičkih količina paladijum acetata ili paladijum hlorida, pretpostavljeno sub-stehiometrijske katalitičke količine paladijum acetata, u prisustvu Ci_6alkilen karbonata kao što je alil karbonat i u prisustvu organotin jedinjenja kao katalizatora. Pretpostavljeno, organotin jedinjenje je tri-butiltin metoksid. Pretpostavljeno C-i.ealkilen karbonat je alil metil karbonat. Reakcija može biti obavljena pod uslovima refluksa, opciono pod inertnom atmosferom kao što su atmosfera azota ili argona.
U sledećem primeru, navedeni korak (b) može biti obavljen upotrebom sub-stehiometrijskih katalitičkih količina paladijum acetata pod atmosferom kiseonika. U sledećem primeru, navedeni korak (b) može biti obavljen upotrebom sub-stehiometrijskih katalitičkih količina paladijum hlorida, pod atmosferom kiseonika.
Pretpostavljeno, navedena atmosfera kiseonika je čist molekularni kiseonik ili atmosferski kiseonik (vazduh ili cirkulišući vazduh, ili obnovljivi vazduh).
Pretpostavljeno, u koraku (b) količina paladijum acetata ili paladijum hlorida je najviše 0,50 ekvivalenata, pretpostavljeno najviše 0,40 ekvivalenata, poželjnije najviše 0,30 ekvivalenata, još poželjnije najviše 0,20 ekvivalenata, još poželjnije najviše 0,10 ekvivalenata, još poželjnije 0,05 ekvivalenata, još poželjnije najviše 0,03 ekvivalenata po ekvivalentu jedinjenja formule (III).
U pretpostavljenoj realizaciji, korak (b) se obavlja sa najviše 0,10 ekvivalenata paladijum acetata, pretpostavljeno najviše 0,05 ekvivalenata, pretpostavljeno najviše 0,03 ekvivalenata po ekvivalentu jedinjenja formule (III) u prisustvu čistog molekularnog kiseonika ili atmosfere kiseonika.
Sledeći korak u postupku se sastoji od redukcije jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I). Pretpostavljeno, navedeno redukciono sredstvo je metal hidrid jedinjenje. Na primer, metal hidrid jedinjenje može biti odabrano od grupe koja sadrži LiAIH4, NaBH4lNaBH(OAc)3, ZnBH4, i NaBrVCeCb, pretpostavljeno, navedeno redukciono sredstvo je NaBhVCeCb.
Na primer navedena redukcija može biti obavljena u odgovarajućem rastvaraču ili njegovoj smeši, kao što su tetrahidrofuran ili smeša metanola i tetrahidrofurana. Reakcija može biti obavljena pri niskim temperaturama kao što su ispod 15°C, na primer ispod 10°C.
U realizaciji, jedinjenje formule (IV) nije izolovano već direktno redukovano do alkohola upotrebom navedenog redukcionog sredstva. U ovoj realizaciji, koraci (b) i (c) se obavljaju u jednom kotlu. Ova jedan-kotao/dva-koraka procedura je najkraća opisana hemijska putanja opisana da se dobije jedinjenje formule (I).
Ovaj postupak nudi prednosti da 17-hidroksi funkcija jedinjenja formule (I) može takođe biti zaštićena od strane zaštitne grupe kao što je acil grupa, poželjnije acetil grupa koja može biti uklonjena u isto vreme kada 3-zaštitna grupa kao što su 3-acetil, pretpostavljeno 3-acetoksi grupa nudi nikada opisanu sintezu estetrola u 6 koraka. 17-hidroksi funkcija jedinjenja formule (I) može biti takođe zaštićena silil grupom, koja može biti uklonjena istovremeno kada 3-silil zaštitna grupa nudi nikada opisanu sintezu estetrola u 6 koraka.
Prema sledećoj realizaciji, korak (a) može biti obavljen u dva koraka i obuhvata korake (a1) zaštite hidroksil jedinjenja formule (II) upotrebom sredstva za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (lla), pri čemu P<1>predstavlja R<2->Si-R<3>R<4>;i
(a2) konvertovanja ketona jedinjenja formule (Ha) u njegov enol etar u prisustvu sredstva za acilovanja da se proizvede jedinjenje formule (III).
Prema ovoj realizaciji, postupak pripremanja 3-P<1->estra1,3,5(10),15-tetraen-17-ola formule (I) od estrona formule (II) može biti obavljen kako je prikazano u Šemi 2.
U ovoj realizaciji, ilustrovanoj u Šemi 2, gde je P<1>nezavisnoR<2->Si-R<3>R<4>, a P<2>je CO-R<1>, estron formule (II) reaguje sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (Ha). Sredstvo za sililovanje može biti odabrano od grupe koja sadrži Ci-6alkilsilil hlorid, fenilsilil hlorid, C-i.6alkilfenilsilil hlorid; gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkil.
Na primer, formiranje zaštićenog estron silil etra može biti obavljeno reakcijom sredstva za sililovanje kao što su ferc-butil dimetilsililhlorid, difenilmetilsililhlorid, dimetilfenilsililhlorid, trimetilsililhlorid, trietilsililhlorid ili triizopropilsililhlorid. Reakcija može biti obavljena u prisustvu baze kao što su imidazol, 2,6-lutidin, kolidtn, trietilamin ili 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).
Sledeći korak se sastoji od konvertovanja ketona jedinjenja formule (Ma) u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (II) gde P<2>predstavlja acil (jedinjenje formule (lila)). Odgovarajuće sredstvo za acilovanje i uslovi su opisani ovde u gornjem tekstu.
Sledeći korak u postupku Šeme 2 se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (lila) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida da se proizvede jedinjenje formule (IV) gde P<1>predstavlja R<2->Si-R<3>R<4>(jedinjenje formule (IVa)). Ova reakcija može biti obavljena kako je to ovde opisano u gornjem tekstu.
Sledeći korak u postupku se sastoji od redukcije jedinjenja formule (IVa) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I) gde P<1>predstavlja R<2->Si-R<3>R<4>(jedinjenje formule (la)). Ova reakcija može biti obavljena kako je to opisano u gornjem tekstu. Postupci prema sadašnjem pronalasku imaju prednost da zaštitna grupa može biti uklonjena in situ na kraju sinteze konvencionalnim postupcima kao što uklanjanje silil zaštitne grupe sa jonima fluorida, kao što je tetra-n-butilamonijum fluorid; kao što je opisano kod Coppola.G.M. Org Prep Proced, 2007, 39(2), 199-292; ili uklanjanjem silil zaštitnih grupa upotrebom 2,3-dihloro-5,6-dicijano-p-benzohinona kako je opisano kod Tanemura, K. J Chem Soc; Perkin Trans 1 1992, (22), 2997-2998.
Sadašnji postupak ima prednost da 3-P<1->oksi-estra1,3,5(10), 15-tetraen-17-ol formule (I), i potonji estetrol, mogu biti dobijeni od estrona u redukovanom broju koraka upoređeno sa postupcima iz stanja tehnike, što je pogodnije za ekonomsku i industrijsku sintezu.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata postupak pripremanja estetrola, gde se navedeni postupak sastoji od pripremanja jedinjenja formule (I) upotrebom postupka pronalaska i daljim reagovanjem jedinjenja formule (I) da se proizvede estetrol.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata upotrebu estetrola direktno dobijenog postupkom ovog pronalaska za proizvodnju farmaceutske kompozicije, pretpostavljeno za upotrebu u postupku odabranom od postupka terapije zamene hormona, postupka tretiranja vaginalne suvoće, postupka kontracepcije, postupka pojačavanja libida, postupka tretiranja kože, postupka promovišanja zarastanja rana i postupka tretiranja ili prevencije poremećaja odabranog od grupe koja se sastoji od autoimunih bolesti, tumora dojke i kolorektalnih tumora.
Pronalazak je ilustrovan ali ne i ograničen sledećim primerima.
PRIMERI
Primer 1: Pripremanje jedinjenja formule (I)gde P<1>predstavlja acetil prema
realizaciji ovog pronalaska.
Korak 1: Estra-1,3,5(10), 16-tetraen-3,17-diol, 3,17-diacetat
100g 3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (0,370 mol) se sipa u 500 mL izopropenil acetata i 10g para-toluen-sulfokiseline. Smeša se refluksuje. Aceton i izopropenil acetat se kontinuirano uklanjaju destilacijom dok temperatura ne dostigne 98°C. Onda se smeša ohladi do 0<D>C i doda se K2CO3.
Nakon jednog sata na 0°C smeša se filtrira, rezultirajući rastvor se koncentriše i doda se diizopropil etar. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Težina mu je 111,5g (prinos: 85%).
<1>HNMR (CDCI3) 5 0,90 (s,3H, CH2na C-18), 1,30-1,50 (m, 11H), 2,20 (s, 3H, CH3acetat), 2,30 (s,3H,CH3acetat), 2,30-2,50 (m, 2H), 5,54 (široko s, 1H)), 6,80 (široko s, 1H, H4), 6,82 (dd, 1H, H2), 7,27 (d, 1H, H1) mp(tačka topljenja)=148,3°C.
Korak 2:3-acetoksi-estra-1,3,5 (10), 15-tetraen-17-on
Rastvoru 115,5g (0,315 mol) estra-1,3,5(10)-tetraen-3,17diol,3,17,diacetata u 1500 mi_ acetonitriia se doda 30,4g (0,095 mol) tri-n-butiltin metoksida i 11,2g (0,05 mol) paladijum (II) acetata i 20 ml alil metil karbonata. Smeša se refluksuje 2 sata a onda ohladi do sobne temperature i filtira kroz jastuče silika gela. Reakcija se onda razblaži sa vodom i ekstra kuje sa etilacetatom. Nakon koncentracije do jedne trećine inicijalne zapremine polako se doda 1000 ml_ diizopropil etra. Talog se sakupi filtriranjem, opere sa diizopropil etrom i koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>HNMR (CDCI3) 5 1,10 (s, 3H, CH3na C-18), 1,30-2,60 (m, 9H), 2,30 (s, 3H, CH3 3-acetat), 2,90-3,00 (m, 2H), 6,00-6,15 (m, 1H, H15), 6,80 (široko s, 1H, H4), 6,85 (dd, 1H, H2), 7,29 (d, 1H, H1), 7,60 (d, 1H, H16), mp: 177,7°C.
Korak 3: 3-acetoksi-estra-1, 3 ,5(10), 15-tetraen-17-ol
Sakupljeni materijal se rastvori u 300 ml_ tetrahidrofurana (THF) i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (123g, 0,33 mol) u metanolu (300 ml). Smeša se ohladi do 0°C i doda se u delovima natrijum borohidrid (17,8g, 0,47 mol, 1,5q) održavanjem temperature ispod 5°C. Na ovom kraju dodavanja, smeša se mesa jedan sat i stiša dodavanjem 2N HCI rastvora (100 ml). Rastvor delimično isparava in situ i doda se voda (41). Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon što kristalizacija formira smešu etanol/diizopropil etar izoluje se 3-acetoksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ol u prinosu od 75%.
<1>HNMR (CDCI3) o 0,85 (s, 3H, CH3na C-18), 1,20-2,50 (m, 8H), 2,30 (s, 3H, CH33-acetat), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,40 (široko s, 1H, H17), 5,75 (široko s, 1H), 6,04 (široko s, 1H), 6,80 (široko s, 1H, H4), 6,84 (široko s, 1H, H2), 7,29 (d, 1H, H1), mp: 120,7°C.
Primer2:Pripremanje jedinjenja formule (i) gde P<1>predstavlja t-butildimetilsilil
prema realizaciji ovogpronalaska.
Korak 1: 3,17-di-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-16-tetraen-17-ol
Rastvoru estrona (50g, 0,185 mol) i 2,6-lutidina (62g, 0,58 mol) u 400 ml_ dihlorometana se doda ukapanjem t-butil-dimetilsilil-triflat (102,6g, 0,39 mol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Doda se voda (300 ml) i organski sloj se opere sa razblaženim rastvorom natrijum karbonata. Rastvor dihlorometana delimično isparava i doda se etilacetat. Diizopropil etar se doda ovom rastvoru. Smeša se meša tokom 2 sata na 0°C. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Dobija se 83g jedinjenja iz naslova (90% prinos).
<1>HNMR (CDCI3) 5 0,20 (s, 12H, (CH3)2-Si-), 0,90 (s, 3H, CH3na C-18), 0,95 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,40 (m, 11H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,48 (m, 1H, H16), 6,58 (široko s, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,12 (d, 1H, H1), mp: 97,6°C.
Korak 2: 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on
Rastvoru 3,17-di-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-16-tetraen-17-ola 83 g (0,166 mol) u 400 ml acetonitrila se doda Pd(OAc)23,8g (0,017 mol) u atmosferi kiseonika. Smeša se meša na 40°C tokom 12 sati onda filtrira kroz jastuče celita. Doda se razblaženi rastvor natrijum karbonata i smeša se ekstra kuje sa etilacetatom.
Nakon koncentracije, doda se diizopropil etar i smeša se meša na 0°C tokom jednog sata. Proizvod (54,7g, 86% prinos) se sakupi filtriranjem i upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>HNMR (CDCI3) 5 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3na C-18), 1,20-2,70 (m, 11H), 2,80-3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (široko s, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16), mp: 165°C.
Korak3:3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol
Sakupljeni materijal (54,7g, 0,143 mol) se rastvori u 300 ml THF i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (53,3g, 0,143 mol) u metanolu (300 ml). Smeša se ohladi do 0°C, doda se u delovima natrijum borohidrid (8,12g, 0,213 mol, 1,5 ekv.) sa održavanjem temperature ispod 9°C. Na ovom kraju dodavanja smeša se skladišti jedan sat a onda stiša dodavanjem 2N HCI rastvora (100 ml). Rastvor delimično isparava in situ i doda se voda (41). Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar se sakupi proizvod filtriranjem i osuši se. Dobije se 46,6g (85% prinos).
<1>HNMR (CDCI3) 6 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3na C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,40 (m, 10H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,40 (široko s, 1H, H17), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,57 (široko s, 1H, H4), 6,60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1)mp: 107,5°C.
Primer3:Pripremanje jedinjenja formule (I) gdeP<1>predstavlja t-butildimetilsilil u skladusarealizacijom ovog pronalaska.
Korak 1: 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Rastvoru estrona (100g, 0,37 mol) u 400 mL dihlorometana, doda se imidazol (50,36g, 0,74 mol) i t-butil-dimetilsilil hlorid (61,3g, 0,41 mol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Onda se doda voda (200 ml). Organski sloj delimično isparava i doda se diizopropil etar. Formirani beli čvrsti oblik se sakupi filtriranjem i osuši. Dobije se 135,2g, prinos 95%, mp 172°C.
<1>HNMR (CDCI3) 5 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,90 (s, 3H, CH3na C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,60 (m, 13H), 2,75-2,95 (m, 2H), 5,65-5,75 (m, 1H), 6,58 (široko s, 1H, H4), 6,63 (dd, 1H, H2), 7,12 (d, 1H, H1) mp: 171,6°C.
Korak 2:3-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-16-tetraen-17-acetat
3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on 135g (0,351 mol) se sipa u 600 ml izopropenil acetat i 12g para-toluen-sulfokiseline. Smeša se refluksuje. Aceton i izopropenil acetat se kontinuirano odvajaju destilacijom sve dok interna temperatura ne dostigne 98°C. Onda se smeša ohladi do 0°C i doda se kalijum karbonat. Nakon jednog sata na 0°C smeša se filtrira. Rezultirajući rastvor se delimično koncentriše i doda se diizopropil etar. Talog se sakupi filtriranjem i kristališe se iz smeše etilacetat 1 heptan. Proizvod se sakupi filtriranjem i osuši. Dobije se 119,5g (prinos 80%).
Korak 3: 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-15-tetraen-17-on
Rastvoru 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3-5(10)-16-tetraen-17-acetat 119,5g (0,280 mol) u acetonitrilu se doda 27,2g (0,085 mol) tributiltin metoksida, 11,2g (0,05 mol) paladijum acetata i 64 ml (0,560 mol) alil metil karbonata. Smeša se refluksuje tokom 2 sata onda ohladi do sobne temperature i filtrira kroz jastuče silika gela. Smeša se razblaži sa vodom i ekstrakuje sa etilacetatom. Nakon koncentracije do trećine inicijalne zapremine doda se diizopropil etar i rastvor se ohladi do 0°C tokom jednog sata.
Proizvod se sakupi filtriranjem. Dobije se 91 g (85% prinos) i onda se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>HNMR (CDCI3) 5 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3na C-18), 1,20-2,70 (m, 11H), 2,80-3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (široko s, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16), mp: 165°C.
Korak 4. 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-15-tetraen-17-ol
Korak redukcije se obavlja kako je opisano u koraku 3 Phmera 2: sakupljeni materijal se rastvori u THF i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (1 ekv) u metanolu. Smeša se ohladi do 0°C, doda se u porcijama natrijum borohidrid (1,5 ekv) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na ovom kraju dodavanja smeša se skladišti jedan sat onda stiša dodavanjem 2N HCI rastvora. Rastvor delimično isparava in situ i doda se voda. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar proizvod se sakupi filtriranjem i osuši.
<1>HNMR (CDCI3) 5 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3na C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,40 (m, 10H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,40 (široko s, 1H, H17), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,57 (široko s, 1H, H4), 6,60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1) mp: 107,5°C.
Primer 4:
Korak 2 Primera 1 se ponavlja upotrebom različitih reagenasa i reakcionih uslova kako je to navedeno u Tabeli 1. Dobija se 3-acetoksi-estra-1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-on. Prinosi i stope konverzije su date u Tabeli 1.
Primer 5
Korak 2 Primera 2 se ponavlja upotrebom različitih reagenasa i reakcionih uslova kako je to navedeno u Tabeli 2. Dobija se 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-on. Prinosi i stope konverzije su dati u Tabeli 2.

Claims (14)

1. Postupak pripremanja jedinjenja formule (I) naznačen time,što se postupak sastoji od a) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za acilovanje ili sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P<1>i P<2>svaki nezavisno predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R2-Si-R3R4, ili R<1>CO-, pri čemu je R<1>grupa odabrana od Ci-6alkil ili C3-6cikloalkil, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C^alkila; R<2>, R<3>i R<4>su svaki nezavisno grupa odabrana od Ci-ealkila ili fenila, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili Ci-4alkila; b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida da se proizvede jedinjenje formule (IV); i c) reagovanja jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I).
2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što P<1>predstavlja R<1>CO-.
3. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što P<1>predstavlja R<2->Si-R<3>R<4>.
4. Postupak prema zahtevu 3,naznačen time,što P<2>predstavlja R<2->Si-R<3>R<4>.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3,naznačen time,Što P<2>predstavlja R<1>CO-.
6. Postupak prema zahtevu 5,naznačen time,što se korak (a) sastoji od koraka (a1) zaštite hidroksil jedinjenja formule (II) sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (Ma), pri čemu P<1>ima isto značenje kako je to definisano u zahevu 3; i (a2) zaštite keton jedinjenja formule (Ma) u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (III).
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3, 5 i 6,naznačen time,što je sredstvo za acilovanje C2-ealkenilCi-ealkanoat ili C2-ealkenilC3-6cikloalkanoat.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1, 3 do 7,naznačen time,što je sredstvo za sililovanje odabrano od grupe koja sadrži Ci-ealkilsililhlorid, Ci-ealkilsililtriflat, fenilsilil hlorid, fenilsililtriflat, Ci-6alkilfenilsililhlorid, Ci.6alkilfenilsililtriflat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C-Malkil.
9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 8,naznačen time,što se korak (b) obavlja u prisustvu Ci-6alkilen karbonata formule R<b->0-CO-0-R<a>, pri čemu R<a>predstavlja C<i_6-alkil a R<b>predstavlja C2-6-alkenil, i organotin jedinjenja.
10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 9,naznačen time,što su navedeni paladijum acetat ili paladijum hlorid prisutni u stehiometrijskim količinama.
11. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 9,naznačen time,što se navedena reakcija obavlja sa paladijum acetatom ili paladijum hloridom prisutnim u katalitičkim ili sub-stehiometrijskim količinama, pretpostavljeno reakcija se obavlja u atmosferi kiseonika.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 11,naznačen time,što je redukciono sredstvo u koraku (c) odabrano od grupe metal hidrid jedinjenja.
13. Postupak prema zahtevu 12,naznačen time,što je metal hidrid jedinjenje odabrano od grupe koja sadrži NaBfVCeCb, LiAIH4, NaBH4, NaBH(OAc)3i ZnBH4.
14. Postupak za pripremanje estetrola,naznačen time,što se navedeni postupak sastoji od pripremanja jedinjenja formule (I) postupkom prema bilo kom od zahteva 1 do 13 i daljeg reagovanja jedinjenja formule (I) da se proizvede estetrol.
RS20160478A 2011-06-01 2012-06-01 Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrola RS54880B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161492300P 2011-06-01 2011-06-01
EP11168561 2011-06-01
PCT/EP2012/060447 WO2012164096A1 (en) 2011-06-01 2012-06-01 Process for the production of estetrol intermediates
EP12729054.2A EP2714710B1 (en) 2011-06-01 2012-06-01 Process for the production of estetrol intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54880B1 true RS54880B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=45003353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160478A RS54880B1 (sr) 2011-06-01 2012-06-01 Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrola

Country Status (24)

Country Link
US (1) US11053274B2 (sr)
EP (1) EP2714710B1 (sr)
JP (2) JP6425540B2 (sr)
KR (1) KR101994805B1 (sr)
CN (2) CN103703014A (sr)
AU (1) AU2012264602B2 (sr)
BR (1) BR112013030830B1 (sr)
CA (1) CA2835981C (sr)
CY (1) CY1118150T1 (sr)
DK (1) DK2714710T3 (sr)
EA (1) EA023991B1 (sr)
ES (1) ES2579175T3 (sr)
HR (1) HRP20160692T2 (sr)
HU (1) HUE029252T2 (sr)
ME (1) ME02454B (sr)
MX (1) MX341561B (sr)
PL (1) PL2714710T3 (sr)
PT (1) PT2714710T (sr)
RS (1) RS54880B1 (sr)
SG (1) SG195118A1 (sr)
SI (1) SI2714710T1 (sr)
SM (1) SMT201600206B (sr)
WO (1) WO2012164096A1 (sr)
ZA (1) ZA201308446B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2714712T (pt) 2011-06-01 2016-11-08 Estetra Sprl Processo para a produção de intermediários de estetrol
SG195118A1 (en) 2011-06-01 2013-12-30 Estetra S A Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
RS55231B1 (sr) 2011-10-07 2017-02-28 Estetra Sprl Postupak proizvodnje estetrola
DK3701944T3 (da) 2015-06-18 2022-03-14 Estetra Srl Oro-dispergerbar doseringsenhed indeholdende en estetrolkomponent
LT3310346T (lt) 2015-06-18 2021-06-10 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
LT3310345T (lt) 2015-06-18 2021-06-25 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
CR20180042A (es) 2015-06-18 2018-05-03 Mithra Pharmaceuticals S A Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol.
CN105837424A (zh) * 2016-03-31 2016-08-10 常州大学 一种1-氯-3-甲基-3-丁烯-2-酮的合成方法
KR102712911B1 (ko) 2016-08-05 2024-10-04 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
JP6935766B2 (ja) 2018-02-15 2021-09-15 日本精工株式会社 スピンドル装置
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
CN111989105B (zh) 2018-04-19 2024-07-19 埃斯特拉私人有限责任公司 化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途
IT201900017414A1 (it) 2019-09-27 2021-03-27 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di (15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrolo (Estetrolo) ed intermedi di detto processo
GB2603868B (en) 2019-09-27 2023-10-11 Ind Chimica Srl Process for preparing (15ALPHA,16ALPHA,17BETA)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-tetrol monohydrate (estetrol monohydrate) and intermediates of said process
IT201900021879A1 (it) 2019-11-22 2021-05-22 Ind Chimica Srl PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-TETROLO (ESTETROLO) ED INTERMEDI DI DETTO PROCESSO
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
WO2023021026A1 (en) 2021-08-17 2023-02-23 Aspen Oss B.V. A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol
DE112021008305T5 (de) 2021-10-01 2024-07-25 Industriale Chimica S.R.L. VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-TETROL (ESTETROL) UND ESTETROL-MONOHYDRAT
AU2023428138A1 (en) 2023-02-02 2025-09-04 Industriale Chimica S.R.L. PROCESS FOR PREPARING (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-TETROL (ESTETROL) MONOHYDRATE
JP7711145B2 (ja) 2023-10-30 2025-07-22 ヤマハ発動機株式会社 報知システム、報知方法およびコンピュータプログラム

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE144266C (sr)
US3138588A (en) 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3177206A (en) 1963-03-07 1965-04-06 American Home Prod Selective bromination of a-ring aromatic 17-ketalized steroids
US3433785A (en) 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US3673180A (en) 1970-06-18 1972-06-27 Merck & Co Inc 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes
US4792620A (en) 1983-10-14 1988-12-20 Bp Chemicals Limited Carbonylation catalysts
US4739078A (en) 1984-02-17 1988-04-19 The Upjohn Company Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors
IE60780B1 (en) 1987-01-23 1994-08-10 Akzo Nv New 11-aryl steroid derivatives
DE3710728A1 (de) 1987-03-31 1988-10-13 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
TW548277B (en) 1999-07-16 2003-08-21 Akzo Nobel Nv Orally active androgens
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
PT1390040E (pt) 2001-05-18 2007-04-30 Pantarhei Bioscience Bv Composição farmacêutica para ser utilizado na terapia hormonal de substituição.
EP1390042B1 (en) 2001-05-23 2007-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
ES2337129T3 (es) 2001-05-23 2010-04-21 Pantarhei Bioscience B.V. Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal.
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US8026228B2 (en) 2001-11-15 2011-09-27 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
DE60215224T2 (de) 2002-02-21 2007-08-23 Schering Aktiengesellschaft Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend ein oder mehrere steroide, eine oder mehrere tetrahydrofolatverbindungen und vitamin b12
US20050147670A1 (en) 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
CN100352445C (zh) 2002-06-11 2007-12-05 潘塔希生物科学股份有限公司 一种皮肤护理组合物及其用途
PT1511496E (pt) 2002-06-11 2007-01-31 Pantarhei Bioscience Bv Método para tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo sistema imunitário e formulação farmacológica para utilização nas mesmas
SI1526856T1 (sl) 2002-07-12 2008-04-30 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavek, ki obsega estetrolne derivate za uporabo pri zdravljenju raka
SI1556058T1 (sl) 2002-10-23 2008-02-29 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka
AU2003279624A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
SI1624878T1 (sl) 2003-05-22 2007-02-28 Pantarhei Bioscience Bv Uporaba sestavkov, ki obsegajo estrogensko komponento, za zdravljenje in preprecevanje muskuloskeletne bolecine
CN101189251B (zh) 2005-05-26 2012-09-12 索尔瓦药物有限公司 17β-HSD1和STS抑制剂
EP1910528A2 (de) 2005-07-25 2008-04-16 Technische Universität Dresden Rna-abhängige rna-polymerase, verfahren und kits zur amplifikation und / oder markierung von rna
US20070048369A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
WO2007081206A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating an acute vascular disorder
US20080113953A1 (en) 2006-06-08 2008-05-15 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
US20070286819A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
SG174785A1 (en) 2006-06-08 2011-10-28 Warner Chilcott Co Llc Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailabilty
GB0621926D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Medlock Medical Ltd Multi directional stretch tubular bandages
TW200831139A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Wyeth Corp Estrogen/SERM and estrogen/progestin bi-layer tablets
WO2008079245A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof
ATE473746T1 (de) 2007-01-08 2010-07-15 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens
CN101631536A (zh) 2007-01-12 2010-01-20 惠氏公司 片中片组合物
EP2155205B1 (en) 2007-06-21 2011-12-21 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens
WO2009011576A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation
JPWO2009028676A1 (ja) 2007-08-31 2010-12-02 国立大学法人名古屋大学 カルボニル化合物の製造方法およびカルボニル化合物の製造に用いる酸化促進剤
EP2077272A1 (en) 2007-12-21 2009-07-08 Affibody AB Polypeptide libraries with a predetermined scaffold
EP2077273B1 (en) 2007-12-31 2011-09-14 Animal Technology Institute Taiwan Methods for separating casein from soluble proteins in a composition
US20110250274A1 (en) 2008-09-19 2011-10-13 Shaked Ze Ev Estriol formulations
DE102009007771B4 (de) 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
CN102058604A (zh) 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
PT2714712T (pt) 2011-06-01 2016-11-08 Estetra Sprl Processo para a produção de intermediários de estetrol
SG195118A1 (en) 2011-06-01 2013-12-30 Estetra S A Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) * 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
WO2013012326A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Pantarhei Bioscience B.V. Tablet containing dehydroepiandrosterone (dhea)
PL2741824T3 (pl) 2011-08-11 2018-03-30 Estetra S.P.R.L. Zastosowanie estetrolu jako środka antykoncepcji awaryjnej
RU2633640C2 (ru) 2011-09-16 2017-10-16 Ферринг Б.В. Быстрорастворимая фармацевтическая композиция
RS55231B1 (sr) 2011-10-07 2017-02-28 Estetra Sprl Postupak proizvodnje estetrola
EP2653163A1 (en) 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9808470B2 (en) 2012-04-19 2017-11-07 Universite De Liege Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
WO2014159377A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens
EP3046928B1 (en) 2013-09-18 2017-02-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
JP6447931B2 (ja) 2013-12-12 2019-01-09 ドネスタ バイオサイエンス ビー．ブイ．Ｄｏｎｅｓｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ． エステトロール成分を含有する口腔内崩壊固体単位剤形
LT3310346T (lt) 2015-06-18 2021-06-10 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
LT3310345T (lt) 2015-06-18 2021-06-25 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
DK3701944T3 (da) 2015-06-18 2022-03-14 Estetra Srl Oro-dispergerbar doseringsenhed indeholdende en estetrolkomponent
CR20180042A (es) 2015-06-18 2018-05-03 Mithra Pharmaceuticals S A Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol.

Also Published As

Publication number Publication date
PL2714710T3 (pl) 2017-03-31
US11053274B2 (en) 2021-07-06
JP6479912B2 (ja) 2019-03-06
JP2014518199A (ja) 2014-07-28
HUE029252T2 (en) 2017-02-28
SG195118A1 (en) 2013-12-30
US20140107358A1 (en) 2014-04-17
MX2013014045A (es) 2014-08-22
CN103703014A (zh) 2014-04-02
CN107266514A (zh) 2017-10-20
ME02454B (me) 2016-09-20
WO2012164096A1 (en) 2012-12-06
ES2579175T3 (es) 2016-08-05
HRP20160692T1 (hr) 2016-08-12
BR112013030830A2 (pt) 2016-08-30
EA023991B1 (ru) 2016-08-31
ZA201308446B (en) 2016-08-31
EA201301316A1 (ru) 2014-04-30
HRP20160692T2 (hr) 2016-09-23
MX341561B (es) 2016-08-25
JP6425540B2 (ja) 2018-11-21
EP2714710B1 (en) 2016-04-06
SI2714710T1 (sl) 2016-08-31
KR20140036205A (ko) 2014-03-25
DK2714710T3 (en) 2016-06-27
JP2018024673A (ja) 2018-02-15
AU2012264602B2 (en) 2017-03-09
BR112013030830B1 (pt) 2019-12-03
CA2835981C (en) 2018-07-24
EP2714710A1 (en) 2014-04-09
NZ617613A (en) 2015-12-24
CA2835981A1 (en) 2012-12-06
PT2714710T (pt) 2016-07-12
SMT201600206B (it) 2016-08-31
CY1118150T1 (el) 2017-06-28
KR101994805B1 (ko) 2019-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54880B1 (sr) Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrola
AU2012264602A1 (en) Process for the production of estetrol intermediates
KR102007874B1 (ko) 에스테트롤 제조 방법
ES2602227T3 (es) Procedimiento para la preparación de estetrol
JP6116550B2 (ja) エステトロール中間体を製造するための方法
AU2011343615A1 (en) Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids
HK1245281A1 (en) Process for the production of estetrol intermediates
NZ617613B2 (en) Process for the production of estetrol intermediates
NZ617591B2 (en) Process for the production of estetrol intermediates
HK1199882B (en) Process for the production of estetrol