RS55006B1

RS55006B1 - Nova jedinjenja kao inhibitori diacilglicerol aciltransferaze

Info

Publication number: RS55006B1
Application number: RS20160648A
Authority: RS
Inventors: Donghui Qin; Mui Cheung; Hemant Joshi; Raghuram Tangirala; Sridhar Reddy Bethi
Original assignee: Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd
Priority date: 2011-05-20
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2016-11-30
Also published as: US9040517B2; CA2836669C; JP2014517839A; CY1118188T1; KR20140045415A; NZ617991A; PH12013502401A1; DK2710013T3; US20140080809A1; ZA201308664B; EA201391737A1; PT2710013T; AU2012259044B2; LT2710013T; BR112013029935B1; US9540400B2; US20140378434A1; BR112013029935A2; CN103703009A; HUE028870T2

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja su inhibitori acil konzimA: diacilglicerol aciltransferaze 1 (DGAT-1), na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, na postupke za njihovu pripremu, i na njihovu upotrebu u terapiji za prevenciju ili tretman bolesti povezanih sa đisfunkcijom DGAT-1 ili gde modulacija aktivnosti DGAT-1 može imati terapeutsku korist, bez ograničavanja na gojaznost, poremećaje povezane sa gojaznošću, hipertrigliceridemiju, hiperlipoproteinemiju, hilomikronemiju, dislipidemiju, ne-alkoholni steatohepatitis, dijabetes, insulinsku rezistenciju, metabolički sindrom, infekciju virusom hepatitisa C i akne ili druge kožne poremećaje.

OSNOVA PRONALASKA

|0002]Gojaznost je medicinsko stanje koje dostiže razmere epidemije kod ljudi u brojnim zemljama širom sveta. To je stanje koje je takođe povezano sa ili indukuje druge bolesti ili stanja koja remete životne aktivnosti i životne cikluse. Gojaznost je prepoznata kao ozbiljan faktor rizika za druge bolesti i stanja kao što je dijabetes, hipertenzija i arterioskleroza. Takode je poznato i da povećana telesna težina usled gojaznosti može biti teret zglobovima, kao što su kolena, izazivajući artritis, bol i ukočenost.

[0003]Kako su prekomerno jelo i gojaznost postali takav problem u opštoj populaciji, mnogi pojedinci su sada zainteresovani za gubitak težine, smanjenje težine, i održavanje zdrave telesne težine i poželjnog stila života. Jedan pristup lečenju gojaznosti je smanjenje unosa hrane i/ili hiperlipidemije. Preptostavljeno je da molekuli koji su razvijeni za sprečavanje triglicerida neće samo smanjiti gojaznost već će takođe imati i dodatni korisni efekat smanjenja insulinske rezistencije, primarnog faktora koji doprinosi razvoju dijabetesa. |0004]Acil konzimA: diacilglicerol aciltransferaza 1 (DGAT-1) je jedan od dva poznata DGAT enzima koji katalizuje finalni korak sinteze triglicerida kod sisara. DGAT-1 je enzim koji je impliciran u razvoju i dijabetesa i insulinske rezistencije. Studije DGAT-1 deficijentnih miševa pokazuju da DGAT-1 deficijencija štiti od insulinske rezistencije i gojalznosti, videti Chen, H.C. et al., J Clin Invest.. 109(8), 1049-1055 (2002). Stoga, inhibitori DGAT-1 treba da budu korisni za tretman metaboličkih poremećaja, nprt. gojaznosti. Tipa 2 dijabetesa, i sindroma insulinske rezistencije (ili metaboličkog sindroma) i drugih povezanih ili srodnih bolesti i stanja.

[0005]Inhibitori DGAT-1 su opisani u, na primer. US2010/204119 i WO2010/107765.

REZIME PRONALASKA

[0006]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I):

gde

Ri je biciklični sistem prstena koji sadrži 9 do 11 članova prstena uključujući 1 do 4 hetero atoma, nezavisno izabranih iz grupe koju Čini N, O, i S, u kojoj pomenuti biciklični sistem prstena može biti suspstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čine Ci-Cćalkil, supstituisani Ci-C&alkiL C3-C?cikloalkil, halo, hidroksil, okso, amid, karboksilna kiselina, - C(0)Ra, -SOsRa, arilalkil, -(Ci-C^alkil)ariloksi, aril. heteroaril i Ci-C4alkoksi, u kojima je svaki Ra nezavisno Ci-Cealkil, supstinuisani G-C6aikil ili nesupstituisani C3-C7cikloalkil; svaki Ri i Rsje nezavisno vođonik, Ci-C(,alkil, supstituisani O-Ccalkil, halo, hidroksil, amid, karboksilna kiselina, ili G-C4alkoksi; i m je 0-2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0007]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (1) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0008]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) kao što je prethodno definisano. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I)(A): gde A je 5- ili 6-Člani heterociklični prsten, koji može sadržati 0 do 3 dvogube veze i može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čini Ci-C&alkil, supstituisaniC\-Cealkil, C3-C7cikloalkil, halo, hidroksil, okso. amid, karboksilna kiselina. -C(0)Ra, -SO^Ra, arilalkil, -(C|.C3alkil)ariloksi, aril, heteroaril i Ci-C4alkoksi, gfde je svaki Ranezavisno Ci-CoalkiI, supstituisani Ci-C6alkil ili nesupstituisani Cj.C7cikloalkil; svaki R2i R3 je nezavisno vodonik, G.Cftalkil. supstituisani C|.Cftalkil, halo, hidroksil, amid, karboksilna kiselina ili Ci-C4alkoksi;

R4je halo ili alkoksi;

XjeN ili CM; i

m je 0-2;

nje 0-2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0009]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (1)(A), gde A je 5-člani heterociklični prsten, koji može sadržati 0-2 dvogube veze i može biti supstituisan sa 1 do 3 grupa izabranih iz grupe koju čini G.Cealkil, supstituisani Ci-Cćalkil, CvC7cikloalkil, halo, hidroksil, okso, amid, karboksilna kiselina, -C(0)Ra, -SOiRa, arilalkil, -(C|.C3alkil)ariloksi, aril, heteroaril i Ci-C4alkoksi, u kojima je svaki Ranezavisno G-Cfialkil, supstituisani Ci-Csalkil ili nesupstituisani CVCVikloalkil; svaki R2i R3 je nezavisno vodonik, G-Caalkil, supstituisani Ci-C<>alkil, halo, hidroksil, amid, karboksilna kiselina ili Ci-Caalkoksi;

Raje halo ili alkoksi;

XjeN ili CH; i

m je 0-2;

nje 0-2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0010]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (1)(A). gde A je 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržati 0-3 dvogube veze i može biti supstituisan sa 1 do 3 grupa izabranih iz grupe koju čini Ci-C(,alkil, supstituisani C|.C(,alkil, C3-C7cikloalkil, halo. hidroksil. okso, amid, karboksilna kiselina, -C(0)Ra. -SCbRa- arilalkil, -(Ct-Csalkil)ariloksi, aril. heteroaril i Ci-C4alkoksi, u kojim svaki Raje nezavisno G-CVialkil, supstituisani O-C&alkil ili nesupstituisani C3-C?cikloalkil; svaki R2i R3 je nezavisno vodonik. Ci-Cf,alkil supstituisani Ci-C<,aikil, halo, hidroksil. amid, karboksilna kiselina ili C]-C4alkoksi;

Raje halo ili alkoksi;

XjeN ili CH; i

m je 0-2;

n je 0-2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0011 ]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na bilo koje od prethodnih jedinjenja. gde m je 0: nje 0;

R3je vodonik; i

XjeN ili CH;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0012] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I),

gde m je 0;

R3je vodonik;

Ri je biciklični sistem prstena izabran iz grupe koju čini tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, indolil, dihidroindolil, indazolil, dihidroindazolil, bcnzotiofenil, benzodiazolil, dihidrobenzodiazolil, benzimidazolil, indolinil, benzotriazolil, pirolopiridinil, benzotiazolil. benzofuranil, dihirohinazolinil. i pirolopirimidinil;

gde pomenuti sistem bicikličnog prstena može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čini Cj.Cealkil, supstituisani Ci-Cealkil, C3-C7cikloalkil, halo. hidroksil, okso. amid, karboksilna kiselina, -C(0)Ra, -S02Ra, arilalkil, -(Ci-C3alkii)ariIoksi, aril, heteroaril i C|.C4alkoksi, u kojim svaki R,, je nezavisno G.Cealkil. supstituisani Ci-Cćalkil ili nesupstituisani C3-C7cikloalkil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

|0013] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I),

gdemjeO;

R3 je vodonik;

Ri je biciklični sistem prstena izabran iz grupe koju čini tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, indolil. dihidroindolil. indazolil. dihidroindazolil. i pirolopiridinil;

gde pomenuti biciklični sistem prstena može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čini Ci-Cfialkil supstituisani Ci-Ccalkil. C:,.C7cikloalkil, halo. hidroksil. okso, amid. karboksilna kiselina, -C(0)Ra, -SChRa, arilalkil. -(d-CsalkiOariloksi, aril, heteroaril i Ci-C4alkoksi,

gde svaki Raje nezavisno Ci-C(,alkil. supstituisani G-CV,alkil ili nesupstituisani C3-C7cikloalkil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0014] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (1).

gde m je 0;

R3je vodonik;

Ri je biciklični sistem prstena izabran iz grupe koju čini tetrahidroizohinolinil, tetrabidrohinolinil. indolil, dihidroindolil, indazolil, dihidroindazolil, benzotiofenil, benzodiazolil, dihidrobenzodiazolil, benzimidazolil, indolinil, benzotriazolil, pirolopiridinil, benzotiazolil, benzofuranil, dihirohinazolinil, i pirolopirimidinil;

gde pomenuti biciklični sistem prstena može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju Čini ari! i heteroaril;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0015] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I)(B):

gde

Ri je biciklični sistem prstena koji sadrži 9 do 11 članova prstena uključujući 1 do 4 hetero atoma, nezavisno izabranih iz grupe koju čini N, O i S, u kojima pomenuti biciklični sistem prstena može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju Čini Ci-Cćalkil, supstituisani G-Cdalkil, halo, hidroksil. okso. amid, karboksilna kiselina, i alkoksi;

svaki R2i Rije nezavisno vodonik, Ci-Cf,alkil, supstituisani G-Ccalkil, halo, hidroksil, amid, karboksilna kiselina ili alkoksi; i

inje 0-2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0016]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I)(C);

gde A je 5- ili 6-rnembered heterociklični prsten, koji može sadržati 0 do 3 dvogube veze i može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čini Ci-C^alkil, supstituisani G-Cćalkil, halo, hidroksil. okso, amid. karboksilna kiselina, i alkoksi;

svaki R2iR.ije nezavisno vodonik, G-G,alkil, supstituisani G-Galkil, halo, hidroksil, amid, karboksilna kiselina ili alkoksi; i

m je 0-2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

|0017]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I)(C), gde A je 5-člani heterociklični prsten, koji može sadržati 0 do 3 dvogube veze i može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čini G Galkil, supstituisani G-G,alkil, halo, hidroksil, okso. amid, karboksilna kiselina, i alkoksi;

svaki R2 i R3 je nezavisno vodonik, G-G,alkil, supstituisani G-Galkil, halo, hidroksil, amid, karboksilna kiselina ili alkoksi; i

mje 0-2;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

|0018]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I), (I)(A). (I)(B) ili (I)(C), gde m je 0, i Rije vodonik,

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

|0019]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja koja su data primerima u Eksperimentalnom delu.

|0020]U specifična jedinjenja ovog pronalaska uključena su:

2-(6- {4-amino-5-okso-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-fj[t,4]oksazepin-6-il}-l-okso-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il)sirćetna kiselina;

etil 2-(6-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][1.4]oksazepin-6-il}-2-okso-1.2,3,4-tetrahidrohinolin-1 -il)acetat;

2-(6-{4-amino-5-okso-5H,6H,7FI,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-6-iI}-2-okso-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-1 -il)sirćetna kiselina;

etil 2-(6-{4-amino-5-okso-5H,6HJH^ tetrahidroizohinolin-2-il)acetat;

6-{4-amino-5-okso-5H,6HJR8H-pirimido[5.4-i][1.4]oksazepin-6-il}-l-mctil-1.23,4-tetrahidrohinolin-2-on;

6-{4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H-pirim^ tetrahidroizohinolin-1 -on;

6-{4-amino-5-okso-5H,6H.7H,8H-pirimidoL5.4-i][],4]oksazepin-6-il}-2-benzil-l. 2,3.4-tetrahidroizohinolin-1 -on;

6-{4-amino-5-okso-5H.6H.7H,8H-pirimido[5.4-f|[].4]oksa7.epin-6-il}-2-propil-l.2.3,4-tetrahidroizohinolin-l-on;

6-{4-amino-5-okso-5H,6H.7H,8H-pirimido[5.4-fJ[1.4]oksazepin-6-ir}-l-propil-1.2.3.4-tetrahidrohinolin-2-on;

5-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirinri^ 1 -il )-2,3-dihidro-1 H-indazol-3-on;

5-{4-amino-5-okso-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-fJ[1.4]oksazepin-6-il}-l-propil-2.3-dihidro-

1 H-indazol-3-on;

4-amino-6-(l-propil-lH-indol-5-i])-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6Kl-propil-lH-indazol-5-il)-5H.6H.7H.8H-pirimidol5,4-f] [l,4]oksazepm-5-on; 4- amino-6-(l-benzotiofen-5-il)-5H.6H,7H,8H-pirimidof[5.4-f][l,4]oksazepin-5-on; 5- {4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5.4-fJ[l,4]oksazcpin-6-iI}-l,3-dipropil-2.3-dihidro-1 H-l ,3-benzodiazol-2-on;

4-amino-6-(2-propi]-2H-indazol-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][1.4]oksazepin-5-on; 4- amino-6-(l,3-benzotiazol-6-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on; 5- {4-amino-5-okso-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-f]fl,4]oksazepin-6-il}-l-propil-2.3-dihidro-lH-indol-2,3-dion;

4-amino-6-(l-benzofuran-5-il)-5H,6H,7H,8H-pinmido[5.4-fJ[1.4)oksazepin-5-on; 4-amino-6-(l-ciklopropiI-l,2,3.4-tetral;idrohinolin-6-il)-5H,6H.7H,8ITpirimiđo[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-(2-propil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fj[ 1,4]oksazepin-5-on;

4- amino-6-fl-(2,2-dilfuoroetil)-l,2.3,4-tetrahidrohinolin-6-il]-5H,6H,7H,8H-pirinu f][ 1,4]oksazepin-5-on;

5- {4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-oksepino[2,3-d]pirimidin-6-iI}-l-(propan-2-il)-2,3-dihidro-lH-indazol-3-on;

5-{4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H-oksepm^ dihidro-1 H-indazol-3-on;

5-{4-amino-5-okso-5H,6R7H,8H-pirimido[5,4-^ 2,3-đihidro-l H-indazol-3-on;

5- {4-amino-5-okso-5H,6HJH.8H-pirim^ dihidro-1 H-indazol-3-on;

6- amino-4-(l-roil-lH-L3-benzodiazo]-5-ir)-2,3-4.5-tetrahidro-1.4-benzoksazepin-5-oii; 4- amino-6-(l-propil-lH-l,3-benzodiazol-6-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f|[1.4]oksaz.epin-5- on;

4-amino-6-(2-propil-2H-l,2,3-benzotriazol-5-il)-5H,6H,7H.8H-pirimido[5.4-fj[ 1,4] oksazepin-5-on;

4-amino-6-(l-propil-lH-l,2,3-benzotriazol-6-il)-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-

fj [ 1,4] oksazepin-5 -on;

4-amino-6-(2-metil-13-benzotiazol-5-il)-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-fJ[1.4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[]-(2,2-difluoroetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-ilJ-5H>6H,7H.8H-pirimidol5,4-fj[l ,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-{ 1 -ciklopropil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-5 H.6H,7H,8H-pirimido[5.4-fjf 1,4]oksazepin-5-on;

4- amino-6-[l-(ciklopropilmeti])-]H-indol-5-il]-5H.6HJH,8H-pirimido[5.4-f)[l,4]oksazepin-5- on;

3- (5-{4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-f][14]oksazepin-6-il}-]H-iiido]-l-il)propionska kiselina;

4- annno-6-[l-(cikloheksilmetil)-lH-indot-5-il]-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5- on;

4-amino-6-[-(pentan-3-il)-lH-indol-5-il]-5H,6HJH,8H-piirmido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-{l-[(4-metoksifenil)metil]-lH-indol-5-il}-5H,6H.7H.8H-pirimido[5,4-f][ 1,4] oksazepin-5-on;

4-amino-6-{l-[(4-fluorofenil)metil]-lH-indoI-5-il}-5H,6H,7H.8H-pirimido[5,4-

fj [ 1,4] oksazepin-5 -on;

4-amino-6-{l-[2-(benziloksi)etil]-lH-indol-5-il}-5H,6H,7H,8H-pinmido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-(l-benzil-lH-indol-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirirniđo[5.4-l][l,4]oksazepin-5-on; 4- amino-6-[l-(3-metoksipropil)-lH-indol-5-il]-5H.61i7H,8H-pirimido[5.4-fJ[1.4]oksazepin-5- on;

4- amino-6-ll-(2.2-difluoroeti0^ 5- on;

4-amino-6-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-fJ [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(2-metoksietil)-lH-indol-5-il]-5H,6H.7H.8H-pirimido[5.4-fj[1.4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(propan-2-il)-lPI-indol-5-il]-5H.6H,7H.8H-pirimido[5,4-i<:>]l,4]oksazepin-5-on: 4-amino-6-(lH-indol-5-il)-5H,6H.7H,8H-pirimido[5.4-fJ| 1.4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(l-propil-2J-dihidro-lHindol-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimidof5.4-f][1.4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(23-dihidro-lH-indol-5-il)-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-r][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(2-metoksietil)-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]-5H.6H,7H,8H-pirimido[5,4-

fj[ 1,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-(lr2-dimetil-lH-indol-5-il)-5H.6H.7H,8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(ciklopropilmetil)-lII-pirolo[2J-b]piridin-5-il]-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fjf 1,4]oksazepin-5-on;

4-amiiio-6-{l-propi[-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-iI}-5H,6H?7H,8H-pirimido[5,4-

fj [ 1,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(2-metoksietil)-lH-pirolo[2,3-b]piridm-5-il]-5H.6H,7H,8H-pirimido[5,4-fj [ 1,4] oksazepin-5 -on;

4-amino-6-[l-(cikloheksilmetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f] [ 1,4] oksazepin-5 -on;

4-amino-6-{l-cikloheksil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-5H.6H,7H,8H-pirimido[5.4-fj[ 1,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(propan-2-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5H,6H,7H.8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(2-hidroksietil)-lH-pirolo[2.3-b]piridin-5-il]-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-fj[ 1.4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-( I -metansulfonil-1 H-indol-5-il)-5H.6H,7H,8H-pirimido[5,4-fJ [ 1,4]oksazepin-5-on;

4- amino-6-(l-ciklopropil-lH-indol-5-il)-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on; 5- {4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-6-il}-l-propil-lH-indole-2-karboksilna kiselina;

4-amino-6-[l-propil-3-(trifluoroacetil)-lH-indol-5-il]-5H.6H,7H,8H-pirimido[5,4-fj [ 1,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[-propil-3-(l J,l-trilluoro-2-metoksipropan-2-il)-lH-indol-5-il]-5H.6H,7H.KH-pirimiđo[5,4-f)[l,4]oksazepin-5-on: 4-amino-6-(l-fenil-lH-indol-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-q 4-amino-6-{l-[4-(trifluorometil)M pirimido[5,4-i][l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(4-fluorofenil)-lH-pirolo[2?3-b]piridin-5-il]-5H,6HJH,8H-piri f][l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(3-hlorofeniI)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5H,6H,7II,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(3-hlorofenil)-lH-indol-5-il]-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-i][K4]oksazepin^ 4-amino-6-p-(2-metoksifenil)-1H-piro^^

fj [ 1,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(2-metoksifeml)-lH-mdol-5^ on;

4-amino-6-{14enil-lH-piroIo[2J-b]piridin-5-il}-5H.6HJH.8H-pirimido[5,4-

f] [ 1,4joksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(2-fiuoi-ofenil)-lH-irolo[2,3-b]iridin-5-il]-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-f|[L4]oksazepin-5-on: 4- amino-6-[l-(3,4-difluorofeni])^ 5- on;

4-amino-6-[l-(3,4-difluorofenil^

1] [ 1,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[1 -(2-fluorofenil)-1 H-indol-5-il]-5H,6H,7H.8H-pirimido[5,4-f][ 1,4] oksazepin-5 - on;

4-amino-6-{l-[4-(trifluorometil)feni]]-lH-indol-5-i]}-5I16HJH,8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(4-hlorofenil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5Ii6HJH,8H-pirimido[5,4-fJ[1.4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-{l-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-indol-5-il}-5H.6H,7H,8H-pirimido[5.4-f][l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-{l-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-pirolo[2.3-b|piridin-5-ilj-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(l,3-tiazol-2-il)-lH-indoI-5-il]-5H.6I17I18H-piiimido[5.4-i][l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-{l-[6-(tirfluorometi])piri^ f][ 1,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(piridin-2-il)-lH-inđol-5-il'^ 4-amino-6-fl-(piridin-2-il)-lH-piro]o[2.3-b]piridin-5-il]-5H,6117H,8H-pirimido|5.4-fj [ 1,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(pirazin-2-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5H,6HJH,8H-pm fj[ 1,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-(pirazin-2-il)-lH-indol-5-i]]-5H,6HJH,8H-pirim 4-amino-6-{ 1 -[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 H-indol-5-il}-5H,6H ,7H,8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on;

4-ammo-6-{l-f5-(trifluorometil)piridin-2-il]-lH-piro]o[2J-b]piirdin-5-il}-5H,6HJH.8H-pirimido[5,4-f][ 1,4]oksazepin-5-on;

4-aniino-6-[l-(lJ-tiazol-2-il)-lH-pirolo[2J-b]piridin-5-il]-5H,6H,7H.8H-pirimido[5,4-fj[l ,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-{l-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirolo[2J-b]piirdin-5-i pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-[l-fenil-3-(propan-2-il)-lH-indol-5-il]-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-fj[l ,4] oksazepin-5-on;

4-amino-6-(2-fenil-l-propil-lH-indol-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido [5,4-f][l,4]oksazepin-5-on;

4-amino-6-(6-fluoro-l-fenil-lH-indol-5-il)-5H,6H77H,8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on; 6-{4-aniino-5-okso-5H,6HJH,8H-pirimidof5,4-fJ[l,4]oksazepin-6-il}-3-benzil-3,4-dihidrohinazolin-4-on;

6-{4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H-pirirnido[5,4-f][l,4]oksazepin-6-il}-3,4-dihidrohinazolin-4-on;

4-amino-6-(1 -benzil-6-fluoro-1 H-indol-5-il)-5H,6H,7H.8H-pirimido[5,4-f] [ 1,4] oksazepin-5-on;

4-amino-6-{5-propil-5H-pirolo[3.2-d]pirimidin-2-il}-5H,6H;7H,8H-pirimido[ fj[ 1,4]oksazepin-5-on;

4-aniino-6-(l-propil-lH-pirolo[3,2-b]piridin-5-ii)-7,8-dihidropirimido [5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on;

4-aniino-6-(l-(6-metilpiridin-3-il)-lH-indol-5-i])-7,8-dihidropirimido[5,4-i][l,4]oksazepin-5(6H)-on;

4-aniino-6-(l -(4-(đinuorometil)fenil)-l H-indol-5-il)-7.8-dihidropirimido[5.4-f][l,4Joksazepin-5(6H)-on;

4-amino-6-(l-(4-(difluorometil)fenil)-lH-piro^ f][l,4]oksazepin-5(6H)-on;

4-amino-6-(l-(4-(trifluoromelil)piridin-2-il)-lII-pirolo[2,3-b]piridin-5-i])-7.8-dih [5,4-fj[l,4]oksazepin-5(6H)-on;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

J0021JStručnjak će prepoznati da jedinjenja ovog pronalaska mogu imati alternativna imena kad se koristi različit softver za imenovanje.

[0022] Sledeća jedinjenja dat akao primer imaju alternativna hemijska imena kao što je ilustrovano u Tabeli koja sledi. |00231Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I), (1)(A), (T)(B), (I)(C), ili bilo koje od jedinjenja datih primerima. ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. za upotrebu kao medikamenta.

[0024] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I), (I)(A), (I)(B), (I)(C), ili bilo koje od jedinjenja datih primerima, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu gojaznosti.

[0025| Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule (1), (I)(A). (I)(B), (I)(C), ili bilo koje od jedinjenja datih primerima, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za tretman gojaznosti.

[0026] Stručnjaci će shvatiti da se jedinjenje ovog pronalaska može takođe koristiti u obliku njegove fannaceutski prihvatljive soli. [0027| Tipično, ali ne apsolutno, soli ovog pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli. Soli obuhvaćene terminom "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na netoksične soli jedinjenja ovog pronalaska. Soli opisanih jedinjenja koje sadrže bazne amine ili drugu baznu funkcionalnu grupu mogu se pripremiti bilo kojim postupkom poznatim u tehnici, uključujući tretiranje slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćelna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, fenilglikolna kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, šalici Ina kiselina, piranozidilna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturna kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je limunska kiselina ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina ili cimetna kiselina, sulfokiselina, kao što je p-toluolsulfokiselina, metansulfokiselina. etansulfokiselina ili slično. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate. propiolate. oksalate, malonate, sukcinate. suberate, sebacinate, fumarate, maleate, butin-l,4-dioate. heksin-l,6-dioate, benzoate. hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate. hidroksibenzoate. metoksibenzoate. ftalate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, y-hidroksibutirale, glikolate, tartarate, mandelate, i sulfonate. kao što su ksilensulfonati, metansulfonati, propansulfonati, naftalen-l-sulfonati i naftalen-2-sulfonati. [0028J Soli opisanih jedinjenja koje sadrže karboksilnu kiselinu ili drugu kiselu funkcionalnu grupu mogu se pripremiti reakcijom sa pogodnom bazom. Takve farmaceutski prihvatljive soli mogu se napraviti sa bazom koja daje fannaceutski prihvatljiv katjon, što uključuje soli alkalnih metala (naročito natrijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (naročito kalcijum i magnezijum). soli aluminijuma i amonijum soli, kao i soli napravljene od fiziološki prihvatljivih organskih baza kao što je trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, dicikloheksilamin, N,N'-dibenziletilendiamin. 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietiljamin. tri-(2-hidroksietil)ainin, prokain. dibenzilpiperidin, dehidroabietilamin, N.N'-bisdehidroabietilamin, glukamin, N-metilglukamin, kolidin, holin, hinin, hinolin, i bazne aminokiseline kao što su lizin i arginin.

[0029]Druge soli, koje nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne za pripremu jedinjenja ovog pronalaska i one se smatraju sledećim aspektom pronalaska. Ove soli. kao što je oksalat ili trifluoroacetat, iako same po sebi nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne za pripremu soli korisnih kao intermedijera za dobijanje jedinjenja pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0030] Kao što je ovde korišćeno. termin "jedinjenje Formule (I)" ili "jedinjenje iz Formule (I)" odnosi se na jedno ili više jedinjenja prema Formuli (I). Jedinjenje Formule (I) može postojati u čvrstom ili tečnom obliku. U čvrstom obliku, može postojati u u kristalnom ili nekristalnom obliku, ili kao njihova smeša. Iskusan stručnjak će shvatiti da se farmaceutski prihvatljvi solvati mogu formirati za kristalna ili nekristalna jedinjenja. U kristalnim solvatima. molekuli rastvarača su inkorporisani u kristalnu rešetku tokom kristalizacije. Solvati mogu uključivati ne-vođene rastvarače kao što su, ali ne ograničavajući se na, etanol, izopropanol, DMSO, sirćetnu kiselinu, etanolamin. ili etil acetat. ili mogu uključivati vodu kao rastvaraČ koja je inkorporisana u kristalnu rešetku. Solvati gde je voda kao rastvarač inkorporisana u kristalnu rešetku tipično se označavaju kao "hidrati." Hidrati uključuju stehiometrijske hidrate kao i kompozicije koje sadrže različite količine vode. Pronalazak uključuje sve takve solvate.

[0031] Iskusan stručnjak će dalje shvatiti da određena jedinjenja pronalaska koja postoje u kristalnom obliku, uključujući njihove različite solvate, mogu pokazivati polimorfizam (tj. sposobnost da se javljaju u različitim kristalnim strukturama). Ovi različiti kristalni oblici su tipično poznati kao "polimorfi." Pronalazak uključuje sve takve polimorfe. Polimorfi imaju isti hemijski sastav ali se razlikuju u pakovanju, geometrijskom rasporedu, i drugim deskriptivnim karakteristikama kristala u čvrstom stanju. Polimorfi, stoga, mogu imati različite fizičke osobine kao što je oblik, gustina, tvrdoća, deformabilnost, stabilnost i rastvaranje. Polimorfni u tipičnom slučaju pokazuju različite tačke topljenja, IR spektar, i obrasce rentgenske difrakceije praška, koji se mogu koristiti za identifikaciju. Iskusan stručnjak će shvatiti da se različiti polimorfi mogu napraviti, na primer, menjanjem ili podešavanjem reakcionih uslova ili reagenasa, korišćenih za pravljenje jedinjenja. Na primer, promene temperature, pritiska, ili rastvarača mogu rezultovati u polimorfima. Dodatno, jedan polimorf može se spontano pretvoriti u drugi polimorf pod različitim uslovima. [0032| Jedinjenje Formule (I) ili njegova so mogu postojati u stereoizomernim oblicima (npr.. sadrži jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika). Pojedinačni stereoizomeri (enantiomeri i diastereomeri) i njihove smeše su uključeni unutar obima ovog pronalaska. Slično tome. podrazumeva se da jedinjenje ili so Formule (I) može postojati u tautomernim oblicima različitim od onih prikazanih na formuli i oni su takođe uključeni unutar obima ovog pronalaska. Podrazumeva se da ovaj pronalazak uključuje sve kombinacije i subsetove određenih grupa definisanih ovde. Obim ovog pronalaska uključuje smeše stereoizomera kao i prečišćene enantiomere ili enantiomerno/diastereomerno obogaćene smeše. Podrazumeva se da ovaj pronalazak uključuje sve kombinacije i subsetove određenih grupa definisanih ovde.

|0033|Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima datim u formuli (1) i sledećim. osim što je jedan iii više atoma zamenjen sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporisati u jedinjenja pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika. fosfora, sumpora, fluora, joda i hlora. kao što su 211. 3H. 11C, 13C, 14C. 15R 170, 180, 3IP, 32P, 35S, 18F, 36C1, 1231 i 1251.

|0034]Jedinjenja ovog pronalaska i fannaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja koje sadrže pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar obima ovog pronalaska. Izotopski-obeležena jedinjenja ovog pronalska, na primer ona u koja su inkorporisani radioaktivni izotopi kao što su 3H, 14C, korisni su za testove distribucije leka i/ili tkivnog supstrata. Tricijumski, tj., 3H. i ugljenik-14, tj., 14C, izotopi su naročito poželjni zbog svog lakog pripremanja i detektabilnosti. 11 Ci 18F izotopi su naročito korisni u PET (pozitron emisionoj tomografiji), i 1251 izotopi su naročito korisni u SPECT (jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija), svi korisni za vizuelizaciju mozga. Dodatno, supstitucija sa težim izotopima kao sto je deuterijum, tj., 2H, može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo polu-života ili smanjenih potrebnih doza. i stoga, mogu u nekim slučajevima biti poželjni. Izotopski obeležena jedinjenja formule I i sledećih jedinjenja ovog pronalaska mogu se generalno pripremiti izvođenjem procedura opisanih u Šemama i/ili u Primerima koji slede, supstitucijom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa umesto neizotopski obeleženog reagensa.

DEFINICIJE

[0035]Termini su korišćeni unutar njihovih prihvaćenih značenja. Sledeće definicije treba da razjasne, ali ne da ograniče, definisane termine.

[0036]Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, termin "alkil" (ili "alkilen") odnosi se na linearni ili granati lanac alkila. koji poželjno ima od jedan do dvanaest ugljenikovih atoma, koji mogu biti zasićeni ili nezasićeni i uključeni unutar ovog pronalaska. Primeri "alkil" kao što je ovde korišćeno uključuju metil, etil, propil, izopropil. izobutil, n-butil. t-butil, izopentil, n-pentil, i slično, kao i njihove supstituisane verzije.

[0037]Kao što je ovde korišćeno. ukoliko nije drugačije definisano. termin "supstituisani alkil" (ili "alkilen") odnosi se na linearni ili granati lanac alkila, koji poželjno ima od jedan do dvanaest atoma ugljenika, koji mogu biti nezasićeni ili zasićeni sa višestrukim stepenima supstitucije i uključeni unutar ovog pronalaska, poželjno jedan, dva ili tri. Pogodni supstitucnti su izabrani iz grupe koju Čini nesupstituisani CvCvcikloalkil, metil, etil, propil, izopropil, butil. t-butil, difluorometil, trifluorometil. halo. amino. supstituisani amino. urea, cijano, hidroksil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfonil. sulfonamid, karboksilna kiselina (npr. COOH), karboksilni estar (npr. metil estar, etil estar, i karboksamid). |0038] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, termin "supstituisani amino" označava - NR'R" gde svaki R' i R" je nezavisno izabran iz grupe koju Čini vodonik, nesupstituisani Ci-C6alkil, acil, nesupstituisani CvCicikloalkil. gde najmanje jedan od R' i R" nije vodonik. Primeri supstituisanog amino uključuju, ali nisu ograničeni na alkilamino, dialkilaminio, acilamino, i cikloalkilamino. |0039] Kao što je ovde korišćeno. ukoliko nije drugačije definisano, termin "ariioksi" označava grupu - O-G-Ccalkilaril. Primeri -0-Ci-C6a!kilaril uključuju, ali nisu ograničeni na fenilmetoksi, naftiImetoksi. |0040] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, termin "arilalkil" označava grupu - Ci.Cf,alkilaril. Primeri -CVC6alkilaril uključuju, ali nisu ograničeni na fenilmetil, naftilmetil. |0041] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, termin "cikloalkil" označava nesupstituisani ili supstituisani mono ili policiklični nearomatični zasićeni prsten, koji izborno uključuje alkilen linker preko koga može biti vezan cikloalkil. Pogodni supstituenti su definisani u definiciji "supstituisani". Primeri "cikloalkil" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil. cikloheptil, i slično, kao i njihove nesupstituisane i supstituisane verzije.

[0042] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano. termin "alkoksi" označava grupu - OR<a>, gde Ra je Ci-C4alkil ili cikloalkil kao što je prethodno definisano.

[0043] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, termin "amid" označava grupu - C(0)NR<t>R<d>. gde R<c>i R<d>su svaki nezavisno H, ili Ci-C^alkil , ili Rc je preostali deo prirodne ili ne-prirodne aminokiseline.

[0044] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, termin "heterociklus" ili "heterocikiil" ili "heterociklični" označava nesupstituisani i supstituisani mono- ili policiklični nearomatični sistem prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma. Poželjni heteroatomi uključuju N, O, i S, uključujući N-okside, sumpor okside, i diokside. Poželjno prsten je tri do osmo-član i ili je potpuno zasićen ili ima jedan ili više stepena nezasićenosti. Višestruki stepeni supstitucije su uključeni unutar ove definicije. Primeri "heterocikličnih" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na tetrahidrofuranii. piranil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksanil. piperidinil, pirolidinil, morpholinil, azetidinil, piperazinil. pirolidinonil. piperazinonil. pirazolidinil, i njihove različite tautomere.

[0045]Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, termin "aril". ukoliko nije drugačije definisano, označava aromatični, ugljovodonićni, sistem prstena. Sistem prstena može biti monociklični ili fuzionisani policiklični (npr.. biciklični, triciklični. itd.), supstituisani ili nesupstituisani. C6 sistem prstena, tj. fenil prsten, je pogodna aril grupa. U različitim primerima izvođenja, policiklični prsten je biciklična aril grupa, gde su pogodne aril grupe Cs-Cn, ili C9-C10. Naftil prsten, koji ima 10 ugljenikovih atoma, je pogodna policiklična aril grupa. Pogodni supstituenti za aril su opisani u daljem tekstu u definiciji "izborno supstituisan".

[0046]Kao što je ovde korišćeno. ukoliko nije drugačije definisano, termin "heteroaril", ukoliko nije drugačije definisano, označava aromatični sistem prstena koji sadrži ugljenik(e) i najmanje jedan heteroatom. Heteroaril može biti monociklični ili policiklični, supstituisani ili nesupstituisani. Monociklična heteroaril grupa može imati 1 do 4 heteroatoma u prstenu, dok policiklični heteroaril može sadržati 1 do 10 hetero atoma. Policiklični heteroaril prsten može sadržati fuzionisani, spiro ili premošćene veze prstena, na primer, biciklični heteroaril je policiklični heteroaril. Biciklični heteroaril prstenovi mogu sadržati od 8 đo 12 atoma članova. Monociklični heteroaril prstenovi mogu sadržati od 5 do 8 atoma članova (ugljenika i heteroatoma). Primeri heteroaril grupa uključuju ali nisu ograničeni na: benzofuran, benzotiofen, furan, imidazol, indol, izotiazol, oksazol, pirazin, pirazol, piridazin, piridin, pirimidin, pirol, hinolin, hinazolin, hinoksalin, tiazol. i tiofen. Pogodni supstituenti za heteroaril su opisani u nastavku u definiciji "izborno supstituisan". |0047]Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, termin "cijano" odnosi se na grupu - CN. |0048]Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije definisano, termin "acil" označava grupu - C(0)R, vvhere Rb je alkil, cikloalkil, ili heterociklil. kao stoje ovde svaki definisan.

[0049]Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugači je definisano. termin "izborno" znači da se subsekventno opisan događaj(i) može ili ne mora desiti, i uključuje i događaj(e) koji se dešava i događaj(e) koji se ne dešava.

[00501Kao što je ovde korišćeno. ukoliko nije drugačije definisano, fraza "supstituisani" ili njene varijante označavaju izbornu supstituciju, uključujući višestruke stepene supstitucije, sa

jednom ili više grupa supstituenta. poželjno jednom, dve ili tri. Frazu ne treba razumeti kao duplikat supstitucija ovde opisanih i prikazanih. Pogodne izborne supstituentske grupe uključuju acil, G-Q,alkil. supstituisani Ci-C^aikil, nesupstituisani CvCvcikloalkil, alkilsulfonil. alkoksi. alkoksikarbonil. cijano. halo. urea. amid. hidroksil. okso. i nitro.

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

|0051] Pronlazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju (takođe označenu kao farmaceutska formulacija) koja sadrži jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više ekscipijenata (takođe označeni kao nosači i/ili razblaživači u farmaceutskoj tehnici). Ekscipijenti su prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i nisu štetni za njenog primaoca (tj., pacijenta).

[0052] U skladu sa drugim aspektom pronalaska obezbeđen je postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koji sadrži mešanje (ili domešanje) jedinjenja Formule I ili njegove soli sa najmanje jednim ekscipijentom. |0053] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku jedinične doze koje sadrže pređefinisanu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Takva jedinica može sadržati teraputski efikasnu dozu jedinjenja Formule I ili njegove soli ili deo terapeutski efikasne doze tako da se višestruka jedinična doza može primeniti u dato vreme da bi se postigla željena terapeutski efikasna doza. Poželjne formulacije jedinične doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili sub-dozu, kao što je ovde navedeno, ili njen odgovarajući deo. aktivnog sastojka. Dodatno, takve farmaceutske kompozicije mogu se pripremiti bilo kojim postupcima dobro poznatim u farmaceutskoj tehnici. (0054] Farmaceutske kompozicije mogu biti prilagođene za primenu bilo kojim odgovarajućim načinom, na primer, oralno (uključujući bukalno ili sublingvalno), rektalno, nazalno, topikalno (uključujući bukalno, sublingvalno, ili transdermalno), vaginalno. ili parenteralno (uključujući potkožno, intramuskularno, intravenski, ili intradermalno). Takve kompozicije mogu se pripremiti bilo kojim postupkom poznatim u farmaceutskoj tehnici, na primer, dovođenjem u vezu aktivnog sastojska sa ekscipijentom(ekscipijentima).

[0055] Kada su prilagođene za oralnu primenu. farmaceutske kompozicije mogu biti u diskretnim jedinicama kao što su tablete ili kapsule; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tečnostima; jestive pene ili ulupani kremovi; ulje-ti-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije. Jedinjenje ili njegova so pronalaska ili farmaceutska kompozicija pronalaska može takođe biti inkorporisana u bombonu, keks, i/ili trake za jezik za primenu kao "brzo rastvarajući" lek. |0056] Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može se kombinovati sa oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao sto je etanol, glicerol, voda, i slično. Praškovi ili granule su pripremljeni usitnjavanjem jedinjenja do pogodne fine veličine i mešanjem sa slično usitnjenim farmaceutskim nosačem kao što je jestivi ugljeni hidrat, kao. na primer, škrob ili manitol. Aromatizeri, konzervansi, agensi za disperziju i bojenje takođe mogu biti prisutni. (0057] Kapsule su napravljene pripremanjem smeše praška, kao što je prethodno definisano, i punjenjem formiranih želatinskih ili neželatinskih omotača. Sredstva za klizanje i lubrikanti kao Što je koloidni silicijum dioksid, talk, magnezij um stearat. kalcijum stearat, čvrsti polietilen glikol mogu se dodati smeši praška pre operacije punjenja. Sredstvo za raspadanje ili agens za povećanje rastvorljivosti kao što je agar-agar. kalcijum karbonat, ili natrijum karbonat mogu se takođe dodati da bi se poboljšala dostupnost leka kada se kapsula proguta.

(0058] Dodatno, kada je poželjno ili neophodno, pogodna vezujuća sredstva, lubrikanti, sredstva za raspadanje, i sredstva za bojenje mogu se takođe inkorporisati u smešu. Pogodna sredstva za vezivanje uključuju škrob, želatin, prirodne šećere, kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao stoje akacija, tragant, natrijum alginat, karboksimetilceluloza. polietilen glikol, voskove i slično. Lubrikanti korišćeni u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, i slično. Sredstva za raspadanje uključuju, bez ograničenja, škrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, i slično.

[0059] Tablete su fonnulisane. na primer, pripremanjem smeše praška, granulacijom ili nabijanjem, dodavanjem lubrikanta i sredstva za raspadanje, i komprimovanjem u tablete. Smeša praška je pripremljena mešanjem jedinjenja, pogodno usitnjenog, sa razblaživačem ili bazom kao što je prethodno opisano, i izborno, sa vezujućim sredstvom kao što je karboksimetilceluloza, i aliginat, želatin, ili polivinil pirolidon. retardant rastvora kao Što je parafin, akcelerator resorpcije kao što je kvaternarna so. i/ili agens za apsorpciju kao što je bentonit, kaolin, ili dikalcijum fosfat. Smeša praška može se granulisati vlaženjem vezujućeg sredstva kao što je sirup, škrobna pasta, acadia sluz, ili rastvori celuloznih ili polimernih materijala i propuštanjem kroz sito. Kao alternativa granulisanju, smeša praška može se propustiti kroz mašinu za tablete i rezultat je nepotpuno formirani talog razbijen u granule. Granule mogu biti ovlažene da bi se sprečilo lepljenje za kalupe za formiranje tableta preko dodavanja stearinske kiseline, stearat soli, talka, ili mineralnog ulja. Ovlažena smeša je zatim komprimovana u tablete. Jedinjenje ili njegova so ovog pronalaska može takođe biti kombinovana sa slobodno tekućim inertnim nosačem i komprimovano u tablete direktno bez prolaska kroz korake granulisanja ili nabijanja. Može se obezbediti bistra neprovidna zaštitna obloga koja se sastoji od omotača za zaptivanje od šelaka. omotača od šećera, ili polimernog materijala, i ispolirani omotač od voska. Boje se mogu dodati ovim omotačima da bi se razlikovale različite doze. |0060]Oralne tečnosti kao što su rastvori, sirupi, i eliksiri mogu se pripremiti u obliku dozne jedinice tako da određena količina sadrži predefinisanu količinu aktivnog sastojka. Sirupi se mogu pripremiti rastvaranjem jedinjenja pronalaska ili njegove soli u pogodno aromatizovanom vodenom rastvoru, dok su eliksiri pripremljeni upotrebom netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije se mogu formulisati disperzijom jedinjenja ili soli pronalaska u netoksičnom nosaču. Takođe se mogu dodati sredstva za povećanje rastvorljivosti i emulzifikatori, kao što su etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbitol ctri, konzervansi, aditivi za postizanje arome kao što su pepermint ulje, prirodni zaslađivači, saharin, ili drugi veštački zaslađivači, i slično. [0061)Gde je pogodno, formulacije dozne jedinice za oralnu upotrebu mogu biti mikroinkapsulirane. Formulacija takođe može biti pripremljena da produži ili zadrži oslobađanje kao, na primer, oblaganjem ili utiskivanjem određenog materijala u polimere, vosak, ili slično.

[0062]U ovom pronalasku, tablete i kapsule su poželjne za dopremanje farmaceutske kompozicije.

[0063]Kao što je ovde korišćeno, termin "tretman" uključuje profilaksu i odnosi se na ublažavanje specifičnog stanja, eliminisanje ili smanjenje jednog ili više simptoma stanja, usporavanje ili eliminisanje progresije stanja, i prevenciju ili odlaganje ponovnog pojavljivanja stanja u prethodno pogođenom ili đijagnostifikovanom pacijentu ili subjektu. Profilaksa (ili prevencija ili odlaganje pojave bolesti) tipično je postignuta primenom leka na isti ili sličan način kao što bi se to uradilo kod pacijenta sa razvijenom bolešću ili stanjem.

[0064]Kao što je ovde korišćeno, termin "efikasna količina" označava onu količinu leka ili farmaceutskog agensa koji će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje, ili čoveka koji je tražen, na primer, od strane istraživača ili kliničkog lica. [0065|Termin "terapeutski efikasna količina" označava bilo koju količinu koja, u poređenju sa odgovarajućim subjektom koji nije primio takvu količinu, rezultuje u poboljšanom tretmanu, lečenju, prevenciji, ili ublažavanju bolesti, stanja, ili sporednog efekta, ili smanjenje stope napredovanja bolesti ili stanja. Termin takođe uključuje unutar svog obima količine efikasne da poboljšaju normalnu fiziološku funkciju. Za upotrebu u terapiji, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I. kao i njegovih soli, mogu se primeniti kao sirova hemikalija. Dodatno, aktivni sastojak može biti predstavljen kao farmaceutska kompozicija.

[0066)Dok je moguće da se. za upotrebu u terapiji, terapeutski efikasna količina jedinjenja Formule I ili njegove soli može primeniti kao sirova hemikalija. ona je tipično predstavljena kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije ili formulacije.

[0067)Tačna teraputski efikasna količina jedinjenja ili njegove soli pronalaska zavisiće od brojnih faktora, uključujući, bez ograničenja, starost i težinu subjekta (pacijenta) koji se tretira, tačnog stanja koje zahleva tretman i njegove težine, prirode farmaceutske formulacije/kompozicije, i načina primene, i u krajnjem slučaju će biti određena od strane zaduženog lekara ili veterinara. Tipično, jedinjenje Formule 1 ili njegova so biće data za tretman u opsegu od oko 0.1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (pacijenta, sisara) na dan i češće u opsegu od 0.1 do 10 mg/kg telesne težine na dan. Prihvatljive dnevne doze mogu biti od oko 1 do oko 1000 mg/dan, i poželjno od oko 1 do oko 100 mg/dan. Ova količina se može dati u pojedinačnoj dozi na dan ili u više (kao što je dve, tri. četiri, pet ili više) sub-doza na dan tako da je ukupna dnevna doza ista. Efikasna količina njegove soli može se odrediti kao deo efikasne količine jedinjenja Formule I per se. Slične doze bi bile odgovarajuće za tretman (uključujući profilaksu) drugih ovde pomenutih stanja za lečenje. Generalno, određivanje odgovarajuće doze može se lako uraditi od strane iskusnog lekara ili farmaceuta.

[0068JDodatno, ovaj pronalazak sadrži jedinjenje Formule 1 ili njegoivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju sa najmanje jednim drugim lekom protiv gojaznosti i/ili najmanje jednim lekom protiv dijabetesa. Takvi lekovi protiv gojaznosti mogu uključivati, na primer, Metformin (ili glukofag), antagoniste CB1 receptom, GLP-1 agoniste, opioidne antagoniste, i inhibitore ponovnog preuzimanja neurotransmitera. Kada je jedinjenje pronalaska upotrebljeno u kombinaciji sa drugim lekom protiv gojaznosti ili lekom protiv dijabetesa, stručnjaci treba da znaju da doza svakog jedinjenja ili leka iz kombinacije može biti različita od one kada je lek ili jedinjenje upotrebljeno zasebno. Odgovarajuće doze će se lako odrediti od strane stručnjaka. Odgovoarajuća doza jedinjejna Formule 1 ili njegove soli i drugog terapeutski aktivnog agensa(agenasa) i relativni vremenski raspored primene biće izabrani da bi se postigao željeni terapeutski efekat, i nalaze se unutar znanja i nadležnosti zaduženog doktora ili kliničkog lica.

PRIPREMA JEDINJENJA

Šcme generičke sinteze

[0069] Jedinjenja ovog pronalaska se mogu napraviti različitim postupcima, uključujući dobro poznate standardne sintetičke postupke. Ilustrativni opšti sintetički postupci dati su u nastavku i zatim su specifična jedinjenja pronalaska pripremljena u radnim primerima. Stručnjak će shvatiti da ako supstituent koji je ovde opisan nije kompatibilan sa sintetičkim postupkom opisanim ovde, supstituent može biti zaštićen sa odgovarajućom zaštitnom grupom koja je stabilna u reakcionim uslovima. Zaštitna grupa se može ukloniti u pogodnom trenutku u reakcionoj sekvenci da bi se obezbedio željeni intermedijer ili ciljno jedinjenje. U svim sledećim opisanim šemama, zaštitne grupe za osetljive ili reaktivne grupe upotrebljene su gde je potrebno u skladu sa opštim principima sintetičke hernije. Zaštitnim grupama je manipulisano prema standardnim postupcima organske sinteze (T.W. Green i P.G.M. Wuts,

(1991) Projecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, uključena na osnovu reference u odnosu na zaštitne grupe). Ove grupe su uklonjene u pogodnom stadijumu sinteze jedinjenja korišćenjem postupaka koji su lako prepoznatljivi od strane stručnjaka. Izbor procesa kao i reakcionih uslova i redosled njihovog izvođenja biće konzistentan sa pripremom jedinjenja ovog pronalaska.

[0070] Sinteza jedinjenja opšte Formule (I) i njihovih fannaceutski prihvatljivih derivata i soli može se postići od strane stručnjaka kao što je dato u nastavku na Šemama 1 - 10. U sledećem opisu, grupe su kao što su prethodno defmisane za jedinjenja Formule (I) ukoliko nije drugačije naznačeno. Početni materijali su komercijalno dostupni ili su napravljeni od komercijalno dostupnih početnih materijala korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima.

Šema1.Reagensiiuslovi: a) NaN3. MeS03H, CH2CI2, RT: b) NaH, BrCH2C02Et, THF. RT: c) Pd(OAc)2, CS2CO3, X-Phos. Toluol. 120 °C; đ) THF. Et3N, RT; e) 3%HCl-MeOH, RT; f) CH3CN, Et3N, 80 °C; g) NH3, Dioksan, RT; h) LiOH, Dioksan-H20, RT|0071]Jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti kao što je ilustrovano na Semi 1. Intermedijer A se može dobiti reakcijom rearanžmana 5-bromo-l-indanona sa NaN3u MeS03H u rastvaračima kao Što je CH2Ch- Alkilacija intermedijera A sa odgovarajućim alkil halidom kao stoje etil bromoacetat u prisustvu pogodne baze kao stoje NaH daje intermedijer B. Intermedijer A<1>se takođe može slično alkilovati i obraditi slično kao intermedijer A. Intermedijer B se zatim može podvrgnuti aminaciji pod Buchwald uslovima korišćenjem odgovarajućeg amina u prisustvu reagenasa kao što je paladijum acetat, liganda kao što je X-Phos i baze kao što je cezijum karbonat u toluolu na 120°C. Tako dobijeni intermedijer C se zatim može kuplovati sa odgovarajuće supstituisanim hloranhidridom da bi se dobio D. Desililacija intermedijera D pod standardnim kiselim uslovima dovodi do E koji je zatim podvrgnut zatvaranju prstena zagrevanjem reakcione smeše u acetonitrilu na 80 °C u prisustvu baze kao što je trietilamin da bi se dobio F. Supstitucija hloro ostataka u intermedijeru F sa amino grupom tretmanom sa amonijakom na sobnoj temperaturi rezultuje ujedinjenjima Formule (I) (la). Hidroliza estarske grupe ujedinjenjulasa bazom kao stoje LiOH obezbeđuje još jedno jedinjenje Formule (1)(lb).

Šema 2. Reagensi i uslovi: a) NH2(CH2)2OTBDMS. Pd(OAc)2, CS2CO3. X-PHOS. Toluol, 120 °C; b) THF, Et3N, RT; c) 3% HCl-MeOH. RT; d) CH3CN, Et3N. 80 °C; e) NH3, Dioksan.

RT.

|0072]Jedinjenja Formule (I) mogu se takođe pripremiti kao što je ilustrovano na Šemi 2. Intermedijer H se može dobiti aminacijom odgovarajućeg bromo supstituisanog heterocikličnog jedinjenja G sa pogodno zaštićenim aminom pod standardnim Buchvvald uslovima. Bromid G je dostupan ili komercijalno ili je sintetisan u skladu sa standardnim postupcima organske sinteze koji su poznati stručnjaku sa ili bez odgovarajućih zaštitnih

grupa. Amin intermedijer H se zatim može pretvoriti u tercijerni amid I sa odgovarajuće supstituisanim hloranhidridom korišćenjem trietilamina kao baze. Desililacija intermedijera I praćena sa zatvaranjem prstena rezultujućeg alkohola J pod uslovima zagrevanja u acetonitrilu daje intermedijer K. Supstitucija hloro ostataka u intermeđijeru K sa amino grupom preko tretmana sa amonijakom na sobnoj temperaturi rezultuje u jedinjenjima Formule (I) (lc). Ukoliko je potrebno, jedinjenjeIcse može podvrgnuti reakciji deprotekcije funkcionalne grupe pod standardnim uslovima da bi se uklonila grupa koja je uvedena tokom pripreme bromida G.

Šema 3. Reagensi i uslovi:a) NH2NH2.H20, EtOH, 80°C; b) Alil bromid, KOH. NaOH, 100°C; c) Benzil bromid, NaH, DMF, RT: d) Fe/NFhCl, EtOH-H20. 85°C; e) Br(CH2)20TBDMS, CH3CN, K2C03, 80 °C; f)DCM, EtjN, rt; g) 3% HCl-MeOH, RT; h) CH3CN, Et3N, 80°C; i) NHj, Dioksan, RT; j) 10% Pd/C, H2, MeOH, RT.

[0073]Jedinjenja Formule (I) mogu se takođe pripremiti kao što je ilustrovano na Šemi 3. Komercijalno dostupna 2-hloro-5-nitro benzojeva kiselina L tretirana je sa hidrazin hidratom u refluksujućem etanolu da bi se dobio indazolon M. Intermedijer M je zatim dvostruko zaštićen prvo sa alil grupom na azotu anilina da bi se dobio N i zatim sa benzil grupom na azotu laktama da bi se dobio O. Intermedijer O je zatim redukovan do odgovarajućeg amina P pod standardnim uslovima. Anilin P je zatim aikilovan sa pogodnim alkil bromidom da bi se dobio Q koji je zatim pretvoren u tercijarni amid R korišćenjem odgovarajuće supstituisanog hloranhidrida. Desililacija intermedijera R praćena sa zatvaranjem prstena rezultujućeg alkohola S pod uslovima zagrevanja u acetonitrilu daje intermedijer T. Susptitucija hloro ostataka u intermeđijeru T sa amino gupom sa tretmanom sa amonijakom na sobnoj temperaturi rezultuje u jedinjenjima Formule (I) (Id). Deprotekcija benzil grupe na azotu iaktama jedinjenja ld sa istovremenom redukcijom olefina u ali] delu obezbeđuje još jedno jedinjenje Formule (I) (le).

Šema 4. Reagensi i uslovi:a) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, CS2CO3, X-Phos, Toluol 120°C; b) DCM, Et3N, RT; c) 3% HCl-MeOH, RT; d) CH3CN, Et3N, 80°C; e) NH3, Dioksan,

RT.

[0074]Jedinjenja Formule (I) mogu se takođe pripremiti kao što je ilustrovano na Šemi 4. Odgovarajuće supstituisani indol ili njegov derivat U, može se podvrgnuti aminaciji pod Buchvvald uslovima korišćenjem odgovarajućeg amina u prisustvu reagenasa kao što je paladijum acetat, Uganda kao Što je X-Phos i baze kao Što je cezijum karbonat u toluolu nal 20 °C. Tako dobijeni intermedijer V se zatim može kuplovati sa odgovarajuće supstituisanim hloranhidridom da bi se dobio W. Desililacija intermedijera W pod standardnim kiselim uslovima dovodi do X koji je zatim podvrgnut zatvaranju prstena sa zagrevanjem reakcione smeše u acetonitrilu na 80 °C u prisustvu baze kao Što je trietilamin da bi se dobio Y. Supstitucija hloro ostataka u intermeđijeru Y sa amino grupom tretiran jem sa amonijakom na sobnoj temperaturi rezultuje ujedinjenjima Formule (I) (lf). Šema 5. Reagensi i uslovi:a) R4-Br/ R4-I. Cs2COj, DMF, 100 °C; b) Cu(I)Br. Cu(OAc)2, K2C03, NaOH, 140 °C; c) Cu(I)Br, Cu(OAc)2. K2C03, NaOH, DMF. 110 °C; d) R4-B(OH)2, 2,2'-bipiridin, Na2C03, Cu(OAc)2. DCE, 110 °C; e) Cs2C03, DMF, 100 °C.

[0075]Jedinjenja Formule (I) mogu se takođe pripremiti preko intermedijera U, AA & AB kao sto je ilustrovano na Šemi 5. Pogodno supstituisani indol ili njegov derivat Z je alkilovan ili arilovan korišćenjem odgovarajućeg alkil bromidaR4-Br(ili jodidaR4-I)ili aril/heteroaril borne kiselineR4-B(OH)2respektivno pod standardnim uslovima da bi se dobio intermedijer U sa zaštićenim azotom. On se može pretvoriti u jedinjenja formule (I)lgkorišćenjem ovog intermedijera U preko Šeme 4. Slično Z se takođe može arilovati pod bakar katalizujućim uslovima sa bakar (I) bromidom i kupriacetatom korišćenjem pogodno supstituisanog aril jodida da bi se dobio intermedijer AA. Ovaj intermedijer se ponovo može transformisati u jedinjenja formule (I) Ih preko Šeme 4. Intermedijer Z se može trtirati sa 2-hloro supstituisanim heterociklusima pod uslovima zagrevanja u prisustvu blage baze kao što je cezijum karbonat. Ovaj intermedijer AB tako dobijen može se transformisati u jedinjenja Formule (I)lipreko Šeme 4.

Šema 6. Reagensi i uslovi:a) AcOH. 120 °C; b) Cu(I)Br, Cu(OAc)2, K2C03, NaOH, 140 °C.

[0076]Jedinjenja Formule (I) mogu se takođe sintetisati preko intermedijera AE čija sinteza je prikazana na Šemi 6. Odgovarajuće supstituisani fenil hidrazin AC je zagrevan sa pogodno a-supstituisanim aldehidom u sirćetnoj kiselini na 120 °C da bi se dobio 3-supstituisani indol AD. Intermedijer AD je zatim kuplovan sa odgovarajuće supstituisanim arilom ili heteroaril jodidom pod bakar katalizujućim uslovima (sličnim onima opisanim za sintezu intermedijera AA) da bi se dobio intermedijer AE. On se može provesti kroz sintetičku sekvencu sličnu onoj na Šemi 4 da bi se dobila jedinjenja Formule (I) li.

Šema 7. Reagensi i uslovi: a) R5-B(OH)2. AcOH, Pd(OAc)2. bakar(II) acetat, 25 °C: b) R4-Br/ R4-I, Cs2C03, DMF, 25 °C; c) BBr3, DCM, 0 °C; d) Triflic anhidrid, Py. DCM, 0 °C. [0077) Jedinjenja Formule (I) mogu se takođe sintetisati preko intermedijera AJ čija sinteza je opisana na Šemi 7. Komercijalno dostupni 5-metoksi indol AF je supstituisan pogodno sa R5delom korišćenjem Rs-supstituisane borne kiseline pod paladijum katalisanim uslovima da bi se dobio 2-supstituisani indol derivat AG. Intermedijer AG je zauzvrat alkilovan (ili arilovan) pod standardnim uslovima korišćenjem pogodnog alkilujućeg agensa kao stoje Ri-bromid (ili odgovarajući jodid) da bi se dobio AH. Demetilacija metoksi grupe sa bortribromidom i triflacija rezultujućeg intermedijer AI daje odgovarajuće supstituisani indol derivat AJ. Ovaj intermedijer se zatim može provesti kroz različite sintetičke korake Šeme 4 da bi se proizvela jedinjenja Formule (I) lk.

Šema 8. Reagensiiuslovi:a) KtOBu, DMF, -20 °C; b) 10% Pd/C, Etanol, 27 °C; c) Ri-Br/ R4-I, Cu(OAc)2. CuBr, K2C03, NaOH, DMF. 80 °C

[0078]Jedinjenja Formule (I) mogu se takođe sintetisati preko intermedijera AO čija je sinteza opisana na Šemi 8. Intermedijer AM se može pripremiti reakcijom transfera cijanometila korišćenjem agensa kao što jeALkada se tretira sa supstratom AK u prisustvu jake baze kao što je kalijum /e/r-butoksid. Nitro aren AM zatim može biti podvrgnut redukciji korišćenjem paladijuma na ugljeniku i rezultujući Iranzicioni anilin se interno kondenzuje do ciklizacije da bi formirao indol AN čime gubi ekvivalent amonijaka. Indol AN se zatim može pogodno alkilovati (ili arilovati) pod standardnim uslovima da bi se dobio AO. Fluoro indol AO se može provesti kroz korake slične onima opisanim na Šemi 7 za intermedijer AH, praćeno onima na Šemi 4 što na kraju dovodi do sinteze jedinjenja Formule(I) 11. Šema9. Reagensi i uslovi: a) Br(CH2)2OTBDMS, K2C03, ACN. 80 °C; b) DCM, Et3N, RT; c) 3% HCl-MeOH, RT; d) CH3CM Et3N, 80 °C; e) NH3. Dioksan. RT; f) TFA. anizole, 90 °C; g) orto-K3P04. Cul, (15,25)-cikloheksan-l .2-diamin, 1.4-dioksan, 110 °C; h) R4-Br.

Cs2C03, DMF, 25 °C.

|0079] Alternativna metodologija je opisana na Šemi 9 ka sintezi jedinjenja Formule (I),p-Metoksi benzilamin je alkilovan sa TBS-zaštićenim bromoetanolom u acetonitrilu korišćenjem blage baze kao što je kalijum karbonat pod uslovima zagrevanja da bi se dobio sekundarni amin AQ. Intermedijer AQ je konvertovan u tercijerni amin AR nakon tretmana sa odgovarajuće supstituisanim hloranhidridom pod standardnim uslovima. Desililacija AR pod kiselim uslovima praćena sa zatvaranjem prstena rezultujućeg alkohola AS preko zagrevanja u acetonitrilu dala je PMB-supstituisani oksazepinon AT. Konverzija hloro grupe u AT do amina postignuta je tretmanom sa amonijakom u dioksanu da bi se dobio AD. Uklanjanje PMB grupe pod TFA uslovima u prisustvu sakupljača anizola na 90 °C dala je ključni intermedijer AV. Oksazepinon AV je zatim kuplovan sa odgovarajuće supstituisanim 5-hIoro indolom AX pod bakar katalizujućim uslovima da bi se dobila jedinjenja Formule (I)

lm. Intermedijer AX sam po sebi se može pripremiti alkilacijom 5-hIoro indola AW sa pogodnim bromidom (ili jodidom) pod standardnim uslovima.

Svema 10. Reagensi i uslovi:a) di(ciklopenta-2,4-dien-l-il)cirkonijum(IV) hlorid, etoksictin. DCM, RT. b) orto-K3P04, Pd(OAc)2.dicikloheksil(2".6"-dimetoksi-[l,r-bifenil]-2-il)fosfin, ACN, voda, 80 °C ; c), AcOH, 140 °C.

|0080]Jedinjenja Formule (I) mogu se takođe sintetisati preko intermedijera kao što je AW kao što je opisano na Šemi 10. Različiti supstituisani indoli predstavljeni sa AW mogu se sintetisati počinjući od etoksi vinil boronata AZ koji je pripremljen tretmanom pinakolat borana AY sa etoksietinom u prisustvu cirkonijum katalizatora na sobnoj temperaturi. Intermedijer AZ je zatim tretiran sa 2, 4-dihloro supstituisanim anilinom pod paladijum katalizujućim uslovima korišćenjem pogodnog liganda i baze kao što je orto-kalijum fosfat da bi se dobio anilin BA. Intermedijer BA je zatim zagrevan u sirćetnoj kiselini na 140 °C da bi se dobio indol AW. Intermedijer AW se zatim može provesti kroz odgovarajuće sintetičke korake opisane na Šemi 9 da bi se konačno dobila jedinjenja Formule(I) In.

EKSPERIMENTI

(0081]Sledeći primeri ilustruju pronalazak. Nije nameravano da ovi primeri ograničavaju obim pronalaska, već da obezbede smernice iskusnom stručnjaku da pripremi i upotrebi jedinjenja, kompozicije i postupke ovog pronalaska. Dok su određeni primeri izvođenja ovog pronalaska opisani, iskusan stručnjak će shvatiti da različite promene i modifikacije mogu biti načinjene bez udaljavanja od obima pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, reagensi su komercijalno dostupni ili su pripremljeni prema procedurama u literaturi. Simboli i konvencije korišćeni u opisima procesa, šema, i primera konzistentni su sa onima korišćenim u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of the American Chemical Societv ili Journal of Biological Chemistrv.

U Primerima:

|0082|Hemijska pomeranja su izražena u delovima na milion (ppm) jedinica. Konstante kuplovanja (J) su u jedinicama herc (Hz). Obrasci razdvajanja opisuju vidljive mtiltiplicitete i označene su kao s (singlet), d (dublet), t (triplet). q (kvartet), dđ (dupli dublet), dt (dupli triplet), m (multiplet), br (široki).

[0083]"Flash" hromatografija na koloni je izvedena na si lika gelu.

[0084]Programi koriŠćeni za imenovanje su ACDLABs 1 1.0 Namebatch, ACD IUPAC ili Chem Dravv.

Skraćenice:

[0085]

Ac acetil

ACN acetonitril

AcOH sirćetna kiselina

BBr3bortribromid

CH2CI2dihlorometan

CH3CN acetonitril

CS2CO3cezijum karbonat

Cu(I)Br bakar (I) bromid

Cu(OAc)2bakar (II) acetat

DCE dihloroetan

DCM dihlorometan

DMF dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid

Et3N trietilamin

g grami

h Časovi

LiOH litijum hidroksid

K2CO3kalijum karbonat

KtOBu kalijum terc-butoksid

KOH kalijum hidroksid

mlzodnos mase i naelektrisanja

MeOH metanol

MeSO_iH metil sulfonska kiselina

mrnol millimolovi

Na2C03natrijum karbonat

NaH natrijum hidri d

NaN3natrijum azid

NaOH natrijum hidroksid

NMR nukelarna magnetna rezonanca

Pd paladijum

Pd/C paladijum na ugljeniku

Pd(OAc)2paladijum (II) acetat

Py piridin

rt sobna temperatura

TBAF terabutil amonijum fluorid

TBDMS (TBS)/erc-butildimetilsilil

TT2O triflic anhidrid

TFA trifluorosirćetna kiselina

TFAA anhidrid trifluorosirćetne kiseline

THF tetrahidrofuran

X-Phos 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropiIbifenil

Primer1:2-(6-(4-Amino-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrooksepino(2,3-</)pirimidin-6-il)-2-metil-l-okso-l,2,3,4-tetrahidronafalen-2-il) sirćetna kiselina:

(0086]

Reagensi i uslovi:a) NaN3, MeS03H, CH2CI2. RT. 8h; b) NaH, BrCH2C02Et, THF, RT, 5h; c) NH2(CH2)20TBDMS, Pd(OAC)2, Cs2C03, X-PHOS, Toluol, 120 °C. 24h; d) THF, Et3N,

RT, 16h; e) 3%HCl-MeOH. RT. 4h; f) CH3CN, Et3N, 80 °C, 16h; g) NH3. Dioksan, RT. 16h:

h) LiOH, Dioksan-H20. RT, 16h.

Procedure:2-(6-(4-Amino-5-okso-5,6J,8-tetrahidrooksepino(23-^0P'r'din-6-iI)-2-metil-l-ok^

l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) sirćetna kiselina:

6-Bromo-3,4-dihidroizohinolin-l(2H)-on (1 A):

|0087|

[0088]NaN3(6.2 g, 94.78 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo-l-indanona (10 g. 47.39 mmol) u 40 mL smeši metan sulfonske kiseline i dihlorometana (1:1) u delovima na 0 °C-5 °C. Rezultujuća smeša je mešana 8 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C u ledenom kupatilu, neutralisana sa 5 % vodenog rastvora NaOH. i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa "flash" hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 30 % etil acetatom u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.4 g, 60%) Čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.9(d, J=8.4 Hz, IH), 7.5(d, ,/=8.4 Hz. IH). 7.4 (s, IH). 6.1 (bs, IH),

3.6 (t, ./= 6.8 Hz, 2H), 3.0 (t,J=6.4 Hz, 2H).

Etil 2-(6-bromo-2-okso-3,4-dihidrohinolin-l(2H)-il) acetat(1B):

|0089[

[0090]Natrijum hidrid (0.63 g, 26.25 mmol) je dodat u delovima u ledeno hladni rastvor proizvoda iz Primera 1A (3 g, 13.3 mmol ) u THF (40 mL), i smeša je mešana 30 min. Etil bromo acetat (3.3 g, 19.9 mmol) je sada dodat polako, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C, višak NaH ugašen sa ledenom vodom, i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom praćenim sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen korišćenjem "fiash" hromatografije na koloni eluiranjem sa 15% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g. 48%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, CDCb): 5 7.4 (m, 2H), 6.6 (m, IM). 4.6 (s. 2H), 4.2(q. J= 6.9 Hz. 2H), 2.9 (m, 2H). 2.7 (m, 2H), 1.2(t. J- 6.9 Hz. 3H).

Etil 2-(6-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etilamino)-l-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-il)acetat(lC):

[0091]

[0092]Smeša proizvoda iz primera Primer 1B (1.5 g, 4.8 mmol). 2-(terc-butildimetilsililoksi)etanamina (1.0 g. 5.71 mmol). cezijum karbonata (1.87 g. 5.73 mmol), paladijum acetata (0.11 g, 0.47 mmol) i X-PHOS (0.23 g, 0.47 mmol) u toluolu (15 mL) pod argonom refluksovana je na 120 °C 24 h. Reakcija je ohlađena, smeša je razblažena u etil acetatu i isprana sa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.95 g, 48%) kao čvrsta supstanca. 'HNMR (300 MHz, CDCb): 5 7.89 (d, ./= 8.4 Hz, IH), 6.51 (m, IH), 6.32 (s. IH), 4.4 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 4.2 (q,J= 6.9 Hz, 2H), 3.81 (t,J =5.1 Hz, 2H), 3.59 (t,J= 6.3 Hz, 2H), 3.25(q, J= 5.7 Hz, 2H), 2.94 (t,J= 6.9 Hz, 2H). 1.27( t. J=6.9 Hz, 311), 0.9 (s, 9H), 0.06 (s, 6H); ESI-MSmiz =407 (M+H)+.

Etil 2-(6-(N-(2-(terc-butiIdimetilsiIiloksi)etil)-4,6-dihloropiridin-5-karboksamido)-l-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-il)acetat(1D):

|0093]

|0094JMešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 1C (0.95 g. 2.33 mmol) i TEA (1.18 g, 11.67 mmol) u THF (15 mL) u kapima je dodat rastvor 4.6-dihloropiridin-5-karbonil hlorida (0.74 g, 3.5 mmol) u THF (5 mL). Nakon 16 h. reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom. i isprana sa vodom (2x10 ml.) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.75 g, 55%) kao čvrsta supstanca.

'HNMR (300 MHz, CDCb): 6 8.6 (s, IH). 7.95 (d. J- 8.4 Hz, IH), 7.34(dd,.//- 1.2Hz. J2= 7.5 Hz, IH), 7.29 (s, IH), 4.34 (s, 2H). 4.21 (q../= 6.9 Hz, 2H). 4.03 (t../ = 5.7 Hz. 2H), 3.93(t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.6 (t,J= 6.3 Hz. 2H), 2.94 (t,J =7.2 Hz, 2H). 1.27 (t,J= 7.8 Hz, 3H), 0.86 (s. 9H), 0.05 (s. 6H); ESI-MSmlz= 581 (M+H)+.

Etil 2-(6-(4,6-dihloro-N-(2-hidroksietil)piridin-5-karboksamido)-l-okso-3,4-

đihidroizohinolin-2(lH)-il)acetat (1E):

|0095J

|0096]Rastvor proizvoda iz Primera 1D (0.75 g, 1.29 mmol), u metanolnom rastvoru HC1 (3 mL koncentrovani vodeni HC1 u 97 mL metanola) mešan je na sobnoj temepraturi 4 h. Metanol je uklonjen vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu. i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.45 g, 75%) kao čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

'HNMR (400 MHz. CDCb): 5 8.62 (s, IH). 7.99(d, J=8.0 Hz, IH), 7.36 (m, IH). 7.31 (s, IH), 4.28 (s, 2H), 4.2 (q, ./= 7.2 Hz, 2H), 4.1 (m. 2H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (t../= 6.4 Hz, 2H), 3.0 (t,J=6.4 Hz, 2H), 2.1 (t, ./ = 5.6 Hz, IH), 1.28 (t,./=7.2 Hz. 3H); ESI-MSmlz =467

(M+H)+.

Etil 2-(6-(4-hIoro-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f](l,4| oksazepin-6(5H)-il)-l-okso-3,4-

dihidroizohinolin-2( 1 H)-il)aeetat (1F):

[0097]

[0098]Suspenzija proizvoda iz Primera 1E (0.4 g. 0.85 mmol) i TEA (0.43 g, 4.28 mmol) u acetonitrilu (10 mL) mešana je na 80 °C 16 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo. i razblažena sa etil acetatom. Smeša je isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, ifltriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.35 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8.78 (s. IH), 8.19(d, J=8.4 Hz. IH), 7.35 (s, IH), 7.29 (dd,JI =2.8 Hz.J2= 8.8 Hz, IH), 4.78 (t,J= 4.8 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.23(q, J=7.6 Hz, 2H). 4.1 (t,./ = 4.8 Hz, 2H), 3.7(/, J =6.8 Hz, 2H), 3.1 (m, 2H). 1.29(/, ./ =7.2 Hz, 3H); ESI-MSmlz =431

(M+H)+.

Etil 2-(6-(4-aarino-5-okso-7,8-dihidropirimido[5,4-f[[l,4]oksazepin-6(5H)-iI)-l-okso-3,4-

dihidroizohinolin-2(lH)-il)acetat(lG):

[0099J

[0100]Rastvor proizvoda iz Primera 1F (0.3 g, 0.697 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom, zasićenim fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g, 70%) kao bela Čvrsta supstanca. 'HNMR (300 MHz, CDCb): 8 8.3 (s, IH), 8.18 (d, ./= 7.8 Hz, IH), 7.2 (m, 2H), 4.71 (t,J= 4.2 Hz, 2H), 4.34 (s. 2H), 4.23 (q,J =6.9 Hz, 211), 4.04 (t,J =4.8 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.1 (t../ - 6.3 Hz, 211), 1.29 (t,J- 6.9 Hz, 3H): LC-MS: 91% pure,mlz= 412 (M+H)+.

2-(6-(4-Amino-5-okso-5,6,7,8-tetrahidrooksepino(2,3-^/)pii*idin-6-il)-2-metil-l-okso-

l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) sirćetna kiselina (1):

[0101]

[0102]Rastvor proizvoda iz Primera 1G (0.18 g. 0.43 mmol) i litijum hidroksid (0.055 g, 1.309 mmol) u 5 mL p-dioksan-voda (4:1) smeši mesari je na sobnoj temepraturi 16 h. Nakon sto je rastvarač uklonjen in vacuo, ostatak je rastvoren u vodi i ispran sa etil acetatom. Vodeni sloj je zakišeljen korišćenjem 2N vodenog rastvora HC1 dok nije dobijena pH 2. Rezultujući rastvor je ohlađen do 0 °C, i rezultujuće Čvrste supstance su otfiltrirane i osušene in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g, 72%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d*): 5 12.8 (bs, IH). 8.45 (bs, 2H), 8.36 (s, IH), 7.9( d, J=9.0 Hz, IH), 7.4 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.13 (m. 2H). 3.64 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.03 (t,./ = 5.7 Hz, 211); HPLC čistoća: 99%,mlz= 384 (M+H)+.

[0103]Primeri 2 - 9 pripremljeni su postupkom prethodno opisanim za Primer 1 ili njegovim rutinskim varijantama počinjući od nepohodnog halo-hinolinona.

Primer 10: 6-(l-Alil-2-benzil-3-okso-2,3-dihidro-lH-indazol-5-iI)-4-amino-7,8-dihidropirimido [5,4-f][1.4] oksazepin-5(6H)-on i

Primer 11: 4-Amino-6-(3-okso-l-propil-2,3-dihidro-lH-indazol-5-il)-7,8-dihidropirimido [5,4-f][l,4] oksazepin-5(6H)-on:

[0104] Reagensi iuslovi: a) NH2NH2.H20, EtOH. 80 °C. 16h; b) Alil bromid, KOH, NaOH, 100 °C, 3h; c) Benzil bromid, NaH, DMF, RT. I6I1; d) Fe/NlUCl. EtOH-H20, 85 °C. 3h; e) Br(CH2)2OTBDMS, CH3CN, K2C03, 80 °C. 24h; f) DCM. Et3N, rt, 6h; g) 3%HCl-MeOH, RT, Ih; h) CH3CN, Et3N, 80 °C, 16h; i) NH3. Dioksan, RT. 2h; j) 10% Pd/C, H2. MeOH, RT. 2h.

Procedure:

5-nitro-lH-indazol-3(2H)-on(llA):

[0105]Hidrazin hidrat (4 mL, 124 mmol) dodat je rastvoru 2-hloro-5-nitro benzojeve kiseline (5 g, 24.8 mmol) u apsolutnom etanolu (30 mL), i rezultujuća smeša je refluksovana 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa metanolom da bi se dobilo 6.5 g sirovog intermedijera. 2N aq. HC1 (40 mL) dodata je sirovom proizvodu, i smeša je refluksovana 8 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, čvrste supstance su sakupljene preko filtracije, isprane sa hladnom vodom i osušene pod vakuumom. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 1% metanola u hloroformu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g, 27%) kao Čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz. DMSOrf6): 5 12.4 (bs, IH), 11.3 (bs, IH), 8.67 (s. IH), 8.12 (dd,JI= 2.1 Hz.J2 =9.0 Hz, IH), 7.5(d, J=9.0 Hz, IH); ESI-MSmlz:179 (M+H)+.

l-Alil-5-nitro-lH-indazol-3(2H)-on (11B):

|0106]

(0107]Alil bromid (2.7 g. 22.34 mmol) dodat je smeši proizvoda iz Primera 11A (4 g, 22.34 mmol ) i I N vodenom rastvoru KOH (25 mL), i smeša je refluksovana 2h. 15% NaOH (2 mL) i alil bromid (0.54 mg, 0.04 mmol) su dodati, i ponovo je smeša refluksovana 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i neutralisana korišćenjem 3N vodenog rastvora HC1. Rezultujuće čvrste supstance sakupljene su filtracijom, isprane sa vodom i osušene pod vakuumom da bi se đonilo jedinjenje iz naslova (4.5 g, 92%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-drt): 5 11.5 (bs, IH). 8.67 (s, IH), 8.15(dd, JI =2.1Hz, 72= 9.9 Hz, IH), 7.62 (d,7= 9.0 Hz, IH), 5.96 (m, IH), 5.13 (m, 2H), 4.93 (d,J=5.7 Hz, 2H).

l-AIiI-2-benzil-5-nitro-lH-indazoI-3(2H)-on (11C):

|0108]

|0109]Natrijum hidrid (0.55 g, 13.68 mmol) je dodat u delovima ledeno hladnom rastvoru proizvoda iz Primera 11B (2.5 g, i 1.4 mmol) u DMF (20 mL), i smeša je mešana 30 min. Benzil bromid (3.9 g, 22.8 mmol) je polako dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C i ugašena sa ledenom vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom nakon čega je sledio fiziološki rastvor, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom na koloni korišćenjem 5% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 g, 62%) kao Čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dr,): 5 8.57 (d, J= 2.0 Hz, IH), 8.23 (dd..// = 2.0 Hz,J2 =9.2 Hz, IH), 7.7(d. J=9.2 Hz, IH). 7.5(d,./= 5.7 Hz. 2H), 7.4 (m, 3H), 5.98 (ni, IH), 5.44 (s, 2H), 5.2 - 5.07 (m, 2H), 4.98 (d..7= 5.2 Hz, 2H).

l-Alil-5-amino-2-benzil-lH-indazol-3(2H)-on (11D):

101101

[0111]Gvožđe u prahu (0.77 g, 14.22 mmol) dodalo je rastvoru proizvoda iz Primera 11C (2.2 g, 7.11 mmol) u 80 mL smeše etanol-voda (4:1) praćeno sa NH4CI (0.19 g. 3.55 mmol), i smeša je refluksovana 4 h. Rastvarao je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (1.6 g, 66%).

'H NMR (300 MHz, DMSO-t/6): 8 7.5 (m. 2H), 7.39 (m. 3H), 7.19 (d,./ = 8.4 Hz, IH), 6.81 (dd,.71 = 2.1 Hz,JI =9.3 Hz. IH), 6.64 (m, 1H), 5.9 (m, IH). 5.3 (s, 2H), 5.06 (m ,2H), 4.73 (m, 2H); ESI-MSmlz =280 (M+H)+.l-AlH-2-benzil-5-(2-(terc-butildimetilsililoksi)ctilamino)-lH-indazol-3(2H)-on(nE):

[0112]

[0113]Kalijum karbonat (2.6 g. 19.32 mmol) dodat je smeši (2-bromoetoksi)(terc-butil)đimetilsilana (0.92 g, 3.87 mmol) i proizvoda iz Primera 11D (0.9 g, 3.22 mmol) u acetonitrilu (70 mL). i smeša je refluksovana 24 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Razdvojeni organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 15% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.35 g. 25%) kao čvrsta supstanca. 'l i NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.48 (m, 2H), 7.34 (m, 3H). 7.21 (d, ./= 8.8 Hz, IH), 6.84 (dd, JI = 2.0 Hz..72 = 9.6 Hz, 1H), 6.49 (d, .7=1.6 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.21 (t,J= 6.0 Hz. IH), 5.05 (m, 2H), 4.72 (d, .7= 5.2 Hz, 2H). 3.69( t J =6.4 Hz, 2H), 3.11 (q,J= 5.6 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.03 (s ,6H).

N-(l-Alil-2-ben7jI-3-okso-23-dihidro-4,6-dihloropiridin-5-karboksamid (11F):

|0114]

[0115]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz 11E (0.55 g. 1.23 mmol) i TEA (0.5 g, 5.0 mmol) u DCM (12 mL) u kapima je dodat rastvor 4,6-đihloropiridin-5-karbonil hlorida (0.26 g, 1.23 mmol) u DCM (5 mL). Nakon 6 h, reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen '"fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.35 g. 46%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.75 (s, IH), 7.75 (s. IH), 7.46 (m, 3H), 7.36 (m, 4H), 5.94 (m, IH), 5.34 (s, 2H), 5.08 (m, IH). 4.96 (m .IH), 4.82 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.77 (t,M4.8 Hz, 2H). 0.8 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); ESI-MSmlz ~611 (M+H)+.

N-(l-Alil-2-benzil-3-okso-2,3-dihidro-lH-indazol-5-il)-4,6-dihloro-N-(2-

hidroksietiI)piridin-5-karboksamid (11G):

[0116]

[0117]Rastvor proizvoda iz Primera 11F (0.35 g, 0.57 mmol) u metanolnom rastvoru IIC1 (3 mL koncentrovani vodeni HC1 u 97 mL metanola) mešan je na sobnoj temperaturi 1 h. Metanol je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo đa bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g, 88%) kao ulje, koje je preneto u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz. DMSO-d(>): 8 8.75 (s. IH), 7.75 (s, IH), 7.46 (m. 3H). 7.36 (m, 4H), 5.94 (m. IH). 5.34

(s, 2H), 5.12 (m. IH). 5.03 (m ,1H), 4.86 (m. 2H). 3.9 (t..1 = 6.0 Hz. 2H). 3.77(t, 7=4.8 Hz, 211): ESI-MSmlz = 498(M+H)+.

6-(l-AIil-2-benzil-3-okso-23-dihidro-lH-indazol-5-H)-4-hIoro-7,8-tlihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazcpin-5(6H)-on (11H):

[0118]

[0119]Suspenzija proizvoda iz Primera 11G (0.25 g, 0.5 mmol) i TEA (0.22 g. 2.2 mmol) u acetonitrilu (20 mL) mešana je na 80 °C 16 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, i razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g, 94%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 8.8 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.55 (m, 3H), 7.38 (m, 4H), 5.94 (m. IH), 5.4 (s, 2H), 5.17 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.93( d. J= 4.8 Hz, 2H), 4.76 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (t,J=4.8 Hz, 2H); ESI-MSmlz= 462 (M+H)+.

6-(l-Alil-2-benziI-3-okso-23-dihidro-lII-indazoI-5-il)-4-amino-7,8-dihidropiriniido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (10):

[0120]

[0121]Rastvor proizvoda iz Primera 11H (0.22 g, 0.46 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (40 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.17 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*): 5 8.16 (s. IH), 7.62 (s, IH), 7.55 (m, 3H). 7.38 (m, 4H), 7.19 (bs. 2H), 5.97

(m, IH). 5.39 (s, 2H), 5.16 (m, IH). 5.09 (m, IH), 4.91 (d,./ 5.6 Hz. 2H), 4.65 (l. J = 4.4 Hz, 2H), 3.98((,,/= 4.4 Hz, 2H); LC-MS Čistoća: 94%.mlz= 443 (M+H)+.

4-Amino-6-(3-okso-l-propiI-23-dihidro-lH-indazoI-5-il)-7,8-dihidropiriinido|5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (11):

[01221

[0123]Višak 10% Pd/C (0.15 g) dodat je rastvoru proizvoda iz Primera 10 (0.15 g, 0.226 mmol) u 120 mL metanola, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je filtrirana preko sloja od celita, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je triturisan sa etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.09 g, 75%) kao braon čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 10.5 (bs, IH), 8.17 (s, IH), 7.63 (bs, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.51(d. J= 9.3 Hz, 1H), 7.3(dd, JI= 1.2 Hz,J2=9.0 Hz, IH), 4.63( t, J =4.2 Hz, 2H), 4.1(t, J= 7.2Hz, 2H), 3.98(t, J=4.2 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.81 (t, 7= 7.2 Hz, 3H); HPLC čistoća: 95%, ESI-MSmlz= 355 (M+H)+.

Primer 12: 4-Amino-6-(l-propil-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on:

10124]

Reagensi iuslovi: a) n-propil bromid, Cs2C03, DMF, 100 °C, 2h; b) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, Cs2C03, X-PHOS, Toluol, 120 °C, 2.5h; c) DCM, Et3N, RT, lh; d) 3%HC1-MeOH, RT, lh; e) CH3CN, Et3N, 80 °C, 16h; f) NH3, Dioksan. RT, 2h.

Procedure: 4- Amino-6-(l-propil-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4-|oksazepin-5-(6H)-on:

5- bromo-l-propil-lH-indol (12A):

[0125]

[0126]1 -Bromopropan (1.25 g, 10.2 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo indola (2 g, 10.2 mmol) u DMF (30 mL) praćeno sa cezijum karbonatom (6.63 g, 20.4 mmol), i smeša je mešana na 100 °C 2 h. Nerastvorljive Čvrste supstance su otfiltrirane, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 5% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 g, 74%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 6 7.74 (d,J=1.6 Hz, IH), 7.28 (m, IH), 7.20 (m, IH), 7.09 (d,J=3.2 Hz, IH), 6.41(d, J= 2.4 Hz. IH), 4.05 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.9(t, J =7.2 Hz, 3H); ESI-MSmlz= 238 (M+H)+.

N-(2-(terc-ButiIdimetilsililoksi)etil)-l-propil-lH-indol-5-amin (12B):

[0127]

[0128] Smeša proizvoda iz Primera 12A (2 g. 8.4 mmol). 2-(terc-butildimetilsililoksi)etanamin (1.5 g. 8.4 mmol), cezijum karbonat (4.09 g, 12.6 mmol), paladijum acetat (0.18 g, 0.84 mmol) i X-PHOS (0.4 g, 0.84 mmol) u Toluolu (25 mL) pod Argonom refluksovana je na 120 °C 2.5 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, 53%) kao ulje. 'HNMR (400 MHz, CDCb): 5 7.16 (d,./= 8.8 Hz, IH), 7.0 (d,

.7= 2.8 Hz, IH), 6.86 (d, J= 2.08 Hz, IH), 6.68-6.65(dd. JI= 2.0 Hz.JI= 8.4 Hz, IH), 6.30 (d,J =3.2 Hz, IH), 4.01(t../7.2 Hz. 2H), 3.85(t, .7 =5.6 Hz, 2H), 3.25 (t, .7= 5.2 Hz, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 0.93 (t, .7= 5.6 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07(s, 6H); ESI-MSmlz =333

(M+H)+.

N-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etiI)-4,6-dihloro-N-(l-propil-lH-indol-5-il)piridin-5-karboksamid (12C):

[0129]

[0130]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 12B (1.5 g, 4.51 mmol) i TEA (1.82 g, 18 mmol) u DCM (30 mL) u kapima je dodat rastvor 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorida (0.95 g, 4.5 mmol) u DCM (5 mL). Nakon 1 h, reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena u etil acetatu, i isprana sa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osuušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g. 43%) kao sirup. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 8.46 (s. IH). 7.66 (m, IH). 7.21-7.13 (m, 2H). 7.09 (d,7=3.6 Hz.1H), 6.39 ( d. 7 = 3.2 Hz,IH), 4.06 (t. 7= 6.4 Hz. 2H). 4.01(t, 7= 7.2 Hz. 2H). 3.91 (t. 7= 5.6Hz, 2H). 1.84-1.78 (m, 2H). 0.94(!, 7= 8.0 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H); ESI-MSmlz =507 (M+H)+.

4,6-Dihloro-N-(2-hidroksietil)-N-(l-propil-lH-indol-5-il)piridin-5-karboksamid (12D):

(01311

(0132]Rastvor proizvoda iz Primera 12C (1 g, 1.97 mmol), u 15 mL metanolnog rastvora HC1 (3 mL koncentrovanog vodenog HC1 u 97 mL metanola) mešan je na sobnoj temperaturi 1 h. Metanol je uklonjen in vacuo, ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.6 g, 77%) kao čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d*): 8 8.49 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.17 (m, 2H), 7.11 (d, 7 = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, 7 = 2.8 Hz, 1H), 4.15(t, 7 =5.2 Hz. 2H), 4.02 (t,7= 6.8 Hz, 211), 3.93(q,7=4.8 Hz, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 0.90 (t, 7= 7.6 Hz, 3H); ESI-MSmlz = 393(M+H)+.

4-Hloro-6-(l-propiI-lH-indoI-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on

(12E):

[0133]

[0134]Suspenzija proizvoda iz Primera 12D (0.6 g. 1.68 mmol) i TEA (1.36 g, 13.44 mmol) u acetonitrilu (25 mL) mešana je na 80 °C 16 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.3 g, 55%) kao bela čvrsta supstanca. 'II NMR (300MHz. DMSO-d6): 8 8.82 (s, IH), 7.57 (m, 2H), 7.46 (d,J=3.0 Hz, IH), 7.13 (dd, .71 = 2.1 Hz..72 = 8.7 Hz, IH), 6.48 (d,J=3.0 Hz. IH). 4.75 (t, .7= 4.5 Hz, 2H). 4.16 (m. 4H). 1.82 (m, 2H), 0.84 (t,J=7.5 Hz, 3H); ESI-MSmlz =357 (M -Hh.

4-Amino-6-(l-propil-lH-indoI-5-il)-7,8-diM^ (12):

[0135]

[0136] Rastvor proizvoda iz Primera 12E (0.3 g..84 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (15 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.2 g. 71%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 8.17 (s, IH), 7.61 (bs, 2H), 7.52 (s, IH), 7.5 (m, IH), 7.42(d, J= 3.2Hz. IH),7.09 (dd,.77 =2.0 Hz,,72= 8.8 Hz, IH), 6.45 (d,J =2.8 Hz, IH), 4.63(t, .7= 3.6 Hz, 2H), 4.15 (t,./ = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J- 4.4 Hz. 2H), 1.76 (m, 2H), 0.83 (t..7= 7.2 Hz, 3H); ESI-MSmlz= 338 (M+H)+; HPLC čistoća: 92.5%.

[0137] Primeri 13 - 31 su pripremljeni postupkom opisanim prethodno za Primer 12 ili njegovim rutinskim varijacijama korišćenjem odgovarajuće supstituisanih početnih materijala.

Primer33:4-Amino-6-(l-(2,2-difluoroetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on:

|0138]

Reagensi i uslovi:a) U-Difluoro-2-jodoetan, Cs2C03, DMF, 70 °C, lh; b) NH2(CH2)2OTBDMS. Pd(OAc)2. Cs2C03, X-PHOS, Toluol. 110 °C, 3h; c) DCM, Et3N, RT, lh; d) 3% HCl-MeOH, RT, lh; e) CH3CN, Et3N, 70 °C. 4h; f) NH,?, Dioksan, RT. 2h.

Procedure:

4- Ainino-6-(l-(2,2-dilfuoroetil)-lH-piroIo[2,3-b]piridin-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-

f] (1,4]oksazepin-5(6H)-on:

5- Bromo-l-(2,2-difluoroetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin(33A):

|0139|

[0140]l,l-Difluoro-2-jođoetan (2.19 g, 11.42 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo.7-azaindola (1.5 g, 7.61 mmol) u DMF (30 mL) praćeno sa cezijum karbonatom (4.96 g, 15.2 mmol), i smeša je mešana na 70 °C 1 h. Nerastvorljive čvrste susptance su otfiltrirane, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen sa "fiash" hromatografijom korišćenjem 5% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, 65%) kao ulje.<1>II NMR (300 MHz, CDCb): 5 8.33 (d,J=2.1 Hz, IH), 8.04 (d, ./= 2.4 Hz, IH), 7.26(d, J= 2.1Hz, IH), 6.46 (d,J=3.6 Hz, IH), 6.28-5.88 (tt, JI = 3.9 Hz. J2 = 55.8 Hz. IH), 4.60 (dt. JI = 4.2 Hz, J2 = 14.] Hz, 2H).

N-(2-(terc-ButildimetiIsililoks0etil)^^

(33B):

[0141]

|0142]Smeša proizvoda iz Primera 33A (1.3 g. 8.4 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoksi)etanamina (1.0 g, 5.98 mmol), cezijum karbonata (3.24 g, 9.96 mmol), paladijum acetata (0.11 g, 0.49 mmol) i X-PHOS (0.23 g. 0.49 mmol) u toluolu (25 mL) pod Argonom refluksovana je na 110 °C 3 h. Reakcija je ohlađena, razređena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x15 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash"' hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.61 g, 34.5%) kao ulje. 'HNMR (400 MHz, CDCb): 5 7.87(d, J=2.4 Hz. IH). 7.18 (d,J= 2.4 Hz, IH), 7.14( d, J =3.2 Hz, IH), 6.34 (d,J=3.6 Hz, III), 6.23-5.92 (tt, JI = 4.4 Hz, ,72 = 55.6 Hz, IH), 4.54 (dt, .71 = 4.0 Hz. J2 = 14.0 Hz. 2H), 3.94 (bs, IH), 3.85(t, J=5.6 Hz, 2H). 3.25(t. J=4.8 Hz, III), 0.91 (s, 9H). 0.08 (s. 6H).

N-(2-(terc-ButildimetiIsililoksi)etil)-4,6-dihloro-N-(l-{2,2-dinuoroctn)-IH-pirolo|2,3-b]piridin-5-il)piridin-5-karboksamid (33C): 10143] |0144]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda Primera 33B (0.61 g, 1.71 mmol) i TEA (0.52 g. 5.15 mmol) u DCM (25 mL) u kapima je dodat rastvor 4.6-dihloropiridin-5-karbonil hlorida(0.43 g, 2.05 mmol) u DCM (5 mL). Nakon 1 h, reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.67 g. 73%) kao sirup. 'H NMR (300MHz, CDCb): 5 8.53 (s, IH), 8.35( d, J=2.4 Hz. IH), 8.05 (d,J = 2.1 Hz, IH), 7.27( d, J= 3.6 Hz, IH), 6.45 (d,J= 3.9 Hz, IH). 6.24-5.84 (tt.JI- 4.2 Hz, .72 = 55.5 Hz, IH), 4.55 (dt, JI = 4.2 Hz,J2= 14.1 Hz, 2H), 4.06( t, J=5.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.058 (s, 6H). 4,6-DihIoro-N-(l-(2,2-difluoroetil)-lH-piroIo|2,3-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroksictil)piridin-5-karboksamid (33D): |0145]

[0146]Rastvor proizvoda iz Primera 33C (0.67 g, 1.26 mmol), u 20 mL metanolnog rastvora HC1 (3 mL koncentrovani vodeni rastvor HCI u 97 mL metanola) mešan je na sobnoj temperaturi] h. Metanol je uklonjen in vacuo, ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko NaiSO.) i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.4 g, 76%) kao Čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.<!>H NMR (300MHz, CDCb): 6 8.55 (s, IH), 8.39 (d,J=2.4 Hz, IH), 8.03( d, ./=2.4 Hz, IH). 7.30( d../=3.6 Hz. IH). 6.49 (d, ./= 3.6 Hz, 111), 6.25-5.85 (tt. JI = 4.2 Hz, .72 = 55.5 Hz, IH). 4.56 (dt. JI = 4.2 Hz..72 = 14.1 Hz. 2H), 4.14(t, .7=4.8 Hz. 2H), 3.96(l, .7=4.8 Hz. 2H).

441 loro-6-( 1-(2,2-d ifluoroctil)-1H-f)ll,4joksazepin-5(6H)-on (33E):

|0147)

[0148JSuspenzija proizvoda iz Primera 33D (0.4 g, 0.96 mmol) i TEA (0.19 g, 1.92 mmol) u acetonitrilu (20 mL) mešana je na 70 °C 4 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom. i isprana sa vođom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko NazS04i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.3 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz, CDCb): 5 8.79 (s, IH), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.96 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.35 (d,J=3.9 Hz, IH), 6.57 (d,.7= 3.6Hz, IH), 6.31-5.91 (tt, JI = 3.9 Hz, J2 - 56.1 Hz, IH), 4.81 (t,J=4.5 Hz, 2H), 4.66 (dt, .71 = 3.9 Hz, J2 = 13.8 Hz, 2H), 4.10(t, J=4.8 Hz, 2H).

4-Amino-6-(l-(2,2-dilfuoroetiI)-lH-pirolo|213-bJpiridin-5-il)-7,8-dihidropirimidoj5,4-f]ll,4]oksazepin-5(6H)-on(33):

(0149]

|0150]Rastvor proizvoda iz Primera 33E (0.3 g, 0.79 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (15 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g, 86%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz, CDCb): 5 8.30 (s, IH). 8.24( d, J=2.4 Hz, IH). 8.20 (bs, IH). 7.84 (d. ,/= 2.4 Hz, IH), 7.33 (d.J=3.3 Hz. IH), 6.55 (d,J=3.6 Hz. IH). 6.31-5.91 (tt,./l = 4.5 Hz , .72 = 55.8 Hz, IH), 5.67 (bs. IH). 4.75 (t,J= 4.5 Hz, 2H). 4.65 (dt, .71 = 3.9Hz, ,72= 13.8 Hz, 2H), 4.07(t../4.5 Hz, 2H); ESI-MSmlz= 361 (M+H)+. HPLC čistoća: 98.14%.

Primer 34: 4-Amino-6-(l-ciklopropil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-7,8-

dihidropirimido [5,4-f] [ 1,4)oksazcpin-5(6H)-on:

[0151] Reagensii uslovi:a) Ciklopropil borna kiselina, 2,2'-bipiridin, Na2C03, Cu(OAc)?, DCE, 110 °C, 8h; b) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, Cs2C03, X-PHOS, Toluol, 120 °C. 2.5h; c) DCM, Et3N. RT, lh; d) TBAF, THF, RT, lh: e) CH3CN, Et3N, 80 °C. 16h; f) NH3, Dioksan. RT, 2h.Procedure: 4- Amino-6-(l-ciklopropil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on:

5- Bromo-l-ciklopropil-lH-piroIo[2,3-b]piridin(34A):

|0152]

|0153]Ciklopropilborna kiselina (0.872 g. 10.15 mmol) dođata je rastvoru 5-bromo-lH-pirolo[2,3-b]piridina (1 g, 5.08 mmol), NaiCCb (1.076 g. 10.15 mmol), bakar(II)acetata (0.922 g, 5.08 mmol) i 2,2<T->bipiridina (0.793 g, 5.08 mmol) u dihloroetanu (20 mL), i smeša je mešana na 110 °C 8h. Reakciona smeša je koncentrovana, i zatim razblažena sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko NaiS04 i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u petroleum etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.38 g, 31.3%) kao ulje. 'HNMR (300 MHz, CDCb): 5 8.3 (d,J=2.1 Hz. IH). 7.99(d, J = 2. 1Hz, IH), 7.20( d, J= 3.3 Hz, IH). 6.34(d,3.6Hz. 111), 3.5 (m, IH), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).

N-(2-(terc-ButiIdimetHsililoksi)etiI)-I-cikIopropil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-amin (34B):

10154]

[0155] Smeša proizvoda iz Primera 34A (0.38 mg, 1.603 mmol), 2-(terc-butiIdimetilsililoksi)etanamina (0.337 g, 1.923 mmol), cezijum karbonata (0.783 g, 2404 mmol), paladijum acetata (0.036 g, 0.160 mmol) i X-PHOS (0.076 g, 0.160 mmol) u Toluolu (15 mL) pod Argonom je refluksovana na 120 °C 12 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x5 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g, 40.5%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 6 7.94 (d,J= 2.4 Hz, IH). 7.16(d, J= 2.8 Hz, IH), 7.10 (d, ./= 3.6 Hz, IH), 6.22 (d../ = 3.2 Hz, IH), 3.84 (t,J=5.2 Hz, 2H), 3.46 (m, IH), 3.24 (t,./= 5.2 Hz, 2H), 1.1 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

N-(2-(terc-ButildimetilsiIiloksi)etil)-4,6-dihloro-N-(J-ciklopropil-l H-pirolo|2,3-b]piridin-5-il)piridin-5-karboksamid(34C):

|0156]

|0157] Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 34B (0.25 g, 0.754 mmol) i TEA (0.315 mL, 2.262 mmol) u DCM (10 mL) u kapima je dodat rastvor 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorid (0.191 g, 0.905 mmol) u DCM (5 mL). Nakon 1 h. reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x5 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetat u petroleum etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g, 60.2%) kao sirup. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 6 8.53 (s, IH), 8.37 (s, IH), 8.0 (s, IH), 7.22 (d,J= 3.6 Hz. 111), 6.33 (d,J = 3.2 Hz, IH), 4.05 (t,J= 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t.J= 5.2 Hz. 2H), 3.45 (m. IH), 1.13 (m, 2H), 1.0 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

4,6-Dihloro-N-(l-ciklopropil-lH-piroIo[2,3-b]piridin-5-il)-N-(2-hidroksietil)piridin-5-karboksamid (34D):

[0158]

[0159]TBAF (0.387 g, 1.481 mmol) je dodat rastvoru iz Primera 34C (0.25 g, 0.494 mmol) u THF (10 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. THF je uklonjen in vacuo. ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ispran sa zasićenim vođenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.19 g, 91%) kao čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. '11 NMR (400 MHz, CDCb): 5 8.55 (s. IH), 8.42 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.24 (d.J=3.2 Hz, IH). 6.36(d,./= 2.4 Hz, IH), 4.15 (m, 211). 3.97 (q, 7=4.8 Hz, 2H), 3.45 (m. IH), 2.11 (t, ./= 5.2 Hz. IH), 1.12 (m, 2H). 1.01 (ni, 211).

4-HIoro-6-(l-ciklopropn-lH-piroIoI23-blpiridin-5-il)-7,8-dihidropirimido|5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (34E):

[0160]

[0161]Suspenzija proizvoda iz Primera 34D (0.19 g, 0.484 mmol) i TEA (0.203 mL, 1.453 mmol) u acetonitrilu (15 mL) mešana je na 80 °C 6 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.17 g, 98%) kao bela Čvrsta supstanca. 'HNMR (300MHz, CDCb): S 8.78 (s, IH), 8.36 (đ,J=2.4 Hz, IH), 7.91 (d,J=2.4 Hz, IH), 7.30(dJ=3.9 Hz, IH), 6.45( d J= 3.3 Hz, IH), 4.8 (t,J =4.8 Hz, 2H). 4.09 (t,J= 4.5 Hz. 2H), 3.56 (m, IH), 1.16 (m; 2H), 1.08 (m,2H).

4-Arnino-6-(l-ciklopropil-lH-piroIo[2,3-b]piridin-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (34):

[0162]

[0163]Rastvor proizvoda iz Primera 34E (0.17 g, 0.478 mmol) u 0.5M amonijaku u p-đioksanu (15 mL) mešan je na sobnoj temepraturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.1 g, 60.4%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz. DMSO-do): 5 8.26(d, J= 2.1 Hz, IH). 8.18 (s, IH). 7.96 (d,.7= 2.4 Hz, IH). 7.65 (bs. 2H), 7.54(d, .7-3.6 Hz, IH), 6.46( d, .7 =3.3 Hz, IH), 4.67 (t../= 3.6 Hz, 211), 4.02 (t, .7= 4.2 Hz. 2H), 3.62 (m, IH), 1.1-1.0 (m, 4H); ESI-MSmlz =337 (M+H)+; HPLC čistoća: 97%.

[0164]Primeri 35 - 62 pripremljeni su procedurom analognoj onima opisanim u Primeru 33 ili Primeru 34 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih početnih materijala.

Primer 63: 4-Amino-6-{l-propil-3-(2,2,2-trifluoroacetiI)-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirirnido]5,4-f][l,4|oksazepin-5(6H)-on:

|0165]

Reagensi i uslovi:a) TFAA, Et;sN, DCM, RT, lh; b) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, Cs2C03, X-PHOS, Toluol, 120 °C, 2.5h; c) DCM, Et3N, RT, lh; d) 3% HCl-MeOH, RT, lh;

e) CII3CN, Et3N, 80 °C. 16h; f) NH3, Dioksan, RT, 2h.

Procedure:

4-Amino-6-(l-propil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimidol5,4-

f] f l,4]oksazepin-5(6H)-on:

l-(5-Bromo-l-propil-lH-indoI-3-il)-2,2,2-trifluoroetanon(63A):

|0166]

[0167]TFAA (5.0 mL, 35.4 mmol) je dodat rastvoru proizvoda iz Primera 12A (2.5 g, 10.5 mmol) u DCM (10 mL) praćeno sa TEA (2.5 mL, 17.94 mmol) na 0 °C. i smeša je mešana na 25 °C 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i ugašena sa vodom. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 5% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, 57%) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, CDCb): 8 8.57(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.90(d..7=1.5Hz, 1H), 7.49-7.45( dd, JI =1.8 Hz, .72 = 9.0 Hz, IH), 7.09 (m, IH), 4.16(t, .7=6.9 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 0.98 (t,J=7.5 Hz, 3H); ESI-MSmlz- 238 (M+H)+.

l-(5-(2-(terc-Butildimctilsililoksi)etilamino)-l-propiI-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanon

(63B):

[0168]

[0169]Smeša proizvoda iz Primera 63A (1.25 g, 3.74 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoksi)etanamina (0.656 g,3.74 mmol), cezijum karbonata (1.463 g, 4.49 mmol), paladijum acetata (0.084 g. 0.374 mmol) i X-PHOS (0.178 g, 0.374 mmol) u Toluolu (20 mL) pod Argonom je refluksovana na 110 °C 2 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x15 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.7 g, 43.7%) kao ulje. 'H NMR (300 MHz, CDCb): 8 7.78 (d, .7= 1.5 Hz, IH), 7.63 (d, .7= 2.4 Hz, IH), 7.20 (d. J =.9.0 Hz, IH), 6.75-6.72 (dd. ,71= 2.4 Hz,,72= 8.7 Hz, IH), 4.17 (bs, IH), 4.09 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 3.87 (t,J= 5.1 Hz, 2H), 3.30 (t, .7 = 7.5 Hz, IH). 1.96-1.89 (m, 2H), 0.97(t,7 =7.2 Hz, 3H). 0.91 (s. 911). 0.07 (s, 6H); ESI-MSmlz =429 (M+H)+.

N-(2-(terc-ButiIdimetilsililoksi)etU)-4,6-dih^^

indol-5-il)piridin-5-karboksamid (63C):

|0170]

[0171]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 63B (0.7 g, 1.633 mmol) i TEA (1.138 g, 8.17 mmol) u DCM (20 mL) u kapima je dodat 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorid (0.345 g, 1.633 mmol) u DCM (5 mL). Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x15 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.6 g, 60.9%) kao sirup. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 8.49 (s, IH), 8.46 (d, ./= 1.6 Hz , IH), 7.91 (d. 7=1.2 Hz, 1H).7.45-7.43 (dd, 71= 2.0 Hz 72 =8.8 Hz ,1H), 7.26(m. IH). 4.13-4.10 (m. 4H), 3.92 (t,7= 5.6 Hz, 2H),1.93-1.88 (q, 7=7.6 Hz , 2H), 0.98(t, 7=7.2 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.045(s, 6H); ESI-MSmlz =605 (M+H)+.

4,6-Dihloro-N-(2-hidroksietil)-N-(l-propil-3-(2,2,2-trilfuoroaceti1)-lH-indol-5-il)piridin-5-karboksamid (63D):

|0172] |0173] Rastvor proizvoda iz Primera 63C (0.6 g. 0.994 mmol), u 10 mL metanolnog rastvora HC1 (3 mL koncentrovani vodeni rastvor HC1 u 97 mL metanola) mešan je na sobnoj temperaturi 1 h. Metanol je uklonjen in vacuo, ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.4 g, 82%) kao čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.<*>H NMR (400 MHz. CDCb): 6" 8.51 (s, IH), 8.50 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d../= 1.6 Hz. 1H), 7.45-7.42 (dd, .71 = 2.4 Hz, .72 - 8.8 Hz, 1H), 7.29( m, 1H), 4.18 (t, .7= 5.2 Hz, 2H), 4.11( i, .7= 7.2 Hz, 2H), 3.95(t. 2H), 1.92 (q.J=7.6 Hz, 2H), 0.98 (t..7= 8.0 Hz, 3H): ESI-MSmlz= 490 (M+H)+. 4-Hloro-6-(l-propil-3-(2,2,2-trifIuoroacetil)-lH-indol-5-H)-7,8-dihidropirimido[5,4-fj[l,4Joksazepin-5(6H)-on (63E): |0174]

|0175]Suspenzija proizvoda iz Primera 63D (0.4 g, 0.818 mmol) i TEA (0.57 mL, 4.09 mmol) u acetonitrilu (15 mL) mešana je na 80 °C 16 h. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen sa etil acetatom, i ispran sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g, 67.5%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz, DMSOJ6): 5 8.78 (s, IH), 8.35(s . IH), 7.99 (d../= 0.9 Hz, IH), 7.50-7.48 (m , 2H), 4.82(t.J =7.8 Hz, 2H), 4.21 (t,J= 7.2 Hz , 2H). 4.15( t, J =4.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.00 (t,J=7.2 Hz, 3H),; ESI-MSmlz= 453 (M+H)+.

4-Amino-6-(l-propil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-][l,4]oksazepin-5(6H)-on (63):

(0176]

|0177] Rastvor proizvoda iz Primera 63E (0.25 g. 0.552 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 27.2%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 8.65 (d,J=1.6 Hz, IH), 8.18 (s, IH), 8.11( d J=1.2 Hz, IH), 7.82(d. J= 8.8 Hz, 111), 7.65 (bs, 211), 7.40-7.38 (dd,JI =2.0Hz, JI= 8.4 Hz, IH), 4.63(t, J=3.6 Hz, 2H), 4.37 (t,J=6.8 Hz, 2H), 4.04 (t,J=4.8 Hz. 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 0.870 (t, ./= 7.2 Hz, 3H); ESI-MSmlz =434 (M+H)+; LCMS čistoća: 92%. 10178) Primer 64 je pripremljen procedurom analognom onima opisanim u Primeru 63 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih početnih materijala.

Primer 65:4-Amino-6-(l-fenil-lH-indol-5-iI)-7,8-dihidropirimido|5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on:

101791

Reagensiiuslovi: a) monojodbenzol, CuBr. Cu(OAc)2. K2CO3. NaOH, 140 °C, 9h; b) NH2(CH2)20TBDMS. Pd(OAc)2, CS2CO3, X-PHOS. Toluol, 120 °C, 2.5h; c) DCM, Et3N, RT, lh; d) 3%HCl-MeOH, RT, lh; e) CH3CN, Et3N, 80 °C. 16h; f) NH3, Dioksan, RT, 2h.

Procedure: 4- Amino-6-(l-fenil-lH-indol-5-iI)-7,8-dihidropirimido[5,4-fj[l,4]oksazepin-5(6H)-on:

5- brorao-l-feniI-lH-indol(65A):

10180]

[0181]Bakar(I) bromid (0.073 g, 0.509 mmol) dodat je rastvoru 5-bromo indola (1 g, 10.2 mmol) u monojodbenzolu (13.5 g, 66.2 mmol) praćeno sa kalijum karbonatom (2.7 g, 19.54 mmol), i smeša mešana je na 100 °C 10 min. NaOH (150 mg, 3.75 mmol) i bakar(H) acetat (0.01 g, 0.055 mmol) je dodat na 140 °C. i smeša je mešana 9 h. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane, filtrat je koncentrovan i podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen *'fiash" hromatografijom korišćenjem 8% etil acetata u petroleum etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.5 g, 36%) kao ulje. 'HNMR (300MHz, CDCb): S 7.80 (m, IH), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.42-7.38 (m. 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.62 (d,J=3.3 Hz, IH).

N-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)ctil)-l-fenil-lH-indol-5-amin (65B):

[0182]

[0183] Smeša proizvoda iz Primera65 A(1.7 g, 6.25 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoksi)elanamina (1.095 g, 6.25 mmol), cezijum karbonata (3.05 g. 9.37 mmol), paladijum acetata (0.14 g, 0.625 mmol) i X-PHOS (0.298 g, 0.625 mmol) u Toluolu (30 mL) pod Argonom je refluksovana na 120 °C for 16 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.8 g, 34.9%) kao ulje. 'H NMR (400MHz, CDC13): 5 7.55-7.48 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.3 (m, IH). 6.89 (d.7=2.0 Hz, IH), 6.66 (dd, 71= 2.0 Hz, 72 = 8.8 Hz, IH), 6.52(d, 7= 2.8 Hz, IH), 3.94 (bs. IH). 3.86( t, 7= 5.2 Hz, 2H), 3.27(t, 7=5.2 Hz, 2H), 0.92 (s. 9H), 0.08 (s. 6H).

N-(2-(terc-ButiIdimetilsililoksi)etil)-4,6-dihloro-N-(l-fenil-lH-indol-5-i^

karboksamid (65C):

[0184]

[0185]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 65B (0.8 g, 2.182 mmol) i TEA (1.521 mL, 10.91 mmol) u DCM (30 mL) u kapima je dodat rastvor 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorida (0.461 g, 2.182 mmol) u DCM (5 mL). Nakon 1 h, reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom. i isprana sa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu kao eluentu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.65 g, 5%) kao sirup. 'HNMR (400MHz. CDCb): 5 8.5 (s, /H), 7.74(d. J =2.0 Hz. I H), 7.51 (t,.7=8.0 Hz, 2H). 7.41-7.33 (m, 5H). 7.22 (dd, JI = 2.0 Hz, .72 = 8.8 Hz, IH), 6.59(d..7= 3.2 Hz, IH), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (t,./- 5.2 Hz, 2H). 0.92 (s. 911), 0.08 (s. 611). 4,6-DihIoro-N-(2-hidroksietiI)-N-(l-fenil-lH-indoI-5-il)piridin-5-karboksamid (65D):10186]

[0187]Rastvor proizvoda iz Primera 65C (0.65 g, 1.2 mmol), u 20.5 mL metanolnog rastvora HC1 (3 mL koncentrovani vodeni rastvor HC1 u 97 mL metanola) mešan je na sobnoj temperaturi! h. Metanol je uklonjen in vacuo, ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, ifltriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.45 g, 72.8%) kao čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 'HNMR (400MHz, CDCb): S 8.52 (s, IH), 7.73 (d,J=2.0 Hz, 1H), 7.49(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 4H), 7.36 (d,J-3.6 Hz, IH), 7.23(dd, .71

= 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, IH), 6.62 (d, J =2.8 Hz, IH), 4.16 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.2Hz, 2H).

4-Hloro-6-(l-fenil-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (65E):

[0188]

[0189]Suspenzija proizvoda iz Primera 65D (0.45 g, 1.053 mmol) i TEA (0.734 mL, 5.27 mmol) u acetonitrilu (20 mL) mešana je na 80 °C 16 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.3 g, 67.1%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, CDCb): 5 8.77 (s. IH), 7.67 (d,,7=2.0 Hz, IH), 7.6(d. J=8.8 Hz. IH), 7.56-7.47 (m. 4H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.20 (dd, .71 = 2.0 Hz, ,72 = 8.8 Hz, IH), 6.71( d, .7=3.6 Hz, IH). 4.18 (t.J=4.4 Hz. 2H), 4.10 (t,.7=4.8 Hz, 2H).

4-Amino-6-(l-fenil-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on(65):

[0190]

[0191]Rastvor proizvoda iz Primera 65E (0.3 g, 0.768 mmol), u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (15 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g, 73.3%) kao bela čvrsta supstanca. 'II NMR (400MHz, DMSO-dr,): 5 8.18 (s, IH), 7.73 (d..7 = 3.6 Hz, IH), 7.64-7.56 (m, 5H). 7.45 (m, IH), 7.18-7.15 (m, 4H), 6.73 (d,J= 3.2 Hz, 1H), 4.65( t, J =4.4 Hz, 2H), 4.01 (t, ,7 = 4.4 Hz, 2H); ESI-MSmlz= 372 (M+H)+; HPLC čistoća: 95%.

Primer 66: 4-Amino-6-(l-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-7,8-

dihidropirimido[5,4-f[ [ 1,4] oksazepin-5(6H)-on:

[0192] Reagensi i uslovi:a) l-jodo-4-(trifluorometil)benzen, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, DMF, 110<0>C, 16h; b) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, CS2CO3, X-PHOS, Toluol, 120<0>C, 12h; c) DCM, Et3N, RT, lh; d) TBAF, THF, RT. Ih; e) CH3CN, Et3N, 80<0>C. 16h; f) NH3, Dioksan, RT, 2h.

Procedure:

4- Amino-6-(l-(4-(trifluorometil)fcnil)-lH-pirolo|2,3-b]piridin-5-il)-7,8-

dihidropirimido[5,4-f|[l,4joksazepin-5(6H)-on:

5- Bromo-I-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin (66A):

[0193]

[0194]l-jodo-4-(trifluorornetil)benzen (1.657 g, 6.09 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo-lH-pirolo['2,3-b]piridina (1 g, 5.08 mmol) i bakar(I) bromida (0.073 g, 0.508 mmol) u DMF (10 mL) praćeno sa kalijum karbonatom (1.75 g, 12.69 mmol). i smeša je mešana na 100 °C 10 min. NaOH (150 mg, 3.75 mmol) i bakar(II)acetat (4.61 mg, 0.025 mmol) su dodati reakcionoj smeši na 110 °C, i smeša je mešana 16 h. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, ifltriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen "'fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u petroleum etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.4 g. 22%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400MHz, CDCb): 8 8.4(d, .7=2.0 Hz, IH), 8.11 (d,J=2.4 Hz, IH), 7.93(d..7=8.0 Hz, 2H), 7.78 (d,./ = 8.8 Hz, 2H), 7.56(d, ./= 4.0Hz, IH), 6.63 (d..7=3.6 Hz, IH).

N-(2-(terc-ButildimetilsiIiloksi)etil)-l-(4-(trifluorometH)feniI)-lH-piroIo|2,3-b]piridin-5-amin(66B):

[0195]

[0196]Smeša proizvoda iz Primera 66A (0.4 g, 1.173 mmol). 2-(terc-butildimetilsililoksijetanamina (0.247 g, 1.407 mmol), cezijum karbonata (0.573 g, 1.759 mmol), paladijum acetata (26.3 mg, 0.117 mmol) i X-PHOS (0.0559 g, 0.117 mmol) u Toluolu (15 mL) pod Argonom je refluksovana na 120 °C 2.5 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x5 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.3 g, 50.5%) kao ulje. 1H NMR (400MHz, CDCb): 8 7.98 (d, .7= 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d,J=2.8 Hz, IH), 7.76 (d,,7=8.8 Hz, IH), 7.47 (d,.7=4.0 Hz, IH), 7.21 (d,J=2.8 Hz, IH), 6.52 (d,J=4.0 Hz, IH), 3.88 (t,J- 5.2 Hz, 2H), 3.27 (t, .7= 5.6 Hz, 2H). 0.92 (s. 9H), 0.07 (s, 6H).

N-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etiI)-4,6-dihloro-N-(l-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-

pirolo|2,3-b]piridin-5-il)piridin-5-karboksamid(66C):

[0197]

|0198] Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 66B (0.3 g, 0.689 mmol) i TEA (0.288 mL, 2.06 mmol) u DCM (10 mL) u kapima je dodat rasstvor 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorida (0.175 g, 0.827 mmol) u DCM (2 mL). Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x5 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u petroleum etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.28 g, 62.6%) kao sirup. 'H NMR (400MHz, CDCb): 6 8.54 (s, IH), 8.40 (d. 7= 2.4 Hz, IH), 8.13 (d, .7= 2.0 Hz, IH), 7.87 (d, .7 = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d,J=8.8 Hz, 2H). 7.58 (d, .7= 4.0 Hz, IH). 6.63 (d,J= 4.0 Hz. IH). 4.09(t. J=5.2 Hz, 2H), 3.97(t, J=5.2 Hz, 2H), 0.87 (s. 9H), 0.06 (s, 6H).

4,6-Dihloro-N-(2-hidroksietil)-N-(l-(4-(trifluororactil)fcni])-lH-piroIo|23-b]piridin-5-

il)piriđin-5-karboksamid (66D):

101991

(0200]TBAF (0.3 g, 1.147 mmol) je dodat rastvoru iz Primera 66C (0.28 g, 0.459 mmol) u THF (10 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. THF je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa zasićenim vođenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.2 g, 86%) kao čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400MHz.

CDCb): 5 8.56 (s. IH), 8.45 (d,./ = 2.4 Hz. IH). 8.11(d, 7 =2.4 Hz, IH), 7.88(d, J=8.8 Hz. 2H), 7.78 (d,7=8.8 Hz, 2H), 7.6 (d,7=4.0 Hz, 1H). 6.66 (d, 7= 3.2 Hz, IH). 4.16(t../= 4.8Hz, 2H), 3.98(q, 7=4.8 Hz. 2H).

4-Hloro-6-(l-(4-{trifluorometil)fenil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-7,8-

dihidropirimido[5,4-fl[l,4]oksazepin-5(6H)-on(66E):

[0201]

[0202]Suspenzija proizvoda iz Primera 66D (0.2 g. 0.403 mmol) i TEA (0.169 mL, 1.209 mmol) u acetonitrilu (15 mL) mešana je na 80 °C 6 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom. i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g, 83%) kao bela čvrsta supstanca. 'II NMR (400MHz, CDCb): 5 8.80 (s, IH), 8.39 (d,7=2.4 Hz, IH), 8.04(d. 7=2.8 Hz, IH). 7.96 (d, .7= 8.8 Hz, 2H), 7.8 (d,7 =8.8 Hz, 2H), 7.65 (d.J=3.6 Hz, IH), 6.74(d, .7=3.6 Hz, 1H), 4.81(t, .7= 5.2 Hz, 2H), 4.12 (t, 7 = 4.8 Hz, 2H).

4-Araino-6-(l-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-pirolo[2,3-b|piridin-5-il)-7,8-

dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepiii-5(6H)-on(66):

[0203]

[0204]Rastvor proizvoda iz Primera 66E (0.16 g, 0.348 mmol) u 0.5M amonijaku u p-đioksanu (12 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.1 g, 64.6%) kao bela Čvrsta supstanca.<!>H NMR (300MHz, DMSO-de): 5 8.37 (d, ./= 2.4 Hz, IH), 8.23(d, ./=8.0 Hz. 2H). 8.19 (s. IH). 8.16 (d,./ =2.0 Hz, IH), 8.13 (d,J=4.0 Hz, IH), 7.95(d, J =8.4 Hz. 2H). 7.66 (bs, 2H). 6.87 (d. J= 4.0 Hz, IH), 4.71 (t,J=4.0 Hz, 2H), 4.07(t, J=3.6 Hz. 2H); ESI-MSmlz= 441 (M+H)+; HPLC čistoća: 99%.

[0205]Primeri 67-81 pripremljeni su procedurom analognom onima opisanim u Primeru 65 ili Primeru 66 korišćenjem odgovarajuće supslituisanih početnih materijala.

Primer 82: 4-Amino-6-(l-(tiazol-2-il)-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f) [1,4] oksazepin-5(6H)-on:

[0206] Reagensi i uslovi:a) 2-Bromo tiazol, CS2CO3, DMF, 100 °C, 2h; b) NH2(CH2)20TBDMS, Pd(OAc)2, CS2CO3, X-PHOS, Toluol. 120 °C, 2.5h; c) DCM, Et3N. RT. lh; d) 3% HC1-MeOH, RT, lh; e) CH3CN, Et3N, 80 °C, 16h; f) NH3, Dioksan, RT. 2h.

Procedure: 4-Amino-6-(l-(tiazol-2-il)-1H-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f]ll,41oksazepin-5(6H

on:

2-(5-Bromo-l H-indol-l-iI)tiazoI(82A):

[02071 [0208j2-Bromo tiazol (0.837 g, 5.10 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo indola (1 g, 5.10 mmol) u DMF (15 mL) praćeno sa cezijum karbonatom (3.32 g, 10.20 mmol), i smeša je mešana na 90 °C 12 h. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane, filtrat je koncentrovan i podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 5% etil acetata u petroleum etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.75 g, 52.7%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, CDCb): 8 8.24 (d, ./= 8.8 Hz, IH). 7.77(d, J=2.0 Hz, IH), 7.62(dd, JI= 3.2 Hz,J2 =10.4 Hz, 2H). 7.45( dd, JI= 2.0Hz, J2 =8.8 Hz, IH), 7.08(d, J=3.6 Hz, IH), 6.66 (d,.7=4.0 Hz, IH).

N-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etil)-l-(tiazoI-2-iI)-lH-indoI-5-amin (82B):

[02091

]0210|Smeša proizvoda iz Primera 82A (0.75 g. 2.69 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoksi)etanamina (0.471 g, 2.69 mmol), cezijum karbonata (1.751 g, 5.37 mmol), paladijum acetata (0.060 g, 0.269 mmol) i X-PHOS (0.128 g, 0.269 mmol) u Toluolu (15 mL) pod Argonom je refluksovana na 120 °C for 4 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x15 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.4 g, 40%) kao ulje. 'H NMR (300MHz, CDCb): 8 8.11(d. J =9.0 Hz, IH), 7.56(dd, .71= 3.6Hz. JI= 9.9 Hz, 2H), 6.99 (d,J=2.4 Hz, IH), 6.84 (d,J =2.1 Hz, IH), 6.76 (dd, JI =2.1Hz, .72 = 8.7 Hz, IH), 6.56 (d. J= 3.6 Hz,IH), 4.03 (bs, IH), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27 (t,J=5.4 Hz, 2H), 0.92 (s, 911), 0.07 (s. 611).

N-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etil)-4,6-dihloro-NKIKtiazol-2-il)-lH-indol-5-il)piridin-5-

karboksamid(82C):

[0211]

[0212]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 82B (0.4 g, 1.071 mmol) i TEA (0.746 mL, 5.35 mmol) u DCM (15 mL) u kapima je dodat rastvor 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorida (0.226 g, 1.071 mmol) u DCM (5 mL). Nakon 1 h. reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena u etil acetatu. i isprana sa vodom (2x15 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.35 g. 59.6%) kao sirup. 'H NMR (300MHz. CDCb): 5 8.49 (s, IH), 8.23 (d,J =9.0 Hz. IH). 7.73 (d, ,/= 2.1 Hz. IH), 7.62( cl J« 3.3 Hz. IH), 7.59( cl J =3.9 Hz, IH), 7.3(dd. JI= 2.4 Hz..72 = 9.0 Hz, IH). 7.08 (d,J= 2.4 Hz. IH), 6.63 (d../ - 3.6 Hz, 111), 4.07 (t,J- 5.4 Hz. 211), 3.93 (t, ./= 5.4 Hz, 211). 0.89 (s, 9H). 0.07 (s, 6H).

4,6-Dihloro-N-(2-hidroksietil)-N-(l-(tiazol-2-il)-lH-indoI-5-il)piridin-5-karboksamid (82D):

[0213|

[0214]TBAF (1.276 mL, 1.276 mmol) je dodat rastvoru iz Primera 82C (0.35 g, 0.638 mmol) u THF (10 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi] h. THF je uklonjen in vacuo, ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 g, 90%) kao čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. ESI-MSmlz =434 (M+H)+; LCMS čistoća: 88%.

4-Hloro-6-(l-(tiazol-2-il)-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (82E):

|0215]

[0216]Suspenzija proizvoda iz Primera 82D (0.25 g, 0.576 mmol) i TEA (0.080 mL, 0.576 mmol) u acetonitrilu (12 mL) mešana je na 90°C16 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.377 g, 65.5%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz. DMSO-dć): 5 8.78 (s, IH), 8.45 (d,J=9.0 Hz. IH). 7.73(d. J=3.6 Hz, I H), 7.67 (d, ./= 1.8 Hz. IH), 7.64(d, .7= 3.9 Hz, IH), 7.34 (dd,JI =1.8 Hz. J2 = 8.7 Hz. IH), 7.11(d, .7= 3.6 Hz, IH). 6.75 (d,./= 3.6 Hz, IH), 4.81 (t,J =4.5 Hz. 2H), 4.11(t../••5.1 Hz, 2H).

4-Amino-6-(l-(tiazol-2-il)-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimiđo[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on(82):

[0217]

[0218]Rastvor proizvoda iz Primera 82E (0.15 g, 0.377 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom. i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.09 g, 58%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 8.35 (d,.7= 8.8 Hz, IH), 8.18 (s, IH). 7.98 (d,.7= 3.2 Hz, IH), 7.72(d, J=3.6 Hz, IH). 7.69 (d,J =2.0 Hz, IH). 7.63 (bs. 211), 7.57(d..7= 3.2 Hz, IH), 7.35(dd..//= 2.0 Hz,.72 =8.8 Hz, 1H), 6.86(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.82 (t.J =4.4 Hz. 2H), 4.11 (t.J =4.8 Hz, 2H); ESI-MSmlz =379 (M+H)+; HPLC čistoća: 92%.

Primer 83: 4-Amino-6-(l-(6-(trifluoromctil)piridin-3-il)-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido [5,4-f] [ 1,4] oksazepin-5(6H)-on:

[0219]

Reagensi i uslovi: a) 5-Bromo-2-(trifluorometil)piridin, Cs2C03, DMF, 90 °C,l5h; b) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, CS2CO3, X-PHOS, Toluol, 120 °C, 12h; c) DCM. Et3N, RT. lh; d) TBAF, THF, RT, lh; e) CH3CN, Et3N, 80°C, 16h; f) NH3, Dioksan, RT, 2h. Procedure: 4- Amino-6-(l-(6-(trilfuorometiI)piridin-3-il)-lH-indol-5-il)-7.8-dihidropirimido[5,4-f]|l,4]oksazepin-5(6H)-on:

5- Bromo-l-(6-(trifluorometil)piridin-3-iI)-lH-indol (83A):

[0220]

[0221]5-Bromo-2-(trifluorometil)piridin (2.075 g, 9.18 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo-lH-indola (1.5 g, 7.65 mmol) u DMF (20 mL) praćeno sa cezijum karbonatom (7.48 g, 22.95 mmol), i smeša je mešana 90 °C 15 min. Nerastvorljive čvrste supstance su filtrirane, filtrat je koncentrovan i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 5% etil acetata u petroleum etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 42.1%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d(>): 8 9.09(d, J=2.4 Hz, IH), 8.37 (dd, JI = 2.4 Hz,.72= 8.4 Hz, IH), 8.11 (d.. 1=8. 4Hz. IH), 7.91 (m, 2H), 7.68 (d, 7=9.0 Hz, IH), 7.37 (dd, 71 = 1.8Hz..72= 8.4 Hz. IH), 6.82 (d. 7= 3.0Hz. IH).

N-(2-(terc-Buti!dimetilsililoksi)^

(83B):

[0222]

[0223] Smeša proizvoda iz Primera 83A (0.3 g, 0.879 mmol), 2-{terc-butildimetilsililoksi)etanamina (0.231 g, 1.319 mmol), cezijum karbonata (0.86 g, 2.64 mmol), paladijum acetata (19 mg, 0.088 mmol) i X-PHOS (0.042 g, 0.088 mmol) u Toluolu (25 mL) pod Argonom je refluksovana na 110 °C for 12 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x15 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 7% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g, 39.2%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-do): 6 9.04(d, 7= 2.4 Hz, IH), 8.29 (dd, 71 = 2.4 Hz, 72 = 8.8 Hz, IH). 8.03 (d, 7 = 8.8 Hz, IH), 7.70 (d, 7 = 3.2 Hz, IH). 7.50 (d.7 =8.8 Hz, IH), 6.78(d, 7 -2.0 Hz, IH), 6.68 (dd, 71 = 2.0 Hz, 72 = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, 7 = 3.2 Hz, IH), 5.22 (t. 7 = 6.0 Hz, IH) 3.76 (t,7= 6.0 Hz, 2H), 3.18(q, 7 =6.0, 2H), 0.88 (s, 911), 0.05 (s, 6H).

N-(2-(terc-Butildimeti]sililoksi)etil)-4,6-dihIoro-N-(1-(6-(trifluorometil)piridi indol-5-il)piridin-5-karboksamid (83C):

[0224]

[0225] Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 83B (0.5 g, 1.148 mmol) i TEA (0.8 mL. 5.74 mmol) u DCM (10 mL) u kapima je dodat rastvor 4.6-dihloropiridin-5-karbonil hlorid (0.362 g, 1.72 mmol) u DCM (3 mL). Nakon 1 h, reakcija je koncentrovana in vacuo. razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x5 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobi lo ulje. Ostatak je prečišćen "flasl<f>hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.5 g. 57.5%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 9.02 (d, ./= 2.0 Hz, IH), 8.75 (s, IH). 8.31 (dd, JI - 2.0Hz, JI =8.4 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H). 7.79(d. J =2.0 Hz, IH). 7.65(</, J= 8.8 Hz, IH). 7.28 (dđ, JI = 1.2 Hz.J2= 8.8 Hz, IH). 6.80 (d.J =3.2 Hz, IH), 4.01(/, J= 4.4 Hz, 2H) 3.79 (t,./ = 5.6 Hz, 2H), 0.8 (s. 9H), 0.04 (s, 6H).

4,6-Dihloro-N-(2-hidroksietil)-N-(l-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-lH-indoI-5-il)piridin-5-karboksamid (83D):

[0226]

[0227]Rastvor proizvoda iz Primera 83C (0.5 g, 0.819 mmol), u 15 mL melanolnog rastvora HC1 (3 mL koncentrovani vodeni rastvor HC1 u 97 mL metanola) mešan je na sobnoj temperaturi 3 h. Metanol je uklonjen in vacuo, ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.3 g, 67.5%) kao bela čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 'HNMR (400MHz, DMSO-d6): 5 9.03 (d,J- 1.6 Hz, IH), 8.74 (s, 1H). 8.33 (dd, JI = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.90 (d. J = 3.2 Hz, IH), 7.80 (d,J= 2.0 Hz, IH), 7.65 (d,J= 8.8 Hz, IH). 7.30 (dd, JI = 2.0 Hz,J2= 8.8 Hz, IH), 6.83(d,./ =2.8 Hz, IH), 4.87 (m, 1H) 3.95 (t.J= 6.4 Hz. 2H), 3.63 (m, 2H).

4-Hloro-6-(l-(6-(trifluorometil^

f[[l,4]oksazepin-5(6H)-on (83E):

(0228]

[0229]Suspenzija proizvoda iz Primera 83D (0.3 g. 0.605 mmol) i TEA (0.42 mL, 3.02 mmol) u acetonitrilu (25 mL) mešana je na 80 °C for 12 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom. i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.2 g, 69.4%) kao bela čvrsta supstanca.<!>H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 9.12 (d. J=2.4 Hz, IH), 8.84 (s, IH), 8.40 (dd..71 = 2.4 Hz,J2 = 8.8 Hz,IH), 8.13 (d, J=8.4Hz, IH), 7.95( d, J = 3.6 Hz,IH). 7.80 (s, IH), 7.77 (d. J = 2.4 Hz,2H). 7.30 (dd, JI = 2.0 Hz. J2 = 8.8 Hz, IH), 6.89 (d, J= 2.8 Hz, IH), 4.78 (t, J = 5.2 Hz,2H).4.19(t.J= 4.8Hz, 2H).

4-Amino-6-(I-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on(83):

[0230]

[0231]Rastvor proizvoda iz Primera 83E (0.21 g, 0.457 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.135 g, 65.6%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-df,): 8 9.12 (d, J - 2.4 Hz, IH), 8.40 (dd, JI = 2.4Hz, 72= 8.8 Hz. IH), 8.18 (s, IH).

8.12 (d, .7 = 8.4 Hz, IH). 7.93 (d,J= 3.6 Hz. IH). 7.75 (d..7 = 8.8 Hz. IH), 7.69 (d..7= 2.0 Hz, IH), 7.64 (bs, 2H), 7.25(dd, .71= 1.6Hz, .72= 8.8 Hz, IH). 6.86dl J=2.8 Hz, IH), 4.66 (t, .7= 4.0 Hz, 2H), 4.02( t, .7- 5.2 Hz, 2H). ESI-MSmir.441 (M+H) +; HPLC čistoća: 97%.

(0232]Primeri 84 - 93 su pripremljeni procedurom analognom onima opisanim u Primeru 82 ili Primeru 83 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih početnih materijala.

Primer 94: 4-Amino-6-(3-isopropiI-l-fenil-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on:

[0233]

Reagensi i uslovi:a) Izo-valeraldehid, AcOH. 120<C>C, 3h b) monojodbenzol, CuBr, Cu(OAc)2, K2CO3, NaOH, 140 °C, 9h; c) NH2(CH2)20TBDMS, Pd(OAc)2, Cs2C03, X-

PHOS, Toluol, 120 °C, 2.5h; d) DCM, Et3N, RT, lh; e) 3% HCl-MeOH, RT, lh; f) CH3CN, Et3K 80 °C, 16h; g) NH3, Dioksan, RT, 2h.

Procedure: 4- Amino-6-(3-izopropil-l-fenil-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f|[l,4]oksazepin-5(6H)-on:

5- Bromo-3-izopropil-lH-indol (94A):

10234]

|0235|3-Metilbutanal (0.921 g, 10.69 mmol) je dodal rastvoru (4-bromofenil)hidrazina (2 g, 10.69 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) na 80 °C, i smeša je mešana 3 h na 120 °C. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ostatak, i ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa zasićenim rastvorom bikarbonata i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 2% etil acetata u petroleum etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 38.4%) kao ulje. 1H NMR (400MHz, CDCb): 8 7.91 (bs, IH), 7.76 (m, IH), 7.25-7.20 (m. 2H), 6.95 (d,J=2.4 Hz, IH), 3.18-3.11 (m, IH), 1.35 (d, ./= 6.8 Hz, 6H).

5-Bromo-3-izopropil-l-fenil-lH-indol (94B):

[0236]

[0237]Bakar(I) bromid (66 mg, 0.462 mmol) dodat je rastvoru 94A (1.1 g, 4.62 mmol) u monojodbenzolu (3.77g, 18.48 mmol) praćeno sa kalijum karbonatom (2.55 g, 18.48 mmol), i smeša je mešana na 100 °C 10 min. NaOH (150 mg, 3.75 mmol) i bakar(II) acetat (10 mg, 0.055 mmol) dodat je na 140 °C, i smeša je mešana 9 h. Nerastvorljive čvrste supstance su filtrirane, filtrat je koncentrovan i podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 8% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 g. 68.9%) kao ulje. 'H NMR (300MHz. CDCb): 8 7.80 {d,J= 2.1 Hz, 111). 7.54-7.42 (m . 5H). 7.4-7.28 (m, 211). 7.21-7.08 (m, 211). 3.19 (m, IH), 1.38 (d, ,/= 6.9 FIz, 6H).

N-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etil)-3-izopropil-l-feriil-lH-indol-5-amin (94C):

[0238]

[0239]Smeša proizvoda iz Primera 94B (1 g, 3.18 mmol), 2-(terc-butildimetilsililoksi)etanamina (0.558 g, 3.18 mmol), cezijum karbonata (2.074 g, 6.36 mmol), paladijum acetata (0.071 g, 0.318 mmol) i X-PHOS (0.152 g, 0.318 mmol) u Toluolu (20 mL) pod Argonom je refluksovana na 120 °C for 2.5 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x15 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.6 g, 46.1%) kao ulje. 'HNMR (400 MHz, CDCb): 8 7.47-7.46 (m, 4H), 7.28 (m, IH), 7.18 (m, IH), 7.05 (s, IH), 6.94 (m, IH), 6.70(dd, JI= 2.0Hz, J2= 8.0 Hz, IH). 3.87(t, J=5.6 Flz, 2H), 3.31(t, J= 5. 6Hz, 2H), 3.18 (m, IH), 1.38(d. J= 7.2 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (s, 611).

N-(2-(terc-ButildimetilsiIiloksi)etil)-416-dihloro-N-(3-izopropil-l-fenil-lH-indol-5-

il)piridin-5-karboksamid (94D):

[0240]

[0241]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 94C (0.6 g, 1.468 mmol) i TEA (1.023 mL, 7.34 mmol) u DCM (15 mL) u kapima je dodat rastvor 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorida (0.31 g, 1.468 mmol) u DCM (5 mL). Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.4 g, 46.7%) kao sirup.

4,6-Dihloro-N-(2-hidroksietil)-N-(3-izopropil-l-fenil-lH-indol-5-iI)piridin-5-

karboksamid (94E):

10242] 10243]TBAF (0.358 g, 1.371 mmol) je dodat rastvoru iz Primera 94D (0.4 g, 0.685 mmol) u THF (15 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. THF je uklonjen in vacuo. ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.2 g, 62.2%) kao čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 4-Hloro-6-(3-izopropil-l-fenil-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on(94F): |0244]

|0245]Suspenzija proizvoda iz Primera 94E (0.2 g. 0.426 mmol) i TEA (0.297 mL, 2.131 mmol) u acetonitrilu (15 mL) mešana je na 80 °C 16 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.1 g, 54.2%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz, CDCb): 5 8.77 (s, IH), 7.65 (d, 2.1 Hz, IH). 7.60-7.48 (m, 5H). 7.4-7.3 (m, IH). 7.19-7.12 (m,2H), 4.95 (t,7=3.9Hz, IH), 4.02(t, ./=4.5 Hz, 2H), 3.25-3.21 (m, IH). 1.36 (d..7 = 7.2 Hz, 6H).

4-Ammo-6-(3-izopropiI-l-fenil-IH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (94):

(0246]

[0247]Rastvor proizvoda iz Primera 94F (0.1 g, 0.231 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.06 g, 61.6%) kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (300MHz, DMSO-de): 5 8.18 (s, IH), 7.64 (d,./ = 1.5 Hz, IH), 7.66-7.54 (m, 6H), 7.47 (m, IH), 7.38 (m, IH), 7.14 (bs. 2H). 4.65 (t, .7=3.9 Hz, 2H), 4.02 (t,J= 4.5 Hz, 2H), 3.20 (m, IH), 1.36(d. ,7= 7.2 Hz, 6H); ESI-LC MSmlz= 414 (M+H)+; HPLC čistoća: 98.30%.

Primer 95: 4-Amino-6-(2-fcnil-l-propil-lH-indoI-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on: 10248] Reagensi i uslovi:a) Fenil borna kiselina, AcOH. Pd(OAc)2, bakar(II) acetat, 25 °C 12h; b) Cs2C03, DMF, 25 °C, 12h; c) BBr3, DCM, 0 °C, lh; d) Triflic anhidrid, Py, DCM, 0 °C, lh; e) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2. Cs2C03, X-PHOS, Toluol, 110 °C, 4h; f) EtiN, DCM, 0 °C, lh; g) MeOH/HCl, 25 °C, 2h; h) Et3N, ACN, 70 °C, 24h; i) NH3gas, Dioksan, 25 °C, 3h.Procedure: 4-Amino-6-(2-fenil-l-propil-lH-indol-5-il)-7,8-dihidropirimido|5,4-f][l,4)oksazepin-5(6H)-on:

5- metoksi-2-fenil-lH-indole (95A):

|0249]

(0250]Pd(OAc)2(0.031 g, 0.136 mmol) je dodat rastvoru 5-metoksi-lH-indola (0.2g, 1.359 m mol) i fenilborne kiseline (0.249 g, 2.038 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) praćeno sa bakar (II) acetatom (0.025 g, 0.138 mmol), i smeša je mešana na 25 °C 2 h pod atmosferom

kiseonika. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane. i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.08 g, 24%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSCW6): 5 11.3 (s, IH), 7.82( d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.44 (t, ./= 7.2 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m. 2H), 7.02(d,,/ =2.4 Hz IH). 6.81(d,./=1.2 Hz,IH), 6.74 (dd,.// = 2.4 Hz. J2 = 8.8 Hz,IH) 3.78 (s ,3H).

5-Metoksi-2-fenil-l-propiI-lH-indol (95B):

|0251]

|0252]1-Bromopropan (0.248 g, 2.015 mmol) je dodat rastvoru 95A (0.15 g. 0.672 mmol) u DMF (5 mL) praćeno sa cezijum karbonatom (0.657 g, 2.015 mmol), i smeša je mešana na 25 °C 12 h. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 3% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.1 g, 56.1%) kao čvrsta supstanca. 'HNMR (400MHz, DMSO-ds): 5 7.54-7.5 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 2H). 7.06 (d, J = 2.0 Hz, IH). 6.8 (dd,JI =2.4 Hz,J2 =8.8 Hz, IH), 6.42 (s, IH), 4.12 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.54 (m . 2H). 0.63 (t ./ = 7.2 Hz).

2-Fenil-l-propil-lH-indoI-5-ol (95C):

[0253]

[0254]BBrj; (0.107 mL, 1.131 mmol) je dodat rastvoru iz Primera 95B (O.lg. 0.398 mmol) u DCM (20 mL) na 0 °C, i smeša je mešana 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom bikarbonata i ekstrahovani sa DCM (2x30 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je triturisan sa dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.05 g, 52.8%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-dć): 8 8.72 (s, IH), 7.5 (m, 4H), 7.42 (m. 1H), 7.30 (d,J=8.8 Hz, IH). 6.86 (d. ,7 = 2.4 Hz. IH), 6.67 (dd,.7/= 2.4 Hz.J2= 8.8 Hz, IH), 6.32 (s, IH), 4.07(t, J- 7.2 Hz, 2H), 1.53 (m. 2H), 0.64 (t, .7 = 7.2 Hz, 3H).

2-Fenil-l-propil-lH-indol-5-iI trifluorometansulfonat (95D):

[0255[

[0256]Triflic anhidrid (0.112 g, 0.398 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru proizvoda iz Primera 95C (0.1 g, 0.398 mmol) i piridina (0.048 mL, 0.597 mmol) u dihlorometanu (20 mL), i smeša je mešana na 0 °C 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (10 mL) i ekstrahovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (45 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 6% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.08 g, 52.4 %) kao čvrsta supstanca. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 7.73( d .7=9.0 Hz, IH), 7.68( d, .7-2.7 Hz, IH), 7.58-7.46 (m, 511), 7.22(dd, JI= 2.7 Hz, .72 = 8.7 Hz. IH), 6.65 (s, IH), 4.20(t. J=6.9 Hz, 2H), 1.56 (m. 211), 0.65( t, J=7.8 Hz, 3H).

N-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etil)-2-fenil-l -propil-l H-indol-5-amin (95E):

[0257]

[0258]Smeša proizvoda iz Primera 95D (0.2 g, 0.522 mmol), 2-(terc-butildimetilsi]i!oksi)etanamina (0.183 g, 1.043 mmol), cezijum karbonata (0.510 g, 1.565 mmol), paladijum acetata (0.012 g, 0.052 mmol) i X-PHOS (0.0025 g, 0.052 mmol) u Toluolu (20 mL) pod Argonom je refluksovana na 111 °C for 4 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana asa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 15% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, 53%) kao Čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-dr,): 8 7.50 (m, 4H), 7.4 (m, IH), 7.25( d, J=8.4 Hz,1H). 6.66 ( d. J=1.6 Hz, IH), 6.61(dd.J7=2.4 Hz, J2= 8.8 Hz, IH). 6.27 (s, IH), 4.91( t, J =6.0 Hz. IH), 4.05((. J =6.8 Hz, 2H), 3.76 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 3.16 (q,J= 6.0 Hz, 2H), 1.52 (m, 211), 0.87 (s, 9H), 0.63 (t, ./= 7.2 Hz. 3H), 0.059 (s, 6H).

N-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etil)-4,6-dihloro-N-(2-fenil-l-propil-lH-indol-5-il)piridm

5-karboksamid (95F):

[0259]

[0260]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 95E (0.04 g, 0.98 mmol) i TEA (0.041 mL, 0.294 mmol) u DCM (10 mL) u kapima je dodat rastvor 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorid (0.030 g, 0.14 mmol) u DCM (3 mL). Nakon 1 h, reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x10 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluentu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.031 g. 32.1%) kao Čvrsta supstanca. 'HNMR (400MHz, DMSO-d6): 8 8.74 (s. IH), 7.66 (d, ./= 2.0 Hz, IH), 7.54-7.44 (m, 6H), 7.18 (dd,JI=2.0, J2= 8.8 Hz, IH), 6.48 (s, IH), 4.09 (t.J= 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t../=6.0 Hz, 2H), 3.8 (t, ./= 5.6 Hz, 2H), 1.46 (m, 211). 0.85 (s, 9H), 0.59 (t,J= 7.2 Hz, 3H), 0.04 (s, 6H). 4,6-Dihloro-N-(2-hidroksietil)-N-(2-fcniI-l-propiI-lH-mdol-5-il)piridin-5-karboksam (95G): 102611

[0262]Rastvor proizvoda iz Primera 95F (0.35 g, 0.6 mmol). u 20 mL metanolnog rastvora HC1 (3 mL koncentrovanog vodenog rastvora HC1 u 97 mL metanola) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h. Metanol je uklonjen in vacuo, ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.225 g, 76%) kao čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 'HNMR (400MHz, DMS076): 8 8.73 (s, IH), 7.66 (d,./ = 2.0 Hz, IH), 7.53-7.43 (m, 6H), 7.20(dd,.//- 2.0Hz. J2= 8.4 Hz, IH), 6.51 (s, IH), 4.84 (t,./= 5.2 Hz, IH), 4.09 (t,J =7.6 Hz, 2H), 3.93(t, J =6.4 Hz. 2H), 3.63 (q, ./= 6.0 Hz, 2H). 1.49 (m, 2H), 0.6 (t,J =7.2 Hz, 3H).4-Hloro-6-(2-fenil-l-propil-lH-indol-5-iI)-7,8-dihidropirimidol5,4-fj[l,4joksazepin-5(6H)-on (95H): [02631

[0264JSuspenzija proizvoda iz Primera 95G (0.225 g, 0.479 mmol) i TEA (0.334 mL, 2.397 mmol) u acetonitrilu (15 mL) mešan je na 80 °C 16 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g, 72.3%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 8.83 (s, IH). 7.64(d. J=8.8 Hz, IH), 7.61 (d,J=2.0 Hz, IH), 7.58-7.44 (m.

5H), 7.19 (dd,JI =2.0Hz, J2 =8.4 Hz, IH). 6.58 (s, IH). 4.77(t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.22-4.15 (m, 411). 1.58 (m, 2H), 0.66 (t, ./= 7.6 Hz, 3H).

4-Amino-6-(2-fenil-l-propil-lH-indol-5-iI)-7,8-dmiđropiri 5(6H)-on (95):

[0265]

[0266]Rastvor proizvoda iz Primera 95H (0.3 5 g, 0.346 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (20 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.105 g, 71.1%) kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR (400MHz, DMSO-d6): 5 8.18 (s, IH), 7.68-7.44 (m, 9H), 7.15(d, J=8.0 Hz, IH), 6.55 (s, IH), 4.65 (m, 2H), 4.19(t, J=6.8 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.68 (t,J=7.6 Hz, 3H); ESI-MSmlz= 414.0 (M+H)+; HPLC čistoća: 97%.

Primer 96: 4-Amino-6-(6-fluoro-l-feniI-lH-indol-5-il)-7,8-dihidrooksepino[2,3-d]piridin-5(6H)-on:

[0267] Reagensi i uslovi: a)KtObu, DMF, -20 °C. Ih; b) 10% Pd/C, Etanol, 27 °C, 3h; c) CufOAc)2, CuBr, K2CO3, NaOH, DMF, 80 °C, 16h; d) Py/HCl, 180 °C, 4h; e) Tf20, Piridin, DCM. 0 °C, 0.5 h; f) Pd(OAc)2, NH2(CH2)2OTBDMS, Cs2C03, X-PHOS, Toluol, 100 °C, 4h; g) DCM, Et3N, RT, 3h; h) 3% HCl-EtOH, RT. lh; i) CH3CN, Et3N, 80 °C. 16h; j) NH3, Dioksan. RT, 6h.

Procedure: 4-Amino-6-(6-fluoro-l-fenil-lH-indol-5-il)-7,8-dihidrooksepino[2,3-d]piridin-5(6H)-on: l-Fluoro-4-(isocijanometil)-2-metoksi-5-nitrobenzen (96A):

[0268]

[0269]Kalijum/-butoksid (15.74 g, 140 mmol) u DMF (50 mL) dodat je rastvoru 2-fluoro-l-metoksi-4-nitrobenzena (12 g, 70.1 mmol) i 2-(4-hlorofenoksi)acetonitrila (11.75 g, 70.1 mmol) u DMF (100 mL) na -20 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h i zatim je ugašena sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 3% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.6 g, 23.21%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, CDCb): 5 8.05 (d.J=10.84 Hz, IH), 7.27-7.23 (m, I H), 4.28 (s. 2H), 4.05 (s, 3H); ESI-MSmlz= 209 (M-H)-; LCMS Čistoća: 95%

6-FIuoro-5-metoksi-lH-indol (96B):

[0270]

[0271]Paladijum na ugljeniku (1 g, 0.940 mmol) dodat je rastvoru proizvoda iz Primera 96A (3.5 g, 16.65 mmol) u etanolu (40 mL) pod atmosferom vodonika, i smeša je mešana 4 h. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane, i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 g, 78%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, CDCb): 5 8.05 (bs, III), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.48 (d,,7 = 2.4Hz, IH), 3.95 (s, 3H).

6-FIuoro-5-metoksi-l-feniI-lH-indol (96C):

[0272]

[0273]Monojodbenzol (1.729 g, 8.48 mmol ) dodat je rastvoru proizvoda iz Primera 96B (1.4 g, 8.48 mmol) i bakar(l) bromidu (10.46 mg, 0.073 mmol) u DMF (10 mL ) praćeno sa kalijum karbonatom (3.51 g, 25.4 mmol). i smeša je mešana na 100 °C 10 min. NaOH (210 mg, 5.25 mmol) i bakar (II) acetat (14 mg, 0.077 mmol) su dodati, i smeša je mešana na 110 °C 16 h. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između dietil etra i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.45 g, 67.4%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz, CDCh): 8 7.55-7.44 (m, 4H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.19( d J=8.1 Hz, IH), 6.59(d, J=2.7 Hz, IH), 3.95 (s. 3H).

6-Fluoro-l-feniI-l H-indol-5-ol (96D):

(0274]

(0275]Smeša proizvoda iz Primera 96C (1.1 g, 4.56 mmol) i piridin-hidrohlorida (0.527 g, 4.56 mmol) mešana je na 160 °C u zapečaćenoj epruveti 6 h. Smeša je rastvorena u etil acetatu, isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.37 g, 32.5%) kao bledo braon čvrsta supstanca. IH NMR (400MHz, CDCb): 8 7.6 (d, 7= 6.8 Hz, IH), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 5H), 6.7 (d,J=3.6 Hz, IH).

6-Fluoro-l-fenil-lH-indol-5-iI trifluorometansulfonat(96E):

(0276]

(0277]Triflic anhidrid (0.372 g, 2.2 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru proizvoda iz Primera 96D (0.5 g, 2.2 mmol) i piridina (0.087 mg, 1.1 mmol) u dihlorometanu (10 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa đihlorometanom (20 mL) i ekstrahovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (15 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim

pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.7 g, 89%) kao ulje. ESI-MSmlz =360 (M+H)+; LCMS Čistoća: 85%.

N-(2-(terc-Butildimetilsililoksi)etil)-6-fluoro-I-fenil-lH-indol-5-amin (96F):

(0278]

(0279]Smeša proizvoda iz Primera 96E (0.1 g. 0.278 mmol). 2-(/-butildimetilsiliIoksi)etanamina (0.048 g. 0.278 mmol), cezijum karbonata (0.136 g, 0.417 mmol), paladijum acetata (6.25 mg. 0.028 mmol) i X-PHOS (13.27 mg, 0.028 mmol) u Toluolu (10 mL) pod Argonom je refluksovana na 120 °C 2.5 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x5 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.03 g, 25%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz, CDCb): 8 7.6-7.5 (m, 5H), 7.4-7.25 (m, 2H). 6.94 (d../= 8.4 Hz. IH), 6.52( d, J=3.0 Hz, IH). 4.75 (m, IH), 3.81(t, J=5.7 Hz, 2H). 3.25(q, J=5.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

N-(2-(terc-ButildimetiIsililoksi)etiI)-4,6-dihloro-N-(6-lfuoro-l-fenil-lH-indol-5-il)piridin-5-karboksamid (96G):

|0280]

(0281JMešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 96F(0.18 g. 0.468 mmol) i TEA (0.065 mL, 0.468 mmol) u DCM (8 mL) u kapima je dodat rastvor 4.6-dihIoropiridin-5-

karbonil hlorida (0.098 g. 0.468 mmol) u DCM (2 mL). Nakon 1 h. reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x5 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 20% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg. 38%) kao bledo žuto ulje.

4,6-Dihloro-N-(6-fluoro-l-fenil-lH-indol-5-il)-N-(2-hidroksietil)piridin-5-karboksamid (96H):

[0282]

[0283] Rastvor proizvoda iz Primera 96G (100 mg, 0.179 mmol), u 10 mL etanolnom rastvoru IIC1 (3 mL koncentrovani vodeni rastvor HC1 u 97 mL etanola) mešan je na sobnoj temperaturi 1 h. Etanol je uklonjen in vacuo, ostatak je rastvoren u etil acetatu. i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.07 g, 77%) kao ulje, koje je preneto u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

4-Hloro-6-(6-fluoro-l-feniI-lH-indol-5-il)-7,8-dihidrooksepino[23-d]piridin-5(6H)-on

(961):

[0284]

[0285]Suspenzija proizvoda iz Primera 96H (0.07 g. 0.157 mmol) i TEA (0.022 mL, 0.157 mmol) u acetonitrilu (8 mL) mešana je na 80 °C 16 h. Reakciona smeša je ohlađena. koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.067 g, 87%) kao bledo žuta čvrsta susptanca.

'HNMR (400MHz, CDCb): 8 8.76 (s, IH). 7.66 (d,.7 =7.2 Hz, IH), 7.6-7.3 (m, 7H), 6.7 (d,.7 = 2.8 Hz. 1H), 4.84(t, J= 4.4 Hz. 211), 4.04(t. J= 4.4 Hz. 211).

4-Araino-6-(6-fluoro-l-feniI-lH-indol-5-il)-7,8-dihidrooksepino[2,3-d]piridin-5(6H)-on (96):

[0286]

[0287]Rastvor proizvoda iz Primera 961 (0.06 g. 0.147 mmol), u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (8 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.03 g, 48.8%) kao bledo žuta Čvrsta susptanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-drt): 8'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 8.19 (s, IH). 7.76-7.56 (m, 7H), 7.5-7.4 (m, 3H), 6.76(d, .7= 2.8 Hz, IH). 4.64 (t..7 = 4.0 Hz, 2H), 4.0 (t..7 = 4.0 Hz, 2H); ESI-MSmlz =390 (M+H)+; HPLC čistoća: 93%.

Primer 97: 4-Amino-6-(3-benziI-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f]|l,4]oksazepin-5(6H)-on: &

Primer 98: 4-Amino-6-(4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-iI)-7,8-dihidropirimido[5,4-f] [ 1,4] oksazepin-5(6H)-on:

[0288] Reagensii uslovi:a) benzil bromid, NaH, DMF. 80 °C, 4h; b) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, Cs2C03, XPHOS, Toluol, 110 °C, 16h; c) DCM. Et3N. RT, lh; d) 3% HCl-MeOH, RT, lh; e) CH3CN, Et3N, 80 °C, 16h; f) NH3. Dioksan, RT. 2h.

Procedure:

3-Benzil-6-bromohinazolin-4(3H)-on (97A):

[0289)

[0290]Benzil bromid (0.264 mL, 2.22 mmol) je dodat rastvoru 6-bromohinazolin-4(3H)-ona (0.5 g, 2.22 mmol) i NaH (0.08 g, 3.33 mmol) u DMF (5 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C 4 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.4 g, 48.1%) kao bledo žuta Čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, CDCb): 6 8.46 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.09 (s, IH), 7.83 (dd,JI= 2.0Hz, J2= 8.8 Hz, IH), 7.57( d, J=8.4 Hz, IH), 7.4-7.2 (m, 5H). 5.2 (s, 2H); ESI-MSmlz= 315 (M+H)+; LCMS čistoća: 84.2%

3-Benzil-6-(2-(terc-butildiraetilsililoksi)etilamino)hinazolin-4(3H)-on (97B):

[0291]

[0292J Smeša proizvoda iz Primera 97A (0.4 g, 1.269 mmol). 2-(terc-butildimetilsililoksi)etanamina (0.267 g. 1.523 mmol). cezijum karbonata (1.241 g. 3.81 mmol), paladijum acetata (0.014 g, 0.063 mmol) i X-PHOS (0.03 g, 0.063 mmol) u Toluolu (10 mL) pod Argonom je refluksovana na 110 °C 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etil acetatom. i isprana sa vodom (2x15 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo tamno ulje. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 20% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.2 g. 31.9%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

N-(3-BenziI-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il)-N-(2-(terc-butiIdimetiIsililoksi)etil)-4,6-dihloropiridin-5-karboksamid (97C):

[02931

[0294]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 97B (1.2 g, 2.93 mmol) i TEA (1.225 mL, 8.79 mmol) u DCM (20 mL) u kapima je dodat rastvor 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorid (0.61 g, 2.92 mmol) u DCM (5 mL) na -30 °C. Nakon 1 h, reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x15 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.9 g, 25.8%) kao žuta čvrsta susptanca.

N-(3-Benzil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il)-4,6-dihloro-N-(2-hidroksietil)piridin-5-karboksamid (97D):

[0295]

[0296] Rastvor proizvoda iz Primera 97C (0.9 g, 1.54 mmol). u 10 mL metanolnog rastvora HC1 (3 mL koncentrovanog vodenog rastvora HC1 u 97 mL metanola) mešan je na sobnoj temperaturi 1 h. Metanol je uklonjen in vacuo. ostatak je rastvoren u etil acetatu. i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.5 g, 38%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

6-(3-Benzil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-iI)-4-hloro-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (97E):

[0297]

[0298]Suspenzija proizvoda iz Primera 97D (0.5 g, 1.063 mmol) i TEA (0.445 g, 3.19 mmol) u acetonitrilu (10 mL) mešana je na 80 °C 16 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.2 g, 38.8%) as a yellow solid. 'HNMR (300MHz, DMSO-d6): S 8.84 (s. IH), 8.63 (s, IH). 8.18 (d,J =2.4 Hz, IH), 7.93 (dd,JI= 2.1Hz. J2= 8.7 Hz, IH), 7.8(d,./ =8.4 Hz. IH). 7.4-7.2 (m, 5H), 5.23 (s. 2H), 4.77(t, J =4.5 Hz. 2H), 4.27 (l,J =4.2 Hz, 2H).

4-Amino-6-(3-benzil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il)-7,8-dihidropirimido|5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (97):

[0299]

|0300]Rastvor proizvoda iz Primera 97E (0.18 g. 0.415 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom. i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.14 g, 76%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 8.61 (s, IH). 8.18 (s, IH), 8.11(d, J =2.1 Hz, IH), 7.87 (dd, JI - 2.1 Hz, .72 = 8.7 Hz, IH). 7.75( d../=9.0 Hz, IH). 7.67 (bs, 2H), 7.4-7.2 (m. 514). 5.22 (s, 2H). 4.63 (t,J -4.5 Hz, 2H). 4.08 (t.J =4.2 Hz, 2H). ESI-MSmlz= 415 (M+H)+; LCMS čistoća: 93%.

4-Amino-6-(4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-ity

5(6H)-on (98):

[0301]

[0302]Pd/C (0.0514 g, 0.048 mmol) je dodat rastvoru iz Primera 97 (0.1 g, 0.241 mmol) i amonijum formatu (76 mg, 1.207 mmol) u etanolu (5 mL) at 25 °C. Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C 16 h. Nerastvorljive čvrste susptance su otfiltrirane, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovvi proizvod je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 60% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.02 g, 23.51%) kao čvrsta supstanca. 'HNMR (300MHz, DMSO-d6): 8 12.4 (s, IH), 8.18 (s, IH). 8.12 (d,J=3.0 Hz, IH), 8.08(d, ./=1.8 Hz, IH), 7.83 (dd,JI= 1.8Hz, J2 =8.4 Hz, IH), 7.75-7.65 (m, 3H). 4.64 (m. 2H). 4.08 (m, 2H); ESI-MSmlz =325 (M+H)+; LCMS čistoća: 93%.

[0303]Primer 99 je pripremljen postupcima prethodno opisanim za Primer 96 ili njihovim rutinskim varijacijama počinjući od neophodnog halo-supstituisanog heterocikličnog sistema prstena.

Primer 100: 4-Amino-6-(5-propil-5H-pirolo[3,2-dJpiridin-2-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f] 11,4] oksazepin-5(6H)-on:

[0304]

Reagensii uslovi: a) Br(CH2)2OTBDMS, K2CO3. ACN. 80 °C.16h; b) DCM, Et3N, -78 °C; c) 3% HCl-ElOH. RT, lh; d) CH3CN, Et3N. 80 °C, 16h; e) Ml;. Dioksan, RT, 2h, f) TFA, anisole, 90 °C, 16h.

Procedure:

2-(terc-Butildimetilsililoksi)-N-(4-metoksibenzil)etanamin (100A):

[0305J

[0306](2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan (20 g, 84 mmol) je dodat rastvoru (4-metoksifenil) metanarnina (11.47 g, 84 mmol) u acetonitrilu (200 mL) praćeno sa K2CO3(57.8 g, 418 mmol), i smeša je mešana na 80 °C 16 h. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane. filtrat je koncentrovan i podeljen između etil acetata i vođe. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen "fiash'' hromatografijom korišćenjem 30% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 g. 77%) kao ulje. 'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi): 5 7.22 (d, ./= 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d.J -8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 311). 3.62 (m, 4H). 2.56 (t, ,/= 5.7 Hz, 2H), 2.5 (m, IH), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s. 6H).

N-(2-(terc-ButildiraetiIsililoksi)etil)-4,6-đihloro-N-(4-metoksibenzil)piridin-5-karboksamid (100B):

10307)

[0308]Mešanom, ohlađenom (0 °C) rastvoru proizvoda iz Primera 100A (7.66 g, 25.9 mmol) i TEA (5.42 mL, 38.9 mmol) u DCM (80 mL) u kapima je dodat rastvor 4,6-dihloropiridin-5-karbonil hlorida (5.46 g, 25.90 mmol) u DCM (10 mL). Nakon I h, reakcija je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom. i isprana sa vodom (2x60 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.0 g, 48.4%) kao bledo žuta čvrsta susptanca.

4,6-Dihloro-N-(2-hidroksietil)-N-(4-metoksibenziljpiridin-5-karboksamid (100C):

[0309]

[0310|Rastvor proizvoda iz Primera 100B (9 g, 9.13 mmol) u 60 mL etanolnog rastvora HC1 (3 mL koncentrovan! vodeni rastvor HC1 u 97 mL etanola) mešan je na sobnoj temperaturi 2 h. Etanol je uklonjen in vacuo« ostatak je rastvoren u etil acetatu. i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.5 g, 66%) kao bledo žuta čvrsta susptanca. koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

4-Hloro-6-(4-metoksibenzil)-7,8-di^ (100D):

[0311]

[0312]Suspenzija proizvoda iz Primera 100C (4.5 g, 12.63 mmol) i TEA (8.8 mL, 63.2 mmol) u acetonitrilu (60 mL) mešana je na 80 °C 16 h. Reakcija je ohlađena, koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 g, 74.3%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-de): 5 8.77 (s, IH), 7.3 (d,J=8.0 Hz. 2H), 6.94 (d, ./= 8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.41 (t,J=4.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H). 3.71(t. J=3.6 Hz. 2H).

4-Amino-6-(4-metoksibenzil)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (100E):

[0313]

[0314]Rastvor proizvoda iz Primera 100D (3 g, 9.38 mmol) u 0.5M amonijaku u p-dioksanu (30 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vođom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.5 g. 77%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300MHz, DMSO-d()): 8 8.12 (s, IH), 7.63 (bs, 2H), 7.28 (d../- 8.4 Hz. 211). 6.91( cl 7=8.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.31 (t.7=4.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H). 3.56(t, 7=4.8 Hz, 2H).

4-Aniino-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4|oksazepin-5(6H)-on (I0OF):

[0315]

[0316]TFA (15 mL, 195 mmol) je dodat rastvoru 100E (2.5 g, 8.32 mmol) u anizolu (1 mL. 9.15 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana 2 h na 90 °C 16 h u zapečaćenoj epruveti. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je triturisan sa 25 mL (50%) etil acetata u heksanu da bi se dobilo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 g, 66.7%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-d6-D20): 8 8.26 (s, IH), 4.57 (t, ./ = 3.9 Hz,

2H),3.47 (t, 7 = 4.2 Hz, 2H).

Reagensi i uslovi:a) di(ciklopenta-2.4-dien-l-il)cirkonijum(IV) hlorid, CH2CI2, RT, 16h, b)01I0-K3PO4, Pd(OAc)2, dicikloheksil(2,,6,-dimetoksi-[l,r-bifenil]-2-iI)fosfin. ACN, voda, 80 °C, 16h, c), AcOH, 140 °C, 4h; d) n-propil bromid, Cs2COi. DMF, 25 °C, 4h, e) orto-K3P04, Cul, (lS,2S)-cikloheksan- 1.2-diamin, 1,4-dioksan. 110 °C. 24h.

Procedure:

4-Amino-6-(5-propiI-5H-piroIo[3,2-d]piridin-2-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on:

(E)-2-(2-Etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan (100G):

|03171

A?q

""V^o' ^-OEt

<1>100G

|0318] Di(ciklopenta-2.4-dien-l-il)cirkonijum(IV) hlorid (0.685 g, 2.344 mmol) je dodat rastvoru 4,4.5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolana (5.0 g, 39.1 mmol) u dihlorometanu (15 mL) praćeno sa etoksietinom (3.01 g, 43.0 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana 16 h na 25 °C. Nerastvorljive Čvrste supstance su otfiltrirane, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.04 g, 78.13%) kao ulje. 'HNMR (400 MHz, CDCb): 5 7.04 (d,.7 = 14.0 Hz, IH), 4.43 (d,,7 = 14.8 Hz, IH), 3.84 (q, .7-7.2 Hz, 2H), 1.32-1.2 (m, 15H).

(E)-2-Hloro-4-(2-etoksiviniI)piridin-5-amin (100H):

|03191

[0320]Smeša 2,4-dihloropiridin-5-amina (2.0 g, 12.2 mmol), proizvoda iz Primera 100G (6.04 g, 30.5 mmol), orto-kalijum fosfata (5.31 g, 30.5 mmol), paladijum(II) acetata (0.027 g, 0.122 mmol) i dicikloheksil^'.ć'-dimetoksi-Cbr-bifenill^-iljfosfina (0.050 g, 0.122 mmol) u acetonitrilu (30 mL) i vodi (20 mL) pod argonom je refluksovana na 80 °C 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (2x30 mL) i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 30% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.3 g, 12.32%) kao ulje. 'H NMR (300MHz, CDCb): 8 7.89 (s, IH), 7.85 (d,.7 =11.7 Hz, IH), 5.69 (d..7= 11.7 Hz, IH), 4.05

(q, J= 7.2 Hz. 2H), 3.49 (bs, 2H), 1.37(i,J =7.5 Hz, 3H).

2-Hloro-5H-pirolo[3,2-d]piridin (1001):

[0321|

[0322JRastvor proizvoda iz Primera 100H (0.3 g. 1.503 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) mešan je na 140 °C 4 h. Sirćetna kiselina je uklonjena pod visokim vakuumom, ostatak je ko-destilovan sa toluolom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g, 88%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400MHz, DMSO-d*): 5 8.76 (s, IH), 8.68 (bs. IH), 7.69 (t. 7= 3.2 Hz. IH), 6.72 (s, IH).

2-Hloro-5-propil-5H-pirolo[3,2-d]piridin(100J):

|0323]

[0324]1-Bromopropan (132 mg, 1.074 mmol) je dodat rastvoru proizvoda iz Primera 1001 (150 mg, 0.977 mmol) u DMF (10 mL) praćen sa cezijum karbonatom (0.477 g. 1.074 mmol), i smeša je mešana na 25 °C 4 h. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 5% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.15 g, 74.6%) kao sirup braon boje. 'H NMR (300MHz, CDCb): 5 8.68 (s, IH), 7.51 (d../ = 3.0 Hz. IH). 6.62(đ, J=2.7 Hz, IH), 4.16(t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 0.94(/,./= 7.5 Hz, 3H).

4-Amino-6-(5-propil-5H-piroIo[3,2-d]piridin-2-il)-7,8-dihidropiriniido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (100):

|0325]

[0326]Smeša proizvoda iz Primera I00J (0.195 g, 1.0 mmol). Primera 100F (0.15 g, 0.833 mmol), orto-kalijum fosfata (0.29 g, 1.665 mmol), Cul (15.86 mg, 0.083 mmol) i trans (lS,2S)-Nl,N2-dimetilcikloheksan-1.2-diamina (0.023 g, 0.167 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) pod Argonom je refluksovana na 110 °C 24 h u zapečaćenoj epruveti. Reakciona smeša je razblažena sa metanolom, nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane i filtrat je koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 3% metanola u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.02 g) kao žuta čvrsta supstanca. 'HNMR (400MHz, DMSO-dfi): 5 9.12 (s. IH), 8.19 (s. IH), 8.02 (d, ./== 3.6 Hz, IH), 7.69 (bs, 2H), 6.62( d, J =2.8 Hz, IH), 4.61( t, J= 4.4 Hz, 2H). 4.29( i, J = 7. 2Hz, 211), 4.15( i, J= 4.8 Hz, 211), 1.83 (m, 2H), 0.83(t, J« 7.2 Hz, 3H); ESI-MSmlz=■ 340.1 (M+H)+-; LCMS Čistoća: 96.2%.

Primcr-101: 4-Amino-6-(l-propil-lH-piroIo|3,2-b|piridin-5-il)-7,8-dihidropiriinido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on:

[0327] Reagensi iuslovi: a) n-propil bromid, CS2CO3, DMF, 70 °C. 0.5h; b) Cul, (1S,2S)-N,N'-Dimetil cikloheksil-l,2-diamin, K3PO4, Toluol. 120 °C, 2.5h;

Procedure:

4- Amino-6-(I-propil-lH-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)-7,8-dihidropiriniido[5,4-

f] [l,4]oksazepin-5(6H)-on:

5- Hloro-l-propil-lH-pirolo[3,2-b]piridin (101 A):

|0328]

[0329]1-Bromopropan (192 mg, 1.57 mmol) je dodat rastvoru 2-hIoro-5H-piroIo[3,2-d]piridin (200 mg, 1.31 mmol) u DMF (15 mL) praćeno sa cezijum karbonatom (0.855 g, 2.63 mmol), i smeša je mešana na 70 °C 0.5 h. Nerastvorljive čvrste supstance su otfiltrirane, filtrat je koncentrovan i podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je razdvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.22 g, 86%) kao ulje. 'H NMR (300MHz, CDCb): 5 7.59(d, J=8.7 Hz, IH), 7.34 (d../= 3.3 Hz, IH), 7.10( d. J= 8.4 Hz, 1H). 6.62( d J= 3.6 Hz. IH), 4.07 (t,J- 6.9 Hz, 2H), 1.86 (m, 211), 0.91 (t. ,/= 7.5 Hz. 3H).

4-Amino-6-(l-propil-lH-pirolo[3,2-b]piridin-5-il)-7,8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on (101):

[03301

|0331]Smeša proizvoda iz Primera 101A (0.064 g, 0.33 mmol), Primera 100F (0.05 g, 0.27 mmol), orto-kalijum fosfata (0.117 g, 0.555 mmol), Cul (0.005 g, 0.027 mmol) i trans (lS,2S)-Nl.N2-dimetilcikloheksan-l,2-diamina (0.0076 g, 0.055 mmol) u 1,4-dioksan (5 mL) pod Argonom je refluksovana na 110 °C 24 h u zapečaćenoj epruveti. Reakciona smeša je razblažena sa metanolom, nerastvorljive Čvrste supstance su otfiltrirane i filtrat je koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen "fiash" hromatografijom korišćenjem 3% metanola u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.005 g) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 8.2 (bs. IH), 8.01 (d,J= 8.4 Hz, IH). 7.71 (d,J=3.0 Hz, IH), 7.60 (bs, 2H), 7.49( d, ./= 8.7 Hz, IH), 6.54(d,./= 3.0 Hz, IH), 4.63 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.19(t, J =6.9 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H). 0.82 (t../ = 7.2 Hz. 3H); ESI-MSmlz= 339.1 (M+H)+;

[0332]Primeri 102 - 105 pripremljeni su procedurom analognoj onima opisanim u Primerima 65, 66, 82 ili 83 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih početnih materijala.

Biološki test

[0333]Humani DGAT1 eksprimiran je u Sf9 ćelijama insekta korišćenjem ekspresionog sistema bakulovirusa. Mikrozomi su pripremljeni i korišćeni kao enzim za in vitro testiranje inhibicije u bilo kom od dva formata koji mere proizvodnju koenzima A ili tridekanoilglicerol proizvod, respektivno. Svi koraci su izvedeni na 21-23 °C. Svi podaci za DG ATI inhibiciju sa test jedinjenjima sakupljeni su pod uslovima gde je formiranje proizvoda linearno sa vremenom reakcije.

[0334]Za inhibiciju formiranja proizvoda CoA. tesl jedinjenja su pripremljena u 100% DMSO, razblažena 100-puta u test puferu. i 10 uL je dodato u 96-komorne half-area ploče (Greiner 675076). Jednaka zapremina (10 uL) 3X enzima u puferu je dodata i komponente su inkubirane 30 minuta pre-reakcione inkubacije da bi se omogućilo da enzim i test jedinjenja postignu ravnotežu vezivanja. 3X enzimska smeša sadržala je 30 uM {4-[4-(4-amino-7,7-dimetil-7//pirimido[4,5-6][l,4]oksazin-6-il)fenil]cikIoheksil Jsirćetne kiseline za potpuno inhibirane kontrolne komorice. Neki testovi su izvedeni sa uključivanjem didekanoilglicerola u pre-reakcionu inkubaciju test jedinjenja i enzima. DGAT reakcije (30 uL) su inicirane dodavanjem 10 uL rastvora 3X supstrata. Finalni reakcioni uslovi su se sastojali od 20 mM HEPES pH 7.5. 2 mM MgC12, 1 mM CHAPS. 50 uM didekanoilglicerola, 3 uM dekanoil-CoA, 1 ug/mL mikrozomalnog proteina, i 1% DMSO. Nakon 60 minuta inkubacije reakcije, reakcije su zaustavljene i CoA proizvod je derivatizovan sa 30 uL pufera koji sadrži 10 uM {4-[4-(4-amino-7,7-dimetil-7/r/-pirimido[4,5-/j][l,4]oksazin-6-il)fenil]cikloheksil}sirćetnu kiselinu i 50 uM 7-dietilamino-3-(4'-maleimidilfenil)-4-metilkumarin (CPM). Fluorescencija je očitana korišćenjem Envision čitača na Ex 405 nm/Em 480 nm oko 30 minuta nakon dodavanja finalnog rastvora. Inhibicija je normalizovana prema kontrolama koje sadže DMSO ili 10 uM {4-[4-(4-amino-7,7-dimetil-7//-pirimido[4,5-/)][l,4]oksazin-6-il)fenil]cikloheksil} sirćetnu kiselinu. IC50 su fitovane korišćenjem GraphPad Prism na sigmoidalni odgovor na dozu.

[0335] Za inhibiciju formiranja triacilglicerol proizvoda. 11 uL reakcije su izvedene u belim Polyplate-384 (PerkinElmer6007300) počinjući od 30 minuta pre-reakcione inkubacije od 5 uL 2.2X enzima i 1 uL 100% DMSO koji sadrži test jedinjenje ili kontrolno jedinjenje, {4-|4-(4-amino-7.7-dimetil-7//-pirimido[4,5-/?][1.4]oksazin-6-ir)fenil]cikloheksil}sirćetnu kiselinu. Neki testovi su izvedeni sa uključivanjem didekanoilglicerola u prc-rcakcionoj inkubaciji test jedinjenja i enzima. Reakcije su inicirane nakon 30 minuta pre-reakcione inkubacije preko dodavanja 5 uL 2.2X supstrata. Finalni reakcioni uslovi sastojali su se od 50 mM HEPES pH 7.5, 2 mM MgCb, 1 mM CHAPS, 25 uM didekanoilglicerola, 0.5 uM dekanoil-CoA. 0.3 nCi/uL [14C]-dekanoil-CoA ili 0.5 nCi/uL [3H]-dekanoil-CoA, 0.05-4 ug/mL mikrozomalnog proteina, i 1% DMSO. Nakon 60 minuta reakcione inkubacije, reakcije su zaustavljene sa 40 uL 45% izopropanola i 50 mM natrijum karbonata u vodi i pomešane. Ekstrakcija tridekanoilglicerol proizvoda postignuta je preko dodavanja 30 11L Microscint-E

(Perkin Elmer) i 2 Časa inkubacije (zapečaćeno). Ploče su očtane na Microbeta Microplate čitaču. Inhibicija je normalizovana prema kontrolama koje sadrže DMSO ili 10 uM {4-[4-(4-amino-7J-dimetil-7/J-pirimido[4,5-/;][1.4'|oksazin-6-il)fenil]cikloheksil}sirćetnu kiselinu. IC50su fitovane korišćenjem GraphPad Prism do sigmoidalnog odgovora na dozu.

Biološkipodaci

[0336]Jedinjenja ovog pronalaska data u primerima su inhibitori DGAT1. Sva jedinjenja osim Primera 101 testirana su u jednom ili više prethodno opisanih DGAT testova i nađeno je da su inhibitori DGAT1 sa IC50< 10 uM ili inhibicijom >50% na 10 uM. Podaci za neke specifične primere testirane u testovima fluorescencije humane DGAT1 (CPM) ili lipidne ekstrakcije (LE) navedeni su u nastavku.

Claims

1. Jedinjenje Formule (I): gde Ri je biciklični sistem prstena koji sadrži 9 do 11 članova prstena uključujući 1 do 4 hetero atoma, nezavisno izabranih iz grupe koju čini N, O, i S, u kome pomenuti biciklični sistem prstena može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čini Ci-Cćalkil, supstituisani Ci-C(,alkil, C3.C7cikloalkil, halo, hidroksil, okso, amid, karboksilna kiselina, - C(0)Ra, -SChRa, arilalkil, -(Ci-C3aIkil)ariloksi, aril, heteroaril i Ct-C4alkoksi. u kojima svaki Raje nezavisno Ci-C6alk.il, supstituisani Ci-C6alkil ili nesupstituisani C3-C?cikloalkil; svaki R2 i R3 je nezavisno vodonik, Ci-Cealkil, supstituisani O-CealkiL halo, hidroksil, amid, karboksilna kiselina ili Ci-Caalkoksi; i mje 0-2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, koje je predstavljeno Formulom (i)(A) gde A je 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržati 0 do 3 dvogube veze i može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabranih iz grupe koju čini Ci-C(,alkil, supstituisani Ci-Cealkil, C3-C?cikloalkil, halo, hidroksil, okso, amid, karboksilna kiselina, -C(0)Ra, -SCbRa, arilalkil, -(C1 -C3alkil)ariloksi, aril, heteroaril i Ci-C4alkoksi, u kojima svaki Raje nezavisno Ci.CealkiI, supstituisani Ci-Cćalkil ili nesupstituisani C3-C7cikIoalkil; svaki R2i R3 je nezavisno vodonik, Ci-Ccalkil, supstituisani Ci-C(,alkil, halo, hidroksil, amid, karboksilna kiselina ili Ci-C4alkoksi; R-i je halo ili alkoksi; XjeN ili (II: i mje 0-2; nje 0-2; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2, gde A je 5-člani heterociklični prsten, koji može sadržati 0-2 dvogube veze i može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čini Ci-Cealkil, supstituisani Ci-C<,alkil, CvCTcikloalkil, halo. hidroksil. okso, amid, karboksilna kiselina, -C(0)Ra, -S02R a, arilalkil, -(Ci-C3alkil)ariloksi. aril, heteroaril i C|.C4alkoksi, u kojima svaki Raje nezavisno Ci-Cealkil, supstituisani O-Cealkil ili nesupstituisani C3-C7cikloalkil: svaki R21 Ri je nezavisno vodonik, Ci-Cealkil, supstituisani Ci-Cealkil, halo, hidroksil, amid. karboksilna kiselina ili Ci-C4alkoksi; R4 je halo ili alkoksi; XjeN ili CH; i mje 0-2; nje 0-2; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2, gde A je 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržati 0-3 dvogube veze imože biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čini Ci-C6alkil, supstituisani Ci-Cealkil, C3-C7cikloalk.il, halo, hidroksil, okso, amid, karboksilna kiselina, -C(0)Ra, -SG^Ra, arilalkil, -(O-Cbalkiljariloksi, aril, heteroaril i Ci-C4alkoksi, u kojime svaki Raje nezavisno O-C^alkil. supstituisani Ci-0,alkil ili nesupstituisani C3-C7cikloalkil; svaki R2i Rije nezavisno vodonik, Ci-Cealkil, supstituisani Ci-Caalkil, halo, hidroksil, amid, karboksilna kiselina ili Ci-C4alkoksi; R4 je halo ili alkoksi; XjeN ili CH; i mje 0-2; nje 0-2; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

5. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 2-4, gde m je 0; n je 0; Rj je vodonik; i XjeN; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

6. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 2-4. gde m je 0; n je 0; R3 je vodonik; i XjeCH; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde m je 0; R3je vodonik; Ri je biciklični sistem prstena izabran iz grupe koju čini tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, indolil, dihidroindolil. indazolil, dihidroindazolil, benzotiofenil, benzođiazolil, dihidrobenzodiazolil, benzimidazolil, indolinil, benzotriazolil, pirolopiridinil, benzotiazolil, benzofuranil, dihirohinazolinil, i pirolopirimidinil; gde pomenuti biciklični sistem prstena može biti supstituisan sa 1 do 3 grupa izabranih iz grupe koju čini Ci-C6alkil, supstituisani Ci-Cealkil, C3-C?cikloalkiI, halo. hidroksil, okso, amid, karboksilna kiselina, -C(0)Ra. -SO2R;., arilalkil, -{Ct-C3alkil)ariloksi, aril, heteroaril i Ci-C4alkoksi, u kojima svaki Raje nezavisno Ci-C<,alkil, supstituisani Ci-C<,alkil ili nesupstituisani C3-C7cikloalkil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 7, gde m je 0: R3je vodonik; Ri je biciklični sistem prstena izabran iz grupe koju čini tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, indolil, dihidroindolil, indazolil, dihidroindazolil, i pirolopiridinil; gde pomenuti biciklični sistem prstena može biti supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane iz grupe koju čini Ci-Cf,alkil, supstituisani Ci-Cealkil, C3-C7cikloaIkil, halo. hidroksil, okso, amid, karboksilna kiselina, -C(0)Ra, -SCbRa, arilalkil, -(C|.C3alkil)ariloksi, aril, heteroaril i Ci-C4alkoksi, u kojima svaki Raje nezavisno Ci-Cealkil, supstituisani Ci-C6alkil ili nesupstituisani C3-C7cikloalkil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koju čini: 2-(6-{4-amino-5-okso-5H.6HJH^letrahidroizohinolin-2-il)sirćetna kiselina; etil 2-(6-{4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H-pirimido[5.4-f|[L4]oksazepin-6-iI}-2-okso-l,2.3.4-tetrahidrohinolin-1 -il)acetat; 2-(6-{4-amino-5-okso-5II,6IlJH.811-pirimido[5.4-n[L4]oksazcpin-6-il)-2-okso tetrahidrohinolin- I-il)sirćetna kiselina; etil 2-(6-{4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-i]|1.4]oksazepin-6-il}-l-okso-K2J,4 tetrahidroizohinolin-2-il)acetat; 6-{4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H-pirimido[5.4-l][1.4]oksazepin-6-il}-l -metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-on; 6-{4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H-pirimiđo[5.4-fJ[l,4]oksazepin-6-il}-2-metil-l,2.3.4-tctrahidroizohinolin-1 -on; 6-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-6-il}-2-benzil-l,2,3.4-tetrahidroizohinolin-1 -on; 6-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5.4-f][l,4]oksazepin-6-il}-2-propil-l,2.3,4-tetrahidroizohinolin-1 -on; 6-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-6-il}-I-propil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-on; 5-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H.8H-pirimido[5,4-fJll,4]oksazepin-6-iI}-2-benzil-l-(prop-2-en-1 -il)-2,3-dihiđro-l H-indazol-3-on; 5-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksaz,epin-6-il}-l-propil-2,3-đihidro-1 H-indazol-3-on; 4-amino-6-(l-propil-lH-indol-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5.4-fJ[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(l-propil-lH-indazol-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on;

4- amino-6-(l-benzothiophen-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimidof|5,4-f|[l,4]oksazepin-5-on;

5- {4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fj[l,4]oksazepin-6-il}-1,3-dipropil-2,3-dihidro-lH-l,3-benzodiazol-2-on: 4-amino-6-(2-propil-2H-indazol-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-l'][1.4]oksazepin-5-on;

4- amino-6-( 1,3-benzotiazol-6-il)-5H,6H,7H,8H-pirimidof 5,4-f][ 1,4joksazepin-5-on;

5- {4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-6-il}-l-propil-2,3-dihidro-lH-indol-2,3-dion; 4-amino-6-(l-benzofuran-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fj[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(l-ciklopropii-l,2,3.4-tetrahidrohinolin-6-il)-5H.6H,7H.8I-|-pirimido[5.4-f][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(2-propil-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin^ f][],4]oksazepin-5-on;

4- amino-6-[!-(2,2-dilfuoroetil)-l.2,3,4^^ f][ 1,4]oksazepin-5-on;

5- {4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H lH-indazol-3-on; 5-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-oksep^ ] H-indazol-3-on; 5-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pM 2,3-dihidro-1 H-indazol-3-on;

5- {4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5^ dihidro-11I-indazol-3-on;

6- aniino-4-(l-propil-lH-l,3-benzodiazol-5-il)-2,3.4,5-tetrahidro-l,4-benzoksazepin-5-on 4- amino-6-( 1 -propil-1H-1,3-benzodiazol-6-il )-5 H.6H .7H.8H-pirimido[5,4-fJ [ 1,4]oksazepin-5- on; 4-amino-6<2-propil-2H-l,2,3-benzotriazol-5-il)-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-f] [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(l-propi]-lH-l,2,3-benzotriazol-6-il)-5H.6H.7H,8H-pirimido[5,4-fj [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(2-metil-l,3-benzoliazol-5-il)-5H.6H^^ 4-amino-6-[l-(2,2-dilfuoroetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-i!]-5H,6HJH,8H-piirmido[5,4-f] [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-{l-ciklopropil-lH-pirolo[2,3-b]piridii>5-i]}-5H.6I4JH,8H-pirimido[5,4-fj [ 1.4]oksazepin-5-on;

4- amino-6-[l-(ciklopropilmetiI)-lH-indo]-5-il]-5H.6HJH,8H-pirimido[5.4-l]fl,4]oksazepin^

5- on;

3- (5-{4-amino-5-okso-5II,6H,7I I,8H-pirimido[5,4-fJ[ 1,4]oksazepin-6-il}-1 H-indol-1 - il)propionska kiselina;

4- amino-6-[l-(cikloheksilmetil)-lH-indo

5- on; 4-amino-6-[l-(pentan-3-il)-lH-indol-5-il]-5H,6HJH.8H-piiriiiido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-{l-[(4-metoksifenil)metil]-lH-indol-5-il}-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-fj[ 1.4] oksazepin-5-on; 4-amino-6-{l-[(4-fluorofenil)metil]-lH-indol-5-il}-5Il,6H.7H.8H-pirimido[5,4-f][ 1.4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-{l-[2-(benziloksi)etil]-lH-indol-5-il}-5H.6HJH.8H-pirimido[5,4-fj [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(l-benzil-lH-indo]-5-il)-5II,6R^ 4- amino-6-[l-(3-metoksipropil)-lH-indol-5-il]-5H,6I17H,8H-pirimido[5,4^ 5- on;

4- amino-6-fl-(2,2-difluoroetil)-lH-indol-5-i]j-5H,6HJH.8H-pirimido[5.4-i][1.4]oksazepin-

5- on; 4-amino-6-(l-metil-lH-indol-5-il)-5H,6HJH.8H-pirimidof5,4-flfl,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(2-metoksietil)-lH-indol-5-il]-5H/3HJHJ8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksaz.epin-5-on; 4-amino-6-[ 1-(propan-2-il)-l H-indol-5-il]-5H,6H,7H.8H-pirimido[5,4-q[ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(lH-indol-5-il)-5H,6H,7H.8H-pirimido[5.4-i]|l,4]oksazepin-5-on;

4- amino-6-(l-propil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-5H.6HJH,8H-pirimido[5,4-fJ[K4]oksazepin-

5- on; 4-amino-6-(2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-5H.6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(2-rnetoksieti])-2,3-dihidro-]H-indol-5-iI]-5H.6H,7H,8H-pirimido [5.4-fj[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(l,2-dimetil-lH-indoI-5-il)-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[ l-(ciklopropilmetil)-l H^^ fj [ l ,4] oksazepi n-5-on; 4-amino-6-{l-propil-lH-pirolo[2.3-b]piridin-5-il}-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fj [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(2-metoksietil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fj [ 1,4] oksazepin-5 -on; 4-amino-6-[l-(cikloheksilmetilH fj [ 1,4] oksazepi n-5-on; 4-amino-6-{I-cikloheksil-lH-pirolo[2,3-bjpiridii>5-il}-5H,6H,7H,8H-pirimido[5.4-f] [ 1,4] oksazepin-5 -on; 4-amino-6-[l-(propan-2-il)-lH-piro]o[2.3-b]piridin-5-il]-5Hr6H,7H.8H-pirimido[5,4-i][l ,4] oksazepi n-5-on; 4-amino-6-[l-(2-hidroksietil)-lH-pirolo[2.3-b]piridin-5-iI]-5H,6H17H,8I:I-pirimido[5.4-i] [ 1,4] oksazepin-5-on; 4-amino-6-(l-melhanesulfonil-lH-indol-5-il)-5H,6H.7H.8H-piri on;

4- amino-6-(l-ciklopropil-1 H-indol-5-ilV^

5- {4-amino-5-okso-5H,6H.7H,8H-piirrnido[5,4-f| [ 1,4]oksazepin-6-iI} -1 -propil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina; 4-amino-6-[l-propil-3-(trilluoroacetil)-lH-iiidol-5-il]-5H,6H ,7H.8H-pirimido[5.4-f][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-propil-3-(l,U-trifluo^ pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(l-fenil-lH-indol-5-il)-5H,6H7H,8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksaze 4-aniino-6-{l-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirolo[2.3-b]piridin-5-il}-5H,6HJIi8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(4-fluorofenil)-lH-pirolo[2.3-b]piridin-5-il]-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fj[l ,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(3-hlorofenil)-lH-pirolo[23-b]piridin-5-il]-511,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fj[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(3-hlorofenil>lH-indol-5-il]-5H.6HJH,8H-pirimido[5,4-f][3,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(2-metoksifenil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5H/iHJH,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(2-metoksifenil)-lH-indol-5-il]-5H.6HJH,8H-pirimido[5,4-f][L on; 4-amino-6-{ 1 -fenil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il }-5H,6H,7H,8H-pirimido[5.4-f][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(2-nuorofenil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5H,6HJH,8H-pirimido[5.4-fj [ 1,4]oksazepin-5-on;

4- amino-6-[l-(3,4-difluorofenil)-lH-indol-5-il]-5H,6H,7H,8H-pirimido [5,4-f][l,4]oksazepin-

5- on; 4-amino-6-[l-(3,4-difluorofenil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-1] [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(2-lfuorofenil)-lH-indol-5-il]-5H,6H,7H,8H-pirimido [ 5.4-fj[ 1,4] oksazepin-5 - on; 4-amino-6- {1 -[4-(trinuorometil)fenil]-1 H-indol-5-il} -5H.6H,7H,8H-pirimido[5.4-1] [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(4-hlorof fj [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-< 1-| 3-(trifluoro^ fJ[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-{l-[3-(trifluorom pirimido[5,4-fJ| 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(U-tiazol-2-iI)-lH-indol-5-il]^ on; 4-amino-6-{l-[6-(trifluorometil^ f][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-641-(piridin-2-il)-lH-indol-5-il]-5H/iH,7H,8H-pirimido[5!4-fI[1.4]ok.sazepin-5-on; 4-amino-64]-(pindin-2-il)-lH-piroIo[2J-b]piridin-5-il]-5H.6HJH,8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-(pirazin-2-il)-lH-pirolo [2,3-b]pnidin-5-il]-5H,6HJH,8H-pirimido[5.4-fj[l ,4] oksazepi n-5-on; 4-amino-6-[l-(pirazin-2-il)-]H-indoI-5-il]-5H.6H,7H,8H-pirimido[5,4-f][1.4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-{ 1 -[5-(trilfuorometil)piridin-2-il]-l H-indo]-5-il ]-5H,6H,7H,8H-pirimido[5.4-fj[l ,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-{l-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-lH-piro]o[23-b]piridin-5-il}-5H.6H.7H,8H-pirimido[5,4-fj[l,4]oksazepin-5-on: 4-amino-6-[ 1 -(1,3-tiazol-2-il)-1 H-pirolo[2.3-b]piridin-5-i!j-5H,6H,7H.8H-pirimido[5,4-f][ 1,4] oksazepin-5 -on; 4-amino-6-{l-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-lH-pirolo[2.3-b]piridin-5-il}-5H,6H,7H,8H-pirimido[5,4-fJ[l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-[l-fenil-3-(propan-2-il)-lH-indol-5-il]-5H.6H.7H,8H-pirimido[5,4-1] [ 1,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(2-fenil-l-propil-lH-indol-5-il)-5H,6H,7H.8H-pirimido[5,4-t'][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-(6-fluoro-l-fenil-lH-indol-5-il)-5H,6H.7H,8H-pirimido[5,4-lJ[l,4]oksazepin-5-on; 6-{4-amino-5-okso-5H,6H,7H,8H-pirimido[5.4-fJ|l,4]oksazepin-6-il]-3-benzil-3,4-dihidrohinazolin-4-on; 6-{4-amino-5-okso-5H,6HJH,8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-6-il}-3.4-dihidrohinazolin-4-on; 4-amino-6-(l-benzil-6-lfuoro-lH-indol-5-il)-5H,6II.7H.8H-pirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5-on; 4-amino-6-{5-propil-5H-piro1o[3.2-d]pir^ fj[ 1,4] oksazepi n-5-on; 4-amino-6-(l-propil-lH-pirolo[3,2-b]piridin-5-i])-7,8-dihidroirimido[5.4-fJ|l,4]oksazepin-5(6H)-on; 4-amino-6-(l-(6-meti]piridin-3-il)-lH-indol-5-il)-7.8-dihidropirimido[5,4-fj[1.4]oksazepin-5(6H)-on; 4-amino-6-(]-(4-(difluorometil)fenil)-lH-indol-5-il)-7.8-dihidropirimido[5.4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on; 4-amino-6-(l-(4-(difluorometil)fenil)-lH-pirolo[2.3-b]piridin-5-il)-7,8-dihidropirin.ido[5,4-f][] ,4]oksazepin-5(6H)-on; i 4-amino-6-(l-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-lH-piro]o[2,3-b]piridin-5-il)-7.8-dihidropirimido[5,4-f][l,4]oksazepin-5(6H)-on; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -9, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu gojaznosti.

11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9 i fannaceutski prihvatljiv nosač.