RS55190B1 - Antipsihotička injektabilna deponujuća kompozicija - Google Patents

Description

Ovaj pronalazak povezan je sa implantabilnim kompozicijama za uređaje za produženu isporuku leka koji obuhvataju određene atipične antipsihotične lekove, posebno risperidon. Određenije, ovaj pronalazak povezan je sa kompozicijama za injektabilne biorazgradive implantate koji se formirajuin- situkoji obuhvataju risperidon.

STANJE TEHNIKE

Risperidon je atipični antipsihotični lek sa funkcionalnim grupama benzisoksazola i piperidina koji dejstvuju kao snažni dopaminergični antagonist i selektivni antagonist serotoninskih receptora. Risperidon je odobren od strane FDA za lečenje šizofrenije od 1993. To je jedini lek koji je trenutno odobren za lečenje šizofrenije kod mladih ljudi mlađih od 18 godina i zajedno sa litijumom, za lečenje bipolarnog poremećaja kod dece/mladih u uzrastu između 10 i 18 godina starosti. Standardna terapija šizofrenije risperidonom uključuje dnevne oralne tablete, iako je takođe dostupna i kao rastvor i kao oralno ratsvorljive tablete.

Ustvari, jedan od suštinskih problema s kojima se pacijenti koji se ciljano lece risperidonom obično susreću je disocijacija nekih šizofrenih pacijenata od lečenja, štaviše kada se sastoji od dnevne doze leka, koja vodi do neredovnih ili nestalnih tretmana i pogoduje nastanak psihotičnih kriza. Štaviše, ova vrsta lečenja podstiče velike razlike u nivoima plazme (mereno kao razlika između C,i,axi Cmin) kod pacijenata te stoga obično utiče na pacijentovo raspoloženje.

Risperidon je stoga dobar kandidat lek za ugradnju u uređaje sa produženim oslobađanjem, gde bi pacijenti bili pokriveni ili lečeni tokom dužih vremenskih perioda samo jednom dozom i bez potrebe da negovatelji vode računa o dnevnim dozama leka. i gde su poželjni homogeniji nivoi u plazmi pacijenta.

Jedan od najčešćih načina davanja risperidona trenutno je putem deponujućih injekcija. Deponujuće injekcije omogućavaju pažljivu kontrolu upotrebe leka (nasuprot oralno primenjenim lekovima) i obezbeđuje redovni kontakt između tima negovatelja i pacijenta, pri čemu se može identifikovati ukupna efikasnost lečenja i/ili sporednih efekata. Nadalje, lako je identiOkovati pacijente koji izbegavaju terapiju i pripremiti intervencije. Međutim,in situformirajući impalnati koji su trenutno opisani u stanju tehnike ne mogu pravilno kontrolisati oslobađanje risperidona iz implantata. i ne uspevaju da postignu terapijske nivoe u plazmi u dvonedeljnom protokolu davanja, sa razumnim razlikama između maksimalnih i minimalnih koncentracija.

Trenutno, injektabilna formulacija risperidona dugog dejstva, Risperdal Consta® je prvi deponujući atipični antipsihotični lek na tržištu. On je tntramuskularna formulacija PLGA mikročestica koja sadrži risperidon i namenjena za dostavu terapeutskih nivoa risperidona dvonedeljnim davanjima. Međutim, zbog inherentne faze zaostajanja većine proizvoda na bazi mikročestica. od pacijenta se traži da nakon prvog davanja dopuni prve nedelje dnevnim dozama oralnog risperidona. Približno tri nedelje nakon pojedinačne intramuskularne injekcije Risperdal Consta® i istovremenih dnevnih doza oralnog risperidona. mikrosfere oslobađaju dovoljno risperidona u sistemsku cirkulaciju tako đa pacijent može da prekine dopunjavanje dnevnim dozama oralne terapije. Međutim, ovaj period oralnog dopunjavanja mogao bi đa bude faktor rizika neusaglašavanja. Takođe. prisustvo dve doze u telu u isto vreme. moglo bi da bude potencijalni rizik od neželjenih događaja, kao što je nepravilno ponašanje formulacije i toksičnost.

Sa druge strane, kompozicije risperidona prema ovom pronalasku mogu đa pobuđuju terapijske nivoe leka u plazmi od prvog dana do najmanje 14 dana. izbegavajući potrebu za dopunskom oralnom dnevnom terapijom od momenta davanja. Te kompozicije takođe mogu đa smanje razlike između CmaxiCm\ nkako je uočeno kod dnevno-davanim oralnim tabletama i mogu naknadno da smanje varijacije u pacijentovom raspoloženju. Osim toga. one mogu takođe da pokriju period unutar davanja koji je najmanje dug koliko i period pokriven formulacijama risperidona sa produženim oslobađanjem koje se trenutno nalaze na tržištu.

Kompozicije prema ovom pronalasku zasnivaju se na biorazgradivoj matrici kopolimera poli(L-laktid-ko-gliolid). Ti polimeri su korišćeni tokom mnogo godina u medicinskim primenama poput humskih konaca opisanih u US 3.636.956 od Schneider. Kirurških kopči i spajalica opisanih u US 4.523.591 od strane Kaplan et aL i sistema za isporuku leka opisanih u US 3.773.919 Bosucll et al. Međutim, većina postojećih formulacija koje koriste te biorazgradive polimere zahtevaju proizvodnju implantabilnog uređaja u čvrstom obliku pre primene u telo. koji se uređaj zatim umeće kroz rez ili se suspenduje u nosaču i potom se ubrizgava. U takvim slučajevima. lek se ugrađuje u polimer, a smesa se oblikuje u određeni oblik kao što je cilindar, disk ili vlakno za ugradnju. Sa takvim Čvrstim implanlalima. sistem za isporuku leka takođe treba da se umetne u telo kroz rez. Ti rezovi su ponekad veći od onih koje priželjkuje medicinska profesija i povremeno vođe do opiranja pacijenta da prihvati takav implantat ili sistem za isporuku leka.

Injektabilni implantati biorazgradive polimerne matrice koji se zasnivaju na mlečnoj kiselini, glikolnoj kiselini i/ili njihovim kopolimerima za produženo oslobađanje već su opisani u stanju tehnike. Na primer, US 5,620,700 izdat Berggren-u opisuje biorazgradivi oligomerni ili polimemi materijal koji sadrži lek za lokalnu primenu u bolesni tkivni džep kao što je parodontalni džep. Međutim, materijal zahteva zagrevanje do visokih temperatura kako bi postao dovoljno tečljiv radi omogućavanja injektovanja. tako da stvrdnjavanje materijala nakon hlađenja do telesne temperature prilagođava implantat.

US 6.673.767 izdat Brođbeck-u opisuje procedure za dobijanjein situformirajućih biorazgradivih implantata primenom biokompatibilnih polimera i biokompatibilnih rastvarača niske mešljivosti sa vodom. Prema ovom dokumentu, viskozni polimemi rastvor koji sadrži lek koji Nakon injektovanja oslobađa lek na kontrolisani način može da se dobije primenom rastvarača niske rastvorljivosti u vodi. U ovom dokumentu, rastvarači niske rastvorljivosti u vodi (manje od 7% mešljivosti u vodi) koriste se kao postupak za smanjivanje oslobađanja leka u vodenim medijumima omogućavajući početno oslobađanje leka od 10% ili manje tokom prva 24 sata. Međutim, prema našem iskustvu, primena rastvarača mešljivih sa vođom i/ili slabo mešljivih sa vodom ne može da na zadovoljavajući način kontroliše početnoin vivooslobađanje risperidona tokom prva 24 časa. Na primer. upotreba benzil alkohola, rastvarača specifično uključenog u US 6,673.767. uzrokuje vrlo visoke nivoe risperidona u plazmi u prva tri dana. a nakon toga ti nivoi u plazmi opadaju na vrlo niske nivoe za 7 dana. gde primena N-metil pirolidona, rastvarača sa mnogo višom rastvorljivošću u vodi, obezbeduje znatno manje početne nivoe risperidona u plazmi, a tako i bolju kontrolu oslobađanja leka tokom prvih 5 dana Nakon injektovanja. Ovaj efekat oslobađanja risperidona potpuno je neočekivan u US 6.673,767.

US 6,331.311. ponovno izdato Brodbeck-u. takođe opisuje injektabilne deponujuće kompozicije koje obuhvataju biokompatibilni polimer kao stoje PLGA. rastvarač kao stoje N-metil-2-pirolidon i korisne agense kao što je lek. dodatno obuhvatajući agense za emulgovanje kao što su polioli. Međutim, opisane kompozicije ne funkcionišu na zadovoljavajući način kada je korisni agens risperidon budući da upotreba dvofazne kompozicije sa agensima za emulgovanje ubrzava hidraciju implantata i povećava efektivno površinu područja oslobađanja oštećujući tako kontrolu početnog otpuštanja i proizvodeći brzi pad u oslobađanju leka od prvih dana do onih koji slede.

US 4,938.763. izdat Dunn et al.. otkriva postupak za injektabilniin situformirajući implantat. Biorazgradivi polimer ili kopolimer rastvoren u rastvaraču mešljivoin sa vodom sa biološki aktivnim agensom koji se ili rastvara ili disperguje unutar polimernog rastvora. Pošto je polimemi rastvor izložen telesnim tečnostima. rastvarač se raspršuje a polimer učvršćuje zarobljavajući lek unutar polimerne matrice, lako patent 4,938.763 opisuje upotrebu rastvarača mešljivih sa vodom za dobijanjein situformiraju«:ih polimernih implantata. ovaj dokument ipak opisuje broj polimera i rastvarača te čak i proporcije između različitih sastojaka koji ne proizvode odgovarajući zadovoljavajući implantat sa odgovarajućim karakteristikama oslobađanja, naročito kada implantat sadrži risperidon kao aktivni princip.

Drugi način da se izbegne hirurški zahvat radi primene tih lekova jeste injektovanje u obliku polimernih čestica male veličine, mikrosfera ili mikročestica koje sadrže dotični lek. Na primer, US 4,389,330 i US 4,530,840 opisuju postupak za pripremu biorazgradivih mikročestica. US 5.688.801 i US 6.803.055 odnose se na mikroenkapsulaciju 1,2-benzazola u polimeme čestice kako bi se postiglo oslobađanje leka tokom produženih vremenskih perioda u lečenju mentalnih poremećaja. Te mikročestice zahtevaju ponovnu suspenziju u vodenim rastvaračima pre injektovanja. Nasuprot tome. kompozicije prema ovom pronalasku ubrizgavaju se kao tečne ili polučvrste formulacije koje se talože difuzijom rastvarača nakon injektovanja i formiraju pojedinačni (ne višečestični) Čvrsti implantat.

Na temelju prethodnih patenta. US 5.770.231 opisuje postupak za proizvodnju biorazgradivih Čestica risperidona i 9-hiđroksi risperidona za produženo oslobađanje rastvaranjem leka unutar organske faze. Međutim, primena organskih rastvarača koji mogu rastvoriti risperidon u većoj meri ili potpuno dovodi do vrlo visokih nivoa risperidona u plazmi zbog difuzije leka zajedno sa difuzijom rastvarača.

US 7,118.763 opisuje dva postupka izrade multifaznih mikročestičnih formulacija sa produženim oslobađanjem baziranih na kombinaciji različitih veličina Čestica ili mikročestica koje pokazuju različite profile oslobađanja. Kombinacija dva različita profila oslobađanja omogućava oslobađanje leka tokom perioda dužih od dve nedelje. Međutim, u praksi ova kombinacija zahteva mešavinu čestica iz najmanje dve različite serije, što uključuje umnožavanje karakteristika krajnjeg proizvoda i povećava varijabilnost ođ serije đo serije. Nasuprot tome, kompozicije prema ovom pronalasku obezbeđuju lakši postupak za proizvodnju pojedinačne jedinice implantabilnog uređaja omogućavajući stalne i efektivne nivoe u plazmi tokom perioda od prvog dana do najmanje 14 dana.

Konačno, WO 2008/153611 A2 opisuje prilično veliku količinu sistema za produženu isporuku jedinjenja risperidona. Međutim, autori ovog dokumenta nisu uspeli da obezbede zaključke do kojih su došli tokom ovog rada. tako da je ignorisan uticaj inicijalnog oslobađanja risperioda određenih parametara ili odnosa kako je prethodno opisano. Određenije, ni jedna od formulacija u ovom dokumentu nije sadržavala maseni odnos risperiđon/polimer između 25 i 35%. kao u trenutno zaštićenim formulacijama. Štaviše. svi testovi opisani u Dl izvedeni su primenom specifičnog rastvarača, određenije N-metil-2-pirolidona (NMP).

Pored toga. iako mikročestične formulacije mogu da se primene injekcijom, one ne mogu uvek đa zadovolje zahtev za biorazgradivim implantatom jer ponekad predstavljaju poteškoće u masovnoj proizvodnji. Štaviše, u slučaju bilo kakve medicinske komplikacije nakon injektovanja, problematičnije su za uklanjanje iz tela nego implantantne kompozicije kao one prema ovom pronalasku.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

Prema tome. kompozicije već opisane u stanju tehnike ne pokrivaju postojeće potrebe u kompozicijama risperidona. kompletima i terapijama za psihijatrijske poremećaje, i još uvek postoji potreba za kompozicijama i uređajima koji bi omogućili kontrolisano, konstantno oslobađanje leka tokom produženih vremenskih perioda.

Rešenje se zasniva na činjenici da su pronalazači identi likovali da početno oslobađanje leka može đa se zadovoljavajuće kontroliše tokom najmanje 2 nedelje kontrolisanjem najmanje jednog od sledećih faktora, bilo samih ili u kombinaciji: ■ viskoziteta polimernog rastvora. Kroz ovu specifikaciju, pod ..polimernim rastvorom" smatra se kombinacija polimera i rastvarača u kojem se rastvara;

■ masenog odnosa risperidon/polimer.

■ veličine čestica risperidona.

■ masenog odnosa polimemi rastvor/1 ek. i

■ masenog odnosa rastvarač/risperidon

Odgovarajućim kontrolisanjem najmanje nakih od ovih faktora, oslobađanje iz implantata tokom najmanje dve nedelje može se precizno kontroli sat i. omogućavajući zadovoljavajuće profile oslobađanja od samog prvog dana do najmanje 14 dana i postizanjem u nekim slučajevima više od 30 dana i do 40 dana nakon pojedinačne primene.

U implantabilnim kompozicijama prema ovom pronalasku, obezbeđene su kompozicije i kompleti u kojima se čvrsti polimer ili kopoliiner rastvara u rastvaraču. koji je netoksičan i mešljiv sa vodom, kako bi se formirao tečni rastvor u koji se isporučuje risperidon. Kada su te kompozicije izložene telesnim tečnostima ili vodom, rastvor se difuzuje iz mešavine polimera i leka. a vođa se difuzuje u mešavinu gde zgrušava polimer zarobljavajući ili enkapsulirajući lek unutar polimerne matrice kako implantat očvršćava. Oslobađanje leka potom sledi opšta pravila za difuziju ili rastvaranje leka iz unutrašnjosti polimerne matrice. Kompozicije risperidona prema ovom pronalasku mogu stoga formirati suspenziju ili disperziju unutar biorazgradivog i biokompatibilnog polimernog rastvora koji se može davati špricem i iglom i koji očvršćava

unutar tela difuzijom rastvarača, formirajući na taj način implantat.

Kompozicije prema ovom pronalasku obuhvataju najmanje polimernu matricu, rastvarač i lek koji ima određene odabrane opsege i odnose najmanje jednog od sledećih parametara, bilo samih bilo u kombinaciji: ■ viskozitet polimernog rastvora (polimer + rastvarač);

■ maseni odnos risperidon/polimer,

■ veličina Čestica risperidona.

Dodatni parametri kao što su maseni odnos između količina polimernog rastvora (polimer + rastvor) i leka, i maseni odnos rastvor/lek takođe mogu da budu korisni za kontrolisanje početnog oslobađanja kompozicija prema ovom pronalasku.

Neke od ključnih tačaka u kojima kompozicije prema ovom pronalasku pokazuju poboljšanja u odnosu na stanje tehnike su: Stabilnost, primenom čvrstog proizvoda za rekonstituciju pre injektovanja:

Farmakokinetički profil:

■ Početak: Kompozicije prema ovom pronalasku pokazuju terapijske nivoe u plazmi od prvog dana. izbegavajući vreme zaostajanja od 2 do 3 nedelje koje pokazuju trenutno komercijalno dostupni proizvodi sa risperidonom produženog dejstva. ■ Trajanje: Kompozicije prema ovom pronalasku mogu da omoguće povećanje u intervalu između davanja u poređenju sa trenutno komercijalno dostupnim proizvodom risperodina produženog dejstva.

Nivoi: Kompozicije prema ovom pronalasku indukuju produženi je nivoe u plazmi, i sa manjim razlikama između C max I V min nego trenutno komercijalno dostupan proizvod risperidona produženog dejstva.

Prema tome. prvi aspekat prema ovom pronalasku usmeren je prema injektabiinoj deponujućoj kompoziciji koja obuhvata: lek koji je risperidon i/ili njegovi metaboliti ili prolekovi u bilo kojoj njihovoj

kombinaciji:

najmanje jedan biokompatibilni polimer koji je kopolimer baziran na mlečnoj ili glikolnoj kiselini sa odnosom monomera mlečne kiselina prema giikolnoj kiselini u opsegu od 50:50 do 75:25. i

najmanje jedan rastvarač mešljiv sa vodom sa dipolnim momentom oko 3.9-4.3 D,

gde je viskozitet rastvora koji obuhvata polimer i rastvarač između 0.5 i 3.0 Pa.s. a maseni odnos rastvarač/lek između 10 i 4 okarakterisanlime sto je maseni odnos lek/polimer između 25 i 35% izraženo maseni procenat leka u odnosu na lek plus polimer. i sto je distribucija veličine čestica leka đefinisana kao u patentnom zahtevu 1.

Drugi aspekat prema ovom pronalasku usmeren je na upotrebu takvih kompozicija za lečenje šizofrenije ili bipolarnih poremećaja u ljudskom telu.

I treći aspekat prema ovom pronalasku usmeren je ka farmaceutskom kompletu prikladnom zain . siluformiranje biorazgradivog implantata u telu, koji obuhvata pomenule komponente, pri čemu su lek risperidon i biokompatibilni polimer sadržani u prvom kontejneru, a rastvarač mešljiv sa vodom sadržan je u drugom zasebnom kontejneru. Ti kontejneri mogu da budu špricevi. a mešanje sadržaja prvog i drugog kontejnera može se izvesti direktnim i indirektnim spajanjem nakon čega sledi pomicanje klipova špriceva napred-nazad.

DETALJANOPISPRONALASKA

Kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata najmanje polimer i polimernu matricu, rastvarač i lek.

Polimerili polimerna matrica poželjno je biokompatibilna i biorazgradiva polimerna matrica. Kako ne bi izazvali bilo kakva teška oštećenja u ljudskom telu nakon primene. poželjni polimeri su biokompatibilni. netoksični za ljudsko telo. nisu kancerogeni i ne uzrokuju značajne upale tkiva. Polimeri su poželjno biorazgradivi kako bi se omogućila prirodna razgradnja telesnim procesima, tako da mogu odmah se da odlože i da se ne akumuliraju u telu. Poželjne polimerne matrice u praksi u ovom pronalasku odabrane su od terminalno zatvorenih karboksilnih kopolimera polilaktidne i poliglikolne kiseline, pomešanih u odnosu od 50:50 do 75:25, sa unutrašnjim inherentnim viskozitetoin poželjno u opsegu od 0,16 do 0,60 đl/g, a poželjnije između 0,25 i 0,48 đl/g mereno u hloroformu pri 25°C i pri koncentraciji od 0.1%. Koncentracija polimerne komponente u kompoziciji prema ovom pronalasku poželjno je obuhvaćena u opsegu od 25-50% (izraženo kao maseni procenat polimera u odnosu na ukupnu komponentu polimernog rastvora), a poželjnije između 30-40%).

Za svrhu ovog pronalaska, kroz ovu specifikaciju, pojam unutrašnja ili inherentna viskoznost (nmh) definisan je kao odnos prirodnog logaritma relativnog viskoziteta, n,r, prema masenoj koncentraciji polimera. c. tj.: a relativni viskozitet (i>) je odnos viskoziteta rastvora ti prema viskozi tetu rastvarača ti*, tj.:

Ako nije drugačije specificirano, vrednosti unutrašnjeg viskoziteta u ovom opisu smatraju se kao izmerene na 25°C u hloroformu pri koncentraciji od 0,1%. Vrednost unutrašnjeg viskoziteta razmatrana je u ovom opisu, kako je opšte prihvaćeno u stanju tehnike, kao indirektni indikator molekulske težine polimera. Na taj način, smanjenje unutrašnjeg viskoziteta polimera. mereno pri datoj koncentraciji u određenom rastvaraču. sa istom monomernom kompozicijom i grupama terminalnih krajeva, predstavlja indikaciju redukcije molekulske težine polimera (1UPAC. Basic definition of terms relating to polvmers 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491

(1974).

Poželjni rastvarači su netoksični, biokompatibilni i prikladni za paranteralno injektovanje. Rastvarači koji su podložni izazivanju toksičnosti ne smeli da se koriste za injektovanje bilo kakvog materijala u bilo kakvo živo telo. Poželjnije, izabrani rastvarači su biokompatibilni kako ne bi izazvali nikakvu ozbiljnu iritaciju tkiva ili nekrozu na mestu injektovanja. Prema tome, rastvarač se najpoželjnije klasifikuje kao klasa II ili 111. poželjnije klasa III. u skladu sa Smernicama ICH. Za formiranjein- situimplantata.rastvarač poželjno treba da se brzo raspršuje iz polimernog rastvora ka okolnim tkivima kada je izložen fiziološkim fluidima. Posledično. poželjno je da je rastvarač mešljiv sa vodom, a poželjnije da ima đipolni momenat oko 3.9-4.3 D na 25°C. Najpoželjniji rastvarači su DMSO. N-metil-pirilidon i PEG.

Lek je poželjno risperidon i/ili njegov metabolit ili prolek. Ovaj lek se poželjno najmanje delimično suspenduje u rastvaraču. Raslvorljivosl leka u rastvaraču je poželjno niža od 90 mg/ml. a poželjnije niža od 65 mg/ml, a najpoželjnije ispod 10 mg/ml. Prednost ove niske rastvorljivosti je da se početno oslobađanje leka kada se rastvarač rasprši u spoljašnji vodeni medij um uveliko smanjuje. Pored toga, u finalnim kompozicijama prema ovom pronalasku, lek je obezbeđen u poželjnoj koncentraciji od između 4 i 16mas.%. izraženo kao procenat leka u odnosu na na ukupnu masu kompozicije. Poželjnije, sadržaj leka je između 7 i 15%, a najpoželjniji oko 13% u odnosu na ukupnu masu kompozicije.

Jedan od faktora koji doprinosi kontroli početnog oslobađanja kompozicije prema ovom pronalasku je viskozitet polimernog rastvora...Polimemi rastvor", koji je definišan kao kombinacija polimerne matrice i rastvora u kojem je rastvoren, ima poželjni viskozitet u opsegu od 0,5-7.0 Pa.s, a poželjnije između 0.5 i 3.0 Pa.s i najpoželjnije oko 0.7 đo 3.0 Pa.s.

Drugi faktor koji doprinosi kontroli početnog oslobađanja kompozicija prema ovom pronalasku je maseni odnos risperiđon/polimer. Opsezi ovog masenog odnosa, izraženi u masenim procentima leka u odnosu na maseni sadržaj leka plus polimer. treba da budu u opsegu od 25-35mas.% .

Treći faktor koji doprinosi kontroli početnog oslobađanja kompozicija prema ovom pronalasku je veličina čestica leka. Velike čestice obezbeđuju manju površinu po masi smanjujući tako početno oslobađanje (eksploziju) ali oslobađanje potom može đa se odloži sve do početka degradacije polimerne matrice. S druge strane, male čestice pobuđuju više nivoe praskanja zbog lakšeg raspršivanja leka iz manjih čestica tokom otvrdnjivanja implantata. nakon Čega slede nivoi neprekidnog oslobađanja leka zbog kombinacije procesa raspršivanja leka i erozije implantata. Shodno tome, u ostvarenju prema ovom pronalasku, široka distribucija veličine čestica, koja kombinuje velike i male čestice u različitim odnosima, koristi se da bi se smanjilo početno praskanje i održalo konstantno oslobađanje leka difuzijom manjih čestica u prvoj fazi. i postepeno oslobađanje većih čestica dok se polimer razgrađuje. Distribucija veličine čestica je sleđeća: ne više od 10% ukupne zapremine čestica u česticama koje imaju veličinu manju od 10 mikrona i ne više od 10% ukupne zapremine čestica u česticama koje imaju veličinu veću od 225 mikrona. Pored toga. vrednost đ0.5 je po mogućnosti u opsegu od 60-130 mikrona.

Pored gore navedenih faktora, sledeći odnosi između komponenata jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu đa doprinesu kontroli početnog oslobađanja: Maseni odnos između količina polimernog rastvarača (polimer + rastvarač) i risperidona u kompozicijama prema ovom pronalasku poželjno je između 15 i 5. poželjnije između 12 i 5 i najpoželjnije između 7 i 6.5. U najpoželjnijim ostvarenjima . ovaj maseni odnos je otprilike 6.66 kako je prikazano na Primerima u nastavku (videti Primer 12).

Maseni odnos između količina rastvarača i risperidona (mg raslvarača/mg risperidona) u kompozicijama prema ovom pronalasku poželjno je između 12 i 4. poželjnije između 10 i 4. a najpoželjnije između 5 i 4. U najpoželjnijim ostvarenjima ovaj maseni odnos je otprilike 4.66 (videti Primer 13 u nastavku). Ovaj odnos definiše brzinu otvrdnjavanja implantata difuzijom rastvarača i posledično taloženjem polimera. Stoga je ovaj parametar takođe povezan sa odnosom leka rastvorenog/disperzovanog u polimernom rastvoru i stoga kontroliše da li se lek i dalje raspršuje iz implantata ili ne.

Opciono. alkalni agens sa niskom rastvorijivošću u vodi kao što je manja od 0.02 mg/ml može da se uključi unutar polimerne matrice, poželjno u molarnom odnosu >2/5 (lek/alkalni agens). Poželjni agensi za alkalinizaciju su alkalni hidroksidi ili hidroksidi zemljanih alkala kao šio je magnezij um hidroksid. Poželjno, veličina čestica magnezij um hidroksiđa manja je od 10 mikrona.

Drugi aspekat prema ovom pronalasku usmeren je prema kompletu koji obuhvata prvi kontejner, poželjno špriceve. bočice, uređaje ili uloške, od kojih su svi za jednokratnu primenu ili ne, koji sadrže polimer u Čvrstom obliku, poželjno liofilizovan, ko što su PLGA i risperidon (koji dodatno sadrže ili ne sadrže Mg(OH)2) u odgovarajućim količinama, i drugi kontejner, isto poželjno špricevi. bočice, uređaji ili ulošci, od kojih su svi za jednokratnu primenu ili ne, koji sadrže rastvarač mešljiv sa vodom. Prema potrebi, sadržaji oba kontejnera se kombinuju, na primer putem konektora ili primenom muško-ženskih špriceva. međusobno umešavaju tako da se kompozicije prema ovom pronalasku rekonstruišu. na primer pomicanjem klipova špriceva napred nazad. Ilustrativna, poželjna ostvarenja prikazana su na FIG. 36 (špricevi povezani veznom napravom) i na FIG. 36 (špricevi povezani direktnim navojem).

U poželjnom ostvarenju, injektabilne deponujuće kompozicije prema ovom pronalasku dalje obuhvataju Mg(OH)2 pri molarnom odnosu između 2/3 i 2/5. izraženom kao molarni odnos leka prema Mg(OH)2.

U dodatnom poželjnom ostvarenju, injektabilna deponujuće kompozicija je sterilna kao finalni proizvod. U drugom poželjnom ostvarenju, biokompatibilni polimer je prethodno sterilisan tokom postupka njegovog aseptičnog punjenja, poželjno postupkom aseptičnog punjenja ozračivanjem u opsegu od 5-25 KG<y>. U dodatnom ostvarenju, biokompatibilni polimer je sterilisan prethodnim rastvaranjem u rastvaraču postupkom liltracije na filteru veličine pora 0,22 um.

U drugom poželjnom ostvarenju, u injektabilnoj deponujućoj kompoziciji najmanje lek i/ili biokompatibilni polimer kompozicije podvrgnuti su postupku terminalne sterilizacije, poželjno ozračivanjem u opsegu od 5 do 25 KGy.

KRATAK OPIS CRTEŽA

FIG. 1: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompoziciju iz Komparativnog primera

1 (risperidon. polimer i rastvarač koji se ne rastvara u vodi).

FIG. 2:In vivoplazmalski nivoi risperidona plus 9-OH-risperiđona nakon injektovanja kompozicije Komparativnog primera 1 (risperidon. polimer i rastvarač rastvorljiv u vodi) kod kunića. FIG. 3: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompoziciju Primera 1 (risperidon,

polimer i rastvarači rastvorljivi u vodi koji imaju različiti dipolni momenat).

FIG. 4: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompoziciju Primera 2 (risperidon,

polimer i rastvarač rastvorljiv u vodi koji ima visoku rastvorljivost za risperidon).

FIG. 5:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH risperidona nakon injektovanja kompozicije Primera 2 (risperidon. polimer i rastvarač rastvorljiv u vodi koji ima

ima visoku rastvorijivost za risperidon) kod kunića.

FIG.6: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompoziciju Primera 3 (risperidon,

polimer i rastvarači rastvorljivi u vodi koji imaju umerenu do nisku rastvorljivost za risperidon).

FIG. 7: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompoziciju Primera 4 (različite

koncentracije polimera u odnosu na rastvarač).

FIG. 8: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompozicije Primera 5 (niska

koncentracija polimera u rastvaraču koji ima veliku rastvorljivost za risperidon).

FIG. 9:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OII risperidona nakon injektovanja kompozicije Primera 5 (niska koncentracija polimera u rastvaraču koji ima visoku rastvorljivost za risperidon) kod kunića. FIG. 10:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja kompozicije Primera 6 (srednja koncentracija polimera u odnosu na rastvarač) kod kunića. FIG. 11:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 7 (različiti unosi leka) kod kunića.

FIG. 12: Profilin vitrooslobađanja risperidona za Kompoziciju B Primera 8 (različite

veličine čestica).

FIG. 13:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

Kompozicije A Primera 8 (različite veličine čestica) kod kunića.

FIG. 14:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

Kompozicije B Primera 8 (različite veličine čestica) kod kunića.

FIG. 15:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

Kompozicije B Primera 8 (različite veličine čestica) kod pasa.

FIG. 16: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompozicije Primera 9 (različiti

viskoziteti polimernog raslvora).

FIG. 17:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 9 (različiti viskoziteti polimernog rastvora) kod kunića.

FIG. 18:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 9 (različiti viskoziteti polimernog rastvora) kod kunića.

FIG. 19:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 9 (različiti viskoziteti polimernog raslvora) kod kunića. FIG.20: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompozicije Primera 10 (različiti maseni maseni odnosilek/polimer u DMSO kao rastvaraču). FIG. 21:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicije Primera 10 (različiti maseni odnosi lek/polimer) kod kunića.

FIG. 22:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicije Primera 10 (različiti maseni odnosi lek/polimer) kod kunića.

FIG. 23:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 10 (različiti maseni odnosi lek/polimer) kod pasa.

FIG.24:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja kompozicija Primera 11 (različiti maseni odnosi polimemi rastvor/lek) kod kunića. FIG. 25:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 12 (različiti maseni odnosi rastvarač/lek) kod kunića.

FIG. 26:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 13 (opciono dodavanje Mg(OH)2) kod kunića.

FIG.27: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompozicije Primera 14 (različiti

postupci rekonstitucije).

FIG. 28:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OI1-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 14 (različiti postupci rekonstitucije) kod kunića.

FIG. 29:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 14 (različiti postupci rekonstitucije) kod pasa.

FIG.30: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompozicije Primera 15 (sterilizacija

ozračivanjem).

FIG. 31: Profilin vitrooslobađanja risperidona za kompozicije Primera 15 (sterilizacija

ozračivanjem).

FIG.32:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 15 (sterilizacija zračenjem) kod kunića.

FIG.33:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja

kompozicija Primera 15 (sterilizacija zračenjem) kod kunića.

FIG.34:In vivoplazmatski nivoi risperidona plus 9-OH-risperidona nakon injektovanja kompozicija Primera 2 (kompozicije đobijene postupcima prema stanju tehnike) kod pasa.

PRI M ERI

Sledeći primeri ilustruju pronalazak i ne bi trebalo da se smatraju kao ograničavajući.

U smislu ovog pronalaska, bez ograničavanja i u vezi sain vivoprimerima. pod "Početno praskanje1" ili početno oslobađanje podrazumeva se dodavanje plazmatskih nivoa risperidona plus onih od 9-OH-risperidona. čije se dodavanje u ovom opisu takođe naziva ..aktivni ostatak", od momenta injektovanja do trećeg dana nakon primene. Takođe u smislu ovog pronalaska, bez ograničavanja i u vezi sa primerima, prihvatljivi plazmatski nivoi aktivnog ostatka tokom faze početnog praskanja manji su od 100 ng/ml kod bigl pasa i novozelandskih belih kunića kada su psima davane doze od 2.5 mg/kg risperidona. a kunićima 5 mg/kg risperidona.

Komparativni primer1:Implantabilna kompozicija koja uključuje u vodi nerastvorljivi

rastvarač (primer koji nije u skladu sa ovim pronalaskom).

U ovom primeru. kompozicija implantabilne formulacije bila je kako sledi:

Implatntabilna formulacija risperidona pripremljena je potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i naknadnim suspendovanjem leka u pomenutom polimemom rastvoru.

Profil in vitro oslobađanja:

Oslobađanje risperidona iz formulacije ovog primera procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona injektovana primenom igle od 21G iz je prethodno napunjenih špriceva u boce koje sadrže prethodno zagrejani medijum za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml fosfalnog pui'era pl 1=7.4. Boce su potom smeštene u rernti na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. U prethodno raspoređenim vremenskima tačkama (2h. 1 dan. 3 dana. 6 dana. 8 dana. 10 dana, 13 dana. 17 dana. 21 dan. 23 dana, 28 dana. 31 dan. 35 dana. 42 dana), prikupljeno je 5 ml medij uma za oslobađanje i zamenjeno svežim puferom. a količina risperidona prisutna u uzorku određena je HV spektrofotometrijom. Profil risperidona oslobođenog iz implantata u ovom primeru prikazan je na FIG. 1. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz implantata u funkciji vremena.

Kao što može da se uoči na FIG. 1. oslobađanje risperidona tokom prva 24 časa blizu je 20% injektovane količine i blizu 50% u prvih 48 časova. Ovaj nalaz nije u skladu sa prethodnim učenjima kao što je US 6.673.767 jer je jasno da ovaj rastvor niske mešljivosti sa vodom ne može da kontroliše početnu difuziju risperidona iz polimerne matrice.

In vivo plazmatski nivoi nakon intramuskulame primene kod novozelandskog kunića:Kompozicija risperidona ovog primeraintramuskularno je je injektovana novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona, a kompozicija je intramuskularno smeštena u zadnju levu nogu primenom šprica sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 3. Nakon injektovanja. dobijeni su plazmatski nivoi na 0, 4h, Dan 1. Dan 2. Dan 3. Dan 5. Dan 7. Dan 10, Dan 14. Dan 17. Dan 21. Dan 24 i Dan 28.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 2. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući daje terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona. Kao što može da se uoči na ovom crtežu, injektovanje količine kompozicije jednake 15 mg risperidona u novozelandske kuniće, uzrokovala je vrlo visoke početne plazmatske nivoe nakon čega sledi brzi pad. bez značajnih plazmatskih nivoa od dana 3 nadalje. Sve tri životinje iskazale su teška neželjena dejstva povezana sa vrlo visokim plazmatskim nivoima aktivnog ostatka risperidona 15 minuta nakon injektovanja. što dokazuje slabu kontrolu početnog oslobađanja leka koja se postiže ovom kompozici jom.

Primer I: Ispitivanje različitih rastvarača rastvorljivih u vodi sa različitim dipolnim

momentom.

U ovom primeru. kompozicije implantabilne formulacije bile su kako sledi:

Implatntabilna formulacija risperidona pripremljena je potpunim rastvaranjem polimera u bilo kojem od navedenih rastvarača mešljivih sa vodom koji imaju različiti dipolni momenat (DMSO ili 1,4 - dioksan) i naknadnim suspendovanjem leka u polimernom rastvoru.

Profil in vitro oslobađanja:

Oslobađanje risperidona iz formulacija ovog primera procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona injektovana je primenom igle od 21G iz prethodno napunjenih špriceva u boce nakon čega sledi pažljivo dodavanje prethodno zagrejanog medij uma za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml fosfatnog pufera pH=7.4. Boce su potom smeštene u rernu na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. U prethodno zakazanim vremenskima tačkama (2 sata. 1 dan. 3 dana, 6 dana. 8 dana, 10 dana, 13 dana. 17 dana. 21 dan. 23 dana. 28 dana. 31 dan, 35 dana. 42 dana), prikupljeno je 5 ml medijuma za oslobađanje i zamenjeno svežim puferom, a količina risperidona prisutna u uzorku određena je 11V spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz formulacija prikazan je na FIG. 3. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz implantata u funkciji vremena. Kao što može đa se uoči na ovoj FIG. 3, i u poređenju sa FIG. 1 (koja odgovara Komparativnom primeru 1). primena u vođi mešljivih rastvarača naspram rastvarača koji nisu mešljivi sa vođom u implantabilnim kompozicijama prema ovom pronalasku omogućava precizniju kontrolu početne difuzije risperidona iz polimerne matrice. Ovaj primer takođe prikazuje uticaj dipolnog momenta rastvarača u oslobađanju risperidona iz implantabilnih kompozicija prema ovom pronalasku: Primena rastvarača sa nižim dipolnim momentom (dioksan) uzrokuje veću difuziju risperidona nego rastvarači koji imaju viši dipolni momenat (DMSO) oko 3.9-4.3 D koji značajno smanjuju difuziju leka tokom 2 nedelje.

Primer 2: Ispitivanje rastvarača s visokom rastvorljivoŠću za risperidon:

U ovom primeru. kompozicija implantabilne formulacije bila je kako sledi:

Formulacija implantabilnog risperidona prema ovom primeru. pripremljena je potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču mešljivim sa vodom, koji ima visoku rastvorljivost za risperidon (benzil alkohol) i naknadnim suspendovanjem leka u pomenutom polimernom rastvoru.

Profil in vitro oslobađanja:

Oslobađanje risperidona iz formulacije ovog primera procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona je injektovana pomoću igle od 21G iz prethodno napunjenih špriceva u boce koje sadrže prethodno zagrejani medijum za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml fosfatnog pulera pH=7.4. Boce su potom smeštene u rernu na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. U prethodno zakazanim vremenskima tačkama (2 sata. 1 dan. 3 dana. 6 dana. 8 dana. 10 dana, 13 dana. 17 dana. 21 dan, 23 dana, 28 dana, 31 dan. 35 dana. 42 dana), prikupljeno je 5 ml medij uma za oslobađanje i zamenjeno svežim puferom. a količina risperidona prisutna u uzorku određena je UV spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz formulacija prikazan je na FIG. 4. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz implantata u funkciji vremena. Kao što može da se uoči na FIG. 4, primena rastvarača koji imaju visoku rastvorljivost za risperidon kao što je u ovom primeru uzrokuju visoku početnu difuziju risperidona i oslobađanje leka iz polimerne matrice blizu 30% u prva 3 dana i tokom prve nedelje.

In vivo plazmatski nivoi nakon intramuskularne primene kod novozelandskog kunića

Kompozicija risperidona ovog primera intramuskularno je injektovana novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona, a kompozicija je intramuskularno srneštena u zadnju levu nogu špricom sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 3. Nakon injektovanja. dobijeni su plazmatski nivoi na 0. 4h. Dan 1. Dan 2. Dan3. Dan 5. Dan 7, Dan 10, Dan 14. Dan 17. Dan 21. Dan 24 i Dan 28.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metaboiita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 5. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski ekvivalentna onoj od risperidona. Kao što može da se uoči na ovom crtežu, injektovanje testirane kompozicije jednake količini od 15 mg risperidona u novozelandske bele kuniće uzrokovalo je vrlo visoke početne nivoe nakon čega sledi brzi pad bez značajnih plazmatskih nivoa od dana 5 nadalje. Sve tri životinje iskazale su teška neželjena dejstva povezana sa vrlo visokim plazmatskim nivoima aktivnog ostatka risperidona 15 minuta nakon injektovanja, što dokazuje slabu kontrolu početnog oslobađanja leka koja se postiže ovom kompozicijom, koja obuhvata rastvarač koji ima visoku rastvorljivost za risperidon.

Primer 3: Ispitivanje rastvarača sa različitom rastvorijivošću za risperidon:

U ovom slučaju, formulacija implantabilnog risperidona pripremljena je kompletnim rastvaranjem polimera Resomer'*RG503 (RG503. 50:50 mlečna/glikolna kiselina, Boehringer Ingclhcim) u različitim rastvaračima (NMP. PEG i DMSO) koji imaju srednju do nisku rastvorljivost (u svim slučajevima ispod 65 mg/ml) za risperidon i naknadnim suspendovanjem risperidona u respektivnom rastvaraču.

Profil in vitro oslobađanju:

Oslobađanje risperidona iz formulacija ovog primera procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona injektovana je iz prethodno napunjenih špriceva u (lasice primenom igle 21G. nakon čega sledi pažljivo dodavanje prethodno zagrejanog medij uma za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml fosfatnog pufera pH=7.4. Boce su potom smeštene u rernu na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. U prethodno raspoređenim vremenskim tačkama (2 sata. 1 dan. 3 dana. 6 dana. 8 dana. 10 dana. 13 dana. 17 dana, 21 dan. 23 dana. 28 dana. 31 dan. 35 dana. 42 dana), prikupljeno je 5 ml medijuma za oslobađanje i zamenjeno svežim puferom, a količina risperidona prisutna u uzorku određena je UV spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz formulacija prikazan je na FIG. 6. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz formulacija u funkciji vremena. Kao što može da se uoči na FIG. 6. primena rastvarača koji ima nižu rastvorljivost risperidona (u poređenju sa visokom rastvorijivošću kao i na FIG. 4 iz Primera 2) obezbeđuje početnu konlrolisanu difuziju risperidona iz polimerne matrice i kontrolisano oslobađanje do najmanje 28 dana. Stoga, primena rastvarača koji imaju nisku rastvorljivost za risperidon. poput DMSO kao i ovom primeru omogućava precizniju kontrolu leka oslobođenog tokom difuzije rastvarača i taloženja polimera.

Primer 4: Ispitivanje različitih koncentracija polimera u odnosu na rastvarač

U ovom primeru. kompozicije implantabilnih formulacija bile su kako sledi:

Implantabilne formulacije risperidona pripremljene su potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču u različitim odnosima i naknadnim suspendovanjem leka u pomenutom polimernom rastvoru.

Profil in vitro oslobađanju:

Oslobađanje risperidona iz formulacija ovog primera procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona injektovana je iz prethodno napunjenih Špriceva u flašice primenom igle 21G nakon čega sledi pažljivo dodavanje prethodno zagrejanog medijuma za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml ibsfatnog pufera pH=7,4. Boce su potom smcštene u rernu na 37°C i održavane pod horizonatlnim potresivanjem na 50 o/min. U prethodno zakazanim vremenskima tačkama (2 sata. 1 dan. 3 dana. 6 dana. 8 dana, 10 dana. 13 dana. 17 dana. 21 dan. 23 dana. 28 dana. 31 dan. 35 dana, 42 dana), prikupljeno je 5 ml medijuma za oslobađanje i zamenjeno svežim puferom. a količina risperidona prisutna u uzorku određena je LIV spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz formulacija u ovom primeru prikazan je na FIG. 7. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz formulacija u funkciji vremena. Kao što može da se uoči na FIG. 7. primena rastvora polimerne matrice koji pokazuju nisku koncentraciju polimera (10mas.%). proizvodi ekstremno visoko početno oslobađanje risperidona tako da je kontrola difuzije risperidona vrlo teška. Iako porast u koncentraciji polimera do 20mas.% značajno poboljšava kapacitet kontrole risperidona oslobođenog iz polimerne matrice, još uvek nije dovoljno da u potpunosti kontroliše početno oslobađanje risperidona difuzijom što je blizu 15% tokom prva 24 časa. Koncentracije polimera pri 30 i 40mas.% uzrokovale su efikasnu kontrolu početnog oslobađanja leka uz postizanje profila konlrolisanog oslobađanja do 35 do 42 dana.

Primer 5: Ispitivanje niske(10%)koncentracije polimera u odnosu na rastvarač, pri čemu

rastvarač ima vrlo visoku rastvorljivost za risperidon.

U ovom primeru. kompozicija implantabilne formulacije bila je kako sledi:

Formulacija implantabilnog risperidona pripremljena je potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču koji ima visoku rastvorljivost za risperidon (benzil alkohol) i naknadnim suspendovanjem leka u pomenulom polimernom rastvoru. Koncentracija polimera u odnosu na rastvarač bila je niska (10%).

Profil in vitro oslobađanja:

Oslobađanje risperidona iz formulacije ovog primera procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona je injektovana pomoću igle od 21G iz prethodno napunjenih špriceva u boce koje sadrže prethodno zagrejani medijum za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml Ibsfatnog pufera pH=7.4. Boce su potom smeštene u rernu na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. U prethodno raspoređenim vremenskim tačkama (2 sata. 1 dan. 3 dana. 6 dana. 8 dana. 10 dana. 13 dana. 17 dana. 21 dan. 23 dana. 28 dana. 31 dan. 35 dana. 42 dana), prikupljeno je 5 ml medijuma za oslobađanje i zamenjeno svežim puferom. a količina risperidona prisutna u uzorku određena je UV spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz implantata prikazanje na FIG. 8. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz formulacija u funkciji vremena. Kao što može da se uoči na

FIG. 8 i u skladu sa rezultatima prikazanima na FIG. 7 iz Primera 4. koncentracija polimera od 10mas.% u polimernom rastvoru nije dovoljna da zadrži risperidon u implantabilnim formulacijama, izazivajući time previsoku početnu difuziju risperidona tokom prvih dana.

In vivo plazmatski nivoi nakon intramuskuhirne primene kod novozelandskog kunića

Kompozicija risperidona intramuskularno je injektovana novozelandskim beiim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno injektovana u zadnju ievu nogu primenom šprica sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 3. Nakon injektovanja. dobijeni su plazmatski nivoi na 0, 4h.

Dan 1. Dan 2. Dan3, Dan 5, Dan 7, Dan 10. Dan 14. Dan 1 7. Dan 21. Dan 24 i Dan 28.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su metenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 9. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona. Kao što može da se uoči na ovom crtežu, injektovanje količine kompozicije jednake 15 mg risperidona u novozelandskim kunićima, uzrokovala je vrlo visoke početne nivoe nakon čega sledi brzi pad bez značajnih plazmatskih nivoa od Dana 5 nadalje. Sve tri životinje su ispoljile neželjena dejstva povezana sa vrlo visokim plazmalskim nivoima aktivnog ostatka risperidona 15 minuta nakon injektovanja, što dokazuje vrlo slabu kontrolu početnog oslobađanja leka koja se postiže ovom kompozicijom koja se sastoji od niske koncentracije polimera u matrici polimera.

Primer 6: Ispitivanje srednjih (25%) koncentracija polimera u odnosu na rastvarač.

U prisutnom primeru, kompozicije implantabilne formulacije bile su kako sledi:

Implantabilne formulacije risperidona pripreml jene su potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i naknadnim suspendovanjem leka u pomenutom polimernom rastvoru. Koncentracija polimera u odnosu na rastvarač bila je srednja (25%).

In vivo plazmatski nivoi nakon inlramuskuiarne primene kod novozelandskog kunića

Kompozicija risperidona intramuskularno je injektovana novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona, a kompozicija je intramuskularno injektovana u zadnju levu nogu primenom šprica sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 3. Nakon injektovanja, plazmatski nivoi postignuti su na 0, 4h. Dan 1. Dan 2. Dan 3. Dan 5, Dan 7. Dan 10, Dan 14. Dan 17. Dan 21. dan 24 i Dan 28. Dan 31 i Dan 35. Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 10. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona. Kao Što može da se uoči na pomenutom crtežu, injektovanje količine kompozicije jednako 15 mg risperidona u novozelandske kuniće uzrokovalo je umerene početne plazmatske nivoe nakon čega je sledio brzi pad do dana 2 i produženi plazmatski nivoi do najmanje 24 dana. Rezultati dobijem u ovom primeru u skladu su sa onima iz Primera 4 gde su koncentracije polimera od 2()mas.% ili više u odnosu na polimemi rastvor u stanju da kontrolišu početnu difuziju risperidona i da postignu produženo oslobađanje tokom vremena.

Primer 7: Ispitivanja različitih unosa leka

Implatntabilna formulacija risperidona ovog primera pripremljena je potpunim rastvaranjem polimera Resomer<*>RG503 (RG503. 50:50 mlečna/glikolna kiselina, Boehringer Ingelheim) u DMSO i naknadnim dspergovanjem leka u odgovarajućoj količini kako bi se postigao konačni unos leka između 7 i 13mas.% (masa risperidona u odnosu na ukupnu masu kompozicije).

In vivo plazmatski nivoi nakon inlramuskuiarne primene kod novozelandskog kunića

Formulacija risperidona ovog primera intramuskularno je injektovana novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona, a kompozicija je intramuskularno injektovana u zadnju levu nogu primenom šprica sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 3. Nakon injektovanja. plazmatski nivoi postignuti su na 0. 4h. Dan 1, Dan 2, Dan 3. Dan 5. Dan 7, Dan 10. Dan 14. Dan 1 7, Dan 21. dan 24 i Dan 28. Dan 31 i Dan 35, Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 11. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona. Kao što može da se uoči na pomenutom crtežu, injektovanje količine kompozicije jednake 15 mg risperidona u novozelandskim belim kunićima, uzrokovala je umerene i kontrolisane početne plazmatske nivoe. Porast u unosu leka povezana je sa nižom početnom difuzijom leka i oslobađanjem, proizvodeći kao rezultat pad u početnim plazmatskim nivoima. Stoga, visoki unos leka poželjan je za slučaj dugotrajnih formulacija kako bi se postigle bolji uravnoteženi plazmatski nivoi u čitavom periodu oslobađanja leka. Opšte rečeno, poželjni opseg unosa leka je između 4 i 16%. a poželjniji opseg je između 7 i 13%, izraženo kao maseni procenat leka u odnosu na ukupnu kompoziciju.

Primer 8: Ispitivanje različitih veličina Čestica.

U ovom primeru. testirane su sledeće kompozicije implantabilnih formulacija prema ovom pronalasku:

Implantabilne formulacije risperidona pripremljene su potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču i naknadnim suspendovanjem leka u pomenutom polimernom rastvoru.

Sledeće različite distribucije veličine čestica procenjene su za istu formulaciju:

25-350 mikrona: dO.l od 25 mikrona i d0.9, 350 mikrona (ne više od 10% čestica leka sa veličinom čestica manjom od 25 mikrona, i ne više od 10% čestica većih od 350 mikrona).

25-225 mikrona: dO.l od 25 mikrona i d0,9 od 225 mikrona (ne više od 10%

Čestica leka sa veličinom čestica manjom od 25 mikrona, i ne više od 10% čestica većih od 225 mikrona).

90-150 mikrona: prosejane između 90-1 50 mikrona

45-90 mikrona: prosejane između 45-90 mikrona

usitnjene. <10 mikrona: iek usitnjen do d().9 10 mikrona (ne više od 10% čestica većih od 10 mikrona).

Profil in vitro oslobađanja:

Oslobađanje risperidona iz formulacija koje odgovaraju Kompoziciji B procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona injektovana je iz prethodno napunjenih špriceva u boce primenom igle od 21G nakon čega sledi pažljivo dodavanje prethodno zagrejanog medijuma za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml fosfatnog pufera pH=7.4. Boce su potom smeštene u rernu na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. Pri prethodno zakazanim vremenskim tačkama (2 sata. 1 dan i periodično do najviše 35 dana), 5 ml medijuma za oslobađanje prikupljeno je i zamenjeno svežim puferom. a količina risperidona prisutna u uzorku određena je LJV spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz implantata u ovom primeru prikazan je na FIG. 12. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz implantata u funkciji vremena. Kao što može da se uoči na FIG. 12, male čestice leka (manje od 10 mikrona) favorizovale suin vitrodifuziju leka tokom prvih dana nakon primene implantabilne formulacije, pri čemu je primena mešavine veličina čestica, koja se sastoji od većih i od manjih čestica, smanjila početnu difuziju.

In vivo plazmatski nivoi nakon iniramuskularne primene kod novozelandskog kunića

Formulacije risperidona koje odgovaraju Kompozicijama A i B intramuskularno su ubrizgane novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno injektovana u zadnju levu nogu primenom šprica sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 3. Nakon injektovanja. plazmatski nivoi postignuti su na 0, 4h. Dan 1, Dan 2, Dan 3. Dan 5. Dan 7. Dan 10. Dan 14, Dan 17. Dan 21. dan 24 i Dan 28. Dan 31 i Dan 35. Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 13 i 14 za Kompozicije A i B. respektivno. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski ekvivalentna onoj od risperidona. Kao što može da se uoči na pomenutim crtežima, injektovanje količine formulacije Kompozicija A i B koja odgovara ekvivalentu od 15 mg risperidona u novozelandske bele kuniće, uzrokovala je umerene i kontrolisane početne plazmatske nivoe nakon čega su sledili značajni plazmatski nivoi do najmanje 21 dan. Čestice manje veličine proizvele su početni porast u plazmatskih nivoima i skratile su terapijski prozor plazmatskih nivoa. Primena većih čestica, izbegavajući na taj način one manje, uzrokovala je dramatično smanjenje efekta početnog praskanja smanjenjem difuzije leka, a posledično odlaganje oslobađanja leka sve do razgradnje polimerne matrice. Kao što je prikazano na FIG. 14, primena kontrolisane mešavine veličina čestica leka izazvala je bolje kontrolisano početno oslobađanje leka tokom faze difuzije, nakon čega sledi porast u plazmatskim nivoima pošto počne razgradnja polimera.

In vivo pluzmaiski nivoi nakon inlramuskuiarne primene kod bigl psa

Formulacije risperidona iz Kompozicije B ovog primera intramuskularno su ubrizgane bigl psima koji su u prošeku bili teški 10 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 25 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno injektovana u zadnju levu nogu primenom šprica sa iglom od 20G. Ukupan broj pasa bio je 3. Nakon injektovanja. plazmatski nivoi postignuti su na 0. 4h. Dan 1. Dan 2. Dan 3, Dan 5. Dan 7. Dan 10. Dan 14. Dan 1 7. Dan 21. dan 24 i Dan 28. Dan 31 i Dan 35, Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 15. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona.

Injektovanje formulacija risperidona koje odgovaraju Kompoziciji B ovog primer u količini jednakoj 25 mg risperidona bigl psima rezultirala je u kontrolisanim početnim plazmatskim nivoima nakon čega su sledili značajni plazmatski nivoi od najmanje 28 dana kao što može da se uoči na FIG. 15. Kao što je prethodno zabeleženo u vezi sa intramuskularnom primenom Kompozicije B na kunićima (FIG. 13 i 14). primena iste kompozicije na psima otkrila je isti promenjivi učinak u zavisnosti od veličine čestica leka: Male čestice (<10 mikrona) izazvale su više početne plazmatske nivoe i relativno brzi pad u poređenju sa mešavinama veličina čestica koje obuhvataju i male i velike čestice (25-225 mikrona), čija kombinacija može da smanji početne plazmatske nivoe i favorizuje produženiji plazmatski nivo tokom vremena.

Primer 9: Ispitivanje viskoziteta polimernog rastvora:

Implantabilne formulacije risperidona iz ovog primera pripremljene su potpunim rastvaranjem polimera u DMSO ili NMP kao rastvarač i naknadnim suspendovanjem u pomenutom polimernom rastvoru. Formulacije su bile kako slede kako bi se postigli polimemi rastvori koji imaju različite viskozilete:

Profil in vitro oslobađanja:

Oslobađanje risperidona iz formulacija procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona injektovana je iz prethodno napunjenih špriceva u boce primenom igle od 21G nakon čega sledi pažljivo dodavanje prethodno zagrejanog medijuma za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml Ibsfatnog pufera pl 1=7.4. Boce su potom smeštene u rernu na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. U prethodno raspoređenim vremenskim tačkama (2 sata. 1 dan i periodično do najviše 42 dana), prikupljeno je 5 ml medijuma za oslobađanje i zamenjeno svežim puferom. a količina risperidona prisutna u uzorku određena je UV spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz implantata u ovom primeru prikazan je na FIG. 16. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz implantata u funkciji vremena. Kao Što može đa se uoči na FIG. 16, niski viskoziteti polimernog rastvora uzrokovali su potpuno nekontrolisanu (0.03 Pa.s) i brzu i visoku početnu difuziju (0.18 Pa.s) risperidona. S druge strane, viskoziteti polimernih rastvora u opsegu od 1.12-6.77 Pa.s rezultirali su dobro kontrolisanimin vitrodifuzijama leka tokom prvih dana nakon primene implantabilne formulacije, nakon čega slede umerene brzine oslobađanja leka od 35 do 42 dana.

In vivo plazmatski nivoi nakon inlramuskuiarne primene kod novozelandskog kunića

Kompozicije risperidona iz ovog primera biie su intramuskularno injektovane novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno smeštena u zadnju levu nogu špricom sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 3. Nakon injektovanja. plazmatski nivoi postignuti su na 0. 4h. Dan 1. Dan 2. Dan 3, Dan 5. Dan 7. Dan 10, Dan 14. Dan 17, Dan 21. Dan 24. Dan 28.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnoj supstanci risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 17, 18 i 19. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski ekvivalentna onoj od risperidona. Kao što može da se uoči na ovim crtežima, injektovanje količine formulacije koja odgovara 15 mg risperidona novozelandskim belim kunićima sa kompozicijama koje imaju niski viskozitet (0,1 Pa.s) polimernog raslvora rezultiralo je u visokim početnim plazmatskim nivoima ali i brzim padom pomenutih nivoa. Srednji viskozitet polimernog rastvora (0.43 Pa.s) još uvek izaziva visoke početne plazmatske nivoe iako je njihov pad umereniji nego pri nižem viskozitelu. Nasuprot tome. visi viskozitet polimernog rastvora rezultirao je u kontrolisanim početnim plazmatskim nivoima nakon čega su usledili značajni plazmatski nivoi do 21 dan kada je viskozitet iznad 0.5 Pa.s. Opšte rečeno, poželjan opseg viskoziteta polimernog rastvora je između 0.5 i 7.0 Pa.s, a poželjniji opseg je između 0.7 i 2.0 Pa.s.

Primer 10: Ispitivanje različitih masenih odnosa lek/polimer.

Implantabilne formulacije risperidona bile su pripremljene potpunim rastvaranjem polimera Resomer<*>'RG503 u rastvaraču i naknadnim đispergovanjem leka u odgovarajućim količinama kako bi se postigli sledeći maseni odnosi lek/polimer izraženi kao maseni procenat risperidona u odnosu na masu polimera i risperidona:

Profil in vitro oslobađanja:Oslobađanje risperidona iz nekih formulacija ovog primera procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona injektovana je iz prethodno napunjenih špriceva u boce primenom igle 21G nakon čega sledi pažljivo dodavanje prethodno zagrejanog medijuma za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml fosfatnog pufera pl 1=7.4. Boce su potom smeštene u rernu na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. U prethodno raspoređenim vremenskim tačkama (2 sata. 1 dan i periodično do najviše 42 dana), prikupljeno je 5 ml medijuma za oslobađanje i zamenjeno svežim puferom. a količina risperidona prisutna u uzorku određena je UV spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz formulacija prikazan je na FIG. 20. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz formulacija u funkciji vremena. Opseg odnosa risperidon/polimer između 15-35% prikazan u ovom primeru pokazuje prihvatljivuin vitropočetnu difuziju risperidona i vreme oslobađanja duže od 28 dana. Sa druge strane, odnosi reda od 4()%o su pokazali neadekvatnu kontrolu oslobađanja lekain vitro.verovatno zato što količina polimera prisutna ujedinjenju nije bila dovoljna za pravilno hvatanje risperidona u matricu.

In vivo plazmatski nivoi nakon inlramuskuiarne primene kod novozelandskog kuniću

Neke od kompozicija risperidona iz ovog primera bile su intramuskularno ubrizgane novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona, a kompozicija je intramuskularno smeštena u zadnju levu nogu špricom sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 3. Nakon injektovanja. plazmatski nivoi postignuti su na 0. 4h, Dan 1. Dan 2. Dan 3. Dan 5. Dan 7. Dan 10, Dan 14. Dan 17, Dan 21, dan 24 i Dan 28. Dan 31 i Dan 35. Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 21 i 22. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperiđona (ng/ml) u funkciji vremena budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski ekvivalentna onoj od risperidona. Kao što može da se primeti na pomenutim crtežima, injektovanje količine formulacije koja odgovara 15 mg risperidona. novozelandskim belim kunićima, u svim slučajevima predstavljenim u ovom primeru prikazala je nivoe plazme od prvog dana do najmanje 24 dana. Međutim, u nekim slučajevima jedinjenja su rezultirala srednjim i dobro kontrolisanim početnim plazmatskim nivoima praćeno produženim nivoima tokom 24 dana. i nije bilo velike razlike između tih početnih plazmatskih nivoa (dan prvi) i onih pronađenih u sledećim danima. U drugim slučajevima, jedinjenja koja su rezultirala neadekvatno kontrolisanim početnim plazmatskim nivoima, pokazujući visoke plazmatske nivoe tokom prvog dana praćeno očitim smanjenjem tokom sledećih dana dok se plazmatski nivoi nisu stabilizovali i zadržali sve dok se lek nije potpuno oslobodio. Ovo otkriće rezultiralo je velikim iznenađenjem, jer ono što se moglo predvideti je da što je niži maseni odnos lek/polimer. to je bolja kontrola početnog oslobađanja zbog većeg prisustva polimera koji će uhvatiti i zadržati lek. Ipak, ono što smo otkrili ovde je da odnosi niži od 25% nisu mogli izazvati odgovarajuće oslobađanje risperidona i pokazali su visoku difuzija iz kompozicija tokom početnog termina nakon primene. Sa druge strane, odnosi u intervalu 25-35% mogli su da izazovu produženije plazmatske nivoe od samog početka uz manje razlike između početnih nivoa (dan prvi) i sledećih (sledeći dani). Konačno, povećanje odnosa preko 35% je rezultiralo višim početnim plazmatski nivoima u poređenju sa onima dobijenim tokom sledećih dana. tako da se vrednost od 35% iz ovog odnosa smatra reprezentom ograničenja za minimalnu količinu polimera koja je neophodna da obezbedi dobro hvatanje risperidona u matricu jedinjenja. Uopšteno. najpoželjniji maseni odnos risperidon/polimer je između 25 i 35%. Najpoželjnija vrednost je oko 33%.

In vivo plazmatski nivoi nakon inlramuskuiarne primene kod bigl psa

Formulacije risperidona iz ovog primera koje odgovaraju masenim odnosima lek/polimer ođ 20 i 33,3%) intramuskularno su ubrizgane bigl psima koji su u prošeku bili teški 10 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 25 mg risperidona. a kompozici ja je intramuskularno smeštena u zadnju levu nogu primenom šprica sa iglom od 20G. Ukupan broj pasa bio je 3. Nakon injektovanja, plazmatski nivoi postignuti su na 0. 4h. Dan 1. Dan 2. Dan 3. Dan 5. Dan 7. Dan 10. Dan 14. Dan 17. Dan 21. Dan 24 i Dan 28. Dan 31. Dan 35. Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 23. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona. Kao što može da se vidi na pomenutom crtežu, injektovanje količine formulacije koja odgovara 25 mg risperidona na bigl psima rezultirala je u dobro kontrolisanim plazmatskim nivoima sa produženim nivoima do najmanje 35 dana. A kako je prethodno opisano za kuniće, viši maseni odnos lek/polimer. između 25-35%. rezultirao je iznenađujuće boljom kontrolom oslobađanja leka nego kod onih nižih (ispod 25%).lime obezbeđujući konlrolisanu početnu difuziju praćenu konstantnijim oslobađanjem, tako đa su postignuti uravnoteženiji plazmatski nivoi.

Primer II: Ispitivanje različitih masenih odnosa polimemi rastvor/lek

Implatntahilna formulacija risperidona ovog primera pripremljena je potpunim rastvaranjem polimera Resomer<*>RG503 (RG503. 50:50 mlečna/glikolna kiselina, Boehringer Ingelheim) u dimelil sulfoksidu i naknadnim dspergovanjem leka u pomenutom polimernom rastvoru podešen na različite masene odnose polimemi rastvor/risperidon : 6.7. 10, 11.4. 14 i 19, izraženo kao maseni procenat polimernog rastvora prema leku.

In vivo plazmatski nivoi nakon inlramuskuiarne primene kod novozelandskog kunića

Kompozicija risperidona ovog primera intramuskularno je injektovana novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno smeštena u zadnju levu nogu špricom sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 2. Nakon injektovanja. plazmatski nivoi postignuti su na 0. 4h, Dan 1. Dan 2. Dan 3. Dan 5. Dan 7. Dan 10. Dan 14. Dan 17. Dan 21. dan 24 i Dan 28. Dan 31 i Dan 35. Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 24. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona. Kako je prikazano na pomenutom crtežu, injektovanje količine formulacije koja odgovara 15 mg risperidona na novozelandskom belom kuniću rezultirala je u dobro kontrolisanim plazmatskim nivoima 4 sata nakon primene, čiji su plazmatski nivoi produženi do 28 dana u svim slučajevima polimernog rastvora/risperidona. iako što je bio niži odnos polimernog rastvora/risperidona postignuti su produženiji nivoi. Međutim, vrednost od 19 se ne smatra adekvatnog zbog mogućnosti da kontroliše samo početno oslobađanje (i plazmatske nivoe) otprilike tokom prva 24 časa. ali ne tokom sledećih dana (od dana 2 do dana 5). Prema tome, odgovarajuće jedinjenje bi trebalo da predstavlja maseni odnos polimernog rastvora/leka ispod 15 i najmanje dok se ne ispita poslednja vrednost (4).

Primer 12: Ispitivanja različitih odnosa rastvarač/lek.

Implanlabilna formulacija risperidona ovog primera pripremljena je potpunim rastvaranjem polimera Resorner<R>RG503 (RG503. 50:50 mlečna/glikolna kiselina. Boehringer Ingelheim) u dimetil sulfoksidu i naknadnim dspergovanjem leka u pomenutom polimernom rastvoru podešen na različite masene odnose polimemi rastvora/risperidon između 4.7 i 1 1.4. izraženo kao maseni procenat rastvora prema leku.

In vivo plazmatski nivoi nakon inlramuskuiarne primene kod novozelandskog kunića

Kompozicije risperidona iz ovog primera bile su intramuskularno injektovane novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno smeŠtena u zadnju levu nogu špricom sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 2. Nakon injektovanja. plazmatski nivoi postignuti su na 0. 4h. Dan I. Dan 2. Dan 3. Dan 5. Dan 7. Dan 10. Dan 14. Dan 17, Dan 21. dan 24 i Dan 28. Dan 31 i Dan 35. Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 25. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona. Kako je prikazano na pomenutom crtežu, injektovanje količine formulacije koja odgovara 15 mg risperidona na novozelandskom belom kuniću rezultirala je u dobro kontrolisanim plazmatskim nivoima 4 časa nakon primene, čiji su plazmatski nivoi produženi do 28 dana u svim odnosima raslvarača/risperidona. iako što je niži odnos rastvarača/risperidona, postignuti su produženiji. Svi ispitani odnosi prikazali su adekvatnu kontrolu početnih plazmatskih nivoa tokom prva 24 sata. međutim odnos 11.4 se ne smatra adekvatnim jer kasnije prikazuje nekontrolisanu difuziju/oslobađanje leka tokom sledećih dana (dani 2 do 5). Prema tome, smatra se da odgovarajući odnos rastvarača/risperidona treba biti niži od 10 i do najmanje najniže ispitane vrednosti (4).

Primer 13: Ispitivanje dodavanja pH modifikatora.

Iste implantabilne formulacije pripremljene su potpunim rastvaranjem polimera u rastvaraču (DMSO) i naknadnim dspergovanjem leka u pomenutom polimernom rastvoru sa opcionim dodavanjem alkalnog agensa kao što je magnezij um hidroksid.

In vivo plazmatski nivoi nakon intramuskulame primene kod novozelandskog kunića

Kompozicije risperidona iz ovog primera bile su intramuskularno injektovanae novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno smeštena u zadnju levu nogu špricom sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 2. Nakon injektovanja. plazmatski nivoi postignuti su na 0. 4h. Dan 1. Dan 2. Dan 3. Dan 5. Dan 7. Dan 10, Dan 14. Dan 17. Dan 21. dan 24 i Dan 28, Dan 31 i Dan 35. Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-rispcridona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 26. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj ođ risperidona. Kao što može da se vidi na pomenutom crtežu, injektovanje količine formulacije koja odgovara 15 mg risperidona kod novozelandskog belog kunića, rezultirala je u dobro kontrolisanim plazmatskim nivoima sa produženim nivoima do najmanje 23 dana. Međutim, primenom alkalnog agensa unutar polimerne matrice, postignuti su produženiji plazmatski nivoi počevši od 4 sata nakon primene. a uvećanje vremena pokazalo je terapeutske plazmatske nivoe risperidona do najmanje 32 dana.

Primer 14: Ispitivanje rekonstitucijeformulacija.

Implantabilne formulacije risperidona pripremljene su sa sledećim kompozicijama:

Risperidon odabran za kompozicije ovog primera pokazao je uobičajenu distribuciju veličine čestica između 25-225 mikrona: (ne više od 10% čestica leka sa veličinom čestica manjom od 25 mikrona, i ne više od 10% čestica većih od 225 mikrona). Tri različita postupka primenjena su za rekonstituciju kompozicije: A) Bočica. Polimemi rastvor pripremljen je odmeravanjem odgovarajuće količine polimera i rastvarača i njihovim umešavanjem mešanjem dok se polimer nije potpuno rastvorio u rastvaraču. Onda je odgovarajuća količina risperidona dodata polimernom rastvoru i umešavanjem dobijena je homogena suspenzija. B) Špricevi. Risperidon, polimer i rastvarač odmereni su nezavisno u špricevima. Polimemi rastvor potom je pripremljen spajanjem respektivnih špriceva fluidnim konektorom tako da se rastvarač pomiče iz šprica koji ga sadrži u špric koji sadrži polimer, aim se izvodi nekoliko cikljusa pomicanja napred-nazad od jednog Šprica do drugog guranjem određenih klipova. Nakon što se polimer potpuno rastvori u rastvaraču. spaja se treći Špric koji sadrži risperidon nakon čega se dobija homogena suspenzija uz nekoliko dodatnih ciklusa. C) I.iofilizacija. Polimer i risperidon liofilizovani su u prethodno napunjenom špricu, a rastvarač je stavljen u drugi špric. špricevi su spojeni konektorom fluida, nakon čega se rastvarač pomiče u špric koji sadrži liofilizovanu mešavinu polimera i risperidona, nakon čega se ponavlja nekoliko ciklusa pomicanja napred-nazad dok se ne dobije homogena smesa.

Postupci pripreme B i C takođe mogu da se sprovedu direktnim spajanjem špriceva upotrebom žensko-muških luer špriceva.

Profil in vitro oslobađanja:

Oslobađanje risperidona iz formulacija koje odgovaraju trima različitih postupaka procenjeno je prema sledećoj proceduri: količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona injektovana je iz prethodno napunjenih špriceva u boce primenom igle od 21G nakon čega sledi pažljivo dodavanje prethodno zagrejanog medijuma za oslobađanje. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml fosfatnog pufera pH=7.4. Boce su potom smeštene u rernu na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. Pri prethodno zakazanim vremenskim tačkama (2 sata. ldan. 3dana, 6dana. 8dana. 1 Odana. 13dana. 17dana. 23dana, 28dana. 31 dan. 35dana. 42dana), 5 ml medijuma za oslobađanje prikupljeno je i zamenjeno svežim puferom. a količina risperidona prisutna u uzorku određena je UV spektrofotometrijom.

Profil risperidona oslobođenog iz implantata prikazan je na FIG. 27. Rezultati su prikazani kao % risperidona oslobođenog iz formulacija u funkciji vremena. Kao što može da se uoči na FIG. 27. profil oslobađanja implantabilnih formulacija pripremljen pomoću tri različita postupka bio je isti tokom prve dve nedelje. Međutim, nakon 14 dana postupak A pripreme (bočica) rezultirao je u blago sporijoj brzini oslobađanja, verovatno zbog višeg poroziteta implantata formiranog pomoću druga 2 postupaka zbog uvođenja vazduha u formulaciju tokom procesa rekonstitucije.

In vivo plazmatski nivoi nakon intramuskularne primene kod novozelandskog kunića

Kompozicije risperidona iz ovog primera bile su intramuskularno injektovane novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona, a kompozicija je intramuskularno smeštena u zadnju levu nogu špricom sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića bio je 2. Nakon injektovanja, plazmatski nivoi postignuti su na 0, 4h. Dan 1. Dan 2. Dan 3, Dan 5. Dan 7, Dan 10. Dan 14. Dan 17. Dan 21. dan 24 i Dan 28. Dan 31 i Dan 35. Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 28. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona. Kao što može da se vidi na pomenutom crtežu, injektovanje količine formulacije koja odgovara 15 mg risperidona na novozelandskim belim kunićima rezultirala je dobrim početnim plazmatskim nivoima počevši od 4 sata nakon primene do najmanje 28 dana. Potupci koji su bazirani na rekonstituciji formulacije prethodno napunjene u različitim kontejnerima njihovim mešanjem (postupci B i C) izazvale su blago više početne plazmatske nivoe. To bi moglo đa bude zbog više poroznosti i sledstveno viših početnih difuzija implantabilnih formulacije pripremljenih putem ova dva postupkaa u poređenju sa Postupkom A (priprema unutar bočice). Ova činjenica takođe bi mogla đa bude razlog za njihove više plazmatske nivoe tokom prve nedelje nakon primene.

In vivo plazmatski nivoi nakon intramuskularne primene kod bigl psa

Formulacije risperidona iz ovog primera bile su takođe intramuskularno ubrizgane bigl psima koji su u prošeku bili teški 10 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 25 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno smeštena u zadnju levu nogu primenom šprica sa iglom od 20G. Ukupan broj pasa bio je 3. Nakon injektovanja. plazmatski nivoi postignuti su na 0. 4h. Dan 1. Dan 2. Dan 3. Dan 5. Dan 7. Dan 10. Dan 14. Dan 17. Dan 21. dan 24 i Dan 28. Dan 31 i Dan 35. Dan 38 i Dan 42.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OII-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 29. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski jednaka onoj od risperidona. Kao što može da se uoči na pomenutom crtežu, injektovanje količine formulacije koja odgovara 25 mg risperidona na bigl psima rezultirala je dobro kontrolisanim početnim plazmatskim nivoima sa produženim nivoima do najmanje 35 dana primenom različitih postupaka pripreme kao što je prethodno razrađivanje polimernog rastvora nakon čega sledi dodavanje leka (bočica, postupak A) ili direktnom rekonstitucijom počevši od čvrstih komponenti (špricevi. postupak B).

Primer 15: Ispitivanje efekta sterilizacije ozračivanjem.

U prikazanom primeru. kompozicija implanlabilnih formulacija risperidona bila je kako sledi, održavajući uvek istu količinu leka, polimera i rastvarača:

Implantabilne formulacije pripremljene su direktnom rekonstitucijom 2 prethodno napunjena šprica, prvi sa mešavinom polimera i risperidona. a drugi sa raslvaračem. Špricevi su bili spojeni.

Špricevi koji sadrže mešavine polimera plus riseridon. sterilizovani su [3-zračenjem u

opsegu od 10 do 25 KGy. Kao što je navedeno u tabeli, testirana su dva različita polimera. jedan terminalno zatvoren polimer odnosa 50:50 sa prosečnom Mw 27.020 g/mol, neozračeni ili ozračeni pri 10. 15 ili 25 kG<y>i drugi terminalno zatvoreni polimer odnosa 50:50 sa prosečnom Mw 39,708 g/mol, neozračeni ili ozračeni pri 25 KGy.

Formulacije A i E primile su sterilizacijska zračenja koja su dovela do različitih kompozicija zbog različitih gubitaka na molekulskoj težini polimera tokom procesa; međutim, inherentni viskozitet nije rezultirao vrednošću ispod 0,25 dl/g u bilo kojem slučaju, a viskozitet polimernog rastvora održan je između opsega od 0.5 do 7 Pa.s koji je prethodno održavan za ovu vrstu dugotrajnih implantabilnih formulacija (Primer 9).

Profil in vitro oslobađanja:

Oslobađanje risperidona iz kompozicija ovog primera procenjeno je u skladu sa siedećom procedurom. Količina formulacije koja odgovara 25 mg risperidona injektovana je iz prethodno napunjenih špriceva u boce koje imaju prethodno zagrejani medijum za oslobađanjem primenom igle od 21G. Medijum za oslobađanje bio je 250 ml fosfatnog pufera pH=7.4. Boce su potom smeštene u rernu na 37°C i održavane pod horizontalnim potresivanjem na 50 o/min. Pri prethodno zakazanim vremenskim tačkama (2 sala. Dan i i periodički do 28 dana). 5 ml medijuma za oslobađanje prikupljeno je i zamenjeno svežim puferom, a količina risperidona prisutna u uzorku određena je UV spektrofotometrijom. Profil risperidona oslobođenog iz implantata u ovom primeru prikazan je na FIG. 30 i na FIG. 31. Rezultati su prikazani kao procenat leka oslobođenog iz implantata u funkciji vremena.

Kao što može da se uoči na FIG. 30. oslobađanje risperidona iz. iste formulacije bilo neozračene (kompozicija A) ili ozračene pri različitim nivoima (kompozicije B. C i D) u opsegu 10 do 25 KGy rezultirale su u vrlo sličnim profilima jer su viskoziteti polimernog rastvora i dalje bili u okviru poželjnog utvrđenog opsega od 0.7 do 2.0 Pa.s. FIG. 31 prikazuje kako drugi polimer s većom molekulskom težinom (39.708 g/mi) (kompozicija E) koji prestavlja blago sporiji profil oslobađanja, nakon ozračivanja (kompozicija F) predstavlja profil oslobađanja bliži neozračenom polimeru niže molekulske mase (kompozicija A) zbog gubitka molekulske težine tokom procesa sterilizacije koji vodi do kompozicije sa ključnim parametrom viskoziteta polimernog raslvora unutar poželjnih opsega od 0.7 do 2.0 Pa.s.

In vivo plazmatski nivoi nakon intramuskularne primene kod novozelandskog kunića:Kompozicije A. B. C. D i G risperidona iz ovog primera bile su intramuskularno ubrizgane novozelandskim belim kunićima koji su u prošeku bili teški 3 kg. Injektovana količina odgovarala je dozi od 15 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno smeštena u zadnju levu nogu primenom šprica sa iglom od 20G. Ukupan broj kunića po kompoziciji bio je 3. Nakon injektovanja. dobijeni su plazmatski nivoi na 0, 4h. Dan I. Dan 2. Dan 5, Dan 7. Dan 10 i periodički do 28 dana.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnom ostatku risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskih nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 32 i 33. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-risperidona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski ekvivalentna onoj od risperidona. Kao što može da se uoči na ovim crtežima, injektovanje količine kompozicije koja je jednaka 15 mg risperidona kod novozelandskih belih kunića izazvala je vrlo slične plazmatske nivoe, kao što je moglo i da se predvidi jer jein vitroponašanje bilo vrlo slično nakon ozračivanja. FIG. 32 nije otkrila izvanredne promene u plazmatskim nivoima aktivne supstance kada se formulacija koja se sastoji od 27.020 g/mol prosečne molekulske težine polimera (kompozicija A) ozrači pri 10, 15 ili 25 KGv (kompozicija B.C odnosno D) obzirom da je ključni parametar, kao što je viskozitet polimernog rastvora, još uvek unutar prethodnog poželjnog određenog opsega od 0,7 do 2.0 Pa.s.

Polimer veće molekulske težine (39,708 g/mol) sa viskozitetim polimernog rastvora izvan poželjnog opsega (5,97 Pa.s, kompozicija E). nakon ozračivanja pri 25 KGv (jer polimeri veće molekulske mase trpe proporcionalno veće gubitke molekulske mase tokom ozračivanja) dovodi do polimera sa nižim inherentnim viskozitetom i posleđično nižim ali još uvek adekvatnim viskozitetom polimernog rastvora od 1.78 Pa.s (kompozicija F). Ta veća molekulska masa polimera. nakon ozračivanja sa 25 KGv bila je ekstremno blizu onoj nižoj bez ozračivanja (kompozicija A) i u molekulskoj masi i u viskozitetu polimernog rastvora, ispunjavajući na taj način parametar viskoziteta polimernog rastvora što vodi do adekvatnih dugotrajnih implantabilnih sistema prema ovom pronalasku, i pokazujući u ekperimentima vrlo slično ponašanjemin vivo(profil plazmatskih nivoa) kako to prikazuje FIG. 33.

Komparativni primer 2 (nije u skladu sa pronalaskom)

Implantabilne formulacije risperidona pripremljene su u skladu sa procedurama u US 5.688.801.

In vivo plazmatski nivoi nakon inlramuskuiarne'primene koci higl psa

Formulacije risperidona iz ovog primera bile su intramuskularno ubrizgane bigl psima koji su u prošeku težili 10 kg nakon resuspendovanja mikročestica u 2 ml 2.5mas.% rastvora karboksimetil celuloze u vodi. Injektovana količina odgovarala je dozi od 25 mg risperidona. a kompozicija je intramuskularno primenjena u zadnju levu nogu. Ukupan broj pasa bio je 6. Nakon injektovanja, dobijeni su plazmatski nivoi na 0. Dan 2. Dan3. Dan 6. Dan 13. Dan 15, Dan 17, Dan 19 , Dan 21. Dan 23, Dan 26. Dan29. Dan 33. Dan 35, Dan 32 i Dan 56.

Kinetike plazmatskih nivoa koji odgovaraju aktivnoj supstanci risperidona procenjene su merenjem i risperidona i njegovog aktivnog metabolita 9-OH-risperidona u uzorcima plazme. Profil plazmatskog nivoa aktivnog ostatka risperidona prikazan je na FIG. 34. Rezultati su izraženi kao dodavanje koncentracija risperidona plus 9-OH-rispcridona (ng/ml) u funkciji vremena, budući da je terapeutska aktivnost 9-OH-risperidona suštinski ekvivalentna onoj od risperidona. Kao što može da se uoči na pomenutom crtežu, rezultati ovog tesla pokazali su da primena risperidona u prethodno formiranim mikročesticama. u skladu sa procedurama opisanim u stanju tehnike, ne može da obezbedi značajne plazmatske nivoe aktivnog ostatka risperidona kod pasa sve do treće nedelje nakon primene. Plazmatski nivoi uočeni kod 6 životinja takođe su pokazali slabu reproducibilnost. a porast je tipično uočen od približno 21 dan do približno 28 dana nakon primene, da bi se onda umanjili na sličnu brzinu obezbedujući time vrhunac plazmatskog nivoa uz približno produženje od 2 nedelje. Ti prolili su potpuno različiti u odnosu na profile uočene u primerima prema ovom pronalasku i jasno pokazuju razliku između plazmatskih nivoa uočenih kod kompozicije prema ovom pronalasku u poređenju sa onim đobijenim u skladu sa stanjem tehnike.

Iz prethodno pomenutih eksperimenata može da se zaključi da viskozitet polimernog rastvora (polimer+rastvarač). iznenađujuće prikazuje jači uticaj na kontrolu oslobađanja leka osim različitih faktora koji bi mogli đa se ubedljivo smatraju kao da imaju jači efekat. poput prirode polimera ili njegove koncentracije. Ovaj rezultat je neočekivan i iznenađujuć u odnosu na stanje tehnike.

Takođe može da se zaključi da. kada se određeni deo polimera ukloni pri stalnoj količini risperidona, ili. drugim recima, da je maseni odnos lek/polimer povećan, početno oslobađanje je niže i sleđstveno plazmatski nivoi profila su uravnoteženi. Ovaj efekat je iznenađujuće sličan jer prisustvo niže količine polimera može da budeprethodnopovezano sa nižim kapacitetom zadržavanja leka i obezbedivanjem gore početne kontrole oslobađanja.

Claims (16)

1. Injektabilna deponujuća kompozicija, koja obuhvata: lek koji je risperidon i/ili 9-OH-risperidon u bilo kojoj njihovoj kombinaciji; najmanje jedan biokompatibilni polimer koji je kopolimer baziran na mlečnoj ili glikolnoj kiselini sa odnosom monomera mlečne kiseline prema glikolnoj kiselini u opsegu od 50:50 do 75:25, i najmanje jedan rastvarač mešljiv sa vodom sa dipolnim momentom oko 3,9-4,3 D, gde je viskozitet rastvora koji obuhvata polimer i rastvarač između 0,5 i 3,0 Pa, a maseni odnos rastvarač/lek je između 10 i 4 , naznačena time, Što je maseni odnos lek/polimer između 25 i 35% izraženo kao maseni procenat leka u odnosu na lek plus polimer, i što je distribucija veličine čestica leka: - manje od 10% Čestica manjih od 10 mikrona; - manje od 10% čestica većih od 225 mikrona, i - vrednost d0,5 u opsegu od 60-130 mikrona.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, u kojoj je rastvarač dimetil sulfoksid (DMSO).

3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj je maseni odnos lek/polimer oko 33%.

4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kojoj je maseni odnos rastvarač/lek između 5 i 4.

5. Kompozicija prema zahtevu 4, u kojoj je maseni odnos rastvarač/lek oko 4,66.

6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva , u kojoj je maseni odnos između mase rastvora koji obuhvata polimer i rastvarač, i leka između 15 i 5.

7. Kompozicija prema zahtevu 6, u kojoj je maseni odnos između mase rastvora koji obuhvata polimer i rastvarač, i leka između 12 i 5.

8. Kompozicija prema zahtevu 7, u kojoj je maseni odnos između mase rastvora koji obuhvata polimer i rastvarač, i leka između 7 i 6,5.

9. Kompozicija prema zahtevu 8, u kojoj je maseni odnos između mase rastvora koji obuhvata polimer i rastvarač, i leka oko 6,66.

10. Kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, koja dalje obuhvata Mg(OH)2u molarnom odnosu između 2/3 i 2/5, izraženom kao molarni odnos leka prema Mg(OH)2.

11. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja je sterilna kompozicija.

12. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za lečenje šizofrenije ili bipolamih poremećaja u ljudskom telu.

13. Farmaceutski komplet prikladan za in situ formiranje biorazgradivog implanta u telu, koji obuhvata kompoziciju prema bilo kom od zahteva 1- 12 u kome se lek i biokompatibilan polimer nalaze u prvom kontejneru, a rastvarač u drugom, zasebnom kontejneru.

14. Farmaceutski komplet prema zahtevu 13 u kojem je najmanje jedan od prvog ili drugog kontejnera špric, bočica, uređaj ili uložak, za jednokratnu primenu ili ne.

15. Farmaceutski komplet prema zahtevu 14 u kome su i prvi i drugi kontejneri špricevi za jednokratnu upotrebu.

16. Farmaceutski komplet prema zahtevu 15 u kome se Špricevi spajaju veznom napravom ili direktno navojem.