RS55198B1 - Farmaceutske kompozicije za terapiju zamene glukokortikoida - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na terapiju zamene glukokortikoida i obezbeđuje farmaceutske kompozicije i komplete dizajnirane da subjektu kojem je to potrebno dostave jedan ili više glukokortikoida, na način koji dovodi do serumskih nivoa glukokortikoida koji suštinski oponaša nivoe kod zdravog subjekta u klinički relevantnom vremenskom periodu. Farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili više glukokortikoida, pri čemu se prvi deo jednog ili više glukokortikoida suštinski neposredno oslobađa a drugi deo jednog ili više glukokortikoida se oslobađa tokom produženog vremenskog perioda od najmanje oko 8 h, a količina jednog ili više glukokortikoida prvog dela, izražena kao ekvivalenti hidrokortizona, je u rasponu od oko 15 do oko 50% od ukupnih ekvivalenata hidrokortizona. Dakle, otkriće se odnosi na komplet koji sadrži prvu i drugu komponentu, prvu komponentu koja je dizajnirana da suštinski odmah oslobodi jedan ili više glukokortikoida, i drugu komponentu koja je dizajnirana da oslobodi jedan ili više glukokortikoida tokom produženog vremenskog perioda od najmanje 8 sati, Dakle otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodi za lečenje oboljenja koja zahtevaju tretman glukokortikoidima kao što je to kod subjekata koji imaju poremećaj glukokortikoidne deficijencije. U drugom aspektu pronalazak se odnosi na upotrebu prve i druge količine jednog ili više glukokortikoida za pripremu farmaceutske kompozicije ili kompleta za lečenje glukokortikoidne deficijencije.

Pozadina pronalaska

[0002] Glukokortikoidi su važni steroidi za posredovanje metabolizma, imunološke, mišićno-skeletne, vezivnog tkiva i moždane funkcije. Njihov značaj je jasno vidljiv kod pacijenata koji imaju nedostatak glukokortikoida. Pre dostupnosti terapije zamene procenat njihovog jednogodišnjeg preživljavanja je bio manji od 20%. Proizvodnjom i sekrecijom najvažnijeg glukokortikoida, kortizola, upravlja kompleksan i vrlo efikasan sistem koji uključuje hipotalamus, hipofizu i nadbubrežne žlezde t.j. hipotalamusno-hipofizno-adrenalna osovina. Lučenje kortizola je regulisano suprahiazmatičnim jezgrom hipotalamusa u cirkadijalnom ritmu. Tajming je sinhronizovan sa promenama sunčevog dnevnog i noćnog osvetljenja, koje obično odražavaju uobičajeni ritam san-budno stanje. Stoga, kod zdravih osoba, lučenje kortizola ima 24-satni ciarkadijalni ritam sa maksimumom nivoa seruma u ranim jutarnjim satima, 3-6 sati nakon početka sna, i najnižim nivoima oko ponoći. Fizički i psihološki stresori na taj način aktiviraju lučenje kortizola. U uslovima stresa: kao što su operacija, povišena temperatura, fizička aktivnost, ili mentalni stres, koncentracija kortizola u serumu se povećava usied oslobađanja korfjko-oslobađajućeg hormona (CRH) iz hipotalamusa, koji stimuliše sintezu i lučenje adrenokortikotropina (ACTH) u hipofizi, što dovodi do toga da adrenalni korteks odgovori povećanom proizvodnjom i lučenjem kortizola. Procenjeni broj sekretornih eksplozija ACTH je 40 za 24 sata. Oko 15 minuta nakon svake eksplozije ACTH, javlja se talas kortizola koji se oslobađa u krvotok.

[0003] Nedostatak glukokortikoida ima niz uzroka. Učestalost pojedinačnih poremećaja povezanih sa glukokortikoidnim deficitom je niska. Ovi poremećaji se, međutim, često javljaju kod dece i mladjih odraslih, a pojedinci koji boluju od ovakvih stanja će morati da zavise od supstitucione terapije do kraja života. Prevalenca ovih hroničnih poremećaja je, dakle, znatna. Supstituciona terapija koja danas može biti obezbeđena se može smatrati nefiziološkom u smislu profila koncentracije u plazmi i profila oslobađanja glukokortikoida iz preparata koji se koriste.

[0004] Pojava adrenokortikalne insuficijencije može da varira od podmukle do akutne situacije opasne po život sa teškim deficitom soli i vode, koja dovodi do šoka i smrti ako se ne leči na adekvatan način. Često prijavljivani simptomi koji prate podmuklu adrenokortikalnu insuficijenciju su astenija, slabost, letargija, brzo zamaranje, nervoza, razdražljivost, apatija, vrtoglavica, glavobolja, bol u mišićima, anoreksija, gubitak težine, mučnina, povraćanje i proliv. Nedavno razmatranje Arita i saradntka (Lancet, (2003) 361, 1881-1893), između ostalog opisuje uslove koji dovode do adrenalne insuficijencije. Tri opšta tipa adrenokortikalne insuficijencije se mogu nazreti. Primarna adrenokortikalna insuficijencija se obično naziva Adisonova bolest. Kod ovog poremećaja, pogođen je adrenalni korteks što znači da je smanjena funkcija trt hormonska sistema koji se stvaraju u adrenalnom korteksu. Posledica Adisonove bolesti je stoga nedovoljna proizvodnja i sekrecija kortizola, adrenalnih androgena i mineralokortikoida (aldosterona).

[0005] Sekundarna ili centralna adrenokortikalna insuficijencija je uglavnom prouzrokovana tumorima u hipotalamusno-hipofiznoj oblasti. Problem i razmatranja lečenja sekundarnog glukokortikoidnog deficita su, međutim, slična onima kod pacijenata sa primarnom adrenalnom insufiđjencijom.

[0006] Tercijarna adrenalna insuficijencija je verovatno najčešći uzrok glukokortikoidnog deficita. Ona je rezultat dugoročne terapije visokim dozama glukokortikoida, kao dela lečenja pacijenata sa plućnim, autoimunim i inftamatornim oboljenjima i lečenja različitih matigniteta, što dovodi do supresije endogenog lučenja adrenalnih glukokortikoida. Tercijarna adrenalna insuficijencija može trajati od nekoliko nedelja do godinu dana.

[0007] U većini slučajeva supstituciona terapija primarne i sekundarne adrenalne insuficijencije glukokortikoidima je doživotna terapija. Cilj terapije zamene glukokortikoida je da oponaša cirkadijalni profil serumskog kortizola, odgovori na povećane potrebe za kortizolom tokom fizičkih i psihičkih stimulusa i da obezbedi normalan metabolizam, dobrobit i povoljan ishod. I tokom detinjstva i tokom zrelog doba, nedovoljno lečenje može da dovede do malaksalosti, posturalne hipotenzije, lošeg odgovora na stres i poremećaja elektrolita, pa čak i do akutne adrenalne krize. U detinjstvu, odgovarajuća zamenska doza glukokortikoida je od ključnog značaja da se izbegne supresija rasta i smanjenje potencijala konačne visine koji se povezuju sa viškom glukokortikoida. Kod odraslih, prekomerna supstitucija glukokortikoida može izazvati intoleranciju na glukozu, abdominalnu gojaznost, hipertenziju, katabolizam proteina i osteoporozu.

[0008] Trenutno, uobičajen režim zamene za kortizol kod odraslih se sastoji od 15-30 mg hidrokortizona koji se daje u dve ili tri doze dnevno. Sintetički glukokortikoidi, kao što su deksametazon ili prednizolon dužeg trajanja se takođe koriste u terapiji zamene. Ova sintetička jedinjenja su, međutim, jača od hidrokortizona. Njihova upotreba zato povećava rizik od prekomernog tretmana i neželjenih efekata.

[0009] Procenjena brzina dnevne proizvodnje kortizola kod zdravih osoba varira između 4-15 mg/m<?>dnevno ili, prema novijim studijama između 9 i 11 mg/m<!>dnevno. Da bi se na adekvatan način opisala 24-časovna varijacija serumskog nivoa kortizola, jedna studija je podelila dan na četiri faze. Faza 1 je 6-to časovni period minimalne sekretome aktivnosti 4 sata pre i 2 sata posle početka sna. Faza 2 se odnosi na 3. do 5. sata spavanja kada je preliminarna noćna sekretorna epizoda. Faza 3 je četvoročasovna glavna sekretorna faza tokom poslednjih 3 sata sna i prvog sata nakon ubuđenja. Faza 4 je 11-to časovna faza intermitentne sekretorne aktivnosti kada nastaje blagi pad serumskih nivoa kortizola.

[0010] U studiji Mah et al. (Clinical Endocrinologv (2004) 61, 367-375) je opisan cirkadijalni ritam serumskog kortizola kod normalnih subjekata. Vršni nivoi od oko 400-800 mmol/l, oko 150-300 mmol/l i oko 150 mmol/l su uočeni oko 6 ujutru, 2 popodne i 9 uveče, respektivno, a najniži nivo oko ponoći. U ovoj studiji je uočeno da su endogeni nivoi kortizola dostigli svoje najviše nivoe 30 minuta nakon buđenja. Da se imitira cirkadijalni ritam, Mah i saradnici su preporučili režim lečenja hidrokortizonom sa tri doze dnevno, prva doza se uzima na prazan stomak i uz odlaganje doručka za 1-3 sata, a druge dve doze 15-60 minuta pre jela. Režim od tri doze dnevno je tako preporučen u nedavnom razmatranju Czocka i saradnika (Clin. Pharmacokinet (2005) 44, 61-98) zbog brzog poluraspada hidrokortizona, dok je za prednizolon poželjniji režim dva puta dnevno, nego režim jednom dnevno.

[0011] Primena hidrokortizona dva puta dnevno sa dve trećine ukupne doze ujutru, a ostatak u popodnevnim satima (4-6 popodne), dovodi do veoma niskog serumskog nivoa kortizola kasno popodne (3-6 popodne) i kasno rtoću/rano ujutru (3-8 ujutru). U ovom režimu administracije nađeno je da maksimalni nivoi serumskog kortizola prevazilaze one uočene kod zdravih osoba. Štaviše, pacijenti na dugotrajnoj terapiji zamene glukokortikoida češće imaju nisku mineralnu gustinu kostiju i abnormalnu toleranciju na glukozu.

[0012] Drugi problem potrebe za dve ili tri administracije dnevno pod tekućim tretmanom je da to dovodi do neusaglašenosti, odnosno ili do nedostatka doze ili do nedostatka tajminga za dozu, što dovodi do sličnih nešto lošijih ishoda, posebno tokom dužeg vremenskog perioda. U ovom pronalasku pronalazači su resili ovaj problem sa jednom dnevno aspektom pronalaska.

[0013] WO 02/072033 (Penwest Pharmaceuticals Co) opisuje hronoterapeutski dozni oblik koji sadrži glikokortikosteroide. Dozni oblik je osmišljen tako da oslobodi glikokortikosteroide nakon vremena kašnjenja od 2-18 h posle davanja. Dozni oblik treba da se administrira pre spavanja i da pokrene oslobađanje tokom spavanja kako bi se obezbedio potreban nivo seruma prilikom buđenja. Međutim, zbog velikih varijacija kod i između pojedinaca u vremenu tranzita do različitih delova gastrointestinalnog trakta, smatra se da je teško dostići nivo serumskog kortizola na željenoj vrednosti u trenutku pred buđenje.

[0014] Prema tome, postoji potreba za poboljšanim terapijama za lečenje poremećaja glukokortikoidne deficijencije, koja je bolje prilagođena da oponaša cirkadijalni ritam serumskog kortizola. Li tom cilju, postoji potreba za poboljšanom farmaceutskom kompozicijom ili kompletom koji omogućava brži početak delovanja i dugotrajniji efekat u odnosu na komercijalno dostupne kompozicije. Štaviše, ovakvi kompleti ili kompozicije mogu dovesti do boljeg pridržavanja pacijenta pošto učestalost doza može biti smanjena na jednu dnevno.

Rezime pronalaska

[0015] Pronalazak se odnosi na dozni oblik obložene tablete za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od poremećaja glukokortikoidne deficijencije, pri čemu se navedeni dozni oblik primenjuje jedanput dnevno, a pomenuti dozni oblik sadrži jezgro tablete za produženo oslobađanje i oblogu za neposredno oslobađanje koja okružuje pomenuto jezgro tablete, pri čemu pomenuto jezgro za produženo oslobađanje sadrži hidrokortizon, pomenuta obloga za neposredno oslobađanje sadrži hidrokortizon, a pomenuti dozni oblik sadrži dozu od 5 do 40 mg hidrokortizona.

[0016] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu doznog oblika obložene tablete u proizvodnji leka za lečenje subjekta koji pati od poremećaja glukokortikoidne deficijencije, pri čemu se navedeni dozni oblik primenjuje jedanput dnevno, pomenuti dozni oblik sadrži jezgro tablete za produženo oslobađanje i oblogu za neposredno oslobađanje koja okružuje pomenuto jezgro tablete, pomenuto jezgro za produženo oslobađanje sadrži hidrokortizon, pomenuta prevlaka za neposredno oslobađanje sadrži hidrokortizon, a pomenuti dozni oblik sadrži dozu od 5 do 40 mg hidrokortizona.

Detaljan opis otkrića

[0017] Predmetno otkriće obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže glukokortikoide i komplete koji su dizajnirani da relativno brzo oslobode prvi deo glukokortikoida kako bi se omogućio brz početak delovanja, a da drugi deo glukokortikoida oslobode na produžen način da se postigne produženo i neprekidno delovanje glukokortikoida. Poželjno kompozicije i kompleti su dizajnirani za administraciju jedanput dnevno.

[0018] Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više glukokortikoida, pri čemu se prvi deo jednog ili više glukokortikoida suštinski oslobađa odmah a drugi deo jednog ili više glukokortikoida se oslobađa u produženom vremenskom periodu od najmanje oko 8 sati, količina jednog ili više glukokortikoida iz prvog dela, izražena kao ekvivalenti hidrokortizona, biće u opsegu od oko 15 do oko 50% od ukupnih hidrokortizon ekvivalenata u kompoziciji i određena kao količina oslobođena 1 sat nakon početka testiranja kompozicije u in vitro testu rastvaranja prema USP upotrebom USP Dissolution Apparatus No. 2 (lopatica), 50 rpm i simuliranog intestinalnog fluida, bez enzima kao medijuma za rastvaranje, pri čemu se najmanje oko 50% hidroko rtizon ekvivalenta iz prvog dela oslobađa u prvih 45 min testa rastvaranja.

[0019] Farmaceutska kompozicija prema ovom otkriću je pogodno dizajnirana kao jedna kompozicija namenjena za oralnu primenu jednom dnevno. Takva kompozicija je pacijentu pogodna za uzimanje zbog čega predstavlja poželjan aspekt. Međutim, u okviru ovog pronalaska kompozicija može biti dualna kompozicija, t.j. da uključuje dva različita farmaceutska oblika, npr. tablete za produženo oslobađanje za unošenje zajedno sa oralnom farmaceutskom formulacijom glukokortikoida (ili drugih pogodnih kombinacija) za neposredno oslobađanje. Takve dualne kompozicije su normalno obezbeđene u jednom pakovanju: kao što je komplet. Shodno tome, pronalazak takođe obezbeđuje komplet koji sadrži i) prvu komponentu, koja sadrži jedan ili više glukokortikoida, ova prva komponenta je dizajnirana da suštinski odmah oslobodi jedan ili više glukokortikoida, ii) drugu komponentu koja sadrži jedan ili više glukokortikoida, ova druga komponenta je dizajnirana za produženo oslobađanje jednog ili više glukokortikoida, pri čemu se najmanje oko 50% jednog ili više glukokortikoida prve komponente oslobađa u prvih 45 minuta testa rastvaranja uz upotrebu USP Dissolution Apparatus No.2 (lopatica), 50 rpm i simuliranog intestinalnog fluida bez enzima kao medijuma za rastvaranje.

[0020] Pronalazak se odnosi na dozni oblik obložene tablete za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji boluje od poremećaja glukokortikoidne deficijencije, a postupak se sastoji od davanja subjektu prve efikasne količine jednog ili više glukokortikoida koja dovodi do brzog porasta serumskog nivoa glukokortikoida i druge efektivne količine jednog ili više glukokortikoida koja dovodi do efektivne serumske koncentracije jednog ili više glukokortikoida tokom dužeg vremenskog perioda od najmanje oko 8 h.

[0021] Otkriće se odnosi na upotrebu prve i druge količine jednog ili više glukokortikoida za pripremanje farmaceutske kompozicije ili kompleta kako je ovde opisano za lečenje poremećaja glukokortikoidne deficijencije.

[0022] U ovom kontekstu, izraz "produženo oslobađanje" treba da obuhvati sve vrste oslobađanja koje se razlikuju od oslobađanja dobijenog kod običnih tableta i koje obezbeđuju oslobađanje tokom 8 sati ili duže, što je duži vremenski period od onog koji se dobija kod običnih tableta. Tako termin obuhvata takozvane tablete "sa kontrolisanim oslobađanjem", "modifikovanim oslobađanjem", "usporenim oslobađanjem", "impulsnim oslobađanjem", "za produženo oslobađanje", "sporim oslobađanjem", "vremenski-optimizovanim oslobađanjem", kao i izraz "sa pH zavisnim oslobađanjem".

[0023] Na isti način, termin "neposredno oslobađanje" treba da obuhvati sve vrste oslobađanja koje se razlikuju od oslobađanja dobijenog kod običnih tableta i obezbeđuju oslobađanje, koje je brže od onog dobijenog kod običnih tableta.

[0024] Korišćenjem jednog ili više glukokortikoida za neposredno oslobađanje i jednog ili više glukokortikoida za produženo oslobađanje, smatra se da je moguće da se smanji raspon dnevne doze koja je potrebna za dobijanje odgovarajućeg terapijskog efekta uzimajući u obzir razlike generalnog profila oslobađanja kod pojedinaca njihovu osetljivost na lek, i njihovu telesnu težinu. Tako za prosečnu odraslu osobu, čija ekskrecija endogenog kortizola je na veoma niskom ili nultom nivou, ukupna dnevna doza hidrokortizona u rasponu 15-30 mg ili ekvivalentne doze drugih glukokortikoida mogu biti primenjene jednom dnevno kako bi se suštinski oponašao profil endogenog oslobađanja. U ovom kontekstu, termin "suštinsko oponašanje" treba da označi da serumski profil dobijen u vremenskom periodu od oko 0.5-1 do oko 6.5-7 sati posle davanja kompozicije ili kompleta prema ovom otkriću suštinski oponaša ili podseća na oblik serumskog profila kortizola kod zdravog subjekta od 6 sati ujutro do podneva. U slučaju da se prvi i drugi deo (ili komponente u slučaju kompleta) jednog ili više glukokortikoida sekvencijalno uzimaju vremenski period teče od administracije prvog dela.

[0025] Farmaceutska kompozicija ili komplet iz otkrića treba da obezbede intestinalnu apsorpciju leka za oko 12-18 sati posle doziranja.

[0026] U nastavku je dat detaljan opis otkrića koji se odnosi na farmaceutsku kompoziciju. Međutim, svi detalji i pojedinosti otkriveni u okviru ovog aspekta otkrića primenjuju se mutatis mutandis i na druge aspekte otkrića. Pogotovo, treba imati u vidu da se otkriće koje se odnosi na prvi i/ili drugi deo kompozicije prema ovom otkriću takođe primenjuje i na prvu i drugu komponentu kompleta prema ovom otkriću.

Farmaceutske kompozicije - prvi i drugi deo

[0027] Kao što je gore pomenuto, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže glukokortikoide. Prvi deo kompozicije oslobađa glukokortikoide relativno brzo. Za neke vrste farmaceutskih preparata može se lako definisati koji deo je za neposredno oslobađanje (na primer, u slučaju kapsula koje sadrže različito obojene kuglice, jedna boja je za neposredno oslobađanje, a druga za produženo oslobađanje ili u slučaju slojevite tablete, gde je sloj za neposredno oslobađanje na vrhu sloja za produženo oslobađanje). Tokom proizvodnje kompozicije, pojedinačni delovi (npr. deo za neposredno oslobađanje i deo za produženo oslobađanje) mogu relativno lako da budu podvrgnuti npr. in vitro testu rastvaranja u cilju praćene oslobađanja. Međutim, sa konačnom kompozicijom kao polaznom tačkom u većini slučajeva može biti teško definisati koji deo kompozicije je deo za neposredno oslobađanje a koji je deo za produženo oslobađanje. Shodno tome, u ovom kontekstu "deo za neposredno oslobađanje" kompozicije prema predstavljenom otkriću je definisan kao količina - izražena kao hidrokortizon ekvivalenti - oslobođena 1 sat nakon početka testiranja kompozicije u in vitro testu rastvaranja prema USP uz upotrebu USP Dissolution Apparatus No. 2 (lopatica), 50 rpm i simuliranog intestinalnog fluida bez enzima, kao medijuma za rastvaranje. Za razliku od poznatih kompozicija bez oba dela i za neposredno oslobađanje i za produženo oslobađanje) deo za neposredno oslobađanje sadrži od oko 15 do oko 50% od ukupnih hidrokortizon ekvivalenata sadržanih u kompoziciji, ii) najmanje oko 50% hidrokortizon ekvivalenata iz prvog dela se oslobađa tokom prvih 45 minuta testa rastvaranja, i iii) drugi deo oslobađa glukokortikoide tokom dužeg vremenskog perioda od najmanje oko 8 h.

[0028] Termin "ekvivalenti hidrokortizona" se ovde koristi da definiše količinu u mg specifičnih glukokortikoida koja odgovara 1 mg hidrokortizona u svrhu sistemske glukokortikoidne terapije kao generalno razumljive za lekare. Termin se zasniva na činjenici da pojedinačni glukokortikoidi imaju različite jačine i da bi se postigao željeni terapeutski efekat, potrebne su različite doze pojedinačnih glukokortikoida. Ekvivalentne doze glukokortikoida mogu se izračunati na osnovu

[0029] Prema tome, ako prvi deo kompozicije sadrži 1.5 mg betametazona (odgovara 40 mg hidrokortizona), a drugi deo kompozicije sadrži 40 mg hidrokortizona, ukupan iznos hidrokortizon ekvivalenata u preparatu odgovara 80 mg hidrokortizona. Prema tome, prvi deo sadrži 50% ukupnih hidrokortizon ekvivalenata kompozicije. Pretpostavljajući da se ukupan iznos glukokortikoida u prvom delu oslobađa u roku od 1 sat u gore pomenutom testu rastvaranja, uslov u pogledu oslobađanja glukokortikoida iz prvog dela u prvih 45 minuta je da se oslobodi najmanje 25% od ukupnih ekvivalenata hidrokortizona.

Oslobađanje prvog dela

[0030] Specifične izvedbe prvog dela kompozicije ispunjavaju jedan ili više uslova navedenih u sledećoj tabeli. Generalno, poželjno je da bude ispunjen navedeni uslov "u roku od 30 minuta nakon početka testa rastvaranja". U poželjnim realizacijama, najmanje 70% ili najmanje 80% ekvivalenata hidrokortizona sadržanih u prvom delu se oslobodi tokom prvih 30 min testa rastvaranja.

[0031]Da bi mogao da se postigne relativno visok serumski nivo glukokortikoida relativno brzo nakon administriranja kompozicije prema ovom pronalasku, količina jednog ili više glukokortikoida iz dela za neposredno oslobađanje, izražen kao hidrokortizon ekvivalenti, je u opseg od oko 15 do oko 50% kao npr. od oko 20 do oko 40% ili od oko 25 do oko 35% od ukupnih ekvivalenata hidrokortizona u kompoziciji.

[0032] Drugi deo kompozicije je dizajniran tako da jedan ili više glukokortikoida oslobodi na produžen način, t.j. da se oslobađanje odvija tokom vremenskog perioda od najmanje oko 8 časova.

[0033] U specifičnim izvođenjima, drugi deo jednog ili više glukokortikoida oslobađa se tokom dužeg vremenskog perioda od najmanje oko 10 sati. U zavisnosti od konkretne tehnike formulacije kor'tšćene u pripremi kompozicije prema ovom otkriću različiti obrasci oslobađanja se mogu postići i in vivo - in vitro korelacija se može razlikovati od jedne do druge tehnike formulacije. Shodno tome, postoje situacije u kojima in vitro oslobađanje traje mnogo duže vreme bez promene ponašanja in vivo. Shodno tome, u specifičnim izvođenjima drugi deo jednog ili više glukokortikoida može biti oslobođen tokom dužeg vremenskog perioda od najmanje oko 12 sati, na primer najmanje oko 15 sati ili najmanje oko 20 sati. I više od toga, sve dok vremenski period kao što je 24 sata može biti od značaja u ovom kontekstu.

[0034] Gore pomenuto oslobađanje se može meriti in vivo pomoću pogodne metode. Ovakve metode su trenutno u fazi razvoja i privače veliko interesovanje. Međutim, generalno je poželjna in vitro metoda poput ove već opisane. Kombinovano oslobađanje

[0035] Što se tiče oslobađanja jednog ili više glukokortikoida, specifične varijante realizacije kompozicija ispunjavaju jedan ili više uslova navedenih u sledećoj tabeli. Generalno, poželjno je da se najmanje 80% ili najmanje 90% hidrokortizon ekvivalenata sadržanih u kompoziciji oslobodi tokom prvih 24 sata testa rastvaranja. U principu važe uslovi opisani u sledećoj tabeli.

[0036] Međutim, kao što je prethodno razmatrano, postoje situacije u kojima i) oslobađanje drugog dela je mnogo brže, ii) jedan ili više glukokortikoida je oslobođen u roku od oko 15 ili 14 sati, i/ili iii) količina jednog ili više glukokortikoida u prvom delu kompozicije je relativno visoka. U takvim situacijama se mogu primeniti jedan ili više od sledećih uslova.

[0037] Slike 15-18 prikazuju različite obrasce oslobađanja koji su u okviru obima predstavljenog pronalaska. Oslobađanje drugog dela

[0038] Oslobađanje drugog dela jednog ili više glukokortikoida obično počinje nakon administracije. Međutim, postoje situacije u kojima se dobija određeno vreme kašnjenja, npr. ako je drugi deo kompozicije u obliku enteričke tablete ili peleta. Što se tiče oslobađanja, specifične varijante koje ispunjavaju jedan ili više uslova su date u sledećoj tabeli.

[0039] U specifičnoj realizaciji

i) od oko 3 do oko 15% ekvivalenata hidrokortizona sadržanih u drugom delu se oslobađa na sat tokom vremenskog perioda od 1 do oko 6 časova,

ii) od oko 3 do oko 10% ekvivalenata hidrokortizona sadržanih u drugom delu se oslobađa na sat tokom vremenskog perioda od oko 6 do oko 10 časova, i

iii) od oko 3 do oko 7.5% ekvivalenata hidrokortizona sadržanih u drugom delu se oslobađa na sat tokom vremenskog perioda od oko 10 do oko 12 sati nakon početka testa rastvorljivosti kako je ovde definisano.

[0040] U pogledu dela za produženo oslobađanje u principu se može koristiti bilo koja farmaceutska Formulacija namenjena za produženo oslobađanje. Poznato je, da oslobađanje aktivne supstance iz nekih formulacija za produženo oslobađanje (npr. m3triks tablete) može biti veoma sporo, posebno ako je oslobadjanje dizajnirano kao 24+-časovno oslobađanje. U takvim slučajevima može biti neophodno da se proceni ukupna količina ekvivalenata hidrokortizona u kompoziciji kako bi se utvrdio sadržaj drugog dela. Shodno tome, količina ekvivalenata hidrokortizona u drugom delu kompozicije, ako je potrebno, može biti utvđen kao (FUui,™, - H,™«oe?), pri čemu HJkw je količina ekvivalenata hidrokortizona oslobođenih u roku od 24 sata nakon početka gore definisanog testa, a Hwro, w,a je količina ekvivalenata hidrokortizona u prvom delu kompozicije određena kako je ovde definisano.

Aktivna supstanca

[0041] U predmetnom kontekstu, termin "glukokortikoid" ili "glikokortikosteroid" treba da označi terapeutski, profilaktički i/ili dijagnostički aktivni glukokortikoid ili glukokortikoid koji ima fiziološki efekat. Termin je namenjen da uključi glukokortikoid u bilo kom pogodnom obliku kao što je npr. njegova farmaceutski prihvatljiva so, kompleks, solvat, estar, aktivni metaboliti ili prolek u bilo kojem fizičkom obliku kao što je, na primer, u obliku kristala, amorfnom ili polimorfnom obliku ili, ako je potrebno, u bilo kom stereoizomernom obliku uključujući bilo koji enantiomerni ili racemski oblik, ili bilo kojih kombinaciju gore navedenog. Glukokortikoid može biti sintetički glukokortikoid.

[0042] Jedan ili više glukokortikoida sadržanih u kompoziciji prema ovom otkriću je izabrano iz grupe koju čine hidrokortizon, kortizon, prednizolon, prednizon, metilprednizon, triamcinolon, parametazon, betametazon, deksametazon i fludrokortizon uključujući farmaceutski prihvatljive estre, soli i njihove komplekse.

[0043] Kao što je naznačeno u gornjim odeljcima, jedan ili više glukokortikoida iz prvog i drugog dela mogu biti isti glukokortikoidi ili mešavina istih glukokortikoida. Normalno, ovo je slučaj, pošto je to lako sa tačke gledišta proizvodnje, u onim slučajevima u kojima su i prvi i drugi deo delovi istog doznog oblika (npr. prvi i drugi deo se nalaze u tableti, a prvi deo je obezbeđen kao obloga ili kao poseban sloj na jezgru koje sadrži drugi deo). Međutim, u onim slučajevima kada prvi i drugi deo nisu deo istog doznog oblika (npr. prvi deo je šumeća tableta, a drugi deo je u obliku tablete za produženo oslobađanje) ili u onim slučajevima gde se bolji terapijski rezultat očekuje kada se koriste različiti glukokortikoidi, jedan ili više glukokortikoida iz prvog i drugog dela su različiti glukokortikoidi ili mešavina različitih glukokortikoida.

[0044] Pošto je prvi deo glukokortikoida namenjen za neposredno oslobađanje, oslobađanje i/ili apsorpcija se može odvijati već u usnoj šupljini u slučaju da se kompozicija daje oralno. U ovakvim slučajevima, izabrani glukokortikoid za prvi deo možda neće biti hidrokortizon (kao takav) ili kortizon pošto te dve aktivne supstance imaju gorak ukus. Međutim, ove supstance se mogu koristiti pod uslovom da se postigne dovoljno maskiranje ukusa. U paragrafu koji se odnosi na "farmaceutski prihvatljive ekscipijente" maskiranje ukusa je diskutovano detaljije. Prema tome, jedan ili više glukokortikoida iz prvog dela mogu imati prihvatljiv ukus, mogu biti bezukusni ili mogu biti efikasno maskiranog ukusa.

[0045] Primeri jednog ili više glukokortikoida iz prvog dela (kao što je razmatrano gore) su sintetički glukokortikoidi kao npr. hidrokortizon, 21-sukcinat, prednizolon, prednizon, metilprednizon, triamcinolon, parametazon, betametazon, deksametazon i fludrokortizon uključujući farmaceutski prihvatljive estre, soli i kompleksne soli. Posebno pogodan primer je hidrokortizon ili hidrokortizon 21-sukcinat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0046] Što se tiče drugog dela, može biti korišćen bilo koji od gore pomenutih glukokortikoida. U specifičnom ostvarenju poželjan je hidrokortizon.

Putevi administracije - doze

[0047] Farmaceutska kompozicija iz ovog otkrića se može administrirati preko pogodnog puta administracije. Normalno oralni put je poželjan zbog pogodnosti za pacijenta, ali u slučaju da su prvi i drugi deo kompozicije različiti dozni oblici, prvi deo kompozicije može pogodno biti dizajniran da se administrira preko sluznice u usnu duplju, nosnu šupljinu, rektum, gastrointestinalnu sluznicu, ili preko pluća, bronhija ili respiratorne sluzokože i epitela.

[0048] Naročito za veoma brz početak delovanja naročito je pogodna administracija preko sluznice u usnoj duplji. Slike 19 i 20 prikazuju mesta pogodna za oralnu mukozalnu administraciju. Četiri dobro definisana mesta se mogu koristiti, odnosno "bukalna" administracija koja uključuje termin "labijalna" administracija i služi za davanje farmaceutske kompozicije u mukozu između desni (gingiva) i unutrašnjosti obraza; "Sublingvalna" administracija se odnosi na primenu farmaceutske kompozicije pod jezik; "Palatalna" administracija se odnosi na primenu farmaceutske kompozicije na čvrsto i/ili meko nepce; i "gingivalna" administracija koja se odnosi se primenu farmaceutske kompozicije u gornju i/ili donju gingivu.

[0049] U slučajevima gde je potreban veoma brz početak delovanja, bukalni put administracije je poželjan za prvi deo kompozicije, tj. davanje kompozicije u usnu sluznicu između desni i unutrašnje strane obraza, omogućava da se apsorpcija vrši sa dva mesta, odnosno sa gingivalne sluznice i bukalne mukoze.

[0050] U slučajevima kada se koriste različiti dozni oblici za prvi i drugi deo kompozicije, konačna kompozicija je normalno i poželjno u obliku kompleta.

[0051] Međutim, u specifičnoj varijanti pronalaska farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik koji uključuje i deo za neposredno oslobađanje i deo za produženo oslobađanje. Ovakve kompozicije su posebno pogodne za upotrebu u dugoročnom lečenju pošto je kompozicija poželjno dizajnirana da se daje jednom dnevno. Međutim, postoje situacije (npr. usled fizičkih aktivnosti, stresa i slično), u kojima pacijentu može potrebna dodatna doza glukokortikoida. U ovakvim situacijama pacijentu se može administrirati posebna doza dela za neposredno oslobađanje koja dovodi do brzog početka delovanja.

[0052] Kompozicija prema ovom pronalasku teži ka tome da frekventnost administracije bude jednom dnevno. U ovom kontekstu termin "jednom dnevno" / "jednom na dan" označava da je u cilju dobijanja odgovarajućeg terapeutskog i/ili profilaktičkog odgovora potrebno davanje farmaceutske kompozicije samo jednom dnevno; međutim, svaka primena može da sadrži primenu više od jedne dozne jedinice kao, npr. 2-4 dozne jedinice ili različitih doznih jedinica (npr. tablete i filmovi).

[0053] Kao što je pomenuto gore, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska je generalno dizajnirana da se administrira jednom dnevno za oponašanje cirkadijalnog ritma kortizola u plazmi. Da bi se postigao kompletan fiziološki vremenski profil serumske koncentracije kortizola in vivo, od niskih/ nedetektabilnih nivoa kortizola u serumu, značajan porast treba da se postigne približno oko 4 ujutru. Ovo se ne može ostvariti sa adekvatnom preciznošću pomoću farmaceutske formulacije sa odloženim oslobađanjem koja se daje pred spavanje zbog velike varijacije, unutar i između pojedinaca, vrednosti vremena gastrointestinalnog tranzita (posebno vremena tranzita u kolonu). Zbog toga će takva formulacija sa ciljanim vremenom za početak apsorpcije u 4 ujutru dovesti do velikih razlika u početku apsorpcije i neki pacijenti će doživeti visoku maksimalnu vrednost u serumu ranije u toku noći, a neki kasnije.

[0054] Zbog toga pronalazak ima za cilj da pacijentu obezbedi brzu apsorpciju u cilju dobijanja adekvatnog fiziološkog nivoa kortizola u serumu stoje pre moguće u ranim jutarnjim satima. Ovaj pronalazak će obezbediti brzu apsorpciju koja će postići klinički značajne serumske koncentracije kortizola (> 200 nmol/L) u roku od 30 min. Ovo se može postići ovim novim preparatom za oralnu primenu za neposredno oslobađanje ili parenteralnom transbukalnom administracijom kako je pokazano u sledećim primerima. Čak šta više, kombinacija neposrednog oslobađanja i produženog oslobađanja se tako može dobiti upotrebom jedne kompozicije kao što je ovde prikazano. Shodno tome, kada je jedan ili više glukokortikoida prisutan u preparatu ili kompletu prema ovom pronalasku, dobijen je profil koncentracija u plazmi - vreme koji je sinhronizovan sa biološkim đrkadijalnim glukokortikoidnim ritmom. U ovom kontekstu termini "sinhronizovan" ili "oponaša" se koriste da označe situacije u kojima profil serumskog nivoa glukokortikoida posle davanja kompozicije ili kompleta prema predmetnom otkriću ima sličan oblik kao kod normalnog zdravog humanog subjekta barem u periodu koji odgovara vremenskom periodu od 0.5 do 6 sati posle davanja (odnosno ako su kompozicija ili komplet primenjeni u 6h ujutro, serumski profil glukokortikoida kod pacijenta bi trebalo da u suštini ima isti oblik kao kod zdravog subjekta meren u vremenskom periodu koji odgovara 6.30 ujutro do podneva).

[0055] Trenutno praćenje terapije zamene glukokortikoida sa hidrokortizonom je komplikovano i ne izvodljivo. Tokom administracije b.i.d. (t.j. dva puta dnevno) dva pika će se pojaviti sa niskim ili nedetektabilnim serumskim nivoom kortizola između njih. Češće će administracija proizvesti više fizioloških diurnalnih profila, ali će i dalje imati pikove i donje vrednosti. Klinički značaj ovih krivih, dakle, nije pravilno utvrđen. Međutim, davanje kompozicije prema ovom pronalasku sa delom za neposredno oslobađanje (IR) i delom za produženo oslobađanje (ER) će proizvesti profil koji je dobro utvrđen u fiziologiji normalnog čoveka. Ovo će otvoriti mogućnost prilagođavanja doze potrebama svakog pojedinca u cilju postizanja diurnalnog serumskog profila sa ciljnim vrednostima kao što je prikazano u donjoj tabeli.

[0056] U poželjnim realizacijama farmaceutska kompozicija iz predmetnog pronalaska je namenjena za administraciju jednom dnevno, ujutro. Obično se kompozicija primenjuje u vreme buđenja, t.j. od 4 ujutru do podne, od 4 ujutro do 10 ujutro, od 4 ujutro do 9 ujutro, od 5 ujutro do 8 ujutro ili od 6 do 8 ujutro, najčešće od 6 do 8 sati ujutro. Kompozicija je stoga dizajnirana da obezbedi 6-9 h "bez-glukokortikoidni" interval, što znači niske ili nedetektabilne nivoe glukokortikoida u serumu (što odgovara <50 nmoi/l kortizola) kasno uveče i noću.

[0057] Generalno, doza glukokortikoida prisutnih u kompoziciji prema ovom otkriću zavisi između ostalog od konkretne lekovite supstance, starosti i stanja pacijenta i bolesti koja se tretira.

[0058] Takođe je otkriveno da glukokortikoidi prvog i drugog dela farmaceutske kompozicije svaki treba da sadrže hidrokortizon ekvivalentnu dnevnu dozu od 5-50 mg. Za potrebe poređenja ovde je data tabela koja opisuje ekvivalentne miligramske doze različitih glukokortikoida. Samim tim se mogu koristiti drugi oblici sintetičkih glukokortikoida u ekvivalentnim dozama. Normalno, farmaceutska kompozicija prema predmetnom otkriću sadrži ukupnu količinu ekvivalenata hidrokortizona izraženu kao hidrokortizon u kompoziciji od oko 1 do oko 80 mg. U specifičnim izvođenjima, ukupna količina ekvivalenata hidrokortizona u kompoziciji je od oko 1 do oko 75 mg kao što je, na primer, od oko 1 do oko 70 mg, od oko 5 do oko 60 mg, od oko 5 do oko 50 mg, od oko 5 do oko 40 mg ili od oko 10 do oko 30 mg.

[0059] Preciznije, rasponi normalne dnevne doze su dati u nastavku

[0060] Kompozicija prema ovom pronalasku koja sadrži dozu za primenu jedanput dnevno kako je gore opisano je dizajnirana da obezbedi nivoe u serumu kako je opisano u sledećoj tabeli (uži opseg je poželjan opseg, ali zbog individualnih varijacija i serumski nivo u širem opsegu je takođe zadovoljavajući). Koncentracije u serumu koje su date ispod su date u smislu ekvivalenata hidrokortizona. U slučaju da se koristi različit glukokortikoid od hidrokortizona, stručnjak u ovoj oblasti će znati kako da odredi odgovarajuće serumske nivoe (vidi ranije navedene smernice).

[0061] Prema tome, kada su glukokortikoidi dati u dva različita dela kao jedinična doza istovremeno dobijeni profil koncentracija u plazmi -vreme je u suštini sinhronizovan sa biološkim cirkadijalnim ritmom glukokortikoida. Poželjno je da se glukokortikoid oslobađa tako da obezbedi serumske nivoe kako je prikazano u nastavku:

[0062] Farmaceutski preparati koji se smatraju medikamentima za upotrebu jednom dnevno, se obično daju prilikom buđenja, obično u 6 do 8 sati ujutro. Oni su zato tako dizajnirani da obezbede 6-9 h interval bez-glukokortikoidnog nivoa seruma <50 nmol/l u kasnim večernjim satima i noću, tokom kojeg pacijentu ne treba administrirati suvišne glukokortikoide.

Farmaceutski dozni oblici

[0063] Kao što prizilazi iz gore navedenog, kompozicija prema ovom pronalasku je dizajnirana za oralnu primenu. U slučaju kompleta prema ovom otkriću, komponenta za produženo oslobađanje je pogodno dizajnirana za oralnu administraciju i deo za neposredno oslobađanje može biti dizajniran za bilo koji pogodan način administracije, po mogućnosti preko sluzokože. U poželjnim aspektima, kompozicija ili komplet prema predstavljenom otkriću je dizajnirana za oralnu administraciju, t.j. administraciju oralnim uzimanjem ili u usnu duplju.

[0064] Najpogodnija farmaceutska kompozicija i najmanje komponenta za produženo oslobađanje iz kompleta prema ovom otkriću je u čvrstom doznom obliku kao što su npr. granule, kuglice, pelete i prahovi.

[0065] Kompozicija i pojedinačne komponente kompleta prema ovom otkriću su obično predstavljene kao jedinični dozni oblici uključujući tablete, kapsule ili kesice. Što se tiče dela ili komponente kompleta za neposredno oslobađanje prema ovom otkriću ona može biti predstavljena kao različit jedinični dozni oblik uključujući npr. tanak film za primenu na oralnu sluznicu, rastvore za primenu preko odgovarajućeg uređaja kao na primer, sprej za oralne ili nazalne sluznice, inhalator ili inhalator praha za primenu preko pluća, bronhija ili respiratornih sluznica i epiteta, supozitorija ili drugih pogodnih kompozicija za primenu na rektalnu sluzokožu ili može biti u obliku tableta za neposredno oslobađanje uključujući tablete za žvakanje, tablete za sisanje, šumeće tablete, topive tablete, pastile ili može biti u obliku raznih oblika sličnih slatkišima.

[0066] U principu bilo koja relevantna tehnika za pripremu oralne kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem se može primeniti za deo kompozicije za produženo oslobađanje. Ovakve kompozicije obuhvataju npr. sisteme sa kontrolisanom difuzijom, sisteme za oslobađanje sa kontrolisanim osmotskim pritiskom leka, erozivne sisteme za oslobađanje leka itd. Tako, kompozicija može biti u obliku jednostrukog ili višestrukog jediničnog doznog oblika namenjenog za upotrebu kao takvog. Na isti način, može biti primenjena svaka relevantna formulaciona tehnika za pripremu farmaceutske kompozicije prilikom formulisanja dela kompozicije ili kompleta za neposredno oslobađanje iz ovog otkrića. Stručnjak u oblasti farmaceutskih tehnika formulacije može naći uputstva u priručniku Remington 's Pharmaceutical Sciences i u navedenim primerima.

[0067] U nastavku je dat kratak uopšteni pregled tehnika za dobijanje formulacija sa neposrednim i produženim oslobađanjem u cilju dobijanja tipa profila rastvaranja koji je ovde opisan za deo za produženo oslobađanje. U dole opisanim kompozicijama stručnjak će znati kako da inkorporira deo koji dovodi do neposrednog oslobađanja jednog ili više glukokortikoida.

Deo kompozicije ili komponenta kompleta za neposredno oslobađanje prema ovom otkriću

[0068] Deo kompozicije za neposredno oslobađanje sadrži glukokortikoid kao aktivnu supstancu normalno zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili nosača (ovde označeni i kao "nosač za neposredno oslobađanje") da se obezbedi brzo oslobađanje/rastvaranje glukokortikoida in vitro i posle administracije farmaceutske kompozicije pacijentu, brzo rastvaranje glukokortikoida na mestu administracije kao što je, na primer, u usnoj šupljini ili u gastrointestinalnom traktu i brza apsorpcija glukokortikoida in vivo. Jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata korišćenih za deo za neposredno oslobađanje su ili inherentni ili mogu doprineti bržem oslobađanju. Međutim, oni ne treba da odlože ili uspore oslobađanje na bilo koji način.

[0069] Nosač za neposredno oslobađanje obuhvata pogodne farmaceutske ekscipijente i izlaže glukokortikoid medijumu za rastvaranje in vitro i in vivo na način koji omogućava brzo rastvaranje glukokortikoida. Deo za neposredno oslobađanje je formulisan pomoću per se poznatih tehnika kao što su na primer:

[0070] Fino podeljene/mikronizovane čestice glukokortikoida se dobro izmešaju sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom(ima) rastvorljivim u vodi kao što su na primer laktoza, manitol ili bilo koji drugi pogodan ekscipijent i, opciono posle granulacije sa pogodnom tečnošću za granulaciju, sušenja i mlevenja, opciono pomešaju sa pogodnim vezivima, dezintegrantima, lubrikantima, agensima za ukus, bojama ili drugim pogodnim agensima i formiraju u pogodan deo kompozicije za neposredno oslobađanje. Deo za neposredno oslobađanje može biti formiran kompresijom u odvojenom sloju višeslojne tablete ili kao spoljni sloj suvo-obložene tablete.

[0071] Drugi način za formulisanje dela za neposredno oslobađanje je da se prvo rastvor glukokortikoida nanese na pogodan farmaceutski ekscipijent(e) poput na primer laktoze, manitola ili bilo koji drugi pogodan ekscipijent(i) i nastavi kao gore iii da se prvo napravi čvrsti rastvor glukokortikoida u odgovarajućem ekscipijentu poput npr. polietilen glikola, pogodnog poloksamera ili bilo kojeg drugog pogodnog ekscipijenta i nastavi kao gore.

[0072] Način obrade dela za neposredno oslobađanje tako može da bude u obliku praškaste smeše ili praškastog granulata i da bude pomešan sa delom za produženo oslobađanje i raspodeljen u kapsule ili kesice. On takođe može biti formulisan u oblik sitnih granula i pomešan sa peletama za produženo oslobađanje i upakovan u kapsule. Mešavina dela za neposredno oslobađanje i pelete za produženo oslobađanje posle mešanja sa pogodnim farmaceutskim ekstipijentima u homogenu smešu može biti presovana u tablete.

[0073] U sledećoj varijanti pronalaska deo za neposredno oslobađanje može biti formulisan oblaganjem tablete za produženo oslobađanje glukokortikoida ili petete za produženo oslobađanje sa brzo rastvorljivim slojem koji sadrži glukokortikoid.

[0074] Kao što je ranije pomenuto, deo ili komponenta za neposredno oslobađanje može stoga biti posebna dozna jedinica kao što su, mpr. mukoadhezivne kompozicije npr. u obliku tankog filma za bukalnu primenu ili npr. za primenu na druge oralne sluznice.

[0075] Ona može stoga biti u obliku doznog oblika koji služi za davanje u nosnu šupljinu kao što je, na primer, preparat u obliku nazalnog spreja ili može biti dizajnirana za rektalnu primenu kao što je, na primer, čvrsta rektalna kompozicija u obliku supozitorije, ili polu-čvrsta rektalna kompozicija kao rektiol ili tečna rektalna kompozicija u obliku rektalnog rastvora.

[0076] Za primenu na plućnu, bronhijalnu ili respiratornu sluznicu i epitel, kompozicija može biti u obliku inhalatora ili i n hala tora praha.

Deo kompozicije za produženo oslobađanje ili komponenta kompleta za produženo oslobađanje prema ovom otkriću

[0077] Deo kompozicije za produženo oslobađanje sadrži glukokortikoid kao aktivnu supstancu u farmaceutski prihvatljivom ekscipijentu ili nosaču (ovde označen i kao "nosač za produženo oslobađanje") da se obezbedi produženo oslobađanje/rastvaranje glukokortikoida in vitro i, posle primene farmaceutske kompozicije na pacijentu, produženo rastvaranje glukokortikoida u gastrointestinalnom traktu i produžena apsorpcija glukokortikoida in vivo.

[0078] Nosač za produženo oslobađanje sadrži pogodne farmaceutske ekscipijente i izlaže glukokortikoid medijumu za rastvaranje in vitro i in vivo na način koji obezbeđuje rastvaranje glukokortikoida odgovarajućom brzinom tokom dužeg vremenskog perioda. Kinetiku oslobađanja može pratiti nulti red, prvi red ili mešoviti prvi i nulti red. Primeri različitih tehnologija za produženo oslobađanje su npr. pojedinačne jedinice (npr. matriks tablete, obložene matriks tablete, slojevite tablete, višeslojne obložene jedinice itd.) i višestruke jedinice (npr. jedinice koje imaju oblogu za produženo oslobađanje, jedinice koje imaju matriks za produženo oslobađanje, jedinice koje imaju kompresionu oblogu za produženo oslobađanje, jedinice koje imaju višeslojnu oblogu itd). U nastavku je dat opis generalno važećih tehnika za formulacije za produženo oslobađanje. U dole opisanim kompozicijama, stručnjak će znati kako da inkorporira deo za neposredno oslobadjanje koji dovodi do relativno brzog oslobađanja jednog ili više glukokortikoida. Na primer ovakav deo može da se inkorporira u najdalji sloj spoljašnje obloge koji sadrži glukokortikoide za neposredno oslobađanje, može se ugraditi u odvojen sloj u dvo- ili višeslojnu tabletu ili može biti inkorporiran u obliku peleta formulisanih bez retardanata oslobađanja. Deo za produženo oslobađanje je formulisan pomoću per se poznatih tehnika kao što su na primer:

[0079] Glukokortikoid može biti ugrađen u vodo-nerastvorne porozne matrikse iz kojih se glukokortikoid oslobađa difuzijom kroz pore. Ovakve porozne matrice mogu biti izrađene od nerastvornih plastičnih materijala, kao što su npr. PVC, stearinska kiselina, parafin ili drugi pogodni nerastvorni materijali opciono zajedno sa pogodnim ekscipijentima za formiranje pora.

[0080] Glukokortikoid tako može biti ugrađen u vodo-nerastvorne matrikse iz kojih se glukokortikoid čini dostupnim za rastvaranje, postepenom erozijom matriksa. Ovakvi erozivni matriksi mogu biti napravljeni od odgovarajuće masti ili kompaktnih teško rastvornih ili nerastvornih farmaceutskih ekscipijenata opciono pomešanih sa drugim pogodnim farmaceutskim ekscipijentima.

[0081] Glukokortikoid tako može biti ugrađen i u bubreći hidrofilni matriks gel iz kojeg se glukokortikoid oslobađa i difuzijom kroz njega i erozijom matriksa. Ovakvi matriksi obično sadrže modifikovani celulozni materijal kao što je na primer hidroksipropil metilceluloza u smeši sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima i formulisani su u tablete. Kao primeri drugih pogodnih ekscipijenata za hidrofilne gel matrikse mogu se pomenuti, ali nisu ograničeni na njih, razni kopolimeri metakrilne kiseline, polioksietileni velikih molekulskih težina i poloksameri.

[0082] Glukokortikoid stoga može biti formulisan u čvrstom obliku kao na primer tableta ili peleta, sa pogodnim svojstvima rastvorljivosti a zatim obložen membranom za kontrolu brzine oslobađanja, poput na primer membrane koja kontroliše brzinu difuzije aktivne supstance kroz membranu ili kroz pore u membrani. Ovakve membrane mogu, na primer biti od etil celuloze ili bilo kojeg drugog pogodnog ekscipijenta koji stvara membranu koji po izboru sadrži vodorastvornu supstancu za formiranje pora kao što je na primer hidroksipropil metilceluloza, šećer, natriju m hlorid ili bilo koja druga pogodna vodorastvorna supstanca i opciono plastifikatora.

[0083] U specifičnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je u obliku tablete, pri čemu je jedan ili više glukokortikoida prvog dela obezbeđen kao premaz. U sledećoj specifičnoj realizaciji, jedan iii više glukokortikoida prvog i drugog dela su obezbeđeni kao pelete, granule, kuglice ili prahovi.

[0084] Shodno tome, sredstva za administraciju mogu biti formulacije za oralnu administraciju, i dela za neposredno oslobađanje i dela za produženo oslobađanje. Na primer, kompozicija za oralnu primenu može biti tableta koja sadrži prvi deo (za neposredno oslobađanje) spolja premazan drugim delom (produženo oslobađanje). Kompozicija za oralnu primenu tako može biti i kapsula koja sadrži prvi deo kompozicije ili komponente kompleta prema ovom otkriću.

Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti

[0085] U ovom kontekstu termin "farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti" treba da označi bilo koji materijal, koji je inertan u smislu da suštinski nema terapeutski i/ili profilaktični efekat per se. Ovakav ekscipijent može biti dodat da se dobije farmaceutska, kozmetička i/ili prehrambena kompozicija, koja ima prihvatljiva tehnička svojstva.

[0086] Primeri pogodnih ekscipijenata za upotrebu u kompoziciji ili kompletu prema ovom pronalasku obuhvataju punioce, diluente, dezintegrante, veziva, lubrikante i si. ili njihove mešavine. Kako se pojedini delovi kompozicije iii kompleta prema ovom otkriću koriste za različite namene (npr. neposredno i produženo oslobađanje), izbor pomoćnih supstanci se obično vrši uzimanjem ovih različitih upotreba u razmatranje. Stručnjak u ovoj oblasti će znati koje vrste farmaceutski prihvatljivih inertnih ekscipijenata predstavljaju pogodan izbor, u zavisnosti od specifičnog doznog oblika koji je u pitanju. Drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti pogodni za upotrebu su npr. sredstva za kiselost, sredstva za alkalnost, konzervansi, antioksidansi, sredstva za puferovanje, helirajući agensi, sredstva za bojenje, kompleksni agensi, emulgatori i/ili sredstava za rastvaranje, arome i parfemi, ovlaživači, zaslađivači, sredstva za vlaženje, itd.

[0087] Primeri pogodnih punilaca, diluenata i/ili veziva obuhvataju laktozu (npr. raspršivanjem osušena laktoza, o-laktoza, piaktoza, Tabletose®, razni kvaliteti Pharmatose®, Microtose® ili Fast-Floc®), mikrokristalnu celulozu (razni kvaliteti Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® ili Solka-Floc®), hidroksipropil celulozu, L-hidroksipropil celulozu (nisko substituisana), hidroksipropil-metilcelulozu (HPMC) (npr. Metocel E, F i K, Metolose SH iz Shin-Etsu, Ltd, kao što su, npr. 4.000 cps kvaliteti Metocel E i Metolose 60 SH, 4.000 cps grades Methocel F i Metolose 65 SH, 4.000, 15.000 i 100.000 cps kvaliteti Methocel K i; 4.000, 15.000, 39.000 i 100.000 kvaliteti Metholose 90 SH), polimeri metilceluloze (kao što su npr. Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroksietilcelulozu, natrijum-karboksimetilcelulozu, karboksimetilen, karboksimetilhidroksietil-celulozu i druge derivate celuloze, saharoze, agaroze, sorbitola, manitola, dekstrina, maltodekstrina, škroba ili modifikovane škrobove (uključujući krompirov škrob, kukuruzni škrob i pirinčani škrob), kalcijum fosfat (npr. bazni kalcijum fosfat, kalcijum hidrogenfosfat, dikalcijum fosfat hidrat), kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, natrijum alginat, kolagen itd.

[0088] Specifični primeri diluenata su npr. kalcijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat, trobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, dekstrani, dekstrini, dekstroza, fruktoza, kaolin, laktoza, manitol, sorbitol, škrob, preželatinizirani škrob, saharoza, šećer itd.

[0089] Specifični primeri dezintegratora su npr. alginska kiselina ili alginati, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza i drugi derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, poiakrilin kaliju m, natrijum-skrob-glikolat, škrob, preželatinizirani škrob, karboksimetil škrob (npr. Primogel® i Explotab®) itd.

[0090] Specifični primeri veziva su npr. akacija, alginska kiselina, agar, kalcijum karagenan, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza, dekstrin, etilceluloza, želatin, tečna glukoza, guar guma, hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza, pektin, PEG povidon, preželatinizirani škrob itd.

[0091] Glidanti i luabrikanti stoga mogu biti uključeni u kompoziciju. Primeri uključuju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili druge metalne stearate, talk, voskove i gliceride, lako mineralno ulje, PEG, gliceril behenat, koloidni silicijum dioksid, hidrogenizovana biljna ulja, kukuruzni škrob, natrijum stearil fumarat, polietilen glikol, alkil sulfate, natrijum benzoat, natrijum acetat, itd.

[0092] Drugi ekscipijenti koji mogu biti uključeni u kompoziciju ili čvrsti dozni oblik iz pronalaska su npr. sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za bojenje, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za podešavanje pH, puferi, konzervansi, stabilizatori, anti-oksidansi, sredstva za vlaženje, sredstva za podešavanje vlažnosti, površinski aktivna sredstva, sredstva za suspendovanje, sredstva za poboljšanje apsorpcije, sredstva za modifikaciju oslobađanja itd.

[0093] Komponente iz kompozicije ili kompleta prema ovom otkriću, tako mogu biti obložene oblogom u obliku filma, enteričkom oblogom, oblogom za modifikaciju oslobađanja, zaštitnim premazom, anti-adhezivnim premazom itd.

[0094] Kompozicija prema pronalasku (ili njen deo) tako može biti obložen u cilju postizanja odgovarajućih svojstava npr. u pogledu produženog oslobađanja jednog ili više glukokortikoida. Omotač stoga može da se primeni kao Iako rastvorni film koji sadrži jedan ili više glukokortikoida za trenutno oslobađanje. Premaz može biti primenjen da bi se maskirao bilo kakav neprikladan ukus jednog ili više glukokortikoida. Omotač može da se primeni na jedinične dozne oblike (npr.

tablete, kapsule) ili može da se primeni na poli-depo dozni oblik ili na njegove pojedine jedinice.

[0095] Pogodni materijali za oblaganje npr. metil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, akrilni polimeri, etilceluloza, celuloza acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, polivinilalkohol, natrijum karboksimetilceluloza, celuloza acetat, želatin, kopolimer metakrilne kiseline, polietilen glikol, šelak, saharoza, titanijum dioksid, karnauba vosak, mikrokristalni vosak, gliceril monostearat, zein.

[0096] Plastifikatori i drugi sastojci mogu biti dodati u materijal za oblaganje. Iste ili različite aktivne supstance mogu stoga biti dodate u materijal za oblaganje.

Maskiranje ukusa

[0097] Generalno, u većini slučajeva je teško pripremiti formulaciju za primenu preko oralne mukoze ili za nazalnu primenu sa zadovoljavajućom sigurnošću i stabilnošću od leka koji ima iritirajuća svojstva ili može da formira molekularne agregate, iako to zavisi od vrste leka koji se koristi. U slučaju hidrokortizona, baza ima izrazito gorak ukus i ukus formulacije mora biti maskiran da bi bila primenljiva za višekratnu upotrebu.

[0098] Agens za maskiranje ukusa može biti mentol, pepermint, vanilin ili na bazi terpenskih jedinjenja. Pored toga, agens za maskiranje ukusa može biti veštački zaslađivač, npr. sorbitol, ksilitol ili aspartam. Maskiranje ukusa se stoga može postići mikroinkapsulacijom glukokortikoida u obliku čestica. Ovo se na primer postiže pomoću jedinjenja lecitina. Agens za maskiranje ukusa se pažljivo meša sa aktivnim lekom kako bi bio prisutan i na površini i unutar formulacije za administraciju. Maskiranje ukusa se stoga može postići formiranjem inkluzionih kompleksa sa ciklodekstrinima.

[0099] Tipični primeri ciklodekstrin jedinjenja su alfa.-ciklodekstrin, .beta.-ciklodekstrin, .gamma.-ciklodekstrin, hidroksipropil .beta.-ciklodekstrin, dimetil .beta.-ciklodekstrin, maltozil .beta.-ciklodekstrin i .beta .-ciklodekstrin sulfat. Naročito su poželjni .alfa.-ciklodekstrin, .beta.-ciklodekstrin i .gamma.-ciklodekstrin. Ova ciklodekstrin jedinjenja se mogu koristiti sama ili u kombinaciji.

[0100] Količina jedinjenja ciklodekstrina koja se koriste može da varira sa rastvorljivosti i koncentracijom hidrokortizona. Međutim, poželjno je da je količina jedinjenja ciklodekstrina bude 0.5 do 4.0 mola, po mogućnosti 2.0 do 4.0 mola, jednako kao i molova hidrokortizona.

Aspekt metode

[0101] Farmaceutska kompozicija ili komplet prema ovom otkriću je pogodan za upotrebu u lečenju subjekta kao što je sisar uključujući čoveka koji pati od poremećaja glukokortikoidne deficiencije.

[0102] Poremećaji izazvani nedostatkom glukokortikoida, za lečenje prema ovom pronalasku mogu biti primarna, sekundarna ili tercijarna adrenalna insuficijencija. Svako drugo zdravstveno stanje, u kome je indikovana hronična primena glukokortikoida, takođe može biti tretirano prema ovom pronalasku kao što su, npr. sistemske inflamatorne bolesti poput inflamatorne bolesti creva, reumatoidnog artritisa, kao i doiga sistemska reumatoidna oboljenja.

[0103] Pronalazak se odnosi na obložene dozne oblike tablete za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od poremećaja glukokortikoidne deficiencije prema zahtevu 1. Dakle, otkriven je postupak koji se sastoji od davanja subjektu prve delotvorne količine jednog ili više glukokortikoida koja dovodi do brzog porasta glukokortikoidnog serumskog nivoa i druge delotvorne količine jednog ili više glukokortikoida koja dovodi do delotvorne serumske koncentracije jednog ili više glukokortikoida u dužem vremenskom periodu od najmanje oko 8 h.

[0104] Prva i druga delotvorna količina jednog ili više glukokortikoida se mogu administrirati u suštini istovremeno (odnosno tokom najviše 10 minuta, poželjno je do 5 minuta) ili sekvencijalno (u vremenskom razmaku od oko 10 min do oko 1 sat).

[0105] Administracijom prve i druge količine jednog ili više glukokortikoida, sledeći nivoi seruma su dobijeni (izraženo kao hidrokortizon): u roku od 45 minuta poželjno u roku od 30 minuta ili u roku od 20 minuta nakon primene prve delotvorne količine jednog ili više glukokortikoida serumski nivo je najmanje oko 200 nmol/l,

oko 2 sata nakon primene prve delotvorne količine jednog ili više glukokortikoida nivo u serumu je u opsegu od oko 200 do oko 1000 nmol/l poželjno u opsegu od oko 400 do oko 700 nmol/l,

oko 6 sati nakon primene prve delotvorne količine jednog ili više glukokortikoida nivo u serumu je u opsegu od oko 200 do oko 600 nmol/l, poželjno u opsegu od oko 200 do oko 400 nmol /1,

oko 10 sati nakon primene prve efek delotvorne tivne količine jednog ili više glukokortikoida nivo u serumu je u opsegu od oko 50 do oko 400 nmol, poželjno u opsegu od oko 100 do oko 300 nmol/l,

oko 14 sati nakon primene prve delotvorne količine jednog ili više glukokortikoida nivo u serumu je najviše oko 300 nmol/l, poželjno najviše oko 200 nmol/l kao što je u opsegu od oko 50 do oko 200 nmol/l,

oko 18 sati nakon primene prve delotvorne količine jednog ili više glukokortikoida nivo u serumu je manji od oko 100 nmol/l, poželjno manji od oko 50 nmol/l.

[0106] U cilju dobijanja serumskog profila koji - barem tokom određenih vremenskih perioda kao što je, na primer, jutarnji- oponaša onaj kod zdravog humanog subjekta, prva i druga delotvorna količina jednog ili više glukokortikoida se daje prilikom buđenja ujutro između oko 4 ujutru i podneva kao što je, na primer, između 5 sati ujutru i podneva, između 6 sati i 10 sati, između 6 sati i 9 ujutru, između 6 i 8 sati ujutro.

[0107] Nivo seruma uzetih posle ordiniranja prve i druge količine jednog ili više glukokortikoida oponaša u vremenskom periodu koji odgovara onom od oko 0.5-1 do oko 6.5-7 sati nakon primene prve delotvorne količine jednog ili više glukokortikoida serumski nivo kortizola kod zdravog subjekta ujutro od 6 ujutru do podneva, i obično trosatni bez-glukokortikoidni serumski nivo se dobija dnevno u vremenskom periodu od oko 10 uveče do oko 6 ujutro.

[0108] Prva i druga delotvorna količina se primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije ili kompleta kao što je ovde definisano. Normalno, prvu i drugu količinu treba davati subjektu ujutro u čvrstom stanju (bez uzimanja hrane najmanje 4 sata pre administracije i najmanje 0.5-1 sat nakon davanja i ako je komponenta kompozicije ili kompleta u obliku tablete, preporučuje se uzimanje kompozicije zajedno sa vodom npr. 50-300 ml vode ili oko 200 ml.

Primena kompozicije ili kompleta prema ovom otkriću

[0109] U drugom posebnom aspektu, pronalazak se odnosi na korišćenje prve i druge količine jednog ili više glukokortikoida za pripremu farmaceutske kompozicije ili kompleta kao što je ranije definisano za lečenje poremećaja nedostatka glukokortikoida i da se obezbedi serumski nivo kako je ovde definisano.

Objašnjenje Slika

[0110] Slika 1 prikazuje rezultate iz Primera 6. In vivo plazma profil. Tableta za produženo oslobađanje, 7 mm prečnik, srednja sila komprimovanja, 20 mg hidrokortizon, oralna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 2 prikazuje rezultate iz Primera 6. Profil rastvaranja IR-ER tableta

Slika 3 prikazuje rezultate iz Primera 11. In Vivo plazma profil. Tableta za produženo oslobađanje, 7 mm prečnik, srednja sila komprimovanja, 20 mg hidrokortizon, oralna administracija i mukoadhezivni tankoslojni film 10 mg hidrokortizon, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 4 prikazuje rezultate iz Primera 12. In Vivo plazma profil. Tableta za produženo oslobađanje, 7 mm prečnik, srednja sila komprimovanja, 20 mg hidrokortizon, oralna administracija i rastvor 10 mg hidrokortizona u 200 ml vode, oralna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 5 prikazuje rezultate iz Primera 18. Profil koncentracija kortizola u plazmi-vreme posle administracije jedne doze kompozicije A

Slika 6 prikazuje rezultate iz Primera 18. Profil koncentracija kortizola u plazmi-vreme posle administracije jedne doze kompozicije B

Slika 7 prikazuje rezultate iz Primera 18. Profil koncentracija kortizola u plazmi-vreme posle administracije jedne doze kompozicije C

Slika 8 prikazuje rezultate iz Primera 19. Profil koncentracija kortizola u plazmi-vreme posle administracije jedne doze filma A. Ne-mukoadhezivni tankoslojni film, 6 cm<2>, 10 mg hidrokortizona, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 9 prikazuje rezultate iz Primera 19. Profil koncentracija kortizola u plazmi -vreme nakon jedne doze B u obliku filma. Ne-mukoadhezivni tankoslojni film, 6 cm<2>, 11.2 mg hidrokortizon acetata, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 10 prikazuje rezultate iz Primera 20. Profil koncentracija kortizola u plazmi - vreme nakon jedne doze kompozicije A. Mukoadhezivni tankoslojni film, 10 mg hidrokortizona, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 11 prikazuje rezultate iz Primera 20. Profil koncentracija kortizola u plazmi - vreme nakon jedne doze kompozicije A. Mukoadhezivni tankoslojni film, 10 mg hidrokortizona, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 12 prikazuje rezultate iz Primera 21. Profil koncentracija kortizola u plazmi -vreme nakon jedne doze kompozicije C. Mukoadhezivne tablete brzo oslobađanje, 10 mg hidrokortizona, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 13 prikazuje rezultate iz Primera 22; krive rastvaranja kompozicije C iz Primera 21

Slika 14 prikazuje rezultate iz Primera 22; krive rastvaranja kompozicije A iz Primera 20

SI. 15 pokazuje ciljano in vitro oslobađanje hidrokortizona (HC) iz kombinovanog IC/ER proizvoda. IC deo: 30% od ukupne doze; ER deo: 70% od ukupne doze; IC deo: Oslobadjanje > 90% u roku od 20 minuta, cilj: 100% što je brže moguće (u roku od 15 minuta); ER deo: 90% sa konstantnom brzinom u toku od 14-16 sati (u ovom primeru 15 sati). Preostalih 10% će biti oslobodjeno manjom brzinom. Prikazano je kumulativno oslobadjanje.

Slika 16 prikazuje isto oslobađanje kao na Slici 15 ali je ovde dato kao brzina oslobađanja (% oslobođen na sat)

Slika 17 pokazuje ciljano in vitro oslobađanje hidrokortizona (HC) iz 15% IR i 85% ER kombinovanog IC/ER proizvoda; IC deo: 15% od ukupne doze sa 50% oslobadjanja za 40 minuta. Ostatak je oslobodjen u roku od 75 minuta; ER brzi deo skoro 85% od ukupne doze od čega se 90% oslobađa tokom 10 sati (ostatak manjom brzinom); ER spori deo: 85% od ukupne doze od čega se 90% oslobađa tokom 24 sata (ostatak manjom brzinom)

SI. 18 pokazuje ciljano in vitro oslobađanje hidrokortizona (HC) iz kombinovanogIC/ER proizvoda.ICdeo: 50% od ukupne doze; ER deo: 50% od ukupne doze; IC deo: 50% od ukupne doze sa 50% oslobađanja za 40 minuta. Ostatak se oslobađa u roku od 75 minuta; ER brzi deo 50% od ukupne doze od čega se 90% oslobađa tokom 10 sati (ostatak manjom brzinom); ER spori deo: 50% od ukupne doze od čega se 90% oslobađa tokom 24 sata (ostatak manjom brzinom)

Na slikama 19 i 20 su ilustracije različitih lokacija za administraciju u usnoj šupljini

[0111] Otkriće je dalje ilustrovano u sledećim neograničavajućim primerima.

Materijali

[0112] Materijali koji se koriste u sledećim Primerima su bili

Metode

[0113] In vivo eksperimenti koji su ovde prijavljeni su izvedeni na zdravim dobrovoljcima. Dan pre primene test kompozicije u 6 ujutro i 11 uveče, sekrecija endogenog kortizola je potisnuta oralnom administracijom 2 mg betametazona.

[0114] Test kompozicija je administrirana zdravim dobrovoljcima. Volonteri su bili u stanju izgladnjivanja i nije im bilo dozvoljeno da uzimaju bilo kakvu hranu do podneva. U slučaju kada je administrirana tableta, ona je uzimana zajedno sa 200 ml vode. Test kompozicija je administrirana između 8 ujutro i 10 uveče narednog dana od dana potiskivanja sekrecije endogenog glukokortikoida.

Primeri

Referentni Primer 1

Tableta sa poroznim matriksom koja glukokortikoid oslobađa difuzijom

[0115] Sledeći primer se odnosi na porozne matrikse iz kojih se glukokortikoid oslobađa difuzijom. Matriks je obložen filmom koji sadrži glukokortikoid lako rastvoran u vodi za neposredno oslobađanje.

silikat

je mešan na suvo i granulisan sa 5% rastvorom etil celuloze u etanolu.

[0116] Vlažna masa je propuštena kroz sito, osušena, samlevena i pomešana sa

[0117] Smeša je presovana u tablete, koje sadrže 20 mg hidrokortizona pomoću 7 mm okruglih, konkavnih oblikača za

tabletiranje. Približna težina tablete je 140 mg.

[0118] Tablete su oblagane vodenom suspenzijom koja sadrži

Sve dok prevlaka na svakoj tableti nije sadržala 6.7 mg hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijuma.

Referentni primer 2

Tableta obložena vodonerastvornim filmom koji sadrži supstancu za formiranje pora

[0119] Sledeći primer odnosi na tabletu obloženu vodonerastvornim filmom koji sadrži supstancu za formiranje pora.

Tableta je obložena vodorastvornim filmom koji sadrži deo glukokortikoida za trenutno oslobađanje.

su mešani na suvo i presovani u tablete, koje sadrže 20.1 mg hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijuma pomoću 6 mm okruglih konkavnih oblikača za tabletiranje sa oborenim Ivicama. Približna težina tablete je 103 mg.

[0120] Tablete su oblagane acetonskom suspenzijom [0121] Tablete su zatim oblagane sa vodenom suspenzijom koja je sadržala

dok spoljašnji premaz na svakoj tableti nije sadržao 6.7 mg hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijuma.

Primer 3

Tableta sa hidrofilnim matriksom

[0122] Ovaj primer se odnosi na tabletu sa hidrofilnim gel matriksom koja je suvo obložena slojem koji sadrži deo glukokortikoida za neposredno oslobađanje. su pomešani i granulisani sa etanolom. Vlažna masa je propuštena kroz sito, osušena i samlevena. U suvu mešavinu je

[0123] Posle mešanja od oko 2 minuta smeša je presovana u tablete za produženo oslobađanje pomoću okruglih 7 mm ravnih oblikača za tabletiranje. Svaka tableta sadrži 20 mo hidrokortizona i ima približnu težinu tablete od 117 mg. su mešani na suvo, a zatim granulisani sa vodom. Vlažna masa je propuštena kroz sito, osušena i samlevena. U suvu masu je dodat

i mešanje je nastavljeno još 2 minuta.

[0124] Suvo obložene tablete su napravljene presovanjem oko 61 mg mase za tabletiranj oko svake tablete za produženo oslobađanje pomoću Manestv DrvCota™ mašine za tabletiranje opremljene 9 mm okruglim konkavnim oblikačima. Presovanjem obloženi sloj sadrži 10 mg hidrokortizona.

Referentni Primer 4

Kapsule sa mešavinom peleta za neposredno oslobađanje (IC pelete) i produženo oslobađanje (ER pelete)

[0125]

ER pelete

Šećer/skrob klice, prečnika 0.25 do 0.35 mm 1 kg

su prvo obložene u fiuidizovanom sloju opremljenom VVurster kolonom sa etanol/aceton 40/60 rastvorom

[0126] Koristeći istu opremu pelete su zatim obložene u etanol/aceton 40/60 rastvoru

do prirasta težine od oko 75%.

[0127] Određena količina ER granula koje sadrže 20 mg hidrokortizona (približno 140 mg) i određena količina IR granula koje sadrže 13.4 mg hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijum (oko 70 mg) su razđeljene u tvrde želatinske kapsule veličine No 2 na dvo-staničnoj mašini za punjenje kapsula.

Referentni primer 5

Dvoslojne tablete

[0128] Ovaj primer se odnosi na dvoslojnu tabletu koja sadrži hidrofilni gel matriks za tablete za produženo oslobađanje na koji je zatim komprimovan sloj koji sadrži glukokortikoidni deo za neposredno oslobađanje.

su granulisani sa etanolom. Vlažna masa je propuštena kroz sito, osušena i samlevena.

[01291 U suvu smešu ie dodato

[0130] Nakon mešanja oko 2 minuta smeša je sa manjom snagom presovana u tablete od oko 117 mg pomoću okruglog 8 mm oblikača za tabletiranje sa ravnom glavom na prvoj stanici dvo-stanične mašine za tabletiranje. Svaka tableta sadrži

20 mg hidrokortizona.

su pomešani na suvo, a zatim granulisani sa vodom. Vlažna masa je propuštena kroz sito, osušena i samlevena.

[0133] Dvoslojne tablete su dobijene punjenjem oko 61 mg (sa 10 mg hidrokortizona) mase za tablete na vrh gore opisanih blago komprimovanih tableta u drugoj stanici mašine za tabletiranje.

Primer 6

[0134]

[0135] Svi materijali, osim magnezijum stearata, su mešani na suvo do homogenizacije. Dodat je magnezijum stearat i mešanje nastavljeno još dva minuta. Praškasta mešavina je presovana u 200 mg tablete pomoću 3 mm okruglog konkavnog oblikača. Tablete su imale srednju visinu tablete od 4.25 mm i srednju čvrstoću na drobljenje od 10.8 kp. Prosečan sadržaj hidrokortizona je bio 19.3 mg po tableti.

[0136] Analizirana je brzina rastvaranja tablete pomoću USP Dissolution Apparatus No 2, lopatice, sa 500 ml_ simuliranog intestinalnog fluida, bez enzima, pri brzini mešanja od 50 rpm. Uzorci su povlačeni u različitim vremenima i analiziran je sadržaj hidrokortizona pomoću HPLC. Rezultati medijana za tri pojedinačno analizirane tablete su:

[0137] Tablete za produženo oslobađanje su testirane na humanim volonterima. Slika 1 prikazuje dobijene rezultate.

[01381 U ftuidizovanom sloju opremljenom VVurster kolonom ER tablete su prevlačene vodenom suspenzijom koja sadrži

[0139] dok prevlaka na svakoj tableti nije sadržala 7 mg hidrokortizona.

[0140] Prevlaka je brzo rastvorena i rastvaranje potpuno završeno u roku od 15 minuta. Kumulativno rastvaranje hidrokortizona iz prevučenih tableta je prikazano na Slici 2

Referentni Primer 7

Komplet koji sadrži tablete za neposredno oslobađanje (IR) i tablete za produženo oslobađanje (ER)

[0141] IR tablete za oralnu ili sublingvalnu upotrebu:

[0142] Pomešati laktozu i mikrokristalnu celulozu na suvo. Rastvoriti betametazon u maloj količini vode i dispergovati rastvor preko praškaste mešavine. Ppomešati na suvo. Dodati Xylitab i krospovidon i mešati na suvo dok mešavina ne postane homogena. Dodati natrijum stearii fumarat i nastaviti mešanje još 2 minuta. Komprimovati mešavinu u tablete na presi za tabletiranje pomoću 6 mm okruglih konkavnih oblikača.

ER tablete:

[0143] Mešati sav materijal osim magnezijum stearata u pogodnom mikseru, dok ne postane homogen. Zatim dodati magnezijum stearat i mešati još 2 minuta. Komprimovati u tablete na presi za tabletiranje pomoću 75 mm okruglih konkavnih oblika

a.

[0144] Upakovati jednu IK tabletu i jednu ER tabletu u prikladno dizajniran paket, za dobijanje kompleta.

Referentni primer 8

Komplet koji sadrži film za neposredno oslobađanje (IR) i tabletu za produženo oslobađanje (ER)

[0145] Tanki filmovi za primenu na usnoj šupljini:

[0146] Metocel je dodat u približno 90% od ukupne količine destilovane vode i mešan magnetnom mešalicom do potpunog rastvaranja. PEG 400 je dodat uz mešanje, zatim ksilitol i prednizolon. Dodata je voda do konačne težine i nastavljeno mešanje tokom četiri sata.

[0147] 330 fll rastvora je odpipetirano u PVC blistere prečnika 16 mm sa ravnim dnom. Rastvori su ostavljeni da se osuše na sobnoj temperaturi preko noći a bltster pakovanja su zatvorena termo-zaptivnom lakiranom aluminijumskom folijom. ER tablete:

[0148] Mešati sav materijal osim magnezijum stearata u pogodnom mikseru dok homogenizacije. Zatim dodati magnezijum stearat i mešati još 2 minuta. Komprimovati u tablete na presi za tabletiranje sa 7.5 mm okruglim konkavnim oblikačima.

[0149] Upakovati jedan IR blister film i jednu ER tabletu da se dobije odgovarajuće dizajniran komplet.

Referentni primer 9

Komplet koji sadrži oralni rastvor za neposredno oslobađanje (IR) i tabletu za produženo oslobađanje (ER)

Oralni rastvor:

[0150]

[0151] Napraviti rastvor i sipati u aluminiziranu vrećicu otpornu na vlagu.

[0152] Upakovati jednu kesicu i jednu ER tabletu da se dobije odgovarajuće dizajniran komplet.

Referentni primer 10

Komplet koji sadrži sublingvalni sprej za neposredno oslobađanje (IR) i tabletu za produženo oslobađanje

(ER)

Sublingvalni sprej hidrokortizona:

[0153]

[0154] Rastvoriti hidrokortizon acetat u maloj količini vode. Pomešati sa 2-OH-propil-p-ciklodekstrina, ostaviti da stoji 1 sat. Dodati karboksimetilcelulozu i mešati. Dodati PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol i NaH5PO,-2H;.0. Dodati vodu do konačne zapremine. Razdeliti u sprej dozne koje isporučuju 0.58 ml po dozi (5 mg hidrokortizona).

Hidrokortizon ER tablete

[0155] Pomešati na suvo sav materijal, osim magnezijum stearata, do postizanja homogenosti. Dodati magnezijum stearat i nastaviti mešanje još dva minuta. Komprimovati praškastu mešavinu u tablete od 200 mg pomoću okruglih konkavnih oblikača od 8 mm.

[0156] Upakovati sublingvalni sprej i ER tablete u pogodno dizajniran(e) komplet(e).

Referentni primer 11

Komplet koji sadrži film za neposredno oslobađanje i tablete za produženo oslobađanje

[0157] Obezbeđen je komplet koji sadrži i) film za neposredno oslobađanje koji sadrži 10 mg hidrokortizona i koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 20 kompozicija A i ii) tabletu za produženo oslobađanje koja sadrži 20 mg hidrokortizona a pripremljena je prema Primeru 6. Komponenta i) se administrira bukalno a komponenta ii), odnosno

tableta se uzima sa 200 ml vode. Ove dve komponente su uzimaju istovremeno. Rezultati su prikazani na Slici. 3

Referentni primer 12

Komplet koji sadrži oralni rastvor hidrokortizona za neposredno oslobađanje i tabletu za produženo

oslobađanje

[0158] Oralni rastvor je pripremljen rastvaranjem 10 mg hidrokortizona u 200 ml vode, a tableta za produženo oslobađanje odgovara onoj iz Primera 6. Dve Kompozicije su istovremeno date dobrovoljcima i rezultati su prikazani na Slici 4.

[0159] U nastavku su opisani primeri kompozicija za neposredno oslobađanje. Svaka od kompozicija iz primera se može upotrebiti kao komponenta za neposredno oslobađanje u kompletu prema ovom otkriću. Komponenta za produženo oslobađanje može biti bilo koja pogodna kompozicija koja sadrži glukokortikoid koji se oslobađa na produženi način kako je ovde definisano.

Referentni Primer 13

Betametazon IR tableta za oralno ili bukalno davanje

[01601

[0161] Rastvoriti betametazon u maloj količini vode.

Dispergovati rastvor preko mikrokristalne celuloze. Mešati na suvo. Dodati Xylitab i krospovidon i mešati na suvo u pogodnom mikseru do dobijanja homogene mešavine. Zatim dodati natrijum stearil fumarat i nastaviti mešanje još dva minuta. Komprimovati praškastu mešavinu na pogodnoj presi za tabletiranje pomoću okruglog konkavnog oblikača od 6 mm.

Referentni Primer 14

[0162]

Sublingvalni sprej betametazona

[0163] Rastvoriti betametazon u maloj količini vode. Dodati karboksimetilcelulozu i mešati. Dodati PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol i NaH2PO<<*>2 H20. Dodati vodu do konačne zapremine.

Referentni Primer 15

[0164]

Sublingvalni betametazon sprej

[0165] Rastvoriti betametazon u maloj količini vode. Dodati hitosan glutamat i mešati. Filtrirati kroz 0.2 pm membranski filter. Dodati mentol, levomentol i NaH;P04<*>2HjO. Dodati vodu do konačne zapremine.

Referentni primer 16

[0166]

Sublingvalni betametazon sprej

[0167] Rastvoriti hidrokortizon u maloj količini vode. Pomešati sa 2-OH-propil-p-ciklodekstrinom i ostaviti da stoji 1 sat. Dodati karboksimetilcelulozu i mešati. Dodati PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol i NaH2P04<*>2 H20. Dodati vodu do konačne zapremine.

Referentni primer 17

[0168]

Sublingvalni sprej hidrokortizona

[0169] Rastvoriti hidrokortizon u maloj količini vode. Pomešati sa 2-OH-propil-p-ciklodekstrinom, ostaviti da stoji 1 sat. Dodati hitosan glutamat i mešati. Filtrirati kroz 0.2 mm membranski filter. Dodati mentol, levomentol i NaHjPO.<*>2 H30. Dodati vodu do konačne zapremine.

Referentni primer 18

Tankoslojni film hidrokortizona

[0170]

Kompozicija A:

[0171] Ovi filmovi su napravljeni kao što je opisano u nastavku:

1. Odmerene su količina polimera, glukokortikoida i H;0.

2. Glukokortikoid je dodat u vodu uz mešanje.

3. Formulacija je mešana do dobijanja suspenzije.

4. Polimer je dodat u suspenziju.

5. Formulacija je mešana do dobijanja uniformnog gela (minimum 2h).

6. 0.5g gela je odmereno u prazne blistere i ostavljeno u sušnicu (Sušenje: 25 °C tokom 22h).

[0172] Tabela. In vitro rastvaranje (rotirajuća korpa 100 rpm, fosfatni pufer pH = 7.0, jedna jedinica na 500 ml medijuma) nakon 1, 3, 5, 10 i 15 minuta kao procenat od 10 mg hidrokortizona. Jedinice sa 10 mg hidrokortizona u polimerima natrijum alginata (Na-alg), hipromeloze (HPMC) i oko 7 mg/jedinici. Dve jedinice su testirane sa Na-alg i HPMC. Srednja vrednost je prikazana u tabeli. Rezultati u sledećoj tabeli predstavljaju poredak u pogledu viskoznosti, t.j. HPMC ima najniži viskozitet a Na-alg najviši.

In vivo humani plazma profili, N = 1 po kompoziciji

[0173] Deksametazon test supresije, na prazan stomak, ostalo kako je opisano u paragrafu, pod nazivom "Metod".

[0174] Rezultati pokazuju (Slike 5-7) da upotreba hidrokortizon acetata izgleda nije pogodna za kompozicije za neposredno oslobađanje. Ovo je detaljnije ispitano u sledećem primeru.

Referentni Primer 19

Ne-mukoadhezivni filmovi za neposredno oslobađanje

[0175] Dva filma su pripremljena u suštini slično Primeru 20 - kompozicija A, Film A sadrži 10 mg hidrokortizona a filma 8 sadrži 11.2 mg hidrokortizon acetata. Rezultati iz in vivo ispitivanja posle bukalne administracije su prikazani na Slikama 8 i 9. Rezultati pokazuju da se, čak i ako filmovi nisu bioadhezivni, dobija brzi početak apsorpcije u sistemsku cirkulaciju posle jedne doze filma A. Nasuprot tome, rezultati dobijeni sa filmom koji sadrži hidrokortizon acetat ukazuju da ovo jedinjenje izgleda nije pogodno kada je potreban brzi početak apsorpcije glukokortikoida u sistemsku cirkulaciju.

Referentni primer 20

Tankoslojni filmovi za trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje

[0176] Serije glukokortikoidnih filmova su pripremljene od sledećih kompozicija A i B:

Brzo-oslobađajuća kompozicija A:

[0177] Kompozicija 8 za sporije oslobađanje:

[0178] U destilovanu vodu (18 ml) u staklenoj posudi od 50 ml sa okruglim dnom i magnetnom mešalicom je dodat Methocel ES. Nakon što se Methocel potpuno rastvorio, dodat je PEG 400 uz stalno mešanje, a zatim ksilitol (samo kompozicija A) i hidrokortizon. Mešanje je nastavljeno još 4 h.

[0179] U PVC blistere sa ravnim dnom (Inpack A8, Lund, Švedska) prečnika 16 mm je odpipetirano (Finnpipette; automatska) 330 ul rastvora A ili B u svaki blister. Rastvori su ostavljeni da se osuše na sobnoj temperaturi preko noći. Sutradan je za analizu doze uzeto 10 filmova. Svaki film je rastvoren u 100 ml voda/etanol (95%) 9:1 (tež/tež). Rastvori su analizirani UV spektroskopski na 242 nm. Srednji sadržaji od 10.19 mg i 9.83 mg hidrokortizona po blisteru (SD 0.29 i 0.14, respektivno) su nađeni za Kompozicije A i B, respektivno.

[0180] Hidrokortizon kompozicije su testirane na dva humana subjekta posle labijalne administracije. Subjekti su imali endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima. Koncentracija kortizola u plazmi je praćena tokom 360 minuta nakon labijalne administracije i profili koncentracija u serumu - vreme za ova dva različita subjekta su prikazani na slikama 10 i 11.

[0181] Jasno se vidi da su brzina i stepen mukoznog preuzimanja hidrokortizona visoki i pojava kortizola u serumu je brza, pošto je prva izmerena koncentracija u plazmi postignuta već za 10-15 min.

[0182] Ovi serumski farmakokinetički podaci ilustruju da formulacija iz ovog otkrića za oralnu administraciju u mukozu rezultuje u velikoj brzini i velikom stepenu apsorpcije aktivnog leka u sluzokožu, iako je mala zapremina tečnosti dostupna za rastvaranje na mestu administracije i apsorpcije leka ovim putem.

Referentni Primer 21

Tablete Glukokortikoida za neposredno ili produženo oslobađanje

[0183] Glukokortikoid tablete su proizvedene direktnim komprimovanjem na suvo pomešanih praškastih komponenata sledećih sastava C i D:

Brzo-oslobađajuća kompozicija C:

Sporo-oslobađajuća kompozicija D:

Veličina serije 100 tableta

[0184] Praskaste komponente su prosejane (otvor sita 0.7 mm) i ručno mesane na suvo u maloj limenki pet minuta. Homogenost smeše je analizirana pomoću istog postupka koji je korišćen za analizu tableta. Tabletiranje je izvedeno na DIAF mašini za tabletiranje pomoću ravnog oblikača prečnika 7 mm (sa podeonim zarezom). Doza hidrokortizona u 10 tableta je određena istim postupkom koji je korišćen za filmove. Prosečan sadržaj od 9.53 mg i 9.72 mg hidrokortizona po

tableti (SD 0.15 i 0.14, respektivno) je nađen za kompozicije C i D, respektivno.

Debljina tableta (10 tableta): 1.72-1.76 mm (C); 1.79-1.84 mm (D).

Drobljivost (20 tableta): 0.6% (C); 0.4% (D).

Tvrdoća tablete (10 tableta): 23.7 N (C); 22.9 N (D).

[0185] Kompozicije su testirane posle oralnog davanja dvojici humanih subjekata (SI. 12).

[0186] Brzina apsorpcije aktivne supstance u sistemsku cirkulaciju iz čvrstih doznih oblika iz Primera 21 je bila nešto sporija nego za kompoziciju iz Primera 20, što znači da je moguće podesiti brzinu apsorpcije hidrokortizona u sistemsku cirkulaciju uvođenjem promena u sastavu i funkciji labijalne farmaceutske formulacije.

Referentni Primer 22

In vitro profil rastvaranja

[0187] In vitro profili rastvaranja hidrokortizona iz formulacija leka prema Primeru 20 i 21 su praćeni tokom vremena u standardnom kontrotisanom in vitro okruženju. Aparat za rastvaranje II (lopatice) prema Farmakopeji Sjedinjenih Američkih Država, koji je uparen sa uređajem za automatsko uzorkovanje i softverom koji se koriste za dobijanje profila oslobađanja formulacija lekova u neutralnom pH okruženju. Profil rastvaranja je dobijen na 37 °C, 50 rpm lopatica, u ukupno 300 mi vode. Uzorkovanje je izvšeno na 0, 1, 3, 5, 7, 10 i 15 minuta nakon ubacivanja farmaceutske kompozicije iz primera u medijum za rastvaranje.

[0188] Profil rastvaranja svake formulacije je praćen u dva eksperimenta do 360 min posle administracije, a odgovarajući profili vremena rastvaranja su prikazani na Slici 13 i 14, respektivno. Brzina oslobađanja je data: kao procenat od doze tokom vremena.

[0189] Brzina oslobađanja iz čvrstih doznih oblika iz Primera 21 je bila nešto manja (Si. 14). To znači da je moguće podesiti brzinu oslobađanja hidrokortizona uvođenjem promena u sastavu i funkciji oro-nazofaringealnih farmaceutskih preparata.

Claims (12)

1. Dozni oblik obložene tablete za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od poremećaja glukokortikoidne deficijencije, pri čemu se pomenuti dozni oblik administrira jednom dnevno, pomenuti dozni oblik sadrži: (a) jezgro tablete za produženo oslobađanje i oblogu za neposredno oslobađanje koja okružuje pomenuto jezgro tablete; (b) pomenuto jezgro sa produženim oslobađanjem koje sadrži hidrokortizon; (c) pomenuta obloga za neposredno oslobađanje koja sadrži hidrokortizon; (d) pomenuti dozni oblik koji sadrži dozu od 5 do 40 mg hidrokortizona.

2. Obložena tableta za upotrebu prema patentnom zahtevu l, u kojoj je količina hidrokortizona prisutnog u oblozi za neposredno oslobađanje u rasponu od 15% do 50% od ukupnog iznosa hidrokortizona prisutnog u doznom obliku.

3. Obložena tableta za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 2, a pomenuta tableta sadrži od 10 do 30 mg hidrokortizona.

4. Obložena tableta za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 2, a pomenuta tableta sadrži 5 mg hidrokortizona.

5. Obložena tableta za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu se pomenuta tableta administrira jednom dnevno ujutro.

6. Obložena tableta za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu poremećaj glukokortikoidne deficijencije predstavlja adrenokortikalna isuficijencija.

7. Upotreba doznog oblika obložene tablete u proizvodnji leka za lečenje subjekta koji pati od poremećaja glukokortikoidne deficijencije, pri čemu se navedeni dozni oblik administrira jednom dnevno, a pomenuti dozni oblik sadrži: (a) jezgro tablete za produženo oslobađanje i oblogu za neposredno oslobađanje koja okružuje pomenuto jezgro tablete; (b) pomenuto jezgro za produženo oslobađanje koje sadrži hidrokortizon; (c) pomenutu oblogu za neposredno oslobađanje koja sadrži hidrokortizon; (d) pomenuti dozni oblik koji sadrži dozu od 5 do 40 mg hidrokortizona.

8. Upotreba prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je količina hidrokortizona prisutnog u oblozi za neposredno oslobađanje u rasponu od 15% do 50% od ukupnog iznosa hidrokortizona prisutnog u doznom obliku.

9. Upotreba prema bilo kojem od patentnih zahteva od 7 do 8, pomenute tablete koja sadrži od 10 do 30 mg hidrokortizona.

10. Upotreba prema bilo kojem od patentnih zahteva od 7 do 8, pomenute tablete koja sadrži 5 mg hidrokortizona.

11. Upotreba prema bilo kojem od patentnih zahteva od 7 do 10, pri čemu se pomenuta tableta administrira jednom dnevno ujutro.

12. Upotreba prema bilo kojem od patentnih zahteva 7 do 11, pri čemu je poremećaj glukokortikoidne deficijencije adrenokortikalna insuficijencija.