RS61501B1 - Farmaceutske kompozicije za terapiju zamene glukokortikoida - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na terapiju zamene glukokortikoida i obezbeđuje farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 1 koje su dizajnirane da subjektu kojem je to potrebno dostave hidrokortizon, na način koji dovodi do serumskih nivoa hidrokortizona koji suštinski oponaša nivoe kod zdravog subjekta u klinički relevantnom vremenskom periodu. Farmaceutska kompozicija sadrži hidrokortizon, pri čemu se prvi deo hidrokortizona suštinski neposredno oslobađa a drugi deo hidrokortizona se oslobađa tokom produženog vremenskog perioda od najmanje oko 8 h, a količina hidrokortizona prvog dela, je u rasponu od oko 15 do oko 50% od ukupnog hidrokortizona. Opis se odnosi na komplet koji sadrži prvu i drugu komponentu, prvu komponentu koja je dizajnirana da suštinski odmah oslobodi hidrokortizon, i drugu komponentu koja je dizajnirana da oslobodi hidrokortizon tokom produženog vremenskog perioda od najmanje 8 sati. Opis se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje oboljenja koja zahtevaju tretman glukokortikoidima kao što je to kod subjekata koji imaju poremećaj glukokortikoidne deficijencije. U drugom aspektu, opis se odnosi na upotrebu prve i druge količine hidrokortizona za pripremu farmaceutske kompozicije ili kompleta za lečenje glukokortikoidne deficijencije.

Stanje tehnike pronalaska

[0002] Glukokortikoidi su važni steroidi za posredovanje metabolizma, imunološke, mišićno-skeletne, vezivnog tkiva i moždane funkclje. Njihov značaj je jasno vidljiv kod pacijenata koji imaju nedostatak glukokortikoida. Pre dostupnosti terapije zamene procenat njihovog jednogodišnjeg preživljavanja je bio manji od 20%. Proizvodnjom i sekrecijom najvažinijeg glukokortikoida, kortizola, upravlja kompleksan i vrlo efikasan sistem koji uključuje hipotalamus, hipofizu i nadbubrežne žlezde t.j. hipotalamusno-hipofizno-adrenalna osovina. Lučenje kortizola je regulisano suprahiazmatičnim jezgrom hipotalamusa u cirkadijalnom ritmu. Tajming je sinhronizovan sa promenama sunčevog dnevnog i noćnog osvetljenja, koje obično odražavaju uobičajeni ritam san-budno stanje. Stoga, kod zdravih osoba, lučenje kortizola ima 24-satni cirkadijalni ritam sa maksimumom nivoa seruma u ranim jutarnjim satima, 3-6 sati nakon početka sna, i najnizim nivoima oko ponoći. Fizički i psihološki stresori na taj način aktiviraju lučenje kortizola. U uslovima stresa: kao što su operacija, povišena temperatura, fizička aktivnost, ili mentalni stres, koncentracija kortizala u serurnu se povećava usled oslobađanja kortiko-oslobađajućeg hormona (CRH) iz hipotalamusa, koji stimuliše sintezu i lučenje adrenokortikotropina (ACTH) u hipofizi, što dovodi do toga da adrenalni korteks odgovori povećanom proizvodnjom i lučenjem kortizola. Procenjeni broj sekretornih eksplozija ACTH je 40 za 24 sata. Oko 15 minuta nakon svake eksplozije ACTH, javlja se talas kortizola kaji se oslobađa u krvotok.

[0003] Nedostatak glukokortikoida ima niz uzroka. Učestalost pojedinačnih poremećaja povezanih sa glukokortikoidnirn deficitom je niska. Ovi poremećaji se, međutim, često javljaju kod dece i mlađih odraslih, a pojedinci koji boluju od ovakvih stanja će morati da zavise od supstitucione terapije do kraja života. Prevalenca ovih hroničnih poremećaja je, dakle, znatna. Supstituciona terapija koja danas može biti obezbedena se može smatrati nefizioloskom u smislu profila koncentracije u plazmi i profila oslobađanja glukokortikoida iz preparata koji se koriste.

[0004] Pojava adrenokortikalne insuficijencije može da varira od podmukle do akutne situacije opasne po život sa teškim deficitom soli i vode, koja dovodi do šoka i smrti ako se ne leči na adekvatan način. Često prijavljivani simptomi koji prate podmuklu adrenokortikalnu insuficijenciju su astenija, slabost, letargija, brzo zamaranje, nervoza, razdražljivost, apatija, vrtoglavica, glavobolja, bol u mišićima, anoreksija, gubitak težine, mučnina, povraćanje i proliv. Nedavno razmatranje Arita i saradnika (Lancet, (2003) 361, 1881-1893), između ostalog opisuje uslove koji dovode do adrenalne insuficijencije. Tri opšta tipa adrenokortikalne insuficijencije se mogu nazreti. Primarna adrenokartikalna insuficijencija se obično naziva Adisonova bolest. Kod ovog poremećaja, pogođen je adrenalni korteks što znači da je smanjena funkcija tri hormonska sistema koji se stvaraju u adrenalnom karteksu. Posledica Adisonove bolesti je stoga nedovofljna proizvodnja i sekrecija kortizola, adrenalnih androgena i mineralokortikoida (aldosterona).

[0005] Sekundarna ili centralna adrenokortikalna insuficijencija je uglavnom prouzrokovana tumorima u hipotalamusno hipofiznoj oblasti. Problem i razmatranja lečenja sekundarnog glukokortikoidnog deficita su, međutim, slični onima kod pacijenata sa primarnom adrenalnom insuficijencijom.

[0006] Tercijarna adrenalna insuficijencija je verovatno najčešći uzrok glukokortikoidnog deficita. Ona je rezultat dugoročne terapije visokim dozama glukokortikoida, kao dela lečenja pacijenata sa plućnim, autoimunim i inflamatornim oboljenjima i lečenja različitih maligniteta, što dovodi do supresije endogenog lučenja adrenalnih glukokortikoida. Tercijarna adrenalna insuficijencija može trajati od nekoliko nedelja do godinu dana.

[0007] U većini slučajeva supstituciona terapija primarne i sekundarne adrenalne insuficijencije glukokortikoidima je doživotna terapija. Cilj terapije zamene glukokortikoida je da oponaša cirkadijalni profil serumskog kortizola, odgovori na povecane potrebe za kortizolom tokom fizičkih i psihičkih stimulusa i da obezbedi normalan metabolizam, dobrobit i povoljan ishod. I tokom detinjstva i tokom zrelog doba, nedovoljno lečenje može da dovede do malaksalosti, posturalne hipotenzije, lošeg odgovora na stres i poremećaja efektrolita, pa čak i do akutne adrenalne krize. U detinjstvu, odgovarajuća zamenska doza glukokortikoida je od ključnog značaja da se izbegne supresija rasta i smanjenje potencijala konačne visine koji se povezuju sa viškom glukokortikoida. Kod odraslih, prekomerna supstitucija glukokortikoida može izazvati intoleranciju na glukozu, abdominalnu gojaznost, hipertenziju, katabolizam proteina i osteoporozu.

[0008] Trenutno, uobičajen režim zamene za kortizol kod odraslih se sastoji od 15-30 mg hidrokortizona koji se daje u dve ili tri doze dnevno. Sintetički glukokortikoidi, kao što su deksametazon ili prednizolon dugog trajanja se takođe koriste u terapiji zamene. Ova sintetička jedinjenja su, međutim, jača od hidrokortizona. Njihova upotreba zato povećava rizik od prekomernog tretmana i neželjenih efekata.

[0009] Procenjena brzina dnevne proizvodnje kortizola kod zdravih osoba varira između 4-15 mg/m<2>dnevno ili, prema novijim studijama iz među 9 i 11 mg/m<2>dnevno. Da bi se na adekvatan način opisala 24-časovna varijacija serumskog nivoa kortizola, jedna studija je podelila dan na četiri faze. Faza 1 je 6-to časovni period minimalne sekretone aktivnosti 4 sata pre i 2 sata posle početka sna. Faza 2 se odnosi na 3. do 5. sata spavanja kada je preliminarna noćna sekretorna epizoda. Faza 3 je četvoročasovna glavna sekretorna faza tokom poslednjih 3 sata sna i prvog sata nakon buđenja. Faza 4 je 11-to časovna faza intermitentne sekretorne aktivnosti kada nastaje blagi pad serumskih nivoa kortizola.

[0010] U studiji Mah et al. (Clinical Endocrinology (2004) 61, 367-375) je opisan cirkadijalni ritam serumskog kortizola kod normalnih subjekata. Vršni nivoi od oko 400-800 mmol/I, oko 150-300 mmol/L i oko 150 mmol/I su uočeni oko 6 ujutru, 2 popodne i 9 uveče, respektivno, a najniži nivo oko ponoći. U ovoj studiji je uočeno da su endogeni nivoi kortizola dostigli svoje najviše nivoe 30 minuta nakon buđenja. Da se imitira cirkadijalni ritam, Mah i saradnici su preporučili režim lečenja hidrokortizonom sa tri doze dnevno, prva doza se uzima na prazan stomak i uz odlaganje doručka za 1-3 sata, a druge dve doze 15-60 minuta pre jela. Režim od tri doze dnevno je tako preporučen u nedavnom razmatranju Czocka i saradnika (Clin. Pharmacokinet (2005) 44, 61-98) zbog brzog poluraspada hidrokortizona, dok je za prednizolon poželjniji režim dva puta dnevno, nego režim jednom dnevno.

[0011] Primena hidrokortizona dva puta dnevno sa dve trećine ukupne doze ujutru, a ostatak u popodnevnim satima (4-6 popodne), dovodi do veoma niskog serumskog nivoa kortizola kasno popodne (3-6 popodne) i kasno noću/rano ujutru (3- B ujutru). U ovom režimu administracije nađeno je da maksimalni nivoi serumskog kortizola prevazilaze one uočene kod zdravih osoba. Štaviše, pacijenti na dugotrajnoj terapiji zamene glukokortikoida češće imaju nisku mineralnu gustinu kostiju i abnormalnu toleranciju na glukozu.

[0012] Drugi problem potrebe za dve ili tri administracije dnevno pod tekućim tretmanom je da to dovodi do neusaglašenosti, odnosno ili do nedostatka doze ili do nedostatka tajminga za dozu, što dovodi do sličnih nešto lošijih ishoda, posebno tokom dužeg vremenskog perioda. U ovom pronalasku pronalazači su rešili ovaj problem sa jednom dnevno aspektom pronalaska.

[0013] WO 02/072033 (Penwest Pharmaceuticals Co) opisuje hronoterapeutski dozni oblik koji sadrži glikokortikosteroide. Dozni oblik je osmišljen tako da oslobodi glikokortikosteroide nakon vremena kašnjenja od 2-18 h posle davanja. Dozni oblik treba da se administrira pre spavanja i da pokrene oslobađanje tokom spavanja kako bi se obezbedio potreban nivo serurna prilikom buđenja. Međutim, zbog velikih varijacija kod i između pojedinaca u vremenu tranzita do različitih delova gastrointestinalnog trakta, smatra se da je teško dostići nivo serumskog kortizola na željenoj vrednosti u trenutku pred buđenje.

[0014] GB 1,458,676 opisuje oralno davane preparate kortikosteroida koji se daju dva puta dnevno.

[0015] Prema tome, postoji potreba za poboljšanim terapijama za lečenje poremećaja glukokortikoidne deficijencije, koja je bolje prilagođena da oponaša cirkadijalni ritam serumskog kortizola. U tom cilju, postoji potreba za poboljšanom farmaceutskom kompozicijom ili kompletom koji omogućava brži početak delovanja i dugotrajniji efekat u odnosu na komercijalno dostupne kompozicije. Štaviše, ovakvi kompleti ili kompozicije mogu dovesti do boljeg pridržavanja pacijenta pošto učestalost doza može biti smanjena na jednu dnevno.

Suština pronalaska

[0016] Farmaceutska kompozicija koja sadrži hidrokortizon, u kojoj prvi deo hidrokortizona je suštinski neposredno oslobođen i drugi deo hidrokortizona je oslobođen u produženom vremenskom periodu od bar oko 8 sati,

količina prvog dela hidrokortizona je u opsegu od oko 15 do 50% ukupnog hidrokortizona u kompoziciji i određena je kao količina koja se oslobađa posle 1 sata od početka testiranja kompozicije u in vitro testu rastvaranja prema USP korišćenjem USP uređeja za rastvaranje br. 2 (lopatica), 50 oum i simulirane intestinalne tečnosti bez enzima kao medijuma za rastvaranje,

gde bar 50% prvog dela hidrokortizona je oslobođeno u toku prvih 45 min. testa rastvaranja, u kome hidrokortizon iz drugog dela je ugrađen u matriks hidrofilnog gela koji bubri iz kog je hidrokortizon oslobođen difuzijom i erozijom matriksa , u kome pomentuti matriks sadrži hidroksipropil metilcelulozu u smeši da pogodnim farmaceutskim ekscipijentima i formulisan je u tablete .

Detaljan opis pronalaska

[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže glukokortikoide koji su dizajnirani da relativno brzo oslobode prvi deo glukokortikoida kako bi se omogućio brz početak delovanja, a da drugi deo glukokortikoida oslobode na produžen način da se postigne produženo i neprekidno delovanje glukokortikoida. Poželjno kompozicije i kompleti su dizajnirani za administraciju jedanput dnevno.

[0018] Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži hidrokortizon, pri čemu se prvi deo hidrokortizona suštinski oslobađa odmah a drugi deo hidrokortizona se oslobađa u produženom vremenskom periodu od najmanje oko 8 sati, količina hidrokortizona iz prvog dela, biće u opsegu od oko 15 do oko 50% od ukupnog hidrokortizona u kompoziciji i određena kao količina oslobođena 1 sat nakon početka testiranja kompozicije u in vitro testu rastvaranja prema USP upotrebom USP Dissolution Apparatus No. 2 (lopatica), 50 oum i simuliranog intestinalnog fluida, bez enzima kao medijuma za rastvaranje, pri čemu se najmanje oko 50% hidrokortizona iz prvog dela oslobađa u prvih 45 min testa rastvaranja.

[0019] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je pogodno dizajnirana kao jedna kompozicija namenjena za oralnu primenu jednom dnevno. Takva kompozicija je pacijentu pogodna za uzimanje zbog čega predstavlja poželjan aspekt. Međutim, u okviru ovog opisa kompozicija može biti dualna kompozicija, tj . koja uključuje dva razlicita farmaceutska oblika, npr. tablete za produženo oslobađanje za unošenje zajedno sa oralnom farmaceutskom formulacijom glukokortikoida (ili drugih pogodnih kombinacija) za neposredno oslobađanje. Takve dualne kompozicije su normalno obezbeđene u jednom pakovanju: kao što je komplet. Shodno tome, opis takođe obezbeđuje komplet koji sadrži i) prvu komponentu, koja sadrži jedan ili više glukokortikoida, ova prva komponenta je dizajnirana da suštinski odmah oslobodi jedan ili više glukokortikoida, ii) drugu komponentu koja sadrži jedan ili više glukokortikoida, ova druga komponenta je dizajnirana za produženo oslobađanje jednog ili više glukokortikoida, pri čemu se najmanje oko 50% jednog ili više glukokortikoida prve komponente oslobađa u prvih 45 minuta testa rastvaranja uz upotrebu USP Dissolution Apparatus No.2 (lopatica), 50 oum i simuliranog intestinalnog flulda bez enzima kao medijuma za rastvaranje.

[0020] Takođe je opisan postupak lečenja subjekta koji boluje od poremećaja glukokortikoidne deficijencije, a postupak se sastoji od davanja subjektu prve efikasne količine hidrokortizona koja dovodi do brzog porasta serumskog nivoa glukokortikoida i druge efektivne količine hidrokortizona koja dovodi do efektivne serumske koncentracije jednog ili više glukokortikoida tokom dužeg vremenskog perioda od najmanje oko 8 h.

[0021] Opis se odnosi na upotrebu prve i druge količine hidrokortizona za pripremanje farmaceutske kompozicije ili kompleta kako je ovde opisano za lečenje poremećaja glukokortikoidne deficijencije .

[0022] U ovom kontekstu, izraz "produženo oslobađanje" treba da obuhvati sve vrste oslobađanja koje se razlikuju od oslobađanja dobijenog kod običnih tableta i koje obezbeđuju oslobađanje tokom 8 sati ill duže, što je duži vremenski period od onog koji se dobija kod običnih tableta. Tako termin obuhvata takozvane tablete "sa kontrolisanim oslobađanjem", "modifikovanim oslobađanjem", "usporenim oslobađanjem ", "impulsnim oslobađanjem", "za produženo oslobađanje", "sporim oslobađanjem", "vremenski-optimizovanim oslobađanjem", kao i izraz "sa pH zavisnim oslobađanjem".

[0023] Na isti način, termin "neposredno oslobađanje" treba da obuhvati sve vrste oslobađanja koje se razlikuju od oslobađanja dobijenog kod občnih tableta i obezbeduju oslobađanje, koje je brže od onog dobijenog kod običnih tableta.

[0024] Korišćenjem hidrokortizola za neposredno oslobađanje i hidrokortizola za produženo oslobađanje, smatra se da je moguće da se smanji raspon dnevne doze koja je potrebna za dobijanje odgovarajućeg terapijskog efekta uzimajući u obzir razlike generalnog profila oslobađanja kod pojedinaca njihovu osetljivosti na lek, i njihovu telesnu težinu. Tako za prosčenu odraslu osobu, čija ekskrecija endogenog kortizola je na veoma niskom ili nultom nivou, ukupna dnevna doza hidrokortizona u rasponu 15-30 mg ili ekvivalentne doze drugih glukokortikoida mogu biti primenjene jednom dnevno kako bi se suštinski oponašao profil endogenog oslobađanja. U ovom kontekstu, termin "suštinsko oponašanje" treba da označi da serumski profil dobijen u vremenskom periodu od oko 0.5-1 do oko 6.5-7 sati posle davanja kompozicije ili kompleta prema ovom pronalasku suštinski oponaša ili podseća na oblik serumskog profila kortizola kod zdravog subjekta od 6 sati ujutro do podneva. U slučaju da se prvi i drugi deo jednog ili više glukokortikoida sekvencijalno uzimaju vremenski period teče od administracije prvog dela.

[0025] Farmaceutska kompozicija iz pronalaska treba da obezbede intestinalnu apsorpciju leka za oko 12-18 sati posle doziranja.

[0026] U nastavku je dat detaljan opis pronalaska koji se odnosi na farmaceutsku kompoziciju.

Farmaceutske kompozicije – prvi i drugi deo

[0027] Kao što je gore pomenuto, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže glukokortikoide. Prvi deo kompozicije oslobađa glukokortikoide relativno brzo. Za neke vrste farmaceutskih preparata može se lako definisati koji deo je za neposredno oslobađanje (na primer,u slučaju kapsula koje sadrže različito obojene kuglice, jedna boja je za neposredno oslobađanje, a druga za produženo oslobađanje ili u slučaju slojevite tablete, gde je sloj za neposredno oslobađanje na vrhu sloja za produženo oslobađanje). Tokom proizvodnje kompozicije, pojedinačni delovi (npr. deo za neposredno oslobađanje i deo za produženo oslobađanje) mogu relativno lako da budu podvrgnuti npr. in vitro testu rastvaranja u cilju procene oslobađanja . Međutim, sa konačnom kompozicijom kao polaznom tačkom u većini slučajeva može biti tesko definisan i koji deo kompozicije je deo za neposredno oslobađanje a koji je deo za produžono oslobađanje . Shodno tome, u ovom kontekstu "deo za neposredno oslobađanje" kompozicije prema predstavljenom pronalasku je definisan kao količina - izražena kao ekvivalenti hidrokortizona- oslobođena 1 sat nakon početka testiranja kompozicije u in vitro testu rastvaranja prema USP uz upotrebu USP Dissolution Apparatus No. 2 (lopatica), 50 opm i simuliranog intestinalnog fluida bez enzima, kao medijuma za rastvaranje. Za razliku od poznatih kompozicija bez oba dela i za neposredno oslobađanje i za produženo oslobađanje) deo za neposredno oslobađanje sadrži od oko 15 do oko 50% od ukupnog hidrokortizona sadržanih u kompoziciji, ii) najmanje oko 50% hidrokortizona iz prvog dela se oslobađa tokom prvih 45 minuta testa rastvaranja, i iii) drugi deo oslobađa glukokortikoide tokom dužeg vremenskog perioda od najmanje oko 8 h.

[0028] Termin "ekvivalenti hidrokortizona " se ovde koristi da definise količinu u mg specifičnih glukokortikoida koja odgovara 1 mg hidrokortizona u svrhu sistemske glukokortikoidne terapije kao generalno razumljive za lekare. Termin se zasniva na činjenici da pojedinačni glukokortikoidi imaju različite jačine i da bi se postigao željeni terapeutski efekat, potrebne su različite doze pojedinačnih glukokortikoida. Ekvivalentne doze glukokortikoida mogu se izračunati na osnovu sledeće tabele.

[0029] Prema tome, ako prvi deo kompozicije prema opisu sadrži 1.5 mg betametazona (odgovara 40 mg hidrokortizona), a drugi deo kompozicije sadrži 40 mg hidrokortizona, ukupan iznos ekvivalenata hidrokortizona u preparatu odgovara 80 mg hidrokortizona. Prema tome, prvi deo sadrži

[0030] 50% ukupno ekvivalenata hidrokortizona kompozicije. Pretpostavljajući da se ukupan iznos glukokortikoida u prvom delu oslobađa u toku od 1 sata u gore pomenutom testu rastvaranja, uslov u pogledu oslobađanja glukokortikoida iz prvog dela u prvih 45 minuta je da se oslobodi najmanje 25% od ukupnih ekvivalenata hidrokortizona.

Oslobađanje prvog dela

[0031] Specifične izvedbe prvog dela kompozicije ispunjavaju jedan ili više uslova navedenih u sledećoj tabeli. Generalno, pozeljno je da bude ispunjen navedeni uslov "u toku od 30 minuta nakon početka testa rastvaranja". U poželjnim realizacijama, najmanje 70% ili najmanje 80% ekvivalenata hidrokortizona sadržanih u prvom delu se oslobodi tokom prvih 30 min testa rastvaranja.

[0032] Da bi mogao da se postigne relativno visok serumski nivo glukokortikoida relativno brzo nakon administriranja kompozicije prema ovom pronalasku, količina hidrokortizona iz dela za neposredno oslobađanje, je u opsegu od oko 15 do oko 50% kao npr. od oko 20 do oko 40% ili od oko 25 do oko 35% od ukupnih ekvivalenata hidrokortizona u kompoziciji.

[0033] Drugi deo kompozicije je dizajniran tako da jedan ili više glukokortikoida oslobodi na produženi način, t.j. da se oslobađanje odvija tokom vremenskog perioda od najmanje oko 8 časova.

[0034] U specifičnim izvodenjima, drugi deo hidrokortizona oslobađa se tokom dužeg vremenskog perioda od najmanje oko 10 sati. U zavisnosti od konkretne tehnike formulacije korišćene u pripremi kompozicije prema ovom pronalasku različiti obrasci oslobađanja se mogu postići i in vivo i in vitro korelacija se može razlikovati od jedne do druge tehnike formulacije. Shodno tome, postoje situacije u kojima in vitro oslobađanje traje mnogo duže vreme bez promene ponašanja in vivo. Shodno tome, u specifičnim izvođenjima drugi deo jednog ili više glukokortikoida može biti oslobođen tokom dužeg vremenskog perioda od najmanje oko 12 sati, na primer najmanje oko 15 sati ili najmanje oko 20 sati. I više od toga, sve dok vremenski period kao što je 24 sata može biti od značaja u ovom kontekstu.

[0035] Gore pomenuto oslobađanje se može meriti in vivo pomoću pogodne metode. Ovakve metode su trenutno u fazi razvoja i privlače veliko interesovanje. Međutim, generalno je poželjna in vitro metoda poput ove već opisane.

Kombinovano oslobađanje

[0036] Što se tiče oslobađanja hidrokortizona, specifične varijante realizacije kompozicija ispunjavaju jedan ili više uslova navedenih u sledećoj tabeli. Generalno, poželjno je da se najmanje 80% ili najmanje 90% hidrokortizon ekvivalenata sadržanih u kompoziciji oslobodi tokom prvih 24 sata testa rastvaranja. U principu važe uslovi opisani u sledećoj tabeli.

[0037] Međutim, kao što je prethodno razmatrano, postoje situacije u kojima i) oslobađanje drugog dela je mnogo brže, ii) hidrokortizon je oslobođen u toku od oko 15 ili 14 sati, i/ili ili) količina hidrokortizona u prvom delu kompozicije je relativno visoka. U takvim situacijama se mogu primeniti jedan ili više od sledeći h uslova.

[0038] Slike 15-18 prikazuju različite obrasce oslobađanja koji su u okviru obima predstavljenog pronalaska.

Oslobađanje drugog dela

[0039] Oslobađanje drugog dela hidrokortizona obično počinje nakon administracije . Medutim, postoje situacije u kojima se dobija određeno vreme kašnjenja, npr. ako je drugi deo kompozicije u obliku enteričke tablete ili peleta. Što se tiče oslobađanja, specificne varijante koje ispunjavaju jedan ili više uslova su date u sledećoj tabeli.

[0040] U specifičnoj realizaciji i) od oko 3 do oko 15% hidrokortizona sadržanih u drugom delu se oslobađa na sat tokom vremenskog perioda od 1 do oko 6 časova, ii) od oko 3 do oko 10% hidrokortizona sadržanih u drugom delu se oslobađa na sat tokom vremenskog perioda od oko 6 do oko 10 časova, i iii) od oko 3 do oko 7.5% hidrokortizona u drugom delu se oslobađa na sat tokom vremenskog perioda od oko 10 do oko 12 sati nakon početka testa rastvorljivosti kako je ovde definisano .

[0041] Poznato je, da oslobađanje aktivne supstance iz nekih formulacija za produženo oslobađanje (npr. matriks tablete) može biti veoma sporo, posebno ako je oslobadjanje dizajnirano kao 24+-časovno oslobađanje. U takvim slučajevima može biti neophodno da se proceni ukupna količina ekvivalenata hidrokortizona u kompoziciji kako bi se utvrdio sadržaj drugog dela . Shodno tome, količina ekvivalenata hidrokortizona u drugom delu kompozicije, ako je potrebno, može biti utvđena kao (Hukupno- Hprvi deo;), pri cemu Hukupnoje količina ekvivalenata hidrokortizona oslobodenih u toku od 24 sata nakon početka gore definisanog testa, a Hprvi deoje količina ekvivalenata hidrokortizona u prvom delu kompozicije određena kako je ovde definisano .

Aktivna supstanca

[0042] U predmetnom kontekstu, termin "glukokortikoid" ili ''glikokortikosteroid" treba da označi terapeutski, profilaktički i/ili dijagnostički aktivni glukokortikoid ili glukokortikoid koji ima fiziološki efekat. Termin je namenjen da uključi glukokortikoid u bilo kom pogodnom obliku kao što je npr. njegova farmaceutski prihvatljiva so, kompleks, solvat, estar, aktivni metaboliti ili prolek u bilo kojem fizičkom obliku kao što je, na primer, u obliku kristala, amorfnom ili polimorfnom obliku ili, ako je potrebno, u bilo kom stereoizomernom obliku uključujući bilo koji enantiomerni ili racemski oblik, ili bilo kojih kombinaciju gore navedenog . Glukokortikoid može biti sintetički glukokortikoid.

[0043] Glukokortikoid koji se nalazi u kompoziciji prema ovom je pronalasku hidrokortizon.

[0044] Pošto je prvi deo glukokortikoida namenjen za neposredno oslobađanje, oslobađanje i/ili apsorpcija se može odvijati već u usnoj šupljini u slučaju da se kompozicija daje oralno. Glukokortikoid za prvi deo je hidrokortizon koji ima gorak ukus. Međutim, može se koristiti pod uslovom da se postigne dovoljno maskiranje ukusa. U paragrafu koji se odnosi na "farmaceutski prihvatljive ekscipijente " maskiranje ukusa je diskutovano detaljije. Prema tome, hidrokortizon iz prvog dela može imati prihvatljiv ukus, može biti bezukusan ili može biti efikasno maskiranog ukusa.

[0045] Glukokortikoid iz prvog dela (kao što je razmatrano gore) je hidrokortizon.

[0046] Što se tiče drugog dela, glukokortikoid je hidrokortizon.

Putevi administracije - doze

[0047] Farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska se može dati i preko pogodnog puta administracije. Normalno oralni put je poželjan zbog pogodnosti za pacijenta, ali u slučaju da su prvi i drugi deo kompozicije različiti dozni oblici, prvi deo kompozicije može pogodno biti dizajniran da se administrira preko sluznice u usnu duplju, nosnu šupljinu, rektum, gastrointestinalnu sluznicu, ili preko pluća, bronhija ili respiratorne sluzokože i epitela .

[0048] Naročito za veoma brz početak delovanja naročito je pogodna administracija preko sluznice u usnoj duplji. Slike 19 i 20 prikazuju mesta pogodna za oralnu mukoznu administraciju. Četiri dobro definisana mesta se mogu koristiti, odnosno "bukalna" administracija koja uključuje termin "labijalna" administracija i sluzi za davanje farmaceutske kompozicije u mukozu izmedu desni (gingiva) i unutrasnjosti obraza;

"Sublingvalna" administracija se odnosi na primenu farmaceutske kompozicije pod jezik;

1

"Palatalna" administracija se odnosi na primenu farmaceutske kompozicije na čvrsto i/ili meko nepce; i "gingivalna" administracija koja se odnosi se primenu farmaceutske kompozicije u gornju i/ili donju gingivu.

[0049] U slučajevima gde je potreban veoma brz početak delovanja, bukalni put administracije je povoljan za prvi deo kompozicije, tj. davanje kompozicije u usnu sluznicu izmedu desni i unutrasnje strane obraza , omogućava da se apsorpcija vrši sa dva mesta, odnosno sa gingivalne sluznice i bukalne mukoze.

[0050] U slučajevima kada se koriste različiti dozni oblici za prvi i drugi deo kompozicije, konačna kompozicija je normalno i povoljno u obliku kompleta.

[0051] Medutim, u specifičnoj varijanti pronalaska farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik koji uključuje i deo za neposredno oslobađanje i deo za produženo oslobađanje. Ovakve kompozicije su posebno pogodne za upotrebu u dugoročnom lečenju pošto je kompozicija poželjno dizajnirana da se daje jednom dnevno. Međutim, postoje situacije (npr. usled fizičkih aktivnosti, stresa i slično), u kojima pacijentu može potrebna dodatna doza glukokortikoida. U ovakvim situacijama pacijentu se može administrirati posebna doza dela za neposredno oslobađanje koja dovodi do brzog početka delovanja.

[0052] Kompozicija prema ovom pronalasku teži ka tome da frekventnost administracije bude jednom dnevno. U ovorn kontekstu termin "jednom dnevno" / "jednom na dan" označava da je u cilj u dobijanja odgovarajućeg terapeutskog i/ili profilaktičkog odgovora potrebno davanje farmaceutske kompozicije samo jednom dnevno ; međutim, svaka primena može da sadrži primenu više od jedne dozne jedinice kao, npr.2-4 dozne jedinice ili razičitih doznih jedinica (npr. tablete i filmovi).

[0053] Kao što je pomenuto gore, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska je generalno dizajnirana da se administrira jednom dnevno za oponašanje cirkadijalnog ritma kortizola u plazmi. Da bi se postigao kompletan fizioloski vremenski profil serumske koncentracije kortizola in vivo, od niskih/ nedetektabilnih nivoa kortizola u serumu, značajan porast treba da se postigne približno oko 4 ujutru. Ovo se ne može ostvariti sa adekvatnom preciznošću pomocu farmaceutske formulacije sa odloženim oslobađanjem koja se daje pred spavanje zbog velike varijacije, unutar i između pojedinaca, vrednosti vremena gastrointestinalnog tranzita (posebno vremena tranzita u kolonu). Zbog toga će takva formulacija sa ciljanim vremenom za početak apsorpcije u 4 ujutru dovesti do velikih razlika u početku apsorpcije i neki pacijenti će doživeti visoku maksimalnu vrednost u serumu ranije u toku noći, a neki kasnije.

[0054] Zbog toga pronalazak ima za cilj da pacijentu obezbedi brzu apsorpciju u cilju dobijanja adekvatnog fiziološkog nivoa kortizola u serumu što je pre moguće u ranim jutarnjim satima. Ovaj pronalazak ce obezbediti brzu apsorpciju koja će postići klinički značajne serumske koncentracije kortizola ( > 200 nmol/L) u toku od 30 min. Ovo se može postići ovim novim preparatom za oralnu primenu za neposredno oslobađanje ili parenteralno transbukalnom administracijom kako je pokazano u sledećim primerima. Čak šta više, kombinacija neposrednog oslobađanja i produženog oslobađanja se tako može dobiti upotrebom jedne kompozicije kao što je ovde prikazano. Shodno tome, kada je hidrokortizon prisutan u preparatu prema ovom pronalasku, dobijen je profil koncentracija u plazmi - vreme koji je sinhronizovan sa biološkim cirkadijalni glukokortikoidnim ritmom. U ovom kontekstu termini "sinhronizovan" ili "oponaša" se koriste da označe situacije u kojima profil serumskog nivoa glukokortikoida posle davanja kompozicije prema predmetnom pronalasku ima sličan oblik kao kod normalnog zdravog humanog subjekta barem u periodu koji odgovara vremenskom periodu od 0.5 do 6 sati posle davanja (odnosno ako su kompozicija ili komplet primenjeni u 6h ujutro, serumski profil glukokortikoida kod pacijenta bi trebalo da u suštini ima isti oblik kao kod zdravog subjekta meren u vremenskom periodu koji odgovara 6.30 ujutro do podneva).

[0055] Trenutno praćenje terapije zamene glukokortikoida sa hidrokortizonom je komplikovano i neizvodljivo. Tokom administracije b.i.d. (t.j. dva puta dnevno) dva pika će se pojaviti sa niskim ili nedetektabilnim serumskim nivoom kortizola između njih. Češće će administracija proizvesti više fizioloskih diurnalnih profila, ali će i dalje imati pikove i donje vrednosti. Klinički značaj ovih krivih, dakle, nije pravilno utvrđen. Međutim, davanje kompozicije prema ovom pronalasku sa delom za neposredno oslobađanje (IR) i delom za produženo oslobađanje (ER) će proizvesti profil koji je dobro utvrđen u fiziologiji normalnog čoveka. Ovo će otvoriti mogućnost prilagođavanja doze potrebama svakog pojedinca u cilju postizanja diurnalnog serumskog profila sa ciljnim vrednostima kao što je prikazano u donjoj tabeli.

[0056] U poželjnim realizacijama farmaceutska kompozicija iz predmetnog pronalaska je namenjena za administraciju jednom dnevno, ujutro. Obično se kompozicija primenjuje u vreme buđenja, t.j. od 4 ujutru do podne, od 4 ujutro do 10 ujutro, od 4 ujutro do 9 ujutro, od 5 ujutro do 8 ujutro ili od 6 do 8 ujutro, najviše od 6 do 8 sati ujutro. Kompozicija je stoga dizajnirana da obezbedi 6-9 h ""bezglukokortikoidni" interval, što znači niske ili nedetektabilne nivoe glukokortikoida u serumu (što odgovara <50 nmol/I kortizola) kasno uveče i noću.

[0057] Generalno, doza hidrokortizona prisutna u kompoziciji prema ovom pronalasku zavisi između ostalog od konkretne lekovite supstance, starosti i stanja pacijenta i bolesti koja se tretira .

[0058] Glukokortikoidi prvog i drugog dela farmaceutske kompozicije svaki treba da sadrže dnevnu dozu ekvivalenta hidrokortizona od 5-50 mg. Za potrebe poređenja ovde je data tabela koja opisuje ekvivalentne miligramske doze različitih glukokortikoida. Normalno, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži ukupnu količinu ekvivalenata hidrokortizona izraženu kao hidrokortizon u kompoziciji od oko 1 do oko 80 mg. U specifičnim izvođenjima, ukupna količina ekvivalenata hidrokortizona u kompoziciji je od oko 1 do oko 75 mg kao što je, na primer, od oko 1 do oko 70 mg, od oko 5 do oko 60 mg, od oko 5 do oko 50 mg, od oko 5 do oko 40 mg ili od oko 10 do oko 30 mg.

[0059] Preciznije, rasponi normalne dnevne doze su dati u nastavku

Hidrokortizon 1-30 mg

Kortizon 1-20 mg

Betametazon 1-20 mg

Prednizolon 1-10 mg

Deksametazon 0.1-2 mg

Fludrokortizon 0.05·5 mg

Prednizon 10·50 mg

Metilprednizolon 2-20 mg

[0060] Kompozicija prema ovom pronalasku koja sadrži dozu za primenu jedan put dnevno kako je gore opisano je dizajnirana da obezbedi nivoe u serumu kako je opisano u sledećoj tabeli (uži opseg je poželjan opseg, ali zbog individualnih varijacija i serumski nivo u širem opsegu je takođe zadovoljavajući). Koncentracije u serum u koje su date ispod su date u smislu ekvivalenata hidrokortizona.

18 h 50-100 <50

[0061] Prema tome, kada su glukokortikoidi dati u dva različita dela kao jedinicna doza istovremeno dobijeni profll koncentracija u plazmi -vreme je u suštini sinhronizovan sa biološkim cirkadijalnim ritmom glukokortikoida. Poželjno je da se glukokortikoid oslobađa tako da obezbedi serumske nivoe kako je prikazano u nastavku:

18 h SO

[0062] Farmaceutski preparati koji se smatraju medikamentima za upotrebu jednom dnevno, se obično daju prilikom buđenja, obično u 6 do 8 sati ujutro. Oni su zato tako dizajnirani da obezbede 6-9 h interval bez·glukokortikoidnog nivoa seruma <5O nmol/I u kasnim večernjim satima i noću, tokom kojeg pacijentu ne treba administrirati suvišne glukokortikoide.

Farmaceutski dozni oblici

[0063] Kao što prizilazi iz gore navedenog, kompozicija prema ovom pronalasku je dizajnirana za oralnu primenu. U slučaju kompleta prema ovom opisu, komponenta za produženo oslobađanje je pogodno dizajnirana za oralnu administraciju i deo za neposredno oslobađanje može biti dizajnirana za bilo koji pogodan način administracije, po mogućnosti preko sluzokože. U poželjnim aspektima, kompozicija prema predstavljenom pronalasku je dizajnirana za oralnu administraciju, t.j. administraciju oralnim uzimanjem ili u usnu duplju.

1

[0064] Najpogodnija farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku je u čvrstom doznom obliku kao što su npr. granule, kuglice, pelete i prahovi.

[0065] Kompozicija prema ovom pronalasku su obično predstavljene kao jedinični dozni oblici uključujući tablete, kapsule ili kesice. Što se tiče dela za neposredno oslobađanje prema ovom pronalasku

ona može biti predstavljena kao različit jedinični dozni oblik uključujući npr. tanak film za primenu na oralnu sluznicu, rastvore za primenu preko odgovarajućeg uredaja kao na primer, sprej za oralne ili nazalne sluznice, inhalator ili inhalator praha za primenu preko pluća, bronhija ili respfratornih sluznica i epitela, supozitorija ili drugih pogodnih kompozicija za primenu na rektalnu sluzokožu ili može biti u obliku tableta za neposredno oslobađanje uključujući tablete za žvakanje, tablete za sisanje, šumeće tablete, topive tablete, pastile ili može biti u obliku raznih oblika sličnih slatkišima.

[0066] U principu bilo koja relevantna tehnika za pripremu oralne kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem se može primeniti za deo kompozicije za produženo oslobađanje . Ovakve kompozicije obuhvataju npr. sisteme sa kontrolisanom difuzijom, sisteme za oslobađanje sa kontrolisanim osmotskirn pritiskom leka, erozivne sisteme za oslobađanje leka itd. Tako, kompozicija može biti u obliku jednostrukog ili višestrukog jediničnog doznog oblika namenjenog za upotrebu kao takvog. Na isti način, može biti primenjena svaka relevantna formula i ona tehnika za pripremu farmaceutske kompozicije prilikom formulisanja dela kompozicije za neposredno oslobađanje iz ovog pronalaska . Stručnjak u oblasti farmaceutskih tehnika formulacije može naći uputstva u priručniku Remington 's Pharmaceutical Sciences i u navedenim primerima .

[0067]U nastavku je dat kratak uopšteni pregled tehnika za dobijanje formulacija sa neposrednim i produženim oslobađanjem u cilju dobijanja tipa profila rastvaranja koji je ovde opisan za deo za produženo oslobađanje. U dole opisanim kompozicijama stručnjak će znati kako da inkorporira deo koji dovodi do neposrednog oslobađanja hidrokortizona.

Deo kompozicije za neposredno oslobađanje prema ovom pronalasku

[0068] Deo kompozicije za neposredno oslobađanje sadrži hidrokortizon kao aktivnu supstancu normalno zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili nosača (ovde označeni i kao "nosač za neposredno oslobađanje") da se obezbedi brzo oslobađanje/rastvaranje glukokortikoida in vitro i posle administracije farmaceutske kompozicije pacijentu, brzo rastvaranje glukokortikoida na mestu administracije kao što je, na primer, u usnoj šupljini ili u gastrointestinalnom traktu i brza apsorpcija glukokortikoida in vivo . Jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata korišćenih za deo za neposredno oslobađanje su ili inherentni ili mogu doprineti bržem oslobađanju. Medutim, oni ne treba da odlože ili uspore oslobađanje na bilo koji način.

[0069] Nosač za neposredno oslobađanje obuhvata pogodne farmaceutske ekscipijente i izlaže glukokortikoid medijumu za rastvaranje in vitro i in vivo na način koji omogućava brzo rastvaranje glukokortikoida. Deo za neposredno oslobađanje je formulisan pomoću per se poznatih tehnika kao što su na primer:

Fino podeljene/mikronizovane čestice glukokortikoida se dobro izmešaju sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom(ima) rastvorljivim u vodi kao što su na primer laktoza, manitol ili bilo koji drugi pogodan ekscipijent i, opciono posle granulacije sa pogodnom tečnošću za granulaciju, sušenja i mlevenja, opciono pomešaju sa pogodnim vezivima, dezintegrantima, lubrikantima, agensima za ukus, bojama ili drugim pogodnim agensima i formiraju u pogodan deo kompozicije za neposredno oslobađanje. Deo za neposredno oslobađanje može biti formiran kompresijom u odvojenom sloju višeslojne tablete ili kao spoljni sloj suvo-oblozene tablete.

[0070] Drugi način za formulisanje dela za neposredno oslobađanje je da se prvo rastvor glukokortikoida nanese na pogodan farmaceutski ekscipijent(e) poput na primer laktoze, manitola ili bilo koji drugi pogodan ekscipijent (i) i nastavi kao gore ili da se prvo napravi čvrsti rastvor glukokortikoida u odgovarajućem ekscipijentu poput npr. polietilen glikola, pogodnog poloksamera ili bilo kojeg drugog pogodnog ekscipijenta i nastavi kao gore.

[0071] Način oabrade dela za neposredno oslobađanje tako može da bude u obliku praškaste smeše ili praškastog granulata i da bude pomešan sa delom za produženo oslobađanje i raspodeljen u kapsule ili keslce. On takode može biti formulisan u oblik sitnih granula i pomešan sa peletama za produženo oslobađanje i upakovan u kapsule. Mešavina dela za neposredno oslobađanje i pelete za produženo oslobađanje posle mešanja sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima u homogenu smešu može biti presovana u tablete.

[0072] U sledećoj varijanti pronalaska deo za neposredno oslobađanje može biti formulisan oblaganjem tablete za produženo oslobađanje glukokortikoida ili pelete za produženo oslobađanje sa brzo rastvorljivim slojem koji sadržii glukokortikoid.

[0073] Kao što je ranije pomenuto, deo ili komponenta za neposredno oslobađanje može stoga biti posebna dozna jedinica kao što su, npr. mukoadhezivne kompozicije npr. u obliku tankog filma za bukalnu primenu ili npr. za primenu na druge oralne sluznice.

[0074] Ona može stoga biti u obliku doznog oblika koji služi za davanje u nosnu šupljinu kao što je, na primer, preparat u obliku nazalnog spreja ili može biti dizajnirana za rektalnu primenu kao što je, na primer, čvrsta rektalna kompozicija u obliku supozitorije, ili polu-čvrsta rektalna kompozicija kao rektiol ili tečna rektalna kompozicija u obliku rektalnog rastvora.

[0075] Za primenu na plućnu, bronhijalnu ili respiratornu sluznicu i epitel, kompozicija može biti u obliku inhalatora ili inhalatora praha.

Deo kompozicije za produženo oslobađanje prema ovom pronalasku

[0076] Deo kompozicije za produženo oslobađanje sadrži hidrokortizon kao aktivnu supstancu u farmaceutski prihvatljivom ekscipijentu ili nosaču (ovde označen i kao "nosač za produženo oslobađanje ") da se obezbedi produženo oslobađanje/rastvaranje glukokortikoida in vitro i, posle primene farmaceutske kompozicije na pacijentu, produženo rastvaranje glukokortikoida u gastrointestinalnom traktu i produžena apsorpcija gtukokortikoida in vivo .

[0077] Nosač za produženo oslobađanje sadrži pogodne farmaceutske ekscipijente i izlaže glukokortikoid medijumu za rastvaranje in vitro i in vivo na način koji obezbeđuje rastvaranje glukokortikoida odgovarajućom brzinom tokom dužeg vremenskog perioda. Kinetiku oslobađanja može pratiti nulti red, prvi red ili mešoviti prvi i nulti red. Primeri različitih tehnologija za produženo oslobađanje su npr. pojedinačne jedinice (npr. matriks tablete, obložene matriks tablete, slojevite tablete, višeslojne obložone jedinice itd.) i višestruke jedinice (npr. jedinice koje imaju oblogu za produženo oslobađanje, jedinice koje imaju matriks za produženo oslobađanje, jedinice koje imaju

1

kompresionu oblogu za produženo oslobađanje, jedinice koje imaju višeslojnu oblogu itd). U nastavku je dat opis generalno važnih tehnika za formulacije za produženo oslobađanje. U dole opisanim kompozicijama, stručnjak će znati kako da inkorporira deo za neposredno oslobadjanje koji dovodi do relativno brzog oslobađanja hidrokortizona. Na primer ovakav deo može da se inkorporira u najdalji sloj spoljašnje obloge koji sadrži glukokortikoid za neposredno oslobađanje, može se ugraditi u odvojen sloj u dvo- ili višeslojnu tabletu ili može biti inkorporiran u obliku peleta formulisanih bez retardanata oslobađanja.

[0078] Glukokortikoid tako može biti ugrađen u bubreći hidrofilni matriks gel iz kojeg se glukokortikoid oslobađa i difuzijom kroz njega i erozijom matriksa. Matriks sadrži hidroksipropil metilcelulozu u smeši sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima i formulisani su u tablete. Kao primeri drugih pogodnih ekscipijenata za hidrofilne gel matrikse mogu se pomenuti, ali nisu ograničeni na njih, razni kopolimeri metakrilne kiseline, polioksietileni velikih molekulskih težina i poloksameri. Glukokortikoid stoga može biti formulisan u čvrstom obliku kao na primer tableta ili peleta, sa pogodnim svojstvima rastvorljivosti a zatim obložen membranom za kontrolu brzine oslobađanja, poput na primer membrane koja kontroliše brzinu difuzije aktivne supstance kroz membranu ili kroz pore u membrani. Ovakve membrane mogu, na primer biti od etil celuloze ili bilo kojeg drugog pogodnog ekscipijenta koji stvara membranu koji po izboru sadrži vodorastvornu supstancu za formiranje pora kao što je na primer hidroksipropil metilceluloza, šećer, natrijum hlorid ili bilo koja druga pogodna vodorastvorna supstanca i odnosno plastifrkatora.

[0079] U specficnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je u obliku tablete, pri čemu je hidrokortizon prvog dela obezbeden kao obloga. U sledećoj specifičnoj realizaciji, hidrokortizon prvog i drugog dela su obezbeđeni kao pelete, granule, kuglice ili prahovi.

[0080] Shodno tome, sredstva za adminlstraciju mogu biti formulacije za oralnu administraciju, i dela za neposredno oslobađanje i dela za produženo oslobađanje. Na primer, kompozicija za oralnu primenu može biti tableta koja sadrži prvi deo (za neposredno oslobađanje) spolja obložen drugim delom (produženo oslobađanje). Kompozicija za oralnu primenu tako može biti i kapsula koja sadrži prvi deo kompozicije prema ovom pronalasku.

Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti

[0081] U ovom kontekstu termin "farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti" treba da označi bilo koji materijal, koji je inertan u smislu da suštinski nema terapeutski i/ili profilakticki efekat per se. Ovakav ekscipijent može biti dodat da se dobije farmaceutska, kozmetička i/ili prehrambena kompozicija, koja ima prihvatljiva tehnička svojstva.

[0082] Primeri pogodnih ekscipijenata za upotrebu u kompoziciji ili kompletu prema ovom pronalasku obuhvataju punioce, diluente, dezintegrante, veziva, lubrikante i sl. ili njihove mešavine. Kako se pojedini delovi kornpozicije prema ovom pronalasku koriste za različite namene (npr. neposredno i produženo oslobađanje), izbor pomoćnih supstanci se obično vrši uzimanjem ovih različitih upotreba u razmatranje. Stručnjak u ovoj oblasti ce znati koje vrste farmaceutski prihvatljivih inertnih ekscipijenata predstavljaju pogodan izbor, u zavisnosti od specifičnog doznog oblika koji je u pitanju. Drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti pogodni za upotrebu su npr. sredstva za kiselost, sredstva za alkalnost, konzervansi, antioksidansi, sredstva za puferovanje, helirajući agensi, sredstva za bojenje,

1

kompleksni agensi, emulgatori i/ili sredstava za rastvaranje, arome i parfemi, ovlaživači, zasladivaći, sredstva za vlaženje, itd.

[0083] Primeri pogodnih punilaca, diluenata i/ili veziva obuhvataju laktozu (npr. raspršivanjem osušena laktoza, a-laktoza, 13-laktoza, Tabletose®, razni kvaliteti Pharmatose®, Microtose® ili Fast-Floe®), mikrokristalnu celulozu (razni kvaliteti Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® ili Solka-Floc®), hidroksipropil celulozu, L-hidroksipropil celulozu (nisko substituisana), hidroksipropil-metilcelulozu (HPMC) (npr. Metocel E, F i K, Metolose SH iz Shin-Etsu, Ltd, kao što su, npr.4.000 cps kvaliteti Metocel E i Metolose 60 SH, 4.000 cps grades Methocel F i Metolose 65 SH, 4.000, 15.000 i 100.000 cps kvaliteti Methocel K i; 4.000,

[0084] 15.000, 39.000 i 100.000 kvaliteti Metholose 90 SH), polimeri metilceluloze (kao što su npr. Methocel A, Methocel A4C, Methocel A1SC1 Methocel MM), hidroksietilcelulozu, natrijumkarboksimetil celulozu, karboksimetilen, karboksimetilhidroksietil-celulozu i druge derivate celuloze, saharoze, agaroze, sorbitola, manitola, dekstrina, maltodekstrina, skroba ili modifikovane skrobove (uključujući krompirov skrob, kukuruzni skrob i pirinčani skrob), kalcijum fosfat (npr. bazni kalcijum fosfat, kalcijum hidrogenfosfat, dkalciju fosfathidrat), kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, natrijum alginat, kolagen itd.

[0085] Specifični primeri diluenata su npr. kalcijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat, trobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, dekstrani, dekstrini, dekstroza, fruktoza, kaolin, laktoza, manitol, sorbitol, skrob, prželatinizirani skrob, saharoza, sećer itd.

[0086] Specifični primeri dezintegratora su npr. alginska kiselina ili alginati, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza i drugi derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum-skrob-glikolat, skrob, preželatinizirani skrob, karboksimetil skrob (npr. Primogel® i E.xplotab®) itd.

[0087] Specifični primeri veziva su npr. akacija, alginska kiselina, agar, kalcijum karagenan, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza, dekstrin, etilceluloza, zelatin, tečna glukoza, guar guma, hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza, pektin, PEG povidon, preželatinizirani skrob itd.

[0088] Glidanti i lubrikanti stoga mogu biti uključeni u kompoziciju. Primeri uključuju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili druge metalne stearate, talk, voskove i gliceride, lako mineralno ulje, PEG, gliceril behenat, koloidni silicijum dioksid, hidrogenizovana biljna ulja, kukuruzni skrob, natrijum stearil fumarat, polietilen glikol, alkil sulfate, natrijum benzoat, natrijum acetat, itd.

[0089] Drugi ekscipijenti koji mogu biti uključeni u kompoziciju ili čvrsti dozni oblik iz pronalaska su npr. sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za bojenje, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za podešavanje pH, puferi, konzervansi, stabilizatori, anti-oksidansi, sredstva za vlaženje, sredstva za podešavanje vlažnosti, površinski aktivna sredstva, sredstva za suspendovanje, sredstva za poboljšanje apsorpcije, sredstva za modifikaciju oslobađanja itd.

[0090] Kompozicija prema ovom pronalasku, tako može biti obložena oblogom u obliku filma, enteričkom oblogom, oblogom za modifikaciju oslobađanja, zaštitnom oblogom, anti-adhezivnom oblogom itd.

1

[0091] Kompozicija prema pronalasku (ili njen deo) tako može biti obložen u cilju postizanja odgovarajućih svojstava npr. u pogledu produženog oslobađanja hidrokortizona. Omotač stoga može da se primeni kao lako rastvorni film koji sadrži hidrokortizon za neposredno oslobađanje. Obloga može biti primenjena da bi se maskirao bilo kakav neprikladan ukus hidrokortizona. Omotač može da se primeni na jedinične dozne oblike (npr. tablete, kapsule) ili može da se primeni na poli-depo dozni oblik ili na njegove pojedine jedinice.

[0092] Pogodni materijali za oblaganje npr. metil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, akrilni polimeri, etilceluloza, celuloza acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, polivinilalkohol, natrijum karboksimetilceluloza, celuloza acetat, želatin, kopolimer metakrilne kiseline, polietilen glikol, šelak, saharoza, titanijum dioksid, karnauba vosak, mikrokristalni vosak, gliceril monostearat, zein.

[0093] Plastifikatori i drugi sastojci mogu biti dodati u materijal za oblaganje. Iste ili različite aktivne supstance mogu stoga biti dodate u materijal za oblaganje.

Maskiranje ukusa

[0094] Generalno, u većini slučajeva je teško pripremiti formulaciju za primenu preko oralne mukoze ili za nazalnu primenu sa zadovoljavajufom sigurnošću i stabilnošću od leka koji ima iritirajuća svojstva ili može da formira molekularne agregate, iako to zavisi od vrste leka koji se koristi. U slučaju hidrokortizona, baza ima izrazito gorak ukus i ukus formulacije mora biti maskiran da bi bila primenljiva za višekratnu upotrebu.

[0095] Agens za maskiranje ukusa može biti mentol, pepermint, vanilin ili na bazi terpenskih jedinjenja. Pored toga, agens za maskiranje ukusa može biti veštacki zaslađivač, npr. sorbitol, ksilitol ili aspartam. Maskiranje ukusa se stoga može postići mikroinkapsulacijom glukokortikoida u obliku čestica. Ovo se na primer postiže pomoću jedinjenja lecitina. Agens za maskiranje ukusa se pažljivo meša sa aktivnim lekom kako bi bio prisutan i na površini i unutar formulacije za administraciju. Maskiranje ukusa se stoga može postici formiranjem inkluzionih kompleksa sa ciklodekstrinima.

Tipični primeri ciklodekstrin jedinjenja su alfa.-ciklodekstrin, .beta.-ciklodekstrin, .gama. ciklodekstrin, hidrokslpropil .beta.-ciklodekstrin, dimetil .beta.-ciklodekstrin, maltozil .beta.ciklodekstrin i .beta .-ciklodekstrin sulfat. Naročito su poželjni .alfa.-ciklodekstrin, .beta.-ciklodekstrin i .gamma.-ciklodekstrin. Ova ciklodekstrin jedinjenja se mogu koristiti sama ili u kombinaciji.

[0096] Količina jedinjenja ciklodekstrina koja se koriste može da varira sa rastvorljivosti i koncentracijom hidrokortizona. Medutim, poželjno je da je količina jedinjenja ciklodekstrina bude 0.5 do 4.0 mola, po mogućnosti 2.0 do 4.0 mola, jednako kao i molova hidrokortizona.

Aspekt metode

[0097] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je pogodna za upotrebu u lečenju subjekta kao što je sisar uključujući čoveka koji pati od poremećaja glukokortikoidne deficijencije.

[0098] Poremećaji izazvani nedostatkom glukokortikoida, za lečenje prema ovom pronalasku mogu biti primarna, sekundarna ili tercijarna adrenalna insuficijencija. Svako drugo zdravstveno stanje, u kome je indikovana hronična primena glukokortikoida, takode može biti tretirano prema ovom

1

pronalasku kao što su, npr. sistemske inflamatorne bolesti poput inflamatorne bolesti creva, reumatoidnog artritisa, kao i druga sistemska reumatoidna oboljenja.

[0099] U posebnom aspektu, opis se odnosi na obložene dozne oblike tablete za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od poremećaja glukokortikoidne deficijencije prema zahtevu 1. Dakle, otkriven je postupak koji se sastoji od davanja subjektu prve delotvorne količine hidrokortizona koja dovodi do brzog porasta serumskog nivoa hidrokortizona i druge delotvorne količine hidrokortizona koja dovodi do delotvorne serumske koncentracije hidrokortizona u dužem vremenskom periodu od najmanje ako 8 h.

[0100] Prva i druga delotvorna količina hidrokortizona se mogu administrirati u suštini istovremeno (odnosno tokom najviše 10 minuta, poželjno je do 5 minuta) ili sekvencijalno (u vremenskom razmaku od oko 10 min do oko 1sat).

[0101] Administracijom prve i druge količine jednog ili više glukokortikoida, sledeći nivoi seruma su dobijeni (izraženo kao hidrokortizon):u toku od 45 minuta poželjno u toku od 30 minuta ili u toku od 20 minuta nakon primene prve delotvorne količine hidrokortizona serumski nivo je najmanje oko 200 nmol/I, oko 2 sata nakon primene prve delotvorne hidrokortizona nivo u serumu je u opsegu od oko 200 do oko 1000 nmol/I poželjno u opsegu od oko 400 do oko 700 nmol/I,

oko 6 sati nakon primene prve delotvorne količine hidrokortizona nivo u serumu je u opsegu od oko 200 do oko 600 nmol/I, poželjno u opsegu od oko 200 do oko 400 nmol / I, oko 10 sati nakon primene prve delotvorne tivne kolicine jednog ili

više glukokortikoida nivo u serumu je u opsegu od oko 50 do oko 400 nmol, poželjno u opsegu od oko 100 do oko 300 nmol/1,oko 14 sati nakon primene prve delotvorne kolicine hidrokortizona nivo u serumu je najviše oko 300 nmol/I, poželjno najviše oko 200 nmol/I kao što je u opsegu od oko 50 do oko 200 nmol/I,

oko 18 sati nakon primene prve delotvorne količine hidrokortizona nivo u serumu je manji od oko 100 nrnol/I, poželjno manji od oko 50 nmol/I.

[0102] U cilju dobijanja serumskog profila koji - barem tokom određenih vremenskih perioda kao što je, na primer, jutarnji- oponaša onaj kod zdravog humanog subjekta, prva i druga delotvorna količina hidrokortizona se daje prilikom buđenja ujutro izmedu oko 4 ujutru i podneva kao što je, na primer, između 5 sati ujutru i podneva, izmedu 6 sati i 10 sati, izmedu 6 sati i 9 ujutru, izmedu 6 i B sati ujutro.

[0103] Nivo seruma uzetih posle ordiniranja prve i druge količine hidrokortizona oponaša u vremenskom periodu koji odgovara onom od oko 0.5-1 do oko 6.5-7 sati nakon primene prve delotvorne količine hidrokortizona serumski nivo kortizola kod zdravog subjekta ujutro od 6 ujutru do podneva, i obično trosatni bez glukokortikoidni serumski nivo se dobija dnevno u vremenskom periodu od oko 10 uveće do oko 6 ujutro.

[0104] Prva i druga delotvorna količina se primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije kao što je ovde definisano. Normalno, prvu i drugu količinu treba davati subjektu ujutro u čvrstom stanju (bez uzimanja hrane najmanje 4 sata pre administracije i najmanje 0.5-1 sat nakon davanja i ako je komponenta kompozicije ili kompleta u obliku tablete, preporučuje se uzimanje kompozicije zajedno sa vodom npr.50·300 ml vode ili oko 200 ml.

1

Primena kompozicije prema pronalasku

[0105] U drugom posebnom aspektu, pronalazak se odnosi na korišćenje prve i druge količine hidrokortizona za pripremu farmaceutske kompozicije kao što je ranije definisano za lečenje poremećaja nedostatka glukokortikoida i da se obezbedi serumski nivo kako je ovde definisano.

Objasnjenje slika

[0106]

Slika 1 prikazuje rezultate iz Primera 6. In vivo plazma profil. Tableta za produženo oslobađanje, 7 mm prečnik, srednja sila komprimovanja, 20 mg hidrokortizona, oralna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 2 prikazuje rezultate iz Primera 6. Profil rastvaranja IR·ER tableta

Slika 3 prikazuje rezultate iz Primera 11. In Vivo plazma profil. Tableta za produženo oslobađanje, 7 mm prečnik, srednja sila komprirnovanja, 20 mg hidrokortizona, oralna administracija i mukoadhezivni tankoslojni film 10 mg hidrokortizona, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 4 prikazuje rezultate iz Primera 12. In Vivo plazma profil. Tableta za produženo oslobađanje, 7 mm prečnik, srednja siia komprimovanja, 20 mg hidrokortizon, oralna administracija i rastvor 10 mg hidrokortizona u 200 ml vode, oralna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 5 prikazuje rezultate iz Primera 18. Profil koncentracija kortizola u plazmi-vreme posle administracije jedne doze kompozicije A

Slika 6 prikazuje rezultate iz Primera 18. Profil koncentracija kortizola u plazmi-vreme posle administracije jedne doze kompozicije B

Slika 7 prikazuje rezultate iz Primera 18. Profil koncentracija kortizola u plazmi-vreme posle administracije jedne doze kompozicije C

Slika 8 prikazuje rezultate iz Primera 19. Profil koncentracija kortizola u plazmi-vreme posle administracije jedne doze filma A. Ne-mukoadhezivni tankoslojni film, 6 cm<2>, 10 mg hidrokortizona, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 9 prikazuje rezultate iz Primera 19. Profil koncentracija kortizola u plazmi -vreme nakon jedne doze B u obliku filma. Ne-mukoadhezivni tankoslojni film, 6 cm<2>, 11.2 mg hidrokortizon acetata, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 10 prikazuje rezultate iz Primera 20. Profil koncentracija kortizola u plazmi - vreme nakon jedne doze kompozicije A. Mukoadhezivni tankoslojni film, 10 mg hidrokortizona, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

2

Sllka 11 prikazuje rezultate iz Primera 20. Profil koncentracija kortizola u plazmi - vreme nakon jedne doze kompozicije A. Mukoadhezivni tankoslojni film, 10 mg hidrokortizona, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 12 prikazuje rezultate iz Primera 21. Profil koncentraclja kortizola u plazml -vreme nakon jedne doze kompozicije C. Mukoadhezivne tablete brzo oslobađanje, 10 mg hidrokortizona, bukalna administracija. Subjekt ima endogenu sekreclju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima.

Slika 13 prikazuje rezultate iz Primera 22; krive rastvaranja kompozicije C iz Primera 21 Slika 14 prikazuje rezultate iz Primera 22; krive rastvaranja kompozicije A iz Primera 20

SI.15 pokazuje ciljano in vitro oslobađanje hidrokortizona (HC) iz kombinovanog IC/ER proizvoda. IC deo: 30% od ukupne doze; ER deo: 70% od ukupne doze; IC deo: Oslobadjanje > 90% u toku od 20 minuta, cilj: 100% što je brže moguće (u toku od 15 minuta); ER deo: 90% sa konstantnom brzinom u toku od 14-16 sati (u ovom primeru 15 sati). Preostalih 10% će biti oslobodjeno manjom brzinom. Prikazano je kumulativno oslobadjanje.

Slika 16 prikazuje isto oslobađanje kao na Slici 15 ali je ovde data kao brzina oslobađanja (% oslobođen na sat)

Slika 17 pokazuje ciljano in vitro oslobađanje hidrokortizona (HC) iz 15%IR i 85% ER kombinovanog IC/ER proizvoda; C deo: 15% od ukupne doze sa 50% oslobadjanja za 40 minuta. Ostatak je oslobodjen u toku od 75 minuta; ER brzi deo skoro 85% od ukupne doze od čega se 90% oslobađa tokom 10 sati (ostatak manjom brzinom); ER spori deo: 85% od ukupne doze od čega se 90% oslobađa tokom 24 sata (ostatak manjom brzfnom)

SI.18 pokazuje ciljano in vitro oslobađanje hidrokortizona (HC) iz kombinovanog IC/ER proizvoda. IC deo: 50% od ukupne doze; ER deo: 50% od ukupne doze; IC deo: 50% od ukupne doze sa 50% oslobađanja za 40 minuta. Ostatak se oslobađa u toku od 75 minuta; ER brzi deo 50% od ukupne doze od čega se 90% oslobađa tokom 10 sati (ostatak manjom brzinom); ER spori deo: 50% od ukupne doze od čega se 90% oslobađa tokom 24 sata (ostatak manjom brzinom)

Na slikama 19 i 20 su ilustracije različitih lokacija za administraciju u usnoj šupljini

[0107] Pronalazak je dalje ilustrovan u sledećim neograničavajućim primerima .

Materijali

[0108] Materijali koji se koriste u sledećim Primerima su bili

Metode

[0109] In vivo eksperimenti koji su ovde prijavljeni su izvedeni na zdravim dobrovoljcima. Dan pre primene test kompozicije u 6 ujutro i 11 uveće, sekrecija endogenog kortizola je potisnuta oralnom administracijom 2 mg betametazona .

[0110] Testirana kompozicija je administrirana zdravim dobrovoljcima. Volonteri su bili u stanju izgladnjivanja i nije im bilo dozvoljeno da uzimaju bilo kakvu hranu do podneva. U slučaju kada je administrirana tableta, ona je uzimana zajedno sa 200 ml vode. Testirana kompozicija je administrirana izmedu 8 ujutro i 10 uveče narednog dana od dana potiskivanja sekrecije endogenog glukokortikoida.

Primeri

Referentni Primer 1

Tableta sa poroznim matriksom koja glukokortikoid oslobađa difuzijom

[0111] Sledeći primer se odnosi na porozne matrikse iz kojih se glukokortikoid oslobađa difuzijom. Matriks je obložen filmom koji sadrži glukokortikoid lako rastvoran u vodi za neposredno oslobađanje.

Hidrokortizon 20 g

Laktoza 30 g

Parafin prah 20 g

Natrijum aluminijum 20 g silikat

je mešan na suvo i granulisan sa 5% rastvorom etil celuloze u etanolu .

[0112] Vlažna masa je propuštena kroz sito, osušena, samlevena i pomešana sa

Kalcijum fosfatom 40 g

i na kraju sa

Magnezijum stearatom 3 g

[0113] Smeša je presovana u tablete, koje sadrže 20 mg hidrokortizona pomoću 7 mm okruglih, konkavnih oblika za tabletiranje. Približno težina tablete je 140 mg.

[0114] Tablete su oblagane vodenom suspenzijom koja sadrži

Hidrokortizon 21-hemisukcinat 10%

Hidroksipropil metilcelulozu 3%

Talk 10%

Sve dok prevlaka na svakoj tableti nije sadržala 6.7 mg hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijuma.

2

Referentni primer 2

Tableta obložena vodonerastvornim filmom koji sadrži supstancu za formiranje pora

[0115] Sledeći primer se odnosi na tabletu obloženu vodonerastvornim filmom koji sadrži supstancu za formiranje pora. Tableta je obložena vodorastvornim filmom koji sadrži deo glukokortikoida za trenutno oslobađanje.

Hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijum 20g

Kalcijum fosfat 75 g

Talk 5 g

Magnezijum stearat 2 g

su mešani na suvo i presovani u tablete, koje sadrže 20.1 mg hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijuma pomoću 6 mm okruglih konkavnih oblika za tabletiranje sa oborenim ivicama . Približna težina tablete je 103 mg.

[0116] Tablete su oblagane acetonskom suspenzijom

Etil celuloze 5%

sećera mikronizovanog do veličine cestica < 10 µm dok svaka tableta nije imala spoljašnji sloj od oko 40 mg 10%

[0117] Tablete su zatim oblagane sa vodenom suspenzijom koja je sadržala

Hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijum 10%

Hidroksipropil metilceululozu, 6 cps 3%

Talk 10%

dok spoljašnja obloga na svakoj tableti nije sadrži 6.7 mg hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijuma.

Primer 3

Tableta sa hidrofilnim matriksom

[0118] Ovaj primer se odnosi na tabletu sa hidrofilnim gel matriksom koja je suvo obložena slojem koji sadrži deo glukokortikoida za neposredno oslobađanje.

Hidrokortizon 20 g

Natrijum aluminijum silikat 15 g

Hidroksipropil metilceluloza, 60 cps 80 g

su pomešani i granulisani sa etanolom. Vlažna masa je propuštena kroz sito, osušena i samlevena. U suvu mešavinu je dodat

Talk 5 g

Magnezijum stearat 2g

[0119] Posle mešanja od oko 2 minuta smeša je presovana u tablete za produženo oslobađanje pomoću okruglih 7 mm ravnih oblika za tabletiranje. Svaka tableta sadrži 20 mg hidrokortizona i ima približnu težinu tablete od 117 mg.

Hidrokortizon 10 g

Laktoza 40 g

Hidroksipropil metilceluloza, 6 cps 5 g

su mešani na suvo, a zatim granulisani sa vodom. Vlažna masa je propustena kroz sito, osušena i samlevena . U suvu masu je dodat

Umreženi polivinilpirolidon 5g

Nakon mešanja je dodat

Magnezijum-stearat 1 g

i mešanje je nastavljeno još 2 minuta.

[0120] Suvo obložene tablete su napravljene presovanjem oko 61 mg mase za tabletiranje oko svake tablete za produženo oslobađanje pomoću Manesty DryCota™ mašine za tabletiranje opremljene 9 mm okruglim konkavnim oblicima . Presovanjem obloženi sloj sadrži 10 mg hidrokortizona .

Referentni Primer 4

Kapsule sa mešavinom peleta za neposredno oslobađanje (IC pelete) i produženo oslobađanje (ER pelete)

ER pelete

[0121]

Sećer/skrob klice, prečnika 0.25 do 0.35 mm 1 kg

su prvo obložene u fluidizovanom sloju opremljenom Wurster kolonom sa etanol/aceton 40/60 rastvorom

Etil celuloza 10 cps 5%

Trietilcitrat 0.4%

na debljinu prevlake od oko 3 µm

a zatim su dalje obložene u etanol/aceton 40/60 rastvoru

Hidrokortizon 5%

Hidoksipropil metilceluloza 6 cps 1%

do povećanja mase od približno 25%

[0122] Koristeći istu opremu pelete su zatim obložene u etanol/aceton 40/60 rastvoru

Etil celuloza 10 cps 5%

Hidroksipropil metilceluloza 1.5%

2

Trietil citrat 0,3%

do debljine prevlaka od 20 µm.

IR pelete

[0123]

Sećer/skrob klice, prečnika 0.25 do 0.35 mm 1 kg

su obložene u fluidizovanom sloju sa Wurster kolonom sa vodenom suspenzijom koja sadrži

Hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijum 10%

Hidrokipropil metilceluloza, 6 cps 3%

Talk 10%

do povećanje mase od otprilike 75%.

[0124] Određena količina ER granula koje sadrže 20 mg hidrokortizona (približno 140 mg) i određena količina IR granula koje sadrže 13.4 mg hidrokortizon 21-hemisukcinat natrijuma (približno 70 mg) su razdeljene u tvrde želatinske kapsule veličine No 2 na dvo-staničnoj mašini za punjenje kapsula.

Referentni primer 5

Dvoslojne tablete

[0125] Ovaj primer se odnosi na dvoslojnu tabletu koja sadrži hidrofilni gel matriks za tablete za produženo oslobađanjena koji je zatim komprimovan sloj koji sadrii glukokortikoidni deo za neposredno oslobađanje.

Hidrokortizon 20 g

Natrijum aluminijum silikat 15 g

Hidroksipropil metilceluloza, 60 cps 80 g

su granulisani sa etanolom. Vlažna masa je propuštena kroz sito, osušena i samlevena.

U suvu smešu je dodato

Talk 5 g

Magnezijum stearat 2 g

[0126] Nakon mešanja oko 2 minuta smeša je sa manjom snagom presovana u tablete od oko 117 mg pomoću okruglog 8 mm oblika za tabletiranje sa ravnom glavom na prvoj stanici dvo-stanične mašine za tabletiranje. Svaka tableta sadrži 20 mg hidrokortizona.

Hidrokortizon 10 g

Laktoza 40 g

Hidroksipropil metilceluloza, 6 cps 5 g

su pomešani na suvo, a zatim granulisani sa vodom. Vlažna masa je propustena kroz sito, osušena i samlevena.

2

[0127] U suvu masu je dodat

Umreženi polivinilpirolidon 5 g

[0128] Nakon mešanja je dodat

Magnezijum stearat 1 g

i mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 2 minuta .

[0129] Dvoslojne tablete su dobijene punjenjem oko 61 mg (sa 10 mg hidrokortizona) mase za tablete na vrh gore opisanih blago komprimovanih tableta u drugoj stanici mašine za tabletiranje .

Primer 6

[0130]

ER tablete

Mg po tableti

Hidrokortizon 20

Methocel KV 100 LV 64

Mikrokristalna celuloza, Avicel® PH-102 98

Skrob 1500®, Colorcon UK 16

Silicijum dioksid, koloidni 1

Magnezijum stearat 1

[0131] Svi materijali, osim magnezijum stearata, su mešani na suvo do homogenizacije. Dodat je magnezijum stearat i mešanje nastavljeno još dva minuta. Praškasta mešavina je presovana u 200 mg tablete pomoću 8 mm okruglog konkavnog oblika. Tablete su imale srednju visinu tablete od 4.25 mm i srednju čvrstoću na drobljenje od 10.8 kp. Prosečan sadržaj hidrokortizona je bio 19.3 mg po tableti.

[0132] Analizirana je brzina rastvaranja tablete pomoću USP Dissolution Apparatus No 2, lopatice, sa 500 ml simuliranog intestinalnog fluida , bez enzima, pri brzini mesanja od 5O oum. Uzorci su povlačeni u različitim vremenima i analiziran je sadržaj hidrokortizona pomoću HPLC. Rezultati medijana za tri pojedinačno analizirane tablete su :

[0133] Tablete za produženo oslobađanje su testirane na humanim volonterima. Slika 1 prikazuje dobijene rezultate.

[0134] U fluidizovanom sloju opremljenom Wurster kolonom ER tablete su prevlačene vodenom suspenzijom koja sadrži

Hidrokortizom 2%

Hidroksipropil metilceluloza 0,7%

Talk 2%

2

dok prevlaka na svakoj tableti nije sadržala 7 mg hidrokortizona.

[0135] Prevlaka je brzo rastvorena i rastvaranje potpuno završeno u toku od 15 minuta. Kumulativno rastvaranje hidrokortizona iz obloženih tableta je prikazano na Slici 2.

Referentni Primer 7

Komplet koji sadrži tablete za neposredno oslobađanje (IR) i tablete za produženo oslobađanje (ER)

[0136] IR tablete za oralnu ili sublingvalnu upotrebu :

Mg po tableti

Betametazon 0.4

Xylitab ®300<a>40

Anhidrovana laktoza USP/NF 5

Mikrokristalna celuloza USP/NF 10

)Krospovidon USP/NF 4

Natrijum stearil fumarat 1

Voda qs

ksilitol za direktnu kompresiju od Danisco Sweetene rs Ltd

[0137] Pomešati laktozu i mikrokristalnu celulozu na suvo. Rastvoriti betametazon u maloj količini vode i dispergovati rastvor preko praškaste mešavine. Pomešati na suvo. Dodati Xylitab i krospovidon i mešati na suvo dok mešavina ne postane homogena. Dodati natrijum stearil fumarat i nastaviti mešanje još 2 minuta. Komprimovati mešavinu u tablete na presi za tabletiranje pomoću 6 mm okruglih konkavnih oblika .

ER tablete:

Mg po tableti

Betametazon 0.8

Metocel KlOO Premium LV CR' 65

Mikrokristalna celuloza USP/NF 70

Koloidni silicijum dioksid 1

Magnezjjum stearat 1

<b>Dow Chemical Company

[0138] Mešati sav materijal osim magnezijum stearata u pogodnom mikseru, dok ne postane homogen. Zatim dodati magnezijum stearat i mešati jos 2 minuta. Komprimovati u tablete na presi za tabletiranje pomoću 75 mm okruglih konkavnih oblika.

[0139] Upakovati jednu lR tabletu i jednu ER tabletu u prikladno dizajniran paket, za dobijanje kompleta.

2

Referentni primer 8

Komplet koji sadži film za neposredno oslobađanje (IR) i tabletu za produženo oslobađanje (ER)

[0140] Tanki filmovi za primenu na usnoj supljini:

% po masi

Prednizolon 0.75

PEG 400 USP/NF 2

Methocel E5, Dow Chemical 4

Xylitol, Raquette France 1

voda do 100

[0141] Metocel je dodat u približno 90% od ukupne količine destilovane vode i mešan magnetnom mešalicom do potpunog rastvaranja. PEG 400 je dodat uz mešanje, zatim ksilitol i prednizolon. Dodata je voda do konačne težine i nastavljeno mešanje tokom cetiri sata .

[0142] 330 μl rastvora je odpipetirano u PVC blistere prečnika 16 mm sa ravnim dnom. Rastvori su ostavljeni da se osuše na sobnoj temperaturi preko noći a blister pakovanja SU zatvorena termozaptivnom lakiranom aluminijumskom folijom .

ER tablete:

Mg po tableti

Prednizolon 1,5

Methocel K1OO 65

Premium LV CR<b>

Mikrokristalna 70

celuloza USP/NF

Koloidni silidjum dioksid 1

Magnezijum stearat 1

bDow Chemical Company

[0143] Mešati sav materijal osim magnezijum stearata u pogodnom mikseru do homogenizacije. Zatim dodati magnezijum stearat i mešati jos 2 minuta. Komprimovati u tablete na presi za tabletiranje sa 7.5 mm okruglim konkavnim oblicima.

[0144] Upakovati jedan IR blister film i jednu ER tabletu da se dobije odgovarajuće dizajniran komplet.

2

Referentni primer 9

Komplet koji sadrži oralni rastvor za neposredno oslobađanje (IR) i tabletu za produženo oslobađanje (ER)

[0145]

Oralni rastvor:

Prednizolon acetat 0.9 mg

Sorbitol 60 mg

Mentol 1.,2 mg

Sterilna voda 5 ml

[0146] Napraviti rastvor i sipati u aluminiziranu vrećicu otponu na vlagu.

[0147] Upakovati jednu kesicu i jednu ER tabletu da se dobije odgovarajuće dizajniran komplet.

Referentni primer 10

Komplet koji sadrži sublingvalni sprej za neposredno oslobađanje (IR) i tabletu za produženo oslobađanje (ER)

Sublingvalni sprej hidrokortizona :

[0148]

mg/ml

Hidrokortizon acetat 10

Karboksimetilceluloza 0.8 (0,08%)

2-OH-propil- β-ciklodekstrin 40

PEG 300 5

Mentol 0.3

Sorbitol 12

Levomentol 2.0

NaH2PO4· 2 H2O 2

Voda qs

[0149] Rastvoriti hidrokortizon acetat u maloj količini vode. Pomešati sa 2-OH-propil-p-ciklodekstrina, ostaviti da stoji 1 sat. Dodati karboksimetilcelulolozu i mešati. Dodati PEG 300, mentola, sorbitola, levomentol i NaH2PO4,·2H2O. Dodati vodu do konačne zapremine. Razdeliti u sprej pakovanja koja isporučuju 0.58 ml po dozi (5 mg hidrokortizona).

Hidrokortizon ER tablete Mg po

tableti

Hidrokortizon 10

Methocel@ KV 100 LV 64

Mikrokristalna celuloza, Avicel® PH- 98

Skrob 1500®, Colorcon UK 16

Silicijum dioksid, koloidni 1

Magnezijum stearat 1

[0150] Pomešati na suvo sav materijal, osim magnezijum stearata, do postizanja homogenosti. Dodati magnezijum stearat i nastaviti mešanje još dva minuta. Komprirnovati praškastu mešavinu u tablete od 200 mg pomoću okruglih konkavnih oblika od 8 mm.

[0151] Upakovati sublingvalni sprej i ER tablete u pogodno dizajniran(e) komplet(e).

Referentni primer 11

Komplet koji sadrži film za neposredno oslobađanje i tablete za produženo oslobađanje

[0152] Obezbeđen je komplet koji sadrži i) film za neposredno oslobađanje koji sadrži 10 mg hidrokortizona i koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 20 kompozicija A i ii) tabletu za produženo oslobađanje koja sadrži 20 mg hidrokortizona a pripremljena je prema Primeru 6. Komponenta i) se administrira bukalno a komponenta ii), odnosno tableta se uzima sa 200 ml vode. Ove dve komponente se uzimaju istovremeno. Rezultati su prikazani na Slici.3

Referentni primer 12

Komplet koji sadrži oralni rastvor hidrokortizona za neposredno oslobađanje tabletu za produženo oslobađanje

[0153] Oralni rastvor je pripremljen rastvaranjem 10 mg hidrokortizona u 200 ml vode, a tableta za produženo oslobađanje odgovara onoj iz Primera 6. Dve kompozicije su istovremeno date dobrovoljcima i rezultati su prikazani na Slici 4.

[0154] U nastavku su opisani primeri kompozicija za neposredno oslobađanje. Svaka od kompozicija iz primera se može upotrebiti kao komponenta za neposredno oslobađanje u kompletu prema ovom opisu. Komponenta za produženo oslobađanje može biti bilo koja pogodna kompozicija koja sadrži glukokortikoid koji se oslobađa na produženi način kako je ovde definisano.

1

Referentni Primer 13

Betametazon IR tableta za oralno ili bukalno davanje

[0155]

Mg po tableti

Betametazon 0.4

Xyitab ®300<a).>45

Mikrokristalna celuloza NF 10

Krospovidon NF 4

Voda qs

Natrijum stearil fumarat NF 1

<a)>Direktna kompresija ksilitola iz Danisco Sweetners Ltd. UK

[0156] Rastvoriti betametazon u maloj količini vode.

[0157] Dispergovati rastvor preko mikrokristalne celuloze. Mešati na suvo.

[0158] Dodati Xylitab i krospovidon i mešati na suvo u pogodnom mikseru do dobijanja homogene mešavine.

[0159] Zatim dodati natrijum stearil fumarat i nastaviti mešanje još dva minuta.

[0160] Komprimovati praskastu mešavinu na pogodnoj presi za tabletiranje pomoću okruglog konkavnog oblika od 6 mm.

Referentni Primer 14

Sublingvalni sprej betametazona

[0161]

mg/ml

Betametazon 0.4

Karboksimetilceluloza 0,8 (0,08%)

PEG 300 5

Mentol 0.,3

Sorbitol 12

Levomentol 2.0

NaH2PO4*2H2O 2

voda qs

[0162] Rastvoriti betametazon u maloj količini vode. Dodati karboksimetilcelulozu i mešati. Dodati PEG 300, mentola, sorbitola, levomentola i NaH2PO• 2 H2O. Dodati vodu do konačne zapremine.

2

Referentni Primer 15

Sublingvalni betametazon sprej

[0163]

mg/ml

Betametazon 0.4

Hitosan glutamat 10

Mental 0.1

Levomentol 1.5

NaH2PO4* 2 H2O 2

Voda qs

[0164] Rastvoriti betametazon u maloj količilni vode. Dodati hitosan glutamat i mešati. Flltrirati kroz 0.2 µm membranski filter. Dodati mentol, levomentol i NaH2PO4*2H2O. Dodati vodu do konačne zapremine.

Referentni primer 16

Sublingvalni sperj hidrokortizona

[0165]

mg/ml

Hidrokortizon acetat 10

Karboksimetilceluloza 0.8 (0,08%)

2-OH-propil- β-ciklodekstrin 40

PEG 300 5

Metanol 0,3

Sorbitol 12

Levomentol 2,0

NaH2PO4* 2 H2O 2

voda qs

[0166] Rastvoriti hidrokortizon u maloj količini vode. Pomešati sa 2-OH-propil-p-ciklodekstrinom i ostaviti da stoji 1 sat. Dodati karboksimetilcelulozu i mešati. Dodati PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol i NaH2PO4* 2 H2O. Dodati vodu do konačne zapremine .

Referentni primer 17

Sublingvalni sprej hidrokortizona

[0167]

mg/ml

Hidrokortizon acetat 10

)Hitosan glutamat 10

2-OH-propil- β-ciklodekstrin 40

Metanol 0,1

Levomentol 1,5

NaH2PO4* 2 H2O 2

voda qs

[0168] Rastvoriti hidrokortizon u maloj količini vode. Pomešati sa 2-OH-propil-p-ciklodekstrinom , ostaviti da stoji 1 sat. Dodati hitosan glutamat i mešati. Filtrirati kroz 0.2 μm membranski filter. Dodati mentol, levomentol i NaH2PO, * 2 H2O. Dodati vodu do konačne zapremine.

Referentni primer 18

Tankoslojni film hidrokortizona

[0169]

Kompozicija A:

% w/w

Hidrokortizon 3%

Na-alginat PH157 2%

Voda 95%

Kompozicija B:

Hidrokortizon acetat 3.4%

Na-alginat PH157 2%

Voda 94.6%

Kompozicija C:

Hidrokortizon 3%

4

Metolose 60SH-50 2%

Voda 95%

[0171] Ovi filmovi su napravljeni kao što je opisano u nastavku:

1. Odmerene su količina polimera, glukokortikoida i H2O.

2. Glukokortikoid je dodat u vodu uz mešanje.

3. Formulacija je mešana do dobijanja suspenzije.

4. Polimer je dodat u suspenziju.

5. Formulacija je mešana do dobijanja uniformnog gela (minimum 2h) .

5. 0.5g gela je odmereno u prazne blistere i ostavljeno u sušnicu (Sušenje: 25 °C tokom 22h) .

[0171] Tabela.In vitro rastvaranje (rotirajuća korpa 100 oum, fosfatni pufer pH = 7.0, jedna jedinica na 500 ml medijuma) nakon 1, 3, 5, 10 i 15 minuta kao procenat od 10 mg hidrokortizona. Jedinice sa 10 mg hidrokortizona u polimerima natrijum alginata (Na-alg), hipromeloze (HPMC) i oko 7 mg/jedinici. Dve jedinice su testirane sa Na-alg i HPMC. Srednja vrednost je prikazana u tabeli. Rezultati u sledećoj tabeli predstavljaju poredak u pogledu viskoznosti , t.j. HPMC ima najnizi viskozitet a Na-alg najviši.

[0172] In vivo humani plazma profili, N = 1 po kompoziciji

Test supresije deksametazonom, na prazan stomak, ostalo kako je opisano u paragrafu, pod nazivom "Metod".

[0173] Rezultati pokazuju (Slike 5-7) da upotreba hidrokortizon acetata izgleda nije pogodna za kompozicije za neposredno oslobađanje. Ovo je detaljnije ispitano u sledećem primeru .

Referentni Primer 19

Nemukoadhezivni filmovi za neposredno oslobađanje

[0174] Ova filma su pripremljena u suštini slično Primeru 20 - kompozicija A . Film A sadrži 10 mg hidrokortizona i filma B sadrži 11.2 mg hidrokortizon acetata . Rezultati iz in vivo ispitivanja posle bukalne administracije su prikazani na Slikama 8 i 9. Rezultati pokazuju da se, čak i ako filmovi nisu bioadhezivni, dobija brzi početak apsorpcije u sistemsku cirkulaciju posle jedne doze filma A. Nasuprot tome, rezultati dobijeni sa filmom koji sadrži hidrokortizon acetat ukazuju da ovo jedinjenje izgleda nije pogodno kada je potreban brzi početak apsorpcije glukokortikoida u sistemsku cirkulaciju.

Referentni primer 20

Tankoslojni filmovi za neposredno oslobađanje ili produženo oslobađanje

[0175] Serije glukokortikoidnih filmova su pripremljene od sledećih kompozicija A i B : Brzo-oslobađajuća kompozicija A: Komponenta % tež/tež

PEG 400 2.0

Hidrokortizon 3.0

metocel E5 4.0

Xylitol 1.0

Voda 90

Kompozicija 8 za sporije oslobađanje:

[0176] Komponenta % tež/tež

PEG 400 1.3

Hidrokortizon 3.0

metocel E5 5.7

Voda 90

[0177] U destilovanu vodu (18 ml) u staklenoj posudi od 50 ml sa okruglim dnom i magnetnom mešalicom je dodat Methocel ES. Nakon što se Methocel potpuno rastvorio, dodat je PEG 400 uz stalno mešanje, a zatim ksilitol (samo kompozicija A) i hidrokortizon. Mešanje je nastavljeno još 4 h .

[0178] U PVC blistere sa ravnim dnom (Inpack A8, Lund, Svedska) prečnika 16 mm je odpipetirano (Finnpipette; automatska) 330 µI rastvora A ili B u svaki blister. Rastvori su ostavljeni da se osuše na sobnoj temperaturi preko noći. Sutradan je za analizu doze uzeto 10 filmova. Svaki film je rastvoren u 100 ml voda/etanol (95%) 9:1 (tež/tež). Rastvori su analizirani UV spektroskopski na 242 nm. Srednji sadržaji od 10.19 mg i 9.83 mg hidrokortizona po blisteru (SD 0.29 i 0.14, respektivno) su nactani za Kompozicije A i B, respektivno.

[0179] Hidrokortizon kompozicije su testirane na dva humana subjekta posle labijalne administracije . Subjekti su imali endogenu sekreciju glukokortikoida potisnutu sintetičkim glukokortikoidima. Koncentracija kortizola u plazmi je praćena tokom 360 minuta nakon labijalne administracije i profili koncentracija u serumu - vreme za ova dva različita subjekta su prikazani na slikama 10 i 11.

[0180] Jasno se vidi da su brzina i stepen mukoznog preuzimanja hidrokortizona visoki i pojava kortizola u serumu je brza, pošto je prva izmerena koncentracija u plazmi postignuta već za 10- 15 min

[0181] Ovi serumski farmakokinetički podaci ilustruju da formulacija iz ovog opisa za oralnu administraciju u mukozu rezultuje u velikoj brzini i velikom stepenu apsorpcije aktivnog leka u sluzokoži, iako je mala zapremina tečnosti dostupna za rastvaranje na mestu administracije i apsorpcije leka ovim putem.

Referentni Primer 21

Tablete glukokortikoida za neposredno ili produženo oslobađanje

[0182] Glukokortikoid tablete su proizvedene direktnim komprimovanjem na suvo pomešanih praskastih komponenata sledećih sastava C i D:

Brzo-oslobađajuca kompozicija C:

Komponenta Po seriji

PEG 6000 8.7 g

Hidrokortizon 2.5 g

Xylitab 300 8.7 g

Mg stearat 0.16 g

Sporo-oslobađajuća kompozicija D:

Komponenta Po seriji

PEG 6000 6.94 g

Hidrokortizon 2.5 g

Xylisorb 6.94 g

Polyox WSR 301 3.46 g

Mg stearat 0.16 g

Veličina serije 100 tableta

[0183] Praškaste komponente su prosejane (otvor sita 0.7 mm) i mućkane na suvo u maloj limenki pet minuta . Homogenost smeše je analizirana pomoću istog postupka koji je korišćen za analizu tableta . Tabletiranje je izvedeno na DIAF mašini za tabletiranje pomoću ravnog oblika prečnika 7 mm (sa podeonim zarezom). Doza hidrokortizona u 10 tableta je određena istim postupkom koji je korišćen za filmove . Prosečan sadžaj od 9.53 mg i 9.72 mg hidrokortizona po tableti (SD 0.15 i 0.14, respektivno) je nađen za kompozicije C i D, respektivno.

Debljina tableta (10 tableta): 1.72- 1.76 mm (C); 1.79- 1.84 mm (D).

Drobljivost (20 tableta): 0.6% (C); 0.4% (D).

Tvrdoća tablete (10 tableta): 23.7 N (C); 22.9 N (D).

[0184] Kompozicije su testirane posle oralnog davanja dvojici humanih subjekata (Sl.12).

[0185] Brzina apsorpcije aktivne supstance u sistemsku cirkulaciju iz čvrstih doznih oblika iz Primera 21 je bila nešto sporija nego za kompoziciju iz Primera 20, što znači da je moguće podesiti brzinu apsorpcije hidrokortizona u sistemsku cirkulaciju uvođenjem promena u sastavu i funkciji labijalne farmaceutske formulacije.

Referentni Primer 22

In vitro profil rastvaranja

[0186] In vitro profili rastvaranja hidrokortizona iz formulacija leka prema Primeru 20 i 21 su praćeni tokom vremena standardnom kontrolisanom in vitro okruženju. Aparat za rastvaranje II (lopatice) prema Farmakopeji Sjedinjenih Americkih Država, koji je uparen sa uređajem za automatsko uzorkovanje i softverom koji se koriste za dobijanje profila oslobađanja formulacija lekova u neutralnom pH okrufanju . Profil rastvaranja je dobijen na 37 °C, 5O oum lopatica, u ukupno 300 ml vode. Uzorkovanje je izvšeno na 0, 1, 3, 5, 7, 10 i 15 minuta nakon ubacivanja farmaceutske kompozicije iz primera u medijum za rastvaranje .

[0187] Profil rastvaranja svake formulacije je praćen u dva eksperimenta do 360 min posle administracije, a odgovarajući profili vremena rastvaranja su prikazani na Slici 13 i 14, respektivno. Brzina oslobađanja je data : kao procenat od doze tokom vremena.

[0188] Brzina oslobađanja iz čvrstih doznih oblika iz Primera 21 je bila nešto manja (SI.14). To znači da je moguće podesiti brzinu oslobađanja hidrokortizona uvođenjem promena u sastavu i funkciji oronazofaringealnih farmaceutskih preparata.

Claims (13)

PATENTI ZAHTEVI

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži hidrokortizon, u kojoj je prvi deo hidrokortizona suštinski neposredno oslobođen a drugi deo hidrokortizona je oslobođen u toku produženog vremenskog perioda od bar oko 8 sati,

količina prvog dela hidrokortizona je u opsegu od 15 do 50% ukupnog hidrokortizona u kompoziciji i određena je kao količina oslobođena posle 1 sata posle početka testiranja kompozicije u in vitro testu rastvaranja pomoću USP koji koristi USP uređaj za rastvaranje br. 2 (lopatice), 50 oum i simuliranu intestinalnu tečnost bez enzima kao medijum za rastvaranje,

gde bar oko 50% prvog dela hidrokortizona je oslobođeno u toku prvih 45 min. testa rastvaranja, gde je drugi deo hidrokortizona ugrađen u hidrofilni gel matriks koja bubri iz kojeg se hidrokortizon oslobađa difuzijom i erozijom matriksa, gde pomenuti matriks sadrži hidroksipropilmetil celulozu u smeši sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom i formulisana je u tablete .

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, u kojoj bar oko 50% prvog dela hidrokortizona je oslobođeno u toku prvih 30 min. kao što je, npr., u toku prvih 20 min. ili u toku prvih 15 min. testa za rastvaranje.

3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj bar oko 60%, 70%, 80%, ili 90% prvog dela hidrokortizona je oslobođeno u toku prvih 30 min., kao što je, npr. u toku prvih 20 min. testa rastvaranja.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj je količina prvog dela hidrokortizona u opsegu od oko 20 do 40% kao što je, npr. od 25 do 35% ukupnog hidrokortizona u kompoziciji.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj je drugi deo hidrokortizona oslobođen u toku produženog vremenskog perioda od bar 10 sati, poželjno pri čemu je oslobađanje određeno u testu rastvaranja definisanom u patentom zahtevu 1.

6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj je bar 50% ukupnog hidrokortizona u kompoziciji oslobođeno u toku 10 sati kao što je npr. u toku 6 sati ili u toku 5 sati posle početka testa za rastvaranje definisanog u zahtevu 1.

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj je bar 80% ukupnog hidrokortizona u kompoziciji oslobođeno u toku 24 sata, ili u toku 22 sata, ili u toku 20 sati posle početka testa rastvaranja definisanog u zahtevu 1.

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj od 3 do 15% ili od 3 do 10% hidrokorizona koji se nalazi u drugom delu je oslobođeno po satu u toku vremenskog perioda od 1 do 8 sati ili od 1 do 10 sati ili od 1 do 12 sati posle početka testa rastvaranja kao što je definisano u zahtevu 1.

9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj

i) od 3 do 15% hidrokortizona koji se nalazi u drugim delu je oslobođeno po satu u toku vremenskog perioda od 1 do 6 sati,

ii) od 3 do 10% hidrokortizona koji se nalazi u drugom delu je oslobođeno po satu u toku vremenskog perioda od 6 do 10 sati, i

iii) od 3 do 7.5% hidrokortizona koji se nalazi u drugom delu je oslobođeno po satu u toku vremenskog perioda od 10 do 12 sati posle početka testa rastvaranja definisanog u zahtevu 1.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj ukupna količina hidrokortizona u kompoziciji je od 1 do 80 mg., ili od 1 do 75 mg kao što je, npr., od 1 do 70 mg, od 5 do 60 mg, od 5 do 50 mg, od 5 do 40 mg ili od 10 do 30 mg.

11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva napravljena za oralno davanje.

12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva u obliku jediničnog doznog oblika, poželjno gde je jedinični dozni oblik tableta, poželjno gde se prvi deo hidrokortizona nalazi u oblozi.

13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od poremećaja glikokortikodne deficijencije, poželjno gde je pomenuta farmaceutska kompozicija davana jednom dnevno, poželjno jedinom dnevno ujutru.

4