RS55215B1 - Neuroprotekcija kod demijelinizacionih bolesti - Google Patents

Description

[0001] Date su kompozicije za lečenje demijelinizacionih poremećaja i srodnih tipova poremećaja nervnog sistema, uključujući progresivne oblike multiple skleroze.

[0002] Multipla skleroza (MS) je autoimuna bolest sa autoimunom aktivnošću usmerenom protiv antigena centralnog nervnog sistema (CNS). Bolest je okarakterisana inflamacijom u delovima CNS-a, koja dovodi do gubitka mijelinskog omotača oko aksona neurona (demijelinizacije), gubitka aksona i konačno smrti neuorona, oligodendrocita i glijalnih ćelija. Za sveobuhvatni prikaz MS i trenutnih terapija, videti, npr., McAlpine's Multiple Sclerosis, by Alastair Compston et al, 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006.

[0003] Procenjeno je da 2,500,000 ljudi u svetu pati od MS. To je jedna od najčešćih bolesti CNS-a kod mladih. MS je hronična, progresivna, onesposobi)avajuća bolest, koja generalno pogađa sve žrtve neko vreme posle adolescencije, pri čemu se dijagnoza generalno daje između 20 i 40 godina starosti, iako se početak može javiti ranije. Bolest nije direktno nasledna, iako genetička predizpozicija ima ulogu u njenom razvoju. MS je kompleks bolesti sa heterogenim kliničkim, patološkim i imunološkim fenotipom.

[0004] Postoje četiri glavna klinička tipa MS: 1) relapsirajuća-remitujuća MS (RR-MS), okarakterisana jasno definisanim relapsima sa potpunim oporavkom ili sa sekvelama i rezidualnim deficitom posle oporavka; periodi između relapsa bolesti su okarakterisani nedostatkom napredovanja bolesti; 2) sekundarna progresivna MS (SP-MS), okarakterisana početnim remitujućim tokom nakon čega sledi napredovanje sa ili bez povremenih relapsa, manjih remisija i platoa; 3) primarna progresivna MS (PP-MS), okarakterisana napredovanjem bolesti od početka sa povremenim platoima i povremenim manjim poboljšanjima; i 4) progresivna relapsirajuća MS (PR-MS), okarakterisana progresivnim početkom bolesti, sa jasnim akutnim relapsima, sa ili bez potpunog oporavka; periodi između relapsa su okarakterisani kontinuiranim napredovanjem.

[0005] Klinički, bolesti najčešće predstavlja relapsirajuću-remitujuću bolest, u manjem stepenu, kao stalno napredovanje neurološkog invaliditeta. Relapsirajuća-remitujuća MS (RR-MS) predstavljena je u obliku povratnih napada fokalne ili multifokalne neurološke disfunkcije. Napadi mogu da se jave, popuštaju ili vrate, naizgled slučajno tokom mnogih godina. Remisija je često nepotpuna i kako jedan napad prati sledeći, javlja se postepena silazna progresija sa rastućim trajnim neurološkim deficitom. Uobičajeni tok RR-MS je okarakteriasan ponovljenim relapsima povezanim, za većinu pacijenata, sa konačnim početkom napredovanja bolesti. Kasniji tok bolesti je nepredvidiv, iako većina pacijenata sa relapsirajućom-remitujućom bolešću će konačno razviti sekundarnu progresivnu bolest. U relapsirajućoj-remitujućoj fazi, relapsi su naizmenični sa periodima kliničke neaktivnosti i mogu i ne moraju biti obeleženi sekvelama u zavisnosti od prisustva neuroloških deficita između epizoda. Periodi između relapsa u toku relapsirajuće-remitujuće faze su klinički stabilni. Sa druge strane, pacijenti sa progresivnom MS ispoljavaju stalno povećanje u deficitima, kao što su definisani u prethodnom tekstu i od početka ili posle perioda epizoda, ali ovaj oblik ne isključuje dodatnu pojavu novih relapsa.

[0006] MS patologija je, delimično, reflektovana formiranjem fokalnih inflamatornih demijelizacionih lezija u beloj materiji, koje su odlike pacijenata sa akutnom i relapsirajućom bolešću. Kod pacijenata sa progresivnom bolešću, mozak je pogođen u globalnijem smislu, sa difuznim, ali rasprostranjenim (uglavnom aksonalnim) oštećenjem u normalnom izgledu bele materije i masivnom demijelinizacijom takođe u sivoj materiji, naročito, u korteksu.

[0007] Najnovije terapije za MS su usmerene ka smanjenju inflamacije i supresiji ili modulaciji imunog sistema. Od 2006., dostupni tretmani za MS smanjuju inflamaciju i broj novih epizoda, ali nemaju svi tretmani efekat na napredovanje bolesti. Određeni broj kliničkih ispitivanja su pokazala da supresija inflamacije kod hronične MS retko značajno ograničava akumulaciju invaliditeta preko produženog napredovanja bolesti, što sugeriše da su neuronsko oštećenje i inflamacija nezavisne patologije. Na taj način, u uznapredovalim stadijumima MS, neurodegeneracija izgleda da napreduje čak i u odsustvu značajne inflamacije. Prema tome, usporavanje demijelinizacije ili stimulacija remijelinizacije CNS-a kao mehanizma popravke, ili inače prevencija gubitka aksona i smrti neurona su neki od važnih ciljeva za tretman MS, naročito, u slučaju progresivnih oblika MS kao što je SP-MS.

[0008] Estri fumarne kiseline, kao što je dimetil fumarat (DMF), prethodno su predloženi za tretman MS (videti, npr., Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604-10; Drugs R&D, 2005, 6(4):229-30; SAD Patent br. 6,436,992).

[0009] DMF i monometil fumarat (MMF) mogu da ispoljavaju neuroprotektivne efekte kao što su redukcija u demijelinizaciji i oštećenju aksona u mišjem modelu MS sa karakterističnim odlikama uznapredovalih stadijuma hroničnih oblika MS. Iako postoje mnogi dobro okarakterisani modeli kod glodara i primata za MS, tek su nedavno karakteristične odlike progresivne MS identifikovane u izabranim životinjskim modelima. Pod testiranim uslovima, neuroprotektivni efekti DMF i MMF izgleda da su nezavisni od njihovog efekta na inflamaciju, ukoliko postoje, što sugeriše da upotreba ovih jedinjenja može biti povoljna u lečenju patologija koje ispoljavaju progresivnu neurodegeneraciju čak i u odsustvu značajne inflamatorne komponente.

[0010] Data su jedinjenja za upotrebu u lečenju neuroloških bolesti okarakterisanih ekstenzivnom demijelinizacijom i/ili gubitkom aksona kao što je, na primer, prisutno kod pacijenta sa skorom od 3 ili više na proširenoj skali stanja invaliditeta (EDSS) ili kod pacijenta koji ima više od 10 hipointezivnih TI lezija.

[0011] U nekim primerima izvođenja, subjekat ima progresivan oblik demijelinizacionog poremećaja, npr., MS (npr., primarna progresivna ili sekundarna progresivna MS) i Devicova bolest. U nekim slučajevima, ka na primer, u sekundarnoj progresivnoj MS, poremećaj može biti dalje okarakterisan početnom infiamacijom praćenom progresivnom demijelinizacijom i/ili gubitkom aksona.

[0012] Napredovanje bolesti kod subjekta može biti takvo da subjekat ispoljava povećanje od najmanje 1-boda u EDSS skoru u prethodnoj godini i/ili najmanje 25% povećanje koncentracije TI lezija tokom prethodne godine.

[0013] U jednom aspektu dato je najmanje jedno jedinjenje izabrano od dimetil fumarata i monometil fumarata, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju progresivnog oblika multiple skleroze kod subjekta.

[0014] U nekim primerima izvođenja, subjekat ispoljava povećanje od najmanje 1-boda na proširenoj skali stanja invaliditeta (EDSS) tokom perioda od jedne godine pre primene jedinjenja, ili subjekat ispoljava najmanje 25% povećanja u koncentraciji TI lezija tokom perioda od jedne godine pre primene jedinjenja.

[0015] Alternativno, subjekat ima EDSS skor od najmanje 3 ima više od 10 hipointenzivnih TI lezija, ima pimarnu progresivnu multiplu sklerozu, ima sekundarnu progresivnu multiplu sklerozu ili ima EDSS skor od više od 5.

[0016] U sledećem aspektu dato je najmanje jedno jedinjenje izabrano od dimetil fumarata i monometil fumarata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju Devicove bolesti kod subjekta.

[0017] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku se primenjuje oralno u terapeutski efikasnoj dozi.

[0018] Terapeutski efikasna doza može biti od oko 200 mg do oko 800 mg na dan, od oko 480 mg do oko 720 mg na dan, oko 480 mg na dan ili oko 720 mg na dan.

[0019] U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna doza se primenjuje u posebnim primenama od 2, 3, 4 ili 6 istih doza, poželjno 2 iste doze ili 3 iste doze.

[0020] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je u obliku pilula, tableta, mikrotableta, peleta, mikropeleta, kapsula, kapsula koje sadrže mikrotablete ili tečnih fomrulacija za oralnu primenu.

[0021] U drugim primerima izvođenja, upotreba sadrži oralnu primenu jedne ili više kapsula koje sadrže farmaceutski preparat koji se uglavnom sastoji od 60 do 240 mg dimetil fumarata, poželjno se sastoji od 120 mg dimetil fumarata.

[0022] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuuje u obliku formulacije za produženo ili kontrolisano oslobađanje.

[0023] Druge karakteritike i primeri izvođenja će biti jasni iz sledećeg opisa i patentnih zahteva.

KRATAK OPIS SLIKA

[0024] Slika 1 prikazuje klinički tok aktivnog eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa indukovanog mijelin oligodendrocit proteinom (MOG-EAE) kod DMF- tretiranih, MMF-tretiranih ili metocelom-hranjenih kontrolnih miševa. Životinje su sakupljene iz dva eksperimenta (ukupan broj od 14 miševa po grupi). Miševi su praćeni do kasne faze bolesti (72 dana psole imunizacije (p.i.)). U ovoj vremenskoj tački, DMF- tretirani miševi su ispoljili značajno blaži tok bolesti. Slika 2A je histogram koji prikazuje prosečan nivo demijelinizacije (% bele materije) u mišjem MOG-EAE modelu 72 dana p.i., posle primene DMF, MMF i metocela (kao kontrole). Rezultati pokazuju da je nivo mijelinizacije bio smanjen kod miševa tretiranih sa

DMF i MMF.

Slika 2B je histogram koji prikazuje nivo relativne gustine aksona u mišjem MOG-EAE modelu 72 dana p.i., posle primene DMF, MMF i metocela (kao kontrole). Rezultati pokazuju daje nivo gubitka aksona bio smanjen kod miševa tretiranih sa DMF i MMF.

Slika 3A prikazuje rezultate slepe histološke analize CD 3 pozitivnih T ćelija koje infiltriraju kičmenu moždinu 72 dana posle indukcije MOG-EAE. Brojevi infiltrirajućih T ćelija nisu bili značajno različiti između MMF-tretiranih, DMF-tretiranih i metocelom-hranjenih kontrolnih miševa.

Slika 3B prikazuje rezultate slepe histološke analize Mac-3 pozitivnih makrofaga i mikroglije koji infiltriraju kičmenu moždinu 72 dana posle indukcije MOG-EAE. Brojevi infiltrirajućih makrofaga i mikroglije nisu bili značajno različiti između MMF-tretiranih, DMF-tretiranih i metocelom-hranjenih kontrolnih miševa.

[0025] Određeni termini su definisani u ovom delu; dodatne definicije su date u opisu.

[0026] Termini "bolest" i "poremećaj" su ovde korišćeni naizmenično.

[0027] Termin "neurološki poremećaj" označava poremećaje nervnog sistema koji rezultiraju u pogoršanju funkcija posredovanih preko neurona i obuhvata poremećaje centralnog nervnog sistema (npr., mozga, kičmene moždine) kao i perifernog nervnog sistema.

[0028] Termin "neuroprotekcija" označava prevenciju ili usporavanje u degeneraciji neurona, uključujući, na primer, demijelinizaciju i/ili gubitak aksona, i izborno, smrt neurona i oligodendrocita.

[0029] Termini "terapeutski efikasna doza" i "terapeutski efikasna količina" označava onu količinu jedinjenja koja ima za rezultat prevenciju ili odlaganje početka ili poboljšanje simptoma neurološkog poremećaja kod subjekta ili postizanje željenog biološkog ishoda, kao što je smanjena neurodegeneracija (npr., demijelinizacija, gubitak aksona ili smrt neurona) ili usporavanje akumulacije fizičkog invaliditeta (npr., kao što je naznačeno pomoću, npr., smanjenja stope pogoršanja kliničkog skora (npr., EDSS) ili drugog pogodnog parametra koji ukazuje na stanje bolesti (npr., broj TI lezija, smanjeni broj Gd+ lezija, itd.)).

[0030] Termin "lečenje/tretman" označava primenu terapije u količini, na način i/ili po režimu efikasnom za poboljšanje stanja, simptoma ili parametra povezanog sa poremećajem ili za sprečavanje napredovanja poremećaja, do statistički značajnog stepena ili do stepena detektabilnog za stručnjaka iz date oblasti tehnike. Efikasna količina, način ili režim mogu da variraju u zavisnosti od subjekta i mogu biti prilagođeni subjektu. Za neurološke poremećaje koji su ovde navedeni, tretmani ponuđeni postupcima koji su ovde opisani usmereni su na poboljšanje stanja (ili smanjenje štetnih efekata) poremećaja i nisu neophodno usmereni ka potpunoj eliminaciji ili lečenju poremećaja.

[0031] Osim ukoliko nije naznačeno, termin "MMF" označava monometil fumarat u obliku kiseline (metil hidrogen fumarat, takođe poznat kao "MHF") kao i njegove odgovarajuće soli.

[0032] U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina najmanje jednog jedinjenja izabranog od DMF i MMF ili nejgove farmaceutski prihvatljive soli je korišćena za lečenje progresivnog oblika multiple skleroze kod subjekta. U nekim primerima izvođenja farmaceutski prihvatljiva so je so katjona metala (M), pri čemu M može biti alkalni, zemnoalkalni ili prelazni metal kao što su Li, Na, K, Ca, Zn, Sr, Mg, Fe ili Mn. U poželjnim primerima izvođenja, jedinjenje je dimetil fumarat ili monometil fumarat, npr., farmaceutski prihvatljiva so monometil fumarata, npr., specifično, Ca-MMF).

[0033] Takođe su data jedinjenja za upotrebu u lečenju pacijenta koji ima neurološki poremećaj okarakterisan ekstenzivnom demijelinizacijom i/ili gubitkom aksona. Na primer, stepen demijelinizacije i/ili gubitka aksona može biti takav kao što je prisutno kod pacijenta sa skorom od 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 ili više na proširenoj skali stanja invaliditeta

(EDSS; videti Tabelu 1 u daljem tekstu). Druge prikladne skale za merenje mogu se takođe koristiti (videti, npr., stranice 288-291 u McAlpine's Multiple Sclerosis, by Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006).

[0034] U nekim primerima izvođenja, subjekat ima progresivni oblik demijelinizacionog poremećaja, npr., MS (npr., primarna progresivna ili sekundarna progresivna MS) i Devicova bolest. U nekim slučajevima, kao na primer, kod sekundarne progresivne MS, subjekat može da ima poremećaj koji može biti okarakterisan početnom infiamacijom praćenom progresivnom demijelinizacijom i/ili gubitkom aksona. Dijagnoza MS može biti uzvedena prema McDonald-ovim kriterijumima kao što su opisani u, npr., McDonald et al., Ann. Neurol., 2001 , 50:120-127; ili 2005 revidiranim kriterijumima kao što su opisani u, npr., Poiman et al, Annals of Neurology, 2005, 58(6):840-846.

[0035] U nekim primerima izvođenja, subjekat koji se tretira ima sekundarnu progresivnu MS i EDSS skor od više od 5, 5.5, 6, 6.5, 7 ili viši.

[0036] Napredovanje bolesti kod subjekta može biti takvo da subjekat ispoljava povećanje od najmanje 1-, 1.5-, 2-, 2.5-, 3-, 3.5-boda ili više u EDSS skoru u prethodnoj godini i/ili najmanje 25%, 30%, 40%>, 50%, 75% ili 100% povećanje u koncentraciji TI lezija tokom prethodne godine.

[0037] Dodatni parametri koji opisuju subjekte sa uznapredovalim stadijumom demijelinizacionog poremećaja mogu biti (a) zapremina T2 lezije veća od 15 cm<3>i/ili (b) površina corpus callosum manja od 400 mm<2>.

[0038] Primeri drugih demijelinizacionih neuroloških poremaćaja pogodni za lečenje pomoću opisanih upotreba obuhvataju optički neuritis, akutnu inflamatornu demijelinizacionu polineuropatiju (AIDP), hroničnu inflamatornu demijelinizacionu polineuropatiju (CIDP), akutni poprečni mijelitis, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML), akutni diseminovani encefalomijelitis (ADEM) ili druge nasledne poremećaje (npr., leukodistrofije, Leber-ova optička atrofija i Charcot-Marie-Tooth-ova bolest).

[0039] AIDP, na primer, je akutni ili subakutni monofazni poremećaj perifernih nerava. Pacijenti generalno osećaju proksimalnu, distalnu ili generalizovanu slabost. Preko polovine pacijenata sa AIDP imaju prethodnu infekciju unutar poslednje dve nedelje, i neurološki simptomi brzo napreduju tokom sledećih nekoliko dana ili nedelja, dostižu plato za još nekoliko nedelja, i zatim se konačno poboljšavaju tokom više meseci. Dijagnoza može biti dobij ena kombinovanjem istorije i fizičkog pregleda, analize provodljivosti nerava, EMG i CSF analize.

[0040] Kao sledeći primer, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) je demijelinizirajući poremećaj uzrokovan polioma virusom (JC virus). On retko pogađa imunokompetentne ljude čak iako je dve trećine populacije izloženo JC virusu. JC virus često napada oligodendrocite, na taj način izazivajući demijelinizaciju. Većina pacijenata pogođenih sa PML su imunosuprimovani, npr., primaoci transplanta, pacijenti sa limfomom ili SIDA-om. PML je generalno progresivna i često multifokalna. Demijelinizirajuće lezije, koje mogu biti praćene pomoću CT i MRI skeniranja, često sadrže proizvode razlaganja mijelina sa penastim makrofagama. Mogu biti zabeležene astrocite sa tipičnim pleomorfnim jedrima i virusne inkluzije u povećanim oligodendroglijalnim jedrima. Kako su PML pacijenti pretežno već imunosuprimirani, tretman za demijelinizaciju i/ili gubitak aksona u PML koji dalje ne ugrožava imuni sistem može biti koristan (npr., kao što je u skladu sa nekim primerima izvođenja postupaka koji su ovde opisani).

[0041] U određenim primerima izvođenja, upotrebe daju lečenim subjektima neuroprotektivne efekte, npr., zaštitu neuronskih ćelija ili nervnih nastavaka (aksona) od smrti ili od oštećenja. Ovi neuroprotektivni efekti ne eliminišu neophodno sva oštećenja ili degeneraciju, već pre, odlažu ili čak zadržavaju napredovanje degeneracije ili sprečavaju početak procesa degeneracije ili poboljšanja patologije poremećaja. U nekim primerima izvođenja neuroprotekcija je obezbeđena najmanje jednom delu nervnog sistema, kao što je na primer centralni nervni sistem, npr., hipokampus, cerebelum, kičmena moždina, korteks (npr., motorni ili somatosenzorni korteks), striatum, bazalni prednji mozak (holenergički neuroni), ventralni mezencefalon (ćelije crne supstance) i locus ceruleus (neuroadrenalne ćelije centralnog nervnog sistema).

[0042] U nekim primerima izvođenja subjekat koji se leči je subjekat kod koga postoji potreba za neuroprotekcijom, uključujući subjekte koji imaju obimnu demijelinizaciju i gubitak aksona kao što su subjekti koji imaju sekundarnu progresivnu MS ili drugi demijelinizacioni poremećaj kao što je naznačen u prethodnom tekstu. Unekim primerima izvođenja subjekti su sisari, npr., glodari ili druga laboratorijska životinja, npr., nehumani primat. U nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U nekim primerima izvođenja, humani subjekat je stariji od 55, 57, 60, 65 ili 70 godina.

[0043] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje u količini i tokom vremenskog perioda koji su dovoljni da se smanji demijelinizacija i/ili smrt aksona kod subjekta.

[0044] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje u količini i tokom vremenskog perioda koji su dovoljni da uspore akumulaciju invaliditeta, npr., napredovanje invaliditeta, kod subjekta. Akumulacija invaliditeta/napredovanja invaliditeta je reflektovana, na primer, preko povećanja u EDSS skoru i može biti merena kao dužina vremena potrebnog za povećanje najmanje 1 boda u EDSS skoru. Na primer, jedinjenje može biti primenjeno u količini i tokom vremenskog perioda koji su dovoljni da produže povećanje u EDSS skoru unutar 1 boda ili manje za 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36 meseci ili duže.

[0045] U nekim primerima izvođenja subjekat je tretiran terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog jedinjenja izabranog od DMF i MMF. Za DMF ili MMF, terapeutski efikasna količina može biti u opsegu od oko 1 mg/kg do oko 50 mg/kg (npr., od oko 2.5 mg/kg do oko 20 mg/kg ili od oko 2.5 mg/kg do oko 15 mg/kg). Efikasne doze će takođe da variraju, kao što je jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, zavisno od puta primene, upotrebe ekscipijenta i mogućnosti istovremene upotrebe sa drugim terapeutskim tretmanima uključujući upotrebu drugih terapeutskih sredstava. Na primer, efikasna doza DMF ili MMF za primenu na subjekta, na primer oralno, može biti od oko 0.1 g do oko 1 g na dan, na primer, od oko 200 mg do oko 800 mg na dan (npr., od oko 240 mg do oko 720 mg na dan; ili od oko 480 mg do oko 720 mg na dan; ili oko 720 mg na dan). Na primer, 720 mg na dan može biti primenjivano u posebnim primenama od 2, 3, 4 ili 6 istih doza.

[0046] Terapeutsko jedinjenje (DMF ili MMF) može biti primenjivano pomoću bilo kog puta koji omogućava primenu jedinjenja za lečenje neuroloških poremećaja. Na primer, terapeutsko jedinjenje može biti primenjivano preko pilula, tableta, mikrotableta, peleta, mikropeleta, kapsula (npr., koje sadrže mikrotablete), supozitorija, tečnih formulacija za oralnu primenu i u obliku dijetetskih suplemenata. Farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da obuhvataju dobro poznate farmaceutski prihvatljive ekscipijente, npr., ako je kompozicija vodeni rastvor koji sadrži aktivno sredstvo, to može biti izotoničan fiziološki rastvor, 5% glukoza ili drugi. Solubilizujuća sredstva kao što su ciklodekstrini, ili druga solubilizujuća sredstva dobro poznata stručnjacima iz date oblasti tehnike, mogu biti korišćena kao farmaceutski ekscipijenti za primenu terapeutskog jedinjenja. Videti, npr., SAD Patente br. 6,509,376 i 6,436,992 za neke formulacije koje sadrže DMF i/ili MMF. Što se tiče puta primene, kompozicije mogu biti primenjivane oralno, intranazalno, transdermalno, subkutano, intradermalno, vaginalno, intraauralno, intraokularno, intramuskularno, bukalno, rektalno, transmukozno ili preko inhalacije, ili intravenske primene. U nekim primerima izvođenja DMF ili MMF se primenjuje oralno.

[0047] U nekim primerima izvođenja, upotreba sadrži oralnu primenu kapsule koja sadrži farmaceutski preparat koji se uglavnom sastoji od 60-240 mg (npr., 120 mg) dimetil fumarata u obliku gastrorezistentno obloženih mikrotableta. U nekim primerima izvođenja, srednji prečnik takvih mikrotableta je 1-5 mm, npr., 1-3 mm ili 2 mm.

[0048] Terapeutsko jedinjenje se može primenjivati u obliku farmaceutske formulacije sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem. Takva formulacija može biti pripremljena pomoću različitih tehnologija od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Na primer, formulacija može da sadrži terapeutsko jedinjenje, polimer koji kontroliše stopu oslobađanja (tj., materijal koji kontroliše stopu kojom se terapeutsko jedinjenje oslobađa iz oblika doze) i izborno drugi ekscipijent. Neki primeri polimera koji kontrolišu stopu oslobađanja su hidroksi alkilceluloza, hidroksipropil alkil celuloza (npr., hidroksipropil metil celuloza, hidroksipropil etil celuloza, hidroksipropil izopropil celuloza, hidroksipropil butil celuloza i hidroksipropil heksil celuloza), poli(etilen)oksid, alkil celuloza (npr., etil celuloza i metil celuloza), karboksimetil celuloza, hidrofilni celulozni derivati i polietilen glikol, kompozicije opisane u WO 2006/037342.

[0049] Sledeći primer je ilustrativan i ne ograničava obim opisa ili patentnih zahteva.

Primer

[0050]Uslovi tretmana-Teška, hronična EAE je aktivno indukovana kod C57BL/6 miševa (iz Harlan, Borchen, Germanv) upotrebom 50 ug encefalitogenog peptida MOG 35-55 (kupljen iz Charite, Berlin, Germanv, videti takođe Mendel et al. (1995) Eur. J. Immunol., 25:1951-1959) i toksina velikog kašlja (2 x 400 ng), uglavnom kao što je opisano u Malipiero et al. (1997) Eur. J. Immunol., 27:3151-3160. Tretman je počeo na dan -20 pre injekcije MOG. Sledeća jedinjenja su primenjivana oralno na tri grupe miševa na sledeći način: 1) Ca-monometil fumarat 5 mg/kg telesne težine; 2) dimetil fumarat 15 mg/kg telesne težine; 3) 0.08% metocel kao kontrola. Za analizu kliničkog toka, podaci su sakupljeni iz dva eksperimenta (jedan eksperiment sa 6 miševa i drugi sa 8 miševa po grupi proizvodeći ukupni broj od 14 miševa po eksperimentalnoj grupi).

[0051]Klinička procena-Simtomi su ocenjivani 1-10 jednom dnevno kao što je opisano u Linker et al., Nat. Med., 2002, 29:626-632 (videti takođe Hartung et al., Brain, 1988, 11, 1039-1059). Ukratko, težina bolesti je ocenjivana na sledeći način: 0, normalan; 1, sniženi tonus repa; 2, mlitav rep, oštećeno uspravljanje; 3, odsutno uspravljanje; 4, ataksija hoda; 5, blaga parapareza zadnjih udova; 6, umerena parapareza; 7, teška parapareza ili paraplegija; 8, tetrapareza; 9, na samrti; 10, smrt. Relapsi su definisani kao pogoršanje za 2 boda ili više u roku od 2 dana. Slika 1 prikazuje klinički tok aktivnog MOG-EAE kod DMF-tretiranih, MMF-tretiranih ili metocelom-hranjenih kontrolnih miševa. Životinje su sakupljene iz dva eksperimenta (ukupan broj od 14 miševa po grupi). Miševi su praćeni do kasne faze bolesti (72 dana p.i.). U toj vremenskoj tački, miševi tretirani sa DMF pokazali su značajno blaži tok bolesti. 15 mg/kg DMF je bila efikasna za smanjenje kliničkog skora do 72 dana p.i., dok 5 mg/kg MMF nije bila dovoljna da utiče na klinički skor pod testiranim uslovima. Iako u testiranoj dozi, 5 mg/kg, MMF nije imalo efekat na klinički skor, ova doza je pokazala značajan pozitivan efekat na bazi histološkog ispitivanja (videti u daljem tekstu; smanjena demijelinizacija i gubitak aksona.)

[0052]Histologija-Jedan eksperiment je završen na dan 72 p.i. za histološku procenu. U toj vremenskoj tački, 6 miševa u MMF i 6 miševa u kontrolnoj grupi su bili dostupni za analizu. DMF grupa se sastojala od 4 miša (2 isključenja iz ispitivanja koja nisu povezana sa EAE). Miševi su anestezirani etrom, uzimana im je krv i perfuzovani su sa 25 ml Ringerovog rastvora i 10 ml 4% paraformaldehida u puferisanom PBS. Kičmena moždina je izvađena i fiksirana preko noći u 4% paraformaldehidu u puferisanom PBS na 4°C pre kalupljenja u parafinu. Parafinski isečci su bojeni hematoksilinom i eozinom za vizuelizaciju infiamatornih infiltrata i Luxol fast plavim za vizuelizaciju demijelinizacije. Kodirani isečci iz cervikalne, torakalne i lumbalne kičmene moždine su procenjivani od strane slepog posmatrača pomoću postavljanja stereološke mreže i brojanja srednje vrednosti broja CD3 i Mac-3 pozitivnih ćelija unutar 3 vizuelna polja (svako 0.096 mm<2>) sa najintenzivnijom patologijom pod uveličanjem od 400-puta. Stepen demijelinizacije je procenjivan povezivanjem broja kvadrata mreže sa demijelinizacijom i ukupnog broja kvadrata mreže koji sadrže belu materiju preko prošeka od 8-10 nezavisnih nivoa kičmene moždine po mišu. CD3, Mac-3 pozitivne ćelije i APP pozitivni aksoni su kvantitativno određivani na 3 reprezentativna isečka, svaki od cervikalne, torakalne i lumbalne kičmene moždine brojanjem 2 definisane površine sa najintenzivnijom patologijom pod uveličanjem od 40-puta. Histološka procena je izvedena kao što je opisano u Eugster et al., Eur. J. Immunol., 1999, 8(6):620-624.

[0053] Slika 2A prikazuje prosečan nivo demijelinizacije (% bele materije) u mišjem MOG-EAE modelu 72 dana p.i., posle primene DMF ili MMF. Demijelinizacija je smanjena kod životinja tretiranih sa DMF i MMF.

[0054] Slika 2B prikazuje nivo relativne gustine aksona u mišjem MOG -EAE modelu 72 dana p.i., posle primene DMF ili MMF. Gubitak aksona je smanjen kod životinja tretiranih sa

DMF i MMF.

[0055] Slika 3A prikazuje rezultate slepe histološke analize CD 3 pozitivnih T ćelija koje infiltriraju kičmenu moždinu 72 dana posle indukcije MOG-EAE. Brojevi infiltrirajućih T ćelija nisu bili značajno različiti između MMF-tretiranih, DMF-tretiranih ili metocelom-hranjenih kontrolnih miševa.

[0056] Slika 3B prikazuje rezultate slepe histološke analize Mac-3 pozitivnih makrofaga i mikroglije koji infiltriraju kičmenu moždinu 72 dana posle indukcije MOG 35-55 EAE. Brojevi infiltrirajućih makrofaga i mikroglije nisu bili značajno različiti između MMF-tretiranih, DMF-tretiranih i metocelom-hranjenih kontrolnih miševa.

Claims (23)

1. Najmanje jedno jedinjenje izabrano od dimetil fumarata i monometil fumarata, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju progresivnog oblika multiple skleroze kod subjekta.

2. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što subjekat ispoljava povećanje od najmanje 1-boda na proširenoj skali stanja invaliditeta (EDSS) tokom perioda od jedne godine pre primene jedinjenja.

3. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što subjekat ispoljava povećanje od najmanje 25% u koncentraciji TI lezija tokom perioda od jedne godine pre primene jedinjenja.

4. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što subjekat ima EDSS skor od najmanje 3.

5. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što subjekat ima više od 10 hipointenzivnih TI lezija.

6. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što subjekat ima primarnu progresivnu multiplu sklerozu.

7. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što subjekat ima sekundarnu progresivnu multiplu sklerozu.

8. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što subjekat ima EDSS skor od više od 5.

9. Najmanje jedno jedinjenje izabrano od dimetil fumarata i monometil fumarata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju Devicove bolesti kod subjekta.

10. Jedinjenje ili so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje oralno u terapeutski efikasnoj dozi.

11. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što terapeutski efikasna doza je od oko 200 mg do oko 800 mg na dan.

12. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što terapeutski efikasna doza je oko 480 mg do oko 720 mg na dan.

13. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što terapeutski efikasna doza je oko 480 mg na dan.

14. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što terapeutski efikasna doza je oko 720 mg na dan.

15. Jedinjenje ili so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 14, naznačeno time što terapeutski efikasna doza se primenjuje u posebnim primenama od 2, 3, 4 ili 6 istih doza.

16. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što se doza primenjuje u posebnim primenama od 2 iste doze.

17. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što se doza primenjuje u posebnim primenama od 3 iste doze.

18. Jedinjenje ili so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, naznačeno time što jedinjenje je dimetil fumarat.

19. Jedinjenje ili so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, naznačeno time što jedinjenje je monometil fumarat.

20. Jedinjenje ili so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19, naznačeno time što jedinjenje je u obliku pilula, tableta, mikrotableta, peleta, mikropeleta, kapsula, kapsula koje sadrže mikrotablete ili tečnih formulacija za oralnu primenu.

21. Jedinjenje ili so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19, naznačeno time što upotreba sadrži oralnu primenu jedne ili više kapsula koje sadrže farmaceutski preparat koji se uglavnom sastoji od 60 do 240 mg dimetil fumarata.

22. Jedinjenje ili so za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time što upotreba sadrži oralnu primenu jedne ili više kapsula koje sadrže farmaceutski preparat koji se uglavnom sastoji od 120 mg dimetil fumarata.

23. Jedinjenje ili so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 22, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje u obliku formulacije za produženo ili kontrolisano oslobađanje.