RS55307B1 - Derivati imidazolpiridazina kao modulatori receptora gabaa - Google Patents

Description

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate imidazopiridazina. Određenije, odnosi se na derivate 4-(bifenil-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina. Derivati imidazopiridazina iz ovog pronalaska modulišu aktivnost receptora GABAA. Oni su korisni u tretmanu brojnih stanja, uključujući bol.

Stanje tehnike

Gama-aminobuterna kiselina (GABA, od engleski Gamma-AminoButyric Acid) je identifikovana kao glavni inhibitorni neurotransmiter, pa se agensi, koji modulišu GABA-ergijsku neurotransmisiju, široko koriste u tretiranju stanja kao što su epilepsija, anksioznost i depresija. Opisane su dve familije receptora GABA, nazvane GABAA i

GABAB.

Receptor GABAA je jedan član superfamilije jonskog kanala koji otvara ligand. Funkcionalni receptor obično sadrži brojne proteine. Okarakterisano je najmanje 16 ovakvih proteina, uključujući 6 alfa proteina (a1-6), 3 beta proteina ((B1-3), 3 gama proteina (v1-3), i delta, epsilon, pi i teta proteine (5,£, tt, 9). Većina receptora GABAA je sačinjena od 2 alfa, 2 beta i jednog gama proteina. Opisano je nekoliko mesta za vezivanje leka. Ona obuhvataju mesto vezivanja endogenog liganda (GABA), i alosterna mesta vezivanja. Lekovi koji se vezuju za alosterna mesta vezivanja mogu biti pozitivni alosterni modulatori koji povećavaju osetljivost receptora, negativni alosterni modulatori koji smanjuju osetljivost receptora, ili neutralni, koji se odnose na jedinjenja koja se vezuju za alosterna mesta vezivanja bez modulisanja aktivnosti receptora. Nedavni dokazi sugerišu da receptori GABAA, koji sadrže ili a2 ili a3 protein (ovde se nazivaju GABAA a2/3 receptori) mogu biti uključeni u neka stanja bola, tako da pozitivni alosterni modulatori ovih receptora mogu biti korisni analgetici (Mirza, N.R. i Munro, G.,Drug News and Perspectives,2010, 23(6), 351-360).

Do sada nije saopšteno da derivati 4-(bifenil-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina imaju neku interkaciju sa GABAA a2/3 receptorima. Međunarodne patentne prijave PCT/GB01/04948 (objavljena kao VVO2002/038568) i PCT/GB02/03114 (publikovana kao VVO2003/008418) opisuju derivate 7-fenilimidazo[1,2-fc][1,2,4]triazina koji imaju afinitet prema a2, a3 i/ili a5 proteinima. Međunarodna patentna prijava PCT/US2005/004194 (publikovana kao VVO2005/080355), opisuje između ostalog derivate 6-[2-arilimidazol-1-ilmetil]imidazo[1,2-b]piridazina koji imaju afinitet prema receptoru GABAA. Međunarodna patentna prijava PCT/US99/14935 (publikovana kao VVO2000/001697) opisuje između ostalog derivate 4-fenil-7H-imidazo[4,5-c]piridazina, koji su antagonisti faktora oslobađanja kortikotrofina. Međunarodna patentna prijava PCT/IB2011/052920 (publikovana kao VVO2012/004714) opisuje derivate arilsulfonamida koji su modulatori natrijumovog kanala NaV 1.7, koga otvara napon i od koristi su u tretiranju bola.

Postoji kontinualno interesovanje za pronalaženje novih jedinjenja koja stupaju u interakciju sa receptorima GABAA, a naročito jedinjenja koja poseduju smanjenu sklonost prema izazivanju štetnih efekata, kao što su pospanost, koja je povezana sa danas dostupnim modulatorima GABAA, kao što su benzodiazepini. Smatra se da su ovi štetni efekti posledica modulisanja receptora koji sadrže a1 protein, pa su stoga poželjna jedinjenja koja imaju jak afinitet prema receptorima koji sadrže a2/3 protein, i dobru efikasnost pozitivnih alosternih modulatora, a pri tome imaju nisku efikasnost prema receptorima sa drugim a proteinima, posebno prema receptorima koji sadrže a1 protein.

Ovi kandidati za lek treba dodatno da poseduju jedno ili više od sledećih svojstava: da se dobro absorbuju iz gastrointestinalnog trakta; da su metabolički stabilni; da imaju dobar metrobolički profil, naročito u pogledu toksičnosti ili alergije na bilo koji od nastalih metabolita; ili da poseduju pogodna farmakokinetička svojstva, a da još uvek zadržavaju profil aktivnosti. Treba da su netoksični i da pokazuju malobrojne sporedne efekte. Idealni kandidati za lek treba da postoje u fizičkom obliku koji je stabilan, ne-higroskopan i lak za formulisanje.

Izlaganje suštine pronalaska

U prvom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I)

ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su:

R<1>se bira između (Ci-C4)alkil, (C3-C4)cikloalkil, NH2i NH(Ci-C4)alkil, a

R2je H; ili

R<1>i R<2>zajedno, predstavlja -CH2-CH2- ili -N(CH3)-CH2-;

R<3>se bira između H, F, CHF2, OCH3 i CN;

R<4>se bira između H, F, Cl, OH, OCH3 i CN; a

R<5>se bira između (C2-C4)alkil, (C3-Cs)cikloalkil i metil-substituisanog (C3-C5)cikloalkil.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli se ovde navode kao "jedinjenja iz ovog pronalaska". Gornja definicija se ovde navodi kao realizacijaE1ovog aspekta. Druge realizacije ovog aspekta iz ovog pronalaska detaljnije su opisane niže.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I), kao što je gore opisano, ili u bilo kojoj od poželjnih realizacija, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao medikament. U jednoj realizaciji, u skladu sa ovim aspektom, jedinjenje formule (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se upotrebljava u tretmanu bola. U sledećoj realizaciji, u skladu sa ovim aspektom, jedinjenje formule(I),ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se upotrebljava u tretmanu epilepsije.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži neko jedinjenje formule(I),kao što je opisano gore, ili u bilo kojoj od poželjnih realizacija, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje kombinaciju, koja sadrži neko jedinjenje formule (I), kao što je opisano gore, ili u bilo kojoj od poželjnih realizacija, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki drugi farmaceutski aktivan agens.

Detaljni opis pronalaska

Alkil groupe, koje sadrže potreban broj atoma ugljenika, mogu biti ne-račvaste ili račvaste. Termin (Ci-C4)alkil obuhvata metil, etil, n-propil (1-propil) i izopropil (2-propil, 1-metiletil), n-butil (1-butil), sek-butil (2-butil, 1-metilpropil), izobutil (2-metilpropil), i terc-butil (1,1-dimetiletil).

Termin (C3-Cs)cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil. Metil-substituisani(C3-C5)cikloalkil obuhvata 1-metilciklopropil, 2-metilciklopropil, 1-metilciklobutil, 2-metilciklobutil, 3-metilciklobutil, 1-metilciklopentil, 2-metilciklopentil i 3-metilciklopentil.

U jedinjenjima formule (I), gde su R<1>i R<2>zajedno -N(CH3)-CH2-, treba shvatiti da atom azota odgovara "R<1>", a "R<2>" odgovara metilenskom atomu ugljenika, dajući tako jedinjenje formule (IA).

Sledeće specifične realizacije jedinjenja iz ovog pronalaska slede u nastavku.

U realizacijiE2,daje se jedno jedinjenje u skladu sa realizacijomE1, ilineka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>predstavlja (C2-C4)alkil, a R2 je H.

U realizacijiE3,daje se jedno jedinjenje u skladu sa realizacijomE1iliE2,ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde se R<3>bira između F i OCH3.

U realizacijiE4,daje se jedno jedinjenje u skladu sa bilo kojom od realizacijaE1, E2iliE3,ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde se R<4>bira između H i F.

U realizacijiE5,daje se jedno jedinjenje u skladu sa bilo kojom od realizacijaE1,E2,E3iliE4,ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<5>(C2-C4)alkil.

Poželjna jedinjenja iz ovog pronalaska su: 7-etil-4-(6-fluoro-4'-((1-metiletil)sulfonil)bifenil-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin;

4-(4'-etansulfonil-6-fluoro-2'-metoksibifenil-3-il)-7-etil-7H-imidazo[4,5-cjpiridazin;

7-ciklopropil-4-(4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin; i 4-(4'-etansulfonil-2',6-difluorobifenil-3-il)-7-(1-metiletil)-7H-imidazo[4,5-cjpiridazin.

Naročito poželjno jedinjenje iz ovog pronalaska je 4-(4'-etansulfonil-6-fluoro-2'-metoksibifenil-3-il)-7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin.

Neka jedinjenja formule (I) sadrže jedan ili više stereogenih centara, pa mogu postojati kao otpički izomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri. Svi takvi izomeri i njihove smeše se obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.

U nastavku, sva pozivanja na jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutske prihvatljive soli, solvate ili njihove multikomponentne komplekse, ili farmaceutski prihvatljive solvate ili multikomponentne komplekse farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I), kao što će biti detaljnije razmatrano u nastavku.

Poželjna jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Pogodne kisele adicione soli se formiraju iz kiselina koje formiraju netoksične soli Primeri soli su acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bi karbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamzilat, citrat, ciklamat, edisilat, esilat, formijat, fumarat, glukeptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogenfosfat/dihidrogenfosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartrat, tozilat, trifluoroacetat i ksinofoat.

Takođe, mogu se formirati hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne soli.

Verzirani stručnjak zna da gore pomenute soli obuhvataju i one u kojima je kontrajon optički aktivan, na primer, d-laktat ili l-lizin, ili racemske smeše, na primer, dl-tartrat ili dl-arginin.

Za pregled pogodnih soli videti Stahl i VVermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", (Wiley-VCH, VVeinheim, Germanv, 2002). Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) mogu se dobiti pomoću jednog ili više, iz sledeća tri postupka: (i) reagovanjem jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem labilne kisele ili bazne zaštitne grupe iz pogodnog prekursora jedinjenja formule (I), upotrebom željene kiseline ili baze; ili (iii) konvertovanjem jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu, reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom, ili pomoću pogodne jonoizmenjivačke kolone.

Sva ova tri postupka tipično se obavljaju u rastvoru. Nastala so se može istaložiti, pa sakupiti filtracijom, ili se može dobiti isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije nastale soli može da varira od potpuno jonizovane, pa do skoro nejonizovane. Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutsk prihvatljive soli mogu postojati u nesolvatizovanom i u solvatizovanom obliku. Naziv 'solvat' ovde se koristi da se opiše molekulski kompleks koji sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više molekula farmaceutski prihvatljivih rastvarača, kao što je, na primer, etanol. Naziv 'hidrat' se koristi kada je pomenuti rastvarao voda. Farmaceutski prihvatljivi solvati, u skladu sa ovim pronalaskom, su oni u kojima se rastvarač prilikom kristalizacije može izotopski supstituisati, D2O, d6-aceton i d6-DMSO.

Prihvaćeni sistem klasifikacije organskih hidrata je onaj kojim se definiše izolovano mesto, kanal, ili hidrati sa koordinisanim jonom metala - videti "Polvmorphism in Pharmaceutical Solids", od K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995), hidrati sa izolovanim mestom su oni u kojima su molekuli vode izolovani od direktnog kontakta jednog sa drugim, zahvaljujući intervenciji organskih molekula. Kod kanalskih hidrata, molekuli vode leže u kanalima rešetke, gde su molekuli vode jedan do drugog. U hidratima sa koordinisanim jonom metala molekuli vode su vezani za taj jon metala.

Kada su rastvarač ili voda čvrsto vezani, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju, nezavisno od vlažnosti. Međutim, ukoliko su rastvarač ili voda slabo vezani, kao u kanalskim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj vode/rastvarača će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima normalna je nestehiometrija.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati u kontinuumu čvrstih stanja, koja se kreće od potpuno amorfnog, pa do potpuno kristalnog. Ovaj termin "amorfno" odnosi se na stanje u kome materijalu na molekulskom nivou nedostaje dalekosežna sređenost, a zavisno od temperature, može pokazivati fizička svojstva čvrste faze ili tečne faze. Tipično, takvi materijali, kada ispoljavaju svojstva čvrste faze, formalno se opisuju kao neka tečnost. Prilikom zagrevanja, dešava se promena iz čvrstih u tečna svojstva, koju karakteriše promena stanja, tipično drugog reda ("prelaz u staklasto stanje"). Ovaj termin "kristalno" odnosi se na neku čvrstu fazu u kojoj materijal na molekulskom nivou poseduje pravilno sređenu internu strukturu i daje jasan spektar difrakcije X-zraka, koga definišu pikovi. Ti materijali, kada se dovoljno zagreju, pokazuju svojstva tečnosti, ali promenu iz čvrste faze u tečnu karakteriše fazna promena, tipično prvog reda ("tempeartura topljenja").

Obimom ovog pronalaska obuhvaćeni i više-komponentni kompleksi (različiti od soli i solvata) jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu su ovaj lek i najmanje jedna druga komponenta prisutne u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Kompleksi ove vrste su klatrati (inkluzioni kompleksi lek-domaćin) i ko-kristali. Ovi poslednji tipično se definišu kao kristalni kompleksi neutralnih molekulskih konstituenata, koji su zajedno povezani ne-kovalentnim interakcijama, ali takođe mogu da predstavljaju komplekse neutralnog molekula i neke soli. Ko-kristali se mogu dobiti kristalizacijom rastopa, rekristalizacijom iz rastvarača, ili fizičkim zajedničkim usitnjavanjem komponenata - videti članak O. Almarsson i M. J. Zavvorotko,Chem Commun,17, 1889-1896, (2004), koji je ovde priključen kroz ovaj citat. Za opšti pregled multi-komponentnih kompleksa videti Haleblian,J Pharm Sci,64 (8), 1269-1288, (avgust 1975),

Jedinjenja iz ovog pronalaska, kada se podvrgnu pogodnim uslovima, mogu takođe postojati u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal). Ovo mezomorfno stanje je intermedijarno između pravog kristalnog stanja i pravog tečnog stanja (bilo kao rastop ili rastvor). Mezomorfizam, koji nastaje kao rezultat promene temperature opisuje se kao "termotropni", a koji nastaje usled dodavanja druge komponente, kao što su voda ili drugi rastvarač, opisuje se kao "liotropni". Jedinjenja koja imaju potencijal za formiranje liotropnih mezofaza, opisuju se kao "amfifilna" i sastoje se od molekula koji poseduju jonsku (kao što je -COO-Na+, -COO-K+, ili - SO3-Na+) ili ne-jonsku (kao što je -N-N+(CH3)3) polarnu glavnu grupu. Više informacija potražiti, u N. H. Hartshorne i A. Stuart, "Crvstals and the Polarizing Microscope", 4th Edition (Edvvard Amold, 1970).

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se ordinirati kao prolekovi. Neki derivati jedinjenja formule(I),koji imaju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost, kada se ordiniraju u ili po telu, mogu da se konvertuju u jedinjenja formule(I),koja imaju željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Ovakvi derivati se nazivaju "prolekovima". Više informacija o prolekovima se može naći u tekstu "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems", Vol. 14, ACS Svmposium Series (T Higuchi and W Stella) i u "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Prolekovi mogu, na primer, da se dobiju zamenom odgovarajuće funkcionalnosti prisutne u jedinjenju formule (I) sa nekim ostacima, koji su poznati verziranima u stanju tahenike, kao "pro-ostaci", kao što je opisano, na primer, u H. Bundgaard, "Design of Prodrugs" (Elsevier, 1985).

Primeri prolekova obuhvataju fosfatne prolekove, kao što su dihidrogen ili dialkil (npr. di-terc-butil) fosfatni prolekovi. Drugi primeri su zamenjive grupe, u skladu sa prethodnim primerima i primeri drugih vrsta prolekova, koji se mogu naći u gore pomenutim referencama.

Takođe su opisani metaboliti jedinjenja formule (I), do jest, jedinjenja koja se formirajuin vivo,posle ordiniranja leka. Neki primeri metabolita su oni gde jedinjenje formule (I) sadrži neki fenil (Ph) ostatak, i njegov derivat fenol (-Ph > -PhOH); Jedinjenja iz ovog pronalaska, koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, mogu postojati kao dva ili više stereoizomera. Obimom ovog pronalaska su obuhvaćeni svi stereoizomeri jedinjenja iz ovog pronalaska i smeše jednog ili više njihf. Konvencionalne tehnike za dobijanje/izolovanje pojedinačnih enantiomera su hiralna sinteza iz pogodnog optički čistog prekursora, ili razdvajanje racemata (ili racemata neke soli ili derivata) korišćenjem, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC).

Alternativno, racemat (ili neki racemski prekursor) može da reaguje sa nekim pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, nekim alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje formule (I) sadrži neki kiseli ili bazni ostatak, sa nekom bazom ili kiselinom, kao što su 1-feniletilamin ili vinska kiselina. Dobijena dijastereomerna smeša se može razdvojiri hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, a jedan ili oba dijastereoizomera se mogu konvertovati u odgovarajuće čiste enantiomere, koristeći načine koji su dobro poznati verziranim osobama u stanju tehnike.

Hiralna jedinjenja iz ovog pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno-obogaćenom obliku, upotebom hromatografije, tipično HPLC, na nekoj asimetričnoj smoli, sa mobinom fazom koju čini neki ugljovodonik, tipično heptan ili heksan, koji sadrži od 0 do 50 vol% izopropanola, tipično od 2 do 20 vol%, i od 0 do 5 vol% nekog alkilamina, tipično 0.1 vol% dietilamina. Koncentrisanje eluata daje obogaćenu smešu.

Smeše stereoizomera se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama, koje su poznate verziranima u stanju tehnike; videti, na primer, E. L. Eliel i S. H. VVilen "Stereochemistrv of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994).

Opisani su takođe svi kristalni oblici jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući njihove racemate i racemske smeše (konglomerati). Stereoizomerni konglomerati mogu takođe da se razdvoje konvencionalnim tehnikama, koje su gore opisane.

Opisana su takođe sva farmaceutski prihvatljiva izotopski-obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, u kojima je jedan ili više atoma zamenjen sa atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj, različit od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi.

Primeri izotopa, pogodnih za inkluziju u jedinjenja iz ovog pronalaska, su izotopi vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su 11C, 13C i 14C, hlora, kao što je 36CI, fluora, kao što je 18F, joda, kao što su 123l i 125l, azota, kao što su 13N i 15N, kiseonika, kao što su 150,170 i 180, fosfora, kao što je32P, i sumpora, kao što je 35S.

Neka izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, ona u koje je ugrađen neki radioaktivni izotop, su korisna u ispitivanjima raspodele leka ili substrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj. 14C, su naročito korisni u tu svrhu, zbog lakoće njihovog ugrađivanja i jednostavnog načina detekcije. Supstitucija sa izotopima, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti neke terapeutske pogodnosti, koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanjainvivo poluživota, ili smanjenja zahtevanih doza, pa stoga u nekim okolnostima može biti poželjna. Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,18F,150i 13N, može biti od koristi u ispitivanjima topografije emisije pozitrona (PET), kada se ispituje zauzetost receptora.

Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) obično se mogu dobijati konvencionalnim tehnikama, koje su poznate verziranima u stanju tehnike, ili analognim procesima sa onima koji su opisani u priključenim Primerima i Preparatima, uz upotebu odgovarajućih izotopski obeleženih reagenasa, umesto neobeleženih reagenasa, koji se normalno koriste.

Takođe su opisani intermedijari jedinjenja koja su ovde kasnije definisana, sve njihove soli, solvati i kompleksi, ranije definisanih jedinjenja formule (I). Opisani su takođe svi polimorfi gore pomenutih vrsta i njihovi kristalni habitusi.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti bilo kojim poznatim postupkom za dobijanje jednjenja analognih struktura. Naročito se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu dobiti po procedurama koje su opisane pozivanjem na Sheme koje slede u nastavku, ili specifičnim postupcima koji su opisani u Primerima, ili njima sličnim procesima.

Verzirana osoba zna da su eksperimentalni uslovi, opisani u shemama koje slede, samo ilustrativni pogodni uslovi za ostvarivanje prikazanih transformacija, i da može biti neophodno ili poželjno da se variraju precizno dati uslovi prilkom dobijanja jedinjenja formule (I). Poznato je takođe da može biti neophodno ili poželjno da se te transformacije obave nekim drugim redosledom od onog koji je opisan u tim shemama, ili da se jedna ili više transformacija modifikuje, da bi se dobilo željeno jedinjenje iz ovog pronalaska.

Pored toga, verzirana osoba zna da može biti neophodno ili poželjno da se prilikom sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska, jedna ili više osetljivih grupa zaštiti, tako da se spreče nepoželjne sporedne reakcije. Posebno, može biti neophodno ili poželjno da se zaštite amino ili kisela karboksilna grupa. Zaštitne grupe, koje se koriste prilikom dobijanja jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu se koristiti na konvencionalan način. Videti, na primer, one koje su opisane u Theodora W Greene i Peter G M Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Svnthesis", third edition, (John Wiley and Sons, 1999), a posebno u poglavlju 7 ("Protection for the Amino Group") i 5 ("Protection for the Carboxyl Group"), gde su takođe opisani i postupci za uklanjanje takvih grupa.

Ukoliko su dati odnosi rastvarača, do su zapreminski odnosi.

U Shemama koje slede, Xje Cl, Br ili I, a M je neki boronski estar ili boronska kiselina.

U skladu sa prvim postupkom, jedinjenja formule (I) se mogu dobiti postupkom koji je ilustrovan u Schemi 1.

Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (II) ili (IV) u skladu sa Korakom (i) postupka, Suzuki-evom reakcijom ukršenog kuplovanja jedinjenja formule (V) ili (VI). Tipični uslovi za ovu reakciju ukrštenog kuplovanja, katalizovanu metalom, sadrže neki katalizator paladijuma, kao što je dihloro [1,1-bis(di-terc-butilfosfino)]ferocenpaladijum(ll) ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili tris(dibenzilidenaceton)paladijum(0), sa nekim pogodnim ligandom, kao što je tricikloheksilfosfin, sa nekom bazom, kao što je natrijum-, kalijum- ili cezijum- karbonat, u smeši dioksan/voda ili DMF/voda, ili termalnim zagrevanjem pod refluksom, ili zagrevanjem do 120°C mikrotalasnim ozračivanjem. Poželjni uslovi su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), sa natrijum-karbonatom, u smeši dioksan/voda, na 110°C. Tokom ovog koraka, ukoliko se jedinjenja formule (V) i (VI) treba da konvertuju u boronsku kiselinu ili estar, može se koristiti dodatni korak za konvertovanje X u M. Tipični uslovi su dihloro [1,1-bis(di-terc-butilfosfino)]ferocen paladijum(ll), sa kalijum-acetatom, u dioksanu, na 110°C.

Jedinjenja formule (VI) su ili komercijalno dostupna ili su dobro poznata onima koji su verzirani u stanju tehnike, pozivanjem na prethodnu literaturu i/ili preparate koji su ovde opisani, ili se mogu dobiti u skladu sa Shemom 4.

Jedinjenja formule (IV) su ili komercijalno dostupna ili su dobro poznata onima koji su verzirani u stanju tehnike, uz pozivanje na prethodnu literaturu i/ili preparate koji su ovde opisani, ili se mogu dobiti u skladu sa Shemama 2 i 3.

Jedinjenja formule (V) se mogu dobiti u skladu sa Shemom 4.

Jedinjenja formule (II) mogu se dobiti iz jedinjenja formule (III) u skladu sa postupkom koraka (ii), nekom reakcijom elektrofilnog halogenovanja. Tipični uslovi su 1,3-dijodo-5,5-dimetilhidantoin ili 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, u koncentrovanoj sumpornoj kiselini, na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Jedinjenja formule (III) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (IV) i (VII), u skladu sa postupkom iz koraka (i), nekom Suzuki-evom reakcijom unakrsnog kuplovanja, kao što je opisano gore. Poželjni uslovi su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i natrijum-karbonat, u DMF i vodi, pod refluksom.

Jedinjenja formule (VII) su ili komercijalno dostupna ili su dobro poznata onima koji su verzirani u stanju tehnike, uz pozivanje na prethodnu literaturu i/ili preparate koji su ovde opisani.

U skladu sa jednim drugim procesom, jedinjenja formule (IV) se mogu dobiti procesom koji je ilustrovan u Shemi 2.

Jedinjenja formule (IV) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (VIII) u skladu sa postupkom iz koraka (iii), reakcijom kondenzacije na povišenoj temperaturi. Tipični uslovi su zagrevanje čistog jedinjenja formule (VIII) sa trietilortoformijatom, na 130°C.

Jedinjenja formule (VIII) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (IX), u skladu sa postupkom iz koraka (iv), nekom reakcijom nukleofilne aromatske supstitucije sa jedinjenjem formule (XII). Tipični uslovi su zagrevanje jedinjenja formule (XII) sa jedinjenjem formule (IX), ili u hermetički zatvorenom sudu ili pod mikrotalasnim zračenjem, na temperaturi od 100-150°C, bilo čistih ili u nekom pogodnom rastvaraču, kao što su voda ili sirćetna kiselina.

Jedinjenja formule (XII) su komercijalno dostupna.

Jedinjenja formule (IX) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (X), u skladu sa postupkom iz koraka (v), nekom reakcijom nukleofilne aromatske supstitucije sa amonijakom. Poželjni uslovi su zagrevanje jedinjenja formule (X) sa amonijakom u nekom pogodnom rastvaraču, kao što je etanol, pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Jedinjenja formule (X) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (XI) u skladu sa postupkom iz koraka (vi), nekom reakcijom dehidratacionog hlorovanja. Tipični uslovi su zagrevanje čistog jedinjenja formule (XI) u POCb, na 110°C.

Jedinjenje formule (XI) je komercijalno dostupno.

U skladu sa trećim procesom, jedinjenja formule (IV) se mogu takođe dobiti procesom koji je ilustrovan u Shemi 3.

Jedinjenja formule (IV) se mogu dobiti iz jedinjenja formule(XIII)u skladu sa postupkom iz koraka (vii), nekom reakcijom aromatične ciklizacije. Poželjni uslovi su neki pogodan katalizator, kao što je bakar(l)bromid, sa pogodnim ligandom, kao što 1,10-fenantrolin, u nekom rastvaraču, kao što je DMF, u prisustvu neke neorganske baze, kao što je cezijum-karbonat, i na povišenoj temperaturi.

Jedinjenja formule (XIII) se mogu dobiti iz jedinjenja formule(XIV),u skladu sa postupkom iz koraka (viii), nekom reakcijom nukleofilne supstitucije, sa jedinjenjem formule (XII), u prisustvu neke pogodne baze, kao što je natrijum-hidrid, u nekom rastvaraču. kao što je THF, na temperaturi od 0°C do sobne temperature.

Jedinjenja formule (XIV) se mogu dobiti iz jedinjenja formule(IX),u skladu sa postupkom iz koraka (ix), nekom reakcijom alkilovanja sa trietilortoformijatom. Tipični uslovi su piridinijum para-toluensulfonat, sa tri etilortoformijatom, na 100°C.

Jedinjenja formule (IX) mogu se dobiti kao što je opisano u Shemi 2.

U skladu sa četvrtim procesom, jedinjenja formula (VI) i(V)se mogu takođe dobiti procesom koji je ilustrovan u Shemi 4

Jedinjenja formule (V) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (VI) u skladu sa postupkom iz koraka (i), nekom reakcijom Suzuki-evog ukrštenog kuplovanja, kao što je opisano u Shemi 1.

Jedinjenja formule (VI) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (XVII), u skladu sa postupkom iz koraka (xii), izmeštanjem sulfonil hlorida sa nekim alkil halidom formule (XVIII), preko nekog sulfonil hidrazida. Tipični uslovi su hidrazin monohidrat u THF, na 0°C, pa sledi natrij u m-acetat i jedinjenja formule (XVIII) u IMS, na 85°C.

Jedinjenja formule (VI) mogu se takođe dobiti iz jedinjenja formule (XV), u skladu sa postupkom iz koraka (x), nekom reakcijom oksidacije, u prisustvu nekog pogodnog agensa za oksidaciju. Poželjni uslovi su meta-hloroperoksibenzoeva kiselina u DCM, na temperaturi od 0°C do sobne temperature.

Jedinjenja formule (XV) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (XVI) i (XIX), u skladu sa postupkom iz koraka (xi), nekom reakcijom nukleofilne aromatične supstitucije. Poželjni uslovi su neka natrijumova so jedinjenja formule (XIX), u DMSO, na povišenoj temperaturi.

Jedinjenja formule (XV) mogu se takođe dobiti iz jedinjenja formule (XX) i (XVIII), u skladu sa postupkom iz koraka (xiii), reakcijom alkilovanja u prisustvu neke pogodne baze. Tipični uslovi su ili kalijum terc-butoksid ili cezijum-karbonat, u DMSO, na temperaturi 70-90°C.

Jedinjenja formule (XIX), (XVIII), (XVI) i (XX) su ili komercijalno dostupna, ili su dobro poznata onima koji su verzirani u stanju tehnike, uz pozivanje na prethodnu literaturu i/ili preparate koji su ovde opisani.

Jedinjenja iz ovog pronalaska namenjena farmaceutskoj upotrebi mogu se ordinirati kao kristalni ili amorfni proizvodi, ili mogu postojati u kontinuumu čvrstih stanja, koja se kreću od potpuno amorfnih do potpuno kristalnih. Ona se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti komadi, kao prahovi, ili filmovi, postupcima kao što su precipitacija, kristalizacija, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili sušenje isparavanjem. U tu svrhu se može koristiti i sušenje mikrotalasnim ili radio frekvencijama.

Ona se mogu ordinirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja iz ovog pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Obično, ona se ordiniraju kao neka formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutsk prihvatljivih ekscipijenata. Termin "ekscipijent" se ovde koristi za opisivanje nekog sastojka koji se razlikuje jedinjenja iz ovog pronalaska. Izbor ekscipijenta u velikoj meri zavisi od faktora kao što su poseban način ordiniranja, efekat ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost i priroda oblika za doziranje.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje neku farmaceutsku kompoziciju koja sadrži neko jedinjenje iz ovog pronalaska, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Farmaceutske kompozicije pogodne za oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska i postupci njihovog dobijanja jasni su onima koji su vezirani u stanju tehnike. Takve kompozicije i postupci za njihovo dobijanje mogu se naći, na primer, u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).

Pogodni načini ordiniranja su oralni, parenteralni, površinski, inhalacioni/intranazalni, rektalni/intravaginalni i okularni/auralni način ordiniranja.

Formulacije koje su pogodne za gore pomenute načine ordiniranja mogu se formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije modifikovanog oslobađanja su za odloženo-, za uzdržano-, za pulsno-, za kontrolisano-, za ciljano i za programirano oslobađanje.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati oralno. Oralno ordiniranje može biti gutanjem, tako da ovo jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili se može koristiti bukalno ili sublingvalno ordiniranje, kojim ovo jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta. Formulacije koje su pogodne za oralno ordiniranje su čvrste formulacije, kao što su tablete, kapsule koje sadrže zrnca, tečnosti ili prahovi, pastile (uključujući i punjene sa tečnošću), žvake, multi-zrnca i nano-čestice, gelovi, čvrsti rastvori, lipozomi, filmovi, ovule, sprejevi, tečne formulacije i bukalni/mukoadhezivni flasteri.

Tečne formulacije su suspenzije, rastvori, sirupi i eliksiri. Ove formulacije se mogu koristiti kao punjenje u mekim ili tvrdim kapsulama i tipično sadrže neki nosač, kao što su, na primer, voda, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, metilceluloza, ili neko pogodno ulje, i jedan ili više agenasa za emulgovanje i/ili suspendovanje. Tečne formulacije mogu se takođe dobiti rekonstituisanjem neke čvrste sustance, na primer, praha iz neke kesice.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe koristiti u oblicima za doziranje za brzo rastvaranje i brzu dezintegraciju, kao što su oni koji su opisani u članku Liang i Chen, u časopisuExpert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6), 981-986, (2001).

U tableti kao obliku za doziranje, zavisno od doze, lek može činiti od 1 mas% do 80 mas% oblika za doziranje, tipičnije od 5 mas% do 60 mas% oblika za doziranje. Pored leka, tablete obično sadrže i neki dezintegrant. Primeri dezintegranata su natrijum skrob-glikolat, natrijum karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetil-celuloza, natrijum kroskarameloza, krospovidon, polivinilpirolidon, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum-alginat. Obično, dezintegrant čini od 1 mas% do 25 mas%, poželjno od 5 mas% do 20 mas% oblika za doziranje.

Veziva se obično koriste da obezbede kohezivni kvalitet formulaciji tablete. Pogodna veziva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilenglikol, prirodne i sintetske gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropilceluloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete mogu takođe da sadrže diluente, kao što su laktoza (monohidrat, raspršivanjem osušeni monohidrat, anhidrovana i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijum-fosfat dihidrat. Tablete mogu, takođe, opciono da sadrže površinski aktivne agense, kao što su natrijum-laurilsulfat i polisorbat 80, i glidante, kao što su silicijum-dioksid i talk. Kada su prisutni, površinski aktivni agensi čine od 0.2 mas% do 5 mas% tablete, a glidanti mogu činiti od 0.2 mas% do 1 mas% tablete. Tablete takođe obično sadrže lubrikante ili podmazivače, kao što su magnezijum-stearat, kalcijum- stearat, cink-stearat, natrijum-stearilfumarat i smeše magnezijum-stearata sa natrijum-laurilsulfatom. Lubrikanti obično čine od 0.25 mas% do 10 mas%, poželjno od 0.5 mas% do 3 mas% tablete. Drugi mogući sastojci su anti-oksidanti, koloranti, agensi za aromatizovanje, prezervativi i agensi za maskiranje ukusa.

Egzemplarne tablete sadrže do oko 80% leka, od oko 10 mas% do oko 90 mas% veziva, od oko 0 mas% do oko 85 mas% diluenta, od oko 2 mas% do oko 10 mas% dezintegranta i od oko 0.25 mas% do oko 10 mas% lubrikanta. Mešavina za tabletu se može komprimovati direktno ili pomoću valjka, tako da se formiraju tablete. Pre tabletiranja, mešavine za tablete ili delovi mešavina, alternativno se mogu granulirati vlažnim putem, suvim putem ili iz rasatopa, kongelirati iz rastopa ili ekstrudirati. Konačna formulacija može sadržati jedan ili više slojeva, a može biti obložena ili neobložena; može čak biti i kapsulirana. Formulacije tableta se diskutuju u H. Lieberman i L. Lachman, "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, (Marcel Dekker, NewYork, 1980).

Pogodne modifikovane formulacije za oslobađanje, za potrebe ovog pronalaska, su opisane u US Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija za oslobađanje, kao što visokoenergetske disperzije, osmotske i obložene čestice, mogu se naći u Verma et al,Pharmaceutical Technology On- line,25(2), 1-14, (2001). Upotreba žvakaće gume za ostvarivanje kontrolisanog oslobađanja, opisana je u WO 00/35298.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se ordiniraju diektno u krvotok, u mišić ili u neki unutrašnji organ. Pogodni načini parenteralnog ordiniranja su intravenozni, intraarterijalni, intraperitonealni, intratekalni, intraventrikularni, intrauretralni, intrasternalni, intrakranijalni, intramuskularni i subkutani. Pogodna sredstva za parenteralno ordiniranje su injektori, kao što je igla (uključujući mikroiglu), injektori bez igle i tehnike infuzije.

Parenteralne formulacije tipično su vodeni rastvori, koji mogu sadržati neki ekscipijent, kao što su soli, ugljeni hidrati, agensi za puferovanje (poželjno za pH od 3 do 9), međutim, u nekim aplikacijama je pogodnije da se formulišu kao sterilni nevodeni rastvor ili u suvom obliku, koji se koristi zajedno sa nekim pogodnim tečnim nosačem, kao što je sterilna apirogena voda.

Dobijanje parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, lako se ostvaruje korišćenjem standardnih farmaceutskih tehnika, što je poznato verziranima u stanju tehnike.

Rastvorljivost jedinjenja formule (I), koja se koriste za dobijanje parenteralnih rastvora, može se povećati upotebom odgovarajućih tehnika formulacije, kao što je ugrađivanje agenasa za poboljšanje rastvorljivosti. Formulacije za parenteralno ordiniranje se mogu formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije za modifikovano oslobađanje su za odloženo-, uzdržano-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje. Tako se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu formulisati kao čvrsta, polučvrsta ili tiksotropna tečnost, za ordiniranje u obliku implantiranog depoa, koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri ovakvih formulacija su stentovi obloženi lekom i mikrosfere poli(dl-mlečne-koglikolne) kiseline

(PGLA).

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe ordinirati površinski po koži ili sluzokoži, do jest dermano ili transdermalno. Tipične formulacije za ove potrebe su gelovi, hidrogelovi, losioni, rastvori, kreme, masti, prahovi za naprašivanje, prelivi, pene, filmovi, flasteri za kožu, komadi, implanti, sunđeri, vlakna, zavoji i mikroemulzije. Takođe, mogu se korititi i lipozomi. Tipični nosači su alkohol, voda, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilenglikol i propilenglikol. Mogu se ugrađivati i poboljšivači penetracije - videti, na primer, Finnin i Morgan,J Pharm Sci,88 (10), 955-958, (oktobar 1999).

Drugi načini površinskog ordiniranja su oslobađanje pomoću elektroporacije, jontoforeze, fonoforeze, sonoforeze i mikroigle ili injektiranje bez igle (npr. Prahject™, Bioject™, etc).

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe ordinirati intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku nekog suvog praha (bilo samog, kao neka smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili kao mešavina čestica komponenti, na primer, pomešanih sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin), iz inhalera suvog praha, ili kao aerozolni sprej iz nekog kontejnera pod pritiskom, iz pumpe, spreja, atomizera (poželjno atomizera koji koristi elektrohidrodinamiku za dobijanje fine magle), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu ovaj prah može sadržati neki bioadhezivni agens, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.

Kontehjner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizator sadrže neki rastvor ili suspenziju jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, u etanolu, etanolu u vodi, ili nekom pogodnom alternativnom agensu za dispergovanje, solubilizaciju ili produženo oslobađanje aktivnog sastojka, zatim jedan ili više propelanata, koji mogu da služe kao rastvarač i opciono neki surfaktant, kao što su sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili neka oligomlečna kiselina.

Pre uputrebe u formulaciji suvog praha ili suspenzije, lekoviti proizvod se mikronizuje do veličine pogodne za oslobađanje inhalacijom (tipično manje od 5 pm). Ovo se može postići nekim odgovarajućim postupkom ustinjavanja, kao što su mlevenje u spiralnom mlinu, mlevenje u mlazu fluidizacione kolone, tretiranje superkritičnog fluida za dobijanje nanočestica, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.

Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze), blisteri i kartridži za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu se formulisati tako da sadrže neku smešu praha jedinjenja iz ovog pronalaska, pogodne praškaste baze, kao što su laktoza ili škrob, i neki modifikator performanse, kao što su l-leucin, manitol ili magnezijum-stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata, poželjno ovog poslednjeg. Drugi pogodni ekscipijenti su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza i trehaloza.

Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u nekom atomizeru, koji koristi elektrohidrodinamiku za dobijanje fine magle, može sadržati od 1 mg do 20 mg jedinjenja iz ovog pronalaska po jednoj upotrebi, a zapremina pri upotrebi može varirati od 1 mL do 100 mL. Tipična formulacija može sadržati neko jedinjenje formule (I), propilenglikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum-hlorid. Alternativni rastvarači, koji se mogu upotrebiti umesto propilenglikola, su glicerin i polietilenglikol.

Pogodne arome, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili natrijum-saharat, mogu se dodavati formulacijama iz ovog pronalaska koje su namenjene za inhaliranje/intranazalno ordiniranje.

U slučaju inhalatora suvog praha i aerosola, jedinično doziranje se određuje pomoću ventila kroz koji se oslobađa odmerena količina. U skladu sa ovim pronalaskom, jedinične doze se tipično podešavaju tako da ordiniranu i odmerenu dozu predstavlja jedan pritisak ili "puf", koji sadrži od 1 mg do 100 mg jedinjenja formule (I). Ukupna dnevna doza tipično je unutar opsega od 1 mg do 200 mg, koja se može ordinirati u jednom doziranju ili, uobičajenije, podeljena na više doza tokom dana.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku neke supozitorije, pesarije, mikrobicida, vaginalnog prstena ili klistira. Tradicionalna noseća baza je kakao buter, ali se takođe koriste i razne alternative.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe ordinirai direktno u oko ili uho, tipično u obliku kapi neke mikronizovane suspenzije ili rastvora, izotoničnog, pH-podešenog, ili u sterilnom slanom rastvoru. Druge formulacije, koje su pogodne za okularno i auralno ordiniranje, su masti, biorazgradivi (npr. sunđeri sa absorpcionim gelom, kolagenom) ili bio-nerazgradivi implantati (npr. od silicijuma), komadi, sočiva, čestice, ili vezikularni sistemi, kao što su niozomi ili lipozomi. Može biti ugrađen i neki polimer, kao što je umrežena poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, neki celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metilceluloza, ili neki heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, zajedno sa nekim prezervativom, kao što je benzalkonijum hlorid. Ovakve formulacije se takođe mogu oslobađati jontoforezom.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu kombinovati sa rastvornim makromolekularnim preparatima, kao što su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati, ili polimeri koji sadrže polietilenglikol, sa ciljem poboljšavanja njihove brzine rastvaranja, maskiranja ukusa, bioupotebljivosti i/ili stabilnosti, prilikom upotrebe u bilo kom od gore pomenutih načina ordiniranja.

Kompleksi lek-ciklodekstrin, nađeno je da su generalno korisni u većini oblika za doziranje i puteva ordiniranja. Mogu se koristiti i inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može upotreiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, diluent ili soluibilizator. U ovu svrhu najčešće se koristet alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji primeri se mogu naći u Međunarodnim patentnim prijavama No. WO 91 h 1172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

Za ordiniranje humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska je tipično unutar opsega 1 mg do 10 g, kao što je 10 mg do 1 g, na primer 25 mg do 500 mg, naravno, zavisno od načina ordiniranja i efikasnosti. Na primer, oralno ordiniranje može zahtevati ukupnu dnevnu dozu od 50 mg do 100 mg. Ova ukupna dnevna doza se može ordinirati kroz jednu ili podeljena na više doza, a u skladu sa ingerencijama lekara, može da bude i izvan tipičnog opsega, koji je ovde dat. Ove doze su zasnovane na prosečnom humanom biću, koje ima masu od oko 60 kg do 70 kg. Lekar će lako odrediti doze za subjekte koji spadaju van ovog opsega, kao što su deca i stara lica.

Jedinjenja iz ovog pronalaska korisna su zato što poseduju farmakološku aktivnost, tj., modulaciju kanala GABAA. Određenije, jedinjenja iz ovog pronalaska su pozitivni alosterni modulatori kanala GABAA. Poželjna jedinjenja iz ovog pronalaska su selektivni modulatori podvrsta a2, a3 i/ili a5, sa nižom efikasnošću i/ili afinitetom prema podvrstama a1, a4 i a6. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska se upotrebljavaju u tretmanu poremećaja kod animalnih bića kojima je indikovan pozitivni alosterni modulator GABAA. Poželjno animalno biće je neki sisar, poželjnije neko humano biće.

U sledećem aspektu ovog pronalaska daje se neko jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u obliku medikamenta.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u tretmanu nekog poremećaja za koji je indikovan pozitivni alosterni modulator

GABAA.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje iz ovog pronalaska za dobjanje nekog medikamenta za tretman nekog poremećaja za koji je indikovan pozitivni alosterni modulator GABAA.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje nekog poremećaja u nekom animalnom biću (poželjno neki sisar, poželjnije neko humano biće), za koji je indikovan neki pozitivni alosterni modulator GABAA, a taj postupak se sastoji od ordiniranja pomenutom animalnom biću neke terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja iz ovog pronalaska.

Pozitivni alosterni modulatori GABAA formule (I), mogu se koristiti:

• kao analgetici, na primer u tretmanu bola, uključujući akutni bol, hronični bol, neuropatski bol, nociceptivni (uključujući inflamatorni) bol, somatski bol, visceralni bol i disfunkcionalni bol, kao što će se još diskutovati u nastavku, a naročito za bolne uslove, kod kojih postoji moždana ili kičmena komponenta u posmatranom mehanizmu; • kao antikonvulzanti, na primer u tretmanu epilepsije i poremećajima povezanim sa epilepsijom, uključujući Lennox-Gastaut-ov sindrom, Dravet-ovu bolest i generalizovanu epilepsiju sa febrilnim povredama plus (GEFS+); • kao anksiolitički agens, na primer za tretman poremećaja panike, poremećaja generalizovane anksioznosti, poremećaja stresa, kao što je poremećaj post-traumatskog stresa, poremećaja akutnog stresa i poremećaja stresa izazvanog supstancom, kod fobija, kao što je agorafobija, socijalna fobija i animalne fobije, i opsesivno-kompulsivnog poremećaja; i • kao mišićni relaksant, na primer u tretmanu spazma mišića, distonije, spastičnosti (uključujući generaalizovanu i fokalnu spastičnost) i suštinskog tremora.

Pozitivni alosterni modulatori GABAA formule (I) mogu se takođe upotrebljavati u tretmanu autizma, ili kao antipsihotički agensi, na primer za tretman šizofrenije.

Druge terapeutske indikacije za pozitivne alosterne modulatore GABAA formule (I) obuhvataju upotrebu kada se koriste kao antidepresanti, na primer u tretmanu depresivnih i bipolarnih poremećaja i ciklotimije; kao antiemetički agensi, na primer za tretman povraćanja izazvanog hemoterapijom ili ozračivanjem, za post-operativnu mučninu i povraćanje, i bolesti kretanja; kao agensi za kognitivno poboljšanje, na primer za tretman neurodegenerativnih poremećaja, kao što je Alzheimer-ova bolest i cerebralna ishemija; kao agensi za poboljšanje spavanja, na primer u tretmanu poremećaja spavanja, kao što su nesanica i poremećaji cirkadijalnog ritma, kao što je jet-lag, ili za upotrebu prethodne medikacije pred anesteziju i endoskopiju; i za upotrebu u tretmanu fenotipova adikcije, kao što su alkoholizam, Angelman-ov sindrom, poremećaji deficitarne pažnje, hiperaktivnosti, urgentne bešike, abnormalnosti utrobe, poremećaja u ishrani, kao što su anoreksija nervoza i bulimija nervoza, Fragile-ovog X sindroma, poremećaja sluha, kao što su tinitus i gubitak sluha usled starosti, multiple skleroze, neuroze, hiperaktivne bešike sa senzornim poremećajem, predmenstrualnog sindroma, sindroma nemirne noge, i urinarne inkontinencije.

Poželjna upotreba jedinjenja formule (I) je za tretman bola. Bol može biti ili akutni ili hronični, a dodatno, može biti centralnog i/ili perifernog porekla.

Bol može biti neuropatske i/ili nociceptivne i/ili inflamatorne prirode, kao kad se bol ispoljava u somatskim ili visceralnim sistemima, zatim kao disfunkcionalnii bol koji utiče na više sistema.

Fiziološki bol je značajan zaštitni mehanizam, namenjen upozoravanju na opasnost od potencijalno štetnih stimulanasa koji dolaze iz spoljne okoline. Ovaj sistem radi preko specifičnog seta primarnih senzornih neurona, a aktivira se štetnim stimulansima preko perifernih transdukcionih mehanizama (videti Meyer et al., 2006, "Wall and Melzack's Textbook of Pain" (5th Ed), Chapterl). Ova senzorna vlakna su poznata kao nociceptori, i predstavljaju karakteristične aksone malog prečnika, sa malim brzinama provođenja, kod kojih postoje dve glavne vrste, A-delta vlakna (mijelinovana) i C vlakna (ne-mijelinovana). Nociceptori kodiraju intenzitet, trajanje i kvalitet štetnih stimulusa, a zahvaljujući njihovoj topografski organizovanoj projekciji na kičmenu moždinu, i lokaciju tog stimulusa. Aktivnost koju generiše ulaz u nociceptor se prenosi, posle kompleksnog procesuiranja u dorslanom rogu, ili direktno, ili preko relejnih jezgara moždanog stabla, u ventrobazalni talamus, a zatim u korteks, gde se generiše osećaj bola.

Bol se obično može klasifikovati kao akutni ili hronični. Akutni bol počinje iznenada i kratkotrajan je (obično dvanest nedelja ili manje). On je obično, mada ne uvek, povezan sa nekim specifičnim uzrokom, kao što je neka definisana povreda, a često je oštar i jak, a može biti rezultat brojnog porekla, kao što su hirurgija, stomatološki tretman, iščašenje ili uganuće. Akutni bol obično nema za rezultat bilo kakav postojani psihološki oodgovor. Kada se u tkivu tela dogodi neka bitna povreda usled bolesti ili traume, karakteristike aktivacije nociceptora se mogu menjati, tako da dođe do osetljivosti na periferiji, lokalno oko povrede i centralno, gde se završavaju nociceptori. Ovi efekti dovode do povećane osetljivosti na bol. Kod akutnog bola ovi mehanizmi mogu biti korisni, zbog promocije zaštitnog ponašanja, koje može biiti od pomoći prilikom odigravanju procesa oporavka. Normalno je očekivati da se osetljivost vrati na normalu, kada se povreda zaleči. Međutim, kod mnogih stanja hroničnog bola, hiperosetljivost zaostaje i posle procesa zalečenja, a često usled povreda nervnog sistema ili promena, može biti povezana sa lošom adaptacijom i neuobičajenom aktivnošću (VVoolf & Šalter, 2000,Science,288, 1765-1768).

Kao takv, hronični bol je dugotrajan bol, koji tipično traje duže od tri meseca i dovodi do značajnih fizioloških i emotivnih problema. Uobičajeni primeri hroničnog bola su neuropatski bol (npr. bolna dijabetska neuropatija ili postherpetička neuralgija), karpalni tunelski sindrom, bol u leđima, glavobolja, bol usled kancera, artritički bol i hronični post-operativni bol, ali može da obuhvati bilo koje hronično bolno stanje koje utiče na bilo koji sistem, kao što je opisano u "International Association for the Study of Pain (Classification of Chronical Pain", publikaciji koja je besplatno dostupna na sajtu http://www.iasp-pain.org).

Klinička manifestacija bola je prisutna kada se pojavi neka nelagoda i karakteristike abnormalne osetljivosti u pacijentovim simptomima. Pacijenti su veoma heterogeni i mogu ispoljavati različite simptome bola. Ovi simptomi obuhvataju: 1) spontani bol, koji može biti tup, kao peckanje ili probadanje; 2) prenaglašeno ispoljavanje odgovora na bol usled štetnih stimulanasa (hiperalgezija); i 3) bol koji stvara inače normalno štetan stimulans (alodinija) (Meyer et al., 2006, "Wall and Melzack's Textbook of Pain"

(5th Ed), Chapterl). Mada pacijenti, koji pate od raznih oblika akutnog i hroničnog bola, mogu imati slične simptome, njihovi mehanizmi mogu biti različiti, pa stoga mogu zahtevati različite strategije tretmana. Nazavisno od akutnog ili hroničnog, bol se

takođe široko može kategorisati u: nociceptivni bol, koji utiče ili na somatske ili visceralne sisteme, a koji može biti inflamatorni po prirodi (povezan sa oštećenjem tkiva i infiltracijomimunih ćelija); ili neuropatski bol.

Nociceptivni bol se može definisati kao proces u kome se detektuju jaki termalni, mehanički ili hemijski stimulansi, preko subpopulacije perifernih nervnih vlakana, zvanih nociceptora, a mogu biti izazvani povredom tkiva ili nekim jakim stimulansom, kao potencijalnim uzrokom bola. Prenosioci bola se aktiviraju transdukcijom stimulansa preko nociceptora na mestu povrede, i aktiviraju neuroni u kičmenoj moždini na nivou njihovih krajeva. Ovo se zatim dalje prenosi kroz kičmene traktove do mozga, gde se bol uočava (Meyer et al., 2006, "Wall and Melzack's Textbook of Pain" (5th Ed), Chapterl). Mijelinovana A-delta vlakna prenose brzo i odgovrna su za osećanja oštrog i probadajućeg bola, dok ne-mijelinovana C-vlakna prenose manjom brzinom, a odnose se na tup ili svrabljiv bol. Umeren do oštar akutni nociceptivni bol je glavna karakteristika bola prilikom iščašenja/uganuća, opekotina, infarkta miokarda i akutnog pankreatitisa, post-operativnog bola (bol posle bilo koje vrste hirurške procedure), post-traumatski bol, bol povezan sa gihtom, bol od kancera i bol u leđima. Bol od kancera može biti hronični bol, kao što je bol povezan sa tumorom (npr. bol u kostima, glavobolja, facijalni bol ili visceralni bol) ili bol povezan sa terapijom kancera (npr. kao odgovor na hemoterapiju, imunoterapiju, hormonalnu terapiju ili radiološku terapiju). Bol u leđima može biti usled hernije ili kidanja intervertebralnih diskusa ili abnormalnosti lumbalnih zglobova, sakroilijačnih zglobova, paraspinalnih mišića ili posteriornog longitudinalnog ligamenta. Bol u leđima može prirodnim putem nestati, ali kod nekih pacijenata, kada isti traje preko 12 nedelja, on prelazi u hronično stanje, koje može biti naročito iznurujuće.

Nociceptivni bol se takođe može povezati sa inflamatornim stanjima. Inflamatorni proces je kompleksan niz biohemijskih i ćelijskih događanja, koji se aktivira kao odgovor na povredu tkiva ili na prisustvo stranih supstanci, što dovodi do otoka i bola.

(McMahon et al., 2006, "Wall and Melzack's Textbook of Pain" (5th Ed), Chapter 3). Uobičajeno inflamatorno stanje, povezano sa bolom, je artritis. Procenjuje se da oko 27 miliona Amerikanaca ima simptomatični osteoartritis (OA) ili degenerativnu bolest zglobova (Lavvrence et al., 2008,Arthritis Rheum,58, 15-35); većina pacijenata sa osteoartritisom traži medicinsku negu, zbog povezanog bola. Artritis ima značajan

uticaj na fiziološke i fizičke funkcije, a poznato je da predstavlja vodeći uzrok tegoba u kasnom periodu života. Reumatoidni artritis je bolest koja je imuno-posredovana, hronična i inflamatorna, koja uglavnom utiče na periferne sinovijalne zglobove, do je najuobičajenije hronično inflamatorno stanje u razvijenim zemljama i glavni uzročnik bola.

U pogledu nociceptivnog bola visceralnog porekla, visceralni bol potiče od aktivacije nociceptora torakalnih, karličnih ili abdominalnih organa (Bielefeldt i Gebhart, 2006, "Wall and Melzack's Textbook of Pain" (5th Ed), Chapter 48). Ovo obuhvata reproduktivne organe, slezinu, jetru, gastrointestinalni i urinarni trakt, disajne strukture, kardiovaskularni sistem i druge organe sadržane unutar abdominalne šupljine. Kao takav, visceralni bol se odnosi na bol povezan sa stanjima tih organa, kao što su bolni sindrom bešike, intersticijalni cistitis, prostatitis, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, bubrežna kolika, iritabilni sindrom utrobe, endometrioza i dismenoreja (Klasifikacija hroničnog bola dostupna je na http://www.iasp-bol.org). Danas se slabo razume potencijani neuropatski doprinos (bilo preko centralnih promena ili provrede/oštećenja nerava) stanjima visceralnog bola, ali on može da deluje u nekim stanjima (Aziz et al., 2009,DigDis 27,Suppl 1, 31-41)

Neuropatski bol se danas definiše kao bol koji je direktna posledica neke lezije ili bolesti, koje utiču na somatosenzorni sistem. Oštećenje nerva može da proizrokuje trauma i bolest, pa stoga termin "neuropatski bol" obuhvata mnoge poremećaje različitih etiologija. Ove obuhvataju, ali nisu njima ograničene, perifernu neuropatiju, dijabetsku neuropatiju, post-herpetičku neuralgiju, trigeminalnu neuralgiju, bol u leđima, kancernu neuropatiju, HIV neuropatiju, fantomski bol udova, karpalni tunelski sindrom, centralni bol posle moždanog udara i bol povezan sa hroničnim alkoholizmom, hipotioroidizmom, uremijom, multiplom sklerozom, povredom kičmene moždine, Parkinson-ovom bolešću, epilepsijom i nedostatkom vitamina. Neuropatski bol je patološki, pošto nema zaštitnu ulogu. On je često prisuten daleko posle pojave originalnog uzroka, obično traje godinama, i značajno smanjuje kvalitet života pacijenta (Dworkin, 2009,Am J Med,122, S1-S2; Geber et al., 2009,Am J Med,122, S3-S12; Haanpaa et al., 2009,Am J Med,122, S13-S21). Simptomi neuropatskog bola su teški za tretiranje, pošto su često heterogeni, čak i među pacijentima sa istom bolešću (Dworkin, 2009,Am J Med,122, S1-S2; Geber et al., 2009,Am J Med,122, S3-S12; Haanpaa et al., 2009,Am J Med,122, S13-S21). Oni obuhvataju spontani bol, koji može biti kontinualan, i paroksimalan, ili abnormalno izazvani bol, kao što je hiperalgezija (povećana osetljivost na neki štetni stimulans) i alodinija (osetljivost na normalno neškodljiv stimulans).

Treba napomenuti da neke vrste bola imaju višestruku etiologiju, pa se stoga mogu klasifikovati u više od jedne oblasti, npr. bol u leđima, bol od kancera, a čak i migrenske glavobolje mogu imati i nociceptivne i neuropatske komponente.

Slično, druge vrste hroničnog bola, mada se manje razumeju, nisu lake za definisanje pojednostavljenim definicijama za nociceptivni ili neuropathic. Ta stanja obuhvataju naročito fibromijalgiju i hronični regionani sindrom bola, koji se često opisuju kao stanja disfunkcionalnog bola, npr. fibromijalgija ili kompleksni sindrom regionalnog bola (VVoolf, 2010,J Clin Invest,120, 3742-3744), ali koji su obuhvaćeni u klasifikacijama stanja hroničnog bola (Classification of Chronical Pain, dostupna na http:// www. iasp-

bol. org).

Pozitivni alosterni modulator GABAA se može efikasno kombinovati sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjem, ili sa dva ili više drugih farmakološki aktivnih jedinjenja, naročito pri tretmanu bola. Te kombinacije daju mogućnost značajnih prednosti, uključujući prihvatanje od strane pacijenata, lakoću doziranja i sinergističku aktivnost.

U kombinacijama koje slede, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati simultano, sekvencijalno ili separatno u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom ili agensima.

Za tretman bola, neki pozitivni alosterni modifikator GABAA formule (I), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je gore definisano, se može ordinirati u kombinaciji sa jednim ili više agenasa koji se biraju između: • neki selektivni modulator kanala Nav1.3, kao što neko od jedinjenja opisanih u VVO2008/118758; • neki selektivni modulator kanala Nav1.7, kao što je jedinjenje opisano u WO2010/079443, npr. 4-[2-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-hlorofenoksi]-5-hloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbenzensulfonamid ili 4-[2-(3-amino-1 H-pirazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenoksi]-5-hloro-2-fluoro-N-1,3-tiazol-4-ilbenzensulfonamid, ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so; • neki selektivni modulator kanala Nav1.8; • neki selektivni modulator kanala Nav1.9; • neko jedinjenje koje moduliše aktivnost više od jednog kanala Nav, uključujući neki ne-selektivni modulator, kao što su bupivacaine, carbamazepine, lamotrigine, lidocaine, mexiletine ili phenvtoin; • bilo koji inhibitor signalizacije faktora rasta nerva (NGF), kao što su: neki agens koji se vezuje za NGF i inhibira biološku aktivnost NGF i/ili silazne puteve posredovane sa signalizacijom NGF (npr. tanezumab), neki antagonist TrkA ili neki antagonist p75, ili neki agens koji inhibira silaznu signalizaciju s obzirom da NGF stimulliše signalizaciju TrkA ili P75; • neki inhibitor neurotrofnih puteva, gde se ta inhibicija postiže pomoću: (a) nekog agensa koji se vezuje za faktor rasta nerva (NGF) (npr. tanezumab, fasinumab ili fulranumab), neurotrofnog faktora izvedenog iz mozga (BDNF), neurotrofin-3 (NT-3) ili neurotrofin-4 (NT-4), ili za više od jednog gore pomenutog neurotrofina (npr. rastvorni P75); ili (b) nekog agensa koji inhibira funkciju receptora na jednom ili više TrKA, TrKB, TrKC ili P75, ili na ortosternom mestu, na alosternom mestu, ili inhibicijom katalitičke aktivnosti tih receptora; • neko jedinjenje koje povećava sadržaje endokanabinoida, kao što je neko inhibitorno jedinjenje sa masnom kiselinom amid hidrolaze (FAAH) ili aktivnost monoacilglicerin lipaze (MAGL); • neki analgetik, naročito paracetamol; • neki opijatni analgetik, kaošto su: buprenorphine, butorphanol, cocaine, codeine, dihidrocodeine, fentanvl, heroin, hidrocodone, hidromorphone, levallorphan levorphanol, meperidine, methadone, morphine, nalmefene, nalorphine, naloxone, naltrexone, nalbuphine, oxycodone, oxymorphone, propoxyphene ili pentazocine; • neki opijatni analgetik, koji prvenstveno stimuliše neki specifični unutarćelijski put, na primer G-protein, kao suprotnost angažovanju beta arestina, kao što je TRV130; neki opijatni analgetik sa dodatnom farmakologijom, kao što je: aktivnost inhibitorne resorpcije noradrenalina (norepinephrine) (NRI), npr. tapentadol; i aktivnost inhibitorne resorpcije norepinefrina (SNRI), npr. tramadol; ili aktivnost agonista receptora nociceptina (NOP), kao što je GRT6005; • neki nesteroidni antiinflamatomi lek (NSAID), kao što je neki inhibitor neselktivne ciklooksigenaze (COX), npr. aspirin, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamic kiselin, mefenamic kiselin, meloxicam, nabumetone, naproxen, nimesulide, nitroflurbiprofen, olsalazine, oxaprozin, fenilbutazone, piroxicam, sulfasalazine, sulindac, tolmetin ili zomepirac; ili neki selektivni inhibitor COX-2, npr. celecoxib, deracoxib, etoricoxib, mavacoxib ili parecoxib; • neki antagonist prostaglandina E2 podvrste 4 (EP4); • neki mikrozomalni inhibitor prostaglandina E sintaze tipa 1 (mPGES-1); • neki sedativ, kao što su glutethimide, meprobamat, methaqualone ili dichloralphenazone; • neki modulator GABAA, široke podvrste sa modulatornim efektima posredovanim sa mestom vezivanja benzodiazepina, kao što su chlordiazepoksid, alprazolam, diazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, clonazepam ili clobazam; • neki modulator GABAA, podvrste sa selektivnim modulatornim efektima posredovanim sa mestom vezivanja benzodiazepina i smanjenim štetnim efektima, na primer, sedacija, kao što su TPA023, TPA023B, L-838,417, CTP354 ili NSD72; • neki modulator GABAA koji deluje preko alternativnih mesta vezivanja na receptoru, kao što su barbiturati, npr. amobarbital, aprobarbital, butabital, mephobarbital, methohexital, pentobarbital, phenobartital, secobarbital, ili thiopental; neurosteroidi, kao što su alfaxalone, alfadolone ili ganaxolone; ligandi 6-proteina, kao što su etifoxine; ili ligandi koji preferiraju 5, kao što je gaboxadol; • neki agonist GlyR3 ili pozitivni allosterni modulator; • neki relaksant skeletnih mišića, npr. baclofen, carisoprodol, chlorzoxazone, ciklobenzaprine, metaxolone, methocarbamol ili orphrenadine; • neki antagonist receptora glutamata ili negativni alosterni modulator, kao što je neki antagonist receptora NMDA, npr. dextromethorphan, dextrorphan, ketamin ili memantine; ili neki antagonist ili modulator mGluR; • neki alfa-adrenergik, kao što su clonidine, guanfacine ili dexmetatomidine; • neki beta-adrenergik, kao što je propranolol; • neki triciklični antidepresant, npr. desipramin, imipramin, amitriptvline ili nortriptvline; • neki antagonist tahikinina (NK), kao što su aprepitant ili maropitant; • neki muskarinski antagonist, npr. oxybutynin, tolterodine, propiverine, tropsium hlorid, darifenacin, solifenacin, temiverine i ipratropium; • neki holinergijski (nikotinski) analgetik, kao što su ispronicline (TC-1734), varenicline ili nikotine; • neki agonist receptora TRPV1 (Transient Receptor Potential V1) (npr. resinferatoxin ili capsaicin), ili njegov antagonist (npr. capsazepine ili mavatrap); • neki agonist receptora Transient Receptor Potential A1 (TRPA1) (npr. cinnamaldehvde ili ulje slačice), njegov ili antagonist (npr. GRC17536 ili CB-625); • neki agonist receptora Transient Receptor Potential M8 (TRPM8) (npr. mentol ili icilin), ili njegov antagonist; • neki agonist receptora Transient Receptor Potential V3 (TRPV3), ili njegov antagonist (npr. GRC-15300); • neki kortikosteroid, kao što je dexamethasone; • neki agonist ili antagonist receptora 5-HT, naročito neki agonist 5-HT1B/1D, kao što su eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan ili rizatriptan; • neki antagonist receptora 5-HT2A; • neki inhibitor PDEV, kao što su sildenafil, tadalafil ili vardenafil; • neki ligand alfa-2-delta, kao što su gabapentin, gabapentin enacarbil ili pregabalin, ; • neki inhibitor resorpcije serotonina (SRI), kao što su sertraline, demetilsertraline, fluoxetine, norfluoxetine, fluvoxamin, paroxetine, citalopram, desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramin, femoxetine, ifoxetine, cvanodothiepin, litoxetine, dapoxetine, nefazodone, cericlamin i trazodone; • neki NRI, kao što su maprotiline, lofepramin, mirtazepine, oxaprotiline, fezolamin, tomoxetine, mianserin, buproprion, buproprion metabolite hidroksibuproprion, nomifensine i viloxazine, a posebno neki selektivni inhibitor resosrpcije noradrenalina, kao što je reboxetine; • neki SNRI, kao što su venlafaxine, 0-desmetilvenlafaxine, clomipramin, desmetilclomipramin, duloxetine, milnacipran i imipramin; • neki inhibitor inducibilne sintaze azot-oksida (iNOS); • neki antagonist leukotriena B4; • neki inhibitor 5-lipoksigenaze, kao što je zileuton; • neki otvarač ili pozitivni modulator kalijumovog kanala, kao što je neki otvarač ili pozitivni modulator KCNQ/Kv7 (npr. retigabine ili flupirtine), neki kuplovani G protein koji interno rektifikuje kalijumov kanal (GIRK), neki kalcijumom aktivirani kalijumov kanal (Kca) ili neki kanal koji otvara napon kalijuma, kao što je neki član subfamilije A (npr. Kv1.1), subfamilije B (npr. Kv2.2), ili subfamilije K (npr. TASK, TREK ili TRESK); • neki agonist receptora P2X3 (npr. AF219) ili neki antagonist receptora, koji sadrži protein P2X3 kao jedan od njegovih proteina, kao što je neki P2X2/3 heteromerni receptor;

• neki blokator kalcijumovog kanala CaV2.2 (N-tip), kao što je ziconotide; i

• neki blokator kalcijumovog kanala CaV3.2 (T-tip), kao što je ethosuximide.

U obim ovog pronalaska uključene su takođe kombinacije nekog jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, koje usporavaju brzinu metabolizma jedinjenja iz ovog pronalaska, što vodi do povećanja izlaganja u pacijentima. Povećanje izlaganja na ovaj način poznato je kao busting. Ovo pruža benefit povećane efikasnosti jedinjenja iz ovog pronalaska ili smanjenja doze, potrebne za postizanje iste efikasnosti koju ima doza bez bustinga. Metabolizam jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvata oksidacione procese, koji se obavljaju pomoću enzima P450 (CYP450), naročito CYP 3A4, i konjugovanje pomoću glukozil transferaze UDP i enzima za sulfatiranje. Dakle, između agenasa koji se mogu koristiti za povećanje izlaganja nekog pacijenta nekom jedinjenju iz ovog pronalaska, su oni koji mogu da deluju kao inhibitori najmanje jednog izoforma enzima citohroma P450 (CYP450). Izoformi CYP450 koji se mogu efikasno inhibirati su, ali bez ograničavanja na iste, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Pogodni agensi koji se mogu upotrebiti za inhibiranje CYP 3A4, su ritonavir, saquinavir, ketoconazole, N-(3,4-difluorobenzil)-N-metil-2-{[(4-metoksipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamid i N-(1 -(2-(5-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)acetil)piperidin-4-il)metansulfonamid.

Unutar obima ovog pronalaska je da se dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži neko jedinjenje iz ovog pronalaska, mogu pogodno kombinovati u formiranju kompleta koji je pogodan za koordiniranje tih kompozicija. Dakle, komplet iz ovog pronalaska sadrži dve ili više posebnih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži neko jedinjenje iz ovog pronalaska, i neki način za posebno čuvanje pomenutih kompozicija, kao što su neki kontejner, podeljena bočica ili folijom podeljeno pakovanje. Primer takvoig kompleta je porodično blister pakovanje, koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično. Komplet iz ovog pronalaska naročito je pogodan za ordiniranje različitih oblika za doziranje, na primer, oralnih i parenteralnih, za ordiniranje posebnih kompozicija sa različitim intervalima doziranja, ili za titrisanje posebnih kompozcija jedne sa drugom. Da bi se olakšalo prihvatanje, ovaj komplet tipično sadrži upuitstvo za ordiniranje, a može se dobiti i sa takozvanom pomoći za memorisanje.

U sledećem aspektu ovaj pronalazak daje farmaceutski proizvod (kao što je u obliku kompleta) koji sadrži neko jedinjenje iz ovog pronalaska, zajedno sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa, kao kombinovani preparat za simultanu, separatnu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu nekog poremećaja za koji je indikovan modulator nekog NaV1.8.

Podrazumeva se da se ovde svako pozivanje na tretman odnosi na kurativni, palijativni i profilaktički tretman.

U Primerima i Preparatima, koji nemaju ograničavajući karakter, a daju se kasnije u ovom opisu, kao i u gore pomenutim Shemama, sledeće skraćenice, definicije i analitičke procedure, mogu se odnositi na: AcOH je sirćetna kiselina; APCI je maseni spektar hemijske jonizacije na atmosferskom pritisku; Arbocel je agens za filtriranje; br je široko; Celite® je agens za filtriranje; CDI je N,N'-karbonildiimidazol; CS2CO3 je cezijum-karbonat; Cu(acac)2je bakar(ll)acetilacetonat; Cul je bakar(l)jodid; Cu(OAc)2 je bakar(ll)acetat; 5 je hemijsko pomeranje;

d je dublet;

DABCO je 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan;

DAD je skup dioda detektora;

DCM je dihlorometan; metilenhlorid;

DCC je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid;

DDQ je 2,3-dihloro-5,6-dicijanobenzohinon;

DIPEAje N-etildiizopropilamin, N,N-diizopropiletilamin;

DMAP je 4-dimetilaminopiridin;

DMF je N,N-dimetilformamid;

DMSO je dimetilsulfoksid;

EDCIHCI je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid;

EDCIMel je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid metiljodid;

EDTAje etilendiamintetrasirćetna kiselina;

ELSD je detekcija skretanja svetlosti u pari;

ES je jonizacija elektrosprejom;

Et20 je dietiletar;

EtOAc je etilacetat;

EtOH je etanol;

HATU je 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; HBTU je 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; HCI je hlorovodonična kiselina;

HOBTje N-hidroksibenzotriazol hidrat;

HPLC je tečna hromatografija pod visokim pritiskom;

I PA je izopropanol;

lr2(OMe)2COD2je bis(1,5-ciklooktadien)di-m-metoksidiiridium(l);

K2CO3je kalijum-karbonat;

KHS04je kalijum-hidrogensulfat;

KOAcje kalijum-acetat;

KOH je kalijum-hidroksid;

K3PO4 je tobazni kalijum-fosfat;

L je litar

LCMS je tečna hromatografija masena spektrometrija (Rt = retenciono vreme); LiOH je litijum-hidroksid;

m je multiplet;

MeOH je metanol;

2-MeTHF je 2-metiltetrahidrofuran;

MgS04je magnezijum-sulfat; m/z je je pik u masenom spektru;

NaH je natrijum-hidrid;

NaHC03je natrijum-hidrogenkarbonat;

Na2C03 je natrijum-karbonat;

NaHS03je natrijum-bisulfit;

NaHSC>4 je natrijum-hirogensulfat;

NaOH je natrijum-hidroksid;

Na2S04 je natrijum-sulfat;

NBS je N-bromosukcinimid

NH4CI je amonijum-hlorid;

NMP je A/-metil-2-pirolidon;

NMRje nuklearna magnetna rezonanca;

Pd-118 je dihloro [1,1' bis(di-terc-butilfosfino)]ferocenpaladijum(ll);

PdCl2(dtbpf) je dicloro [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)]ferocen paladijum(ll);

Pd/C je paladijum na ugljeniku;

Pd(PPh3)4 je paladijum tetrakis(trifenilfosfin);

Pd(dppf)2Cl2.DCM je kompleks [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(ll),

sa dihlorometanom;

Pd2(dba)3je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0);

Pd(OAc)2je paladijum-acetat;

Pd(OH)2/Cje paladijum-hidroksid na ugljeniku;

Prep je preparat;

POBr3je fosfor oksibromid;

psi je anglosaksonska jedinica pritiska, pounds per square inch;

PyBop je (benzotriazol-l-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat;

q je kvartet;

Rt je retenciono vreme;

s je singlet;

SPhos je 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil;

t je triplet;

TBAF je tetrabutil amonijum-fluorid;

TBME je terc-butil dimetiletar;

THF je tetrahidrofuran;

THP je tetrahidropiran;

TLC je tankoslojna hromatografija;

UV je ultravioletno; i

VVSCDIje 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid

Preparati i Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak, ali ga ni na koji način ne ograničavaju. Svi polazni materijali su komercijalno dostupni ili opisani u literaturi. Sve temperature su u °C. Fleš hromatografija na koloni se obavlja korišćenjem Merck-ovog slikagela 60 (9385). Tankoslojna hromatografija (TLC) se obavlja na pločama od Merck-ovg slikagela 60 (5729). "Rf" predstavlja distancu koju pređe jedinjenje, podeljenu sa distancom koju pređe front rastvarača na TLC ploči. Temperature topljenja su određivane korišćenjem aparata Gallenkamp MPD350 i nisu korigovane.<1>H-NMR spektri su registrovani na spektrometrima Varian Mercurv 300 ili 400 MHz, Bruker Avance 400 MHz NMR ili Jeol ECX 400 MHz. NMR spektri su dobijeni iz rastvora u DMSO-d6(daju se u ppm). Po potrebi korišćeni su i drugi NMR rastvarači. Kada se objavljuju multipliciteti, korišćene su sledeće skraćenice: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, br = široko, dd = dublet dubleta, dt = dublet tripleta.

LCMS se odnosi na tečnu hromatografiju masenu spektrometriju (Rt = retenciono vreme). Ukoliko se daju osnosi rastvarača, ti odnosi su zapreminski, (v/v).

Maseni spektri (MS) su registrovani korišćenjem ili jonizacije elektrosprejom (ESI) ili hemijske jonizacije na atmosferskom pritisku (APCI). Masena spektroskopija je obavljana korišćenjem aparata Finnigan Navigator single quadrupole electrosprav mass spectrometer, Finnigan aQa APCI mass spectrometer ili Applied Biosvstem Q-Trap .

Tamo gde se navodi it do znači da je jedinjenje dobijeno na način koji je opisan u ranijem Preparatu ili Primeru, a verzirana osoba zna da vremena reakcije, broj ekvivalenata reagenasa i temperature reakcije mogu biti modifikovani za svaku specifičnu reakciju, i da ipak može biti potrebno ili poželjno da se uporebi različita obrada ili uslovi prečišćavanja.

LCMS sistemi

Ukoliko se pojedina jedinjenja analiziraju pomoću LCMS, postoji 16 upotrebljenih postupaka, prikazanih u nastavku:

Sistem 1

A: 0.1 % mravlja kiselina u vodi

B: 0.1 % mravlja kiselina u acetonitrilu

Kolona: Agilent Extend C18 faza 50 x 3 mm, sa veličinom čestica od 3 um Gradijent: 95-0% A tokom 3.5 min, 1 min zadržavanje, 0.4 min ponovno uravnotežavanje, 1.2 mL/min protok

UV: 210 nm-450 nm DAD

Temperatura: 50°C

Sistem 2

A: 0.1 % mravlja kiselina u vodi

B: 0.1 % mravlja kiselina u acetonitrilu

Kolona: C18 faza VVaters Sunfire 50 x 4.6 mm, sa veličinom čestica od 5 pm Gradijent: 95-5% A tokom 3 min, 1 min zadržavanje, 2 min ponovno uravnotežavanje, 1 mL/min protok

UV: 210 nm-450 nm DAD

Temperatura: 50°C

Sistem 3

A: 0.1 % mravlja kiselina u vodi

B: 0.1 % mravlja kiselina u acetonitrilu

Kolona: C18 faza Phenomenex 20 x 4.0 mm, sa veličinom čestica od 3 pm Gradijent: 98-2% A tokom 1.5 min, 0.3 min zadržavanje, 0.2 ponovno uravnotežavanje, 1.8 mL/min protok

UV: 210 nm-450 nm DAD

Temperatura: 75°C

Sistem 4

A: 0.1 % mravlja kiselina u vodi

B: 0.1 % mravlja kiselina u 70% MeOH:30% IPA

Kolona: C18 faza Phenomenex 20 x 4.0 mm, sa veličinom čestica od 3 pm Gradijent: 98-10% A tokom 1.5 min, 0.3 min zadržavanje, 0.2 ponovno uravnotežavanje, 2 mL/min protok

UV: 210 nm-450 nm DAD

Temperatura: 75°C

Sistem 5

A: 0.05 % mravlja kiselina u vodi

B: 0.05% mravlja kiselina u acetonitrilu

Kolona: C18 faza Phenomenex Gemini, 50 x 4.60 mm, sa veličinom čestica od 3 um. Gradijent: 5% B do 95% B tokom 3.5 min. Zadržavanje do 4.5 min. 2.0 mL/min protok UV: 200 nm- 400 nm DAD

Temperatura: 40°C.

Sistem 6

A: voda

B : acetonitril

D: 1.0% mravlja kiselina u acetonitrilu

Kolona: XBridge C18 2.1 x 30 mm, sa veličinom čestica od 5 pm

Gradijent: 5% B do 95% B tokom 2.3 min. Zadržavanje do 3.5 min. 1.0 mL/min protok UV: 215 nm-350 nm DAD

Temperatura: 25°C.

Sistem 7

AMO mM Amonijum-acetat u vodi (osnovni pufer)

B: Acetonitril

Kolona: Xbridge C18 4.6 * 50 mm, sa veličinom čestica od 5 pm

Gradijent: od 90% [pufer] i 10% [MeCN] do 70% [pufer] i 30% [MeCN] za 1.5 min, dalje do 10% [pufer] i 90% [MeCN] za 3.0 min, zadržavanje do 4 min, pa nazand na početni uslov za 5 min),

1.2 mL/min protok

UV: 220 nm

Temperatura: 25°C

Sistem 8

A: 0.1 % Mravlja kiselina u vodi (v/v) [Pufer]

B: 0.1 % Mravlja kiselina u acetonitrilu (v/v) [MeCN]

Kolona: Phenomenex Gemini-NX C18 4.6 * 50 mm, sa veličinom čestica od 3 pm

Gradijent: od 95% [Pufer] i 5% [MeCN] do 0% [Pufer] i 100% [MeCN] odf 0.0 - 4.1 min, zadržavanje od 4.1 - 4.5 min, konačno nazad na početni uslov, od 4.5-5.0 min, 1.5 mL/min protok

UV: 200 nm - 450 nm DAD

Temperatura: 60°C

Sistem 9

A: 0.05% Mravlja kiselina u vodi (kiseli pufer)

B: Acetonitril

Kolona: Gemini C18 4.6 X 50 mm, sa veličinom čestica od 5 pm

Gradijent: od 90% [Pufer] i 10% [MeCN] do 70% [Pufer] i 30% [MeCN] za 1.5 min, dalje do 10% [Pufer] i 90% [MeCN] za 3.0 min, zadržavanje 4 min i konačno nazad na početni uslov za 5 min), 1.2 mL/min protok

UV: 220 nm

Temperatura: 25°C

Sistem 10

A: 20 mM Amonijum-formijat u vodi (bazni Pufer)

B: Acetonitril

Kolona: Gemini-NX 5 mm C18 110A 50 * 4.6 mm kolona

Gradijent: 5-95% A tokom 3.5 min, 1 min zadržavanje, 95-5% A tokom 0.1 min,

2 mL/min protok

UV: 210 nm - 450 nm DAD 2 mL/min protok

UV: 260 nm

Temperatura: 40°C

Sistem 11

A: 20 mM Amonijum-formijat u vodi (bazni Pufer)

B: Acetonitril

Kolona: XBridge C18 5 mm 50 x 4.6 mm kolona

Gradijent: 5-95% A tokom 3.5 min, 1 min zadržavanje, 95-5% A tokom 0.1 min,

2 mL/min protok

UV: 210 nm - 450 nm DAD 2 mL/min protok

Temperatura: 25°C

Sistem 12

A: 0.05% Mravlja kiselina u vodi (kiseli pufer)

B: 0.05% Mravlja kiselina u acetonitrilu

Kolona: Gemini-NX 5 mm C18 110A 50 * 4.6 mm kolona

5-95% A tokom 3.5 min, 1 min zadržavanje, 95-5% A tokom 0.1 min,

2 mL/min protok

UV: 210 nm - 450 nm DAD 2 mL/min protok

Temperatura: 40°C

Sistem 13

A: 0.05% Mravlja kiselina u vodi (kiseli pufer)

B: 0.05% Mravlja kiselina u acetonitrilu

Kolona: XBridge C18 5 mm 50 * 4.6 mm kolona

5-95% A tokom 3.5 min, 1 min zadržavanje, 95-5% A tokom 0.1 min,

2 mL/min protok

UV: 210 nm - 450 nm DAD 2 mL/min protok

Temperatura: 25°C

Sistem 14

A: 0.1 % mravlja kiselina u vodi (v/v)

B: 0.1 % mravlja kiselina u acetonitrilu (v/v)

Kolona: Kiselina: VVaters Acquity UPLCBEH,2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7 mm

Profili gradijenta: Protok-1.25 mL/min 1.5 min eksperiment: Početni uslovi: A-95%: B-5%; zadržavanje na početku od 0.0-0.1 min; Lineani skok na A-5%:B-95% tokom 0.1-1.0 min; zadržavanje na A-5%: B-95% od 1.0-1.1 min; povratak na početne uslove 1.1-1.5 min

Temperatura: 60°C

Sistem 15

Kolona: VVaters symmetry 2.1 * 50 mm, 5 pm

Mobilna faza: od 0% MeCN (0.1%TFA) u vodi (0.1%TFA) do 60% MeCN (0.1 %TFA) u vodi (0.1 %TFA)

Talasna dužina: 220 nm

Sistem 16

A: 0.0375% TFA u vodi

B: 0.01875% TFA u MeCN

Kolona: VVelch XB-C18 2.1 x 50 mm, 5 pm

Gradijent: od 99% [A] i 1% [B] do 95% [A] i 5% [B] za 1 min, dalje do 100%

[B] za 4.0 min, konačno nazad na početni uslov za 4.30 min, 0.8 mL/min protok

UV: API-ES

Temperatura: 50°C

Preparativna HPLC:

Kada se pojedina jedinjenja prečišćavaju preparativnom HPLC, korišćena su dva postupka, koji su prikazani niže:

Postupak 1, kiseli uslovi

Kolona Gemini NX C18, 5 pm 21.2 x 100 mm

Temperatura okoline

Detekcija ELSD-MS

Mobilna faza A 0.1 % mravlja kiselina u vodi

Mobilna faza B 0.1 % mravlja kiselina u acetonitrilu

Gradijent početni 0%B, 1 min - 5%B; 7 min - 98% B; 9 min - 98% B; 9.1 min - 5% B;

10 min -5% B

Protok 18 mL/min

Injekciona zapremina 1000 pL

Postupak 2, bazni uslovi

Kolona Gemini NX C18, 5 pm 21.2 * 100 mm

Temperatura okoline

Detekcija ELSD-MS

Mobilna faza A 0.1 % dietilamin u vodi

Mobilna faza B 0.1 % dietilamin u acetonitrilu

Gradijent početni 0%B, 1 min - 5%B; 7 min - 98% B; 9 min - 98% B; 9.1 min - 5% B; 10 min - 5% B

Protok 18 mL/min

Injekciona zapremina 1000 pL

Primer 1

7-etil-4-[6-fluoro-4'-(propan-2-ilsulfonil)bifenil-3-il]-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin

U rastvor of 7-etil-4-(4-fluoro-3-jodofenil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 10,41mg, 0.11 mmol) i 4-(izopropilsulfonil)fenilboronske kiseline (38 mg, 0.17 mmol) u anhidrovanom dioksanu (2.0 mL,) doda se Na2C03(1M rastvor u vodi, 0.56 mL, 0.56 mmol) pa se ovaj rastvor degasira. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6.9 mg, 0.0060 mmol), a reakciona smeša se 2 h zagreva na 100°C. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, zatim se dodaju EtOAc (10 mL) i voda (10 mL). Slojevi se razdvoje, a organski sloj se osuši iznad anhidrovanog MgSCM, filtrira i ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak 1) dajući naslovljeno jedinjenje, sa prinosom 64%, 29.7 mg. LCMS (Sistem 6) Rt = 1.47 min MSm/ z425

[M+H]<+>

Primer 2

4-[2',6-difluoro-4'-(metilsulfonil)bifenil-3-il]-7-etil-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin

Dobija se u skladu sa Postupkom opisanim gore u Primeru 1, korišćenjem 4-(3-jodo-4-fluorofenil)-7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 11,50 mg, 0.16 mmol) i 2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenilboronske kiseline (68 mg, 0.31 mmol). Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, sa prinosom 83%, 53.8 mg.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 1.69 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.59 (q, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.29 (s, 1 H), 8.32-8.36 (m, 1 H), 9.38 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 5) Rt= 1.19 min MSm/z415 [M+H]<+>.

Primer 3

5'-(7-etil-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)-2'-fluorobifenil-4-sulfonamid

Dobijen u skladu sa Postupkom opisanim gore u Primeru 1, korišćenjem 7-etil-4-(4-fluoro-3-jodofenil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 10)i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzensulfonamida(Preparat 80),dajući naslovljeno jedinjenje sa prinosom 57%, 24.8 mg.

LCMS (Sistem 6) Rt = 1.27 min MSm/ z398 [M+H]<+>.

Primer 4

7-etil-4-[4'-(etilsulfonil)-6-fluoro-2'-metoksibifenil-3-il]-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Mešani rastvor 7-etil-4-(4-fluoro-3-jodofenil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 10,100 mg, 0.27 mmol), 2-(4-etilsulfonil-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana(Preparat 21, 88mg, 0.27 mmol) i cezijum-karbonata (177 mg, 0.54 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (1 mL) degasira se 10 min argonom, a zatim se doda 1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferocen paladijum-dihlorid (4.4 mg, 0.005 mmol). Dobijena smeša se 16 h zagreva na 100°C, ohladi do sobne temperature, pa razblaži sa EtOAc (15 mL). Organski sloj se opere sa vodom (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranje sa CH2Cl2:MeOH 98:2, daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, sa prinosom 13%, 15 mg.

<1>H NMR (400MHz, CDCIs): 5 ppm 1.36 (t, 3H), 1.68 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.58 (q, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.54-7.60 (m, 2H), 8.21 (dd, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.27-8.29 (m, 1 H), 9.35 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7) Rt = 2.94 min MSm/ z= 441 [M+H]<+>.

Primer 5

5'-(7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)-2'-fluoro-4-(izopropilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-karbonitril

Rastvor 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-etil-9H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 11,58 mg, 0.18 mmol), bis(pinakolato)dibora (69 mg, 0.27 mmol) i kalijum-acetata (35 mg, 0.35 mmol) u dioksanu (5.0 mL), na sobnoj temperaturi, se produvava 30 min sa azotom. U reakcionu smešu se doda [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(ll) (15 mg, 0.02 mmol), koji je 30 min produvavan azotom, a zatim još 10 min. Ova reakciona smeša se zagreva 3 h pod refluksom na 110°C. Reakcija se ohladi na 40°C, pa se dodaju 2-bromo-5-(izopropilsulfonil)benzonitril, (Preparat 25, 60 mg, 0.21 mmol), natrij u m-karbonat (74 mg, 0.70 mmol) u H2O (0.3 mL) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (16.0 mg, 0.02 mmol), pa se reakciona smeša 30 min produvava azotom. Ova reakciona smeša se zagreva 16 h na 110°C. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj Celite-a i eluira sa EtOAc (20 mL). Filtrat se opere vodom (20 mL), rastvorom soli (10 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući tamnobraon ulje. Ovo ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, pa eluira sa EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje. Ovaj materijal se dalje prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa smešom EtOAc:CH2Cl2:MeOH 1:1:0.1, posle ćega sledi eluiranje kroz kartridž SCX-2 sa CH2CI2, MeOH i NH3/MeOH. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao beličasta čvrsta supstanca, 26% prinos, 21 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.39 (d, 6H), 1.70 (t, 3H) 3.30 (q, 2H) 4.61 (m, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.85 (m, 1H) 8.19 (m, 1 H) 8.33-8.43 (m, 4H) 9.45 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 12) Rt = 2.46 min MSm/ z450 [M+H]<+>.

Primer 6

4-(4'-(ciklobutilsulfonil)-6-fluoro-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)-7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Smeša 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-etil-9H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 11,50 mg, 0.156 mmol), 2-(4-(ciklobutilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 30,82 mg, 0.233 mmol) i natrijum-karbonata (50 mg, 0.468 mmol) u dioksanu (2.5 mL) i vodi (0.5 mL) produvava se azotom 10 min. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (18 mg, 0.02 mmol), a reakcija se zagreva 16 h na 98°C. Ova smeša se razblaži sa CH2CI2(30 mL), opere vodom (10 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Dobijena guma se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc, zatim preparativnom HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu 44% prinos, 32 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.70 (t, 3H), 2.05(m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.82-2.95, (m, 4H), 4.61 (q, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.42-6.58 (m, 3H), 8.25 (m, 1H), 8.33 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 11) Rt = 2.88 min MSm/ z467 [M+H]<+>.

Primer 7

4-(4'-(ciklopropilsulfonil)-6-fluoro-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7-etil-7H-imidazo[4,5-c] piridazin

Korak 1

U degasirani rastvor 1-bromo-4-(ciklopropilsulfonil)-2-metoksibenzena(Preparat33, 85 mg, 0.29 mmol), bis(pinakolato)dibora (111 mg, 0.44 mmol) i kalijum-acetata (86 mg, 0.88 mmol) u dioksanu (2 mL) doda se 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid (24 mg, 0.03 mmol). Dobijena smeša se meša 3 h na 100°C.

Korak 2

Posle hlađenja do sobne temperature dodaju se 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-etil-9H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 11,84 mg, 0.26 mmol), natrijum-karbonat (96 mg, 0.88 mmol) i voda (0.5 mL), a dobijena smeša se degasira i ispere azotom, posle čega sledi dodavanje tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (34 mg, 0.03 mmol). Posle 1,5 h mešanja na 90°C, ova smeša se ohladi do sobne temperature, pa ostavi da stoji 16 h. Dodaju se voda (3 mL) i etilacetat (3 mL), a dobijena smeša se propusti kroz sloj arbocel-a i zatim raspodeli. Vodena faza se ekstrahuje sa etilacetatom (2x3 mL), a kombinovani organski slojevi osuše iznad MgSCMi zatim koncentrišu pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranje sa smešom MeOH/EtOAc/ChbCb 1:39:60 daje braon čvrstu supstancu koja se triturira sa metanolom, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 37% prinos, 49 mg,

1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.15 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.71 (t, 3H), 2.54 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (q, 2H), 7.40 (t, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 2.51 min MSm/ z 453[M+H]<+>.

Primeri 8-15se dobijaju u skladu sa Postupkom opisanim gore u Primeru 7, kombinovanim korišćenjem iliKoraka1 iliKoraka2, ili samoKoraka2, kao što je opisano, uz upotrebu 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-etil-9H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat11) ili 4-hloro-7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat8) i odgovarajućeg aril bromida ili boronskog estra, kao što je opisano.

Primeri 16i17su dobijeni u skladu sa Postupkom opisanim gore zaKorak 2 Primera7, koristeći 3-(7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)benzenboronsku kiselinu(Preparat 63),cezijum-karbonat kao bazu i odgovarajući aril bromid, kao što je opisano. Sirovi ostaci su pečišćavani preparativnom HPLC (Postupak 1) i eluirani sa od 33-67% organske faze, sa gradijentom, u trajanju 10 min.

LCMS koji su korišćeni: Sistem 16

Primer 185'-(7-ciklopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)-2'-fluoro-4-(izopropilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-2-karbonitril

Korak 1

Rastvor 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-ciklopropil-9H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 84,50.0 mg, 0.150 mmol), bis(pinakolato)dibora (57.0 mg, 0.23 mmol), kalijum-acetata (29.0 mg, 0.30 mmol) u dioksanu (3.5 mL), na sobnoj temperaturi, produvava se azotom 30 min. U reakcionu smešu se doda [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (11.0 mg, 0.02 mmol), pa se produvava azotom još 20 min. Reakcion smeša se zagreva pod refluksom 62 h.

Korak 2

Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se dodaju 2-bromo-5-(izopropilsulfonil)benzonitril(Preparat 25,48.0 mg, 0.165 mmol) i natrijum-karbonat (56.0 mg, 0.530 mmol) u vodi (0.2 mL). Ova smeša se 20 min produvava azotom. Doda se [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (11.0 mg, 0.0150 mmol), a smeša se produvava azotom 10 min, pa zagreva na 110°C. Posle 1,5 h reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc/heptani 1:1 do 1:0, dajući oranž rastvor, koji nakon koncentrisanja iskristališe. Ovaj talog se opere sa EtOAc (3x5 mL), pre razblažibanja acetonitrilom i koncentrisanja pod vakuumom (3x). Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca, 13% prinos, 10 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.25 (br s, 2H), 1.30-1.39 (m, 8H), 3.29 (m, 1 H), 3.70 (brs, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.32-8.45 (m, 3H), 9.49 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCb sa kapi CD3OD): 5-111.27 ppm. LCMS (Sistem 13): Rt = 2.59 min MSm/ z 462[M+H]<+>.

Primer 19

7-ciklopropil-4-[4'-(etilsulfonil)-6-fluorobifenil-3-il]-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin

Reaguju 4-etilsulfonilfenilboronska kiselina (19 mg, 0.09 mmol) i 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-ciklopropil-9H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 84,25 mg, 0.075 mmol) kao što je opisano uPrimeru 18,dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu, 38% prinos, 12 mg.

<1>H NMR (400MHz, CDCb): 6" ppm 1.24-1.35 (m, 7H), 3.17 (q, 2H), 3.69-3.72 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.83 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.18-8.20 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.37 (dd, 1 H), 9.39 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 2.99 min MSm/ z 423[M+H]<+>.

Primeri 20 do 25su dobijeni u skladu sa Postupkom opisanim gore uPrimeru 18,koristeći 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-ciklopropil-9H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 84)ili 6-(3-jodo-4-fluorofenil)-9-ciklopropil-9H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 94) ilineku alternativu, kao što je opisano, i odgovarajuću boronsku kiselinu ili estar, kao što je opisano.

Primer 267-ciklobutil-4-(4'-(etilsulfonil)-2\6-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Rastvor 2-(4'-(etilsulfonil)-2',6-difluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 83,64 mg, 0.16) u dioksanu (2.5 mL) se doda u 6-hloro-9-ciklobutil-9H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 99,33 mg, 0.16 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (18 mg, 0.016 mmol), natrijum-karbonat (50 mg, 0.471 mmol) u vodi (0.5 mL). Azot se 10 min produvava kroz ovaj rastvor, pa se ova reakcija zatim zagreje na 80°C i meša 18 h. Reakcija se ohladi, razblaži sa EtOAc (10 mL), filtrira kroz sloj Celite-a i opere sa EtOAc (10 mL). Organski slojevi se operu vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), pa osuše iznad MgS04, filtriraju i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Sirovi materijal se propusti kroz kartridž SCX-2, pa opere prvo sa MeOH, a zatim sa 25% 7M NH3(u MeOH) i MeOH (50 mL). Ostatak se dodatno prečisti preparativnom HPLC (Sistem X), dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 15% prinos, 11 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.18 (t, 3H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 5.33 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.92 (m, 3H), 8.62 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, DMSO-de): 5 -111.4 (m, 1 F), -112.6 (m, 1 F) ppm.

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.77 min;m/ z =455 [M+H]<+>.

Primer 27

4-[4'-(etilsulfonil)-6-fluorobifenil-3-il]-7-(1-metilciklopropil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Dobijen je u skladu sa Postupkom opisanim uPrimeru 26,koristeći 4-hloro-7-(1-metilciklopropil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 97)i 2-(4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan(Preparat 48),dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 32% prinos, 20 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.02 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 2.06-2.12 (m, 2H), 3.16 (q, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.40 (t, 1 H), 7.84 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.21-8.23 (t, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 9.37 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 3.10 min MSm/ z 437[M+H]<+>.

Primer 28

7-ciklobutil-4-[4'-(etilsulfonil)-6-fluorobifenil-3-il]-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Dobijen je u skladu sa Postupkom opisanim uPrimeru 26,koristeći 4-hloro-7-ciklobutil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 99)i 2-(4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan(Preparat 48),dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 10% prinos, 10 mg.

<1>H NMR (400MHz, CDCb): 5 ppm 1.33 (t, 3H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 4H), 3.16 (q, 2H), 5.28-5.34 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.83 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.21-8.23 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 9.36 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 3.35 min MSm/ z 437[M+H]<+>

Primer 29

7-ciklobutil-4-(6-fluoro-2'-metoksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Dobijen je u skladu sa Postupkom opisanim uPrimeru 26,koristeći 2-(6-fluoro-2'-metoksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan(Preparat 18)i 6-hloro-9-ciklobutil-9H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 99),dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu, 50% prinos, 200 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2.01-2.14 (m, 2H), 2.69-2.85 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.31 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.64 (dd, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.27-8.31 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5-111 ppm.

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.61 min MSm/ z 453[M+H]<+>

Primer 30

4-[4'-(etilsulfonil)-6-fluorobifenil-3-il]-7-propil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Dobijen je u skladu sa Postupkom opisanim uPrimeru26, koristeći 4-hloro-7-propil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 101)i 2-(4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan(Preparat 48),dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 10% prinos, 10 mg.

<1>H NMR (400MHz, CDCb): 5 ppm 1.02 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 2.06-2.12 (m, 2H), 3.16 (q, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.40 (t, 1 H), 7.84 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.21-8.23 (t, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 9.37 (s, 1 H) ppm.

LCMS (Sistem 7): Rt = 3.27 min MSm/ z 425[M+H]<+>

Primer 31

4-[4'-(etilsulfonil)-6-fluorobifenil-3-il]-7-(propan-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Mešani rastvor 4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il-boronske kiseline(Preparat 65, 30mg, 0.097 mmol), 4-hloro-7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 6,15 mg, 0.077 mmol) i kalijum-fosfita (33 mg, 0.154 mmol) u dioksanu (3 mL) i vodi (0.7 mL) degasira se 10 min sa argonom, a zatim se dodaju tricikloheksilfosfin (1.72 mg, 0.006 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)paladijum(0) (2.82 mg, 0.003 mmol). Dobijena smeša se 16 h zagreva na 100°C. Reakciona smeša se profiltrira da se ukloni neorganski materijal, a filtrat se koncentriše pod vakuumom da se uklone isparljivi sastojci. Prečišćavanje sirovog ostatka preparativnom TLC i eluiranje sa 2% MeOH u DCM daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 27% prinos, 9 mg.

<1>H NMR (400MHz, CDCb): 5 ppm 1.33 (t, 3H), 1.76 (d, 6H), 3.18 (q, 2H), 5.20-5.24 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.82 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.20-8.23 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.41 (d, 1H), 9.36 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 9): Rt = 3.27 min MSm/ z 425[M+H]<+>

Primer 32

2'-fluoro-5'-(7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)bifenil-4-sulfonamid

U 4-hloro-7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 6, 50mg, 0.254 mmol) i 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)bifenil-4-sulfonamid(Preparat 2,131 mg, 0.254 mmol) u dioksanu (2.5 mL) doda se Na2C03(80 mg, 0.759 mmol) rastvioren u vodi (0.5 mL) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (7.3 mg, 0.009 mmol). Reakcija se degasira azotom, pa 15 min zagreva na 90°C mikrotalasnim zračenjem. Posle hlađenja dodaju se etilacetat i Na2SCM, a smeša se dekantuje i opere sa etilacetatom. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranje sa DCM: MeOH 1:0 do 9:1 daje naslovljeno jedinjenje, 50% prinos, 57 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.68 (d, 6H), 5.13 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.62 (dd, 1 H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.54 (s, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H).

LCMS Rt = 0.68 min; MSm/ z 412[M+H]<+>

Primer 33

2'-fluoro-A/-metil-5'-[7-(propan-2-il)-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il]bifenil-4-sulfonamid

U rastvor 2'-fluoro-A/-metil-5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)bifenil-4-sulfonamida(Preparat 44,112 mg, 0.29 mmol) i 4-hloro-7-izopropil-7H-imidazo[4,5-cjpiridazina(Preparat 6,54 mg, 0.27 mmol) u anhidrovanom dioksanu (1.6 mL) doda se vodeni rastvor Na2C03(2M, 0.41 mL, 0.81 mmol), pa se kroz ovu suspenziju 5 min propušta struja azota. Doda se tetrakistrifenilfosfinpaladijum(O) (5.8 mg, 0.005 mmol), a smeša se 12 min zagreva na 120°C mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša se ohladi, pa razblaži sa EtOAc (15 mL) i vodom (30 mL). Organska faza se ekstrahuje, a vodeni sloj se re-ekstrahuje sa EtOAc (2 x 15 mL). Organski slojevi se kombinuju, operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i filtriraju, a filtrat se iispari pod vakuumom, dajući tamnu čvrstu supstancu koja se suspenduje u EtOAc (2.5 mL), pa 18 h meša na sobnoj temperaturi. Talog se profiltrira, ispere sa EtOAc (2x1 mL) i zatim osuši, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 82% prinos, 120 mg.

<1>H NMR (500 MHz, CDCb): 5 ppm 1.79 (d, 6H), 2.75 (d, 3H), 4.52 (q, 1 H), 5.24 (spt, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.81 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.26 (ddd, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.43 (dd, 1 H), 9.42 (s, 1 H).

MS m/ z 426 [M+H]+.

Primer 34

4-[4'-(etilsulfonil)-2\6-difluorobifenil-3-il]-7-(propan-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

U rastvor 2-[4'-(etilsulfonil)-2',6-difluorobifenil-3-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 47,48mg, 0.12 mmol) i 4-hloro-7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 6,22 mg, 0.11 mmol) u anhidrovanom dioksanu (0.56 mL) doda se vodeni rastvor Na2C03(2M, 0.17 mL, 0.34 mmol), pa se kroz ovu suspenziju barbotira struja azota 5 min. Doda se tetrakistrifenilfosfinpaladijum(O) (2.3 mg, 0.002 mmol), a ova smeša se 15 min mikrotalasno zagreva, pa ekstrahuje sa EtOAc (3x15 mL). Kombinuju se organski slojevi, operu rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i filtriraju, a filtrat se ispari pod vakuumom, dajući tamnu lepljivu supstancu, koja se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heptan:EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu čvrstu supstancu, 80% prinos, 40 mg.

<1>H NMR (500 MHz, CDCb): 5 ppm 1.37 (t, 3H), 1.78 (d, 6H), 3.21 (q, 2H), 5.23 (spt, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.30 - 8.39 (m, 3H), 9.40 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 8): Rt = 3.12 min; MSm/ z 443[M+H]<+>.

Primer 35

2'-fluoro-5'-(7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)-4-(izopropilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-karbonitril

Rastvor 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-izopropil-9H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 87,50.0 mg, 0.150 mmol), bis(pinakolato)dibora (57.0 mg, 0.225 mmol) i kalijum-acetata (29.0 mg, 0.300 mmol) u dioksanu (3.5 mL), na sobnoj temperaturi se 30 min produvava azotom. Reakcionoj smeši se doda [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(ll) (11.0 mg, 0.0150 mmol), pa se još 10 min produvava azotom. Ova reakciona smeša se zatim 62 h zagreva pod refluksom. Reakcija se ohladi do sobne temperature, dodaju se 2-bromo-5-(izopropilsulfonil)benzonitril(Preparat 25,48.0mg, 0.165 mmol) i natrijum-karbonat (56.0 mg, 0.530 mmol) u vodi (0.2 mL), pa se 0,25 h produvava azotom. Doda se [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(ll) (11.0 mg, 0.0150 mmol), reakciona smeša se 10 min produvava azotom, pa se zagreje na 110°C. Posle 1,5 h reakcija se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti koristeći hromatografiju na koloni sa silikagelom, pa eluira sa smešom EtOAc/heptani 1:1 do 0:1, dajući žuti rastvor koji posle koncentrisanja iskristališe. Ovaj talog se opere sa EtOAc (3x5 mL), pre nego što se razblaži u acetonitrilu i koncentriše pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca, 12% prinos, 9.1 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.39 (d, 6H), 1.78 (d, 6H), 3.30 (br m, 1 H), 5.22 (br m, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 8.20 (br s, 1 H), 8.30-8.49 (m, 4H), 9.44 (s, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5-111.53 ppm.

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.61 min; MSm/ z 464[M+H]<+>.

Primeri 36do41su dobijeni u skladu sa Postupkom opisanim gore uPrimeru 35,polazeći od 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-9-ciklopropil-9H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 87),ukoliko se ne opisuje drgačije, i odgovarajućeg bromida ili boronske kiseline, kao što je opisano.

Primer 427-ciklopentil-4-(6-fluoro-2'-metoksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

U rastvor 2-(6-fluoro-2'-metoksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 18,376 mg, 0.99 mmol) i 6-hloro-9-ciklopentil-9H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 13,200 mg, 0.90 mmol) u dioksanu (20 mL) doda se Na2C03(286 mg, 2.70 mmol) u vodi (5 mL). Dobijeni rastvor se degasira sa azotom, a zatim se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (104 mg, 0.09 mmol), a reakciona smeša se poovo degasira, pa 18 h zagreva na 110°C. Reakcija se ohladi do sobne temperature, razblaži sa EtOAc (100 mL) i opere vodom (150 mL). Vodeni sloj se re-ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL), a kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod. Ovaj materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa smešom 30-60% EtOAc:heptan, posle čega sledi eluiranje kroz kartridž SCX, koristeći CH2CI2, EtOAc, THF, MeOH i 7M amonijak u MeOH, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu, 26% prinos, 108 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.81-1.93 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.25 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.64 (dd, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.27-8.31 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5-111 ppm.

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.73 min MSm/ z 467[M+H]<+>

Primer 43

7-ciklopentil-4-(4'-(etilsulfonil)-6-fluoro-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Suspenzija 6-hloro-9-ciklopentil-9H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 13,52 mg, 0.23 mmol), 2-(4'-(etilsulfonil)-6-fluoro-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 42,100 mg, 0.24 mmol), natrijum-karbonata (2.0 M vodeni rastvor, 0.36 mL) u dioksanu (6 mL) degasira se 30 min sa azotom. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (28 mg, 0.024 mmol), pa se reakcija zagreje na 110°C i meša 18 h. Reakcija se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite, a sloj Celite-a se opere sa CH2CI2(10 mL). Doda se voda (10 mL) a proizvod se ekstrauje sa CH2CI2(2x10 mL). Organski sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom koristeći kolonu sa silikagelom, eluira sa smešom EtOAc:heptani 8:2, a zatim eluira kroz kartridž SCX, koristeći MeOH, EtOAc, THF, DCM, i 7M NH3u MeOH, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje, 14% prinos, 15.2 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.38 (t, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 3.19 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.22 (m, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.63 (m, 2H), 8.21 (dd, 1 H), 8.38 (m, 2H), 9.38 (s, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): -111.3 ppm.

LCMS (Sistem 12): Rt = 2.81 min MSm/ z 481[M+H]<+>.

Primer 44

7-etil-4-(4'-(etilsulfonil)-2'-fluoro-6-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

U 2-(4'-(etilsulfonil)-2'-fluoro-6-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan(Preparat 69,90 mg, 0.21 mmol) u dioksanu (2.5 mL) i vodi (1 mL) dodaju se 4-hloro-7-etil-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 8,40 mg, 0.21 mmol) i natrijum-karbonat (68 mg, 0.64 mmol). Reakcija se degasira, pa se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (25 mg, 0.02 mmol). Reakcija se dodatno degasira, zatim 2 h zagreva na 110°C, pa se ohladi do sobne temperature. Ova reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (40 mL), propusti kroz Celite, a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hroimatografijom na koloni sa reversnom fazom, eluira sa gradijentom od 0.1 % mravlje kiseline u smeši MeCN/voda. Dobijeni ostatak se rastvori u DMSO (1 mL), pa prečisti, koristeći preparativnu HPLC, što daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu, 26% prinos, 24 mg.

<1>H-NMR(400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.37 (t, 3H), 1.68 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.25 (s, 1 H), 8.33-8.36 (m, 1 H) 9.37 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.22 min MSm/ z 441[M+H]<+>.

Primer 45

4-(6-hloro-4'-(etilsulfonil)-2'-me

Dobija se u skladu sa Postupkom opisanim uPrimeru 45,koristeći 2-(6-hloro-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan(Preparat 56)i 4-hloro-7-etil-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 8),dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 19% prinos, 9.9 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.37 (t, 3H), 1.68 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.27 (s, 1H), 9.36 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 2.44 min MSm/ z 456[M<35>CI+H]<+>.

Primer 46

7-etil-4-(4'-(etilsulfonil)-2',6-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Dobija se u skladu sa Postupkom opisanim uPrimeru 45,koristeći 2-(4'-(etilsulfonil)-2',6-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan(Preparat 59) i4- hloro-7-etil-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 8),dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 13% prinos, 14.7 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.38 (t, 3H), 1.68 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 3.87 (s, 6H), 4.56 (q, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.53 (m, 3H), 8.12 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.35 (dd, 1 H), 9.36 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 2.33 min MSm/ z 453[M+H]<+>

Primer 47

5- (7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-2-karbonitril

Dobija se u skladu sa Postupkom opisanim uPrimeru 45,koristeći (6-cijano-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)boronsku kiselinu(Preparat 67)i 4-hloro-7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 8),dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 10% prinos, 10.1 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.38 (t, 3H), 1.71 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.61 (q, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.35-8.38 (m, 1H), 9.40 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 2.30 min MSm/ z448 [M+H]<+>.

Primer 48

5-(7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-2-ol

Mešanom rastvoru 4-hloro-7-etil-7/-/-imidazo[4,5-c/piridazina(Preparat 8, 80mg, 0.44 mmol) i 4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-[1,1 '-bifenil]-2-ola(Preparat 89,167mg, 0.44 mmol) u dioksanu (15 mL) i vodi (5 mL) doda se natrijum-karbonat (106 mg, 1.0 mmol). Ova reakciona smeša se degasira pre dodavanja tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (46 mg, 0.04 mmol). Reakcija se 18 h zagreva na 100°C. Po isteku ovog vremena reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite, filtrat ispari pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa smešom CH2Cl2:MeOH, od 95:5 do 9:1, a zatim još prečisti sa preparativnom HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvstu supstancu, 11%, 19 mg.

<1>H NMR (400MHz CDCb): 5 ppm 1.38 (t, 3H), 1.69 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.22-8.25 (m., 3H), 9.37 (s, 1 H).

LCMS: (Sistem 13) Rt = 2.02 min MSm/ z 439[M+H]<+>.

Primer 49

7-etil-4-[4'-(etilsulfonil)-6-fluorobifenil-3-il]-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Dobija se u skladu sa Postupkom opisanim uPrimeru 44,koristeći 4-hloro-7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 8)i 2-(4'etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan(Preparat 48).Sirovi ostatak se triturira sa EtOAc, zatim rekristliše iz MeCN, dajući naslovljeno jedinjenje.

<1>H NMR (400MHz CDCb): 5 ppm 1.34 (t, 3H), 1.70 (t, 3H), 3.17 (q, 2H), 4.61 (q, 2H), 7.42 (dd, 1 H), 7.85 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.24 (ddd, 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 9.39 (s, 1 H). LCMS Rt =1.15 min MS m/ z 411[M+H]<+>.

Primer 50

7-etil-4-[4-fluoro-3-(2-metil-1,1-dioksido-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-5-il)fenil]-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Rastvor 7-etil-4-[4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)fenil]-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 95,70 mg, 0.190 mmol), 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-1,1 -dioksida(Preparat 39,50 mg, 0.190 mmol) i cezijum-karbonata (124 mg, 0.380 mmol) u DMF (2 mL) degasira se 30 min sa azotom. Doda se bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (12 mg, 0.019 mmol), a reakcija se 18 h zagreva na 95°C. Reakcija se ohladi, pa prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom i eluira sa smešom 0-100% EtOAc u DCM, dajući naslovljeno jedinjenje (26 mg, 32%).

<1>H NMR (400MHz CDCb): 5 ppm 1.68 (t, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.59 (q, 2H), 7.41 (t, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.20-8.25 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 9.38 (s, 1 H).

LCMS Rt = 2.19 min MSm/ z 424[M+H]<+>.

Preparati

Preparat 1

5'-bromo-2'-fluorobifenil-4-sulfonamid

U 4-bromo-1-fluoro-2-jodobenzen (361 mg, 1.2 mmol) i 4-sulfamoil-fenilboronsku kiselinu (240 mg, 1.20 mmol) u smeši 4:1 dioksan/hbO (5 mL) dodaju se Na2CC"3 (382 mg, 3.60 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(ll) (34.3 mg, 0.042 mmol). Reakcija se 15 min zagreva mikrotalasnim zračenjem na 120°C, ohladi i razblaži sa EtOAc i vodom. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi osuše iznad Na2S04. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa smešom EtOAc:heptani 0:1 do 1:1, dajući željeni proizvod, prinos 55%, 218 mg.

LCMS Rt= 0.79 min MSm/ z 331[M+H]<+>

Preparat 2

2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)bifenil-4-sulfonamid

Suspenduju se 5'-bromo-2'-fluorobifenil-4-sulfonamid (Preparat 1, 118 mg, 0.303 mmol) i bis(pinakolato)dibor (199 mg, 0.785 mmol), KOAc (123 mg, 1.25 mmol) i Pd(dppf)Cl2(14.7 mg, 0.018 mmol) u dioksanu (5 mL) i DMSO (0.2 mL). Ova reakcija se 20 min zagreva mikrotalasnim zračenjem na 90°C, a rastvarači uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranje sa smešom EtOAc:heptani 0:1 do 1:1, daje naslovljeno jedinjenje, sa 81% prinosom, 110 mg.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCIa): 5 ppm 1.25 (s, 12H), 6.20-6.29 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 1 H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 1 H), 7.77-7.81 (m, 1 H), 7.89 (d, 2H).

LCMS Rt = 0.89 min MSm/ z378 [M+H]<+>

Preparat 3

3,4,5-trihloropiridazin

Meša se 18 h 4,5-dihloropiridazin-3-(2H)-on (10.0 g, 60.6 mmol) u POCI3 (60 mL, na 110°C. Doda se toluen, a rastvarači uklone pod sniženim pritiskom. Nastalom ostatku se dodaju EtOAc (200 mL) i voda, a organski sloj se opere vodom i rastvorom soli, a zatim osuši iznad MgS04. Koncentrisanje pod sniženim pritiskom daje željeni proizvod kao beličastu čvrstu supstancu, 90% prinos, 10 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 9.10 (d, 1 H).

HPLC (Postupak 2): Rt = 3.35 min.

Preparat 4

3,5-dihloropiridazin-4-amin

Smeša 3,4,5-trihloropiridazina(Preparat 3,500 mg, 2.73 mmol) u EtOH (5.5 mL) i NH4OH (5.5 mL) zagreva se 25 min mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Koncentrisanje pod sniženim pritiskom i prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa aceton:dihlorometan (0-15% aceton), daje naslovljeni proizvod, 36% prinos, 163 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 5.11 (br s, 2H), 8.74 (s, 1 H).

LCMS Rt= 0.27 min MSm/ z164 [M+H]<+>.

Preparat 5

5-hloro-/V<3->izopropilpiridazin-3,4-diamin

U kapima se dodaje HOAc (2.47 mL, 42.7 mmol) u smešu 3,5-dihloropiridazin-4-amina(Preparat 4,1000 mg, 6.098 mmol) i izopropilamina (7.27 mL, 85.4 mmol), ohlađenu na 0°C. Dobijena suspenzija čvrste faze se zagreva 5 h mikrotalasnim zračenjem na 105°C. Ova reakciona smeša se se rastvori u minimalnoj zapremini MeOH, pa prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc:heptan: 10%-90%, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio braon čvrstu supstancu, 74% prinos, 2.52 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.22-1.25 (m, 6H), 4.37 (d, 1 H), 4.91 (d, 1 H), 5.06 (s, 2H), 8.29 (s, 1 H).

LCMS Rt= 0.4 min MSm/ z187 [M<35>CI+H]+.

Preparat 6

4-hloro-7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Smeša 5-hloro-A/3-izopropilpiridazin-3,4-diamina(Preparat 5, 1020mg, 5.47 mmol) u trietil ortoformijatu (9 mL) zagreva se 80 min na 130°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se rastvori u MeOH/DCM i prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa EtOAc:heptan 0-63%, dajući naslovljeni proizvod kao belu čvrstu supstancu, 76% prinos, 816 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.76 (d, 6H), 5.10-5.23 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.14 (s, 1 H).

LCMS Rt = 1.1 minute MSm/ z197 [M<35>CI+H]+.

Preparat 7

5-hloro-/V<3->etilpiridazin-3,4-diamin

Smeša 3,5-(dihloropiridazin-4-il)amina(Preparat 4,15 g, 92 mmol) i anhidrovanog etilamina (50 mL) se zagreva 48 h na 120°C u hermetički zatvorenom sudu. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa joj se doda smeša vode (500 mL) i EtOAc (50 mL). Nastali talog se odvoji filtriranjem, a filter-kolač se opere sa tBME, i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 51 % prinos, 8.1 g.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.18 (t, 3H), 3.41 (q, 2H), 6.08-6.11 (m, 3H), 8.09 (s, 1 H).

Preparat 8

4-hloro-7-etil-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin

Smeša 5-hloro-/V<3->etil-piridazin-3,4-diamina(Preparat 7,10.0 g, 58 mmol) i trietilortoformijata (60 mL) zagreva se 4 h pod refluksom. Ova reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se rastvori u EtOAc (50 mLi filtrira. Ovaj filter-kolač se opere sa EtOAc, a organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu, 45% prinos, 4.8 g.

Preparat 9

7-etil-4-(4-fluorofenil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Na sobnoj temperaturi, u rastvor 4-hloro-7-etil-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat8, 9.6 g, 52.4 mmol) u dioksanu (300 mL) doda se 4-fluorobenzen boronska kiselina (8.8 g, 63 mmol) i vodeni rastvor Na2C03(1M, 260 mL, 262 mmol). Ova reakciona smeša se 3 puta degasira i produva azotom. Zatim se doda tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(O) (1.2 g, 1.0 mmol), a smeša se 4 h zagreva pod refluksom. Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijena smeša u vodi filtrira. Filter-kolač se osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu, 55% prinos, 7 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.62 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.19 (t, 2H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.27 (s, 1 H).

Preparat 10

7-etil-4-(4-fluoro-3-jodofenil)-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin

Pažljivo se dodaje koncentrovana sumporna kiselina (10 mL) u 7-etil-4-(4-fluorofenil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 9,825 mg, 2.4 mmol), okružen u kupatilu sa ledom, a dobijena reakciona smeša se lagano meša na sobnoj temperaturi sve dok se ne dobije homogeni rastvor. Ovome se u porcijama dodaje 1,3-dijodo-5,5-dimetilhidantoin (1.36 g, 3.58 mmol), a sa mešanjem se nastavi još 5 min. Viskozna smeša se zatim, na 0°C, polagano, uz mešanje, prespe u vodeni rastvor natrijum-hidroksida (1M, 10 mL). Crna suspenzija se polako rastvori dajući plavi rastvor. Doda se CH2CI2(20 mL), a slojevi se razdvoje. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom natrijum-bisulfita u vodi (20 mL) i zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom, eluira sa smešom heptan:EtOAc 1:1 do 0:100, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 95% prinos, 1.19 g.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.70 (t, 3H), 4.58 (q, 2H), 8.19-8.23 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.65 (dd, 1 H), 9.32 (s, 1 H).

LCMS Rt= 1.44 min MSm/ z369 [M+H]<+>.

Preparat 11

4-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Pažljivo se dodaje konncentrovana sumporna kiselina (66 g, 0.67 mol) u 7-etil-4-(4-fluorofenil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 9,2.3 g, 9.5 mmol), okružen u kupatilu sa ledom, a nastala reakciona smeša se lagano meša na sobnoj temperaturi, dok se ne dobije homogeni rastvor. Ovom rastvoru se u porcijama dodaje 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (2.7 g, 9.5 mmol), a sa mešanjem na 0°C se nastavi još 2 h. Ova reakciona smeša se pažljivo presipa u natrijum-bisulfit u vodi (200 mL), pa se načini baznom, do pH = 8, dodavanjem vodenog rastvora natrijum-hidroksida (2 M), uz održavanje temperature ispod 20°C. Doda se EtOAc (50 mL), a slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovane organske faze se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše iznad Na2S04i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa smešom petroletar:CH2Cl21:1, zatim triturira sa EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 41 % prinos, 1.25 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.70 (t, 3H), 4.58 (q, 2H), 7.26-7.34 (m, 1 H), 8.16-8.25 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.44-8.50 (m, 1 H), 9.32 (s, 1 H).

HPLC (Sistem 15): Rt = 2.98 min LRMS MSm/z 323[M<81>Br+H]<+>.

Preparat 12

S-hloro-A^-ciklopentilpiridazin-S^-diamin

U hermetički kontejner od nerđajućeg čelika doda se 3,5-dihloropiridazin-4-amin(Preparat 4,1 g, 6.09 mmol) u ciklopentilamin (3.0 mL, 30.41 mmol) i voda (1 mL). Ova smeša se 16 h zagreva na 150°C. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, a zatim ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu, 90% prinos, 1.17 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.43 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 4.17 (m, 1 H), 4.39 (br s, 2H), 4.48 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 1.15 min MSm/ z213 [M+H]<+>

Preparat 13

4-hloro-7-ciklopentil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Smeša 5-hloro-N-3-ciklopentilpiridazin-3,4-diamina(Preparat 12,1.2 g, 5.64 mmol) i trietilortoformijata (10 mL) zagreva se 1,5 h pod refluksom. Ova reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, koncentriše pod vakuumom i triturira sa EtOAc (20 mL). Talog se profiltrira, a filtrat se isparido suva. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu in 51 % prinos, 902 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 1.85 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 5.22 (dt, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 1.97 min MSm/ z 223[M+H]<+>.

Preparat 14

1-Bromo-2-fluoro-4-(metilsulfonil)benzen

Rastvor 4-bromo-3-fluorobenzensulfonil hlorida (10 g, 36.56 mmol) u THF (100 mL) ohladi se na 0°C, pa se u kapima dodaje hidrazin monohidrat (6.2 mL, 127.96 mmol). Po završetku dodavanja, reakcija se ostavi da se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pre negošto se doda heptan (500 mL). Nastali talog se profiltrira, pa rastvori u industrijskom metilovanom špiritusu (200 mL). Doda se natrijum-acetat (18 g, 219.36 mmol), a zatim jodometan (11.38 mL, 182.8 mmol). Ova reakciona smeša se meša pod refluksom 18 h. Reakcija se ohladi do sobne temperature, a rastvarač koncentriše na polovinu početne zapremine. Doda se voda (300 mL), a proizvod ekstrahuje sa EtOAc (3x300 mL). Kombinovaniorganski slojevi se operu rastvorom soli (300 mL), pa ošuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Siroviostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira smešom 15% do 35% EtOAc/heptan, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu, 48% prinos, 4.40 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 3.04 (s, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5 -102 ppm.

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.50 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 15

1-bromo-2-metoksi-4-(metilsulfonil)benzen

[0221] doa rastvor of 1-bromo-2-fluoro-4-(metilsulfonil)benzen(Preparat 14,1.5 g, 5.93 mmol) in MeOH (12 mL) was added natrijum metoksid (480 mg, 8.89 mmol) and Ova reakciona smeša se irradiated at 100°C in the mikrovvave for 1.5 h. After this time the reaction was quenched with vvater (50 mL) and the product was extract with EtOAc (3x50 mL). The combined organic lavers were dried (Na2S04), filtrira i koncentriše under reduced pressure. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom eluira sa 20-40% EtOAc in heptan dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvstu supstancuin 53% prinos. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 3.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.75 (d, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.49 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 16

2-(2-Metoksi-4-(metilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolane

[0222] doa rastvor of 1-bromo-2-metoksi-4-(metilsulfonil)benzen(Preparat 15,4.39 g, 16.56 mmol) u dioksanu (100 mL) was added bis(pinakolato)dibor (4.62 g, 18.21 mmol) and kalijum acetat (4.88 g, 49.68 mmol). The resulting mixture was degasira then [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(ll) (1.21 g, 1.66 mmol) was added and degasira again. Ova reakciona smeša se zagreva at refluks for 3 h and cooled do sobne temperature for 18 h. VVater (300 mL) was added do the reaction mixture, which was then filtrira kroz Celite and the celite vvashed with EtOAc (300 mL). The filtrate phases were separated and Organski sloj se opere sa brine (300 mL) then dried (Na2S04), filtrira i koncentriše under reduced pressure. Ostatak se prečisti hromatografijom koristeći kolonu sa silikagelom eluira sa 20-50% EtOAc:heptan dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu in 59% prinos, 3.04 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 1.36 (s, 12H), 3.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.82 (d, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.71 min MSm/ z330 [M+NH4]+

Preparat 17

5'-bromo-2'-fluoro-2-metoksi-4-(metilsulfonil)-1,1 '-bifenil

Rastvor 2-(2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 16,3.04 g, 9.74 mmol), 5-bromo-2-fluoro-jodobenzena (2.66 g, 8.85 mmol) i Na2C03(2.80, 26.55 mmol) u dioksanu (60 mL) i vodi (15 mL) se degasira, pa se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), a dobijena reakciona smeša se ponovo degasira. Ova reakciona smeša se zagreva 3 h na 110°C, pre hlađenja do sobne temperature i koncentrisanja pod sniženm pritiskom. Ostatak se raspodeli između vode (100 mL) i EtOAc (100 mL). Odvoji se organska faza, a vodeni sloj se re-ekstrahuje sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovaniorganski slojevi se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu pod sniženimpritiskom, dajući siroviproizvod. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa 10-30% EtOAc/heptan, dajući naslovljeno jedinjenje, 71% prinos, 2.25 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 3.11 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.04 (t, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.60 (dd, 1 H).

<19>F NMR (CDCb, 376 MHz): 5-116 ppm.

LCMS (Sistem 13): Rt = 3.10 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 18

2-(6-fluoro-2'-metoksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Rastvor 5'-bromo-2'-fluoro-2-metoksi-4-(metilsulfonil)-1,1'-bifenila(Preparat 17,2.25 g, 6.26 mmol), bis(pinakolato)dibora (1.75 g, 6.89 mmol) i kalijum-acetata (1.84 g, 18.78 mmol, 3 ekviv.) u dioksanu (75 mL) se degasira, zatim doda [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (511 mg, 0.626 mmol), a dobijena smeša se ponovo degasira. Ova reakciona smeša se zagreva 18 h pod refluksom. Reakcija se ohladi do sobne temperature, razblaži sa CH2CI2(100 mL) i filtrira kroz Celite, a ovaj Celite se opere sa CH2CI2. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi materijal, koji se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa 15% do 30% EtOAc u heptanu, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, sa kvantitativnim prinosom, 2.80 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.33 (s, 12H), 3.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.13 (dd, 1 H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.58 (dd, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.81-7.85 (m, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5 -109 ppm.

LCMS (Sistem 13): Rt = 3.38 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 19

1-bromo-4-(etilsulfonil)-2-fluorobenzen

Rastvoru 4-bromo-3-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida (50 g, 0.184 mol) uTHF(800 mL), na 0°C, dodaje se u kapima, tokom 45 min, hidrazin monohidrat (40-50%, 41.26 g, 0.644 mol). Reakcija se meša 4 h na sobnoj temperaturi, a zatim se rastvarač uklanja pod sniženim pritiskom na malu zapreminu. Doda se heptan (100 mL), a dobijeni talog se profiltrira i nekoliko puta ispere sa heptanima. Dobijeni talog se rastvori u etanolu (800 mL). Dodaju se natrijum-acetat (90.56 g, 1.104 mol) i etiljodid (143.49 g, 0.92 mol), pa se reakcija 18 h zagreva pod refluksom. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom do 30% polazne zapremine. Ova reakciona smeša se razblaži vodom (500 mL), pa ekstrahuje sa CH2CI2(3x250 mL). Kombinovani organski slojevi se operu rastvorom soli (2x300 mL), osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu do suva, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi materijal se adsorbuje na silicijum-dioksidu, pa prečisti korišćenjem hromatografije na koloni sa silikagelom i eluira sa cikloheksan/EtOAc 8/2, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu, 64% prinos, 31.70 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.29 (t, 3H), 3.14 (q, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.26 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 20

1-bromo-4-(etilsulfonil)-2-metoksibenzen

U sudu koji može hermetički da se zatvori rastvori se 1-bromo-4-(etilsulfonil)-2-fluorobenzen(Preparat 19,34.89 g, 0.131 mol) u MeOH (400 mL), pa se doda natrijum-metoksid (35.3 g, 0.653 mol). Reakcija se 12 h zagreva na 100°C, a zatim se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Ova reakciona smeša se razblaži vodom (750 mL), a vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(2x250 mL). Kombinovani organski slojevi se operu rastvorom soli (300 mL), osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu do suva, dajući čvrst ostatak. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa ciklo-heksan/EtOAc, sa gradijentom, od 95/5 do 8/2, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvstu supstancu, 75% prinos, 27.32 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.29 (t, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.74 (d, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.26 min MSm/ zbez jonizacije.

1-bromo-4-(etilsulfonil)-2-metoksibenzen može se takođe dobiti u skladu sa dobijanjem sledećg Preparata:

Korak 1

U prethodno ohlađenu suspenziju 2-bromo-5-fluorofenol (5 g, 26.18 mmol) i kalijum-karbonata (10.84 g, 78.54 mmol) u DMF (15 mL), na 0-5 °C, doda se metiljodid (4.75 mL, 39.27 mmol), a dobijena reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Ova reakciona smeša se raspodeli između vode (20 mL) i EtOAc (50 mL). Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj se dodatno ekstahuje sa EtOAc (3><50 mL). Kombinuju se organski slojevi, operu zasićenim rastvorom soli (20 mL) i osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući 1-bromo-4-fluoro-2-metoksibenzen kao bezbojnu tečnost, 93% prinos, 5.00 g.<1>H NMR (400MHz, DMSO-de): 5 ppm 3.86 (s, 3H), 6.74-6.79 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.57-7.65 (m, 1 H).

Korak 2

Na sobnoj temperaturi u rastvor 1-bromo-4-fluoro-2-metoksibenzena (5.00 g, 24.39 mmol) u DMF (15 mL) doda se natrijum-etantiolat (2.66 g, 31.71 mmol), pa se dobijena reakciona smeša 72 h meša. Ova reakciona smeša se raspodeli između vode (20 mL) i EtOAc (50 mL). Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj se još ekstrahuje sa EtOAc (3^50 mL). Organski slojevi se kombinuju i operu zasićenim rastvorom soli (20 mL), zatim osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, pa eluira sa smešom heksan:EtOAc 98:2, dajući 1-bromo-4-etiltio-2-metoksibenzen kao bezbojnu tečnost, 17% prinos, 1.00 g.

<1>H NMR (400MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.24 (t, 3H), 3.01 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.48 (d, 1H) ppm.

Korak 3

U rastvor 1-bromo-4-etiltio-2-metoksibenzena (1.00 g, 4.05 mmol) u sirćetnoj kiselini (60 mL), na sobnoj temperaturi, doda se natrijum-perborat monohidrat (889 mg, 8.91 mmol), a nastala reakciona smeša se 16 h meša. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, dobijeni sirovi materijal se raspodeli između vode (20 mL) i CH2CI2(50 mL). Odvoji se organski sloj, opere zasićenim rastvorom soli (20 mL), zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeni proizvod kao bezbojnu tečnost, 88% prinos, 900 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.11 (t, 3H), 3.34 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.88 (d, 1 H).

Preparat 21

2-(4-(etilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Suspenzija 1-bromo-4-(etilsulfonil)-2-metoksibenzena(Preparat 20,2.00 g, 7.17 mmol), bis(pinakolato)dibora (3.16 g, 10.75 mmol), bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijuma(ll) (293 mg, 0.359 mmol) i kalijum-acetata (1.76 g, 17.93 mmol) u dioksanu (40 mL) se 20 min degasira azotom, pa se stavi na vruću ploču, prethodno zagrejanu na 100°C. Reakcija se 18 h meša na 100°C. Reakcija se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite i opere sa EtOAc (50 mL). Doda se voda (75 mL), a proizvod se ekstrauje sa EtOAc (2x50 mL), osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom, pa eluira sa 15-65% tBME u heptanima, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu, 42% prinos, 985 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.22 (t, 3H), 1.33 (s, 12H), 3.08 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.27 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H).

Preparat 22

2-bromo-5-(hlorosulfonil)benzoeva kiselina

U nekoliko porcija dodaje se 2-bromobenzoeva kiselina (10.2 g, 50.8 mmol) u hlorosulfonsku kiselinu (50 mL), na 0°C, a nastali rastvor drži se 15 min na ovoj temperaturi. Ova smeša se zatim 16 h zagreva na 115°C. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa se pažljivo ukapava u led. Nastala suspenzije se ostavi da dostigne sobnu temperaturu, pa se filtrira. Talog se suši 16 h pod vakuumom na 40°C. Naslovljeno jedinjenje se dobije kao čvrsta supstanca bež boje, 85% prinos, 12.8 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.01 (m, 1 H) 8.60 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.26 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 23

2-bromo-5-(izopropilsulfonil)benzoeva kiselina

U kapima se dodaje hidrazin hidrat (3.29 mL, 66.9 mmol) u rastvor 2-bromo-5-(hlorosulfonil)benzoeve kiseline (Preparat 22, 10.0 g, 33.4 mmol) u THF (100 mL), na 0°C. Po završetku dodavanja smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se talog sakupi filtriranjem. Talog se opere heptanom (3x20 mL) i 18 h suši pod vakuumom na 50°C. Ovaj čvrsti ostatak se rastvori u EtOH (100mL), pa se dodaju NaOAc (16.4 g, 198 mmol) i 2-jodopropan (16.7 mL, 165 mmol). Ova smeša se 16 h zagreva pod refluksom, ohladi do sobne temperature, pa se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, dajući beličast čvrst ostatak. Ovaj ostatak se raspodeli između EtOAc (50 mL) i 1M NaOH (100 mL). Odvoji se organski sloj, zakiseli do pH=1 sa 2M HCI, pa ekstrahuje sa EtOAc (3x50 mL). Kombinovani EtOAc ekstrakti se osuše iznad MgS04a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom, dajući oranž ulje. Ovo ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa smešom MeOH/ChbCb/AcOH 5:95.5:0.5, posle čega sledi hromatografija i eluiranje sa heptani/EtOAc 4:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 8% prinos, 0.78 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.34 (d, 6H) 3.24 (m, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 8.45 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 1.88 min MSm/ z =307 [M+H]<+>.

Preparat 24

2-bromo-5-(izopropilsulfonil)benzamid

Rastvore se 2-bromo-5-(izopropilsulfonil)benzoeva kiselina (Preparat 23, 623 mg, 2.03 mmol) i HATU (925 mg, 2.44 mmol) u DMF (10 mL), pa se smeši u kapima dodaje diizopropiletilamin (1.74 mL, 10.0 mmol). Ova smeša se 1 h meša, a zatim raspodeli između vode (50 mL) i EtOAc (25 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2x10 mL), a kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli (20 mL) i osuše (MgS04). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući svetložutu čvrstu supstancu. Ovaj materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa MeOH/CH2CI2 3:97, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 59% prinos, 362 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.15 (d, 6H) 3.50 (m, 1H)7.76 (m, 3H) 7.94 (dd, 1H)8.08(s, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 1.64 min MSm/ z306, 308 [M<79>Br+H]+.

Preparat25

2-bromo-5-(izopropilsulfonil)benzonitril

Doda se trietilamin (0.23 mL, 1.65 mmol) u rastvor 2-bromo-5-(izopropil-sulfonil)benzamida (Preparat 24, 338 mg, 1.11 mmol) u THF (10 mL), a zatim anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.18 mL, 1.32 mmol). Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h, razblaži sa EtOAc (30 mL) i opere sa 2M NaHC03(20 mL) i rastvorom soli (20 mL), pa se organski sloj osuši (MgS04). Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, dajući bezbojnu čvrstu supstancu, 86% prinos, 273 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.32 (d, 6H) 3.22 (m, 1H) 7.92 (m, 2H) 8.15 (t, 1

H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 2.45 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 26

4-bromo-3-fluorobenzentiol

Tretira se mešani, u ledu ohlađeni rastvor trifenilfosfina (23.0 g, 87.7 mmol) u CH2CI2(50 mL) i DMF (1.6 mL), sa rastvorom 4-bromo-3-fluorobenzen-1 -sulfonil hlorida (8.00 g, 29.2 mmol) u CH2CI2(50 mL), pa se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se opere sa 1M HCI u vodi (80 mL) i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se razblaži sa 1M NaOH u vodi (160 mL), talog profiltrira, a filtrat se opere sa 2-metoksi-2-metilpropanom (3x150 mL), pa zakiseli do pH 1 sa 1M HCI u vodi. Ekstrakciju vodenog sloja sa 2-metoksi-2-metilpropanom (3x100 mL), sledi sušenje iznad natrijum-sulfata i koncentrisanje pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 66% prinos, 3.97 g.

<1>NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 3.53 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.39 (m, 1

H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 3.17 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 27

(4-bromo-3-fluorofenil)(ciklobutil)sulfan

Mešana smeša 4-bromo-3-fluorobenzentiola(Preparat 26,400 mg, 1.93 mmol), cezijum-karbonata (691 mg, 2.12 mmol) i bromociklobutana (287 mg, 2.12 mmol) u DMSO (8 mL) zagreva se 19 h na 70°C. Ova smeša se ohladi do sobne temperature, prespe u vodu (30 mL), pa ekstrahuje sa 2-metoksi-2-metilpropanom (30 mL), opere vodom (30 mL), osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 95% prinos, 480 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.75-1.90 (m, 6H), 3.63 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.17 (m, 1H)ppm.

Preparat 28

1-bromo-4-(ciklobutilsulfonil)-2-fluorobenzen

U porcijama se dodaje 3-hloro-peroksobenzoeva kiselina (1.12 g, 4.55 mmol) u ledom rashlađeni rastvor (4-bromo-3-fluorofenil)(ciklobutil)sulfana(Preparat 27,475 mg, 1.82 mmol) u CH2CI2 (10 mL), pa se dobijena smeša 15 h meša na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog se profiltrira, a filtrat opere sa vodenim rastvorom 1M natrijum-hidroksida (3x10 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući čvrst ostatak. Ovaj materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa CH2Cl2/heptani 1:1 do 3:1, a dobijeni čvrst ostatak se triturira sa heptanom (5x2 mL) i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 55% prinos, 410 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2.02 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.81 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H).

Preparat 29

1-bromo-4-(ciklobutilsulfonil)-2-metoksibenzen

Pod azotom, doda se natrijum (235 mg, 10.2 mmol) u MeOH (6 mL), pa se ova smeša meša sve dok natrijum ne izreaguje. Doda se 1-bromo-4-(ciklobutilsulfonil)-2-fluorobenzen(Preparat 28,300 mg, 1.02 mmol), pa se smeša 10 h meša na 60°C. Doda se 2% vodeni rastvor natrijum-bikarbonata (36 mL), pa se smeša ekstrahuje sa EtOAc (2x36 mL), organski slojeivi osuše iznad natrijum-sulfata i zatim koncentrišu pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluira sa ChbCb/EtOAc 3:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 87% prinos, 270 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2.03 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.57(m, 2H), 3.81 (m, 1 H), 3.96, (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.71 (m, 1 H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 3.07 min MSm/ z bez jonizacije.

Preparat 30

2-(4-(ciklobutilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Smeša 1-bromo-4-(ciklobutilsulfonil)-2-metoksibenzena (Preparat 29, 345 mg, 1.13 mmol), bis(pinakolato)dibora (316 g, 1.24 mmol) i kalijum-acetata (332 mg, 2.26 mmol) u dioksanu (6 mL) produvava se azotom 10 min, a zatim zagreva sa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(ll)dihloridom (92 mg, 0.11 mmol). Ova reakciona smeša se 90 min meša na 80°C. Zatim se doda još [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(ll) (300 mg, 0.04 mmol) i bis(pinakolato)dibora (115 mg, 0.45 mmol), a reakciona smeša se 6 h meša na 115°C. Ova smeša se filtrira kroz arbocel i ispari dajući neku gumu. Ovaj materijal se triturira sa heptanima (15 mL), dajući crni talog koji se odvoji filtriranjem, a trituriranje se ponovi. Preostali talog se zatim 30 min meša u heptanima (20 mL) na 70°C, pre filtriranja i sušenja pod vakuumom, što daje naslovljeno jedinjenje kao crnu čvrstu supstancu, 94% prinos, 375 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.37 (s, 12H), 1.98 (m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.78, (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 7.30 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 3.25 min MSm/ z bez jonizacije.

Preparat 31

(4-bromo-3-fluorofenil)(ciklopropil)sulfan

Mešana smeša 4-bromo-3-fluorobenzentiola (Preparat 26, 400 mg, 1.93 mmol), kalijum-terc-butoksida (238 mg, 2.12 mmol) i bromociklopropana (701 mg, 5.80 mmol) u DMSO (10 mL) zagreva se 16 na 90°C. Doda se još kalijum-terc-butoksida (43 mg, 0.386 mmol) i bromociklopropana (467 mg, 3.86 mmol), a sa zagrevanjem se nastavi još 30 h na 90°C. Ova smeša se ohladi do sobne temperature, pa prespe u 2-metoksi-2-metilpropan (30 mL). Ova smeša se opere vodom (2x30 mL), osuši iznad Na2S04, koncentriše pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, pa eluira sa heptanima, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 27% prinos, 130 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 0.71-1.90 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 6.98 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H).

Preparat 32

1-bromo-4-(ciklopropilsulfonil)-2-fluorobenzen

U porcijama se dodaje 3-hloro-peroksibenzoeva kiselina (307 mg, 1.25 mmol) u ledom rashlađeni rastvor (4-bromo-3-fluorofenil)(ciklopropil)sulfana(Preparat 31,123 mg, 0.50 mmol) u CH2CI2(3 mL), pa se 5 h meša na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog se filtrira, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući čvrst talog. Ovaj čvrsti talog se rastvori u EtOAc (10 mL), opere sa 1M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (8 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući beli prah. Ovaj materijal se triturira sa heptanom (10 mL), filtrira i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 83% prinos, 115 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.09 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 2.47 (m, 1 H), 7.60 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (m, 1 H).

Preparat 33

1-bromo-4-(ciklopropilsulfonil)-2-metoksibenzen

U porcijama se dodaje natrijum (95 mg, 4.12 mmol) u MeOH (2 mL). Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, ovaj rastvor se u kapima dodaje u suspenziju 1-bromo-4-(ciklopropilsulfonil)-2-fluorobenzena(Preparat 32,115 mg, 0.41 mmol) u MeOH (2 mL), a dobijena smeša se 16 h meša na 60°C. Posle hlađenja do sobne temperature, dodaju se voda (10 mL) i CH2CI2(10 mL), a dobijena smeša se raspodeli. Vodena faza se ekstrahuje sa CH2CI2(2x10 mL), a kombinovani organski slojevi operu sa rastvorom soli (20 mL), osuše iznad MgS04i koncentrišu pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranje sa heptani/CH2Cb 1:2, daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu, 73% prinos, 88 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.05 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.46 (m, 1 H), 3.98 (s, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.73 (d, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.76 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 34

1-bromo-2-fluoro-4-(izopropilsulfonil)benzen

U rastvor 4-bromo-3-fluorobenzen-1 -sulfonil hlorida (5.40 mL, 36.5 mmol) u THF (150 mL), na 0°C, u kapima, u atmosferi azota, dodaje se hidrazin monohidrat (6.20 mL, 63.9 mmol). Ova reakciona smeša se meša 1.5 h. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, pa se zamene heptani (150 mL), a dobijeni talog se sakupi filtriranjem. Talog se rastvori u industrijskom metilovanom špiritusu (150 mL), pa se ovom rastvoru dodaju natrij u m-acetat (17.9 g, 218 mmol) i 2-bromopropan (17.2 mL, 183 mmol). Dobijena reakciona smeša se 15 h meša na 85°C u atmosferi azota. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa tretira vodom (300 mL), pre nego što se ekstrahuje sa CH2CI2(3x300 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom soli (300 mL), osuše iznad MgS04, filtriraju i ispare pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc:heptani 20/80, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu, 12% prinos, 1.19 g.

<1>H NMR (400MHz CDCb): 5 ppm 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 2.71 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 35

1-bromo-4-(izopropilsulfonil)-2-metoksibenzen

U dioksan (5 mL) i MeOH (0.216 mL) se doda rastvor kalijum-ferc-butoksida (1M u THF, 5.16 mL), pa se ova smeša meša 15 min. U smešu se doda 1-bromo-2-fluoro-4-(izopropilsulfonil)benzen(Preparat 34,500 mg, 1.78 mmol), a dobijena reakciona smeša se 16 h meša na 60°C. Ohlađena reakciona smeša se tretira vodom (15 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (3x15 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše iznad MgS04, filtriraju i ispare pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc/ heptani 33/67- 100/0, dajući naslovljenoi jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu, 75% prinos.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.31 (d, 6H), 3.20 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.74 (d, 1 H).

Preparat 36

2-(4-(lzopropilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

U rastvor 1-bromo-4-(izopropilsulfonil)-2-metoksibenzena(Preparat 35,858 mg, 2.93 mmol) se dodaju kalijum-acetat (862 mg, 8.78 mmol) i bis(pinakolato)dibor (817 mg, 3.22 mmol), pa se ova reakciona smeša 30 min degasira sa azotom. Doda se 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum-dihlorid (119 mg, 0.15 mmol), pa se ova reakciona smeša 16 h meša na 110°C, u atmosferi azota. Ohlađena reakciona smeša se filtrira kroz Celite, pa zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc:heptani (0:100-50:50-100:0), dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, (1.30 g).

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.28 (d, 6H), 1.37 (s, 12H), 3.18 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.30 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H).

Preparat 37

5'-bromo-2'-fluoro-4-(izopropilsulfonil)-2-metoksi-1,1 '-bifenil

U rastvor 2-(4-(izopropilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolana(Preparat 36,374 mg, 1.10 mmol) i 5-bromo-2-fluorojodobenzena (300 mg, 1.00 mmol) u dioksanu (6 mL) i vodi (2.5 mL) doda se natrijum-karbonat (317 mg, 3.00 mmol). Ova smeša se 20 min degasira sa azotom, pa se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (58.0 mg, 0.05 mmol), a dobijena reakciona smeša se 12 h meša na 100°C, u atmosferi azota. Ohlađena reakciona smeša se razblaži vodom (10 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (3x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše iznad MgS04, filtriraju i ispare pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc/cikloheksan 25/75, dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 69% prinos, 0.27 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.35 (d, 6H), 3.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.03 (t, 1 H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.54 (d, 1 H).

LCMS: (Sistem 11): Rt = 2.79 min MSm/ z406 [M<81>Br+NH4]<+>.

Preparat 382-(6-fluoro-4'-(izopropilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

U rastvor 5'-bromo-2'-fluoro-4-(izopropilsulfonil)-2-metoksi-1,1'-bifenila(Preparat 37,267 mg, 0.69 mmol) i bis(pinakolato)dibora (193 mg, 0.76 mmol) u dioksanu (10 mL) doda se kalijum-acetat (202 mg, 2.07 mmol), pa se ova reakciona smeša degasira sa azotom 20 min. Doda se 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum-dihlorid (28.0 mg, 0.03 mmol), a dobijena reakciona smeša se 14 h meša na 110°C, u atmosferi azota. Ohlađena reakciona smeša se filtrira kroz Celite i zatim koncentriše pod vakuumom. Nije obavljeno dalje prečišćavanje, već se ovaj materijal direktno koristi u narednom koraku. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao tamno ulje, sa kvantitativnim prinosom, 299 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.26 (s, 12H), 1.35 (d, 6H), 3.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 7.84 (m, 1H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 2.98 min MSm/ z 452[M+NH4]<+>.

Preparat 39

5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol 1,1 -dioksid

U suspenziju 5-bromo-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol 1,1-dioksida (200 mg, 0.92 mmol) i kalijum-karbonata (128 mg, 0.92 mmol) u EtOH (2 mL) doda se jodometan (0.2 mL, 3.2 mmol), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim 2 h zagreva na 50°C. Reakcija se ohladi, koncentriše pod vakuumom, pa razblaži sa DCM (20 mL). Ovaj rastvor se opere vodom (20 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (1.75 g, 83%).

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2.98 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (s, 2H).

LCMS Rt = 2.54 min MSm/ z 262[M<79>Br+H]+.

Preparat 40

etil (3,5-dihloropiridazin-4-il)imidoformijat

U mešanu suspenziju 3,5-dihloro-4-aminopiridazina (5 g, 31 mmol) u trietil ortoformijatu (205 mL) doda se piridinijum para-toluensulfonat (387 mg, 1.5 mmol), a dobijeni rastvor se 16 h zagreva na 100°C. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa ispari pod vakuumom, a sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heksan:EtOAc (80:20), dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlobraon ulje, 60% prinos, 4 g.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.34 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 8.17 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 2.92 min MSm/ z 220[M+H]<+>.

Preparat 41

5'-bromo-4-(etilsulfonil)-2'-fluoro-2-metoksi-1,1 '-bifenil

Suspenzija 4-bromo-1-fluoro-2-jodobenzena (420 mg, 1.39 mmol), 2-(4-(etilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 21,500 mg, 1.53 mmol), 2M rastvora natrij u m-karbonata u vodi (2.5 mL) i dioksana (10 mL) degasira se azotom tokom 30 min. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (80 mg, 0.07 mmol), a reakcija se 1 h meša i zagreva na 110°C. Reakcija se ohladi do sobne temperature, razblaži vodom (10 mL), ekstrahuje sa EtOAc (2x10 mL), osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom, pa eluira sa heptani/EtOAc 7/3, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu, 73% prinos, 418 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.37 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.03 (1H, dd), 7.46 (m, 4H), 7.59 (d, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 3.21 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 42

2-(4'-(etilsulfonil)-6-fluoro-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Suspenzija 5'-bromo-4-(etilsulfonil)-2'-fluoro-2-metoksi-1,1 '-bifenila(Preparat 41,400mg, 1.07 mmol), bis(pinakolato)dibora (300 mg, 1.18 mmol), bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(ll)(87.4 mg, 0.107 mmol) i kalijum-acetata (315 mg, 3.21 mmol) u dioksanu (20 mL) degasira se azotom 20 min, pa se stavi na vruću ploču, prethodno zagrejanu na 100°C. Ova reakcija se 18 h meša na 100°C, pa ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite i opere sa CH2CI2(10 mL). Doda se voda (20 mL) a vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(2x10 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentriu pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom i eluira sa heptani:EtOAc 8:2, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu, 93% prinos 391 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.36 (t, 3H), 1.37 (12H, s), 3.19 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H).

LC (Sistem 12): Rt = 3.49 min

Preparat 43

5'-bromo-2'-fluoro-N-metilbifenil-4-sulfonamid

U rastvor 4-bromo-1-fluoro-2-jodobenzena (207 mg, 0.69 mmol) u anhidrovanom dioksanu (3.4 mL) dodaju se [4-(metilsulfamoil)fenil]boronska kiselina (148 mg, 0.69 mmol) i vodeni rastvor Na2C03(2M, 1.03 mL, 2.06 mmol). Kroz reakcionu smešu se 6 min barbotira struja azota. Doda se tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (24 mg, 0.021 mmol), a reakciona smeša se 12 h zagreva mikrotalasnim zračenjem na 120°C. Ova reakciona smeša se ohladi, razblaži sa EtOAc, tretira sa anhidrovanim Na2S04, pa filtrira, talog ispire sa EtOAc sve dok se jedinjenje potpuno ne eluira. Filtrat se ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heptan:EtOAc 100:0 do 60:40, dajući naslovljeno jedinjenje, kao bistar bezbojan ostatak, 67% prinos, 159 mg.

<1>H NMR (500 MHz, CDCb): 5 ppm 2.74 (d, 3H), 4.38 (q, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.51 (ddd, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.93 - 7.98 (m, 2H).

LCMS (Sistem 8) Rt = 3.40 min MSm/ z344 [M+H]<+>.

Preparat 44

2'-fluoro-A/-metil-5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)bifenil-4-sulfonamid

U mikrotalasnoj fioli suspenduju se 5'-bromo-2'-fluoro-N-metilbifenil-4-sulfonamid(Preparat 43,157mg, 0.46 mmol), bis(pinakolato)dibor (128 mg, 0.50 mmol) i kalijum-acetat (134 mg, 1.37 mmol) u anhidrovanom dioksanu, koji sadrži 1 % dimetilsulfoksida (v/v) (2.30 mL), pa se kroz ovu suspenziju 5 min barbotira struja azota. Zatim se doda dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladijum(ll) (19 mg, 0.023 mmol), fiola hermetički zatvori, a smeša se 18 h zagreva na 100°C. Ova reakciona smeša se ohladi i razblaži sa EtOAc (30 mL) i vodom (30 mL), pa profiltrira kroz sloj Celite-a. Organska faza se ekstrahuje, a vodeni sloj se re-ekstrahuje sa EtOAc (2x10 mL). Kombinuju se organski slojevi, operu sa rastvorom soli (10 mL), osuše iznad Na2S04, filtriaju, a filtrat se ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom, pa eluira sa heptan:EtOAc 100:0 do 60:40, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetio oker supstancu, 86% prinos, 153 mg.

<1>H NMR (500 MHz, CDCb): 5 ppm 1.36 (s, 12H), 2.72 (d, 3H), 4.25 -4.43 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.74 (dd, 2H), 7.82 - 7.87 (m, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 3H).

LCMS (Sistem 8) Rt = 3.77 min MSm/ z392 [M+H]<+>.

Preparat 45

2-[4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Suspenduju se 1-bromo-4-(etilsulfonil)-2-fluorobenzen(Preparat 19,200 mg, 0.75 mmol), bis(pinakolato)dibor (200 mg, 0.79 mmol) i kalijum-acetat (220 mg, 2.25 mmol) u dimetilsulfoksidu (5.0 mL), pa se 5 min kroz ovu suspenziju barbotira struja azota. Zatim se doda dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll) (18 mg, 0.022 mmol), a smeša se 16,5 h zagreva na 90°C. Ova reakciona smeša se ohladi i razblaži sa EtOAc (30 mL) i do pola zasićenim rastvorom soli (10 mL). Organska faza se ekstrahuje, a vodeni sloj se re-ekstrahuje sa EtOAc (10 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše iznad Na2S04, pa filtriraju, a filtrat se ispari pod vakuumom. Dobijeni materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heptan:EtOAc 100:0 do 1:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu, 70% prinos, 170 mg.

<1>H NMR (500 MHz, CDCb): 5 ppm 1.27 - 1.30 (m, 3H), 1.39 (s, 12H), 3.13 (q, 2H), 7.58 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1 H).

Preparat 46

5'-bromo-4-(etilsulfonil)-2,2'-difluorobifenil

U rastvor 2-[4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 45,102 mg, 0.33 mmol) i 4-bromo-1-fluoro-2-jodobenzena (108 mg, 0.36 mmol) u toluenu (0.56 mL) i etanolu (0.14 mL) doda se vodeni rastvor Na2C03(1M, 0.55 mL, 0.55 mmol). Struja azota se barbotira 5 min kroz reakcionu smešu. Zatim se doda dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll) (13 mg, 0.016 mmol), a dobijena smeša se 1 h zagreva na 80°C. Ova reakciona smeša se ohladi, razblaži vodom (20 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (3x20 mL). Kombinovani organski slojevi se operu rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog Na2S04i filtriraju, a filtrat se ispari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heptan:EtOAc 100:0 do 70:30, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu, 57% prinos, 67 mg.

<1>H NMR (500 MHz, CDCb), 5 ppm 1.36 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 7.12 (t, 1 H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.75 (dd, 1 H), 7.80 (dd, 1 H).

GCMS Rt = 5.39 min MSm/ z361 [M<79>Br+H]+.

Preparat 47

2-[4'-(etilsulfonil)-2',6-difluorobifenil-3-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Dobija se u skladu sa postupkom opisanim zaPreparat 42,koristeći 5'-bromo-4-(etilsulfonil)-2,2'-difluorobifenil(Preparat 46) ibis(pinakolato)dibor, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu, 62% prinos, 53 mg.

<1>H NMR (500 MHz, CDCb): 5 ppm 1.34 (t, 3H), 1.36 (s, 12H), 3.18 (q, 2H), 7.21 (dd, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m,

1 H).

Preparat 48

2-(4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan

Rastvor 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum-dihlorida (314 mg, 0.38 mmol), kalijum-acetata (2.26 g, 23.1 mmol), bis(pinakolato)dibora (2.15 g, 8.46 mmol) i 5'-bromo-2'-fluorobifenil-4-il etilsulfona(Preparat 49,2.64 g, 7.71 mmol) u anhidrovanom dioksanu (80 mL) se zatim 5 h zagreva na 120°C. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, zatim filtrira kroz Celite i opere sa CH2CI2(100 mL). Filtrat se ispari pod vakuumom, dajući sirovi proizvod kao tamnobraon ulje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heptan:EtOAc 1:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 72% prinos, 2.15 g.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.31 (t, 3H), 1.35 (s, 12H), 3.15 (q, 2H), 7.18 (dd, 1 H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.84 (ddd, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 7.94-7.98 (m, 2H).

LCMS (Sistem 1): Rt = 2.95 min MSm/ z 391[M+H]<+>

Preparat 49

5'-bromo-2'-fluorobifenil-4-il etilsulfon

U degasirani rastvor, na sobnoj temperaturi, 4-bromo-1-fluoro-2-jodobenzena (2.80 g, 9.30 mmol) i 4-(etilsulfonil)benzenboronske kiseline (2.27 g, 10.6 mmol), u anhidrovanom 1,4-dioksanu (120 mL) doda se vodeni rastvor Na2C03(1M, 46.5 mL, 46.5 mmol), a zatim tetrakistrifenilfosfin paladijum(O) (537 mg, 0.465 mmol). Dobijeni blago žuti rastvor se 3 puta degasira postupkom vakuum/azot, a zatim se 2 h zagreva na 100°C, uz mešanje. Ova reakciona smeša se ohladi, zatim suspenduje u CH2CI2(50 mL), i filtrira kroz sloj Celite-a. Ovaj sloj se dobro ispere sa CH2CI2(100 mL), a filtrat was opere vodom (2x50 mL), zatim osuši iznad anhidrovanog MgS04, filtrira i ispari pod vakuumom, dajući sirovi proizvod kao žuto ulje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranje sa heptan:EtOAc 1:1, daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 84% prinos, 2.696 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.32 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 7.09 (dd, 1 H), 7.50 (ddd, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.71 (d, 2H), 7.98 (d, 2H).

LCMS (Sistem 4): Rt = 1.37 min MSm/ z345 [M<81>Br+H]+.

Preparat 50

1-bromo-2-(difluorometil)-4-fluorobenzen

U rastvor 2-bromo-5-fluorobenzaldehida (1.00 g, 4.92 mmol) u CH2CI2(10 mL), na 0°C, doda se rastvor dietilaminosumpor-trifluorida (0.98 mL, 7.38 mmol) u CH2CI2(5 mL). Reakcija se ostavi da se zagreje do sobne temperature, pa se 18 h meša. Ova reakciona smeša se prespe u zasićeni rastvor NaHC03u vodi (10 mL), pa se organska faza ekstrahuje sa CH2CI2(2x20 mL), osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao oranž ulje (928 mg, 84%).

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 6.81 (t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.58 (m, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5 -115.7 (d, 2F), -112.1 (s, 1 F) ppm.

LCMS (Sistem 12): Rt = 2.87 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 51

(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)(etil)sulfan

Rastvor 1-bromo-2-(difluorometil)-4-fluorobenzena(Preparat 50, 772mg, 3.43 mmol) i natrijum-etantiolata (352.7 mg, 3.77 mmol) u DMSO (5 mL) se 18 h zagreva na 50°C. Posle hlađenja rekacionoj smeši se doda voda (70 mL), a proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (20 mLx3). Kombinovani organski slojevi se koncentrišu, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heptanom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (260 mg, 28%).

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.33 (3H, t), 2.98 (2H, q), 6.88 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.50 (1 H, d), 7.56 (1 H, s).

LCMS (Sistem 12): Rt = 3.40 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 52

1-bromo-2-(difluorometil)-4-(etilsulfonil)benzen

Rastvor (4-bromo-3-(difluorometil)fenil)(etil)sulfana(Preparat 51, 260mg, 0.97 mmol) i 3-hloroperoksibenzoeve kiseline (722 mg, 2.92 mmol) u CH2CI2(10 mL) meša se 66 h. Doda se kalijum-karbonat (2M, 20 mL), a vodena faza se ekstrahuje sa CH2CI2(2x20mL). Kombinovani organski slojevi se koncentrišu, a proizvod se prečisti hroimatografijom na koloni sa reversnom fazom i eluira sa smešom acetonitril+0.1% mravlja kiselina i vodom+0.1% mravlja kiselina 3:97 do 60:40, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 35%, 120 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.30 (3H, t), 3.16 (2H, q), 6.94 (1H, t), 7.04-7.89 (2H, m), 8.19(1 H, s).

LCMS (Sistem 12): Rt = 2.56 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 53

terc-butil(4-hloro-3-jodofenoksi)dimetilsilan

U rastvor 4-hloro-3-jodofenola (2 g. 7.86 mmol) u anhidrovanom 2-metiltetrahidrofuranu (10 mL) doda se ferc-butildimetilsilil hlorid (1.25 g, 8.28 mmol), a zatim imidazol (642 mg, 68.1 mmol). Dobijena smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se EtOAc (10 mL), a smeša se opere vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (2M, 3x10 mL), vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa smešom heptan:EtOAc 90:10, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 30% prinos, 870 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCIa): 5 ppm 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 6.57 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.17 (d, 1H).

LCMS (Sistem 11) Rt= 3.55 min bez jonizacije.

Preparat 54

6-hloro-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-ol

Rastvor ferc-butil(4-hloro-3-jodofenoksi)dimetilsilana(Preparat 53,102 mg, 0.28 mmol), 2-(4-(etilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 21)(90 mg, 0.28 mmol) i vodeni rastvor cezijum-karbonata (1M, 0.55 mL, 0.55 mmol) u dioksanu (4 mL), se 10 min degasira sa azotom, pa sledi dodavanje 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorida (11.0 mg, 0.014 mmol). Dobijena smeša se 3 h zagreva na 100°C, pa zatim ohladi do sobne temperature. Ova smeša se raspodeli između vode (15 mL) i EtOAc (15 mL), a vodeni sloj se zatim ekstrahuje sa EtOAc (2x15 mL). Organski slojevi se kombinuju i operu sa rastvorom soli (25 mL), osuše iznad MgS04i zatim koncentrišu pod vakuumom. Ostatku se doda 4M HCI u dioksanu (4 mL), a smeša se 40 h meša na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja pod vakuumom, ostatku se doda rastvor NH3(7M u MeOH, 2 mL), a smeša se ponovo koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa cikloheksan/EtOAc 70:30, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu gumu, 72% prinos, 65 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.35 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.23 (br s, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.54 (dd,

1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.30 min MSm/ z325 [M-H]".

Preparat 55

6-hloro-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il trifluorometansulfonat

U ledom rashlađeni rastvor 6-hloro-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-ola(Preparat 54,100mg, 0.31 mmol) i 2,6-lutidina (42.0 mL, 0.37 mmol) u CH2CI2doda se trifluorometansulfonski anhidrid (62.0 mL, 0.37 mmol). Dobijena smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se još 2,6-lutidina (21.0 mL, 0.19 mmol) i trifluorometansulfonskog anhidrida (31.0 mL, 0.19 mmol), a smeša se jioš 1 h meša. Posle koncentrisanja pod vakuumom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa cikloheksan/EtOAc 70:30m dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje, 96% prinos, 135 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.36 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.22 (d, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.57 (m, 2H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5 -72.7 (s) ppm.

LCMS (Sistem 12): Rt = 3.28 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 56

2-(6-hloro-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Rastvor 6-hloro-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il trifluorometansulfonata(Preparat 55,130 mg, 0.28 mmol), bis(pinakolato)dibora (86.0 mg, 0.34 mmol) i kalijum-acetata (97.0 mg, 3.50 mmol) u anhidrovanom dioksanu (5 mL) degasira se azotom tokom 10 min, posle čega sledi dodavanje 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorida (23.0 mg, 0.028 mmol). Dobijena smeša se 1 h zagreva na 80°C. Doda se još 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorida (23.0 mg, 0.028 mmol), a smeša se još 1 h zagreva. Posle hlađenja do sobne temperature i koncentrisanja pod vakuumom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa CH2CI2, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje, 40% prinos, 50 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.33 (m, 15H), 3.17 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.38 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H).

Preparat 57

4-bromo-2-jodo-1 -metoksibenzen

Jodometan (103 mL, 1.65 mmol) se doda u rastvor 4-bromo-2-jodofenola (450 mg, 1.51 mmol) i kalijum-karbonata (271 mg, 1.96 mmol) u acetonu (10 mL). Dobijena smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Posle koncentrisanja pod vakuumom, smeša se raspodeli između vode (20 mL) i EtOAc (20 mL), a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2x15 mL). Kombinuju se organski slojevi i operu sa rastvorom soli (20 mL), osuše iznad MgS04(s), i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao oranž ulje, 93% prinos, 439 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 3.86 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.88 (d, 1

H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.73 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 58

5'-bromo-4-(etilsulfonil)-2,2'-dimetoksi-1,1'-bifenil

Rastvor 4-bromo-2-jodo-1-metoksibenzena(Preparat 57, 350mg, 1.12 mmol), 2-(4-(etilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 21, 365mg, 1.12 mmol) i vodeni rastvor cezijum-karbonata (1M, 2.23 mL, 2.23 mmol) u dioksanu (18 mL), degasira se azotom tokom 10 min, posle čega sledi dodavanje 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorida (46.0 mg, 0.0056 mmol). Dobijena smeša se 16 ha zagreva na 80°C. Posle hlađenja do sobne temperature i koncentrisanja pod vakuumom, sirovi ostatak se raspodeli između vode (30 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2x20 mL). Organski slojevi se kombinuju and operu sa rastvorom soli (25 mL), osuše iznad MgS04i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heptani/EtOAc (70:30), dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 45% prinos, 150 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.35 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.86 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.52 (dd, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.58 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 59

2-(4'-(etilsulfonil)-2',6-dimetoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Rastvor 5'-bromo-4-(etilsulfonil)-2,2'-dimetoksi-1,1'-bifenila(Preparat 58,150 mg, 0.39 mmol), bis(pinakolato)dibora (119 mg, 0.47 mmol) i kalijum-acetata (134 mg, 1.36 mmol) u anhidrovanom dioksanu (8 mL) degasira se azotom tokom 10 min, a zatim sledi dodavanje 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorida (32 mg, 0.039 mmol). Dobijena smeša se 9 h zagreva na 90°C. Posle hlađenja do sobne temperature, ova smeša se raspodeli između vode (30 mL) i EtOAc (20 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3x20 mL). Organski slojevi se kombinuju i operu sa rastvorom soli (30 mL), osuše iznad MgS04i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa ChbCb/heptani/EtOAc 55:40:5, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 62% prinos, 105 mg.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.32 (m, 15H), 3.16 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.98 (d, 1 H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 2.82 min MSm/z433 [M+H]<+>.

Preparat 60

2-(3-bromofenil)-2,3-dihidro-1 H-1,3-diaza-2-borafenalen

Rastvor 3-bromobenzen boronske kiselin (20 g, 0.1 mol) i naftalin-1,8-diamina (17.3 g, 0.11 mol) u anhidrovanom toluenu (600 mL) se zagreva pod refluksom 16 h. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, i zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom eluira sa petroletar:EtOAc 5:1, dajući naslovljeno jedinjenje kaosivu čvrstu supstancu, 54% prinos, 23g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 5.91 (s, 2H), 6.35 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1 H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H).

Preparat 61

2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)fenil]-2,3-dihidro--/H-1,3-diaza-2-borafenalen

U rastvor 2-(3-bromofenil)-2,3-dihidro-7/-/-1,3-diaza-2-borafenalena(Preparat 60,23 g, 0.071 mol), bis(pinakolato)dibora (22 g, 0.086 mol) i tricikloheksilfosfina (1 g, 3.6 mmol) u anhidrovananom dioksanu (400 mL), na sobnoj temperaturi, doda se kalijum-acetat (28 g, 0.284 mol). Dobijeni rastvor se degasira. Zatim se u jednoj porciji doda bis(dibenzilidenaceton)dipaladijum (2 g, 36 mmol), reakciona smeša se tri puta ispere azotom, pre nego što se 16 h meša pod refluksom. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa smešom petroletar :EtOAc 5:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu, 61% prinos, 16g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.37 (s, 12H), 6.12 (d, 1 H), 6.43 (d, 2H), 7.04-7.16 (m, 4H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).

Preparat 62

2- [3-(7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)fenil]-2,3-dihidro--/H-1,3-diaza-2-borafenalen

Rastvor 2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)fenil]-2,3-dihidro-7H-1,3-diaza-2-borafenalena(Preparat 61,7.8 g, 21.1 mmol), 4-hloro-7-etil-7H-imidazo[4,5-cjpiridazina(Preparat 8,2.6 g, 14.1 mmol) i cezijum-karbonata (13.8 g, 42.3 mmol) u dioksanu (160 mL) i vodi (13 mL), na sobnoj temperaturi, se degasira. U jednoj porciji se doda 1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferocenpaladijum-dihlorid (0.91 g, 1.4 mmol), pa se ova reakciona smeša ponovo 3 puta pročisti azotom. Dobijeni rastvor se zatim 16 h meša pod reluksom. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa CH2Cl2:MeOH, 50:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu, 83.6% prinos.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.69 (t, 3H), 4.58 (q, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.44 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.21 (d, 1H) 8.28 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H).

Preparat 63

3- (7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)benzenboronska kiselina

U rastvor 2-[3-(7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-4-il)-fenil]-2,3-dihidro--/H-1,3-diaza-2-borafenalena(Preparat 62,10.5 g, 26.9 mmol) u THF (400 mL), na sobnoj temperaturi, doda se vodeni 5M rastvor hlorovodonične kiseline (110 mL, 0.55 mol), a nastala reakciona smeša se 16 h meša pod refluksom. Posle hlađenja do sobne temperature, ova reakciona smeša se filtrira, a filtrat neutrališe do pH=6 sa kalijum-karbonatom. Dobijeni talog se filtrira, a filter-kolač se opere sa malom zapreminom EtOAc. Sakupljeni ostatak se osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 62.4% prinos, 4.5 g. Koristi se direktno u sledećem koraku.

Preparat 64

2-(4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)-2,3-dihidro-1H-1,3-diaza-2-borafenalen

U rastvor 4-(etilsulfonil)benzenboronske kiseline (0.90 g, 4.22 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL), na sobnoj temperaturi, dodaju se 2-(3-hloro-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-7H-1,3-diaza-2-borafenalen(Preparat 81,1.00 g, 3.37 mmol) i kalijum-fosfit (2.87 g, 13.5 mmol), pa se ova reakciona smeša 30 min degasira sa argonom. U smešu se doda 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (276.7 mg, 0.67 mmol), a zatim tris(dibenzilidenaceton)paladijum(0) (154 mg, 0.168 mmol), pa se dobijeni rastvor 12 h zagreva i meša na 100°C. Ova reakciona smeša se ohladi, pa filtrira kroz sloj Celite-a. Ovaj sloj se dobro ispere sa EtOAc (100 mL), a filtrat se ispere vodom (2x50mL) i zasićenim rastvorom soli, pa osuši iznad anhidrovanog MgS04(s), filtrira i ispari pod vakuumom, dajući sirovi proizvod kao žuto ulje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa ChbCbiMeOH 98:2, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 42% prinos, 600 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.31 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 5.99 (s, 1 H), 6.42 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).

Preparat 65

(4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)boronska kiselina

Ovaj proizvod se dobija postupkom koji je analogan onome koji je gore opisan zaPreparat 63,koristeći 2-(4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)-2,3-dihidro-1H-1,3-diaza-2-borafenalen(Preparat 64),dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje, 88% prinos, 378 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.39 (t, 3H), 3.35 (q, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 7.98-8.03 (m, 3H), 8.23 (s, 2H).

LCMS (Sistem 9): Rt = 3.04 min MSm/ z309 [M+H]<+>.

Preparat 66

5-hloro-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-2-karbonitril

U rastvor 2-(4-(etilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 21,542 mg, 1.66 mmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) dodaju se 2-bromo-4-hlorobenzonitril (300 mg, 1.38 mmol) i natrijum-karbonat (441 mg, 4.16 mmol). Reakcija se degasira, zatim se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (160 mg, 0.14 mmol), pa se reakciona smeša ponovo degasira. Reakcija se prebaci na vruću ploču, prethodno zagrejanu na 110°, i drži tu 16 h. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa filtrira kroz Celite, a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc:cikloheksan 1:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu čvrstu supstancu, 62% prinos, 0.345 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.35 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.40 - 7.53 (m, 4H), 7.59 - 7.62 (dd, 1 H) 7.70 (d, 1 H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 2.62 min MSm/ z bez jonizacije.

Preparat 67

(6-cijano-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)boronska kiselina

U rastvor 5-hloro-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-2-karbonitrila(Preparat66, 330 mg, 0.985 mmol) u dioksanu (5 mL) dodaju se bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid (30 mg, 0.12 mmol), kalijum-acetat (290 mg, 2.95 mmol) i bis(pinakolato)dibor (3.75 mg, 1.48 mmol). Reakcija se degasira, pa zatim prebaci na vruću ploču, prethodno zagrejanu na (100°C, i tu drži 16 h. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite, a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hroimatografijom na koloni sa reversnom fazom, eluira sa MeCN/H20 da se hidrolizuje boronski estar, dajući naslovljeno jedinjenje, 25% prinos, 85 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.36 (t, 3H), 1.38 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.39-7.59 (m, 4H), 7.81-8.06 (m, 2H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 2.20 min MSm/ z bez jonizacije.

Preparat 68

5'-hloro-4-(etilsulfonil)-2-fluoro-2'-metoksi-1,1 -bifenil

U rastvor (5-hloro-2-metoksifenil)boronske kiseline (714 mg, 1.68 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (1 mL) dodaju se 1-bromo-4-(etilsulfonil)-2-fluorobenzen(Preparat 19,450 mg, 1.68 mmol) i natrijum-karbonat (534 mg, 5.04 mmol). Reakcija se degasira, a zatim se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (194 mg, 0.17 mmol), pa se reakciona smeša ponovo degasira. Reakcija se prebaci na vruću ploču, pethodno zagrejanu na 110°C, i tu drži16 h. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa filtrira kroz Celite, a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc:cikloheksan 40:60, dajući naslovljeno jedinjenje kao braon ulje, 90% prinos, 500 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.35 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.94 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5 -109.69 ppm

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.60 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 69

2-(4'-(etilsulfonil)-2'-fluoro-6-metoksi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

U rastvor 5'-hloro-4-(etilsulfonil)-2-fluoro-2'-metoksi-1,1'-bifenila(Preparat 68,500 mg, 1.52 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (7 mL) dodaju se kalijum-acetat (448 mg, 4.56 mmol), bis(pinakolato)dibor (425 mg, 1.68 mmol), tricikloheksilfosfin (46.2 mg, 0.18 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (69.6 mg, 0.076 mmol). Ova reakciona smeša se degasira, a zatim 16 h refluksuje na 85°C. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa filtrira kroz sloj Celite-a. Filtrat se razblaži sa EtOAc (50 mL) i opere vodom (50 mL), a zatim osuši iznad MgS04i filtrira, a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom sa reversnom fazom (MeCN/voda, 0.1% mravlja kiselina, gradijent) i fleš hromatografijom (EtOAc:heptani 40:60), dajući naslovljeni proizvod kao belu penu, 15% prinos, 85 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1.31 - 1.35 (m, 15H), 3.17 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.69 - 7.72 (m, 2H), 7.88 (d, 1 H) ppm.

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5 -109.53 ppm.

Preparat 70

2-bromo-1-fluoro-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzen

U rastvor 3-bromo-4-fluorofenola (2.18 g, 11.4 mmol) u DMF (15 mL), na sobnoj temperaturi, u porcijama se dodaje kalijum-karbonat (3.15 g, 22.8 mmol). Ova smeša se 10 min meša na sobnoj temperaturi, a zatim se ukapavanjem dodaje 4-metoksibenzil hlorid (1.55 mL, 11.4 mmol). Po završetku ovog dodavanja rekcija se 15 h zagreva pod azotom na 60°C. Ohlađena reakciona smeša se tretira vodom (50 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (3x50 mL). Kombinovani ekstrakti se operu sa 1M rastvorom NaOH u vodi (50 mL) i rastvorom soli (50 mL), zatim osuše iznad anhidrovanog MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, sa kvantitativnim prinosom, 3.62 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 3.82 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.91 (dt, 2H), 7.02 (dd, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.34 (m, 2H).

LC (Sistem 11): Rt = 2.99 min

Preparat 71

2-(2-fluoro-5-((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

U rastvor 2-bromo-1-fluoro-4-((4-metoksibenzil)oksi)benzena(Preparat 70,3.55 g, 11.4 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) dodaju se bis(pinakolato)dibor (3.19 g, 12.6 mmol) i kalijum-acetat (1.68 g, 17.1 mmol), na sobnoj temperaturi. Smeša se degasira i 3 puta pročisti azotom, a zatim se dodaju tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum(O) (313 mg, 0.34 mmol) i tricikloheksilfosfin (384 mg, 1.37 mmol). Smeša se degasira i pročisti sa azotom, a zatim 15 h zagreva pod refluksom. Ohlađena reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (50 mL), pa filtrira kroz arbocel, da se uklone tragovi katalizatora, pa ispere svežim EtOAc (2x25 mL). Filtrat se opere vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), zatim osuši iznad anhidrovanog MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na koloni i eluiranje sa smešom heptani:EtOAc 95:5 do 90:10, daje naslovljeno jedinjenje kao žutu paperjastu supstancu, 65% prinos, 2.65 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.36 (s, 12H) 3.82 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.89-6.93 (m, 3H), 6.95 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.33-7.36 (m, 1 H).

LC (Sistem 13): Rt = 2.90 min

Preparat 72

2-bromo-5-(hlorosulfonil)benzoeva kiselina

Hlorosulfonskoj kiselini (100 mL), ohlađenoj na 0°C, u porcijama se tokom 10 min dodaje 2-bromobenzoeva kiselina (20.0 g, 99.5 mmol). Ova reakciona smeša se zagreje do sobne temperature, zatim se 30 min pažljivo refluksuje, u inkrementima od 10°C, a zatim drži pod refluksom 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature rastvor se tretira sa porcijama od 1 mL ledom rashlađene vode (2 L). Po potrebi dodaje se još leda da bi se temperatura držala ispod 5°C. Dobijeni talog se filtrira pod vakuumom, pa suši 4 h u vakuum sušnici, dajući naslovljeno jedinjenje, kao čvrstu supstancu oker boje, 95% prinos, 28.6 g.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.00 (s, 2H), 8.60 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 13): Rt = 2.07 min

Preparat 73

2-bromo-5-(etilsulfonil)benzoeva kiselina

U 2-bromo-5-(hlorosulfonil)benzoevu kiselinu(Preparat 72,10.1 g, 33.8 mmol), rastvorenu u THF (100 mL), dodaje se pažljivo, pod azotom, na 0°C, hidrazin monohidrat (3.32 mL, 67.6 mmol). Formira se fini talog, a reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i tako drži 126 h, pre filtriranja. Ovaj talog se opere sa heptanima, osuši pod sniženim pritiskom i rastvori u industrijskom metilovanom špiritusu (100 mL). Ovom rastvoru se dodaju natrijum-acetat (16.6 g, 203 mmol) i etil jodid (13.5 mL, 169 mmol), pa se reakcija 20 h zagreva pod refluksom. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli između EtOAc (500 mL) i vodenog rastvora natrijum-hidroksida (1M, 500 mL). Slojevi se razdvoje, a organski sloj se odbaci. Vodeni sloj se zakiseli do pH=1 sa HCI (1 M, 500 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (5^500 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgS04, a rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao oker čvrstu supstancu, 48% prinos, 4.82 g.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.20 (t, 3H), 3.10 (q, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.40 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 1.90 min MSm/ z 293[M<81>Br-H]~.

Preparat 74

2-bromo-5-(etilsulfonil)benzamid

U 2-bromo-5-(etilsulfonil)benzoevu kiselinu(Preparat 73,8.10 g, 27.6 mmol) rastvorenu u THF (200 mL) doda se karbonildiimidazol (8.72 g, 41.4 mmol). Reakcija se pod azotom ostavi da se 5 min meša, pe nego što se barbotira amonijak kroz rastvor. Temperatura tokom 10 min poraste od 22°C do 41 °C. Temperatura zatim počne da opada, tako da posle 5 min dostigne 35°C, a tada se zaustavi proticanje amonijaka. Ova reakciona smeša se ostavi da stoji 30 min, kao rastvor zasićen amonijakom, pre uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između EtOAc (500 mL) i vode (500 mL), a slojevi se razdvoje. Organski sloj se osuši iznad MgS04, a rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući sirovi proizvod. Trituriranje sa CH2CI2daje naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu sa prinosom od 28%. Sledeća porcija naslovljenog jeidinjenja se izoluje sušenjem filtrata i dodatnim trituriranjem, što daje još 8%, 650 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.10 (t, 3H), 3.40 (q, 2H), 7.75 - 7.85 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 1.80min MSm/ z 292[M<79>Br+H]+.

Preparat 75

2-romo-5-(etilsulfonil)benzonitril

U 2-bromo-5-(etilsulfonil)benzamid(Preparat 74,2.20 g, 7.53 mmol) u THF (50 mL) sa trietilaminom (1.57 mL, 11.3 mmol) dodaje se u kapima i pod azotom trifluorosirćetni anhidrid (1.26 mg, 9.04 mmol). Reakcija se ostavi da se meša 16 h, pre razblaživanja sa EtOAc (100 mL) i pranja sa rastvorom natrijum-bikarbonata (zasićeni 100 mL), zatim sa HCI (1M, 100 mL) i rastvorom soli (100 mL). Organska faza se osuši iznad MgS04, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu, 80% prinos, 1.64 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 1.30 (t, 3H), 3.15 (q, 2H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.20 (s, 1 H) ppm.

LCMS (Sistem 11): Rt = 2.29 min MSm/ z bez jonizacije.

Preparat 76

4-(etilsulfonil)-2'-fluoro-5'-((4-metoksibenzil)oksi)-[1,1'-bifenil]-2-karbonitril

U 2-bromo-5-(etilsulfonil)benzonitril(Preparat 75,1.09 g, 3.96 mmol) u smeši dioksan/voda (5:1 v/v, 66 mL) dodaju se 2-(2-fluoro-5-((4-metoksibenzil)oksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan(Preparat 71,1.56 g, 4.35 mmol) i natrijum-karbonat (1.26 g, 11.9 mmol). Ova reakciona smeša se degasira, pa se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (462 mg, 0.40 mmol), a reakcija se 12 h zagreva na 110°C, pod azotom. Posle hlađenja do sobne temperature, doda se slikagel, a rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom, pa eluira sa EtOAc/cikloheksan 1:3, a zatim hromatografijom na koloni sa reversnom fazom, pa eluira sa smešom MeCN/voda sa 0.1% Nhb0-100%, dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrsu supstancu, 51 % prinos, 851 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.40 (t, 3H), 3.20 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.50 (d, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1 H).

LC (Sistem 12): Rt = 3.08 min

Preparat 77

4-(etilsulfonil)-2'-fluoro-5'-hidroksi-[1,1 '-bifenil]-2-karbonitril

Pod azotom i na 0°C, u 4-(etilsulfonil)-2'-fluoro-5'-((4-metoksibenzil)oksi)-[1,1'-bifenil]-2-karbonitril(Preparat 76,850 mg, 1.99 mmol), rastvoren u CH2CI2(6 mL), u kapima se dodaje trifluorosirćetna kiselina (2 mL). Po završetku dodavanja reakcija dobije purpurnu boju. Posle 20 min na 0°C rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući braon čvrstu supstancu. Trituriranje sa CH2CI2daje naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu, 53% prinos, 325 mg. Sušenje filtrata pod sniženim pritiskom, praćeno dodatnim trituriranjem daje drugu porciju materijala, sa prinosom od 46%, 279 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 1.30 (t, 3H), 3.30 (q, 2H), 6.60 (m, 1 H), 6.95 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.80 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 2.39 min MSm/z304 [M-H]-.

Preparat 78

2'-cijano-4'-(etilsulfonil)-6-fluoro-[1,1 '-bifenil]-3-il trifluorometansulfonat

U 4-(etilsulfonil)-2'-fluoro-5'-hidroksi-[1,1'-bifenil]-2-karbonitril (Preparat 77, 600 mg, 1.96 mmol) u CH2CI2(20 mL), ohlađen na 0°C i pod azotom, dodaje se u kapima triflic anhidrid (496 mL, 2.95 mmol). Reakcija se ostavi da se tokom 1 h zagreje do sobne temperature, 16 h meša na sobnoj temperaturi, pre razblaživanja sa CH2CI2(80 mL) i pranja sa rastvorom natrijum-bikarbonata (zasićen, 50 mL) i rastvorom NhUCI (zasićen, 50 mL). Organska faza se osuši iznad MgS04, a rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom i eluira sa EtOAc:cikloheksan 1:4 do 2:3, dajući naslovljeno jedinjenje, 82% prinos, 707 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.40 (t, 3H), 3.20 (q, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.80 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 3.06 min Msm/ zbez jonizacije.

Preparat 79

4-(etilsulfonil)-2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-karbonitril

U 2'-cijano-4'-(etilsulfonil)-6-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il trifluorometansulfonat(Preparat 78,350 mg, 0.80 mmol) u dioksanu (7 mL) dodaju se kalijum-acetat (236 mg, 2.4 mmol) i bis(pinakolato)dibor (224 mg, 0.88 mmol). Ova reakciona smeša se degasira, pa se doda adukt dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll)/aceton (65 mg, 0.08 mmol), a zatim 16 h zagreva na 110°C, pod azotom. Posle hlađenja do sobne temperature reakcija se filtrira kroz Celite, pa prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc:heptan 1:4 do 1:1, dajući 3:1 smešu polaznog materijala u odnosu na proizvod. Ovaj sirovi materijal se rastvori u dioksanu (7 mL) i kalijum-acetatu (236 mg, 2.4 mmol), pa sledi dodavanje bis(pinakolato)dibora (224 mg, 0.88 mmol). Ova reakciona smeša se degasira pa se doda adukt dihloro[1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(ll)/aceton (65 mg, 0.08 mmol), pre nego što se 3 h zagreva na 110°C, pod azotom. Posle hlađenja do sobne temperature ova reakciona smeša se filtrira kroz Celite, pa prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom i eluira sa EtOAc:heptani 7:93 do 60:40, dajući naslovljeno jedinjenje, 77% prinos, 257 mg.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.20 (s, 12H), 1.30 (t, 3H), 3.20 (q, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 3.29 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 80

4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzensulfonamid

U rastvor 4-bromobenzensulfonamida (2.00 g, 9.32 mmol) i bis(pinakolato)dibora (2.40 g, 9.32 mmol) u DMSO (20 mL) doda se kalijum-acetat (2.5 g, 24.4 mmol), pa se smeša 45 min degasira. Zatim se doda [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(ll) (220 mg, 0.26 mmol), a smeša se 16 h zagreva na 90°C. Posle hlađenja, ova reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (30 mL), opere vodom (3^30 mL), osuši iznad MgS04 i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se triturira, sa Et20 (50 mL) i HCI (1M, 50 mL), a preostali talog se rastvori CH2CI2(30 mL), filtrira kroz sloj silicijum-dioksida, opere sa Et.20, zatim koncentriše, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 13% prinos, 550 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.36 (s, 12H), 4.87 (s, 2H), 7.89-7.95 (m, 4H).

LCMS (Sistem 11): Rt = 2.30 min MSm/ z282 [M-H]-

Preparat 81

2-(3-hloro-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-1,3-diaza-2-borafenalen

Rastvor 3-hloro-4-fluorobenzenboronske kiseline (4 g, 22.8 mmol) i naftalin-1,8-diamina (3.62 g, 22.9 mol) u anhidrovanom toluenu (80 mL) se 4 h zagreva pod refluksom. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, pa zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se triturira sa heksanom, dajući naslovljeno jedinjenje kao sivu čvrstu supstancu, 88% prinos, 6 g.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 5.93 (s, 2H), 6.41 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H).

Preparat 82

5'-hloro-4-(etilsulfonil)-2,2'-difluoro-1,1 '-bifenil

Degasira se rastvor 2-(4-(etilsulfonil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 45,1.77 g, 5.64 mmol), 4-hloro-1-fluoro-2-jodobenzena (1.28 g, 5.00 mmol) i natrij u m-karbonata (1.59 g, 15.00 mmol) u dioksanu (40 mL) i vodi (10 mL). Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (577 mg, 0.50 mmol), pa se smeša još dva puta degasira, a zatim reakcija 2 h zagreva na 80°C. Reakcija se ohladi razblaži sa EtOAc (50 mL) i vodom (50 mL), slojevi razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2x30 mL). Kombinovani organski slojevi se operu rastvorom soli (30 mL), osuše iznad MgS04, a rastvarač se ukloni pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa smešom EtOAc:heptan 1:19 do 1:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje 28% prinos, 443 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.34 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.60 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5 -110.2 (m, 1 F), -116.9 (m, 1 F).

LCMS (Sistem 13): Rt = 3.17 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 83

2-(4'-(etilsulfonil)-2\6-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Rastvor 5'-hloro-4-(etilsulfonil)-2,2'-difluoro-1,1 '-bifenila (Preparat 82, 100 mg, 0.32 mmol), bis(pinakolato)dibora (241 mg, 0.949 mmol), paladijum(ll)acetata (2.0 mg, 0.01 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (9.0 mg, 0.190 mmol) i kalijum-acetata (93 mg, 0.95 mmol) u dioksanu (4 mL) zagreva se na 110°C u hermetički zatvorenom sudu. Posle 2 h u reakciju se doda još paladijum(ll)acetata (10 mg, 0.044 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (20 mg, 0.042 mmol), pa se reakcija 18 h meša na 110°C. Reakcija se ohladi, filrira kroz sloj Celite-a i opere sa EtOAc (20 mL). Isparljivi sastojci se uklone pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se dalje koristi bez prečišćavanja, predpostavljajući daje konverzija 100% (128 mg).

LCMS (Sistem 13): Rt = 3.54 min MSm/ zbez jonizacije.

Preparat 84

4-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Dobija se po postupku koji je analogan onome koji je gore opisan zaPreparat 87.koristeći 7-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 93,450 mg, 1.77 mmol) i 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (253.3 mg, 0.885 mmol), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 25% prinos, 500 mg.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de):5 ppm 1.18-1.24 (m, 4H), 3.77-3.78 (m, 1H), 7.63 (t, 1 H), 8.45-8.51 (m, 1 H), 8.82-8.85 (m, 2H), 9.58 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 3.10 min MSm/ z 333[M+H]<+>.

Preparat 85

1-bromo-4-(etiltio)-2-hlorobenzen

U rastvor 1-bromo-4-fluoro-2-hlorobenzena (1.9 g, 0.97 mmol) u DMSO (10 mL), na sobnoj temperaturi, doda se natrijum-etantiolat (0.84 g, 1 mmol), a dobijena reakciona smeša se 18 h zagreva na 100°C. Ova reakciona smeša se raspodeli između vode (20 mL) i EtOAc (50 mL). Odvoji se organski sloj, a vodeni sloj se još ekstrahuje sa EtOAc (3x50 mL). Organski slojevi se kombinuju i operu zasićenim rastvorom soli (20 mL), zatim osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ovaj sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heptanom, dajući naslovljeno jedinjenje kao bezbojnu tečnost, 70% prinos, 1.6 g.

<1>H NMR (400MHz, CDCb): 5 ppm 1.31 (s, 3H), 2.95 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.38 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H).

LC (Sistem 1): Rt = 3.65 min

Preparat 86

4-(4-fluorofenil)-7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Suspenzija 4-hloro-7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 6, 575mg, 2.92 mmol), (4-fluorofenil)boronske kiseline (534 mg, 3.81 mmol) i cezijum-karbonata (1.66 g, 5.08 mmol) u vodi (2 mL) i dioksanu (10 mL), degasira se 30 min sa azotom. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (293 mg, 0.254 mmol), a reakcija se 5 h zagreva na 100°C i meša. Reakcija se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Celite i opere sa EtOAc (5 mL). Ovaj filtrat se razdvoji sa vodom (20 mL), a proizvod se ekstrauje sa EtOAc (2x10 mL), osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranje sa EtOAc/heptani, 7/3 daje naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje, 100% prinos 751 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.79 (d, 6H), 5.21 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 2.27 min MSm/ z257 [M+H]<+>.

Preparat 87

4- (3-bromo-4-fluorofenil)-7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

U rastvor 4-(4-fluorofenil)-7-izopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 86,770 mg, 3.00 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (7.00 mL), na 0°C, u porcijama se tokom 1,5 h dodaje 1,3-dibromo-5,5-dimetil hidantoin (687 mg, 2.40 mmol), pa se reakcija 1 h meša na 0°C. Ova reakciona smeša se u kapima, na 0°C, dodaje u zasićeni rastvor natrijum-tiosulfata u vodi (20 mL). Po završetku dodavanja ova reakciona smeša se načini baznom do pH=9, sa čvrstim kalijum-karbonatom. Ova reakciona smeša se filtrira kroz Celite, opere sa CH2CI2(20 mL) i ekstrahuje u CH2CI2(3x40 mL), osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući svetložuti ostatak. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranje sa EtOAc-CH2CI21:1, daje naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu, (558 mg, 55%).

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.79 (d, 6H), 5.22 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.20 (m, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 9.39 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 12): Rt = 2.65 min MSm/ z337 [M<81>Br+H]+.

Preparat 88

5- bromo-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-2-ol

U mešani rastvor 2-(4-(etilsulfonil)-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 21,600 mg, 1.84 mmol) u dioksanu (30 mL) i vodi (10 mL) dodaju se 4-bromo-2-jodofenol (604 mg, 2.02 mmol), natrijum-karbonat (488 mg, 4.6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (106 mg, 0.092 mmol). Reakcija se 18 h meša pod refluksom. Reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se zatim filtrira kroz Celite. Filtrat se upari do suva, a zatim prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa cikloheksan:EtOAc 1:1, posle čega sledi druga hromatografija na koloni sa silikagelom i eluiranje sa ChbCb/MeOH 98:2, dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu, 44% prinos, 301 mg.

1H NMR (400 MHz CDCb): 5 ppm 1.33 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.82 (s, 1 H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H). LCMS: (Sistem 11): Rt = 2.55 min MSm/ z371 [M<79>Br+H]+.

Preparat 89

4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-ol

U rastvor 5-bromo-4'-(etilsulfonil)-2'-metoksi-[1,1'-bifenil]-2-ola(Preparat 88,150 mg, 0.40 mmol) u dioksanu (15 mL) dodaju se kalijum-acetat (159 mg, 1.62 mmol) i bis(pinakolato)dibor (153 mg, 0.61 mmol) (ova suspenzija se degasira azotom). Doda se 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(ll)dihlorid (33 mg, 0.04 mmol), a reakciona smeša se 4 h meša na 90°C. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, a zatim filtrira kroz Celite, pa se ovaj sloj Celite-a opere sa EtOAc, a filttrat upari do suva, dajući naslovljeno jedinjenje, koje se koristi dalje, bez prečišćavanja (235 mg).<1>H NMR (400MHz CDCb): 5 ppm 1.32-1.34 (m, 15H), 3.17 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.56 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H).

LC (Sistem 10): Rt = 2.64 min

Preparat 90

5-hloro-N<3->ciklopropilpiridazin-3,4-diamin

Doda se 3,5-dihloro-4-aminopiridazin (5.12 g, 31.2 mmol) u ciklopropilamin (37.0 g, 650 mmol), u kontejneru od nerđajućeg čelika, koji može da se hermetizuje (kapaciteta 100 mL), dajući homogeni rastvor. Ova smeša se 12 h zagreva na 120°C. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, zatim ispari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u EtOAc (150 mL) uz sonikaciju i mešanje. Ovaj EtOAc rastvor se opere sa 10% vodenim rastvorom kalijum-karbonata (2x200 mL), osuši iznad anhidrovanog MgS04, zatim filtrira i ispari pod vakuumom. Ova smeša se ponovo rastvori u CH2CI2, pa se prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom i eluiranje sa CH2CI2(100 mL), a zatim sa EtOAc (150 mL), dajući naslovljeno jedinjenje kao svetlooranž čvrstu supstancu, 73% prinos, 4.2g.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 0.2-0.5 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1 H), 5.75 (b s, 2H), 6.0-6.05 (b s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).

Preparat 91

4-hloro-7-ciklopropil-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin

Smeša S-hloro-A^-ciklopropilpiridazin-S^-diamina(Preparat 90,10.0 g, 54 mmol) i trietilortoformijata (120 mL) zagreva se 3 h pod refluksom. Ova reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se prečisti hromaografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa CH2Cl2:MeOH 98:2, dajući naslovljeno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu 48% prinos, 5 g.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.05-1.30 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 1H), 8.88 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H.

LCMS (Sistem 7): Rt = 1.69 min MSm/ z195 [M+H]<+>.

Preparat 92

4-(3-jodo-4-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-imidazof4,5-clpiridazin

Dobija se u skladu sa postupkom opisanim zaPreparat 93,koristeći 4-hloro-7-ciklopropil-7H-imidazo[4,5-c]-piridazin(Preparat 91)i 3-hloro-4-fluoro-benzenboronsku kiselinu.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.25-1.36 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.08-8.12 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.31-8.34 (m, 1 H), 9.33 (s, 1 H).

Preparat 93

7-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)-7/-/-imidazol[4,5-c]piridazin

U rastvor 4-hloro-7-ciklopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 91,1.00 g, 5.1 mmol) u dioksanu (20 mL), na sobnoj temperaturi, dodaju se 4-fluorobenzen boronska kiselina (1.08 g, 7.71 mmol) i rastvor Na2C03(2.72 g, 25.7 mmol u 12.8 mL vode). Ova reakciona smeša se degasira. Zatim se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)

(297 mg, 0.26 mmol), pa se dobijena smeša 16 h zagreva pod refluksom. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a vodeni sloj se profiltrira. Ostatak se prečisti

hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc, dajući naslovljeno jedinjenje kao crvenu čvrstu supstancu, 73% prinos, 949 mg.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.25-1.37 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 8.19-8.23 (m, 2H), 8.25 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 4): Rt = 1.03 min MSm/ z 255[M+H]<+>.

Preparat 94

4-(3-jodo-4-fluorofenil)-7-ciklopropil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Dobija se postupakom koji je analogan onome koji je opisan gore, zaPreparat 87,koristeći 7-ciklopropil-4-(4-fluorofenil)-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin(Preparat 93)i 1,3-dijodo-5,5-dimetilhidantoin, dajući naslovljeno jedinjenje, 79% prinos.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.24-1.37 (m, 4H), 3.68-3.74 (m, 1 H), 7.23-7.27 (m, 1 H), 8.17-8.21 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 9.32 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 3): Rt= 1.45 min MSm/ z 381[M+H]<+>.

Preparat 95

7-etil-4-[4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)fenil]-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Smeša 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-7-etil-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazina(Preparat 11,50 mg, 0.16 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametil-[2,2']bi[1,3,2]dioksaborolanil]a (59 mg, 0.23 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum-dihlorida (13 mg, 0.016 mmol) i kalijum-acetata (46 mg, 0.47 mmol) u anhidrovanom dioksanu (2.0 mL), u atmosferi azota, zagreva se 3 h na 100°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se filtrira kroz Celite, a filtrat se raspodeli između CH2CI2(10 mL) i vode (10 mL). Organski slojeivi se ekstrahuju sa CH2CI2(2x10 mL), osuše iznad anhidrovanog MgS04, filtriraju i ispare pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa EtOAc:MeOH 10:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao gumu, 74% prinos, 42.5 mg.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.38 (s, 12H), 1.68 (t, 3H), 4.57 (q, 2H), 7.20-7.29 (m, 1 H), 8.19-8.24 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.41-8.47 (m, 1 H), 9.39 (s, 1H)

LCMS (Sistem 6): Rt = 1.50 min MSm/ z =369 [M+H]<+>.

Preparat 96

A/-(3,5-dihloropiridazin-4-il)-A/-(1-metilciklopropil)imidoformamid

U ledom ohlađeni mešani rastvor 1-metilciklopropilamin hidrohloridne soli (2 g, 18.6 mmol) u anhidrovanon THF (15 mL) doda se disperzija natrijum-hidrida (60 mas% disperzija u ulju, 1.48 g, 37.2 mmol), na 0°C, pa se reakcija zatim 1 h meša na sobnoj temperaturi. Nastala suspenzija se dodaje u kapima u rastvor etil (3,5-dihloropiridazin-4-il)imidoformijata(Preparat 40,2 g, 9.3 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL), u drugom balonu, na 0°C, pa se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Ova reakciona smeša se tretira tucanim ledom, pa ekstrahuje sa EtOAc (2x20 mL). Organski sloj se opere vodom (10 mL) i zasićenim rastvorom soli (10 mL), zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heksan:EtOAc 60:40, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, 15% prinos, 340 mg.

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 0.73-0.75 (m, 2H), 0.90-0.93 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 5.96 (br s, 1 H), 7.43, 7.79 (d, 1 H), 8.88 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 2.74 min MSm/ z 245[M+H]<+>.

Preparat 97

4-hloro-7-(1-metilciklopropil)-7/-/-imidazo[4,5-c]piridazin

Suspenzija A/-(3,5-dihloropiridazin-4-il)-A/-(1-metilciklopropil)imidoformamida(Preparat 96,340 mg, 1.39 mmol) i cezijum-karbonata (908 mg, 2.78 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL) degasira se 10 min sa argonom, a zatim sledi dodavanje 1,10-fenantrolina (25 mg, 0.14 mmol) i bakar(l)bromida (10 mg, 0.07 mmol). Dobijena smeša se 16 h zagreva na 90°C, a zatim se ohladi do sobne temperature. Smeša se profiltrira, a filtrat se koncentriše pod vakuumom. Sirovi ostatak se raspodeli između CH2CI2(20 mL) i vode (5 mL). Odvoji se organski sloj, pa opere vodom (5 mL) i zasićenim rastvorom soli (5 mL), zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa heksan:EtOAc (60:40), dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 21% prinos, 60 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.08-1.11 (m, 2H), 1.32-1.35 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 8.94 (s, 1H), 9.26 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 1.65 min MSm/ z 209[M+H]<+>.

Preparat 98

S-hloro-A^-ciklobutilpiridazin-S^-diamin

Smeša 3,5-dihloro-4-aminopiridazina(Preparat 4,200 mg, 1.22 mmol), ciklobutil amina (0.56 mL) i vode (1.12 mL) zagreva se 4 h mikrotalasnim zračenjem na 125 °C. Ova reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa ChteCkiMeOH 98:2, dajući naslovljeno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu, 58% prinos, 140 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.68-1.75 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.30-2.37 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 1 H), 6.15 (brs, 2H), 6.33 (brs, 1 H), 8.10 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 2.17 min MSm/ z199 [M+H]<+>.

Preparat 99

4- hloro-7-ciklobutil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin

Smeša S-hloro-A^-ciklobutilpiridazin-S^-diamina(Preparat 98,140 mg, 0.70 mmol) i trietilortoformijata (4 mL) zagreva se 4 h na 140°C. Posle isparavanja pod vakuumom, sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa CH2Cl2:MeOH 99:1, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu, 54% prinos, 80 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1.90-1.98 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 2.29 min MS/n/z209[M+H]<+>.

Preparat 100

5- hloro-/V3-propilpiridazin-3,4-diamin

Smeša 3,5-dihloro-4-aminopiridazina(Preparat 4,2 g, 12.3 mmol) i 70% propilamina u vodi (8 mL), zagreva se 5 h u autoklavu na 125°C. Ova reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, ispari do suva. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa CH2Cl2:Me-OH 98:2, dajući naslovljeno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu, 35% prinos, 800 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 0.94 (t, 3H), 1.53-1.64 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 6.45 (br s, 1 H), 6.58 (br s, 2H), 8.23 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 2.05 min MSm/ z187 [M+H]<+>.

Preparat 101

4-hloro-7-propil-7A7-imidazo[4,5-c]piridazin

Smeša 5-hloro-/v^-propilpiridazin-3,4-diamina(Preparat 100,800 mg, 4.30 mmol) i trietil ortoformijata (10 mL) zagreva se 4 h na 140°C. Posle isparavanja pod vakuumom, sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa CH2Cl2:MeOH 98:2, dajući naslovljeno jedinjenje kao braon čvrstu supstancu, 47% prinos, 400 mg.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 0.88 (t, 3H), 1.91-2.00 (m, 2H), 4.41 (t, 2H), 8.92 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).

LCMS (Sistem 7): Rt = 2.12 min MSm/ z197 [M+H]<+>.

Preparat 102

1-bromo-4-(etilsulfonil)-2-hlorobenzen

Rastvoru 1-bromo-4-etiltio-2-hlorobenzena(Preparat 85,1.6 g, 6.4 mmol) u DCM (30 mL), na sobnoj temperaturi, doda se meta-hloroperoksibenzoeva kiselina (3.13 g, 12.7 mmol), pa se dobijena reakciona smeša 18 h meša. Reakcija se filtrira i opere sa 1M rastvorom Na2C03u vodi, osuši i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom, koristeći kolonu sa silikagelom, pa eluira sa 5-15% EtOAc u heptanima, dajući naslovljeno jedinjenje (1.51 g, 83%).

<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.30 (t, 3 H), 3.13 (q, 2H), 7.63 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H).

LCMS Rt = 2.85 min MSm/ zbez jonizacije

Postupci testa

Konstrukcija i održavanje ćelijskog soja

Ćelije bubrega iz humanog embriona (HEK) transficiraju se sa konstruktom GABRA2

-GABRB2-GABRG2, koristeći standardne tehnike. Ćelije koje stabilno ekspresuju ove

konstrukte GABRA2-GABRB2-GABRG2, identifikuju se preko njihove rezistentnosti prema Geneticin-u G-418 (320 mg/mL), Hygromycin-u (160 mg/mL) i Zeocin-u (40 mg/mL). Kloni se proveravaju na ekspresiju, koristeći sistem BD Pathway 855 imaging Sistem (BD Biosciences, Rockville, MD, USA) i automatizovanu elektrofiziološku platformu GPatch (Sophion, Copenhagen, Denmark).

Ćelijska kultura

Ćelije HEK stabilno trnsficirane sa GABRA2-GABRB2-GABRG2 održavaju se u medijumu MEM, sa Earle-ovom solju, 10% FBS, 1x|_-Glutamax, 1% mM ne-esencijalnim aminokiselinama (MEM) i 1 mM natrijum-piruvatom, sa Geneticin G-418 (320 mg/mL), Hygromycin (160 mg/mL) i Zeocin (40 mg/mL), u inkubatoru, na 37°C, sa vlažnom atmosferom i 5% CO2. Za elektrofiziološko testiranje OPatch, ćelije se sakupljaju iz balona enzimatskom disocijacijom, pa se resuspenduju u medijumu bez seruma. Tipično, ćelije se koriste u elektrofiiiziološkim eksperimentima unutar 24 do 72 h, posle razdvajanja.

Test vezivanja

Afinitet testiranog jedinjenja se određuje testom kompeticionig vezivanja radioaktivnog liganda, koristeći poznato jedinjenje [<3>H]Ro-15-1788 (Flumazenil) (Perkin Elmer, 85.4 Ci/mmol) i humani rekombinantni receptor GABA A, koji sadrži alfa2, beta2, i gama3 proteine.

Pripreme se membrane od HEK ćelija, koje ekspresuju receptor hGABA A alfa2beta2-gama3, a vrednuju se utvrđivanjem koncentracije proteina, ekspresije receptora, da se odredi Kdflumazenila, kao i Ki za standardni set jedinjenja, pre upotrebe novih jedinjenja u testu.

Ovaj test se obavlja na pločama sa 96 bazenčića; testirana jedinjenja koriste opseg semi-logaritamskog razblaživanja od 10 tačaka, u opsegu do 19 pM gornje koncentracije. Uzme se 100 pL radioliganda i 100 pL membrane u 50 mM Tris-HCI i 0.05% F127, sa 1 pL testiranog jedinjenja, inkubira 2 h, da se omogući dostozanje ravnoteže reakcije, pa se zatim uzorci sakupe na komadu filter hartije, osuše i broje na brojaču TopCount NXT. Podaci se analiziraju, a vrednosti Ki se daju kao geometrijska sredina od najmanje dva ponavljanja.

Elektrofiziološko registrovanje

Ćelijska suspenzija koja sadrži ćelije HEK, koje ekspresuju GABRA2-GABRB2-GABRG2, u medijumu bez seruma, stavi se u Qpatch instrument, u mešalicu za ćelije instrumenta. Instrument ispere ćelije jedanput, koristeći vanćelijski pufer, pa se zatim one zatim doziraju na mernu ploču instrumenta OPlate HT, sa koncentracijom 3-4e6/ml_. Vanćelijski rastvor ima sledeći sastav: 137 mM NaCI, 1.8 mM CaCb, 4 mM KCI, 1 mM MgCI2, 10 mM glukoza i 10 mM HEPES, pH 7.4, sa NaOH, 300-310 mOsm/kg. Unutrašnja strana merne ploče OPlate je ispunjena unutarćelijskim rastvorom sldećeg sastava: 90 mM KCI, 50 mM KF, 1 mM MgCb, 10 mM HEPES, 11 mM EGTA i 2 mM Mg-ATP, pH 7.35, sa KOH, 295-305 mOsm/kg. Sva registrovanja se obavljaju na sobnoj temperaturi (22-24°C).

U HEK ćelijama se hloridne struje GABRA2-GABRB2-GABRG2 mere korišćenjem konfiguracije cele ćelije, tehnikom patch-clamp (Hamill et al., 1981). Registrovanje struje se ostvaruje na 1 KHz i filtrira na 0.3 KHz, koristeći Bessel-ov filter. Kompenzacija serijske otpornosti je postavljena na 80%, u softveru OPatch.

Sva jedinjenja se rastvore u dimetilsulfoksidu, tako da polazni rastvori budu 30 mM ili 10 mM, koji se zatim razblažuju u dimetilsulfoksidu do 1000 puta do željene konačne koncentracije. Ove se razblažuju u vanćelijskom rastvoru, dok se ne postigne željena konačna koncentracija. Konačna koncentracija dimetilsulfoksida (<0.1% dimetilsulfoksida) nađeno je da nema signifikantan efekat na hloridne struje GABRA2

- GABRB2 - GABRG2. Ova koncentracija dimetilsulfoksida prisutna je u svim uzorcima. Struje su registrovane na -60mV, koristeći približno EC10 koncentraciju gama-aminobuterne kiseline (GABA). Ova doza gama-aminobuterne kiseline primenjuje se 6 s, pa se ispere, korišćenjem vanćelijskog pufera, i čini neregistrovanu aplikaciju, upotrebom sistema za pipetiranje instrumenta Opatch. Zatim se ista doza gama-aminobuterne kiseline primenjuje 9 s, a zatim se testirano jedinjenje istovremeno primeni sa ovom dozom gama-aminobuterne kiseline tokom 15, pa ispere

koršćenjem vanćelijskog rastvora, upotrebom sistema za pipetiranje instrumenta OPatch.

Efekat jedinjenja (% povećanja struje gama-aminobuterne kiseline) izračunava se korišćenjem sledeće formule:[(( pik amplitude struje modulatora- leak) - ( GABA amplituda struje- leak)) I ( GABA

amplituda struje- leak)] * 100,

gde "leak" označava struju koja otiče na -60mV, "pik amplitude struje modulatora" je struja koja se dobija pri paralelnoj primeni gama-aminobuterne kiseline i testiranog jedinjenja, a "GABA amplituda struje" je struja koja se dobija primenom samo gama-aminobuterne kiseline.

Sposobnost jedinjenja formule (I) da moduliše GABA kanale koji ekspersuju a1 protein (ili GABRA1) može takođe da se meri korišćenjem jednog testa koji je analogan onome koji je gore opisan, ali je zamenjen konstrukt gena GABRA2 - GABRB2 - GABRG2 sa konstruktom gena GABRA1 - GABRB3 - GABRG2. Svi ostali uslovi ostaju isti, uključujući i isti soj ćelija i uslove za rast ćelija. Vrednosti % poboljšanja koje se generišu u tom testu, korišćenjem konstrukta GABRA1 - GABRB3 - GABRG2, mogu se porediti sa rezultatima generisanim pri korišćenju konstrukta GABRA2 - GABRB2 - GABRG2 za određivanje selektivnosti datog jedinjenja.

Rezultati

Claims (12)

1.Jedinjenje u skladu sa formulom (I) naznačeno time, što su R<1>se bira između (Ci-C4)alkil, (C3-C4)cikloalkil, NH2i NH(Ci-C4)alkil, a R2 je H; ili R<1>i R<2>zajedno predstavljaju -CH2-CH2- ili -N(CH3)-CH2-; R<3>se bira između H, F, CHF2, OCH3 i CN; R<4>se bira između H, F, Cl, OH, OCH3 i CN; a R<5>se bira između (C2-C4)alkil, (C3-C5)cikloalkil i metil-substituisani (C3-Cs)cikloalkiI, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R<1>predstavlja (C2-C4)alkil, a R2 je H.

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se R<3>bira između F i OCH3.

4. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se R<4>bira između H i F.

5. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 4, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je R<5>(C2-C4)alkil.

6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje se bira između: 7-etil-4-(6-fluoro-4'-((1-metiletil)sulfonil)bifenil-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin; 4-(4'-etansulfonil-6-fluoro-2'-metoksibifenil-3-il)-7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin; 7-ciklopropil-4-(4'-etilsulfonil-6-fluorobifenil-3-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin; i 4-(4'-etansulfonil-2',6-difluorobifenil-3-il)-7-(1-metiletil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin.

7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje predstavlja 4-(4'-etansulfonil-6-fluoro-2'-metoksibifenil-3-il)-7-etil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin.

8. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 7 u nekom medikamentu.

9. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 8 u tretmanu bola.

10. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 8 u tretmanu epilepsije.

11. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži neko jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 7 i neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

12. Kombinacija, naznačena time, što sadrži neko jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 7 i neki drugi farmaceutski aktivan agens.