RS55360B1 - Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina - Google Patents

Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina

Info

Publication number
RS55360B1
RS55360B1 RS20160828A RSP20160828A RS55360B1 RS 55360 B1 RS55360 B1 RS 55360B1 RS 20160828 A RS20160828 A RS 20160828A RS P20160828 A RSP20160828 A RS P20160828A RS 55360 B1 RS55360 B1 RS 55360B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
aspects
reaction
acid
organic solvent
Prior art date
Application number
RS20160828A
Other languages
English (en)
Inventor
David Siesel
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS55360B1 publication Critical patent/RS55360B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na intermedijere koji se mogu koristiti u procesima za dobijanje jedinjenja koja su korisna za lečenje u CFTR posredovanih oboljenja kao što je cistična fibroza.
STAN iE TEHNIKE
[0002]CFTR je cAMP/ATP-posredovan anjonski kanal koji je eksprimiran u raznim vrstama ćelija, uključujući absorptivne i sekretorne ćelija epitela, gde reguliše anjonski fluks preko membrane, kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U ćelijama epitela, normalno funkcionisanje CFTR je od ključnog značaja za održavanje transporta elektrolita po ćelom telu, uključujući i respiratorna i digestivna tkiva. CFTR se sastoji od približno 1480 amino kiselina koje kodiraju protein izgrađen tandemskim ponavljanjem transmembranskih domena, od kojih svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i nukleotidni vezujući domen. Ova dva transmembranska domena su preko velikog, polarnog, regulatornog (R)-domena povezana sa više mesta fosforilacije koja regulišu aktivnost kanala i ćelijsko cirkulisanje.
[0003]Gen koji kodira CFTR protein je identifikovan i sekvencioniran (Vidi Gregorv, RJ. et al. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D.P. et al. (1990( Nature 347:358-362), (Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073). Defekt u ovom genu uzrokuje mutacije u CFTR koje uzrokuju cističnu fibrozu ("CF"), najčešću fatalnu genetsku bolest kod ljudi. Cistična fibroza pogađa otprilike jedno od 2.500 dece u Sjedinjenim Američkim Državama. U okviru opŠte populacije SAD, do 10 miliona ljudi imaju jednu kopiju defektnog gena, bez vidljivih znakova bolesti. Nasuprot tome, osobe sa dve kopije gena povezane sa CF pate od iscrpljujućih i fatalnih posledica CF, uključujući i hronične plućne bolesti.
[0004] Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, endogeno izražene CFTR mutacije u respiratornom epitelu dovode do smanjene apikalne sekrecije anjona koja izaziva neravnotežu u transportu jona i fluida. Rezultujuće smanjenje transporta anjona dovodi do povećane akumulacije mukusa u plućima i pratećih mikrobioloških infekcija koje na kraju izazivaju smrt kod CF bolesnika. Pored respiratornih bolesti, CF pacijenti obično pate od gastrointestinalnih problema i pankreasne insuficijencije, koji ako se ne leče, dovode do smrti. Pored toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom su neplodni a plodnost se smanjuje i kod žena sa cističnom fibrozom. Za razliku od teških efekata dva primerka gena povezanog sa CF, pojedinci sa jednom kopijom sa CF povezanog gena pokazuju povećanu otpornost na koleru i dehidraciju usled dijareje - što možda objašnjava relativno visoku učestalost CF gena unutar populacije.
[0005]Analiza sekvence CFTR gena CF hromozoma je otkrila niz bolesti koje izazivaju mutacije (Cutting, G. R. et al.
(1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863-870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas je identif i kovano > 1000 bolesti koje izazivaju mutacije CF gena ( http:// www. genet. sickkids. on. ca/ cftr/). Najrasprostranjenija mutacija je delecija fenilalanina na poziciji 508 CFTR amino kiselinske sekvence, a obično se naziva AF508-CFTR. Ova mutacija se javlja u oko 70% slučajeva cistične fibroze i povezana je sa teškom bolesti.
[0006]Delecija rezidue 508 u AF508-CFTR sprečava nascentni protein da se ispravno savija. Ovo dovodi do nemogućnosti mutant proteina da izađe iz ER i da se transportuje do plazma membrane. Kao rezultat toga, broj kanala prisutnih u membrani je daleko manji od onog uočenog u ćelijama koje eksprimiraju divlji tip CFTR. Pored pogoršanog cirkulisanja, mutacija dovodi do neispravnog otvaranja i zatvaranja kanala (eng. "gating"). Zajedno, smanjen broj kanala u membrani i neispravno otvaranje i zatvaranje kanala dovodi do smanjenog transporta jona preko epitela što dovodi do neispravnog transporta jona i fluida. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Istraživanja su pokazala, međutim, da su smanjeni brojevi AF508-CFTR u membrani funkcionalni, iako manje nego kod divljeg tipa CFTR.
(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored AF508-CFTR, druge bolesti koje izazivaju mutacije u CFTR koje dovode do defektnog cirkulisanja, sinteze, i/ili otvaranja i zatvaranja kanala mogu biti ushodno ili nishodno regulisane tako da menjaju sekreciju anjona i modifikuju napredovanje i/ili ozbiljnost bolesti.
[0007]lako CFTR prenosi različite molekule pored anjona, jasno je da ova uloga (prenos anjona) predstavlja jedan element u važnom mehanizmu transporta jona i vode preko epitela. Ostali elementi uključuju epitelni Na" kanal, ENaC, NaV2Cl-/K'ko-transporter, Na'-K'-ATPaznu pumpu i bazolatelarnu membranu K"kanala, koji su odgovorni za preuzimanje hlorida u ćeliju.
[0008]Ovi elementi rade zajedno na postizanju usmerenog transporta preko epitela preko njihove selektivne ekspresije i lokalizacije unutar ćelije. Apsorpcija hlorida se odvija pomoću koordinirane aktivnosti ENaC i CFTR prisutnih na apikalnoj membrani i Na'-K'-ATPazne pumpe i Cl- kanala eksprimiranih na bazolateralnoj površini ćelije. Sekundarni aktivni transport hlorida sa luminalne strane dovodi do akumulacije intracelularnog hlorida, koji onda može pasivno napusti ćeliju preko Cl- kanala, Što dovodi do vektorijalnog transporta. Raspored Na72C1-/K'ko-transportera, Na'-K'-ATPazne pumpe i bazolateralne membrane K'kanala na bazolateraInoj površini i CFTR na luminalnoj strani koordinira sekreciju hlorida putem CFTR na luminalnoj strani. Pošto se voda verovatno nikada aktivno ne transportuje, njen protok preko epitela zavisi od malih transepitelijalnih osmotskih gradijenata generisanih protokom natrijuma i hlorida.
[0009]Kao što je gore diskutovano, veruje se da delecija rezidue 508 u AF508-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savije, što dovodi do nemogućnosti ovog mutiranog proteina da izađe iz ER, i da se transportuje na plazma membranu. Kao rezultat toga, nedovoljne količine maturisanog proteina su prisutne na plazma membrani i transport hlorida u epitelnom tkivu je značajno smanjen. U stvari, pokazalo se da je ovaj ćelijski fenomen defektne ER obrade ABC transportera od strane ER mehanizma, glavni uzrok ne samo za CF bolest, već za širok spekatar drugih retkih i naslednih bolesti. Dve mogućnosti za nepravilan rad ER mehanizma su ili gubitak veze za iznošenje proteina iz ER, što dovodi do degradacije ili akumulacije ovih defektnih/nepravilno savijenih proteina u ER [Aridor M, et al., Nature Med., 5 (7), pp 745- 751 (1999); Shastri, B.S. et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al, Swiss Med. Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello JP et al., TIPS, 21, pp 466-469 (2000).; Bross P., et al., Human Mut., 14, str. 186-198 (1999)]. WO 2007/056341 A1 opisuje jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije, koje su korisne kao modulatori ATP-Vezujućih kasetnih ("ABC") transportera ili njihovih fragmenata, uključujući Regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti ("CFTR"). Takođe su opisani postupci tretiranja oboljenja posredovanih ABC transporterima pomoću ovih jedinjenja. WO 2007/054480 A1 se odnosi na 2- (benzimidazol-l-it)-acetamid bisaril derivate, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, i njihovu upotrebu u tečenju TRPV1 posredovanih poremećaja. EP1026149 A1 opisuje derivate amidokarboksilne kiseline i njihove farmakološki prihvatljive soli i estre za koje se navodi da su korisne kao terapeutska sredstva i/ili preventivni agensi za dijabetes melitus, hiperlipemiju, arterosklerozu, hipertenziju itd. Mathe et. al. (Tetrahedron Letters, vol. 39, br. 5-6, str 383-384) opisuje 1,1,1-etantriacetonitril, za koji se kaže da je novi simetrični tridentatni ligand dobijen iz dietilestra 3-metilpentendioične kiseline. 6-supstituisani-4-metil-2-aminopiridini su dobijeni putem organometalnih adicija na 1,1,1-etantriacetonitrilu. Yin Jingjun et al. (Journal of Organic Chemistrv, vo. 72, br. 12, str 4554-4557) opisuje N-okside piridina koji su pretvoreni u 2-aminopiridine u jednom reakcionom sudu pomoću TszO-t-BuNHapraćeno in situ deprotekcijom sa TFA. 2-Amino (izo) hinolini su takođe dobijeni na isti način.
[0010]3-(6-(1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeva kiselina u obliku soli je opisana u Međunarodnoj PCT Publikaciji WO 2007056341 kao modutator CFTR aktivnosti i prema tome je korisna u lečenju CFTR-posredovanih bolesti kao što je cistična fibroza. Međutim, ostaje potreba za ekonomskim procesima za pripremu cikloalkil-karboksamidopiridin benzojevih kiselina koje su ovde opisane.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011]Kao što je ovde opisano, pronalazak obezbeđuje intermedijere koji se mogu koristiti u procesima za dobijanje CFTR korektora korisnih u lečenju cistiČne fibroze. Takva jedinjenja obuhvataju 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojevu kiselinu (u daljem tekstu "Jedinjenje 1") koje ima dole prikazanu strukturu:
[0012]Jedinjenje 1 i njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije su korisne za lečenje ili ublažavanje težine različitih CFTR posredovanih bolesti. Jedinjenje 1 je u suštini u kristalnom obliku koji nije so, koji se naziva Oblik I kao Što je ovde opisano.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0013]
Slika 1 je difraktogram izračunat na osnovu strukture monokristala Jedinjenja 1 u Obliku I.
Slika 2 je stvarni difraktogram Jedinjenja 1 u Obliku I.
Slika 3 je preklapanje difraktograma izračunatog na osnovu strukture monokristala Jedinjenja 1 u Obliku I, i stvarnog difraktograma Jedinjenja 1 u Obliku I.
Slika 4 jetermogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) Jedinjenja 1 u Obliku I.
Slika 5je konformaciona slika Jedinjenja 1 u Obliku I na osnovu rendgenske analize mono-kristala.
Slika 6 je konformaciona slika Jedinjenja 1 u obliku I na osnovu rendgenske analize mono-kristala formiranog kao dimer posredstvom grupa karboksilne kiseline.
Slika 7 je konformaciona slika Jedinjenja 1 u Obliku I na osnovu rendgenske analize mono-kristala koja pokazuje da su molekuli složeni jedni iznad drugih.
Slika 8 je konformaciona slika Jedinjenja 1 u Obliku I na osnovu rendgenske analize mono-kristala koja prikazuje drugačiji pogled (naniže).
Slika 9 je 'HNMR analiza Jedinjenja 1 u Obliku I u suspenziji 50 mg/mL, 0.5 metil celuloza- polisorbata 80 na T (0).
Slika 10 je 'HNMR analiza Jedinjenja 1 u Obliku I u suspenziji 50 mg/mL, 0.5 metil celuloza-polisorbata 80 držanog na sobnoj temperaturi tokom 24 sata.
Slika 11 je 'HNMR analiza Jedinjenja 1 • HCI standard.
DETALiAN OPIS PRONALASKA
[0014] Ovde je opisan postupak za pripremanje Jedinjenja 1:
koji obuhvata sledeće korake:
i) obezbeđivanje 2-bromo-3-metilpiridina (jedinjenje 2) i 3-(t-butoksikarbonil) fenilboronske kiseline (jedinjenje 3), ii) ukršteno kuplovanje jedinjenja 2 i jedinjenja 3 u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, organski rastvarač, bazu i katalizator od prelaznog metala da se proizvede jedinjenje 4, iii) oksidaciju jedinjenja 4 da se proizvede jedinjenje 5, iv) dodavanje amino grupe u položaj 6 piridil grupe da se proizvede jedinjenje 6, v) reagovanje jedinjenja 6 sa jedinjenjem 7, u organskom rastvaraču u prisustvu baze da se proizvede jedinjenje 8, vi) de-esterifikaciju jedinjenja 8 u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, organski rastvarao, i kiselinu da se proizvede jedinjenje 9,
vii) suspendovanje ili rastvaranje jedinjenja 9 u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasne količine vremena da se proizvede Jedinjenje 1, koje je slobodan oblik jedinjenja 9 i ponekad se naziva Oblik i kao što je ovde naznačeno.
[0015]U drugim aspektima, proces za pripremanje Jedinjenja 1 obuhvata sledeće korake:
i) reagovanje jedinjenja 6,
sa jedinjenjem 7, u organskom rastvaraču u prisustvu baze da se proizvede jedinjenje 8, ii) de-esterifikaciju jedinjenja 8 u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, organski rastvarać i kiselinu da se proizvede jedinjenje 9,
iii) suspendovanje ili rastvaranje jedinjenja 9 u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasne količine vremena da se proizvede Jedinjenje 1.
[0016]Ovde je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule 1:
koji obuhvata sledeće korake:
ia) reagovanje jedinjenja formule 6a:
u kojem,
R je H, Ci.»alifatični, aril, aralkil, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil;
R, je nezavisno izabrano između -R<J>, -OR<J>, -N(R<J>)2, -N02, halogen, -CN, -C, „haloalkil, -Cm haloalkoksi, -C(0)N(R<J>);, -NR<J>C(0)R<J>, -SOR\ -S03R<J>, -SOIN<RJ),, -NR<J>S07R<J>, -COR<J>, -C03R<J>, -NR<J>SO,N (R<J>), -COCOR<J>;
R<J>je vodonik ili C|.6alifatični;
o je ceo broj od 0 do 3 uključno; i
p je ceo broj od 0 do 5 uključno;
sa jedinjenjem formule 7a:
u kojem,
A je kondenzovani cikloalkit, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prsten;
Rije nezavisno izabrano između -R<J>, -0R<J>, -N (R<J>)2, -N02, halogena, -CN, -Ct-.,haloalkila, -G.„ haloalkoksi, -C(0)N(R<J>)2, -NR<J>C(0)R<J>, -SOR<J>, -S02R\ -S02N<R<J>)2, -NR<J>S03R<J>, -COR<J>, -COjR', -NR<J>S02N(R<J>)2, -COCOR<J>;
R<J>je vodonik ili Ci.6alifatični;
m je ceo broj od 0 do 3 uključno;
n je ceo broj od 1 do 4 uključno; i
X je halo ili OH;
u organskom rastvaraču u prisustvu baze.
[0017] Ovde je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule 6a:
u kojem,
R je H, C|.talifatični, aril, aralkil, heteroaril, cikloalkit ili heterocikloalkil;
R, je nezavisno izabrano između -R<J>, -OR<J>, -N(R<J>)2, -N02, halogen, -CN, -C,.4haloalkil, -C,.4haloalkoksi, -C(0)N(R<J>h, -NR<J>C(0)R<J>, -SOR<J>, -S02R<J>, -S02N (RJ) 2, -NR<J>SOzR<J>, -COR<J>, -C02R<J>, -NR<J>S02N(R<J>)2>-COCOR<J>;
R<J>je vodonik ili C) 6 alifatični;
o je ceo broj od 0 do 3 uključno; i
p je ceo broj od 0 do 5 uključno;
koji obuhvata sledeće korake:
ib) obezbeđivanje jedinjenja 2a i jedinjenja 3a,
u kojim,
Rt je nezavisno izabrano između -Rj, -ORj, -N(Rj)2, -N02, halogen, -CN, -Cm haloalkil, -CM haloalkoksi, -C(0)N{Rj)Ip -NRjC(0)Rj, -SORj, -SOiRj, -S02N(Rj)2, -NR<J>S02Rj, -CORj, -COjRj, -NRjS02N(Rj)2, -COCORj;
RJ je vodonik ili C,.6alifatični;
o je ceo broj od 0 do 4 uključno; i
p je ceo broj od 0 do 5 uključno;
iib) ukršteno kuplovanje jedinjenja 2a i jedinjenja 3a u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, organski rastvarač, bazu, i katalizator od prelaznog metala za proizvodnju jedinjenja 4a,
u kojem su Ri, o i p kako je definisano za jedinjenja 2a i 3a gore; iiib) oksidacija jedinjenja 4a da se proizvede jedinjenje 5a, u kojem su, Rt, o i p kako je gore definisano za jedinjenja 2a i 3a; ivb) dodavanje amino grupe u položaj 6 piridil grupe da se proizvede jedinjenje 6a,
u kojem,
R je H, Ci 6 alifatični, aril, aralkil, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil; i Ri, o, i p su kako je gore definisano za jedinjenja 2a i 3a.
[0018]Ovde je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule 7a:
u kojem,
A je kondenzovani ciktoalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prsten;
R, je nezavisno izabrano iz -R\ -0R<J>, -N(R<J>)2, -N02, halogen, -CN, -Cm haloalkil, -Cm haloalkoksi, -C(0)N(R<J>)2, -NR<J>C(0)R<J>, -S0R<J>, -S02R<J>, -S02N(R<J>)2, -NR<J>S02R<J>, -COR<J>, -COjR<J>, -NR<j>S02N(R')j, -COCOR<J>;
R<J>je vodonik ili Ci.6alifatični;
m je ceo broj od 0 do 3 uključno;
n je ceo broj od 1 do 4 uključno; i
X je hatid ili OH;
koji obuhvata sledeće korake
ib) redukciju Jedinjenja 10b:
u kojem,
A je kondenzovani cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prsten;
R, je nezavisno izabrano između -R<J>, -OR<J>, -N(R<J>)2, -N02, halogen, -CN, -CM haloalkil, -Cm haloalkoksi, -C(0)N(RJh, -NR'C(0)R<J>, -SOR<J>, -S02R<J>, -S02N(R<J>h, -NR<J>S02R<J>, -C0R<J>, -C02R<J>, -NR<J>S02N(R<J>)2, -COCOR<J>;
R<J>je vodonik ili Ci.balifatični; i
m je ceo broj od 0 do 3 uključno,
sa redukcionim sredstvom da bi se proizvelo Jedinjenje 11b:
u kojem su, prsten A, R, i m kako je gore definisano za Jedinjenje 10b; iib) reagovanje jedinjenja 11b sa halogenirajućim agensom da se proizvede Jedinjenje 12b: u kojem, prsten A, R,, i m su kako je gore definisano za Jedinjenje 10b i Hal je halid; iiib) reagovanje Jedinjenja 12b sa cijanidom da se proizvede Jedinjenje 13b: u kojem, prsten A, R,, i m su kako je gore definisano za Jedinjenje 10b; ivb) reagovanje Jedinjenja 13b sa jedinjenjem formule 13bb u prisustvu baze:
u kojem,
Hal je halid; i
q je ceo broj od 0 do 3 uključno; za proizvodnju jedinjenja formule 14b:
u kojem,
r je ceo broj od 1 do 4 uključno; i
prsten A, R,, i m su kako je gore definisano za Jedinjenje 10b;
vb) sekvencijalno reagovanje Jedinjenja 14b sa hidroksidom i kiselinom da se formira Jedinjenje 15b, koje je jedinjenje 7a kada je X = OH:
u kojem su R, prsten A, R,, i m kako je gore definisano za Jedinjenje 14b; i
vib) reagovanje jedinjenja 15b sa halogeni raj učim agensom da se formira Jedinjenje 16b, koje je jedinjenje 7a kada je X = halid:
u kojem,
Hal je halid; i
r, prsten A, R,, i m su kako je gore definisano za Jedinjenje 14b.
[0019]Ovde je opisan postupak za pripremanje Jedinjenja 1 od jedinjenja 9 niže:
pomenuti proces se sastoji od koraka supendovanja jedinjenja 9 u odgovarajućem rastvaraču i mešanja tokom efikasne količine vremena da se proizvede Jedinjenje 1.
[0020] Ovde je opisan postupak za pripremanje Jedinjenja 1 od jedinjenja 9 prikazanog ispod:
pomenuti proces obuhvata korake suspendovanja jedinjenja 9, dodavanja vodenog NaOH, i izazivanja rekristalizacije da se proizvede Jedinjenje 1.
[0021]Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su u okviru formule date u daljem tekstu:
u kojoj,
R je H, C,-6alifatični, aril, aralkil, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil;
R, i Rj su nezavisno izabrani od -Rj, -ORj, -N(Rj)2, -NO?, halogen, -CN, -C14 haloalkil, -C,4 haloalkoksi, -C(0)N{Rj)2, -NR<J>C(0)Rj, -SORj, -SOjRj, -S02N(Rj)2, -NRJS02R\ - COR<J>, -C02R<J>, -NRJS02N(RJ) 2, -C0C0R<J>;
R^ je vodonik ili Gt alifatični;
o je ceo broj od 0 do 3 uključno; i
p je ceo broj od 0 do 5 uključno.
Definicije
[0022]Kako se ovde koriste, stedeće definicije će se primenjivati ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0023]Izraz "CFTR", kako se ovde koristi, označava Regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti ili njegovu mutaciju sposobnu za regulatornu aktivnost, uključujući, ali ne ograničavajući se na, AF508 CFTR i G551D CFTR (videti, na primer, http:// www. genet. sickkids. on. ca/ CFTR/. za CFTR mutacije).
[0024]Kako se ovde koristi "kristalni" se odnosi na jedinjenja ili kompozicije u kojima su strukturne jedinice raspoređene u fiksnim geometrijskim obrascima ili rešetkama, tako da kristalne čvrste supstance imaju striktni raspored na većim rastojanjima. Strukturalne jedinice koje sačinjavaju kristalnu strukturu mogu biti atomi, molekuli, ili joni. Kristalne materije imaju jasno određene tačke topljenja.
[0025]Kao prepoznatljiv u struci, bidentatni ligand (dppf), kao u Pd (dppf)Cb označava difeniltosfinoferocen, kao u formuli Ph2PCsH4FeCsH,PPh2.
[0026]Izraz "moduliranje" kako se ovde koristi označava povećanje ili smanjenje, npr. aktivnosti, za merljiv iznos.
[0027]Kao što je ovde opisano, veza izvedena od supstituenta do centra jednog prstena više-prstenskog sistema (kao Što je prikazano dole) označava supstituciju supstituenta na bilo kojem položaju za supstituciju u bilo kojem od prstenova unutar više-prstenskog sistema. Na primer, Slika a predstavlja moguću supstituciju u jednom od položaja prikazanih na Slici b.
[0028]Ukoliko nije drugačije navedeno, strukture koje su ovde prikazane takođe obuhvataju sve izomerne (npr. enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomere sa dvostrukom vezom, i (Z) i (E) konformacione izomere. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše ovih jedinjenja su u okviru obima ovog pronalaska. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku su u okviru obima pronalaska. Osim toga, ukoliko nije drugačije navedeno, strukture koje su ovde prikazane takođe treba da obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predstavljene strukture osim zamene vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamene ugljenika sa ,3C- ili "C-obogaćenim ugljenikom su u okviru obima ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitičke alatke, probe u biološkim testovima ili kao CFTR korektori sa poboljšanim terapeutskim profilom.
[0029]Ovde je opisan postupak za pripremu Jedinjenja 1:
[0030]U nekim aspektima, proces za dobijanje Jedinjenja 1 obuhvata korake: i) obezbeđivanje 2-bromo-3-metilpiridin (jedinjenje 2) i 3-(t-butoksikarbonil) fenilboronske kiseline (jedinjenje 3), ii) ukršteno kuplovanje jedinjenja 2 i jedinjenja 3 u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, prvi organski rastvarač, prvu bazu, i katalizator od prelaznog metala da se proizvede jedinjenje 4, )ii) oksidaciju jedinjenja 4 da se proizvede jedinjenje 5, iv) dodavanje amino grupe u položaj 6 piridil grupe da se proizvede jedinjenje 6, v) reagovanje jedinjenja 6 sa jedinjenjem 7, u drugom organskom rastvaraču u prisustvu druge baze da se proizvede jedinjenje 8,
? ?
vi) de-esterifikacju jedinjenja 8 u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, treći organski rastvarač, i prvu kiselinu da se proizvede jedinjenje 9,
vii) suspendovanje ili rastvaranje jedinjenja 9 u odgovarajućem rastvaraču tokom dovoljnog vremena da se proizvede Jedinjenje 1.
[0031]U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0032]U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine 1,2-dimetoksietan, dioksan, acetonitril, toluen, benzen, ksilen, metil-t-butil etar, metil etil keton, metil izobutil keton, aceton, N, N-dimetilformamid, N, N-dimetilacetamid, N-metil pirolidinon ili dimetilsulfoksid.
[0033]U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je izabran između acetonitrila, toluena, benzena, ili ksilena. U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je toluen.
[0034]U drugim aspektima, prvi organski rastvarač je protični rastvarač. U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je izabran između metanola, etanola ili izopropanola.
[0035]U nekim aspektima, prva baza je neorganska baza.
[0036]U nekim aspektima, prva baza je izabrana iz grupe koju čine kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum fosfat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili litijum hidroksid.
[0037]U nekim drugim aspektima, prva baza je izabrana između kalijum karbonata, cezijum karbonata ili kalijum fosfata. U još jednom aspektu, prva baza je kalijum karbonat.
[0038]U nekim aspektima, katalizator od prelaznog metala je katalizator na bazi paladijuma.
[0039]U nekim aspektima, katalizator na bazi paladijuma je izabran između paladijum (II) acetata, Pd (dppf) Cb. tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0). U sledećim aspektima, katalizator na bazi paladijuma je Pd (dppf)CU.
[0040]U nekim aspektima, reakcija ukrštenog kuplovanja se izvodi na temperaturi između oko 60 °C i oko 100°C.
[0041]U drugim aspektima, reakcija ukrštenog kuplovanja se izvodi na temperaturi između oko 70 "C i oko 90" C.U drugim aspektima, reakcija ukrštenog kuplovanja se izvodi na oko 80 'C.
[0042]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi pomoću peroksida.
[0043]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi pomoću peroksida izabranog između urea-vođonik peroksida, persirćetne kiseline, metil etil keton peroksida, natrijum peroksida, vodonik peroksida, kalijum peroksida, litijum peroksida, barijum peroksida, kalcijum peroksida, stroncijum peroksida, magnezijum peroksida, cink peroksida, kadmijum peroksida, ili živa peroksida. U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi sa persirćetnom kiselinom.
[0044]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi u prisustvu anhidrida.
[0045]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi u prisustvu anhidrida izabranog između anhidrida sirćetne kiseline, anhidrida ftalne kiseline ili anhidrida maleinske kiseline. U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi u prisustvu anhidrida ftalne kiseline.
[0046]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi na temperaturi između oko 25 °C i oko 65 'C,
[0047]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi na temperaturi između oko 35 °C i oko 55 "C.
U još nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi na temperaturi od oko 45 °C.
[0048]U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi u prisustvu sulfonil jedinjenja.
[0049]U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi u prisustvu sulfonil jedinjenja izabranog između p-toluensulfonil hlorida, metansulfonskog anhidrida, metansulfonil hlorida, ili p-toluensulfonskog anhidrida. U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi u prisustvu metansulfonskog anhidrida.
[0050]U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi na sobnoj temperaturi.
[0051]U nekim aspektima, reagensza aminaciju koji se koristi u reakciji aminacije je amino alkohol.
[0052]U nekim aspektima, reagens za aminaciju koji se koristi u reakciji aminacije je amino alkohol izabran od metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina ili heksanolamina. U nekim aspektima, reagens za aminaciju koji se koristi u reakciji aminacije je etanolamin.
[0053]U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0054]U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metilen hlorida, hloroforma, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksida. U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je toluen.
[0055]U nekim aspektima, druga baza je organska baza.
[0056]U nekim aspektima, druga baza je organska baza izabrana između trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina, ili piridina. U nekim aspektima, druga baza je trietilamin.
[0057]U nekim aspektima, reakcija između jedinjenja 6 i jedinjenja 7 se izvodi u prisustvu katalitićkog amina. U nekim aspektima, reakcija između jedinjenja 6 i jedinjenja 7 se obavlja u prisustvu katalitičke količine dimetilaminopiridina.
[0058]U nekim aspektima, treći organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0059]U nekim aspektima, treći organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metilen hlorida, hloroforma, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa. U nekim aspektima, treći organski rastvarač je acetonitril
[0060]U nekim aspektima, prva kiselina je neorganska kiselina.
[0061]U nekim aspektima, prva kiselina je neorganska kiselina odabrana između hlorovodonične, sumporne, azotne, fosforne ili borne kiseline. U nekim aspektima, prva kiselina je hlorovodonična kiselina.
[0062]U nekim aspektima, reakcija de-esterifikacije se izvodi na temperaturi između oko 20<*>C i oko 60 °C.
[0063]U drugim aspektima, reakcija de-esteirfikacije se izvodi na temperaturi između oko 30 'C i oko 50 "C. U narednim aspektima, reakcija de-esteirfikacije se izvodi na oko 40 °C.
[0064]U nekim aspektima, odgovarajući rastvarač je odabran između vode ili smeše alkohol/voda. U nekim aspektima, odgovarajući rastvarač je odabran između vode ili smeše metanol/voda oko 50%. U drugim aspektima, odgovarajući rastvarač je voda.
[0065]U nekim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 24 h.
[0066]U nekim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 18 sati. U drugim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 12 časova. U nekim drugim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 6 sati.
[0067]U drugim aspektima, ovaj proces dodatno obuhvata korak filtriranja suspenzije Jedinjenja 1 ili koncentrovanje rastvora Jedinjenja 1 da bi se izvršila rekristalizacija i filtriranje rekristalisanog Jedinjenja 1.
[0068]U drugim aspektima, Jedinjenje 1 se dalje prečišćava rekristalizacijom iz organskog rastvarača. Primeri organskih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, toluen, kumen, anizol, 1-butanol, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, metil-t-butil etar, metil izobutil keton, ili 1-propanol/voda (u raznim odnosima). Na primer, u jednom aspektu, Jedinjenje 1 se rastvara u 1-butanolua na oko 75 ° C dok se potpuno ne rastvori. Hlađenje rastvora do oko 10°Cpri brzini od oko 0.2 * C/min daje prinos kristala Jedinjenja 1 koji mogu biti izdvojeni fittracijom.
[0069]U drugim aspektima, proces za dobijanje Jedinjenja 1 obuhvata korake:
i) reagovanje jedinjenja 6,
(<*>sa jedinjenjem 7, u drugom organskom rastvaraču u prisustvu druge baze da se proizvede jedinjenje 8, ii) de-esteirfikaciju jedinjenja 8 u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, treći organski rastvarač, i prvu kiselinu da se proizvede jedinjenje 9,
iii) suspendovanje ili rastvaranje jedinjenja 9 u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasne količine vremena da se proizvede Jedinjenje 1.
[0070]U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0071]U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metilen hlorida, hloroforma, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa. U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je toluen.
[0072] U nekim aspektima, druga baza je organska baza.
[0073]U nekim aspektima, druga baza je organska baza izabrana između trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, diethilmetilamina, ili piridina. U nekim aspektima, druga baza je trietilamin.
[0074]U nekim aspektima, reakcija između jedinjenja 6 i jedinjenja 7 se izvodi u prisustvu katalitičkog amina. U nekim aspektima, reakcija se vrši u prisustvu katalitičke količine dimetilaminopiridina.
[0075]U nekim aspektima, treći organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0076] U nekim aspektima, treći organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metilen hlorida, hloroforma, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa. U nekim aspektima, treći organski rastvarač je acetonitril.
[0077]U nekim aspektima, prva kiselina je neorganska kiselina.
[0078]U nekim aspektima, prva kiselina je neorganska kiselina odabrana između hlorovodonične, sumporne, azotne, fosforne ili borne kiseline. U nekim aspektima, prva kiselina je hlorovodonična kiselina.
[0079]U nekim aspektima, reakcija de-esteirfikacije se izvodi na temperaturi između oko 20 Ci oko 60 °C.
[0080]U drugim aspektima, reakcija de-esteirfikacije se izvodi na temperaturi između oko 30 'C i oko 50 "C. U nekim drugim aspektima, reakcija de-esteirfikacije se izvodi na oko 40 ' C.
[0081]U nekim aspektima, odgovarajući rastvarač je izabran između vođe ili smeše alkohol/voda. U nekim aspektima, odgovarajući rastvarač je izabran između vode ili smeše metanol/voda oko 50%. U drugim aspektima, odgovarajući rastvarač je voda.
[0082]U nekim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 24 h.
[0083]U nekim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 18 sati. U drugim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 12 časova. U nekim drugim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 6 sati.
[0084]U drugim aspektima, ovaj proces dodatno obuhvata korak filtriranja suspenzije Jedinjenja 1 ili koncentrovanje rastvora Jedinjenja 1 da bi se izazvala rekristalizacija i filtriranje rekristalisanog Jedinjenja 1.
[0085]U nekim aspektima, Jedinjenje 1 se datje prečišćava rekristalizacijom iz organskog rastvarača. U drugim aspektima, Jedinjenje 1 se zatim prečišćava rekristalizacijom iz organskog rastvarača. Primeri organskih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, toluen, kumen, anizol, 1-butanol, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, metil-t-butil etar, metil izobutil keton, ili 1-propanol/voda (u raznim odnosima). Na primer, u jednom aspektu, Jedinjenje 1 se rastvara u 1-butanolu na oko 75 ° C dok se potpuno ne rastvori. Hlađenje rastvora do oko 10<*>C pri brzini od oko 0.2 X/min daje prinos kristala Jedinjenja 1 koji mogu biti izdvojeni filtracijom.
[0086] Ovde je opisan postupak za dobijanje Jedinjenja formule 1:
koji obuhvata korake; ia) reagovanje jedinjenja formule 6a:
u kojoj,
R je H, Citalifatični, aril, aralkil, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil;
Rije nezavisno izabrano između -R<J>, -ORJ, -N(RJ)2, -N02, halogen, -CN, -C4haloalkil, -CM haloalkoksi, -C(0)N(R<J>)2, -NR<J>C(0)R<J>, -SOR<J>, -S02R<J>, -S02N(R<J>)3, -NR<J>S02R<J>, -COR<J>, -COtR\ -NRJS02N(RJh, -COCOR<J>;
R<J>je vodonik ili G.<, alifatični;
o je ceo broj od 0 do 3 uključno; i
p je ceo broj od 0 do 5 uključno;
sa jedinjenjem formule 7a:
u kojem,
A je kondenzovani cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prsten;
Ri je nezavisno izabrano između -R<J>, -OR<J>, -N(R<J>)2, -N02, halogen, -CN, -Ct.4haloalkil, -Ci-, haloalkoksi, -C(0)N(R<J>)2, -NR<J>C{0)R<J>, SOR<J>, -S02R<J>, -SOzN(R<J>h, -NR<J>S02R<j>, -COR<J>, -C02R<J>, -NR<J>S02N(R<J>)2, -COCOR<J>;
R<J>je vodonik ili C,.talifatični;
m je ceo broj od 0 do 3 uključno;
n je ceo broj od 1 do 4 uključno; i
X je halo ili OH;
u drugom organskom rastvaraču u prisustvu druge baze.
[0087]U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0088]U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2 đimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metilen hlorida, hloroforma, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa. U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je toluen.
[0089] U nekim aspektima, druga baza je organska baza.
[0090]U nekim aspektima, druga baza je organska baza izabrana među trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etitmetilamina, diethilmetilamina, ili piridina. U nekim aspektima, druga baza je trietilamin.
[0091]U nekim aspektima, reakcija jedinjenja 6a sa jedinjenjem 7a se vrši u prisustvu katalitičkog amina. U nekim aspektima, reakcija se obavlja u prisustvu katalitičke količine dimetilaminopiridina.
[0092]U nekim aspektima, kada je Rina fenilnom prstenu u formuli 1 estar, ovaj proces dalje obuhvata de-esterifikađju jedinjenja u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, treći organski rastvarač, i prvu kiselinu dajući kiselu so.
[0093]U nekim aspektima, treći organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metilen hlorida, hloroforma, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa. U nekim aspektima, treći organski rastvarač je acetonitril.
[0094]U nekim aspektima, prva kiselina je neorganska kiselina.
[0095]U nekim aspektima, treća kiselina je neorganska kiselina odabrana između hlorovodonične, sumporne, azotne, fosforne ili borne kiseline. U nekim aspektima, prva kiselina je hlorovodonična kiselina.
[0096]U nekim aspektima, reakcija de-esterifikacije se izvodi na između oko 20' Ci oko 60 "C.
[0097]U drugim aspektima, reakcija de-esterifikacije se izvodi na između oko 30 °C i oko 50 °C. U nekim drugim aspektima, reakcija de-esteirfikacije se izvodi na oko 40 'C.
[0098]U nekim aspektima, kisela so može da se konvertuje u slobodnu formu, Oblik I, suspendovanjem ili rastvaranjem kisele soli u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasne količine vremena.
[0099]U nekim aspektima, odgovarajući rastvarač je voda ili smeša alkohol/voda. U nekim aspektima, odgovarajući rastvarač je voda ili smeša metanol/voda oko 50%. U drugim aspektima, odgovarajući rastvarač je voda.
[0100]U nekim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 24 h.
[0101]U nekim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 18 sati. U drugim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 12 časova. U nekim drugim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 i oko 6 sati.
[0102]U drugim aspektima, ovaj proces dodatno obuhvata korak filtriranja suspenzije jedinjenja formule 1 u Obliku l ili koncentrovanje rastvora jedinjenja formule 1 u Obliku i da se izazove rekristalizacija i filtriranje rekristalizovanog jedinjenja formule 1 u Obliku I.
[0103]U drugim aspektima, Jedinjenje 1 se dalje prečišćava rekristalizacijom iz organskog rastvarača. Primeri organskih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, toluen, kumen, anizol, ili 1-butanol. Na primer, u jednom aspektu, Jedinjenje 1 se rastvara u 1-butanolu na oko 75 "C dok se potpuno ne rastvori. Hlađenje rastvora do oko 10
<*>C pri brzini od oko 0.2°C/mindaje prinos kristala Jedinjenja 1 koji mogu biti izdvojeni filtracijom.
[0104]Ovde je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule 6a:
R je H, Ci (, alifatični, aril, aralkil, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil;
R, je nezavisno izabrano između -R<J>, -OR<J>, -N(R<J>)2, -N02, halogena, -CN, -Ct.., haloalkila, -C,4 haloalkoksi, -C(0)N(RJ)2, -NRJC(0)RJ, -SOR<J>, -S02R<J>, -S02N(RJ) ?, -NR<J>S02R<J>, -COR<J>, -C02R<J>, -NR<J>S02N(R<J>)2, -COCOR<J>;
R<J>je vodonik ili C,.6alifatični;
o je ceo broj od 0 do 3 uključno; i
p je ceo broj od 0 do 5 uključno;
koji obuhvata sledeće korake:
ib) obezbeđivanje jedinjenje 2a i jedinjenja 3a,
u kojim,
R, je nezavisno izabrano iz -R<J>, -OR<J>, -N(R<J>)2, -N02, halogena, -CN, -€,.■ > haloalkila, -Cm haloalkoksi, -C(0)N{R<J>)2, -NR<J>C(0)R<J>, -SOR<J>, -S02R<J>, -S02N(R<J>)2>-NR<J>S02R<J>, -COR<J>, -C02R<J>, -NR<J>S02N(R<J>)2, -COCOR<J>;
RJ je vodonik ili G.»alifatični;
o je ceo broj od 0 do 4 uključno; i
p je ceo broj od 0 do 5 uključno;
iib) ukršteno kuplovanje jedinjenja 2a i jedinjenja 3a u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, prvi organski rastvarač, prvu bazu, i katalizator od prelaznog metala za proizvodnju jedinjenja 4a,
u kojem su R', o i p kako je gore definisano za jedinjenja 2a i 3a;
tiib) oksidaciju jedinjenja 4a da se proizvede jedinjenje 5a,
u kojem, Rt, o i p su kako je gore definisano za jedinjenja Za i 3a; ivb) dodavanje amino grupe u položaj 6 piridil grupe da se proizvede jedinjenje 6a,
u kojem,
R je H, G-f, alifatični, aril, aralkil, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil; i
Ri, o, i p su kako je gore definisano za jedinjenja 2a i 3a.
[0105]U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0106]U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je izabran između 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona,N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa.
[0107]U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je izabran između acetonitrila, toluena, benzena, ili ksilena. U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je toluen.
[0108]U drugim aspektima, prvi organski rastvarač je protični rastvarač. U nekim aspektima, prvi organski rastvarač je izabran između metanola, etanola ili izopropanola.
[0109]U nekim aspektima, prva baza je neorganska baza.
[0110]U nekim aspektima, prva baza je izabrana između kalijum karbonata, cezijum karbonata, kalijum fosfata, natrijum karbonata, natrijum fosfata, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida ili litijum hidroksida.
[0111]U nekim drugim aspektima, prva baza je izabrana između kalijum karbonata, cezijum karbonata ili kalijum fosfata. U nekim drugim aspektima, prva baza je kalijum karbonat.
[0112]U nekim aspektima, prelazni metal - katalizator je katalizator na bazi paladijuma.
[0113]U nekim aspektima, katalizator na bazi paladijuma je izabran između paladijum (II) acetata, Pd (dppf) Cl2, tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0). U nekim drugim aspektima, katalizator na bazi paladijuma je Pd(dppf)Cl2.
[0114]U nekim aspektima, reakcija ukrštenog kuplovanja se izvodi na između oko 60<*>C i oko 100 "C.
[0115]U drugim aspektima, reakcija ukrštenog kuplovanja se izvodi na između oko 70 'C i oko 90°C,U nekim drugim aspektima, reakcija ukrštenog kuplovanja se izvodi na oko 80 ' C.
[0116]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se vrši sa peroksidom.
[0117]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se vrši pomoću peroksida odabranog od urea-vodonik peroksida, persirćetne kiseline, metil etil keton peroksida, natrijum peroksida, vodonik peroksida, kalijum peroksida, litijum peroksida, barijum peroksida, kalcijum peroksida, stroncijum peroksida, magnezijum peroksida, cink peroksida, kadmijum peroksida, ili živa peroksida. U nekim aspektima reakcija oksidacije se izvodi sa persirćetnom kiselinom.
[0118]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi u prisustvu anhidrida.
[0119]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi u prisustvu anhidrida izabranog između anhidrida sirćetne kiseline, anhidrida ftalne kiseline ili anhidrida maleinske kiseline. U nekim aspektima, reakcija oksidacije se vrši u prisustvu anhidrida ftalne kiseline.
[0120]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi na između oko 25 "C i oko 65 "C.
[0121]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi na između oko 35 °C i oko 55 °C. U nekim drugim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi na oko 45 °C.
[0122]U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi u prisustvu sulfonil jedinjenja.
[0123]U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi u prisustvu sulfonil jedinjenja izabranog između p-toluensulfonil hlorida, metansulfonskog anhidrida, metansulfonil hlorida, ili anhidrida p-toluensulfonske kiseline. U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi u prisustvu metansulfonskog anhidrida.
[0124]U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi na sobnoj temperaturi.
[0125]U nekim aspektima, reagens za aminaciju koji se koristi u reakciji aminacije je amino alkohol.
[0126]U nekim aspektima, reagens za aminaciju koji se koristi u reakciji aminacije je amino alkohol izabran od metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina ili heksanolamina. U nekim aspektima, reagens za aminaciju koji se koristi u reakciji aminacije je etanolamin.
[0127]Ovde je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule 7a:
u kojem,
je A kondenzovani cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prsten;
Ri je nezavisno izabrano između-Rh-OR<J>, -N(R<J>)Z, -N02, halogen, -CN, -G.4 haloalkil, -Cm haloalkoksi, -C{0)N{R<J>}2, -NRJC(0)R\ -S0R<J>, -S02R<J>, -S02N(R<J>)2, -NRJS0jR\ -C0R<J>, -C02R<J>, -NR<J>S0iN(R<J>)2, -C0C0R<J>;
R<J>je vodonik ili C,.6alifatični;
m je ceo broj od 0 do 3 uključno;
n je ceo broj od 1 do 4 uključno; i
Xje halid ili OH;
koji sadrži sledeće korake
ic) redukciju Jedinjenja 10a u četvrtom organskom rastvaraču:
u kojem,
A je kondenzovani cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril prsten;
Rt je nezavisno izabrano između -R<J>, -OR<J>, -N(R<J>)2, -N02, halogena, -CN, -C, 4 haloalkila, -G-4 haloalkoksi, -C(0)N(R<J>)2, -NR<J>C(0)R<J>, -S0R<J>,~S02R<J>, -S02N{R<J>)2, -NR<J>S0:R<J>, -COR<J>, -C02R<J>, -NR<J>S02N(R<J>)2-C0C0R<J>;
R<J>je vodonik ili Ct, alifatični; i
m je ceo broj od 0 do 3 uključno,
sa redukcionim sredstvom da se dobije Jedinjenje 11a:
u kojem su prsten A, R,, i m, kako je gore definisano za Jedinjenje 10a; iic) reakciju jedinjenja 11a sa prvim hatogenirajućim agensom u petom organskom rastvaraču da se proizvede jedinjenje 12a:
u kojem, prsten A, Ri, i m su kako je gore definisano za Jedinjenje 10a, i Hal je halid;
iiic) reakciju jedinjenja 12a sa cijanidom da se dobije jedinjenje 13a:
u kojem, prsten A, Ri, i m su kako je gore definisano za Jedinjenje 10a; ive) reakciju jedinjenja 13a sa jedinjenjem formule 13aa u prisustvu treće baze:
u kojem,
Hal je halid; i
q je ceo broj od 0 do 3 uključno; da se proizvede jedinjenje formule 14a:
j?
u kojem,
r je ceo broj od 1 do 4 uključno; i
prsten A, R,, i m su kako je gore definisano za Jedinjenje 10a;
vc) sekvencijalno reagovanje jedinjenja 14a sa hidroksidom i drugom kiselinom da bi se formiralo Jedinjenje 15a, koje je jedinjenje 7a kada je X = OH:
u kojem su r, prsten A, Rti m kako je gore definisano za Jedinjenje 14a; i
vic) reagovanje jedinjenja 15a sa drugim halogenirajućim agensom u šestom organskom rastvaraču da se formira Jedinjenje 16a, koje je jedinjenje 7a kada je X = halid:
u kojem,
Hal je halid; i
r, prsten A, Rt, i m su kako je gore definisano za Jedinjenje 14a.
[0128]U nekim aspektima, četvrti organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0129]U nekim aspektima, četvrti organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa.
[0130]U nekim aspektima, četvrti organski rastvarač je izabran između acetonitrila, toluena, benzena, ili ksilena. U nekim aspektima, četvrti organski rastvarač je toluen.
[0131]U nekim aspektima, redukciono sredstvo je hidrid.
[0132]U nekim aspektima, redukciono sredstvo je natrijum hidrid, litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid ili natrijum bis (2-metoksietoksi) aluminijum hidrid. U nekim aspektima, redukciono sredstvo je natrijum bis (2-metoksietoksi) aluminijum hidrid.
[0133]U nekim aspektima, reakcija redukcije se izvodi na između oko 5 T i oko 50X.U drugim aspektima, reakcija redukcije se izvodi na temperaturi između oko 15 X i oko 40 °C.
[0134] Unekim aspektima, peti organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0135]U nekim aspektima, peti organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa.
[0136]U nekim aspektima, peti organski rastvarač je izabran između acetonitrila, toluena, metil t-butil etra, benzena ili ksilena. U nekim aspektima, peti organski rastvarač je metil t-butil etar.
[0137]U nekim aspektima, prvi halogenirajući agens je tionil halid. U drugim aspektima, prvi halogenirajući agens je tionil hlorid.
[0138]U nekim aspektima, reakcija između jedinjenja 11a i prvog halogenirajućeg agensa se izvodi na temperaturi između oko 10 °C i oko 35 °C. U drugim aspektima, reakcija halogenizacije se izvodi na temperaturi između oko 15 "C i oko 30 °C.
[0139]U nekim aspektima, cijanid je cijanid alkalnog metala. U drugim aspektima, cijanid je natrijum cijanid.
[0140]U nekim aspektima, Jedinjenje 19 se rastvara u organskom rastvaraču i dodaje u suspenziju cijanida alkalnog metala. U drugim aspektima, organski rastvarač je DMSO.
[0141]U nekim aspektima, reakcija Jedinjenja 12a sa cijanidom se izvodi na između oko 10 "C i oko 60 °C. U drugim aspektima, reakcija se izvodi na između oko 20 °C i oko 50 °C. U drugim aspektima, reakcija se izvodi na između oko 30 °C i oko 40 °C.
[0142]U nekim aspektima, treći baza u koraku ive) je neorganska baza.
[0143]U nekim aspektima, treća baza je izabrana između kalijum karbonata, cezijum karbonata, kalijum fosfata, natrijum karbonata, natrijum fosfata, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida ili litijum hidroksida.
[0144]U nekim aspektima, treća baza je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid. U nekim aspektima, treća baza je kalijum hidroksid.
[0145]U nekim aspektima, jedinjenje 13aa je izabrano od dihloroetana, dihloropropana, dihlorobutana, dihloropentana, dibrometana, dibromopropana, dibromobutana, dibromopentana, 1-bromo-2-hloroetana, 1-bromo-3hloropropana, 1-bromo-4-hlorobutana, ili 1-bromo-5-hloropentana.
[0146]U nekim aspektima, jedinjenje 13aa je 1 -brom-2-hloroetan.
[0147]U nekim aspektima, reakcija jedinjenja 13a sa jedinjenjem formule 13aa se izvodi na između oko 0 "C i oko 90 °C. U nekim aspektima, reakcija se izvodi na između oko 60 "Ci oko 80 JC. U nekim aspektima, reakcija se izvodi na oko 70 °C.
[0148]U nekim aspektima, hidroksidna baza je natrijum hidroksid, litijum hidroksid, ili kalijum hidroksid. U drugim aspektima, hidroksidna baza je natrijum hidroksid.
[0149]U nekim aspektima, druga kiselina je neorganska kiselina. U nekim aspektima, druga kiselina je izabrana od htorovodonične, sumporne, azotne, fosforne ili borne kiseline. U nekim aspektima, druga kiselina je hlorovodonična kiselina.
[0150]U nekim aspektima, sekvencijalna reakcija Jedinjenja 14a sa hidroksidom i drugom kiselinom se izvodi na između oko 70 'C i oko 90 °C. U nekim aspektima, reakcija se izvodi na oko 80 °C.
[0151]U nekim aspektima, tretiranje Jedinjenja 14a sa hidroksidnom bazom se vrši u prisustvu pomoćnog rastvarača. U drugim aspektima, rastvarač je alkohol. U drugim aspektima, alkohol je etanol.
[0152]U nekim aspektima, nakon tretiranja Jedinjenja 14a sa hidroksidnom bazom, ono se izdvaja pre tretmana sa drugim kiselinom. U drugim aspektima, se izdvaja kao drugačija baza od one koja je korišćena za hidrolizu Jedinjenja 14a. U drugim aspektima, različita baza koja se koristi je cikloheksilamin da se formira cikloheksilamonijumova so.
[0153]U nekim aspektima, šesti organski rastvarač je aprotični rastvarač.
[0154]U nekim aspektima, Šesti organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa.
[0155]U nekim aspektima, Šesti organski rastvarač je izabran od acetonitrila, toluena, benzena, ili ksilena. U nekim aspektima, šesti organski rastvarač je toluen.
[0156]U nekim aspektima, drugi halogenirajući agens je tionil halid. U nekim aspektima, drugi halogenirajući agens je tionil hlorid.
[0157]U nekim aspektima, reakcija Jedinjenja 15a sa drugim halogenirajućim agensom se izvodi na između oko 40 X i oko 80 °C. U nekim aspektima, reakcija se izvodi na između oko 50 °C i oko 70<*>C. U nekim aspektima, reakcija se izvodi na oko 70°C.
[0158]Ovde je opisan postupak za pripremanje Jedinjenja 1 od jedinjenja 9 ispod:
pomenuti proces se sastoji od koraka suspendovanja jedinjenja 9 u odgovarajućem rastvaraču i mešanja tokom efikasne količine vremena da se proizvede Jedinjenje 1.
[0159]Ovde je opisan postupak za pripremanje jedinjenja 1 od jedinjenja 9 prikazanog ispod:
a pomenuti proces obuhvata korake suspendovanja Jedinjenja 9, dodavanje vodenog NaOH, i izazivanja rekristalizacije da se proizvede Jedinjenje 1.
[0160]U nekim aspektima, rekristalizacija se postiže dodavanjem koncentrovane HCI.
[0161]U nekim aspektima, odgovarajući rastvarač je voda ili smeša metanol/voda od oko 50%. U nekim aspektima, odgovarajući rastvarač je voda.
[0162]U nekim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 sata i oko 24 sata. U nekim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 sata i oko 18 sati. U nekim aspektima, efikasna količina vremena je između oko 2 sata i oko 12 sati. U nekim aspektima, efikasna količina vremena između oko 2 sata i oko 6 sati.
[0163]U nekim aspektima, ovaj proces dodatno obuhvata korak filtriranja suspenzije Jedinjenja 1.
[0164]U drugim aspektima, Jedinjenje 9 se može dobiti od jedinjenja 8 prikazanog ispod:
pomenuti proces se sastoji od koraka de-esterifikacije jedinjenja 8 u dvofaznoj smeši koja sadrži vodu, treći organski rastvarač, i prvu kiselinu da se proizvede Jedinjenje 9.
[0165]U nekim aspektima, treći organski rastvarač je aprotični rastvarač. U nekim aspektima, treći organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metilen hlorida, hloroforma, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa. U nekim aspektima, treći organski rastvarač je acetonitril.
[0166]U nekim aspektima, prva kiselina je neorganska kiselina. U nekim aspektima, prva kiselina je izabrana od hlorovodonicne, sumporne, azotne, fosforne ili borne kiseline. U nekim aspektima, prva kiselina je hlorovodonična kiselina.
[0167]U nekim aspektima, reakcija de-esterifikacije se izvodi na između oko 20<*>C i oko 60 X. U nekim aspektima, reakcija de esterifikacije se izvodi na temperaturi između oko 30 X i oko 50 X. U nekim aspektima, reakcija de-esterifikacije se izvodi na oko 40 X.
[0168]U nekim aspektima, Jedinjenje 8 je pripremljeno od Jedinjenja 6 i Jedinjenja 7 prikazanog ispod: pomenuti proces se sastoji od koraka reagovanja jedinjenja 6 sa jedinjenjem 7 u drugom organskom rastvaraču u prisustvu druge baze da se proizvede jedinjenje 8,
[0169]U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je aprotični rastvarač. U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je aprotični rastvarač izabran od 1,2-dimetoksietana, dioksana, acetonitrila, toluena, benzena, ksilena, metil-t-butil etra, metilen hlorida, hloroforma, metil etil ketona, metil izobutil ketona, acetona, N, N dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil pirolidinona ili dimetilsulfoksiđa. U nekim aspektima, drugi organski rastvarač je toluen.
[0170]U nekim aspektima, druga baza je organska baza. U nekim aspektima, druga baza je izabrana između trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropitamina, etilmetilamina, dietilmetilamina, ili piridina. U nekim aspektima, druga baza je trietilamin.
[0171]U nekim aspektima, proces se izvodi u prisustvu katalitičkog amina. U nekim aspektima, katalitički amin je di meti la m i n opi ri di n.
[0172]U nekim aspektima, jedinjenje 6 je pripremljeno od jedinjenja 4 prikazanog ispod:
4 pomenuti proces obuhvata sledeče korake: oksidaciju jedinjenja 4 da se proizvede jedinjenje 5 aminaciju jedinjenja 5 da se doda amino grupa u 6-položaj piridil grupe na jedinjenju 5 da se proizvede jedinjenje 6,
[0173] U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi pomoću peroksida. U nekim aspektima, peroksid je odabran od urea-vodonik peroksida, persirćetne kiseline, metil etil keton peroksida, natrijum peroksida, vodonik peroksida, kalijum peroksida, litijum peroksida, barijum peroksida, kalcijum peroksida, stroncijum peroksida, magnezijum peroksida, cink peroksida, kadmijum peroksida, ili živa peroksida. U nekim reŠenjima, peroksid je persirćetna kiselina.
[0174]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi u prisustvu anhidrida. U nekim aspektima, anhidrid je odabran od anhidrida sirćetne kiseline, anhidrida ftalne kiseline ili anhidrida maleinske kiseline. U nekim rešenjima, anhidrid je ftalni anhidrid.
[0175]U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi na između oko 25 "Ci oko 65 "C. U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi na temperaturi između oko 35 °C i oko 55 °C. U nekim aspektima, reakcija oksidacije se izvodi na oko 45 ' C.
[0176]U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi u prisustvu sulfonil jedinjenja. U nekim aspektima, sulfonil jedinjenje je izabrano između p-totuensulfonil hlorida, metansulfonskog anhidrida, metansulfonil hlorida, ili anhidrida p-toluensulfonske kiseline. U nekim aspektima, sulfonil jedinjenje je metansulfonski anhidrid.
[0177]U nekim aspektima, reakcija aminacije se izvodi na sobnoj temperaturi.
[0178]U nekim aspektima, reagens za aminaciju koji se koristi u reakciji aminacije je amino alkohol. U nekim aspektima, amino alkohol je izabran između metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina ili heksanolamina. U nekim aspektima, amino alkohol je etanolamin.
[0179]Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule 6b:
u kojem,
R je H, Ci.6 alifatični, aril, aralkil, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil;
R, je nezavisno izabrano između - R<J>, -ORJ, -N(R<J>),, -NO?, halogena, -CN, -C.jhaloalkila, -G... haloalkoksi, -C(0)N<R<J>)2, -NR<J>C(0)R<J>, -SOR<J>, -S02R<J>, -S02N(R<J>)2, -NR<J>S0;R<J>, -C0R<J>, -C02R<J>, -NR<J>S02N{R<J>)2, -COCOR<J>;
R2je -C02R<J>;
R<J>je G« alifatični;
o je ceo broj od 0 do 3 uključno; i
p je 1.
[0180]U nekim realizacijama, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule 6b i prateće definicije, pri čemu R je H.
[0181]U nekim rešenjima, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule 6b i prateće definicije pri čemu Rije Ci.* alifatični i o je 1.
[0182]U nekim rešenjima, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule 6b i prateće definicije pri čemu R, je metil i o je 1.
[0183]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule 6b i prateće definicije pri čemu Rz je -C03RJ i p je 1.
[0184]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule 6b i prateće definicije pri čemu R2je -C03R<J>, R<J>je C,.„ alifatični, i p je 1.
[0185]U nekim rešenjima, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje
[0186]U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 može da sadrži radioaktivni izotop. U nekim realizacijama, Jedinjenje 1 može da sadrži HC atom. U nekim realizacijama, karbonilni ugljenik amida u Jedinjenju 1 je atom '"C.
Metode Pripreme Jedinienia 1 .
[0187]Jedinjenje 1 je slobodan oblik 3-(6-(1-(2,2-đifluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il) ciktopropan-karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline i, u jednom izvođenju, se dobija dispergovanjem ili rastvaranjem oblika soli, kao što je HCI, 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol 5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasne količine vremena. U još jednom izvođenju, Oblik I se formira direktno iz 3-(6-(l- (2,2difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-T-butilbenzoata i odgovarajuće kiseline, kao što je mravlja kiselina. U jednom izvođenju, oblik HCI soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d]
[1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline je_ polazna tačka i u jednoj varijanti izvođenja može se dobiti kuplovanjem acil hloridnog dela sa aminskim delom prema Šemama 1-3.
Šema 1. Sinteza acil hloridnog dela.
[0188]
[0189]U Šemi 1, karboksilna kiselina 17 je redukovana sa redukcionim sredstvom u pogodnom rastvaraču (npr. toluen) da se dobije alkohol 18. Tretiranje jedinjenja 18 sa agensom za hlorovanje u pogodnom rastvaraču (npr. metil-t-butil etar (MTBE)) proizvodi jedinjenje 19. Cijanidna grupa istiskuje hlorid da se dobije jedinjenje 20. Reakcija jedinjenja 20 sa bazom i alkil dihalidom (npr. 1-bromo-2-hloroetan) daje spirocikloalkan jedinjenje 21. Hidroliza cijanidne grupe daje karboksilnu kiselinu 22 koja se hloruje da se dobije kiselinski halid 7.
[0190]U jednoj realizaciji, Jedinjenje 17 je komercijalno dostupno. U jednoj realizaciji, redukciono sredstvo je natrijum bis (2-metoksietoksi) aluminijum hidrid [ili NaAlH2(OCH2CH2OCHj)2], 65 tež% rastvor u toluenu, koji se prodaje pod imenom Vitride® od strane Atdrich Chemicals.
[0191]U jednoj realizaciji, agens za hlorovanje koji pretvara Jedinjenje 18 u Jedinjenje 19 je tionil hlorid. U sledećoj varijanti, se dodaje tionil hlorid u Jedinjenje 18 uz održavanje temperature reakcione smeše na 15 "C do 25 °C a zatim se nastavlja mešanje još jedan sat na 30 °C.
[0192]U jednoj realizaciji, cijanidna grupa jedinjenja 20 je rezultat reakcije Jedinjenja 19 sa natrijum cijanidom u pogodnom rastvaraču (npr. DMSO). U drugoj realizaciji, temperatura reakcione smeše se održava na 30 °C do 40 "C dok se dodaje natrijum cijanid.
[0193]U jednoj realizaciji, jedinjenje 20 reaguje sa kalijum hidroksidom i alkil dihalidom dajući spirociklično jedinjenje 21 u pogodnom rastvaraču (npr. vodi), lako je spirociklični propan prsten prikazan u Šemi 1, proces je lako prilagodljiv drugim policikličnim prstenovima izborom odgovarajućeg alkil dihalida. Na primer, spirocilični butan prsten se može dobiti reakcijom jedinjenja 20 sa, na primer, 1-bromo-3-hloropropanom. Utvrđeno je da mešoviti bromo i hloro dihalid najbolje deluje u komercijalnim razmerama pošto se veruje da je termodinamika ove reakcije tada povoljnija.
[0194]U jednoj realizaciji, jedinjenje 21 se hidrolizuje u karboksilnu kiselinu jedinjenje 22 u prisustvu vode i baze (na primer, natrijum hidroksida) u pogodnom rastvaraču (npr. etanolu). Naredni tretman sa kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina daje jedinjenje 22. U još jednom izvođenju, jedinjenje 22 je obrađeno njegovom reakcijom sa dicikloheksilaminom (DCHA) dajući DCHA so koja se ekstrahuje u pogodnom rastvaraču (npr. MTBE) i meša sa limunskom kiselinom dok se talog ne rastvori. MTBE sloj se zatim ispira vodom i slanim rastvorom a promena rastvarača sa heptanom praćena filtracijom daje jedinjenje 22.
[0195]U jednoj realizaciji, hlorovanje jedinjenja 22 se izvodi u pogodnom rastvaraču (npr. toluenu) sa tionil hloridom da bi se dobilo jedinjenje 7. U jednoj realizaciji, ovaj korak se direktno nastavlja na kuplovanje jedinjenja 7 i jedinjenja 6 i izvodi se u istom reakcionom sudu.
[0196]Postoji nekoliko neograničavajućih prednosti formiranja jedinjenja 7 prema Šemi 1 i realizacijama koje su opisane gore i na drugim mestima u prijavi. Ove prednosti su još očiglednije u proizvodnji jedinjenja 7 u komercijalnim razmerama i uključuju sledeće. Upotreba Vitride® pre drugih redukcionih sredstava, kao što je litijum aluminijum hidrid, za redukciju Jedinjenja 17 ujedinjenje 18 omogućava kontrolisanu (upravljivu Egzotermnu reakciju i razvijanje gasa) i bezbedno dodavanje redukcionog sredstva. Upotrebom DMAP-a kao katalizatora u reakciji halogenizacije Jedinjenja 18 u Jedinjenje 19 nasuprot nekim drugim bazama kao što je DMF se izbegava stvaranje dimetilkarbamoil hlorida, poznatog kancerogena. Dodavanjem rastvora jedinjenja 19 u organskom rastvaraču kao Što je DMSO u suspenziju cijanida u organskom rastvaraču kao što je DMSO kontroliše temperaturu egzotermne reakcije i minimizira rukovanje cijanidom. Korišćenje etanola kao ko-rastvarača za hidrolizu jedinjenja 21 u jedinjenje 22, dovodi do homogene reakcione smeše koja olakšava uzorkovanje i praćenje reakcije. Prečišćavanje jedinjenja 21 kao dicikloheksilamonijumove soli posle početne hidrolizacije eliminiše hromatografiju bilo kog intermedijera.
Šema 2. Sinteza aminskog dela.
[0197]
[0198]2-Brom-3-metilpiridin (jedinjenje 2) reaguje sa 3-(t-butoksikarbonil)-fenilboronskom kiselinom (jedinjenje 3) u pogodnom rastvaraču (npr. toluen) da se dobije jedinjenje 4 kao estar. Reakcija kuplovanja je katatizovana pomoću katalizatora od prelaznog metala kao što je paladijum. Oksidacija jedinjenja 4 sa peroksidom u pogodnom rastvaraču (npr. smeša etilacetat-voda) daje jedinjenje 5. Aminacija jedinjenja 5 sa sredstvom za aminaciju (npr. amino alkohol) daje jedinjenje 6.
[0199]U jednoj realizaciji, paladijum katalizator je Pd(dppf)Cl2koji sadrži bidentatni ferocenski ligand. U još jednom izvođenju, katalizator se koristi u količini od samo 0.025 do 0.005 ekvivaienata u odnosu na jedinjenje 2. U još jednom izvođenju, katalizator se koristi u količini od samo 0.020 do 0.010 ekvivaienata jedinjenja 2. U još jednom izvođenju, katalizator se koristi u količini od samo 0.015 ekvivaienata jedinjenja 2.
[0200]U jednoj realizaciji, oksidacija jedinjenja 4 se vrši sa karbamid-vodonik peroksidom ili persirćetnom kiselinom. Persirćetna kiselina se preporučuje jer je ekonomski povoljnija za dobijanje i lakše izdvajanje i kasnije odlaganje. U jednom aspektu, anhidrid se dodaje u porcijama u reakcionu smešu da se temperatura u reakcionoj posudi održava ispod 45 °C. U jednom izvođenju, anhidrid je ftalni anhidrid i dodaje se u čvrstom obliku. Nakon završetka dodavanja anhidrida, smeša se zagreva do 45 °C i meša se četiri sata pre izdvajanja jedinjenja 5.
[0201]U jednoj realizaciji, dodaje se amin grupa u jedinjenje 5 da bi se dobilo jedinjenje 6 u pogodnom rastvaraču (npr. piridin-acetonitril smeša). U jednoj realizaciji, aminacija se javlja nakon što jedinjenje 5 prvo reaguje sa sulfonskim anhidridom. U jednom izvođenju, sulfonski anhidrid je anhidrid metansulfonske kiseline rastvoren u acetonitrilu i dodaje se tokom 50 minuta u jedinjenje 5 rastvorenom u piridinu. U drugoj realizaciji, temperatura se održava ispod 75°Ctokom dodavanja. U drugom izvođenju, agens za aminaciju je etanolamin. U drugoj realizaciji, količina etanolamina je 10 ekvivaienata u odnosu na jedinjenje 5.
[0202]Postoji nekoliko neograničavajućih prednosti formiranja jedinjenja 6 prema Šemi 2 i aspektima opisanim gore i na drugim mestima u prijavi. Ove prednosti su još očiglednije u proizvodnji jedinjenja 6 u komercijalniim razmerama i obuhvataju sledeće. Povećanje koncentracije kalijum karbonata u reakciji kuplovanja jedinjenja 2 i 3 da bi se formiralo jedinjenje 4 smanjuje nivo homo kuplovanja borne kiseline. Nivo homo-kuplovanja borne kiseline se takođe smanjuje dodavanjem katalizatora - prelaznog metala kao poslednjeg u reakcionu smešu posle zagrevanja pod N2. Ekstrakcija jedinjenja 4 sa vodenim MsOH eliminiše potrebu za hromatografskim prečišćavanjem. Upotreba persirćetne kiseline kao oksidacionog sredstva prilikom pretvaranja jedinjenja 4 u jedinjenje 5 je ekonomičnija od upotrebe drugih oksidacionih sredstava i daje lakše upravljive nusproizvode. Upotreba Ms20 umesto drugih sličnih reagenasa, kao što je p-toluensulfonil hlorid, za pretvaranje jedinjenja 5 u jedinjenje 6 eliminiše stvaranje hlornih nečistoća. Dodavanje vode po završetku reakcije kristališe jedinjenje 6 direktno iz reakcione smeše poboljšavajući prinos i olakšavajući izdvajanje.
[0203]Sema 3. Formiranje kisele soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il) ciklopropan-karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline.
[0204]Kiselo-bazna reakcija između jedinjenja 7 i jedinjenja 6 u pogodnom rastvaraču (npr. toluen) daje estar, jedinjenje 8. De-esteirfikacija jedinjenja 8 sa kiselinom (prikazana je hlorovodonična kiselina) daje jedinjenje 9 koje je prekursor jedinjenja 1.
[0205]U jednoj realizaciji, jedinjenje 7, kiselinski hlorid je pripremljeno od jedinjenja 22 kao što je prikazano u Šemi 1 u istom reakcionom sudu i nije izdvojeno. U drugoj realizaciji, reakcija na bazi kiseline se obavlja u prisustvu baze kao što je trietilamin (TEA) i katalitičke količine druge baze kao što je dimetilaminopiridin (DMAP). U jednoj realizaciji, količina TEA iznosi 3 ekvivalenta u odnosu na jedinjenje 6. U drugoj realizaciji, količina DMAP je 0.02 ekvivalenta u odnosu na jedinjenje 6. U jednom aspektu, nakon reakcionog vremena od dva sata, u smešu se dodaje voda i meša dodatnih 30 minuta. Organska faza se odvoji i jedinjenje 9 se izdvaja dodavanjem odgovarajućeg rastvarača (npr. acetonitrila) i destilacijom reakcionog rastvarača (npr. t). Jedinjenje 9 se izdvaja fittracijom.
[0206]Korišćenjem npr. jedinjenja 9, kao polaznog, Jedinjenje 1 može da se dobije u visokim prinosima dispergovanjem ili rastvaranjem jedinjenja 9 u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasne količine vremena. Mogu se koristiti drugi oblici soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropan-karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline kao što su, na primer, drugi oblici mineralnih ili organskih kiselina. Ostali oblici soli su rezultat hidrolize t-butil estra sa odgovarajućom kiselinom. Drugi oblici kiselih soli obuhvataju azotne, sumporne, fosforne, borne, sirćetne, benzojeve, malonske, i slično. Jedinjenje 9 može ali ne mora biti rastvorljivo u zavisnosti od upotrebljenog rastvarača, ali nedostatak rastvorljivosti ne sprečava formiranje Jedinjenja 1. Na primer, u jednom aspektu, odgovarajući rastvarač može biti voda ili smeša alkohol/voda kao sto je smeša sa oko 50% metanol/voda, iako je jedinjenje 9 slabo rastvorljivo u vodi. U jednom izvođenju, odgovarajući rastvarač je voda.
[0207]Efikasna količina vremena za formiranje Jedinjenja 1 od jedinjenja 9 može biti vreme od 2 do 24 časa ili duže. Generalno, duže od 24 časa nije potrebno da bi se dobili visoki prinosi (-98%), ali neki rastvarači mogu zahtevati duža vremena. Takođe je poznato da je potrebno vreme obrnuto proporcionalno temperaturi. Odnosno, što je viša temperatura, kra'e vreme je potrebno za disocijaciju HCI da se formira Jedinjenje 1. Kada je rastvarač voda, mešanje disperzije od približno 24 sata na sobnoj temperaturi daje Jedinjenje 1 u prinosu oko 98%. Ukoliko se želi rastvor jedinjenja 9 za potrebe procesa, može se koristiti povišena temperatura i organski rastvarač. Posle mešanja rastvora tokom efikasne količine vremena na povišenoj temperaturi, rekristalizacija nakon hlađenja daje suštinski Čiste oblike Jedinjenja 1. U jednoj realizaciji, suštinski čisto se odnosi na čisto u veću od 90%. U još jednom izvođenju, suštinski čisto se odnosi na Čistoću veću od 95%. U još jednom izvođenju, suštinski čisto se odnosi na čistoću veću od 98%. U još jednom izvođenju, suštinski čisto se odnosi na čistoću veću od 99%. Odabrana temperatura delimično zavisi od upotrebljenog rastvarača I može biti određena od strane prosečnog stručnjaka. U jednoj realizaciji, temperatura je između sobne temperature i 80<J>C. U drugoj realizaciji, temperatura je između sobne temperature i 40 °C. U sledećoj realizaciji, temperatura je između 40 °C i 60 °C. U sledećoj realizaciji, temperatura je između 60 °C i 80 °C.
[0208]U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 može biti dalje prečišćeno rekristalizacijom iz organskog rastvarača. Primeri organskih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, toluen, kumen, anizol, 1-butanol, izopropilacetat, butil acetat, izobutil acetat, metil-t-butil etar, metil izobutil keton, ili 1-propanol/voda (u različitim odnosima). Temperature se mogu koristiti kao što je opisano gore. Na primer, u jednom aspektu, Jedinjenje 1 se rastvara u 1-butanolu na 75 °C sve dok se potpuno ne rastvori. Hlađenje rastvora na 10 °C pri brzini od 0.2 °C/min daje kristale Jedinjenja 1 koji se mogu izdvojiti filtracijom.
[0209]Postoji nekoliko neograničavajućih prednosti formiranja jedinjenja 9 Prema Šemi 3 i realizacijama koje su opisane ranije i na drugim mestima u prijavi. Ove prednosti su još očiglednije u proizvodnji jedinjenja 9 u komercijalnim razmerama i obuhvataju sledeće. Kristalizacija jedinjenja 8 nakon reagovanja jedinjenja 7 sa jedinjenjem 6 eliminiše hromatografsko prečišćavanje. Direktna kristalizacija jedinjenja 9 nakon tretiranja jedinjenja 8 sa kiselinom nasuprot deprotekcije sa drugom kiselinom, poput trifluorosirćetne kiseline, koncentrovanja i izmene za željenu kiselinu, kao što je HCI, eliminiše ove korake i poboljšava prinose.
[0210]U nekim realizacijama, Jedinjenje 1 može da sadrži radioaktivni izotop. U nekim realizacijama, radioaktivni izotop je<H>C. U nekim realizacijama, karbonilni ugljenik amida u Jedinjenju 1 je<H>C.<H>C se uvodi na tu poziciju reakcijom jedinjenja 19 sa radio-obeleženim cijanidom kako je opisano u Šemi 4.
[0211] Šema 4.Uvođenje radioaktivnog izotopa u Jedinjenje 1.
[0212]U jednom izvođenju, radio-obeležena cijaniđna grupa jedinjenja 23 je rezultat reakcije Jedinjenja 19 sa radio-obeleženim natrijum cijanidom u pogodnom rastvaraču (npr DMSO). U drugoj realizaciji, temperatura reakcione smeše se održava na 30 °C do 40 °C dok se dodaje natrijum cijanid. Jedinjenje 23 zatim može da reaguje prema šemama 1-3 za proizvodnju radio-obeleženog Jedinjenja 1.
Karakterizatiia iedinienia 1
[0213]Jedinjenje 1 postoji kao suštinski slobodan oblik 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline, Oblik I, kako je ovde karakterisano pomoću rendgenske difrakcije praha, diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), termogravimetrijske analize (TGA), i
'HNMR spektroskopije.
[0214]U jednoj realizaciji, Jedinjenje 1 karakteriše jedan ili više pikova na 15.2 do 15.6 stepeni, 16.1 do 16.5 stepeni i 14.3 do 14.7 stepeni na difraktogramu dobijenom Cu K alfa zračenjem. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 karakteriše jedan ili više pikova na 15,4, 16,3 i 14,5 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 14.6 do 15.0 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 14.8 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 17.6 do 18.0 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 17.8 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 16.4 do 16.8 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 16.4 do 16.8 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 16.6 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 7.6 do 8.0 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 7.8 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 25.8 do 26.2 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 26.0 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 21.4 do 21.8 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 21,6 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 23.1 do 23.5 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 dodatno karakteriše pik na 23.3 stepeni.
[0215]U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 karakteriše difraktogram suštinski sličan onom sa Slike 1.
[0216]U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 karakteriše difraktogram suštinski sličan onom sa Slike 2.
[0217]U jednoj realizaciji, Jedinjenje 1 ima monoklinički kristalni sistem, P2,/n prostornu grupu, i stedeće dimenzije jedinične ćelije: a = 4.9626 (7) A; b = 12.2994 (18) A; c = 33.075 (4) A; a = 90 "; 6 = 93.938 (9) '; i y= 90 °.
[0218]U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 karakteriše DSC kriva prikazana na Slici 4.
[0219]U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 karakterišu 'HNMR spektri Jedinjenja 1 prikazani na Slikama 8-10.
[0220]Da bi se ovde opisani pronalazak mogao potpunije razumeti, navedeni su sledeći primeri. Treba razumeti da su ovi primeri dati samo u ilustrativne svrhe i ni na koji način ih ne treba tumačiti kao ograničavajuće za ovaj pronalazak.
[0221]Podrazumeva se da primeri su koji ne spadaju pod predstavljene zahteve dati samo kao referenca.
PRIMERI
Metode i materijali
Diferencijalna Skenirajuća kalorimetriia ( DSC)
[0222]Podaci Diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za Jedinjenje 1 su prikupljeni pomoću DSC OJ00 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura je kalibrisana sa indijumom a toplotni kapacitet je kalibrisan sa safirom. Uzorci 3-6 mg su odmereni u aluminijumske posudice koje su zapertlovane pomoću poklopca sa 1 rupicom. Uzorci su skenirani od 25 'C do 350 °C pri brzini zagrevanja od 1.0 °C/min iz produvavanje gasovitog azota od 50 ml/min. Podaci su dobijeni pomoću uređja Termal Advantage Q Series TM verzija softvera 2.2.0.248 i analizirani pomoću Universal Analvsis softvera verzija 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Vrednosti date u izveštajima predstavljaju pojedinačne analize.
XRPD (Rendgenska Difrakcija Praha)
[0223]Podaci rendgenske analize (XRD) za Oblik 1 su sakupljeni na Bruker D8 DISCOVER difraktometru praha sa Hl-STAR 2-dimenzionalnim detektorom i ravnim grafitnim monohromatorom. Korišćeno je Cu Ka zračenje od 40 kV, 35mA. Uzorci su postavljeni na silikonske pločice sa nultim-fonom na 25 °C. Za svaki uzorak, su sakupljena dva seta podataka za 120 sekundi svaki za ukupno 2 različita ugla Q2: 8° i 26°. Podaci su integrisani pomoću GADDS softvera i objedinjeni pomoću DIFFRACT<t>>'<Ui>EVA softvera. Merne nesigurnosti za zabeležene položaje pikova su + 0.2 stepena.
[0224]Vitride® (65 % tež. rastvor natrijum bis(2-metoksietoksi) aluminijum hidrida [ili NaAlH2(0CH;CH2OCH3h], u toluenu) je nabavljen od Aldrich Chemicals.
[0225]2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina je nabavljena od Saltigo (filijala Lanxess Corporation).
[0226]Bilo gde u ovoj prijavi, kada naziv jedinjenja ne može tačno da opiše strukturu jedinjenja, struktura zamenjuje naziv i određuje ga.
Sinteza3-( 6-( 1-( 2. 2- difluorobenzord][ 1. 3]dioksol- 5- il) ciklopropankarboksamido)- 3- metilpiridin- 2- il> benzojeve
kiseline ■ HCI.
Acil hloridni deo
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanola(Jedinjenje18).
[0227]
[0228]Komercijalno dostupna 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina (1.0 eq) se suspenduje u toluenu (10 vol). Vitride® (2 eq) se doda preko levka za dodavanje takvom brzinom da se temperatura održava na 15-25 °C. Na kraju dodavanja temperatura se povećava do 40 °C tokom 2 h a zatim se, preko levka za dodavanje, pažljivo doda 10%
(tež/tež) vod. NaOH (4.0 eq) uz održavanje temperature na 40-50°C.Posle mešanja dodatnih 30 minuta, slojevi se ostave da se razdvoje na 40 °C. Organska faza se ohladi na 20 "C a zatim ispere vodom (2 x 1.5 vol), osuši (NajSO.,), filtrira i koncentruje da se dobije sirovo Jedinjenje 18 koje se koristi direktno u narednom koraku.
Sinteza 5-hlormetil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (Jedinjenje 19).
[0229]
[0230]Jedinjenje 18 (1.0 eq) se rastvori u MTBE (5 vol). Preko levka za dodavanje se doda katalitička količina DMAP (1 mol%) i SOCI2(1.2 eq). S0CI2se dodaje takvom brzinom da se temperatura u reakcionom sudu održava na 15-25 °C. Temperatura se povećava do 30 °C tokom 1 sata a zatim hladi do 20 "C a zatim se preko levka dodaje voda (4 vol) uz održavanje temperature na ispod 30 °C. Posle dodatnih 30 minuta mešanja, sud se ostavi da se slojevi razdvoje. Organski sloj se meša i dodaje 10% (tež/tež) aq. NaOH (4.4 vol). Posle mešanja 15 do 20 minuta, slojevi se ostave da se razdvoje. Organska faza se zatim osuši (Na2S04), filtrira i koncentruje da se dobije sirovo Jedinjenje 19 koje se koristi direktno u narednom koraku.
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) acetonitrila (jedinjenje 20).
[0231]
[0232]Rastvor Jedinjenja 19 (1 eq) u DMSO (1.25 vol) se doda u suspenziju NaCN (1.4 eq) u DMSO (3 vol) uz održavanje temperature između 30-40 °C. Smeša se meša 1 sat, a zatim se dodaje voda (6 vol), a zatim MTBE (4 vol). Posle mešanja od 30 min, slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa MTBE (1.8 vol). Kombinovani organski slojevi se isperu vodom (1.8 zapremina), osuše (Na2SO.,), filtriraju i koncentruju da se dobije sirovo Jedinjenje 20 (95%) koje se koristi direktno u sledećem koraku.
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) -ciklopropankarbonitrila (jedinjenje 21).
[0233]
[0234]Smeša Jedinjenja 20 (1.0 eq), 50 tež % vodenog rastvora KOH (5.0 eq) 1-bromo-2-hloroetana (1.5 eq) i Oct„NBr (0.02 ekv) se zagreva na 70" Ctokom 1 h. Reakciona smeša se ohladi zatim obradi sa MTBE i vodom. Organska faza se ispere vodom i slanim rastvorom a zatim se rastvarač ukloni da se dobije jedinjenje 21.
Sinteza 1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) -ciklopropankarbonske kiseline (jedinjenje 22).
[0235]
[0236]Jedinjenje 21 se hidrolizuje pomoću 6 M NaOH (8 eq) u etanolu (5 vol) na 80 °C preko noći. Smeša se ohladi do sobne temperature i etanol upari pod vakuumom. Ostatak se prenese u vodu i MTBE, doda se 1 M HCI i slojevi se odvoje. MTBE sloj se zatim tretira sa dicikloheksilaminom (0.97 ekviv). Smeša se ohladi na 0 " C, filtrira i opere sa heptanom dajući odgovarajuću DCHAso, So se ekstrahuje sa MTBE i 10% limunske kiseline i meša sve dok se ne rastvore čvrste supstan
ce. Slojevi se razdvoje i MTBE sloj se ispere vodom i slanim rastvorom. Zamena rastvarača heptanom praćena filtriranjem daje jedinjenje 22 nakon sušenja u vakuumskoj peći na 50 "C preko noći.
Sinteza 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboniL hlorida (jedinjenje 7).
[0237]
[0238]Jedinjenje 22 {1.2 cq) se supenduje u toluenu (2.5 zapremina) i smeša se zagreva do 60 "C. SOCi2(1.4 eq) se doda preko levka za dodavanje. Toluen i SOCI5se destiluju iz reakcione smeše nakon 30 minuta. Dodatna količina toluena (2.5 vol) se doda i ponovo destituje.
Sinteza<H>C-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il) acetonitrila (jedinjenje23).
[0239]
[0240]Rastvor Jedinjenja 19 (1 eq) u DMSO (1.25 vol) se doda u suspenziju Na<14>CN (1.4 eq) u DMSO (3 vol) uz održavanje temperature između 30-40 °C. Smeša se meša 1 čas, a zatim se dodaje voda (6 vol), a zatim MTBE (4 vol). Posle mešanja od 30 min, slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa MTBE (1.8 vol). Kombinovani organski slojevi se isperu vodom (1.8 zapremina), osuše (Na2S04), filtriraju i koncentruju da se dobije sirovo jedinjenje 23 koje se prečišćava hromatografski.
Sinteza<H>C-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila (jedinjenje 24).
[0241]
[0242]Smeša jedinjenja 23 (1.0 eq) i 1,2-dibromoetana (1,8 eq) u THF (3 vol) se ohladi do -10 'C preko spoljnog čilera. 1 M LHMD5 u THF (2.5 eq) se doda preko levka za dodavanje takvom brzinom da se temperatura u reaktoru održava na ispod 10 °C. Jedan sat nakon što je dodavanje završeno, dodaje se 20% tež/tež aq. limunska kiselina (13 vol) preko levka uz održavanje temperature u reaktoru ispod 20 " C. Spoljni ćiler se isključi i nakon mešanja tokom 30 min slojevi se razdvoje. Organski sloj se filtrira i koncentruje da se dobije sirovo jedinjenje 24 koji se prečišćava hromatografski.
Sinteza "C-HZ^-difluoro-l ,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline (jedinjenje 25).
[0243]
[0244]Jedinjenje 24 se hidrolizuje pomoću 6 M NaOH (8 eq) u etanolu (5 vol) na 80<*>C preko noći. Smeša se hladi do sobne temperature i etanol se uparava pod vakuumom. Ostatak se prenese u vodu i MTBE. 1 M HCI se dodaje u smešu i organski sloj se filtrira i koncentruje da se dobije jedinjenje 25.
Sinteza "lC-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonilhlorida (jedinjenje 26).
[0245]
[0246]Smeša Jedinjenja 25, 4-dimetilaminopiridina i tionil hlorida (SOCI2) u CH2CI2se meša da se proizvede jedinjenje 26, koje dalje može da reaguje sa jedinjenjem 6 bez izdvajanja.
A minski deo
Sinteza terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il) benzoata (jedinjenje 4).
[0247]
[0248]2-Bromo-3-metilpiridin (1.0 eq) se rastvori u toluenu (12 vol). Doda se K2C03(4.8 eq), a zatim voda (3.5 vol) i smeša zagreva do 65 °C u struji N2tokom 1 sata. zatim se doda 3-(t-butoksikarbonil) fenilboronska kiselina (1.05 eq) i Pd(dppf)Cl2• CH2CI2(0.015 eq) i smeša se zagreva na 80 'C. Nakon 2 sata, se isključuje grejanje, doda se voda (3.5 vol) i ostavi se da se slojevi razdvoje. Organska faza se zatim ispere vodom (3.5 vol) i ekstrahuje sa 10% vodenim rastvorom metansulfonske kiseline (2 eq MsOH, 7.7 vol). Vodena faza se bazifikuje sa 50% vodenim NaOH (2 eq) i ekstrahuje sa EtOAc (8 vol). Organski sloj se koncentruje, dajući sirovo jedinjenje 4 (82%) koje se direktno koristi u sledećem koraku.
Sinteza2-(3-(terc-butoksikarbonil) fenil)-3-metilpiridin-1 -oksida (jedinjenje5).
m?4Qi
[0250]Jedinjenje 4 (1.0 eq) se rastvori u EtOAc (6 vol). Doda je se voda (0. 3 vol), a zatim urea-hidrogen peroksid (3 eq). Ftalni anhidrid (3 cq) se dodaje u porcijama, u čvrstom obliku za održavanje temperature u reaktoru ispod 45 "C. Nakon završetka dodavanja ftalnog anhidrida, smeša se zagreva na 45 °C. Posle mešanja dodatnih 4 sata, zagrevanje se prekida. 10% tež/tež vodenog Na2S03(1.5 eq) se dodaje preko levka za dodavanje. Nakon završetka dodavanja NajSO?, smeša se meša dodatnih 30 minuta i slojevi se razdvajaju. Organski sloj se meša i dodaje se 10% tež vodenog Na2C03(2 eq). Posle mešanja tokom 30 minuta, slojevi se ostave da se razdvoje. Organska faza se ispere vodenim rastvorom NaCl (13% tež). Organska faza se zatim filtrira i koncentruje da bi se dobilo sirovo jedinjenje 5 (95%) koje se direktno koristi u sledećem koraku.
Sintezaterc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoata (jedinjenje6),
[0251]
[0252]Rastvor jedinjenja 5 (1 eq) i piridina (4 eq) u MeCN (8 vol) se zagreva do 70 °C. Rastvor metansulfonskog anhidrida (1.5 eq) u MeCN (2 vol) se dodaje tokom 50 min preko levka za dodavanje uz održavanje temperature na ispod 75 °C. Smeša se meša dodatnih 0.5 sati nakon završenog dodavanja. Smeša se zatim ostavi da se ohladi do sobne temperature. Etanolamin (10 eq) se dodaje preko levka za dodavanje. Nakon mešanja od 2 sata, dodaje se voda (6 voli i smeša se hladi na 10 °C. Posle mešanja od najmanje 3 sata, čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i ispere vodom (3 vol), 2: 1 MeCN/voda (3 vol), i MeCN (2 x 1.5 vol). Čvrsti ostatak se osuši do konstantne težine (<1% razlike) u vakuumskoj peči na 50 T uz blago strujanje N2da se dobije jedinjenje 6 kao crveno-žuta čvrsta supstanca (prinos 53%).
Sinteza 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata (jedinjenje 8).
[0253]
[0254]Jedinjenje 7 se rastvori u toluenu (2.5 vol na bazi kiselog hlorida) i doda preko levka za dodavanje u smešu jedinjenja 6 (1 eq), dimetilaminopiridina (DMAP, 0.02 eq), i trietilamina (3.0 ck) u toluenu (4 vol na bazi jedinjenja 6). Nakon 2 sata u reakcionu smešu se dodaje voda (4 vol na bazi jedinjenja 6). Posle 30 minuta mešanja, slojevi se razdvajaju. Organska faza se zatim filtrira i koncentruje da bi se dobilo gusto ulje jedinjenja 8 (kvantitativni prinos sirovog). MeCN (3 vol na bazi sirovog proizvoda) se doda i destiluje do pojave kristalizacije. Voda (2 Vol na bazi sirovog proizvoda) se doda i smeša se meša 2 h. Čvrsti ostatak se sakupi filtracijom, ispere sa 1:1 (odnos zapremina) MeCN/voda (2 x 1 vol na bazi sirovog proizvoda) i delimiČno osuši na filteru pod vakuumom. Čvrsti ostatak se osuši do konstantne težine (<136 razlike) u vakuum sušnici na 60 °C uz blago strujanje N:da se dobije 3-(6-(1-(2,2difluorobenzo [d] [1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoat kao braon čvrsta supstanca.
Sinteza soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline • HCI (jedinjenje 9).
[0255]
[0256] U suspenziju jedinjenja 8 (1.0 eq) u MeCN (3.0 vol) se doda voda (0.83 vol), a zatim koncentrovana vodena HCI (0.83 zapremina). Smeša se zagreva do 45 ± 5 °C. Posle mešanja od 24 do 48 sati, reakcija je završena i smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature. Dodaje se voda (1.33 zapremine) i smeša se meša. Čvrsti ostatak se sakuplja filtracijom, ispere vodom (2 x 0.3 vol), i delimično osuši na filteru pod vakuumom. Čvrsti ostatak se suši do konstantne težine (<1% razlike) u vakuumskoj peći na 60 °C uz blago strujanje N2da se dobije jedinjenje 9 kao belicasta čvrsta supstanca.
Sinteza 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline (Jedinjenje 1).
[0257]
[0258]Suspenzija 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il)ciklo<p>ro<p>ankarboksamiđo)-3-metil-piridin-2-il) benzojeve kiseline • HCI (1 eq) u vodi (10 vol) se meša na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 24 časa uzima se uzorak. Uzorak se filtrira i čvrsta supstanca se ispira vodom (2 x). Čvrsti uzorak se šalje na DSC analizu. Kada DSC analiza ukaže na potpunu konverziju Jedinjenja 1, čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, opere vodom (2 x 1.0 vol) i delimiČno osuši na filteru pod vakuumom. Čvrsti ostatak se osuši do konstantne težine (<1% razlike) u vakuumskoj peći na 60 °C uz blago strujanje N2, dajući Jedinjenje 1 kao beličastu čvrstu supstancu (prinos 98%).
Sinteza 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje1) pomoću vode i baze.
[0259]
[0260]U suspenziju 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline • HCI (1 eq) u vodi (10 vol) uz mešanje na sobnoj temperaturi se doda 50% tež/tež aq. NaOH (2.5 eq). Smeša se meša najmanje 15 minuta ili do dobijanja homogenog rastvora. Koncentrovana HCI (4 eq) se doda da se iskristališe Jedinjenje 1. Smeša se zagreva na 60<*>C ili 90 'C, ako je potrebno da se smanji nivo t-butilbenzoat estra. Smeša se zagreva sve dok HPLC analiza ne pokaže ne više od 0,8% (AUC) t-butilbenzoat estra. Smeša se zatim ohladi do sobne temperature i čvrsti ostatak se sakupi filtracijom, ispere vodom (3 x 3.4 vol), i delimično osuši na filteru pod vakuumom. Čvrsti ostatak se suši do konstantne težine (<1% razlike) u vakuumskoj peći na 60 °C uz blago strujanje Nj, dajući Jedinjenje 1 kao čvrstu beličastu supstancu (prinos 97%).
Sinteza3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojeve kiseline (Jedinjenje 1) direktno iz benzoata.
[0261]
0.8% (AUC). Čvrsti ostatak se sakupi filtracijom, ispere vodom (2x3 vol), i delimično osuši na filteru pod vakuumom. Čvrsti ostatak se osuši do konstantne težine (<1% razlike) u vakuumskoj peći na 60 °C uz blago strujanje N2, da se dobije Jedinjenje 1 kao beličasta čvrsta supstanca.
[0263]Difraktogram izračunat na osnovu strukture monokristala Jedinjenja 1, Oblika I je prikazan na Slici 1. Tabela 1 sadrži izračunateDikove za Sliku 1.
[0264]Stvarni difraktogram Jedinjenja 1 u Obliku I je prikazan na Slici 2. Tabela 2 prikazuje stvarne pikove za Sliku 2.
[0265]Preklapanje rendgenskog difraktograma izračunatog iz strukture monokristala Jedinjenja 1 u Obliku I, i stvarnog difraktograma Jedinjenja 1 u Obliku I je prikazano na Slici 3. Preklapanje pokazuje dobro slaganje između izračunatih i stvarnih položaja pikova, a razlika je samo oko 0.15 stepeni.
[0266]DSC kriva Jedinjenja 1 u Obliku I je prikazana na Slici 4. Topljenje za Jedinjenje 1 u Obliku I se javlja na oko 204°C.
[0267]Konformacione slike Jedinjenja 1 u Obliku I na osnovu rendgenske analize monokristala su prikazane na Slikama 5-8. Slike 6-8 prikazuju vodonične veze između grupa karboksilne kiseline dimera i dobijenog slaganja koje se javlja u kristalu. Kristalna struktura otkriva gusto pakovanje molekula. Jedinjenje 1 u Obliku I je monokliničko, P2Vn, sa sledećim dimenzijama jedinične ćelije: a = 4.9626 (7) A, b = 12.299 (2) A, c = 33.075 (4) A, 8 = 93.938 (9) ° V = 2014.0 A<3>,2=4.Gustina Jedinjenja 1 u Obliku I izračunata iz strukturnih podataka je 1.492 g/cm<3>na 100 K.
[0268]'HNMR spektri Jedinjenja 1 su prikazani na Slikama 9-11 (Slike 9 i 10 prikazuju Jedinjenje 1 u Obliku I u 50 mg/mL, suspenziji 0.5 metil celuloza-polisorbat 80, a Slika 11 prikazuje Jedinjenje 1 kao HCI so).
T02691Tabela 3 u nastavku daie dodatne analitičkeDodatke za Jedinienie 1.

Claims (2)

1. Jedinjenje formule 6b: u kojoj, R je H, C,.talifatični, aril, aralkil, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil; R' je nezavisno izabrano između R<J>, -0R<J>, N(R<J>)i, -NOj, halogen, -CN, -Ci-jialoatkil, -G.-thaloalkoksi, -C(0)N(R<J>)2, -R<J>C(0)R<J>, -SOR<J>, -SCHRJ, -S02N(R<J>)2, -NR'SChR-1, -COR<J>, -C02R\ -NR<J>S02N(R<J>)2, -COCOR<J>; Rzje -C02RJ; R<J>je Ci-6 alifatični; o je ceo broj od 0 do 3 inkluzivno; a pje 1.
2. Jedinjenje iz zahteva 1 koje ima strukturu:
RS20160828A 2007-12-07 2008-12-04 Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina RS55360B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1218107P 2007-12-07 2007-12-07
US10957308P 2008-10-30 2008-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55360B1 true RS55360B1 (sr) 2017-03-31

Family

ID=40329178

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130184A RS52759B (sr) 2007-12-07 2008-12-04 Postupak za dobijanje cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina
RS20160828A RS55360B1 (sr) 2007-12-07 2008-12-04 Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina
RS20160784A RS55298B1 (sr) 2007-12-07 2008-12-04 Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina
RS20170588A RS56083B1 (sr) 2007-12-07 2008-12-04 Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojevih kiselina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130184A RS52759B (sr) 2007-12-07 2008-12-04 Postupak za dobijanje cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160784A RS55298B1 (sr) 2007-12-07 2008-12-04 Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina
RS20170588A RS56083B1 (sr) 2007-12-07 2008-12-04 Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojevih kiselina

Country Status (24)

Country Link
US (4) US8124781B2 (sr)
EP (4) EP2639224B1 (sr)
JP (4) JP5702149B2 (sr)
KR (3) KR101612009B1 (sr)
CN (2) CN103864678B (sr)
AU (1) AU2008335440B2 (sr)
CA (3) CA2989620C (sr)
CL (1) CL2010000631A1 (sr)
CY (4) CY1113985T1 (sr)
DK (4) DK2639224T3 (sr)
EA (1) EA201070700A1 (sr)
ES (4) ES2604555T3 (sr)
HR (4) HRP20130418T1 (sr)
HU (3) HUE029775T2 (sr)
IL (4) IL206205A (sr)
LT (3) LT2639222T (sr)
MX (4) MX2010006183A (sr)
NZ (3) NZ599684A (sr)
PL (4) PL2639222T3 (sr)
PT (4) PT2231606E (sr)
RS (4) RS52759B (sr)
SI (4) SI2639222T1 (sr)
WO (1) WO2009076142A2 (sr)
ZA (1) ZA201003624B (sr)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP4869072B2 (ja) * 2003-11-14 2012-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2502911T (lt) 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2006336504C9 (en) * 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ571803A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Vertex Pharma Amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MX2009012678A (es) * 2007-05-25 2012-09-20 Vertex Pharma Moduladores de canal de ion y metodos de uso.
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
SI2217572T1 (sl) * 2007-11-16 2014-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Izokinolinski modulatorji prenaĺ alcev z atp-vezavno kaseto
EP2639224B1 (en) 2007-12-07 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
WO2009076141A2 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cycklopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
EP2271621B1 (en) * 2008-03-31 2013-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2012504143A (ja) 2008-09-29 2012-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の用量単位
NZ592685A (en) * 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
HRP20160682T1 (hr) * 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2017-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
IN2014KN00885A (sr) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
WO2013112804A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
EP2968323A4 (en) 2013-03-13 2016-12-14 Flatley Discovery Lab PYRIDAZINONE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
ES2885181T3 (es) 2014-04-15 2021-12-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
TWI735416B (zh) 2014-10-06 2021-08-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
WO2016196297A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
WO2016196303A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Emory University 3-(phenyl)-n-(4-phenoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide compounds for the management of cftr protein mediated diseases
WO2017017696A1 (en) * 2015-07-27 2017-02-02 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of lumacaftor
CN105130949B (zh) * 2015-09-02 2019-01-29 阜新奥瑞凯新材料有限公司 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法
CA3000600A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Mylan Laboratories Limited Novel forms of lumacaftor and processes for the preparation thereof
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
CN107033120B (zh) * 2016-02-03 2020-03-17 苏州旺山旺水生物医药有限公司 2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法
WO2017137900A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Lupin Limited Amorphous lumacaftor and its solid dispersion
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
WO2018107056A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,3-substitued pyrazole compounds useful for reduction of very long chain fatty acic levels
CN110267948B (zh) 2016-12-09 2023-12-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
WO2018107040A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(2-fluorophenyl)-n-[1-(2-fluoro-4-pyridyl)pyrazol-3-yl]cyclopropanecarboxamide, its solid forms and pharmaceutical uses thereof
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
AU2019222758B2 (en) 2018-02-15 2022-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US12522587B2 (en) 2018-05-04 2026-01-13 Remedy Plan, Inc. Cancer treatments targeting cancer stem cells
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN114585628B (zh) 2019-08-14 2024-03-26 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
EP4055008A1 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Remedy Plan, Inc. Cancer treatments targeting cancer stem cells
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
EP4225446A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225762A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225765A2 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373935A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076628A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225447A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004074A (es) 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076629A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2021397294A1 (en) 2020-12-10 2023-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
IL314449A (en) 2022-02-03 2024-09-01 Vertex Pharma Methods of treatment for cystic fibrosis
JP2025505577A (ja) 2022-02-03 2025-02-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （６ａ，１２ａ）－１７－アミノ－１２－メチル－６，１５－ビス（トリフルオロメチル）－１３，１９－ジオキサ－３，４，１８－トリアザトリシクロ［１２．３．１．１２，５］ノナデカ－１（１８），２，４，１４，１６－ペンタエン－６－オールの調製方法及び結晶形態
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL315715A (en) 2022-04-06 2024-11-01 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulation
CA3253977A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated SOLID FORMS OF MACROCYCLIC COMPOUNDS AS CFTR MODULATORS AND THEIR PREPARATION
EP4525858A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025090988A1 (en) * 2023-10-26 2025-05-01 Bigelow Laboratory For Ocean Sciences Methods for producing small halogenated compounds from peroxy acids

Family Cites Families (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) * 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
EP0081756B1 (en) 1981-12-14 1985-05-15 MEDEA RESEARCH S.r.l. New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
IT1226048B (it) 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) * 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
KR100342275B1 (ko) * 1993-10-21 2002-12-05 지.디. 썰 엘엘씨 산화질소신타제저해제로서유용한아미디노유도체
DE4405712A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
CZ289317B6 (cs) * 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
RU2154064C2 (ru) 1994-09-27 2000-08-10 Жансен Фармасетика Н.В. N-замещенные пиперидинилбензоаты, их n-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточный продукт
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
HUP9902455A3 (en) * 1996-03-29 2000-06-28 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them
WO1997036876A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU4159297A (en) 1996-08-23 1998-03-06 Agouron Acquisition Corp. Neuropeptide-y ligands
CA2276081A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Lekhanh O. Tran Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
WO1999018066A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 Sankyo Company, Limited Amidocarboxylic acid derivatives
ES2216495T3 (es) 1998-02-17 2004-10-16 G.D. SEARLE &amp; CO. Procedimiento para la resolucion enzimatica de lactamas.
EP1086078B1 (en) 1998-06-08 2003-02-05 Schering Corporation Neuropeptide y5 receptor antagonists
US6426331B1 (en) * 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
DE69926806D1 (de) 1998-12-18 2005-09-22 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
TR200102490T2 (tr) 1999-02-24 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Fenil ve piridinil türevleri
PT1035115E (pt) * 1999-02-24 2005-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilizacao como antagonistas do receptor nk-1
KR100437587B1 (ko) 1999-02-24 2004-06-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 3-페닐피리딘 유도체 및 그의 뉴로키닌-1 수용체길항제로서의 용도
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
BR0012291A (pt) 1999-06-18 2002-03-26 Bayer Ag Fenoxifluorpirimidinas
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
WO2001046165A2 (en) 1999-12-16 2001-06-28 Novartis Ag N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides
EP1248869A2 (en) 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
WO2001054690A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
WO2001056989A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US20010047100A1 (en) 2000-04-26 2001-11-29 Kjaersgaard Hans Joergen Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
WO2001083517A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
CN1386118A (zh) 2000-06-01 2002-12-18 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
WO2002022605A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4272338B2 (ja) * 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
WO2002028348A2 (en) 2000-10-04 2002-04-11 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
ATE269856T1 (de) 2000-10-20 2004-07-15 Merck Patent Gmbh Chirale binaphtol-verbindungen
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
JP4323802B2 (ja) * 2000-12-01 2009-09-02 エムジーアイ・ジーピー・インコーポレーテッド 化合物およびその使用
JP2002197001A (ja) 2000-12-27 2002-07-12 Fujitsu Ltd クライアント・サーバ型のシステムにおける情報の通信方法
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
WO2003084997A1 (en) 2001-04-10 2003-10-16 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems and methods for drug discovery
CA2444395C (en) 2001-04-23 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
HUP0400316A2 (hu) * 2001-05-22 2005-02-28 Neurogen Corporation CRF1 modulátor hatású 5-szubsztituált-2-arilpiridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2003015528A (ja) 2001-06-28 2003-01-17 Mint Bureau Ministry Of Finance 画像表示構造
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2003007888A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
AU2002333524A1 (en) 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) * 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
PL370989A1 (en) 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
GB0221443D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
WO2004035571A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
EP1558576A4 (en) 2002-10-30 2008-04-16 Merck & Co Inc PIPERIDINYLCYCLOPENTYLARYLBENZYLAMIDE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORACTIVITY
MXPA05006367A (es) * 2002-12-12 2005-08-29 Pharmacia Corp Metodo de uso de compuestos de aminocianopiridina como inhibidores de cinasa-2 de proteina activada de cinasa de proteina activada por mitogeno.
DE60336850D1 (en) 2003-01-06 2011-06-01 Lilly Co Eli Substituierte arylcyclopropylacetamide als glucokinaseaktivatoren
RU2351590C2 (ru) * 2003-02-10 2009-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения диариламина
WO2004080972A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
BRPI0409914A (pt) 2003-04-30 2006-04-25 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos carboxìlicos substituìdos
EP1646615B1 (en) * 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
CA2530075C (en) 2003-06-27 2012-08-21 Harvey Pollard Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005053902A (ja) * 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
AR045582A1 (es) * 2003-09-05 2005-11-02 Neurogen Corp Piridinas pirazinas y pirimidinas heteroarilo fusionadas como ligandos receptores de crf1
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
MXPA06004005A (es) * 2003-10-08 2006-06-28 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
FR2861304B1 (fr) * 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
JP4869072B2 (ja) 2003-11-14 2012-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
EP1687001A2 (en) * 2003-11-19 2006-08-09 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
MXPA06008606A (es) * 2004-01-30 2007-04-13 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union a atp.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN100567270C (zh) * 2004-02-19 2009-12-09 万有制药株式会社 磺酰胺衍生物
ES2241496B1 (es) * 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
EP1734820A4 (en) * 2004-04-16 2008-01-23 Neurogen Corp Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands
US7585885B2 (en) * 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
US7618978B2 (en) 2004-04-22 2009-11-17 Eli Lilly And Company Amides as BACE inhibitors
CA2568499A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Tm Bioscience Corporation Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2502911T (lt) 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
BRPI0512829A (pt) 2004-07-01 2008-04-08 Warner Lambert Co preparação de composições farmacêuticas contendo nanopartìculas
CA2572292A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
ZA200700811B (en) 2004-08-06 2008-10-29 Otsuka Pharma Co Ltd Aromatic compound
EP1794135A1 (en) * 2004-09-27 2007-06-13 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
BRPI0516093A (pt) 2004-10-12 2008-08-19 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para tratamento de distúrbios proliferativos celulares em um animal de sanque quente
WO2006051394A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Pfizer Products Inc. Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
CA2589495C (en) 2004-12-15 2013-10-01 Dompe Pha.R.Ma. S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4790260B2 (ja) * 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2006080884A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Astrazeneca Ab Novel biaromatic compounds, inhibitors of the p2x7-receptor
US7888374B2 (en) * 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
WO2006082952A1 (ja) * 2005-02-01 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
EP2363128B1 (en) 2005-03-11 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole modulators of ATP-binding cassette transporters
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
TW200716594A (en) * 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
WO2006113919A2 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl alkyl acid derivatives for and use thereof
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP1891018B1 (en) * 2005-05-24 2011-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of atp-binding cassette transporters
JP2008545744A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト フェニルアルキル置換ヘテロアリール誘導体
JP2008543919A (ja) 2005-06-21 2008-12-04 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
EA013909B1 (ru) 2005-09-09 2010-08-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Пиридиновые производные и их применение для лечения психотических расстройств
CN103893145A (zh) 2005-09-23 2014-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新型制剂
AU2006302371A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
DK1940821T3 (da) 2005-10-19 2013-06-10 Gruenenthal Gmbh Nye vanilloid-receptorligander og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler.
WO2007054480A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
JP5103403B2 (ja) 2005-12-05 2012-12-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ２−ピリミジニルピラゾロピリジンＥｒｂＢキナーゼ阻害剤
WO2007076423A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
CA2634113A1 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ571803A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Vertex Pharma Amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2021797B1 (en) * 2006-05-12 2011-11-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2668305C (en) 2006-11-03 2017-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as cftr modulators
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP2010510974A (ja) 2006-11-27 2010-04-08 ノバルティス アーゲー 置換ジヒドロイミダゾールおよび腫瘍の処置におけるその使用
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008147952A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110177999A1 (en) * 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
DE102007042754A1 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009038683A2 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
SI2217572T1 (sl) * 2007-11-16 2014-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Izokinolinski modulatorji prenaĺ alcev z atp-vezavno kaseto
WO2009076141A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cycklopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
EP2639224B1 (en) 2007-12-07 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
JP5637859B2 (ja) * 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
EP2271621B1 (en) * 2008-03-31 2013-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
HRP20180328T1 (hr) 2008-08-13 2018-04-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. FARMACEUTSKI PRIPRAVAK N-[2,4-bis(1,1-DIMETILETIL)-5-HIDROKSIFENIL]-1,4-DIHIDRO-4-OKSOKINOLIN-3-KARBOKSAMIDA I NJEGOVO DAVANJE
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2012504143A (ja) 2008-09-29 2012-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の用量単位
US8314239B2 (en) * 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PT2358680E (pt) * 2008-10-23 2013-05-14 Vertex Pharma Formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2- (trifluorometil)fenil)-4-oxo- 5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
NZ592685A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
EP2365972B1 (en) 2008-11-06 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
EP2382197B1 (en) * 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
HRP20181261T1 (hr) 2009-03-20 2018-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze
EP2427166B1 (en) 2009-05-07 2013-10-16 Gea Pharma Systems Limited Tablet production module and method for continuous production of tablets
BR112012006031A2 (pt) 2009-09-17 2019-09-24 Vertex Pharma processo para preparação de compostos azabicíclicos.
US20110098311A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
WO2011050220A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
CN102648182A (zh) 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US20110251253A1 (en) 2010-03-25 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HRP20160682T1 (hr) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
CA2796642A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AU2011242454A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2017-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
TW201202250A (en) 2010-05-20 2012-01-16 Vertex Pharma Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
CA2808501A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
IN2014KN00885A (sr) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
WO2013112804A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
LT3470063T (lt) 2012-11-02 2025-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinės kompozicijos, skirtos cftr nulemtų ligų gydymui
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
ES2885181T3 (es) 2014-04-15 2021-12-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
TWI735416B (zh) 2014-10-06 2021-08-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
US10414768B2 (en) 2014-12-05 2019-09-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
JP6662885B2 (ja) 2015-01-26 2020-03-11 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルボン酸生物学的等価体としてのテトラゾロン
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺

Also Published As

Publication number Publication date
PL2639224T3 (pl) 2017-02-28
IL226411A (en) 2014-11-30
MX2010006183A (es) 2010-10-15
RS55298B1 (sr) 2017-03-31
US9776968B2 (en) 2017-10-03
HRP20170851T1 (hr) 2017-08-25
PL2639222T3 (pl) 2017-02-28
EP2639223B1 (en) 2017-03-29
MX364936B (es) 2019-05-15
IL226411A0 (en) 2013-06-27
HK1199019A1 (en) 2015-06-19
HUE031871T2 (en) 2017-08-28
NZ612635A (en) 2015-06-26
PT2639224T (pt) 2016-12-01
KR101612009B1 (ko) 2016-04-12
PL2231606T3 (pl) 2013-07-31
WO2009076142A2 (en) 2009-06-18
IL226410A (en) 2014-07-31
CA2707494A1 (en) 2009-06-18
MX365732B (es) 2019-06-12
EP2231606B1 (en) 2013-02-13
CA2707494C (en) 2018-04-24
US8124781B2 (en) 2012-02-28
ES2604178T3 (es) 2017-03-03
DK2231606T3 (da) 2013-05-13
EP2639222B1 (en) 2016-08-31
JP5702149B2 (ja) 2015-04-15
CN101910134A (zh) 2010-12-08
KR20100101132A (ko) 2010-09-16
LT2639223T (lt) 2017-06-26
DK2639223T3 (en) 2017-06-19
CY1118310T1 (el) 2017-06-28
NZ585794A (en) 2012-05-25
RS52759B (sr) 2013-08-30
EA201070700A1 (ru) 2011-06-30
MX364935B (es) 2019-05-15
EP2639222A1 (en) 2013-09-18
HUE032268T2 (en) 2017-09-28
JP2016026233A (ja) 2016-02-12
CN101910134B (zh) 2014-03-19
CL2010000631A1 (es) 2011-04-01
EP2639224A1 (en) 2013-09-18
JP5797726B2 (ja) 2015-10-21
CA3147290A1 (en) 2009-06-18
US20090176989A1 (en) 2009-07-09
AU2008335440A1 (en) 2009-06-18
CY1113985T1 (el) 2016-07-27
US20160200712A1 (en) 2016-07-14
EP2639223A1 (en) 2013-09-18
CN103864678A (zh) 2014-06-18
HUE029775T2 (en) 2017-04-28
WO2009076142A3 (en) 2009-09-24
HRP20161543T1 (hr) 2017-01-13
US20170158676A9 (en) 2017-06-08
LT2639224T (lt) 2016-10-25
ZA201003624B (en) 2011-08-31
EP2231606A2 (en) 2010-09-29
HRP20130418T1 (en) 2013-06-30
CA2989620A1 (en) 2009-06-18
CY1118332T1 (el) 2017-06-28
KR20160043147A (ko) 2016-04-20
SI2639224T1 (sl) 2016-12-30
IL206205A (en) 2014-04-30
US20140121379A1 (en) 2014-05-01
KR101674404B1 (ko) 2016-11-09
ES2625957T3 (es) 2017-07-21
ES2406940T3 (es) 2013-06-10
PT2231606E (pt) 2013-05-17
CY1118992T1 (el) 2018-01-10
JP2011506332A (ja) 2011-03-03
IL206205A0 (en) 2010-12-30
PT2639222T (pt) 2016-11-01
SI2231606T1 (sl) 2013-06-28
US9321725B2 (en) 2016-04-26
SI2639222T1 (sl) 2016-12-30
SI2639223T1 (sl) 2017-07-31
LT2639222T (lt) 2016-12-12
IL226412A (en) 2014-07-31
ES2604555T3 (es) 2017-03-07
US20120190856A1 (en) 2012-07-26
JP2014043469A (ja) 2014-03-13
BRPI0820902A2 (pt) 2015-06-23
DK2639224T3 (en) 2016-10-17
NZ599684A (en) 2013-08-30
HK1146820A1 (en) 2011-07-15
AU2008335440B2 (en) 2013-11-07
PT2639223T (pt) 2017-05-08
CA2989620C (en) 2022-05-03
JP2015044854A (ja) 2015-03-12
PL2639223T3 (pl) 2017-09-29
HRP20161572T1 (hr) 2016-12-30
EP2639224B1 (en) 2016-08-24
DK2639222T3 (en) 2016-10-03
IL226412A0 (en) 2013-06-27
CA3147290C (en) 2026-03-17
KR20150066608A (ko) 2015-06-16
US8592602B2 (en) 2013-11-26
CN103864678B (zh) 2016-05-11
IL226410A0 (en) 2013-06-27
RS56083B1 (sr) 2017-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55360B1 (sr) Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina
US8816093B2 (en) Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
AU2016204422B2 (en) Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
BRPI0820902B1 (pt) Processo para produção de ácidos benzoicos de cicloalquilcarboxamido-piridina e composto
BR122020013634B1 (pt) Processos para produção de ácidos benzoicos de cicloalquilcarboxamido-piridina
HK1146820B (en) Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids