RS55433B1 - Derivati heteroarila kao modulatori nachr alfa7 - Google Patents

Derivati heteroarila kao modulatori nachr alfa7

Info

Publication number
RS55433B1
RS55433B1 RS20160972A RSP20160972A RS55433B1 RS 55433 B1 RS55433 B1 RS 55433B1 RS 20160972 A RS20160972 A RS 20160972A RS P20160972 A RSP20160972 A RS P20160972A RS 55433 B1 RS55433 B1 RS 55433B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
methyl
optionally substituted
group
compound
Prior art date
Application number
RS20160972A
Other languages
English (en)
Inventor
Neelima Sinha
Gourhari Jana
Sachchidanand Sachchidanand
Sanjay Pralhad Kurhade
Navnath Popat Karche
Anil Kashiram Hajare
Ajay Ramchandra Tilekar
Venkata P Palle
Rajender Kumar Kamboj
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45873193&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55433(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of RS55433B1 publication Critical patent/RS55433B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast pronalaska:
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule,
njihove tautomerne oblike, njihove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i ova jedinjenja za upotrebu kao modulator podjedinice nikotinskog acetilholinskog receptora al (nAChR a7) u prevenciji ili lečenju poremećaja koji su definisani u priloženim patentnim zahtevima.
[0002]Ovde su takođe opisani analozi, prolekovi, izotopski obeleženi analozi, N-oksidi, metaboliti, polimorfi, solvati, optički izomeri, klatrati i ko-kristali jedinjenja formule I.
[0003]Ovi primeri izvođenja ne formiraju deo pronalaska.
Osnova pronalaska:
[0004]Holinergična neurotransmisija, posredovana primarno preko neurotransmitera acetilholina (ACh), je predominantan regulator fizioloških funkcija tela preko centralnog i autonomnog nervnog sistema. ACh deluje na sinapse neurona prisutnih u svim autonomnim ganglijama, neuromuskularnim spojevima i centralnom nervnom sistemu. Dve posebne klase ACh ciljnih receptora to jest muskarinskih (mAChRs) i nikotinskih (nAChRs) identifikovane su u mozgu, formirajući značajnu komponentu receptora koja nosi njegovu mnemoničku i druge vitalne fiziološke funkcije.
[0005]Neuronski nikotinski ACh receptori (NNRs) pripadaju klasi ligandom-kontrolisanih jonskih kanala (LGIC) koji sadrže pet podjedinica (a2-al0, 02-04) uređenih u heteropentamernoj (a4|32) ili homopentamernoj (a7) konfiguraciji (Paterson D et al., Prog. Neurobiol., 2000, 61, 75-111). a402 i nAChR al čine predominantne podtipove eksprimirane u mozgu sisara. nAChR al postigao je istaknutost kao terapeutsko ciljno mesto zahvaljujući njegovoj obilnoj ekspresiji u centrima za učenje i pamćenje u mozgu, hipokampusu i cerebralnom korteksu (Rubboli F et al., Neurochem. Int., 1994, 25, 69-71). Naročito, nAChRalje okarakterisan visokom permeabilnošću za Ca<2+>jon, koji je odgovoran za oslobađanje neurotransmitera i posledičnu modulaciju ekscitatorne i inhibitorne neurotransmisije (Alkondon M et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 59-67; Dajas-Bailador F et al., Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25, 317-324). Pored toga, visoki influks Ca" jona takođe ima implikacije na dugotrajnu potencijaciju memorije preko promena u genskoj ekspresiji (Bitner RS et al, J. Neurosci., 2007, 27, 10578-10587; McKay BE et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1120-1133).
[0006]Nekoliko nedavnih studija potvrdilo je ulogu nAChR al u neuronskim procesima kao što su pažnja, pamćenje i kognicija (Mansvelder HD et al., Psychopharmacology (Beri), 2006, 184, 292-305; Chan WK et al., Neuropharmacologv. 2007, 52, 1641-1649; Young JW et al., Eur. Neuropsvchopharmacol., 2007, 17, 145-155). Genski polimorfizmi povezani sa nAChR al proteinom CHRNA7 uključeni su u genetičku trasmisiju šizofrenje, povezanog deficita neurofiziološke filtracije senzorne informacije i posledičnog kognitivnog oštećenja (Freedman R et al., Biol. Psychiatry, 1995,38, 22-33; Tsuang DW et al., Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668). Takođe, prekliničke studije kod nAChR al nokauta i miševa tretiranih anti-senzoligonukleotidom pokazale su oštećenu pažnju i defektnu kogniciju koja naglašava istaknutu ulogu nAChR al u kogniciji (Curzon P et al., Neurosci. Lett, 2006, 410, 15-19; Young JW etal., Neuropsychopharmacology., 2004, 29, 891-900). Dodatno, farmakološka blokada nAChR al smanjuje pamćenje i njegova aktivacija pojačava isto u prekliničkim modelima glodara uključujući nAChRalkao ciljno mesto za kognitivno pojačanje (Hashimoto K et al., Biol. Psychiatry, 2008, 63, 92-97).
[0007]Patološka funkcija mozga kod poremećaja senzornog deficita povezana je sa nikotinskom holinergičnom transmisijom naročito preko al receptora (Freedman R et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW et al., Am. J.Med. Genet, 2001, 105, 662-668; Carson R et al, Neuromolecular, 2008, Med. 10, 377-384; Leonard S et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Freedman R et al., Curr. Psychiatry Rep., 2003, 5, 155-161; Cannon TD et al., Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18, 135-140). Defektna obrada senzorne informacije pre pažnje razume se da je osnova za kongitivnu fragmentaciju kod šizofrenije i srodnih neuropsihijatrijskih poremećaja (Leiser SC et al., Pharmacol. Ther., 2009, 122, 302-311). Studije genetičkog srodstva našle su da nekoliko afektivnih poremećaja, pažnje, anksioznosti i psihotični poremećaji delealgenski lokus (Leonard S et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Suemaru K et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 2002, 119, 295-300).
[0008]Poremećaji u holinergičnoj i glutamatergičnoj homeostazi, dugo su uključeni kao uzročni faktori neurološke bolesti, uključujući demenciju(e) (Nizri E et al., Drug News Perspect, 2007, 20, 421-429). Demencija je težak, progresivan, multi-faktorski kognitivni poremećaj koji pogađa pamćenje, pažnju, jezik i rešavanje problema. Nikotinski ACh receptor, naročito interakcijaalreceptora sa a|31-42 je uključena kao ushodni patogeni događaj kod Alchajmerove bolesti, glavnog uzročnog faktora za demenciju (Wang HY et al., J. Neurosci., 2009, 29, 10961-10973). Pored toga, genski polimorfizmi u CHRNA7 uključeni su u demenciju sa Lewy-evim telima (DLB) i Pikovu bolest (Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62).
[0009]Potencijal modifikacije bolesti nAChRs naročitoalreceptora ima primenu za modifikaciju bolesti i to Alchajmerove bolesti (AD) i Parkinsonove bolesti (PD) povećanjem preživljanja neurona i prevencijom neurodegeneracije (Wang et al. 2009; Nagele RG et al., Neuroscience, 2002, 110, 199-211; Jevarasasingam G et al., Neuroscience,2002, 109, 275-285). Dodatno, aktivacija anti-apoptotičkih (BCL-2) i anti-inflamatornih puteva u mozgu indukovana sa nAChRalmogla bi imati neuroprotektivne efekte kod neurodegenerativnih bolesti (Marrero MB et al., Brain. Res., 2009, 1256, 1-7). Poznato je da neuroni koji sadrže dopamin ventralne tegmentalne oblasti (VTA) i laterodorzalni tegmentalni nukleus (LDT) eksprimiraju nikotinske ACh receptore, naročito a4, a3, 02, 03, 04 podjedinice (Kuzmin A et al, Psychopharmacology (Berl),2009, 203, 99-108). Nikotinski ACh receptori, a402 i a304 identifikovani sa pristupom gena kandidata tako da imaju snažnu mehaničku vezu sa zavisnošću od nikotina (Weiss RB et al., PLoS Genet., 2008, 4, el000125). nAChRalnaročito je studiran za navodnu ulogu u zavisnosti od marihuane (Solinas M et al, J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620). Vareniklin, parcijalni agonist na a402, pokazao je bolju efikasnost u redukciji zavisnosti od pušenja i prevenciji relapsa u poređenju sa buproprionom (Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362).
[0010]Prisustvo visoko afinitetnog mesta vezivanja nikotina na a402 nAChR, u silaznim inhibitornim putevima iz moždanog stabla izazvalo je interes u antinociceptivnim osobinama agonista nikotinskog ACh receptora kao što je epibatidin (DeckerMW et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 2001, 10, 1819-1830). Nekoliko novih događaja otvorilo je oblast za upotrebu nikotinskih modulatora za terapiju bola (Rowbotham MC et al., Pain, 2009, 146, 245-252). Odgovarajuća modulacija nikotinskih ACh receptora mogla bi da se obezbedi za pristup lečenju stanja povezanih sa bolom.
[0011]Sledeća ključna ulogaalnAChR je sposobnost da modulira proizvodnju pro-inflamatornih citokina, kao što su interleukini (IL), faktor alfa nekroze tumora (TNF-a) i okvir grupe visoke pokretljivosti (HMGB-1) u centralnom nervom sistemu. Posledično, pokazani su anti-inflamatorni i antinociceptivni efekat kod poremećaja bola (Damaj MI et al., Neuropharmacologv. 2000, 39, 2785-2791). Pored toga, 'holinergični anti-inflamatorni put' je predložen da bude regulatoran za lokalnu i sistemsku inflamaciju i neuro-imune interakcije preko neuronskih i humoralnih puteva (Gallowitsch-Puerta M et al, Life Sci., 2007, 80, 2325-2329; Gallowitsch-Puerta and Pavlov 2007; Rosas-Ballina M et al., Mol. Med., 2009, 15, 195-202; Rosas-Ballina M et al., J. hitern. Med., 2009, 265, 663-679). Selektivni modulatori nikotinskih ACh receptora, naročito al tipa, kao što je GTS-21, umanjuju proizvodnju citokina i IL-ip posle izlaganja endotoksinu. Pored toga, razume se da nAChRalima centralnu ulogu u patogenezi artritisa i potencijalnoj terapeutskoj strategiji za lečenje inflamacije zgloba (Westman M et al., Scand. J. Immunol., 2009, 70, 136-140). Navodna uloga za nAChR al takođe je uključena u tešku sepsu, endotoksemijski šok i sistemsku inflamaciju (Jin Y et al.(2010) Int. J. hnmunogenet., Liu C et al., Crit. Care. Med., 2009, 37, 634-641).
[0012]Angiogeneza, je kritični fiziološki proces za ćelijsko preživljavanje i patološki važan za proliferaciju kancera; nekoliko ne-neuronskih nikotinskih ACh receptora, naročitoal,<x5, a3, p2, p4, su uključeni (Arias HR et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2009, 41, 1441-1451; Heeschen C et al., J. Clin. Invest, 2002, 110, 527-536). Uloga nikotinskih ACh receptora u razvoju kancera grlića materice, karcinogenezi pluća i pedijatrijskim poremećajima pluća u populaciji izloženoj pušenju takođe je ispitivana (Calleja-Macias IE et al., Int. J. Cancer., 2009, 124, 1090-1096; Schuller HM et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 265-277). Nekoliko agonista nAChR al, parcijalnih agonista, okarakterisano je za njihovu efikasnost u kliničkim i prekliničkim studijama. EVP-6124, agonist na nAChRal,pokazao je značajno poboljšanje u senzornoj obradi i kogniciji biomarkera u ispitivanju faze lb sa pacijentima koji pate od šizofrenije (EnVivo Pharmaceuticals press release 2009, Jan 12). GTS-21 (DMXB-Anabaseine), agonist nAChRal,u kliničkim ispitvanjima II, pokazao je efikasnost u poboljšanju kognitivnih deficita u šizofreniji i inhibiciju endotoksinom-indukovanog oslobađanja TNF-a (01incy A et al., Biol. Psychiatry, 2005, 57 (8, Suppl.), Abst 44; 01incy A et al, Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 630-638; Goldstein R et al., Acad. Emerg. Med., 2007, 14 (15, Suppl. 1), Abst 474). CP-810123, agonist nAChRal,ispoljava zaštitu protiv demencije indukovane skopolaminom i inhibiciju slušnih evociranih potencijala indukovanih amfetaminom u prekliničkim studijama (O'Donnell CJ et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1222-1237). SSR-180711A, tako agonist nAChRal,pojačava učenje i pamćenje, i štiti od gubitka pamćenja indukovanog sa MK-801 /skopolaminom i prepulsne inhibicije u prekliničkim studijama (Redrobe JP et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 602,58-65; Dunlop J et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328, 766-776; Pichat P et al., Neuropsychopharmacology, 2007,32, 17-34). SEN-12333, zaštićeni protiv amnezije indukovane skopolaminom u testu pasivnog izbegavanja u prekliničkim studijama (Roncarati R et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329, 459-468). AR-R-17779, agonist na nAChRal,ispoljava poboljšanje u zadatku socijalnog prepoznavanja izvedenom kod pacova (Van KM et al, Psychopharmacology (Beri), 2004, 172, 375-383). ABBF, agonist na nAChRal,poboljšava pamćenje socijalnog prepoznavanja i radno pamćenje u zadatku Morris-ovog lavirinta kod pacova (Boess FG et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321, 716-725). TC-5619, selektivni agonist nAChRalje pokazao efikasnost u životinjskim modelima pozitivnih i negativnih simptoma i kognitivnu disfunkciju kod šizofrenije (Hauser TA et al, Biochem. Pharmacol, 2009, 78, 803-812).
[0013]Alternativna strategija za pojačavanje ili povećanje endogene holinergične neurotransmisije ACh bez direktne stimulacije ciljnog receptora je pozitivna alosterna modulacija (PAM) nAChRal(Albuquerque EX et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2001, 15 Suppl 1, S19-S25). Okarakterisano je nekoliko PAMs, iako u prekliničkim stadijumima otkrića. A-86774, nAChRalPAM, poboljšava senzornu kontrolu kod DBA/2 miševa putem značajnog smanjivanja T:C odnosa u prekliničkom modelu šizofrenije (Faghih R et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 3377-3384). XY-4083, nAChRalPAM, normalizuje deficite senzorimotorne kontrole kod DBA/2 miševa i sticanje pamćenja u radijalnom lavirintu sa 8-grana bez promene kinetike desenzitizacije receptora (Ng HJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U. S. A.,2007, 104, 8059-8064). Još jedan PAM, PNU-120596, snažno menja kinetiku desenzitizacije nAChRali istovremeno štiti od prekida prepulsne inhibicije sa MK-801. NS-1738, sledeći PAM, ispoljio je efikasnost u in-vivo u životinjskim modelima socijalnog prepoznavanja i sticanja prostornog pamćenja u zadatku Morris-ovo lavirinta (Timmermann DB et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 323, 294-307). Pored toga, nekoliko objavljenih patenata/prijava navedenih u daljem tekstu - US20060142349, US20070142450, US20090253691, WO2007031440, WO2009115547, WO2009135944, WO2009127678, WO2009127679, WO2009043780, WO2009043784, US7683084, US7741364, WO2009145996, US20100240707, WO2011064288, US20100222398, US20100227869, EP1866314, WO2010130768, WO2011036167, US20100190819 otkrivaju efikasnost alosternih modulatora nikotinskih ACh receptora i naglašavaju njihov terapeutski potencijal.
Rezime prema pronalasku
[0014]Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđena su jedinjenja predstavljena opštom formulom 1, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri, njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljive kompozicije koje ih sadrže. Na taj način predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenja opšte formule (I) kao što su ovde opisana, njihove tautomerne oblike, njegove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, razblaživačima i slično koja su korisna za lečenje i/ili profilaksu bolesti ili poremećaja ili stanja kao što su Alchajmerova bolest (AD), blago kognitivno oštećenje (MCI), senilna demencija, vaskularna demencija, demencija od Parkinsonove bolesti, poremećaj smanjene pažnje, poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), demencija povezana sa Lewy-evim telima, kompleks SIDA-e i demencije (ADC), Pikova bolest, demencija povezana sa Daunovim sindromom, Huntingtonova bolest, kognitivni deficiti povezani sa traumatskom povredom mozga (TBI), kognitivno opadanje povezano sa šlogom, neuroprotekcija posle šloga, deficiti kognitivne i senzorimotorne filtracije povezani sa šizofrenijom, kognitivni deficiti povezani sa bipolarnim poremećajem, kognitivna oštećenja povezana sa depresijom, akutni bol, post-hirurški ili postoperativni bol, hronični bol, inflamacija, inflamatorni bol, neuropatski bol, prestanak pušenja, potreba za rastom novih krvnih sudova povezana sa zarastanjem rana, potreba za rastom novih krvnih sudova povezana sa vaskularizacijom kožnih graftova i nedostatkom cirkulacije, artritis, reumatoidni artritis, psorijaza, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, paučitis, inflamatorna bolest creva, celijačna bolest, periodontitis, sarkoidoza, pankreatitis, odbacivanje transplantiranog organa, akutna imuna bolest povezana sa transplantacijom organa, hronična imuna bolest povezana sa transplantacijom organa, septički šok, sindrom toksičnog šoka, sindrom sepse, depresije i reumatoidni spondilitis.
[0015]Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenja opšte formule (I) kao što su ovde definisana, njihove tautomerne oblike, njegove stereoizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, razblaživačima i slično koja su korisna za lečenje i/ili profilaksu bolesti ili poremećaja ili stanja klasifikovanog ili dijagnostifikovanog kao veliki ili mali neurokognitivni poremećaji, ili poremećaji koji nastaju kao posledica neurodegeneracije.
[0016]Ovde je takođe opisan postupak za primenu jedinjenja formule 1, kao što su ovde opisana u kombinaciji sa ili kao dodatak lekovima korišćenim u lečenju poremećaja smanjene pažnje i hiperaktivnosti, šizofrenije i drugih kognitivnih poremećaja kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova demencija, vaskularna demencija ili demencija povezana sa Lewy-evim telima, traumatska povreda mozga.
[0017]Ovde je takođe opisan postupak za primenu jedinjenja formule 1, kao što je ovde definisano u kombinaciji sa ili kao dodatak inhibitorima acetilholinesteraze, lekovima koji modifikuju bolest ili biološkim sredstvima za neurodegenerativne poremećaje, dopaminergičnim lekovima, antidepresivima, tipičnim ili atipičnim antipsihoticima.
[0018]Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I kao što je ovde definisano u pripremi leka za lečenje bolesti ili poremećaja ili stanja izabranog iz grupe klasifikovane ili dijagnostifikovane kao veliki ili mali neurokognitivni poremećaji, ili poremećaji koji su posledica neurodegeneracije.
[0019]Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I kao što je ovde zaštićena u pripremi leka za lečenje bolesti ili poremećaja ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od poremećaja smanjene pažnje sa hiperaktivnošću, šizofrenije, kognitivnih poremećaja, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove demencije, vaskularne demencije ili demencije povezane sa Lewy-evim telima i traumatske povrede mozga.
[0020]Predmetni opis takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I kao što su ovde opisani u kombinaciji sa ili kao dodatak inhibitorima acetilholinesteraze, lekovima koji modifikuju bolest ili biološkim sredstvima za neurodegenerativne poremećaje, dopaminergičnim lekovima, antidepresivima ili tipičnim ili atipičnim antipsihoticima.
Detaljan opis pronalaska:
[0021]Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja opšte formule I, njegove tautomerne oblike, njegove stereoizomere, njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
gde, ujedinjenju formule I,
Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -S-, -O- i -N(R<a>)-;
R<a>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heterociklila;
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog heterociklila;
R je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, halogena, perhaloalkila, izborno supstituisanog cikloalkila, cijano, nitro, (R 7 )(R 8)N-, R<7a>C(=0)N(R<7>)-, (R<7>)(R<8>)NC(=A<1>)N(R<9>)-, R<7a>OC(=0)NR<9->, R<7a>S02N(R<8>)-, R<7>A'- i R<7a>C(=0)-;
R je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog heterociklila, pri čemu je svaki od navedenog izborno supstituisanog cikloalkila i izborno supstituisanog heterociklila izborno formiran u prsten ili izborno premošćen, (R<7>)(R<8>)N-, (R<7>)N(OR<8>)-, i R<7>A'-;
[R<4>]mje 'R<4>,grupa ponovoljena 'm' puta, svako R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog heteroalkila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog heterociklila, R<7a>C(=0)-, R<7a>S02-R<7>A'-, (R<7a>)C(=0)N(R<9>)-, (R<7>)(R<8>)N-, (R<7>)(R<8>)NC(=A')N(R<9>)-; gde m = 0 do 3; ili dve R<4>grupe i atomi ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- do 6- člani ciklični sistem koji izborno sadrži 1 do 4 hetero atoma/grupa izabranih iz
grupe koja se sastoji od -N-, -S-, -O-, - C(=0)- i -C(=S)-;
R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, R<7a>C(=0)-, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog heterociklila, izborno supstituisanog arila, i izborno supstituisanog heteroarila; ili R5i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3- do 10- člani izborno supstituisani zasićeni/nezasićeni heterociklični sistem prstena koja sadrži jedan do tri hetero atoma/grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od -S-, -N-,-0-, - C(=0)- i -C(=S)-;
gde R<7>, R<8>i R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog heteroalkila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog cikloalkila i izborno supstituisanog heterociklila;
A1 je izabran iz grupe koja se sastoji od O i S;
R<7a>je izabran iz grupe koja se sastoji odizborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog heteroalkila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog cikloalkila i izborno supstituisanog heterociklila;
gde,
termin "izborno supstituisani alkil", označava grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogen, nitro, cijano, aril, hereroaril, cikloalkil, R<10a>SO2-, R<10>A'-, R<10a>OC(=O)-, R<1>0aC(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(=O)-,R10aC(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A<1>)N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-;
termin "izborno supstituisani alkenil", označava alkenil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, cikloalkila, R<10a>SO2-, R<10>A'-, R<10a>OC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(<=>O)-,R10aC(=O)N(<H>)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A')N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A')N(H)-;
termin "izborno supstituisani alkinil", označava alkinil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, cikloalkila, R<1>0aSO2-, R<10>A'-, R<1>0aOC(=O)-, R<1>0aC(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(<=>O)-,R10aC(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-,
(R<10>)(H)NC(=A<1>)N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-;
termin "izborno supstituisani heteroalkil" označava heteroalkil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila i cikloalkila;
termin "izborno supstituisani cikloalkil" označava cikloalkil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, alkila, alkenila, alkinila, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R'V-, R<10a>OC(=O)-,<R10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(=O)-, R<10a>C(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(<=>A<1>)N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A')N(H)-;
termin "izborno supstituisani aril" označava (i) aril grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 3 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, hidroksi, Cido Cćalkila, C2do Cćalkenila, C2doCealkinila, C3doCecikloalkila, Cido C6perhaloalkila, alkil-O-, alkenil-O-, alkinil-O-, perhaloalkil-O-, alkil-N(alkil)-, alkil-N(H)-, H2N-, alkil-S02-, perhaloalkil-S02-, alkil-C(=0)N(alkil)-, alkil-C(=0)N(H>, alkil-N(alkil)C(=0)-, alkil-N(H)C(=0)-, H2NC(=0)-, alkil-N(alkil)S02-, alkil-N(H)S02-, H2NS02-, 3- do 6- člani heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, pri čemu je navedeni 3- do 6- člani heterociklus izborno supstituisan sa alkilom, alkenilom, alkinilom ili alkil-C(=0)- ili (ii) navedeni supstituisani ili nesupstituisani aril prsten izborno fuzionisan sa cikloalkan prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana od S, O, N, preko veze, pri čemu je navedeni cikloalkan prsten ili heterociklični prsten izborno supstituisan sa okso, alkil, alkenil, alkinil ili alkil-C(=0)-;
termin "izborno supstituisani heterociklil" označava (i) heterociklil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu na ugljenicima prstena sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila,alkila, alkenila, alkinila, R^A<1->, R<10a>OC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(O)-, R<1>0aC(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A<1>)N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; (ii) heterociklil grupu izborno supstituisanu na azotu(azotima) prstena sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hereroarila, alkila, alkenila, alkinila,R1<0a>C(=O)-, R<10a>SO2-,R10aOC(=O)-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(=O)- i arila nesupstitusanog ili supstituisanog sa 1 do 3 supstituenata izabranih nezavisno od halogena, alkila, alkenila, alkinila, cijano ili nitro;
termin "izborno supstituisani heteroaril" označava heteroaril grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 3 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, hidroksi, Cido Cćalkila, C2do Cćalkenila, C2do Cćalkinila, C3do Cć
cikloalkila, CidoCeperhaloalkila, alkil-O-, alkenil-O-, alkinil-O-, perhaloalkil-O-, alkil-N(alkil)-, alkil-N(H)-, H2N-, alkil-S02-, perhaloalkil-S02-, alkil-C(=0)N(alkil)-, alkil-C(=0)N(H)-, alkil-N(alkil)C(=0)-, alkil-N(H)C(=0)-, H2NC(=0)-, alkil-N(alkil)S02-, alkil-N(H)S02-, H2NS02-, i 3- do 6-članog heterociklusa koji sadrži 1 do 2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, pri čemu je heterociklus izborno supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkenila, alkinila ili alkil-C(=0)-
termin "izborno supstituisani 5- do 6- člani ciklični sistem" označava 5- do 6- člani ciklični sistem nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, alkila, alkenila, alkinila, R<1>0aC(=O)-, R10aSO2-, R<10>A'-, R<10a>OC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(<=>O)-,R10aC(=O)N(<H>)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A<1>)N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-: termin "3- do 10- člani izborno supstituisani zasićeni/nezasićeni heterociklični sistem prstena" 3- do 10- člani zasićeni/nezasićeni heterociklični sistem prstena nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, alkila, alkenila, alkinila, R<10a>C(=O)-,R10aSO2-, R<10>A'-, R10aOC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(=O)-, R<10a>C(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-,(R1<0>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A<1>)N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-;
gde je R10 izabran od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila;
i R<10a>je izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, alkenila, alkinila, perhaloalkila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila.
[0022] Kada god je naznačen opseg broja atoma u strukturi (npr., Cm2, Ci_8, Ci_6ili Cm alkil, alkilamino, itd.), specifično je razmatrano da bilo koji pod-opseg ili pojedinačni broj ugljenikovih atoma je unutar naznačenog opsega takođe može biti korišćen. Na taj način, na primer, navođenje opsega od 1-8 ugljenikovih atoma (npr., Ci-Cg), 1-6 ugljenikovih atoma (npr., C1-C6), 1-4 ugljenikovih atoma (npr., C1-C4), 1-3 ugljenikova atoma (npr., Ci-CO ili 2-8 ugljenikova atoma (npr.,C2-Cg) kao što je korišćen u vezi sa bilo kojom hemijskom grupom (npr., alkil, alkilamino, itd.) koja je ovde navedena obuhvata i specifično opisuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i/ili 12 ugljenikovih atoma, kao što je pogodno, kao i bilo koji njegov pod-opseg (npr., 1-2 ugljenikova atoma, 1-3 ugljenikova atoma, 1-4 ugljenikova atoma, 1-5 ugljenikovih atoma, 1-6 ugljenikovih atoma, 1-7 ugljenikovih atoma, 1-8 ugljenikovih atoma, 1-9 ugljenikovih atoma, 1-10 ugljenikovih atoma, 1-11 ugljenikovih atoma, 1-12 ugljenikovih atoma, 2-3 ugljenikova atoma, 2-4 ugljenikovih atoma, 2-5 ugljenikovih atoma, 2-6 ugljenikovih atoma, 2-7 ugljenikovih atoma, 2-8 ugljenikovih atoma, 2-9 ugljenikovih atoma,2-10 ugljenikovih atoma, 2-11 ugljenikovih atoma, 2-12 ugljenikovih atoma, 3-4 ugljenikova atoma, 3-5 ugljenikovih atoma, 3-6 ugljenikovih atoma, 3-7 ugljenikovih atoma, 3-8 ugljenikovih atoma, 3-9 ugljenikovih atoma, 3-10 ugljenikovih atoma, 3-11 ugljenikovih atoma, 3-12 ugljenikovih atoma, 4-5 ugljenikovih atoma, 4-6 ugljenikovih atoma, 4-7 ugljenikovih atoma, 4-8 ugljenikovih atoma, 4-9 ugljenikovih atoma, 4-10 ugljenikovih atoma, 4-11 ugljenikovih atoma i/ili 4-12 ugljenikovih atoma, itd., prema potrebi).
[0023] Jedan od primera izvođenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje formule la;
gde su ovdeR1,R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i m kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0024] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska je jedinjenje formule lb;
gde suR<1>, R<2>,R3,R<4>, R<5>, R<6>, R<a>i m kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0025] Sledeći primer izvođenja prema predmetnom pronalasku je jedinjenje formule Ic;
gde suR1,R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i m kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0026] U bilo kom od primera izvođenja prema pronalasku opisanih u prethodnom tekstu, R<1>je naročito izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, furanila, indolila, N-metilizoindolila, benzofuranila, piperazinila, 4-(4-fluorofenil)piperazinila, morfolinila, indolinila, 2-oksoindolinila, 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksinila, benzopiranila ili fenila izborno supstituisanog sa 1 do 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, ciklopropil, trifiuorometil, metoksi, etoksi, trifiuorometoksi, metil, etil, dimetilamino, monometilamino, terc-butila i 4-metilpiperazinila.
[0027] U bilo kom od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu, R je naročito izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, dimetilamino i dimetilaminometila.
[0028] U bilo kom od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu, R je naročito izabran iz grupe koja se sastoji od metila, etila, n-propila, metoksi, etoksi, dimetilamino, N-metoksi-N-metil amino, N-(2-hidroksi etil)-N-propil amino, acetilaminometila i piperidinila.
[0029] U bilo kom od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu, R<5>i R<6>su naročito izabrani nezavisno iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten piperidina.
[0030] U bilo kom od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu, m je naročito izabran od 0, 1 ili 2, i R<4>je izabran od metila ili dva R4 zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su vezani formiraju šesto-člani karbociklus.
[0031] U bilo kom od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu, R<a>je naročito izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, etila i ciklopropilmetila.
[0032] U bilo kom od primera izvođenja prema predmetnom pronalasku jedinjenja formule I, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, furanila, indolila, N-metilizoindolila, benzofuranila, piperazinila, 4-(4-fluorofenil)piperazinila, morfolinila, indolinila, 2-oksoindolinila, 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksinila, benzopiranila i fenila izborno supstituisanog sa 1 do 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, ciklopropila, trifluorometila, metoksi, etoksi, trifiuorometoksi, metila, etila, dimetilamino, monometilamino i terc-butila, 4-metilpiperazinila; R je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, dimetilamino i dimetilaminometila; R je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, etila, n-propila, metoksi, etoksi, dimetilamino, N-metoksi-N-metil amino, N-(2-hidroksi etil)-N-propil amino, acetilaminometila, piperidinila; R<5>i R<6>su izabrani nezavisno od vodonika i metila, ili R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju prsten piperidina: m je izabran od 0, 1 ili 2, i R<4>je izabran od metila ili dva R<4>zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su vezani formiraju šesto-člani karbociklus; i Raje izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, etila i ciklopropilmetila.
[0033] U bilo kom od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu, R1 je naročito izabran iz grupe koja se sastoji od 4-hlorofenila, 2-hlorofenila, 3-hlorofenila, 4-fluorofenila, 4-ciklopropilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4-metoksifenila, 4-etoksifenila, 3-etoksifenila, 4-tolila, 4-terc-butil fenila, 4-dimetilaminofenila, 3-fluorofenila, fenila, 4-etilfenila, 3,4-dihlorofenila, 2,4-dihlorofenila, 2,4-difluorofenila, 3-hloro-4-fluorofenila, 3-hloro-4-metoksifenila, piperazin-l-ila, 4-(fluorofenil)piperazinila, morfolino, piridin-4-ila, piridin-3-ila, furan-3-ila, lH-indol-5-ila, 1-metil-lH-indol-5-ila, benzofuran-5-ila, indolin-5-ila, 4-(4-metilpiperazinil-il)fenila i 2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-ila).
[0034] U bilo kom od primera izvođenja opisanih u prethodnom tekstu, Z je naročito izabran kaoS.
[0035] Opšti termini korišćeni u formuli mogu biti definisani na sledeći način; međutim, navedeno značenje ne bi trebalo da se interpretira kao ograničavajuće za sam obim termina.
[0036] Termin "alkil", kao što je ovde korišćen, označava pravolančani ili granati ugljovodonik koji sadrži od 1 do 20 atoma ugljenika. Poželjno alkil lanac može da sadrži 1 do 10 atoma ugljenika. Poželjnije alkil lanac može da sadrži do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil i n-heksil.
[0037] Termin "alkenil" kao što je ovde korišćen, označava 'alkil' grupu kao što je definisana ovde u prethodnom tekstu koja sadrži 2 do 20 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu dvogubu vezu.
[0038] Termin "alkinil" kao što je ovde korišćen, označava 'alkil' grupu kao što je definisana ovde u prethodnom tekstu koja sadrži 2 do 20 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu trogubu vezu.
[0039] 'Alkil', 'alkenil' ili 'alkinil' kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu mogu biti izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja sadrži okso, halogen, nitro, cijano, aril, hereroaril, cikloalkil, R<10a>SO2-, R'V-, R<10a>OC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(=O)-, R<10>C(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A')N(H)-, (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; pri čemu R<10>je izabran od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila; i A<1>je izabran od S i O; i R<10a>je izabran od alkila, alkenila, alkinila, perhaloalkila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila.
[0040] Termin "perhaloalkil" koji je ovde korišćen označava alkil grupu kao što je definisana ovde u prethodnom tekstu gde su svi atomi vodonika navedene alkil grupe supstituisani sa halogenom. Perhaloalkil grupa je ilustrovana trifluorometilom, pentafluoroetilom i slično.
[0041] Termin "heteroalkil" kao što je ovde korišćen označava hetero modifikovanu 'alkil' grupu, gde je CH2grupa modifikovana (ili zamenjena) sa -O-, -S-, -S(02)-, -S(O)-, -N(R<m>)-, Si(R<m>)R<n->gde, R<m>i R<n>su nezavisno izabrani od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklila. Grupa obuhvata veze kao što su CH3-S-, CH3-CH2-0-, CH3-0-CH2-, CH3-S-CH2-, CH3-N(R<m>)-CH2-, CH3-Si(RIII)R<n->CH2- i slično.
[0042] Termin "cikloalkil" kao što je ovde korišćen, označava monocikličan, bicikličan ili tricikličan nearomatičan sistem prstena koji sadrži od 3 do 14 atoma ugljenika, poželjno monocikličan cikloalkil prsten koji sadrži 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih sistema prstena obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Biciklični sistemi prstena su takođe ilustrovani premošćenim monocikličnim sistemom prstena u kome su dva nesusedna atoma ugljenika monocikličnog prstena vezana preko alkilen mosta. Reprezentativni primeri bicikličnih sistema prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan i biciklo[4.2.1]nonan, biciklo[3.3.2]dekan, biciklo[3.1.0]heksan, biciklo[410]heptan, biciklo[3.2.0]heptan i oktahidro-lH-inden. Triciklični sistemi prstena su takođe ilustrovani bicikličnim sistemom prstena u kome su dva nesusedna atoma ugljenika bicikličnog prstena vezana preko veze ili alkilen mosta. Reprezentativni primeri tricikličnih sistema prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na, triciklo[3.3.1.0 3 7 ]nonan i triciklo[3.3.1.1 3 7]dekan (adamantan). Termin cikloalkil takođe obuhvata spiro sisteme u kojima jedan od prstena formira sistem prstena na jednom atomu ugljenika, takvi sistemi prstena su ilustrovani sa sledećim: spiro[2.5]oktan, spiro[4.5]dekan, spiro[biciklo[4.1.0]heptan-2,l'-ciklopentan], heksahidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-pentalen].
cikloalkil kao što je definisan ovde u prethodnom tekstu može biti izborno supstituisan sa
jednim ili više supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja sadrži okso, halogen, nitro, cijano, aril, hereroaril, alkil, alkenil, alkinil, R<10a>C(=O)-,R10aSO2-, R<10>A'-, R<10a>OC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alki<l>)NC(=O)-,R<10a>C(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A')N(H)-, (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; gde je R<10>izabran od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila; i A<1>je izabran od S i O; i R<10a>je izabran od alkila, alkenila, alkinila, perhaloalkila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila
[0043] Termin "aril" označava monovalentan monocikličan, bicikličan ili tricikličan aromatičan ugljovodoničan sistem prstena. Primeri aril grupa obuhvataju fenil, naftil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil i slično. Aril grupa takođe obuhvata delimično zasićene biciklične i triciklične aromatične ugljovodonike kao što je tetrahidro-naftalen. Navedena aril grupa takođe obuhvata aril prstenove fuzionisane sa heteroaril ili heterocikličnim prstenovima kao što su 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-il; 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il; 2,3-dihidro-benzofuran-5-il; 2,3-dihidro-benzofuran-4-il; 2,3-dihidro-benzofuran-6-il; 2,3-dihidro-benzofuran-6-il; 2,3-dihidro-lH-indol-5-il; 2,3-dihidro-lH-indol-4-il; 2,3-dihidro-lH-indol-6-il; 2,3-dihidro-lH-indol-7-il; benzo[l,3]dioksol-4-il; benzo[l,3]dioksol-5-il; 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil; 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil; 2,3-dihidrobenzotien-4-il, 2-oksoindolin-5-il,
[0044] Aril kao što je definisan ovde u prethodnom tekstu može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja sadrži halogen, nitro, cijano, hidroksi, Cido C6alkil, C2do C6alkenil, C2do C6alkinil, C3do C6cikloalkil, CidoC(,perhaloalkil, alkil-O-, alkenil-O-, alkinil-O-, perhaloalkil-O-, alkil-N(alkil)-, alkil-N(H)-, H2N-, alkil-S02- perhaloalkil-S02-, alkil-C(=0)N(alkil)-, alkil-C(=0)N(H)-, alkil-N(alkil)C(=0)-, alkil-N(H)C(=0)-, H2NC(=0)-, alkil-N(alkil)S02-, alkil-N(H)S02-, H2NS02-, 3 do 6 člani heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma izabrana od N, O i S izborno supstituisan sa alkil, alkenil, alkinil ili alkil-C(=0)-.
[0045] Termin "heteroaril" označava 5-14 -člani monocikličan, bicikličan ili tricikličan sistem prstena koji ima 1-4 heteroatoma u prstenu izabrana od O, N ili S, i preostali atomi prstena su ugljenici (sa odgovarajućim vodonikovim atomima osim ukoliko nije naznačeno drugačije), pri čemu, najmanje jedan prsten u sistemu prstena je aromatičan. Heteroaril gupe mogu biti izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata. U jednom primeru izvođenja, 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma svakog prstena heteroaril grupe mogu biti supstituisani supstituentom. Primeri heteroaril grupa obuhvataju piridil, 1-okso-piridil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, oksadiazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, hinolinil, pirazolil, izotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, triazolil, tiadiazolil, izohinolinil, benzoksazolil, benzofuranil, indolizinil, imidazopiridil, tetrazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzoksadiazolil, indolil, azaindolil, imidazopiridil, hinazolinil, purinil, pirolo[2,3]pirimidinil, pirazolo[3,4]pirimidinil i benzo(b)tienil, 2,3-tiadiazolil, lH-pirazolo[5,l-c]-l,2,4-triazolil, pirolo[3,4-d]-l,2,3-triazolil, ciklopentatriazolil, 3H-pirolo[3,4-c]izoksazolil i slično, heteroaril kao što je definisan ovde u prethodnom tekstu može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja sadrži halogen, nitro, cijano, hidroksi, Cido C6alkil, C2doCealkenil, C2doCsalkinil, C3doCscikloalkil, CidoCeperhaloalkil, alkil-O-, alkenil-O-, alkinil-O-, perhaloalkil-O-, alkil-N(alkil)-, alkil-N(H)-, H2N-, alkil-S02-, perhaloalkil-S02-, alkil-C(=0)N(alkil)-, alkil-C(=0)N(H)-, alkil-N(alkil)C(=0)-, alkil-N(H)C(=0)-, H2NC(=0)-, alkil-N(alkil)S02-, alkil-N(H)S02-, H2NS02-, 3 do 6 člani hetrociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma izabrana od N, O i S izborno supstituisan sa alkil, alkenil, alkinil ili alkil-C(=0)-.
[0046] Termin "heterociklus" ili "heterocikličan" kao što je ovde korišćen, označava 'cikloalkil' grupu u kojoj su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni sa -O-, -S-, -S(02)-, - S(O)-, - N(R<m>)-, Si(Rm)Rn-, pri čemu, Rm i R<n>su nezavisno izabrani od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, arila, heteroarila, cikloalkila i heterociklila. Heterociklus može biti povezan sa ishodnom molekulskom grupom preko bilo kog atoma ugljenika ili bilo kog atoma azota sadržanog unutar heterociklusa. Reprezentativni primeri monocikličnog heterociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na, azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1.1-dioksidotiomorfolinil (tiomorfolin sulfon), tiopiranil i tritianil. Reprezentativni primeri bicikličnog heterociklusa obuhvataju, ali bez ograničenja na 1,3-benzodioksolil, 1,3-benzoditiolil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksinil, 2,3-dihidro-l-benzofuranil, 2,3-dihidro-l-benzotienil, 2,3-dihidro-lH-indolil i 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil. Termin heterociklus takođe oubuhvata premošćene heterociklične sisteme kao što su azabiciklo[3.2.1]oktan, azabiciklo[3.3.1]nonani slično.
[0047] Heterociklil grupa može izborno biti supstituisana na ugljenicima prstena sa jednim ili više supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja sadrži okso, halogen, nitro, cijano, aril, hereroaril, alkil, alkenil, alkinil, R<10>A'-,R10aOC(=O)-, R<10>aC(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(O)-,R10aC(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A<1>)N(H)-,
(R1<0>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; pri čemu je R<10>izabran od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila; i A1 je izabran od S i O; i R<10a>je izabran od alkila, alkenila, alkinila, perhaloalkila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila.
[0048] Heterociklil grupa može dalje izborno biti supstituisana na azotu(azotima) prstena sa supstituentima izabranim iz grupe koja sadrži aril, hereroaril, alkil, alkenil, alkinil, R10aC(=O)-, R<10a>SO2-, R<10a>OC(=O)-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(=O)-; pri čemu je R<10>izabran od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, arila, heteroarila, cikloalkilaili heterociklila; i R<10a>je izabran od alkila, alkenila, alkinila, perhaloalkila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila.
[0049] Termin 'okso' označava dvovalentni kiseonik (=0) vezan za ishodnu grupu. Na primer okso vezan za ugljenik formira karbonil, okso supstituisan na cikloheksanu formira cikloheksanon, i slično.
[0050] Termin 'formirati prsten' označava da je sistem prstena koji se razmatra formirao sistem prstena sa drugim prstenom bilo na ugljenikovom atomu cikličnog sistema ili preko veze cikličnog sistema kao u slučaju fuzionisanih ili spiro sistema prstena.
[0051] Termin 'premošćen' označava sistem prstena koji se razmatra, koji sadrži alkilen most koji ima ima 1 do 4 metilen jedinica koje spajaju dva nesusedna atoma prstena.
[0052] Jedinjenje, njegovi stereoizomeri, racemati, njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je opisana u prethodnom tekstu pri čemu jedinjenje opšte formule I je izabrano od sledećih:
1. 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
2. 4-(5-(2-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
3. 4-(5-(3-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
4. 4-(5-(4-fluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
5. 4-(5-(4-ciklopropilfenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
6. 4-(4-metil-2-propionil-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiofen-3-il)benzen sulfonamid.
7. 4-(5-(4-metoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
8. 4-(5-(4-etoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
9. 4-(4-metil-2-propionil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)tiofen-3-il) benzensulfonamid.
10. 4-(4-metil-2-propionil-5-(4-tolil)tiofen-3-il)benzensulfonamid.
11. 4-(5-(4-(terc-butil)fenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
12. 4-((5-(4-dimetilamino)fenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
13. 4-(5-(3-fluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
14. 4-(4-metil-5-fenil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid.
15. 4-(5-(3-etoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
16. 4-(5-(4-etilfenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
17. 4-(5-(3,4-dihlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
18. 4-(5-(2,4-dihlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
19. 4-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
20. 4-(5-(3-hloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
21. 4-(5-(3-hloro-4-metoksifenil)-4-metil-2-propionilthlophen-3-il) benzensulfonamid.
22. 4-(4-metil-5-(piperazin-l-il)-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
23. 4-(5-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid.
24. 4-(4-metil-5-morfolino-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid.
25. 4-(4-metil-2-propionil-5-(piridin-4-il)tiofen-3-il)benzensulfonamid.
26. 4-(4-metil-2-propionil-5-(piridin-3-il)tiofen-3-il)benzensulfonamid.
27. 4-(5-(furan-3-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid.
28. 4-(5-(lH-indol-5-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
29. 4-(4-metil-5-(l-metil-lH-indol-5-il)-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
30. 4-(5-(benzofuran-5-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid. 31.4-(5-(indolin-5-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid.
32. 4-(4-metil-5-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-2-propioniltiofen-3 -il)benzensulfonamid.
33. 4-(5-(4-hlorofenil)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid.
34. 4-(5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
35. 4-(5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-2-propioniltiofen-3-il) benzensulfonamid.
36. 5-(4-hlorofenil)-N,N,4-trimetil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksamid.
37. 5-(4-hlorofenil)-N-metoksi-N,4-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil) tiofen-2-karboksamid.
38. 5-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksietil)-4-metil-N-propil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksamid.
39. 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-(piperidin-l-karbonil)tiofen-3-il) benzensulfonamid.
40. 4-(2-acetil-5-(4-hlorofenil)-4-metiltiofen-3-il)benzensulfonamid.
41. 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-2-metilbenzen sulfonamid.
42. metil 4-metil-5-(2-oksoindolin-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
43. etil 4-metil-5-(2-oksoindolin-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
44. 4-(4-metil-5-(4-metilaminofenil)-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
45. 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-N,N-dimetilbenzensulfonamid.
46. 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-N-metilbenzensulfonamid.
47. 4-(5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid.
48. 1 -(5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-(piperidin-1 -ilsulfonil)fenil) tiofen-2-il)propan-1 -on
49. 4-(5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid.
50. 5-(4-hlorofenil)-N,N, 1,4-tetrametil-3-(4-sulfamoilfenil)- lH-pirol-2-karboksamid.
51. 4-(5-(4-hlorofenil)-1 -etil-4-metil-2-propionil-1 H-pirol-3-il)benzen sulfonamid.
52. 4-(5-(4-hlorofenil)-l-(ciklopropilmetil)-4-metil-2-propionil-lH-pirol-3-il)benzen sulfonamid.
53. 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid.
54. 4-(5-(4-fluorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid.
55. 4-(5-(4-metoksifenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid.
56. 4-(2-butiril -5- (4- hlorofenil) -1,4-dimetil -IH- pirol -3- il) benzen sulfonamid.
57. 4-(5-(2,4-dihlorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid.
58. 4-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid. 59. etil 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)tiofen-2-karboksilat.
60. etil 5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil)furan-2-karboksilat
[0053] Šema 1 prikazuje postupak za pripremu jedinjenja u skladu sa primerom izvođenja formule Ia. Jedinjenje formule Ia može biti pripremljeno od jedinjenja formule VI, gde R 1 , R 2, R<4>, R<5>, R<6>i m su isti kao što su opisani pod generičkom formulom Ia.
[0054] Jedinjenje formule VI može biti prevedeno u njegov odgovarajući kiseli hlorid upotrebom standardnih postupaka poznatih u sintetičkoj organskoj herniji ili poželjno reakcijom sa oksalil hloridom u dihlorometanu zajedno sa DMF nakon čega sledi reakcija sa N,0-dimetilhidroksilamin hidrohloridom u prisustvu trietilamina u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje formule VII.
[0055] Jedinjenje formule VII je reagovalo sa Grignard-ovim reagensom R 3 MgX 1 gde je R<3>izabran od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog hererociklila koji može biti izborno da formira prsten ili je izborno premošćen, i X<1>je halogen, da bi se dobilo jedinjenje formule Ia, gde je R<3>izabran od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog hererociklila koji može biti izborno da formira prsten ili je izborno premošćen, i R<5>i R<6>su isti kao što su opisani pod opštom formulom I ili Ia. Reakcija jedinjenja formule VII sa R 3 MgX 1 može biti izvedena prema postupku datom u literaturi kao što je J. Med. Chem., 2009,52, 3377.
[0056] Jedinjenje formule VI, gde je R<5>= R<6>= vodonik, može biti prevedeno u kiseli hlorid upotrebom oksalil hlorida u dihlorometanu zajedno sa DMF nakon čega sledi reakcija sa N,0-dimetilhidroksilamin hidrohloridom u prisustvu trietilamina u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje formule Vila, koje može zatim biti prevedeno ujedinjenje formule Ia reakcijom sa R 3 MgX 1 kao što je opisano ovde u prethodnom tekstu.
[0057] Jedinjenje formule VI je alternativno odreagovalo sa (R<7>)(R<8>)NH, (R<7>)(OR<8>)NH, ili R<7>OH, gde su R<7>i R<8>kao što su u definiciji za R<3>u opštoj formuli Ia ili I, da bi se dobilo jedinjenje formule Ia, gde su R 5 i R 6 isti kao što su opisani za jedinjenje formule I ili Ia i R 3 je izabran iz grupe koja se sastoji od (R<7>)(R<8>)N-, (R<7>)(OR<8>)N- i R<7>0-, gde suR<7>iR<8>kao što su definisani u definiciji za R<3>u opštoj formuli Ia ili I. Reakcija je izvedena prema uslovima poznatim u prevođenju karboksilnih kiselinau amide i estre kao što je poznato stručnjaku iz date obasti tehnike. Reakcija može biti izvedena u prisustvu rastvarača, na primer, DMF, THF, halogenisanog ugljovodonika kao što je hloroform i dihlorometan, aromatičan ugljovodonik kao što je ksilen, benzen, toluen ili njihove smeše ili slično, u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili slično na temperaturi između 0-50°C upotrebom reagenasa kao što je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidrohlorid (EDCI), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), i pomoćnih reagenasa kao što je l-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT), hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) ili slično.
[0058] Jedinjenje formule Ia gde su R 1, R 2iR 3 isti kao što su opisani za jedinjenje formule I ili Ia, i R<5>i R<6>su kao što su opisani za formulu I ili Ia isključujući vodonik pripremljena dodatnom reakcijom jedinjenja formule Ia gde su R<5>i R<6>vodonik, sa reagensima izabranim od R<5>l' i R<6>l', gde L1 je halogen ili -B(OH)2u prisustvu baze ili upotrebom odgovarajućih uslova datih u literaturi kao što su Tetrahedron letters 2005,46(43), 7295-7298, Tetrahedron letters 2003, 44(16), 3385-3386, US2003236413, Svnthetic Communications 2009,39(12), 2082-2092, Tetrahedron letters 2010, 51(15), 2048-2051, Tetrahedron letters 2008, 49(18), 2882-2885, i J.Amer. Chem. Soc. 2005, 127(36), 12640-12646.
[0059] Šema 2 prikazuje postupak za pripremu jedinjenja formule VI od jedinjenja formule II i alternativan postupak za jedinjenje VI od jedinjenja formule VIII.
[0060] Jedinjenje formule VI, gde je R<1>kao što je opisan za jedinjenje generičke formule Ia i R je izabran od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, perhaloalkila, izborno supstituisanog cikloalkila, R<7>A'- i R<7a>C(=0)-, mogu biti pripremljeni od jedinjenja predstavljenog opštom formulom II, gde Ak je alkil grupa, R<1>je izborno supstituisan, izborno fuzionisani aril; izborno supstituisan, izborno fuzionisani heteroaril; pri čemu, aril i hereroaril obuhvataju fuzionisane sisteme prstena u kojima aril ili heteroaril prsten je fuzionisan sa zasićenim cikličnim sistemom; i R je izabran od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, perhaloalkila, izborno supstituisanog cikloalkila, R7A'- i R<7a>C(=0)-, jedinjenje formule II je zatim pripremljeno pomoću postupaka opisanih u literaturi kao što je US5608082 i WO2007092751. Grupe pokrivene pod R<2>mogu biti transformisane od jedne u drugu u bilo kom od uzastopnih koraka Šeme 1 ili 2 pomoću opšteg postupka za transformaciju grupe.
[0061] Jedinjenje formule II halogenizacijom daje jedinjenje formule III, gde L je halogen i drugi simboli su isti kao što su definisani ranije za jedinjenje formule II. Halogenizacija se može izvesti pod uslovima koji su generalno korišćeni u sintetičkoj organskoj herniji upotrebom halogenizacionih sredstava kao što su brom, fosfor tribromid, brom hlorid, aluminij um tribromid, vodonik jodid/jod, jod hlorid, N-jodosukcinimid, jod/sumporna kiselina i N-hlorosukcinimid. Pronalazači su izveli bromovanje upotrebom broma u prisustvu cink hlorida.
[0062] Jedinjenje formule III kao što je dobij eno u prethodnom koraku je podvrgnuto Suzuki kuplovanju sa jedinjenjem formule IV, gde suR4, R<5>, R6 i m isti kao što su definisani ranije za jedinjenje formule Ia ili I, da bi se dobilo jedinjenje formule V gde su simboli R<1>i R<2>isti kao što su definisani za jedinjenje formule II i R<4>, R<5>, R<6>i m su isti kao što su definisani u opštoj formuli Ia ili I. Suzuki kuplovanje se može izvesti pod različitim uslovima kuplovanja sa bornim kiselinama i estrima borne kiseline dobro poznatim u tehnici. Poželjno, Suzuki kuplovanje se izvodi u smeši vode, etanola, metanola i toluena, u prisustvu baze kao što je kalijum fosfat ili kalijum karbonat ili slično, paladijumovog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) na 50°C ili višoj temperaturi. Borna kiselina korišćena u ovoj reakciji može biti pripremljena pomoću postupaka koji su dobro poznati u tehnici putem hidrolize odgovarajućeg boronata. Boronati su generalno komercijalno dostupni. Pored toga, takvi boronati takođe mogu biti pripremljeni reakcijom odgovarajućeg jodo- ili bromo jedinjenja sa alkil litijumom kao što je butillitijum i zatim reakcijom sa boratnim estrom ili pomoću postupaka koji su dobro poznati u tehnici (EP 1012142; Review article by N. Mivaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95,2547).
[0063] Estarska hidroliza jedinjenja formule V dala je jedinjenje formule VI, gde su R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i m isti kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu za jedinjenje formule V. Estarska hidroliza se može izvesti upotrebom standardnog postupka koji se generalno koristi u sintetičkoj organskoj herniji ili kao što je dobro poznato u tehnici sa reagensima kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid ili slično u rastvaračima kao što su voda, alkohol, THF ili slično ili njihove smeše. Poželjno su za reakciju korišćeni vodeni rastvor natrijum hidroksida i etanol.
[0064] Alternativno, jedinjenje formule VI može biti pripremljeno počevši od jedinjenja formule VIII, gde je R izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, perhaloalkila, izborno supstituisanog cikloalkila, R<7>A'- i R<7a>C(=0)-; Ak je alkil grupa; i Z1 je bromo ili amino, kao što sledi.
[0065] Jedinjenje formule VIII sa Z<1>kao što je bromo, je dobijeno prevođenjem amino grupe (navedeno amino jedinjenje je komercijalno dostupno) u odgovarajuću bromo grupu pod uslovima koji su primenjeni u Sandmayer-ovoj reakciji. Ovo obuhvata diazotizaciju reakcijom odgovarajućeg amino jedinjenja sa nitritom npr. terc-butil nitritom ili slično, nakon čega sledi izmena halogena, što se pogodno postiže reakcijom sa bakar halogenidom, poželjno bakar(II)bromidom.
[0066] Jedinjenje formule VIII sa Z<1>kao bromo je podvrgnuto Suzuki kuplovanju sa jedinjenjem formule IV, da bi se dobilo jedinjenje IX gde je simbol R<2>isti kao što je definisano za jedinjenje formule VIII u prethodom tekstu, i R<4>, R<5>, R<6>i m su isti kao što je definisano u opštoj formuli Ia.
[0067] Jedinjenje formule IX brominacijom daje jedinjenje formule X. Brominacija se može izvesti pod uslovima koji se generalno koriste u sintetičkoj organskoj herniji upotrebom sredstava za bromovanje. Pronalazači su izveli bromovanje upotrebom broma.
[0068] Jedinjenje formule X je podvrgnuto Suzuki kuplovanju sa R'BfO^i, gde je R<1>kao što je definisano u opštoj formuli Ia koje ima tačku vezivanja na ugljenikovom atomu, da bi se dobilo jedinjenje formule V gde su svi simboli R<2>,R<4>,R<5>,R<6>im isti kao što je definisano za jedinjenje formule IX i R1 je kao što je definisan u generičkoj formuli Ia koji ima tačku vezivanja na ugljenikovom atomu. Estarska hidroliza jedinjenja formule V u jedinjenje formule Vije izvedena praćenjem istog postupka i reakcionih uslova kao što su opisani ranije. Jedinjenje formule VI koje je tako dobijeno je zatim prevedeno u jedinjenje formule Ia upotrebom postupka opisanog ovde u prethodnom tekstu u Šemi 1. Grupe obuhvaćene pod R<2>mogu biti uvedene ili transformisane od jedne u drugu da bi se došlo do potrebnih grupa kao što su obuhvaćene u jedinjenju formule Ia na stadijumu jedinjenja formule V ili takođe u sledećim koracima.
[0069] Šema 3 prikazuje postupak pripreme jedinjenja formule VI, gde, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od (R<7>)(R<8>)N-, R<7a>C(=0)N(R<7>)-, (R<7>)(R<8>)NC(=A<1>)N(R<9>)-, R<7a->OC(=0)N(R<9>)-, R<7a>S02N(R<7>)-, cijano, nitro i halogena iz dibromo jedinjenja formule XI, gde Ak je alkil grupa.
[0070] Jedinjenje formule VI, gde, R<2>je izabran od (R<7>)(R<8>)N-, R<7a>C(=0)N(R<7>)-, (R<7>)(R<8>)NC(=0)N(R<9>)-, R<7a>OC(=0)N(R<9>)-, R<7a>S02N(R<7>)-, cijano, nitro i halogena može biti pripremljeno počevši od dibromo jedinjenja formule XI kao što sledi. Jedinjenje XI može biti pripremljeno pomoću sledećeg postupka datog u J. Chem. Soc. Perkin Trans.: Organic and Bioorganic chemistry (1972-1999), 1973, pages 1766 - 1770.
[0071] Jedinjenje formule XI nitracijom daje jedinjenje XII, koje je posle redukcije nitro grupe u amino grupu dalo jedinjenje formule XIII. Nitracija i njegova dodatna redukcija može se izvesti pod uslovima prema postupcima koji su generalno poznati ili korišćeni u sintetičkoj organskoj herniji. Pronalazači su izveli nitraciju upotrebom azotne kiseline, i redukciju upotrebom gvožđa u prahu i srćetne kiseline.
[0072] Jedinjenje formule XIII je dalje reagovalo sa reagensima izabranim od R 7 L, R 8 L, R 9L, gde R<7>, R<7a>, R<8>i R<9>su kao što su definisani ranije osim vodonika, i L je halogen, i/ili je reagovalo sa reagensima izabranim iz grupe koja se sastoji od R<7a>C(=0)L, R<7a>N=C=0, R<7a>N=C=S i (R<7>)(R<8>)NC(=0)L, R<7a>A'C(=0)L i R<7a>S02L, gde su R<7>, R<7a>i R<8a>kao što su definisani ranije pod opštom formulom I ili Ia, i L je halogen, da bi se dobilo jedinjenje formule XIV sa R<2>kao (R<7>)(R<8>)N-, R<7a>C(=0)N(R<7>)-, (R<7>)(R<8>)NC(=A<1>)N(R<9>)-, R<7a>OC(=0)NR<9->, R<7a>S02N(R<7>)-, RV- ili R<7a>C(=0)-, R2 ujedinjenju formule XIV gde je R<2>jednako R<7a>OC(=0)NR<9->pogodno je prevedeno u (R<7>)(R<8>)NC(=0)N(R<9>)-reakcijom sa aminom formule (R 7 )(R 8)NH u prisustvu pogodne baze kao što su alkoksidi alkalnog metala ili trietilamin ili upotrebom aluminijum amida [Tetrahedron 60 (2004) 3439-43] u nepolarnom organskom rastvaraču kao što je toluen ili polarnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran.
[0073] Jedinjenje formule XIV ili jedinjenje formule XII su podvrgnuti Suzuki kuplovanju sa bornom kiselinom formule 'R'B^Ffh', gde je R<1>isti kao što je definisan u opštoj formuli Ia, pod standardnim uslovima Suzuki kuplovanja u prisustvu baze izabrane od kalijum fosfata, kalijum karbonatai slično, i paladijumovog katalizatora tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) u rastvaraču izabranom od vode, etanola, metanola, toluenai njihovih smeša u bilo kojoj pogodnoj proporciji, da bi se dobilo jedinjenje formule XV, gde je definicija R<1>ista kao što je definisano u opštoj formuli Ia i R<2>je (R<7>)(R<8>)N-, R<7a>C(=0)N(R<7>)-, (R<7>)(R<8>)NC(=A')N(R<9>)-, R<7a>OC(=0)NR<9->, R<7a>S02N(R<7>)-, R<7>A'-, R<7a>C(=0)- ili nitro.
[0074] Jedinjenje formule XV je zatim podvrgnuto Suzuki kuplovanju sa jedinjenjem formule IV da bi se dobilo jedinjenje formule V gde su R<1>, R<4>, R<5>, R6 i m isti kao što su definisani u opštoj formuli Ia, i R<2>je(R<7>)(R<8>)N-, R<7a>C(=0)N(R<7>)-, (R<7>)(R<8>)NC(=A')N(R<9>)-, R<7a>OC(=0)NR<9->, R<7a>S02N(R<7>)-, R<7>A'-, R<7a>C(=0)- ili nitro. Suzuki kuplovanje je izvedeno praćenjem istog postupka kao što je opisano ranije. Jedinjenje formule V je dalje prevedeno u jedinjenje formule VI primenom postupaka opisanih ovde u prethodnom tekstu. Jedinjenje formule V, u kome R je nitro, nitro grupa navedenog jedinjenja može biti dalje prevedena u cijano ili halogen pomoću poznatih postupaka prevođenja funkcionalne grupe.
[0075] Sv ema 4 prikazuje postupak za pripremu jedinjenja formule VI, gde, R 2je vodonik, od dibromo jedinjenja formule XI, gde Akje alkil grupa.
[0076] Jedinjenje formule XI je prvo spojeno sa bornom kiselinom formule ^^(O^a', gde je R<1>isti kao što je definisan u opštoj formuli Ia i ima tačku vezivanja kao atom ugljenika pomoću Suzuki kuplovanja da bi se dobilo jedinjenje formule XVI, koje je zatim podvrgnuto Suzuki kuplovanju sa jedinjenjem formule IV da bi se dobilo jedinjenje formule V, gde R<2>je vodonik. Jedinjenje formule Vje prevedeno ujedinjenje formule VI, gde su R1,R4,R5, R6i m isti kao što su definisani u opštoj formuli Ia i R je vodonik upotrebom postupka opisanog ranije.
[0077] U sledećem primeru izvođenja jedinjenje formule V, gde su simboli R<1>, R<5>, R<6>i m isti kao što su definisani u opštoj formuli Ia; R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, R<7a>S02-,R<7>A'-, (R<7a>)C(=0)N(R<9>)-, (R<7>)(R<8>)N- i (R7)(R<8>)NC(=A<1>)N(R<9>)-; Ak je isti kao što je definisan za jedinjenje formule II; i R je metil, bromovanjem daju jedinjenje formule XVII (Šema 5). Jedinjenje formule XVII, gde su simboli R1, R<5>, R6 i m isti kao što su definisani u opštoj formuli Ia; i R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, R<7a>S02-, R<7>A'-, (R<7a>)C(=0)N(R<9>)-, (R<7>)(R<8>)N- i (R<7>)(R<8>)NC(=A')N(R<9>)-; Ak je kao što je definisan za jedinjenje formule II i L je bromo posle reakcije sa (R<10>)NH2, (R<10>)(alkil)NH ili R^A^, gde je R<10>isti kao što je definisan podjedinjenjem formule I i/ili Ia, i dalje estarskom hidrolizom daje jedinjenje formule VI, gde R 2 je alkil (npr., metil) supstituisan sa (R 10)(H)N-, (R<10>)(alkil)N- ili R<10>A'-. Sinteza jedinjenja formule Ia od jedinjenja formule VI izvedena je praćenjem istog postupka i reakcionih uslova kao što su opisani ranije. Ako jedinjenje formule V ima R<5>= R<6>= vodonik, tada je potrebno zaštititi sulfonamid grupu upotrebom odogvarajuće zaštitne grupe kao što je N,N-dimetilformamid dimetil acetal da bi se dobilo jedinjenje formule XVIII, koje zatim može da reaguje sa (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N- ili R^A'H, gde je R<10>isto kao što je definisano podjedinjenjem formule I i/ili Ia.
[0078] Alternativno, jedinjenja formule Ia gde su svi supstituenti isti kao što su opisani pod generičkom formulom osim što je R izabran od vodonika ili izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, perhaloalkila, izborno supstituisanog cikloalkila, cijano, nitro, (R<7>)(R<8>)N-, R7aC(<=>0)N(R<7>)-, (R<7>)(R<8>)NC(=A')N(R<9>)-, R<7a>OC(=0)NR<9->, R<7a>S02N(R<8>)-, R<7>A'- ili R<7a>C(=0)- mogu biti pripremljena počevši od jedinjenja predstavljenih opštom formulom (a) kao prema putu obezbeđenom u Semi 6 kao što sledi
[0079] Jedinjenja formule (a) i (f) su pripremljena usvajanjem postupka opisanog u literaturi kao što je Bioorganic chemistrv, 22, 387-394 (1994). Jedinjenje formule (a) gde je simbol R<2>izabran od vodonika ili izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, perhaloalkila, izborno supstituisanog cikloalkila, cijano ili nitro, je zaštićeno upotrebom N,N-dimetilformamid acetala da bi se dobilo jedinjenje formule (b). Zaštita se može izvesti upotrebom postupka datog u literaturi kao što je EP 1790640. Pronalazači su izveli zaštitu upotrebom N,N-dimetilformamid dimetil acetala u prisustvu
DMF.
[0080] Jedinjenje formule (b) je reagovalo sa ugljenik disulfidom i dibromoetanom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, kalijum terc- butoksid ili slično u rastvaraču kao što je aceton ili slično, da bi se formirao ditietan prsten kao što je predstavljen formulom (c).
[0081] Jedinjenje formule (c) je dalje reagovalo sa R'-H, gde R'je heterociklus 'A' sa tačkom vezivanja na atomu azota; to jest,
gde, A je 3 do 10-člani izborno supstituisani heterocikličan sistem prstena koji sadrži jedan do tri hetero atoma/grupe kao što su S, N, O, C(=0) ili C(=S); pri čemu, heterocikličan prsten može izborno dalje da formira prsten sa cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril sistemima prstena; da bi se dobilo jedinjenje formule (d).
[0082] Jedinjenje formule (d) je dalje ciklizovano da bi se dobilo jedinjenje formule (a). Pronalazači su izveli ciklizaciju reakcijom jedinjenja (d) sa etil jodoacetatom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat ili slično.
[0083] Hidroliza jedinjenja formule (e) dala je jedinjenje formule VI sa R<1>izabranim kao heterociklus vezan preko atoma azota, R<2>, R<4>i m su kao što su definisani ranije pod generičkom formulom Ia ili I, i Ak je alkil grupa. Hidroliza se može izvesti pomoću standardnog postupka generalno korišćenog u sintetičkoj organskoj herniji ili dobro poznatom u tehnici sa reagensima kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i litijum hidroksid u rastvaračima kao što je alkohol ili THF ili slično. Poželjno, hidroliza je izvedena upotrebom vodenog rastvora natrijum hidroksida i etanola. Tako dobij eno jedinjenje formule VI, je dalje prevedeno ujedinjenje formule Ia, gde je R<1>heterociklus vezan preko atoma azota, upotrebom postupka opisanog ovde u prethodnom tekstu.
[0084] Jedinjenje formule Ia, gde R je nitro, nitro grupa navedenog jedinjenja može biti dalje prevedena u (R<7>)(R<8>)N-, R<7a>C(=0)N(R<7>)-, (R<7>)(R<8>)NC(=A')N(R<9>)-, R<7a>OC(=0)NR<9->, R<7a>SC>2N(R<8>)- upotrebom poznatih postupaka transformacije funkcionalne grupe.
[0085] Jedinjenje formule (f), gde azot sulfonamido funkcionalne grupe ima nevodonične supstituente, može biti analogno prevedeno u jedinjenje formule VI praćenjem hemijskog postupka opisanog za prevođenje jedinjenja formule (a) u jedinjenje formule VI, međutim takvo prevođenje ne zahteva zaštitu sulfonamido funkcionalne grupe kao što je prikazano na Semi 6.
[0086] Prema sledećoj karakteristici predmetnog opisa, jedinjenja opšte formule lb gde su svi simboli kao što su definisani ranije, su pripremljena pomoću postupka opisanog u daljem tekstu u Šemi 7.
[0087] Jedinjenje formule lb može biti pripremljeno počevši od jedinjenja predstavljenog opštom formulom (ii) gde su R<1>, R<2>i R<a>isti kao što su definisani pod opštom formulom I ili lb i R<b>je alkil ili -O-alkil; koji zatim može biti pripremljen usvajanjem postupaka opisanih u literature i kao što je Tetrahedron Letters 2005, 46, 4539-4542, WO2005105789, Tetrahedron Letters 2010, 51, 1693-1695; J. Org. Chem. 2009, 74(2), 903-905; Organic Letters 2007, 9(25), 5191-5194; Tetrahedron 2006, 62, 8243-8255 ili postupaka dobro poznatih u tehnici. Grupe obuhvaćene pod R<2>mogu biti uvedene ili transformisane u pogodnu izabranu grupu u bilo kom od sledećih koraka Šeme 7 pomoću opštih postupaka transformacije funkcionalne grupe poznatih stručnjaku iz relevantne oblasti tehnike.
[0088] Jedinjenje formule (ii) kada je R<b>=0-alkil ili alkil i drugi simboli su isti kao što su definisani u opštoj formuli lb ili I, bromovanjem može da obezbedi jedinjenje formule (iii). Bromovanje se može izvesti pod uslovima prema postupku koji je generalno poznat u literaturi upotrebom sredstava za bromovanje kao što su brom, N-bromo sukcinimid, fosfor tribromid ili slično (Svnlett 2002, 7, 1152-1154).
[0089] Jedinjenje formule (iii) gde su svi simboli isti kao što su definisani ranije u opštoj formuli lb ili I je podvrgnuto Suzuki kuplovanju sa jedinjenjem formule IV, gde su R<4>, R<5>, R<6>i m isti kao što su definisani pod opštom formulom lb ili I, da bi se dobilo jedinjenje formule (v). Jedinjenje formule (v), u kojoj Rb je alkil, nije ništa drugo već jedinjenje formule lb u kome R<3>je izabran kao alkil grupa. Suzuki kuplovanje se može izvesti pod pogodnim kuplujućim uslovima sa bornim kiselinamai estrima borne kiseline kao što je dobro poznato u tehnici. Poželjno, kuplujuća reakcija se izvodi u smeši vode, etanola, metanola i toluena, u prisustvu baze kao što je kalijum fosfat, kalijumkarbonat ili slično, i paladijumovog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(O) na temperaturi od oko 50°C ili višoj. Borna kiselina korišćena u ovoj reakciji može biti pripremljena pomoću postupaka dobro poznatih u tehnici, na primer, hidrolizom odgovarajućeg boronata. Boronati su generalno komercijalno dostupni. Pored toga, takvi boronati takođe mogu biti pripremljeni reakcijom odgovarajućeg jodo- ili bromo jedinjenja sa jedinjenjem alkil litijuma kao što je butil litijum i zatim reakcijom sa boratnim estrom ili pomoću postupaka dobro poznatih u tehnici (WO200530715; EP1012142; Reviewarticle by N.Mivaura and A. Suzuki, Chem. Rev.1995, 95, 2547).
[0090] Estarska hidroliza jedinjenja formule (v), kada je R<b>= O-alkil, dala je jedinjenje formule (vi) gde R1,R2,R<4>, R5,R6im su isti kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu za jednjenja formule (iii) i (iv). Estarska hidroliza može biti izvedena upotrebom standardnih postupaka koji se generalno koriste u sintetičkoj organskoj herniji ili koji su dobro poznati u tehnici sa reagensima kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid ili slično u rastvaračima kao što je alkohol, THF ili slično. Poželjno, vodeni rastvor natrijum hidroksida i etanola se koriste za ovu reakciju.
[0091] Jedinjenje formule (vi) gde su svi simboli isti kao što su definisani ranije je prevedeno u njegovi odgovarajući amid formule (vii) prema uslovima poznatim za prevođenje karboksilnih kiselina u amide. Reakcija se može izvesti poželjno sa N,0-dimetilhidroksilamin hidrohloridom i trietilaminom u DMF upotrebom reagenasa kao što su l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidrohlorid (EDCI), benzotriazol hidrat (HOBT) ili slično.
[0092] U slučaju jedinjenja formule (vii) gde su R<4>= R<5>= vodonik, sulfonamido grupa bi trebalo daje zaštićena pre nastavljanja sa drugim sledećim reakcionim koracima za pripremu jedinjenja formule lb. Zaštita sulfonamido grupe se može izvesti pod uslovima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike ili upotrebom učenja datih u Organic Preparations and Procedures International 2002, 37(5), 545-549. Pronalazači su izveli zaštitu upotrebom N,N-dimetilformamid dimetil acetala u prisustvu DMF da bi se dobilo jedinjenje formule (viii).
[0093] Jedinjenje formule (viii) ili jedinjenje formule (vii), kome nije trebala zaštita sulfonamid grupe je reagovalo sa Grignard-ovim reagensom R 3 MgX 1 gde je R 3je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog cikloalkila i izborno supstituisanog hererociklila, pri čemu je svaki od navedenog izborno supstituisanog cikloalkila i izborno supstituisanog heterociklila izborno formiran u prsten ili izborno premošćen, i X1 je halogen, da bi se dobilo jedinjenje formule lb. Reakcija se može izvesti od pogodnim uslovima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike ili upotrebom učenja datih u J. Med. Chem., 2009, 52, 3377.
[0094] Jedinjenje formule (vi) je alternativno reagovalo sa (R<7>)(R<8>)NH, (R<7>)N(OR<8>)H ili R<7>A'H, gde su R<7>i R<8>kao što su definisani u definiciji za R<3>u opštoj formuli lb ili I, da bi se dobilo jedinjenje formule lb, gde su R<5>i R<6>isti kao što su definisani ranije u opštoj formuli I ili lb I R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od (R<7>)(R<8>)N-, (R<7>)N(OR<8>)-, i RV-, gde su R<7>i R<8>definisani u definiciji za R<3>u opštoj formuli lb ili I. Reakcija se može izvesti prema uslovima poznatim u prevođenju karboksilnih kiselina u amide i estre i poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike. Reakcija se može izvesti u prisustvu pogodnih rastvarača, na primer, DMF, THF, halogenisanog ugljovodonika kao što je hloroform i dihlorometan, aromatičnog ugljovodonika kao što je ksilen, benzen, toluen ili njihove smeše, ili slično, u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin ili slično na temperaturi između 0-50°C upotrebom reagenasa kao što je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) i pomoćni reagensi kao što je 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT), hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) ili slično.
[0095] Jedinjenje formule lb gde su R<5>i/ili R<6>vodonik, može biti prevedeno u jedinjenje formule lb gde su R<5>i/ili R<6>isti kao što su definisani u opštoj formuli lb isključujući vodonik reakcijom sa odgovarajućim alkil halogenidima, alkenil halogenidima, alkinil halogenidima, alkanoil halogenidima ili anhidridima, aril halogenidima ili bornim kiselinama u prisustvu baze ili upotrebom odgovarajućih uslova datim u tehničkoj literaturi.
[0096] Jedinjenje formule Ic takođe može biti pripremljeno upotrebom pogodnog početnog materijala usvajanjem hemijskog postupka obezbeđenog za jedinjenja formule Ia I lb ovde u prethodnom tekstu.
[0097] Termin 'sobna temperatura' označava bilo koju temperaturu u opsegu između oko 20°C do oko 40°C, osim toga i inače ona je specifično navedena u specifikaciji. Intermedijeri i jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti dobijeni u čistom obliku na način koji je sam po sebi poznat, na primer, destilovanjem rastvarača pod vakuumom i rekristalizacijom ostatka dobijenog iz pogodnog rastvarača, kao što je pentan, dietil etar, izopropil etar, hloroform, dihlorometan, etil acetat, aceton ili njihove kombinacije ili njegovim podvrgavanjem jednom od postupaka prečišćavanja, kao što je hromatografija na koloni (npr., „flash" hromatografija) na pogodnom potpornom materijalu kao što je glinica ili silika gel upotrebom eluenta kao što su dihlorometan, etil acetat, heksan, metanol, aceton i njihove kombinacije. Postupak preparativne LC-MS je takođe korišćen za prečišćavanje molekula koji su ovde opisani.
[0098] Soli jedinjenja formule I mogu biti dobijene rastvaranjem jedinjenja u pogodnom rastvaraču, na primer u hlorisanom ugljovodoniku, kao što je metil hlorid ili hloroform ili alifatični alkohol niske molekulske težine, na primer, etanol ili izopropanol, koji je zatim tretiran sa željenom kiselinom ili bazom kao što je opisano u Berge S.M. etal. "Pharmaceutical Salts, a revievv article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)" i u handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use by P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley-VCH (2002). Liste pogodnih soli takođe se mogu naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Na primer, one mogu biti so alkalnog metala (npr., natrijuma ili kalijuma), zemnoalkalnog metala (npr., kalcij uma) ili amonijum so.
[0099] Jedinjenje prema pronalasku ili njegova kompozicija može se potencijalno primenjivati kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona, bazna neutralizovana ili adiciona so, formirana pomoću reakcije sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, perhlorna kiselina, azotna kiselina, tiocijanska kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, i organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, maleinska kiselina i fumarna kiselina, ili pomoću reakcije sa neorganskom bazom, kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid. Prevođenje u so je postignuto tretmanom baznog jedinjenja sa najmanje stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Tipično, slobodna baza je rastvorena u inertnom organskom rastvaraču kao što je dietil etar, etil acetat, hloroform, etanol, metanol, i slično, i kiselina je dodata u sličan rastvarač. Smeša je održavana na pogodnoj temperaturi (npr., između 0°C i 50°C). Dobijena so se spontano taloži ili se može izvesti iz rastvora sa manje polarnim rastvaračem.
[0100] Stereoizomeri jedinjenja formule I prema predmetnom pronalasku mogu biti pripremljeni pomoću stereospecifične sinteze ili odvajanja ahiralnog jedinjenja upotrebom optički aktivnog amina, kiseline ili agensa koji formira kompleks, i odvajanjem diastereomerne soli/kompleksa frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom na koloni.
[0101] Termin "prolek" označava derivat jedinjenja, pri čemu se taj derivat, kada je primenjen na toplokrvne životinje, npr. ljude, prevodi u jedinjenje (lek). Enzimatsko i/ili hemijsko hidrolitičko cepanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku se javlja na takav način da je dokazani oblik leka (matični lek karboksilna kiselina) oslobođen, i grupa ili grupe koje se odvajaju ostaju netoksične ili se metabolišu tako da se proizvode netoksični metabolički proizvodi. Na primer, grupa karboksilne kiseline može biti esterifikovana, npr., sa metil grupom ili etil grupom da bi se proizveo estar. Kada je estar primenjen na subjekta, estar je odvojen, enzimatski ili ne-enzimatski, reduktivno, oksidativno ili hidrolitički, da bi se otkrila anjonska grupa. Anjonska grupa može biti esterifikovana sa grupama (npr., aciloksimetil estrima) koje su odvojene da bi se otkrio intermedijer jedinjenja koji se zatim razlaže da bi proizveo aktivno jedinjenje.
[0102] Prolekovi mogu biti pripremljeni in situ u toku izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili posebnom reakcijom prečišćenog jedinjenja sa pogodnim derivatizujućim sredstvom. Na primer, hidroksi grupe mogu biti prevedene u estre preko tretmana sa karboksilnom kiselinom u prisustvu katalizatora. Primeri alkoholnih grupa proleka koje se mogu odvojiti obuhvataju supstituisane ili nesupstituisane, granate ili negranate niže alkil estarske grupe, npr., etil estre, niže alkenil estre, di-niže alkilamino niže-alkil estre, npr., dimetilaminoetil estar, acilamino niže alkil estre, aciloksi niže alkil estre (npr., pivaloiloksimetil estar), aril estre, npr., fenil estar, aril-niže alkil estre, npr., benzil estar, izborno supstituisan, npr., sa metil, halo ili metoksi supstituentima aril i aril-nižim alkil estrima, amidima, nižim alkil amidima, di-nižim alkil amidima i hidroksi amidima.
[0103] Modulacija nikotinskih holinergičnih receptora, naročito al može da obezbedi efikasnost u opsegu kognitivnih stanja, od pre-pažnje do pažnje i zatim rada, referentnog pamćenja i pamćenja prepoznavanja. Prema tome, ovaj pronalazak može naći primenu u lečenju i profilaksi višestrukih bolesti uključujući, bilo koju od ili kombinacije sledećih, šizofreniju, šizofreniformni poremećaj, kognitivne deficite u šizofreniji, kratak psihotični poremećaj, deluzioni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deljeni psihotični poremećaj, paranoidni poremećaj ličnosti, šizoidni poremećaj ličnosti, šizotipalni poremećaj ličnosti, poremećaj smanjene pažnje, poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti, depresiju, manijakalnu depresiju, veliki depresivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, generalizovani poremećaj anksioznosti, Tourette-ov sindrom, ciklotimični poremećaj, distimični poremećaj, agorafobija, panični pormećaj (sa ili bez agorafobije), fobije (uključujući socijalnu fobiju) i bipolarne poremećaje (Thomsen MS et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 323-343; Peng ZZ et al., Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2008, 25, 154-158; Young JW et al., Eur. Neuropsvchopharmacol., 2007, 17, 145-155; Martin LF et al., Am. J. Med. Genet, B Neuropsvchiatr. Genet., 2007, 144B, 611-614; Martin LF et al., Psychopharmacology (Beri), 2004, 174, 54-64; Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62; Wilens TE et al, Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1212-1223; Verbois SL et al, Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233; Sanberg PR et al., Pharmacol. Ther., 1997, 74, 21-25). Holinergični sistem, naročito preko nAChRalizgleda da ima uticaja na psihozu indukovanu traumatskom povredom mozga. Hronični nikotinski tretman je pokazao da umanjuje istu. Na taj način, ovaj pronalazak može takođe da nađe primenu u lečenju deficita u holinergičnom nAChRalposle traumatske povrede mozga (Bennouna M et al., Encephale, 2007, 33, 616-620; Verbois SL et al., Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233).
[0104] Modulacija nikotinskih ACh receptora, naročitoalpodtipa takođe bi pomogla u dopuni nishodno regulisane ekspresije holinergičnog receptora i trasmisije kao u demenciji(demencijama), i takođe usporava napredovanje bolesti smanjenjem a7-otpY42formiranja kompleksa i internalizacije kod AD i Daunovog sindroma (Nordberg A et al., Neurotox. Res., 2000, 2, 157-165; Haydar SN et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 5247-5258; Deutsch SI et al., Clin. Neuropharmacol., 2003, 26, 277-283). Odgovarajuće, ovaj pronalazak može naći primenu u lečenju i profilaksi mnoštva stanja bolesti uključujući, jednu od ili kombinacije sledećih, demenciju(demencije) kao posledicu Alchajmerove bolesti, demenciju sa Lewy-evim telima, Daunov sindrom, traumu glave, šlog, hipoperfuziju, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, Prionske bolesti, progresivnu supranuklearnu paralizu, radij acionu terapiju, tumore mozga, hidrocefalus sa normalnim pritiskom, subduralni hematom, infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV), deficijenciju vitamina, hipotireoidizam, zloupotrebu lekova, alkohola, trovanje olovom, živom, aluminij umom, teškim metalima, sifilis, Lajmsku bolest, virusni encefalitis, gljivičnu infekciju i kriptokokozis (Zhao X et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001, 939, 179-186; Perry E et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 215-222; Harrington CR et al, Dementia, 1994, 5, 215-228; Wang J et al., J. Neurosci. Res., 2010, 88, 807-815; Duriš K et al., Stroke 2011, 42(12), 3530-6). Na taj način, ovaj pronalazak takođe može naći primenu u profilaksi i preventivnim merama neposredno posle ranog stadijuma identifikacije neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest.
[0105] Modulacija nikotinskih ACh receptora naročito a402, a304 i a7 može imati uticaja na razvoj terapija za zavisnost od nikotina, marihuane i prevenciju relapsa. Prema tome, ovaj pronalazak može naći primenu u profilaksi ili lečenju zavisnosti od nikotina, zavisnosti od marihuane i prevenciji relapsa zavisnosti od nikotina ili marihuane. Pored toga, ovaj pronalazak takođe može da obezbedi alternativnu terapiju za pacijente koji pate od zavisnosti i kod kojih nema odgovora na terapiju, pacijente koji imaju nepodnošljive sporedne efekte sa terapijama protiv zavisnosti ili onim koji zahtevaju dugotrajne održavajuće terapije. (Kuzmin A et al., Psychopharmacology (Beri), 2009, 203, 99-108; Weiss RB et al., PLoS Genet., 2008, 4, el000125: Solinas M et al., J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620; Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362)
[0106] Ovaj pronalazak može takođe da nađe primenu u lečenju ili profilaksi višestrukih stanja bola uključujući, bilo jedan od ili kombinacije, bola koji potiče od, perifernog nervnog sistema (PNS), post-dijabetičke neuralgije (PDN), postherpetičke neuralgije (PHN), multiple skleroze, Parkinsonove bolesti, bol u donjem delu leđa, fibromialgije, post-operativnog bola, akutnog bola, hroničnog bola, mononeuropatije, primarne lateralne skleroze, pseudobulbarne paralize, progresivne muskularne paralize, progresivne bulbarne paralize, postpolio sindroma, polineuropatijom indukovanom dijabetesom, akutne demijelinizacione polineuropatije (Guillain-Barre sindrom), akutne spinalne muskularne atrofije (Werdnig-Hoffman bolest) i sekundarne neurodegeneracije (Donnelly-Roberts DL et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285, 777-786; Rowley TJ et al., Br. J. Anaesth., 2010, 105, 201-207; Bruchfeld A et al., J. Intern. Med., 2010, 268, 94-101).
[0107] Ovaj pronalazak može naći primenu u lečenju i profilaksi velikog broja stanja povezanih sa inflamacijom i bolom uključujući TNF-a i na taj način obezbeđujući simptomatsko olakšanje bilo kog od ili kombinacije sledećih, reumatoidnog artritisa, bolesti resorpcije kostiju, ateroskleroze, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, inflamacije, kancerskog bola, degeneracije mišića, osteoartritisa, osteoporoze, ulceroznog kolitisa, rinitisa, pankreatitisa, spondilitisa, akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), inflamacije zglogobova, anafilakse, ishemične reperfuzione povrede, multiple skleroze, cerebralne malarije, septičnog šoka, odbacivanja grafta tkiva, traume mozga, sindroma toksičnog šoka, infekcije virusom herpesa (HSV-1 & HSV-2), herpes zoster infekcije, sepse, groznice, mialgija, astme, uveititisa, kontaktnog dermatitisa, bolesti povezane sa gojaznošću i endotoksemije (Giebelen IA T et al., Shock, 2007, 27, 443-447; Pena G et al., Eur. J. Immunol., 2010, 40, 2580-2589).
[0108] Na taj način predmetni pronalazak dalje daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenja opšte formule (I) kao što su definisana u prethodnom tekstu, njihove tautomerne oblike, njihove steroizomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima i slično.
[0109] Farmaceutski prihvatljiv nosač (ili ekscipijent) je poželjno onaj koji je hemijski umetnut u jedinjenje prema pronalasku i onaj koji nema štetne sporedne efekte ili toksičnost pod uslovima upotrebe. Takvi farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju fiziološki rastvor (npr., 0.9% fiziološki rastvor), Cremophor EL (koji je derivat ricinusovog ulja i etilen oksida dostupan iz Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (npr., 5% Cremophor EL/5% etanol/90% fiziološki rastvor, 10% Cremophor EL/90% fiziološki rastvor ili 50% Cremophor Eel/50% etanol), propilen glikol (npr., 40% propilen glikol/10% etanol/50% voda), polietilen glikol (npr., 40% PEG 400/60% fiziološki rastvor), i alkohol (npr., 40% etanol/60% voda). Poželjan farmaceutski nosač je polietilen glikol, kao što je PEG 400, i naročito kompozicija koja sadrži 40% PEG 400 i 60% voda ili fiziološki rastvor. Izbor nosača biće određen delimično određenim izabranim jedinjenjem, kao i određenim postupkom korišćenim za primenu kompozicije. Prema tome, postoji široki niz različitih pogodnih formulacija farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku.
[0110] Sledeće formulacije za oralnu, aerosol, parenteralnu, subkutanu, intravensku, intraarterijsku, intramuskularnu, interperitonealnu, rektalnu i vaginalnu primenu su samo ilustrativne i nisu ni na koji način ograničavajuće.
[0111] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjivane parenteralno, npr., intravenski, intraarterijski, subkutano, intradermalno, intratekalno ili intramuskularno. Na taj način, pronalazak daje kompozicije za parenteralnu primenu koje sadrže rastvor jedinjenja prema pronalasku rastvoreno ili suspendovano u prihvatljivom nosaču pogodnom za parenteralnu primenu, uključujući vodeni i ne-vodene, izotonične sterilne rastvore za injekciju.
[0112] Ukupno, potrebe za efikasnim farmaceutskim nosačima za parenteralne kompozicije su dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike. Videti Pharmaceutics and Pharmacv Practice, J.B. Lippincott Companv, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982), i ASHP Handbook on InjectabLe Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986). Takve kompozicije obuhvataju rastvore koje sadrže anti-oksidante, pufere, bakteriostate i supstance koje se rastvaraju koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju namenjenog recipijenta, i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da obuhvataju suspendujuća sredstva, solubilizatore, sredstva za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Jedinjenje može biti primenjeno u fiziološki prihvatljivom razblaživaču u farmaceutskom nosaču, kao što je sterilna tečnost ili smeša tečnosti, uključujući vodu, fiziološki rastvor, vodene rastvore dekstroze i rastvore povezanih šećera, alkohol, kao što je etanol, izopropanol (na primer u topikalnim primenama), ili heksadecil alkohol, glikole, kao što je propilen glikol ili polietlen glikol, dimetilsulfoksid, glicerol ketale, kao što je 2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-metanol, etre, kao što je poli(etilenglikol) 400, ulje, masna kiselina, estar masne kiseline ili glicerid, ili acetilovani glicerid masne kiseline sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, kao što je sapun ili deterdžent, suspendujuće sredstvo, kao što je pektin, karbomeri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili karboksimetilceluloza ili emulgujuća sredstva i drugi farmaceutski adjuvanti.
[0113] Ulja korisna u parenteralnim formulacijama obuhvataju petrolej, životinjska, biljna i sintetička ulja. Specifični primeri ulja korisnih u takvim formulacijama obuhvataju ulje kikirikija, soje, sušama, pamuka, kukuruza, maslinovo, vazelin u mineralno ulje. Pogodne masne kiseline za upotrebu u parenteralnim formulacijama obuhvataju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu i izostearinsku kiselinu. Etil oleat i izopropil miristat su primeri pogodnih estara masnih kiselina.
[0114] Pogodni sapuni za upotrebu u parenteralnim formulacijama obuhvataju soli masne kiseline i alkalnog metala, amonijuma i trietanolamina, i pogodni deterdženti obuhvataju (a) katjonske deterdžente kao što su, na primer, dimetil dialkil amonijum halogenidi, i alkil piridinijum halogenidi, (b) anjonske deterdžente kao što su, na primer, alkil, aril i olefin sulfonati, alkil, olefin, etar i monoglicerid sulfati, i sulfosukcinati, (c) nejonski deterdženti kao što su, na primer, masni amin oksidi, alkanolamidi masne kiseline i polioksietilen polipropilen kopolimere, (d) amfoterne deterdžente kao što su, na primer, alkil-(3-aminopropionati i 2-alkil-imidazolin kvaternarne amonijum soli i (e) njihove smeše.
[0115] Parenteralne formulacije tipično će sadržati od oko 0.5% ili manje do oko 25% ili više prema težini jedinjenja prema pronalasku u rastvoru. Mogu se koristiti konzervansi i puferi. U cilju minimizacije ili eliminacije iritacije na mestu injekcije, takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više nejonskih surfaktanata koji imaju hidroflino-lipofilnu ravnotežu (HLB) od oko 12 do oko 17. Količina surfaktanta u takvim formulacijama će tipično biti u opsegu od oko 5% do oko 15% prema težini. Pogodni surfaktanti obuhvataju polietilen sorbitan estre masne kiseline, kao što je sorbitan monooleat i adukti etilen oksida visoke molekulske težine sa hidrofobnom bazom, formiranom kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom. Parenteralne formulacije mogu biti predstavljene u kontejnerima sa jediničnom dozom ili višestrukom dozom, kao što su ampule i bočice, i mogu biti čuvane u stanju osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) gde je potrebno samo dodavanje sterilnog tečnog ekscipijenta, na primer, vode, za injekcije, neposredno pre upotrebe. Rastvori za ex tempore injekciju mogu biti pripremljeni od sterilnih praškova, granula i tableta.
[0116] Topikalne formulacije, uključujući one koje su korisne za oslobađanje transdermalnog leka, su dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike i pogodne su u kontekstu predmetnog pronalaska za primenu na kožu.
[0117] Formulacije pogodne za oralnu primenu mogu da se sastoje od (a) tečnih rastvora, kao što je efikasna količina jedinjenja prema pronalasku rastvorena u razblaživačima, kao što su voda, fiziološki rastvor ili sok od narandže; (b) kapsule, kesice sa prahom, tablete, lozenge i dražeje, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu jedinjenja prema pronalasku, kao čvrste supstance ili granule; (c) praškove; (d) suspenzije u odgovarajućoj tečnosti; i (e) pogodne emulzije. Tečne formulacije mogu da obuhvataju razblaživače, kao što su voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol i polietilen glikoli, bilo sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, suspendujućeg sredstva ili emulgujućeg sredstva. Oblici kapsule mogu biti uobičajenog tipa želatina sa tvrdom ili mekanom ljuskom koja sadrži, na primer, surfaktante, lubrikante i inertne punioce, kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukuruzni škrob. Oblici tablete mogu da obuhvataju jedan ili više od laktoze, saharoze, manitola, kukuruznog škroba, škroba od krompora, alginske kiseline, mikrokristalne celuloze, akacije, želatina, guar gume, koloidnog silicijum dioksida, kroskarmeloza natrijuma, talka, magnezijum stearata, kalcijum stearata, cink stearata, stearinske kisline i drugih ekscipijenata, boje, razblaživače, puferujućih sredstava, sredstva za raspadanje, sredstva za vlaženje, konzervanse, sredstva za poboljšanje ukusa i farmakološki kompatibilne ekscipijente. Oblici lozenge mogu da sadrže jedinjenje i sredstvo za poboljšanje ukusa, obično saharozu i akaciju ili tragant, kao i pastile koje sadrže jedinjenje prema pronalasku u inertnoj bazi, kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija, emulzije, gelovi i slično koji sadrže, pored jedinjenja prema pronalasku, kao što su ekscipijenti kao što su poznati u tehnici.
[0118] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pogodnim komponentama, mogu biti pripremljene u aerosol formulacije za primenu preko inhalacije. Jedinjenje ili primer prema pronalasku je poželjno dopremljeno u fino podeljenom obliku zajedno sa surfaktantom i propelantom. Tipični propelanti jedinjenja prema pronalasku mogu biti oko 0.01% do oko 20% prema težini, poželjno oko 1% do oko 10% prema težini. Surfaktant mora, naravno, biti netoksičan, i poželjno rastvorljiv u propelantu. Reprezentativni takvi surfaktanti su estri ili delimični estri masnih kiselina koji sadrže od 6 do 22 atoma ugljenika, kao što su kapronska, oktanska, laurinska, palmitinska, stearinska, linoleinska, linolenska, olesterična olesterična i oleinska kiselina sa alifatičnim polihidričnim alkoholom ili njegovim cikličnim anhidridom. Mogu biti korišćeni mešani estri, kao što su mešani ili prirodni gliceridi. Surfaktant može da gradi od oko 0.1% do oko 20% prema težini kompozicije, poželjno od oko 0.25% do oko 5%. Radi ravnoteže kompozicije uobičajeno je dodat propelant. Nosač takođe može biti uključen prema želji, npr., lecitin, za intranazalnu primenu. Ove formulacije aerosola mogu biti postavljene u prihvatljive propelante pod pritiskom, kao što je dihlorodifluorometan, propan, azot i slično. One takođe mogu biti formulisane kao farmaceutska sredstva za preparate koji nisu pod pritiskom, kao što je u nebulizatoru ili atomizeru. Takve formulacije spreja mogu biti korišćene za prskanje mukoze.
[0119] Pored toga, jedinjenje prema pronalasku može biti pripremljeno u supozitorije mešanjem sa različitim bazama, kao što su emulgujuće baze ili baze rastvorljive u vodi. Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao materični ulošci, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formule koji sadrže, pored jedinjenja i sastojak kao što su nosači kao što su poznati u tehnici kao pogodni.
[0120] Koncentracija jedinjenja u farmaceutskim formulacijama može da varira, npr., od manje od oko 1% do oko 10%, do 20% do 50% ili više prema težini, i može biti izabrana primarno preko zapremina fluida, i viskoziteta, u skladu sa određenim načinom primene koji je izabran.
[0121] Na primer, tipična farmaceutska kompozicija za intravensku infuziju mogla bi da se dopuni tako da sadrži 250 ml sterilnog Ringerovog rastvora, i 100 mg najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku. Stvarni postupci za primenu parenteralno primenljivih jedinjenja prema pronalasku biće poznati ili očigledni stmlnjacima iz date oblasti tehnike i opisani su detaljnije u, na primer, Remington's Pharmaceutical Science (17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, PA, 1985).
[0122] Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da, pored gore opisanih farmaceutskih kompozicija, jedinjenje prema pronalasku može biti formulisano kao inkluzioni kompleksi, kao što su ciklodekstrin inkluzioni kompleksi ili lipozomi. Lipozomi mogu da služe za usmeravanje jedinjenja prema pronalasku do određenog tkiva, kao što je limfoidno tkivo ili kancerozne hepatičke ćelije. Lipozomi takođe mogu biti korišćeni za povećanje polu-života jedinjenja prema pronalasku. Mnogi postupci su dostupni za pripremu lipozoma, kao što je opisano u, na primer, Szoka et al., Ann. Rev. Biophvs. Bioeng., 9, 467 (1980) i U.S. patentima 4,235,871, 4,501,728, 4,837,028 i 5,019,369.
[0123] Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije su korisne, u primera izvođenja, za lečenje i/ili profilaksu bolesti ili poremećaja ili stanja kao što je Alchajmerova bolest (AD), blago kognitivno oštećenje (MCI), senilna demencija, vaskularna demencija, demencija od Parkinsonove bolesti, poremećaja smanjene pažnje, poremećaj smanjene pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), demencija povezana sa Lewy-evim telima, kompleks SIDA-e i demencije (ADC), Pikova bolest, demencija povezana sa Daunovim sindromom, Hantingtonova bolest, kognitivni deficiti povezani sa traumatskom povredom mozga (TBI), kognitivno opadanje povezano sa šlogom, neuroprotekcija posle šloga, deficiti kognitivne i senzorimotorne filtracije povezani sa šizofrenijom, kognitivni deficiti povezani sa bipolarnim poremećajem, kognitivna oštećenja povezana sa depresijom, akutni bol, post-hirurški ili postoperativni bol, hronični bol, inflamacija, inflamatorni bol, neuropatski bol, prestanak pušenja, potreba za rastom novih krvnih sudova povezana sa zarastanjem rana, potreba za rastom novih krvnih sudova povezana sa vaskularizacijom graftova kože, i nedostatkom cirkulacije, artritis, reumatoidni artritis, psorijaza, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, paučitis, inflamatorna bolest creva, celijačna bolest, periodontitis, sarkoidoza, pankreatitis, resekcija transplantiranog organa, akutna imuna bolest povezana sa transplantacijom organa, hronična imuna bolest povezana sa transplantacijom organa, septički šok, toksični šok sindrom, sindrom sepse, depresija i reumatoidni spondilitis.
[0124] U sledećem primera izvođenja, farmaceutske kompozicije su korisne za lečenje i/ili profilaksu bolesti ili poremećaja ili stanja klasifikovanog ili dijagnostifikovanog kao veliki ili mali neurokognitivni poremećaji, ili poremećaji koji su posledica neurodegeneracije.
[0125] Ovde je takođe opisan postupak za primenu jedinjenja formule I, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u kombinaciji sa ili pored lekova korišćenih u lečenju poremećaja smanjene pažnje i hiperaktivnosti, šizofrenije i dragih kognitivnih poremećaja kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova demencija, vaskularna demencija ili demencija povezana sa Lewy-evim telima, traumatska povreda mozga.
[0126] Ovde je takođe opisan postupak za primenu jedinjenja formule I, kao što je definisano ovde u prethodnom tekstu u kombinaciji sa ili pored inhibitora acetilholinsteraze, lekova koji modifikuju bolest ili bioloških sredstava za neurodegenerativne poremećaje, dopaminergičnih lekova, antidepresiva, tipičnog ili atipičnog antipsihotika.
[0127] Prema tome, jedinjenje formule I je korisno za prevenciju ili lečenje poremećaja posredovanog preko nikotinskih acetilholinskih receptora. Takva jedinjenja mogu biti primenjena na subjekta koji ima takav poremećaj ili je podložan takvim poremećajima u terapeutski efikasnoj količini. Jedinjenja su naročito korisna za postupak za lečenje sisara koji ima stanje gde je modulacija aktivnosti nikotinskog acetilholinskog receptora od terapeutske koristi, pri čemu je postupak postignut primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I na subjekta koji ima, ili je podložan, takav poremećaj/takvom poremećaju.
[0128] Predmetni pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenja opšte formule (I) kao što su definisana u prethodnom tekstu, njihove tautomerne oblike, njegove stereoizomere, njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, razblaživačima i slično, i za upotrebu u bilo kom od postupaka opisanim ovde.
[0129] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana u dozi koja je dovoljna za lečenje bolesti, stanja ili poremećaja. Takve doze su poznate u tehnici (videti, na primer, Phvsicians' Desk Reference (2004)). Jedinjenja mogu biti primenjivana upotrebom tehnika kao što su one opisane u, na primer, Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) i Phvsicians' Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004).
[0130] Pogodne doze i režimi doziranja mogu biti određeni pomoću konvencionalnih tehnika za nalaženje opsega poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Generalno, lečenje je započeto sa manjim dozama koje su manje nego optimalna doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Zatim, doza je povećavana u malim koracima do optimalnog efekta pod uslovima koji su postignuti. Predmetni postupak može da obuhvata primenu od oko 0.1 mg do oko 50 mg najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku po kg telesne težine individue. Za pacijenta od 70 kg, doze od oko 10 |ug do oko 200 mg jedinjenja prema pronalasku bi se češće koristile, u zavisnosti od fiziološkog odgovora pacijenta.
[0131] Na primer i bez namere da se ograniči pronalazak, doza farmaceutski aktivnog sredstva (sredstava) koji su ovde opisani za potupke za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja kao što je opisano u prethodnom tekstu može biti oko 0.001 do oko 1 mg/kg telesne težine subjekta na dan, na primer, oko 0.001 mg, 0.002 mg, 0.005 mg, 0.010 mg, 0.015 mg, 0.020 mg, 0.025 mg, 0.050 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg ili 1 mg/kg telesne težine na dan. Doza farmaceutski prihvatljivog sredstva (sredstava) koje je ovde opisano za opisane postupke može biti oko 1 do oko 1000 mg/kg telesne težine subjekta koji se leči na dan, na primer, oko 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0.020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ili 1000 mg/kg telesne težine na
dan.
[0132] U skladu sa primerima izvođenja, predmetni opis daje postupke za lečenje, prevenciju, ublažavanje i/ili inhibiciju stanja moduliranog preko nikotinskog acetilholinskog receptora koji sadrže primenu jedinjenja formule (I) ili njegove soli.
[0133] Termini "lečiti," "prevenirati," "ublažiti," i "inhibirati," kao i reči koje potiču od njih, kao što su ovde korišćeni, nužno ne mora da znače 100% ili potpuno lečenje, prevenciju, ublažavanje ili inhibiciju. Radije, postoje različiti stepeni lečenja, prevencije, ublažavanja i inhibicije koje stručnjak iz date oblasti tehnike prepoznaje kao da ima potencijalnu korist ili terapeutski efekat. U tom smislu, inventivni postupci mogu da obezbede bilo koju količinu bilo kog nivoa lečenja, prevencije, ublažavanja ili inhibicije poremećaja kod sisara. Na primer, poremećaj, uključujući njegove simptome ili stanja, može biti redukovan pomoću, na primer, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ili 10%. Pored toga, lečenje, prevencija, ublažavanje ili inhibicija obezbeđena inventivnim postupkom može da obuhvata lečenje, prevenciju, ublažavanje ili inhibiciju jednog ili više stanja ili simptoma poremećaja, npr., kancera. Takođe, za svrhe ovog pronalaska, "lečenje," "prevencija," "ublažavanje," ili "inhibicija" može da obuhvata odlaganje početka poremećaja, ili njegovog simptoma ili stanja. U skladu sa pronalaskom, termin subjekat obuhvata "životinju" koja zatim obuhvata sisara kao što su, bez ograničenja, iz reda glodara, kao što su miševi, i reda Lagomorpha, kao što su zečevi. Poželjno je da su sisari iz reda Carnivora, uključujući Felines (mačke) i Canines (pse). Poželjnije je da su sisari iz reda Artiodactvla, uključujući Bovines (krave) i svinje ili reda Perssodactvla, uključujući Equines (konje). Najpoželjnije je da su sisari reda Primata, Ceboids ili Simoids (majmuni) ili reda Anthropoids (ljudi i čovekoliki majmuni). Naročito poželjan sisar je čovek.
[0134] Dalje slede korišćene skraćenice i njihovo značenje u specifikaciji:
ACh: Acetilholin.
AD: Alchajmerova bolest.
ADC: kompleks SIDA-e i demencije.
ADHD: poremećaj pažnje i hiperaktivnosti.
AIDS: Sindrom stečene imunodeficijencije.
ARDS: akutni respiratorni distres sindrom.
DCC: 1,3-dicikloheksilkarbodiimid.
DCE: dihloroetan.
DCM: dihlorometan.
DIPEA: diizopropil etil amin
DLB: demencija sa Lewy-evim telima.
DMF: N,N-dimetilformamid.
EDCI: l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidrohlorid.
FLIPR: Fluorometrijski imidžing čitač ploče.
HATU: 2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat. HBSS: Hank-ov ravnotežni fiziološki rastvor.
HEPES: 4-(2-hidroksietil)piperazin-l-etansulfonska kiselina.
HMGB: okvir grupe visoke pokretljivosti.
HOAT: 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol.
HOBT: hidroksibenzotriazol hidrat.
HPLC: tečna hromatografija visokog učinka.
IL: interleukini.
LDT: laterodorzalni tegmentalni nukleus.
LGIC: ligandom-kontrolisani jonski kanali.
MCI: blago kognitivno oštećenje.
NBS: N-bromosukcinimid.
NCS: N-hlorosukcinimid.
NIS: N-jodosukcinamid
NNRs: Neuralni nikotinski ACh receptori.
PAM: pozitivna alosterna modulacija.
PD: Parkinsonova bolest.
PDN: post-dijabetička neuralgija.
PHN: post-herpetička neuralgija.
PMBO: p-metoksi benziloksi.
PNS: periferni nervni sistem.
TBI: traumatska povreda mozga.
THF: Tetrahidrofuran.
TLC: Hromatografija na tankom sloju.
TMS: tetrametilsilan.
TNF-a: faktor nekroze tumora alfa.
VTA: ventralna tegmentalna površina.
nAChR a7: podjedinica a7 nikotinskog acetilholinskog receptora.
[0135] Sledeći primeri su dati da bi dalje ilustrovali predmetni pronalazak i prema tome ne bi ih trebalo tumačiti da ni na koji način ograničavaju obim predmetnog pronalaska. Svi 'HNMR spektri su određeni u naznačenim rastvaračima i hemijska pomeranja su prikazana u 8 jedinicima nishodno od internog standarda tetrametilsilana (TMS) i interprotonske kuplujuće konstantne su prikazane u Hercima (Hz).
Primer1:Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamida
(Jedinjenje 1)
[0136]
Korak1: Metil-3-bromo-5-(4-hlorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat (la)
[0137]
[0138] U mešani rastvor metil-5-(4-hlorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilata (pripremljen prema postupku objavljenom u WO 2007092751, 4.0g, 15.0 mmol) u hloroformu (50 ml) na 25°C dodat je cink hlorid (2.06g,15.0 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje broma (2.64g, 0.85 ml, 16.5 mmol) ukapavanjem pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana na 60-65°C u trajanju od 1.5 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ugašena vodom (30 ml). Dobijeni organski sloj je ispran 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x50 ml) i sušen preko anhidrovanog Na2SC>4. Rastvarač u organskom sloju je ispravan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijon na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 3% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 g, 42.53%);
MS: m/z 345 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): ? 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
[0139] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje 'la' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa
2a. Metil-3-bromo-5-(2-hlorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat
MS: m/z 345 (M+l)
4a. Metil-3-bromo- 5-(4-fluorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat
MS: m/z 330 (M+l)
11a. Metil-3-bromo- 5-(4-(terc-butil)fenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat MS: m/z 368 (M+l)
17a. Metil-3-bromo- 5-(3,4-dihlorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat
MS: m/z 381 (M+l)
18a. Metil-3-bromo- 5-(2,4-dihlorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat
MS: m/z 381 (M+l)
19a. Metil-3-bromo-5-(2,4-difluorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat
MS: m/z 370 (M+23)
20a. Metil -3 bromo- 5-(3-hloro-4-fluorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat MS: m/z 365 (M+l)
21a. Metil-3-bromo- 5-(3-hloro-4-metoksifenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat MS: m/z 377 (M+l)
47a. Etil-3-bromo- 5-(3,4-difluorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat
MS: m/z 384 (M+23)
Korak2: Etil-5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat (lb)
[0140]
[0141] U rastvor metil-3-bromo-5-(4-hlorofenil)-4-metiltiofen-2-karboksilata (Jedinjenje la, 2.2g, 6.3mmol) u smeši toluena: etanola (10:30 ml) dodati su 4-aminosulfonilbenzen borna kiselina (pripremljena prema postupku datom u EP 1012142, 1.28g, 6.3 mmol) i kalijum karbonat (1.76g, 12.7 mmol) na 25°C u zalemljenoj epruveti i gasoviti azot je barbotiran kroz reakcionu smešu 15 minuta. U ovo je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.370g, 0.318 mmol) pod azotom i reakciona smeša je zagrevana na oko 95-oko 100°C u trajanju od 18 časova uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 40% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3g, 48%).
MS: m/z 436 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 6H). 4.89 (bs, 2H), 4.17(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 (s,3H), 1.9 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0142] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje 'lb' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa.
2b. Etil-5-(2-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat MS: m/z 436 (M+l),
4b. Etil 5-(4-fluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat MS: m/z 420 (M+l)
1 lb. Etil 5-(4-(terc-butil)fenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat MS: m/z 458 (M+l)
17b. Etil 5-(3,4-dihlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat
MS: m/z 470 (M+l)
18b. Etil 5-(2,4-dihlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat MS: m/z 470 (M+l)
19b. Etil 5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat MS: m/z 438 (M+l)
20b. Etil 5-(3-hloro-4-fluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat MS: m/z 454 (M+l)
21b. Etil 5-(3-hloro-4-metoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat MS: m/z 466 (M+l)
47b. Etil 5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat MS: m/z 438 (M+l)
Korak3: 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina (lc)
[0143]
[0144] Etil-5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje lb, 1.9 g, 4.36 mmol) je suspendovan u etanolu (40 ml) i tretiran sa 1N rastvorom NaOH (0.9 ml) na 25°C. Reakciona smeša je zagrevana na 50-55°C uz mešanje u trajanju od 30-40 minuta. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen sa smešom etilacetata:vode (100:50 ml). U dobijenu razblaženu smešu dodat je vodeni 10% HC1 da bi se pH smeše dovela do između 5 i 6. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač u organskom sloju je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (1.72g, 97%).
MS: m/z 408 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 12.87 (bs, IH), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (bs, 4H). 7.5 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H),1.95 (s, 3H).
[0145] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje 'lc' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa.
2c. 5-(2-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 408 (M+l).
4c. 5-(4-fluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 392 (M+l).
11c. 5-(4-(terc-butil)fenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 430 (M+l).
17c. 5-(3,4-dihlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 442 (M+l).
18c. 5-(2,4-dihlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 442 (M+l).
19c. 5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 410 (M+l).
20c. 5-(3-hloro-4-fluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 426 (M+l).
21c. 5-(3-hloro-4-metoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 438 (M+l).
47c. 5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 410 (M+l).
Korak4: 5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metok dimetiltiofen-2-karboksamid (ld)
[0146]
[0147] Oksalil hlorid (2.1 g, 1.4 ml, 16.2 mmol) je dodavan ukapavanjem na 0°C u rastvor 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenja lc, 2.2g, 5.4 mmol) u smeši dihlorometana (40 ml) i DMF (0.8 g, 0.8 ml, 10.8 m mol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 1.5 čas, pod atmosferom azota. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena direktno za sledeću reakciju. Tako dobijeni ostatak je rastvoren u suvom dihlorometanu (40 ml) i u ovo je dodat trietilamin (2.8g, 3.9 ml, 27.0 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (1.06g, 10.8 mmol) uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je isprana vodom (2 x20 ml) i dobijeni organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je dalje prečišćavan pomoću hromatografije na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 80% etilacetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.36 g, 86%).
MS: m/z 506 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 5 8.14 (s, IH), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (bs,4H). 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H),3.17 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
[0148] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje 'ld' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa
2d. 5-(2-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N,4-
dimetiltiofen-2-karboksamid
MS: m/z 506 (M+l)
4d. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-5-(4-Fluoro fenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 490 (M+l).
1 ld. 5-(4-(terc-butil)fenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 528 (M+l).
17d. 5-(3,4-dihlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 540 (M+l).
18d. 5-(2,4-dihlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 540 (M+l).
19d. 5-(2,4-Difluoro fenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- -N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 508 (M+l).
20d. 5-(3-hloro-4-fluoro fenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- -N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 524 (M+l).
21d. 5-(3-hloro-4-metoksifenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- -N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 536 (M+l).
47d. 5-(3,4-Difluoro fenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 508 (M+l).
Korak 5: Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamida (Jedinjenja 1).
[0149]
[0150] U mešani rastvor 5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen) sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamida (Jedinjenje ld, 2.3g, 4.55 mmol) u anhidrovanom THF (40 ml) na 25°C, ukapavanjem je dodat Grignard-ov reagens (etil magnezijum bromid, 3.04g, 22.8ml, 22.77 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70-75°C u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Posle hlađenja reakcione smeše do 0°C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem rastvora zasićenog amonijum hlorida (40 ml) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x50 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog NaiSCv Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod; koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 30-35% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalje prečišćeno taloženjem putem rastvaranja 1.1 g jedinjenja u dihlorometanu (10 ml) i njegovim taloženjem sporim dodavanjem diizopropil etra. (0.89g, 47 %)
MS: m/z 420 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (bs, 4H). 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 2.37 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 3H),
[0151] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom u prethodnom tekstu, ali sa odgovarajućim promenama reaktanata.
4-(5-(2-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 2).
MS: m/z 420 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7.58 (m, IH), 7.43-7-47(m, 7H), 2.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid. (Jedinjenje 4).
MS: m/z 404 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7-64 (m, 4H), 7.49 (bs-izmene sa D20, 2H), 7.36-7-40 (m, 2H), 2.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-((4-terc butil)fenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid (Jedinjenje 11) MS: m/z 442 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.49 (m, 6H), 4.92 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.56 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3,4-Dihlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 17)
MS: MS: m/z 454 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.54 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.42 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, IH), 4.91 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(2,4-Dihlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 18)
MS: MS: m/z 454 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53-7.54 (m, IH), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H),4.89 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.55 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H).
4-(5-(2,4-Difluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 19) MS: m/z 422(M+1),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38-7.44 (m, IH) 6.98-7.04 (m, 2H),5.01 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3-hloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 20) MS: m/z 438 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, IH), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35-7.38(m, IH), 7.25 (t, J=8.4 Hz, IH), 4.92 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.04 (t,J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3 -hloro-4-metoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid (Jedinj enj e 21)
MS: m/z 450 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=2.4Hz, IH), 7.49 (bs-izmene sa D20, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 2.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.91 (s,3H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(2-Acetil-5-(4-hlorofenil)-4-metiltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 40)
MS: m/z 406 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57-7.59 (m, 6H), 7.50 (bs-izmene sa D20, 2H), 1.99(s, 3H), 1.93 (s, 3H).
4-(5-(3,4-Difluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 47) MS: m/z 422 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25-7.33 (m, 3H), 4.98 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 2: Priprema 4-(4-metil-5-morfolino-2-propioniltiofen-3-il) benzensulfonamida
(jedinjenja 24)
[0152]
Korak 1: Priprema N,N-dimetil-N'-((4-propionilfenil)sulfonil) formimidamida (24a)
[0153]
[0154] U mešani rastvor 4-propionilbenzensulfonamida (pripremljen prema postupku objavljenom u Bioorganic Chemistrv 1994, 22, 387-394), 2.2g (10.3 mmol) u etilacetatu (20 ml) dodat je DMF (2.0 ml), a zatim je sledilo dodavanje N,N-dimetilformamid dimetil acetala (1.36g, 1.51 ml, 11.36 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio čvrsti proizvod, koji je ispran diizopropiletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.6 g, 94%).
MS: m/z 269 (M+l),
'ITNMR (DMSO, 400 MHz): 8 8.25 (s, IH), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 2: Priprema N'-((4-(2-(l,3-ditiatan-2-iliden)propanoil)fenil)sulfonil)-N,N-dimetilformimidamida (24b)
[0155]
[0156] U mešani rastvor N,N-dimetil-N'-((4-propionilfenil)sulfonil) formimidamida (Jedinjenje 24a, 1.0g,3.73 mmol) u suvom THF (30 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (0.837g, 7.46 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i u ohlađenu reakcionu smešu je dodat ugljenik disulfid (0.425g, 0.34 ml, 5.59 mmol) ukapavanjem na 0°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Dobijena reakciona smeša je hlađena do 0°C i u ohlađenu reakcionu smešu dodat je dibromometan (1.3g, 0.85 ml, 7.46 mmol) ukapavanjem na 0°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je sipana u hladnu vodu (50 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x50 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SC>4. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom iz osušenog organskog sloja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 2% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.65 g, 49%).
MS: m/z 357 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 8.13 (s, IH), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.04(s, 3H), 1.83 (s, 3H).
Korak3: Priprema N,N-dimetil-N'-((4-(2-metil-3-morfolino-3-tioksopropanoil)fenil)sulfonil) formimidamida (24c)
[0157]
[0158] U mešani rastvor N'-((4-(2-(l,3-dithiatan-2-iliden)propanoil)fenil)sulfonil)-N,N-dimetilformimidamida (Jedinjenja 24b, 0.53g, 1.48 mmol) u toluenu (20 ml) dodat je morfolin (0.39g, 4.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 115-120°C u trajanju od 3 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 2% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.191 g, 32.3%)
MS: m/z 398 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 8.23 (s, IH), 7.85 (brs, 4H), 5.19 (q, J=6.4 Hz, IH), 3.5-4.0 (m, 8H), 3.14 (s, 3H), 2.91 (s,3H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H).
[0159] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje '24c' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa.
22c. terc-butil 4-(3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-2-metil-3-oksopropantioil)piperazin-1 -karboksilat
MS:m/z519(M+23)
23c. N'-((4-(3-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)-2-metil-3-tioksopropanoil)fenil)sulfonil)-N,N-dimetilformimidamid
MS: m/z 491(M+1),
Korak 4: Priprema etil-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil)fenil)-4-metil-5-morfolinotiofen-2-karboksilata (24d)
[0160]
[0161] U mešani rastvor N,N-dimetil-N'-((4-(2-metil-3-morfolino-3-tioksopropanoil)fenil)sulfonil)formimidamida (Jedinjenja 24c, 0.180g, 0.45 mmol) u suvom acetonu (15 ml) dodat je kalijum karbonat (0.45g, 3.17 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 55-60°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i u ovo je ukapavanjem dodat etil jodoacetat (0.097g, 0.053 ml, 0.45 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi refluksa u trajanju od 4 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i filtrirana kroz čep od celita. Čep od celita je ispran acetonom (2xl0ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 50-55% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.091 g, 43%)
MS: m/z 466 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.19 (s, IH), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H),3.87-3.84 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.07-3.04 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0162] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje '24d' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa
22d. terc-butil 4-(4-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-5-(etoksikarbonil)-3-metiltiofen-2-il)piperazin-1 -karboksilat
MS: m/z 565(M+1)
23d. Etil-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil)fenil)-5-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)4-metil-tiofen-2-karboksilat
MS: m/z 559(M+1)
Korak5: Priprema 4-metil-5-morfolino-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilne kiseline
(24e)
[0163]
[0164] Etil-3-(4-(N((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-4-metil-5-morfolinotiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 24d, 0.36g, 0.77 mmol) je suspendovan u etanolu (20 ml) i kombinovan sa 2N rastvorom NaOH (1.55ml) na 25°C. Reakciona smeša je zagrevana na 95-100°C pod mešanjem u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Dobijena reakciona smeša je koncentrovana na sniženom pritisku. Dobijeni ostatak je razblažen sa smešom etilacetata:vode (30:15 ml). U ovo je dodat vodeni 10 % HC1 da bi se pH dovela do između 5 i 6. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom iz osušenog organskog sloja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.196g, 66%).
MS: m/z 383(M+1),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 12.44 (bs, IH), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.75 (t, J=4.8Hz,4H), 2.98 (t, J=4.4Hz, 4H), 1.79 (s, 3H).
[0165] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje '24e' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa
22e. 5-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1 -il)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina
MS: m/z 482(M+1)
23e. 5-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)4-metil--3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina
MS:m/z476(M+l)
Korak6: Priprema 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N,4-dimetil-5-morfolinotiofen-2-karboksamida (24f)
[0166]
[0167] Oksalil hlorid (0.19g, 0.13 ml, 1.49 mmol) je dodavan ukapavanjem na 0°C u rastvor 4-metil-5-morfolino-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenja 24e, 0.19g, 0.497 mmol) u smeši dihlorometana (15 ml) i DMF (0.073g, 0.08 ml, 0.99 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 1.5 čas, pod atmosferom azota. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena direktno za dalju reakciju. Tako dobijeni ostatak je rastvoren u suvom dihlorometanu (15 ml) i u ovo je dodat trietilamin (0.251g, 0.35 ml, 2.48 mmol), nakon čega sledi dodavanje N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0.098g, 0.99 mmol) uz mešanje na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je isprana vodom (2x 10 ml) i dobijeni organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 1% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.127g, 53%).
MS: m/z 481 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): ? 8.13 (s, IH), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.86 (brs, 4H), 3.65 (s, 3H),3.14 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.03-3.05 (m, 7H), 1.85 (s, 3H).
[0168] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje '24f sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa.
22f. terc-butil 4-(4-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-5-(metoksi(metil)karbamoil)-3-metiltiofen-2-il)piperazin-l-karboksilat.
MS: m/z 580(M+1).
23f. 3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-5-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 574(M+1).
Korak7: Priprema 4-(4-metil-5-morfolino-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamida
(Jedinjenja 24)
[0169]
[0170] U mešani rastvor 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N,4-dimetil-5-morfolinotiofen-2-karboksamida (Jedinjenja 24f, 0.120g, 0.25 mmol) u anhidrovanom THF (10 ml) na 25°C, ukapavanjem je dodat Grignard-ov reagens (etil magnezijum bromid, 0.17g, 1.25ml, 1.25 mmol) i reakcona smeša je zagrevana do 70-75°C u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Posle hlađenja reakcione smeše do 0°C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (10 ml) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x20 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog NaiSCv Rastvarač u sušenom organskom sloju je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 40-45% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalje prečišćeno taloženjem putem rastvaranja 0.056 g ovog jedinjenja u etil acetatu (1.0 ml) i njegovim taloženjem sporim dodavanjem diizopropil etra. Talog je filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.(0.047g, 48<%>)<.>
MS: m/z 395 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.48 (m, 4H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.00-3.03 (m, 4H), 2.24 (q,J=7.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0171] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom u prethodnom tekstu, ali sa odgovarajućim promenama reaktanata.
4-(4-metil-5-(piperazin-l-il)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 22).
MS: MS: m/z 394 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.31 (bs-izmene sa D20, 2H),2.84-2.89 (m, 8H), 2.36 (bs-izmene sa D20, IH), 2.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-(4-Fluorofenil)piperazin-1 -il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid
(Jedinjenje 23).
MS: m/z 488 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.49 (m, 4H), 7.00-7.10 (m, 4H), 3.34-3.36 (m, 4H), 3.24-3.26 (m, 2H), 3.16-3.19 (m, 2H), 2.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 3: Priprema 4-(5-(4-metoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamida
(Jedinjenje 7)
[0172]
Korak 1:Metil 3-bromo-4-metiltiofen-2-karboksilat (7a)
[0173]
[0174] U mešanu suspenziju bakar (II) bromida (14.3 g, 64.0 mmol) u acetonitrilu (70 ml), t-butil nitrit (7.83 g,9.21 ml, 76.0 mmol) je dodat pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi (25°C). U ovu suspenziju je dodat rastvor metil 3-amino-4-metiltiofen-2-karboksilata (10.0 g, 58.0 mmol) u acetonitrilu (30 ml) na 20°C ukapavanjem tokom perioda od 2 časa. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim lagano dodata u 150 ml 2N HC1 i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 ml). Dobijeni organski sloj je ispran vodom (1 x 50 ml), fiziološkim rastvorom (1 x 50 ml) i sušen preko natrijumsulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kao polu-čvrsta supstanca (10. 5 g), koja je zatim prečišćena hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 7% etil acetata u heksanima kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.0 g, 65.55%). MS: m/z 236 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 5 7.19 (s, IH), 3.87 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
Korak2: Metil 4-metil-3-(4-sulfamoilfenil) tiofen-2-karboksilat. (7b)
[0175]
[0176] U mešanu suspenziju metil 3-bromo-4-metiltiofen-2-karboksilata (jedinjenja 7a, 9.0 g, 38.0 mmol) u etanolu: toluenu (100:30 ml) u zalemljenoj epruveti, dodati su (4-sulfamoilfenil) borna kiselina (8.46 g, 42.0 mmol) i kalijumkarbonat (10.57 g, 76.0 mmol) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi (oko 25°C). Gasoviti azot je prečišćen do ove suspenzije dodatnih 15 minuta na sobnoj temperaturi (oko 25°C) i dodat je tetrakis(trifenil fosfin)paladijum(O) (2.21 g, 1.9 mmol) na 25°C i zalemljena epruveta je zatvorena. Reakciona smeša je mešana na 105°C u trajanju od 15 časova i napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa etil acetatom (2 X 100 ml). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kao polu-čvrsta supstanca (11.2 g); koja je prečišćena hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 50% etilacetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (zabeležen je 20% etil estar kao trans-esterifikovani proizvod) (8.8 g, 70.70%).
MS: m/z 312 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (s, IH), 4.91 (bs-izmene sa D20, 2H) 3.71 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
Korak 3:Metil 5-bromo-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil) tiofen-2-karboksilat. (7c)
[0177]
[0178] U mešanu suspenziju metil 4-metil-3-(4-sulfamoilfenil) tiofen-2-karboksilata (Jedinjenja 7b, 8.80 g, 27.0 mmol) u DCM (150 ml), ukapavanjem je dodat brom (5.19 g, 1.67 ml, 32.0 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 časa i napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana potpuno i ponovo rastvorena u DCM (250 ml). Tako dobijen organski sloj je ispran vodom (2 x 50 ml), fiziološkim rastvorom (1 x 50 ml) i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kao polu-čvrsta supstanca (10.2 g), koja je zatim prečišćena hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 50% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (zabeležen je 20% etil estar kao trans-esterifikovani proizvod) (9.0 g, 82.34%).
MS: m/z 391 (M+l),
'HNMR (CDCL, 400 MHz): 5 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.93(bs-izmene sa D20, 2H), 3.72 (s,3H), 1.95 (s, 3H).
Korak 4: Metil 5-(4-metoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil) tiofen-2-karboksilat. (7d)
[0179]
[0180] U rastvor metil 5-bromo-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilata (jedinjenja 7c, 3.0g,7.69 mmol) u smeši toluena: etanola (25:75 ml) dodata je (4-metoksifenil)borna kiselina (1.28g, 8.46 mmol) i kalijum karbonat (3.18g, 23.07 mmol) na 25°C. Gasoviti azot je barbotiran kroz reakcionu smešu u trajanju od 5 minuta. U ovo je dodat tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (0.487g, 0.422 mmol) pod azotom i reakciona smeša je zgrevana na 95-100°C u trajanju od 1 časa uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit, i zatim isprana etil acetatom (50ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 50% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (zabeležen je 20% etil estar kao trans-esterifikovani proizvod) (2.69 g, 84%).
MS: m/z 418 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41-7.46 (m, 4H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H). 4.96 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73(s, 3H), 1.99 (s, 3H).
[0181] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje '7d' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa.
3d. Etil 5-(3-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 436 (M+l).
5d. Etil 5-(4-Ciklopropilfenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 442 (M+l).
6d. Etil 4-Metil-3-(4-sulfamoilfenil)-5-(4-trifluorometil)fenil)tiofen-2-karboksilat. MS: m/z 468 (M-l).
8d. Etil 5-(4-etoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 446 (M+l).
9d. Etil 4-Metil-3-(4-sulfamoilfenil)-5-(4-trifluorometoksi)fenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 486 (M+l).
1 Od. Etil 4-Metil-3-(4-sulfamoilfenil)-5-(p-tolil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 416 (M+l).
12d. Etil 5-(4-(dimetilamino)fenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 445 (M+l).
13d. Etil 5-(3-Fluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 420 (M+l).
14d. Etil 4-metil-5-fenil- 3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 402 (M+l).
15d. Etil 5-(3-Etoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 446 (M+l).
16d. Etil 5-(4-Etilfenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 430 (M+l).
25d. Etil 4-metil-5-(piridin-4-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 403 (M+l).
26d. Etil 4-metil-5-(piridin-3-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 403 (M+l).
27d. Etil 5-(Furan-3-il)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 392 (M+l).
28d. Etil 5-(lH-indol-5-il)- 4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 441 (M+l).
29d. Etil 4-metil -5-(l-metil-lH-indol-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 455 (M+l).
30d. Etil 5-(benzofuran-5-il)-4-metil -3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 442 (M+l).
3ld. Etil 5-(l-acetilindolin-5-il)-4-metil -3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat.
MS: m/z 485 (M+l).
44d. Etil-5-(4-((terc-butoksikarbonil)metil)amino)fenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-
karboksilat.
MS: m/z 531 (M+l).
Korak 5: 5-(4-Metoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. (7e)
[0182]
[0183] Metil 5-(4-metoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 7d, 3.02g, 7.24 mmol) je suspendovan u etanolu (50ml) i NaOH (1.44g, 36.2 mmol) u vodi 10 ml je dodat na 25°C. Reakciona smeša je zagrevana na 50-55°C uz mešanje u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Voda, 50 ml je dodata u tako dobijeni ostatak i smeša je hlađena upotrebom ledenog kupatila. Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (10%) je zatim dodat u smešu da bi se pH dovela do između 5 i 6. Smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 75 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač je iparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod (2.83g, 97%).
MS: m/z 404 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 12.85 (bs-izmene sa D20, IH), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m, 4H). 7.45 (bs-izmene sa D20, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
[0184] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje '7e' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa.
3e. 5-(3-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 408 (M+l).
5e. 5-(4-Ciklopropilfenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 414 (M+l).
6e. 4-Metil-3-(4-sulfamoilfenil)-5-(4-trifluorometil)fenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 442 (M+l).
8e. 5-(4-Etoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 418 (M+l).
9e. 4-Metil-3-(4-sulfamoilfenil)-5-(4-trifluorometoksi)fenil)tiofen-2-karboksimalds MS: m/z 458 (M+l).
lOe. 4-Metil-3-(4-sulfamoilfenil)-5-(p-tolil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 388 (M+l).
12e. 5-(4-(dimetilamino)fenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 417 (M+l).
13e. 5-(3-Fluorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 392 (M+l).
14e. 4-metil-5-fenil- 3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 374(M+1).
15e. 5-(3-Etoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 418 (M+l).
16e. 5-(4-Etilfenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 402 (M+l).
25e. 4-metil-5-(piridin-4-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS:m/z375(M+l).
26e. 4-metil-5-(piridin-3-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 375 (M+l).
27e. 5-(Furan-3-il)- 4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 364 (M+l).
28e. 5-(lH-indol-5-il)- 4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 413 (M+l).
29e. 4-metil -5-(l-metil-lH-indol-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 427 (M+l).
30e. 5-(benzofuran-5-il)-4-metil -3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. MS: m/z 414 (M+l).
31e. 5-(l-acetilindolin-5-il)-4-metil -3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 457 (M+l).
44e. 5-(4-((terc-butoksikarbonil)metil)amino)fenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil) tiofen-2-karboksilna kiselina.
MS: m/z 503(M+1).
Korak 6: 3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metoksi-5-(4-metoksifenil)-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid. (7f)
[0185]
[0186] Oksalil hlorid (1.77 g, 1.2 ml, 13.9 mmol) je dodavan ukapavanjem na 0°C u rastvor 5-(4-metoksifenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenja 7e, 2.8g, 6.94 mmol) u smeši dihlorometana (75 ml) i DMF (l.Olg, 1.1 ml, 13.89 mmol). Tako dobijena smeša je ostavljena da postigne sobnu temperaturu i mešana 1.5 čas pod atmosferom azota. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je rastvoren u suvom dihlorometanu (75 ml) i u ovo je dodat trietilamin (2.8g, 3.9 ml, 27.76 mmol), a zatim je sledilo dodavanje N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (1.35g, 13.89 mmol) uz mešanje. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim isprana vodom (2 x 25ml) i tako dobijeni organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 80% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.73g, 78%).
MS: m/z 502 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.16 (s, IH), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d,J=8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
[0187] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje '7f sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa
3f. 5-(3-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 506 (M+l).
5f. 5-(4-(Ciklopropilfenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 512 (M+l).
6f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- N-metoksi-N,4-dimetil-5-(4-(trifluorometil) fenil)tiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 540 (M+l).
8f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- 5-(4-etoksifenil) -N-metoksi-N,4-dimetil tiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 516 (M+l).
9f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- N-metoksi-N,4-dimetil-fenil) -5-(4-(triflurometoksi)fenil)tiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 556 (M+l).
lOf. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- N-metoksi-N,4-dimetil-fenil) -5-(4-(p-tolil)tiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 486 (M+l).
12f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-5-(4-(dimetilamino)fenil)- N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 515 (M+l).
13f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-5-(3-Fluoro fenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 490 (M+l).
14f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- N-metoksi-N,4-dimetil-5-feniltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 472 (M+l).
15f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- 5-(3-etoksifenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 516 (M+l).
16f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)- 5-(4-etilfenil) - N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 500 (M+l).
25f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N,4-dimetil-5-(piridin-4-il)tiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 473 (M+l).
26f. 3-(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N,4-dimetil-5-(piridin-3-il)tiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 473 (M+l).
27f. 3 -(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-5-(furan-3-il)-N-metoksi-N,4-dimetil tiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 462 (M+l).
28f. 3 -(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-5-(lH-indol-5-il)-N metoksi-N,4-dimetil tiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 511 (M+l).
29f. 3 -(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N,4-dimetil-5-(l-metil-lH-indol-5-il)tiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 525 (M+l).
30f. 5-(Benzofuran-5-il)-3 -(4-(N-((dimetilamino) metilen) sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 512 (M+l).
31f. 5-(l-acetilindolin-5-il)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N,4-demetiltiofen-2-karboksamid.
MS: m/z 555 (M+l).
44f. terc-butil (4-(4-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-5-(metoksi(metil)karbamoil)-3-metiltiofen-2-il)fenil) (metil)karbamat.
MS: m/z 601 (M+l).
Korak 7: 4-(5-(4-metoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il) benzen sulfonamid (Jedinjenje 7)
[0188]
[0189] Grignard-ov reagens (etil magnezijum bromid, 3.59 g, 26.8 ml, 26.94 mmol) je dodavan ukapavanjem u mešani rastvor 3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil) fenil)-N-metoksi-5-(4-metoksifenil)-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamida (Jedinjenje 7f, 2.7 g, 5.8 mmol) u anhidrovanom THF (100 ml) na 25°C, i reakciona smeša je zagrevana na oko 70 do oko 75°C u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Posle hlađenja reakcione smeše do 0°C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem rastvora zasićeng amonijum hlorida (50ml) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhirovanog Na2S04. Rastvarač je isparavan iz sušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod; koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.84 g, 37%).
MS: m/z 416 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.43 (m, 4H). 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.87 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0190] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom u prethodnom tekstu, ali sa odgovarajućim promenama reaktanata.
4-(5-(3-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 3)
MS: m/z 420 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 2.4 Hz, IH), 7.53-7-56 (m, 5H), 7.49 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-ciklopropilfenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 5)
MS: m/z 426 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H). 7.15 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.87 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.55 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.91-1.97 (m, 4H), 1.01-1.06 (m, 5H), 0.75-0.78(m, 2H).
4-(4-metil-2-propionil-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 6) MS: m/z 454 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 2H). 7.43 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.02 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-Etoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 8)
MS: m/z 430 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.88 (bs-izmene sa D20, 2H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.44 (t,J=6.8 Hz, 3H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-metil-2-propionil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)tiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 9)
MS: m/z 470 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H). 7.31 (d, J=8.0Hz,2H), 4.98 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.55 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-metil-2-propionil-5-(4-tolil)tiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 10)
MS: m/z 400 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (bs-izmene sa D20, 2H),7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.33-2.36 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-((4-tercbutil)fenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 11) MS: m/z 442 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.49 (m, 6H), 4.92 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.56 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-((5-(4-Dimetilamino)fenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 12) MS: m/z 429 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40(d, J=8.8Hz, 2H). 6.77 (d, J=8.8Hz,2H), 4.83 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.55 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3-Fluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 13)
MS: m/z 404 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, IH), 7.18-7.21 (m, IH), 7.09-7.14 (m, IH), 5.09 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.55 (q, J=7.2 Hz, 2H),
1.96 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-metil-5-fenil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 14)
MS: m/z 386 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.57 (m, 9H), 2.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3-Etoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 15)
MS: m/z 430 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J=8.0 Hz, IH), 7.05 (dd, J=8.0,2.0 Hz, IH), 6.99 (t, J=2.0 Hz, IH), 6.92 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, IH), 5.07 (bs-izmene sa D20. 2H), 4.06 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-Etilfenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 16) MS: m/z 414 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.00 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.28 (t,J=7.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-metil-2-propionil-5-(piridin-4-il)tiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 25)
MS: m/z 387 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 8.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57-7.59 (m, 4H), 7.50 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 0.88 (t. J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-metil-2-propionil-5-(piridin-3-il)tiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 26)
MS: m/z 387 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 8.77-8.78 (m, IH), 8.66 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, IH), 7.99-8.02 (m, IH), 7.94 (d, J=8.8 Hz,2H), 7.54-7.58 (m, 3H),), 7.50 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(Furan-3-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 27)
MS: m/z 376 (M+l),
'HNMR (CDCI3. 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68-7.69 (m, IH), 7.51 (t, J=1.6 Hz, IH), 7.38 (d, J=8.4 Hz,2H), 6.64-6.65 (m, IH), 4.88 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.49 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(lH-indol-5-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 28)
MS: m/z 425 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 11.3 (bs-izmene sa D20, IH), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74-7.75 (m, IH), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.49 (bs-izmene sa D20, 2H), 7.45 (t, J=2.8 Hz, IH), 7.27 (dd, J=8.4,1.6 Hz, IH), 6.52-6.53 (m, IH), 2.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-metil-5-(l-metil-IH-indol-5-il)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 29) MS: m/z 439 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, IH), 7.56-7.58 (m, 3H), 7.49 (bs-izmene sa D20, 2H), 7.43 (d, J=2.8 Hz, IH), 7.34 (d, J=8.4 Hz, IH), 6.52 (d, J=2.8 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 2.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(Benzofuran-5-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 30)
MS: m/z 426 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 8.10 (s, IH), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, IH), 7.75 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.58 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.05 (s, IH), 2.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(Indolin-5-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 31)
MS: m/z 427 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (s, IH), 7.14-7.16 (m, IH), 6.66(d, J=8.0 Hz, IH), 5.72 (bs-izmene sa D20. 2H), 3.63 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.46 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.01 (bs-izmene sa D20, IH), 1.93 (s, 3H), 1.01 (t, J=7.2Hz, 3H).
4-(4-metil-5-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid
(Jedinjenje 32)
MS: m/z 484 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4
Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.04 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.28-3.29 (m, 4H), 2.74-2.75 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (q, J=7.2 Hz,2H), 1.88 (s, 3H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-Metil-5-(4-metilaminofenil)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid (Jedinjenje 44) MS: m/z 415 (M+l)
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz. 2H), 7.47 (bs-izmene sa D20, 2H) 7.3l(d, J=8.4Hz, 2H). 6.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.11 (q, J=4.8 Hz -izmene sa D20, IH), 2.72 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.34(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 4: Priprema Metil 4-metil-5-(2-oksoindolin-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilata (jedinjenja 42) i Etil 4-metil-5-(2-oksoindolin-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilata (jedinjenja 43):
[0191] Sledeći postupak analogan onom dobijenom za jedinjenje formule 7d (Korak 4 Primera 3) i zamenom 4-metoksifenil borne kiselinesa odgovarajućom bornom kiselinom ili sličnim reagensima pripremljena su jedinjenja formule 42 i 43.
Metil 4-metil-5-(2-oksoindolin-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 42) MS: m/z 443 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): S 10.60 (bs-izmene sa D20, IH), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H),7.40 (bs-izmene sa D20, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, IH), 3.64 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.96 (s, 3H).
Etil 4-metil-5-(2-oksoindolin-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 43) MS: m/z 457 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 10.59 (bs-izmene sa D20, IH), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H),7.41 (bs-izmene sa D20, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, IH), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H),1.96 (s, 3H), 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 5: Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-N,N-dimetilbenzen sulfonamida (Jedinjenja 45)
[0192] i
4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-N-metilbenzensulfonam (Jedinjenja 46)
[0193]
[0194] U rastvor 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamida (Jedinjenja 1, 0.50 g, 1.19 mmol) u acetonitrilu (15 ml) dodat je K2CO3(0.25 g, 1.84 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan 15 minuta. U ovo je dodat metil jodid (0.20 g, 0.08 ml, 1.42 mmol). Tako dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovana masa je razblažena vodom (20 ml). Tako dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 40% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo prvo jedinjenje iz naslova (0.05 g, 9.38%) i drugo jedinjenje iz naslova (0.045 g, 8.7%).
[0195] Prvo jedinjenje iz naslova: 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-N,N-dimetilbenzensulfonamid (Jedinjenje 45)
MS: m/z 448 (M+l)
1HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60-7.65 (m, 6H), 2.65 (s, 6H), 2.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0196] Drugo jedinjenje iz naslova: 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-N-metilbenzensulfonamid (Jedinjenje 46)
MS: m/z 434 (M+l)
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.65 (m, 7H), 2.46 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 6: Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino) metil)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamida (Jedinjenja 35)
[0197]
Korak 1: Etil 4-(bromometil)-5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil) tiofen-2-karboksilat. (35a)
[0198]
[0199] U mešani rastvor etil 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilata (jedinjenja lb, 4.0 g, 9.17 mmol) u hlorobenzenu (50 ml) dodat je NBS (1.77 g, 10.09 mmol) i AIBN (1.65 g, 10.09mmol) na 25°C. Reakciona smeša je zatim mešana na 85°C u trajanju od 4 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona meša je zatim hlađena do sobne temperature i ugašena u vodenom rastvoru natrijum hlorida (50 ml). Tako dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (1 x 50 ml) i sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (4.0g). Sirovi proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 40% etilacetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 g, 59.32 %).
MS: m/z 516 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59- 7.71 (m, 4H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (bs-izmene sa D20, 2H) 4.29 (s, 2H), 4.10 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.06 (t, J=6.8 Hz, 3H).
Korak 2: Etil 4-(bromometil)-5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen)sulfamoil) fenil) tiofen-2-karboksilat. (35b)
[0200]
[0201] U mešanu suspenziju etil 4-(bromometil)-5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilata (Jedinjenja 35a, 2.7 g, 5.24 mmol) u etil acetatu (30 ml) dodati su DMF (1.91 g, 2.01 ml, 26.2 mmol) i N, N-Dimetilformamid dimetil acetal (DMF-acetal) (0.69 g, 0.76 ml, 5.76 mmol) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi (oko 25°C). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi (oko 25°C) u trajanju od 4 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2.9 g sirovog proizvoda. Tako dobijeni sirovi proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 1.5% metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 g, 73.82 %).
MS: m/z 571 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 6 8.23 (s, IH) 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.75 (m,4H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H) 2.94 (s, 3H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 3: Etil 5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen) sulfamoil)fenil) tiofen-2-karboksilat. (35c)
[0202]
[0203] U mešanu suspenziju etil 4-(bromometil)-5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)tiofen-2-karboksilata (Jedinjenja 35b, 2.20 g, 3.86 mmol) u benzenu (30 ml), dodat je dimetil amin (0.69g, 7.6 ml 2M rastvor u THF, 15.4 mmol) na 0°C putem ukapavanja. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi (oko 25°C) u trajanju od 16 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod kao polu-čvrsta supstanca (2.38 g). Tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 1.2 % metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 53.39 %).
MS: m/z 534 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.16 (s, IH), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H),7.39-7.42 (m, 4H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 4: 5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-3-(4sulfamoilfenil) tiofen-2-karboksilna kiselina (35d).
[0204]
[0205] Etil 5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-3-(4-(N-((dimetilamin^ metilen)sulfarnoil)fenil)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 35c, 1.0 g, 1.87 mmol) je suspendovan u etanolu (20ml) i dodat je rastvor NaOH (0.37 g, 9.36 mmol) u vodi (2 ml) na 25°C. Reakciona smeša je zagrevana na 75°C uz mešanje u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je razblažen vodom (5 ml) i hlađen upotrebom ledenog kupatila. U ohlađenu smešu je zatim dodat vodeni 10 % HC1 da bi se pH smeše dovela do između 5 i 6. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.8 g, 94.78%).
MS:m/z451(M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 12.85 (bs-izmene sa D20, IH), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H) 7.52-7.60 (m, 4H), 7.49 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.97 (s, 6H).
Korak 5: 5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-3-(4-(N-((dimetilamino) metilen)sulfamoil) fenil)-N-metoksi-N-metiltiofen-2-karboksamid. (35e)
[0206]
[0207] Oksalil hlorid (0.39 g, 0.26 ml, 3.1 mmol) je dodat ukapavanjem na 0°C u rastvor 5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-3-(4sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenja 35d, 0.7 g, 1.55 mmol) u smeši dihlorometana (25 ml) i DMF (0.27 g, 0.24 ml, 3.10 mmol). Tako dobijena smeša je ostavljena da dođe do sobne temperature i mešana 1.5 čas pod atmosferom azota. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je rastvoren u suvom dihlorometanu (25 ml), hlađen do 0°C i u ovo je dodat trietilamin (0.94 g, 1.3 ml, 9.31 mmol), a zatim je dodat N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.3 g, 3.1 mmol) uz mešanje. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM (25 ml) i isprana vodom (2 x 25ml), tako dobijeni organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 6% metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.45 g, 52.81%).
MS: m/z 549 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 8.28 (s, IH), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (s, 6H).
Korak 6: 4-(5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid
(jedinjenje 35)
[0208]
[0209] Grignard-ov reagens (etil magnezijum bromid, 0.48 g, 3.6 ml IM rastvor u THF, 3.64 mmol) dodat je ukapavanjem u mešani rastvor 5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N-metiltiofen-2-karboksamida
(jedinjenja 35e, 0.4 g, 0.72 mmol) u anhidrovanom THF (20ml) na 25°C. Reakciona smeša je zatim zagrevana na oko 70 do oko 75°C u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Posle hlađenja reakcione smeše do 0°C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (15 ml). Tako formirana smeša je zatim
ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač iz osušenog organskog sloja je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 60 % etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.065 g, 19.28 %)
MS: m/z 463 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz,2H),4.95 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.51 (q, J=7.2 Hz, 2H) 1.85 (s, 6H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H)
Primer 7: Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamida (jedinjenja 33)
[0210]
Korak 1: Etil 3-bromo-5-(4-hlorofenil)tiofen-2-karboksilat. (33a)
[0211]
[0212] U rastvor etil 3,5-dibromotiofen-2-karboksilata (pripremljen prema postupku objavljenom u J. Chem. Soc. Perkin Trans-1: Organic and Bioorganic Chemistrv (1972-1999), 1973, p 1766-1770), 2.0 g (6.36 mmol) u smeši toluena: vode (35:2 ml) dodata je (4-hlorofenil)borna kiselina [0.99 g, 6.36 mmol] i kalijum karbonat (1.76 g, 12.73 mmol) na 25°C. Gasoviti azot je barbotiran kroz reakcionu smešu u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (0.37 g, 0.31 mmol) pod atmosferom azota i reakciona smeša je zagrevana na oko 95 do oko 100°C u trajanju od 3 časa uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit i celitni kolač je ispran etilacetatom (50ml). Tako dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću "flash" hromatgrafije na koloni upotrebom 6% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, 68.18%).
MS: m/z 347 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, IH), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 2: Etil 5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat. (33b)
[0213]
[0214] U rastvor etil 3-bromo-5-(4-hlorofenil)tiofen-2-karboksilata (jedinjenja 33a, 1.45 g, 4.19 mmol) u smeši toluena: etanola (10:40 ml) dodata je (4-sulfamoilfenil)borna kiselina (0.84 g, 4.19 mmol) i kalijumkarbonat (1.16 g, 8.39 mmol) na 25°C. Gasoviti azot je barbotiran kroz reakcionu smešu 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (0.24 g, 0.20 mmol) pod atmosferom azota i reakciona smeša je zagrevana na oko 95 do oko 100°C u trajanju od 16 časova uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit, celitni kolač je ispran etanolom (2x25 ml). Tako dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 50 % etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.35 g, 76.27%).
MS: m/z 422 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.83-7.87 (m, 4H), 7.68-7.70 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H). 7.54 (bs-izmene sa D20, 2H), 4.19 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.2Hz, 3H).
Korak 3: 5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina. (33c)
[0215]
[0216] Etil 5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoi1fenil)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 33b, 1.3 g, 3.08 mmol) je suspendovano u etanolu (30ml) i dodat je rastvor NaOH (0.61 g, 15.4 mmol) u vodi (3 ml) na 25°C. Reakciona smeša je zatim zagrevana na oko 75°C uz mešanje u trajanju od 3 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je razblažen sa vodom (5 ml) i hlađen upotrebom ledenog kupatila. U ohlađenu smešu je zatim dodat vodeni 10 % HC1 da bi se postigla pH do 5 i 6. Tako dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 25 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.10 g, 90.9%).
MS: m/z 394M+1),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 5 12.85 (bs-izmene sa D20, IH), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.70-7.72 (m, 3H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.44 (bs-izmene sa D20, 2H).
Korak 4: 5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N-metiltiofen-2-karboksamid. (33d)
[0217]
[0218] Oksalil hlorid (0.70 g, 0.48 ml, 5.58 mmol) je dodat ukapavanjem na 0°C u rastvor 5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenja 33c, 1.10 g, 2.79 mmol) u smeši dihlorometana (30 ml) i DMF (0.40 g, 0.43 ml, 5.58 mmol). Smeša je zatim ostavljena sa se zagreva do sobne temperature i mešana 1.5 čas pod atmosferom azota. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je rastvoren u suvom dihlorometanu (30 ml) i smeša je zatim hlađena do 0°C. U ohlađenu smešu dodat je trietilamin (1.69 g, 2.32 ml, 16.75 mmol), a zatim je dodat N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.54 g, 5.58 mmol) uz mešanje. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM (25 ml) i isprana vodom (2x 25ml) i tako dobijeni organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je zatim prečišćen pomoću "flash" hromatografije na koloni upotrebom 0.8% metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.9 g, 65.69%).
MS: m/z 492 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.14 (s, IH), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 4H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (s,lH), 3.65 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).
Korak 5: 4-(5-(4-hlorofenil)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid. (Jedinjenje 33)
[0219]
[0220] Grignard-ov reagens (etil magnezijum bromid, 0.67 g, 5.0 ml IM rastvor u THF, 5.08 mmol) dodavan je ukapavanjem u mešani rastvor 5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N-metiltiofen-2-karboksamida (Jedinj enj a 33d, 0.5 g, 1.01 mmol) u anhidrovanom THF (15 ml) na 25°C. Reakciona smeša je zatim zagrevana do oko 70 do oko 75°C u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Posle hlađenja reakcione smeše do 0°C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (10 ml). Tako dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x 30 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SC>4. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 40% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.06 g, 14.6%).
MS: m/z 406 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2H). 7.69-7.71(m, 3H) 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H),7.48 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 8: Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamida (Jedinjenja 34)
[0221]
Korak 1: Etil 3,5-dibromo-4-nitrotiofen-2-karboksilat. (34a)
[0222]
[0223] Sumporna kiselina (27.6 g, 15.0 ml, 281.0 mmol) je dodata ukapavanjem u etil 3,5-dibromotiofen-2-karboksilat (pripremljen prema postupku objavljenom u JCS Perkin Trans-l:Organic and Bioorganic Chemistrv (1972-1999), 1973, p 1766-1770), 5.0 g (15.92 mmol), na sobnoj temperaturi (oko 25°C). Reakciona smeša je zatim hlađena do -5°C i u ohlađenu smešu je lagano dodata azotna kiselina (2.0 g, 2.04 ml, 31.84 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim sipana na ledenu-vodu (150 ml). Tako dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski sloj sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 2% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.40 g, 59.54%).
MS: m/z 359 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 2: Etil 4-amino-3,5-dibromotiofen-2-karboksilat. (34b)
[0224]
[0225] U rastvor etil 3,5-dibromo-4-nitrotiofen-2-karboksilata (Jedinjenje 34a, 10.0 g, 27.85 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 ml) dodato je gvožđe u prahu (7.77 g, 139.27 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 60°C 35 min uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C. Sirćetna kiselina iz reakcione smeše je zatim isparavana pod sniženim pritiskom. pH dobijene reakcione mase je dovedena do između 8 i 9 dodavanjem u nju zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. U tako dobijenu smešu dodat je etil acetat (150 ml), dobijena emulzija je filtrirana i zatim je organski sloj odvojen. Vodeni sloj koji ostaje je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom (2x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata i osušeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 2% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.00 g, 65.50%).
MS: m/z 330 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.03 (bs-izmene sa D20, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 3: Etil 3,5-dibromo-4-(dimetilamino)tiofen-2-karboksilat (34c)
[0226]
[0227] U rastvor etil 4-amino-3,5-dibromotiofen-2-karboksilata (jedinjenja 34b, 5.0 g, 15.19 mmol) u DMF (25 ml) dodat je NaH (60% suspenzija u mineralnom ulju) (1.82 g, 45.49 mmol) u delovima na temperaturi od oko -5°C. Reakciona smeša je zatim mešana na -5°C u trajanju od 20 min. U reakcionu smešu je zatim dodat jodometan (6.47 g, 2.83 ml, 45.59 mmol) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 40 min na -5°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim ugašena dodavanjem hladne vode (50 ml). Tako dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (3x 100 ml). Kombinovani organski sloj je zatim sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću "flash" hromatografije na koloni upotrebom 2.5% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.2 g, 58.97%).
MS: m/z 358 (M+l),
'HNMR (CDCL, 400 MHz): 5 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 4: Etil 3-bromo-5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)tiofen-2-karboksilat. (34d)
[0228]
[0229] U rastvor etil 3,5-dibromo-4-(dimetilamino)tiofen-2-karboksilata (Jedinjenja 34c, 3.0 g, 8.40 mmol) u smeši toluena:etanola (5ml:30ml) dodata je (4-hlorofenil)borna kiselina [1.44 g, 9.24 mmol] i kalijumkarbonat (2.32 g, 16.80 mmol) na 25°C. Gasoviti azot je barbotiran kroz reakcionu smešu u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (0.48 g, 0.42 mmol) pod atmosferom azota i reakciona smeša je zagrevana na oko 95 do 100°C u trajanju od 3 časa uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit, celitni kolač je zatim ispran sa etil acetatom (50ml). Tako dobijeni filtrt je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću "flash" hromatografije na koloni upotrebom 12% etil acetata i u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.5 g, 76.56%).
MS: m/z 389 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) 4.38 (q, J=7.2
Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 5: Etil 5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat. (34e)
[0230]
[0231] U rastvor etil 3-bromo-5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)tiofen-2-karboksilata (jedinjenja 34d, 2.20 g, 5.65 mmol) u smeši toluena:etanola (10ml:30ml) dodata je (4-sulfamoilfenil)borna kiselina (1.25 g, 6.22mmol) i kalijum karbonat (1.56 g, 11.30 mmol) na 25°C. Gasoviti azot je barbotiran kroz reakcionu smešu u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (0.32 g, 0.28 mmol) pod azotom i reakciona smeša je zagrevana na oko 95 do oko 100°C u trajanju od 16 časova uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit. Celitni kolač je zatim ispran etanolom (2x25 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim pečišćen "flash" hromatografijom na koloni upotrebom 55% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, 76.05%).
MS: m/z 465 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52-7.55 (m, 4H). 7.44 (bs-izmene sa D20, 2H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H) 2.33 (s, 6H), 1.07 (t, J=7.24 Hz, 3H)
Korak 6: 5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
(34 f)
[0232]
[0233] Etil 5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 34e, 2.00 g, 4.30 mmol) je suspendovan u etanolu (30ml) i u to je dodat rastvor NaOH (0.86 g, 21.5 mmol) u vodi (4 ml) na 25°C. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 75°C uz mešanje u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je razblažen vodom (10 ml) i hlađen upotrebom ledenog kupatila. U ohlađenu smešu dodat je vodeni 10 % HC1 da bi se postigla pH rastvora do oko 6. Tako dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x 30 ml). Kombinovani organski sloj je zatim sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.60 g, 85.1%)
MS: m/z 437 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 12.97 (bs-izmene sa D20, IH), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52-7.54 (m, 4H), 7.44 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.32 (s, 6H)
Korak 7: 5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen) sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N-metiltiofen-2-karboksamid. (34g)
[0234]
[0235] Oksalil hlorid (0.58 g, 0.39 ml, 4.57 mmol) je dodavan ukapavanjem u rastvor 5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (jedinjenja 34f, 1.00 g, 2.28 mmol) u smeši dihlorometana (30 ml) i DMF (0.33 g, 0.35 ml, 4.57 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 1.5 čas pod atmosferom azota. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je rastvoren u suvom dihlorometanu (30 ml) i hlađen do 0°C. U ohlađenu reakcionu smešu je zaim dodat trietilamin (1.38 g, 1.90 ml, 13.68 mmol) nakon čega je usledilo dodavanje N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0.40 g, 4.57 mmol) uz mešanje. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM (25 ml) i isprana vodom (2x 25ml). Kombinovani organski sloj je zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim pečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 1.6% metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.8 g, 65.35%).
MS: m/z 535 (M+l),
'HNMR (DMSO 400 MHz): 5 8.27 (s, IH), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (m, 4H) 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.34 (s, 6H).
Korak 8: 4-(5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-2-propioniltiofen-3-il) benzen sulfonamid.
(Jedinjenje 34)
[0236]
[0237] Grignard-ov reagens (etil magnezijum bromid, 0.62 g, 4.66 ml IM rastvor u THF, 4.67 mmol) je dodat ukapavanjem u mešani rastvor 5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N-metiltiofen-2-karboksamida (Jedinj enj a 34g, 0.5 g, 0.93 mmol) u anhidrovanom THF (30 ml) na 25°C. Reakciona smeša je zatim zagrevana na oko 70 do 75°C u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Posle hlađenja reakcione smeše do 0°C, reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (10 ml). Tako dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani organski soj je sušen preko anhidrovanog Na2SO/t. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 40 % etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.27 g, 64.43 %). Jedinjenje iz naslova je zatim prečišćeno pomoću preparativne HPLC (0.135 g, 32.2%).
MS: m/z 449 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60-7.62 (m, 4H). 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (bs-izmene sa D20, 2H), 2.32-2.36 (s, 8H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 9: 5-(4-hlorofenil)-N,N,4-trimetil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksamid.
(jedinjenje 36)
[0238]
[0239] Dimetil amin (0.055 g, 0.61 ml 2M rastvor u THF, 1.22 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (jedinjenja lc, 0.25 g, 0.61 mmol) u suvom THF (15 ml) pod atmosferom azota na 0°C. U reakcionu smešu su dodati HATU (0.26 g, 0.67 mmol) i DIPEA (0.16 g, 0.21ml, 1.24 mmol) na 0°C uz mešanje. Smeša je ostavljena da se zagreva do 10°C i mešana 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijena koncentrovana masa je razblažena sa etil acetatom (30 ml) i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 15 ml) i fiziološkim rastvorom (1 x 15ml). Dobijeni organski sloj je zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću "flash" hromatografije na koloni upotrebom 25 % etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.06 g, 22.50 %).
MS: m/z 435 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 4H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.46 (bs-izmene sa D20,2H), 3.61 (m, 3H), 3.13 (m, 3H), 2.11 (s, 3H).
[0240] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom u prethodnom tekstu, ali sa odgovarajućim promenama reaktanata.
5-(4-hlorofenil)-N-metoksi-N,4-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksamid (Jedinjenje 37)
MS: m/z 451 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 4H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
5-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksietil)-4-metil-N-propil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksamid
(Jedinjenje 38)
MS: m/z 493 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.57 (m, 4H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (bs-izmene sa D20, 2H), 4.71 (bs-izmene sa D20, IH), 3.25-3.30 (m, 4H), 3.16-3.21 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.27-1.29 (m,2H), 1.02 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-(piperidin-l-karbonil)tiofen-3-il) benzen sulfonamid (Jedinjenje 39)
MS: m/z 475 (M+1),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7.60 (m, 4H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.22-1.27 (m, 6H).
Primer 10: Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il)benzensulfonamida (Jedinjenja 49)
[0241]
Korak 1: Metil-5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-2-karboksilat. (49?)
[0242]
[0243] U mešani rastvor natrijum hidrida (60% suspenzija u mineralnom ulju) (0.529g, 13.22 mmol) u DMF (5 ml) na 0°C dodat je rastvor metil-5-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-karboksilata (pripremljen prema postupku objavljenom u J. org. Chem., 2009, 74(2), 903-905, Org. Lett. 2007, 9(25), 5191-5194, 2.20g, 8.81 mmol) u DMF (10 ml), nakon čega je sledilo dodavanje metil jodida (1.88 g, 0.83 ml, 13.22 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim ugašena vodom (10 ml). Tako dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa etilacetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 15-20 % etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.9 g, 81.9 %)
MS: m/z 264 (M+l)
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.48 (s, IH), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
Korak 2: Metil-3-bromo-5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-2-karboksilat. (49p)
[0244]
[0245] Brom (1.69 g, 0.54 ml, 10.54 mmol) je dodavan ukapavanjem u mešani rastvor metil-5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-2-karboksilata (Jedinjenja 49p, 1.85 g, 7.03 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 ml) na 10°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Sirćetna kiselina je uklonjena iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (150 ml). Tako dobijena smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml), nakon čega je sledilo ispiranje fiziološkim rastvorom (50 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog NaiSCv Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je ispran smešom etilacetata u heksanima (10:90) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.1 g, 87.5%) 'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
Korak 3: Metil-5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)-lH-pirol-2-karboksilat. (49y)
[0246]
[0247] U rastvor metil-3-bromo-5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-2-karboksilata (Jedinjenja 490, 2.0 g, 5.84 mmol) u smeši toluena: etanola (15:40 ml) dodata je 4-aminosulfonilbenzen borna kiselina (1.41 g,7.01 mmol) i kalijum karbonat (2.42 g, 17.52 mmol) na 25°C u zalemljenoj epruveti i gasoviti azot je barbotiran kroz dobijenu smešu u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0)
(0.349 g, 0.29 mmol) pod azotom i reakciona smeša je zagrevana na oko 95 do oko 100°C u trajanju od 15 časova uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit. Celitni kolač je ispran etanolom (100 ml) i etil acetatom (50 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim pečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 40 % etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.7 g, 69.6 %).
MS: m/z 419 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz,2H), 4.86 (bs, izmena sa D20,2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.79
(s, 3H).
Korak 4: 5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)-lH-pirol-2-karboksilna kiselina.
(49e)
[0248]
[0249] Metil 5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)-lH-pirol-2-karboksilat (Jedinjenje 49y, 1.6 g,3.82 mmol) je suspendovan u etanolu (100 ml) i tretiran rastvorom NaOH (0.76 g 19.13 mmol) u vodi (20 ml) na 0°C. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80°C uz mešanje u trajanju od 15 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je zatim tretirana razblaženom HC1 da bi se postigla pH smeše do između 6 i 7. Dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski sloj je zatim sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, 84.4 %).
MS: m/z 405 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 11.89 (bs, izmene sa D20, IH), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (bs, izmene sa D20, 2H),3.67(s, 3H), 1.77 (s, 3H).
Korak 5: 5-(4-hlorofenil)-N-metoksi-N, 1,4-trimetil-3-(4-sulfamoilfenil)-1 H-pirol-2-karboksamid. (49(p)
[0250]
[0251] U mešani rastvor 5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (Jedinjenja 49e, 0.800 g, 1.98 mmol) u DMF (15 ml,) dodat je HOBT (0.333 g, 2.17 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega je sledilo dodavanje N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0.386g, 3.96 mmol). Reakciona smeša je zatim hlađena do 0°C, i u ohlađenu reakionu smešu dodat je EDC (0.570g, 2.97 mmol) i trietilamin (0.80g, 1.10 ml, 7.92 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je apsorbovan u etil acetatu (100 ml) i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml), nakon čega je sledilo ispiranje fiziološkim rastvorom (20 ml). Dobijeni organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na kolini preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 50% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.680 g, 76.8 %).
MS: m/z 448 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8 Hz,2H), 7.35 (bs, izmene sa D20, 2H), 3.43 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
Korak 6: 5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N, 1,4-trimetil-1 H-pirol-2-karboksamid. (49oo)
[0252]
[0253] U mešani rastvor 5-(4-hlorofenil)-N-metoksi-N,l,4-trimetil-3-(4-sulfamoilfenil)-lH-pirol-2-karboksamida (jedinjenja 49(p, 0.650 g, 1.45 mmol) u etil acetatu (12 ml,) dodat je DMF (0.65 ml) i DMF acetal (0.207 g, 0.233 ml, 1.74 mmol) redom na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova pod atmosferom azota. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Istaloženi proizvod je
filtriran i ispran etrom (10 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.600 g, 82.19 %).
MS: m/z 503 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 8.24 (s, IH), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.43 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
Korak 7: 4-(5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid
(Jedinjenje 49)
[0254]
[0255] Grignard-ov reagens (etil magnezijum bromid, 0.531 g, 3.98 ml, IM rastvor u THF, 3.98 mmol) je dodat ukapavanjem pod atmosferom azota u mešani rastvor 5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)fenil)-N-metoksi-N, 1,4-trimetil- lH-pirol-2-karboksamida (jedinjenja 49co, 0.400 g, 0.79 mmol) u anhidrovanom THF (15 ml) na 25°C, i reakciona smeša je zatim zagrevana do oko 70 do oko 75°C u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Posle hlađenja reakcione smeše do 0°C, ohlađena reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (10 ml). Tako formirana smeša je ekstrahovana etil acetatom (2x 50 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač iz osušenog organskog rastvora je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.070 g, 21.08%)
MS:m/z417(M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz,2H), 4.93 (bs, izmene sa D20, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 11: Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il)benzensulfonamida (Jedinjenja 49) (Alternativni postupak)
[0256]
Korak 1: l-(5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-2-il)propan-l-on (49a)
[0257]
[0258] N,N-dimetil propionamid (3.24 g, 3.52 ml, 32.08 mmol) je hlađen do 0-5°C i u ovo je dodat POCI3(4.9 g, 2.9ml, 32.08 mmol) lagano putem ukapavanja. Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi (oko 25°C) u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 1,2-dihloroetanom (60 ml) i hlađena do 0°C. U ohlađenu reakcionu smešu je zatim ukapavanjem dodat rastvor 2-(4-hlorofenil)-l,3-dimetil-lH-pirola (pripremljen prema postupku datom u Tetrahedron Letters 46 (2005) 4539-4542, 6.0 g, 29.17 mmol) u 1,2-dihloroetanu (60 ml). Reakciona smeša je zatim zagrevana do refluksa u trajanju od 30 minuta. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Tako dobijena smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i razblažena vodenim rastvorom natrijum acetat trihidrata (21.8 g, 160.4 mmol u 45 ml vode). Tako dobijena smeša je dalje zagrevana do refluksa u trajanju od 30 minuta, odvojena su dva sloja. Vodeni sloj je eksrahovan sa dihlorometanom (3xl00ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (1x100 ml) i sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač iz reakcione smeše je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 4-6% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.55 g, 85.8%)
MS: m/z 262 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (s, IH), 3.76 (s, 3H), 2.83 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.02 (s, 3H),1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H).
[0259] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje '49a' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata,
reakcionih uslova i količina reagenasa.
54a. 1 -(5-(4-Fluorofenil)-1,4-dimetil-1 H-pirol-2-il)propan-1 -on
MS: m/z 246(M+1),
5 5a. 1 -(5-(4-Metoksifenil)-1,4-dimetil-1 H-pirol-2-il)propan-1 -on
MS: m/z 258 (M+l),
56a. 1 -(5-(4-hlorofenil)-1,4-dimetil-1 H-pirol-2-il)butan-1 -on
MS: m/z 276 (M+l),
57a. l-(5-(2,4-dihlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-2-il)propan-l-on
MS: m/z 297 (M+l),
58a. 1 -(5-(2,3-dihidrobenzo[b][ 1,4]dioksin-6-il)-1,4-dimetil-1 H-pirol-2-il)propan-1 - on. MS: m/z 286 (M+l),
Korak 2: l-(3-Bromo-5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-2-il)propan-l-on. (49b)
[0260]
[0261] Rastvor N-bromosukcinimida (4.42 g, 24.83 mmol) u THF (62.5 ml) ukapavanjem je dodat u mešani rastvor l-(5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-2-il)propan-l-ona (jedinjenja 49a, 6.5 g, 24.83 mmol) u THF (100 ml) na -78°C. Dobijena reakciona smeša je zatim mešana na temperaturi od -78°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do 25°C lagano u toku dodatnih 3 do 4 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Rastvarač iz reakcione smeše je isparavan pod sniženim pritiskom i tako dobijeni ostatak je mešan u etilacetatu (200 ml). Dobijena smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (1x100 ml) nakon čega je sledilo ispiranje vodom (1x100 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 10% etil acetata u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.58 g, 90%).
MS: m/z 342 (M+l),
'HNMR (CDCIj, 400 MHz): 5 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H),1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0262] Jedinjenja data u daljem tekstu su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom u prethodnom tekstu za jedinjenje '49b' sa odgovarajućim varijacijama reaktanata, reakcionih uslova i količina reagenasa.
54b. 1 -(3-Bromo-5-(4-Fluorofenil)-l ,4-dimetil- lH-pirol-2-il)propan-1 -on MS: m/z 325 (M+l).
55b. 1 -(3-Bromo-5-(4-Metoksifenil)-1,4-dimetil-1 H-pirol-2-il)propan-1 -on MS: m/z 336 (M+l),
56b. 1 -(3-Bromo-5-(4-hlorofenil)-l ,4-dimetil- lH-pirol-2-il)butan-1 -on MS: m/z 356 (M+l),
57b. l-(3-Bromo-5-(2,4-dihlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-2-il)propan-l-on MS: m/z 376 (M+l),
58b. 1 -(3-Bromo-5-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-1,4-dimetil- lH-pirol-2-il)propan-1 - on
MS: m/z 365 (M+l),
Korak 3: 4-(5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid.
(Jedinjenje 49)
[0263]
[0264] U rastvor l-(3-brorno-5-(4-h1orofenil)-l,4-dirneti1-1H-pirol-2-i1)propan-1-ona (Jedinjenja 49b, 3.0g, 8.81 mmol) u smeši toluena:etanola (15 ml:45 ml) dodati su 4-aminosulfonilbenzen borna kiselina (1.947 g, 9.69 mmol) i kalijum karbonat (2.43 g, 17.61 mmol) na 25°C u zalemljenoj epruveti i gasoviti azot je barbotiran kroz to u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.51 g, 0.44mmol) pod atmosferom azota i reakciona smeša je zagrevana na oko 90 do oko 95°C u trajanju od 18 časova uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit. Elitni kolač je ispran sa 10% metanolom u dihlorometanu. Tako dobijeni kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 40% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.22 g, 33.2%).
MS: m/z 417 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.11 (bs, izmene sa D20, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0265] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku opisanom u prethodnom tekstu, ali sa odgovarajućim promenama reaktanata.
4-(5-(4-Fluorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid (Jedinjenje 54) MS: m/z 401(M+1),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.21 (t, J=8.4 Hz,2H), 4.98 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-Metoksifenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid (Jedinjenje 55)
MS: m/z 413(M+1),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.89 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 0.92 (t,J=7.2 Hz, 3H).
4-(2-butiril-5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid (Jedinjenje 56) MS:m/z431(M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.96 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.13 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.45-1.52 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(2,4-Dihlorofenil)-1,4-dimetil-2-propionil-1 H-pirol-3 -il)benzen sulfonamid (Jedinj enj e 57)
MS: m/z 452(M+1),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=8.4,2.0 Hz, IH), 7.26-7.28 (m, IH), 4.93 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.66 (s,3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(2,3 -Dihidrobenzo[b] [ 1,4] dioksin-6-il)-1,4-dimetil-2-propionil-1 H-pirol-3 -il)benzen sulfonamid (jedinjenje 58)
MS: m/z 441 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (bs-izmene sa D20, 2H),6.99 (d, J=8.4 Hz, IH), 6.86-6.91 (m, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 2.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 0.83 (t,J=7.2 Hz, 3H).
Primer 12: Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propionil-lH-pirol-3-il)benzensulfonamida
(Jedinjenje 53)
[0266]
Korak 1 : l-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il)propan-l-on. (53a)
[0267] Fosfor oksihlorid (1.496 g, 0.896 ml, 9.76 mmol) je dodavan ukapavanjem u prethodno ohlađeni (0 do 5°C) N,N-dimetilpropionamid (0.987 g, 1.073 ml, 9.76 mmol) održavajući temperaturu između oko 0°C do oko 5°C. Dobijena reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature (oko 25°C), koja je zatim mešana na sobnoj temperaturi (oko 25°C) u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 1,2-dihloroetanom (17 ml), dobijena smeša je hlađena do 0°C, u to je zatim ukapavanjem dodat 2-(4-hlorofenil)-3-metil-lH-pirol (pripremljen prema postupku datom u Tetrahedron Letters 46 (2005) 4539-4542, 1.7 g, 8.87 mmol) u 1,2-dihloroetanu (17 ml). Tako formirana reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju 30 minuta. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature, i u to je dodat rastvor natrijum acetat trihidrata (6.64 g, 48.8 mmol) u 14 ml vode. Tako dobijena reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 30 minuta. Dve faze formirane u reakcionoj smeši su zatim odvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (1x50 ml) nakon čega je sledilo ispiranje vodom (1x50 ml), i zatim je organski sloj sušen preko anhidrovanog Na2SO/t. Rastvarač je ispravan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 10% etil acetata u heksanima kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova
(1.82 g, 83%)
MS: m/z 247 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 9.75 (bs, izmene sa D20, IH), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d,J=2.4 Hz, IH), 2.79 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 2: 1-(3-Bromo-5-(4-h1orofenil)-4-metil-1H-pirol-2-il)propan-1-on. (53b)
[0268]
[0269] Rastvor N-bromosukcinimida (1.25 g, 7.06 mmol) u THF (20 ml) je dodavan ukapavanjem u mešani rastvor l-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il)propan-l-ona (Jedinjenja 53a, 1.75 g, 7.06 mmol) u THF (40 ml) na oko -78°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na oko -78°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se lagano zagreva do 25°C u toku dodatnih 3 do 4 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Rastvarač je isparavan iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom i u tako dobijeni ostatak je dodat etil acetat (200 ml). Tako dobijena smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (1x50 ml) nakon čega je sledilo ispiranje vodom (1x50 ml). Kombinovani organski sloj je zatim sušen preko anhidrovanog Na2SC>4. Rastvarač je ispravan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 10 % etil acetata u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.77 g, 77%)
MS: m/z 327 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 9.67 (bs, izmene sa D20, IH) 7.43 (m,4H), 3.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 3: 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid.
(Jedinjenje 53)
[0270]
[0271] U rastvor l-(3-bromo-5-(4-hlorofenil)-4-metil-lH-pirol-2-il)propan-l-ona (Jedinjenja 53b, 1.0 g,3.06 mmol) u smeši toluena: etanola (5:15 ml) dodata je 4-aminosulfonilbenzen borna kiselina (0.67 g, 3.37mmol) i kalijum karbonat (1.26 g, 9.19 mmol) na temperaturi od oko 25°C u zalemljenoj epruveti i gasoviti azot je barbotiran kroz dobijenu reakcionu smešu u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
(0.17 g, 0.153 mmol) pod atmosferom azota i reakciona smeša je zagevana na oko 90°C do 95°C u trajanju od 18 časova uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celi. Celitni kolač je ispran sa 10% metanolom u dihlorometanu (3x25ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 40% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.082 g, 6.65%).
MS: m/z 403 (M+l),
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 11.83 (bs, izmene sa D20, IH) 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (bs, izmene sa D20, 2H), 2.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 0.91(t,J=7.2 Hz, 3H).
Primer 13: 4-(5-(4-hlorofenil)-1 -etil-4-metil-2-propionil-1 H-pirol-3-il)benzensulfonamid
(jedinjenje 51)
[0272]
Korak 1: 2-(4-hlorofenil)-l-etil-3-metil-lH-pirol. (51a)
[0273]
[0274] Rastvor 2-(4-hlorofenil)-3-metil-lH-pirola (pripremljen prema postupku datom u Tetrahedron Letters 46 (2005) 4539-4542, 1.0 g, 5.22 mmol) u DMF (10 ml) ukapavanjem je dodat u suspenziju natrijum hidrida (0.23 g, 5.74 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) u 20 ml DMF na 0°C pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zatim mešana na oko 0°C u trajanju od 30 min. Etil jodid (0.89 g, 0.47 ml, 5.74 mmol) je zatim dodat u reakcionu smešu održavajući temperaturu na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C u trajanju od 3 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je lagano ugašena hladnom vodom (30 ml) i dobijena smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2x 30 ml). Kombinovani organski sloj je zatim ispran fiziološkim rastvorom (lx 30 ml) i sušen preko natrijum sulfata. Osušeni organski sloj je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kao polu-čvrsta masa (0.8 g), koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 5% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.6 g, 52.3%).
MS: m/z 220 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 5 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, IH), 6.10 (d, J = 2.8Hz, IH), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Korak 2: l-(5-(4-hlorofenil)-l-etil-4-metil-lH-pirol-2-il)propan-l-on. (51b)
[0275]
[0276] Fosfor oksihlorid (0.47 g, 0.28 ml, 3.00 mmol) je dodat ukapavanjem u prethodno ohlađeni (0 do 5°C) N,N-dimetilpropionamid (0.30 g, 0.27 ml, 3.00 mmol) održavajući temperaturu između oko 0°C do oko 5°C. Dobijena reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature (oko 25°C), zatim je mešana na sobnoj temperaturi (oko 25°C) u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 1,2-dihloroetanom (15 ml), dobijena smeša je hlađena do 0°C, u to je ukapavanjem dodat 2-(4-hlorofeni1)-1-eti1-3-meti1-lH-pirol (jedinjenje 51a, 0.6 g, 2.73 mmol) u 1,2-dihloroetanu (15 ml). Tako formirana reaciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 30 minuta. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature, i u to je dodat rastvor natrijum acetat trihidrata (1.23 g, 15.0 mmol) u 14 ml vode. Tako dobijena reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 30 minuta. Dve faze formirane u reakionoj smeši su zatim odvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x30 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (1x30 ml) i sušen preko anhidrovanog NaaSO^ Rastvarač je ispravan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 10 % etilacetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.5 g, 66.4%).
MS: m/z 276 (M+l),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, IH), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.85(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 3: l-(3-bromo-5-(4-hlorofenil)-l-etil-4-metil-lH-pirol-2-il)propan-l-on. (51c).
[0277]
[0278] Rastvor N-bromosukcinimida (0.35 g, 1.99 mmol) u THF (10 ml) dodat je ukapavanjem u mešani rastvor l-(5-(4-hlorofenil)-l-etil-4-metil-lH-pirol-2-il)propan-l-ona (Jedinjenja 51b, 0.5 g, 1.81 mmol) u THF (25ml) na oko -78°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na oko -78°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreva do 25°C lagano u toku dodatnih 3 do 4 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Rastvarač je isparavan iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom i u tako dobijeni ostatak je dodat etilacetat (50 ml). Tako dobijena smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (1x30 ml), nakon čega je sledilo ispiranje vodom (1x30 ml). Kombinovani organski sloj je zatim sušen preko anhidrovanog Na2SC>4. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 10% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.5 g, 78.0%). 'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.14 (q, J=7.2 Hz,2H), 1.91 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J=6.8 Hz, 3H).
Korak 4: 4-(5-(4-hlorofenil)-l-etil-4-metil-2-propionil-lH-pirol-3-il)benzen sulfonamid.
(Jedinjenje 51)
[0279]
[0280] U rastvor l-(3-bromo-5-(4-hlorofenil)-l-etil-4-metil-lH-pirol-2-il)propan-l-ona (jedinjenja 51c, 0.5 g, 1.41 mmol) u smeši toluena: etanola (3:12 ml) dodata je 4-aminosulfonilbenzen borna kiselina (0.34g, 1.69 mmol) i kalijum karbonat (0.48 g, 3.52 mmol) na temperaturi od oko 25°C u zalemljenoj epruveti i gasoviti azot je barbotiran kroz reakcionu smešu u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (0.16 g, 0.14 mmol) pod atmosferom azota i reakciona smeša je zagrevana na oko 90°C do 95°C u trajanju od 18 časova uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit.Celitni kolač je ispran sa 10% metanolu dihlorometanu (2x 20 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 30-35% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.2 g, 32.9%).
MS: m/z 431 (M+l),
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 5 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.49 (m, 4H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.94 (bs-izmene sa D20, 2H), 4.21 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0281] Analogno, izvođenjem gore navedenog postupka sa odgovarajućom pramenom u reaktantima, pripemljena su sledeća jedinjenja
4-(5-(4-hlorofenil)-1 -(ciklopropilmetil)-4-metil-2-propionil-1 H-pirol-3 -il) benzen sulfonamid
(jedinjenje 52)
MS: m/z 457(M+1),
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 5 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.97 (bs-izmene sa D20, 2H), 4.14 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.86-0.87 (m,lH), 0.31-0.34 (m, 2H), -0.08- -0.04 (m, 2H).
Primer 14: Priprema 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-2-metilbenzen sulfonamida (Jedinjenja 41)
[0282]
Korak 1: Metil 3-(4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-3-metilfenil)-4-metiltiofen-2-karboksilat (41a)
[0283]
[0284] 4-bromo-N-(terc-butil)-2-metilbenzensulfonamid (pripremljen prema postupku objavljenom u literaturi, Tetrahedron, 2006, 62, 7902-7910, 1.43 g, 4.68 mmol) i kalijum fosfat (2.25 g, 10.63 mmol) dodati su u mešanu suspenziju metil 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilata (pripremljen prema postupku objavljenom u literaturi, J. Org. Chem., 2010, 75, 3855-3858, 1.2 g, 4.25 mmol) u smeši od 20 ml THF i 4 ml vode u epruveti pod atmosferom azotana sobnoj temperaturi (25°C). Produvavanje gasovitim azotom je nastavljeno u ovoj suspenziji u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi (25°C). Trifenil fosfin (0.056 g, 0.21 mmol) i paladijum (II) acetat (0.02 g, 0.08 mmol) su zatim dodati u nju na 25°C i epruveta je zalemljena. Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 20 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim filtrirana i isprana etil acetatom (2X30 ml). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 40% etilacetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.7 g, 43.10%).
MS: m/z 382 (M+l)
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 8.09 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.16-7.23 (m, 3H), 4.52 (bs-izmene sa D20, IH), 3.69 (s, 3H),2.70 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
Korak 2: Metil 5-bromo-4-metil-3-(3-metil-4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat (41b)
[0285]
[0286] Brom (0.35 g, 0.11 ml, 2.2 mmol) je dodat ukapavanjem u mešanu suspenziju metil 3-(4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-3-metilfenil)-4-metiltiofen-2-karboksilata (41a, 0.70 g, 1.83 mmol) u DCM (15 ml) na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C u trajanju od 3 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana. DCM (50 ml) je dodat u ostatak. Tako dobijena smeša je isprana vodom (2x 20 ml), fiziološkim rastvorom (lx 20 ml) i sušena preko natrijum sulfata. Osušeni organski sloj je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kao polu-čvrsta supstanca (0.7 g), koja je zatim prečišćena pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 40% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.63 g, 85.13%).
MS: m/z 405 [M+l]
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 8.09 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.17-7.23 (m, 2H), 4.91 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.73 (s, 3H),2.72 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
Korak 3: Etil 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(3-metil-4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat. (41c)
[0287]
[0288] (4-hlorofenil)borna kiselina [0.29 g, 1.85 mmol] i kalijum karbonat (0.43 g, 3.09 mmol) su dodati u rastvor metil 5-bromo-4-metil-3-(3-metil-4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilata (41b, 0.62 g, 1.54 mmol) u smeši od 5 ml toluena i 20 ml etanola na 25°C. Gasoviti azot je barbotiran kroz reakionu smešu u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (0.09 g, 0.08 mmol) pod atmosferom azota i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi između oko 95°C do 100°C u trajanju od 3 časa uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit. Celitni kolač je ispran etil acetatom (20ml). Kombinovani filtrat je zatim koncentrovan od sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 30% etilacetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.53 g, 76.8%).
MS: m/z 450 (M+l)
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 5 8.09 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.41-7.46 (m, 4H), 7.21-7.24 (m, 2H), 4.88 (bs-izmene sa D20, 2H), 4.17 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3H).
Korak-4: 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(3-metil-4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilna kiselina.
(41d)
[0289]
[0290] Etil 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(3-metil-4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat (41c, 0.6 g, 1.33mmol) je suspendovan u etanolu (20ml) i u to je dodat rastvor natrijum hidroksida (0.1 g, 2.66 mmol) u vodi (2 ml] na 25°C. Reakciona smeša je zatim zagreana na 75°C uz mešanje od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je zatim razblažen vodom (5 ml) i smeša je hlađena upotrebom ledenog kupatila. U ohlađenu smešu je dodat 10 % vodeni rastvor HC1 da bi se pH smeše dovela do između oko 5 i 6. Smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 35ml). Kombinovani organski sloj je zatim sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.53 g, 94%).
MS: m/z 422 (M+l)
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 12.52 (bs-izmene sa D20, IH), 7.89 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.54-7.58 (m, 4H), 7.46 (bs-izmene sa D20, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
Korak 5: 5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-3-metilfenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamid (41 e)
[0291]
[0292] Oksalil hlorid (0.47 g, 0.32 ml, 3.7 mmol) je dodavan ukapavanjem u rastvor 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(3-metil-4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilne kiseline (41d, 0.52 g, 1.23 mmol) u smeši dihlorometana (20 ml) i DMF (0.18 g, 0.19 ml, 2.46 mmol) na 0°C. Smeša je zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 1.5 čas pod atmosferom azota. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je zatim rastvoren u suvom dihlorometanu (20 ml) i hlađen do 0°C. U tako dobijeni ohlađeni rastvor zatim je dodat trietilamin (0.74 g, 1.03 ml, 7.39 mmol), nakon čega je zatim usledilo dodavanje N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0.24 g, 2.46 mmol) uz mešanje. Reaciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM (20 ml) i tako dobijena smeša je isprana vodom (2 x 10 ml). Dobijeni organski sloj je zatim sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 0.8% metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.34 g, 53%).
MS: m/z 520 (M+l)
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 5 8.15 (s, IH), 8.01 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.43-7.44 (m, 4H), 7.15-7.19 (m, 2H), 3.70 (s, 3H),3.20 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
Korak 6: 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-2-metilbenzen sulfonamid.
(Jedinjenje 41)
[0293]
[0294] Grignard-ov reagens (etil magnezijum bromid, 0.42 g, 3.17 ml IM rastvor u THF, 3.17 mmol) dodat je ukapavanjem u mešani rastvor (5-(4-hlorofenil)-3-(4-(N-((dimetilamino)metilen)sulfamoil)-3-metilfenil)-N-metoksi-N,4-dimetiltiofen-2-karboksamida (41e, 0.33 g, 0.63 mmol) u anhidrovanom THF (20 ml) na 25°C. Reakciona smeša je zatim zagrevana do oko 70°C do 75°C u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 0°C. Ohlađena reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijumhlorida (10 ml) i smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (2x30 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2S04. Rastvarač je isparavan iz osušenog organskog sloja pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.05 g, 18.1%)
MS: m/z 434 (M+l)
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.93 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.56-7.59 (m, 4H), 7.51 (bs-izmene sa D20, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 15: Priprema l-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-(piperidin-l-ilsulfonil)fenil)tiofen-2-il)propan-l-ona (Jedinjenje 48).
[0295]
Korak 1: Etil 4-metil-3-(4-(piperidin-l-ilsulfonil)fenil)tiofen-2-karboksilat (48a)
[0296]
[0297] (4-(piperidin-l-ilsulfonil)fenil) borna kiselina (pripremljena prema postupku prikazanom u US20060258670, 4.41 g, 16.38 mmol) i kalijum karbonat (5.15 g, 37.2 mmol) dodati su u mešanu suspenziju metil 3-bromo-4-metiltiofen-2-karboksilata (7a, 3.5 g, 14.89 mmol) u smeši od 100 ml etanola i 3 Omi toluena u epruveti pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi (25°C). Gasoviti azot je produvavan u ovu suspenziju u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi (25°C). U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.86 g, 0.74 mmol) na temperaturi od oko 25°C i epruveta je zalemljena. Reakciona smeša je zatim mešana na 105°C u trajanju od 15 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim filtrirana i isprana sa etil acetatom (2X50 ml). Kombinovani organski sloj je zatm koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 45% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.5 g, 62.0%).
MS: m/z 394 (M+l)
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, IH), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J=4.2 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.54-1.59 (m, 4H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.01 (t, J=6.8Hz, 3H).
Korak 2: etil 5-bromo-4-metil-3-(4-(piperidin-l-ilsulfonil)fenil)tiofen-2-karboksilat (48b)
[0298]
[0299] Pripremljen pomoću sledećeg postupka datog u Primeru3 Korak 3 upotrebom 48a kao početnog materijala.
MS: m/z 473 (M+l)
Korak 3: Etil 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil) tiofen-2-karboksilat.
(48c)
[0300]
[0301] Pripremljen pomoću sledećeg postupka datog u Primeru 3 Korak 4, upotrebom 48b i (4-hlorofenil)borne kiseline kao reaktanata.
MS: m/z 504 (M+l).
Korak 4: 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-(piperidin-l-ilsulfonil)fenil)tiofen-2-karboksilna kiselina (48d)
[0302]
[0303] Pripremljen pomoću sledećeg postupka datog u Primeru 3 Korak 5 upotrebom 48c kao početnog materijala.
MS: m/z 476 (M+l).
Korak-3: 5-(4-hlorofenil)-N-metoksi-N,4-dimetil-3-(4-(pipendin-l-ilsulfonil) fenil)tiofen-2-karboksamid(4 8e).
[0304]
[0305] Pripemljen pomoću sledećeg postupka obezbeđenog u Primeru 3 Korak 6 upotrebom 48d kao početnog materijala.
MS: m/z 519 (M+l)
Korak-4: l-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-(piperidin-l-ilsulfonil)fenil)tiofen-2-il)propan-l-on
(Jedinjenje 48)
[0306]
[0307] Pripremljen pomoću sledećeg postupka datogu Primeru 3 Korak 7 upotrebom 48e kao početnog materijala.
MS: m/z 488 (M+l)
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 5 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 4H), 2.94 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.52-1.55 (m, 4H), 1.36-1.38 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 16: Priprema 5-(4-hlorofenil)-N,N,l,4-tetrametil-3-(4-sulfamoilfenil)-lH-pirol-2-karboksamida. (Jedinjenja 50)
[0308]
[0309] U mešani rastvor 5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (49s, 1.00 g, 2.47 mmol) u DMF (15 ml) dodat je HOBT (0.41 g, 2.72 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega je sledilo dodavanje dimetilamin hidrohlorida (0.40 g, 4.94 mmol). Reakciona smeša je hlađena do 0°C i u ohlađenu reakcionu smešu je zatim dodat EDC (0.71 g, 3.70 mmol) i trietilamin (1.00 g, 1.37 ml, 9.88 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Etil acetat (100 ml) je dodat u tako dobijeni ostatak. Tako dobijena smeša je zatim isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) nakon čega je sledilo ispiranje fiziološkim rastvorom (20 ml). Dobijeni organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Osušeni organski sloj je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 90% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.94 g, 88.1%).
MS: m/z 432 (M+l)
'HNMR (DMSO, 400 MHz): 8 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz,2H), 7.36 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
Primer 17: Priprema etil 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il)tiofen-2-karboksilata (Jedinjenja 59)
[0310]
Korak 1: 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-sulfonilhlorid (59a)
[0311]
[0312] Hlorosulfonska kiselina (13.80 g, 7.93 ml, 118.00 mmol) je dodata ukapavanjem u mešani rastvor 5-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftalena (pripremljen prema postupku objavljenom u literaturi, WO2004/792, 10.0 g, 47.4 mmol) u 50 ml hloroforma na 0°C. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreva do oko 25°C i mešana na istoj temperaturi u trajanju od 45 min. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim sipana u ledenu-vodu (50 ml) i tako dobijena smeša je ekstrahovana sa hloroformom (2 X 150 ml). Kombinovani organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.0 g, 81.6%), koje je dalje korišćeno bez dodatnog prečišćavanja za sledeći korak.
MS:m/z310(M+l)
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 5 7.81 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.64 (d, J=8.8 Hz, IH), 2.72-7.81 (m, 4H), 1.83-1.89 (m, 4H).
Korak 2: 4-bromo-N-(terc-butil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-sulfonamid (59b)
[0313]
[0314] terc-butil amin [8.5 g, 12.32 ml, 116.0 mmol) je dodavan ukapavanjem u mešanu suspenziju 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-sulfonil hlorida (59a, 12.0 g, 38.8 mmol) u 150 ml tetrahidrofurana na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana na temperaturi od oko 25°C u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Voda (100 ml) je dodata u reakcionu smešu i tako dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 X 150 ml). Kombinovani organski sloj je zatim sušen preko natrijum sulfata, i osušeni organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 15% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.34 g, 17.4%).
MS: m/z 347 (M+l)
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 7.79 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.52 (d, J=8.8 Hz, IH), 4.53 (bs-izmene sa D20, IH), 2.76-7.83 (m, 4H), 1.80-1.85 (m, 4H), 1.22 (s, 9H).
Korak 3: Metil 3-(4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il)-4-metiltiofen-2-karboksilat (59c)
[0315]
[0316] 4-bromo-N-(terc-butil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-sulfonamid (59b, 1.35 g, 3.90 mmol) i kalijum (0.75 g, 3.54 mmol) dodati su u mešanu suspenziju metil 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-karboksilata (pripremljen prema postupku objavljenom u literaturi, J. Org. Chem., 2010, 75, 3855-3858, 1.0 g, 3.54 mmol) u smeši od 20 ml THF i 4 ml vode u epruveti pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi (oko 25°C). Gasoviti azot je produvavan u ovu suspenziju 15 minuta na sobnoj temperaturi (oko 25°C). U reakcionu smešu je zatim dodat trifenil fosfin (0.028 g, 0.10 mmol) i paladijum (II) acetat (0.016 g, 0.07 mmol) na 25°C i epruveta je zalemljena. Reakciona smeša je zatim mešana na oko 75°C u trajanju od 20 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim filtrirana i dobijeni kolač je ispran etil acetatom (2X30 ml). Kombinovani filrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 30% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.11 g, 7.7%)
MS: m/z 422 (M+l]
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 8 7.99 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.26 (s, IH), 6.98 (d, J=8.0 Hz, IH), 4.43 (bs-izmene sa D20, IH), 3.66 (s, 3H), 3.23 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.21-2.43 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.69-1.81 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
Korak 4: Metil 5-bromo-4-metil-3-(4-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il)tiofen-2-karboksilat (59d)
[0317]
[0318] Brom (0.045 g, 0.015 ml, 0.28 mmol) je dodat ukapavanjem u mešanu suspenziju metil 3-(4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il)-4-metiltiofen-2-karboksilata (59c, 0.10 g, 0.24 mmol) u 15 ml dihlorometana na temperaturi od oko 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana na oko 25°C u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana. 20 ml dihlorometana je dodato u tako dobijeni ostatak. Tako formirana smeša je isprana vodom (2x 10 ml), fiziološkim rastvorom (lx 10 ml) i tako dobijeni organski sloj je ušen preko natrijum sulfata. Osušeni organski sloj je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografijena koloni upotrebom 20% etilacetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.08 g, 67.4%).
MS: m/z 445 (M+l]
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.97 (d, J=8.4 Hz, IH), 6.97 (d, J=8.4 Hz, IH), 4.43 (bs-izmene sa D20, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.24-2.46 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 7H).
Korak 5: Etil 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)tiofen-2-karboksilat (Jedinjenje 59)
[0319]
[0320] (4-hlorofenil)borna kiselina [0.027 g, 0.17 mmol] i kalijum karbonat (0.043 g, 0.31 mmol) dodati su u rastvor metil 5-bromo-4-metil-3-(4-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il)tiofen-2-karboksilata (59d, 0.07 g, 0.16 mmol) u smeši od 1 ml toluena i 4 ml etanola na 25°C. Gasoviti azot je barbotiran kroz reakcionu smešu u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(O) (0.009g, 0.008 mmol) pod atmosferom azota i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi od oko 95°C do oko 100°C u trajanju od 3 časa uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i filtrirana kroz celit, celitni kolač je ispran sa 10 ml etil acetata. Tako dobijeni kombinovani filtrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 30% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.027 g, 35.0%).
MS: m/z 490 (M+l)
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.97 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.45 (s, 4H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, IH), 5.31 (bs-izmene sa D20,2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, IH), 2.31-2.37 (m, IH), 1.78-1.90 (m, 7H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 18: Priprema etil 5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil)furan-2-karboksilata (Jedinjenja 60)
[0321]
Korak 1: etil 3-(4-sulfamoilfenil)furan-2-karboksilat (60a)
[0322]
[0323] (4-sulfamoilfenil) borna kiselina (1.76. gm, 8.77 mmol) i kalijum karbonat (2.52 g, 18.26 mmol) dodati su u mešanu suspenziju etil 3-bromofuran-2-karboksilata (pripremljen prema postupku objavljenom u literaturi EP1489077A1. 2004, 1.6 gm, 7.30 mmol) u smeši od 80 ml etanola i 20 ml toluena (80 ml:20 ml) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi (25°C) u epruveti. Gasoviti azot je produvavan u suspenziju u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi (oko 25°C). U reakcionu smešu je zatim dodat tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(O)
(0.422 g, 0.365 mmol) na 25°C i epruveta je zalemljena. Reakciona smeša je zatim mešana na 100°C u trajanju od 18 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim filtrirana i isprana etilacetatom (2X100 ml). Kombinovani organski sloj je zatim konentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kao polu-čvrsta supstanca (11.2 g), koja je zatim prečišćena hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 50% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.2 g, 55.60%)
MS: m/z 296 (M+l)
'HNMR (CDCI3, 400 MHz): 8 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=2.0 Hz IH), 6.65 (d, J=2.0 Hz, IH), 4.85 (bs-izmene sa D20, 2H), 4.35 (q, J=7.2 Hz 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Korak 2: etil 5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil)furan-2-karboksilat (Jedinjenja 60)
[0324]
[0325] l-bromo-4-hlorobenzen (0.214 g, 1.11 mmol) i kalijum acetat (0.199 g, 2.03 mmol) dodati su u rastvor etil 3-(4-sulfamoilfenil)furan-2-karboksilata (60a, 0.3 g, 1.01 mmol) u dimetil acetamidu (5 ml) na 25°C u epruveti. Gasoviti azot je barbotiran kroz reakcionu smešu u trajanju od 15 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat paladijum (II) acetat (0.023 g, 0.102 mmol) pod amosferom azota i epruveta je zalemljena. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 150°C u trajanju od 20 časova uz mešanje. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je zatim hlađena do 25°C i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (30 ml). Tako dobijeni rastvor je zatim ispran vodom (2X 10 ml), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni upotrebom 50% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.040 g, 9.70%).
MS: m/z 406 (M+l)
'HNMR (CDC13, 400 MHz): 5 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75-7.77 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (s, IH), 5.2 (bs-izmene sa D20, 2H), 4.35 (q, J=7.2 Hz 2H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 19: Farmakološki skrining
[0326] Jedinjenja su testirana u kinetičkoj analizi na bazi ćelija u realnom vremenu u humanim IMR-32 ćelijama sa nativnom ekspresijom a7nAChk. Povećanje u intracelularnim nivoima Ca mereno je u Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR). Rastvori test jedinjenja i agonista su pripremljeni u puferu za analizu (HBSS, pH 7.4, 20 mM HEPES, i 10 mM CaCl2). Ukratko, ćelije su postavljene u 96-komorne mikroploče sa crnim zidovima i providnim dnom koje su obložene poli-D-lizinom u gustim" od 80.000 do 100,000 ćelija/komorici i inkubirane na 37C/5% C02 u trajanju od 40-48 časova pre eksperimenta. Za ponovnu procenu stimulacije odgovora agonista posredovanog preko jedinjenja, medijum za rast je uklonjen iz komorica i 200 ul FLIPR kalcijum 4 boje (Molecular Devices), rekonstituisano je u puferu za analizu, i dodato u komorice. Posle punjenja boje, mikroploče su inkubirane 30 min na 37°C i 30 min na sobnoj temperaturi i zatim direktno prebačene do FLIPR. Osnovna fluorescencija je praćena prvih 10 do 30 s, nakon čega je sledilo dodavanje 25 ml rastvora test jedinjenja i kasnije praćenje fluorescencije se menja do 10 min. Ovo je praćeno dodavanjem 25 ml rastvora agonista (PNU-282987. 10 mM) i merenjem fluorescencije u trajanju od 4 min. (Faghih R. et al. 2009, J. Med. Chem., 52,3377 - 84.)
[0327] Jedinjenje je indukovalo višestruko povećanje u odgovoru agonista (višestruko povećanje aktivnosti PAM) koje je izračunato deljenjem maksimalnog efekta (Max-Min fluorescencija) dobijenog sa test jedinjenjem u prisustvu agonista sa efektom samog agonista. EC5o jedinjenja je izračunata upotrebom GraphPad Prism softvera verzije 5.0, formiranjem grafikona koncentracija jedinjenja prema višestrukom povećanju aktivnosti PAM.
[0328] Višestruko povećanje aktivnosti u koncentraciji od 1 uM: jedinjenja sa aktivnošću povećanoj ispod 5 puta su grupisana kao A, jedinjenja sa aktivnošću povećanom između 5.1 puta i 15 puta su grupisana kao B i jedinjenja sa aktivnošću povećanom iznad 15 puta grupisana su kao C.
[0329] Sledeća tabela 1 daje višestruko povećanje aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku

Claims (15)

1. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time što, ujedinjenju formule I, Z je izabran iz grupe koja se sastoji od -S-, -O- i -N(R<a>)-; R<a>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heterociklila; R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog heterociklila; R je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, halogena, perhaloalkila, izborno supstituisanog cikloalkila, cijano, nitro, (R 7 )(R 8)N-, R<7a>C(=0)N(R<7>)-, (R<7>)(R<8>)NC(=A<1>)N(R<9>)-, R<7a>OC(=0)NR<9->, R<7a>S02N(R<8>)-, R<7>A'- i R<7a>C(=0)-; R je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog heterociklila, pri čemu je svaki od navedenog izborno supstituisanog cikloalkila i izborno supstituisanog heterociklila izborno formiran u prsten ili izborno premošćen, (R<7>)(R<8>)N-, (R<7>)N(OR<8>)- i R<7>A'-; [R<4>]mje 'R<4>' grupa ponovoljena 'm' puta, svako R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog heteroalkila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog heterociklila, R<7a>C(=0)-, R<7a>S02-R<7>A'-, (R<7a>)C(=0)N(R<9>)-, (R<7>)(R<8>)N-, (R<7>)(R<8>)NC(=A<1>)N(R<9>)-; gde m<=>0 do 3; ili dve R<4>grupe i atomi ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- do 6- člani ciklični sistem koji izborno sadrži 1 do 4 hetero atoma/grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -N-, -S-, -O-, - C(=0)- i -C(=S)-; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, R<7a>C(=0)-, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog cikloalkila, izborno supstituisanog heterociklila, izborno supstituisanog arila, i izborno supstituisanog heteroarila; ili R<5>i R6 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3- do 10- člani izborno supstituisani zasićeni/nezasićeni heterociklični sistem prstena koja sadrži jedan do tri hetero atoma/grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od -S-, -N-,-0-, - C(=0)- i -C(=S)-; gde R<7>, R<8>i R<9>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog heteroalkila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog cikloalkila i izborno supstituisanog heterociklila; A1 je izabran iz grupe koja se sastoji od O i S; R<7a>je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila, izborno supstituisanog alkinila, izborno supstituisanog heteroalkila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog cikloalkila i izborno supstituisanog heterociklila; gde, termin "izborno supstituisani alkil", označava grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogen, nitro, cijano, aril, hereroaril, cikloalkil, R<10a>SO2-, R<10>A'-, R10aOC(=O)-, R<1>0aC(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(=O)-, R<l0a>C(=O)N(H)-, (R<I0>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A')N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; termin "izborno supstituisani alkenil", označava alkenil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, cikloalkila, R<1>0aSO2-, R<10>A'-, R<1>0aOC(=O)-, R<1>0aC(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(<=>O)-,R10aC(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A')N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; termin "izborno supstituisani alkinil", označava alkinil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, cikloalkila, R<10a>SO2-, R<10>A'-, R<10a>OC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(<=>O)-,R10aC(=O)N(<H>)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A')N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; termin "izborno supstituisani heteroalkil" označava heteroalkil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila i cikloalkila; termin "izborno supstituisani cikloalkil" označava cikloalkil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, alkila, alkenila, alkinila,R<1>0aC(=O)-, R10aSO2-, R<10>A'-, R<10a>OC(=O)-,<R10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(=O)-, R<1>0aC(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A<1>)N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; termin "izborno supstituisani aril" označava (i) aril grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 3 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, hidroksi, CidoCealkila, C2doCsalkenila, C2doCealkinila, C3do C6cikloalkila, CidoCsperhaloalkila, alkil-O-, alkenil-O-, alkinil-O-, perhaloalkil-O-, alkil-N(alkil)-, alkil-N(H)-, H2N-, alkil-S02-, perhaloalkil-S02-, alkil-C(=0)N(alkil)-, alkil-C(=0)N(H)-, alkil-N(alkil)C(=0)-, alkil-N(H)C(=0)-, H2NC(=0)-, alkil-N(alkil)S02-, alkil-N(H)S02-, H2NS02-, 3- do 6- članog heterociklusa koji sadrži 1 do 2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S, pri čemu je navedeni 3- do 6- člani heterociklus izborno supstituisan sa alkilom, alkenilom, alkinilom ili alkil-C(=0)- ili (ii) navedeni supstituisani ili nesupstituisani aril prsten izborno fuzionisan sa cikloalkan prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana od S, O, N, preko veze, pri čemu je navedeni cikloalkan prsten ili heterociklični prsten izborno supstituisan sa okso, alkil, alkenil, alkinil ili alkil-C(=0)-; termin "izborno supstituisani heterociklil" označava (i) heterociklil grupu nesupstituisanu ili supstituisanu na ugljenicima prstena sa 1 do 6 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, alkila, alkenila, alkinila, R<io>A'-, R<10a>OC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(O)-, R<10a>C(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A')N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A')N(H)-; (ii) heterociklil grupu izborno supstituisanu na azotu(azotima) prstena sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hereroarila, alkila, alkenila, alkinila, R<10a>C(=O)-, R<10a>SO2-, R<10a>OC(=O)-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(=O)- i arila nesupstitusanog ili supstituisanog sa 1 do 3 supstituenata izabranih nezavisno od halogena, alkila, alkenila, alkinila, cijano ili nitro; termin "izborno supstituisani heteroaril" označava heteroaril grupu nesupstituisanu ili supstituisanu sa 1 do 3 supstituenata izabranih nezavisno iz grupe koja se sastoji od halogena, nitro, cijano, hidroksi, Cido C6alkila, C2do C6alkenila, C2dodalkinila, C3doC(,cikloalkila, CidoC(,perhaloalkila, alkil-O-, alkenil-O-, alkinil-O-, perhaloalkil-O-, alkil-N(alkil)-, alkil-N(H)-, H2N-, alkil-S02-, perhaloalkil-S02-, alkil-C(=0)N(alkil)-, alkil-C(=0)N(H)-, alkil-N(alkil)C(=0)-, alkil-N(H)C(=0)-, H2NC(=0)-, alkil-N(alkil)S02-, alkil-N(H)S02-, H2NS02-, i 3- do 6-članog heterociklusa koji sadrži 1 do 2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji odN, O i S, pri čemu je heterociklus izborno supstituisan sa jednim do četiri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od alkila, alkenila, alkinila ili alkil-C(=0)-; termin "izborno supstituisani 5- do 6- člani ciklični sistem" označava 5- do 6- člani ciklični sistem nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, alkila, alkenila, alkinila, R<1>0aC(=O)-, R10aSO2-, R<10>A'-, R<10a>OC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alkil)NC(<=>O)-,R10aC(=O)N(<H>)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A')N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; termin "3- do 10- člani izborno supstituisani zasićeni/nezasićeni heterociklični sistem prstena" 3- do 10- člani zasićeni/nezasićeni heterociklični sistem prstena nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, nitro, cijano, arila, hereroarila, alkila, alkenila, alkinila, R<1>0aC(=O)-,R10aSO2-, R'V-, R<10a>OC(=O)-, R<10a>C(=O)O-, (R<10>)(H)NC(=O)-, (R<10>)(alki<l>)NC(=O)-,R<10a>C(=O)N(H)-, (R<10>)(H)N-, (R<10>)(alkil)N-, (R<10>)(H)NC(=A<1>)N(H)- i (R<10>)(alkil)NC(=A<1>)N(H)-; gde je R10 izabran od vodonika, alkila, alkenila, alkinila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila; i R<10a>je izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, alkenila, alkinila, perhaloalkila, arila, heteroarila, cikloalkila ili heterociklila.
2. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila i (R<7>)(R<8>)N-.
3. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time što R je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog 7 17 8 7 8 heterociklila, R A -, (R )(R )N- i (R )N(OR )-, poželjnije iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil, n-propil, metoksi, etoksi, dimetilamino, N-metoksi-N-metil amino, N-(2-hidroksi etil)-N-propilamino, acetilaminometil i piperidinil.
4. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što su R<5>i R<6>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila ili oba R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 3- do 10- člani izborno supstituisani zasićeni/nezasićeni heterociklični sistem prstena koji sadrži jedan do tri hetero atoma/grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od -S-, -N-, -O-, -C(=0)- i -C(=S)-.
5. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što m je 0, 1 ili 2, i R<4>je ili su izabrani od izborno supstituisane alkil grupe ili grupa ili dva R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisani 5- do 6- člani ciklični sistem prstena koji izborno sadrži 1 do 4 hetero atoma/grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od -N-, -S-, -O-, -C(=0)- i -C(=S)-.
6. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što m je 0, 1 ili 2, i R<4>je ili su izabrani od metil grupe ili grupa ili dva R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani formiraju šesto-člani karbociklus.
7. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što Ra je izabran od vodonika i izborno supstituisanog alkila.
8. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time što R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila i (R<7>)(R<8>)N-; R je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog heterociklila, R<7>A'-, (R<7>)(R<8>)N- i (R<7>)N(OR<8>)-; R<5>i R<6>su izabrani nezavisno iz grupe koja se sastoji od vodonika, izborno supstituisanog alkila ili oba R<5>i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani tako da formiraju 3- do 10-člani izborno supstituisani zasićeni/nezasićeni heterociklični sistem prstena koji sadrži jedan do tri hetero atoma/grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od -S-, -N-, -O-, -C(=0)- i -C(=S)-; m je 0, 1 ili 2, i R<4>je ili su izabrani od izborno supstituisane alkil grupe ili grupa ili dva R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju izborno supstituisani 5- do 6- člani ciklični sistem koji izborno sadrži 1 do 4 hetero atoma/grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od -N-, - S-, -O-, -C(=0)- i -C(=S)-; i R<a>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i izborno supstituisanog alkila.
9. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačeno time što R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od piridila, furanila, indolila, N-metilizoindolila, benzofuranila, piperazinila, 4-(4-fluorofenil)piperazinila, morfolinila, indolinila, 2-oksoindolinila, 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksinila, benzopiranila i fenila izborno supstituisanog sa 1 do 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, ciklopropila, trifluorometila, metoksi, etoksi, trifluorometoksi, metila, etila, dimetilamino, monometilamino, terc-butila i 4-metilpiperazinila; R je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, dimetilamino i dimetilaminometila; R je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, etila, n-propila, metoksi, etoksi, dimetilamino, N-metoksi-N-metil amino, N-(2-hidroksi etil)-N-propil amino, acetilaminometila i piperidinila; R<5>i R<6>su izabrani nezavisno iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila ili R5 i R<6>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju piperidin prsten; m je 0, 1 ili 2, i R<4>je izabran od metil grupa ili dva R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju šesto-člani karbociklus; i R<a>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila, etila i ciklopropilmetila.
10. Jedinjenje formule I njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačeno time što R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od 4-hlorofenila, 2-hlorofenila, 3-hlorofenila, 4-fluorofenila, 4-ciklopropilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4-metoksifenila, 4-etoksifenila, 3-etoksifenila, 4-tolila, 4-terc-butil fenila, 4-dimetilaminofenila, 3-fluorofenila, fenila, 4-etilfenila, 3,4-dihlorofenila, 2,4-dihlorofenila, 2,4-difluorofenila, 3-hloro-4-fluorofenila, 3-hloro-4-metoksifenila, piperazin-l-ila, 4-(fluorofenil)piperazinila, morfolino, piridin-4-ila, piridin-3-ila, furan-3-ila, lH-indol-5-ila, 1 -metil-IH-indol-5-ila, benzofuran-5-ila, indolin-5-ila, 4-(4-metilpiperazinil-l-il)fenila i 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-ila).
11. Jedinjenje formule I njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, naznačeno time što ZjeS.
12. Jedinjenje formule I, njegovi tautomerni oblici, njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(2-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(3-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(4-fluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(4-ciklopropilfenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(4-metil-2-propionil-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(4-metoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(4-etoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(4-metil-2-propionil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)tiofen-3-il) benzensulfonamid; 4-(4-metil-2-propionil-5-(4-tolil)tiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(5-(4-(terc-butil)fenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-((5-(4-dimetilamino)fenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(3-fluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(4-metil-5-fenil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(5-(3-etoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(4-etilfenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(3,4-dihlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(2,4-dihlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(3-hloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(3-hloro-4-metoksifenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il) benzensulfonamid; 4-(4-metil-5-(piperazin-l-il)-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(4-metil-5-morfolino-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(4-metil-2-propionil-5-(piridin-4-il)tiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(4-metil-2-propionil-5-(piridin-3-il)tiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(5-(furan-3-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(5-(lH-indol-5-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(4-metil-5-(l-metil-lH-indol-5-il)-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(benzofuran-5-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(indolin-5-il)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(4-metil-5-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(5-(4-hlorofenil)-2-propioniltiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(5-(4-hlorofenil)-4-(dimetilamino)-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid;
4- (5-(4-hlorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-2-propioniltiofen-3-il) benzensulfonamid;
5- (4-hlorofenil)-N,N,4-trimetil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksamid; 5-(4-hlorofenil)-N-metoksi-N,4-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil) tiofen-2-karboksamid; 5-(4-hlorofenil)-N-(2-hidroksietil)-4-metil-N-propil-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksamid; 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-(piperidine-1 -karbonil)tiofen-3-il) benzensulfonamid; 4-(2-acetil-5-(4-hlorofenil)-4-metiltiofen-3-il)benzensulfonamid; 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-2-metilbenzen sulfonamid; Metil 4-metil-5-(2-oksoindolin-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat; Etil 4-metil-5-(2-oksoindolin-5-il)-3-(4-sulfamoilfenil)tiofen-2-karboksilat; 4-(4-metil-5-(4-mehylaminofenil)-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-N,N-dimetilbenzensulfonamid; 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)-N-metilbenzensulfonamid; 4-(5-(3,4-difluorofenil)-4-metil-2-propioniltiofen-3-il)benzen sulfonamid;
1 -(5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-(piperidin-1 -ilsulfonil)fenil) tiofen-2-il)propan-1 -on 4- (5-(4-hlorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid;
5- (4-hlorofenil)-N,N,l,4-tetrametil-3-(4-sulfamoilfenil)-lH-pirol-2-karboksamid; 4-(5-(4-hlorofenil)-l-etil-4-metil-2-propionil-lH-pirol-3-il)benzen sulfonamid; 4-(5-(4-hlorofenil)-1 -(ciklopropilmetil)-4-metil-2-propionil-1 H-pirol-3-il) benzen sulfonamid; 4-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid; 4-(5-(4-fluorofenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid; 4-(5-(4-metoksifenil)-l,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid; 4-(2-butiril -5- (4- hlorofenil) -1,4-dimetil -IH pirol -3- yl) benzen sulfonamid; 4-(5-(2,4-dihlorofenil)-1,4-dimetil-2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid; 4-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin- 6 -il) -1,4- dimetil -2-propionil-lH-pirol-3-il) benzen sulfonamid; etil 5-(4-hlorofenil)-4-metil-3-(4-sulfamoil-5,6,7,8-tetrahidronaphthalen-l-il)tiofen-2-karboksilat; i etil 5-(4-hlorofenil)-3-(4-sulfamoilfenil)furan-2-karboksilat.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
14. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 u pripremi leka za prevenciju ili lečenje bolesti ili njenih simptoma ili poremećaja posredovanog delimično ili potpuno preko nikotinskih acetilholinskih receptora, naznačena time što je poremećaj ili stanje ili bolest izabrano/izabrana iz grupe koja se sastoji od Alchajmerove bolesti, blagog kognitivnog oštećenja, senilne demencije, vaskularne demencije, demencije od Parkinsonove bolesti, poremećaja smanjene pažnje, poremećaja smanjene pažnje i hiperaktivnosti, demencije povezana sa Lewy-evim telima, kompleksa SIDA-e i demencije, Pikove bolesti, demencije povezane sa Daunovim sindromom, Huntingtonove bolesti, kognitivnih deficita povezanih sa traumatskom povredom mozga, kognitivnog opadanja povezanog sa šlogom, neuroprotekcije posle šloga, deficita kognitivne i senzorimotorne filtracije povezanih sa šizofrenijom, kognitivnih deficita povezanih sa bipolarnim poremećajem, kognitivnih oštećenja povezanih sa depresijom, akutnog bola, post-hirurškog ili postoperativnog bola, hroničnog bola, inflamacije, inflamatornog bola, neuropatskog bola, prestanka pušenja, potrebe za rastom novih krvnih sudova povezane sa zarastanjem rana, potrebe za rastom novih krvnih sudova povezane sa vaskularizacijom kožnih graftova i nedostatkom cirkulacije, artritisa, reumatoidnog artritisa, psorijaze, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, paučitisa, inflamatorne bolesti creva, celijačne bolesti, periodontitisa, sarkoidoze, pankreatitisa, odbacivanja transplantiranog organa, akutne imune bolesti povezane sa transplantacijom organa, hronične imune bolesti povezane sa transplantacijom organa, septičkog šoka, sindroma toksičnog šoka, sindroma sepse, depresije i reumatoidnog spondilitisa.
15. Jedinjenje prema patentnom zhatevu 1 za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti ili poremećaja posredovanog delimično ili potpuno preko nikotinskih acetilholinskih receptora, naznačeno time što je poremećaj ili stanje ili bolest izabrano/izabrana iz grupe koja se sastoji od Alchajmerove bolesti, blagog kognitivnog oštećenja, senilne demencije, vaskularne demencije, demencije od Parkinsonove bolesti, poremećaja smanjene pažnje, poremećaja smanjene pažnje i hiperaktivnosti, demencije povezana sa Lewy-evim telima, kompleksa SIDA-e i demencije, Pikove bolesti, demencije povezane sa Daunovim sindromom, Huntingtonove bolesti, kognitivnih deficita povezanih sa traumatskom povredom mozga, kognitivnog opadanja povezanog sa šlogom, neuroprotekcije posle sloga, deficita kognitivne i senzorimotorne filtracije povezanih sa šizofrenijom, kognitivnih deficita povezanih sa bipolarnim poremećajem, kognitivnih oštećenja povezanih sa depresijom, akutnog bola, post-hirurškog ili postoperativnog bola, hroničnog bola, inflamacije, inflamatornog bola, neuropatskog bola, prestanka pušenja, potrebe za rastom novih krvnih sudova povezane sa zarastanjem rana, potrebe za rastom novih krvnih sudova povezane sa vaskularizacijom kožnih graftova i nedostatkom cirkulacije, artritisa, reumatoidnog artritisa, psorijaze, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, paučitisa, inflamatorne bolesti creva, celijačne bolesti, periodontitisa, sarkoidoze, pankreatitisa, odbacivanja transplantiranog organa, akutne imune bolesti povezane sa transplantacijom organa, hronične imune bolesti povezane sa transplantacijom organa, septičkog šoka, sindroma toksičnog šoka, sindroma sepse, depresije i reumatoidnog spondilitisa.
RS20160972A 2011-02-23 2012-02-22 Derivati heteroarila kao modulatori nachr alfa7 RS55433B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN242KO2011 2011-02-23
IN1184KO2011 2011-09-09
EP12709965.3A EP2678327B9 (en) 2011-02-23 2012-02-22 Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
PCT/IB2012/050806 WO2012114285A1 (en) 2011-02-23 2012-02-22 Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55433B1 true RS55433B1 (sr) 2017-04-28

Family

ID=45873193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160972A RS55433B1 (sr) 2011-02-23 2012-02-22 Derivati heteroarila kao modulatori nachr alfa7

Country Status (37)

Country Link
US (2) US9072731B2 (sr)
EP (1) EP2678327B9 (sr)
JP (1) JP6118270B2 (sr)
KR (1) KR20140026378A (sr)
CN (1) CN103402994B (sr)
AP (1) AP3649A (sr)
AU (1) AU2012221800B2 (sr)
BR (1) BR112013021602A2 (sr)
CA (1) CA2826792A1 (sr)
CL (1) CL2013002449A1 (sr)
CO (1) CO6761374A2 (sr)
CR (1) CR20130415A (sr)
CU (1) CU24177B1 (sr)
CY (1) CY1118107T1 (sr)
DK (1) DK2678327T3 (sr)
DO (1) DOP2013000191A (sr)
EA (1) EA024170B1 (sr)
EC (1) ECSP13012891A (sr)
ES (1) ES2594409T3 (sr)
GE (1) GEP20156318B (sr)
GT (1) GT201300207A (sr)
HR (1) HRP20161481T1 (sr)
HU (1) HUE030659T2 (sr)
IL (1) IL228052A (sr)
LT (1) LT2678327T (sr)
MA (1) MA34957B1 (sr)
MX (1) MX343788B (sr)
NI (1) NI201300072A (sr)
PE (1) PE20140703A1 (sr)
PH (1) PH12013501727A1 (sr)
PL (1) PL2678327T3 (sr)
RS (1) RS55433B1 (sr)
SG (1) SG192625A1 (sr)
SI (1) SI2678327T1 (sr)
SM (1) SMT201600409B (sr)
WO (1) WO2012114285A1 (sr)
ZA (1) ZA201306223B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP3649A (en) 2011-02-23 2016-03-18 Lupin Ltd Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
IN2014MN01756A (sr) 2012-03-06 2015-07-03 Lupin Ltd
SMT202200255T1 (it) * 2012-09-28 2022-07-21 Takeda Pharmaceuticals Co Forma cristallina di 1-(4-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilamminometil-3-(6-metossipiridazin-3-il)-2,4-diosso-1,2,3,4-tetraidrotieno(2,3-d)-pirimidin-6il)fenil)-3-metossiurea
WO2014072957A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
WO2014111839A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
JP2016512225A (ja) * 2013-03-13 2016-04-25 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ アルファー７ｎａｃｈｒモジュレータとしてのピロール誘導体
TW201446243A (zh) * 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
EP3010899A1 (en) 2013-06-17 2016-04-27 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP3233087B1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
JP2018516973A (ja) 2015-06-10 2018-06-28 フォーラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＦｏｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのアミノベンゾイソオキサゾール化合物
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
CR20180452A (es) 2016-03-22 2019-02-06 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de receptores de acetilcolina nicotícos
US11319302B2 (en) * 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
JP7361055B2 (ja) 2018-07-05 2023-10-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 抗菌剤としての置換チオフェンカルボキサミド類及び類縁体
PL3994130T3 (pl) 2019-07-03 2024-11-18 Bayer Aktiengesellschaft Podstawione tiofenokarboksyamidy i ich pochodne jako mikrobiocydy
CN118496197A (zh) 2019-12-20 2024-08-16 拜耳公司 取代的噻吩甲酰胺、噻吩甲酸及其衍生物

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3953596A (en) 1973-06-14 1976-04-27 Ici United States Inc. 8-Oxa-3-azabicyclo(3.2.1)octane analgesic compositions and method of alleviating pain in animals
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5608082A (en) 1994-07-28 1997-03-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents and GARFT inhibitors
WO1999014194A1 (en) 1997-09-12 1999-03-25 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
WO2002016355A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic) acetylcholine receptor ligands
WO2003064404A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-furancarboxylic acid hydrazides and pharmaceutical compositions containing the same
FR2840303B1 (fr) 2002-05-31 2005-07-15 Rhodia Chimie Sa Procede d'arylation ou de vinylation ou d'alcylynation d'un compose nucleophile
SE0201938D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New process
DE10244810A1 (de) 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
US7129235B2 (en) 2003-07-11 2006-10-31 Abbott Laboratories Amides useful for treating pain
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0507296A (pt) 2004-03-29 2007-07-03 Neurosearch As derivado de uréia, composição farmacêutica, uso de um derivado de uréia, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo
ITTO20040264A1 (it) 2004-04-28 2004-07-28 Rotta Res Lab Spa Nuovi derivati pirrolici ad attivita' angiotensina-ii antagonista
AU2005280908A1 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel imidazolidine derivative and use thereof
US20060142349A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc Methods of modulating the activities of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor
WO2006087305A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
FR2885616B1 (fr) 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20090012127A1 (en) * 2005-06-29 2009-01-08 Astrazeneca Ab Thiophene-2-Carboxamide Derivatives as Alpha 7 Nicotinic Receptor Modulators
AU2006278592A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Apogee Biotechnology Corporation Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use
EA015034B1 (ru) 2005-09-13 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные
BRPI0707427A2 (pt) 2006-02-03 2011-05-03 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar dislipidemia, aterosclerose, e diabetes e complicações da mesma, para elevar os nìveis plásmicos de hdl, e para diminuir triglicerìdeos plásmicos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
US20100227869A1 (en) 2006-02-16 2010-09-09 Dan Peters Enantiopure quinuclidinyloxy pyridazines and their use as nicotinic acetylcholine receptor ligands
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
US7683084B2 (en) 2006-06-27 2010-03-23 Abbott Laboratories Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use
MX2008016338A (es) * 2006-06-27 2009-01-16 Abbott Lab Derivados de pirrol y sus metodos de uso.
WO2008057336A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Heterocyclyl-substituted anti-hypercholesterolemic compounds
US20080287479A1 (en) 2006-12-20 2008-11-20 Pfizer Inc Inhibitors of serine palmitoyltransferase
JP2010535738A (ja) 2007-08-08 2010-11-25 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質として有用な新規１，２，３−トリアゾール誘導体
GB0718735D0 (en) 2007-09-25 2007-11-07 Prolysis Ltd Antibacterial agents
CN101815512B (zh) 2007-10-04 2013-04-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 环丙基芳基酰胺衍生物和其用途
MX2010003156A (es) 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de aril amida substituida con tetrazol y usos de los mismos.
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
CA2714662C (en) 2008-03-19 2016-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
US7786171B2 (en) 2008-04-04 2010-08-31 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
KR20100135911A (ko) 2008-04-17 2010-12-27 글락소 그룹 리미티드 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아형 알파-7의 조절인자로서의 인돌
CL2009001125A1 (es) 2008-05-09 2011-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de pirazol trisustituido, moduladores alostericos positivos de los receptores ach nicotinicos; composicion farmaceutica que los comprende; proceso de preparacion de la composicion; y su uso en el tratamiento de enfermedades de snc o inflamatorias.
EP2387575B1 (en) 2009-01-15 2013-09-04 Anvyl, LLC Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
WO2010120854A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2010130768A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
JO3078B1 (ar) 2009-11-27 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة
MX344701B (es) * 2011-02-03 2017-01-03 Lupin Ltd Derivados de pirrol como moduladores de nachr alfa 7.
AP3649A (en) 2011-02-23 2016-03-18 Lupin Ltd Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
CA2829860A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Lupin Limited Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease
EP2729455B1 (en) 2011-07-05 2016-09-14 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators

Also Published As

Publication number Publication date
HUE030659T2 (hu) 2017-05-29
CO6761374A2 (es) 2013-09-30
CN103402994B (zh) 2017-05-31
GT201300207A (es) 2014-11-13
ZA201306223B (en) 2014-10-29
EA201370184A1 (ru) 2013-12-30
CR20130415A (es) 2014-04-15
MA34957B1 (fr) 2014-03-01
ES2594409T9 (es) 2017-02-09
NZ615001A (en) 2015-04-24
WO2012114285A1 (en) 2012-08-30
EP2678327B8 (en) 2016-09-28
DOP2013000191A (es) 2014-04-15
US20150231143A1 (en) 2015-08-20
AP2013007121A0 (en) 2013-09-30
DK2678327T3 (en) 2016-12-12
CN103402994A (zh) 2013-11-20
PH12013501727A1 (en) 2013-10-07
CY1118107T1 (el) 2017-06-28
HRP20161481T1 (hr) 2016-12-30
US9393247B2 (en) 2016-07-19
JP2014506590A (ja) 2014-03-17
AU2012221800B2 (en) 2016-10-27
WO2012114285A9 (en) 2012-10-18
CL2013002449A1 (es) 2014-04-11
EP2678327A1 (en) 2014-01-01
PL2678327T3 (pl) 2017-02-28
NI201300072A (es) 2013-12-17
CU24177B1 (es) 2016-04-25
EP2678327B1 (en) 2016-08-17
US9072731B2 (en) 2015-07-07
ES2594409T3 (es) 2016-12-20
CA2826792A1 (en) 2012-08-30
LT2678327T (lt) 2016-11-25
MX343788B (es) 2016-11-23
BR112013021602A2 (pt) 2019-09-24
AP3649A (en) 2016-03-18
PE20140703A1 (es) 2014-06-13
SG192625A1 (en) 2013-09-30
ECSP13012891A (es) 2013-10-31
SI2678327T1 (sl) 2017-01-31
JP6118270B2 (ja) 2017-04-19
US20130331387A1 (en) 2013-12-12
AU2012221800A1 (en) 2013-10-03
GEP20156318B (en) 2015-07-10
KR20140026378A (ko) 2014-03-05
IL228052A (en) 2016-11-30
IL228052A0 (en) 2013-09-30
EA024170B1 (ru) 2016-08-31
SMT201600409B (sr) 2017-01-10
MX2013009709A (es) 2014-05-13
CU20130116A7 (es) 2014-03-26
EP2678327B9 (en) 2016-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2678327B9 (en) Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
US9187420B2 (en) Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer&#39;s and parkinson&#39;s disease
EP2729455B1 (en) Biaryl derivatives as nachr modulators
US20130310419A1 (en) Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nachr
US9617211B2 (en) Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators
HK1193098B (en) Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
OA16539A (en) Heteroaryl derivatives as alpha7 nAChR modulators
NZ615001B2 (en) Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
NZ615583B2 (en) Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer&#39;s and parkinson&#39;s disease
UA112076C2 (uk) Гетероарильні похідні