RS55519B1 - Bezvodni kristalni oblik dimetoksi docetaksela i postupci za njegovu pripremu - Google Patents

Description

Opispronalaska

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik dimetoksi docetaksela ili (2R.3S)-3-tert-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionata 4-acetoksi-2a-benzoiloksi-5p.20-epoksi-l-hiđroksi-7p,10p-dimetoksi-9-okso-taks-l 1-en-l 3a-ila, i na postupke za njegovu pripremu.

|0002](2R,3S)-3-tert-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionat 4-acetoksi-2a-benzoiloksi-5p,20-epoksi-l-hidroksi-7p,10p-dimetoksi-9-okso-taks-l 1-en-l 3a-ila pokazao je zavidna antikancerozna i antileukemična svojstva.

[0003](2R.3S)-3-tert-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionat 4-acetoksi-2a-benzoiloksi-5p,20-cpoksi-l-hidroksi-7(i, 1 Op-đimetoksi-9-okso-taks-11 -en-13u-ila je pripremljen prema postupku koji je detaljnije opisan u međunarodnoj PCT prijavi WO 96/30355 međunarodnoj PCT prijavi WO 99/25704. Prema postupku opisanom u tim prijavama, proizvod se ne kristalizuje i ne karakterizuje.

|0004]Utvrđeno je da acetonski solvat (2R,3S)-3-ter-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionata 4-acetoksi-2a-benzoiloksi-5p.20-epoksi-l-hiđroksi-7p.l0fi-dimetoksi-9-okso-taks-1 l-en-13a-ila (koji se naziva oblik A) savršeno je utvrđen i karakterisan prema patentu objavljenom pod brojem WO2005/028462.

[0005|Ovaj opis se odnosi na nove kristalne oblike isključujući acetonski oblik koji je jedino do sada poznat.

[0006]Prema ovom opisu je zatim utvrđeno da su neki bezvodni oblici, određeni solvati -ili etanolski hetero-solvati i njihovi hidrirani oblici savršeno karakterisani sa gledišta fizičke i hemijske strukture.

|0007|Među bezvodnim oblicima (2R.3S)-3-ter-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionata 4-acetoksi-2a-benzoiloksi-5p.20-epoksi-l -hidroksi-7p. 1 Op-dimetoksi-9-okso-

taks-11 -en-13a-ila je identitikovano pet različitih oblika (od kojih je jedan prema pronalasku), među solvatima-ili etanolskim hetero-solvatima (2R.3S)-3-ter-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionata 4-acetoksi-2a-benzoiloksi-5(3.20-epoksi-l-hidroksi-7p,10p-dimetoksi-9-okso-taks-l 1-en-l 3a-ila je identitikovano četiri različita oblika i među hidratima (2R.3S)-3-ter-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-tenilpropionata 4-acetoksi-2a-benzoiloksi-5p.20-epoksi-l -hidroksi-7p. 1 0p-dimetoksi-9-okso-taks-l 1 -en-13a-ila je identitikovano dva različita oblika.

|0008| Pet identifikovanih bezvodnih oblika je dobijeno na sledeće načine :

• Bezvodni oblik B (van pronalaska) postupkom koji se sastoji od zagrevanja između 100 i 110°C u vakuumu ili skeniranjem u azotu acetonskog oblika ili oblika A dobijenog prema patentu navedenog u nastavku. Takav treiman se preferirano sprovodi u trajanju od najmanje 9 sati pre vraćanja na sobnu temperaturu bez započinjanja hemijske degradacije. Njegova tačka topljenja putem ACD je na oko 150 °C. Dijagram DRXP bezvodnog oblika B prikazuje karakteristike koje se nalaze u 7.3. 8.1.9.8. 10.4. 11.1. 12.7. 13.1. 14.3. 15.4 i 15.9 ± 0.2 stepeni 2-Theta. • Bezvodni oblik C (van pronalaska) je dobijen zrenjem oblika A solvata u acetonu, ili bezvodnog oblika B. u vodi, posle čega se vrši sušenje na do oko 50°C i održavanje na između 0 i 5% rel. vlažnosti pri sobnoj temperaturi. Njegova tačka topljenja putem ACD je na oko 146 °C. Dijagram DRXP bezvodnog oblika C prikazuje karakteristike koje se nalaze u 4.3, 6.8. 7.4. 8.7. 10.1. 11.1. 11.9. 12.3. 12.6 i 13.1 ± 0.2 stepeni 2-Theta. On se nalazi među raznim bezvodnim oblicima koji su najnestabilniji od svih oblika opisanih u ovom opisu. On nastaje pri relativnoj vlažnosti koja je za 5% veća u poređenju sa hidriranim oblikom. • Bezvodni oblik D (prema pronalasku) je dobijen prema primarnom postupku kristalizacije oblika A u ulju (pre svega migliol) posle čega se vrši ispiranje alkanom. na primer heptanom. Sekundarni postupak pripreme se sastoji u tome što se rastvor (2R.3S)-3-tert-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionata 4-acetoksi-2u-benzoiloksi-5p.20-epoksi-l-hidroksi-7p,10p-dimetoksi-9-okso-taks-l 1-en-l3a-ila u smeši polisorbata 80 pH 3.5. etanola i vode (preferirano smeša 25/25/50) pusti da kristalizuje oko 48 sati. Njegova tačka topljenja putem ACD je na oko 175 °C( upor.slika 1) et pokazala se najvišom od svih izolovanih bezvodnih oblika. Dijagram DRXP bezvodnog oblika D{ upor.slika 2) prikazuje karakteristike koje se nalaze u 3.9. 7.7. 7.8. 7.9. 8.6. 9.7. 10.6. 10.8. 11.1 i 12.3 ± 0.2 stepeni 2-Theta. IRTF-spektar bezvodnog oblika D prikazuje karakteristične trake koje se nalaze u 979. 1072. 1096. 1249. 1488. 1716. 1747. 3436 ± 1 cm"<1>( upor.slika 3). To je najstabilniji bezvodni oblik od svih oblika opisanih u ovom opisu. • Bezvodni oblik E (van pronalaska) je dobijen pri sobnoj temperaturi zrenjem acetonskog oblika ili oblika A u etanolu tako što se kao međuproizvod stvori etanolski oblik iz kojeg se zatim rastvarao uklanja skeniranjem u azotu ili zagrevanjem na oko 100°C u trajanju od 2 sata. Njegova tačka topljenja putem ACD je na oko 157 °C. Dijagram DRXP bezvodnog oblika E prikazuje karakteristike koje se nalaze u 7.1. 8.1. 8.9. 10.2. 10.8, 12.5. 12.7. 13.2. 13.4 i 13.9 ± 0.2 stepeni 2-Theta. • Bezvodni oblik F (van pronalaska) je dobijen desolvatizacijom hetero-solvata elanola/vode pri 120°C u atmosferi azota u toku 24 sata zatim u suvom okruženju pri 0% rel. vlažnosti držan na sobnoj temperaturi. Njegova tačka topljenja putem ACD je na oko 148 °C. Dijagram DRXP bezvodnog oblika F prikazuje karakteristike koje se nalaze u 4.4. 7.2. 8.2, 8.8. 9.6, 10.2. 10.9. 11.2. 12.1 i 12.3±0.2 stepeni 2-Theta. |0009| Kristalnih oblika identifikovanih u obliku sol vata ili hetero-solvata u etanolu i koji ne čine deo pronalaska, ima četiri: • Etanolatni oblik B je dobijen na sobnoj temperaturi držanjem bezvodnog oblika B u atmosferi zasićenoj isparenjima etanola. Dijagram DRXP etanolatnog oblika B prikazuje karakteristike koje se nalaze u 7.3. 7.8. 8.8. 10.2. 12.6. 12.9. 13.4. 14.2. 14.7 i 15.1 ±0.2 stepeni 2-Theta. • Etanolatni oblik D je dobijen na sobnoj temperaturi držanjem bezvodnog oblika D u atmosferi zasićenoj isparenjima etanola. Dijagram DRXP etanolatnog oblika D( upor.slika 4) prikazuje karakteristike koje se nalaze u 3.8. 7.5, 7.7. 8.4. 9.4. 10.3. 10.5. 11.1. 11.5 i 11.9 ± 0.2 stepeni 2-Theta. • Etanolatni oblik E je dobijen pri sobnoj temperaturi zrenjem acetonskog oblika A u etanolu. Dijagram DRXP etanolatnog oblika E( upor.slika 5) prikazuje karakteristike koje se nalaze u 7.1, 8.1, 8.8. 10.2. 10.7. 12.5. 13.2. 13.4. 13.9 i 14.2 ± 0.2 stepeni 2-iheta. • Oblik F hetero-solvata etanola/vode je dobijen držanjem oblika B u minimalnoj količini etanola u uslovima povratnog toka. polaganim hlađenjem i izolacijom pri sobnoj temperaturi i sobnoj relativnoj vlažnosti. Dijagram DRXP oblika F hetero-solvata etanola/vode prikazuje karakteristike koje se nalaze u 4.4. 7.2. 8.2. 8.3. 8.8. 9.6. 10.3, 10.9. 11.2 i 12.2 ± 0.2 stepeni 2-Theta.|0010|Kristalnih oblika identifikovanih u obliku hidrata i koji ne čine deo pronalaska, ima dva: • Hidrirani oblici C su dobijeni pri sobnoj temperaturi držanjem bezvodnog oblika C u atmosferi sa najmanje 10% relativne vlažnosti. Dijagram DRXP monohidralnog oblika C prikazuje karakteristike koje se nalaze u 4.3. 6.8. 7.4. 8.6. 10.1. 11.1. 11.9, 12.2. 12.6 i 13.3 ±0.2 stepeni 2-Theta. • Dihidratni oblik C je dobijen pri sobnoj temperaturi držanjem bezvodnog oblika C u atmosferi sa najmanje 60% relativne vlažnosti. Dijagram DRXP oblika C dihidrata prikazuje karakteristike koje se nalaze u 4.2, 6.9. 7.5. 8.4. 9.9. 10.9. 11.7. 12.3. 12.6 i 13.2 ± 0.2 stepeni 2-Theta.

|0011]Ostali solvati. ne-etanolni, oblika B su pripremljeni posebno kao oni dobijeni sa sledećim rastvaračima: dihiorometanom. diizopropil etrom. n-propanolom. izopropanolom. toluenom. metilizobutil ketonom. tetrahidrofuranom. dimetilformamidom, etil aeetatom...

|0012]Ovaj pronalazak je detaljnije opisan uz pomoć sledećih primera koji se ne smeju smatrati ograničavajućim u smislu pronalaska.

Eksperimentalni uslovi analize :

Diferencijalna kalorimetrijska analiza ( ACD) :

[0013]Merenja su izvršena na termičkom analizatoru DSC2010 T.A. Instruments. Uzorak je podvrgnut programiranoj promeni temperature od 25°C do 225°C sa brzinom zagrevanja od 5°C/min. Proizvod je stavljen u kapsulu obloženu aluminijumom i količina analiziranog proizvoda iznosi između 2 i 5 mg. Konstantno skeniranje azota od 55 mL/min je korišćeno na nivou kućišta peći.

Rendgenska difrakcija na prahu ( DRXP):

[0014JAnalize su vršene na difraktometru Panalvticai X'Pert Pro koji predstavlja reflektivnu aparaturu sa fokusirajućom geometrijom tipa Bragg-Brentano{ 0- 20).Analizirani proizvod je u tankom sloju nataložen na monokristal silicijuma. Cev do bakarne antikatode (45kV/40mA) proizvela je upadno zračenje CuKa\( l =1,5406 A). Kolimirani snop uz pomoć Sollerovih proreza koji poboljšavaju paralelizam promenljivih proreza koji ograničavaju difuziju. Detektor X'Celerator je upotpunio aparaturu. Parametri snimanja dijagrama su sledeći: skeniranje od 2 do 30 stepeni u20.trajanje brojanja od ] 00 do 500 sekundi po koraku sa korakom od 0.017°.

Infracrvena spektrometrija sa Furijeovom transformacijom ( IRTF) :

[0015]Čvrsti uzorci su analizirani uz pomoć Nieoiet spektrometra tipa Nexus. Analiza je izvršena oslabljenom totalnom refleksijom (ATR) uz pomoć pribora Smart Orbit firme Thermo (pribor ATR monorefleksija na dijamantskom kristalu). Skenirani opseg spektra je dobijen između 4000 i 400 cm"<1>sa rezolucijom od 2 cm"<1>i ukupan broj skeniranja je bio 20.

Primer 1

[0016|Izvršena su dva ogleda rastvaranja oko 550 mg (2R.3S)-3-ter-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionata 4-acetoksi-2ct-benzoiloksi-5p\20-epoksi-1 -hidroksi-7|3.1 Op1-dimetoksi-9-okso-taks-l l-en-13a-ila u 14 g migliola 812 Neutraloil Sasol. To je izvršeno uz magnetno mešanje pri 500 obrtaja u minutu u trajanju od 24 sati pri sobnoj temperaturi.

[0017]Posle nedelju dana uzorci su filtrirani u vakuumu i isprani heptanom. Svaki uzorak je analiziran putem DRXP da bi se potvrdio dobijeni oblik. Posle filtracije je dobijeno između 300 i 350 mg bezvodnog oblika D.

Primer 2

[00181Oko 3g de (2R,3S)-3-ter-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionata 4-acetoksi-2a-benzoiloksi-5p\20-epoksi-1 -hidroksi-7|3.1 Op-dimetoksi-9-okso-taks-11 -en-13a-ila se rastvara u smeši 50 mL etanola i 50 mL polisorbata 80 pH 3.5. U prethodnu mešavinu je dodato 100 mL vode i smeša je homogenizovana. Posle 48 sati čuvanja na sobnoj temperaturi pojavljuju se kristali bezvodnog oblika D. Količina kristalizovanog proizvoda dobijenog filtracijom je oko 2.45g.

[0019| Izvršeno je uporedno ispitivanje stabilnosti oblika A solvata u acetonu i bezvodnog oblika D. Poredenje DRXP analiza oblika A i D proizvoda koji su zatim jedan mesec držani na 40°C dovelo je do sledećih rezultata : • Oblik A : delimična desolvatizacija koja je dovela do dobijanja smeše oblika A acetonskog solvata i bezvodnog oblika B.

• Oblik D : nikakav razvoj ni je detektovan posle jednog meseca čuvan ja na 40°C.

Claims (4)

1. Bezvodni oblik D {2R.3S)-3-ter-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionata 4a-acetoksi-2a-benzoiloksi-5p\20-epoksi-1 p-hidroksi-7p, 1 op-đimetoksi-9-okso-taks-11 -en-13a-ilanaznačen timešto postoji dijagram DRXP koji prikazuje karakteristike koje se nalaze u 3.9. 7.7, 7.8. 7.9, 8.6, 9.7. 10.6, 10.8. 11.1 i 12.3 + 0.2 stepeni 2-Theta.

2. Postupak za pripremu bezvodnog oblika D prema zahtevu 1 naznačen time što se izvodi putem kristalizacije na sobnoj temperaturi oblika A acetonskog solvata u ulju posle čega sledi ispiranje heptanom.

3. Postupak za pripremu bezvodnog oblika D prema zahtevu 1 naznačen time što se izvodi putem kristalizacije u toku 48 sati pri sobnoj temperaturi rastvora (2R.3S)-3-tert-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-3-fenilpropionata 4a-acetoksi-2a-benzoiloksi-5p,20-epoksi-1 p-hidroksi-7p,10p-dimetoksi-9-okso-taks-l 1-en-l3a-ila u smeši polisorbata 80 pH 3.5. etanola i vode.

4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time što smeša polisorbata 80 pH 3.5, etanola i vode jeste smeša 25/25/50.