RS55615B1 - Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska - Google Patents

Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska

Info

Publication number
RS55615B1
RS55615B1 RS20170063A RSP20170063A RS55615B1 RS 55615 B1 RS55615 B1 RS 55615B1 RS 20170063 A RS20170063 A RS 20170063A RS P20170063 A RSP20170063 A RS P20170063A RS 55615 B1 RS55615 B1 RS 55615B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
combination
eye
iop
latanoprost
Prior art date
Application number
RS20170063A
Other languages
English (en)
Inventor
Norman N Kim
William K Mcvicar
Thomas Mccauley
Rudolf A Baumgartner
Original Assignee
Inotek Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44258984&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55615(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Inotek Pharmaceuticals Corp filed Critical Inotek Pharmaceuticals Corp
Publication of RS55615B1 publication Critical patent/RS55615B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Description

POVEZANE PRIJAVE
[0001]Ova prijava se poziva na prioitet U.S. Provizione prijave Br. 61/293,806, podnete 11 januara, 2010.
TEHNIČKA OBLAST OVOG PRONALASKA
[0002]Ovaj pronalazak odnosi se na kombinaciju ili komplet koji obuhvata analog prostaglandina i
adenozinski receptor Ai agonist kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima i na takvu kombinaciju ili komplet za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku nekog subjekta. U jednom ostvarenju, pronalazak se odnosi na kombinaciju latanoprosta koji se na tržištu nalazi pod brendom Xalatan™ i Jedinjenja A.
[0003]Latanoprost je a analog prostaglandinaFm-Njegovo hemijsko ime je izopropil-(Z)-7
[(lR,2R,3R,5S)3,5-dihidroksi-2-[(3R)-3-hidroksi-5-fenilpentil]ciklopentil]-5-heptenoat i ima sledeću hemijsku strukturu:
[0004]Jedinjenje A je adenozinski receptor Ai agonist i ima sledeću strukturu:
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat.
POZADINA OVOG PRONALASKA
[0005]Glaukom se odnosi na grupu optičkih neuropatija koje su okarakterisane gubitkom retinalnih ganglijskih ćelija i atrofijom optičkog nerva sa rezultantnim gubitkom vizuelnog polja. Ova bolest je vodeći uzrok nepovratnog slepila širom sveta i drugi vodeći uzrok slepila, iza katarakti. Klinička ispitivanja su pokazala da je povišeni IOP glavni rizik za glaukom i potvrdila su ulogu snižavanja IOP vođenju glaukoma.
[0006]Glaukom je klasifikovan prema tri parametra: 1) osnovni uzrok,tj.,primarni (idiopatski) ili sekundarni (povezan sa nekim drugim očnim ili sistemskim stanjima); 2) stanje prednjeg ugla komore,tj.,otvorenog ugla (otvoreni pristup oticanja vodene očne tečnosti ka trabekularnoj mrežnjači) ili zatvorenog ugla (suženi ugao; trabekularna mrežnjača je blokirana apozicijom perifernog irisa i rožnjače); i 3) hroničnost,tj.,akutni ili hronični. lako sekundarni oblici glaukoma sa čistim etiologijama postoje( npr.,pseudoeksfoliacija i disperzija pigmenata), najčešći oblik glaukoma je primarni glaukom otvorenog ugla (POAG).
[0007]Očna hipertenzija (OHT) je stanje u kojem je IOP povišen, ali nisu primećeni glaukomatozni nalazi (Bell and Charleton, 2011 - http://emedicine.medscape.com/article/1207470-overview). Ispitivanje očne hipertenzije pokazalo je da pacijenti sa OHT imaju ukupan rizik od 10% od razvijanja glaukoma tokom 5 godina i da se taj rizik može prepoloviti od strane institucije medicinskog tretiranja koja snižava IOP. Latanoprost je opisan u, na primer, U.S. Patentima Br. 5,296,504; 5,422,368; 6,429,229 i 7,163,959, koji su svi inkorporirani kao referenca u svojoj celosti.
[0008]Latanoprost se koristi kao topikalni oftalmološki lek za kontrolu progresije glaukoma ili očne hipertenzije snižavajući intraokularni pritisak. On je analog prostaglandina koji deluje snižavanje oticanja vodene tečnosti iz oka (kroz uveoskleralni trakt). Latanoprost, koji se na tržištu nalazi kao Xalatan ™ indikovan je za snižavanje povišenog intraokularnog pritiska kod pacijenata sa glaukom otvorenog ugla ili očne hipertenzije.
[0009]Prijavilac je sproveo klinička ispitivanja sa Aiagonistom. Ova ispitivanja su opisana u povezanom prijavom na čekanju WO 2010/127210. Prijavilac je pokazao klinički značajno snižavanje intraokularnog pritiska primenom Aiagonista kod humanih subjekata sa glaukomom.
[0010]Prijavilac je nedavno sproveo pred-klinička ispitivanja i pronašao da upotreba kombinacija Aiagonista, naročito Jedinjenja A, i analoga prostaglandina, naročito latanoprosta, obezbeđuje značajno snižavanje IOP kod normotenzivnih majmuna.
SUŠTINA OVOG PRONALASKA
[0011]Ostaje potreba za novim tretmanima i terapijama za povišeni intraokularni pritisak (IOP), i stanja izazvanih povišenim IOP. Takođe postoji potreba za jedinjenjima koja su korisna u tretiranju ili prevenciji ili ublažavanju jednog ili više simptoma povišenog IOP i stanja izazvanih povišenim IOP.
[0012]Dakle, ove je obezbeđena kombinovana terapija, koja obuhvata neku efektivnu količinu adenozinskog receptor Ai agonista, određenije jedinjenje A, i neku efektivnu količinu analoga prostaglandina odabranog od latanoprosta, travoprosta, unoprostona i bimatoprosta. Ova kombinacija može biti korisna za tretiranje jednog ili više simptoma povišenog IOP i stanja izazvanih povišenim IOP,npr.,glaukoma.
[0013]Adenozinski receptor Aiagonist je Jedinjenje A, ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0014]U još jednom ostvarenju ove oftalmološke kombinacije, adenozinski receptor Ai agonist je Jedinjenje A, ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i analog prostaglandina Latanoprost.
[0015]U još jednom ostvarenju Aiagonist primenjuje se na oko subjekta simultano sa, odvojeno od, ili sekvencijalno sa primenom analoga prostaglandina na oko subjekta.
[0016]U daljem ostvarenju kombinacija se postže nanošenjem jedne ili više kapi od oko 0,05 mg/ml do oko 7,0 mg/ml Aiagonista sa oko 30 u.g/ml do oko 50 ug/ml analoga prostaglandina u oko subjekta od 1 do 4 puta dnevno.
[0017]U daljem ostvarenju kombinacija se postiže nanošenjem oko 20-700ug Ai agonista u oko subjekta od 1 do 2 puta dnevno.
[0018]U daljem ostvarenju kombinacija se postiže nanošenjem oko 20-350u.g Aiagonista u oko subjekta od 1 do 2 puta dnevno. U jednom ostvarenju Aiagonist i analog prostaglandina nanose se topikalno kao jedna ili više očnih kapi na oko subjekta.
[0019]U daljem aspektu opisan je postupak snižavanja IOP i povezanih bolesti i stanja izazvanih povišenim IOP kod subjekta davanjem neke efektivne količine kombinacije kako je definisano utentnim zahtevima, na pogođeno oko subjekta.
[0020]U jednom ostvarenju bolesti i stanja izazvana povišenim IOP kod čoveka odabrana su iz grupe koju čine glaukom normalne napetosti, OHT, i POAG.
[0021]U daljem aspektu obezbeđenej e komplet koji obuhvata i) adenozinski receptor Ai agonist i ii) analog prostaglandina u skladu sa patentnim zahtevima za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku nekog subjekta.
[0022]Analog prostaglandina je odabran od latanoprosta, travoprosta, unoprostona i bimatoprosta.
[0023]U još jednom ostvarenju kompleta analog prostaglandina je latanoprost.
[0024]Adenozinski receptor Aiagonist je Jedinjenje A, ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0025]U još jednom ostvarenju kompleta, adenozinski receptor Aiagonist je Jedinjenje A, ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, i analog prostaglandina Latanoprost.
[0026]Ovde je opisan postupak tretiranja povišenog IOP i povezanih bolesti i stanja izazvanih povišenim IOP kod subjekta davanjem neke efektivne količine kombinacije koja obuhvata adenozinski receptor Aiagonist Jedinjenje A, ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, i analog prostaglandina Latanoprost.
[0027]Dalje će se ceniti da se kombinacije ili kompleti, kako su ovde definisani, mogu koristiti u proizvodnji leka for snižavanje IOP ili the tretiranje stanja povezanih sa povišenim IOP, u pogođenom oku humanog subjekta. Dalje će se ceniti da se kombinacije ili kompleti, kako su ovde definisani, mogu koristiti u proizvodnji leka za tretiranje glaukoma u pogođenom oku humanog subjekta.
[0028]U jednom ostvarenju ovde je obezbeđena upotreba kombinacije adenozinskog receptora Aiagonista Jedinjenja A, ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, i analoga prostaglandina Latanoprosta u proizvodnji medikamenta za tretiranje povišenog IOP i tretiranje povezanih bolesti i stanja izazvanih povišenim IOP.
[0029]U još jednom aspektu ovog pronalaska obezbeđena je kombinovana terapija, koja obuhvata neku efektivnu količinu adenozinskog receptora Aiagonista, i neku efektivnu količinu analoga prostaglandina prema patentnim zahtevima.
[0030]Kombinovana terapija je za tretiranje povišenog IOP. U jednom ostvarenju, kombinovana terapija je za tretiranje glaukoma.
[0031]Prethodni kratki opis široko opisuje karakteristike i tehničke prednosti određenih ostvarenja ovog pronalaska. Dalje tehničke prednosti biće opisane u detaljnom opisu ovog pronalaska koji sledi. Nove osobine za koje se smatra da su karakteristike ovog pronalaska bolje će se razumeti iz detaljnog opisa ovog pronalaska kada se uzme u vezi sa bilo kojim pratećim crtežom i primerima.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0032]FIG. 1: pokazuje sniženje u IOP (mmHg) kod normotenzivnih majmuna nakon očnog doziranja 100 mcg jedinjenja A na 4h nakon očnog doziranja analoga prostaglandina u poređenju sa sniženjem u IOP nakon doziranja analoga prostaglandina samog. FIG. 2: pokazuje sniženje u IOP (% promene od osnovne linije) kod normotenzivnih majmuna nakon očnog doziranja 100 mcg ili Jedinjenja A na 4h nakon očnog doziranja analoga prostaglandina u poređenju sa sniženjem u IOP nakon doziranja samog analoga prostaglandina. FIG. 3: pokazuje sniženje u IOP (mmHg) kod normotenzivnih majmuna nakon (i) očnog doziranja jedinjenja A na 4h nakon očnog doziranja analoga prostaglandina u poređenju sa sniženjem u IOP nakon doziranja samog analoga prostaglandina i (ii) očnog doziranja 500 mcg Jedinjenja A odmah nakon očnog doziranja analoga prostaglandina u poređenju sa sniženjem u IOP nakon doziranja samog analoga prostaglandina. FIG. 4a: pokazuje sniženje u IOP (% promene od osnovne linije) kod normotenzivnih majmuna nakon (i) očnog doziranja jedinjenja A na 4h nakon očnog doziranja analoga prostaglandina u poređenju sa sniženjem u IOP nakon doziranja samog analoga prostaglandina i (ii) očnog doziranja of 500 mcg Jedinjenja A odmah nakon očnog doziranja analoga prostaglandina u poređenju sa sniženjem u IOP nakon doziranja a samog naloga prostaglandina. FIG. 5: pokazuje srednji IOP (mm Hg) tretiranog desnog oka normotenzivnih majmuna (n=10) nakon ponovljenog dva puta na dan topikalnog nanošenja jedinjenja A (65 ng/doza; 130 u.g/dan) u desno oko nakon jednodnevne topikalne doze Latanoprosta (1.5 u.g/doza) u desno oko. Kombinovano tretiranje je upoređeno sa srednjim IOP nakon ponovljenog jednodnevnog topikalnog nanošenja samog
Latanoprosta (1.5 u.g/doza) u desno oko. U levo oko nanošena je kontrola (izbalansirani slani rastvor za latanoprost i placebo za Jedinjenje A) u istoj zapremini kao i u desno oko. Grafici pokazuju srednje IOP vrednosti merene tokom nekoliko dana.
FIG. 6: pokazuje srednju vrednost procenta promene u IOP od osnovne linije tretiranog desnog oka normotenzivnih majmuna (n=10) nakon dva puta na dan topikalnog nanošenja jedinjenja A (65 u.g/doza; 130 u.g/dan) u desno oko nakon jednodnevne topikalne doze latanoprosta (1.5 u.g/doza) u desno oko. Kombinovano tretiranje je upoređeno sa srednjom vrednosti procenta promene u IOP od osnovne linije nakon ponovljenog jednodnevnog topikalnog nanošenja samog Latanoprosta (1.5 u.g/doza) u desno oko. U levo oko nanošena je kontrola (izbalansirani slani rastvor za latanoprost i placebo za Jedinjenje A) u istoj zapremini kao i u desno oko. Grafici pokazuju srednji procenat promene od osnovne linije lOP-a merene tokom nekoliko dana.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0033]Ovaj pronalazak definisan je priloženim patentnim zahtevima. Ovde je opisana kombinovana terapija, koja obuhvata neku efektivnu količinu nekog adenozinskog receptora Aiagonista određenije jedinjenja A, i neku efektivnu količinu analoga prostaglandina odabranog od latanoprosta, travoprosta, unoprostona i bimatoprosta za upotrebu u snižavanju intraokularnog pritiska u oku nekog subjekta kome je to potrebno Kombinacija takođe može biti korisna za tretiranje bolesti i stanja izazvanih povišenim IOP kod čoveka, kao što je glaukom( npr.,glaukom normalne napetosti), OHT, i POAG.
Jedinjenja i Postupci Tretiranja
[0034]Jedinjenja formule I imaju sledeću strukturu:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,
u kojoj
A je -CH2OH, -CH2ONO2ili -CH2OS03H;
BiCsu -OH;
Dje
A i B sutransu odnosu jedan na drugi;
B i C suc/su odnosu jedan na drugi;
C i D su c/s ili trans u odnosu jedan na drugi;
R1 je -H, -C1-C10alkil, -aril, -3- do 7-člani monociklični heterocikl, -8- do 12-člani biciklični heterocikl, -C3-C8monociklični cikloalkil, -C3-C8monociklični cikloalkenil, -C8-C12biciklični cikloalkil, -C8-C12biciklični cikloalkenil -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -(CH2)n-(Cs-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil), ili -(CH2)n-aril;
R2 je -H, halo, -CN, -NHR<4>, -NHC(0)R<4>, -NHC(0)OR<4>, -NHC(0)NHR<4>,-NHNHC(0)R<4>, -NHNHC(0)OR4, - NHNHC(0)NHR<4>, ili -NH-N=C(R<6>)R<7>;
R4 je -C1-C15alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3- do 7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8- do 12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-Csmonociklični cikloalkenil), -
(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(Cs-Ci2biciklični cikloalkenil), -CeC-(Ci-Cioalkil) ili-C=C-aril;
R6 je -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3- do 7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8- do 12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-Csmonociklični cikloalkenil), -
(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkil), -(CH2)n-(Cs-Ci2biciklični cikloalkenil), -(CH2)n-(C3-Csmonociklični cikloalkenil), -fenilen-(CH2)nCOOH, ili -fenilen-(CH2)nCOO-(Ci-Cioalkil);
R7 je -H, -C1-C10alkil, -aril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-(3- do 7-člani monociklični heterocikl), -(CH2)n-(8- do 12-člani biciklični heterocikl), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkil), -(CH2)n-(C3-C8monociklični cikloalkenil), -
(CH2)n-(C8-Ci2biciklični cikloalkenil) ili -(CH2)n-(Cs-Ci2biciklični cikloalkil), a svako n je nezavisno ceo broj koji se kreće od 1 do 5.
[0035]Ovde su takođe opisana jedinjenja formule la:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,
u kojoj
A je -CH2ON02ili -CH2OS03H;
BiCsu -OH;
Dje
A i B sutransu odnosu jedan na drugi;
B i C suc/su odnosu jedan na drugi;
C i D suc/silitransu odnosu jedan na drugi;
R1 je -C3-C8monociklični cikloalkil, -3- do 7-člani monociklični heterocikl, ili- Cs- Cubiciklični cikloalkil; i R2je-H ili-halo.
[0036]U još jednom ostvarenju, jedinjenja formule I su formule lb:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,
u kojoj
A je -CH2ONO2;
BiCsu -OH;
Dje
A i B sutransu odnosu jedan na drugi;
B i C suc/su odnosu jedan na drugi;
C i D suc/silitransu odnosu jedan na drugi;
R1 je -C3-C8monociklični cikloalkil, -3- do 7-člani monociklični heterocikl, ili- Cs- Cubiciklični cikloalkil; i R2je-H ili-halo.
[0037]Prema ovom pronalasku, jedinjenje formule I je
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat,
[0038]Ovde su takođe opisana sledeća jedinjenja B-J, koja nisu deo ovog pronalaska.
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-hloro-6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, natrijum ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil sulfat, ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroksi-5-(6-(tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metil nitrat. ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, ((2R/3S,4R/5R)-5-(6-(bicikl-[2.2.1]-heptan-2-ilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, natrijum ((2R,3S,4R,5R)-5-(2-hloro-6-(cikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil sulfat, ((2R,3S,4R,5R)-5-(2-hloro-6-(cikloheksilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, (2R,3R,4S,5R)-2-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (N6 ciklopentil adenozi (CPA)), i
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-hloro-6-(ciklopentilamira^
(N6 ciklopentil adenozin (CCPA)), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0039]Prema ovom pronalasku, adenozinski receptor Ai agonist je Jedinjenje A, ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0040]U još jednom ostvarenju ove oftalmološke kombinacije, adenozinski receptor Ai agonist je Jedinjenje A, ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, i analog prostaglandina Latanoprost.
[0041]Može biti korisno obezbediti definicije određenih izraza koji će se ovde koristiti. Koliko nije drugačije naznačeno, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje koje stručnjak uobičajeno razume, a koji je iz oblasti koja se odnosi na onu kojoj ovaj pronalazak pripada.
[0042]Pronalazak obezbeđuje kombinaciju terapeutskih agenasa i primena kombinacije agenasa radi tretiranja povišenog intraokularnog pritiska (IOP), kao i stanja izazvanih povišenim IOP. Kako se ovde koristi, "agensi kombinacije" i slični izrazi odnose se na kombinaciju dve vrste agenasa: (1) adenozinski receptor Aiagonisti (npr. jedinjenja formule I) i/ili farmakološki aktivni metaboliti, soli, solvati i racemati adenozinskih receptora Ai agonista i (2) analozi prostaglandina( npr.latanoprost) i/ili farmakološki aktivni metaboliti, soli, solvati i racemati analoga prostaglandina. Farmakološki aktivni metaboliti uključuju one koji su neaktivni, ali koji se konvertuju u farmakološki aktivne oblike u telu nakon primena.
[0043]Primena kombinacije uključuje primenu kombinacije u jednoj formulaciji ili jediničnom doznom obliku, primenu pojedinačnih agenasa kombinacije uporedno, ali odvojeno, ili primenu pojedinačnih agenasa kombinacije sekvencijalno bilo kojim pogodnim putem. Doziranje pojedinačnih agenasa kombinacije može zahtevati češću primenu jednog od agenasa u odnosu na drugi agens u kombinaciji. Dakle, kako bi se omogućilo pogodno doziranje, upakovani farmaceutski proizvod može da sadrži jedan ili više doznih oblika koji sadrže kombinaciju agenasa, i jedan ili više doznih oblika koji sadrže jedan od agenasa kombinacije, ali ne i drugi agens(e) kombinacije.
[0044]"Efektivnu količina" agenasa kombinacije (npr. adenozinskog receptora Aiagonista i analoga prostaglandina ) je količina dovoljna da obezbedi primetno poboljšanje tokom osnovne linije klinički primetnih znakova i simptoma depresivnog poremećaja koji se tretira ovom kombinacijom.
[0045]Izraz "tretiranje" ovde se upotrebljava da označi olakšanje, smanjenje ili ublažavanje najmanje jednog simptoma bolesti kod subjekta. Na primer, u vezi sa glaukomom, izraz "tretiranje" može da znači snižavanje ili ublažavanje povišenog intraokularnog pritiska. Unutar značenja ovog pronalaska, izraz "tretiranje" takođe označava zarobljavanje, odlaganje početka( tj.,perioda pre kliničke manifestacije bolesti) i/ili smanjivanje rizika od razvijanja ili pogoršanja bolesti. Izraz "zaštititi" ovde se koriti da označi prevenciju, odlaganje ili tretiranje, ili sve, ako je prikladno, razvoj ili nastavak ili pogoršanje bolesti kod subjekta.
[0046]Izraz "subjekt" namenjen je da uključi životinje, koji mogu da obole od ili budu pogođene sa povišenim IOP, kao i stanjima izazvanih povišenim IOP. Primeri subjekata uključuju sisare,npr.,ljude, pse, krave, konje, svinje, ovce, koze, mačke, miševe, zečeve, pacove, i transgene ne-humane životinje. U određenim ostvarenjima, subjekat je čovek,npr.,čovek koji boluje od, u riziku je da oboli od, ili potrencijalno pogodan da oboli od IOP, ili stanja izazvanih povišenim IOP.
[0047]Izraz "oko" ili "približno" obično podrazumevaju unutar 20%, poželjnije unutar 10%, i najpoželjnije unutar 5% date vrednosti ili opsega. Aternativno, naročito u biološkim sistemima, izraz "oko" znači unutar oko log( tj.,reda veličine) poželjno unutar faktora dve date vrednosti.
[0048]Upotreba izraza "a" i "an" i "the" koji se odnose na određenost ili neodređenost, kao i sličnih referenci u kontekstu opisanog pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva koji slede) konstruisana je kako bi se pokrila i jednina i množina, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno suptrotna sa kontekstom. Izrazi "koji obuhvata, "koji ima," "koji uključuje," i "koji sadrži" konstruisani su kao izrazi sa otvorenim krajem( tj.,značenje "koji uključuje, ali nije ograničen na") ukoliko nije drugačije naznačeno. Navođenje opsega vrednosti ovde je namenjeno samo da posluži kao skraćeni postupak navođenja pojedinačno svake odvojene vrednosti koja potpada unutar opsega, ukoliko nije drugačije naznačeno, i svaka odvojena vrednost je inkorporirana u specifikaciju kao daje ovde pojedinačno navedena.
[0049]Ostvarenja ovog pronalaska obezbeđuju kombinacije korisne za tretiranje snižavanje i kontrole normalnog ili povišenog intraokularnog pritiska (IOP) i/ili tretiranje glaukoma.
[0050]Adenozin je purinski nukleozid koji moduliše mnoge fiziološke procese. Ćelijsko signaliziranje adenozinom odvija se kroz četiri podtipa adenozinskog receptora: Ai, A2A, A2B, i A3kako je prijavljeno od strane Ralevic i Burnstock (Pharmacol Rev. 50:413-492,1988) i Fredholm BB et al (Pharmacol Rev. 53:527-552, 2001). U oku, adenozinski Aireceptor agonisti snižavaju IOP kod miševa, zečeva i majmuna (Tian B et al. Exp Oko Res. 64:979-989,1997; Crosson CE. J Pharmacol Exp Ther. 273: 320-326,1995; i Avila MY et al. Br J Pharmacol. 134:241-245, 2001). lako ostale publikacije označavaju da adenozinski Al receptor agonisti u oku ciljaju konvencionalnu putanju oticanja kroz travekularnu mrežnjaču (Husain S et al. J Pharmacol Exp Ther. 320: 258-265, 2007), snižavanje IOP putem drugih putanja nije isključeno.
[0051]U jednom ostvarenju, ovde je obezbeđena oftalmološka kombinacija ili komplet za upotrebu u snižavanju intraokularnog pritiska, koja obuhvata i) adenozinski receptor Aiagonist i ii) analog prostaglandina prema patentnim zahtevima za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku nekog subjekta. U još jednom ostvarenju analog prostaglandina je latanoprost. Aiagonist je Jedinjenje A. Ovde je opisan postupak tretiranja glaukoma normalne napetosti, koji obuhvata nanošenje na pogođeno oko subjekta neke efektivne količine kombinacije jedinjenja A i latanoprosta. Ovde je opisan postupak tretiranja OHT, koji obuhvata nanošenje na pogođeno oko subjekta neke efektivne količine kombinacije jedinjenja A i latanoprosta. Ovde je opisan postupak tretiranja POAG, koji obuhvata nanošenje na pogođeno oko subjekta neke efektivne količine kombinacije jedinjenja A i latanoprosta. U jednom ostvarenju kombinacije, oko 0,05 mg/ml do oko 7,0 mg/ml jedinjenja A primenjuje se na pogođeno oko subjekta od 1 do 4 puta dnevno.
[0052]U jednom ostvarenju, oko 20-700u.g jedinjenja A primenjuje se na pogođeno oko subjekta od 1 do 4 puta dnevno. U jednom ostvarenju, oko 20-350u.g jedinjenja A primenjuje se na pogođeno oko subjekta od 1 do 4 puta dnevno. Jedinjenje A može se nanositi u kapima,npr.,1 do 2 kapi. U jednom ostvarenju oko 30 u.g/ml do oko 50 u.g/ml prostaglandina primenjuje se na pogođeno oko. U jednom ostvarenju subjekt je čovek.
[0053]Prepoznato je da jedinjenja Formule I mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara.
[0054]Nadalje, određena ostvarenja ovog pronalaska obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja A.
[0055]Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali nisu ograničene na, rastvorljive ili dispergujuće oblike jedinjenja A koji su pogodni za tretiranje bolesti bez nepotrebnih neželjenih efekata kao što su alergijske reakcije ili toksičnost. Reprezentativne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, adicione soli sa kiselinom kao što su acetat, citrat, benzoat, laktat, ili fosfat i adicione soli sa bazom kao što su litijum, natrijum , kalijum, ili aluminijum.
[0056]Kako se ovde koristi, izraz "Aiagonist" označava neki Aiagonist koji ima afinitet prema Aireceptoru dok simultano ima snižen afinitet prema A2i A3adenozinskim receptorima. Jedinjenja A do J kako su ovde opisana imaju afinitete prema Al receptoru značajno veće od njihovih respektivnih afiniteta prema A2A i A3receptorima. Podaci Aiselektivnosti za jedinjenja A do J sumirani su u donjoj Tabeli.
[0057]Postupci koji se mogu primeniti u sintezi ovih jedinjenja opisani su u nastavku.
[0058]Izraz "C1-C15alkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravni ili razgranati lanac, zasićeni ugljovodonik koji ima od 1 do 15 atoma ugljenika. Reprezentativne G-C15 alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metil, etil, propil, izopropil, butil, sec- butil, tert-buti, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, neoheksil, heptil, izoheptil, neoheptil, oktil, izooktil, neooktil, nonil, izononil, neononil, decil, izodecil, neodecil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil i pentadecil. U jednom ostvarenju, C1-C15alkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(Ci-C6alkil), -OH, -CN, -COOR', - OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani - C1-C6alkil. Ukoliko nije naznačeno, G-C15 alkil je nesupstituisan.
[0059]Izraz "C1-C10alkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravni ili razgranati lanac, zasićeni ugljovodonik koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika. Reprezentativne G-C10 alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metil, etil, propil, izopropil, butil, sec- butil, tert-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, neoheksil, heptil, izoheptil, neoheptil, oktil, izooktil, neooktil, nonil, izononil, neononil, decil, izodecil i neodecil. U jednom ostvarenju, G-Go alkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-C6 alkil), -OH, -CN, -COOR', - OC(0)R', -N(R')2,-NHC(0)R' ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani-G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, G-Go alkil je nesupstituisan.
[0060]Izraz "G-G alkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravni ili razgranati lanac, zasićeni ugljovodonik koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativne G-G alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na metil, etil, propil, izopropil, butil, sec- butil, tert-buti, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, i neoheksil. Ukoliko nije naznačeno, G-G alkil je nesupstituisan.
[0061]Izraz "aril" kako se ovde koristi odnosi se na fenil grupu ili nafthil grupu. U jednom ostvarenju, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: - halo, -0-(G-G alkil), -OH, -CN, -COOR', - OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili-C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -G-G alkil. Ukoliko nije naznačeno, aril je nesupstituisan.
[0062]Izraz "G-G monociklični cikloalkil" kako se ovde koristi je 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani zasićeni ne-aromatični monociklični prsten cikloalkila. Reprezentativne G-G monociklične cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. U jednom ostvarenju, G-G monociklična cikloalkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: - halo, -0-(G-C6 alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili-C(0)NHK' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -G-G alkil. Ukoliko nije naznačeno, G-G monociklični cikloalkil je nesupstituisan.
[0063]Izraz "G-G monociklični cikloalkenil" kako se ovde koristi je 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani ne-aromatični monociklični karbociklični prsten koji ima najmanje jednu endocikličnu dvostruku vezu, ali koji nije aromatičan. Treba shvatiti da kada bilo koje dve grupe, zajedno sa atomom ugljenika za koje su prikačene obrazuju C3-C8monocikličnu cikloalkenil grupu, atom ugljenika za koje su prikačene ostaje tetravalentan. Reprezentativne C3-C8monociklične cikloalkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropenil, ciklobutenil, 1,3-ciklobutadienil, ciklopentenil, 1,3-ciklopentadienil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadienil, cikloheptenil, 1,3-cikloheptadienil, 1,4-cikloheptadienil, 1,3,5-cikloheptatrienil, ciklooktenil, 1,3-ciklooktadienil, 1,4-ciklooktadienil, 1,3,5-ciklooktatrienil. U jednom ostvarenju, C3-C8monociklična cikloalkenil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-C6 alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili-C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, C3-Csmonociklični cikloalkenil je nesupstituisan.
[0064]Izraz "C8-C12biciklični cikloalkil" kako se ovde koristi je 8-, 9-, 10-, 11- ili 12-člani zasićeni, ne-aromatični biciklični cikloalkilni sistem prstenova. Reprezentativne Cs-Cn biciklične cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, dekahidronaftalen, oktahidroinden, dekahidrobenzociklohepten, i dodekahidroheptalen. U jednom ostvarenju, C8-C12biciklična cikloalkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-C6 alkil), -OH, - CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2,-NHC(0)R' ili - C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani - G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, Ca-Ci2biciklični cikloalkil je nesupstituisan.
[0065]Izraz "Cs-Cn biciklični cikloalkenil" kako se ovde koristi je 8-, 9-, 10-, 11- ili 12-člani ne-aromatični biciklični cikloalkilni sistem prstenova, koji ima najmanje jednu endocikličnu dvostruku vezu. Treba shvatiti da kada bilo koje dve grupe, zajedno ili sa atomom ugljenika za koje su prikačene obrazuju C8-C12bicikličnu cikloalkenil grupu, atom ugljenika za koje su prikačene ostaje tetravalentan. Reprezentativne Cg-Ci2biciklične cikloalkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, oktahidronaftalen, heksahidronaftalen, heksahidroinden, tetrahidroinden, oktahidrobenzociklohepten, heksahidrobenzociklohepten, tetrahidrobenzociklophepten, dekahidroheptalen, oktahidroheptalen, heksahidroheptalen, i tetrahidroheptalen. U jednom ostvarenju, Cg-Ci2biciklična cikloalkil grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-C6 alkil), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', - N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -Ci-Cealkil. Ukoliko nije naznačeno, Cs-Ci2biciklični cikloalkenil je nesupstituisan.
[0066]Izraz "efektivnu količinu" kako se ovde koristi odnosi se na količinu selektivnog adenozinskog receptor Aiagonista koja je efektivna za : (i) tretiranje ili preveniranje povišenog IOP; ili (ii) snižavanje IOP kod čoveka.
[0067]Izraz "halo" kako se ovde koristi odnosi se na -F, -Cl, -Br ili -I.
[0068]Izraz "3- do 7-člani monociklični heterocikl" odnosi se na: (i) 3- ili 4-člani ne-aromatični monociklični cikloalkil u kojem je 1 od prstenova atoma ugljenika zamenjen sa N, 0 ili S atomom; ili (ii) 5-, 6-, ili 7-člani aromatični ili ne-aromatični monociklični cikloalkil u kojem je 1-4 od prstenova atoma ugljenika nezavisno zamenjen sa N, O ili S atomom. Ne-aromatični 3- do 7-člani monociklični heterocikli mogu se prikačiti preko prstena atoma azota, sumpora ili ugljenika. Aromatični 3- do 7-člani monociklični heterocikli su prikačeni putem prstena atoma ugljenika. Reprezentativni primeri 3- do 7-člane monociklične heterociklične grupe uključuju, ali nisu ograničene na furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenanthridinil, fenanthrolinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, kvinuclidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiomorfolinil, tiofenil, triazinil, triazolil, U jednom ostvarenju, 3- do 7-člana monociklična heterociklična grupa je supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(Ci-Cealkil), -OH, -CN, -COOR',-OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno - H ili nesupstituisani - G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, 3- do 7-člani monociklični heterocikl je nesupstituisan.
[0069]Izraz "8- do 12-člani biciklični heterocikl" odnosi se na biciklični 8- do 12-člani aromatični ili ne-aromatični biciklični cikloalkil u kojem jedan ili oba od prstenova bicikličnog sistema prstenova ima 1-4 svojih prstena atoma ugljenika nezavisno zamenjenih sa N, 0 ili S atomom. Uključeni u ovu klasu su 3- do 7- člani monociklični heterocikli koji su fuzionisani za benzen prsten. Ne-aromatični prsten 8- do 12-članog monocikličnog heterocikla je prikačen putem prstena atoma azota, sumpora ili ugljenika. Aromatični 8- do 12-člani monociklični heterocikli su prikačeni putem prstena atoma ugljenika. Primeri 8- do 12-članih bicikličnih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, benzimidazolil, benzofuranil, benzothiofuranil, benzothiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrzolil, benzisoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, cinolinil, dekahidrokvinolinil, lH-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izoindazolil, izoindolil, izoindolinil, izokvuinolinil, nafthiridinil, oktahidroisokvinolinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, kvinoksalinil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, i ksantenil. U jednom ostvarenju, svaki prsten -8- do 12- člane biciklične heterociklične grupe može biti supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: -halo, -0-(G-C6 alkil), - OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R'. ili -C(0)NHR' grupama u kojima svako R' je nezavisno -H ili nesupstituisani -G-C6 alkil. Ukoliko nije naznačeno, 8- do 12-člani biciklični heterocikl je nesupstituisan. Reprezentativni primeri "fenilen grupe" su naznačeni u nastavku:
[0070]Izraz "farmaceutski prihvatljiva so," kako se ovde koristi, je so kiselog ili baznog atoma azota purinskog jedinjenja. Ilustrativne soli uključuju, ali nisu ograničene, na soli sulfata, citrata, acetata, oksalata, hlorida, bromida, jodida, nitrata, bisulfata, fosfata, kiselog fosfata, izonikotinata, laktata, salicilata, kiselog citrata, tartarata, oleata, tanata, pantotenata, bitartarata, askorbata, suckcinata, maleata, gentizinata, fumarata, glukonata, glukaronata, saharata, formata, benzoata, glutamata, metansulfonata, etansulfonata, benzenesulfonata, p-toluenesulfonata, i pamoata( tj.,l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoata)). Farmaceutski prihvatljiva so takođe može biti kamfosulforna so. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" takođe se odnosi na so purinskog jedinjenja koja ima kiselu funkcionalnu grupu, kao što su funkcionalna grupa karboksilne kiseline, i baze. Pogodne baze uključuju, ali nisu ograničene na, hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum , kalijum, i litijum; hidrokside zemno alkalnih metala kao što su kalcijum i magnezijum; hidrokside ostalih metala, kao što su aluminijum i cink; amonijum, i organske amine, kao što su nesupstituisani ili hidroksi-supstituisani mono-, di-, ili tri-alkilamini, dicikloheksilamin; tributil amin; piridin; N-metil, N-etilamin; dietilamin; trietilamin; mono-, bis-, ili tris-(2-OH-niži alkilamini), kao što su mono-; bis-, ili tris-(2- hidroksietil)amin, 2-hidroksi-tert-butilamin, ili tris-(hidroksimetil)metilamin, N,N-di-niži alkil-N-(hidroksil-niži alkil)-amini, kao što su N,N-dimetil-N-(2- hidroksietil)amin ili tri-(2-hidroksietil)amin; N-metil-D-glukamin; i amino kiseline kao što su arginin, lizin, i slično. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" takođe uključuje hidrat purinskog jedinjenja. Neke hemijske strukture su ovde prikazane primenom zadebljanih i isprekidanih linija kako bi označile hemijske veze. Te zadebljane i isprekidane linije prikazuju apsolutnu stereohemiju. Zadebljana linija ukazuje daje supstituent iznad ravni atoma ugljenika za koji je pričvršćen, a isprekidana linija ukazuje da je supstituent ispod ravni atoma ugljenika za koji je pričvršćen.
[0071]Izraz "subjekt" kako se ovde koristi je sisar,npr.,čovek, miš, pacov, morsko prase, pas, mačka, konj, krava, svinja ili ne-humani primat, kao što su majmun, šimpanza ili babun. U jednom ostvarenju, majmun je Makaki majmun. U jednom ostvarenju, subjekat je čovek.
[0072]Izraz "tretirati," "tretiran," "tretiranje" ili "tretman" uključuje umenjenje ili povećanje najmanje jednog od simptoma povezanog ili izazvanog stanjem poremećajem ili bolesti koja se tretira. U određenom ostvarenju, tretiranje obuhvata indukciju povišenog IOP, prateći aktivaciju jedinjenja ovog pronalaska, koja sa druge strane smanjuje ili povećava najmanje jedan simptom povezan ili izazvan povišenim IOP. Na primer, tretiranje može umanjiti jedan ili više simptoma poremećaja ili potpuno iskoreniti poremećaj.
[0073]Izraz "upotreba" uključuje bilo koje ili više od sledećih ostvarenja ovog pronalaska, respektivno: upotreba u tretiranju povišenog IOP; upotreba za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za upotrebu u tretiranju tih bolesti,npr.,u proizvodnji medikamenta; postupci upotrebe jedinjenja ovog pronalaska u tretiranju tih bolesti; farmaceutski preparati koji imaju jedinjenja ovog pronalaska za tretiranje tih bolesti; i jedinjenja ovog pronalaska za upotrebu u tretiranju tih bolesti; po potrebi i shodno svrsi, ukoliko nije naznačeno drugačije. Određenije, bolesti koji treba da se tretiraju i koje su prema tome poželjne za upotrebu jedinjenja ovog pronalaska su odabrane od glaukoma, POAG ili OHT.
[0074]Izraz "oko" ili "približno" obično označava unutar 20%, poželjnije unutar 10%, i najpoželjnije unutar 5% date vrednosti ili opsega. Aternativno, naročito u biološkim sistemima, izraz "oko" označava unutar oko loga (tj., reda veličine) poželjno unutar faktora dve date vrednosti.
[0075]Kako se ovde koristi, izraz "kap" ili "kapi" odnosi se na količinu oftalmološki prihvatljive tečnosti koja podseča na kapljicu tečnosti. U jednom ostvarenju, kapljica se zapreminu tečnosti ekvivalentna sa oko 5 u.1 do oko 200 u.1,npr.,oko 30 u.1 do oko 80 u.1. Odnosi se na zapreminu tečnosti ekvivalentne sa oko 5 u.1 do oko 200 u.1,npr.,oko 30 u.1 do oko 80 u.1.
[0076]Ovde se koriste sledeće skraćenice i imaju sledeće definicije: CCPA je 2-hloro-N6-ciklopentiladenozin; CPA je N6-ciklopentiladenozin; NECA je adenozin-5'-(N-etil)karboksamido; NMR je nuklearna magnetna rezonanca; R-PlAje N6-(2-fenil-izopropil) adenozin, R-izomer; OHT je očna hipertenzija, a POAG je primarni glaukom otvorenog ugla; HPPCD je hidroksipropil p-ciklodekstrin.
Doziranja
[0077]Optimalna doza kombinacije agenasa za tretiranje povišenog IOP može se odrediti empirijski za svaku pojedinačnu primenu poznatih postupaka i zavisiće od raznih faktora, uključujući, ali neograničavajući se na, stepen napredovanja bolesti; starost, telesnau masu, opšte zdravlje, pol i način ishrane pojedinca; vreme primene; i ostale lekove koje pojedinač uzima. Optimalna doziranja mogu se utvrditi rutinskim ispitivanjem i postupcima koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Dnevna doziranja za jedinjenja formule I mogu biti 10 u.g do oko 2000 u.g.
[0078]Količina kombinacije agenasa koji se mogu kombinovati sa materijalima nosača radi proizvodnje doznog oblika, variraće u zavisnosti od pojedinca koji se tretira.
[0079]Frekventnost doziranja može varirati u zavisnosti od jedinjenja koje se koristi i naročito stanja povišenog lOP-a koje treba da se tretira ili prevenira i medicinske istorije pacijenta/subjekta. Uopšteno, poželjna je upotreba minimalne doze koja je dovoljna da obezbedi efektivnu terapiju. Pacijenti se generalno mogu posmatrati radi terapeutske efektivnosti primenom ispitivanja ili testova pogodnih za stanje lOP-a koje se tretira ili prevenira, koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti.
[0080]Dozni oblik može se pripremiti raznim konvencionalnim tehnikama umešavanja, pretvaranja u prah, izrade koje su poznate stručnjacima iz oblasti hernije formulacija lekova.
[0081]Jedinjenja leka ovog pronalaska naročito jedinjenje A, i analog prostaglandina prisutna su u kombinacijama, doznim oblicima, farmaceutskim kompozicijama i farmaceutskim formulacijama koje su ovde opisane u odnosu u opsegu od 100:1 do 1:100, poželjnije 1:10 -1:100,npr.,1:15 -1: 60,npr.,,1: 20 -1: 50 (analog prostaglandina : Aiagonist). Optimalni odnosi, pojedinačne ili kombinovane doze, i koncentracije leka jedinjenja koje daju efikasnost bez toksičnosti bazirane su na kinetikama sposobnosti aktivnih sastojaka da ciljaju mesta, i određene su primenom postupaka poznatim stručnjacima iz ove oblasti.
Farmaceutske Kompozicije
[0082]Farmaceutske kompozicije ili kombinacije ovde obezbeđene (npr., jedinjenje formule (I), naročito jedinjenje A, i analog prostaglandina ,npr.,latanoprost) mogu se testirati u kliničkim ispitivanjima. Pogodna klinička ispitivanja mogu biti, na primer, otvorena oznaka, ispitivanja povećavanja doze kod pacijenata sa povišenim IOP. Korisni efekti na povišeni IOP mogu se odrediti direktno putem rezultata ovh ispitivanja koja su poznata kao takva stručnjacima iz ove oblasti. Takva ispitivanja mogu biti, određenije, pogodna za upoređivanje efekata monoterapije primenom aktivnih sastojaka i kombinacije ovog pronalaska. U jednom ostvarenju, doza jedinjenja formule (I),npr.,jedinjenje A, povećana je dok nije dostignuta Maksimalno Tolerisana Doza, a analog prostaglandina dat je sa fiksiranom dozom. Aternativno, jedinjenje formule (I),npr.,jedinjenje A, može se dati u fiksiranoj dozi, a doza analoga prostaglandina može se povećavati. Svaki pacijent može da primi doze jedinjenja formule(I), npr., jedinjenjeA, bilo dnevno, ili dva-četiri puta dnevno. Efikasnost tretiranja može se odrediti u takvim isptivanjima,npr.,nakon 12, 18 ili 24 nedelje procenom ocenjivanja simptoma svakih 6 nedelja.
[0083]Primena of farmaceutske kombinacije ovog pronalaska može rezultirati ne samo dobrobitnim efektima,npr.u pogledu umanjivanja, odlaganja progresije ili inhibicije simptoma povišenog lOP-a, već i dodatnim neočekivanim dobrobitnim efektima,npr.manje sporednih efekata ili poboljšan kvalitet života, u poređenju sa monoterapijom koja primenjuje jedan od farmaceutski aktivnih sastojaka koji se koriste u kombinaciji ovog pronalaska.
[0084]Dodatni benefit može biti u tome što se mogu koristiti niže doze kombinacija aktivnih sastojaka prema ovom pronalsku, na primer, doziranja ne moraju biti uobičajeno manje već se mogu rede davati, što umanjuje incidencu ili ozbiljnost sporednih efekata. Ovo je u skladu sa željama i potrebama pacijenta koji treba da se tretiraju.
[0085]Jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neku količinu koja je združeno terapeutski efektivna u snižavanju IOP i/ili snižavanju glaukoma. U ovoj kompoziciji, jedinjenje formule (I) i neki analog prostaglandina mogu se davati zajedno, jedan nakon drugog ili odvojeno u jednom kombinovanom jediničnom doznom obliku ili u dva odvojena jedinična dozna oblika.
[0086]Farmaceutske kompozicije za odvojenu primenu oba jedinjenja, mogu se pripremiti na način poznatperse,a koje su pogodne za topikalnu očnu primenu kod sisara (toplokrvne životinje), uključujući ljude, koje obuhvataju neku terapeutski efektivnu količinu najmanje jednog farmakološki aktivnog kombinacionog partnera samog,npr.kako je prethodno naznačeno, ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili razblaživača.
Formulacije
[0087]Kombinacije lekova ovde obezbeđene mogu se formulisati različitim postupcima poznatim strzčnjacima iz oblasti farmaceutskih formulacija. Pogodne farmaceutske formulacije mogu da sadrže, na primer, od oko 0,1 % do oko 99,9%, poželjno od oko 1 % do oko 60 %, aktivnog sastojka(aka). Jasno je da jedinični sadržaj kombinacionog partnera koji je sadržan u nekoj pojedinačnoj dozi bilo kog doznog oblika ne mora sam da čini neki efektivnu količinu budući da se potrebna efektivna količina može postići primenom mnoštva doznih jedinica.
[0088]Određenije, terapeutski efektivna količina svakog kombinacionog partnera kombinacije ovog pronalaska može se davati simultano ili sekvencijalno i bilo kojim redosledom. Na primer, postupak snižavanja IOP prema ovom pronalasku može da obuhvata (i) primenu prvog agensa (a) u obliku slobode ili farmaceutski prihvatljive soli i (ii) primenu nekog agensa (b) u obliku slobodne ili farmaceutski prihvatljive soli, simultano ili sekvencijalno bilo kojim redosledom, u združeno terapeutski efektivnim količinama,npr.u dnevnom ili naizmeničnom doziranju koje odgovara ovde opisanim količinama. Pojedinačni kombinacioni partneri kombinacije ovog pronalaska mogu se davati odvojeno u različitim vremenima tokom trajanja terapije ili uporedo u podeljenim ili pojedinačnim kombinovanim oblicima. Nadalje, izraz davanje takođe obuhvata upotrebu pro-leka kombinacionog partnera koji se konvertujein vivou kombinacioni partner kao takav. Sam pronalazak prema tome treba shvatiti tako da obuhvata sve režime simultanog ili naizmeničnog tretiranja, a izraz "davanje" tumači se shodno tome.
[0089]Efektivna doza svakog kombinacionog partnera uposlenog u kombinaciji ovog pronalaska može varirati u zavisnosti od uposlenog pojedinačnog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije, stanja koje se tretira, ozbiljnosti stanja koje se tretira. Prema tome, dozni režim kombinacije ovog pronalaska je odabran u skladu sa različitim faktorima uključujući medinicinsku istoriju pacijenta. Prosečan kliničar ili lekar lako mogu da odrede i prepišu efektivnu količinu pojedinačnih aktivnih sastojaka potrebnih da ublaže, odbiju ili zaustave progres stanja.
[0090]Jedinjenja prema formuli I mogu se inkorporirati u razne tipove oftalmoloških kompozicija ili formulacija radi dostave. Formula I jedinjenja može se dostaviti direktno na oko (na primer: topikalne očne kapi ili masti; uređaji sa sporim oslobađanjem kao što su farmaceutski sunđeri za isporuku leka implantirani u cul-de-sac ili implantirani pored beonjače ili unutar oka; periokularne, konjunktivalne, sub-tenonzne, intrakameralne, intravitrealne, ili intrakanalikularne injekcije) primenom tehnika dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Dalje je razmatrano da agensi ovog pronalaska mogu biti formulisani u intraokularne umetke ili implanantne uređaje.
[0091]Jedinjenja formule I su poželjno inkoporirana u topikalne oftalmološke formulacije sa pH od oko 4-8 radi dostave u oko. Jedna takva formulacija je vodena suspenziona formulacija detaljnije opisana u PCT/US2010/054040, i ukratko opisana u donjim primerima. Ta jedinjenja se mogu kombinovati sa oftalmološki prihvatljivim prezervativima, surfaktantima, pojačivačima viskoziteta, pojačivačima prodiranja, puferima, natrijum hloridom, i vodom radi formiranja neke vodene, sterilne oftalmološke suspenzije ili rastvora. Formulacije oftalmološkog rastvora mogu se pripremiti rastvaranjem jedinjenja u fiziološki prihvatljivom izotoničnom vodenom puferu. Dalje, oftalmološki rastvor može da uključi neki oftalmološki prihvatljivi surfaktant radi potpomaganja u rastvaranju jedinjenja. Nadalje, oftalmološki rastvor može da sadrži agense za povećanje viskoziteta ili rastvorljivosti kao što su hidroksipropil (3-ciklodekstrin (HPPCD), hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon, ili slično, kako bi se poboljšalo zadržavanje formulacije u konjuktivalnoj kesici. Agensi za geliranje se takođe mogu koristiti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, gelan i ksantan gumu. Kako bi se pripremile formulacije sterilne oftalmološke masti, aktivni sastojak se može kombinovati sa prezervativom u odgovarajućem nosaču kao što su mineralno ulje, tečni lanolin, ili beli petrolatum. Formulacije sterilnog oftalmološkog gela mogu se pripremiti suspendovanjem jedinjenja u hidrofilnoj bazi pripremljenoj od kombinacije, na primer, karbopol-974, ili slično, u skladu sa objavljenim formulacijama za analogne oftalmološke preparate; mogu se inkorporirati prezervativi i agensi toničnosti.
[0092]Jedinjenja u poželjnim ostvarenjima sadržana su u kompoziciji u količini dovoljnoj da snizi IOP kod pacijenata koji pate od povišenog IOP i/ili za održavanje normalnih IOP nivoa kod pacijenata sa POAG ili OHT. Takve količine ovde su označene kao "neka količina efektivna u kontroli ili snižavanju IOP," ili jednostavnije "neka efektivna količina." Jedinjenja su uobičajeno sadržana u ovim formulacijama u količini od 0,05 mg/ml do 7,0 mg/ml, a poželjno u količini od 0,4 do 7,0 mg/ml. Dakle, topikalnu presentaciju, 1 do 2 kapi ovih formulacija treba da se dostavi na površinu oka od 1 do 4 puta na dan, u skladu sa procenom lekara.
POSTUPCI SINTEZE
[0093]Jedinjenja prema Formuli I mogu se pripremiti primenom sintetičkih procedura opisanih u US patentu 7,423,144, koji opis je ovde uključen u svojoj celosti, kao i drugih objavljenih postupaka (videti Cristalli et al., J. Med. Chem. 35:2363-2369,1992; Cristalli et al., J. Med. Chem. 37:1720-1726, 1994; Cristalli et al, J. Med. Chem. 38: 1462-1472,1995; i Camaioni et al., Bioorg. Med. Chem. 5:2267-2275, 1997), ili primenom sintetičkih procedura koje su ukratko opisane u nastavku.
[0094]Šema 1 pokazuje postupke za obrazovanje nukleozidnih intermedijera koji su korisni za obrazovanje jedinjenja ovog pronalaska.
[0095]Jedinjenje zaštićene riboze Formule 1 može se kuplovati sa purinskim jedinjenjem Formule 2 primenom litijum heksametildisilazida i trimetilsilil triflata, praćeno uklanjanjem acetonida primenom trifluorosirćetne kiseline kako bi se obezbedili nukleozidni intermedijeri Formule 3 i njihovi odgovarajući drugi anomeri Formule 4. Slično, riboza diacetat Formule 5 može se kuplovati sa jedinjenjem Formule 2 primenom litijum heksametildisilazida i trimetilsilil triflata kako bi se obezbedili acetonidom-zaštićeni nukleozidni intermedijeri Formule 6 i njihovi odgovarajući drugi anomeri Formule 7.
[0096]Šema 2 pokazuje postupak koristan u obrazovanju adenozinskih intermedijera Formule 8 koji su korisni u obrazovanju jedinjenja ovog pronalaska.
[0097]6-hloroadenozinski derivat formule 3a konvertovan je u svoj 2',3'-acetonid primenom acetona i 2,2-dimetoksipropana u prisustvu kamfosulfonske kiseline. Acetonid se može dalje derivatizovati primenom amina formule R<1->NH2u prisustvu baze kako bi se obezbedila jedinjenja formule 8.
[0098]Metodologija korisna za obrazovanje drugih jedinjenja ovog pronalaska opisana je u Šemi 4.
[0099]Adenozinski intermedijeri formule 8 mogu se konvertovati u svoje analoge 5'-nitrata primenom azotne kiseline u prisustvu anhidrida sirćetne kiseline, ili drugih agenasa za nitraciju, kao što su MSCI/ONO3ili nitrozonijum tetrafluoroborat. Uklanjanjem acetonida primenom TFA/voda obezbeđuju se jedinjenja ovog pronalaska.
[0100]Metodologija korisna za obrazovanje purinskih derivata formule (Id) u kojoj je R<3>-CH2OSO3H, izvedena je u Šemi 6.
[0101]Adenozinski intermedijeri formule 8 mogu se tretirati sumpor trioksid-piridin kompleksom kako se obezbedio odgovarajući intermedijer piridinske soli 5'-sulfonske kiseline. Intermedijer piridinske soli zatim se može neutralizovati primenom NaOH ili KOH, praćeno uklanjanjem acetonida primenom TFA/voda kako bi se obezbedila odgovarajuća natrijumova ili kalijumova so, respektivno, derivata purina formule (Id) u kojoj A je -CH2OSO3H. Tretiranjem natrijumove ili kalijumove soli jakom vodenom kiselinom, kao što je sumporna ili hlorovodonična kiselina, obezbeđuju se jedinjenja ovog pronalaska u kojima A je -CH2OSO3H.
PRIMERI/EKSPERIMENTALNI
[0102]Eksperimenti su sprovedeni na deset svesnih makaki majmuna( Macaca fascicularis).Majmuni nisu imali očnu bolest, i imali su očitavanja intraokularnog pritiska u normalnom opsegu, i klasifikovani su kao normotenzivni majmuni. Pre ispitivanja, majmunima je omogućen period navikavanja na procedure ispitivanja (npr., doziranje, tonometrija, očni pregledi, i rukovanje), i omogućen im je period ispiranja pre svakog tretiranja.
[0103]Jedinjenje A davano je u dve različite formulacije:
1. HPBCD ( hidroksipropil- B- ciklodekstrin) Formulacija
[0104]U jednoj formulaciji, liofilizovano Jedinjenje A u HPBCD u 1:20 (mas.%) rekonstruisano je sa 0.9% fiziološkim rastvorom za injekcije, USP.
2. Vodena Suspenziona Formulacija
[0105]Vodena formulacija sačinjena je od sledećeg:
Tretiranje 1
[0106]U prvom tretiranju, 10 majmuna primilo je topikalno 100 mcg jedinjenja A pri 40 mcL, formulisano u vodenoj suspenziji u jedno ispitno oko, a nosač/placebo kontrola naneta je topikalno u kontralateralno oko. Tokom ispitivanja, intraokularni pritisci (IOP) i ispitnog oka i kontralateralnog oka mereni su u više navrata primenom kalibrisanog pneumotonometra nakon primene topikalnog anestetika (proparakain). Kontrola u prvom tretiranju bila je 40 mcL kompozicije od 0,8 % natrijum hlorida (NaCI), 0,15% citrata, 0,01 % benzalkonijum hlorida, 0,3% polisorbata 80, i 0,7% natrijum (Na) karboksimetilceluloze.
Tretiranje 2
[0107]U drugom tretiranju, 10 majmuna primilo je latanoprost (Xalatan™) topikalno doziran sa 2 kapi od po 15 mcL (pri koncentraciji 50 mcg/mL) za ukupnu dozu od 1,5 mcg u jedno ispitno oko, a odmah nakon toga primili su dodatnu topikalnu dozu od 500 mcg jedinjenja A pri 40 mcL formulisano u HPBCD rastvoru u jedno ispitno oko i nosač/placebo HPBCD u fiziološkom rastvoru u kontralateralno oko.
Tretiranje 3
[0108]U trećem tretiranju, 10 majmuna primilo je latanoprost (Xalatan™) doziran sa 2 kapi od po 15mcL (pri koncentraciji 50 mcg/mL) za ukupnu dozu od 1,5 mcg u jedno ispitno oko i 2 kapi slanog nosača u kontralateralno oko. Ovo ispitivanje izvedeno je u dva različita vremenska perioda sa dovoljnim ispiranjem između tretiranja. IOP ispitnog oka i kontralateralnog oka mereni su u više navrata primenom kalibrisanog pneumotonometra nakon primene topikalnog anestetika (proparakain).
Tretiranje 4
[0109]U četvrtom tretiranju, 10 majmuna primilo je latanoprost (Xalatan™) topikalno doziran sa 2 kapi od po 15mcL (pri koncentraciji 50 mcg/mL) za ukupnu dozu od 1,5 mcg u jedno ispitno oko i fiziološki rastvor u kontralateralno oko. Približno 4 sata kasnije, majmuni su primili dodatnu topikalnu dozu 100 mcg jedinjenja A pri 40 mcL formulisano u vodenoj suspenziji u isto ispitno oko i nosač/placebo od 0,8 % natrijum hlorida (NaCI), 0,15% citrata, 0,01% benzalkonijum hlorida, 0,3% polisorbata 80, i 0,7% natrijum (Na) karboksimetilceluloze topikalno u kontralateralno oko. Intraokularni pritisci (IOP) oba i ispitnog oka i kontralateralnog oka mereni su u više navrata primenom kalibrisanog pneumotonometra nakon primene topikalnog anestetika (proparakain).
Tretiranje 5
[0110]U petom tretiranju, 10 majmuna primilo je latanoprost (Xalatan™) topikalno doziran sa 2 kapi od po 15mcL (pri koncentraciji 50 mcg/mL) za ukupnu dozu od 1,5 mcg u jedno ispitno oko i fiziološki rastvor u kontralateralno oko. Približno 5 sati kasnije, majmuni su primili dodatnu topikalnu dozu 100 mcg jedinjenja A pri 40 mcL formulisano u vodenoj suspenziji u isto ispitno oko, a nosač/placebo od 0,8 % natrijum hlorida (NaCI), 0,15% citrata, 0,01% benzalkonijum hlorida, 0,3% polisorbata 80, i 0,7% natrijum (Na) karboksimetilceluloze nanet je topikalno u kontralateralno oko. IOP oba i ispitnog oka i kontralateralnog oka mereni su u više navrata primenom kalibrisanog pneumotonometra nakon primene topikalnog anestetika (proparakain).
REZULTATI
[0111]Rezultati tretiranja ilustrovani su u FIG. 1 do 4. Rezultati tretiranja 1 mogu se videti na FIG. 1, Tretiranja 2 i 3 na FIG. 2, Tretiranja 3 i 4 na FIG. 3 i Tretiranja 3 i 5 na FIG. 4. Može se videti sa grafika sa
FIG. 1 da oni pokazuju snižavanje lOP-a (mmHg i % promene od osnovne linije) nakon očnog doziranja 100 mcg vodenog suspenzionog jedinjenja A. Grafici sa FIG. 2 pokazuju snižavanje lOP-a (mmHg i % promene od osnovne linije) nakon simultanog očnog doziranja 500 mcg HPBCD suspenzije jedinjenja A i 1,5 mcg prostaglandina u odnosu na snižavanje lOP-a primećenog kod očnog doziranja od l,5mcg samog prostaglandina.
[0112]Grafici sa FIG. 3 pokazuju snižavanje lOP-a (mmHg i % promene od osnovne linije) nakon očnog doziranja 100 mcg vodenog suspenzionog jedinjenja A dato 4 sata nakon očnog doziranja od 1,5 mcg prostaglandina u odnosu na snižavanje lOP-a primećenog sa očnim doziranjem od 1,5 mcg samog prostaglandina. Grafici na FIG. 4 pokazuju snižavanje lOP-a (mmHg i % promene od osnovne linije) nakon očnog doziranja od 100 mcg vodenog suspenzionog jedinjenja A datog 5 sati nakon očnog doziranja 1,5 mcg prostaglandina u odnosu na snižavanje lOP-a primećeno sa očnim doziranjem od 1,5 mcg samog prostaglandina. Na FIG. 2 do 4 može se primetiti da su davane dve različite doze jedinjenja A, a Jedinjenje A takođe je davano simultano sa latanoprostom i posle primene latanoprosta u dva različita vremenska perioda. U svakom kraku ispitivanja, primećeno je dodatno značajno snižavanje IOP 1 sat nakon primena jedinjenja A u odnosu na IOP kod primene samog latanoprosta.
ISPITIVANJE MULTIDOZE
[0113]Ispitivanje multidoze sprovedeno je radi procene IOP snižavajućeg efekta dvo-dnevnog topikalnog nanošenja jedinjenja A u suspenzionoj formulaciji u kombinaciji sa jedno-dnevnim topikalnim nanošenjem Latanoprosta kod svesnih makaki majmuna. Životinje su primale latanoprost tokom približno 2 nedelje pre kombinovanog tretiranja sa Jedinjenjem A. IOP je rutinski praćen počevši od pre tretiranja pa kroz kombinovano tretiranje.
[0114]Suspenziona formulacija od 1,625 mg/mL Jedinjenje A formulisana je u 0,7% natrijum karboksimetil celuloze (CMC), 0,3% polisorbata 80, 0,01% benzalkonijum hlorida, 0,15% limunske kiseline, i 0,8% natrijum hlorida (NaCI). Placebo je sadržao ove iste sastojke, osim Jedinjenja A. Latanoprost (0,05 mg/mL) je doziran kako se komercijalno isporučuje. Deset ženki, očno normotenzivni makaki majmuni( Macaca fascicularis),3 do 4 godine stare na početku tretiranja, naviknute su na očno topikalno doziranje i ponavljana IOP merenja upotrebom pneumatonometra (Model 30 Classic) bez opšte anestezije ili sedacije (pri svesti) i dozirane su kako je naznačeno u Tabeli 1.
QD = jednom svaki dan.
BID = dva puta svaki dan.
BSS = Izbalansirani slani rastvor.
a Za desne oči, Latanoprost je doziran jednom dnevno počevši približno 2 nedelje pre kombinovanog tretiranja; lekje primenjivan putem dve kapi (1.5 u.g) približno u razmaku od 1 minuta. Za kombinaciju, Jedinjenje A je dozirano kao jedna kap pri 65 u.g/dozi BID (za ukupnu dozu od 130 u.g/dan) približno u razmaku od 5 sati.
b Za leve oči, respektivne odgovarajuće kontrole, izbalansirani slani rastvor (BSS) za latanoprost i placebo za Jedinjenje A. Zapremine i režimi su slični kao sa onima za tretirane desne oči.
[0115]Intraokularni pritisak meren je za oba oka (tri očitavanja/oko/vremenski interval sa srednjim vrednostima predstavljenim u tabelama sa podacima) počevši približno 1 sat pre doziranja, u Vreme 0 (neposredno pre doziranja), i nakon doziranja u različitim vremenskim intervalima. Izračunate su srednje IOP vrednosti i procenti promene u IOP nivoima u odnosu na nivo osnovne linije. FIG. 5 i 6 pokazuju sumirane podatke iz ove faze ispitivanja kombinovanih IOP srednjih vrednosti tretiranja i standardu devijaciju srednje vrednosti kontrole. Grafikon kontrole uključuje kombinovane srednje vrednosti svih tretiranja (samog BSS i BSS u kombinaciji sa Placebom). Srednji IOP nivoi u kontrolnom oku bili su u opsegu od 21 do 22 mmHg.
Rezultati
Efekat ponovljenog jednodnevnog topikalnog nanošenja latanoprosta na IOP
[0116]FIG. 5 pokazuje srednji IOP (mm Hg), a FIG. 6 pokazuje srednji procenat promene u IOP od osnovne linije za četiri odvojene sesije IOP merenja nakon ponovljenog jedno-dnevnog topikalnog nanošenja latanoprosta u desne oči normotenzivnih majmuna. Srednji IOP nivoi sniženi su do oko 2 mm Hg na piku korita tretiranih očiju. To je odgovaralo približno 13% sniženju u odnosu na srednje IOP osnovne nivoe. Nakon ponovljenog tretiranja latanoprostom tokomdve nedelje, IOP tretiranih očiju bio je nešto niži od onog kod kontrolnih očiju uključujući vremenena pre doziranja.
Efekat topikalnog nanošenja jedinjenja A dva puta na dan u suspenzionoj formulaciji (65 ug Jedinjenja
A/doza) u kombinaciji sa jednodnevnim topikalnim Latanoprostom, na IOP nakon utvrđivanja
uravnoteženih IOP nivoasadnevnim topikalnim Latanoprostom
[0117]FIG. 5 pokazuje srednji IOP (mm Hg), a 6 pokazuje srednji procenat promene u IOP od osnovne linije od tri sesije IOP merenja tretiranih desnih očiju kod normotenzivnih majmuna nakon ponovljenog dnevnog topikalnog nanošenja. Jedinjenje A (65 u.g/doza/oko; 130 u.g/oko/dan) dostavljeno je dva puta na dan u desne oči nakon jedno-dnevnog topikalnog doziranja latanoprosta (1.5 u.g/doza) u desne oči.
[0118]Nakon utvrđivanja uravnoteženih IOP nivoa sa dnevnim topikalnim latanoprostom tokom približno dve nedelje, desno oko je primalo u više navrata dva puta na dan tretman jedinjenja A (65 u.g/doza, 130 u.g/dan) u kombinaciji sa jedno-dnevnim latanoprostom (1.5 u.g/oko). Kombinovano tretiranje pokazalo je veću redukciju u IOP u poređenju sa samim latanoprostom 1 sat nakon svake od doze jedinjenja A date dva puta na dan (u Vreme 0 i 5 sati). Topikalna nanošenja jedinjenja A izazvala su rapidnu redukciju u IOP u poređenju sa nivoima IOP utvrđenim dnevnom topikalnom primenom latanoprosta. IOP je redukovan u većoj meri kombinovanim tretiranjima nego što je primećeno sa samim latanoprostom. U pikovima korita, IOP je redukovan do približno 12% i 17% nakon prvog i drugog dnevnog doziranja, respektivno. Ovaj trend je bio dosledan u svakoj IOP sesiji kombinovanog tretiranja.
[0119]Očekuje se da bi se rezultati sličnog ili značajnijeg obima mogli primetiti sa daljim pred-kliničkim ispitivanjima kod hipertenzivnih majmuna i moglo bi slično da se proširi na ostale sisare uključujuću ljude.

Claims (10)

1. Oftalmološka kombinacija koja obuhvata i) ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i ii) jedinjenje odabrano iz grupe koju čine latanoprost, travoprost, unoproston i bimatoprost, za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku nekog subjekta.
2. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj jedinjenje (ii) je latanoprost.
3. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 2, u kojoj se jedinjenje (i) primenjuje na oko subjekta simultano, odvojeno ili sekvencijalno u odnosu na primenu jedinjenja (ii) na oko subjekta.
4. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj se jedna ili više kapi od oko 0,05 mg/ml do oko 7,0 mg/ml jedinjenja (i) nanose na oko subjekta sa oko 30 ug/ml do oko 50 u.g/ml jedinjenja (ii) od 1 do 4 puta dnevno.
5. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 4, u kojoj se oko 20-700 u.g, ili 20-350 u.g jedinjenja (i) nanosi na oko subjekta od 1 do 2 puta dnevno.
6. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, u kojoj se jedinjenje (i) i jedinjenje (ii) nanose topikalno na oko subjekta kao jedna ili više očnih kapi.
7. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6 za upotrebu u tretiranju bolesti i stanja izazvanih povišenim intraokularnim pritiskom kod subjekta.
8. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 7, u kojoj su bolesti i stanja izazvana povišenim intraokularnim pritiskom kod čoveka odabrana iz grupe koju čine očna hipertenzija, i primarni glaukom otvorenog ugla.
9. Komplet koji obuhvata kombinaciju prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za upotrebu u snižavanju povišenog intraokularnog pritiska u oku nekog subjekta.
10. Kombinacija koja obuhvata i) ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklopentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2-il)metil nitrat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i ii) jedinjenje odabrano iz grupe koju čine latanoprost, travoprost, unoproston i bimatoprost za upotrebu kao lek.
RS20170063A 2010-01-11 2011-01-11 Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska RS55615B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29380610P 2010-01-11 2010-01-11
PCT/US2011/020808 WO2011085361A1 (en) 2010-01-11 2011-01-11 Combination, kit and method of reducing intraocular pressure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55615B1 true RS55615B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=44258984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170063A RS55615B1 (sr) 2010-01-11 2011-01-11 Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8877732B2 (sr)
EP (1) EP2523669B1 (sr)
JP (2) JP2013516495A (sr)
KR (1) KR20120115344A (sr)
CN (1) CN102711771B (sr)
AU (1) AU2011203897B2 (sr)
BR (1) BR112012017106A2 (sr)
CA (1) CA2784908A1 (sr)
CL (1) CL2012001912A1 (sr)
CO (1) CO6571924A2 (sr)
CY (1) CY1118510T1 (sr)
DK (1) DK2523669T3 (sr)
EA (1) EA025415B1 (sr)
ES (1) ES2613698T3 (sr)
HR (1) HRP20170007T1 (sr)
HU (1) HUE030566T2 (sr)
IL (1) IL220604A (sr)
IN (1) IN2012DN06592A (sr)
LT (1) LT2523669T (sr)
ME (1) ME02608B (sr)
MX (1) MX2012007661A (sr)
PH (1) PH12012501320A1 (sr)
PL (1) PL2523669T3 (sr)
PT (1) PT2523669T (sr)
RS (1) RS55615B1 (sr)
SG (2) SG182285A1 (sr)
SI (1) SI2523669T1 (sr)
SM (2) SMT201700017T1 (sr)
WO (1) WO2011085361A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2424546E (pt) * 2009-05-01 2015-12-23 Inotek Pharmaceuticals Corp Método de redução de pressão intraocular em seres humanos
LT2523669T (lt) * 2010-01-11 2017-04-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Akispūdžio mažinimo būdas, derinys ir rinkinys
AU2011230580A1 (en) 2010-03-26 2012-10-11 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans using N6 -cyclopentyladenosine (CPA), CPA derivatives or prodrugs thereof
PL2807178T3 (pl) * 2012-01-26 2017-12-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation Bezwodne polimorfy azotanu (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyklopentyloamino)-9H-puryn-9-ylo)-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo)metylu i sposoby ich wytwarzania
MX2015013240A (es) * 2013-03-15 2016-04-07 Inotek Pharmaceuticals Corp Método para proporcionar neuroprotección ocular.
WO2014152723A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Ophthalmic formulations
JP6217866B2 (ja) 2014-10-24 2017-10-25 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
CN107406479A (zh) * 2014-12-03 2017-11-28 伊诺泰克制药公司 预防、减轻或治疗黄斑变性的方法

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4935635B1 (sr) 1970-12-28 1974-09-25
CH563405A5 (sr) 1971-09-10 1975-06-30 Duschinsky Robert Dr Schweiz I
DE2226295A1 (de) 1972-05-30 1973-12-20 Henning Berlin Gmbh Salpetersaeureester von purinnucleosiden und verfahren zur herstellung derselben
DE2342479A1 (de) 1973-08-23 1975-03-13 Merck Patent Gmbh Ribonucleosid-5'-nitrate und verfahren zu ihrer herstellung
GB2001976B (en) 1977-08-03 1982-03-10 Yamasa Shoyu Kk S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof
US4849311A (en) 1986-09-24 1989-07-18 Toa Nenryo Kogyo Kabushiki Kaisha Immobilized electrolyte membrane
US4968697A (en) 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
US5219840A (en) 1987-04-06 1993-06-15 Sandoz Ltd. Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives
US5221763A (en) * 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US5591887A (en) * 1987-04-30 1997-01-07 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US6187813B1 (en) 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
EP1348437A3 (en) 1988-09-06 2003-11-19 Pharmacia Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5296504A (en) 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5140015A (en) 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5280015A (en) 1990-09-05 1994-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides
JP3020580B2 (ja) 1990-09-28 2000-03-15 株式会社日立製作所 マイクロ波プラズマ処理装置
US5206222A (en) 1991-05-22 1993-04-27 Vanderbilt University Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury
HU212570B (en) * 1991-06-24 1996-08-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester
US5407793A (en) 1991-10-18 1995-04-18 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education An aqueous heart preservation and cardioplegia solution
US5278150A (en) 1992-04-24 1994-01-11 Whitby Research, Inc. 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions
DK62692D0 (sr) 1992-05-14 1992-05-14 Novo Nordisk As
WO1994002497A1 (en) 1992-07-15 1994-02-03 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Sulfo-derivatives of adenosine
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5338430A (en) 1992-12-23 1994-08-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Nanostructured electrode membranes
US5443836A (en) 1993-03-15 1995-08-22 Gensia, Inc. Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage
EP0708781B1 (en) 1993-07-13 2001-10-04 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, Department of Health and Human Services A 3 adenosine receptor agonists
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
WO1995011681A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Merck & Co., Inc. Human adenosine receptor antagonists
US5620676A (en) 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
EP0704215A3 (en) 1994-06-02 1998-04-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibitor of vascular permeability enhancer
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US5801159A (en) 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
CN1164122A (zh) 1996-03-01 1997-11-05 株式会社日立制作所 等离子处理机及其处理方法
WO1997033590A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Novo Nordisk A/S A method of treating disorders related to cytokines in mammals
WO1997033879A1 (en) 1996-03-15 1997-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds and methods for selectively inhibiting activation of the human a3 adenosine receptor
US5789416B1 (en) 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
AU750322B2 (en) 1997-05-09 2002-07-18 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
EP1037621A4 (en) 1997-10-15 2004-01-21 Univ Jefferson NITROGEN OXYD DONOR COMPOSITIONS, METHODS, APPARATUS, AND KITS FOR PREVENTING OR REDUCING VASCARSIONS OR VASCULAR SPAS IN A MAMMAL
WO1999020284A1 (en) 1997-10-23 1999-04-29 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid a and adenosine receptor agents
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2775901B1 (fr) 1998-03-13 2000-07-21 Logeais Labor Jacques Sels de cetoacides et de derives amines, et leur utilisation pour la preparation de medicaments
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1096975B1 (en) 1998-07-16 2005-03-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of a3 adenosine receptor antagonists in the manufacture of a medicament for reducing intraocular pressure
BR9914526A (pt) 1998-10-16 2001-07-03 Pfizer Derivados de adenina
IL127947A0 (en) 1999-01-07 1999-11-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical use of adenosine agonists
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6180615B1 (en) 1999-06-22 2001-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists
IL147194A0 (en) 1999-06-22 2002-08-14 Cv Therapeutics Inc Thiophene a2a receptor agonists
US6403567B1 (en) 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
US6214807B1 (en) 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6368573B1 (en) 1999-11-15 2002-04-09 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides
US6258793B1 (en) 1999-12-03 2001-07-10 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives
GB9930071D0 (en) 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US20010051612A1 (en) 2000-02-23 2001-12-13 Gloria Cristalli 2-Thioether A2A receptor agonists
US20030010454A1 (en) 2000-03-27 2003-01-16 Bailey Andrew D. Method and apparatus for varying a magnetic field to control a volume of a plasma
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6753322B2 (en) 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
MXPA03000729A (es) 2000-07-28 2004-11-01 Inspire Pharmaceuticals Inc Metodo para reducir la presion intraocular utilizando derivados de indol.
JP4012070B2 (ja) 2001-01-16 2007-11-21 カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド ウイルスの複製を阻害するためのアデノシンａ３受容体アゴニストの使用
GB2372742A (en) 2001-03-03 2002-09-04 Univ Leiden C2,5'-Disubstituted and N6,C2,5'-trisubstituted adenosine derivatives and their different uses
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
US20040204481A1 (en) 2001-04-12 2004-10-14 Pnina Fishman Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists
US20030013675A1 (en) 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US7713946B2 (en) 2002-07-11 2010-05-11 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists A1 adenosine receptors
JP2004537401A (ja) 2001-08-08 2004-12-16 ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション 疎水性薬物の微粉砕方法
SG176313A1 (en) 2001-10-01 2011-12-29 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
CN101385738A (zh) 2002-04-18 2009-03-18 Cv医药有限公司 包括给予A1腺苷激动剂以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷的治疗心律失常的方法
US7351407B2 (en) 2002-04-30 2008-04-01 Alcon, Inc. Agents which regulate, inhibit, or modulate the activity and/or expression of connective tissue growth factor (CTGF) as a unique means to both lower intraocular pressure and treat glaucomatous retinopathies/optic neuropathies
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
GB2436255B (en) 2002-12-23 2007-11-28 Global Cardiac Solutions Pty L Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery
WO2004056180A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Global Cardiac Solutions Pty Ltd Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery (1)
US8008338B2 (en) 2003-06-03 2011-08-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US20090131342A1 (en) 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7423144B2 (en) * 2004-05-26 2008-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine Derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof
CN101010085B (zh) 2004-05-26 2012-12-26 伊诺泰克制药公司 嘌呤衍生物作为腺苷a1受体激动剂及其用法
CA2573682A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Cv Therapeutics, Inc. Process for the preparation of a1 adenosine receptor agonists
DK1802277T3 (da) * 2004-10-18 2010-05-17 Polymun Scient Immunbio Forsch Liposomal sammensætning indeholdende en aktiv bestanddel til relaksation af glat muskulatur og terapeutisk anvendelse af sammensætningen
US20090220516A1 (en) 2005-06-22 2009-09-03 Alan Laties Neuroprotection of retinal ganglion cells
BRPI0619261A2 (pt) * 2005-11-30 2011-09-27 Inotek Pharmaceuticals Corp derivados de purina e métodos de uso desses
US7964191B2 (en) 2006-02-02 2011-06-21 Allergan, Inc. Compositions and methods for the treatment of ophthalmic disease
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
AU2007229463A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Inotek New Zealand Limited Purine compounds and methods of use thereof
US8163737B2 (en) 2006-06-13 2012-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
AR062046A1 (es) 2006-07-25 2008-08-10 Osmotica Pharmaceutical Argentina S A Soluciones oftalmicas
WO2008045330A2 (en) 2006-10-06 2008-04-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Effective delivery of cross-species a3 adenosine-receptor antagonists to reduce intraocular pressure
PT2083629E (pt) 2006-11-10 2011-09-01 Basf Se Modificação cristalina de fipronil
AU2007327990A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/ Mcgill University Methods of use of TRK receptor modulators
JP2008266143A (ja) 2007-04-16 2008-11-06 Santen Pharmaceut Co Ltd アデノシン誘導体を有効成分として含有する緑内障治療剤
JP5674469B2 (ja) 2007-10-11 2015-02-25 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド ＬＩＮＧＯ−１アンタゴニストおよびＴｒｋＢアゴニストの投与を介して圧力誘導性の視神経障害を処置し、神経変性を防ぎ、ニューロン細胞の生存を促進する方法
WO2009076580A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Thomas Jefferson University Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases
KR20100117105A (ko) 2008-02-07 2010-11-02 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 Ａｂｃａ-1 상승 화합물 및 이의 용도
EP2349332B1 (en) 2008-11-13 2019-10-23 The General Hospital Corporation Methods and compositions for regulating iron homeostasis by modulation bmp-6
PT2424546E (pt) 2009-05-01 2015-12-23 Inotek Pharmaceuticals Corp Método de redução de pressão intraocular em seres humanos
EA201200635A1 (ru) 2009-10-26 2012-10-30 Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн Глазной состав и способ его изготовления
WO2011077435A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Bar-Ilan University Compositions and methods for reducing intraocular pressure
LT2523669T (lt) 2010-01-11 2017-04-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Akispūdžio mažinimo būdas, derinys ir rinkinys
US20110217262A1 (en) 2010-03-05 2011-09-08 Kornfield Julia A Treatment of Ocular Surface Disorders by Increasing Conjunctival Vascular Permeability
PL2555775T3 (pl) 2010-03-19 2017-08-31 Inotek Pharmaceuticals Corporation Kompozycje połączenia agonistów receptora adenozyny A<sub>1</sub> i inhibitorów anhydrazy węglanowej do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego
SMT201700020T1 (it) * 2010-03-19 2017-03-08 Inotek Pharmaceuticals Corp Combinazione di composizioni di antagonisti di adenosina a1 e bloccanti di recettori non selettivi beta-adrenergici per ridurre la pressione intraoculare
US8501708B2 (en) 2010-03-26 2013-08-06 Inotek Pharmaceuticals Corporation Adenosine compounds and their use thereof
AU2011230580A1 (en) * 2010-03-26 2012-10-11 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans using N6 -cyclopentyladenosine (CPA), CPA derivatives or prodrugs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES2613698T3 (es) 2017-05-25
SMT201700017B (it) 2017-03-08
IN2012DN06592A (sr) 2015-10-23
EA201201011A1 (ru) 2012-12-28
SI2523669T1 (sl) 2017-05-31
HRP20170007T1 (hr) 2017-03-10
PL2523669T3 (pl) 2017-06-30
SG10201502588UA (en) 2015-05-28
JP2016040320A (ja) 2016-03-24
EP2523669A1 (en) 2012-11-21
EP2523669B1 (en) 2016-12-07
JP2013516495A (ja) 2013-05-13
CN102711771A (zh) 2012-10-03
ME02608B (me) 2017-06-20
PH12012501320A1 (en) 2013-01-21
US20110172177A1 (en) 2011-07-14
SG182285A1 (en) 2012-08-30
US20150038448A1 (en) 2015-02-05
CY1118510T1 (el) 2017-07-12
US9370530B2 (en) 2016-06-21
AU2011203897A1 (en) 2012-08-09
US8877732B2 (en) 2014-11-04
EP2523669A4 (en) 2013-08-28
AU2011203897B2 (en) 2016-11-17
KR20120115344A (ko) 2012-10-17
LT2523669T (lt) 2017-04-25
WO2011085361A1 (en) 2011-07-14
SMT201700017T1 (it) 2017-03-08
CO6571924A2 (es) 2012-11-30
BR112012017106A2 (pt) 2018-05-29
EA025415B1 (ru) 2016-12-30
IL220604A (en) 2017-01-31
HUE030566T2 (en) 2017-05-29
CL2012001912A1 (es) 2013-04-19
CA2784908A1 (en) 2011-07-14
PT2523669T (pt) 2017-01-31
DK2523669T3 (en) 2017-02-06
MX2012007661A (es) 2012-08-01
CN102711771B (zh) 2016-05-18
IL220604A0 (en) 2012-08-30
US20160367586A1 (en) 2016-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010242943B2 (en) Method of reducing intraocular pressure in humans
US9370530B2 (en) Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
US20140275128A1 (en) Method of providing ocular neuroprotection
RS55616B1 (sr) Kombinovane kompozicije adenozinskih a1 agonista i ne-selektivnih beta-adrenergičnih receptor blokera za snižavanje intraokularnog pritiska
DK2555775T3 (en) Combination Compositions of Adenosine A1 Agonists and Carbonic Anhydrase Inhibitors to Reduce Intraocular Pressure
HK1171194A (en) Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
HK1171194B (en) Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
HK1167599B (en) Method of reducing intraocular pressure in humans