RS55655B1 - Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe - Google Patents

Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS55655B1
RS55655B1 RS20170118A RSP20170118A RS55655B1 RS 55655 B1 RS55655 B1 RS 55655B1 RS 20170118 A RS20170118 A RS 20170118A RS P20170118 A RSP20170118 A RS P20170118A RS 55655 B1 RS55655 B1 RS 55655B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
halo
halogen
active agent
arylpyrazole
Prior art date
Application number
RS20170118A
Other languages
English (en)
Inventor
Jr Joseph K Rosentel
Monica Tejwani
Arima Das-Nandy
Original Assignee
Merial Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44009983&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55655(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Sas filed Critical Merial Sas
Publication of RS55655B1 publication Critical patent/RS55655B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/02—Acyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Predmetni pronalazak daje veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedno 1-arilpirazol aktivno sredstvo, najmanje jedno makrociklično laktonsko aktivno sredstvo, najmanje jedno aktivno sredstvo regulator rasta insekata (IGR) i najmanje jedno antihelmintičko aktivno sredstvo za kontrolu ektoparazita i endoparazita kod životinja; upotrebu ovih kompozicija protiv ektoparazita i endoparazita, i postupke za prevenciju ili tretman parazitskih infekcija i infestacija kod životinja.
OSNOVAPRONALASKA
[0002]Životinje kao što su sisari i ptice su često podložne parazitskim infestacijama/infekcijama. Ovi paraziti mogu biti ektoparaziti, kao što su insekti, i endoparaziti kao što su filarije i drugi crvi. Domestifikovane životinje, kao što su mačke i psi, su često infestirane sa jednim ili više od sledećih ektoparazita:
- buve (npr.Ctenocephalidesspp., kao što jeCtenocephalides felisi slično),
- krpelji (npr.Rhipicephalusspp.,Ixodesspp.,Dermacentorspp.,Amblvomaspp., i slično),
- grinje (npr.Demodexspp.,Sarcoptesspp.,Otodectesspp., i slično),
- vaške (npr.Trichodectesspp.,Cheyletiellaspp.,Lignonathusspp. i slično),
- komarči( Aedesspp.,Culuxspp.,Anophelesspp. i slično) i
- muve{ Hematobiaspp.,Muscaspp.,Stomoxysspp.,Dematobiaspp.,Coclyomiaspp. i slično).
[0003]Buve su naročito problem zbog toga što ne samo da štetno utiču na zdravlje životinje ili čoveka, već takođe izazivaju veliki fiziološki stres. Pored toga, buve su takođe vektori patogenih agenasa kod životinja i ljudi, kao što je pseća pantljičara( Dipylidium caninum).
[0004]Slično, krpelji su takođe opasni za fizičko i psihičko zdravlje životinje ili čoveka. Međutim, najozbiljniji problem povezan sa krpeljima je taj što su oni vektor patogenih agenasa kod ljudi i životinja. Glavne bolesti koje su uzrokovane krpeljima obuhvataju borelioze (Lajmska bolest uzrokovana saBorrelia burgdorferi),babezioze (ili piroplazmoze uzrokovane saBabesiaspp.) i rikecioze (takođe poznate kao tačkasta groznica Stenovitih planina). Krpelji takođe oslobađaju toksine koji izazivaju inflamaciju ili paralizu u domaćinu. Povremeno, ovi toksini su fatalni za domaćina.
[0005]Slično, životinje sa farmi su takođe podložne parazitskim infestacijama. Na primer, stoka je pogođena velikim brojem parazita. Parazit koji je veoma preovlađujući među životinjama sa farmi je krpelj rodaBoophilus,naročito oni vrstamicroplus(stočni krpelj),decoloratusiannulatus.Krpelji, kao što jeBoophilus microplus,su naročito teški za kontrolu zbog toga što oni žive na pašnjacima gde životinje sa farmi pasu.
[0006]Životinje i ljudi takođe pate od endoparazitskih infekcija uključujući, na primer, helmintijazu koja je najčešće uzrokovana grupom parazitskih crva kategorizovanih kao cestode (pantljičare), nematode (valjkasti crvi) i trematode (pljosnati crvi ili fluke crvi). Ovi paraziti štetno utiču na ishranu životinje i uzrokuju teške ekonomske gubitke kod svinja, ovaca, konja i stoke, a takođe utiču na domaće životinje i živinu. Drugi paraziti koji se javljaju u gastrointestinalnom traktu životinja i ljudi obuhvataju Ancvlostoma, Necator, Ascaris, Strongvloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius i parazite koji se nalaze u krvi ili drugim tkivima i organima kao što su crvi filarije i ekstraintestinalni stadijumi Strogvloides, Toxocara i Trichinella
[0007]1-arilpirazoli kao klasa hemikalija su dobro poznati u tehnici, i nađeno je da su određena jedinjenja u ovoj klasi potencijalno aktivna protiv širokog opsega štetočina i parazita koji su štetni za životinje i biljke. Na primer, derivati 1-arilpirazola su poznati u tehnici da sprečavaju, leče ili kontrolišu ektoparazitske infestacije kod sisara, kao što su mačke, psi i stoka. Određeni 1-arilpirazoli i njihova upotreba protiv štetočina su opisani u US Patentnoj objavi br. US 2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; US Patenti br. 4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; i 7,468,381. Videti takođe: EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686, i EP 0 948 485, od kojih su svi ovde obuhvaćeni referencom u njihovoj celini.
[0008]Jedinjenja iz familija definisanih u ovim patentima su ekstremno aktivna i jedno od ovih jedinjenja, 5-amino-3-cijano-1 -(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, ili fipronil, je naročito efikasno protiv štetočina, uključujući buve i krpelje.
[0009]Ova jedinjenja su opisana tako da imaju aktivnost protiv velikog broja parazita, uključujući insekte i akarine u različitim oblastima kao što poljoprivreda, javno zdravlje i veterinarska medicina. Opšte učenje ovih dokumenata ukazuje na to da ova aktivna jedinjenja mogu biti primenjivana preko različitih puteva: oralnog, parenteralnog, perkutanog i topikalnog puta. Topikalna primena sadrži, naročito, rastvore za kožu (polivanje ili tačkasta primena), sprejeve, napitke, kupke, sredstva za tuširanje, sredstva za mlazno tuširanje, praškove, masti, šampone, kreme, itd. Rastvori za kožu tipa za primenu polivanjem mogu biti dizajnirani za perkutanu primenu.
[0010]Druga jedinjenja koja su poznata u tehnici za sprečavanje, tretman ili kontrolu endo- i ektoparazitskih infestacija obuhvataju derivate milbemicina ili avermektina, koji su prirodna ili polu-sintetička jedinjenja koja sadrže 16-člani makrociklični prsten. Avermektin i milbemicin serija jedinjenja su potentna antihelmintička i antiparazitska sredstva protiv širokog opsega unutrašnjih i spoljašnjih parazita. Prirodni proizvod acermektini su opisani u U.S. Patentu 4,310,519 za Albers-Schonberg, et al, i jedinjenja 22,23-dihidro-avermektina su opisana u Chabala, et al., U.S. Patent 4,199,569. Za opštu diskusiju o avermektinima, koja obuhvata diskusiju o njihovim upotrebama kod ljudi i životinja, videti "Ivermektin and Abamektin," W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Prirodni milbemicini su opisani u Aoki et al., U.S. Patent br. 3,950,360.
[0011]US 20081031902 opisuje određena jedinjenja 1-arilpirazola koja su supstituisana na 5-položaju pirazol prstena sa -alkil ili C1-C4halo-alkil grupama. Nađeno je da su ova jedinjenja naročito efikasna protiv buva i krpelja.
[0012]SAD Patenti br. 6,096,329 i 6,685,954 opisuju sinergističke kombinacije jedinjenja 1-arilpirazola i aktivnog sredstva regulatora rasta insekata (IGR), kao što je (S)-metopren koji su visoko efikasni protiv ektoparazita.
[0013]Druga farmaceutska ili terapeutska sredstva su ona poznata u tehnici za lečenje parazitske infekcije uzrokovane nematodama i trematodama. U cilju tretmana infekcija cestodama (i trematodama) kod toplokrvnih životinja, poznata je primena derivata 2-acil-4-okso-pirazino-izohinolina na životinju (videti, npr., U.S. 4,001,441).
[0014]Jedinjenje ove klase koje se često koristi za tretman infekcija cestodama i nematodama je prazikvantel, koji ima sledeću strukturu:
[0015]Prazikvantel može biti korišćen u lečenju endoparazitskih infekcija uključujući infekcije fluke crvima jetre ili schistosoma. Prazikvantel funkcioniše izazivajući teške spazme i paralizu mišiča crva.
[0016]SAD Patenti br. 6,482,425; 6,426,333; 6,962,713 i 6,998,131 opisuju kompozicije koje sadrže kombinacije jedinjenja arilpirazola i makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava koje su efikasne protiv ektoparazita i endoparazita.
[0017]WO 2010109214 opisuje topikalni parazitid koji sadrži (i) fenil pirazol i/ili neonikotinoid (ii) makrociklični lakton i/ili derivat aminoacetonitrila, (iii) regulator rasta insekata i (iv) derivat 2-acil-4-okso-1,2,3,6,7,llb-4H-pirazino[2,la]izohinolina.
[0018]US 20040167175 opisuje postupak prevencije ili prekidanja prenošenja bolesti koje se prenose preko artropoda ili komaraca koji sadrži primenu formulacije koja sadrži najmanje jedan 1-N-arilpirazol.
[0019]WO2004016252 opisuje veterinarske formulacije koje se mogu žvakati.
[0020]US 2004198676 opisuje topikalne veterinarske formulacije koje se koriste u lečenju, kontroli i prevenciji endo- i ektoparazitskih infekcija kod toplokrvnih životinja ili ptica, koje sadrže najmanje jedno makrolidno antihelmintičko jedinjenje i drugo antihelmintičko sredstvo.
[0021]Uprkos kompozicijama koje sadrže aktivna sredstva arilpirazola pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima opisanim u dokumentima navedenim u prethodnom tekstu, postoji potreba za veterinarskim kompozicijama i postupcima sa poboljšanom efikasnošću i spektrom pokrivenosti da bi se životinje zaštitile od endoparazita i ektoparazita.
[0022]Citiranje ili identifikacija bilo kog dokumenta u ovoj prijavi nije priznanje daje takav dokument dostupan kao stanje tehnike za predmetni pronalazak.
REZIME PRONALASKA
[0023]Predmetni pronalazak daje topikalnu veterinarsku kompoziciju u obliku rastvora za tačkastu primenu, pri čemu je navedena kompozicija za tretman ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije životinje, pri čemu navedena kompozicija sadrži:
(a) kombinaciju najmanje jednog 1-arilpirazola aktivnog sredstva formule (I),
u kome:
Ri je vodonik, cijano, nitro, halogen, R3, R8, formil, -C(0)R8, -C(0)OR8, - C(0)NR9Rio,-C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili -C(S)NH2;
Roje Rg, halogen, cijano, nitro, -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(0)mRn;
R3je vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, OH, OR8, S(0)mRn, -C(0)R8, -C(0)ORg, NR9R10, -N=C(R9)(Ri4), -N=C(Rio)-Z-(R9), -N=C(Rio)-NR9R10, -N(R8)-C(Rio)=NR9,-N(Rn)C(0)CRi5RioRii, -N(Rn)C(0)aril, -N(Rn)C(0)heteroaril ili -N(Rn)C(O)ORi0;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, cijano ili nitro;
Rćje halogen, -alkil, halo-alkil, alkoksi, halo-alkiloksi, cijano, nitro, -C(0)Ri2, - S(0)nR12 ili SF5;
X je atom azota ili C-Rn;
ZjeO, S(0)m iliNR9
R8 je -alkil ili halo-alkil;
R9 je vodonik, -alkil, halo-alkil ili alkoksi;
Rio je vodonik, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili -C(0)R8;
Rnje -alkil, halo-alkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi-alkil ili haloalkoksi-alkil;
Ri2 je -alkil ili halo-alkil;
Roje vodonik, halogen, cijano, nitro, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili haloalkoksi;
R14 je izborno supstituisan aril ili izborno supstituisan heteroaril;
Risje vodonik, halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkoksi-alkil, haloalkoksi-alkil, formiloksi, alkilkarboniloksi, halo-alkilkarboniloksi, -alkiltio, halo-alkiltio, alkilsulfinil, halo-alkilsulfinil, -alkilsulfonil, halo-alkilsulfonil, alkilamino, di-alkilamino, halo-alkilamino, di(halo-alkil)amino, ariloksi ili arilalkoksi;
pri čemu su navedene -alkil, halo-alkil ili alkoksi grupe izborno supstituisane sa -alkil, halo-alkil, alkoksi, aril ili heteroaril; navedene aril ili heteroaril grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više od -alkil, halo-alkil, aril, halogen, C(0)R8, -C(0)OR8, - C(O)NR9R10, - C(S)NH2ili -S(0)mRn
m je 0, 1 ili 2; i
nje 0, 1 ili 2; ili
njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata;
najmanje jedno makrociklično laktonsko aktivno sredstvo koje je avermektin ili milbemicin;
najmanje jedno aktivno sredstvo regulator rasta insekata izabrano od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona i novalurona;
i najmanje jedno antihelmintično sredstvo izabrano od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila aktivnog sredstva i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva; (b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid; i (c) izborno inhibitor kristalizacije; njihove upotrebe ili veterinarske upotrebe za tretman ili profilaksu parazitskih infekcija i infestacija životinja (divljih ili domestifikovanih), uključujući stoku i domaće životinje kao što su psi mačke, psi, konji, kokoške, ovce, koze, svinje, ćurke i stoka, sa ciljem da se ovi domaćini oslobode od parazita koji se uobičajeno susreću kod takvih životinja. Topikalna veterinarska kompozicija prema pronalasku je povoljno u obliku formulacije za tačkastu primenu na lokalizovane površine na životinji koja se tretira.
[0024]Iznenađujuće, nađeno je da kompozicije i formulacije prema pronalasku koje su ovde opisane ispoljavaju bolju efikasnost širokog spektra protiv štetnih endoparazita i ektoparazita tokom dužeg vremena u poređenju sa kompozicijama poznatim u tehnici. [00251U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje topikalne veterinarske kompozicije koje sadrže efikasne količine najmanje jednog 1-arilpirazola formule (I) ili formule (IA) iz daljeg teksta gde su promenljive X, Rl5R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, Rć, RđaR7i Ri3akao što su ovde definisane, u kombinaciji sa najmanje jednim IGR aktivnim sredstvom, najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom i najmanje jednim antihelmintičkim aktivnim sredstvom i farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim tečnim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0026]U nekim poželjnim primerima izvođenja, topikalne veterinarske kompozicije sadrže fipronil. Makrociklični lakton aktivno sredstvo je avermektin ili milbemicin aktivno sredstvo uključujući, ali bez ograničenja na, eprinomektin, ivermektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim ili moksidektin.
[0027]Kompozicije prema pronalasku sadrže IGR aktivna sredstva (S)-metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron ili novaluron. Kompozicije dalje sadrže najmanje jedan od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitril aktivnog sredstva ili ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva.
[0028]Cilj pronalaska je da ne obuhvata bilo koji prethodno poznati proizvod, postupak pripreme proizvoda ili postupak upotrebe proizvoda tako da prijavioci zadržavaju pravo i ovde otkrivaju disklejmer bilo kog prethodno poznatog proizvoda, postupka ili metode. Dalje je naglašeno da pronalazak ne namerava da obuhvata unutar obima pronalaska bilo koji proizvod, postupak ili pripremu proizvoda ili metodu upotrebe proizvoda, koji ne ispunjava zahteve USPTO-a vezane za pisani opis i njegovu dovoljnu opisanost da stručnjak iz date oblasti tehnike može da ga izvede (35 U.S.C. §112, prvi pasus) ili EPO (član 83 EPC-a), tako da prijavioci zadržavaju pravo i ovde otkrivaju disklejmer bilo kog prethodno opisanog proizvoda, postupka pripreme proizvoda ili postupka upotrebe proizvoda.
[0029]Ovi i drugi primeri izvođenja su opisani ili su očigledni iz i obuhvaćeni sa, sledećim Detaljnim opisom.
DETALJAN OPIS
[0030]Predmetni pronalazak daje nove i inventivne kompozicije kao što su definisane u patentnim zahtevima.
[0031]Kompozicije su u obliku koji je pogodan za topikalnu primenu, naročito, formulacije za tačkastu primenu koje su primenjuju na lokalizovanu površinu na životinji. Ove formulacije obezbeđuju iznenađujuće efikasnu zaštitu životinja protiv ektoparazita i endoparazita tokom produženog vremenskog perioda.
[0032]Kompozicije prema pronalasku sadrže najmanje jedan avermektin ili milbemicin jedinjenje. U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedno jedinjenje avermektin ili milbemicin obuhvaćeno u kompozicijama je abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, moksidektin ili nemadektin.
[0033]Takođe su obezbeđene upotrebe za lečenje i/ili profilaksu parazitskih infekcija i infestacija životinja, koje sadrže primenu efikasne količine formulacije prema pronalasku na životinju.
[0034]Pronalazak obuhvata najmanje sledeće karakteristike: (a) Pronalazak obezbeđuje nove kompozicije kao što su ovde definisane koje ispoljavaju bolju aktivnost protiv životinjskiih parazita.
[0035]U ovom opisu i u patentnim zahtevima, termini kao što su "sadrži," "koji sadrži," "obuhvata" i "ima" i slično mogu imati značenje koje im je pripisano u Zakonu o patentima SAD-a i mogu da označavaju "obuhvata," "uključujući," i slično; "uglavnom se sastoji od" ili "uglavnom se sastoji" na sličan način imaju značenje koje im je pripisano u Zakonu o patentima SAD-a i termin je otvoren, omogućavajući prisustvo više od od onoga što je navedeno sve dok osnovne ili nove karakteristike onih koji su nabrojani nisu promenjene prisustvom više od onoga što je nabrojano, ali isključuju primere izvođenja iz stanja tehnike.
[0036]Takođe se navodi da u ovom opisu i u patentnim zahtevima i/ili pasusima, jedinjenja prema pronalasku su određena tako da obuhvataju sve njihove stereoizomere i kristalne oblike (koji obuhvata hidratisane oblike, polimorfne oblike i amorfne oblike sa do 15 težinskih % kristalne strukture).
Definicije
[0037]Termini koji su ovde korišćeni imaju svoje uobičajeno značenje u tehnici osim ukoliko nije naznačeno drugačije. Organske grupe navedene u definicijama promenljivih formule (I) ili (IA) su - kao termin halogen - zbirni termini za pojedinačne spiskove pojedinačnih članova grupe. Prefiks C„-Cmoznačava u svakom slučaju mogući broj atoma ugljenika u grupi.
[0038]Termin "životinja" je ovde korišćen za obuhvatanje svih životinja, ptica i riba i takođe obuhvata sve životinje kičmenjake, uključujući ljude. Životinje obuhvataju, ali bez ograničenja na, ljude, mačke, pse, stoku, kokoške, krave, jelene, koze, konje, lame, svinje, ovce i jakove. On takođe obuhvata pojedinačnu životinju u svim stadijumima razvoja, uključujući embrionalne i fetusne stadijume.
[0039]Termin "-alkil" označava zasićene pravolančane, granate, ciklične, primarne, sekundarne ili tercijerne ugljovodonike, uključujući one koji imaju 1 do 20 atoma. U nekim primerima izvođenja, -alkil grupe će da obuhvataju C1-C12, C1-C10, C-i-Cs, Ci-Cć ili C1-C4- alkil grupe. Primeri C1-C10-alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4—alkil označava na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
[0040]Ciklične -alkil grupe, koje su obuhvaćene sa -alkil obuhvataju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju pojedinačne ili višestruke kondenzovane prstenove. U nekim primerima izvođenja, ciklo-alkil grupe obuhvataju C4-C7ili C3-C4ciklične-alkil grupe. Neograničavajući primeri ciklo-alkil grupa obuhvataju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
[0041]-alkil grupe opisane ovde mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -alkil, halo, halo-alkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, -alkil- ili di-alkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonsku kiselinu, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, estra, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestra, tioetra, kiselog halogenida, anhidrida, oksima, hidrazina, karbamata, fosfone kiseline, fosfata, fosfonata, ili bilo koje druge vijabilne funkcionalne grupe koja ne inhibira biološku aktivnost jedinjenja prema pronalasku, bilo nezaštićene, ili zaštićene kako je neophodno, kao što je poznato stručnjacima iz date oblasti tehnike, na primer, kao što se navodi u Greene, et al., Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, koji je ovde obuhvaćen referencom.
[0042]Termin "alkenil" označava pravolančane i granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupe mogu da obuhvataju C2-C20alkenil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkenil obuhvata C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkenil grupe. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je 1-3, u drugom primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je jedan ili dva. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik dvogubih veza i brojevi ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkenil grupe na molekulu. "C2-Cio-alkenil" grupe mogu da obuhvataju više od jedne dvogube veze u lancu. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-l-propenil, 2-metil-1-propenil, l-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, l-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, l-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, l,l-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, l,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, l-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, l-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, l,l-dimetil-2-butenil, l,l-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, l,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, l,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-l-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, l-etil-2-butenil, l-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, l,l,2-trimetil-2-propenil, l-etil-l-metil-2-propenil, l-etil-2-metil-1-propenil i l-etil-2-metil-2-propenil.
[0043]"Cikloalkenil" označava monovalentne ciklične alkenil grupe od 4 do 10 atoma ugljenika, poželjno 5 do 8 atoma ugljenika, koje imaju pojedinačne ili višestruke kondenzovane prstenove pri čemu kondenzovani prstenovi mogu ili ne moraju biti cikloalkenil uz uslov da je tačka vezivanja za atom cikloalkenil prstena. Primeri cikloalkenil grupa obuhvataju, na primer, ciklopenten-4-il, ciklookten-5-il i slično. Alkenil i cikloalkenil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani za -alkil u prethodnom tekstu.
[0044]"Alkinil" označava pravolančane i granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je 1-3; u sledećem primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je jedna ili dve. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupe obuhvataju od C2-C20alkinil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkinil grupe mogu da obuhvataju C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkinil grupe. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik trogubih veza i brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkinil grupe na molekulu. Na primer, termin "C2-Cio-alkinil" kao što je ovde korišćen označava pravolančanu ili granatu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu trogubu vezu, kao što je etinil, prop-1-in-l-il, prop-2-in-l-il, n-but-l-in-l-il, n-but-l-in-3-il, n-but-l-in-4-il, n-but-2-in-l-il, n-pent-l-in-l-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-l-in-4-il, n-pent-l-in-5-il, n-pent-2-in-l-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-l-in-3-il, 3-metilbut-l-in-4-il, n-heks-l-in-l-il, n-heks-l-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, n-heks-l-in-5-il, n-heks-l-in-6-il, n-heks-2-in-l-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-l-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-l-in-l-il, 3-metilpent-l-in-3-il, 3-metilpent-l-in-4-il, 3-metilpent-l-in-5-il, 4-metilpent-l-in-l-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.
[0045]Termin "halo-alkil" označava -alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halo gena. Na primer Ci-C4-halo-alkil obuhvata, ali bez ograničenja na, hlorometil, bromometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloro-2-fluoroetil, 2-hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil i slično.
[0046]Termin "fluoro-alkil" kao što je ovde korišćen označava -alkil u kome su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni atomima fluora, na primer difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1,2,2-tetrafluoroetil ili pentafluoroetil.
[0047] Termin "haloalkenil" označava alkenil grupu, kao što je ovde definisana, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
[0048] Termin "haloalkinil" označava alkinil grupu, kao što je ovde definisana, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
[0049] "Alkoksi" označava -alkil-O-, pri čemu -alkil je kao što je definisan u prethodnom tekstu. Slično, termini "alkeniloksi," "alkiniloksi," "haloalkoksi," "haloalkeniloksi," "haloalkiniloksi," "cikloalkoksi," "cikloalkeniloksi," "halocikloalkoksi," i "halocikloalkeniloksi" označavaju grupe alkenil-O-, alkinil-O-, halo-alkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, ciklo-alkil-O-, cikloalkenil-O-, halociklo-alkil-O- i halocikloalkenil-O-, respektivno, pri čemu su alkenil, alkinil, halo-alkil, haloalkenil, haloalkinil, ciklo-alkil, cikloalkenil, halociklo-alkil i halocikloalkenil kao što su definisani u prethodnom tekstu. Primeri Ci-C6-alkoksi obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, C2H5-CH20-, (CH3)2CHO-, n-butoksi, C2H5-CH(CH3)0-, (CH3)2CH-CH20-, (CH3)3CO-, n-pentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1 -dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3 -dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-l-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.
[0050] "Aril" označava monovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 atoma ugljenika koji imaju jedan prsten ili višestruke kondenzovane prstenove. U nekim primerima izvođenja, aril grupe obuhvataju Cć-Cioaril grupe. Aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, -alkil, alkenil, alkinil, ciklo-alkil, cikloalkenil, halo-alkil, haloalkenil, haloalkinil, halociklo-alkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, -alkiltio, halo-alkiltio, ciklo-alkiltio, halociklo-alkiltio, -alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinil-sulfinil, halo-alkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinilsulfinil, - alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, halo-alkil-sulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinilsulfonil, -alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(-alkil)amino, di(alkenil)-amino, di(alkinil)amino ili tri-alkilsilil.
[0051]Termin "ar-alkil" označava aril grupu koja je vezana za matično jedinjenje preko diradikal -alkilen mosta, (-CH2-)n, gde n je 1-12 i gde "aril" je kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0052]"Heteroaril" označava monovalentnu aromatičnu grupu od 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, koja ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota i sumpora unutar prstena, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani. Takve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr., piridil ili furil) ili višestruke kondenzovane prstenove uz uslov je tačka vezivanja preko atoma heteroaril prstena. Poželjni heteroarili obuhvataju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, furanil, tiofenil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil benzofuranil i benzotiofenil. Heteroaril prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednom ili više grupa kao što su opisane za aril u prethodnom tekstu.
[0053]"Heterociklil," "heterocikličan" ili "heterociklo" označavaju potpuno zasićene ili nezasićene, ciklične grupe, na primer, 3 do 7-člane monociklične ili 4 do 7-člane monociklične; 7 do 11-člane biciklične, ili 10 do 15-člane triciklične sisteme prstena, koji imaju jedan ili više heteroatoma kiseonika, sumpora ili azota u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani i heteroatomi azota mogu izborno biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika prstena ili sistema prstena i može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa kao što su opisane za aril grupe u prethodnom tekstu.
[0054]Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-l,l-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.
[0055]Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil
(kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil i slično.
[0056] Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil, i slično.
[0057] Alkoksikarbonil označava -C(=0)-0—alkil, pri čemu je alkoksi kao što je definisan u prethodnom tekstu;
[0058] Halogen označava atome fluor, hlor, brom i jod. Oznaka "halo" (npr. kao što je ilustrovana u terminu halo-alkil) označava sve stepene supstitucija od pojedinačne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kao što je ilustrovano sa metil kao hlorometil (-CH2C1), dihlorometil (-CHC12), trihlorometil (-CC13)).
Stereoizomeri i polimorfni oblici
[0059] Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da određena jedinjenja unutar kompozicija prema pronalasku mogu da postoje i da budu izolovana kao optički aktivni i racemski oblici. Jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara, uključujući na atomu sumpora, mogu biti prisutna kao pojedinačni enantiomeri ili diastereomeri ili kao smeše enantiomera i/ili diastereomera. Na primer, dobro je poznato u tehnici da jedinjenja sulfoksida mogu biti optički aktivna i mogu da postoje kao pojedinačni enantiomeri ili racemske smeše. Pored toga, jedinjenja unutar kompozicija prema pronalasku mogu da obuhvataju jedan ili više hiralnih centara, što rezultira u teorijskom broju optički aktivnih izomera. Tamo gde jedinjenja unutar kompozicija prema pronalasku obuhvataju n hiralnih centara, jedinjenja mogu da sadrže do 2n optičkih izomera. Predmetni pronalazak obuhvata specifične enantiomere ili diastereomere svakog jedinjenja kao i smeše različitih enantiomera i/ili diastereomera jedinjenja prema pronalasku koji poseduju korisne osobine koje su ovde opisane. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni pomoću, na primer, razdvajanja racemskih oblika pomoću tehnika selektivne kristalizacije, pomoću sinteze od optički aktivnih prekursora, pomoću hiralne sinteze, pomoću hromatogarfskog odvajanja upotrebom hiralne stacionarne faze ili pomoću enzimatskog razdvajanja.
[0060] Jedinjenja unutar kompozicija prema predmetnom pronalasku mogu takođe biti prisutna u različitim čvrstim oblicima kao što su različiti kristalni oblici ili u obliku amorfne čvrste supstance. Predmetni pronalazak obuhvata različite kristalne oblike kao i amorfne oblike inventivnih j edinj enj a.
[0061]Pored toga, jedinjenja unutar kompozicija prema pronalasku mogu da postoje kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili rastvarača povezana sa molekulom u kristalnom obliku. Kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju hidrate i solvate aktivnih sredstava.
Soli
[0062]Unutar obima pronalaska takođe su razmatrane kisele ili bazne soli, gde je primenljivo, jedinjenja prema pronalasku koja su ovde obezbeđena.
[0063]Termin "kiselina" razmatra sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske kiseline. Neorganske kiseline obuhvataju mineralne kiseline kao što su halogenovodonične kiseline kao što su bromovodonična kiselina i hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforne kiseline i azotnu kiselinu. Organske kiseline obuhvataju sve farmaceutski prihvatljive alifatične, aliciklične i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline i masne kiseline. U jednom primeru izvođenja kiselina, kiseline su pravolančane ili granate, zasićene ili nezasićene C1-C20alifatične karboksilne kiseline, koje su izborno supstituisane sa halogenom ili sa hidroksil grupama, ili C6-C12aromatične karboksilne kiseline. Primeri takvih kiselina su ugljena kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerijanska kiselina, a-hidroksi kiseline kao što su glikolna kiselina i mlečna kiselina, hlorsirćetna kiselina, benzojeva kiselina, metan sulfonska kiselina i salicilna kiselina. Primeri dikarboksilnih kiselina obuhvataju oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu i maleinsku kiselinu. Primer trikarboksilne kiseline je limunska kiselina. Masne kiseline obuhvataju sve farmaceutski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatične ili aromatične karboksilne kiseline koje imaju 4 do 24 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, sek-buternu kiselinu, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linoleinsku kiselinu, linolensku ksielinu i fenilstearinsku kiselinu. Druge kiseline obuhvatajuu glukonsku kiselinu, glikoheptonsku kiselinu i laktobionsku kiselinu.
[0064]Termin "baza" obuhvata sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske baze, uključujući hidrokside, karbonate ili bikarbonate alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala. Soli formirane sa takvim bazama obuhvataju, na primer, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, uključujući, ali bez ograničenja na, soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma. Soli formirane sa organskim bazama obuhvataju uobičajene ugljovodonične i heterociklične soli amina, koje obuhvataju, na primer, amonijum soli (NH4<+>), -alkil- i di-alkilamonijum soli, i soli cikličnih amina kao što su morfolin i piperidin soli.
[0065]1-arilpirazoli kao klasa hemikalija su dobro poznati u stanju tehnike, i za određena jedinjenja u ovoj klasi nađeno je da u potencijalno aktivna protiv širokog opsega štetočina i parazita koji su štetni za životinje i biljke. Na primer, derivati 1-arilpirazola su poznati u tehnici za prevenciju, lečenje ili kontrolu ektoparazitskih infestacija kod sisara, kao što su mačke, psi i stoka. Određeni 1-arilpirazoli i njihova upotreba protiv štetočina su opisani u SAD patentnoj objavi br. US 2008/0132487 i US 2008/0031902; SAD Patentima br. 4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; i 7,468,381, 7,517,877, i 7,514,561; i evropskim patentnim objavama br. EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686, i EP 0 948 485.
[0066]Jedinjenja iz familija definisanim u ovim patentima su ekstremno aktivna i jedno od ovih jedinjenja, 5-amino-3-cijano-1 -(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, ili fipronil, je naročito efikasno protiv štetočina, uključujući buve i krpelje.
[0067]Pronalazak obezneđuje kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje 1-arilpirazola formule (T):
u kome:
Rije vodonik, cijano, nitro, halogen, R3, R8, formil, -C(0)R8, -C(0)OR8, - C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(-NNH2)R9ili -C(S)NH2;
R2 je R8, halogen, cijano, nitro, -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il, ili -S(0)mRn;
R3je vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, OH, OR8, S(0)mRn, -C(0)R8, -C(0)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9, - N(Rn)C(0)CRi5RioRn, -N(Rn)C(0)aril, -N(Rn)C(0)heteroaril ili -N(Rn)C(O)ORi0; R4, R5i R7su nezavisno vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, cijano ili nitro;
Rćje halogen, -alkil, halo-alkil, alkoksi, halo-alkiloksi, cijano, nitro, -C(0)Ri2, - S(0)nR12ili SF5;
X je atom azota ili C-Rb;
ZjeO, S(0)m iliNR9
R8 je -alkil ili halo-alkil;
R9 je vodonik, -alkil, halo-alkil ili alkoksi;
Rio je vodonik, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili -C(0)R8;
Rn je -alkil, halo-alkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi-alkil ili haloalkoksi-alkil;
R12 je -alkil ili halo-alkil;
Roje vodonik, halogen, cijano, nitro, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili haloalkoksi;
R14 je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
Risje vodonik, halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkoksi-alkil, haloalkoksi-alkil, formiloksi, -alkilkarboniloksi, halo-alkilkarboniloksi, -alkiltio, halo-alkiltio, - alkilsulfinil, halo-alkilsulfinil, -alkilsulfonil, halo-alkilsulfonil, -alkilamino, di-alkilamino, halo-alkilamino, di(halo-alkil)amino, ariloksi ili arilalkoksi;
pri čemu su navedene -alkil, halo-alkil i alkoksi grupe izborno supstituisane sa -alkil, halo-alkil, alkoksi, aril, ili heteroaril;
navedene aril ili heteroaril grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više od -alkil, halo-alkil, aril, halogen, C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9Ri0, -C(S)NH2, ili -S(0)mRnm je 0, 1 ili 2; i
nje 0, 1 ili 2; ili
njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat;
u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom, najmanje jednim IGR jedinjenjem i najmanje jednim antihelmintičkim jedinjenjem, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, hidratima ili solvatima, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0068]U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kome Rije cijano, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR9Rio,-C(=NOH)NH2, - C(=NNH2)R9, ili -C(S)NH2, i sve druge promenljive su kao što su definisane u prethodnom tekstu.
[0069]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj R3je -alkil ili halo-alkil.
[0070]U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (1) u kojoj: Rije cijano, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, ili - C(S)NH2; i
R2 je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(0)mRn.
[0071]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj: Rije cijano, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9Ri0, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili - C(S)NH2;
R2 je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(0)mRn; i
R3 je -alkil, halo-alkil ili NR9R10.
[0072]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj: Rije cijano;
R2 je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il, ili -S(0)mRn; i
Ri je -N=C(R9)(R,4), -N=C(R,0)-Z-(R9), -N=C(R,0)-NR9Rlfi, -N(R8)-C(R,0)=NR9.
[0073]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj: Rije cijano;
R2 je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(0)mRn; i
R3je -N(Rn)C(0)CRi5RioRii, -N(Rn)C(0)aril, -N(Rn)C(0)heteroaril ili - N(R„)C(0)ORio.
[0074]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj: Rije cijano;
R2 je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(0)mRn;
R3je -alkil, halo-alkil ili NR9Ri0;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen; i
XjeC-Ri3.
[0075]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj: Rije cijano;
R2 je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(0)mRn;
R3 je Ci-C4-alkil ili d-C4halo-alkil;
Re je halogen, halo-alkil ili SF5; i
XjeC-Ri3.
[0076]U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj: Rije cijano;
R2je-S(0)mRn;
R3 je C,-C4-alkil, Ci-C4halo-alkil ili NR9R,0;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen;
Re je halogen, Ci-C4-alkil, Ci-C4halo-alkil ili SF5;
XjeC-Ri3;i
Roje halogen ili Ci-C4halo-alkil.
[0077]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj: Rije cijano;
R2je-S(0)mRn;
R3je-NH2;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen;
Re je Ci-C4-alkil, CrC4halo-alkil ili SF5;
XjeC-Ri3;i
R13je vodonik ili halogen.
[0078] U sledećem primeru izvođenja kompozicije, dat je 1-arilpirazol formule (I) u kome: Ri je cijano;
R2je-S(0)mRn;
R3 je metil, etil, propil ili Ci-C4halo-alkil;
R4 je halogen;
R5i R7su vodonik;
Rć je Ci-C4halo-alkil;
XjeC-R13;
R11je -CF3, -CC1F2ili CFC12; i R13 je halogen.
[0079] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj: Rije cijano;
R2je-S(0)mRn;
R3 je metil ili etil;
R4 je hloro ili fluoro;
R5i R7su vodonik;
Reje -CF3;
XjeC-Ri3;
Rnje-CFCl2ili CF3; i
R13je hloro ili fluoro.
[0080]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-aril-alkil ili 5-halo-alkilpirazol formule (IA) u daljem tekstu:
ili njegovu so, u kome:
R2aje-S(0)mRna;
R3a je metil, etil ili C-1-C4 halo-alkil;
R4a je halogen;
Rća je Ci-C4-alkil ili Ci-C4halo-alkil;
Roaje halogen;
Riia je C1-C4halo-alkil; i
m je 0, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat; u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom, najmanje jednim IGR jedinjenjem, i najmanje jednim antihelmintičkim jedinjenjem ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, hidratima ili solvatima, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0081]Jedinjenja formule (1A) kao i postupci za pripremu ovih jedinjenja su opisani u US 2008/0031902 Al i SAD Patentu br. 7,759,381 za Lee et al., koji su ovde obuhvaćeni referencom u njihovoj celini.
[0082]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1-aril-5-alkil pirazola formule (IA) u kome: R2aje-S(0)mRiia;
R3aje metil ili etil;
R4aje halogen;
Rća je C1-C4 halo-alkil;
Ri3a je halogen;
Rna je -CF3, -CC1F2, ili -CFC12; i
m je 0, 1 ili 2.
[00831U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1-aril-5-alkil pirazola formule (IA) u kome: R2aje-S(0)m<R>iia;
R3aje metil ili etil;
R4aje halogen;
Rća je C1-C4halo-alkil;
Ri3a je Halogen;
Rnaje-CF3, -CC1F2, ili -CFC12; i
m je 0, 1 ili 2.
[0084]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, obezbeđena je kompozicija koja sadrži jedinjenje l-aril-5—alkil pirazola formule (IA) u kome:<R>2aje-S(0)m<R>na;
R3aje metil;
R4aje-Cl;
R6aje-CF3;
Roaje -F;
Rnaje-CFCl2iliCF3;i
m je 0, 1 ili 2.
[0085]U poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompozicije za lečenje ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje koje sadrže najmanje jedno jedinjenje 1-arilpirazola, najmanje jedano makrociklično laktonsko aktivno sredstvo, najmanje jedan IGR, i najmanje jedno antihelmintičko jedinjenje zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je definisan u prethodnom tekstu, pri čemu jedinjenje 1-arilpirazola je l-[2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil]-3-cijano-4-trifluorometilsulifnil-5-amino pirazol, koji je takođe poznat kao fipronil.
[0086]Makrociklična laktonska jedinjenja su takođe dobro poznata u tehnici i mogu biti dobijena komercijalno ili preko poznatih tehnika sinteze. Za avermektine, ivermektin i abamektin, može se pozvati na, na primer, publikaciju "Ivermektin and Abamektin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, by J Vercruysse and RS Rew published by CABI Publishing ili Albers-Schanberg et al. (1981), "Avermektins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. Za doramektin, može se konsultovati "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, referenca se možeodnositi, pored ostalog,na Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Svnthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett, 24, 5333-5336, SAD Patent br. 4,134,973 i EP 0 677 054.
[0087]Makrociklični laktoni su ili prirodni proizvodi ili su njihovi polu-sintetički derivati. Strukture avermektina i milbemicina su blisko povezane, npr., time što dele složeni 16-člani makrociklični laktonski prsten; milbemicinima nedostaje glikozidna grupa avermektina. Prirodni proizvodi avermektini su opisani u SAD Patentu br. 4,310,519 za Albers-Schonberg et al., i jedinjenja 22,23-dihidro avermektina su opisana u Chabala et al., U.S. Patent br. 4,199,569. Takođe se navodi Kitano, SAD Patent br. 4,468,390, Beuvry et al., SAD Patent br. 5,824,653, EP 0 007 812 Al, U.K. Patentna specifikacija 1 390 336, EP 0 002 916 i Ancare New Zealand Patent br. 237 086,pored ostalih.Prirodni milbemicini su opisani u Aoki et al., SAD Patentu br. 3,950,360 kao i u različitim referencama citiranim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (TNN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Polusintetički derivati ovih klasa jedinjenja su dobro poznati u tehnici i opisani su, na primer, u SAD Patentu br. 5,077,308, SAD Patentu br. 4,859,657, SAD Patentu br. 4,963,582, SAD Patentu br. 4,855,317, SAD Patentu br. 4,871,719, SAD Patentu br. 4,874,749, SAD Patentu br. 4,427,663, SAD Patentu br. 4,310,519, SAD Patentu br. 4,199,569, SAD Patentu br. 5,055,596, SAD Patentu br. 4,973,711, SAD Patentu br. 4,978,677, SAD Patentu br. 4,920,148 i EP 0 667 054.
[0088]Kompozicije prema pronalasku sadrže najmanje jedno jedinjenje 1-arilpirazola u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem avermektina ili milbemicina, najmanje jednim IGR jedinjenjem i najmanje jednim antihelmintičkim aktivnim sredstvom kao što je definisano u prethodnom tekstu. Avermektin i milbemicin aktivna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili smeše ovih aktivnih sredstava.
[0089]Klasa akaricida ili insekticida poznatih kao regulatori rasta insekata (IGRs) je dobro poznata u tehnici i predstavlja široki opseg različitih hemijskih klasa. IGR jedinjenja su povoljno uključena u kompozicije prema pronalasku da bi se dobila bolja efikasnost protiv ektoparazita. Ova jedinjenja sva deluju ometanjem razvoja ili rasta insekatskih štetočina. Na primer, neka IGR jedinjenja deluju blokiranjem razvoja nezrelih stadijuma (jaja i larve) u adultne stadijume, ili inhibicijom sinteze hitina. Neka jedinjenja u IGR klasi imitiraju juvenilne hormone. Regulatori rasta insekata su opisani, na primer, u SAD Patentu br. 3,748,356; SAD Patentu br. 3,818,047; SAD Patentu br. 4,225,598; SAD Patentu br. 4,798,837; SAD Patentu br. 4,751,225, EP 0 179 022 ili U.K. 2 140 010 kao i SAD Patentima br. 6,096,329 i 6,685,954. Kompozicije prema pronalasku sadrže najmanje jedan IGR izabran od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona i novalurona.
[0090]U nekim poželjnim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku sadrže metopren uključujući (S)-metopren, piriproksifene, hidropren, ciromazin i lufenuron.
[0091]Različiti tipovi antihelmintičnih sredstava (pored jednog ili više makrocikličnih laktona) mogu biti korišćeni u kompozicijama prema pronalasku.
[0092]Kompozicije prema pronalasku takođe obuhvataju najmanje jedno antihelmintičko aktivno sredstvo izabrano od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila aktivnog sredstva i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva.
[0093]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
gde Ri je cijano;
R2je-S(0)mRn;
R3jeNR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, ili halogen;
Re je Ci-C4-halo-alkil, ili SF5;
XjeC-Ri3;
Rn je d-C4-alkil ili CrC4-halo-alkil;
[0094]Ri3 je halogen; i R9i Rioi m su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (1); u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila kao što je monepantel, ili ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0095]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
gde Ri je cijano;
R2je-S(0)mRn;
R3 je NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen;
Re je Ci-C4-halo-alkil ili SF5;
XjeC-R13;
Rn je Ci-C4-alkil ili Ci-C4-halo-alkil;
[0096] R13je halogen; i R9i R10i m su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektin, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i najmanje jedan od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatlojivim nosačem ili razblaživačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0097] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-aril-alkil ili 5-halo-alkilpirazol formule (IA) u daljem tekstu:
ili njegovu so, gde:<R>2aje-S(0)m<R>ila;
R3a je metil, etil ili Ci-C4halo-alkil;
R^a je halogen;
R6a je Ci-C4 -alkil ili halo-alkil;
Roaje halogen;
Riia je C1-C4 halo-alkil; i
m je 0, 1 ili 2; u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila kao što je monepantel, ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenje kao što je N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0098] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-aril-alkil ili 5-halo-alkilpirazol formule (IA) u daljem tekstu:
ili njegova so, gde:
R2aje-S(0)mRna;
R3a je metil, ili etil;
R4a je halogen;
R6a je C1-C4halo-alkil;
Ri3a je halogen;
Rna je -CF3, -CCIF2, ili -CFC12; i
m je 0, 1 ili 2; u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i
najmanje jedan od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su opisani u prethodnom tekstu.
[0099] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-aril-alkil ili 5-halo-alkilpirazol formule (IA) u daljem tekstu:
ili njegovu so, gde:
<R>2aje-S(0)m<R>ila;
R3aje metil;
R4aje-Cl;
R6aje-CF3;
Roaje -F;
Riiaje-CFCl2iliCF3;i
m je 0, 1 ili 2; u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i najmanje jedan od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0100]U poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila kao što je monepantel, ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenje kao što je N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su definisani u prethodnom tekstu. [0101JU sledećem poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jednim od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od albendazola, triklabendazola, levamizola, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0102]U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje formulaciju koja sadrži 5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od levamizola, febantela, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0103]U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 5-amino-3-cijano-l-(2,6-dihloro-4-trifiuorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; (S)-metoprena; i najmanje jednim od febantela, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa najmanje jednim prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0104]U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 5-amino-3 -cij ano-1 -(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina ili milbemicin oksima; (S)-metoprena; i prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0105]Kompozicije prema pronalasku, koje obuhvataju najmanje četiri različita aktivna sredstva u sistemu nosača koji je kompatibilan sa svakim aktivnim sredstvom, su iznenađujuće opisane kao stabilne i efikasne protiv širokog spektra ektoparazita i endoparazita. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da je kombinacija višestrukih aktivnih sredstava u jednoj kompoziciji bez uticaja na stabilnost aktivnih sredstava u toku skladištenja ili efikasnosti svakog aktivnog sredstva posle primene ekstremno teška i nepredvidljiva. Četiri klase aktivnih sredstava obuhvaćene u inventivnim kompozicijama imaju značajno različite strukture i posledično imaju različite zahteve za rastvorljivošću i stabilnošću. Ovo predstavlja značajan problem kada se uključuju višestruka aktivna sredstva u jednu formulaciju, naročito u formulacije koje zahtevaju četiri aktivna sredstva u rastvoru, kao što je u formulacijama za tačkastu primenu ili primenu polivanjem. Rastvorljivost, logP, molekulska težina i druge fizičke karakteristike svakog aktivnog sredstva u sistemu nosača deluju na sposobnost da se lek dopremi u krzno životinje ili da prodre kroz kožu prema potrebi. Identifikacija pogodnog sistema nosača koji će solubilizovati svako aktivno sredstvo u stabilnom rastvoru dok je sposoban da dopremi aktivna sredstva do ciljne lokacije na životinji u traženoj koncentraciji je veoma težak zadatak i nije predvidljiv ili očigledan.
[0106]Pored toga, identifikacija pogodnog sistema nosača za proizvodnju stabilne kompozicije koja sadrži četiri različite klase aktivnih sredstava je izazovna i neočigledna.
[0107]U tehnici je dobro poznato da je veoma teško formulisati makrociklična laktonska aktivna sredstva zajedno sa određenim aktivnim sredstvima kao posledica različitih zahteva za nosač i podložnosti makrocikličnih laktona da se razlažu u određenim rastvaračima. Avermektini i milbemicini su slabo rastvorljivi u vodi i nisu kompatibilni sa kiselim uslovima, dok su neka antihelmintička sredstva kao što je levamizol rastvorljivija u vodi i zahtevaju kiseo pH za optimalnu stabilnost (videti US 2006/0128641 Al). Na primer, WO 00/74489 opisuje tečne kompozicije koje sadrže makrociklični lakton i drugi antihelmintik (levamizol) gde kompozicija sadrži posebne faze koje sadrže različita aktivna sredstva u cilju ispunjavanja različitih zahteva za rastvorljivost i stabilnost svakog aktivnog sredstva. SAD Patent br. 6,489,303 za Jancvs et al. opisuje da su smeše makrocikličnog laktona i drugog nerastvorljivog antihelmintičnog sredstva rezultirale u povećanoj stopi razlaganja makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva, zahtevajući dodavanje viška antioksidanta da bi se stabilizovala smeša. Prema tome, kombinacija četiri aktivna sredstva, uključujući makrociklični lakton, u jednoj tečnoj kompoziciji koja je i stabilna tokom dužeg vremenskog perioda i efikasna protiv širokog spektra ektoparazita i endoparazita predstavlja značajno postignuće u oblasti veterinarske medicine koje nije predvidljivo ili očigledno.
[0108]Kompozicije prema predmetnom pronalasku kombinuju aktivna sredstva koja su efikasna protiv unutrašnjih i spoljašnjih parazita. Na primer, 1-arilpirazoli i IGR jedinjenja kao što je fipronil i metopren su aktivni protiv buva i krpelja na krznu životinje gde buve i krpelji dolaze u kontakt sa jedinjenjima. Nasuprot tome, makrociklični laktoni i antihelmintička jedinjenja ispoljavaju svoju aktivnost protiv unutrašnjih parazita kao što su parazitski crvi putem sistemskog izlaganja. Kako nosač u kompoziciji ima krucijalni uticaj na raspodelu aktivnih sredstava u životinji, ekstremno je problematično postići formulaciju koja sadrži kombinaciju aktivnih sredstava koja zahteva sistemsko ili topikalno izlaganje da bi se postigla željena efikasnost protiv unutrašnjih i spoljašnjih parazita u jednom tečnom sistemu nosača. Na taj način, kompozicije prema pronalasku, koje su u nekim primerima izvođenja u obliku topikalnih rastvora u homogenom nosaču, su jednistvene u tome da postižu odličnu dugotrajnu efikasnost protiv spoljašnjih parazita kao što su buve i krpelji dok istovremeno efikasno kontrolišu unutrašnje parazite kao što suDirofilaria immitis(srčani cvrv), valjkasti crvi i drugi parazitski crvi. Kompozicije prema pronalasku iznenađujuće postižu potrebnu raspodelu efikasne količine svakog različitog aktivnog sredstva do mesta životinje koja je potrebna da se postigne izvanredna efikasnost protiv štetnih unutrašnjih i spoljašnjih parazita pokazana u primerima. Naročito, izvanredna efikasnost postignuta protivDirofilaria immitis(srčanog crva), valjkastih crva uključujućiT. cati,pantljičara uključujućiD. Caninumiikukaste crve uključujućiA. tubaeformeistovremeno sa dugotrajnom efikasnošću protiv buva i krpelja je vredna pažnje i jedinstvena.
[0109] Dobro je poznato da je potrebno da se makrociklična laktonska aktivna sredstva i antihelmintička aktivna sredstva apsorbuju u krvotok da bi bila efikasna protiv unutrašnjih parazita. Kao takve, formulacije usmerene na lečenje i kontrolu endoparazita tipično sadrže jake rastvarače i/ili sredstva za pojačanje prodiranja koja mogu da poremete funkciju barijere stratum corneum-a da bi se omogućio prolaz aktivnih sredstava u krvotok. Primeri rastvarača sa ovom osobinom obuhvataju dimetilsulfoksid i dimetil izosorbid, pored ostalih. Pojačivači prodiranja obuhvataju jedinjenja sa polarnom vršnom grupom i duge -alkil lance kao što su nejonski surfaktanti, oleinska kiselina, decil metil sulfoksid i azon, pored ostalih.
[0110] Međutim, ovaj pristup nije pogodan za upotrebu sa aktivnim sredstvima kao što su 1-arilpirazol ili IGR aktivna sredstva koja moraju biti prisutna u efikasnim koncentracijama na površini (krznu) životinje da bi bila efikasna protiv ektoparazita kao što su buve i krpelji, jer bi prekomeran prolaz ovih aktivnih sredstava u krvotok smanjio efikasnost protiv ektoparazita koji su prisutni na površini životinje. Pored toga, dobro je poznato da visoke koncentracije određenih arilpirazola u krvotoku mogu da rezultiraju u štetnim efektima. Na taj način, upotreba rastvarača ili pojačivača prodiranja koji su pogodni za dovođenje dovoljnih koncentracija makrocikličnog laktona i antihelmintičkih aktivnih sredstava u krvotok remećenjem funkcije barijere stratum corneum-a ne bi se očekivalo da je pogodna za formulacije koje sadrže aktivna sredstva koja je potrebno održavati na površini životinje.
[0111]Iznenađujuće je nađeno da su topikalne kompozicije prema predmetnom pronalasku sposobne da postignu efikasno transdermalno prodiranje makrocikličnog laktona i antihelmintičnih aktivnih sredstava uz održavanje efikasnih količina 1-arilpirazola i IGR aktivnih sredstava na površini životinje. Ovaj rezultat je neočekivan, jer bi se očekivalo da upotreba rastvarača za koje je poznato da funkcionišu kao pojačivači prodiranja takođe nosi visoke proporcije 1-arilpirazola i IGR aktivnih sredstava u sistemskoj cirkulaciji pre nego održavanje efikasnih koncentracija ektoparaziticida na površini životinje. Postizanjem efikasnih koncentracija svakog aktivnog sredstva na potrebnom mestu na životinji, kompozicije prema pronalasku su sposobne da efikasno kontrolišu endoparazite i ektoparazite.
[0112]U poželjnom primeru izvođenja inventivnih kompozicija, kompozicija će biti u obliku tečnog rasvora ili suspenzije.
[0113]Nosač sadrži glicerol formal. Glicerol formal je smeša 5-hidroksi-l,3-dioksana i 4-hidroksimetil-l,3-dioksolana (približno 60:40), koji su ciklična etarska jedinjenja poreklom od glicerola i koja imaju 2 atoma kiseonika u njihovoj strukuri prstena i koja su supsituisana alkoholnom grupom. Glicerol formal je rasvarač sa slabim mirisom i nisko toksičan za široki opseg različitih primena u farmaceutskim i kozmetičkim industrijama uključujući anti-parazitske veterinarske formulacije.
[0114]Nosač takođe sadrži dimetil izosorbid. Dimetil izosorbid (DMI) je rasvarač visoke čisoće i nosač koji nudi bezbedan, efikasan mehanizam pojačanja dopremanja za akivne sastojke u proizvodima za ličnu negu i farmaceutskim formulacijama. Pored toga dimetil izosorbid se nekada koristi kao pojačivač prodiranja kroz epidermis da bi se obezbedilo pojačano prodiranje akivnih sastojaka u epidermis. On takođe može da obezbedi dopremanje aktivnih sredstava u kožu uz izbegavanje kristalizacije akivnog sredsva, koja će teško da ograniči efikasnost formulacije. Dimetil izosorbid je rastvorljiv u nizu različiih sastojaka uključujući vodu, ulje pamuka, izopropanol, izopropil miristat, propilen glikol, polisorbat 20, i polisorbat 80. On je nerastvorljiv u hidrogenisanom ricinusovom ulju, lanolinu, mineralnim uljima ili silikonskom ulju (dimetikon).
[0115]Boje se mogu dodati u invenivne formulacije. Boje koje su razmarane u predmetnom pronalasku su one koje su uobičajeno poznate u tehnici. Specifične boje obuhvataju, na primer, boje, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, karamel, boju na bazi gvožđe oksida ili smešu bilo kojih od gore navedenih. Naročio su poželjne organske boje i titanijum dioksid. Poželjni opsezi obuhvataju od oko 0.5% do oko 25%.
[0116]Kompozicije prema pronalasku su za topikalnu primenu na životinju. Topikalna primena inventivnih kompozicija može da omogući da se akivna sredstva dopremaju i raspoređuju kroz lojne žlezde životinje ili kroz krzno i/ili omogućava da neka aktivna sredstva postignu sistemski efekat (koncentraciju u plazmi). Kada je jedinjenje raspoređeno kroz lojne žlezde, lojne žlezde mogu da deluju kao rezervoar, pri čemu može postojai dugotrajan efekat, npr. od 1-2 meseca ili duži. Cotchet i saradnici su objavili raspodelu fipronila, jedinjenja 1-arilpirazola, do stratum corneum-a, vijabilnog epidermis-a i lojnih žlezda i epitelijalnih slojeva pasa rase baset posle tačkaste primene (videti Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet, 1997, 223), 211-216). Upotrebom leka obeleženog radioakivnim1<4>C, publikacija je pokazala da je fipronil pomeren sa tačke primene i raspodeljen na celu kožu, gde je perzistentno detekovan do 56 dana posle tretmana.
[0117]Kompozicije prema pronalasku su u obliku formulacije za tačkastu primenu koja se primenjuje na lokalizovanu površinu na životinji, pre nego celo krzno životinje ili veći deo krzna životinje. U jednom primeru izvođenja lokalizovanog regiona, lokacija je između ramena. Formulacija za tačkastu primenu prema predmetnom pronalasku daje dugotrajnu i širokog spektra efikasnost protiv ektoparazita i endoparazita kada se rastvor primenjuje na sisara ili pticu. Formulacije za tačkastu primenu daju topikalnu primenu koncentrovanog rastvora, za isprekidanu primenu na tačku na životinji, generalno između dva ramena (rastvor tipa za tačkastu primenu).
[0118]Formulacije za tačkastu primenu su dobro poznate tehnike za topikalno dopremanje aniparazitskog sredstva na ograničenu površinu domaćina. Na primer, SAD Patenti br. 5,045,536 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; i 6,998,131, opisuju formulacije za tačkastu primenu. WO 01/957715, opisuje postupak za kontrolu ektoparazita kod malih glodara kao i prekid ili prevenciju bolesti uzrokovanih artropodama kod malih glodara, koji sadrži nanošenje topikalnih formulacija, kao što su kompozicije za tačkastu primenu, na kožu ili dlake glodara.
[0119]Za formulacije za tačastu primenu, farmaceutski prihvaljiv nosač može biti tečni nosač kao što je opisan ovde, i drugi nosači opisani u tehnici, na primer u SAD Patentu br. 6,426,333. U nekim primerima izvođenja, tečni nosač može izborno da sadrži inhibitor kristalizacije kao što su inhibitori kristalizacije opisani u daljem tekstu, ili njihove smeše, za inhibiciju formiranja kristala ili taloga aktivnih komponenti.
[0120]Veterinarski prihvatljiv nosać će generalno sadržati razblaživač ili prenosilac u kome su aktivna sredstva rastvorljiva. Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da nosač ili razblaživač topikalnih kompozicija moraju biti sposobni da dopreme aktivna sredstva do ciljne lokacije bez taloženja aktivnih sredstava iz rastvora ili formiranja kristala. U nekim primerima izvođenja, nosač ili razblaživač kompozicija biće pogodan za izbegavanje taloženja ili kristalizacije aktivnih sredstava. U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju inhibitor kristalizacije pored nosača ili razblaživača.
[0121]Topikalne kompozicije sadrže glicerol formal i dimetil izosorbid.
[0122]Formulacije za tačkastu primenu, opisane na primer u SAD Patentu br. 7,262,214, mogu biti pripremljene rastvaranjem aktivnih sredstava u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom prenosiocu. Alternativno, formulacija za tačkastu primenu može biti pripremljena inkapsulacijom aktivnih sastojaka da bi se ostatak terapeutskog sredstva ostavio na površini životinje. Ove formulacije će varirati u odnosu na težinu terapeutskog sredstva u kombinaciji u zavisnosti od vrste životinje domaćina koja se tretira, težine i tipa infekcije i telesne težine domaćina.
[0123]Tipično, l-arilpirazol(i) aktivna sredstva su prisutna u formulaciji u koncentraciji od oko 1 do oko 25% (tež./zapr). U nekdim primerima izvođenja pronalaska, l-arilpirazol(i) aktivna sredstva su prisutna u formulaciji kao koncentracija od oko 1 do oko 20% ili oko 5 do oko 15% (tež./zapr.). U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, 1-arilpirazol aktivno sredstvo(a) su prisutna u formulaciji kao koncentracija oko 8-12 % (tež./zapr.).
[0124]Tipično formulacije prema pronalasku će sadržati oko 0.01 do oko 10% (tež./zapr.) makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva (sredstava). Tipičnije, formulacije će sadržati oko 0.01 do oko 5% ili oko 0.01% do oko 2% (tež./zapr.) makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva (sredstava). Poželjno, formulacije će sadržati oko 0.1 do oko 5% ili oko 0.1 do oko 1% (tež./zapr.) makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva (sredstava).
[0125]Nove i inventivne formulacije će tipično sadržati oko 1 do oko 30% (tež./zapr.) najmanje jednog IGR jedinjenja. U drugim primerima izvođenja, formulacija će sadržati oko 1 do oko 20% (tež./zapr.), oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) jednog ili više IGR jedinjenja. Tipičnije, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija oko 8-12 % (tež./zapr.).
[0126]Količina antihelmintičkog aktivnog sredstva (sredstava) u formulacijama prema pronalasku će tipično biti od oko 1 do oko 30% (tež./zapr.). Tipičnije, formulacije će sadržati od oko 1 do oko 20% (tež./zapr.), oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) ili oko 8 do oko 12%
(tež./zapr.).
[0127]U jednom primeru izvođenja, formulacije prema pronalasku će sadržati oko 5 do oko 15% najmanje jednog 1-arilpirazola, oko 0.01 do oko 5% najmanje jednog makrocikličnog laktona, oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog IGR aktivnog sredstva i oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog antihelmintičkog aktivnog sredstva.
[0128]U sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku će sadržati oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog arilpirazola, oko 0.01 do oko 2% (tež./zapr.) najmanje jednog od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od (S)-metoprena, piriproksiena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od tiabendazola, kambendazola, parbendazola, oksibendazola, mebendazola, flubendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, ciklobendazola, triklabendazola, febantela, tetramizola, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, triklabendazola, emodepsida, amino acetonitrila kao što je monepantel, ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što je N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid ili paraherkvamid kao što je derkvantel.
[0129]U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku sadrže oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) fipronila, oko 0.01 do 2% (tež./zapr.) najmanje jednog od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku sadržaće oko 8 do oko 12% (tež./zapr.) fipronila, oko 0.1 do oko 1% (tež./zapr.) najmanje jednog od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; oko 8 do oko 12% (tež./zapr.) najmanje jednog od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i oko 8 do oko 12% (tež./zapr.) najmanje jednog od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela.
[0130]U nekim primerima prema pronalasku, emolijent i/ili sredstvo za rasprostiranje po površini i/ili sredstvo koje formira film može se dodati u topikalne kompozicije prema pronalasku. U nekim primerima izvođenja emolijent i/ili sredstvo za rasprostiranje po površini i/ili sredstva za formiranje filma obuhvataju: (a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidon, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovane sorbitan estre; lecitin, natrijum karboksimetilcelulozu, silikonska ulja, polidiorganosiloksan ulja (kao što su polidimetilsiloksan (PDMS) ulja), na primer oni koji sadrže silanol funkcionalne grupe, ili 45V2 ulje, (b) anjonske surfaktante kao što su alkalni stearati, natrijum, kalijum ili amonijum stearati; kalcijum stearat, trietanolamin stearat; natrijum abietat; -alkil sulfati (npr. natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat); natrijum dodecilbenzensulfonat, natrijum dioktilsulfosukcinat; masne kiseline (npr. one poreklom od kokosovog ulja), (c) katjonske surfaktne kao što su u vodi rastvorljive kvaternarne amonijum soli formule N<+>R'R"R"'R""Y-, u kojima su R radikali izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y- je anjon jake kiseline kao što su halogenidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je među katjonskim surfaktantima koji mogu biti korišćeni, (d) soli amina formule N<+>R'R"R"' u kojima su R radikali izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je među katjonskim surfaktantima koji se mogu koristiti, (e) nejonske surfaktante kao što su sorbitan estri, koji su izborno polioksietilenovani (npr. polisorbat 80), polioksietilenovani -alkil etri; polioksipropilovani masni alkoholi kao što su polioksipropilen-stirol etar; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline, kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, (f) amfoterne surfaktante kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina, i (g) smešu najmanje dva od ovih sredstava.
[0131]U jednom primeru izvođenja, emolijent je korišćen u proporciji od oko 0.1 do oko 10%, ili oko 0.25 do oko 5% (tež./zapr.).
[0132]U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija može biti u obliku rastvora spremnog za upotrebu kao što je opisan, na primer, u SAD Patentu br. 6,395,765, koji je obuhvaćen ovde referencom. Pored aktivnih sredstava, rastvor spreman za upotrebu može da sadrži nosač ili razblaživač, uključujući organski rastvarač(e), i inhibitor kristalizacije.
[0133]U nekim primerima izvođenja, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od oko 1 do oko 30% (tež./zapr.). Tipično, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od oko 1% do oko 20% (tež./zapr.) ili oko 5% do oko 15% (tež./zapr.). Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje u formulaciju inhibira formiranje kristala aktivnih sredstava kada je formulacija primenjena. U nekim primerima izvođenja, formulacije mogu da obuhvataju jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori kristalizacije osim onih koja su ovde navedena. U ovim primerima izvođenja, pogodnost inhibitora kristalizacije može biti određena testiranjem da li će dovoljno inhibirati formiranje kristala tako da će uzorak koji sadrži 10% (tež./zapr.) 1-arilpirazola u rastvaraču kao što je opisan u prethodnom tekstu sa 10% (tež./zapr.) inhibitora kristalizacije rezultirati u manje od 20, poželjno manje od 10 kristala kada su postavljeni na staklenu pločicu na 20°C u trajanju od 24 časa.
[0134] Inhibitori kristalizacije koji su korisni za pronalazak obuhvataju, ali bez ograničenja na: (a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenovane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; ili akrilne derivate, kao što su polimeri poreklom od akrilnih monomera uključujući poliakrilate ili polimetakrilate; i, rastvarač kao što je ovde opisan koji inhibira kristalizaciju aktivnog sredstva i slična jedinjenja; (b) anjonske surfaktante, kao što su alkalni stearati (npr. natrijum, kalijum ili amonijum stearat); kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; -alkil sulfati, koji obuhvataju, ali bez ograničavanja na natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (npr. kokosovo ulje); (c) katjonske surfaktante kao što su u vodi rastvorljive kvaternarne amonijum soli formule N<+>R'R"R"'R""Y-, u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y- je anjon jake kiseline, kao što su halogenidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti; (d) soli amina formule N<+>R'R"R"', u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti; (e) nejonske surfaktante, kao što su izborno polioksietilenovani estri sorbitana, npr. polisorbat 80, ili polioksietilenovani -alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida ili propilen oksida;
(f) amofoterne surfaktante, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili
(g) smešu najmanje dva od jedinjenja navedenih u (a)-(f) u prethodnom tekstu.
[0135]U jednom primeru izvođenja inhibitora kristalizacije, biće korišćen par inhibitora kristalizacije. Takvi parovi obuhvataju, na primer, kombinaciju sredstva koje formira film polimernog tipa i površinski aktivnog sredstva. Ova sredstva mogu biti izabrana od jedinjenja navedenih u prethodnom tekstu kao inhibitor kristalizacije.
[0136]U jednom primeru izvođenja sredstva koji formira film, sredstva su polimernog tipa koja obuhvataju, ali bez ograničenja na različite kvalitete polivinilpirolidona, polivinil alkohola, i kopolimera vinil acetata i vinilpirolidona.
[0137]U jednom primeru izvođenja površinski aktivnih sredstava, sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na ona pripremljena od nejonskih surfaktanata. U sledećem primeru izvođenja površinski aktivnih sredstava, sredstvo je polioksietilenovani estar sorbitana. U sledećem primeru izvođenja površinski aktivnog sredstva, sredstva obuhvataju različite stepene kvalitete polisorbata, na primer polisorbat 80.
[0138]U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, sredstvo koje formira film i površinski aktivno sredstvo mogu biti ugrađeni u sličnim ili identičnim količinama unutar granice ukupnih količina inhibitora kristalizacije navedenog u prethodnom tekstu.
[0139]Primenjena zapremina topikalne kompozicije nije ograničena sve dok je pokazano da je primenjena količina supstance bezbedna i efikasna. Tipično, primenjena zapremina zavisi od veličine i težine životinje kao i koncentracije aktivnog sredstva, stepena infestacije parazitima i tipa primene. Za kompozicije za tačkastu primenu, primenjena zapremina je tipično reda veličine od oko 0.1 do oko 1 ml, ili oko 0.1 ml do oko 5 ml, ili oko 0.1 ml do oko 10 ml. U drugim primerima izvođenja, zapremina može biti oko 4 ml do oko 7 ml. Za veće životinje, zapremina može biti viša uključujući, ali bez ograničenja na, do 10 ml, do 20 ml ili do 30 ml, ili više. U jednom primeru izvođenja zapremine, zapremina je reda veličine od oko 0.5 ml do oko 1 ml ili oko 0.5 ml do oko 2 ml za mačke, i reda veličine od oko 0.3 do oko 3 ml ili 4 ml za pse, u zavisnosti od telesne težine životinje.
[0140]Oblici doze mogu da sadrže od oko 0.5 mg do oko 5 g kombinacije aktivnih sredstava. U jednom primeru izvođenja oblika doze, doza je od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sredstva, tipično oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 800 mg, ili oko 1000 mg.
Postupci za lečenje
[0141]U sledećem aspektu, dat je postupak za prevenciju ili lečenje parazitske infestacije/infekcije kod životinje, koji sadrži primenu kompozicije prema pronalasku. Kompozicije ili formulacije prema pronalasku imaju dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita (npr. buve i krpelji) i takođe su aktivne protiv endoparazita koji štete životinjama.
[0142]U jednom aspektu, dati su postupci za lečenje ili prevenciju parazitske infestacije ili infekcije kod domaćih životinja, koji sadrže primenu kompozicije kao što je definisana u prethodnom tekstu na životinju. Ektoparaziti protiv kojih su postupci i kompozicije prema pronalasku efikasni obuhvataju, ali bez ograničenja na, buve, krpelje, grinje, komarce, muve i vaši. Kompozicije i postupci prema pronalasku su takođe efikasni protiv endoparazita uključujući, ali bez ograničenja na, cestode, nematode, kao što su filarije,Dirofilaria immitis(srčani crv), kukasti crvi i valjkasti crvi digestivnog trakta životinja i ljudi.
[0143]Jedan aspekt daje postupke za lečenje i prevenciju parazitskih infekcija i infestacija životinja (bilo divljih ili domestifikovanih), uključujući stoku i domaće životinje kao što su mačke, psi, konji, kokoške, ovce, koze, svinje, ćurke i stoka, sa ciljem da se ovi domaćini oslobode parazita koji se uobičajeno sreću kod takvih životinja.
[0144]U poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompozicije za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija ili infestacija kod domaćih životinja uključujući, ali bez ograničenja na, mačke i pse. U naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, opisane kompozicije su korišćene za prevenciju ili lečenje parazitskih infekcija ili infestacija kod mačaka.
[0145]"Lečenje" ili "tretirati" ili "tretman" označava primenu ili administraciju kompozicije pronalaska na životinju koja ima parazitsku infestaciju za istrebljivanje parazita ili smanjenje broja parazita koji infestiraju životinju pod tretmanom. Napomenuto je da se kompozicije pronalaska mogu koristiti da spreče takvu parazitsku infestaciju.
[0146]Stručnjacima će biti jasno da postupci pronalaska obuhvataju primenu 1-arilpirazol jedinjenja (ili više njih), makrocikličnog latonskog sredstva (ili više njih), IGR jedinjenja (ili više njih) i antihelmintičkog aktivnog agensa (ili više njih) zajedno u istom nosaču ili razblaživaču.
[0147]U sledećem aspektu, postupak sadrži primenu svakog od 1-arilpirazola (ili više njih), makrocikličnih laktona (ili više njih), IGR (ili više njih) i antihelmintika (ili više njih) istovremeno.
[0148]U sledećem aspektu, postupak koji sadrži primenu svakog od 1-arilpirazola (ili više njih), makrocikličnog laktona (ili više njih), IGR (ili više njih) i antihelmintika (ili više njih) istovremeno u istom nosaču ili razblaživaču.
[0149]U sledećem aspektu pronalaska, obezbeđen je komplet za tretman ili prevenciju parazitske infestacije kod životinje, koji sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol (ili više njih), najmanje jedan makrociklični lakton (ili više njih), najmanje jedan IGR (ili više njih) i najmanje jedan antihelmintik (ili više njih) zajedno sa farmaceutski priihvatljivim nosačem kao što je prethodno definisano i uređajem za nanošenje za topikalnu primenu kompozicije. Uređaj za nanošenje može biti pipeta, špricevi, roll on, kapi, kapsule, pakovanja od folije, vijalice, spremnici sa vrhom na zavrtanje i drugi spremnici sa pojedinačnim i višestrukim dozama, koji uključuju efikasnu dozu svakog aktivnog agensa u farmaceutski prihvatljivom nosaču ili razblaživaču.
Dodatna aktivna sredstva
[0150]Dodatni veterinarski/farmaceutski aktivni sastojci mogu se koristiti sa kompozicijama pronalaska. U nekim primerima izvođenja, dodatna aktivna sredstva mogu uključivati, ali nisu ograničena na, akaricide, antihelmintike, antiparazitike i insekticide. Anti-parazitska sredstva mogu uključivati i ektoparaziticidna i endoparaziticidna sredstva.
[0151]Veterinarska farmaceutska sredstva koja se mogu uključiti u kompozicije pronalaska su dobro poznata u tehnici (videti npr. Plumb' Veterinarv Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinarv Manual, 9th Edition, (Januarv 2005)) i uključuju, ali nisu ograničeni na, akarbozu, acepromazin, maleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamid natrijum, sirćetnu kiselinu, acetohidroksamnu kiselinu, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokaproinsku kiselinu, aminopentamid hidrogen sulfat, aminofilin/teofilin, amiodaron, amitriptilin, amlodipinbezilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, klavulanat kalijum, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolium, antacide (oralni), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinsku kiselinu, asparaginazu, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurium bezilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukozu, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituate, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bisakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromide, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buzpiron, busulfan, butorfanol tartarat, kabergolin, kalcitonin salmon, kalcitrol, soli kalcijuma, kaptopril, karbenicilin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin natrijum, cefiksim, klorsulon, cefoperazon natrijum, cefotaksim natrijum, cefotetan dinatrijum, cefoksitin natrijum, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, ceftiofur natrijum, ceftiofur, ceftiakson natrijum, cefaleksin, cefalosporine, cefapirin, ugalj (aktivni), hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid +/klidinium bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, soli limunske kiseline, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klonazepam, klonidin, kloprostenol natrijum, klorazepat dikalijum, kloksacilin, kodein fosfat, kolhicin, kortikotropin (ACT), kosintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin natrijum, danazol, dantrolen natrijum, dapson, dekohinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, desmopresin acetat, dezoksikortikosteronpivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksrazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oral), dihlorfenamid, diklofenaknatrijum, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokusat/DS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat kalcijum dinatrijum, kalcijum EDTA, edrofonium hlorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparin natrijum, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoietin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinsku kiselinu/etakrinat natrijum, etanol (alkohol), etidronat natrijum, etodolak, etomidat, sredstva za eutanaziju sa/pentobarbitalom, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, ferosulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizonacetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksaminmaleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, grizeofulvin, guaifenezin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (OKSIGLOBIN®), heparin, hetaskrob, hijaluronat natrijum, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartarat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenem-cilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), ipodatnatrijum, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoksuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, laktulozu, leuprolid, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain, linkomicin, liotironin natrijum, lizinopril, lomustin (CCNU), lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminsku kiselinu, medetomidin, trigliceride sa lancem srednje dužine, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarzomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksitalnatrijum, metotreksat, metoksifluran, metilen plavo, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam mineralno ulje, minociklin, mizoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, analgetički agonisti narkotika (opijata), neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, nitroprusid natrijum, nizatidin, novobiocin natrijum, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin natrijum, omeprozol, ondansetron, opijatna sredstva protiv dijareje, orbifloksacin, oksacilin natrijum, oksazepam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitretraciklin, oksitocin, pamidronat dinatrijum, pankreplipazu, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, peniciline opšteg dejstva, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, pentobarbital natrijum, pentozan polisulfatnatrijum, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, feilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin natrijum, feromone, parenteralnifosfat, fitonadion/vitamin K-l, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfatirani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, injekcija toksina propionibakterije, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilium hidrofilni muciloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, hinakrin, hinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin(SAMe), fiziološki rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin /I-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/mlečni sok čkalja, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijumsulfat, natrijumtiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinazu, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfahloipiridazin natrijum, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid natrijum, tiamin, tioguanin, tiopental natrijum, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin/zolazepam, tilmoksin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, telfenaminsku kiselinu, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartarat sa/prednizolonom, tripelenamin, tilozin, urdoziol, valproinsku kiselinu, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, varfarin natrijum, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cinkacetat/cinksulfat, zonisamid i njihove smeše.
[0152]U sledećem primeru izvođenja pronalaska, kompoziciji pronalaska se mogu takođe dodati adulticidni insekticidi i akaricidi. Oni uključuju piretrine (koji uključuju cinerin I, cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II i njihove smeše) i piretroide, i karbamate (koji uključuju, ali nisu ograničeni na benomil, karbanolat, karbaril, karbofuran, metiokarb, metolkarb, promacil, propoksur, aldikarb, butokarboksim, oksamil, tiokarboksim i tiofanoks).
[0153]Pogodni organofosfatni aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofos i dihlorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP, i tetrahlorvinfos.
[0154]U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati druge aktivne agense koji su efikasni protiv artropodnih parazita. Pogodni aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fozalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, aletrin, cihalotrin,cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrine, resmetrin, benzilbenzoat, ugljen disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanato acetat, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifeniltin acetat, trifeniltin hidroksid, N,N-dietil-meta-toluamid, dimetil ftalat, i jedinjenja l,5a,6,9,9a,9b-heksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metan-lH-izoindol-l,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktiltio)etanol (MGK-874).
[0155]Insekticidno sredstvo koji se može kombinovati sa jedinjenjem pronalaska da bi se formirala kompozicija može biti supstituisano jedinjenje derivat piridilmetila kao što je imidakloprid. Sredstva ove klase su prethodno opisana, i na primer, u SAD Patentu br. 4,742,060 ili u EP 0 892 060. U okviru je znanja stručnjaka da odluči koje se pojedinačno jedinjenje može koristiti u inventivnoj formulaciji da bi se tretirala određena infekcija insekta.
[0156]U određenim primerima izvođenja, insekticidni agens koji se može kombinovati sa kompozicijama pronalaska je semikarbazon, kao što je metaflumizon.
[0157]Generalno, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u kompoziciju u količini od između oko 0.1 iig i oko 1000 mg. Tipičnije, dodatno aktivno sredstvo može se uključiti u dozi od oko 10 |ug do oko 500 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 200 mg ili oko 10 mg do oko 100 mg. U jednom primeru izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko 1 ug i oko 10 mg. U drugim primerima izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo može se uključiti u dozi od oko 5 ug/kg do oko 50 mg/kg po težini životinje. U drugim primerima izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutan u dozi od oko O.Olmg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg, ili oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg težine životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutno u dozi od oko 5 iig/kg do oko 200 ug/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg težine životinje. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi između oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg.
[0158]Izborno, miris se može dodati bilo kojoj kompoziciji pronalaska. Mirisi koji su korisni za pronalazak uključuju, ali nisu ograničeni na: (i) estre karboksilne kiseline kao što je oktil acetat, izoamil acetat, izopropil acetat i izobutil acetat;
(ii) mirisna ulja kao što je ulje lavande.
[0159]Kompozicije pronalaska su napravljene mešanjem odgovarajuće količine aktivnih agenasa, farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač i izborno inhibitor kristalizacije, antioksidant, konzervans, sredstvo za stvaranje filma, itd., da bi se formirala kompozicija pronalaska. Različiti oblici (npr. tablete, paste, za primenu polivanjem, za tačkastu primenu, ogrlice, itd.) kompozicije mogu se dobiti sledećim postupkom stvaranja ovih prethodno opisanih oblika preko opisa stvaranja ovih oblika u tekstovima za opšte formulacije poznatim stručnjacima, npr. Remington - The Science and Practice of Pharmacv (21 St Edition) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (ll<th>Edition) (2005) i Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems (8th Edition), edited by Allen etal., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
[0160]Inventivne formulacije mogu sadržati druge inertne sastojke kao što su antioksidanti, konzervansi, ili stabilizatori pH. Ova jedinjenja su dobro poznata u tehnici formulacije. Antioksidant kao što je alfa tokoferol, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, fumarna kiselina, jabučna kiselina, natrijumaskorbat, natrijum metabisulfat, n-propil galat, BHA (butilovani hidroksi anizol), BHT (butilovani hidroksi toluen) monotioglicerol i slično, mogu se dodati ovoj formulaciji. Antioksidanti se generalno dodaju formulaciji u količinama od oko 0.01 do oko 2.0%, na osnovu ukupne težine formulacije, sa oko 0.05 do oko 1.0% naročito poželjnim.
[0161]Konzervansi, kao što su parabeni (metilparaben i/ili propilparaben), su pogodno korišćeni u formulaciji u količinama u opsegu od oko 0.01 do oko 2.0%, sa oko 0.05 do oko 1.0% naročito poželjnim. Drugi konzervansi uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzojevu kiselinu, benzil alkohol, bronopol, butilparaben, cetrimid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokrezol, krezol, etilparaben, imidureu, metilparaben, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilživin acetat, fenilživin borat, fenilživin nitrat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat, sorbinsku kiselinu, timerosal, i slično. Poželjni opsezi za ova jedinjenja uključuju od oko 0.01 do oko 5%.
[0162]Jedinjenja koja stabilizuju pH formulacije su takođe predviđena. Takođe, takva jedinjenja su dobro poznata stručnjacima kao i upotreba ovih jedinjenja. Sistemi pufera uključuju, na primer, sisteme izabrane iz grupe koja se sastoji od sirćetne kiseline/acetata, jabučne kiseline/malata, limunske kiseline/citrata, vinske kiseline/tartarata, mlečne kiseline/laktata, fosforne kiseline/fosfata, glicina/glicimata, tris, glutaminske kiseline/glutamata i natrijumkarbonata.
[0163]Kompozicije pronalaska se primenjuju u paraziticidno efikasnim količinama koje su određene putem primene. U svakom aspektu pronalaska, jedinjenja i kompozicije pronalaska se mogu primeniti protiv jedne štetočine ili njihove kombinacije.
[0164]Kompozicije pronalaska se mogu primenjivati kontinuirano, za tretman ili prevenciju parazitskih infekcija ili infestacija. Na taj način, kompozicije pronalaska dopremaju efikasnu količinu aktivnih jedinjenja životinji kojoj je to potrebno da bi se kontrolisali ciljni paraziti. Pod "efikasnom količinom" podrazumeva se dovoljna količina kompozicije pronalaska da bi se istrebio ili smanjio broj parazita koji infestiraju životinju. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina aktivnog agensa postiže najmanje 70% efikasnosti protiv ciljnog parazita. U drugim primerima izvođenja, efikasna količina aktivnog agensa postiže najmanje 80%, ili najmanje 90% efikasnost protiv ciljnih štetočina. Poželjno, efikasna količina aktivnog agensa postići će najmanje 95%, najmanje 98% ili 100% efikasnost protiv ciljnih parazita.
[0165]Generalno, doza od oko 0.001 do oko 100 mg po kg telesne težine data kao pojedinačna doza ili u podeljenim dozama u perioodu od 1 do 5 dana će biti zadovoljavajuća ali, naravno, može bit slučajeva gde su indikovani viši ili niži opsezi doza, i takvi su unutar obima ovog pronalaska. Stručnjak će lako odrediti određeni režim doziranja za specifičnog domaćina i parazita.
[0166]U jednom primeru izvođenja tretmana, tretman se izvodi tako da se na životinju primeni, jednom, doza koja sadrži između oko 0.001 i oko 100 mg/kg aktivnih agenasa. U drugom primeru izvođenja, primenjena kompozicija doprema dozu od oko 1 do 20 mg/kg arilpirazola, oko 1 to 20 mg/kg IGR, oko 0.01 do 5 mg/kg makrocikličnog laktonskog aktivnog agensa, i oko 1 do 20 mg/kg antihelmintičkog jedinjenja. U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija pronalaska će dopremiti oko 5 do 15 mg/kg arilpirazola, oko 5 do 15 mg/kgIGR, oko 0.1 do 1 mg/kg makrocikličnog laktona i oko 5 do oko 15 mg/kg antihelmintičkog j edinj enj a.
[0167]Veće količine se mogu obezbediti za veoma produženo oslobađanje u ili na telo životinje. U sledećem primeru izvođenja tretmana, količina aktivnih agenasa za ptice i druge životinje male veličine je veća od oko O.Olmg/kg, i u sledećem primeru izvođenja tretmana ptica i drugih životinja male veličine, količina je između oko 0.01 i oko 20 mg/kg težine životinje.
[0168]Rastvori prema pronalasku mogu se primeniti bilo koji sredstvima poznatim per se, npr. korišćenjem aplikatora ili menzure, pipete, špriceva, roll on, kapi, kapsula, pakovanja od folije, vijalica, spremnika sa vrhom na zavrtanje i drugih spremnika sa pojedinačnom i višestrukim dozama.
[0169]U jednom poželjnom primeru izvođenja postupka za upotrebu na mačke, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost protiv buva najmanje oko 80.0% ili višu za najmanje oko 43 dana, najmanje oko 50 dana, najmanje oko 57 dana, ili najmanje oko 63 dana. U sledećem primeru izvođenja ovog postupka upotrebe na mačke, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton,IGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost protiv buva od najmanje 90.0% ili više najmanje oko 43 dana, najmanje oko 50 dana, ili najmanje oko 57 dana. U sledećem primeru izvođenja pronalaska za tretman mačaka, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklično jedinjenje, IGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost protiv buva od najmanje oko 95% ili višu najmanje 36 dana, najmanje oko 43 dana ili najmanje oko 54 dana.
[0170]U sledećem primeru izvođenja za tretman mačaka, kompozicija pronalaska koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje oko 90% protiv krpelja najmanje oko 30 ili 37 dana. U sledećem primeru izvođenja za tretman mačaka, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrolitički lakton, IGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje oko 95% protiv krpelja najmanje 30 dana ili 37 dana. U svakom od ovih primera izvođenja upotrebe protiv buva i krpelja, arilpirazol jedinjenje može biti fipronil; makrociklični lakton može biti ivermektin, eprinomektin ili moksidektin; IGR je (S)-metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron, ili novaluron; i antihelmintičko jedinjenje je levamizol, febantel, pirantel ili prazikvantel. [01711U sledećem primeru izvođenja za tretman mačaka, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 90% inhibiranja izleganja larvi buva najmanje oko 47 dana, najmanje oko 54 dana ili najmanje oko 61 dana. [0172JU sledećem primeru izvođenja tretmana mačaka, jedinjenje pronalaska koje sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 90% protiv endoparazita uključujućiDipylidium caninumiTaenia taeniaeformis.U sledećem primeru izvođenja tretmana mačaka, kompozicija pronalaska ima efikasnost od 100% protivTaenia taeniaeformis.
[0173]U sledećem primeru izvođenja tretmana mačaka, jedinjenje pronalaska koje sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95% ili 100% protivToxocara cati(valjkasti crv).
[0174]U sledećem primeru izvođenja tretmana mačaka, jedinjenje pronalaska koje sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 100% protivAncylostomatubaeforme(kukasti crv).
[0175]U sledećem primeru izvođenja tretmana mačaka, jedinjenje pronalaska koje sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, TGR i antihelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 100% protivDirofilaria immitis(srčani crv).
[0176]U sledećem primeru izvođenja tretmana mačaka, jedinjenje pronalaska koje sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i antihelmintičko jedinjenje dokazano je bezbedno za upotrebu na mačke sa infekcijom sa adultnimDirofilaria immitis(srčani crv).
[0177]U jednom primeru izvođenja lokacije primene, pojedinačna formulacija koja sadrži aktivno sredstvo u suštinski tečnom nosaču i u obliku koji omogućava pojedinačnu primenu, ili primenu ponovljenu mali broj puta, biće primenjena na životinju na lokalizovani region životinje, npr. između ramena. U jednom primeru izvođenja pronalaska, lokalizovani region ima površinu od oko 10 cm ili veću. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, lokalizovani region ima površinu između oko 5 i oko 10 cm<2>.
PRIMERI
[0178]Pronalazak je dalje opisan sledećim neograničavajućim primerima koji dalje ilustruju pronalazak, i nije bila namera, niti bi ih trebalo tumačiti tako da ograničavaju obim pronalaska.
Primer 1: Efikasnost protiv buva
[0179]Ispitivana je efikasnost kompozicije za tačkastu primenu prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom tečnom nosaču protiv adultnih buva{ Ctenocephalides felis),jaja i larve kod mačaka. Kompozicije su sadržale fipronil i (S)-metopren u koncentracijama da isporuče dozu od 10 mg/kg fipronila i 12 mg/kg (S)-metoprena na mačke infestirane adultnim buvama. Pokazano je da se na zapreminama od 0.10, 0.15 i 0.20 ml/kg i različitoj koncentraciji aktivnih sredstava, nije uticalo na efikasnost formulacija.
[0180]Sve mačke su inficirane različitim brojem buva (npr. 100) pre tretmana sa kompozicijama. Na dan 0, mačke su tretirane kompozicijom, osim kontrolne grupe. Na dan 1, sve mačke su pročešljane radi uklanjanja i brojanja živih buva. Mačke su zatim inficirane jednom nedeljno sa definisanim brojem buva (npr. 100). Sve mačke su pročešljane radi uklanjanja i brojanja živih buva jednom nedeljno, 24 časa posle inficiranja buvama da bi se odredila efikasnost kompozicija u vremenu. Efikasnost ili procenat redukcije tretmana je izračunavana na bilo kojoj datoj vremenskoj tački poređenjem sa srednjim brojem buva u tretiranoj grupi sa srednjim brojem buva u kontrolnoj grupi. Rana vremenska tačka (dan 1) omogućava procenu početka efikasnosti; jednom nedeljno vremenske tačke omogućavaju procenu trajanja efikasnosti.
[0181]Tabela 1 prikazuje efikasnost (% redukcije) kompozicije za tačkastu primenu prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u glicerol formalu i dimetil izosorbidu u koncentracijama za dopremanje 10 mg/kg fipronila, 12 mg/kg (S)-metoprena, 0.5 mg/kg eprinomektina i 10 mg/kg prazikvantela na mačke infestirane adultnim buvama{ Ctenocephalides felis).Primenjena zapremina kompozicije bila je 0.2 mL/kg prema telesnoj težini životinje.
[0182]U sledećoj studiji, ispitivana je efikasnost kompozicije protiv adultnih buva i njena sposobnost da inhibira razvoj jaja i larvi buva. Efikasnost protiv adultnih buva je testirana kao što je opisano u prethodnom tekstu u Primeru 1 do dana 29, nakon čega je efikasnost procenjivana četiri dana posle svake infestacije. U toku 4-dnevnog perioda posle infestacije buvama, proizvedena jaja buva koja padaju sa mačaka su sakupljena, brojana i inkubirana. Posle definisanih perioda inkubacije (oko 3 dana za procenu izleganja larvi i oko 35 dana za procenu pojave adulta), proporcija izleglih larvi i/ili adulata koji su se pojavili u tretiranoj grupi upoređivana je sa proporcijom izleglih larvi i/ili adulata koji su se pojavili u kontrolnoj grupi. Tabela 2 prikazuje inhibiciju izleganja larvi kompozicije opisane za Tabelu 1 u prethodnom tekstu. Kao rezultat bolje efikasnosti kompozicije, nisu se pojavila jaja buva pre ovog dana 43 studije. Efikasnost najmanje 90% za inhibiciju izleganja larvi pokazana je 2 nedelje posle olakšanja adulticidnog efekta, tj. kada jaja buva počinju da se javljaju na dan 43.
[0183]Tabela 3 u daljem tekstu prikazuje efikasnost kompozicije za tačkastu primenu prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u farmaceutski prihvatljivom nosaču (smeđa glicerol formala i dimetil izosorbida) u koncentracijama za dopremanje 10 mg/kg fipronila, 9 mg/kg (S)-metoprena, 0.4 mg/kg eprinomektina i 8 mg/kg prazikvantela u zapreminama od 0.10 mL/kg prema telesnoj težini životinje.
Primer 2: Efikasnost protiv krpelja
[0184]Ispitivana je efikasnost kompozicije prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u farmaceutski prihvatljivom nosaču (smeša glicerol formala i dimetil izosorbida) protiv krpelja. Kompozicija je sadržala koncentracije aktivnih sredstava za primenu 10 mg/kg fipronila, 12 mg/kg (S)-metoprena, 0.45 mg/kg eprinomektina i 10 mg/kg prazikvantela u zapremini od 0.10 mL/kg prema telesnoj težini životinje. Mačke su inficirane sa definisanim brojem krpelja (npr. 50 ženki,Ixodes ricinus)pre tretmana. Na dan 0, sve mačke su tretirane kompozicijom koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u glicerol formalu i dimetil izosorbidu. Na dan 2, zakačeni ili slobodni krpelji su uklonjeni sa svake mačke, i živi krpleji su brojani. Nakon toga jednom nedeljno, sve mačke su infestirane sa definisanim brojem krpelja (npr. 50 ženki), i zakačeni i slobodni krpelji su uklonjeni i brojani 48 čsova nakon toga. Tabela 4 u daljem tekstu prikazuje efikasnost (% redukcije) kompozicije protiv krpelja.
Primer 3: Efikasnost protiv endoparazita
[0185]Ispitivana je efikasnost kompozicija koje sadrže (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u farmaceutski prihvatljivom nosaču (smeša glicerol formala i dimetil izosorbida) protiv endoparazita. Kompozicije koje su sadržale koncentracije aktivnih sredstava za primenu 10 mg/kg fipronila, 12 mg/kg (S)-metoprena i različite doze eprinomektina i prazikvantela.
[0186]Mačke su inficirane infektivnim materijalima (jaja, larve) ciljnog parazita pre tretmana. Mačke su ispitivane i izabrane za studije na osnovu pozitivne ciljne dijagnoze parazita (npr. identifikacija jaja u fecesu). Alternativno, mačke pozitivne na ciljni parazit su dobijene i potvrđeno je da su inficirane parazitom (npr. identifikacija jaja u fecesu). Na dan 0, mačke su tretirane testiranom kompozicijom, osim kontrolne grupe. Približno na dane 7-10 (vreme neophodno da parazit umre i da bude eliminisan iz tela), izvršena je autopsija mačaka radi izolacije i brojanja parazita. Efikasnost ili procenat redukcije tretmana je izračunavan poređenjem srednjeg broja živih ciljnih parazita u tretiranoj grupi sa srednjim brojem živih ciljnih parazita u kontrolnoj grupi.
[0187]Kompozicije koje sadrže prazikvantel za primenu doza od 6, 8 ili 10 mg/kg trestirane su protivDipyliđium caninumu 3 studije. Efikasnost kompozicija koje sadrže prazikvantel takođe je testirana protivT. TaeniaeformisiT. catiu određenim dozama. Tabela 5 u daljem tekstu prikazuje efikasnost kompozicija koje sadrže fipronil u dozi od 10 mg/kg, (S)-metopren u 12 mg/kg, i eprinomektin i prazikvantel u različitim dozama protiv ova tri endoparazita.
Primer 4: Efekat doze eprinomektina protiv endoparazita
[0188]U 12 posebnih studija, ispitivana je efikasnost kompozicija koje sadrže fipronil, (S)-metopren, prazikvantel i različite doze eprinomektina protiv različitih endoparazita. Kompozicije su sadržale koncentracije fipronila, (S)-metoprena i prazikvantela za primenu doza od 10 mg/kg, 12 mg/kg i 10 mg/kg, respektivno, svakog aktivnog sredstva. Koncentracija eprinomektina je menjana da bi se primenile doze od između 0.1 mg/kg do 10 mg/kg. Mačke inficirane prirodno ili eksperimentalno saA. tubaeforme(kukasti crv),T. cati(valjkasti crv),D. caninumi različitim sojevimaD. immitis(srčani crv) korišćene su u studiji. Rezultati 12 studija su prikazani u Tabeli 6 u daljem tekstu.
[0189]Tabela 7 prikazuje efekat doza eprinomektina od između 0.1 mg/kg do 0.5 mg/kg protiv valjkastog crva, uključujući novi sojT. catii protiv dva soja srčanog crva( D. immitis).Iako je broj netretiranih mačaka (kontrole) inficiranih saD. immitisbio nedovoljan (2/10) za izračunavanje procenta redukcije, pokazano je da je najniža doza eprinomektina efikasna protiv oba soja srčanog crva.
[0190]U sledećoj studiji, broj netretiranih mačaka (kontrole) inficiranih sa US sojemD. immitisbio je dovoljan (12/14) za izračunavanje procenta smanjenja, koji je bio 100% (0/14).
Primer 5: Stabilnost formulacije na 30°C
[0191] Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, iznanađujuće je da bi takve formulacije prema predmetnom pronalasku koje imaju najmanje jedan 1-arilpirazol, najmanje jedan makrociklični lakton, najmanje jedan IGR i najmanje jedno antihelmintičko jedinjenje sa značajno različitim fizikohemijskim osobinama, uključujući rastvorljivost i kompatibilnost rastvarača, mogle biti uspešno formulisane u stabilnu kompoziciju u jednom farmaceutski prihvatljivom sistemu nosača. Stabilnost svakog aktivnog sredstva u poželjnoj kompoziciji prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u nosaču koji sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid procenjivana je na 30°C upotrebom tečne hromatografije visokog učinka (HPLC). Studija pokazuje da je svako aktivno sredstvo u kompoziciji bilo stabilno u rastvoru do 24 meseca na 30°C u prisustvu drugih jedinjenja.
[0192] U daljem tekstu je prikazan grafikon stabilnosti jedne od formulacija do 24 meseca na 30°C.
[0193]Kao što neograničavajući primeri u prethodnom tekstu pokazuju, kompozicije prema pronalasku koje sadrže najmanje jedno arilpirazol aktivno sredstvo, najmanje jedan makrociklični lakton, najmanje jedan IGR i najmanje jedno antihelmintičko jedinjenje pokazuju bolju dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita i endoparazita kod sisara (mačke).

Claims (14)

1. Topikalna veterinarska kompozicija u obliku rastvora za tačkastu primenu, pri čemu je navedena kompozicija za lečenje ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje, pri čemu navedena kompozicija sadrži: (a) kombinaciju najmanje jednog 1-arilpirazol aktivnog sredstva formule (1), u kome: Ri je vodonik, cijano, nitro, halogen, R3, R8, formil, -C(0)Rs, -C(0)OR8, - C(0)NR9Rio,-C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili -C(S)NH2; R2 je Rg, halogen, cijano, nitro, -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il, ili -S(0)mRn; R3je vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, OH, OR8, S(0)mRn, -C(0)R8, -C(0)ORg, NR9R10,-N=C(R9)(Ri4), -N=C(Rio)-Z-(R9), -N=C(Ri0)-NR9Ri0, -N(R8)-C(R10)=NR9,-N(Rn)C(0)CRi5RioRii, -N(Rn)C(0)aril, -N(Rn)C(0)heteroaril ili -N(Rn)C(O)ORi0; R4, R5i R7su nezavisno vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, cijano ili nitro; Rćje halogen, -alkil, halo-alkil, alkoksi, halo-alkiloksi, cijano, nitro, -C(0)Ri2, - S(0)nR12 ili SF5; X je atom azota ili C-Rn; ZjeO, S(0)m, iliNR9 Rs je -alkil ili halo-alkil; R9 je vodonik, -alkil, halo-alkil ili alkoksi; Rio je vodonik, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili -C(0)Rg; Rnje -alkil, halo-alkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi-alkil ili haloalkoksi-alkil; R12 je -alkil ili halo-alkil; Roje vodonik, halogen, cijano, nitro, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili haloalkoksi; R14 je izborno susptituisani aril ili izborno supstituisan heteroaril; Risje vodonik, halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkoksi-alkil, haloalkoksi-alkil, formiloksi, -alkilkarboniloksi, halo-alkilkarboniloksi, -alkiltio, halo-alkiltio, - alkilsulfinil, halo-alkilsulfinil, -alkilsulfonil, halo-alkilsulfonil, -alkilamino, di-alkilamino, halo-alkilamino, di(halo-alkil)amino, ariloksi ili arilalkoksi; pri čemu navedene -alkil, halo-alkil ili alkoksi grupe su izborno supstituisane sa -alkil, halo-alkil, alkoksi, aril ili heteroaril; navedene aril ili heteroaril grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više od -alkil, halo-alkil, aril, halogen, C(0)Rs, -C(0)OR8, - C(O)NR9R10, -C(S)NH2, ili -S(0)mRnm je 0, 1 ili 2; i nje 0, 1 ili 2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata; najmanje jednog makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva koje je avermektin ili milbemicin; najmanje jednog aktivnog sredstva regulatora rasta insekata izabranog od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona i novalurona; i najmanje jednog antihelmintičkog aktivnog sredstva izabranog od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila aktivnog sredstva i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva; (b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid; i (c) izborno inhibitor kristalizacije.
2. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što: Rije cijano, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR9Rio, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili - C(S)NH2; R2 je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(0)mRn; i R3je -alkil, halo-alkil ili NR9Ri0.
3. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahetvu 1, naznačena time što: Rije cijano; R2je-S(0)mRn; R3 je Ci-C4~alkil, Ci-C4-halo-alkil ili NRgRi0; R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen; Rć je halogen, Q-C4—alkil, Ci-C4-halo-alkil ili SF5; XjeC-R13;i Roje halogen ili Ci-C4-halo-alkil.
4. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što 1-arilpirazol aktivno sredstvo ima formulu (IA) gde:<R>2aj<e-S>(<0>)m<R>lla, R3a je metil, etil ili Ci-C4halo-alkil; R4aje halogen; Rća je C1-C4-alkil ili halo-alkil; Roaje halogen; Riia je C1-C4halo-alkil; i m je 0, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
5. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što 1-arilpirazol aktivno sredstvo je fipronil.
6. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što avermektin ili milbemicin je eprinomektin, ivermektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim ili moksidektin.
7. Topikalna veterinarska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što najmanje jedan 1-arilpirazol je fipronil, i najmanje jedan makrociklični lakton je eprinomektin, ivermektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim ili moksidektin.
8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži: oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) fipronila; oko 0.01 do 2% (tež./zapr.) najmanje jednog od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela.
9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži: oko 8 do oko 12% (tež./zapr.) fipronila; oko 0.1 do oko 1% (tež./zapr.) najmanje jednog od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; oko 8 do oko 12% (tež./zapr.) najmanje jednog od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i oko 8 do oko 12% (tež./zapr.) najmanje jednog od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela.
10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što najmanje jedan 1-arilpirazol je fipronil, najmanje jedan makrociklični lakton je eprinomektin; najmanje jedan IGR je (S)-metopren; i najmanje jedno antihelmintičko sredstvo je prazikvantel.
11. Topikalna veterinarska kompoziciju prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infestacije ili infekcije kod životinje.
12. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačena time što najmanje jedan 1-arilpirazol je fipronil, najmanje jedan makrociklični lakton je eprinomektin; najmanje jedan IGR je (S)-metopren; i najmanje jedan antihelmintikje prazikvantel.
13. Kompozicije za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačene time što je parazit ektoparazit.
14. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačena zime što je parazit endoparazit.
RS20170118A 2010-04-02 2011-04-01 Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe RS55655B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32055910P 2010-04-02 2010-04-02
PCT/US2011/030930 WO2011123773A1 (en) 2010-04-02 2011-04-01 Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55655B1 true RS55655B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=44009983

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170118A RS55655B1 (sr) 2010-04-02 2011-04-01 Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe
RS20201470A RS61147B1 (sr) 2010-04-02 2011-04-01 Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201470A RS61147B1 (sr) 2010-04-02 2011-04-01 Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe

Country Status (37)

Country Link
US (2) US9173403B2 (sr)
EP (2) EP2552201B1 (sr)
JP (2) JP6060360B2 (sr)
KR (2) KR101936557B1 (sr)
CN (2) CN102869253B (sr)
AP (2) AP3233A (sr)
AR (2) AR081754A1 (sr)
AU (1) AU2011234984B2 (sr)
BR (1) BR112012025203B1 (sr)
CA (1) CA2793880C (sr)
CL (1) CL2012002764A1 (sr)
CO (1) CO6630175A2 (sr)
CR (1) CR20120483A (sr)
CY (2) CY1118622T1 (sr)
DK (2) DK2552201T3 (sr)
EA (1) EA022068B1 (sr)
ES (2) ES2619255T3 (sr)
HR (2) HRP20170385T1 (sr)
HU (2) HUE052270T2 (sr)
IL (2) IL222063A (sr)
LT (2) LT2552201T (sr)
ME (1) ME02605B (sr)
MX (2) MX351637B (sr)
MY (1) MY161635A (sr)
NZ (3) NZ602721A (sr)
PH (1) PH12012501894A1 (sr)
PL (2) PL226804B1 (sr)
PT (2) PT3175711T (sr)
RS (2) RS55655B1 (sr)
RU (1) RU2633751C1 (sr)
SG (1) SG184171A1 (sr)
SI (2) SI3175711T1 (sr)
SM (2) SMT201700151T1 (sr)
TW (2) TWI574623B (sr)
UA (1) UA108641C2 (sr)
WO (1) WO2011123773A1 (sr)
ZA (2) ZA201207073B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS61048B1 (sr) 2011-09-12 2020-12-31 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene
AU2012227241C1 (en) * 2011-09-23 2017-01-19 Virbac (Australia) Pty Limited Veterinary Topical Formulation
WO2013057222A2 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Institut National De La Recherche Agronomique Use of avermectin derivative for increasing bioavailability and efficacy of macrocylic lactones
JP5800669B2 (ja) * 2011-10-18 2015-10-28 大阪化成株式会社 抗菌・抗カビ性付与剤、繊維類加工剤及び抗菌・抗カビ性繊維類の製造方法
EP2983712B1 (en) * 2013-04-12 2020-11-25 Zoetis Services LLC Composition of macrocyclic lactones, levamisole, an amino sugar and an additional antiparasitic agent
AU2013204176B2 (en) * 2013-04-12 2016-06-02 Zoetis Services Llc Stable veterinary combination formulations of macrocyclic lactones and imidazothiazoles
EP2999339B1 (en) * 2013-05-20 2019-06-19 Zoetis Services LLC Long-acting spiro-isoxazoline antiparasitic compositions
CA2973383A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Abbvie Inc. Treatment of filarial diseases
FR3039400B1 (fr) * 2015-07-27 2017-08-18 Virbac Nouvelles compositions veterinaires pour la prevention et le traitement simultane des endoparasites et ectoparasites
DE202015103926U1 (de) 2015-07-27 2015-09-15 Virbac Neue veterinärmedizinische Zusammensetzungen für die gleichzeitige Vorbeugung und Behandlung von Endoparasiten und Ektoparasiten
WO2017017091A1 (fr) 2015-07-27 2017-02-02 Virbac Nouvelles compositions vétérinaires pour la prévention et le traitement simultané des endoparasites et ectoparasites
JP2018532812A (ja) 2015-11-09 2018-11-08 メリアル インコーポレイテッド ペットケア組成物
GB201520724D0 (en) * 2015-11-24 2016-01-06 Merial Inc Veterinary formulations
JP6666433B2 (ja) * 2016-04-26 2020-03-13 オルガノ株式会社 水処理剤組成物および水処理方法
US11160867B2 (en) * 2017-05-11 2021-11-02 Auburn University Anti-protozoal compounds and uses thereof
EP3644741B1 (en) * 2017-06-26 2023-06-07 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Dual active parasiticidal granule compositions, methods and uses thereof
RU2659174C1 (ru) * 2017-08-31 2018-06-28 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" (ООО "НВЦ Агроветзащита") Противопаразитарная композиция для защиты сельскохозяйственных животных
EP3749096A1 (en) 2018-02-08 2020-12-16 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
RU2692620C1 (ru) * 2018-04-13 2019-06-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр Тюменский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук (ТюмНЦ СО РАН) Способ снижения численности мух на объектах ветеринарно-санитарного надзора
NZ774180A (en) * 2018-09-05 2023-04-28 Zoetis Services Llc Palatable antiparasitic formulations
KR102188378B1 (ko) * 2018-11-02 2020-12-08 녹십자수의약품(주) 셀라멕틴을 포함하는 구충제 조성물
US11773066B2 (en) * 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
RU2709019C1 (ru) * 2019-01-29 2019-12-13 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр - Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени К.И. Скрябина и Я.Р. Коваленко Российской академии наук" Антигельминтное средство
EP3930684A1 (en) * 2019-03-01 2022-01-05 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Injectable clorsulon compositions, methods and uses thereof
CR20220112A (es) * 2019-08-14 2022-06-21 Vetoquinol Sa Composiciones que comprenden tigolaner para el control de parásitos
CN111587861A (zh) * 2020-05-21 2020-08-28 广州市穗升有害生物防治中心 引诱箱
CN112006981B (zh) * 2020-07-30 2023-01-10 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种长效复方驱虫药物液体制剂及其制备方法与应用
EP4208157A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Elanco Us Inc. Palatable formulations
US12342828B2 (en) 2020-09-14 2025-07-01 Insight Pharmaceuticals Corporation Repellant formulation and method
CN113662917B (zh) * 2021-09-15 2023-01-10 谢彩华 一种莫奈太尔乳剂及其制备方法
CN114042065B (zh) * 2021-11-26 2024-03-15 长沙拜特生物科技研究所有限公司 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法
US20240423959A1 (en) * 2022-06-21 2024-12-26 Jjr&D, Llc Topical benzimidazole formulations and methods for use in treating inflammatory dermatoses

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426333B1 (en) * 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US3318769A (en) 1963-05-31 1967-05-09 Shell Oil Co Resin compositions comprising organo-phosphorus pesticides
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US4001441A (en) 1970-12-21 1977-01-04 The Procter & Gamble Company Meat analog
US3852416A (en) 1971-05-27 1974-12-03 L Grubb Tick and flea collar of solid solution plasticized vinylic resin-carbamate insecticide
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (sr) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US4150109A (en) 1974-05-07 1979-04-17 Dick Pierre R G Devices for protecting animals from ectoparasites
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
CH604517A5 (sr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
DE3235931A1 (de) 1982-09-29 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Koeder zur bekaempfung von ungeziefer
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
US6372774B1 (en) 1985-12-20 2002-04-16 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3785936T2 (de) 1986-03-25 1993-08-26 Sankyo Co Makrolid-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung.
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
EP0252879B1 (de) 1986-07-02 1992-05-06 Ciba-Geigy Ag Pestizide
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8816915D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
CA2036147A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
NO179282C (no) 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5236938A (en) 1991-04-30 1993-08-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5246255A (en) 1991-06-24 1993-09-21 Forbes Christopher B Repair flange
US5411737A (en) 1991-10-15 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Slow release syneresing polymeric drug delivery device
MX9206034A (es) 1991-10-24 1993-05-01 Roussel Uclaf Sistema para el control de plagas.
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
JP3715994B2 (ja) 1993-12-21 2005-11-16 住友化学株式会社 害虫防除剤
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
DE4443888A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US5922885A (en) 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
ES2191076T3 (es) 1995-12-19 2003-09-01 Bayer Cropscience Sa Nuevos derivados de 1-aril-pirazol y su empleo como plaguicidas.
US5817688A (en) 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
SE517612C2 (sv) 1995-12-20 2002-06-25 Rhone Poulenc Agrochimie Användning av 5-amino-4-etylsulfinyl-1-arylpyrazol föreningar som pesticider
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5958888A (en) * 1996-07-02 1999-09-28 Merial, Inc. Water miscible macrolide solutions
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US20050192319A1 (en) 1996-09-19 2005-09-01 Albert Boeckh Spot-on formulations for combating parasites
EP0836851A1 (en) 1996-10-21 1998-04-22 Virbac S.A. Amidine compounds for use in treating ecto or endo parasitic diseases and systemic parasite control compositions
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
US6350771B1 (en) 1996-12-24 2002-02-26 Rhone-Poulenc, Inc. Pesticidal 1-arylpyrazoles
WO1998045274A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrazole derivatives, process for preparing the same, intermediates, and pest control agent containing the same as active ingredient
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
US6057355A (en) 1997-08-05 2000-05-02 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal combination
US6090751A (en) 1998-06-10 2000-07-18 Rhone-Poulenc Agro Emulsifiable concentrate comprising an insecticidal 1-arylpyrazole
GB9825402D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
AR035550A1 (es) 1999-06-04 2004-06-16 Nufarm Ltd Composiciones estables biocidas
AU784798B2 (en) 1999-12-02 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Control of arthropods in animals
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
PT1197215E (pt) 2000-10-10 2006-07-31 Wyeth Corp Composicoes antelminticas
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
DE10117676A1 (de) 2001-04-09 2002-10-10 Bayer Ag Dermal applizierbare flüssige Formulierungen zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren
WO2002094233A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of antiemetics through an inhalation route
JP2003201204A (ja) * 2001-10-25 2003-07-18 Sankyo Co Ltd 寄生虫駆除組成物
MXPA04003854A (es) 2001-10-25 2005-02-17 Sankyo Lifetech Company Ltd Composicion antihelmintica.
US7576107B2 (en) 2002-03-05 2009-08-18 Merial Limited 5-substituted-alkylaminopyrazole derivatives as pesticides
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
NZ520295A (en) 2002-07-19 2005-04-29 Ashmont Holdings Ltd Anthelmintic formulations comprising levamisole and either an avermectin or milbemycin
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
TW200409760A (en) 2002-09-11 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
KR101288753B1 (ko) 2002-12-03 2013-07-23 바이엘 에스.에이.에스 살충성 5-(아실아미노)피라졸 유도체
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
LT1610613T (lt) * 2003-04-04 2017-03-27 Merial, Inc. Vietinio taikymo antihelmintinės veterinarinės kompozicijos
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
CN1930136B (zh) 2004-03-05 2012-02-08 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物及有害生物防除剂
BRPI0403620A (pt) 2004-08-13 2006-03-28 Gladstone Santos De Souza cestoticida transdérmico , isolado ou associado a anti-helmintìco e ou ectoparasiticidas e ou inibidor de crescimento insetos ou inibidor de desenvolvimento de insetos para tratamento de cães, gatos e equideos
ES2454690T3 (es) 2004-12-07 2014-04-11 Merial Limited Derivados de 5-aminopirazol como compuestos plaguicidas
DE102005011779A1 (de) 2005-03-11 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel
US20060293260A1 (en) 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
EP1965645A2 (en) 2005-12-14 2008-09-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
WO2008005489A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Aventis Agriculture 1-aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof
AU2007293389B2 (en) 2006-09-01 2012-12-20 Fmc Corporation Local topical administration formulations containing Indoxacarb
KR20090130064A (ko) 2007-04-10 2009-12-17 바이엘 크롭사이언스 아게 살충성 아릴 이속사졸린 유도체
CA2684926C (en) * 2007-05-03 2014-09-30 Merial Limited Compositions comprising c-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
HUE029127T2 (en) 2007-05-15 2017-02-28 Merial Inc Arylazol-2-yl-cyanoethylamino compounds, a process for their preparation and use
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2182945B1 (en) 2007-06-27 2015-08-05 E. I. du Pont de Nemours and Company Animal pest control method
PT2170321E (pt) 2007-06-29 2013-08-01 Zoetis Llc Combinação anti-helmíntica
JP2010535231A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 ワイス・エルエルシー 内部寄生虫駆除局所組成物
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TW200924647A (en) 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
GB2457734A (en) 2008-02-25 2009-08-26 Norbrook Lab Ltd Topical phenyl pyrazole insecticide composition
GB0804619D0 (en) * 2008-03-12 2008-04-16 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasiticide composition
GB2464449B (en) 2008-09-05 2011-10-12 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasticide composition
GB0905365D0 (en) * 2009-03-27 2009-05-13 Norbrook Lab Ltd A topical parasiticide composition

Also Published As

Publication number Publication date
PT2552201T (pt) 2017-03-17
HUE031537T2 (en) 2017-07-28
KR101936557B1 (ko) 2019-01-08
IL249141B (en) 2019-03-31
SMT202000662T1 (it) 2021-01-05
MX339968B (es) 2016-06-20
SI2552201T1 (sl) 2017-02-28
EP2552201A1 (en) 2013-02-06
CN102869253B (zh) 2015-08-19
US9770449B2 (en) 2017-09-26
AP2014008017A0 (en) 2014-10-31
CA2793880A1 (en) 2011-10-06
ME02605B (me) 2017-06-20
CA2793880C (en) 2018-02-13
PL402539A1 (pl) 2013-09-30
AR122601A2 (es) 2022-09-21
UA108641C2 (uk) 2015-05-25
US20110245191A1 (en) 2011-10-06
HRP20170385T1 (hr) 2017-05-05
IL249141A0 (en) 2017-01-31
WO2011123773A1 (en) 2011-10-06
CN104757004B (zh) 2017-10-13
ES2619255T3 (es) 2017-06-23
BR112012025203B1 (pt) 2019-11-26
EP3175711A1 (en) 2017-06-07
RU2012146731A (ru) 2014-05-10
TW201639456A (zh) 2016-11-16
NZ602721A (en) 2014-08-29
JP6272977B2 (ja) 2018-01-31
TW201138629A (en) 2011-11-16
US20160220566A1 (en) 2016-08-04
EP3175711B1 (en) 2020-09-16
RU2633751C1 (ru) 2017-10-17
SMT201700151T1 (it) 2017-05-08
SI3175711T1 (sl) 2021-01-29
EA022068B1 (ru) 2015-10-30
HUE052270T2 (hu) 2021-04-28
AU2011234984A1 (en) 2012-10-25
PT3175711T (pt) 2020-11-23
CL2012002764A1 (es) 2013-01-25
PL2552201T3 (pl) 2017-06-30
CO6630175A2 (es) 2013-03-01
CY1123668T1 (el) 2022-03-24
BR112012025203A2 (pt) 2015-09-08
KR101841302B1 (ko) 2018-03-22
US9173403B2 (en) 2015-11-03
AU2011234984B2 (en) 2015-03-26
SG184171A1 (en) 2012-10-30
PL226804B1 (pl) 2017-09-29
TWI670011B (zh) 2019-09-01
CN104757004A (zh) 2015-07-08
CN102869253A (zh) 2013-01-09
RS61147B1 (sr) 2020-12-31
EP2552201B1 (en) 2016-12-14
IL222063A (en) 2016-12-29
ZA201207073B (en) 2014-12-23
DK3175711T3 (da) 2020-09-28
JP2017036332A (ja) 2017-02-16
JP2013523773A (ja) 2013-06-17
CR20120483A (es) 2013-01-11
EA201201371A1 (ru) 2013-03-29
JP6060360B2 (ja) 2017-01-18
LT2552201T (lt) 2017-03-10
NZ714074A (en) 2017-05-26
AR081754A1 (es) 2012-10-17
AP2012006489A0 (en) 2012-10-31
PH12012501894A1 (en) 2013-01-14
AP3233A (en) 2015-04-30
ES2843631T3 (es) 2021-07-19
CY1118622T1 (el) 2017-07-12
KR20180030952A (ko) 2018-03-26
NZ628874A (en) 2015-12-24
MX351637B (es) 2017-10-23
KR20130025396A (ko) 2013-03-11
TWI574623B (zh) 2017-03-21
MX2012011360A (es) 2012-11-12
DK2552201T3 (en) 2017-02-27
MY161635A (en) 2017-04-28
ZA201406719B (en) 2016-06-29
LT3175711T (lt) 2020-11-25
HRP20201765T1 (hr) 2020-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2552201B1 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
US11484528B2 (en) Long-acting injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
RS61048B1 (sr) Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene
AU2015339096B2 (en) Parasiticidal composition comprising fipronil
US9173404B2 (en) Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof
AU2015202084B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
AU2016247183B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
HK40047948A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, method and uses thereof
HK1175950B (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
HK1175950A (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
HK1232404B (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
HK1232404A1 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
HK1232073B (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, method and uses thereof
HK1194921A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
HK1194921B (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof