RS61147B1 - Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe - Google Patents

Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS61147B1
RS61147B1 RS20201470A RSP20201470A RS61147B1 RS 61147 B1 RS61147 B1 RS 61147B1 RS 20201470 A RS20201470 A RS 20201470A RS P20201470 A RSP20201470 A RS P20201470A RS 61147 B1 RS61147 B1 RS 61147B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
halo
halogen
active agent
composition
Prior art date
Application number
RS20201470A
Other languages
English (en)
Inventor
Jr Joseph K Rosentel
Monica Tejwani
Arima Das-Nandy
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44009983&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61147(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Publication of RS61147B1 publication Critical patent/RS61147B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/02—Acyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak daje veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedno 1-arilpirazol aktivno sredstvo, najmanje jedno makrociklično laktonsko aktivno sredstvo, najmanje jedno aktivno sredstvo regulator rasta insekata (IGR) i najmanje jedno anthelmintičko aktivno sredstvo za kontrolu ektoparazita i endoparazita kod životinja; upotrebu ovih kompozicija protiv ektoparazita i endoparazita, i postupke za prevenciju ili tretman parazitskih infekcija i infestacija kod životinja.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Životinje kao što su sisari i ptice su često podložne parazitskim infestacijama/infekcijama. Ovi paraziti mogu biti ektoparaziti, kao što su insekti, i endoparaziti kao što su filarije i drugi crvi. Domestifikovane životinje, kao što su mačke i psi, su često infestirane sa jednim ili više od sledećih ektoparazita:
- buve (npr. Ctenocephalides spp., kao što je Ctenocephalides felis i slično),
- krpelji (npr. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., i slično),
- grinje (npr. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., i slično),
- vaške (npr. Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. i slično),
- komarci (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. i slično) i
- muve (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. i slično).
[0003] Buve su naročito problem zbog toga što ne samo da štetno utiču na zdravlje životinje ili čoveka, već takođe izazivaju veliki fiziološki stres. Pored toga, buve su takođe vektori patogenih agenasa kod životinja i ljudi, kao što je pseća pantljičara (Dipylidium caninum).
[0004] Slično, krpelji su takođe opasni za fizičko i psihičko zdravlje životinje ili čoveka. Međutim, najozbiljniji problem povezan sa krpeljima je taj što su oni vektor patogenih agenasa kod ljudi i životinja. Glavne bolesti koje su uzrokovane krpeljima obuhvataju borelioze (Lajmska bolest uzrokovana sa Borrelia burgdorferi), babezioze (ili piroplazmoze uzrokovane sa Babesia spp.) i rikecioze (takođe poznate kao tačkasta groznica Stenovitih planina). Krpelji takođe oslobađaju toksine koji izazivaju inflamaciju ili paralizu u domaćinu. Povremeno, ovi toksini su fatalni za domaćina.
[0005] Slično, životinje sa farmi su takođe podložne parazitskim infestacijama. Na primer, stoka je pogođena velikim brojem parazita. Parazit koji je veoma preovlađujući među životinjama sa farmi je krpelj roda Boophilus, naročito oni vrsta microplus (stočni krpelj), decoloratus i annulatus. Krpelji, kao što je Boophilus microplus, su naročito teški za kontrolu zbog toga što oni žive na pašnjacima gde životinje sa farmi pasu.
[0006] Životinje i ljudi takođe pate od endoparazitskih infekcija uključujući, na primer, helmintijazu koja je najčešće uzrokovana grupom parazitskih crva kategorizovanih kao cestode (pantljičare), nematode (valjkasti crvi) i trematode (pljosnati crvi ili fluke crvi). Ovi paraziti štetno utiču na ishranu životinje i uzrokuju teške ekonomske gubitke kod svinja, ovaca, konja i stoke, a takođe utiču na domaće životinje i živinu. Drugi paraziti koji se javljaju u gastrointestinalnom traktu životinja i ljudi obuhvataju Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius i parazite koji se nalaze u krvi ili drugim tkivima i organima kao što su crvi filarije i ekstraintestinalni stadijumi Strogyloides, Toxocara i Trichinella. 1-arilpirazoli kao klasa hemikalija su dobro poznati u tehnici, i nađeno je da su određena jedinjenja u ovoj klasi potencijalno aktivna protiv širokog opsega štetočina i parazita koji su štetni za životinje i biljke. Na primer, derivati 1-arilpirazola su poznati u tehnici da sprečavaju, leče ili kontrolišu ektoparazitske infestacije kod sisara, kao što su mačke, psi i stoka. Određeni 1-arilpirazoli i njihova upotreba protiv štetočina su opisani u US Patentnoj objavi br. US 2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; US Patenti br. 4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; i 7,468,381. Videti takođe: EP 0234 119, EP 0295 117, EP 0352 944, EP 0500 209, EP 0780 378, EP 0846 686, i EP 0948 485.
[0007] Jedinjenja iz familija definisanih u ovim patentima su ekstremno aktivna i jedno od ovih jedinjenja, 5-amino-3-cijano-1-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, ili fipronil, je naročito efikasno protiv štetočina, uključujući buve i krpelje.
[0008] Ova jedinjenja su opisana tako da imaju aktivnost protiv velikog broja parazita, uključujući insekte i akarine u različitim oblastima kao što poljoprivreda, javno zdravlje i veterinarska medicina. Opšte učenje ovih dokumenata ukazuje na to da ova aktivna jedinjenja mogu biti primenjivana preko različitih puteva: oralnog, parenteralnog, perkutanog i topikalnog puta. Topikalna primena sadrži, naročito, rastvore za kožu (polivanje ili tačkasta primena), sprejeve, napitke, kupke, sredstva za tuširanje, sredstva za mlazno tuširanje, praškove, masti, šampone, kreme, itd. Rastvori za kožu tipa za primenu polivanjem mogu biti dizajnirani za perkutanu primenu.
[0009] Druga jedinjenja koja su poznata u tehnici za sprečavanje, tretman ili kontrolu endo- i ektoparazitskih infestacija obuhvataju derivate milbemicina ili avermektina, koji su prirodna ili polu-sintetička jedinjenja koja sadrže 16-člani makrociklični prsten. Avermektin i milbemicin serija jedinjenja su potentna anthelmintička i antiparazitska sredstva protiv širokog opsega unutrašnjih i spoljašnjih parazita. Prirodni proizvod acermektini su opisani u U.S. Patentu 4,310,519 za Albers-Schonberg, et al., i jedinjenja 22,23-dihidro-avermektina su opisana u Chabala, et al., U.S. Patent 4,199,569. Za opštu diskusiju o avermektinima, koja obuhvata diskusiju o njihovim upotrebama kod ljudi i životinja, videti "Ivermektin and Abamektin," W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Prirodni milbemicini su opisani u Aoki et al., U.S. Patent br.3,950,360.
[0010] US 2008/031902 opisuje određena jedinjenja 1-arilpirazola koja su supstituisana na 5-položaju pirazol prstena sa -alkil ili C1-C4halo-alkil grupama. Nađeno je da su ova jedinjenja naročito efikasna protiv buva i krpelja.
[0011] SAD Patenti br. 6,096,329 i 6,685,954 opisuju sinergističke kombinacije jedinjenja 1-arilpirazola i aktivnog sredstva regulatora rasta insekata (IGR), kao što je (S)-metopren koji su visoko efikasni protiv ektoparazita.
[0012] US 2004/167175 A1 otkriva postupak za prevenciju ili prekid prenošenja bolesti čiji su prenosioci artropode i komarci iz prvog stvarnog ili navodnog pojačavajućeg ili početnog domaćina na drugog stvarnog ili navodnog pojačavajućeg ili početnog domaćina, koji sadrži nanošenje ili primenu formulacije koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog 1-N-arilpirazola na navedenog prvog stvarnog ili navodnog pojačavajućeg domaćina i/ili stvarnog ili navodnog pojačavajućeg ili početnog domaćina. Takođe je otkriven postupak upotrebe mamca postavljen u stanicu za ptice, mamac sadrži efikasnu količinu najmanje jednog 1-N-arilpirazola bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa antiparazitskim, anthelmintskim ili insekticidnim sredstvima.
[0013] WO 2004/016252 A1 otkriva veterinarsku formulaciju za žvakanje, koja ne sadrži životinjske proizvode, koja sadrži: -efikasnu količinu najmanje jednog farmaceutskog sredstva; -najmanje jedno sredstvo za raspadanje; -najmanje jedan proizvod koji nije od životinje koji sadrži aromu ili aromu poreklom od neživotinjskog izvora; -najmanje jedno vezujuće sredstvo; -najmanje jedan humektant; -najmanje jedan granulacioni rastvarač; i -izborno, najmanje jedan antioksidant, najmanje jedno puferujuće sredstvo, najmanje jedan konzervans ili najmanje jednu boju. Takođe je otkriven postupak za proizvodnju veterinarskih formulacija za žvakanje kao i postupak za pojačavanje patentabilnosti oralnih veterinarskih formulacija za životinju dodavanjem arome dima hikorije u navedenu formulaciju.
[0014] Druga farmaceutska ili terapeutska sredstva su ona poznata u tehnici za lečenje parazitske infekcije uzrokovane nematodama i trematodama. U cilju tretmana infekcija cestodama (i trematodama) kod toplokrvnih životinja, poznata je primena derivata 2-acil-4-okso-pirazinoizohinolina na životinju (videti, npr., U.S. 4,001,441). Jedinjenje ove klase koje se često koristi za tretman infekcija cestodama i nematodama je prazikvantel, koji ima sledeću strukturu:
[0015] Prazikvantel može biti korišćen u lečenju endoparazitskih infekcija uključujući infekcije fluke crvima jetre ili schistosoma. Prazikvantel funkcioniše izazivajući teške spazme i paralizu mišiča crva.
[0016] SAD Patenti br. 6,482,425; 6,426,333; 6,962,713 i 6,998,131 opisuju kompozicije koje sadrže kombinacije jedinjenja arilpirazola i makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava koje su efikasne protiv ektoparazita i endoparazita.
[0017] Uprkos kompozicijama koje sadrže aktivna sredstva arilpirazola pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima opisanim u dokumentima navedenim u prethodnom tekstu, postoji potreba za veterinarskim kompozicijama i postupcima sa poboljšanom efikasnošću i spektrom pokrivenosti da bi se životinje zaštitile od endoparazita i ektoparazita.
REZIME PRONALASKA
[0018] Predmetni pronalazak daje topikalnu veterinarsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije mačke, pri čemu navedena kompozicija sadrži:
(a) kombinaciju najmanje:
jednog 1-arilpirazola aktivnog sredstva formule (I),
u kome:
R1je vodonik, cijano, nitro, halogen, R3, R8, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10,-C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili -C(S)NH2;
R2je R8, halogen, cijano, nitro, -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(O)mR11;
R3je vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9,-N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)aril, -N(R11)C(O)heteroaril ili -N(R11)C(O)OR10; R4, R5i R7su nezavisno vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, cijano ili nitro;
R6je halogen, -alkil, halo-alkil, alkoksi, halo-alkiloksi, cijano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12ili SF5;
X je atom azota ili C-R13;
Z je O, S(O)mili NR9
R8je -alkil ili halo-alkil;
R9je vodonik, -alkil, halo-alkil ili alkoksi;
R10je vodonik, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili -C(O)R8;
R11je -alkil, halo-alkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi-alkil ili haloalkoksi-alkil;
R12je -alkil ili halo-alkil;
R13je vodonik, halogen, cijano, nitro, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili haloalkoksi;
R14je izborno supstituisan aril ili izborno supstituisan heteroaril;
R15je vodonik, halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkoksi-alkil, haloalkoksi-alkil, formiloksi, alkilkarboniloksi, halo-alkilkarboniloksi, -alkiltio, halo-alkiltio, -alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, -alkilsulfonil, halo-alkilsulfonil, alkilamino, di-alkilamino, halo-alkilamino, di(halo-alkil)amino, ariloksi ili arilalkoksi;
pri čemu su navedene -alkil, halo-alkil ili alkoksi grupe izborno supstituisane sa -alkil, halo-alkil, alkoksi, aril ili heteroaril; navedene aril ili heteroaril grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više od -alkil, halo-alkil, aril, halogen, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, - C(S)NH2ili -S(O)mR11
m je 0, 1 ili 2; i
n je 0, 1 ili 2; ili
njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata;
najmanje jedno makrociklično laktonsko aktivno sredstvo koje je avermektin ili milbemicin;
najmanje jedno aktivno sredstvo regulator rasta insekata izabrano od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona i novalurona;
i najmanje jedno anthelmintično sredstvo izabrano od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila aktivnog sredstva i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva;
(b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid; i
(c) izborno inhibitor kristalizacije.
[0019] U poželjnim primerima izvođenja topikalna veterinarska kompozicija prema pronalasku je povoljno u obliku formulacije za tačkastu primenu ili primenu sipanjem na kožu za primenu na lokalizovane površine na mački koja se tretira.
[0020] Iznenađujuće, nađeno je da kompozicije i formulacije prema pronalasku koje su ovde opisane ispoljavaju bolju efikasnost širokog spektra protiv štetnih endoparazita i ektoparazita tokom dužeg vremena u poređenju sa kompozicijama poznatim u tehnici.
[0021] U nekim poželjnim primerima izvođenja, topikalne veterinarske kompozicije i postupci sadrže fipronil. Makrociklični lakton aktivno sredstvo je avermektin ili milbemicin aktivno sredstvo uključujući, ali bez ograničenja na, eprinomektin, ivermektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim ili moksidektin.
[0022] Kompozicije prema pronalasku sadrže najmanje jedan od sledećih IGR aktivnih sredstava: (S)-metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron ili novaluron. Kompozicije sadrže najmanje jedan od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitril aktivnog sredstva ili ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva.
[0023] Topikalna veterinarska kompozicija prema pronalasku sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid.
[0024] U nekim primerima izvođenja, topikalna veterinarska kompozicija prema pronalasku može da sadrži C1-C10alkohol ili estar, C10-C18zasićenu masnu kiselinu ili estre, C10-C18mononezasićenu masnu kiselinu ili estar, monoestar ili diestar alifatične dikiseline, glicerol monoestre, glicerol diestar, glicerol triestar, glikol, glikol etar, glikol estar, glikol karbonat, polietilen glikol, polietilen glikol monoetar, polietilen glikol dietar, polietilen glikol monoestar, polietilen glikol diestar ili njihovu smešu kao komponente u farmaceutski prihvatljivom nosaču. U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju aceton, acetonitril, benzil alkohol, etanol, izopropanol, diizobutil adipat, diizopropil adipat, butil diglikol, dipropilen glikol n-butil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, dipropilen glikol monometil etar, tečne polioksietilen glikole, propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, 2-pirolidon, N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, triacetin, butil acetat, oktil acetat, propilen karbonat, butilen karbonat, dimetil sulfoksid, dimetilformamid, dimetilacetamid ili bilo koju njihovu kombinaciju u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0025] Cilj pronalaska je da ne obuhvata bilo koji prethodno poznati proizvod, postupak pripreme proizvoda ili postupak upotrebe proizvoda tako da prijavioci zadržavaju pravo i ovde otkrivaju disklejmer bilo kog prethodno poznatog proizvoda, postupka ili metode. Dalje je naglašeno da pronalazak ne namerava da obuhvata unutar obima pronalaska bilo koji proizvod, postupak ili pripremu proizvoda ili metodu upotrebe proizvoda, koji ne ispunjava zahteve USPTO-a vezane za pisani opis i njegovu dovoljnu opisanost da stručnjak iz date oblasti tehnike može da ga izvede (35 U.S.C. §112, prvi pasus) ili EPO (član 83 EPC-a), tako da prijavioci zadržavaju pravo i ovde otkrivaju disklejmer bilo kog prethodno opisanog proizvoda, postupka pripreme proizvoda ili postupka upotrebe proizvoda.
[0026] Ovi i drugi primeri izvođenja su opisani ili su očigledni iz i obuhvaćeni sa, sledećim Detaljnim opisom.
DETALJAN OPIS
[0027] Predmetni pronalazak daje topikalnu veterinarsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije kod mačke, pri čemu navedena kompozicija sadrži: (a) kombinaciju:
najmanje jednog 1-arilpirazol aktivnog sredstva formule (I),
u kome:
R1je vodonik, cijano, nitro, halogen, R3, R8, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8,-C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili -C(S)NH2;
R2je R8, halogen, cijano, nitro, -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(O)mR11;
R3je vodonik, halogen, alkil, haloalkil, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8,-C(O)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10,-N(R8)-C(R10)=NR9, -N(R11)CR15R10R11, -N(R11)C(O)aril, -N(R11)C(O)heteroaril ili -N(R11)C(O)OR10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, halogen, alkil, haloalkil, cijano ili nitro;
R6je halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkiloksi, cijano, nitro, -C(O)R12,-S(O)nR12ili SF5; X je atom azota ili C-R13;
Z je O, S(O)mili NR9
R8je alkil ili haloalkil;
R9je vodonik, alkil, haloalkil ili alkoksi;
R10je vodonik, alkil, haloalkil, alkoksi, ili -C(O)R8;
R11je alkil, haloalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksialkil ili haloalkoksialkil; R12je alkil ili haloalkil;
R13je vodonik, halogen, cijano, nitro, alkil, haloalkil, alkoksi ili haloalkoksi;
R14je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
R15je vodonik, halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkil, haloalkoksialkil, formiloksi, alkilkarboniloksi, haloalkilkarboniloksi, altiltio, haloalkiltio, alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, alkilamino, dialkilamino, haloalkilamino, di(haloalkil)amino, ariloksi ili arilalkoksi; pri čemu su navedene alkil, haloalkil, alkoksi grupe izborno supstituisane sa alkil, haloalkil, alkoksi, aril ili heteroaril; pri čemu su navedene aril ili heteroaril grupe izborno supstituisane sa jednim ili više od sledećih: alkil, haloalkil, aril, halogen, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, ili -S(O)mR11
m je 0, 1 ili 2; i
n je 0, 1 ili 2; ili
njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat;
najmanje jedno makrociklično laktonsko aktivno sredstvo koje je avermektin ili milbemicin; najmanje jedno aktivno sredstvo regulator rasta insekata iazbrano od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona i novalurona; i
najmanje jedno anthelmintsko aktivno sredstvo izabrano od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamisola, pirantela, morantela, prazikvantela, klozantela, klorsulona, amino acetonitrilnog aktivnog sredstva i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva;
(b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid; i
(c) izborno inhibitor kristalizacije.
[0028] Kompozicije ovog otkrića mogu biti u različitim oblicima pogodnim za različite oblike primene uključujući, ali bez ograničenja na, oralne formulacije, injektabilne formulacije i topikalne, dermalne ili subdermalne formulacije.
[0029] U pronalasku, kompozicije su u obliku koji je pogodan za topikalnu primenu, koja obuhvata formulacije za tačkastu primenu koje su primenjuju na lokalizovanu površinu na životinji. Topikalne formulacije za sipanje na kožu životinja su takođe obuhvaćene pronalaskom. Ove formulacije obezbeđuju iznenađujuće efikasnu zaštitu životinja protiv ektoparazita i endoparazita tokom produženog vremenskog perioda.
[0030] Kompozicije prema pronalasku sadrže najmanje jedan avermektin ili milbemicin jedinjenje. U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedno jedinjenje avermektin ili milbemicin obuhvaćeno u kompozicijama je abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, moksidektin ili nemadektin.
[0031] Takođe su obezbeđene upotrebe za lečenje i/ili profilaksu parazitskih infekcija i infestacija mačaka, koje sadrže primenu efikasne količine formulacije prema pronalasku na životinju.
[0032] Predmetno otkriće obuhvata najmanje sledeće karakteristike:
(a) Ovo otkriće daje nove kompozicije koje ispoljavaju bolju aktivnost protiv životinjskih parazita koje sadrže najmanje jedno jedinjenje 1-arilpirazol u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim jedinjenjem, najmanje jednim IGR i najmanje jednim
1
anthelmintskim aktivnim sredstvom ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili hidratima, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
(b) topikalne veterinarske formulacije koje ispoljavaju bolju aktivnost protiv životinjskih parazita koje sadrže najmanje jedno jedinjenje 1-arilpirazola u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom, najmanje jednim IGR i najmanje jednim anthelmintskim jedinjenjem, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili hidratima, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
(c) veterinarske kompozicije koje sadrže fipronil u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom, najmanje jednim regulatorom rasta insekata (IGR) i najmanje jednim anthelmintskim jedinjenjem, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili hidratima i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač;
(d) veterinarske kompozicije koje sadrže fipronil u kombinaciji sa najmanje jednim od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, moksidektina ili nemadektina, najmanje jednim regulatorom rasta insekata (IGR) i najmanje jednim anthelmintskim jedinjenjem ili njuihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili hidratima, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač;
(e) veterinarske kompozicije koje sadrže fipronil u kombinaciji sa najmanje jednim od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, moksidektina ili nemadektina, najmanje jednim IGR jedinjenjem koje imitira juvenilne hormone ili koje inhibira sintezu hitina, i najmanje jednim anthelmintskim jedinjenjem, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili hidratima, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač;
(f) topikalne veterinarske formulacije za tačkastu primenu, koje sadrže fipronil u kombinaciji sa najmanje jednim od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, moksidektina ili nemadektina, najmanje jednim IGR jedinjenjem koje imitira juvenilne hormone ili koje inhibira sintezu hitina, i najmanje jednim anthelmintskim jedinjenjem, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili hidratima, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač; (g) postupci za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija i infestacija kod životinje koji sadrže primenu efikasne količine kompozicije koja sadrži najmanje jedno jedinjenje 1-arilpirazol u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom, najmanje jednim IGR jedinjenjem i najmanje jednim anthelmintskim aktivnim sredstvom, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili hidratima, zajedo sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
(h) upotreba veterinarskih kompozicija koje sadrže najmanje jedno jedinjenje 1-arilpirazola u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom, najmanje jednim IGR jedinjenjem i najmanje jednim anthelmintskim aktivnim sredstvom, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili hidratima, zajedo sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem u prevenciji ili lečenju životinjskih parazita.
[0033] U ovom opisu i u patentnim zahtevima, termini kao što su "sadrži," "koji sadrži," "obuhvata" i "ima" i slično mogu imati značenje koje im je pripisano u Zakonu o patentima SAD-a i mogu da označavaju "obuhvata," "uključujući," i slično; "uglavnom se sastoji od" ili "uglavnom se sastoji" na sličan način imaju značenje koje im je pripisano u Zakonu o patentima SAD-a i termin je otvoren, omogućavajući prisustvo više od od onoga što je navedeno sve dok osnovne ili nove karakteristike onih koji su nabrojani nisu promenjene prisustvom više od onoga što je nabrojano, ali isključuju primere izvođenja iz stanja tehnike.
[0034] Takođe se navodi da u ovom opisu i u patentnim zahtevima i/ili pasusima, jedinjenja prema pronalasku su određena tako da obuhvataju sve njihove stereoizomere i kristalne oblike (koji obuhvata hidratisane oblike, polimorfne oblike i amorfne oblike sa do 15 težinskih % kristalne strukture).
Definicije
[0035] Termini koji su ovde korišćeni imaju svoje uobičajeno značenje u tehnici osim ukoliko nije naznačeno drugačije. Organske grupe navedene u definicijama promenljivih formule (I) ili (IA) su – kao termin halogen – zbirni termini za pojedinačne spiskove pojedinačnih članova grupe. Prefiks Cn-Cmoznačava u svakom slučaju mogući broj atoma ugljenika u grupi.
[0036] Termin "životinja" je ovde korišćen za obuhvatanje svih životinja, ptica i riba i takođe obuhvata sve životinje kičmenjake, uključujući ljude. Životinje obuhvataju, ali bez ograničenja na, ljude, mačke, pse, stoku, kokoške, krave, jelene, koze, konje, lame, svinje, ovce i jakove. On takođe obuhvata pojedinačnu životinju u svim stadijumima razvoja, uključujući embrionalne i fetusne stadijume.
[0037] Termin "-alkil" označava zasićene pravolančane, granate, ciklične, primarne, sekundarne ili tercijerne ugljovodonike, uključujući one koji imaju 1 do 20 atoma. U nekim primerima izvođenja, -alkil grupe će da obuhvataju C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6ili C1-C4-alkil grupe. Primeri C1-C10-alkila obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4--alkil označava na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
[0038] Ciklične -alkil grupe, koje su obuhvaćene sa -alkil obuhvataju one sa 3 do 10 atoma ugljenika koje imaju pojedinačne ili višestruke kondenzovane prstenove. U nekim primerima izvođenja, ciklo-alkil grupe obuhvataju C4-C7ili C3-C4ciklične-alkil grupe. Neograničavajući primeri ciklo-alkil grupa obuhvataju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
[0039] -alkil grupe opisane ovde mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od -alkil, halo, halo-alkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, -alkil- ili di-alkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonsku kiselinu, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, estra, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestra, tioetra, kiselog halogenida, anhidrida, oksima, hidrazina, karbamata, fosfone kiseline, fosfata, fosfonata, ili bilo koje druge vijabilne funkcionalne grupe koja ne inhibira biološku aktivnost jedinjenja prema pronalasku, bilo nezaštićene, ili zaštićene kako je neophodno, kao što je poznato stručnjacima iz date oblasti tehnike, na primer, kao što se navodi u Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, koji je ovde obuhvaćen referencom.
[0040] Termin "alkenil" označava pravolančane i granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupe mogu da obuhvataju C2-C20alkenil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkenil obuhvata C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkenil grupe. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je 1-3, u drugom primeru izvođenja alkenila, broj dvogubih veza je jedan ili dva. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik dvogubih veza i brojevi ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkenil grupe na molekulu. "C2-C10-alkenil" grupe mogu da obuhvataju više od jedne dvogube veze u lancu. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-
1
metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.
[0041] "Cikloalkenil" označava monovalentne ciklične alkenil grupe od 4 do 10 atoma ugljenika, poželjno 5 do 8 atoma ugljenika, koje imaju pojedinačne ili višestruke kondenzovane prstenove pri čemu kondenzovani prstenovi mogu ili ne moraju biti cikloalkenil uz uslov da je tačka vezivanja za atom cikloalkenil prstena. Primeri cikloalkenil grupa obuhvataju, na primer, ciklopenten-4-il, ciklookten-5-il i slično. Alkenil i cikloalkenil grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani za -alkil u prethodnom tekstu.
[0042] "Alkinil" označava pravolančane i granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je 1-3; u sledećem primeru izvođenja alkinila, broj trogubih veza je jedna ili dve. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupe obuhvataju od C2-C20alkinil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkinil grupe mogu da obuhvataju C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkinil grupe. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik trogubih veza i brojeva ugljenika su takođe razmatrani u zavisnosti od lokacije alkenil grupe na molekulu. Na primer, termin "C2-C10-alkinil" kao što je ovde korišćen označava pravolančanu ili granatu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži najmanje jednu trogubu vezu, kao što je etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-heks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, nheks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, n-heks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.
[0043] Termin "halo-alkil" označava -alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena. Na primer C1-C4-halo-alkil obuhvata, ali bez ograničenja na, hlorometil, bromometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloro-2-fluoroetil, 2-hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil i slično.
[0044] Termin "fluoro-alkil" kao što je ovde korišćen označava -alkil u kome su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni atomima fluora, na primer difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1,2,2-tetrafluoroetil ili pentafluoroetil.
[0045] Termin "haloalkenil" označava alkenil grupu, kao što je ovde definisana, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
[0046] Termin "haloalkinil" označava alkinil grupu, kao što je ovde definisana, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
[0047] "Alkoksi" označava -alkil-O-, pri čemu -alkil je kao što je definisan u prethodnom tekstu. Slično, termini "alkeniloksi," "alkiniloksi," "haloalkoksi," "haloalkeniloksi," "haloalkiniloksi," "cikloalkoksi," "cikloalkeniloksi," "halocikloalkoksi," i "halocikloalkeniloksi" označavaju grupe alkenil-O-, alkinil-O-, halo-alkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, ciklo-alkil-O-, cikloalkenil-O-, halociklo-alkil-O- i halocikloalkenil-O-, respektivno, pri čemu su alkenil, alkinil, halo-alkil, haloalkenil, haloalkinil, ciklo-alkil, cikloalkenil, halociklo-alkil i halocikloalkenil kao što su definisani u prethodnom tekstu. Primeri C1-C6-alkoksi obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoksi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.
[0048] "Aril" označava monovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 atoma ugljenika koji imaju jedan prsten ili višestruke kondenzovane prstenove. U nekim primerima izvođenja, aril grupe obuhvataju C6-C10aril grupe. Aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili više grupa izabranih od halogena, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, -alkil, alkenil, alkinil, ciklo-alkil, cikloalkenil, halo-alkil, haloalkenil, haloalkinil, halociklo-alkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, -alkiltio, halo-alkiltio, ciklo-alkiltio, halociklo-alkiltio, -alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinil-sulfinil, halo-alkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinilsulfinil, -alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, halo-alkil-sulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinilsulfonil, -alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(-alkil)amino, di(alkenil)-amino, di(alkinil)amino ili tri-alkilsilil.
1
[0049] Termin "ar-alkil" označava aril grupu koja je vezana za matično jedinjenje preko diradikal –alkilen mosta, (-CH2-)n, gde n je 1-12 i gde "aril" je kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0050] "Heteroaril" označava monovalentnu aromatičnu grupu od 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, koja ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota i sumpora unutar prstena, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani. Takve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr., piridil ili furil) ili višestruke kondenzovane prstenove uz uslov je tačka vezivanja preko atoma heteroaril prstena. Poželjni heteroarili obuhvataju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, furanil, tiofenil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil benzofuranil i benzotiofenil. Heteroaril prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa jednom ili više grupa kao što su opisane za aril u prethodnom tekstu.
[0051] "Heterociklil," "heterocikličan" ili "heterociklo" označavaju potpuno zasićene ili nezasićene, ciklične grupe, na primer, 3 do 7-člane monociklične ili 4 do 7-člane monociklične; 7 do 11-člane biciklične, ili 10 do 15-člane triciklične sisteme prstena, koji imaju jedan ili više heteroatoma kiseonika, sumpora ili azota u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu izborno biti oksidovani i heteroatomi azota mogu izborno biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika prstena ili sistema prstena i može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa kao što su opisane za aril grupe u prethodnom tekstu.
[0052] Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.
[0053] Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil i slično.
1
[0054] Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa obuhvataju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil, i slično.
[0055] Alkoksikarbonil označava -C(=O)-O--alkil, pri čemu je alkoksi kao što je definisan u prethodnom tekstu;
Halogen označava atome fluor, hlor, brom i jod. Oznaka "halo" (npr. kao što je ilustrovana u terminu halo-alkil) označava sve stepene supstitucija od pojedinačne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kao što je ilustrovano sa metil kao hlorometil (-CH2Cl), dihlorometil (-CHCl2), trihlorometil (-CCl3)).
Stereoizomeri i polimorfni oblici
[0056] Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da određena jedinjenja unutar kompozicija prema pronalasku mogu da postoje i da budu izolovana kao optički aktivni i racemski oblici. Jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara, uključujući na atomu sumpora, mogu biti prisutna kao pojedinačni enantiomeri ili diastereomeri ili kao smeše enantiomera i/ili diastereomera. Na primer, dobro je poznato u tehnici da jedinjenja sulfoksida mogu biti optički aktivna i mogu da postoje kao pojedinačni enantiomeri ili racemske smeše. Pored toga, jedinjenja unutar kompozicija prema pronalasku mogu da obuhvataju jedan ili više hiralnih centara, što rezultira u teorijskom broju optički aktivnih izomera. Tamo gde jedinjenja unutar kompozicija prema pronalasku obuhvataju n hiralnih centara, jedinjenja mogu da sadrže do 2n optičkih izomera. Predmetni pronalazak obuhvata specifične enantiomere ili diastereomere svakog jedinjenja kao i smeše različitih enantiomera i/ili diastereomera jedinjenja prema pronalasku koji poseduju korisne osobine koje su ovde opisane. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni pomoću, na primer, razdvajanja racemskih oblika pomoću tehnika selektivne kristalizacije, pomoću sinteze od optički aktivnih prekursora, pomoću hiralne sinteze, pomoću hromatogarfskog odvajanja upotrebom hiralne stacionarne faze ili pomoću enzimatskog razdvajanja.
[0057] Jedinjenja unutar kompozicija prema predmetnom pronalasku mogu takođe biti prisutna u različitim čvrstim oblicima kao što su različiti kristalni oblici ili u obliku amorfne čvrste supstance. Predmetni pronalazak obuhvata različite kristalne oblike kao i amorfne oblike inventivnih jedinjenja.
[0058] Pored toga, jedinjenja unutar kompozicija prema pronalasku mogu da postoje kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili rastvarača povezana sa molekulom u kristalnom obliku. Kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju hidrate i solvate aktivnih sredstava.
1
Soli
[0059] Unutar obima pronalaska takođe su razmatrane kisele ili bazne soli, gde je primenljivo, jedinjenja prema pronalasku koja su ovde obezbeđena.
[0060] Termin "kiselina" razmatra sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske kiseline. Neorganske kiseline obuhvataju mineralne kiseline kao što su halogenovodonične kiseline kao što su bromovodonična kiselina i hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforne kiseline i azotnu kiselinu. Organske kiseline obuhvataju sve farmaceutski prihvatljive alifatične, aliciklične i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline i masne kiseline. U jednom primeru izvođenja kiselina, kiseline su pravolančane ili granate, zasićene ili nezasićene C1-C20alifatične karboksilne kiseline, koje su izborno supstituisane sa halogenom ili sa hidroksil grupama, ili C6-C12aromatične karboksilne kiseline. Primeri takvih kiselina su ugljena kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerijanska kiselina, α-hidroksi kiseline kao što su glikolna kiselina i mlečna kiselina, hlorsirćetna kiselina, benzojeva kiselina, metan sulfonska kiselina i salicilna kiselina. Primeri dikarboksilnih kiselina obuhvataju oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu i maleinsku kiselinu. Primer trikarboksilne kiseline je limunska kiselina. Masne kiseline obuhvataju sve farmaceutski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatične ili aromatične karboksilne kiseline koje imaju 4 do 24 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, sek-buternu kiselinu, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linoleinsku kiselinu, linolensku ksielinu i fenilstearinsku kiselinu. Druge kiseline obuhvatajuu glukonsku kiselinu, glikoheptonsku kiselinu i laktobionsku kiselinu.
[0061] Termin "baza" obuhvata sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske baze, uključujući hidrokside, karbonate ili bikarbonate alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala. Soli formirane sa takvim bazama obuhvataju, na primer, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, uključujući, ali bez ograničenja na, soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma. Soli formirane sa organskim bazama obuhvataju uobičajene ugljovodonične i heterociklične soli amina, koje obuhvataju, na primer, amonijum soli (NH4+), -alkil- i di-alkilamonijum soli, i soli cikličnih amina kao što su morfolin i piperidin soli.
[0062] 1-arilpirazoli kao klasa hemikalija su dobro poznati u stanju tehnike, i za određena jedinjenja u ovoj klasi nađeno je da u potencijalno aktivna protiv širokog opsega štetočina i parazita koji su štetni za životinje i biljke. Na primer, derivati 1-arilpirazola su poznati u tehnici za prevenciju, lečenje ili kontrolu ektoparazitskih infestacija kod sisara, kao što su mačke, psi i
1
stoka. Određeni 1-arilpirazoli i njihova upotreba protiv štetočina su opisani u SAD patentnoj objavi br. US 2008/0132487 i US 2008/0031902; SAD Patentima br. 4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; i 7,468,381, 7,517,877, i 7,514,561; i evropskim patentnim objavama br. EP 0 234 119, EP 0295 117, EP 0 352 944, EP 0500 209, EP 0780 378, EP 0846 686, i EP 0948 485.
[0063] Jedinjenja iz familija definisanim u ovim patentima su ekstremno aktivna i jedno od ovih jedinjenja, 5-amino-3-cijano-1-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, ili fipronil, je naročito efikasno protiv štetočina, uključujući buve i krpelje.
[0064] Pronalazak obezbeđuje topikalnu veterinarsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije kod mačke, pri čemu navedena kompozicija sadrži: a) kombinaciju:
najmanje jednog 1-arilpirazol aktivnog sredstva formule (I),
u kome:
R1je vodonik, cijano, nitro, halogen, R3, R8, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili -C(S)NH2;
R2je R8, halogen, cijano, nitro, -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il, ili -S(O)mR11;
R3je vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR8, NR9R10, -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9, -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)aril, -N(R11)C(O)heteroaril ili -N(R11)C(O)OR10; R4, R5i R7su nezavisno vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, cijano ili nitro;
R6je halogen, -alkil, halo-alkil, alkoksi, halo-alkiloksi, cijano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12ili SF5;
X je atom azota ili C-R13;
Z je O, S(O)mili NR9
1
R8je -alkil ili halo-alkil;
R9je vodonik, -alkil, halo-alkil ili alkoksi;
R10je vodonik, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili -C(O)R8;
R11je -alkil, halo-alkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi-alkil ili haloalkoksi-alkil;
R12je -alkil ili halo-alkil;
R13je vodonik, halogen, cijano, nitro, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili haloalkoksi;
R14je izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani heteroaril;
R15je vodonik, halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkoksi-alkil, haloalkoksi-alkil, formiloksi, -alkilkarboniloksi, halo-alkilkarboniloksi, -alkiltio, halo-alkiltio, -alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, -alkilsulfonil, halo-alkilsulfonil, -alkilamino, di-alkilamino, halo-alkilamino, di(halo-alkil)amino, ariloksi ili arilalkoksi;
pri čemu su navedene -alkil, halo-alkil i alkoksi grupe izborno supstituisane sa -alkil, halo-alkil, alkoksi, aril, ili heteroaril;
navedene aril ili heteroaril grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više od -alkil, halo-alkil, aril, halogen, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, ili -S(O)mR11m je 0, 1 ili 2; i
n je 0, 1 ili 2; ili
njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat;
najmanje jedno makrociklično laktonsko aktivno sredstvo koje je avermektin ili milbemicin;
najmanje jedno aktivno sredstvo regulator rasta insekata izabrano od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona i novalurona; i
najmanje jedno anthelmintično sredstvo izabrano od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila aktivnog sredstva i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva;
(b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid; i
(c) izborno inhibitor kristalizacije.
2
[0065] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kome R1je cijano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10,-C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, ili -C(S)NH2, i sve druge promenljive su kao što su definisane u prethodnom tekstu.
[0066] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj R3je -alkil ili halo-alkil.
[0067] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj:
R1je cijano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, ili -C(S)NH2; i
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(O)mR11.
[0068] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj:
R1je cijano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili -C(S)NH2;
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(O)mR11; i
R3je -alkil, halo-alkil ili NR9R10.
[0069] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj:
R1je cijano;
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il, ili -S(O)mR11; i
R3je -N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9.
[0070] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj:
R1je cijano;
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(O)mR11; i
R3je -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)aril, -N(R11)C(O)heteroaril ili -N(R11)C(O)OR10.
[0071] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj:
R1je cijano;
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(O)mR11;
R3je -alkil, halo-alkil ili NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen; i
X je C-R13.
[0072] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj:
R1je cijano;
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(O)mR11;
R3je C1-C4-alkil ili C1-C4halo-alkil;
R6je halogen, halo-alkil ili SF5; i
X je C-R13.
[0073] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj:
R1je cijano;
R2je -S(O)mR11;
R3je C1-C4-alkil, C1-C4halo-alkil ili NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen;
R6je halogen, C1-C4-alkil, C1-C4halo-alkil ili SF5;
X je C-R13; i
R13je halogen ili C1-C4halo-alkil.
[0074] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj:
R1je cijano;
R2je -S(O)mR11;
R3je -NH2;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen;
R6je C1-C4-alkil, C1-C4halo-alkil ili SF5;
X je C-R13; i
R13je vodonik ili halogen.
[0075] U sledećem primeru izvođenja kompozicije, dat je 1-arilpirazol formule (I) u kome:
R1je cijano;
R2je -S(O)mR11;
R3je metil, etil, propil ili C1-C4halo-alkil;
R4je halogen;
R5i R7su vodonik;
R6je C1-C4halo-alkil;
X je C-R13;
R11je -CF3, -CClF2ili CFCl2; i
R13je halogen.
[0076] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-arilpirazol formule (I) u kojoj:
R1je cijano;
R2je -S(O)mR11;
R3je metil ili etil;
R4je hloro ili fluoro;
R5i R7su vodonik;
R6je -CF3;
X je C-R13;
R11je -CFCl2ili CF3; i
R13je hloro ili fluoro.
[0077] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-aril-alkil ili 5-halo-alkilpirazol formule (IA) u daljem tekstu:
2
ili njegovu so, u kome:
R2aje -S(O)mR11a;
R3aje metil, etil ili C1-C4halo-alkil;
R4aje halogen;
R6aje C1-C4-alkil ili C1-C4halo-alkil;
R13aje halogen;
R11aje C1-C4halo-alkil; i
m je 0, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat; u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom, najmanje jednim IGR jedinjenjem, i najmanje jednim anthelmintičkim jedinjenjem ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, hidratima ili solvatima, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0078] Jedinjenja formule (IA) kao i postupci za pripremu ovih jedinjenja su opisani u US 2008/0031902 A1 i SAD Patentu br. 7,759,381 za Lee et al., koji su ovde obuhvaćeni referencom u njihovoj celini.
[0079] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1-aril-5-alkil pirazola formule (IA) u kome:
R2aje -S(O)mR11a;
R3aje metil ili etil;
R4aje halogen;
R6aje C1-C4halo-alkil;
R13aje halogen;
R11aje -CF3, -CClF2, ili -CFCl2; i
m je 0, 1 ili 2.
[0080] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1-aril-5-alkil pirazola formule (IA) u kome:
R2aje -S(O)mR11a;
R3aje metil ili etil;
R4aje halogen;
R6aje C1-C4halo-alkil;
R13aje Halogen;
R11aje -CF3, -CClF2, ili -CFCl2; i
m je 0, 1 ili 2.
[0081] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, obezbeđena je kompozicija koja sadrži jedinjenje 1-aril-5--alkil pirazola formule (IA) u kome:
R2aje -S(O)mR11a;
R3aje metil;
R4aje -Cl;
R6aje -CF3;
R13aje -F;
R11aje -CFCl2ili CF3; i
m je 0, 1 ili 2.
[0082] U poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje topikalne veterinarske kompozicije za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije kod mačke koje sadrže najmanje jedno jedinjenje 1-arilpirazola, najmanje jedano makrociklično laktonsko aktivno sredstvo, najmanje jedan IGR, i najmanje jedno anthelmintičko jedinjenje zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je definisan u prethodnom tekstu, pri čemu jedinjenje 1-arilpirazola je 1-[2,6-dihloro-4-trifluorometil fenil]-3-cijano-4-trifluorometilsulfinil-5-amino pirazol, koji je takođe poznat kao fipronil.
[0083] Makrociklična laktonska jedinjenja su takođe dobro poznata u tehnici i mogu biti dobijena komercijalno ili preko poznatih tehnika sinteze. Za avermektine, ivermektin i abamektin, može se pozvati na, na primer, publikaciju "Ivermektin and Abamektin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, by J Vercruysse and RS Rew published by CABI Publishing ili Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermektins Structure Determination", J. Am.
2
Chem. Soc., 103, 4216-4221. Za doramektin, može se konsultovati "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, referenca se može odnositi, pored ostalog, na Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, SAD Patent br.4,134,973 i EP 0677 054.
[0084] Makrociklični laktoni su ili prirodni proizvodi ili su njihovi polu-sintetički derivati. Strukture avermektina i milbemicina su blisko povezane, npr., time što dele složeni 16-člani makrociklični laktonski prsten; milbemicinima nedostaje glikozidna grupa avermektina. Prirodni proizvodi avermektini su opisani u SAD Patentu br. 4,310,519 za Albers-Schonberg et al., i jedinjenja 22,23-dihidro avermektina su opisana u Chabala et al., U.S. Patent br. 4,199,569. Takođe se navodi Kitano, SAD Patent br. 4,468,390, Beuvry et al., SAD Patent br. 5,824,653, EP 0007 812 A1, U.K. Patentna specifikacija 1390 336, EP 0002 916 i Ancare New Zealand Patent br.237 086, pored ostalih. Prirodni milbemicini su opisani u Aoki et al., SAD Patentu br.
3,950,360 kao i u različitim referencama citiranim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp.263- 286, (2003). Polusintetički derivati ovih klasa jedinjenja su dobro poznati u tehnici i opisani su, na primer, u SAD Patentu br. 5,077,308, SAD Patentu br.
4,859,657, SAD Patentu br. 4,963,582, SAD Patentu br. 4,855,317, SAD Patentu br. 4,871,719, SAD Patentu br. 4,874,749, SAD Patentu br. 4,427,663, SAD Patentu br. 4,310,519, SAD Patentu br. 4,199,569, SAD Patentu br. 5,055,596, SAD Patentu br.4,973,711, SAD Patentu br.
4,978,677, SAD Patentu br.4,920,148 i EP 0667 054.
[0085] Kompozicije prema pronalasku sadrže najmanje jedno jedinjenje 1-arilpirazola kao što je definisano u prethodnom tekstu u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem avermektina ili milbemicina, najmanje jednim IGR jedinjenjem i najmanje jednim anthelmintičkim aktivnim sredstvom kao što je definisano u prethodnom tekstu. Avermektin i milbemicin aktivna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili smeše ovih aktivnih sredstava.
[0086] Klasa akaricida ili insekticida poznatih kao regulatori rasta insekata (IGRs) je dobro poznata u tehnici i predstavlja široki opseg različitih hemijskih klasa. IGR jedinjenja su povoljno uključena u kompozicije prema pronalasku da bi se dobila bolja efikasnost protiv ektoparazita. Ova jedinjenja sva deluju ometanjem razvoja ili rasta insekatskih štetočina. Na primer, neka IGR jedinjenja deluju blokiranjem razvoja nezrelih stadijuma (jaja i larve) u adultne stadijume, ili inhibicijom sinteze hitina. Neka jedinjenja u IGR klasi imitiraju juvenilne hormone. Regulatori
2
rasta insekata su opisani, na primer, u SAD Patentu br. 3,748,356; SAD Patentu br. 3,818,047; SAD Patentu br. 4,225,598; SAD Patentu br. 4,798,837; SAD Patentu br. 4,751,225, EP 0179 022 ili U.K. 2140 010 kao i SAD Patentima br. 6,096,329 i 6,685,954. Primeri IGR pogodni za upotrebu u kompozicijama prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin, 4-hloro-2-(2-hloro-2-metilpropil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridizin-3-(2H)-on, ciromazin, hlorfluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucikloksuron, flufenoksuron, heksaflumuron, lufenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumuron, novaluron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureu, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureu, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)fenilureu i 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureu.
[0087] Kompozicije prema pronalasku sadrže najmanje jedan (S)-metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron i novaluron.
[0088] Različiti tipovi anthelmintičnih sredstava (pored jednog ili više makrocikličnih laktona) mogu biti korišćeni u kompozicijama prema pronalasku. Kompozicije sadrže najmanje jedno anthelmintičko sredstvo prema pronalasku izabrano od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila aktivnog sredstva i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva. U nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju jedno ili više antinematodalnih sredstava uključujući, ali bez ograničenja na, benzimidazol, imidazotiazol, tetrahidropirimidin, organofosfatna aktivna sredstva ili smeše ovih aktivnih sredstava. U nekim primerima izvođenja, benzimidazoli uključujući, ali bez ograničenja na, tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, triklabendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog mogu biti uključeni u kompozicije.
[0089] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju imidazotiazolna jedinjenja uključujući, ali bez ograničenja na, tetramisol, levamisol i butamisol. U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju tetrahidropirimidinska aktivna sredstva uključujući, ali bez ograničenja na, pirantel, oksantel i morantel.
[0090] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju antinematodalna jedinjenja fenotiazin, piperazin kao neutralno jedinjenje i u različitim oblicima soli, dietilkarbamazin, fenole kao što je disofenol, arsenikale kao što je arsenamid, etanolamine kao što je befenijum, tenijum klosilat i metiridin; cijaninske boje uključujući pirvinijum hlorid, pirvinijum pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate uključujući bitoskanat, suramin natrijum,
2
ftalofin, i različite prirodne proizvode uključujući, ali bez ograničenja na, higromicin B, αsantonin i kainsku kiselinu.
[0091] U drugim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju antitrematodalna sredstva. Pogodna antitrematodalna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, miracile kao što su miracil D i mirasan; prazikvantel, klonazepam i njegov 3-metil derivat, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikvin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različita jedinjenja bisfenola poznata u stanju tehnike uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i menihlofolan; različita jedinjenja salicilanilid uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.
[0092] Anticestodalna jedinjenja takođe mogu biti povoljno korišćena u kompozicijama prema pronalasku uključujući, ali bez ograničenja na, arekolin u različitim oblicima soli, bunamidin, niklosamid, nitroskanat, paromomicin i paromomicin II.
[0093] U određenim primerima izvođenja, antelmintska sredstva uključena u kompozicije prema pronalasku mogu biti biološki aktivan peptid ili protein uključujući, ali bez ograničenja na, depsipeptide, koji deluju na neuromišićnom spoju stimulacijom presinaptičkih receptora koji pripadaju familiji receptora sekretina rezultujući u paralizi i smrti parazita. U jednom posebnom primeru izvođenja depsipeptida, depsipeptid je emodepsid (videti Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
[0094] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, nodulisporna kiselina i njeni derivati (klasa poznatih akaricidalnih, anthelmintskih, anti-parazitskih i insekticidalnih sredstava) mogu biti uključeni u kompozicije prema pronalasku. Ova jedinjenja su korišćena za lečenje ili prevenciju infekcija kod čjudi i životinja i opisana su, na primer, u U.S. patentu br. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786. Kompozicije mogu da obuhvataju jedan ili više od derivata nodulisporne kiseline poznatih u stanju tehnike, uključujući sve stereoizomere, kao što su oni opisani u literaturi citiranoj u prethodnom tekstu.
[0095] U sledećem primeru izvođenja, anthelmintska jedinjenja amino acetonitrilne klase (AAD) jedinjenja kao što je monepantel (ZOLVIX) i slično mogu biti uključena u kompozicije prema pronalasku. Ova jedinjenja su opisana, na primer, u WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. Kompozicije prema pronalasku takođe mogu da obuhvataju ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što su ona opisana u US 2008/0312272 za Soll et al. i ona opisana u U.S. patentnoj prijavi br. 12/618,308 i tioamidne derivate ovih jedinjenja, kao što su opisani u U.S. patentnoj prijavi br.12/582,486, koja je podneta 20.10.2009.
2
[0096] Kompozicije prema pronalasku mogu takođe biti kombinovane sa paraherkvamidnim jedinjenjima i derivatima ovih jedinjenja, uključujući derkvantel (videti Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Paraherkvamidna familija jedinjenja je poznata klasa jedinjenja koja obuhvataju spirodioksepino indolno jezgro sa aktivnošću protiv određenih parazita (videti Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Pored toga, strukturno srodna markfortin familija jedinjenja, kao što su markfortini A-C, takođe je poznata i može biti kombinovana sa formulacijama prema pronalasku (videti J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Dodatne reference za paraherkvamidne derivate mogu se naći, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, U.S. Patentu 5,703,078 i U.S. Patentu 5,750,695.
[0097] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku mogu povoljno da obuhvataju jedno ili više jedinjenja izoksazolinske klase jedinjenja. Ova aktivna sredstva su opisana u WO 2007/079162, WO 2007/075459 i US 2009/0133319, WO 2007/070606 i US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 i US 2007/0066617 i WO 2008/122375.
[0098] U jednom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I) ili (IA) kao što je definisan u prethodnom tekstu u kombinaciji sa najmanje jednim aktivnim sredstvom avermektinom ili milbemicinom, najmanje jednim IGR jedinjenjem kao što je definisano u prethodnom tekstu i najmanje jednim anthelmintikom kao što je definisan u prethodnom tekstu, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0099] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I) ili (IA) u kombinaciji sa najmanje jednim od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina; najmanje jedno IGR jedinjenje kao što je definisano u prethodnom tekstu i najmanje jedan anthelmintik kao što je definisan u prethodnom tekstu, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0100] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I) ili (IA) u kombinaciji sa najmanje jednim od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina; najmanje jedan od metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili
2
novalurona; i najmanje jedan od anthelmintika kao što je definisan u prethodnom tekstu, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0101] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
u kome R1je cijano;
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il, ili -S(O)mR11;
R3je alkil, haloalkil ili NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, ili halogen; i
X je C-R13; i R6, R9, R10, R11, R13i m su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); u kombinaciji sa najmanje jednim od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina; najmanje jedno IGR jedinjenje kao što je definisano u prethodnom tekstu i najmanje jedan anthelmintik kao što je definisan u prethodnom tekstu; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0102] Predmetno otkriće daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
u kome R1je cijano;
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(O)mR11;
R3je alkil, haloalkil ili NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, ili halogen; i
X je C-R13; i R6, R9, R10, R11, R13i m su kao što definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); u kombinaciji sa najmanje jednim od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina; najmanje jedan od azadirahtina, diofenolana, fenoksikarba, hidroprena, kinoprena, metoprena, piriproksifena, tetrahidroazadirahtina, 4-hloro-2-(2-hloro-2-metilpropil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridizin-3-(2H)-ona, ciromazina, hlorfluazurona, diflubenzurona, fluazurona, flucikloksurona, flufenoksurona, heksaflumurona, lufenurona, tebufenozida, teflubenzurona, triflumurona, novalurona, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)feniluree ili 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree; i najmanje jedno anthelmintsko jedinjenje; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosčem ili razblaživačem.
[0103] Predmetno otkriće daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
1
u kome R1je cijano;
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il, ili -S(O)mR11;
R3je alkil, haloalkil ili NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, ili halogen; i
X je C-R13; i R6, R9, R10, R11, R13i m su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); u kombinaciji sa najmanje jednim od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina; najmanje jedan od azadirahtina, diofenolana, fenoksikarba, hidroprena, kinoprena, metoprena, piriproksifena, tetrahidroazadirahtina, 4-hloro-2-(2-hloro-2-metilpropil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridizin-3-(2H)-ona, ciromazina, hlorfluazurona, diflubenzurona, fluazurona, flucikloksurona, flufenoksurona, heksaflumurona, lufenurona, tebufenozida, teflubenzurona, triflumurona, novalurona, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)feniluree ili 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree; i najmanje jedan od benzimidazol anthelmintika, imidazotiazol anthelmintika, tetrahidropirimidin anthelmintika, fenotiazina, piperazina, dialkilkarbamazina, etanolamina, miracila, prazikvantela, derovata nodulisporne kiseline, amino acetonitrilnog anthelmintika, ariloazol-2-il cijanoetilamino anthelmintika, izoksazolin aktivnog sredstva ili paraherkvamidnog anthelmintika; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0104] Predmetno otkriće daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
2
u kome R1je cijano;
R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il, ili -S(O)mR11;
R3je alkil, haloalkil ili NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, ili halogen; i
X je C-R13; i R6, R9, R10, R11, R13i m su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); u kombinaciji sa najmanje jednim od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina; najmanje jedan od azadirahtina, diofenolana, fenoksikarba, hidroprena, kinoprena, metoprena, piriproksifena, tetrahidroazadirahtina, 4-hloro-2-(2-hloro-2-metilpropil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridizin-3-(2H)-ona, ciromazina, hlorfluazurona, diflubenzurona, fluazurona, flucikloksurona, flufenoksurona, heksaflumurona, lufenurona, tebufenozida, teflubenzurona, triflumurona, novalurona, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)feniluree ili 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree; i najmanje jedan od tiabendazola, kambendazola, parbendazola, oksibendazola, mebendazola, flubendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, ciklobendazola, triklabendazola, febantela, tiofanata i njegovog o,o-dimetil analoga, tetramisola, levamisola, butamisola, pirantela, oksantela, morantela, disofenola, befenijuma, tenijum klozilata, metiridina, pirvinijum hlorida, pirvinijum pamoata, ditiazanin jodida, bitoskanata, suramin natrijuma, ftalofina, miracila D, mirasana, prazikvantela, klonazepama i njegovog 3-metil derivata, oltipraza, lukantona, hikantona, oksamnikvina, amoskanata, niridazola, nitroksinila, heksahlorofena, bitionola, bitionol sulfoksida, menihlofolana, tribromsalana, oksiklozanida, klioksanida, rafoksanida, brotianida, bromoksanida i klosantela, triklabendazola, diamfenetida, klorsulona, hetolina, emetina, arekolina, bunamidina, niklosamida, nitroskanata, paromomicina, paromomicina II, depsipeptida kao što je emodepsid, amino acetonitrila kao što je monepantel, ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što je N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid, paraherkvamida kao što je derkvantela ili markfortina A, B ili C; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0105] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
u kome R1je cijano;
R2je -S(O)mR11;
R3je NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, ili halogen; i
X je C-R13; i R6, R9, R10, R11, R13i m su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jednim od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jednim od anthelmintika kao što je definisan u prethodnom tekstu, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0106] Predmetno otkriće daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
4
u kome R1je cijano;
R2je -S(O)mR11;
R3je NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, ili halogen;
R6je C1-C4haloalkil, ili SF5;
X je C-R13;
R11je C1-C4alkil ili C1-C4haloalkil;
R13je halogen; i R9i R10i m su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jednim od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jednim od tiabendazola, kambendazola, parbendazola, oksibendazola, mebendazola, flubendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, ciklobendazola, triklabendazola, febantela, tetramisola, levamisola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, triklabendazola, klorsulona, emodepsida, amino acetonitrila kao što je monepantel, ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što je N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid, ili paraherkvamida kao što je derkvantel; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0107] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
gde R1je cijano;
R2je -S(O)mR11;
R3je NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik, ili halogen;
R6je C1-C4-halo-alkil, ili SF5;
X je C-R13;
R11je C1-C4--alkil ili C1-C4-halo-alkil;
R13je halogen; i R9i R10i m su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila kao što je monepantel, ili ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao je definisan u prethodnom tekstu.
[0108] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol formule (I):
gde R1je cijano;
R2je -S(O)mR11;
R3je NR9R10;
R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen;
R6je C1-C4-halo-alkil ili SF5;
X je C-R13;
R11je C1-C4--alkil ili C1-C4-halo-alkil;
R13je halogen; i R9i R10i m su kao što su definisani u prethodnom tekstu za formulu (I); u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektin, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i najmanje jedan od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0109] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-aril-alkil ili 5-halo-alkilpirazol formule (IA) u daljem tekstu:
ili njegovu so, gde:
R2aje -S(O)mR11a;
R3aje metil, etil ili C1-C4halo-alkil;
R4aje halogen;
R6aje C1-C4-alkil ili halo-alkil;
R13aje halogen;
R11aje C1-C4halo-alkil; i
m je 0, 1 ili 2; u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila kao što je monepantel, ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenje kao što je N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0110] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-aril-alkil ili 5-halo-alkilpirazol formule (IA) u daljem tekstu:
ili njegova so, gde:
R2aje -S(O)mR11a;
R3aje metil, ili etil;
R4aje halogen;
R6aje C1-C4halo-alkil;
R13aje halogen;
R11aje -CF3, -CClF2, ili -CFCl2; i
m je 0, 1 ili 2; u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i najmanje jedan od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0111] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 1-aril-alkil ili 5-halo-alkilpirazol formule (IA) u daljem tekstu:
ili njegovu so, gde:
R2aje -S(O)mR11a;
R3aje metil;
R4aje -Cl;
R6aje -CF3;
R13aje -F;
R11aje -CFCl2ili CF3; i
m je 0, 1 ili 2; u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i najmanje jedan od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0112] U poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 5-amino-3-cijano-1-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila kao što je monepantel, ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenje kao što je N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
4
[0113] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 5-amino-3-cijano-1-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jednim od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od albendazola, triklabendazola, levamizola, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0114] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje formulaciju koja sadrži 5-amino-3-cijano-1-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; najmanje jedan od (S)-metoprena, piriproksifena, lufenurona ili novalurona; i najmanje jedan od levamizola, febantela, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0115] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 5-amino-3-cijano-1-(2,6-dihloro-4-trifiuorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; (S)-metoprena; i najmanje jednim od febantela, pirantela ili prazikvantela; u kombinaciji sa najmanje jednim prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0116] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kompoziciju koja sadrži 5-amino-3-cijano-1-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) u kombinaciji sa najmanje jednim od eprinomektina, ivermektina ili milbemicin oksima; (S)-metoprena; i prazikvantela; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0117] Kompozicije prema pronalasku, koje obuhvataju najmanje četiri različita aktivna sredstva u sistemu nosača koji je kompatibilan sa svakim aktivnim sredstvom, su iznenađujuće opisane kao stabilne i efikasne protiv širokog spektra ektoparazita i endoparazita. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da je kombinacija višestrukih aktivnih sredstava u jednoj kompoziciji bez uticaja na stabilnost aktivnih sredstava u toku skladištenja ili efikasnosti svakog aktivnog sredstva posle primene ekstremno teška i nepredvidljiva. Četiri klase aktivnih sredstava obuhvaćene u inventivnim kompozicijama imaju značajno različite strukture i posledično imaju različite zahteve za rastvorljivošću i stabilnošću. Ovo predstavlja značajan problem kada se uključuju višestruka aktivna sredstva u jednu formulaciju, naročito u formulacije koje zahtevaju četiri aktivna sredstva u rastvoru, kao što je u formulacijama za tačkastu primenu ili primenu polivanjem. Rastvorljivost, logP, molekulska težina i druge fizičke karakteristike svakog aktivnog sredstva u sistemu nosača deluju na sposobnost da se lek dopremi u krzno životinje ili da prodre kroz kožu prema potrebi. Identifikacija pogodnog sistema nosača koji će solubilizovati svako aktivno sredstvo u stabilnom rastvoru dok je sposoban da dopremi aktivna sredstva do ciljne lokacije na životinji u traženoj koncentraciji je veoma težak zadatak i nije predvidljiv ili očigledan.
[0118] Pored toga, identifikacija pogodnog sistema nosača za proizvodnju stabilne kompozicije koja sadrži četiri različite klase aktivnih sredstava je izazovna i neočigledna.
[0119] U tehnici je dobro poznato da je veoma teško formulisati makrociklična laktonska aktivna sredstva zajedno sa određenim aktivnim sredstvima kao posledica različitih zahteva za nosač i podložnosti makrocikličnih laktona da se razlažu u određenim rastvaračima. Avermektini i milbemicini su slabo rastvorljivi u vodi i nisu kompatibilni sa kiselim uslovima, dok su neka anthelmintička sredstva kao što je levamizol rastvorljivija u vodi i zahtevaju kiseo pH za optimalnu stabilnost (videti US 2006/0128641 A1). Na primer, WO 00/74489 opisuje tečne kompozicije koje sadrže makrociklični lakton i drugi anthelmintik (levamizol) gde kompozicija sadrži posebne faze koje sadrže različita aktivna sredstva u cilju ispunjavanja različitih zahteva za rastvorljivost i stabilnost svakog aktivnog sredstva. SAD Patent br.6,489,303 za Jancys et al. opisuje da su smeše makrocikličnog laktona i drugog nerastvorljivog anthelmintičnog sredstva rezultirale u povećanoj stopi razlaganja makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva, zahtevajući dodavanje viška antioksidanta da bi se stabilizovala smeša. Prema tome, kombinacija četiri aktivna sredstva, uključujući makrociklični lakton, u jednoj tečnoj kompoziciji koja je i stabilna tokom dužeg vremenskog perioda i efikasna protiv širokog spektra ektoparazita i endoparazita predstavlja značajno postignuće u oblasti veterinarske medicine koje nije predvidljivo ili očigledno.
[0120] Kompozicije prema predmetnom pronalasku kombinuju aktivna sredstva koja su efikasna protiv unutrašnjih i spoljašnjih parazita. Na primer, 1-arilpirazoli i IGR jedinjenja kao što je fipronil i metopren su aktivni protiv buva i krpelja na krznu životinje gde buve i krpelji dolaze u kontakt sa jedinjenjima. Nasuprot tome, makrociklični laktoni i anthelmintička jedinjenja ispoljavaju svoju aktivnost protiv unutrašnjih parazita kao što su parazitski crvi putem sistemskog izlaganja. Kako nosač u kompoziciji ima krucijalni uticaj na raspodelu aktivnih sredstava u životinji, ekstremno je problematično postići formulaciju koja sadrži kombinaciju aktivnih sredstava koja zahteva sistemsko ili topikalno izlaganje da bi se postigla željena efikasnost protiv unutrašnjih i spoljašnjih parazita u jednom tečnom sistemu nosača. Na taj način, kompozicije prema pronalasku, koje su u nekim primerima izvođenja u obliku topikalnih rastvora u homogenom nosaču, su jednistvene u tome da postižu odličnu dugotrajnu efikasnost protiv spoljašnjih parazita kao što su buve i krpelji dok istovremeno efikasno kontrolišu unutrašnje parazite kao što su Dirofilaria immitis (srčani cvrv), valjkasti crvi i drugi parazitski crvi. Kompozicije prema pronalasku iznenađujuće postižu potrebnu raspodelu efikasne količine svakog različitog aktivnog sredstva do mesta životinje koja je potrebna da se postigne izvanredna efikasnost protiv štetnih unutrašnjih i spoljašnjih parazita pokazana u primerima. Naročito, izvanredna efikasnost postignuta protiv Dirofilaria immitis (srčanog crva), valjkastih crva uključujući T. cati, pantljičara uključujući D. Caninumii kukaste crve uključujući A. tubaeforme istovremeno sa dugotrajnom efikasnošću protiv buva i krpelja je vredna pažnje i jedinstvena.
[0121] Dobro je poznato da je potrebno da se makrociklična laktonska aktivna sredstva i anthelmintička aktivna sredstva apsorbuju u krvotok da bi bila efikasna protiv unutrašnjih parazita. Kao takve, formulacije usmerene na lečenje i kontrolu endoparazita tipično sadrže jake rastvarače i/ili sredstva za pojačanje prodiranja koja mogu da poremete funkciju barijere stratum corneum-a da bi se omogućio prolaz aktivnih sredstava u krvotok. Primeri rastvarača sa ovom osobinom obuhvataju dimetilsulfoksid i dimetil izosorbid, pored ostalih. Pojačivači prodiranja obuhvataju jedinjenja sa polarnom vršnom grupom i duge -alkil lance kao što su nejonski surfaktanti, oleinska kiselina, decil metil sulfoksid i azon, pored ostalih.
[0122] Međutim, ovaj pristup nije pogodan za upotrebu sa aktivnim sredstvima kao što su 1-arilpirazol ili IGR aktivna sredstva koja moraju biti prisutna u efikasnim koncentracijama na površini (krznu) životinje da bi bila efikasna protiv ektoparazita kao što su buve i krpelji, jer bi prekomeran prolaz ovih aktivnih sredstava u krvotok smanjio efikasnost protiv ektoparazita koji su prisutni na površini životinje. Pored toga, dobro je poznato da visoke koncentracije određenih arilpirazola u krvotoku mogu da rezultiraju u štetnim efektima. Na taj način, upotreba rastvarača ili pojačivača prodiranja koji su pogodni za dovođenje dovoljnih koncentracija makrocikličnog laktona i anthelmintičkih aktivnih sredstava u krvotok remećenjem funkcije barijere stratum corneum-a ne bi se očekivalo da je pogodna za formulacije koje sadrže aktivna sredstva koja je potrebno održavati na površini životinje.
[0123] Iznenađujuće je nađeno da su topikalne kompozicije prema predmetnom pronalasku sposobne da postignu efikasno transdermalno prodiranje makrocikličnog laktona i anthelmintičnih aktivnih sredstava uz održavanje efikasnih količina 1-arilpirazola i IGR aktivnih sredstava na površini životinje. Ovaj rezultat je neočekivan, jer bi se očekivalo da upotreba rastvarača za koje je poznato da funkcionišu kao pojačivači prodiranja takođe nosi visoke proporcije 1-arilpirazola i IGR aktivnih sredstava u sistemskoj cirkulaciji pre nego održavanje efikasnih koncentracija ektoparaziticida na površini životinje. Postizanjem efikasnih koncentracija svakog aktivnog sredstva na potrebnom mestu na životinji, kompozicije prema pronalasku su sposobne da efikasno kontrolišu endoparazite i ektoparazite.
[0124] U poželjnom primeru izvođenja inventivnih kompozicija, kompozicija će biti u obliku tečnog rastvora ili suspenzije. Farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži glicerol formal i dimetil
4
izosorbid i može dalje da sadrži bilo koji pogodan nosač ili razblaživač uobičajeno korišćen u stanju tehnike formulacija uključujući vodene ili organske rastvarače ili smeše rastvarača. Ovi organski rastvarači mogu se naći, na primer, u Remington Pharmaceutical Sciences, 16th Edition (1986). Organski rastvarači koji se mogu koristiti u pronalasku obuhvataju one opisane u prethodnom tekstu, i obuhvataju, ali bez ograničenja na: acetiltributil citrat, oleinsku kiselinu, estre masnih kiselina kao što su dimetil estar, diizobutil adipat, diizopropil adipat (takođe poznat kao CERAPHYL 230), ketone uključujući aceton, metilizobutil keton (MIK) i metil etil keton i sično, acetonitril, benzil alkohol, metanol, etil alkohol, izopropanol, butanol, aromatične etre kao što je anizol, butil diglikol, amide uključujući dimetilacetamid i dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etilen glikol, propilen glikol, glikol etre uključujući propilen glikol monometil etar, propilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol n-butil etar, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, dietilen glikol monoetil etar, glikol karbonate, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečne polioksietilen glikole (PEG) različitih prosečnih opsega molekulske težine, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, glicerol formal, dimetil izosorbid, triacetin, C1-C10estre karboksilnih kiselina kao što su butil ili oktil acetat, benzil acetat, aril estre uključujući benzil benzoat, etil benzoat i slično, propilen karbonat, butilen karbonat i dietil ftalat, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.
[0125] Ovi rastvarači mogu biti dopunjeni različitim ekscipijensima prema prirodi željenih faza, kao što je C8-C10kaprilni/kaprinski triglicerid (ESTASAN ili MIGLYOL 812), oleinska kiselina ili propilen glikol.
[0126] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, farmaceutski prihvatljivi nosač formulacije sadrži C1-C10alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što su etil acetat i slično), C10-C18zasićene masne kiseline ili njihove estre, C10-C18mononezasićene masne kiseline ili njihove estre, monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina ili njihovih smeša.
[0127] U nekim poželjim primerima izvođenja, nosač može da sadrži derivat glicerola uključujući, ali bez ograničenja na, glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), ili njihove smeše. Glicerol formal je smeša 5-hidroksi-1,3-dioksana i 4-hidroksimetil-1,3-dioksolana (približno 60:40), koji su ciklična etarska jedinjenja poreklom od glicerola i koja imaju 2 atoma kiseonika u njihovoj strukuri prstena i koja su supsituisana alkoholnom grupom. Glicerol formal je rasvarač sa slabim mirisom i nisko toksičan za široki opseg različitih primena u farmaceutskim i kozmetičkim industrijama uključujući anti-parazitske veterinarske formulacije.
[0128] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, organski rastvarači mogu da sadrže diizopropil adipat, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, triacetin, butil acetat, oktil acetat, propilen karbonat, oleinska kiselina ili smeša najmanje dva od ovih rastvarača.
[0129] U jednom primeru izvođenja, poželjni rastvarači obuhvataju C1-C10estre karboksilnih kiselina kao što su butil ili oktil acetat.
[0130] U pronalasku, nosač takođe sadrži dimetil izosorbid. Dimetil izosorbid (DMI) je rasvarač visoke čisoće i nosač koji nudi bezbedan, efikasan mehanizam pojačanja dopremanja za akivne sastojke u proizvodima za ličnu negu i farmaceutskim formulacijama. Pored toga dimetil izosorbid se nekada koristi kao pojačivač prodiranja kroz epidermis da bi se obezbedilo pojačano prodiranje akivnih sastojaka u epidermis. On takođe može da obezbedi dopremanje aktivnih sredstava u kožu uz izbegavanje kristalizacije akivnog sredsva, koja će teško da ograniči efikasnost formulacije. Dimetil izosorbid je rastvorljiv u nizu različiih sastojaka uključujući vodu, ulje pamuka, izopropanol, izopropil miristat, propilen glikol, polisorbat 20, i polisorbat 80. On je nerastvorljiv u hidrogenisanom ricinusovom ulju, lanolinu, mineralnim uljima ili silikonskom ulju (dimetikon).
[0131] U drugim primerima izvođenja, nosač može da sadrži dimetil sulfoksid (DMSO), derivate glikola kao što su, na primer, propilen glikol, glikol etri, polietilen glikoli ili glicerol. Kao vehikulum ili razblaživač, mogu se navesti biljna ulja kao što su, ali bez ograničenja na sojino ulje, ulje od kikirikija, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, pamukovo ulje, maslinovo ulje, ulje od semenki grožđa, ulje suncokreta, itd.; mineralna ulja kao što su, ali bez ograničenja na, petrolatum, parafin, silikon, itd.; alifatični ili ciklični ugljovodonici ili alternativno, na primer, trigliceridi srednje veličine lanca (kao što su Cs do C12) trigliceridi ili njihove smeše.
[0132] Kompozicije predmetnog otkrića mogu biti u različitim oblicima pogodnim za različite oblike primene uključujući, ali bez ograničenja na, oralne formulacije, injektabilne formulacije i topikalne, dermalne ili subdermalne formulacije.
[0133] Kompozicije predmetnog otkrića mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primer, kao mamci (videti, npr., U.S. Patent br.4,564,631), dijetetski suplementi, pilule, lozenge, oblici za žvakanje, tablete, tvrde ili mekane kapsule, emulzije, vodene ili uljane suspenzije, vodeni ili uljani rastvori, oralne formulacije za ispiranje, disperzibilni praškovi ili granule, sirupi ili eliksiri, gastrorezistentne formulacije ili paste. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kom postupku koji je poznat u stanju tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, sredstava za gorak ukus, sredstava za poboljšanje ukusa, boja i konzervanasa u cilju obezbeđivanja farmaceutski elegantnih i jestivih preparata.
[0134] Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti,
4
na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; granulaciona i sredstav za raspadanje, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, na primer skrob, želatin ili akacija, i lubrikanti, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk, tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama za odlaganje raspadanja i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbeđuju produženo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za vremensko odlaganje kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. One takođe mogu biti obložene tehnikom koja je opisana u U.S. Patentima br. 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874, da bi se formirale osmotske terapeutske tablete za kontrolisano oslobađanje.
[0135] Formulacije za oralnu upotrebu mogu biti tvrde želatinske kapsule, pri čemu je aktivni sastojak mešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom. Kapsule takođe mogu biti mekane želatinske kapsule, gde je aktivni sastojak mešan sa vodom ili mešljivim rastvaračima kao što su propilen glikol, PEG i etanol, ili uljanim medijumom, na primer uljem uod kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0136] Kompozicije prema predmetnom otkriču mogu takođe biti u obliku emulzija ulje-u-vodi ili voda-u-ulju. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili arašidovo ulje, ili mineralno ulje, na primer, tečni parafin ili njihove smeše. Pogodna emulgujuća sredstva mogu biti fosfatditi koji se javljaju u prirodi, na primer, soja, lecitin i estri ili delimični estri poreklom od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, sorbitan monoleat i kondenzacioni proizvodi navedenih delimičnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije takođe mogu da sadrže zaslađivače, sredstva za gorak ukus, sredstva za poboljšavanje ukusa i/ili konzervanse.
[0137] Kompozicija prema predmetnom otkriću može biti u obliku mikroemulzije. Mikroemulzije su pogodne kao tečni nosački vehikulum. Mikroemulzije su kvaternarni sistemi koji sadrže vodenu fazu, uljanu fazu, surfaktant i kosurfaktant. One su providne i izotropne tečnosti. Mikroemulzije su sastavljene od stabilnih disperzija mikrokapljica vodene faze u uljanoj fazi ili obrnuto mikrokapljica uljane faze u vodenoj fazi. Veličina ovih mikrokapljica je manja od 200 nm (1000 do 100,000 nm za emulzije). Interfacijalni film je sastavljen od smenjivanja površinski aktivnih (SA) i ko-površinski-aktivnih (Co-SA) molekula koji, snižavanjem interfacijalnog napona, omogućava da se mikroemulzija formira spontano.
[0138] Uljana faza može biti formirana od mineralnih ili biljnih ulja, od nezasićenih poliglikozilovanih glicerida ili od triglicerida, ili alternativno od smeša takvih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja uljane faze, uljana faza sadrži trigliceride. U sledećem primeru izvođenja uljane faze, trigliceridi su trigliceridi srednje dužine lanca, na primer C8-C10caprilni/caprinski trigliceridi. Sledeći primer izvođenja uljane faze će predstavljati % zapr./zapr.
4
opsega izabranog iz grupe koja se sastoji od oko 2 do oko 15%; oko 7 do oko 10%; i oko 8 do oko 9% zapr./zapr. mikroemulzije.
[0139] Vodena faza obuhvata, na primer vodu ili derivate glikola, kao što su propilen glikol, glikol etri, polietilen glikoli ili glicerol. U jednom primeru izvođenja derivata glikola, glikol je izabran iz grupe koja se sastoji od propilen glikola, dietilen glikol monoetil etra, dipropilen glikol monoetil etra i njihovih smeša. Generalno, vodena faza će predstavljati proporciju od oko 1 do oko 4% zapr./zapr. u mikroemulziji.
[0140] Surfaktanti za mikroemulziju obuhvataju dietilen glikol monoetil etar, dipropielen glikol monometil etar, poliglikozilovane C8-C10gliceride ili poligliceril-6 dioleat. Pored ovih surfaktanata, kosurfaktanti obuhvataju kratkolančane alkohole, kao što su etanol i propanol.
[0141] Neka jedinjenja su uobičajena za tri komponentne razmatrane u prethodnom tekstu, tj., vodenu fazu, surfaktant i kosurfaktant. Međutim, stručnjak iz date oblasti tehnike zna da koristi različita jedinjenja za svaku komponentu iste formulacije.
[0142] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, arašidovom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači kao što su saharoza, saharin ili aspartam, sredstva za gorak ukus i sredstva za poboljšanje ukusa mogu se dodati da bi se obezbedio jestivi oralni preparat. Ove kompozicije mogu biti očuvane dodavanjem antioksidanta kao što su askrobinska kiselina ili drugi poznati konzervansi.
[0143] Vodene suspenzije mogu da sadrže aktivna sredstva u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi su suspendujuća sredstva, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragantova guma i guma akacija; disperziona ili sredstva za vlaženje mogu biti fosfatid koji se javlja u prirodi, na primer lecitin, ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer, heptadekaetilenoksicetanolom, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima poreklom od masnih kiselina i heksitolom kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida, sa delimičnim estrima poreklom od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervanasa, na primer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedna ili više boja, jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa i jedan ili više zaslađivača i/ili sredstava za gorak ukus, kao što su oni navedeni u prethodnom tekstu.
4
[0144] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer, glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije takođe mogu da sadrže demulcent, konzervans, sredstvo (sredstva) za poboljšanje ukusa i/ili boje.
[0145] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, kompozicija može biti u obliku paste. Primeri izvođenja u obliku paste obuhvataju, ali bez ograničenja na one opisane u U.S. Patentima br.
6,787,342 i 7,001,889. Pored aktivnog sredstva prema pronalasku, pasta takođe može da sadrži dimljeni silicijum dioksid; modifikator viskoznosti; nosač; izborno, apsorbent; i izborno, boju, stabilizator, surfaktant ili konzervans.
[0146] U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu formulacije paste sadrži korake: (a) rastvaranja ili dispergovanja aktivnog sredstva u nosaču mešanjem;
(b) dodavanja dimljenog silicijum dioksida u nosač koji sadrži rastvoreno jedinjenje aktivno sredstvo i mešanja sve dok se silicijum dioksid ne disperguje u nosaču;
(c) omogućavanje taloženja intermedijera formiranog u (b) tokom vremena koje je dovoljno u cilju omogućavanja da vazduh koji je zarobljen u koraku (b) izađe; i
(d) dodavanja modifikatora viskoznosti u intermedijer uz mešanje da bi se proizvela ujednačena pasta.
[0147] Gore navedeni koraci su ilustrativni, ali nisu ograničavajući. Na primer, korak (a) može biti poslednji korak.
[0148] Formulacija predmetnog otkrića može biti pasta koja sadrži jedinjenje aktivno sredstvo, dimljeni silicijum dioksid, modifikator viskoznosti, apsorbent, boju; i hidrofilni nosač koji je triacetin, monoglicerid, diglicerid ili triglicerid. Pasta takođe može da obuhvata modifikator viskoznosti uključujući, ali bez ograničenja na, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamin, trietanolamin, glicerol, propilen glikol, polioksietilen (20) sorbitan mono-oleat (polisorbat 80 ili Tween 80) ili polioksamere (npr., Pluronic L 81); apsorbent uključujući, ali bez ograničenja na, magnezijum karbonat, kalcijum karbonat, skrob ili celulozu i njene derivate.
[0149] Boje se mogu dodati u invenivne formulacije. Boje koje su razmarane u predmetnom pronalasku su one koje su uobičajeno poznate u tehnici. Specifične boje obuhvataju, na primer, boje, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, karamel, boju na bazi gvožđe oksida ili smešu bilo kojih od gore navedenih. Naročio su poželjne organske boje i titanijum dioksid. Poželjni opsezi obuhvataju od oko 0.5% do oko 25%.
[0150] Prema predmetnom pronalasku, kompozicije mogu biti u obliku sterilnih injektabilnih rastvora ili vodenih ili uljanih suspenzija. Ove suspenzije mogu biti formulisane prema poznatom stanju tehnike upotrebom onih pogodnih dispergujućih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava koji su navedeni u prethodnom tekstu. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno-prihvatljivom razblaživaču
4
ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butan diolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringer-ov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Korastvarači kao što su etanol, propilen glikol ili poletilen glikoli takođe se mogu koristiti. Mogu se koristiti konzervansi, kao što je fenol ili benzil alkohol.
[0151] Pored toga, sterilna, masna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu može se koristiti bilo koje blago neisparljivo ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze upotrebu u pripremi injektabilnih preparata.
[0152] U pronalasku, obezbeđene su kompozicije pogodne za topikalnu primenu na mačku. Topikalne, dermalne i subdermalne formulacije mogu da obuhvataju emulzije, kreme, masti, gelove, paste, praškove, šampone, formulacije za sipanje na kožu, formulacije koje su spremne za upotrebu, rastvore i suspenzije za tačkastu primenu. Topikalna primena inventivnih kompozicija može da omogući da se akivna sredstva dopremaju i raspoređuju kroz lojne žlezde životinje ili kroz krzno i/ili omogućava da neka aktivna sredstva postignu sistemski efekat (koncentraciju u plazmi). Kada je jedinjenje raspoređeno kroz lojne žlezde, lojne žlezde mogu da deluju kao rezervoar, pri čemu može postojai dugotrajan efekat, npr. od 1-2 meseca ili duži. Cotchet i saradnici su objavili raspodelu fipronila, jedinjenja 1-arilpirazola, do stratum corneuma, vijabilnog epidermis-a i lojnih žlezda i epitelijalnih slojeva pasa rase baset posle tačkaste primene (videti Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997, 223), 211-216). Upotrebom leka obeleženog radioakivnim<14>C, publikacija je pokazala da je fipronil pomeren sa tačke primene i raspodeljen na celu kožu, gde je perzistentno detekovan do 56 dana posle tretmana.
[0153] U poželjnom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku su u obliku formulacije za tačkastu primenu koja se primenjuje na lokalizovanu površinu na životinji, pre nego celo krzno životinje ili veći deo krzna životinje. U jednom primeru izvođenja lokalizovanog regiona, lokacija je između ramena. Formulacija za tačkastu primenu prema predmetnom pronalasku daje dugotrajnu i širokog spektra efikasnost protiv ektoparazita i endoparazita kada se rastvor primenjuje na sisara ili pticu. Formulacije za tačkastu primenu daju topikalnu primenu koncentrovanog rastvora, suspenzije, mikroemulzije ili emulzije za isprekidanu primenu na tačku na životinji, generalno između dva ramena (rastvor tipa za tačkastu primenu).
[0154] Formulacije za tačkastu primenu su dobro poznate tehnike za topikalno dopremanje aniparazitskog sredstva na ograničenu površinu domaćina. Na primer, SAD Patenti br.5,045,536 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; i 6,998,131, opisuju formulacije za tačkastu primenu. WO 01/957715, opisuje postupak za kontrolu ektoparazita kod malih glodara kao i prekid ili
4
prevenciju bolesti uzrokovanih artropodama kod malih glodara, koji sadrži nanošenje topikalnih formulacija, kao što su kompozicije za tačkastu primenu, na kožu ili dlake glodara.
[0155] Za formulacije za tačkastu primenu, farmaceutski prihvaljiv nosač može biti tečni nosač kao što je opisan ovde. U nekim primerima izvođenja, tečni nosač može izborno da sadrži inhibitor kristalizacije kao što su inhibitori kristalizacije opisani u daljem tekstu, ili njihove smeše, za inhibiciju formiranja kristala ili taloga aktivnih komponenti.
[0156] Farmaceutski prihvatljiv nosač sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid. Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da nosač topikalnih kompozicija moraju biti sposobni da dopreme aktivna sredstva do ciljne lokacije bez taloženja aktivnih sredstava iz rastvora ili formiranja kristala. U nekim primerima izvođenja, nosač kompozicija biće pogodan za izbegavanje taloženja ili kristalizacije aktivnih sredstava. U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da obuhvataju inhibitor kristalizacije pored nosača.
[0157] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, nosač za kompozicije za tačkastu primenu mogu da sadrže diizopropil adipat, dipropilen glikol monometil etar, propilen glikol monometil etar, 2-pirolidon, N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar, triacetin, butil acetat, oktil acetat, propilen karbonat, oleinsku kiselinu ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.
[0158] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, farmaceutski prihvatljiv nosač formulacije sadrži C1-C10alkohole ili njihove estre (uključujući acetate, kao što je etil acetat i slično), C10-C18zasićene masne kiseline ili njihove estre, C10-C18mononezasićene masne kiseline ili njihove estre, monoestre ili diestre alifatičnih dikiselina ili njihove smeše.
[0159] U sledećem primeru izvođenja, poželjni rastvarači obuhvataju C1-C10estre karboksilnih kiselina kao što je butil ili oktil acetat.
[0160] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku koje su pogodne za topikalnu primenu sadržaće nosače poreklom od glicerola uključujući glicerol monoestre (npr. monogliceride), glicerol diestre (npr. digliceride), glicerol triestre (npr. trigliceride kao što je triacetin), glicerol formal ili njihove smeše.
[0161] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku za topikalnu primenu će sadržati alkohol uključujući etanol ili izopropanol, propilen glikol, 2-pirolidon, N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid, glicerol formal, glikol etre uključujući dietilen glikol monoetil etar, dietilene glikol monometil etar i slično, ili njihove smeše.
[0162] Prema predmetnom otkriću, topikalne kompozicije prema pronalasku će sadržati glicerol formal, dimetil izosorbid, N-metilpirolidon, dietilen glikol monoetil etar ili njihove smeše. U pronalasku, topikalne kompozicije će sadržati glicerol formal i dimetil izosorbid.
[0163] Formulacije za tačkastu primenu, opisane na primer u SAD Patentu br.7,262,214, mogu biti pripremljene rastvaranjem aktivnih sredstava u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom prenosiocu. Alternativno, formulacija za tačkastu primenu može biti pripremljena inkapsulacijom aktivnih sastojaka da bi se ostatak terapeutskog sredstva ostavio na površini životinje. Ove formulacije će varirati u odnosu na težinu terapeutskog sredstva u kombinaciji u zavisnosti od vrste životinje domaćina koja se tretira, težine i tipa infekcije i telesne težine domaćina.
[0164] Formulacije za sipanje na kožu opisane su, na primer, u U.S. patentu br.6,010,710. Neke formulacije za sipanje na kožu su povoljno uljaste, i generalno sadrže razblaživač ili vehikulum i takođe rastvarač (npr. organski rastvarač) za aktivni sastojak ako aktivni sastojak nije rastvorljiv u razblaživaču. Ostale formulacije za sipanje na kožu mogu biti u hidrofilnim nosačima. Formulacija za sipanje na kožu može biti primenjivana na stočne životinje kao što su goveda i ovce. Tipično, formulacije za sipanje na kožu se primenjuju na životinju kao pruga na spoljašnju površinu životinje, npr. pruga od glave do repa životinje. U jednom primeru izvođenja, postupak sadrži nanošenje rastvora na stočne životinje pre nego što one stignu u prostorije gde se hrane, pri čemu je moguće da ova primena bude finalna pre žrtvovanja životinja.
[0165] Kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti formirane u ogrlici kao što su one opisane u U.S. Patentu 5,885,607. Unutar obima pronalaska, mogu se koristiti matrice uobičajeno korišćene za pripremu ogrlica. U jednom primeru izvođenja ogrlica koje mogu biti korišćene su matrice na bazi PVC (polivinil hlorida), kao što je opisano u U.S. Patentima br.
3,318,769; 3,852,416; 4,150,109 i 5,437,869 i drugih vinil polimera.
[0166] Plastifikatori mogu biti izabrani naročito od adipata, ftalata, fosfata i citrata. U sledećem primeru izvođenja ogrlice, jedan ili više plastifikatora se takođe dodaju u PVC, ovi plastifikatori su izabrani naročito od sledećih jedinjenja: dietil ftalata, dioktil sebacata, dioktil adipata, diizodecil ftalata, acetil tributil citrata, dietil heksil ftalata, di-n-butil ftalata, benzil butil ftalata, acetil tributil citrata, trikrezil fosfata i 2-etilheksil difenil fosfata.
[0167] U sledećem primeru izvođenja ogrlice, PVC matriks će biti korišćen u prisustvu primarnog preostalog plastifikatora i sekundarnog plastifikatora, naročito prema EP 0 539 295 i EP 0537 998.
[0168] Među sekundarnim plastifikatorima, mogu se navesti sledeći proizvodi: acetil trietil citrat, trietil citrat, triacetin, dietilen glikol monoetil etar, trifenil fosfat. Uobičajeni stabilizator takođe može biti dodat.
[0169] Za svrhe predmetnog pronalaska, termin spoljašnji uređaj bi trebalo da se razume tako da označava bilo koji uređaj koji može biti vezan spolja za životinju u cilju obezbeđivanja iste funkcije kao ogrlica.
[0170] Tipično, 1-arilpirazol(i) aktivna sredstva su prisutna u formulaciji u koncentraciji od oko 1 do oko 25% (tež./zapr). U nekdim primerima izvođenja pronalaska, 1-arilpirazol(i) aktivna
1
sredstva su prisutna u formulaciji kao koncentracija od oko 1 do oko 20% ili oko 5 do oko 15% (tež./zapr.). U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, 1-arilpirazol aktivno sredstvo(a) su prisutna u formulaciji kao koncentracija oko 8-12 % (tež./zapr.).
[0171] Tipično formulacije prema pronalasku će sadržati oko 0.01 do oko 10% (tež./zapr.) makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva (sredstava). Tipičnije, formulacije će sadržati oko 0.01 do oko 5% ili oko 0.01% do oko 2% (tež./zapr.) makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva (sredstava). Poželjno, formulacije će sadržati oko 0.1 do oko 5% ili oko 0.1 do oko 1% (tež./zapr.) makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva (sredstava).
[0172] Nove i inventivne formulacije će tipično sadržati oko 1 do oko 30% (tež./zapr.) najmanje jednog IGR jedinjenja. U drugim primerima izvođenja, formulacija će sadržati oko 1 do oko 20% (tež./zapr.), oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) jednog ili više IGR jedinjenja. Tipičnije, aktivno sredstvo je prisutno u formulaciji kao koncentracija oko 8-12 % (tež./zapr.).
[0173] Količina anthelmintičkog aktivnog sredstva (sredstava) u formulacijama prema pronalasku će tipično biti od oko 1 do oko 30% (tež./zapr.). Tipičnije, formulacije će sadržati od oko 1 do oko 20% (tež./zapr.), oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) ili oko 8 do oko 12% (tež./zapr.).
[0174] U jednom primeru izvođenja, formulacije prema pronalasku će sadržati oko 5 do oko 15% najmanje jednog 1-arilpirazola kao što je opisan u prethodnom tekstu, oko 0.01 do oko 5% najmanje jednog makrocikličnog laktona kao što su definisani u prethodnom tekstu, oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog IGR aktivnog sredstva kao što su definisani u prethodnom tekstu i oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog anthelmintičkog aktivnog sredstva kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0175] Kompozicije predmetnog otkrića će sadržati oko 5 do oko 15% najmanje jednog 1-arilpirazola, oko 0.01 do oko 5% najmanje jednog od abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina; oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od azadirahtina, diofenolana, fenoksikarba, hidroprena, kinoprena, metoprena, piriproksifena, tetrahidroazadirahtina, 4-hloro-2-(2-hloro-2-metilpropil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridizin-3-(2H)-ona, ciromazina, hlorfluazurona, diflubenzurona, fluazurona, flucikloksurona, flufenoksurona, heksaflumurona, lufenurona, tebufenozida, teflubenzurona, triflumurona, novalurona, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)feniluree ili 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree; i oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od tiabendazola, kambendazola, parbendazola, oksibendazola, mebendazola, flubendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, ciklobendazola, triklabendazola, febantela, tiofanata i njegovog o,o-
2
dimetil analofa, tetramisola, levamisola, butamisola, pirantela, oksantela, morantela, disofenola, befenijuma, tenijum klozilata, metiridina, pirvinijum hlorida, pirvinijum pamoata, ditiazanin jodida, bitoskanata, suramin natrijuma, ftalofina, miracila D, mirasana, prazikvantela, klonazepama i njegovog 3-metil derivata, oltipraza, lukantona, hikantona, oksamnikvina, amoskanata, niridazola, nitroksinila, heksahlorofena, bitionola, bitionol sulfoksida, menihlofolana, tribromsalana, oksiklozanida, klioksanida, rafoksanida, brotianida, bromoksanida i klosantela; triklabendazola, diamfenetida, hetolina, emetina, arekolina, bunamidina, niklosamida, nitroskanata, paromomicina, paromomicina II, depsipeptida kao što je emodepsid, amino acetonitril kao što je monepantel, ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što je N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamida, paraherkvamida kao što je derkvantel, ili markfortin A, B ili C; u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0176] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija će da obuhvata oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog arilpirazola kao što je definisano u prethodnom tekstu; oko 0.01 do oko 5% (tež./zapr.) najmanje jednog od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog anthelmintika kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0177] Kompozicije prema predmetnom otkriću će sadržati oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog arilpirazola, oko 0.01 do oko 2% (tež./zapr.) najmanje jednog od eprinomektina, ivermektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicin oksima ili moksidektina; oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od (S)-metoprena, piriproksiena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona ili novalurona; i oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od tiabendazola, kambendazola, parbendazola, oksibendazola, mebendazola, flubendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, ciklobendazola, triklabendazola, febantela, tetramizola, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, triklabendazola, emodepsida, amino acetonitrila kao što je monepantel, ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što je N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-cijano-2-metiletil]-4-trifluorometoksibenzamid ili paraherkvamid kao što je derkvantel.
[0178] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku sadrže oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) fipronila, oko 0.01 do 2% (tež./zapr.) najmanje jednog od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i oko 5 do oko 15% (tež./zapr.) najmanje jednog od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, kompozicije prema pronalasku sadržaće oko 8 do oko 12% (tež./zapr.) fipronila, oko 0.1 do oko 1% (tež./zapr.) najmanje jednog od eprinomektina, ivermektina, milbemicin oksima ili moksidektina; oko 8 do oko 12% (tež./zapr.) najmanje jednog od (S)-metoprena, piriproksifena ili lufenurona; i oko 8 do oko 12% (tež./zapr.) najmanje jednog od febantela, levamizola, pirantela ili prazikvantela.
[0179] U nekim primerima prema pronalasku, emolijent i/ili sredstvo za rasprostiranje po površini i/ili sredstvo koje formira film može se dodati u topikalne kompozicije prema pronalasku. U nekim primerima izvođenja emolijent i/ili sredstvo za rasprostiranje po površini i/ili sredstva za formiranje filma obuhvataju:
(a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidon, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol, polioksietilenovane sorbitan estre; lecitin, natrijum karboksimetilcelulozu, silikonska ulja, polidiorganosiloksan ulja (kao što su polidimetilsiloksan (PDMS) ulja), na primer oni koji sadrže silanol funkcionalne grupe, ili 45V2 ulje,
(b) anjonske surfaktante kao što su alkalni stearati, natrijum, kalijum ili amonijum stearati; kalcijum stearat, trietanolamin stearat; natrijum abietat; -alkil sulfati (npr. natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat); natrijum dodecilbenzensulfonat, natrijum dioktilsulfosukcinat; masne kiseline (npr. one poreklom od kokosovog ulja),
(c) katjonske surfaktne kao što su u vodi rastvorljive kvaternarne amonijum soli formule N<+>R’R"R"’R""Y-, u kojima su R radikali izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y- je anjon jake kiseline kao što su halogenidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je među katjonskim surfaktantima koji mogu biti korišćeni, (d) soli amina formule N<+>R’R"R"’ u kojima su R radikali izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je među katjonskim surfaktantima koji se mogu koristiti,
(e) nejonske surfaktante kao što su sorbitan estri, koji su izborno polioksietilenovani (npr. polisorbat 80), polioksietilenovani -alkil etri; polioksipropilovani masni alkoholi kao što su polioksipropilen-stirol etar; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline, kopolimeri etilen oksida i propilen oksida,
(f) amfoterne surfaktante kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina, i
(g) smešu najmanje dva od ovih sredstava.
4
[0180] U jednom primeru izvođenja, emolijent je korišćen u proporciji od oko 0.1 do oko 10%, ili oko 0.25 do oko 5% (tež./zapr.).
[0181] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicija može biti u obliku rastvora spremnog za upotrebu kao što je opisan, na primer, u SAD Patentu br.6,395,765. Pored aktivnih sredstava, rastvor spreman za upotrebu može da sadrži nosač ili razblaživač, uključujući organski rastvarač(e), i inhibitor kristalizacije.
[0182] U nekim primerima izvođenja, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od oko 1 do oko 30% (tež./zapr.). Tipično, inhibitor kristalizacije može biti prisutan u proporciji od oko 1% do oko 20% (tež./zapr.) ili oko 5% do oko 15% (tež./zapr.). Prihvatljivi inhibitori su oni čije dodavanje u formulaciju inhibira formiranje kristala aktivnih sredstava kada je formulacija primenjena. U nekim primerima izvođenja, formulacije mogu da obuhvataju jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori kristalizacije osim onih koja su ovde navedena. U ovim primerima izvođenja, pogodnost inhibitora kristalizacije može biti određena testiranjem da li će dovoljno inhibirati formiranje kristala tako da će uzorak koji sadrži 10% (tež./zapr.) 1-arilpirazola u rastvaraču kao što je opisan u prethodnom tekstu sa 10% (tež./zapr.) inhibitora kristalizacije rezultirati u manje od 20, poželjno manje od 10 kristala kada su postavljeni na staklenu pločicu na 20°C u trajanju od 24 časa.
[0183] Inhibitori kristalizacije koji su korisni za pronalazak obuhvataju, ali bez ograničenja na:
(a) polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, 2-pirolidon uključujući N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilenovane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; ili akrilne derivate, kao što su polimeri poreklom od akrilnih monomera uključujući poliakrilate ili polimetakrilate; i, rastvarač kao što je ovde opisan koji inhibira kristalizaciju aktivnog sredstva i slična jedinjenja;
(b) anjonske surfaktante, kao što su alkalni stearati (npr. natrijum, kalijum ili amonijum stearat); kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; -alkil sulfati, koji obuhvataju, ali bez ograničavanja na natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline (npr. kokosovo ulje);
(c) katjonske surfaktante kao što su u vodi rastvorljive kvaternarne amonijum soli formule N<+>R’R"R"’R""Y-, u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali i Y- je anjon jake kiseline, kao što su halogenidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti;
(d) soli amina formule N<+>R’R"R"’, u kojima su R radikali identični ili različiti izborno hidroksilovani ugljovodonični radikali; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih surfaktanata koji se mogu koristiti;
(e) nejonske surfaktante, kao što su izborno polioksietilenovani estri sorbitana, npr. polisorbat 80, ili polioksietilenovani -alkil etri; polietilen glikol stearat, polioksietilenovani derivati ricinusovog ulja, poliglicerol estri, polioksietilenovani masni alkoholi, polioksietilenovane masne kiseline ili kopolimeri etilen oksida ili propilen oksida;
(f) amofoterne surfaktante, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina; ili
(g) smešu najmanje dva od jedinjenja navedenih u (a)-(f) u prethodnom tekstu.
[0184] U jednom primeru izvođenja inhibitora kristalizacije, biće korišćen par inhibitora kristalizacije. Takvi parovi obuhvataju, na primer, kombinaciju sredstva koje formira film polimernog tipa i površinski aktivnog sredstva. Ova sredstva mogu biti izabrana od jedinjenja navedenih u prethodnom tekstu kao inhibitor kristalizacije.
[0185] U jednom primeru izvođenja sredstva koji formira film, sredstva su polimernog tipa koja obuhvataju, ali bez ograničenja na različite kvalitete polivinilpirolidona, polivinil alkohola, i kopolimera vinil acetata i vinilpirolidona.
[0186] U jednom primeru izvođenja površinski aktivnih sredstava, sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na ona pripremljena od nejonskih surfaktanata. U sledećem primeru izvođenja površinski aktivnih sredstava, sredstvo je polioksietilenovani estar sorbitana. U sledećem primeru izvođenja površinski aktivnog sredstva, sredstva obuhvataju različite stepene kvalitete polisorbata, na primer polisorbat 80.
[0187] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, sredstvo koje formira film i površinski aktivno sredstvo mogu biti ugrađeni u sličnim ili identičnim količinama unutar granice ukupnih količina inhibitora kristalizacije navedenog u prethodnom tekstu.
[0188] Primenjena zapremina topikalne kompozicije nije ograničena sve dok je pokazano da je primenjena količina supstance bezbedna i efikasna. Tipično, primenjena zapremina zavisi od veličine i težine životinje kao i koncentracije aktivnog sredstva, stepena infestacije parazitima i tipa primene. Za kompozicije za tačkastu primenu, primenjena zapremina je tipično reda veličine od oko 0.1 do oko 1 ml, ili oko 0.1 ml do oko 5 ml, ili oko 0.1 ml do oko 10 ml. U drugim primerima izvođenja, zapremina može biti oko 4 ml do oko 7 ml. Za veće životinje, zapremina može biti viša uključujući, ali bez ograničenja na, do 10 ml, do 20 ml ili do 30 ml, ili više. U jednom primeru izvođenja zapremine, zapremina je reda veličine od oko 0.5 ml do oko 1 ml ili oko 0.5 ml do oko 2 ml za mačke, i reda veličine od oko 0.3 do oko 3 ml ili 4 ml za pse, u zavisnosti od telesne težine životinje.
[0189] Za oblik kompozicije za sipanje na kožu, primenjena zapremina može biti reda veličine od oko 0.3 do oko 100 mL. U sledećim primerima izvođenja, primenjena zapremina formulacija za sipanje na kožu može biti oko 1 ml do oko 100 ml ili oko 1 ml do oko 50 ml. U drugim primerima izvođenja, zapremina može biti oko 5 ml do oko 50 ml ili oko 10 ml do oko 100 ml.
[0190] Oblici doze mogu da sadrže od oko 0.5 mg do oko 5 g kombinacije aktivnih sredstava. U jednom primeru izvođenja oblika doze, doza je od oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sredstva, tipično oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 800 mg, ili oko 1000 mg.
Postupci za lečenje
[0191] U sledećem aspektu predmetnom otkrića, dat je postupak za prevenciju ili lečenje parazitske infestacije/infekcije kod životinje, koji sadrži primenu kompozicije koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja 1-arilpirazola formule (I) ili (IA) u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom, najmanje jednim IGR jedinjenjem i najmanje jednim anthelmintičkim aktivnim sredstvom, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Kompozicije ili formulacije prema pronalasku imaju dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita (npr. buve i krpelji) i takođe su aktivne protiv endoparazita koji štete životinjama.
[0192] U predmetnom otkriću, dati su postupci za lečenje ili prevenciju parazitske infestacije ili infekcije kod domaćih životinja, koji sadrže primenu kompozicije koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog arilpirazola formule (I) ili (IA), najmanje jedno IGR jedinjenje, najmanje jedno makrociklično laktonsko aktivno sredstvo i najmanje jedno anthelmintičko aktivno sredstvo na životinju. Ektoparaziti protiv kojih su postupci i kompozicije prema pronalasku efikasni obuhvataju, ali bez ograničenja na, buve, krpelje, grinje, komarce, muve i vaši. Kompozicije i postupci prema pronalasku su takođe efikasni protiv endoparazita uključujući, ali bez ograničenja na, cestode, nematode, kao što su filarije, Dirofilaria immitis (srčani crv), kukasti crvi i valjkasti crvi digestivnog trakta životinja i ljudi.
[0193] Predmetno otkriće daje postupke za lečenje i prevenciju parazitskih infekcija i infestacija životinja (bilo divljih ili domestifikovanih), uključujući stoku i domaće životinje kao što su mačke, psi, konji, kokoške, ovce, koze, svinje, ćurke i stoka, sa ciljem da se ovi domaćini oslobode parazita koji se uobičajeno sreću kod takvih životinja.
[0194] Predmetno otkriće daje postupke i kompozicije za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija ili infestacija kod domaćih životinja uključujući, ali bez ograničenja na, mačke i pse. U poželjnom aspektu predmetnog otkrića, opisani postupci i kompozicije su korišćeni za prevenciju ili lečenje parazitskih infekcija ili infestacija kod mačaka.
[0195] "Lečenje" ili "tretirati" ili "tretman" označava primenu ili administraciju kompozicije pronalaska na životinju koja ima parazitsku infestaciju za istrebljivanje parazita ili smanjenje broja parazita koji infestiraju životinju pod tretmanom. Napomenuto je da se kompozicije pronalaska mogu koristiti da spreče takvu parazitsku infestaciju.
[0196] Stručnjacima će biti jasno da postupci predmetnog otkrića obuhvataju primenu 1-arilpirazol jedinjenja (ili više njih), makrocikličnog latonskog sredstva (ili više njih), IGR jedinjenja (ili više njih) i anthelmintičkog aktivnog agensa (ili više njih) zajedno u istom nosaču ili razblaživaču ili posebno gde su svako aktivno sredstvo ili smeše aktivnih sredstava prisutni u njihovim sopstvenim nosačima ili razblaživačima. Na primer kada se aktivna sredstva primenjuju topikalno, jedinjenje (jedinjenja) 1-arilpirazola mogu se primenjivati na isto mesto na životinji u isto vreme kao druga aktivna sredstva ili jedinjenje (jedinjenja) 1-arilpirazola se mogu primenjivati na različito mesto na životinji od drugih aktivnih sredstava. Svako aktivno sredstvo se može primenjivati istovremeno ili uzastopno u posebnim nosačima, koji mogu biti isti ili različiti. Pored toga, svako od aktivnih jedinjenja se može primenjivati istim režimom primene (npr. topikalni, oralni, parenteralni, itd.), ili različita aktivna sredstva mogu biti primenjivana različitim režimima primene.
[0197] U jednom aspektu predmetnog otkrića, postupak sadrži primenu svakog od jednog ili više 1-arilpirazola, makrocikličnog/markocikličnih laktona, jednog ili više IGR i jednog ili više antelmintika posebno ili uzastopno.
[0198] U sledećem aspektu predmetnog otkrića, postupak sadrži primenu svakog od jednog ili više 1-arilpirazola, makrocikličnog/makrocikličnih laktona, jednog ili više IGR i jednog ili više anthelmintika istovremeno.
[0199] U sledećem aspektu predmetnog otkrića, postupak sadrži primenu svakog od jednog ili više 1-arilpirazola, makrocikličnog/makrocikličnih laktona, jednog ili više IGR i jednog ili više anthelmintika istovremeno u istom nosaču ili razblaživaču.
[0200] U sledećem aspektu, postupak prema predmetnom otkriću sadrži primenu jednog ili više od aktivnih sredstava posebno od drugih aktivnih sredstava u posebnom nosaču, koji mogu biti isti ili različiti od nosača koji se koristi za druga aktivna sredstva.
[0201] U sledećem aspektu predmetnog otkrića, obezbeđen je komplet za tretman ili prevenciju parazitske infestacije kod životinje, koji sadrži najmanje jedan 1-arilpirazol (ili više njih), najmanje jedan makrociklični lakton (ili više njih), najmanje jedan IGR (ili više njih) i najmanje jedan anthelmintik (ili više njih) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i uređajem za nanošenje za topikalnu primenu kompozicije. Uređaj za nanošenje može biti pipeta, špricevi, roll on, kapi, kapsule, pakovanja od folije, vijalice, spremnici sa vrhom na zavrtanje i drugi spremnici sa pojedinačnim i višestrukim dozama, koji uključuju efikasnu dozu svakog aktivnog agensa u farmaceutski prihvatljivom nosaču ili razblaživaču.
Dodatna aktivna sredstva
[0202] Dodatni veterinarski/farmaceutski aktivni sastojci mogu se koristiti sa kompozicijama pronalaska. U nekim primerima izvođenja, dodatna aktivna sredstva mogu uključivati, ali nisu ograničena na, akaricide, anthelmintike, antiparazitike i insekticide. Anti-parazitska sredstva mogu uključivati i ektoparaziticidna i endoparaziticidna sredstva.
[0203] Veterinarska farmaceutska sredstva koja se mogu uključiti u kompozicije pronalaska su dobro poznata u tehnici (videti npr. Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) i uključuju, ali nisu ograničeni na, akarbozu, acepromazin, maleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamid natrijum, sirćetnu kiselinu, acetohidroksamnu kiselinu, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokaproinsku kiselinu, aminopentamid hidrogen sulfat, aminofilin/teofilin, amiodaron, amitriptilin, amlodipinbezilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, klavulanat kalijum, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolium, antacide (oralni), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinsku kiselinu, asparaginazu, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurium bezilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukozu, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituate, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bisakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromide, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buzpiron, busulfan, butorfanol tartarat, kabergolin, kalcitonin salmon, kalcitrol, soli kalcijuma, kaptopril, karbenicilin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin natrijum, cefiksim, hlorsulon, cefoperazon natrijum, cefotaksim natrijum, cefotetan dinatrijum, cefoksitin natrijum, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, ceftiofur natrijum, ceftiofur, ceftiakson natrijum, cefaleksin, cefalosporine, cefapirin, ugalj (aktivni), hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /klidinium bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, soli limunske kiseline, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenol natrijum, klorazepat dikalijum, kloksacilin, kodein fosfat, kolhicin, kortikotropin (ACTH), kosintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin natrijum, danazol, dantrolen natrijum, dapson, dekohinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, desmopresin acetat, dezoksikortikosteronpivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oral), dihlorfenamid, diklofenaknatrijum, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokusat/DS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat kalcijum dinatrijum, kalcijum EDTA, edrofonium hlorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparin natrijum, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoietin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinsku kiselinu/etakrinat natrijum, etanol (alkohol), etidronat natrijum, etodolak, etomidat, sredstva za eutanaziju sa/pentobarbitalom, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, ferosulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizonacetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksaminmaleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, grizeofulvin, guaifenezin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (oxyglobin®), heparin, hetaskrob, hijaluronat natrijum, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartarat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenem-cilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), ipodatnatrijum, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoksuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, laktulozu, leuprolid, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain, linkomicin, liotironin natrijum, lizinopril, lomustin (CCNU), lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminsku kiselinu, medetomidin, trigliceride sa lancem srednje dužine, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarzomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksitalnatrijum, metotreksat, metoksifluran, metilen plavo, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam mineralno ulje, minociklin, mizoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, analgetički agonisti narkotika (opijata), neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, nitroprusid natrijum, nizatidin, novobiocin natrijum, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin natrijum, omeprozol, ondansetron, opijatna sredstva protiv dijareje, orbifloksacin, oksacilin natrijum, oksazepam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitretraciklin, oksitocin, pamidronat dinatrijum, pankreplipazu, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, peniciline opšteg dejstva, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, pentobarbital natrijum, pentozan polisulfatnatrijum, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, feilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin natrijum, feromone, parenteralnifosfat, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfatirani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, injekcija toksina propionibakterije, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilium hidrofilni muciloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, hinakrin, hinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin(SAMe), fiziološki rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin /I-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/mlečni sok čkalja, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijumsulfat, natrijumtiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinazu, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfahlorpiridazin natrijum, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid natrijum, tiamin, tioguanin, tiopental natrijum, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin/zolazepam, tilmoksin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, telfenaminsku kiselinu, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartarat sa/prednizolonom, tripelenamin, tilozin, urdoziol, valproinsku kiselinu, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, varfarin natrijum, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cinkacetat/cinksulfat, zonisamid i njihove smeše.
[0204] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, kompoziciji pronalaska se mogu takođe dodati adulticidni insekticidi i akaricidi. Oni uključuju piretrine (koji uključuju cinerin I, cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II i njihove smeše) i piretroide, i karbamate (koji uključuju, ali nisu ograničeni na benomil, karbanolat, karbaril, karbofuran, metiokarb, metolkarb, promacil, propoksur, aldikarb, butokarboksim, oksamil, tiokarboksim i tiofanoks).
1
[0205] Pogodni organofosfatni aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofos i dihlorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP, i tetrahlorvinfos.
[0206] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati druge aktivne agense koji su efikasni protiv artropodnih parazita. Pogodni aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fozalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, aletrin, cihalotrin,cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrine, resmetrin, benzilbenzoat, ugljen disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanato acetat, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifeniltin acetat, trifeniltin hidroksid, N,N-dietil-meta-toluamid, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9bheksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metan-1H-izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktiltio)etanol (MGK-874).
[0207] Insekticidno sredstvo koji se može kombinovati sa jedinjenjem pronalaska da bi se formirala kompozicija može biti supstituisano jedinjenje derivat piridilmetila kao što je imidakloprid. Sredstva ove klase su prethodno opisana, i na primer, u SAD Patentu br.4,742,060 ili u EP 0 892 060. U okviru je znanja stručnjaka da odluči koje se pojedinačno jedinjenje može koristiti u inventivnoj formulaciji da bi se tretirala određena infekcija insekta.
[0208] U određenim primerima izvođenja, insekticidni agens koji se može kombinovati sa kompozicijama pronalaska je semikarbazon, kao što je metaflumizon.
[0209] Generalno, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u kompoziciju u količini od između oko 0.1 µg i oko 1000 mg. Tipičnije, dodatno aktivno sredstvo može se uključiti u dozi od oko 10 µg do oko 500 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 200 mg ili oko 10 mg do oko 100 mg. U jednom primeru izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi od između oko 1 µg i oko 10 mg. U drugim primerima izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo može se uključiti u dozi od oko 5 µg/kg do oko 50 mg/kg po težini životinje. U drugim primerima izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutan u dozi od oko 0.01mg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg, ili oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg težine životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutno u dozi od oko 5 µg/kg do oko 200 µg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg težine životinje. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, dodatno aktivno sredstvo je uključeno u dozi između oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg.
2
[0210] Izborno, miris se može dodati bilo kojoj kompoziciji pronalaska. Mirisi koji su korisni za pronalazak uključuju, ali nisu ograničeni na:
(i) estre karboksilne kiseline kao što je oktil acetat, izoamil acetat, izopropil acetat i izobutil acetat;
(ii) mirisna ulja kao što je ulje lavande.
[0211] Kompozicije pronalaska su napravljene mešanjem odgovarajuće količine aktivnih agenasa, farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač i izborno inhibitor kristalizacije, antioksidant, konzervans, sredstvo za stvaranje filma, itd., da bi se formirala kompozicija pronalaska. Različiti oblici (npr. tablete, paste, za primenu polivanjem, za tačkastu primenu, ogrlice, itd.) kompozicije mogu se dobiti sledećim postupkom stvaranja ovih prethodno opisanih oblika preko opisa stvaranja ovih oblika u tekstovima za opšte formulacije poznatim stručnjacima, npr. Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21St Edition) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11<th>Edition) (2005) i Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), edited by Allen etal., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
[0212] Inventivne formulacije mogu sadržati druge inertne sastojke kao što su antioksidanti, konzervansi, ili stabilizatori pH. Ova jedinjenja su dobro poznata u tehnici formulacije. Antioksidant kao što je alfa tokoferol, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, fumarna kiselina, jabučna kiselina, natrijumaskorbat, natrijum metabisulfat, n-propil galat, BHA (butilovani hidroksi anizol), BHT (butilovani hidroksi toluen) monotioglicerol i slično, mogu se dodati ovoj formulaciji. Antioksidanti se generalno dodaju formulaciji u količinama od oko 0.01 do oko 2.0%, na osnovu ukupne težine formulacije, sa oko 0.05 do oko 1.0% naročito poželjnim.
[0213] Konzervansi, kao što su parabeni (metilparaben i/ili propilparaben), su pogodno korišćeni u formulaciji u količinama u opsegu od oko 0.01 do oko 2.0%, sa oko 0.05 do oko 1.0% naročito poželjnim. Drugi konzervansi uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzojevu kiselinu, benzil alkohol, bronopol, butilparaben, cetrimid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokrezol, krezol, etilparaben, imidureu, metilparaben, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilživin acetat, fenilživin borat, fenilživin nitrat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat, sorbinsku kiselinu, timerosal, i slično. Poželjni opsezi za ova jedinjenja uključuju od oko 0.01 do oko 5%.
[0214] Jedinjenja koja stabilizuju pH formulacije su takođe predviđena. Takođe, takva jedinjenja su dobro poznata stručnjacima kao i upotreba ovih jedinjenja. Sistemi pufera uključuju, na primer, sisteme izabrane iz grupe koja se sastoji od sirćetne kiseline/acetata, jabučne kiseline/malata, limunske kiseline/citrata, vinske kiseline/tartarata, mlečne kiseline/laktata, fosforne kiseline/fosfata, glicina/glicimata, tris, glutaminske kiseline/glutamata i natrijumkarbonata.
[0215] Kompozicije pronalaska se primenjuju u paraziticidno efikasnim količinama koje su određene putem topikalne primene. U svakom aspektu pronalaska, jedinjenja i kompozicije pronalaska se mogu primeniti protiv jedne štetočine ili njihove kombinacije.
[0216] Kompozicije pronalaska se mogu primenjivati kontinuirano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitskih infekcija ili infestacija. Na taj način, kompozicije pronalaska dopremaju efikasnu količinu aktivnih jedinjenja mački kojoj je to potrebno da bi se kontrolisali ciljni paraziti. Pod "efikasnom količinom" podrazumeva se dovoljna količina kompozicije pronalaska da bi se istrebio ili smanjio broj parazita koji infestiraju mačku. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina aktivnog agensa postiže najmanje 70% efikasnosti protiv ciljnog parazita. U drugim primerima izvođenja, efikasna količina aktivnog agensa postiže najmanje 80%, ili najmanje 90% efikasnost protiv ciljnih štetočina. Poželjno, efikasna količina aktivnog agensa postići će najmanje 95%, najmanje 98% ili 100% efikasnost protiv ciljnih parazita.
[0217] Generalno, doza od oko 0.001 do oko 100 mg po kg telesne težine data kao pojedinačna doza ili u podeljenim dozama u perioodu od 1 do 5 dana će biti zadovoljavajuća ali, naravno, može bit slučajeva gde su indikovani viši ili niži opsezi doza, i takvi su unutar obima ovog pronalaska. Stručnjak će lako odrediti određeni režim doziranja za specifičnog domaćina i parazita.
[0218] U jednoj kompoziciji za upotrebu u primeru izvođenja lečenja, lečenje se izvodi tako da se na mačku primeni, jednom, doza koja sadrži između oko 0.001 i oko 100 mg/kg aktivnih agenasa. U drugom primeru izvođenja, primenjena kompozicija doprema dozu od oko 1 do 20 mg/kg arilpirazola kao što je definisan u prethodnom tekstu, oko 1 to 20 mg/kg IGR kao što je definisan u prethodnom tekstu, oko 0.01 do 5 mg/kg makrocikličnog laktonskog aktivnog agensa kao što je definisan u prethodnom tekstu, i oko 1 do 20 mg/kg anthelmintičkog jedinjenja kao što je definisano u prethodnom tekstu. U poželjnom primeru izvođenja, kompozicija pronalaska će dopremiti oko 5 do 15 mg/kg arilpirazola kao što je definisan u prethodnom tekstu, oko 5 do 15 mg/kg IGR kao što je definisan u prethodnom tekstu, oko 0.1 do 1 mg/kg makrocikličnog laktona kao što je definisan u prethodnom tekstu i oko 5 do oko 15 mg/kg anthelmintičkog jedinjenja kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0219] Veće količine se mogu obezbediti za veoma produženo oslobađanje u ili na telo mačke. Prema predmetnom otkriću, količina aktivnih agenasa za ptice i druge životinje male veličine je veća od oko 0.01mg/kg, i u sledećem primeru izvođenja tretmana ptica i drugih životinja male veličine, količina je između oko 0.01 i oko 20 mg/kg težine životinje.
4
[0220] Rastvori prema predmetnom otkriću mogu se primeniti bilo koji sredstvima poznatim per se, npr. korišćenjem aplikatora ili menzure, pipete, špriceva, roll on, kapi, kapsula, pakovanja od folije, vijalica, spremnika sa vrhom na zavrtanje i drugih spremnika sa pojedinačnom i višestrukim dozama.
[0221] Za upotrebu na mačke, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost protiv buva najmanje oko 80.0% ili višu za najmanje oko 43 dana, najmanje oko 50 dana, najmanje oko 57 dana, ili najmanje oko 63 dana. U sledećem primeru izvođenja za upotrebu na mačke, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost protiv buva od najmanje 90.0% ili više najmanje oko 43 dana, najmanje oko 50 dana, ili najmanje oko 57 dana. U sledećem primeru izvođenja pronalaska za upotrebu kod mačaka, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklično jedinjenje, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost protiv buva od najmanje oko 95% ili višu najmanje 36 dana, najmanje oko 43 dana ili najmanje oko 54 dana.
[0222] U sledećem primeru izvođenja za upotrebu kod mačaka, kompozicija pronalaska koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje oko 90% protiv krpelja najmanje oko 30 ili 37 dana. U sledećem primeru izvođenja za upotrebu kod mačaka, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrolitički lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje oko 95% protiv krpelja najmanje 30 dana ili 37 dana. U svakom od ovih primera izvođenja upotrebe protiv buva i krpelja, arilpirazol jedinjenje može biti fipronil; makrociklični lakton može biti ivermektin, eprinomektin ili moksidektin; IGR je (S)-metopren, piriproksifen, hidropren, ciromazin, fluazuron, lufenuron, ili novaluron; i anthelmintičko jedinjenje je levamizol, febantel, pirantel ili prazikvantel.
[0223] U sledećem primeru izvođenja za upotrebu kod mačaka, kompozicija koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 90% inhibiranja izleganja larvi buva najmanje oko 47 dana, najmanje oko 54 dana ili najmanje oko 61 dana.
[0224] U sledećem primeru izvođenja za upotrebu kod mačaka, kompozicija pronalaska koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 90% protiv endoparazita uključujući Dipylidium caninum i Taenia taeniaeformis. U sledećem primeru izvođenja za upotrebu kod mačaka, kompozicija pronalaska ima efikasnost od 100% protiv Taenia taeniaeformis.
[0225] U sledećem primeru izvođenja za upotrebu kod mačaka, kompozicija pronalaska koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95% ili 100% protiv Toxocara cati (valjkasti crv).
[0226] U sledećem primeru izvođenja za upotrebu kod mačaka, kompozicija pronalaska koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 100% protiv Ancylostomatubaeforme (kukasti crv).
[0227] U sledećem primeru izvođenja za upotrebu kod mačaka, kompozicija pronalaska koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje ima efikasnost od najmanje 100% protiv Dirofilaria immitis (srčani crv).
[0228] U sledećem primeru izvođenja za upotrebu kod mačaka, kompozicija pronalaska koja sadrži 1-arilpirazol jedinjenje, makrociklični lakton, IGR i anthelmintičko jedinjenje dokazano je bezbedno za upotrebu na mačke sa infekcijom sa adultnim Dirofilaria immitis (srčani crv).
[0229] U jednom primeru izvođenja lokacije primene, pojedinačna formulacija koja sadrži aktivno sredstvo u suštinski tečnom nosaču i u obliku koji omogućava pojedinačnu primenu, ili primenu ponovljenu mali broj puta, biće primenjena na mačku na lokalizovani region životinje, npr. između ramena. U jednom primeru izvođenja pronalaska, lokalizovani region ima površinu od oko 10 cm2 ili veću. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, lokalizovani region ima površinu između oko 5 i oko 10 cm<2>.
PRIMERI
[0230] Pronalazak je dalje opisan sledećim neograničavajućim primerima koji dalje ilustruju pronalazak, i nije bila namera, niti bi ih trebalo tumačiti tako da ograničavaju obim pronalaska.
Primer 1: Efikasnost protiv buva
[0231] Ispitivana je efikasnost kompozicije za tačkastu primenu prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom tečnom nosaču protiv adultnih buva (Ctenocephalides felis), jaja i larve kod mačaka. Kompozicije su sadržale fipronil i (S)-metopren u koncentracijama da isporuče dozu od 10 mg/kg fipronila i 12 mg/kg (S)-metoprena na mačke infestirane adultnim buvama. Pokazano je da se na zapreminama od 0.10, 0.15 i 0.20 ml/kg i različitoj koncentraciji aktivnih sredstava, nije uticalo na efikasnost formulacija.
[0232] Sve mačke su inficirane različitim brojem buva (npr. 100) pre tretmana sa kompozicijama. Na dan 0, mačke su tretirane kompozicijom, osim kontrolne grupe. Na dan 1, sve mačke su pročešljane radi uklanjanja i brojanja živih buva. Mačke su zatim inficirane jednom nedeljno sa definisanim brojem buva (npr. 100). Sve mačke su pročešljane radi uklanjanja i brojanja živih buva jednom nedeljno, 24 časa posle inficiranja buvama da bi se odredila efikasnost kompozicija u vremenu. Efikasnost ili procenat redukcije tretmana je izračunavana na bilo kojoj datoj vremenskoj tački poređenjem sa srednjim brojem buva u tretiranoj grupi sa srednjim brojem buva u kontrolnoj grupi. Rana vremenska tačka (dan 1) omogućava procenu početka efikasnosti; jednom nedeljno vremenske tačke omogućavaju procenu trajanja efikasnosti.
[0233] Tabela 1 prikazuje efikasnost (% redukcije) kompozicije za tačkastu primenu prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u glicerol formalu i dimetil izosorbidu u koncentracijama za dopremanje 10 mg/kg fipronila, 12 mg/kg (S)-metoprena, 0.5 mg/kg eprinomektina i 10 mg/kg prazikvantela na mačke infestirane adultnim buvama (Ctenocephalides felis). Primenjena zapremina kompozicije bila je 0.2 mL/kg prema telesnoj težini životinje.
T l 1 Efik n r i l nih r k i
[0234] U sledećoj studiji, ispitivana je efikasnost kompozicije protiv adultnih buva i njena sposobnost da inhibira razvoj jaja i larvi buva. Efikasnost protiv adultnih buva je testirana kao što je opisano u prethodnom tekstu u Primeru 1 do dana 29, nakon čega je efikasnost procenjivana četiri dana posle svake infestacije. U toku 4-dnevnog perioda posle infestacije buvama, proizvedena jaja buva koja padaju sa mačaka su sakupljena, brojana i inkubirana. Posle definisanih perioda inkubacije (oko 3 dana za procenu izleganja larvi i oko 35 dana za procenu pojave adulta), proporcija izleglih larvi i/ili adulata koji su se pojavili u tretiranoj grupi upoređivana je sa proporcijom izleglih larvi i/ili adulata koji su se pojavili u kontrolnoj grupi. Tabela 2 prikazuje inhibiciju izleganja larvi kompozicije opisane za Tabelu 1 u prethodnom tekstu. Kao rezultat bolje efikasnosti kompozicije, nisu se pojavila jaja buva pre ovog dana 43 studije. Efikasnost najmanje 90% za inhibiciju izleganja larvi pokazana je 2 nedelje posle olakšanja adulticidnog efekta, tj. kada jaja buva počinju da se javljaju na dan 43.
Tabela 2: Inhibicija izleganja larvi
j
[0235] Tabela 3 u daljem tekstu prikazuje efikasnost kompozicije za tačkastu primenu prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u farmaceutski prihvatljivom nosaču (smeđa glicerol formala i dimetil izosorbida) u koncentracijama za dopremanje 10 mg/kg fipronila, 9 mg/kg (S)-metoprena, 0.4 mg/kg eprinomektina i 8 mg/kg prazikvantela u zapreminama od 0.10 mL/kg prema telesnoj težini životinje.
Tabela 3: Efikasnost protiv adultnih buva (%)
Primer 2: Efikasnost protiv krpelja
[0236] Ispitivana je efikasnost kompozicije prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u farmaceutski prihvatljivom nosaču (smeša glicerol formala i dimetil izosorbida) protiv krpelja. Kompozicija je sadržala koncentracije aktivnih sredstava za primenu 10 mg/kg fipronila, 12 mg/kg (S)-metoprena, 0.45 mg/kg eprinomektina i 10 mg/kg prazikvantela u zapremini od 0.10 mL/kg prema telesnoj težini životinje. Mačke su inficirane sa definisanim brojem krpelja (npr. 50 ženki, Ixodes ricinus) pre tretmana. Na dan 0, sve mačke su tretirane kompozicijom koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u glicerol formalu i dimetil izosorbidu. Na dan 2, zakačeni ili slobodni krpelji su uklonjeni sa svake mačke, i živi krpleji su brojani. Nakon toga jednom nedeljno, sve mačke su infestirane sa definisanim brojem krpelja (npr.50 ženki), i zakačeni i slobodni krpelji su uklonjeni i brojani 48 čsova nakon toga. Tabela 4 u daljem tekstu prikazuje efikasnost (% redukcije) kompozicije protiv krpelja.
Tabela 4: Efikasnost protiv krpelja (% redukcije)
Primer 3: Efikasnost protiv endoparazita
[0237] Ispitivana je efikasnost kompozicija koje sadrže fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u farmaceutski prihvatljivom nosaču (smeša glicerol formala i dimetil izosorbida) protiv endoparazita. Kompozicije koje su sadržale koncentracije aktivnih sredstava za primenu 10 mg/kg fipronila, 12 mg/kg (S)-metoprena i različite doze eprinomektina i prazikvantela.
[0238] Mačke su inficirane infektivnim materijalima (jaja, larve) ciljnog parazita pre tretmana. Mačke su ispitivane i izabrane za studije na osnovu pozitivne ciljne dijagnoze parazita (npr. identifikacija jaja u fecesu). Alternativno, mačke pozitivne na ciljni parazit su dobijene i potvrđeno je da su inficirane parazitom (npr. identifikacija jaja u fecesu). Na dan 0, mačke su tretirane testiranom kompozicijom, osim kontrolne grupe. Približno na dane 7-10 (vreme neophodno da parazit umre i da bude eliminisan iz tela), izvršena je autopsija mačaka radi izolacije i brojanja parazita. Efikasnost ili procenat redukcije tretmana je izračunavan poređenjem srednjeg broja živih ciljnih parazita u tretiranoj grupi sa srednjim brojem živih ciljnih parazita u kontrolnoj grupi.
[0239] Kompozicije koje sadrže prazikvantel za primenu doza od 6, 8 ili 10 mg/kg trestirane su protiv Dipylidium caninum u 3 studije. Efikasnost kompozicija koje sadrže prazikvantel takođe je testirana protiv T. Taeniaeformis i T. cati u određenim dozama. Tabela 5 u daljem tekstu prikazuje efikasnost kompozicija koje sadrže fipronil u dozi od 10 mg/kg, (S)-metopren u 12 mg/kg, i eprinomektin i prazikvantel u različitim dozama protiv ova tri endoparazita.
Tabela 5: Efikasnost proritv endoparazita
Primer 4: Efekat doze eprinomektina protiv endoparazita
[0240] U 12 posebnih studija, ispitivana je efikasnost kompozicija koje sadrže fipronil, (S)-metopren, prazikvantel i različite doze eprinomektina protiv različitih endoparazita. Kompozicije su sadržale koncentracije fipronila, (S)-metoprena i prazikvantela za primenu doza od 10 mg/kg, 12 mg/kg i 10 mg/kg, respektivno, svakog aktivnog sredstva. Koncentracija eprinomektina je menjana da bi se primenile doze od između 0.1 mg/kg do 10 mg/kg. Mačke inficirane prirodno ili eksperimentalno sa A. tubaeforme (kukasti crv), T. cati (valjkasti crv), D. caninum i različitim sojevima D. immitis (srčani crv) korišćene su u studiji. Rezultati 12 studija su prikazani u Tabeli 6 u daljem tekstu.
[0241] Tabela 7 prikazuje efekat doza eprinomektina od između 0.1 mg/kg do 0.5 mg/kg protiv valjkastog crva, uključujući novi soj T. cati i protiv dva soja srčanog crva (D. immitis). Iako je broj netretiranih mačaka (kontrole) inficiranih sa D. immitis bio nedovoljan (2/10) za izračunavanje procenta redukcije, pokazano je da je najniža doza eprinomektina efikasna protiv oba soja srčanog crva.
[0242] U sledećoj studiji, broj netretiranih mačaka (kontrole) inficiranih sa US sojem D. immitis bio je dovoljan (12/14) za izračunavanje procenta smanjenja, koji je bio 100% (0/14).
Primer 5: Stabilnost formulacije na 30°C
[0243] Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, iznanađujuće je da bi takve formulacije prema predmetnom pronalasku koje imaju najmanje jedan 1-arilpirazol, najmanje jedan makrociklični lakton, najmanje jedan IGR i najmanje jedno anthelmintičko jedinjenje sa značajno različitim fizikohemijskim osobinama, uključujući rastvorljivost i kompatibilnost rastvarača, mogle biti uspešno formulisane u stabilnu kompoziciju u jednom farmaceutski prihvatljivom sistemu nosača. Stabilnost svakog aktivnog sredstva u poželjnoj kompoziciji prema pronalasku koja sadrži fipronil, (S)-metopren, eprinomektin i prazikvantel u nosaču koji sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid procenjivana je na 30°C upotrebom tečne hromatografije visokog učinka (HPLC). Studija pokazuje da je svako aktivno sredstvo u kompoziciji bilo stabilno u rastvoru do 24 meseca na 30°C u prisustvu drugih jedinjenja.
[0244] U daljem tekstu je prikazan grafikon stabilnosti jedne od formulacija do 24 meseca na 30°C.
[0245] Kao što neograničavajući primeri u prethodnom tekstu pokazuju, kompozicije prema pronalasku koje sadrže najmanje jedno arilpirazol aktivno sredstvo, najmanje jedan
1
makrociklični lakton, najmanje jedan IGR i najmanje jedno anthelmintičko jedinjenje pokazuju bolju dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita i endoparazita kod sisara (mačke).
2

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infekcije ili infestacije kod mačke, naznačena time što navedena kompozicija sadrži: (a) kombinaciju: najmanje jednog 1-arilpirazol aktivnog sredstva formule (I),
    u kome: R1je vodonik, cijano, nitro, halogen, R3, R8, formil, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10,-C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili -C(S)NH2; R2je R8, halogen, cijano, nitro, -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il, ili -S(O)mR11; R3je vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR3, NR9R10,-N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9,-N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)aril, -N(R11)C(O)heteroaril ili -N(R11)C(O)OR10; R4, R5i R7su nezavisno vodonik, halogen, -alkil, halo-alkil, cijano ili nitro; R6je halogen, -alkil, halo-alkil, alkoksi, halo-alkiloksi, cijano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12ili SF5; X je atom azota ili C-R13; Z je O, S(O)m, ili NR9 R8je -alkil ili halo-alkil; R9je vodonik, -alkil, halo-alkil ili alkoksi; R10je vodonik, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili -C(O)R8; R11je -alkil, halo-alkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, haloalkinil, alkoksi-alkil ili haloalkoksi-alkil; R12je -alkil ili halo-alkil; R13je vodonik, halogen, cijano, nitro, -alkil, halo-alkil, alkoksi ili haloalkoksi; R14je izborno susptituisani aril ili izborno supstituisan heteroaril; R15je vodonik, halogen, alkoksi, haloalkoksi, alkoksi-alkil, haloalkoksi-alkil, formiloksi, -alkilkarboniloksi, halo-alkilkarboniloksi, -alkiltio, halo-alkiltio, -alkilsulfinil, haloalkilsulfinil, -alkilsulfonil, halo-alkilsulfonil, -alkilamino, di-alkilamino, halo-alkilamino, di(halo-alkil)amino, ariloksi ili arilalkoksi; pri čemu navedene -alkil, halo-alkil, alkoksi grupe su izborno supstituisane sa -alkil, halo-alkil, alkoksi, aril ili heteroaril; navedene aril ili heteroaril grupe su izborno supstituisane sa jednim ili više od -alkil, halo-alkil, aril, halogen, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, ili -S(O)mR11 m je 0, 1 ili 2; i n je 0, 1 ili 2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata; najmanje jednog makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva koje je avermektin ili milbemicin; najmanje jednog aktivnog sredstva regulatora rasta insekata izabranog od (S)-metoprena, piriproksifena, hidroprena, ciromazina, fluazurona, lufenurona i novalurona; i najmanje jednog anthelmintičkog aktivnog sredstva izabranog od tiabendazola, oksibendazola, mebendazola, fenbendazola, oksfendazola, albendazola, triklabendazola, febantela, levamizola, pirantela, morantela, prazikvantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrila aktivnog sredstva i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva; (b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži glicerol formal i dimetil izosorbid; i (c) izborno inhibitor kristalizacije.
  2. 2. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu patentnom zahtevu 1, naznačena time što: R1je cijano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9ili -C(S)NH2; 4 R2je -SCN, 4-5-dicijanoimidazol-2-il ili -S(O)mR11; i R3je -alkil, halo-alkil ili NR9R10.
  3. 3. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahetvu 1, naznačena time što: R1je cijano; R2je -S(O)mR11; R3je C1-C4--alkil, C1-C4-halo-alkil ili NR9R10; R4, R5i R7su nezavisno vodonik ili halogen; R6je halogen, C1-C4--alkil, C1-C4-halo-alkil ili SF5; X je C-R13; i R13je halogen ili C1-C4-halo-alkil.
  4. 4. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što 1-arilpirazol aktivno sredstvo ima formulu (IA)
    gde: R2aje -S(O)mR11a; R3aje metil, etil ili C1-C4halo-alkil; R4aje halogen; R6aje C1-C4-alkil ili halo-alkil; R13aje halogen; R11aje C1-C4halo-alkil; i m je 0, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
  5. 5. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što 1-arilpirazol aktivno sredstvo je fipronil.
  6. 6. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što avermektin ili milbemicin je eprinomektin, ivermektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim ili moksidektin.
  7. 7. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što najmanje jedan 1-arilpirazol je fipronil, najmanje jedan makrociklični lakton je eprinomektin, najmanje jedan IGR je (S)-metopren; i najmanje anthelmintik je prazikvantel.
  8. 8. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je kompozicija u obliku formulacije za tačkastu primenu ili formulacije za sipanje na kožu.
  9. 9. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je kompozicija u obliku formulacije za tačkastu primenu i primenjena zapremina je oko 0.5 ml do oko 2 ml.
  10. 10. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je kompozicija u obliku formulacije za tačkastu primenu i primenjena zapremina je oko 0.5 ml do oko 1 ml.
  11. 11. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačena time što parazit je ektoparazit.
  12. 12. Topikalna veterinarska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time što parazit je endoparazit. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20201470A 2010-04-02 2011-04-01 Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe RS61147B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32055910P 2010-04-02 2010-04-02
EP16193906.1A EP3175711B1 (en) 2010-04-02 2011-04-01 Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61147B1 true RS61147B1 (sr) 2020-12-31

Family

ID=44009983

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201470A RS61147B1 (sr) 2010-04-02 2011-04-01 Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe
RS20170118A RS55655B1 (sr) 2010-04-02 2011-04-01 Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170118A RS55655B1 (sr) 2010-04-02 2011-04-01 Paraziticidne kompozicije koje sadrže višestruka aktivna sredstva, postupci i njihove upotrebe

Country Status (37)

Country Link
US (2) US9173403B2 (sr)
EP (2) EP3175711B1 (sr)
JP (2) JP6060360B2 (sr)
KR (2) KR101936557B1 (sr)
CN (2) CN102869253B (sr)
AP (2) AP3233A (sr)
AR (2) AR081754A1 (sr)
AU (1) AU2011234984B2 (sr)
BR (1) BR112012025203B1 (sr)
CA (1) CA2793880C (sr)
CL (1) CL2012002764A1 (sr)
CO (1) CO6630175A2 (sr)
CR (1) CR20120483A (sr)
CY (2) CY1118622T1 (sr)
DK (2) DK2552201T3 (sr)
EA (1) EA022068B1 (sr)
ES (2) ES2843631T3 (sr)
HR (2) HRP20170385T1 (sr)
HU (2) HUE031537T2 (sr)
IL (2) IL222063A (sr)
LT (2) LT2552201T (sr)
ME (1) ME02605B (sr)
MX (2) MX339968B (sr)
MY (1) MY161635A (sr)
NZ (3) NZ602721A (sr)
PH (1) PH12012501894A1 (sr)
PL (2) PL226804B1 (sr)
PT (2) PT2552201T (sr)
RS (2) RS61147B1 (sr)
RU (1) RU2633751C1 (sr)
SG (1) SG184171A1 (sr)
SI (2) SI2552201T1 (sr)
SM (2) SMT202000662T1 (sr)
TW (2) TWI574623B (sr)
UA (1) UA108641C2 (sr)
WO (1) WO2011123773A1 (sr)
ZA (2) ZA201207073B (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58417B1 (sr) 2011-09-12 2019-04-30 Merial Inc Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo, postupci i upotrebe povezane sa njima
AU2012227241C1 (en) * 2011-09-23 2017-01-19 Virbac (Australia) Pty Limited Veterinary Topical Formulation
CA2852607C (en) 2011-10-18 2021-05-04 Institut National De La Recherche Agronomique Use of avermectin derivative for increasing bioavailability and efficacy of macrocylic lactones
JP5800669B2 (ja) 2011-10-18 2015-10-28 大阪化成株式会社 抗菌・抗カビ性付与剤、繊維類加工剤及び抗菌・抗カビ性繊維類の製造方法
US10307405B2 (en) * 2013-04-12 2019-06-04 Zoetis Services Llc Stable veterinary combination formulations of macrocyclic lactones and imidazothiazoles
AU2013204176B2 (en) * 2013-04-12 2016-06-02 Zoetis Services Llc Stable veterinary combination formulations of macrocyclic lactones and imidazothiazoles
WO2014189837A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Zoetis Llc Long-acting spiro-isoxazoline antiparasitic compositions
HK1246679A1 (zh) * 2015-01-09 2018-09-14 Abbvie Inc. 丝虫病的治疗
FR3039400B1 (fr) * 2015-07-27 2017-08-18 Virbac Nouvelles compositions veterinaires pour la prevention et le traitement simultane des endoparasites et ectoparasites
WO2017017091A1 (fr) * 2015-07-27 2017-02-02 Virbac Nouvelles compositions vétérinaires pour la prévention et le traitement simultané des endoparasites et ectoparasites
DE202015103926U1 (de) 2015-07-27 2015-09-15 Virbac Neue veterinärmedizinische Zusammensetzungen für die gleichzeitige Vorbeugung und Behandlung von Endoparasiten und Ektoparasiten
BR112018009264A2 (pt) 2015-11-09 2018-11-06 Merial, Inc. composições para cuidados de animais de estimação
GB201520724D0 (en) 2015-11-24 2016-01-06 Merial Inc Veterinary formulations
JP6666433B2 (ja) * 2016-04-26 2020-03-13 オルガノ株式会社 水処理剤組成物および水処理方法
US11160867B2 (en) * 2017-05-11 2021-11-02 Auburn University Anti-protozoal compounds and uses thereof
WO2019005700A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 Merial, Inc. DOUBLE-ACTING PARASITICIDE GRANULATE COMPOSITIONS, METHODS AND USES THEREOF
RU2659174C1 (ru) * 2017-08-31 2018-06-28 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" (ООО "НВЦ Агроветзащита") Противопаразитарная композиция для защиты сельскохозяйственных животных
EP3749096A1 (en) * 2018-02-08 2020-12-16 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
RU2692620C1 (ru) * 2018-04-13 2019-06-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр Тюменский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук (ТюмНЦ СО РАН) Способ снижения численности мух на объектах ветеринарно-санитарного надзора
PL3846786T3 (pl) * 2018-09-05 2025-03-03 Zoetis Services Llc Smaczne formulacje przeciwpasożytnicze
KR102188378B1 (ko) * 2018-11-02 2020-12-08 녹십자수의약품(주) 셀라멕틴을 포함하는 구충제 조성물
CN113260419A (zh) * 2018-11-20 2021-08-13 勃林格殷格翰动物保健美国公司 吲唑基氰基乙基氨基化合物、其组合物、其制备方法和其使用方法
RU2709019C1 (ru) * 2019-01-29 2019-12-13 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр - Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени К.И. Скрябина и Я.Р. Коваленко Российской академии наук" Антигельминтное средство
AU2020231319A1 (en) * 2019-03-01 2021-10-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Injectable clorsulon compositions, methods and uses thereof
US12502390B2 (en) * 2019-08-14 2025-12-23 Vetoquinol Sa Compositions comprising tigolaner for controlling parasites
CN111587861A (zh) * 2020-05-21 2020-08-28 广州市穗升有害生物防治中心 引诱箱
CN112006981B (zh) * 2020-07-30 2023-01-10 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种长效复方驱虫药物液体制剂及其制备方法与应用
CN116744917A (zh) 2020-09-04 2023-09-12 礼蓝美国公司 适口调配物
US12342828B2 (en) 2020-09-14 2025-07-01 Insight Pharmaceuticals Corporation Repellant formulation and method
CN113662917B (zh) * 2021-09-15 2023-01-10 谢彩华 一种莫奈太尔乳剂及其制备方法
CN114042065B (zh) * 2021-11-26 2024-03-15 长沙拜特生物科技研究所有限公司 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法
CN118632837A (zh) * 2021-12-28 2024-09-10 株式会社艾迪科 芳基二氢吡喃衍生物或其盐类及含有该化合物的有害生物防除剂及其使用方法
US20240423959A1 (en) * 2022-06-21 2024-12-26 Jjr&D, Llc Topical benzimidazole formulations and methods for use in treating inflammatory dermatoses

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
US3318769A (en) 1963-05-31 1967-05-09 Shell Oil Co Resin compositions comprising organo-phosphorus pesticides
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US4001441A (en) 1970-12-21 1977-01-04 The Procter & Gamble Company Meat analog
US3852416A (en) 1971-05-27 1974-12-03 L Grubb Tick and flea collar of solid solution plasticized vinylic resin-carbamate insecticide
JPS4914624A (sr) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US4150109A (en) 1974-05-07 1979-04-17 Dick Pierre R G Devices for protecting animals from ectoparasites
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
CH604517A5 (sr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
DE3235931A1 (de) 1982-09-29 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Koeder zur bekaempfung von ungeziefer
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
EP0179022B1 (de) 1984-10-18 1990-11-07 Ciba-Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe
DE3681465D1 (sr) 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US6372774B1 (en) 1985-12-20 2002-04-16 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5547974A (en) 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
DE3785936T2 (de) 1986-03-25 1993-08-26 Sankyo Co Makrolid-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung.
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
EP0252879B1 (de) 1986-07-02 1992-05-06 Ciba-Geigy Ag Pestizide
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8816915D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
CA2036147A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
NO179282C (no) 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5236938A (en) 1991-04-30 1993-08-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5246255A (en) 1991-06-24 1993-09-21 Forbes Christopher B Repair flange
US5411737A (en) 1991-10-15 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Slow release syneresing polymeric drug delivery device
MX9206034A (es) 1991-10-24 1993-05-01 Roussel Uclaf Sistema para el control de plagas.
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
JP3715994B2 (ja) 1993-12-21 2005-11-16 住友化学株式会社 害虫防除剤
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
DE4443888A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US5817688A (en) 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
ATE236883T1 (de) 1995-12-19 2003-04-15 Bayer Cropscience Sa Neue 1-aryl pyrazol derivate und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
US5922885A (en) 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
SE517612C2 (sv) 1995-12-20 2002-06-25 Rhone Poulenc Agrochimie Användning av 5-amino-4-etylsulfinyl-1-arylpyrazol föreningar som pesticider
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US5958888A (en) * 1996-07-02 1999-09-28 Merial, Inc. Water miscible macrolide solutions
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US20050192319A1 (en) 1996-09-19 2005-09-01 Albert Boeckh Spot-on formulations for combating parasites
EP0836851A1 (en) 1996-10-21 1998-04-22 Virbac S.A. Amidine compounds for use in treating ecto or endo parasitic diseases and systemic parasite control compositions
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
US6350771B1 (en) 1996-12-24 2002-02-26 Rhone-Poulenc, Inc. Pesticidal 1-arylpyrazoles
WO1998045274A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrazole derivatives, process for preparing the same, intermediates, and pest control agent containing the same as active ingredient
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
US6057355A (en) 1997-08-05 2000-05-02 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal combination
US6090751A (en) 1998-06-10 2000-07-18 Rhone-Poulenc Agro Emulsifiable concentrate comprising an insecticidal 1-arylpyrazole
GB9825402D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
AR035550A1 (es) 1999-06-04 2004-06-16 Nufarm Ltd Composiciones estables biocidas
CN1939909A (zh) 1999-12-02 2007-04-04 阿温提斯作物科学股份有限公司 控制动物中的节肢动物
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
ATE320812T1 (de) 2000-10-10 2006-04-15 Wyeth Corp Anthelmintika
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
DE10117676A1 (de) 2001-04-09 2002-10-10 Bayer Ag Dermal applizierbare flüssige Formulierungen zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren
DE60227660D1 (de) 2001-05-24 2008-08-28 Alexza Pharmaceuticals Inc Freisetzung von antiemetika auf dem inhalationsweg
JP2003201204A (ja) * 2001-10-25 2003-07-18 Sankyo Co Ltd 寄生虫駆除組成物
PL370227A1 (en) 2001-10-25 2005-05-16 Sankyo Lifetech Company, Limited Anthelmintic composition
US7517877B2 (en) 2002-03-05 2009-04-14 Merial Limited 5-substituted-alkylaminopyrazole derivatives as pesticides
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
NZ520295A (en) 2002-07-19 2005-04-29 Ashmont Holdings Ltd Anthelmintic formulations comprising levamisole and either an avermectin or milbemycin
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US7514561B2 (en) 2002-12-03 2009-04-07 Merial Limited Pesticidal 5-(acylamino) pyrazole derivatives
US7262214B2 (en) * 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
PT1610613T (pt) * 2003-04-04 2017-03-07 Merial Inc Formulações veterinárias anti-helmínticas tópicas
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
CN101768129B (zh) 2004-03-05 2012-05-23 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
BRPI0403620A (pt) 2004-08-13 2006-03-28 Gladstone Santos De Souza cestoticida transdérmico , isolado ou associado a anti-helmintìco e ou ectoparasiticidas e ou inibidor de crescimento insetos ou inibidor de desenvolvimento de insetos para tratamento de cães, gatos e equideos
CA2587429C (en) 2004-12-07 2013-03-05 Merial Limited 5-aminopyrazole derivatives as pesticidal compounds
DE102005011779A1 (de) 2005-03-11 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel
US20060293260A1 (en) 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
JP2009519937A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
EP2465851A1 (en) 2006-07-05 2012-06-20 Aventis Agriculture 1-Aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof
US8475818B2 (en) 2006-09-01 2013-07-02 E. I. De Pont De Nemours And Company Local topical administration formulations containing indoxacarb
MY146638A (en) 2007-04-10 2012-09-14 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
CA2684926C (en) 2007-05-03 2014-09-30 Merial Limited Compositions comprising c-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
RS55271B1 (sr) 2007-05-15 2017-02-28 Merial Sas Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
KR101769728B1 (ko) 2007-06-27 2017-08-18 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 동물 해충 방제 방법
ES2423505T3 (es) 2007-06-29 2013-09-20 Zoetis Llc Combinación antihelmíntica
MX2010001188A (es) * 2007-07-31 2010-06-01 Wyeth Llc Composiciones topicas endoparasiticidas.
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TW200924647A (en) 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
GB2457734A (en) 2008-02-25 2009-08-26 Norbrook Lab Ltd Topical phenyl pyrazole insecticide composition
GB0804619D0 (en) * 2008-03-12 2008-04-16 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasiticide composition
GB2464449B (en) 2008-09-05 2011-10-12 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasticide composition
GB0905365D0 (en) * 2009-03-27 2009-05-13 Norbrook Lab Ltd A topical parasiticide composition

Also Published As

Publication number Publication date
RS55655B1 (sr) 2017-06-30
ES2619255T3 (es) 2017-06-23
BR112012025203B1 (pt) 2019-11-26
LT3175711T (lt) 2020-11-25
DK2552201T3 (en) 2017-02-27
EP3175711A1 (en) 2017-06-07
AP2012006489A0 (en) 2012-10-31
JP2017036332A (ja) 2017-02-16
PL402539A1 (pl) 2013-09-30
US9173403B2 (en) 2015-11-03
KR20180030952A (ko) 2018-03-26
TW201138629A (en) 2011-11-16
JP6272977B2 (ja) 2018-01-31
CA2793880A1 (en) 2011-10-06
TW201639456A (zh) 2016-11-16
IL249141B (en) 2019-03-31
ZA201207073B (en) 2014-12-23
IL249141A0 (en) 2017-01-31
EA022068B1 (ru) 2015-10-30
SI3175711T1 (sl) 2021-01-29
AU2011234984A1 (en) 2012-10-25
EP2552201B1 (en) 2016-12-14
US20160220566A1 (en) 2016-08-04
AP2014008017A0 (en) 2014-10-31
CA2793880C (en) 2018-02-13
EP3175711B1 (en) 2020-09-16
KR101936557B1 (ko) 2019-01-08
JP6060360B2 (ja) 2017-01-18
ZA201406719B (en) 2016-06-29
HRP20201765T1 (hr) 2020-12-25
CO6630175A2 (es) 2013-03-01
MX339968B (es) 2016-06-20
PT3175711T (pt) 2020-11-23
LT2552201T (lt) 2017-03-10
NZ714074A (en) 2017-05-26
UA108641C2 (uk) 2015-05-25
DK3175711T3 (da) 2020-09-28
PL226804B1 (pl) 2017-09-29
CL2012002764A1 (es) 2013-01-25
SMT202000662T1 (it) 2021-01-05
HUE031537T2 (en) 2017-07-28
WO2011123773A1 (en) 2011-10-06
CY1123668T1 (el) 2022-03-24
TWI574623B (zh) 2017-03-21
PH12012501894A1 (en) 2013-01-14
RU2012146731A (ru) 2014-05-10
HRP20170385T1 (hr) 2017-05-05
RU2633751C1 (ru) 2017-10-17
US9770449B2 (en) 2017-09-26
PT2552201T (pt) 2017-03-17
CN104757004A (zh) 2015-07-08
BR112012025203A2 (pt) 2015-09-08
CN102869253A (zh) 2013-01-09
AR122601A2 (es) 2022-09-21
ME02605B (me) 2017-06-20
SG184171A1 (en) 2012-10-30
NZ628874A (en) 2015-12-24
AR081754A1 (es) 2012-10-17
CN104757004B (zh) 2017-10-13
MX351637B (es) 2017-10-23
MY161635A (en) 2017-04-28
EP2552201A1 (en) 2013-02-06
MX2012011360A (es) 2012-11-12
CR20120483A (es) 2013-01-11
KR101841302B1 (ko) 2018-03-22
PL2552201T3 (pl) 2017-06-30
AU2011234984B2 (en) 2015-03-26
JP2013523773A (ja) 2013-06-17
HUE052270T2 (hu) 2021-04-28
EA201201371A1 (ru) 2013-03-29
SMT201700151T1 (it) 2017-05-08
IL222063A (en) 2016-12-29
KR20130025396A (ko) 2013-03-11
CY1118622T1 (el) 2017-07-12
US20110245191A1 (en) 2011-10-06
CN102869253B (zh) 2015-08-19
TWI670011B (zh) 2019-09-01
NZ602721A (en) 2014-08-29
ES2843631T3 (es) 2021-07-19
AP3233A (en) 2015-04-30
SI2552201T1 (sl) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9770449B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
RS61048B1 (sr) Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene
EP3211998B1 (en) Parasiticidal composition comprising fipronil
AU2015202084B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
AU2016247183B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
HK1232404B (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
HK1232404A1 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
HK1175950A (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
HK1175950B (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof