RS55717B1 - Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan - Google Patents

Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan

Info

Publication number
RS55717B1
RS55717B1 RS20170148A RSP20170148A RS55717B1 RS 55717 B1 RS55717 B1 RS 55717B1 RS 20170148 A RS20170148 A RS 20170148A RS P20170148 A RSP20170148 A RS P20170148A RS 55717 B1 RS55717 B1 RS 55717B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
diazaspiro
carbonyl
carboxylate
nonane
benzo
Prior art date
Application number
RS20170148A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Hunziker
Patrizio Mattei
Harald Mauser
Marco Prunotto
Christoph Ullmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS55717B1 publication Critical patent/RS55717B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na organska jedinjenja, koja su korisna za terapijske ili profilaktičke svrhe kod sisara, a posebno na inhibitore autotaksina (ATX), koji su inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (LPA), tako da su, sledstveno tome, modulatori nivoa LPA i udružene signalizacije, za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja, inflamatornih stanja, stanja nervnog sistema, stanja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih stanja, fibroznih bolesti, raka, očnih stanja, metaboličkih stanja, holestaznih i drugih oblika hroničnog pruritusa i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranog organa.
Ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja formule (I)
pri čemu:
R<1>je: alkil, haloalkil, cikloalkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1 H-indol-2-il ili supstituisani benzofuran-2-il, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani 2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il, supstituisani 1 H-indol-2-il i supstituisani 10 benzofuran-2-il supstituisani saR<8>, R<9>i R<10>
R2 je: -(CR<4>R<5>)n-R<3>, -C(0)-R<3>, -S(0)2-R3 ili -C(0)-NR<6>R<3>;
Y je: -OC(O)-, -NR<14>C(0)-, -C(O)-, -S(0)2-,
pri čemu u slučaju kada je R<1>supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkenil ili supstituisani tiofenilalkenil, tada Y nije -OC(O)-;
W je odabran od jednog od sledećih sistema prstenova: pri čemu u slučaju kada je W sistem prstenova O, tada je R<2>-C(0)-NR<6>R<3>; R3 je odabran od sledećih grupa:
ili u određenim pojedinačnim jedinjenjima:
R3 je: supstituisani fenil, supstituisani piridinil ili supstituisani tiofenil, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani piridinil i supstituisani tiofenil supstituisani sa R<11>, R<12>i R<13>;
R<4>i R<5>su nezavisno odabrani od: H, halogena, alkila i cikloalkila;
R<6>, R<7>i R<14>su nezavisno odabrani od: H, alkila i cikloalkila;
R<8>,R<9>, R<10>, R<1>1,R12i R<13>su nezavisno odabrani od: H, alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, halogena, hidroksi, cijano, alkilsulfonila, cikloalkilsulfonila, supstituisanog aminosulfonila, supstituisanog amino i supstituisanog aminoalkila, pri čemu su supstituisani aminosulfonil, supstituisani amino i supstituisani aminoalkil supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta, koji su nezavisno odabrani od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, alkilkarbonila i cikloalkilkarbonila;
n je: nula, 1, 2 ili 3;
ili farmaceutski prihvatljive soli.
Autotaksin (ATX) je sekretovani enzim, koji se takođe naziva ektonukleotid pirofosfataza / fosfodiesteraza 2 ili lizofosfolipaza D, koji je značajan za konverziju lizofosfatidil holina (LPC) u bioaktivni signalizacijski molekul lizofosfatidne kiseline (LPA). Pokazalo se da su plazmatski nivoi LPA u dobroj korelaciji sa aktivnošću ATX, zbog čega se veruje da je ATX značajan izvor ekstracelularne LPA. Prethodni eksperimenti sa prototipom ATX inhibitora pokazali su da je to jedinjenje u stanju da inhibira aktivnost sintetisanja LPA u plazmi miša. Radovi koji su izvedeni 1970.-tih godina i ranih 1980-ih godina demonstrirali su da LPA može izazvati široki raspon ćelijskih odgovora, koji uključuju: kontrakciju ćelija glatkih mišića, aktivaciju trombocita, ćelijsku proliferaciju, hemotaksiju i drugo. LPA posreduje svoja dejstva preko signalizacije za nekoliko G-protein kuplovanih receptora (GPCR-i); prvi članovi su prvobitno označeni kao receptori Edg (gen diferencijacije endotelnih ćelija) ili gen-1 ventrikularne zone (vzg-1), a sada se nazivaju LPA receptorima. Sada prototipsku grupu sačinjavaju: LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 i LPA3/Edg-7. U skorije vreme opisana su tri dodatna LPA receptora: LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 i LPA6/p2Y5, koja su srodnija nukleotid-selektivnim purinergičnim receptorima nego prototipskim LPA1-3 receptorima. Osovina ATX-LPA signalizacije uključena je u široki niz fizioloških i patofizioloških funkcija, koje obuhvaju, na primer, funkciju nervnog sistema, vaskularni razvoj, fiziologiju kardiovaskularnog sistema, reprodukciju, funkciju imunog sistema, hroničnu inflamaciju, metastaziranje i progresiju tumora, fibrozu organa, kao i gojaznost i/ili druge metaboličke bolesti, kao što je dijabetes melitus. Sledstveno tome, povećana aktivnost ATX i/ili povećani nivoi LPA, izmenjena ekspresija LPA receptora i izmenjeni odgovori na LPA, mogu doprineti započinjanju, progresiji i/ili ishodu brojnih različitih patofizioloških stanja, povezanih sa ATX/LPA osovinom.
Prema pronalasku, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu biti korišćeni za lečenje ili profilaksu bolesti, poremećaja ili stanja, koji su povezani sa aktivnošću autotaksina i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA).
Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri ovde inhibiraju aktivnost autotaksina, te, sledstveno tome, inhibiraju proizvodnju LPA i moduliraju nivoe LPA i udruženu signalizaciju. Ovde opisani inhibitori autotaksina korisni su kao sredstva za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja, u kojima učestvuje aktivnost ATX i/ili LPA signalizacija, uključeni su u etiologiju ili patologiju bolesti, ili su na drugi način povezani sa najmanje jednim simptomom bolesti. ATX-LPA osovina je uključena, na primer, u angiogenezu, hroničnu inflamaciju, autoimune bolesti, fibrozne bolesti, rak i metastazu i progresiju tumora, okularna stanja, metabolička stanja, kao što je gojaznost i/ili dijabetes melitus, stanja, kao što su holestazni ili drugi oblici hroničnog pruritusa, kao i akutno i hronično odbacivanje transplantiranog organa.
Ciljevi tekućeg pronalaska su jedinjenja formule (I) i njihove prethodno pomenute soli i estri, i njihovo korišćenje u vidu terapeutski aktivnih supstanci, postupak za proizvodnju navedenih jedinjenja, intermedijera, farmaceutskih kompozicija, lekova koji sadrže navedena jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre, korišćenje navedenih jedinjenja, soli ili estara za lečenje ili profilaksu poremećaja ili stanja, koji su povezani sa aktivnošću ATX i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA), posebno za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja, inflamatornih stanja, stanja nervnog sistema, stanja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih stanja, fibroznih bolesti, raka, očnih stanja, metaboličkih stanja, holestaznih i drugih oblika hroničnog pruritusa i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranog organa, i korišćenje navedenih jedinjenja, soli ili estara za proizvodnju lekova za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja, inflamatornih stanja, stanja nervnog sistema, stanja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih stanja, fibroznih bolesti, raka, očnih stanja, metaboličkih stanja, holestaznih i drugih oblika hroničnog pruritusa i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranog organa.
Naziv "alkenil" označava monovalentnu linearnu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu od 2 do 7 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. U posebnim ostvarenjima, alkenil ima 2 do 4 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. Primeri alkenila uključuju: etenil, propenil, prop-2-enil, izopropenil, n-butenil i izo-butenil. Posebna alkenil grupa je etenil.
Naziv "alkoksi" označava grupu formule -O-R', pri čemu je R' alkil grupa. Primeri alkoksi grupe uključuju: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. Određena alkoksi grupa uključuje metoksi.
Naziv "alkoksialkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkoksi grupe zamenjen drugom alkoksi grupom. Primeri alkoksialkoksi grupe uključuju:: metoksimetoksi, etoksimetoksi, metoksietoksi, etoksietoksi, metoksipropoksi i etoksipropoksi. Određene alkoksialkoksi grupe uključuju metoksimetoksi i metoksietoksi.
Naziv "alkoksialkoksialkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkoksialkoksi grupom. Primeri alkoksialkoksialkil grupa uključuju: metoksimetoksimetil, etoksimetoksimetil, metoksietoksimetil, etoksietoksimetil, metoksipropoksimetil, etoksipropoksimetil, metoksimetoksietil, etoksi metoksietil, metoksietoksietil, etoksietoksietil, metoksipropoksietil i etoksipropoksietil.
Naziv "alkoksialkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkoksi grupom. Primeri alkoksialkil grupa uključuju: metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil, metoksipropil, etoksipropil i izopropoksimetil. Naročita alkoksialkil grupa uključuje metoksimetil, metoksietil i izopropoksimetil.
Naziv "alkil" označava monovalentnu linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu od 1 do 12 atoma ugljenika. U određenim ostvarenjima, alkil ima 1 do 7 atoma ugljenika, a u specifičnijim ostvarenjima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju: metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izo-butil i sek-butil, pentil. Naročite alkil grupe uključuju: metil, etil, propil i izopropil. Specifičnija alkil grupa je metil.
Naziv "alkilkarbonil" označava grupu formule -C(0)-R', pri čemu je R' alkil grupa. Primeri alkilkarbonil grupa uključuju grupe formule -C(0)-R', pri čemu je R' metil ili etil. Određene alkilkarbonil grupe uključuju grupe formule -C(0)-R', pri čemu je R' metil.
Naziv "alkilsulfonil" označava grupu formule -S(0)2-R\ pri čemu je R' alkil grupa. Primeri alkilsulfonil grupa uključuju grupe formule -S(0)2-R', pri čemu je R': metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ili terc-butil. Određene alkilsulfonil grupe uključuju grupu formule - S(0)2-R', pri čemu je R' metil.
Naziv "alkinil" označava monovalentnu linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu od 2 do 7 atoma ugljenika, koja sadrži jednu, dve ili tri trostruke veze. U naročitim ostvarenjima, alkinil ima od 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži jednu ili dve trostruke veze. Primeri alkinila uključuju: etinil, propinil, prop-2-inil, izopropinil i n-butinil.
Naziv "amino" označava -NH2grupu.
Naziv "aminosulfonil" označava -S(0)2-NH2grupu.
Naziv "karbonil" označava -C(O)- grupu.
Naziv "cijano" označava -C=N grupu.
Naziv "cikloalkoksi" označava grupu formule -O-R', u kojoj je R' cikloalkil grupa. Primeri cikloalkoksi grupe uključuju: ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi. Naročita cikloalkoksi grupa je ciklopropoksi.
Naziv "cikloalkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkoksi grupom. Primeri cikloalkoksialkil grupe uključuju: ciklopropoksimetil, ciklopropoksietil, ciklobutoksimetil, ciklobutoksietil, ciklopentiloksimetil, ciklopentiloksietil, cikloheksiloksimetil, cikloheksiloksietil, cikloheptiloksimetil, cikloheptiloksietil, ciklooktiloksimetil i ciklooktiloksietil.
Naziv "cikloalkil" označava monovalentnu zasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu od 3 do 10 atoma ugljenika prstena. U određenim ostvarenjima, cikloalkil označava monovalentnu zasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu od 3 do 8 atoma ugljenika prstena. Izraz biciklični znači da se sastoji od dva zasićena karbocikla koji imaju dva atoma ugljenika koji su zajednički. Posebne cikloalkil grupe su monociklične. Primeri za monociklični cikloalkil su: ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Primeri za biciklični cikloalkil su biciklo[2.2.1]heptanil ili biciklo[2.2.2]oktanil. Naročite monociklične cikloalkil grupe su: ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil i cikloheksil. Još posebnija monociklična cikloalkil grupa je ciklopropil.
Naziv "cikloalkilalkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkoksi grupe zamenjen cikloalkil grupom. Primeri cikloalkilalkoksi grupe uključuju: ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi, cikloheptilmetoksi i ciklooktilmetoksi.
Naziv "cikloalkilalkoksialkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkilalkoksi grupom. Primeri cikloalkilalkoksialkila uključuju: ciklopropilmetoksimetil, ciklopropilmetoksietil, ciklobutilmetoksimet.il, ciklobutilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, cikloheksilmetoksimetil, cikloheksilmetoksietil, cikloheptilmetoksimetil, cikloheptilmetoksietil, ciklooktilmetoksimetil i ciklooktilmetoksietil.
Naziv "cikloalkilalkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkil grupom. Primeri cikloalkilalkila uključuju: ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilbutil, ciklobutilpropil, 2-ciklopropilbutil i ciklopentilbutil. Naročiti primeri cikloalkilalkil grupa su: ciklopropilmetil, ciklopropilbutil i 2-ciklopropilbutil.
Naziv "cikloalkilkarbonil" je formule -C(0)-R', pri čemu je R' cikloalkil grupa. Primeri cikloalkilkarbonil grupa uključuju grupe formule -C(0)-R', pri čemu je R' ciklopropil.
Naziv "cikloalkilsulfonil" označava grupu formule -S(0)2-R', pri čemu je R' cikloalkil grupa. Primeri cikloalkilsulfonil grupa uključuju grupe formule -S(0)2-R', pri čemu je R' ciklopropil.
Naziv "haloalkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkoksi grupe zamenjen istim ili različitim atomima halogena. Naziv "perhaloalkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkoksi grupe zamenjeni istim ili različitim atomima halogena. Primeri haloalkoksi grupe uključuju: fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometiletoksi, trifluorodimetiletoksi i pentafluoroetoksi. Naročita haloalkoksi grupa je trifluorometoksi.
Naziv "haloalkoksialkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen haloalkoksi grupom. Primeri haloalkoksialkila uključuju: fluorometoksimetil, difluorometoksimetil, trifluorometoksimetil, fluoroetoksimetil, difluoroetoksimetil, trifluoroetoksimetil, fluorometoksietil, difluorometoksietil, trifluorometoksietil, fluoroetoksietil, difluoroetoksietil, trifluoroetoksietil, fluorometoksipropil, difluorometoksipropil, trifluorometoksipropil, fluoroetoksipropil, difluoroetoksipropil i trifluoroetoksipropil. Određeni haloalkoksialkil je 2,2,2-trifluoroetoksietil.
Naziv "haloalkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen istim ili različitim atomima halogena. Naziv "perhaloalkil" označava alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkil grupe zamenjeni istim ili različitim atomima halogena. Primeri haloalkila uključuju: fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, trifluorometiletil i pentafluoroetil. Posebna haloalkil grupa je trifluorometil.
Nazivi "halogen" i "halo" korišćeni su ovde kao zamena jedan drugome i označavaju: fluoro, hloro, bromo ili jodo. Posebni halogeni su: hloro, fluoro i bromo.
U slučaju R<8,><R9>i R<10>dalji posebni halogen je hloro.
U slučaju R<12>, dalji posebni halogen je fluoro.
Naziv "hidroksi" označava -OH grupu.
Naziv "hidroksialkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen hidroksi grupom. Primeri hidroksialkila uključuju: hidroksimetil, hidroksietil, hidroksi-1-metil-etil, hidroksipropil, hidroksimetilpropil i dihidroksipropil. Posebni primeri su hidroksimetil i hidroksietil.
Naziv "fenoksi" označava grupu formule -O-R', pri čemu je R' fenil.
Naziv "fenoksialkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen fenoksi grupom. Primeri fenoksialkil grupa uključuju: fenoksimetil, fenoksietil i fenoksipropil. Posebna alkoksialkil grupa je fenoksimetil.
Naziv "fenilalkenil" označava alkenil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkenil grupe zamenjen fenilom. Posebna fenilalkenil grupa je feniletenil.
Naziv "fenilalkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen fenilom. Specifične fenilalkil grupe su: benzil, fenetil i fenilpropil. Još specifičnije fenilalkil grupe su: benzil, fenet-1-il, fenet-2-il i fenilpropil. Dalja specifična fenilalkil grupa je benzil.
Naziv "fenilalkinil" označava alkinil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkinil grupe zamenjen fenilom. Naročita fenilalkinil grupa je feniletinil.
Naziv "fenilcikloalkil" označava cikloalkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika cikloalkil grupe zamenjen fenilom. Posebna fenilcikloalkil grupa je fenilciklopropil.
Naziv "piridinilalkenil" označava alkenil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkenil grupe zamenjen piridinilom. Specifična piridinilalkenil grupa je piridiniletenil.
Naziv "piridinilalkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen piridinilom. Specifične piridinilalkil grupe su: piridinilmetil, piridiniletil i piridinilpropil. Još specifičnija piridinilalkil grupa je piridinilmetil.
Naziv "piridinilalkinil" označava alkinil grupu u kojoj najmanje jedan od atoma vodonika alkinil grupe zamenjuje piridinil. Specifična piridinilalkinil grupa je piridiniletinil.
Naziv "tiofenilalkenil" označava alkenil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkenil grupe zamenjen tiofenilom. Specifična tiofenilalkenil grupa je tiofeniletenil.
Naziv "tiofenilalkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen tiofenilom. Posebne tiofenilalkil grupe su: tiofenilmetil, tiofeniletil i tiofenilpropil. Još specifičnija tiofenilalkil grupa je tiofenilmetil.
Naziv "tiofenilalkinil" označava alkinil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika alkinil grupe zamenjen tiofenilom. Specifična tiofenilalkinil grupa je tiofeniletinil.
Naziv "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i karakteristike slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se obrazuju sa neorganskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i njima slične, a posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što su: sirćetna kiselina propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvična kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slični. Pored toga, ove soli se mogu pripremiti dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli, koje se dobijaju iz neorganske baze, uključuju, ali bez ograničavanja na njih, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma i magnezijuma i slične soli. Soli, dobijene iz organskih baza, uključuju, ali ne ograničavajući se njima, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine, koje uključuju supstituisane amine koje postoje u prirodi, ciklične amine i bazične jon izmenjivačke smole, kao što su izopropilaminske, trimetilaminske, dietilaminske, trietilaminske, tripropilaminske, etanolaminske, lizinske, argininske, N-etilpiperidinske, piperidinske, poliiminske smole i slične. Naročite farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa formulom (I) su: hidrohloridne soli, soli metansulfonske kiseline i soli limunske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" znače da jedinjenja opšte formule (I) mogu biti derivatizovana na funkcionalnim grupama, da bi se dobili derivati, sa mogućnošću ponovne konverzije u matična jedinjenja in vivo. Primeri takvih jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su: metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Pored toga, unutar okvira ovog pronalaska su bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), koji su slični metabolički labilnim estrima, koji su u stanju da proizvedu matična jedinjenja opšte formule (I) in vivo.
Naziv "zaštitna grupa" (PG) označava grupu koja selektivno blokira reaktivni položaj na multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može izvesti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom položaju, sa značenjem koje se uobičajeno povezuje sa njim u sintetskoj herniji. Zaštitne grupe se mogu ukloniti na odgovarajućoj tački. Primer zaštitnih grupa su: amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Posebne zaštitne grupe su: terc-butoksikarbonil (Boe), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn). Dalje posebne zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boe) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc). Još specifičnija zaštitna grupa je terc-butoksikarbonil (Boe).
Skraćenica uM označava mikromol i ekvivalentna je simbolu\ iM.
Skraćenica uL označava mikrolitar i ekvivantna je simbolu (xL.
Skraćenica ug označava mikrogram i ekvivalentna je simbolu\ ig.
Jedinjenja sa formulom (I) mogu sadržavati nekoliko asimetričnih centara, a mogu biti prisutna u obliku optički čistih enantiomera, mešavina enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čistih dijastereoizomera, mešavina dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili mešavina dijastereoizomernih racemata.
Prema Cahn-Ingold-Prelog konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti "R" ili "S" konfiguracije.
Ostvarenje ovog pronalaska predstavljaju, takođe, jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisana, i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri, posebno jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisana i njihove farmaceutski prihvatljive soli, još određenije jedinjenja u skladu sa formulom (I) kako je ovde opisana.
Supstituenti Y i R<2>su odgovarajuće vezani sa leve strane i desne strane sistema prstenova W, kao što je ovde opisan. Na primer, u slučaju kada je W A, tada su jedinjenja formule (I), kao što su ovde opisana, jedinjenja formule (la).
Drugo ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<1>: supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani 2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il ili supstituisani benzofuran-2-il, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani 2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il i supstituisani benzofuran-2-il supstituisani sa R<8>, R<9>iR<10>.
Dalje ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<1>: supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani 2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il, supstituisani 1 H-indol-2-il ili supstituisani benzofuran-2-il, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani 2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il, supstituisani 1 H-indol-2-il i supstituisani benzofuran-2-il supstituisani saR<8>, R<9>i R<10>.
Posebno ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<1>: supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil ili supstituisani fenilalkenil, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil i supstituisani fenilalkenil supstituisani saR<8>, R<9>i R<10>.
U daljem ostvarenju ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<1>supstituisani fenilalkil ili supstituisani fenilalkenil, pri čemu su supstituisani fenilalkil i supstituisani fenilalkenil supstituisani sa R<8>, R<9>i R<10>.
Dalje ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<1>je: 3,5-dihlorobenzil, 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil, 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil ili 3,5-dihlorofeniletenil.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu jeR<1>fenilalkil, supstituisan saR<8>,R9i R<10>.
Dalje specifično ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<1>je: 3,5-dihlorobenzil, 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil ili 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil.
Drugo dalje ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<1>fenilalkenil, koji je supstituisan sa R<8>, R9 i R<10>.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<1>3,5-dihlorofeniletenil.
Još specifičnije ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<2>-C(0)-R<3>.
Takođe, ostvarenje ovog pronalaska predstavljaju jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je Y -OC(O)- ili -C(O)-, i pri čemu u slučaju kada je R<1>supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkenil ili supstituisani tiofenilalkenil, tada Y nije -
OC(O)-.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je Y -OC(O)-, a R<1>nije supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkenil ili supstituisani tiofenilalkenil.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je Y -C(O)-.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je Y -C(O)-, i sa formulom (In).
Dalje specifično ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W odabran od jednog od sistema prstenova A, C, D, H, I, J, L, M, N, O, Q i R, pri čemu u slučaju kada je W jedan od sistema prstenova M ili N, tada je R<3>odabran od grupa: S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, Al, AJ, AK i AL, i pri čemu u slučaju kada je W sistem prstenova O, tada je R<2>-C(0)-NR<6>R<3>.
Dalje naročito ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W A, i sa formulom (la).
Dalje posebno ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W C, i sa formulom (lb).
Dalje posebno ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W D, i sa formulom (Ic).
Dalje specifično ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W H, i sa formulom (Id).
Dalje posebno ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W I, i sa formulom (le).
Dalje specifično ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W J, i sa formulom (If).
Dalje specifično ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W L, i sa formulom (Ig).
Dalje posebno ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W M, R<3>je odabran od grupa: S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, Al, AJ, AK i AL i sa formulom (Ih).
Dalje specifično ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W N, R<3>je odabran od grupa: S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, Al, AJ, AK i AL i sa formulom (li).
Dalje specifično ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W O, R<2>je -C(0)-NR6R3 i sa formulom (Ij).
Dalje specifično ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W Q, i sa formulom (Ik).
Dalje specifično ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W R, i sa formulom (Im).
Posebno ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W odabran od jednog od sistema prstenova A i H.
Takođe su ostvarenje ovog pronalaska jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je W sistem prstenova A.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<3>odabran od grupa: S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC i AD.
Takođe ostvarenje tekućeg pronalaska predstavljaju jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<3>odabran od grupa: S, U, X , AA i AF.
Takođe ostvarenje tekućeg pronalaska predstavljaju jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<3>odabran od grupa: S, U, X i AA.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<3>odabran od grupa: S, U i AF.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu je R<3>odabran od grupa S i U.
Takođe, ostvarenje ovog pronalaska predstavljaju jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu su R4 iR<5>H.
Posebno ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu su R<6>, R7 i R<14>H.
Dalje naročito ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao što su ovde opisana, pri čemu su R<8>, R<9>i R<10>nezavisno odabrani od: H, alkila, haloalkila, haloalkoksi, halogena, cijano i alkilsulfonila.
Još određenije ostvarenje ovog pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao što su ovde opisana, pri čemu je R<8>: H, alkil, haloalkil, haloalkoksi, halogen, cijano ili alkilsulfonil.
Isto tako, posebno ostvarenje ovog pronalaska predstavljaju jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao što su ovde opisana, pri čemu je R<8>: haloalkoksi, halogen ili alkilsulfonil.
Takođe, specifično ostvarenje ovog pronalaska predstavljaju jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što su ovde opisana, pri čemu su je R<8>halogen ili alkilsulfonil.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao što su ovde opisana, pri čemu je R<9>: H, alkil, haloalkil ili halogen.
Dalje posebno ostvarenje tekućeg pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao što su ovde opisana, pri čemu je R<9>: alkil, haloalkil ili halogen.
Još specifičnije ostvarenje tekućeg pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao što su ovde opisana, pri čemu je R<9>haloalkil ili halogen.
Takođe su ostvarenje ovog pronalaska jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao što su ovde opisana, pri čemu je R<10>H ili halogen.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao što su ovde opisana, pri čemu je R<10>H.
Tekući pronalazak se, takođe, odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao što su ovde opisana, pri čemu je n nula ili 1.
Specifični primeri jedinjenja sa formulom (I) kao što su ovde opisana, odabrani su od: 3,5-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4-hlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
1-(2-(1H-ben2o[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2J-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofen propan-1-ona;
1-(2-(4-amino-3-hidroksibenzoil)-27-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofenil)propan-1-ona; 3,5-dihlorobenzil 2-(4-amino-3-hidroksibenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
benzil estra 6-[(1 H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline;
N-(2-(4-fenilbutanoil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksamida; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
benzil estra [2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-2-aza-spiro[3.3]hept-6-il]-karbaminske kiseline; N-(2-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksamida;
3,5-dihloro-benzil estra [2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-2-aza-spiro[3.3]hept-6-il]-karbaminske kiseline;
3,5-dihloro-benzil estra 6-[(1 H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline;
3,5-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata;
3,5-dihlorobenzil 7-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata;
3,5-dihlorobenzil 6-(4-amino-3-hidroksibenzamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(4-sulfamoilbenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(3-sulfamoilbenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 8-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilata;
3-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil 7-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[4.5] dekan-2-karboksilata;
(1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diaza-spiro[3.5]non-2-il} -metanona; 3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata;
3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata;
3,5-dihloro-benzil estra 7-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-karbonil)-2,7-diaza-spiro[3.5] nonan-2-karboksilne kiseline;
3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
[2-(4-fenil-butiril)-2-azaspiro[3.3]hept-6-il]-amida 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-sulfonske kiseline;
benzil 6-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-sulfonamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata;
{2-[3-(3,5-dihloro-fenil)-propionil]-2-aza-spiro[3.3]hept-6-il}-amida 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-sulfonske kiseline;
3,5-dihlorobenzil 6-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-sulfonamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata;
3,5-dihloro-benzil estra [2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-sulfonil)-2-aza-spiro[3.3]hept-6-il]-karbaminske kiseline;
3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-7-karboksilata;
3,5-dihlorobenzil 2-((2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
6-(7-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-ona;
3,5-dihloro-benzil estra 6-[(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3] heptan-2-karboksilne kiseline;
(E)-1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofenil) prop-2-en-1-ona; 6-(7-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-ilamino)benzo[d]oksazol-2(3H)-ona; 1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-(3,5-dihlorofenoksi) etanona; (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)(3,5-dihlorofenil) metanona; 6-{7-[(E)-3-(3,5-dihloro-fenil)-akriloil]-2,7-diaza-spiro[3.5]nonan-2-karbonil}-3H-benzooksazol-2-ona; (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)(trans-2-(3,5-difluorofenil) ciklopropil)metanona; (7-(1H-benzo[d][12,3]triazol-5-karbonil)-2J-diazaspiro[44]nonan-2-il)(5-hloro-1H-indol-2-il) metanona; (7-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2J-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)(5-hlorobenzofuran-2-il) metanona; (E)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-7-(3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-karboksamida; (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(7-(5-(3,5-dihlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-il)metanona; (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(7-(5-(4-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-il)metanona; (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(7-(5-(4-hlorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona; 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-N-(3,5-dihlorobenzil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksamida; (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)(5-hloroizoindolin-2-il)metanona; benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilamino)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4-hloro-3-fluorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (2,6-dihloropiridin-4-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3,4-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (5,6-dihloropiridin-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2,4-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (6-hloropiridin-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4-hloro-3-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 1 -(3,5-dihlorofenil)etil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
(5-hloropiridin-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
(5-bromopiridin-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
(4,6-dihloropiridin-2-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
3- hloro-4-fluorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5jnonan-7-karboksilata;
(5-hlorotiofen-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
tiofen-3-ilmetil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (5-bromotiofen-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
4- (trifluorometil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
3,5-dihlorobenzil 7-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata;
2,4,6-trihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
3-hloro-5-trifluorometoksibenzil estra 6-[(1 H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3] heptan-2-karboksilne kiseline;
3-trifluorometil-benzil estra 6-[(1H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline;
3-hloro-5-cijano-benzil estra 6-[(1H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline;
3- hloro-4-fluoro-benzil estra 6-[(1H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline;
4- (trifluorometil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-7-karboksilata;
3-fluoro-5-trifluorometil-benzil estra 6-[(1H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3] heptan-2-karboksilne kiseline;
3-hloro-4-metil-benzil estra 6-[(1 H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline;
3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata;
3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
4- hloro-2-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
2- hloro-4-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
3,5-dihlorobenzil 6-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ilkarbamoil)spiro[3.3]heptan-2-ilkarbamata; 3- fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[4.5] dekan-7-karboksilata;
3- hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata;
3,5-dihloro-benzil estra 2-[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-karbamoil]-7-aza-spiro[3.5]nonan-7-karboksilne kiseline;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli..
Takođe su posebni primeri jedinjenja sa formulom (I) kao što su ovde opisana, odabrani od: 4- (trifluorometoksi)benzil 2-(4-sulfamoilbenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2- fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4-sulfamoilbenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 1- (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(4-(trifluorometoksi) fenil)propan-1-ona; 3- izopropil-4-(2-okso-2-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)etoksi)benzonitrila; 1 -(2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-(4-hloro-2-izopropilfenoksi)etanona; 2- (4-hloro-2-izopropilfenoksi)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)etanona; 1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)propan-1-ona; 1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3-hlorofenil)prop-2-in-1-ona; 1- (2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-^ in-1-ona; 3- fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 7-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata; 4- (trifluorometoksi)benzil 7-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata; [4-(trifluorometil)fenil]metil 2-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil]metil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2- fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil2-(4,5,6J4etrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-karbon 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3- fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)b^ 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 7-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata; 2- fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4- (trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3- hloro-5-(trifluorometil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4- (trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2-fluoro-4-(trifIuorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [4-(trifluorometoksi)fenil]metil 2-((1H-triazol-4-ilmetil)karbamoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]metil 2-((1H-triazol-4-ilmetil)karbamoil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-7-karboksilata; (-)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
(+)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil 2-[4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (enantiomera A);
[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil 2-[4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (enantiomera B);
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Dalji specifični primeri jedinjenja sa formulom (I) kao što su ovde opisana, odabrani su od: 3,5-dihlorobenzil 2-(1-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(1-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (E)-1(2-(1-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofenil) prop-2-en-1-ona;
3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata;
[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil]metil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
(+)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Isto tako, dalji specifični primeri jedinjenja sa formulom (I), kao što su ovde opisana, odabrani su od: 3,5-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (E)-1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofenil) prop-2-en-1-ona;
3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Postupci za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I), kao što su ovde opisana, čine cilj pronalaska.
Izrada jedinjenja formule (I) ovog pronalaska može biti izvršena sekvencijalnim ili konvergentnim sintetskim putevima. Sinteze pronalaska prikazane su u opštim šemama koje slede. Veštine, koje su neophodne za izvođenje reakcije i prečišćavanje dobijenih proizvoda, poznate su licima, stručnim u ovoj oblasti. U slučaju kada se tokom reakcije proizvodi mešavina enantiomera ili dijastereoizomera, ovi enantiomeri ili dijastereoizomeri mogu biti razdvojeni uz pomoć postupaka, koji su ovde opisani ili su poznati licu stručnom u ovoj oblasti, kao što je, npr., hiralna hromatografija ili kristalizacija. Supstituenti i indeksi, koji su korišćeni u sledećem opisu postupaka imaju, ovde dato, značenje.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti sintesana iz aminskog prekursora H-VV-R<2>(1) i pogodnih reagenasa, koristeći, u struci dobro poznate, postupke.
Na primer, amin 1 je reagovao sa pogodnim hloroformat estrom formule R<1->0-C(0)-Cl (2), ili sa imidazol-1-karboksilat estrom formule (3A), ili sa derivatom sukcinimidil karbonata formule (3B), što dovodi do proizvodnje jedinjenja formule (I), u kojoj je Y -OC(O)-.
Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril, aceton, voda ili njihove mešavine, sa ili bez prisustva baze, npr., trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, kalijum hidrogenkarbonata, kalijum karbonata, na temperaturama između 0°C i tačke ključanja rastvarača ili mešavine rastvarača.
Hloroformat estri 2 su komercijalno dostupni ili mogu biti sintetisani iz odgovarajućeg alkohola formule R<1->OH, putem reakcije sa fozgenom ili ekvivalentom fozgena (npr., difozgen, trifozgen), posredstvom postupaka koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
lmidazol-1-karboksilat estri3Ase sintetišu iz odgovarajućih alkohola sa formulom R<1->OH, putem reakcije sa 1,1'-karbonildiimidazolom. Reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi, u rastvaraču, kao stoje dihlorometan, tetrahidrofuran ili acetonitril. lmidazol-1-karboksilat estri3Ase obično ne izdvajaju, već direktno reaguju sa aminima 1 kao što je prethodno opisano.
Derivati sukcinimidil karbonata3Bsintetišu se iz odgovarajućih alkohola formule R<1->OH, posredstvom reakcije sa N,N'-disukcinimidil karbonatom. Reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi, u rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili acetonitril, opciono u prisustvu baze, npr., trietilamina. Derivati sukcinimidil karbonata3Bobično se ne izdvajaju, već direktno reaguju sa aminima 1 kao što je prethodno opisano.
Alkoholi sa formulom R<1->OH su komercijalno dostupni ili mogu biti proizvedeni postupkom, koji je ovde opisan ili je poznat u struci.
Alternativno, amin 1 reaguje sa pogodnim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<1->N(R<14>)-C(0)-CI (4), ili, u slučaju gde je R<14>H, sa izocijanatom formule R<1->NCO (5), čime se dobija jedinjenje formule (I), pri čemu je Y -NR14C(0)-.
N-(hlorokarbonil)amini (4) se sintetišu iz odgovarajućih amina formule R<1->N(R<14>)H, putem reakcije sa fozgenom ili ekvivalentom fozgena, kao što je opisano u literaturi.
Izocijanati 5 su komercijalno dostupni ili se mogu izraditi iz odgovarajućih amina sa formulom R<1->NH2, posredstvom reakcije sa fozgenom ili ekvivalentom fozgena (npr., difozgen, trifozgen, 1,1'-karbonildiimidazol), kao što je opisano u literaturi.
Alternativno, amin 1 reaguje sa pogodnom karboksilnom kiselinom formule R<1->COOH (6), što dovodi do stvaranja jedinjenja formule (I), pri čemu je Y -C(O)-. Reakcija se izvodi u prisustvu kuplujućeg sredstva, kao što je: 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u neprotonskim rastvaračima, kao što su: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon i njihove mešavine, na temperaturama između -40°C i 80°C, u prisustvu ili odsustvu baze, kao što je: trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Amin 1 može, takođe, da reaguje sa pogodnim reagensima za acilaciju, kao što su acil hloridi formule R<1->COCI (7), što vodi stvaranju jedinjenja formule (I), u kojoj je Y -C(O)-. Reakcija se izvodi u rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili 4-metilmorfolin, na temperaturama između 0°C i 80°C.
Karboksilne kiseline (6) i acil halidi (7) su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti kao što je opisano ovde ili u literaturi.
Alternativno, amin 1 reaguje sa pogodnim sulfonil hloridom formule R<1->S02CI (8), što vodi stvaranju jedinjenja formule (I), u kojoj je Y -S(02)-. Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril, aceton, voda ili njihove mešavine, u prisustvu baze, npr., trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, kalijum hidrogenkarbonata, kalijum karbonata, na temperaturama između 0°C i tačke ključanja rastvarača ili mešavine rastvarača.
Sulfonil hloridi (8) su komercijalno dostupni ili mogu biti sintetisani kao što je opisano ovde ili u literaturi.
Alternativno, amin 1 reaguje sa pogodnim reagensom hloro-oksadiazola opšte formule 9, ili sa reagensom oksadiazolona 10, što vodi stvaranju jedinjenja sa formulom (I), pri čemu je Y
U slučaju kada se jedinjenja sa formulom (I) proizvode iz amina 1 i hloro-oksadiazola 9, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr., kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena, u rastvaraču, kao što je: toluen, etanol, N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20°C i 150°C.
U slučaju kada se jedinjenja sa formulom (I) proizvode iz amina 1 i oksadiazolona 10, reakcija se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje, npr., benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfata, i baze, npr., diizopropiletilamina ili 4-metilmorfolina, u rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20°C i 100°C, kao što je opisano u literaturi (Org. Lett. 2008, 10, 1755).
Oksadiazoloni 10 su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti kao što je opisano u eksperimentalnom poglavlju.
Hloro-oksadiazoli 9 su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti iz odgovarajućih oksadiazolona, posredstvom reakcije sa pogodnim reagensom za halogenaciju, npr., fosfornim oksihloridom i/ili fosfornim pentahloridom, na temperaturama između 60°C i 120°C.
Alternativno, amin 1 reaguje sa pogodnim reagensom halo-tiadiazola sa opštom formulom11(X = Cl ili Br), ili sa tiadiazoletionskim reagensom 12, što vodi stvaranju jedinjenja (I) pri čemu je Y
U slučaju kada se jedinjenja formule (I) proizvode iz amina 1 i halo-tiadiazola11,reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr., kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena, u rastvaraču, kao što je: toluen, etanol, N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20°C i 150°C.
U slučaju kada se jedinjenja sa formulom (I) proizvode iz amina 1 i tiadiazoletiona 12, reakcija se izvodi u rastvaraču, kao što je etanol ili N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20°C i 100°C, kao što je opisano u literaturi.
Tiadiazoletioni12su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti kao što je opisano u literaturi.
Halo-tiadiazoli11su komercijalno dostupni ili mogu biti proizvedeni kao što je opisano u literaturi.
Amini opšte formule H-W-R<2>(1) sintetišu se iz pogodno zaštićenih prekursora, PG-W-R<2>(13). Pogodne zaštitne grupe (PG) su terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i supstituisani benziloksikarbonil, kao što je 3,5-dihloro benziloksikarbonil. Uklanjanje zaštite sa intermedijera13može biti izvršeno korišćenjem, u struci poznatih, postupaka i reagenasa.
Na primer, u slučaju kada je PG opciono supstituisani benziloksikarbonil, uklanjanje zaštite može biti izvršeno posredstvom hidrogenacije na pritiscima između 1 bara i 100 bara, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je paladijum na aktiviranom ugljenu, na temperaturama između 20°C i 150°C, u rastvaračima, kao što su metanol ili etanol.
Alternativno, u slučaju kada je PG terc-butoksikarbonil, uklanjanje zaštite može biti izvršeno u prisustvu pogodne kiseline, npr., hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču, kao što je: voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 0°C i 30°C.
Karbamati13,u kojima je W: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, P ili Q, predstavljeni su opštom strukturom PG-VV-R2 (13A). PG je pogodna zaštitna grupa, npr., terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i supstituisani benziloksikarbonil, kao što je 3,5-dihloro benziloksikarbonil.
Karbamati13Amogu biti proizvedeni iz aminskih prekursora opšte formule PG-VV-H (14), uz pomoć reakcije sa pogodnim reagensima, korišćenjem, u struci poznatih, postupaka.
Na primer, jedinjenje14reaguje sa alkilacijskim sredstvima opšte formule X-(CR<4>R<5>)n-R<3>(15), gde je X odlazeća grupa, kao što je: Cl, Br, J ili OS02CH3, što dovodi do stvaranja jedinjenja13A,u kome je R<2>-(CR<4>R<5>)n-R<3>. Ova reakcija se izvodi u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze, npr., trietilamina ili kalijum karbonata, na temperaturama između 0°C i 100°C.
Alternativno, u slučaju jedinjenja sa formulom13A,u kojima je R<2>-(CR<4>R<5>)n-R<3>,R<4>je: vodonik, alkil ili cikloalkil, R<5>je H, a n je 1, amin14reaguje sa aldehidima ili ketonima opšte formule R<4->C(0)-R<3>(16) u reakciji reduktivne aminacije, što vodi stvaranju jedinjenja13A.Ova reakcija se izvodi u prisustvu pogodnog reduktivnog sredstva, npr., natrijum borohidrida ili natrijum triacetoksiborohidrida, u rastvaraču, kao što je: metanol, sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,2-dihloroetan, ili njihove mešavine, na temperaturama između 0°C i 50°C.
Alternativno, amin14reaguje sa pogodnom karboksilnom kiselinom formule R<3->COOH (17), što dovodi do stvaranja jedinjenja sa formulom13A,pri čemu je R<2>-C(0)-R<3>. Reakcija se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je: 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u neprotonskim rastvaračima, kao što su: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon i njihove mešavine, na temperaturama između -40°C i 80°C, u prisustvu ili odsustvu baze, kao što je: trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Alternativno, amin14reaguje sa pogodnim sulfonil hloridom formule R<3->S02CI (18), što dovodi do stvaranja jedinjenja formule13A,pri čemu je R<2>-S(02)-R<3.>Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril, aceton, voda ili njihove mešavine, u prisustvu baze, npr., trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, kalijum hidrogenkarbonata, kalijum karbonata, na temperaturama između 0°C i tačke ključanja rastvarača ili mešavine rastvarača.
Alternativno, amin14reaguje sa pogodnim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<3->N(R<6>)-C(0)-CI (19), što vodi stvaranju jedinjenja formule13A,pri čemu je R<2>-C(0)-IMR6R3, ili sa izocijanatom formule R<3->NCO (20), što dovodi do stvaranja jedinjenja formule13A,pri čemu je R2 -C(0)-NR6R3, a R6 je H.
Alternativno, amin14reaguje sa fozgenom ili ekvivalentom fozgena (difozgen, trifozgen), u prisustvu baze (npr., piridin, trietilamin), u rastvaraču, kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, do odgovarajućeg N-(hlorokarbonil)amina formule PG-W-C(0)CI (21), koji, nakon toga, reaguje sa aminom formule HN(R<6>)R<3>(22), što vodi stvaranju jedinjenja sa formulom13A,pri čemu je R<2>-C(0)-NR<6>R<3>.
N-(hlorokarbonil)amini19se sintetišu iz odgovarajućih amina22posredstvom reakcije sa fozgenom ili ekvivalentom fozgena (difozgen, trifozgen), kao što je opisano u literaturi.
Izocijanati20su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti iz odgovarajućih amina sa formulom R<3->NH2, putem reakcije sa fozgenom ili ekvivalentom fozgena (npr., difozgen, trifozgen, 1,1'-karbonildiimidazol), kao što je opisano u literaturi.
Amini 14, alkilacijska sredstva15,aldehidi/ketoni16,karboksilne kiseline 17, sulfonil hloridi18i amini22su komercijalno dostupni ili se mogu sintetisati kao što je opisano u eksperimentalnom poglavlju.
Karbamati13,u kojima je W C ili H, R<2>je -(CR<4>R<5>)n-R<3>, a n je nula, predstavljeni su opštom formulom13B,pri čemu je p 1 ili 2, a PG je pogodna zaštitna grupa, npr., terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i supstituisani benziloksikarbonil, kao što je 3,5-dihloro benziloksikarbonil.
Jedinjenje13Bse proizvodi iz ketona23,pri čemu je p 1 ili 2, putem reakcije sa aminom formule HN(R<7>)R<3>(24), u prisustvu pogodnog reduktivnog sredstva, npr., natrijum borohidrida ili natrijum triacetoksiborohidrida, u rastvaraču, kao stoje: metanol, sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,2-dihloroetan ili njihove mešavine, na temperaturama između 0°C i 50°C.
Ketoni23i amini24su komercijalno raspoloživi ili se mogu izraditi kao što je opisano u eksperimentalnom poglavlju.
Karbamati13u kojima je W O ili R, a R<2>je -C(0)-N(R<6>)R<3>predstavljeni su opštom formulom13C.
Amid13Cse proizvodi iz karboksilne kiseline25posredstvom reakcije kuplovanja sa aminom formule HN(R<6>)R3(22).
Reakcija se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je: 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u neprotonskim rastvaračima, kao što su: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon i njihove mešavine, na temperaturama između -40°C i 80°C, u prisustvu ili odsustvu baze, kao što je: trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Karboksilne kiseline25su komercijalno dostupne ili se mogu proizvesti kao što je opisano u literaturi.
Jedinjenja formule (I), u kojoj je W: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, P ili Q mogu biti proizvedena iz prekursora amina sa opštom formulom R<1->Y-W-H (26), putem reakcije sa pogodnim reagensima, uz korišćenje postupaka, poznatih u struci.
Na primer, amin sa formulom26reaguje sa sredstvima za alkilaciju opšte formule X-(CR<4>R<5>)nR<3>(15), pri čemu je X odlazeća grupa, kao što je: Cl, Br, J ili OS02CH3, što dovodi do stvaranja jedinjenja sa formulom (I), u kojoj je W: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, P ili Q, a R<2>je -(CR<4>R<5>)nR<3.>Ova reakcija se izvodi u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze, npr., trietilamina ili kalijum karbonata, na temperaturama između 0°C i 100°C.
Alternativno, amin sa formulom26reaguje sa aldehidima ili ketonima opšte formule R<4->C(0)-R<3>(16) u reakciji reduktivne aminacije, što vodi stvaranju jedinjenja formule (I), pri čemu je W: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, NI, N, P ili Q, R<2>je -(CR4R<5>)nR<3>, R<4>je: vodonik, alkil ili cikloalkil, R<s>je H, a n je 1. Ova reakcija se izvodi u prisustvu pogodnog reduktivnog sredstva, npr., natrijum borohidrida ili natrijum triacetoksiborohidrida, u rastvaraču, kao što je: metanol, sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,2-dihloroetan ili njihove mešavine, na temperaturama između 0°C i 50°C.
Alternativno, amin26reaguje sa pogodnom karboksilnom kiselinom formule R<3->COOH (17), što dovodi do stvaranja jedinjenja formule (I), pri čemu je W: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, P ili Q, a R<2>je -C(0)-R<3>. Reakcija se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je: 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u neprotonskim rastvaračima, kao što su: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon i njihove mešavine, na temperaturama između -40°C i 80°C, u prisustvu ili odsustvu baze, kao što je: trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.
Alternativno, amin26reaguje sa pogodnim sulfonil hloridom formule R<3->S02CI (18), dovodeći do stvaranja jedinjenja, u kome je W: A,B,C, D, E,F,G, H, I, J, K, L, M, N, P ili Q, a R<2>je -S(02)-R<3.>Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril, aceton, voda ili njihove mešavine, u prisustvu baze, npr., trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, kalijum hidrogenkarbonata, kalijum karbonata, na temperaturama između 0°C i tačke ključanja rastvarača ili mešavine rastvarača.
Alternativno, amin sa formulom26reaguje sa pogodnim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<3->N(R<6>)-C(0)-CI (19), što dovodi do stvaranja jedinjenja formule (I), pri čemu je R<2>- C(0)-NR<6>R<3>, ili sa izocijanatom R<3->NCO (20), što vodi stvaranju jedinjenja formule (I), pri čemu je R<2->C(0)-NR<6>R<3>,aR6 je H.
Amini26mogu biti sintetisani iz derivata njihovih terc-butil karbamata sa formulom R<1->Y-W-C(0)0-C(CH3)3(27), posredstvom deprotekcije karbamata. Uklanjanje zaštite može biti izvršeno u prisustvu pogodne kiseline, npr., hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču, kao što je: voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 0°C i 30°C.
Terc-butil karbamati27mogu biti sintetisani iz prekursora amina sa formulom H-W-C(0)0-C(CH3)3(28) i pogodnih reagenasa, korišćenjem postupaka, dobro poznatih u struci.
Na primer, amin sa formulom28reaguje sa pogodnim hloroformat estrom formule R<1->0-C(0)-CI (2), ili sa imidazol-1-karboksilat estrom formule (3A) ili sa derivatom sukcinimidil karbonata formule (3B), što vodi stvaranju jedinjenja sa formulom 27, pri čemu je Y -OC(O)-. Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril, aceton, voda ili njihove mešavine, u prisustvu ili bez prisustva baze, npr., trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, kalijum hidrogenkarbonata, kalijum karbonata, na temperaturama između 0°C i tačke ključanja rastvarača ili mešavine rastvarača.
Alternativno, amin formule28reaguje sa pogodnim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<1->N(R1<4>)-C(0)-CI (4), što dovodi do stvaranja jedinjenja formule 27, pri čemu je Y -NR<14>C(0)-, ili sa izocijanatom formule R<1->NCO (5), što vodi stvaranju jedinjenja sa formulom 27, pri čemu je Y-NR<14>C(0)-iR<14>jeH.
Alternativno, amin28reaguje sa pogodnom karboksilnom kiselinom formule R<1->COOH (6), što vodi stvaranju jedinjenja sa formulom 27, pri čemu je Y -C(O)-. Reakcija se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je: 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u neprotonskim rastvaračima, kao što su: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon i njihove mešavine, na temperaturama između -40°C i 80°C, u prisustvu ili odsustvu baze, kao što je: trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino) piridin.
Amin28može, isto tako, reagovati sa pogodnim reagensima za acilaciju, kao što su acil hloridi sa formulom R<1->COCI (7), što dovodi do stvaranja jedinjenja formule 27, pri čemu je Y -C(O)-. Reakcija se izvodi u rastvaraču, kao što je: dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili 4-metilmorfolin, na temperaturama između 0°C i 80°C.
Alternativno, amin 1 reaguje sa pogodnim sulfonil hloridom formule R<1->S02CI (8), što vodi stvaranju jedinjenja sa formulom 27, pri čemu je Y -S(02)-. Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je: dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril, aceton, voda ili njihove mešavine, u prisustvu baze, npr., trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, kalijum hidrogenkarbonata, kalijum karbonata, na temperaturama između 0°C i tačke ključanja rastvarača ili mešavine rastvarača.
Alternativno, amin28reaguje sa pogodnim hloro-oksadiazolnim reagensom opšte formule 9, ili sa reagensom oksadiazolona 10, što dovodi do stvaranja jedinjenja sa formulom27,pri čemu je Y
U slučaju kada se jedinjenje27proizvodi iz amina28i hloro-oksadiazola 9, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr., kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena, u rastvaraču, kao što je: toluen, etanol, N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20°C i 150°C.
U slučaju kada se jedinjenje27proizvodi iz amina28i oksadiazolona 10, reakcija se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje, npr., benzotriazoM-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfata, i baze, npr., diizopropiletilamina ili 4-metilmorfolina, u rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20°C i 100°C, kao što je opisano u literaturi (Org. Lett. 2008, 10,1755).
Alternativno, amin28reaguje sa pogodnim halo-tiadiazolnim reagensom opšte formule11(X je Cl ili Br), ili sa reagensom tiadiazoletiona 12, što dovodi do stvaranja jedinjenja formule 27, pri čemu je Y
U slučaju kada se jedinjenje27proizvodi iz amina28i halo-tiadiazola11,reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr., kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena, u rastvaraču, kao što je: toluen, etanol, N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20°C i 150°C.
U slučaju kada se jedinjenje27proizvodi iz amina28i tiadiazoletiona 12, reakcija se izvodi u rastvaraču, kao što je etanol ili N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20°C i 100°C, kao što je opisano u literaturi.
Takođe je ostvarenje tekućeg pronalaska postupak za izradu jedinjenja formule (I), kako je prethodno definisano, koji uključuje:
a) reakciju jedinjenja formule (II), u prisustvu jedinjenja sa formulom (III);
ili
b) reakciju jedinjenja formule (IV), u prisustvu jedinjenja sa formulom (V);
pri čemu u koraku a) R<1>, R<2>i W su kao što su prethodno definisani, Y je -C(O)-, i pri
čemu u koraku b) R<1>i Y su kao što su prethodno definisani, W je: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, Pili Q, a R2 je -C(0)-R3.
Određenije, u koraku a), u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je: 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, u rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze, kao što je 4-metilmorfolin i na temperaturi koja se nalazi između -78°C i temperature refluksa, posebno između -10°C i sobne temperature.
Određenije, u koraku b), u neprotonskom rastvaraču, kao što je acetonitril, u prisustvu baze, kao što je trietilamin i na temperaturi koja se nalazi između 0°C i temperature refluksa, posebno između sobne temperature i temperature refluksa.
Takođe je cilj ovog pronalaska jedinjenje u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano, za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance.
Isto tako, cilj ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano, i terapeutski inertni nosač.
Cilj pronalaska je korišćenje jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano, za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja, inflamatornih stanja, stanja nervnog sistema, stanja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih stanja, fibroznih bolesti, raka, očnih stanja, metaboličkih stanja, holestaznih i drugih oblika hroničnog pruritusa i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranog organa.
Bubrežna stanja uključuju, ali bez ograničavanja na njih, akutno oštećenje bubrega i hroničnu bubrežnu bolest sa i bez proteinurije, uključujući završni stadijum bubrežne bolesti (ESRD). Detaljnije, ovo uključuje smanjeni klirens kreatinina i smanjenu brzinu glomerularne filtracije, mikro-albuminuriju, albuminuriju i proteinuriju, glomerulosklerozu sa ekspanzijom retikulisanog mezangijalnog matriksa sa ili bez značajne hipercelularnosti (posebno dijabetičnu nefropatiju i amiloidozu), fokalnu trombozu glomerularnih kapilara (posebno trombotične mikroangiopatije), globalnu fibrinoidnu nekrozu, ishemijske lezije, malignu nefrosklerozu (kao što je ishemijska retrakcija, smanjeni protok krvi kroz bubrege i renalna arteriopatija), oticanje i proliferaciju intrakapilarnih (endotelnih i mezangijalnih) i/ili ekstrakapilarnih ćelija (polumesečastih), kao u stanjima glomerularnog nefritisa, fokalnu segmentalnu glomerularnu sklerozu, IgA nefropatiju, vaskulitise / sistemske bolesti, kao i akutno i hronično odbacivanje transplantiranog bubrega.
Jetrena stanja uključuju, ali ne ograničavajući se istima, cirozu jetre, hepatičnu kongestiju, holestaznu jetrenu bolest, uključujući pruritus, ne-alkoholni steatohepatitis i akutno i hronično odbacivanje transplantirane jetre.
Inflamatorna stanja uključuju, ali ne ograničavajući se na njih, artritis, osteoartritis, multiplu sklerozu, sistemski lupus eritematodes, inflamatornu bolest creva, poremećaj abnormalnog pražnjenja i slično, kao i inflamatorne bolesti dišnih puteva, kao što je idiopatska plućna fibroza (IPF), hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) ili hronična bronhijalna astma.
Dalja stanja respiratornog sistema uključuju, ali bez ograničavanja na njih, druge difuzne parenhimske bolesti pluća različitih etiologija, uključujući jatrogenu fibrozu indukovanu lekovima, fibrozu izazvanu zanimanjem i/ili okruženjem, sistemske bolesti i vaskulitise, granulomatozne bolesti (sarkoidozu, hipersenzitivnu pneumoniju), kolagensku vaskularnu bolest, alveolarnu proteinozu, granulomatozu Langerhansovih ćelija, limfangioleiomiomatozu, nasledne bolesti (Hermanskv-Pudlak sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, metabolički poremećaji skladištenja, familijarna intersticijska bolest pluća), fibrozu indukovanu zračenjem, silikozu, azbestom indukovanu pulmonalnu fibrozu ili akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).
Stanja nervnog sistema uključuju, ali ne ograničavajući se na njih, neuropatski bol, šizofreniju, neuro-inflamaciju (npr., astrogliozu), periferne i/ili autonomne (dijabetične) neuropatije i slična stanja.
Vaskularna stanja uključuju, ali bez ograničavanja na njih, aterosklerozu, tromboznu vaskularnu bolest i trombozne mikroangiopatije, proliferativnu arteriopatiju (kao što je oticanje ćelija miointime okruženih mucinoznim ekstracelularnim matriksom i nodularnim zadebljanjem), aterosklerozu, smanjenu vaskularnu elastičnost (kao što je rigidnost, smanjena ventrikularna elastičnost i smanjena vaskularna elastičnost), endotelnu disfunkciju i slično.
Kardiovaskularna stanja obuhvataju, ali ne ograničavajući se istima, akutni koronarni sindrom, koronarnu srčanu bolest, infarkt miokardia, arterijsku i plućnu hipertenziju, šlog i druga vaskularna oštećenja.
Fibrozne bolesti obuhvataju, ali ne ograničavajući se na njih, miokardnu i vaskularnu fibrozu, fibrozu bubrega, fibrozu jetre, fibrozu pluća, kožnu fibrozu, sklerodermu i inkapsulirajući peritonitis.
U posebnom ostvarenju, jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu biti korišćeni za lečenje ili profilaksu fibroze organa ili kože.
U drugom ostvarenju, fibrozna bolest je renalna tubulo-intersticijska fibroza ili glomeruloskleroza.
U drugom ostvarenju, fibrozna bolest je ne-alkoholna steatoza jetre, fibroza jetre ili ciroza jetre.
Rak i metastaze raka uključuju, ali ne ograničavajući se njima, rak dojke, rak jajnika, rak pluća, rak prostate, mezoteliom, gliom, karcinom jetre, gastrointestinalne maligne bolesti i njihovu progresiju i metastatsku agresivnost.
Očna stanja uključuju, ali bez ograničavanja istima, proliferativnu i ne-proliferativnu (dijabetičnu) retinopatiju, suvu i vlažnu makularnu degeneraciju povezanu sa godinama (AMD), makularni edem, okluziju centralnih arterija /vena, traumatsku povredu, glaukom i slična stanja.
Metabolička stanja uključuju, ali ne ograničavajući se na njih, gojaznost i šećernu bolest.
U drugom ostvarenju, jedinjenja sa formulom (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu biti korišćeni za lečenje ili profilaksu holestaznog ili ne-holestaznog hroničnog pruritusa.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na korišćenje jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano, za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja, inflamatornih stanja, stanja nervnog sistema, fibroznih bolesti i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranog organa.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na korišćenje jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano, za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja i fibroznih bolesti.
Posebno ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano, za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja, inflamatornih stanja, stanja nervnog sistema, fibroznih bolesti i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranog organa.
Posebno ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano, za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja i fibroznih bolesti.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na korišćenje jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano, za izradu leka za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja, inflamatornih stanja, stanja nervnog sistema, fibroznih bolesti i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranog organa.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na korišćenje jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano, za izradu leka za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja i fibroznih bolesti.
Cilj pronalaska je, isto tako, postupak za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja, inflamatornih stanja, stanja nervnog sistema, fibroznih bolesti i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranog organa, pri čemu postupak obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano.
Cilj pronalaska je, takođe, postupak za lečenje ili profilaksu bubrežnih stanja, jetrenih stanja i fibroznih bolesti, pri čemu postupak obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja u skladu sa formulom (I), kao što je ovde opisano.
U posebnom ostvarenju, bubrežno stanje je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: akutno oštećenje bubrega, hronična bolest bubrega, dijabetična nefropatija, akutno odbacivanje tranplantiranog bubrega i hronična alograftska nefropatija.
U drugom naročitom ostvarenju, bubrežno stanje je akutno oštećenje bubrega.
U drugom posebnom ostvarenju, bubrežno stanje je hronična bubrežna bolest.
U daljem posebnom ostvarenju, bubrežno stanje je dijabetična nefropatija.
U drugom posebnom ostvarenju, bubrežno stanje je akutno odbacivanje transplantiranog bubrega.
U drugom posebnom ostvarenju, bubrežno stanje je hronična alograftska nefropatija.
U posebnom ostvarenju, jetreno stanje je akutno i hronično odbacivanje transplantirane jetre.
U naročitom ostvarenju, inflamatorno stanje je artritis.
U posebnom ostvarenju, stanje nervnog sistema je neuropatski bol.
U drugom ostvarenju, fibrozna bolest je inkapsulirajući peritonitis.
U drugom ostvarenju, fibrozna bolest je idiopatska fibroza pluća.
U drugom ostvarenju, fiibrozna bolest je ne-alkoholna steatoza jetre, fibroza jetre ili ciroza jetre.
Takođe ostvarenje ovog pronalaska predstavljaju jedinjenja formule (I), kao što su ovde opisana, kada su izrađena prema bilo kom od opisanih postupaka.
Procedure testa
PROIZVODNJA HUMANOG ATX PUNE DUŽINE, SA I BEZ HIS TAGA
Kloniranje autotaksina (ATX-ENPP2):cDNK je pripremljena iz ukupne RNK komercijalnih humanih hematopoetskih ćelija i korišćena je kao kalup u "overlapping PCR" da bi se razvio humani ENPP2 ORF pune dužine sa ili bez 3'-6xHis taga. Ovi inserti pune dužine su klonirani u vektor pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). Sekvence DNK nekoliko pojedinačnih klonova su verifikovane. DNK iz ispravnog klona pune dužine korišćena je za transfekciju Hek293 ćeliju za verifikovanje ekspresije proteina. Sekveca kodiranog ENPP2 prilagođava se Svvissprot ulazu 013822, sa ili bez dodatnog C-terminalnog 6xHis taga.
Fermentacija ATX-a:Rekombinantni protein je proizveden kratkotrajnom transfekcijom velikog razmera u 20 L kontrolisanim mešanim tank bioreaktorima (Sartorius). Tokom ćelijskog rasta i transfekcije, temperatura, brzina mešalice, pH i koncentracija rastvorenog kiseonika održavani su na: 37°C, 120 rpm, 7.1, odnosno 30% DO. FreeStile 293-F ćelije (Invitrogen) su kultivisane u suspenziji u FreeStile 293 medijumu (Invitrogen), a transfekcija je izvršena sa približno 1-1.5 x 10E6 ćelija po ml_ sa prethodnim plazmid DNK, uz korišćenje X-tremeGENE Ro-1539 (komercijalni proizvod, Roche Diagnostics), kao kompleksirajućeg sredstva. Ćelije su uzgajane u koncentrovanom hranjivom rastvoru (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (strana 193)), indukovane su uz pomoć natrijum butirata (2 mM) 72 h nakon transfekcije, a sakupljene su 96 h nakon transfekcije. Ekspresija je ispitana pomoću VVestern Blot-a, enzimskog testa i/ili analitičke IMAC hromatografije. Nakon hlađenja ćelijske suspenzije do 4°C u spravi izmenjive toplote sa punim protokom, separacija ćelija i sterilna filtracija supernatanta izvršeni su putem filtracije preko Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) i Sartopore 2 XLG (Sartorius) filterskih jedinica. Supernatant je, pre prečišćavanja, držan na 4°C.
Prečišćavanje ATX-a:20 litara supernatanta kulture kondicionirano je za ultrafiltraciju, dodavanjem Brij 35 do konačne koncentracije od 0.02% i podešavanjem pH do 7.0 korišćenjem 1 M HCI. Nakon toga je supernatant najpre podvrgnut mikrofiltraciji preko 0.2 |im Ultran-Pilot Open Channel PES filtera (VVhatman), nakon čega je ukoncentrisan do 1 litra preko Ultran-Pilot Screen Channel PES filtera, sa 30 kDa MWCO (VVhatman). Pre podvrgavanja IMAC hromatografiji, dodat je NiS04do konačne koncentracije od 1 mM. Izbistreni supernatant je, nakon toga, aplikovan na HisTrap kolonu (GE Healthcare), koja je prethodno uravnotežena sa 50 mM Na2HP04pH 7.0, 0.5 M NaCI, 10% glicerol, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3. Kolona je postepeno isprana sa istim puferom koji sadrži 20 mM, 40 mM, odnosno 50 mM imidazola. Protein je, nakon toga, eluiran korišćenjem linearnog gradijenta do 0.5 M imidazola u 15 zapremina kolona. Frakcije koje sadrže ATX pulovane su i ukoncentrisane korišćenjem Amicon cell-a, opremljenog sa 30 kDa PES filterskom membranom. Protein je, dalje, prečišćen uz pomoć hromatografije sa isključivanjem prema veličini na Superdex S-200, prep stepena (XK 26/100) (GE Healthcare) u 20 mM BICINE sa pH 8.5, 0.15 M NaCI, 10% glicerola, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3. Konačni prinos proteina nakon prečišćavanja bio je 5-10 mg ATX po litru supernatanta kulture. Protein je čuvan na -80°C.
ENZIMSKI INHIBICIONI TEST HUMANOG ATX
Inhibicija ATX-a se meri posredstvom testa gašenja fluorescencije uz korišćenje specifično obeleženog analoga supstrata (MR121 supstrat). Da bi se dobio ovaj MR121 supstrat, BOC i TBS zaštićeni (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-amino-etoksi)-etoksi]-etoksi}-etoksi)-propionilamino]-etoksi}-hidroksi-fosforiloksi)-2-hidroksi-propil estar 6-amino-heksanske kiseline (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) obeležen je sa MR121 fluoroforom (CAS 185308-24-1, 1-(3-karboksipropil)-11-etil-1,2,3,4,8,9,10,11-oktahidro-dipirido[3,2-b:2',3'-i]fenoksazin-13-ijum) na strani slobodnog amina etanolamina, a zatim, nakon uklanjanja zaštite, naizmenično sa triptofanom na strani aminoheksanske kiseline.
Radni rastvori testa su izrađeni na sledeći način:
Test pufer (50 mM Tris-HCI, 140 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 0.01% Triton-X-100, pH 8.0;
rastvor ATX: matični rastvor ATX-a (humani sa His-tagom) (1.08 mg/mL u 20 mM bicinu, pH 8.5, 0.15 M NaCI, 10% glicerol, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3), razblažen do konačne koncentracije 1.4 - 2.5x u test puferu;
rastvor MR121 supstrata: matični rastvor MR121 supstrata (800^M MR121 supstrata u DMSO), razblažen do konačne koncentracije 2 - 5x u test puferu.
Test jedinjenja (10 mM matični rastvor u DMSO, 8 ?L) su dobijena na pločama za uzorke sa 384 reakcione čašice (Corning Costar #3655) i razblažena su sa 8 ul DMSO. Serijska razblaženja u redovima izrađena su prenošenjem 8\ xLrastvora jedinjenja u sledeći red sve do O reda. Rastvori jedinjenja i kontrolni rastvori izmešani su pet puta, a 2 |nL je preneseno na test ploče sa 384 reakcionih čašica (Corning Costar # 3702). Nakon toga je dodato 15 |aL 41.7 nM rastvora ATX-a (konačna koncentracija 30 nM), izmešan je pet puta, a nakon toga inkubiran tokom 15 minuta na 30°C. Dodato je 10\ iLrastvora MR121 supstrata (konačna koncentracija 1 u.M), izmešan je 30 puta, a zatim je inkubiran tokom 15 minuta na 30°C. Nakon toga je merena fluorescencija svakih 2 minuta tokom 1 sata (Perkin Elmer ploča: "vision multimode" čitač); intenzitet svetla: 2.5%; eksp. vreme: 1.4 sekunda, filter: Fluo_630/690 nm), a vrednosti IC50su izračunate iz ovih očitavanja.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri, kako su ovde opisani, imaju vrednosti IC50između 0.00001 |aM i 1000 ycM, određena jedinjenja imaju vrednosti IC50između 0.0005 ^iM i 500 u.M, specifičnija jedinjenja imaju vrednosti IC50između 0.0005 (xM i 50 (aM, a još specifičnija jedinjenja imaju vrednosti IC50između 0.0005 ?M i 5 jiM. Ovi rezultati su dobijeni korišćenjem prethodno opisanog enzimskog testa.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćeni u vidu lekova (npr., u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati se mogu primenjivati unutrašnjom primenom, na primer, oralno (npr., u obliku tableta, obloženih tablata, dražeja, tvrdih i mekanih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija), nazalno (npr., u obliku nazalnih sprejeva) ili rektalno (npr., u obliku supozitorija). Primena se, međutim, može, isto tako, vršiti parenteralno, na primer intramuskularno ili intravenski (npr., u obliku injekcionih rastvora).
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se izraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim adjuvansima, da bi se proizvele tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, itd., mogu biti korišćeni, primera radi, kao takvi adjuvansi za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.
Pogodni adjuvansi za mekane želatinske kapsule, su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polu-čvrste supstance i tečni polioli, itd..
Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, primera radi, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, itd..
Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, itd..
Pogodni adjuvansi za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsla ulja, voskovi, masti, polu-čvrsti ili tečni polioli, itd..
Pored toga, farmaceutski preparati mogu sadržavati konzervanse, solubilizatore, supstance koje pojačavaju viskoznost, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulgatore, zaslađivače, sredstva za bojenje, sredstva za ukus, soli za menjanje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni, isto tako, mogu sadržavati još neke druge terapeutski vredne supstance.
Dozaža može varirati u širokim granicama, a podešavaće se, naravno, prema individualnim zahtevima u svakom pojedinačnom slučaju. Uopšteno, u slučaju oralne primene, pogodna bi bila dnevna dozaža od oko 0.1 mg do 20 mg po kg telesne težine, poželjno oko 0.5 mg do 4 mg po kg telesne težine (npr., oko 300 mg po osobi), poželjno podeljena u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu sačinjavati, na primer, iste količine. Biće, međutim, jasno da gornja granica, koja je ovde data, može biti prekoračena, kada se pokaže da za to postoje indikacije.
Pronalazak je ovde ilustrativno prikazan u nastavku posredstvom Primera koji nemaju ograničavajući karakter.
U slučaju kada se preparativni primeri dobijaju u vidu mešavine enantiomera, čisti enantiomeri se mogu odvojiti uz pomoć, ovde opisanih, postupaka, ili postupaka, poznatih stručnjacima u ovoj oblasti, kao što su, npr., hiralna hromatografija ili kristalizacija.
Primeri
Svi primeri i intermedijeri se izrađuju u atmosferi argona, ukoliko nije drugačije specifično navedeno.
Skraćenice: aq. = vodeni; CAS-RN = registarski broj Chemical Abstracts Service; MS = maseni spektar; zas. = zasićeni.
Primer 1
3,5-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-
karboksilat
U rastvor hidrohlorida 3,5-dihlorobenzil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (intermedijer 1.18; 30 mg, 82 umol), 4-metilmorfolina (41.5 mg, 410\ imo\)i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilne kiseline (13 mg, 82lamol) u N,N-dimetilformamidu (1.5 ml) dodat je 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (46.8 mg, 123 (imol) na 0°C. Bistri žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, a potom je, 2 h kasnije, reakciona mešavina raspodeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Sakupljeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan do dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 90:10:0.25) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (22 mg, 57 %). Svetio žuta pena, MS: 474.1 (M+H)<+>.
Primeri u Tabeli 1 su pripremljeni prema proceduri primera 1, zamenjujući hidrohlorid 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata, odnosno 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksilnu kiselinu, odgovarajućim reagensom amina i reagensom karboksilne kiseline, koji su opisani u Tabeli 1.
Primer 2
3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]
oktan-6-karboksilat
U rastvor 3,5-dihlorobenzil 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilat hidrohlorida (intermedijer 1.14; 50 mg, 142 u.mol), 4-metilmorfolina (72 mg, 711^mol) i 4-amino-3-hidroksibenzojeve kiseline (21.8 mg, 142fimol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) dodat je 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (64.9 mg, 171 jimol) na 0°C. Nakon 2 h, ledeno kupatilo je odstranjeno. Potom je, 4 h kasnije, dodat 1,1'-karbonildiimidazol (52.3 mg, 313 jamol). Nakon 16 h, reakciona mešavina je raspodeljena između etil acetata i 1 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen in vacuo. Ostatak je azeotropski destilisan sa toluenom, nakon čega je podvrgnut hromatografiji. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan do dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 90:10:0.25), dobijeno je naslovljeno jedinjenje (35 mg, 52%). Svetio žuta lepljiva masa, MS: 476.5 (M+H)<+>.
Primeri u Tabeli 2 pripremljeni su u skladu sa primerom 2, zamenjujući 3,5-dihlorobenzil 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilat hidrohlorid odgovarajućim reagensom amina, opisanim u Tabeli 2.
Primer 3
3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidro-benzo[d]oksazol-6-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]
nonan-7-karboksilat
U suspenziju 3,5-dihlorobenzil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat hidrohlorida (intermedijer 1.18; 30 mg, 82 |amol) i piridina (32 mg, 410 |amol) u acetonu (2 ml) dodat je 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-sulfonil hlorid (18 mg, 78 (imol) na sobnoj temperaturi. Zatim je, 16 h kasnije, reakciona mešavina raspodeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; etil acetat) dobijeno je jedinjenje iz naslova (16 mg, 37%). Bela čvrsta masa, MS: 524.1 (M-H)".
Primeri 3.1 do 3.6 u Tabeli 3 pripremljeni su u skladu sa primerom 3, zamenjujući 3,5-dihlorobenzil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat hidrohlorid, odnosno 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-sulfonil hlorid, odgovarajućim reagensom amina i sulfonil hloridom, opisanim u Tabeli 3.
Primer 4
3,5-dihlorobenzil 2-((2-okso-2,3-dihidro-benzo[d]oksazol-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]
nonan-7-karboksilat
U svetio žuti rastvor 3,5-dihlorobenzil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (intermedijer 1.18; 44 mg, 121^mol) i 2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbaldehida (CAS-RN 54903-15-0; 21 mg, 128^mol) u tetrahidrofuranu (1 ml) dodati su, na sobnoj temperaturi, natrijum triacetoksiborohidrid (39 mg, 182^mol) i sirćetna kiselina (11 mg, 182jimol). Zatim je, 16 h kasnije, reakciona mešavina raspodeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan do dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 95:5:0.25), dobijeno je naslovljeno jedinjenje (12 mg, 21%). Bela pena, MS: 476.2 (M+H)\
Primer 5
3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3 5]
nonan-7-karboksilat
U žuti rastvor 3,5-dihlorobenzil 2-(4-amino-3-hidroksibenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-7-karboksilata (primer 1.6; 50 mg, 108^mol) u tetrahidrofuranu (1 ml) dodat je, kap po kap, na sobnoj temperaturi rastvor N,N'-karbonildiimidazola (21.0 mg, 129 (imol) u tetrahidrofuranu (0.5 ml). Zatim je, 16 h kasnije, reakciona mešavina raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i uparen. Osttatak je trituriran u mešavini heptan/etil acetat u odnosu 1:1, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (36 mg, 68%). Svetio žuta čvrsta masa, MS: 490.2 (M+H)<+>.
Primeri u Tabeli 4 pripremljeni se prema primeru 5, uz zamenu 3,5-dihlorobenzil 2-(4-amino-3-hidroksibenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata odgovarajućim polaznim materijalom, opisanim u Tabeli 4.
Primer 6
(E)-1 -(2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-
dihlorofenil)prop-2-en-1 -on
U suspenziju hidrohlorida (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona (intermedijer 1.2; 50 mg, 162 (imol), 4-metilmorfolina (82.2 mg, 812^mol) i (E)-3-(3,5-dihlorofenil)akrilne kiseline (35.3 mg, 162^mol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) je dodat O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (61.8 mg, 162 |o.mol) na 0°C. Potom je, nakon 16 h na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina raspodeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan do dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 90:10:0.25), proizvedeno je jedinjenje iz naslova (72 mg, 94 %). Bela pena, MS: 470.4 (M+H)<+>.
Primeri u Tabeli 5 pripremljeni su u skladu sa primerom 6, zamenjujući hidrohlorid (1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona, odnosno (E)-3-(3,5-dihlorofenil)akrilnu kiselinu odgovarajućim aminskim reagensom i karboksilnom kiselinom, koji su opisani u Tabeli 5.
Primer 7
(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(7-(5-(3,5-dihlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro
[3.5]nonan-2-il)metanon
U rastvor 5-(3,5-dihlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona (CAS-RN 129221-01-8; 50 mg, 216 ^rnol) i N,N-diizopropiletilamina (140 mg, 1.08 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.8 ml) dodat je hidrohlorid (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona (intermedijer 1.2; 73.3 mg, 238 |j.mol) na sobnoj temperaturi. Zatim je, nakon 5 minuta, dodat benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (107 mg, 238^mol). Reakciona mešavine je zagrevana na 50°C tokom 16 h, nakon čega je raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Ostatak je trituriran u mešavini etil acetat/metanol u odnosu 19:1, da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (33 mg, 32%). Bela čvrsta masa, MS: 484.5 (M+H)<+>.
Primer u Tabeli 6 izrađen je u skladu sa primerom 7, zamenjujući hidrohlorid (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona, odnosno 5-(3,5-dihlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on, odgovarajućim reagensom amina i reagensom oksadiazolona, opisanim u Tabeli 6.
Primer 8
(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(7-(5-(4-hlorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]
nonan-2-il)metanon
U suspenziju hidrohlorida (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona (intermedijer 1.2; 40 mg, 130 |imol) u toluenu (3 ml) dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undec-7-en (79.1 mg, 520 |xmol) i 2-bromo-5-(4-hlorofenil)-1,3,4-tiadiazol (53.7 mg, 195 |imol). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu tokom 15 h, a nakon toga je uparena. Nakon što je ostatak podvrgnut hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan do dihlorometan/ metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 90:10:0.25), sirovi proizvod je raspodeljen između etil acetata i 10% vodenog rastvora limunske kiseline. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (27 mg, 45%). Svetio žuta pena, MS: 466.4 (M+Hf.
Primer 9
2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-N-(3,5-dihlorobenzil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-
karboksamid
U rastvor (3,5-dihlorofenil)metanamina (27.1 mg, 146 (imol) u acetonitrilu (2 ml) dodat je N,N'-karbonildiimidazol (24.9 mg, 154 (imol) na sobnoj temperaturi, nakon čega su, 2 h kasnije, dodati trietilamin (59.2 mg, 585 |amol) i hidrohlorid (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona (intermedijer 1.2; 45 mg, 146 jimol). Svetio žuta suspenzija je zagrevana na refluksu tokom 30 minuta, nakon čega je raspodeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 95:5:0.25 do 90:10:0.25) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (37 mg, 53%). Bela pena, MS: 473.1 (M+H)<+>.
Primer 10
(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)(5-hloroizoindolin-2-
il)metanon
U suspenziju hidrohlorida (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona (intermedijer 1.2; 40 mg, 130 fimol) i N,N-diizopropiletilamina (50.4 mg, 390 jamol) u dihlorometanu (4 ml) dodat je 5-hloroizoindolin-2-karbonil hlorid (CAS-RN 681483-91-0; 33.7 mg, 156^mol) na 0°C. Nakon 1 h, ledeno kupatilo je odstranjeno, a svetio smeđa suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je, 16 h kasnije, reakciona mešavina raspodeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan/ metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 95:5:0.25 do 90:10:0.25) dobijeno je jedinjenje iz naslova (37 mg, 63%). Svetio žuta pena, MS: 451.4 (M+H)<+>.
Primer 11
Benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilamino)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-
karboksilat
U bezbojni, bistri rastvor dihidrohlorida 6-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-ilamino) benzo[d]oksazol-2(3H)-ona (intermedijer 1.11; 60 mg, 173 \ imo\) i natrijum hidrogenkarbonata (87.3 mg, 1.04 mmol, Ekv: 6) u acetonu (1 ml) i vodi (1.00 ml) dodat je benzil hloroformat (31.1 mg, 173 umol) na sobnoj temperaturi. Zatim je, 16 h nakon toga, reakciona mešavina raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 95:5:0.25 do 90:10:0.25) dobijeno je naslovljeno jedinjenje (7 mg, 10%). Bela pena, MS: 408.3 (M+H)<+>.
Primer 12
4-hloro-3-fluorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonii)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-
karboksilat
U rastvor (4-hloro-3-fluorofenil)metanola (18.3 mg, 114 |xmol) u acetonitrilu (2 ml) dodat je N,N'-karbonildiimidazol (19.4 mg, 119 i^rnol) na sobnoj temperaturi. Potom su, 2 h kasnije, dodati trietilamin (46.0 mg, 455 umol) i hidrohlorid (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona (intermedijer 1.2; 35 mg, 114 |imol). Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu tokom 16 h, nakon čega je raspodeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent dihlorometan do dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 90:10:0.25), dobijeno je jedinjenje iz naslova (40 mg, 77%). Bela pena, MS: 458.5 (M+H)<+>.
Primeri u Tabeli 7 izrađeni su u skladu sa primerom 12, zamenjujući hidrohlorid (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona, odnosno (4-hloro-3-fluorofenil)metanol, odgovarajućim reagensom amina i reagensom benzil alkohola, koji su opisani u Tabeli 7.
Primer 13
4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat
Disperzija natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 10.2 mg, 254 (imol) i natrijum jodid (6.35 mg, 42.4^mol) dodati su na sobnoj temperaturi u rastvor 4-(trifluorometoksi)benzil 4-(hlorometil)-4-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-karboksamido)metil)-piperidin-1-karboksilata (intermedijer 3; 45 mg, 85 |imol) u N,N-dimetilformamida (2 mL). Nakon 18 h, reakciona mešavina je raspodeljena između vode i etil acetata, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i uparen. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel; heptan-etil acetat gradijent, a nakon toga dihlorometan/metanol u odnosu 19:1), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13 mg, 30%). Bela pena, MS: 495.5 (M+H)<+>.
Primer 13. 1
2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-
karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat
Jedinjenje iz naslova je proizvedeno na analogan način kao primer 13 iz 2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 4-(hlorometil)-4-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-karboksamido)metil)piperidin-1-karboksilata (intermedijer 3.1). Bela pena, MS: 513.5 (M+H)<+>.
Primer 14
[4-(trifluorometoksi)fenil]metii 2-((1H-triazol-4-ilmetil)karbamoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat
Rastvor trifozgena (29 mg, 97 |imol) u etil acetatu (5 ml_) dodavan je, u vidu kapi, tokom perioda od 5 minuta, u rastvor 4-(trifluorometoksi)benzil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (intermedijer 1.27; 67 mg, 195fimol) u tetrahidrofuranu (5 ml_) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je zagrevana na refluksu tokom 2 h, nakon čega je ukoncentrisana pod vakuumom. Ostatak je pokupljen u tetrahidrofuranu (7 ml_), a zatim su dodati (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamin hidrohlorid (26.2 mg, 195 (imol) i trietilamin (98.4 mg, 973 umol) na sobnoj temperaturi. Nakon 15 h, reakciona mešavina je raspodeljena između vode i etil acetata, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; dihlorometan-metanol gradijent) proizvedeno je naslovljeno jedinjenje (35 mg, 38%). Bela pena, MS: 469.2 (M+H)<+>.
Primer 14. 1
[2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]metil 2-((1H-triazol-4-ilmetil)karbamoil)-2,7-diazaspiro
[3.5]nonan-7-karboksilat
Jedinjenje iz naslova je proizvedno analogno primeru 14, iz 2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (intermedijer 1.28) i hidrohlorida (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina. Bela pena, MS: 487.2 (M+H)<+>.
Primeri 15A i 15B
(-)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-
karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat i (+)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-
karboksilat
Racemski 2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (primer 12.36; 28 mg, 55^mol) je razdvojen uz pomoć preparativne HPLC, koristeći Chiralpak AD kolonu kao stacionarnu fazu i heptan/etanol u odnosu 3:2, kao eluent. Na ovaj način je proizveden (-)-enantiomer koji se brže eluira (primer 15A; 9 mg, 31%, svetio žuta pena, MS: 512.5 (M+H)<+>) i (+)-enantiomer koji se sporije eluira (primer 15B, 10 mg, 34%, svetio žuta pena, MS: 512.5 (M+H)<+>).
Primeri 16A i 16B
(S)-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil 2-[4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat i (R)-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil 2-[4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat
Racemski [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil 2-[4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzotriazol-5-karbonil]-2,7-diazaspirot3.5]nonan-7-karboksilat (primer 12.36; 35 mg, 71 mmol) je razdvojen posredstvom preparativne HPLC, uz korišćenje Chiralpak AD kolone kao stacionarne faze, i mešavine heptan/etanol u odnosu 3:2, kao eluenta. Na ovaj način je proizveden enantiomer koji se brže eluira (primer 16A; 2 mg, 5%, svetio žuta pena, MS: 496.2 (M+H)+) i enantiomer koji se sporije eluira (primer 16B, 3 mg, 8%, svetio žuta pena, MS: 496.2 (M+H)<+>).
Intermedijeri
Opšta procedura A: Amidno kuplovanje, postupak 1
U rastvor spirocikličnog amina (polazni materijal 1, 1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml_) dodati su: karboksilna kiselina (polazni materijal 2, 1.05 mmol), 4-metilmorfolin (4 mmol) i 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (1.5 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 18 h na temperaturi sredine, a nakon toga je raspodeljena između etil acetata i 1 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen in vacuo. Ostatak je pokupljen u toluenu, ukoncentrisan je in vacuo i podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz korišćenje gradijenta dihlorometana do dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor amonijaka u odnosu 90:10:0.25, da bi se dobio amidni intermedijer u vidu bezbojne čvrste mase, pene ili ulja.
Opšta procedura B: Reakcija zatvaranja prstena
U svetio žutu suspenziju derivata 4-amino-3-hidroksibenzamida (1 mmol, dobijen u skladu sa opštom procedurom A) u tetrahidrofuranu (8 ml_) dodat je, u vidu kapi, rastvor N,N'-karbonildiimidazola (1.2 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml_). Zatim je, nakon 16 h, reakciona mešavina raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i uparen in vacuo. Ostatak je trituriran u mešavini heptan/etil acetat u odnosu 1:1, da bi se proizveo intermedijerni 2,3-dihidrobenzo[d]oksazol, kao bela čvrsta faza.
Opšta procedura C: Amidno kuplovanje, postupak 2
Rastvor karboksilne kiseline (polazni materijal 1, 1 mmol), amina (polazni materijal 2, 1 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1.3 mmol) i hidrohlorida 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (1.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, nakon čega je raspodeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i uparen in vacuo. Ostatak je pokupljen u toluenu, ukoncentrisan in vacuo i podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz korišćenje gradijenta dihlorometan - metanol, čime se proizvodi amidni intermedijer, u vidu zatvoreno bele pene.
Opšta procedura D: Reduktivna aminacija
U svetio žuti rastvor ketona (polazni materijal 1, 1 mmol) i amina (polazni materijal 2, 1 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodati su natrijum triacetoksiborohidrid (1.5 mmol) i sirćetna kiselina (1.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je, nakon 15 h, reakciona mešavina raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i uparen. Ostatak je trituriran sa mešavinom etil acetat/heptan u odnosu 4:1, da bi se proizveo intermedijerni sekundarni amin, kao bela čvrsta masa.
Opšta procedura E: Sinteza karbamata, postupak 1
U rastvor benzil alkohola (polazni materijal 2, 1 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je N,N'-karbonildiimidazol (1.05 mmol), na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana tokom 3 h na temperaturi sredine, nakon čega je sledilo dodavanje spirocikličnog amina (polazni materijal 1, 1 mmol) i trietilamina (1 mmol). Potom je, 18 h kasnije, reakciona mešavina raspodeljena između dihlorometana i slanog rastvora. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i uparen in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz korišćenje gradijenta heptan/etil acetat, čime se proizvodi intermedijerni benzil karbamat kao bezbojno ulje.
Opšta procedura F: Sinteza karbamata, postupak 2
Hloroformat estar (polazni materijal 2, 1.2 mmol) je dodat u rastvor spirocikličnog amina (polazni materijal 1, 1 mmol) i N-etildiizopropilamina (3 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na 0°C. Potom je, nakon 2 h, uklonjeno ledeno kupatilo, a mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi. Nakon 16 h, reakciona mešavina je raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i uparen in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu, uz korišćenje gradijenta heptan - etil acetat, čime se proizvodi intermedijerni benzil karbamat, u vidu bezbojnog ulja.
Opšta procedura G: N-sulfonilacija
U rastvor ili suspenziju spirocikličnog amina (polazni materijal 1, 1 mmol) i trietilamina (3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je rastvor sulfonil hlorida (polazni materijal 2, 1.2 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) na 0°C. Ledeno kupatilo je odstranjeno, a zatim je, nakon 16 h, reakciona mešavina raspodeljena između 1 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Ostatak je opciono trituriran u mešavini heptan/etil acetat u odnosu 1:1, kako bi se proizveo intermedijerni sulfonamid.
Opšta procedura H: Uklanjanje Boe zaštite, postupak 1
Proizvod terc-butil karbamata iz opšte procedure A, B, C, D, E, F ili G (100 mg) sjedinjen je sa rastvorom vodonik hlorida (5 M do 6 M u 2-propanolu, 1 mL) i mešan je na temperaturi sredine tokom 18 h. Nakon toga je reakciona mešavina uparena, a ostatak je precipitiran iz etil acetata, da bi se dobio intermedijer 1 kao hidrohloridna so.
Opšta procedura I: Uklanjanje Boe zaštite, postupak 2
Trifluorosirćetna kiselina (10 mmol) je, na sobnoj temperaturi, dodata u rastvor terc-butil karbamata, proizvoda iz opšte procedure A, B, C, D, E, F ili G (1 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Zatim je, nakon 2 h, reakciona mešavina ukoncentrisana in vacuo, da bi se proizveo intermedijer 1 kao trifluoro-acetatna so.
Opšta procedura J: Uklanjanje Boe zaštite, postupak 3
Trifluorosirćetna kiselina (10 mmol) je, na sobnoj temperaturi, dodata u rastvor terc-butil karbamata, proizvoda iz opšte procedure A, B, C, D, E, F ili G (1 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Zatim je, nakon 2 h, reakciona mešavina raspodeljena između 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida i hloroforma. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan, da bi se proizveo intermedijer 1, u vidu slobodne baze.
Intermedijeri 1
Intermedijeri 1.1-1.25 i 1.26 do 1.30 su pripremljeni iz polaznog materijala 1 i polaznog materijala 2, u skladu sa jednom ili više od opštih procedura A-G (korak 1), nakon čega je sledilo uklanjanje Boe zaštite ili Boc-deprotekcija u skladu sa opštim procedurama H-J (korak 2).
Intermedijer 2
(4-hloro-3-(metilsulfonil)fenil)metanol
U rastvor 4-hloro-3-(metilsulfonil)benzojeve kiseline (500 mg, 2.13 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) polagano je dodavan rastvor kompleksa boran-tetrahidrofuran (1 M u tetrahidrofuranu, 5.33 ml, 5.33 mmol) na 0°C. Ledeno kupatilo je odstranjeno nakon 2 h, a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon pažljivog dodavanja metanola (4 mL), reakciona mešavina je uparena. Ostatak je raspodeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent etil acetat/heptan u odnosu 1:1 do etil acetat), dobijeno je jedinjenje iz naslova (455 mg, 97%). Bezbojna lepljiva masa, MS: 238.0 (M+NH4)<+.>
Intermedijer 2. 1
(3-hloro-5-(metilsulfonil)fenil)metanol
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način analogan izradi intermedijera 2 iz 3-hloro-5-(metilsulfonil)-benzojeve kiseline (CAS-RN 151104-63-1). Bela čvrsta masa, MS: 221.1
(M+H)<+>.
Intermedijer3
4-(trifluorometoksi)benzil 4-(hlorometil)-4-((4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]
piridin-5-karboksamido)metil)piperidin-1 -karboksilat
Trietilamin (20.3 mg, 200 |o.mol) i N,N'-disukcinimidil karbonat (51.3 mg, 200 |o.mol) su dodati u rastvor (4-(trifluorometoksi)fenil)metanola (38.5 mg, 200 (amol) u acetonitrilu (4 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 3i/2h, dodati su hidrohlorid N-((4-(hlorometil)piperidin-4-il)metil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksamida (intermedijer 4; 70 mg, 200^mol) i trietilamin (40.6 mg, 401 pimol), nakon čega je, 65 h kasnije, reakciona mešavina raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i uparen. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom flash hromatografije (silika gel, gradijent heptan-etil acetat, a zatim dihlorometan/metanol u odnosu 19:1), da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (50 mg, 46%). Bela čvrsta faza, MS: 531.5 (M+H)<+>.
Intermedijer 3. 1
2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 4-(hlorometil)-4-((4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo
[4,5-c]piridin-5-karboksamido)metil)piperidin-1 -karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način analogan izradi intermedijera 3 iz hidrohlorida N-((4-(hlorometil)-piperidin-4-il)metil)-6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-karboksamida (intermedijer 4) i (2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)metanola (CAS-RN 1240257-07-1). Bela čvrsta masa, MS: 549.5 (M+H)<+>.
Intermedijer 4
Hidrohlorid N-((4-(hlorometil)piperidin-4-il)metil)-6.7-dihidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]
piridin-5(4H)-karboksamida
Korak 1: terc- butil 2-( hlorokarbonil)- 2, 7- diazaspiro[ 3. 51nonan- 7- karboksilat
U bezbojni rastvor terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (CAS-RN 896464-16-7; 300 mg, 1.33 mmol) i piridina (315 mg, 3.98 mmol) u dihlorometanu (6 mL) dodavan je, kap po kap, tokom perioda od 5 minuta, rastvor trifozgena (157 mg, 530fimol) u dihlorometanu (3 mL) na 0°C. Nakon 30 minuta, ledeno kupatilo je odstranjeno, a mešavina je zagrevana do sobne temperature tokom 2 sata. Reakciona mešavina je raspodeljena između 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i etil acetata, organski sloj je ispran slanim rastvora, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i uparen, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (290 mg, 72%), koje je, u narednom koraku, korišćen direktno.
Korak 2: terc- butil 2-( 4, 5, 6, 7- tetrahdro- 1 H- f 1, 2, 3Uriazolor4, 5- clpiridin- 5- karbonil)- 2, 7- diazaspiro
f3. 51nonan- 7- karboksilat
U bezbojni rastvor 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pihdina (CAS-RN 706757-05-3; 123 mg, 987 (imol) i N,N-diizopropiletilamina (255 mg, 1.97 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) dodavan je, u vidu kapi, rastvor terc-butil 2-(hlorokarbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (285 mg, 987 umol) u dihlorometanu (8 mL), tokom perioda od 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakciona mešavina je raspodeljena između dihlorometana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i uparen. Nakon podvrgavanja hromatografiji (silika gel; gradijent heptan-etil acetat, a zatim dihlorometan/metanol u odnosu 19:1), proizvedeno je naslovljeno jedinjenje (212 mg, 56%). Svetio žuta pena, MS: 321.5 (M+H-izobuten)<+>.
Korak 3: Hidrohlorid N-(( 4-( hlorometil) piperidin- 4- il) metil)- 6, 7- dihidro- 1 H- H , 2, 31triazolor4, 5-c] piridin- 5( 4H)- karboksamida
Rastvor vodonik hlorida (5-6 M u 2-propanolu, 2.4 mL, 12 mmol) dodat je, na sobnoj temperaturi, u rastvor terc-butil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (208 mg, 553 (amol) u 2-propanolu (4 mL). Nakon 3i/2h, reakciona mešavina je uparena, ostatak je pokupljen u etil acetatu (5 mL) i etanolu (3 kapi), a zatim je, nakon 30 minuta, precipitat sakupljen putem filtracije i osušen, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (200 mg, 100%). Bela čvrsta masa, MS: 313.5 (M+H)<+>.
Intermedijer 5
3-izopropil-4-(2-okso-2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)etoksi)benzonitril
Korak 1: terc- butil 7-( 2- bromoacetil)- 2, 7- diazaspiro[ 3. 51nonan- 2- karboksilat
U suspenziju terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (CAS-RN 236406-55-6; 500 mg, 2.21 mmol) i trietilamina (291 mg, 2.87 mmol) u dihlorometanu (15 mL) dodat je 2-bromoacetil hlorid (348 mg, 2.21 mmol), nakon čega je reakciona mešavina ostavljena da postigne sobnu temperaturu tokom 16 h i raspodeljena je između ledene vode i etil acetata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i uparen. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom flash hromatografije (silika gel; gradijent heptan-etil acetat), da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (531 mg, 68%). Svetio smeđa lepljiva masa, MS: 247.4 (M-Me3COCO+H)<+>.
Korak 2: terc- butil 7-( 2-( 4- ciiano- 2- izopropilfenoksi) acetil)- 2, 7- diazaspiro[ 3. 51nonan- 2- karboksilat
Cezijum karbonat (375 mg, 1.15 mmol) je, na sobnoj temperaturi, dodat u rastvor terc-butil 7-(2-bromoacetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (200 mg, 576 |amol) i 4-hidroksi-3-izopropilbenzonitrila (CAS-RN 46057-54-9; 92.8 mg, 576<*>mol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL). Nakon 18 h, reakciona mešavina je raspodeljena između vode i etil acetata, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i uparen. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom flash hromatografije (silika gel, gradijent heptan-etil acetat), da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (197 mg, 78%). Bela pena, MS: 372.6 (M-izobuten+H)<+>.
Korak 3: 3- izopropil- 4-( 2- okso- 2-( 2, 7- diazaspiro[ 3. 51nonan- 7- il) etoksi) benzonitril
Trifluorosirćetna kiselina (500 mg, 4.4 mmol) je dodata, u vidu kapi, u rastvor terc-butil 7-(2-(4-cijano-2-izopropilfenoksi)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (188 mg, 440 ^imol) u dihlorometanu (5 mL). Nakon 4 h, reakciona mešavina je alkalizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i ekstrahovana je sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran i uparen, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (69 mg, 47%). Svetio žuta pena, MS: 328.6 (M+H)<+>.
Intermedijer 5. 1
2-(4-hloro-2-izopropilfenoksi)-1 -(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)etanon
Jedinjenje iz naslova je proizvedeno na način analogan izradi intermedijera 5, zamenjujući 4-hidroksi-3-izopropilbenzonitril u koraku 2 sa 4-hloro-2-izopropilfenolom. Svetio žuta lepljiva masa, MS: 337.5 (M+H)<+>.

Claims (15)

1.Jedinjenja formule (I) pri čemu: R<1>je: alkil, haloalkil, cikloalkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani 2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il, supstituisani 1 H-indol-2-il ili supstituisani benzofuran-2-il, pri čemu su: supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani 2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il, supstituisani 1 H-indol-2-il i supstituisani 10 benzofuran-2-il supstituisani sa R<8>, R<9>i R<10>R2 je: -(CR<4>R<5>)n-R<3>, -C(0)-R<3>, -S(0)2-R3 ili -C(0)-NR<6>R<3>;Y je: -OC(O)-, -NR<14>C(0)-, -C(O)-, -S(0)2", pri čemu u slučaju kada je R<1>supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkenil ili supstituisani tiofenilalkenil, tada Y nije -OC(O)-; W je odabran od jednog od sledećih sistema prstenova: GB / 22.07.2015 pri čemu u slučaju kada je W sistem prstenova O, tada je R<2>-C(0)-NR<6>R<3>;R3 je odabran od sledećih grupa: R4 i R<5>su nezavisno odabrani od: H, halogena, alkila i cikloalkila; R<6>,R7i R<14>su nezavisno odabrani od: H, alkila i cikloalkila; R<8>,R<9>iR<10>su nezavisno odabrani od: H, alkila, hidroksialkila, haloalkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, haloalkoksialkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, halogena, hidroksi, cijano, alkilsulfonila, cikloalkilsulfonila, supstituisanog aminosulfonila, supstituisanog amino i supstituisanog aminoalkila, pri čemu su supstituisani aminosulfonil, supstituisani amino i supstituisani aminoalkil supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta, nezavisno odabrana od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, alkilkarbonila i cikloalkilkarbonila; n je: nula, 1, 2 ili 3; ili farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>: supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1 H-indol-2-i! ili supstituisani benzofuran-2-il, pri čemu su: supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1 H-indol-2-il i supstituisani benzofuran-2-il supstituisani sa R<8>, R<9>iR10.
3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 2, pri čemu je R<2>-C(0)-R<3>.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je Y -OC(O)-, a R<1>nije supstituisani fenilalkenil, supstituisani piridinilalkenil ili supstituisani tiofenilalkenil.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu je W sistem prstenova A.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je R<3>odabran od grupa: S, U i AF.
7. Jedinjenje koje je odabrano od: 3,5-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; benzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4-hlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hlorobenzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofenil) propan-1-ona; 1-(2-(4-amino-3-hidroksibenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofenil)propan-1-ona; 3,5-dihlorobenzil 2-(4-amino-3-hidroksibenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; benzil estra 6-[(1 H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline; N-(2-(4-fenilbutanoil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksamida; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; benzil estra [2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-2-aza-spiro[3.3]hept-6-il]-karbaminske kiseline; N-(2-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karboksamida; 3,5-dihloro-benzil estra [2-(1H-benzotriazol-5-karbonil)-2-aza-spiro[3.3]hept-6-il]-karbaminske kiseline; 3,5-dihloro-benzil estra 6-[(1 H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline; 3,5-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 7-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 6-(4-amino-3-hidroksibenzamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(4-sulfamoilbenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(3-sulfamoilbenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 8-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilata; 3-fluoro-5-(trifluorometoksi)benzil 7-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[4.5] dekan-2-karboksilata; (1H-benzotriazol-5-il)-{7-[2-(3-hloro-fenil)-etansulfonil]-2,7-diaza-spiro[3.5]non-2-il}-metanona; 3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihloro-benzil estra 7-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-karbonil)-2,7-diaza-spiro [3.5]nonan-2-karboksilne kiseline; 3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [2-(4-fenil-butiril)-2-aza-spiro[3.3]hept-6-il]-amida 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-sulfonske kiseline; benzil 6-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-sulfonamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata; {2-[3-(3,5-dihloro-fenil)-propionil]-2-aza-spiro[3.3]hept-6-il}-amida 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-sulfonske kiseline; 3,5-dihlorobenzil 6-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-sulfonamido)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata; 3,5-dihloro-benzil estra [2-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-sulfonil)-2-aza-spiro[3.3]hept-6-il]-karbaminske kiseline; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 2-((2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)metil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 6-(7-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karbonil)benzo[d]oksazol-2(3H)-ona; 3,5-dihloro-benzil estra 6-[(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3] heptan-2-karboksilne kiseline; (E)-1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofenil) prop-2-en-1-ona; 6-(7-(3-(3,5-dihlorofenil)propanoil)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-ilamino)benzo[d]oksazol-2(3H)-ona; 1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-(3,5-dihlorofenoksi) etanona; (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)(3,5-dihlorofenil) metanona; 6-[7-[(E)-3-(3,5-dihloro-fenil)-akriloil]-2J-diaza ona; (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)(trans-2-(3,5-difluorofenil) ciklopropil)metanona; (7-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)(5-hloro-1H-indol-2-il) metanona; (7-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)(5-hlorobenzofuran-2-il) metanona; (E)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-7-(3-(4-(trifluorometoksi)fenil)akriloil)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-karboksamida; (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(7-(5-(3,5-dihlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-il)metanona; (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(7-(5-(4-hlorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-il)metanona; (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(7-(5-(4-hlorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metanona; 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-N-(3,5-dihlorobenzil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksamida; (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)(5-hloroizoindolin-2-il) metanona; benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilamino)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4-hloro-3-fluorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (2,6-dihloropiridin-4-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3,4-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (5,6-dihloropiridin-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2,4-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (6-hloropiridin-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4-hloro-3-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 1-(3,5-dihlorofenil)etil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (5-hloropiridin-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (5-bromopiridin-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (4,6-dihloropiridin-2-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
3- hloro-4-fluorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (5-hlorotiofen-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; tiofen-3-ilmetil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (5-bromotiofen-3-il)metil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
4- (trifluorometil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 7-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata; 2,4,6-trihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-trifluorometoksi-benzil estra 6-[(1H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3] heptan-2-karboksilne kiseline; 3-trifluorometil-benzil estra 6-[(1H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline; 3-hloro-5-cijano-benzil estra 6-[(1H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline;
3- hloro-4-fluoro-benzil estra 6-[(1H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline;
4- (trifluorometil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-7-karboksilata; 3-fluoro-5-trifluorometil-benzil estra 6-[(1H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3] heptan-2-karboksilne kiseline; 3-hloro-4-metil-benzil estra 6-[(1 H-benzotriazol-5-karbonil)-amino]-2-aza-spiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline; 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata;
3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
4- hloro-2-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata;
2- hloro-4-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 6-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ilkarbamoil)spiro[3.3]heptan-2-ilkarbamata;
3- fluoro-5-{trifluorometoksi)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[4.5] dekan-7-karboksilata;
3- hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihloro-benzil estra 2-[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-karbamoil]-7-aza-spiro[3.5]nonan-7-karboksilne kiseline; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
8.Jedinjenje koje je odabrano od: 4- (trifluorometoksi)benzil 2-(4-sulfamoilbenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2- fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4-sulfamoilbenzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(4-(trifluorometoksi) fenil)propan-1-ona; 3- izopropil-4-(2-okso-2-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-il)etoksi)benzonitrila; 1- (2-(1H-benzo[d]1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-(4-hloro-2-izopropilfenoksi)etanona; 2- (4-hloro-2-izopropilfenoksi)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5jnonan-7-il)etanona; 1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-be^ (trifluorometoksi)fenil)propan-1-ona; 1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbon^^ in-1-ona; 1- (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2J-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(4-hlorofenil)prop-2-in-1-ona; 3- fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 7-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata; 4- (trifluorometoksi)benzil 7-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata; [4-(trifluorometil)fenil]metil 2-(3a>4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil]metil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2- fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3- fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2-fiuoro-4-(trifluorometoksi)benzil 7-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata; 2- fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4- (trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3- hloro-5-(trifluorometil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3- (metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-ilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 4- (trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 2- fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidrc~1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [4-(trifluorometoksi)fenil]metil 2-((1H-triazol-4-ilmetil)karbamoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil]metil 2-((1H-triazol-4-ilmetil)karbamoil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-7-karboksilata; (-)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (+)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil 2-[4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (enantiomera A); [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil 2-[4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (enantiomera B); i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, koje je odabrano od: 3,5-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[dj[1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3- hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (E)-1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofenil) prop-2-en-1-ona; 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata; [2-metil-4-(trifluorometoksi)fenil]metil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (+)-2-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
10.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 i 8, odabrano od: 3,5-dihlorobenzil 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; 3-hloro-5-(metilsulfonil)benzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata; 3,5-dihlorobenzil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata; (E)-1-(2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-3-(3,5-dihlorofenil) prop-2-en-1-ona; 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzil 2-(1H-benzotd][1,2,3]triazol-5-karbonil)-2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
11.Postupak za izradu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 10 koji obuhvata: a) reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III); ili b) reakciju jedinjenja formule (IV) u prisustvu jedinjenja formule (V); pri čemu u koraku a) R1, R2 i VV su kao što su definisani u zahtevu 1, Y je -C(O)-, i pri čemu u koraku b) R<1>i Y su kao što su definisani u zahtevu, W je: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, P ili Q i R<2>je -C(0)-R<3>.
12.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance.
13.Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 i terapeutski inertni nosač.
14.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10 za korišćenje u lečenju ili profilaksi bubrežnih stanja, jetrenih stanja, inflamatornih stanja, stanja nervnog sistema, fibroznih bolesti i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranog organa.
15.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, kada je proizvedeno prema postupku zahteva 11.
RS20170148A 2012-06-13 2013-06-10 Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan RS55717B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12171839 2012-06-13
PCT/EP2013/061890 WO2013186159A1 (en) 2012-06-13 2013-06-10 New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
EP13731049.6A EP2861566B1 (en) 2012-06-13 2013-06-10 New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55717B1 true RS55717B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=48692428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170148A RS55717B1 (sr) 2012-06-13 2013-06-10 Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan

Country Status (34)

Country Link
US (3) US9493486B2 (sr)
EP (1) EP2861566B1 (sr)
JP (1) JP6258928B2 (sr)
KR (1) KR20150023373A (sr)
CN (1) CN104364239B (sr)
AR (1) AR091416A1 (sr)
AU (1) AU2013276617B9 (sr)
BR (1) BR112014030473A2 (sr)
CA (1) CA2872213A1 (sr)
CL (1) CL2014003136A1 (sr)
CO (1) CO7121325A2 (sr)
CR (1) CR20140501A (sr)
CY (1) CY1118860T1 (sr)
DK (1) DK2861566T3 (sr)
EA (1) EA201492223A1 (sr)
ES (1) ES2618703T3 (sr)
HR (1) HRP20161774T1 (sr)
HU (1) HUE030526T2 (sr)
IL (1) IL235826A (sr)
IN (1) IN2014DN09346A (sr)
LT (1) LT2861566T (sr)
MA (1) MA37756B1 (sr)
MX (1) MX358310B (sr)
MY (1) MY180688A (sr)
NZ (1) NZ702334A (sr)
PE (1) PE20150230A1 (sr)
PH (1) PH12014502697A1 (sr)
PL (1) PL2861566T3 (sr)
PT (1) PT2861566T (sr)
RS (1) RS55717B1 (sr)
SG (1) SG11201407534PA (sr)
SI (1) SI2861566T1 (sr)
TW (1) TWI633087B (sr)
WO (1) WO2013186159A1 (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014DN09346A (sr) 2012-06-13 2015-07-17 Hoffmann La Roche
KR102179599B1 (ko) 2012-09-25 2020-11-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환형 유도체
US9409895B2 (en) 2012-12-19 2016-08-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
HK1212348A1 (en) 2012-12-19 2016-06-10 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
AR095079A1 (es) * 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
US20160039825A1 (en) 2013-03-15 2016-02-11 Biogen Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents
US10196369B2 (en) * 2013-09-26 2019-02-05 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Spirocyclic EBI2 modulators
KR102515248B1 (ko) 2013-11-22 2023-03-29 사브레 테라퓨틱스 엘엘씨 오토탁신 억제제 화합물
CN105764905B (zh) * 2013-11-26 2019-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
HUE038764T2 (hu) 2014-03-17 2018-11-28 Remynd Nv 2,7-Diazaspiro[3.5]nonán vegyületek
WO2015144609A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
MX2016013049A (es) * 2014-04-04 2017-04-27 X-Rx Inc Inhibidores de autotaxina espirociclicos sustituidos.
TW201613917A (en) 2014-06-06 2016-04-16 Biogen Ma Inc ATX modulating agents
US9051320B1 (en) 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
CN104530046B (zh) * 2014-12-10 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 二氮杂螺类化合物及其在药物中的应用
EP3247706B1 (en) * 2015-01-20 2020-07-08 Novartis AG Pet imaging agents
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CN106146483A (zh) * 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
MX2017015225A (es) 2015-05-27 2018-02-19 Pharmakea Inc Inhibidores de la autotaxina y sus usos.
AU2016270373A1 (en) 2015-06-05 2018-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
CA2992889A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
AU2016328365B2 (en) 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
CR20180057A (es) 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca.
KR20180054830A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
RU2018112230A (ru) 2015-09-24 2019-10-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx
MX383856B (es) 2016-06-14 2025-03-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2.
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
CN108456208B (zh) * 2017-02-22 2021-04-16 广州市恒诺康医药科技有限公司 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
SG11201908560SA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
PE20201170A1 (es) 2017-11-01 2020-10-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos biciclicos en puente como moduladores del receptor farnesoide x
AU2018360575A1 (en) 2017-11-01 2020-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkene spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
CN111278817B (zh) 2017-11-01 2023-05-16 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的多环化合物
CN111511731B (zh) 2017-11-01 2023-05-23 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃化合物
KR102731924B1 (ko) 2017-11-01 2024-11-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 스피로시클릭 화합물
WO2019090088A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Calico Life Sciences Llc Modulators of the integrated stress pathway
UY37957A (es) * 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
JP7214752B2 (ja) * 2018-01-23 2023-01-30 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な２，８－ジアシル－２，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン化合物
WO2020119896A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic inhibitors of atx
EP3873473A4 (en) * 2018-12-11 2022-06-29 F. Hoffmann-La Roche AG Aminoazine amides
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
AU2020221371A1 (en) 2019-02-15 2021-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
CN113727973B (zh) 2019-02-15 2025-08-29 百时美施贵宝公司 可用作类法尼醇x受体调节剂的取代酰胺化合物
JP7465883B2 (ja) 2019-02-15 2024-04-11 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
JP2022116370A (ja) * 2019-06-13 2022-08-10 アグロカネショウ株式会社 新規な１－ベンジルアミン誘導体及びこれを有効成分とする農園芸用薬剤
TWI854147B (zh) * 2020-08-21 2024-09-01 南韓商治納輔醫藥科技有限公司 對前列腺素e2受體具有抑制活性的新穎化合物及其用途
US20240327407A1 (en) 2021-01-05 2024-10-03 Cadila Heal Thcare Limited Novel inhibitors of autotaxin
CN117177744A (zh) 2021-01-29 2023-12-05 塞迪拉治疗股份有限公司 Cdk2抑制剂及其使用方法
MX2023015436A (es) 2021-06-26 2024-02-21 Cedilla Therapeutics Inc Inhibidores de cdk2 y metodos de uso de los mismos.

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1252898B (de) * 1965-06-12 1967-10-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
US5240928A (en) 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
DE3930262A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5470975A (en) 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5532243A (en) 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5358951A (en) 1993-04-23 1994-10-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones
DE4407047A1 (de) 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
US20010016657A1 (en) 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
DE69922494T2 (de) * 1998-02-04 2005-05-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Zyklische n-acylamin-derivate
JP2001039950A (ja) * 1999-07-30 2001-02-13 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｎ−アシル環状アミン誘導体
ATE250604T1 (de) * 1999-10-27 2003-10-15 Millennium Pharm Inc Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
CA2440803A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
EP1499306A4 (en) 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
SE0302811D0 (sv) * 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7226951B2 (en) 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
US7435830B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
RU2006146608A (ru) 2004-06-09 2008-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-с]-ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
ES2442857T3 (es) 2004-08-10 2014-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,2,4-triazin-6-ona inhibidores de VIH
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
CN101166736B (zh) 2005-04-28 2013-02-06 惠氏公司 他那普戈特的多晶型ⅱ
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
TW200800999A (en) * 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1942108E (pt) * 2005-10-28 2013-10-24 Ono Pharmaceutical Co Composto com um grupo básico e a sua utilização
WO2007058322A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
JP2008031064A (ja) 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体
CA2663161C (en) 2006-09-11 2014-10-28 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
AR062790A1 (es) * 2006-09-15 2008-12-03 Schering Corp Derivados de azetidina utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos
US8735411B2 (en) * 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
US7915299B2 (en) 2006-11-15 2011-03-29 High Point Pharmaceuticals, Llc 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0809617A2 (pt) 2007-03-29 2014-09-16 Hoffmann La Roche Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
AU2008248996A1 (en) 2007-04-27 2008-11-13 Sanofi-Aventis 2 -heteroaryl- pyrrolo [3, 4-C] pyrrole derivatives and their use as SCD inhibitors
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
ES2630406T3 (es) 2007-10-19 2017-08-21 Sarcode Bioscience Inc. Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
AR069126A1 (es) 2007-10-31 2009-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
JP2009161449A (ja) * 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp Ｐｐａｒ活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬
AU2009261248A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010028761A1 (de) 2008-09-09 2010-03-18 Sanofi-Aventis 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren
TW201020247A (en) 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
US8188090B2 (en) * 2008-11-17 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. Naphthylacetic acids
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
WO2010063352A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Merck Patent Gmbh 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer
TW201035102A (en) * 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
TW201038572A (en) * 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
BRPI1009800A2 (pt) 2009-04-02 2016-03-15 Merck Patent Gmbh compostos heterocíclicos como inibidores de autotaxina
MX2011010218A (es) 2009-04-02 2011-10-10 Merck Patent Gmbh Inhibidores de autotaxina.
KR20120027177A (ko) * 2009-04-02 2012-03-21 메르크 파텐트 게엠베하 오토탁신 저해제로서의 피페리딘 및 피라진 유도체
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
BRPI1010974A2 (pt) * 2009-05-22 2019-09-24 Exelixis Inc benzoxazepinas baseada em inibidores p13k/ m tor contra doenças proliferativas
WO2010141817A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
BR112012016733A2 (pt) 2010-01-07 2015-09-01 Du Pont "composto, composição fungicida e método"
US8815869B2 (en) * 2010-03-18 2014-08-26 Abbvie Inc. Lactam acetamides as calcium channel blockers
CA2792234C (en) * 2010-03-19 2014-05-27 Pfizer Inc. 2,3 dihydro-1h-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.5] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor
CN102822171B (zh) 2010-03-26 2015-09-02 默克专利有限公司 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP2575794A2 (en) 2010-06-04 2013-04-10 B.S.R.C. "Alexander Fleming" Autotaxin pathway modulation and uses thereof
AR082590A1 (es) * 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
US9000025B2 (en) 2010-08-20 2015-04-07 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
ES2530345T3 (es) 2010-09-02 2015-03-02 Merck Patent Gmbh Derivados de pirazolopiridinona como antagonistas del receptor del LPA
EP2651405A2 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Electrophoretics Limited Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
ES2609579T3 (es) * 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
WO2013065712A1 (ja) * 2011-10-31 2013-05-10 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
US8809552B2 (en) * 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
WO2013079223A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rorϒ, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
IN2014DN09346A (sr) 2012-06-13 2015-07-17 Hoffmann La Roche
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
MX363388B (es) 2012-07-27 2019-03-20 Biogen Ma Inc Agentes moduladores de autotaxina.
EA027809B1 (ru) 2012-07-27 2017-09-29 Биоген Айдек Ма Инк. Соединения, которые являются s1p-модулирующими агентами и/или atx-модулирующими агентами
KR102179599B1 (ko) 2012-09-25 2020-11-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환형 유도체
US10898500B2 (en) 2012-09-25 2021-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
FR2996608B1 (fr) 2012-10-05 2024-05-10 Turbomeca Couvercle de compresseur centrifuge, assemblage de couvercle et de compresseur centrifuge, et turbomachine comportant un tel assemblage
PT2912019T (pt) 2012-10-25 2021-05-25 Tetra Discovery Partners Llc Inibidores heteroarilo da pde4
WO2014133112A1 (ja) 2013-03-01 2014-09-04 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する８－置換イミダゾピリミジノン誘導体
WO2014139324A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Tetracyclic bromodomain inhibitors
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
EP2970099A4 (en) 2013-03-12 2016-12-21 Acucela Inc SUBSTITUTED 3-PHENYLPROPYLAMINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES AND DRESSES
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
US20160039825A1 (en) 2013-03-15 2016-02-11 Biogen Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents
MX368059B (es) 2013-07-18 2019-09-18 Novartis Ag Inhibidores de autotaxina que comprenden un núcleo de anillo heteroaromático de bencil-amida cíclica.
PT3057959T (pt) 2013-10-17 2018-06-04 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
KR102515248B1 (ko) 2013-11-22 2023-03-29 사브레 테라퓨틱스 엘엘씨 오토탁신 억제제 화합물
CN105764905B (zh) 2013-11-26 2019-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基
AR098475A1 (es) 2013-11-26 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Compuestos pesticidas y usos
WO2015144609A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
CA2939865A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides
MX2016013049A (es) 2014-04-04 2017-04-27 X-Rx Inc Inhibidores de autotaxina espirociclicos sustituidos.
PT3207043T (pt) 2014-10-14 2019-03-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Inibidores de di-hidropirrolopiridina de ror-gama
SG11201706451TA (en) 2015-02-15 2017-09-28 Hoffmann La Roche 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CN104927727B (zh) 2015-07-06 2017-01-11 香山红叶建设有限公司 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法
CA2992889A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
AU2016328365B2 (en) 2015-09-24 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
RU2018112230A (ru) 2015-09-24 2019-10-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx
KR20180054830A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
CR20180057A (es) 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca.
MX2018006499A (es) 2015-11-25 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos.
US10292395B2 (en) 2015-12-01 2019-05-21 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 3H-pyrrolopyridine compound, N-oxide thereof or salt thereof, agricultural and horticultural insecticide comprising the compound and method for using the same
WO2017139978A1 (zh) 2016-02-19 2017-08-24 吴伟东 手机app更新方法及系统
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
SG11201908560SA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
ES2747768T3 (es) 2017-03-20 2020-03-11 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR)

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014DN09346A (sr) 2015-07-17
EP2861566A1 (en) 2015-04-22
AU2013276617B9 (en) 2018-03-29
CL2014003136A1 (es) 2015-02-27
SG11201407534PA (en) 2014-12-30
WO2013186159A1 (en) 2013-12-19
AR091416A1 (es) 2015-02-04
US20150099734A1 (en) 2015-04-09
CN104364239B (zh) 2017-08-25
CO7121325A2 (es) 2014-11-20
US20170029425A1 (en) 2017-02-02
JP6258928B2 (ja) 2018-01-10
EP2861566B1 (en) 2016-12-21
US9493486B2 (en) 2016-11-15
MA37756B1 (fr) 2018-09-28
CA2872213A1 (en) 2013-12-19
TWI633087B (zh) 2018-08-21
CR20140501A (es) 2014-12-02
IL235826A0 (en) 2015-02-01
MA37756A1 (fr) 2018-01-31
SI2861566T1 (sl) 2017-03-31
HUE030526T2 (en) 2017-05-29
TW201402545A (zh) 2014-01-16
PH12014502697B1 (en) 2015-01-26
KR20150023373A (ko) 2015-03-05
NZ702334A (en) 2016-11-25
ES2618703T3 (es) 2017-06-22
MY180688A (en) 2020-12-07
HK1202545A1 (en) 2015-10-02
PE20150230A1 (es) 2015-02-06
AU2013276617A1 (en) 2014-11-20
EA201492223A1 (ru) 2015-03-31
BR112014030473A2 (pt) 2017-06-27
LT2861566T (lt) 2017-02-10
AU2013276617B2 (en) 2017-12-14
HRP20161774T1 (hr) 2017-02-24
MX2014015049A (es) 2015-03-03
PH12014502697A1 (en) 2015-01-26
US10633384B2 (en) 2020-04-28
US20200207769A1 (en) 2020-07-02
CN104364239A (zh) 2015-02-18
PT2861566T (pt) 2017-02-08
PL2861566T3 (pl) 2017-06-30
JP2015519380A (ja) 2015-07-09
CY1118860T1 (el) 2018-01-10
DK2861566T3 (en) 2017-02-27
IL235826A (en) 2017-07-31
MX358310B (es) 2018-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55717B1 (sr) Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan
AU2014230943B8 (en) New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
ES2656198T3 (es) Derivados del octahidro-ciclobuta[1,2-c;3,4-c&#39;]dipirrol como inhibidores de la autotaxina
RS59512B1 (sr) Derivati heksahidropirolo[3,4−c]pirola i srodna jedinjenja kao inhibitori autotaksina (atx) i kao inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (lpa) za lečenje npr. bubrežnih bolesti
RS59477B1 (sr) Biciklička jedinjenja kao inhibitori proizvodnje autotaksina (atx) i lizofosfatidne kiseline (lpa)
HK1202545B (en) Diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
NZ711002B2 (en) New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
HK1211935B (en) New octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors