RS55770B1 - Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao inhibitori protein kinaze - Google Patents

Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao inhibitori protein kinaze

Info

Publication number
RS55770B1
RS55770B1 RS20170260A RSP20170260A RS55770B1 RS 55770 B1 RS55770 B1 RS 55770B1 RS 20170260 A RS20170260 A RS 20170260A RS P20170260 A RSP20170260 A RS P20170260A RS 55770 B1 RS55770 B1 RS 55770B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
phenoxyphenyl
mmol
cycloalkyl
carboxamide
Prior art date
Application number
RS20170260A
Other languages
English (en)
Inventor
Yunhang Guo
Zhiwei Wang
Original Assignee
Beigene Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beigene Ltd filed Critical Beigene Ltd
Publication of RS55770B1 publication Critical patent/RS55770B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

UVOD
[0001]Bruton-ova tirozin kinaza (Btk) pripada familiji Tec tirozin kinaza (Vetrie et al, Nature 361: 226-233,1993; Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 2010). Btk je primarno eksprimirana u većini hematopoetskih ćelija kao što su B ćelije, mast ćelije i makrofagi (Smith et al, J. Immunol. 152: 557-565, 1994) i lokalizovana je u kostnoj srži, slezini i tkivu limfnog čvora. Btk ima značajne uloge u signalnim putevima B-ćelijskog receptora (BCR) i FcR, koji su uključeni u razviće B-ćelija, diferencijaciju (Khan, Immunol. Res. 23: 147, 2001). Btk je aktivirana sa ushodnim kinazama Src-familije. Po aktiviranju, Btk zauzvrat fosforiliše PLC gama, što ima efekte na funkciju i preživljavanje B-ćelija (Humphries et al., J. Biol.Chem. 279: 37651, 2004). Ovi signalni putevi moraju biti precizno regulisani. Mutacije u genu koji kodira Btk izazivaju naslednu B-ćelijski specifičnu bolest imunodeficijencije kod ljudi, poznatu kao X-povezana agamaglobulinemija (XLA) (Conlev et al., Annu. Rev. Immunol. 27: 199-227, 2009). Signalizacija posredovana aberantnim BCR može rezultovati u disregulisanoj aktivaciji B-ćelija koja vodi do više autimunih i infiamatornih bolesti. Prekliničke studije pokazuju da su miševi sa Btk deficijencijom otporni u odnosu na razvoj kolagen-indukovanog artritisa. Dodatno, kliničke studije Rituxan, CD20 antitela za depletiranje zrelih B-ćelija, otkriva ključnu ulogu B-ćelija u više infiamatornih bolesti kao što je reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus i multipla skleroza (Gurcan et al., Int. Immunopharmacol. 9: 10-25, 2009). Stoga, Btk inhibitori se mogu koristiti za tretiranje autoimunih i/ili infiamatornih bolesti.
[0002]Dodatno, aberantna aktivacija Btk ima važnu ulogu u patogenezi B-ćelijskih limfoma ukazujući da je inhibicija Btk korisna u tretmanu hematoloških maligniteta (Daviš et al, Nature 463: 88-92, 2010). Preliminarne kliničke studije pokazale su daje inhibitor Bruton-ove tirozin kinaze (Btk) PCI-32765 bio efikasan u tretmanu nekoliko tipova B-ćelijskog limfoma (na primer, 54th American Societv of Hematologv (ASH) annual meeting abstract, Dec. 2012: 686 The Bruton's Tirozin kinaza (Btk) Inhibitor, Ibrutinib (PCI-32765), Has Preferential Activitv in the ABCSubtvpe of Relapsed/Refractorv De Novo Diffuse Large B-ćelija Lvmphoma (DLBCL): Interim Results of a Multicenter, Open-Label, Phase2 Study). Zbog toga što Btk ima centralnu ulogu kao medijator u višestrukim putevima prenosa signala, inhibitori Btk su od velikog interesa kao anti-inflamatorni i/ili anti-kancer agensi (Mohamed et al, Immunol. Rev.228: 58-73, 2009; Pan, DrugNews perspect 21: 357-362, 2008; Rokosz et al., Expert Opin. Ther. Targets 12: 883-903,2008; Uckun et al, Anti-cancer Agents Med. Chem. 7: 624-632, 2007; Lou et al., J. Med. Chem. 55(10): 4539-4550, 2012). [00031Inhibitori malih molekula Btk se razvijaju za anti-inflamatornu i anti kancer terapiju. Ibrutinib (PCT-32765, Videti: US7514444B2 i povezani dokumenti, na primer, US2012053189A1; WO 2011153514; WO2011046964; US2010254905A1; WO2010009342; WO2008121742; WO2008054827; US20080139582; US20080076921; US7718662B1; WO2007087068; US20100035841) je prvi u klasi Btk inhibitora, trenutno se ispituje u više kliničkih studija u relapsnom ili refraktornom limfomu mantle ćelija (MCL) i hroničnoj limfocitnoj leukemiji (CLL). Sledeći Btk inhibitor koji je ušao u kliničke studije je AVL-292 (Videti, na primer, US 20100249092; US20100029610; US2010016296; US20120077832; WO 2011090760; WO 2010028236; WO 2009158571;WO2009051822; WO2010123870). Ono pharmaceuticals i Mannkind Corporation izvode kliničke studije sa njihovim Btk inhibitorima malih molekula, respektivno (Videti, na primer, ONO-4059, WO2011152351; WO2007136790A2).
[0004]Poznati su takođe i drugi Btk inhibitori. Videti, na primer, US2012/0232054 (LOCUS PHARMACEUTICALS, INC.), WO2010126960 (LOCUS PHARMACEUTICALS, INC.), WO 2011/162515 (HANMI HOLDINGS CO. LTD), WO2012135801 (UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION), Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 21:6258-6263, 20l1(Pfizer), US8084620B2 (BMS), WO2002050071; WO2008116064; WO2010011837; WO 2011159857(BMS), US2012058996A1; US2012082702A1; US20100160303 (BMS), US2012129852A1 (BMS), WO2011019780 (BMS), WO2011029043; WO2011029046 (Biogen Idec), US7393848 (CGI), US20060178367; US20060183746 (CGI), EP2068849 (CGI), WO 2005005429; WO 2005014599; WO 2005047290; WO 2006053121;WO2008033834; WO 2008033858; WO 2006099075; WO 2008033854; WO 2008033857; WO 2009039397 (CGI), WO2009137596; WO 2010056875; WO 2010068788; WO 2010068806; WO 2010068810 (CGI, GENENTECH), WO 2011140488; WO 2012030990; WO 2012031004 (GILEAD & GENENTECH), US2012040961A1 (DANA-FARBER CANCER INSTITUTE), WO 2005011597; WO 2008045627; WO 2008144253 (IRM LLC), WO 2007140222; WO 2013008095(NOVARTIS), WO 2012170976A2 (Merck), WO2012135944Al (PHARMASCIENCE), US2010144705A1; US20120028981A1 (PRINCIPIA BIOPHARMA), WO 2010065898A2; WO 2012158795A1; WO 2012158764A1; WO2012158810Al (PRINCIPIA BIOPHARMA), US20090318448A1; US20100016301; US2009105209A1;US20100222325; US20100004231 (ROCHE), WO 2012156334A1; WO 2012020008; WO 2010122038; WO2010006970; WO 2010006947; WO 2010000633; WO 2009077334; WO 2009098144 (ROCHE), WO 2006065946; WO2007027594; WO 2007027729 (VERTEX). [00051WO 2007/026720 Al opisuje da je pirazol jedinjenje sa fuzionisanim prstenom sa formulom (A), gde n predstavlja 2 ili 3; A predstavlja formulu: -O- ili slično; B predstavlja Ci-ioalkilen grupu ili slično; C predstavlja prostu vezu ili formulu: -0-; R<1->predstavlja atom vodonika, pirolidinil grupu ili slično; R<4>, R<5>i R6 nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena ili slično;Di=Đipredstavlja formulu: -CH=CH- ili slično; E predstavlja formulu: - O- ili -NH- ili slično; G predstavlja Cl-10 alkilen grupu ili slično; i R<7>predstavlja atom vodonika, fenil grupu ili slično, korisno kao inhibitor Lck kinaze:
REZIME PRONALASKA
[0006]Pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za inhibiciju Btk i jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje bolesti povezane sa neželjenom Btk aktivnošću (Btk-povezane bolesti).
[0007]U jednom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje Btk inhibitore ili jedinjenja formule:
njihove stereoizomere, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
A je 5- ili 6-člani aromatični prsten koji sadrži 0-3 heteroatoma N, S ili O;
svaki W je nezavisno -(CH2)- ili -C(O)-;
Lje veza, CH2,NR12, O, ili S;
S/D je prosta ili dvoguba veza, i kada je dvoguba veza, R<5>i R7 su odsutni;
m je 0, ili ceo broj 1-4;
nje 0, ili ceo broj 1-4, gde kada nje više od 1, svaki R<2>može biti različit;
p je 0, ili ceo broj 1-2, gde kada p je 0, m je različit od nule, i kada p je više od 1, svaki R<6>i svaki R<7>može biti različit;
R<1>,R<4>,R<5>,R<6>, i R7 susvaki nezavisno H, halogen, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, alkinil, -CN, -NR<13>R<14>,-OR<13>, - COR<13>, -CO2R<13>, -CONR<13>R<14->C(=NR<13>)NR<14>R<15>, -NR<13>COR<14>, -NR<13>CONR<14>R<15>, - NR<13>C02R<14>, -SO2R<13>, -NR<13>S02NR14R<15>, ili -NR<13>S02R<14>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>, gde (R<4>iR<5>), ili (R<4>iR6), ili (R<6>iR<7>), ili (R<6>i R<6>kada p je 2), zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>;
R2 je halogen, alkil, -S-alkil, -CN, -NR<1>3R1<4>, -OR<13>, -COR<13>, -CO2R<13>, -CONR<1>3R14,-C(=NR<13>)NR<14>R<15>,-NR<13>COR<14>, -NR<13>CONR<14>R<15>, -NR<13>C02R<14>, -SO2R<13>, - NR<13>S02NR<14>R<15>, ili -NR<13>S02R<14>;
R<12>jeHili niži alkil;
R<1>3,R1<4>i R<15>su svaki nezavisno H, heteroalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, aril, ili heteroaril; gde (R<13>i R<14>), i/ili (R1<4>i R<15>) zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki može formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno susptituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>;
R<16>je halogen, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril,supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, okso, -CN, -OR', -NR'R", -
COR', -C02R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R"',-NR'COR",-NR'CONR'R", -
NR'C02R", -SO2R', -S02aril, -NR'S02NR"R"', ili -NR'S02R", gde R', R", i R'" su nezavisno vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, gde (R i R"), i/ili (R i R'") zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova.
[0008]U određenim primerima izvođenja: (a) S/D je dvoguba veza i R<5>i R<7>su odsutni; (b) R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; (c) p je 1 i m je 0, 1 ili 2, poželjno 0 ili 1; (d) A je fenil; (e) svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi (f) R<4>i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklusa, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>. (g) R<4>i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten formule:
Q je -CH2-; J je -CH2-; i d i b su svaki nezavisno 0, ili ceo broj 1-4;
(h) S/D je prosta veza.
(i) p je 0 iR6 i R<7>su odsutni.
[0009] Pronalazak uključuje sve kombinacije navedenih određenih primera izvođenja, kao što su (a)-(i), supra, kao daje svaka kombinacija detaljno zasebno navedena.
[00101 U primerima kombinacija određenih primera izvođenja:
( i)S/D je dvoguba veza i R<5>i R<7>su odsutni; R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil su izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; i R<16>je halogen, niži alkil, ili niži alkoksi;(//)S/D je dvoguba veza i R<5>i R<7>su odsutni; p je 1 i mje 0 ili 1 (ili 2);(///)S/D je dvoguba veza i R<5>i R<7>su odsutni; p je 1 i m je 0 ili 1 (ili 2); A je fenil; i svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi (videti, formulu II);( iv)S/D je dvoguba veza iR5 i R7 su odsutni; iR4 i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentomR16. (v) S/D je dvoguba veza iR5 i R<7>su odsutni; R<4>i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>; A je fenil; i svaki R2 je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi.( vi)S/D je dvoguba veza iR5 i R<7>su odsutni;R4 i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>; p je 1 i m 0 ili 1 (or 2); A je fenil; svaki R2 je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; i R<4->R<6>prsten ima formulu: gde Q je -CH2-; J je -CH2-; i d i b su svaki nezavisno 0, ili ceo broj 1-4 (videti, formulu III);( vii)S/D je dvoguba veza iR5 i R<7>su odsutni; R<4>i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>; p je 1 i m je 0 ili 1 (ili 2); A je fenil; svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; iR<4>-R<6>prsten ima formulu:
gde Q je -CH2-; J je -CH2-; i d i b su svaki nezavisno 0, ili ceo broj 1-4; i R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil su izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>;
( viii)S/D je prosta veza; p je 1 i m je 0, 1 ili 2; A je fenil; svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi (videti, formulu IV);
( ix)S/D je prosta veza; pje 1 imjeO, 1 ili 2; A je fenil; svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi, i R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; i R<16>je halogen, niži alkil, ili nižialkoksi;
(x) S/D je a prosta veza; p je 0 i R<6>i R<7>su odsutni; A je fenil; i svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi (videti, formulu V);
( xi)S/D je prosta veza; p je 0 i R<6>i R<7>su odsutni; A je fenil; i svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi, i R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; i R16 je halogen, niži alkil, ili niži alkoksi.
[0011]U naročitim primerima izvođenja pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema priključenim patentnim zahtevima, njihove stereoizomere, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su supstituenti kao što je ovde definisano:
i ,m—i
[0012]Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja ovde datih primera, ili iz Tabele I, II ili III, (u nastavku), njihove stereoizomere, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0013]Pronalazak takođe obezbeđuje predmetna jedinjenja koja imaju inhibirajuću aktivnost Btk koja odgovara IC50 od lOuM ili manje u TESTU BTK KINAZE.
[0014]Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu predmetnog jedinjenja u obliku jediničnih doza ijedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0015]Pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije koje sadrži terapeutski efikasnu količinu predmentnog jedinjenja i drugog agensa terapeutski aktivnog protiv autoimune i/ili inflamatome bolesti.
[0016]Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za postupak za tretiranje Btk povezane bolesti, ili bolesti povezane sa neželjenom Btk aktivnošću, naročito alergijske bolesti, autoimune bolesti (npr. reumatoidni artritis), inflamatome bolesti, ili kancera (npr. B-ćelijski proliferativni poremećaj, kao što je hronični limfocitni limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, difuzni limfom velikih B ćelija, limfom mantle ćelija, folikularni limfom ili hronična limfocitna leukemija), pri čemu postupci generalno sadrže primenu na sisara kome je to potrebno efikasne količine predmetnog jedinjenja, njegovog N-osida ili njegovog proleka, i izborno detekciju rezultujućeg olakšanja bolesti ili njenog simptoma, ili inhibiciju Bkt.
[0017]Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže predmetno jedinjenje u obliku jedinične primenjive doze.
[0018]Pronalazak takođe obezbeđuje predmetna jedinjenja za upotrebu u medikamentu za tretman Btk povezane bolesti.
OPIS ODREĐENIH PRIMERA IZVOĐENJA PRONALASKA
[00191Ovde su opisana jedinjenja koja mogu da inhibiraju tirozin kinaze, kao što su Btk, Bik, Bmx, EGFR, ERBB2, ERBB4, Ttk, Jak3, Tec i Txk kinaze.
[0020]Generalno je namera da sledeće reči, fraze i simboli imaju značenja kao što je dato u nastavku, izuzev u slučajevima kada kontekst u kome su korišćeni ne ukazuje na drugačije. Sledeće skraćenice i termini ovde imaju naznačena značenja.
[0021]Termin "alkil" odnosi se na ugljovodoničnu grupu izabranu od pravolančanih i granatih zasićenih ugljovodoničnih grupa od 1-18, ili 1-12, ili 1-6 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil,l-propil ili n-propil ("n-Pr"), 2-propil ili izopropil ("i-Pr"), 1-butil ili n-butil ("n-Bu"), 2-metil-l-propil ili izobutil ("i-Bu"), 1-metilpropil ili s-butil ("s-Bu"), i 1,1-dimetiletil ili t-butil ("t-Bu"). Drugi primeri alkil grupe uključuju 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-l-butil, 2-metil-l-butil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3-dimetil-2-butil i 3,3-dimetil-2-butil grupe.
[0022]Niži alkil označava 1-8, poželjno 1-6, poželjnije 1-4 atoma ugljenika; niži alkenil ili alkinil označava 2-8,2-6 ili 2-4 atoma ugljenika.
[0023]Termin "alkenil" odnosi se na ugljovodoničnu grupu izabranu od pravolančanih ili granatih ugljvodoničnih grupa koje sadrže najmanje jednu C=C dvogubu vezu i 2-18, ili 2-12, ili 2-6 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa mogu se izabrati od etenil ili vinil, prop-l-enil, prop-2-enil, 2-metilprop-1-enil, but-l-enil, but-2-enil, but-3-enil, buta-l,3-dienil, 2-metilbuta-1,3-diene, heks-l-enil, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil, i heksa-l,3-dienil grupa.
[0024]Termin "alkinil" odnosi se na ugljovodoničnu grupu izabranu od pravolančane i granate ugljvodonične grupe, koja sadrži najmanje jednu C=C trogubu vezu i 2-18, ili 2-12, ili 2-6 atoma ugljenika. Primeri alkinil grupe uključuju etinil, 1-propinil, 2-propinil (propargil), 1-butinil, 2-butinil, i 3-butinil grupe.
[0025]Termin "cikloalkil" odnosi se na ugljovodoničnu grupu izabranu od zasićenih i delimično nezasićenih cikličnih ugljovodoničnih grupa, koja sadrži monociklične i policiklične (npr., biciklične i triciklične) grupe. Na primer, cikloalkil grupe mogu biti od 3-12, ili 3-8, ili 3-6 atoma ugljenika. Dodatno na primer, cikloalkil grupa može biti monociklična grupa od 3-12, ili 3-8, ili 3-6 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-l-enil, l-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-l-enil, l-cikloheks-2-enil, l-cikloheks-3-enil, cikloheksadienil, cikloheptil, ciklooctil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil, i ciklododecil grupe. Primeri bicikličnih cikloalkil grupa uključuju one koje imaju 7-12 atoma prstena raspoređenih kao biciklični prsten izabran od [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] i [6,6] sistema prstena, ili kao premošćeni biciklični prsten izabran od biciklo[2.2.1]heptana, biciklo[2.2.2]oktana, i biciklo[3.2.2]nonana. Prsten može biti zasićen ili imati najmanje jednu dvogubu vezu (tj. delimično nezasićen), ali nije potpuno konjugovan, i nije aromatični, kao što je ovde aromatični definisan. [0026JTermin "Aril" ovde se odnosi na grupu izabranu od: 5- i 6-članih karbocikličnih aromatičnih prstenova, na primer, fenil; sistema bicikličnog prstena kao što su 7-12-člani sistemi bicikličnog prstena gde je najmanje jedan prsten karbocikličan i aromatičan, izabran, na primer, od naftalena, indana, i 1,2,3,4-tetrahidrohinolina; i tricikličnih sistema prstena kao što su 10-15-člani triciklični sistemi prstena gde je najmanje jedan prsten karbocikličan i aromatičan, na primer, fluoren.
[0027]Na primer, aril grupa je izabrana od 5- i 6-članih karbocikličnih aromatičnih prstenova fuzionisanih u 5- do 7-člane cikloalkil ili heterociklični prsten koji izborno sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O, i S, uz uslov da je tačka vezivanja na karbocikličnom aromatičnom prstenu kada je karbociklični aromatični prsten fuzionisan sa heterocikličnim prstenom, i tačka vezivanja može biti na karbocikličnom aromatičnom prstenu ili na cikloalkil grupi kada je karbociklični aromatični prsten fuzionisan sa cikloalkil grupom. Dvovalentni radikali formirani od supstituisanih derivata benzena i koji imaju slobodne valence na atomima prstena imenovani su kao supstituisani fenilen radikali. Dvovalentni radikali izvedeni od jednovalentnih policikličnih ugljovodoničnih radikala čija imena se završavaju sa "-il" uklanjanjem jednog atoma vodonika sa atoma ugljenika sa slobodnom valencom imenovani su dodavanjem "-iden" imenu odgovarajućeg jednovalentnog radikala, npr., naftil grupa sa dve tačke vezivanja se označava kao naftiliden. Aril, međutim, ne obuhvata ili se ne preklapa sa heteroaril, zasebno definisan u nastavku. Stoga, ukoliko je jedan ili više karbocikličnih aromatičnih prstenova fuzionisano sa heterocikličnim aromatičnim prstenom, rezultujući sistem prstena je heteroaril, ne aril, kao što je ovde definisano.
[0028]Termin "halogen" ili "halo" odnosi se na F, Cl, Br ili I.
[0029]Termin "heteroalkil" odnosi se na alkil koji sadrži najmanje jedan heteroatom.
[0030]Termin "heteroaril" odnosi se na grupu izabranu od: 5- do 7-članih aromatičnih, monocikličnih prstenova koji sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih od N, O, i S, gde su preostali atomi prstena ugljenik;
8- do 12-članih bicikličnih prstenova koji sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, izabranih od N, O, i S, gde su preostali atomi prstena ugljenik i gde je najmanje jedan prsten aromatičan i najmanje jedan heteroatom je prisutan u aromatičnom prstenu; i 11- do 14-članih tricikličnih prstenova koji sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, izabranih od N, O, i S, gde su preostali atomi prstena ugljenik i gde je najmanje jedan prsten aromatičan i najmanje jedan heteroatom je prisutan u aromatičnom prstenu.
[0031J Na primer, heteroaril grupa uključuje 5- do 7-člani heterociklični aromatični prsten fuzionisan sa 5- do 7-članim cikloalkil prstenom. Za takve fuzionisane, biciklične heteroaril sisteme prstena gde samo jedan od prstena sadrži najmanje jedan heteroatom, tačka vezivanja može biti na heteroaromatičnom prstenu ili na cikloalkil prstenu.
[0032] Kada ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi prevazilazi 1, ovi heteroatomi nisu međusobno susedni. U nekim primerima izvođenja, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći od 2. U nekim primerima izvođenja, ukupan broj S i O atoma u aromatičnom heterociklusu nije veći od 1.
[0033] Primeri heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, (kao što su numerisani od pozicije veze označene kao prioritet 1) piridil (kao što je 2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil), cinolinil, pirazinil, 2,4-pirimidinil, 3,5-pirimidinil, 2,4-imidazolil, imidazopiridinil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, tienil, triazinil, benzotienil, furil, benzofuril, benzoimidazolil, indolil, izoindolil, indolinil, ftalazinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, triazolil, hinolinil, izohinolinil, pirazolil, pirolopiridinil (kao što je lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il), pirazolopiridinil (kao što je lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il), benzoksazolil (kao što je benzo[d]oksazol-6-il), pteridinil, purinil, l-oksa-2,3-diazolil, l-oksa-2,4-diazolil, 1-oksa-2,5-diazolil, l-oksa-3,4-diazolil, l-tia-2,3-diazolil, l-tia-2,4-diazolil, l-tia-2,5-diazolil, l-tia-3,4-diazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, furopiridinil, benzotiazolil (kao što je benzo[d]tiazol-6-il), indazolil (kao što je lH-indazol-5-il) i 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin.
[0034] Termin "heterociklično" ili "heterociklus" ili "heterociklil" odnosi se na prsten izabran od 4- do 12-članih monocikličnih, bicikličnih i tricikličnih, zasićenih i delimično nezasićenih prstenova koji sadrže najmanje jedan atom ugljenika kao dodatak 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, izabrana od kiseonika, sumpora, i azota. "Heterociklus" se takođe odnosi na 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O, i S fuzionisan sa 5-, 6-, i/ili 7-člani cikloalkil, karbociklični aromatični ili heteroaromatični prsten, uz uslov da je tačka vezivanja na heterocikličnom prstenu kada je heterociklični prsten fuzionisan sa karbocikličnim aromatičnim ili heteroaromatičnim prstenom, i da tačka vezivanja može biti na cikloalkil ili heterocikličnom prstenu kada je heterociklični prsten fuzionisan sa cikloalkil.
[0035] "Heterociklus" se takođe odnosi na alifatični spirociklični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N,0, i S, uz uslov da je tačka vezivanja na heterocikličnom prstenu. Prstenovi mogu biti zasićeni ili imati najmanje dvogubu vezu (tj. delimično nezasićeni). Heterociklus može biti supstituisan sa okso. Tačka vezivanja može biti ugljenik ili heteroatom u heterocikličnom prstenu. Heterociklus nije heteroaril kao što je ovde definisano.
[0036] Primeri heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, (kao što je numerisano od pozicije veze označene kao prioritet 1) 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 2,4-imidazolidinil, 2,3-pirazolidinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2,5-piperazinil, piranil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, oksiranil, aziridinil, tiiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, 1,2-ditietanil, 1,3-ditietanil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, tiomorfolinil, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, homopiperidinil, azepanil, oksepanil, tiepanil, 1,4-oksatianil, 1,4-dioksepanil, 1,4-oksatiepanil, 1,4-oksaazepanil, 1,4-ditiepanil, 1,4-tiazepanil i 1,4-diazepan 1,4-ditianil, 1,4-azatianil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, dihidrotienil, dihidropiranil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-pirolinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, 1,4-dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, pirazolidinil, ditianil, ditiolanil, pirazolidinilimidazolinil, pirimidinonil, 1,1 -diokso-tiomorfolinil, 3-azabiciklo[3.1 .OJheksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil i azabiciklo[2.2.2]heksanil. Supstituisani heterociklus takođe uključuje sisteme prstena supstituisane sa jednim ili više okso delova, kao što je piperidinil N-oksid, morfolinil-N-oksid, 1-okso-1-tiomorfolinil i 1, 1-diokso-l-tiomorfolinil.
[0037] Supstituenti su izabrani od: halogen, -R', -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', - SiR'R"R"', -OC(0)R',-C(0)R', -C02R', -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR'-S02NR"', -NR"C02R' -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S02R', -S02NR'R", - NR"S02R, -CN i -N02, -N3,-CH(Ph)2, perfluoro(Cl-C4)alkoksi i perfluoro(Cl-C4)alkil, u broju u opsegu od nula do tri, gde je naročito poželjno da ove grupe imaju nula, jedan ili dva supstituenta. R', R" i R'" svaki nezavisno označava vodonik, nesupstituisani (Cl-C8)alkil i heteroalkil, nesupstituisani aril, aril supstituisan sa jednim do tri halogena, nesupstituisani alkil, alkoksi ili tioalkoksi grupu, ili aril-(Cl-C4)alkil grupu. Kada su R' i R" vezani za isti atom azota, mogu se kombinovati sa atomom azota da bi formirali 5-, 6- ili 7-člani prsten. Stoga, -NR'R" uključuje 1-pirolidinil i 4-morfolinil, "alkil" uključuje grupe kao što su trihaloalkil (npr., - CF3i -CH2CF3), i kada je aril grupa 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, može biti supstituisana sa supstituisanom ili nesupstituisanom (C3-C7)spirocikloalkilgrupom. (C3-C7)spirocikloalkil grupa se može supstituisati na isti način kao što je ovde definisano za "cikloalkil". [00381Poželjni supstituenti su izabrani od: vodonika, -R', -OR', =0, -NR'R", -SR', - SiR'R"R"', OC(0)R', -C(0)R',-C02R', -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', - NR"C02R', -NR'-S02NR"R'", - S(0)R', -S02R', -S02NR'R", -NR"S02R,-CN i -N02, perfluoro(Cl-C4)akoksi i perfluoro(Cl-C4)alkil, gde R' i R" su kao što je prethodno definisano.
[0039]Termin "fuzionisani prsten" ovde se odnosi na policiklični sistem prstena, npr., biciklični ili triciklični sistem prstena, u kojem dva prstena dele samo dva atoma prstena i jednu zajedničku vezu. Primeri fuzionisanih prstenova mogu sadržati fuzionisani biciklični cikloalkil prsten kao što su oni koji imaju od 7 do 12 atoma prstena raspoređenih kao biciklični prsten izabran od [4,4], [4,5], [5,5],[5,6] i [6,6] sistema prstena kao što je prethodno pomenuto; fuzionisani biciklični aril prsten kao što je 7- do 12-člani biciklični aril sistemi prstena kao što je prethodno pomenuto, fuzionisani triciklični aril prsten kao što su 10- do 15-člani triciklični aril sistemi prstena prethodno pomenuti; fuzionisani biciklični heteroaril prsten kao što su 8- do 12-člani biciklični heteroaril prstenovi kao što su prethodno pomenuti, fuzionisani triciklični heteroaril prstenovi kao što su 11- do 14-člani triciklični heteroaril prstenovi kao što je prethodno pomenuto; i fuzionisani biciklični ili triciklični heterociklični prsten kao što je prethodno pomenuto.
[0040]Jedinjenja mogu sadržati asimetrični centar i mogu stoga postojati kao enantiomeri. Gde jedinjenja poseduju dva ili više asimetričnih centara, oni dodatno mogu postojati kao diasteromeri. Enantiomeri i diasteromeri spadaju u širu klasu stereoizomera. Namera je da budu uključeni svi takvi mogući stereoizomeri kao što su suštinski čisti razdvojeni enantiomeri, njihove racemske smeše, kao i smeše diastereomera. Namera je da budu uključeni svi stereoizomeri jedinjenja i/ilinjihove farmaceutski prihvatljive soli. Osim ukoliko nije specifično drugačije pomenuto, pominjanje jednog izomera primenjuje se na bilo koji od mogućih izomera. Kada god izomerna kompozicija nije specificirana, svi mogući izomeri su uključeni.
[0041]Termin "suštinski čist" označava da ciljni stereoizomer ne sadrži više od 35%, kao što je ne više od 30%, dodatno kao što je ne više od 25%, dodatno kao što je ne više od 20%, po težini bilo kog drugog steroizomera (ili više njih). U nekim primerima izvođenja, termin "suštinski čist" označava da ciljni stereoizomer ne sadrži više od 10%, na primer, ne više od 5%, kao što je ne više od 1%, po težini bilo kog drugog stereoizomera (ili više njih).
[0042]Kada jedinjenja sadrže olefinske dvogube veze, ukoliko nije naznačeno drugačije, namera je da takve dvogube veze uključuju i E i Z geometrijske izomere.
[0043]Neka od jedinjenja mogu postojati sa različitim tačkama vezivanja vodonika, označeni kao tautomeri. Na primer, jedinjenja koja uključuju karbonil -CH2C(0)- grupe (keto oblici) mogu podleći tautomerizmu da bi formirali hidroksil -CH=C(OH)- grupe (enol oblici). Namera je da oba keto i enol oblika, pojedinačno kao i njihove smeše, budu uključeni gde je primenjivo.
[0044]Može biti prednost da se međusobno razdvoje reakcioni proizvodi i/ili da se razdvoje od početnih materijala. Željeni proizvodi svakog koraka ili niza koraka su razdvojeni i/ili prečišćeni (nadalje razdvojeni) do željenog stepena homogenosti tehnikama uobičajenim u tehnici. Tipično takva razdvajanja uključuju multifaznu ekstrakciju, kristalizaciju iz rastvarača ili smeše rastvarača, destilaciju, sublimaciju, ili hromatografiju. Hromatografija može uključivati bilo koji od postupaka uključujući, na primer: reverzne faze i normalne faze; ekskluzionu; jonoizmenjivačku; postupci i uređaji za tečnu hromatografiju pod visokim, srednjim i niskim pritiskom; analitička u manjem obimu; simulirana pokretno stacionarno fazna ("SMB") i preparativna tankoslojna ili hromatogrfija na debelom sloju, kao i tehnike tankoslojne "flash" hromatografije u manjem obimu. Stručnjak će primeniti tehnike koje će najverovatnije postići željeno razdvajanje.
[0045]Diastereomerne smeše se mogu razdvojiti na njihove pojedinačne diastereomere na osnovu njihovih fizičkih i hemijskih razlika postupcima dobro poznatim stručnjacima, kao što je hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu razdvojiti pretvaranjem enantiomeme smeše u diasteromemu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralno pomoćno sredstvo kao što je hiralni alkohol ili Mosher-ov kiseli hlorid), razdvajanjem diastereomera i pretvaranjem (npr., hidrolizom) pojedinačnih diastereoisomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Enantiomeri se takođe mogu razdvojiti korišćenjem hiralne HPLC kolone.
[0046]Pojedinačni stereoizomer, npr., suštinski čisti enantiomer, može se dobiti razdvajanjem racemske smeše korišćenjem postupka kao što je formiranje diastereomera korišćenjem optički aktivnih agenasa za razdvajanje (Eliel, E. and Wilen,S. Stereochemistrv of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographicresolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3)
(1975): pp. 283-302). Racemske smeše hiralnih jedinjenja pronalaska mogu se razdvojiti i izolovati bilo kojim pogodnim postupkom, uključujući: (1) formiranje jonskih, diastereomernih soli sa hiralnim jedinjenjima i razdvajanje frakcionom kristalizacijom ili drugim postupcima, (2) formiranje diasteromernih jedinjenja sa hiralnim derivatizujućim reagensima, razdvajanjem diastereomera, i konverzijom u čiste stereoizomere, i (3) razdvajanje suštinski čistih ili obogaćenih stereoizomera direktno pod hiralnim uslovima. Videti: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistrv: Analvtical Methods and Pharmacologv. New York: MarcelDekker, Inc., 1993.
[0047] "Farmaceutski prihvatljive soli" uključuju, ali nisu ograničene na soli sa neorganskim kiselinama, izabranim, na primer, od hidrohlorida, fosfata, difosfata, hidrobromata, sulfata, sulfinata, i nitrata; kao i soli sa organskim kiselinama, izabranim, na primer, od malata, maleata, fumarata, tartarata, sukcinata, citrata, laktata, metansulfonata, p-toluensulfonata, 2-hidroksietilsulfonata, benzoata, salicilata, stearata, alkanoata kao što je acetat, i soli sa HOOC-(CH2)n-COOH, gde je n izabran od 0 do 4. Slično, primeri farmaceutski prihvatljivih katjona uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum, i amonijum.
[0048] Dodatno, ukoliko je jedinjenje dobijeno kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikovanjem rastvora kisele soli. Obrnuto, ukoliko je proizvod slobodna baza, adiciona so, kao što je farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može se proizvesti rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora sa kiselinom, u skladu sa konvencionalnim procedurama za pripremanje kiselih adicionih soli iz baznih jedinjenja. Stručnjaci će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti bez nepotrebnog eksperimenti sanja da bi se pripremile netoksične farmaceutski prihvatljive adicione soli.
[0049] "Tretiranje," "tretirati," ili "tretman" odnosi se na primenu najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jednog njihovog stereoizomera, i/ili najmanje jedne njihove farmaceutski prihvatljive soli na subjekta sa prepoznatom potrebom za njima koji ima, na primer, kancer.
[0050] "Efikasna količina" odnosi se na količinu od najmanje jednog jedinjenja i/ili najmanje jednog njegovog steroizomera, i/ili najmanje jedne njihove farmaceutski prihvatljive soli efikasne u "tretiranju" bolesti ili poremećaja kod subjekta, i koji će izazvati, u nekom značajnom stepenu, biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji je tražen, kao da kada je primenjen, dovoljan je da spreči razvoj, ili do nekog stepena ublaži, jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koje se tretira. Terapeutski efikasna količina variraće zavisno od jedinjenja, bolesti i njene težine i starosti, težine, itd., sisara koji se tretira.
[0051]Termin "najmanje jedan supstituent" uključuje, na primer, od 1 do 4, kao što je od 1 do 3, dodatno kao 1 ili 2, supstituenta. Na primer, "najmanje jedan supstituent R<16>" ovde uključuje od 1 do 4, kao što je od 1 do 3, dodatno kao 1 ili 2, supstituenata iz spiska R<16>kao što je ovde opisano.
[0052]Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule:
njihove stereoizomere, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0053] R<1>(i R<4>,R<5>,R<6>, iR<7>) su svaki nezavisno H, halogen, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, alkinil, -CN, -NR<13>R14,-OR1<3>, - COR<13>, -CO2R<13>, -CONR<13>R<14>,-C(=NR<13>)NR14R15, -NR<13>COR<14>, -NR<13>CONR<14>R<15>, - NR<13>C02R<14>, -SO2R<13>, -NR<13>S02NR14R<15>, ili -NR<13>S02R<14>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićen iili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim substituentom R<16>.
[0054] R<1>3,R14iR<15>su svaki nezavisno H, heteroalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, aril, ili heteroaril; gde (R<13>i R<14>), i/ili (R<14>i R<15>) zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki može formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentomR16. U određenim primerima izvođenja R<13>, R<14>i R<15>su svaki nezavisno H, niži alkil, ili niži alkoksi.
[0055] R<16>je halogen, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, okso, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -C02R', -CONR'R", - C(=NR')NR"R"', -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'C02R", -SO2R', -S02aril, - NR'S02NR"R"', ili -NR'S02R", gde su R', R", i R'" nezavisno vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, gde (R i R"), i/ili (R" i R'") zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova.
[00561R<16>iz R<1>u određenim primerima izvođenja je halogen, niži alkil, ili niži alkoksi.
[0057]R<1>u određenim primerima izvođenja je izborno hetero-, izborno supstituisani ugljovodonik izabran od heteroalkila, alkila, alkenila, cikloalkila, arila, zasićenog ili nezasićenog heterociklila, heteroarila, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>, gde su ciklične strukture poželjno 3-8 člane strukture prstena koje sadrže 0-3 heteroatoma N, S ili O, i aril je poželjno 5- ili 6-člani aromatični prsten koji sadrži 0-3 heteroatoma N, S ili O, gde je ugljovodonik poželjno Cl-C12ili C1-C8 ugljovodonik.
[0058]R<1>u određenim primerima izvođenja je heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>.
[0059]R<1>u određenim primerima izvođenja je niži alkil ili alkenil, izborno ciklični i izborno supstituisani, naročito sa halogenom, nižim alkilom, ili nižim alkoksi, i koji sadrži 0-3 heteroatoma N, S ili O. Primeri uključuju metilciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, metoksietil, halid, metil, etil, propili butil. Drugi primeri R<1>delova uključuju 5-člane aromatične prstenove kao što su pirol, pirazol, imidazol, furan i njihove hidrogenate (npr. pirolidin, pirazolidin, imidazolidin, tetrahidrofuran), i 6-člane prstenove kao što je benzen (fenil), piridin, piran, diazini, triazini i tetrazini, i njhovi hidrogenati (npr.cikloheksan, di- i tetra-hidropiridin, piperidin, tetrahidropiran, itd), pri čemu svaki može biti supstituisan, naročito sa halogenom, nižim alkilom, ili nižim alkoksi.
[0060]L je veza, CH2, NR<12>, O, ili S, gde R<12>je H ili niži alkil, npr. metil.
[0061]A je 5- ili 6-člani aromatični prsten koji sadrži 0-3 heteroatoma N, S ili O. Poželjni 5-člani aromatični prstenovi uključuju pirol, pirazol, imidazol, furan i 6-člani prstenovi uključuju benzen (fenil), piridin, piran, diazine, triazine i tetrazine.
[0062]nje 0, 1, 2, 3 ili 4, gde kada je n veći od 1, svaki R<2>može biti različit. U određenim primerima izvođenja nje 0 (tj. A je nesupstituisan).
[0063] R<2>je halogen, alkil, -S-alkil, -CN, -NR<13>R14,-OR1<3>, -COR<13>, -C02R13,-CONR<1>3R14,-C(=NR1<3>)NR<14>R<15>, -NR<13>COR<14>, -NR<13>CONR<1>4R1<5>, -NR<13>C02R<14>, -S02R<13>, - NR<13>S02NR14R<15>, ili -NR<13>S02R<14>; gde su R13,R14iR<15>svaki nezavisno H, heteroalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, aril, ili heteroaril; gde (R<13>i R<14>), i/ili (R<14>i R<15>) zajedno sa atomom (atomima) za koje su vazani, svaki može formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>.[00641R2 u određenim primerima izvođenja je halogen, alkil, -S-alkil, -CN, -NR<13>R<14>, -OR<13>, -COR<13>, -CO2R<13>, -CONR<13>R<14>, -C(=NR<13>)NR<14>R15, -NR<13>COR<14>, -NR<13>CONR<14>R15, - NR<13>C02R<14>, -S02R<13>, -NR<13>S02NR14R<15>, ili -NR<13>S02R<14>, poželjno gde je alkil (uključujući
-S-alkil) niži alkil, i R<13>, R<14>i R1<5>su svaki nezavisno H, niži alkil, ili niži alkoksi.
[0065JR2 u određenim primerima izvođenja je halogen, niži alkil, ili niži alkoksi.
svaki W je nezavisno -(CH2)- ili -C(O)-, gde ukoliko m je 2, 3 ili 4, poželjno ne više od jednog W je karbonil;
S/D je prosta ili dvoguba veza, i kada je dvoguba veza, R<5>i R<7>su odsutni;
m je 0, 1, 2, 3 ili 4, poželjno 0, 1, 2 ili 3, i u naročitim primerima izvođenja 0, 1 ili 2, ili 0 ili 1.
[0066]p je 0 (i R<6>i R<7>su odsutni), ili ceo broj 1-2, gde kada p je 0, m nije nula, i kada p je veće od 1, svaki R<6>i svaki R<7>može biti različit; generalno p+m je 1, 2, 3 ili 4, poželjno 1, 2 ili 3, i u određenim primerima izvođenja 1.
[0067]U određenim primerima izvođenja p je 2 i m je 0 ili 1; p je 1 i m je 0 ili 1 (ili 0, 1 ili 2); ili p je 0 i m je 1 ili 2(ili 1, 2 ili 3).
[0068]R<4>iR<5>, ili R<4>i R<6>, ili R<6>i R<7>, iliR<6>i R<6>(kada p je 2), zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>. Ovi prstenovi su generalno 4-8-člani i uključuju 5-člane aromatične prstenove kao što su pirol, pirazol, imidazol, furan i njihove hidrogenate (npr. pirolidin, pirazolidin, imidazolidin, tetrahidrofuran), i 6-člane prstenove kao što su benzen (fenil), piridin, piran, diazini, triazinii tetrazini, i njihove hidrogenate (npr. cikloheksan, di- i tetra-hidropiridin, piperidin, tetrahidropiran, itd), pri čemu svaki može biti nesupstituisan ili supstituisan, naročito sa halogenom, nižim alkilom, nižim alkoksi, -COR', ili NR'COR", gde su R', R" supstituisani ili nesupstituisani alkenil.
[0069]R<4>iR<5>(iliR<6>i R<7>, iliR<6>iR<6>, kada p je 2), u određenim primerima izvođenja formiraju piperidin, azacikloheptanil, ili azetidin, izborno supstituisan, naročito N-supstituisan sa delovima kao što su bezil, acil, akriloil, itd.
[0070]R<4>i R<6>, u određenim primerima izvođenja, zajedno sa atomiam za koje su vezani, formiraju prsten formule:
gde:
Q je -CH2-; J je -CH2-; i d i b su svaki nezavisno 0, ili ceo broj 1-4.
[0071] R<4>i R6 u određenim primerima izvođenja formiraju fenil, piperidin, azacikloheptenil, pirolidin, izborno supstituisane, naročito N-supstituisane sa delovima kao što su benzil, acil, akriloil, metilamin-akriloil, itd.
[0072] Pronalazak uključuje sve kombinacije navedenih određenih i poželjnih primera izvođenja kao da je svaka kombinacija detaljno zasebno navedena. Na primer, u određenim primerima izvođenja, supra, A je fenil; W je -(CH2)-; L je O; S/D je prosta veza; m je 1; nje 0; p je 1; R1 je fenil; R2 je odsutan; R5 je H; iR<6>iR<7>su H; što daje kombinaciju:
R<4>, supra, uključuje C1-C8 alkil koji sadrži N, C3-C8 cikloalkil koji sadrži N i fenil, na primer, metilamin, anilin, azetidin, pirolidin, piperidin, azacikloheptenil, svaki izborno supstituisan, naročito N-supstituisan sa delovima kao što su benzil, acil, akriloil, supstituisani-akriloil, propiolil, supstituisani-propiolil, itd., kao što su strukturne kombinacije:
[0073] U određenim primerima, R<4>je l-akriloilpiperidin-4-il (npr. jedinjenje 27) ili l-(but-2-inoil)piperidin-4-il (npr. jedinjenje 176).
[0074]Pronalazak takođe obezbeđuje sva jedinjenja primera datih ovde, i u Tabelama I, II i III, njihove stereoizomere, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0075]Predmetna jedinjenja i njihovi steroizomeri, i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrebiti zasebno ili u kombinaciji sa najmanje jednim različitim terapeutskim agensom za tretman. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja, njihovi stereoizomeri, i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom. Najmanje jedan dodatni terapeutski agens može biti, na primer, izabran od anti-hiperproliferativnih, anti-kancer, i hemoterapeutskih agenasa. Jedinjenje i/ili jedna farmaceutski prihvatljiva so opisana ovde mogu se primeniti sa najmanje jednim drugim terapeutskim agensom u obliku jedinične doze ili kao zasebni dozni oblik. Kada je primenjen kao zasebni dozni oblik, najmanje jedan drugi terapeutski agens može se primeniti pre, istovremeno, ili nakon primene jedinjenja i/ili jedne prihvatljive farmaceutske soli opisane ovde.
[0076]"Hemoterapeutski agens" je hemijsko jedinjenje korisno u tretmanu kancera, nezavisno od mehanizma dejstva. Hemoterapeutski agensi uključuju jedinjenja korišćena u "ciljanoj terapiji" i konvencionalnoj hemoterapiji. Pogodni hemoterapeutski agensi mogu biti, na primer, izabrani od: agenasa koji indukuju apoptozu; polinukleotida (npr., ribozima); polipeptida (npr., enzima); lekova; bioloških mimetika; alkaloida; alkilujućih agenasa; antitumorskih antibiotika; antimetabolita; hormona; jedinjenja platine; monoklonskih antitela konjugovanih sa antikancer lekovima, toksina, i/ili radionuklida; modifikatora biološkog odgovora (npr., interferona, kao što je IFN-a i interleukini, kao što je IL-2); adoptivnih imunoterapeutskih agenasa; hematopoetskih faktora rasta; agenasa koji indukuju diferencijaciju tumorskih ćelija (npr., sve-trans-retinoinska kiselina); reagenasa genske terapije; reagenasa antisens terapije i nukleotida; vakcina za tumor; i inhibitora angiogeneze.
[0077]Primeri hemoterapeutskih agenasa uključuju Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.); Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca); Sunitinib (SUTENT®, Pfizer); Letrozol (FEMARA®, Novartis); Imatinib mezilat (GLEEVEC®, Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); Oksaliplatin (Eloxatin®, Sanofi); 5-FU (5-fluorouracil); Leukovorin; Rapamicin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth); Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline); Lonafarnib (SCH 66336); Sorafenib (NEXAVAR®, Bayer); Irinotekan (CAMPTOSAR®, Pfizer) i Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); alkilujući agensi kao što je tiotepa i CYTOXAN® ciklosfosfamid; alkil sulfonati kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridini kao što su benzodopa, karbokvon, meturedopa, i uredopa; etilenimini i metilamelamini kao što su altretamin, trietilenemelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilomelamin; acetogenini (kao što su bulatacin i bulatacinon); kamptotecin (kao što je sintetički analog topotekan); briostatin; kalistatin; CC-1065 i njegov adozelezin, karzelezin i bizelezin sintetički analozi; kriptoficini (kao što je kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin i njegovi sintetički analozi, kao što je KW-2189 i CB1-TM1; eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktiin; spongistatin; azotni iperit kao što je hlorambucil, hlomafazin, hlorofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil azotni iperit; nitrozouree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, i ranimnustin; antibiotici kao što su enediin antibiotici (npr., kaliceamicin, kao što je kaliceamicin gammall i kaliceamicin omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicin, kao što je dinemicin A; bisfosfonati, kao što je klodronat; esperamicin; kao i neokarcinostatin hromofor i srodni hromoprotein enediin antibiotik hromofori, aklacinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, kaminomicin, karcinofilin, hromomicini, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, ADRIAMYCIN® (doksorubicin), morfolino-doksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin i dezoksidoksorubicin), epirubicin, ezorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, porfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin,streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; anti-metaboliti kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analozi folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; analozi purina kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analozi primidinakao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, didezoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgeni kao što su kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrenalna sredstva kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; obnavljač folne kiseline kao što je frolinična kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminol evulinska kiselina; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcine; diazikvon; elformitin; eliptiniumacetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; majtanzinoidikao što su majtanzin i ansamitocini; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; lozoksantron; podofilinska kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK® polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene,Oreg.); razoksan; rizoksin; sizofuran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikvon; 2,2',2"-trihlorotrietilamin; trihoteceni (kao što su T-2 toksin, verakurin A, roridin A i anguidin); uretan; vindezin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozine; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotepa; taksoidi, npr., TAXOL® (paklitaksel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (Cremofor-free), albumin-inženjeringom dobijene formulacije nanočestica paklitaksela (American Farmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), i TAXOTERE® (doksetaksel;Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); hloranmbucil; GEMZAR® (gemcitabin); 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analozi platine kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; etoposid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; NAVELBINE® (vinorelbin); novantron; tenipozid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kapecitabin (XELODA®); ibandronat; CPT-11; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometilornitin (DMFO); retinoidi kao što je retinoinska kiselina; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivati bilo čega od prethodno navedenog.
[0078]"Hemoterapeutski agens" može takođe biti izabran, na primer, od: (i) anti-hormonskih agenasa koji regulišu ili inhibiraju aktivnost hormona na tumore kao što su anti-estrogeni i selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERMs), uključujući, na primer, tamoksifen (uključujući NOLVADEX®; tamoksifen citrat), raloksifen, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriston, i FARESTON® (toremifin citrat); (ii) inhibitora aromataze koji inhibiraju enzim aromatazu, koja reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama, kao što su, na primer, 4(5)-imidazoli, aminoglutetimid, MEGASE® (megestrol acetat), AROMAS1N® (eksemestan; Pfizer), formestani, fadrozol, RTVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), i ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogena kao što su flutamid, nilutamid, bicalutamid, leuprolid, i goserelin; kao i troksacitabin (1,3-dioksolan nukleozid citozin analog); (iv) inhibitora protein kinaze; (v) inhibitora lipid kinaze; (vi) antisens oligonukleotida, kao što su oni koji inhibiraju ekspresiju gena u signalnim putevima impliciranim u aberantnoj ćelijskoj proliferaciji, kao što su, na primer, PKC-alfa, Ralf i H-Ras; (vii) ribozima kao što su inhibitori ekspresije VEGF (npr., ANGIOZYME®) i inhibitori ekspresije HER2; (viii) vakcina kao što su vakcine genske terapije, na primer, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, i VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibitor topoizomeraze 1 kao što su LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) anti-angiogenih agenasa kao što su bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); i (x) farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivati bilo čega od prethodno navedenog.
[0079]"Hemoterapeutski agens" se takođe može izabrati, na primer, od terapeutskih antitela kao što su alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuksimab (ERBiTUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituksimab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tozitumomab (Bexxar, Corixia), i konjugati antitela i leka, gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth).
[0080]Humanizovana monoklonska antitela sa terapeutskoim potencijalom kao hemoterapeutski agensi u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjem i njegovim stereoizomerima, i njegovom farmaceutski prihvatljivom soli mogu, na primer, biti izabrana od: alemtuzumaba, apolizumaba, aselizumaba, atlizumaba, bapineuzumaba, bevacizumaba, bivatuzumab mertanzina, kantuzumab mertanzina, cedelizumaba, certolizumab pegola, cidfusituzumaba, cidtuzumaba, daklizumaba, eculizumaba, efalizumaba, epratuzumaba, erlizumaba, felvizumaba, fontolizumaba, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumaba, labetuzumaba, lintuzumaba, matuzumaba, mepolizumaba, motavizumaba, motovizumaba, natalizumaba, nimotuzumaba, nolovizumaba, numavizumaba, okrelizumaba, omalizumaba, palivizumaba, paskolizumaba, pekfuzituzumaba, pektuzumaba, pertuzumaba, pekselizumaba, ralivizumaba, ranibizumaba, reslivizumaba, reslizumaba, resivizumaba, rovelizumaba, ruplizumaba, sibrotuzumaba, siplizumaba, sontuzumaba, takatuzumab tetraksetana, tadocizumaba, talizumaba, tefibazumaba, tocilizumaba, toralizumaba, trastuzumaba, tucotuzumab celmoleukina, tucusituzumaba, umavizumaba, urtoksazumaba, i visilizumaba. [008T]Takođe je obezbeđena i kompozicija koja sadrži predmetno jedinjenja i njegove steereoizomere, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0082]Kompozicija koja sadrži predmetno jedinjenje, njegove stereoizomere, i njegove farmaceutski prihvatljive soli može se primeniti na različite poznate načine, kao što je oralno, topikalno, rektalno, parenteralno, inhalacionim sprejem, ili preko impalntiranog rezervoara, iako će najpogodniji put primene u bilo kom određenom slučaju zavisiti od određenog domaćina, i prirode i težine bolesnog stanja za koje je aktivni sastojak primenjen. Termin "parenteralno" kao što je ovde korišćeno uključuje potkožno, intrakutano, intravenski, intramuskularno, intraartikularno, intraarterijalno, intrasinovijalno, intrasternalno, intratekalno, intralezione i intrakranijalne injekcije ili tehnike infuzije. Kompozicije opisane ovde mogu se pogodno prezentovati u obliku jedinične doze i pripremiti bilo kojim postupcima dobro poznatim u tehnici.
[0083]Predmetna jedinjenja i njihovi steroizomeri, i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti oralno u čvrstim doznim oblicima, kao što su kapsule, tablete, lozenge, dražeje, granule i praškovi, ili u tečnim doznim oblicima, kao što su eliksiri, sirupi, emulzije, disperzije, i suspenzije. Predmentna jedinjenja i njihovi stereoizomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli opisani ovde mogu se takođe primeniti parenteralno, u sterilnim tečnim doznim oblicima, kao što su disperzije, suspenzije ili rastvori. Drugi dozni oblici se takođe mogu koristiti da se primene predmetna jedinjenja i njihovi steroizomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli, opisane ovde kao masti, kreme, kapi, transdermalni flasteri ili praškovi za topikalnu primenu, kao oftalmički rastvor ili suspenzija, tj., kapi za oči, za okularnu primenu, kao aerosol sprej ili kompozicija praška za inhalaciju ili intranazalnu primenu, ili kao krema, mast, sprej ili supozitorija za rektalnu ili vaginalnu primenu.
[0084] Takođe se mogu koristiti želatinske kapsule koje sadrže jedinjenje i/ili najmanje jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu so opisanu ovde i nosače u prahu, kao što su laktoza, škrob, derivati celuloze, magnezijum stearat, stearinska kiselina, i slično. Slični razblaživači mogu se koristiti da se naprave kompresovane tablete. I tablete i kapsule mogu se proizvesti kao proizvodi sa produženim oslobađanjem da bi se obezbedilo kontinuirano oslobađanje medikamenta tokom vremenskog perioda. Kompresovane tablete mogu bitri obložene šećerom ili obložene filmom da bi se maskirao bilo kakav neprijatan ukus i zaštitila tableta od atmosfere, ili enterički obložene za selektivno raspadanje u gastrointestinalnom traktu.
[0085] Tečni dozni oblici za oralnu primenu mogu dalje sadržati najmanje jedan agens izabran od boja ili aromatizera da bi se povećalo prihvatanje od strane pacijenta.
[0086] Generalno, voda, pogodno ulje, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze (glukoze), i rastvori srodnih šećera i glikoli kao što su propilen glikol ili polietilen glikoli mogu biti primeri pogodnih nosača za parenteralne rastvore. Rastvori za parenteralnu primenu mogu sadržati so rastvorljivu u vodi najmanje jednog jedinjenja opisanog ovde, najmanje jednog pogodnog stabilizujućeg agensa, i ukoliko je potrebno, najmanje jedne puferske supstance. Antioksidativni agensi kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit, ili askorbinska kiselina, bilo zasebno ili kombinovani, mogu biti primeri pogodnih stabilizujućih agenasa. Limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA takođe se mogu koristiti kao primeri pogodnih stabilizujućih agenasa. Dodatno, parenteralni rastvori mogu dodatno sadržati najmanje jedan konzervans, izabran, na primer, od benzalkonijum hlorida, metil i propilparabena, i hlorobutanola.
[0087] Farmaceutski prihvatljiv nosač je, na primer, izabran od nosača koiji su kompatibilni sa aktivnim sastojcima kompozicije (i u nekim primerima izvođenja, sposobni da stabilizuju aktivne sastojke) i nisu štetni za subjekta koji se tretira. Na primer, agensi za povećanje rastvorljivosti, kao što su ciklodekstrini (koji mogu formirati specifične, rastvori)ivije komplekse sa najmanje jednim jedinjenjem i/ili najmanje jednom farmaceutski prihvatljivom soli opisanom ovde), mogu se upotrebiti kao farmaceutski ekscipijenti za dopremanje aktivnih sastojaka. Primeri drugih nosača uključuju koloidni silicijum dioksid, magnezijum stearat, celulozu, natrijum lauril sulfat, i pigmente kao što su D&C Yellow# 10. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su opisani uRemington' s Pharmaceutical Sciences,A. Osol, standardnom referentnom tekstu u tehnici.
[0088] Predmetna jedinjenja, njihovi stereoizomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli opisane ovde mogu se dodatno ispitati u odnosu na efikasnost u tretiranju Btk povezanih bolesti sain vivotestovima. Na primer, jedinjenje i/ili najmanje jedna njihova farmaceutski prihvatljiva so opisana ovde može se primeniti na životinju (npr., model miša) sa Btk povezanim bolestima i njihovi terapeutski efekti mogu se proceniti. Pozitivni rezultati u jednom ili više takvih testova dovoljni su da povećaju naučna znanja i time su dovoljni da pokažu praktičnu upotrebu testiranih jedinjenja i/ili soli. Na osnovu rezultata, takođe se mogu odrediti odgovarajući dozni opseg put primene za životinje, kao što su ljudi.
[0089] Za primenu inhalacijom, predmetna jedinjenja, njihovi stereoizomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pogodno dopremiti u obliku aerosol sprej a iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora. Predmetna jedinjenja, njihovi stereoizomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se takođe dopremiti kao praškovi, koji se mogu formulisati i kompozicija praška se može inhalirati uz pomoć inhalatora za insuflaciju praha. Jedan primer sistema za dopremanje za inhalaciju može biti aerosol sa merenom dozom inhalacije (MDI), koji se može formulisati kao suspenzija ili rastvor predmetnog jedinjenja, njegovih stereoizomera i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli opisanih ovde u najmanje jednom pogodnom propelantu, izabranom, na primer, od fluorougljovodonika i ugljovodonika.
[0090] Za okularnu primenu, oftalmička priprema može se formulisati sa odgovarajućim težinskim procentom rastvora ili suspenzije predmetnih jedinjenja, njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u odgovarajućem oftalmičkom nosaču, tako da predmetno jedinjenje i njegovi steroizomeri, i najmanje jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so ostaje u kontaktu sa površinom oka dovoljan vremenski period da bi se omogućilo jedinjenju da prodre kroz kornealne i unutrašnje regione oka.
[0091] Pogodni farmaceutski dozni oblici za primenu predmetnog jedinjenja i njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, opisanih ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, čvrste i meke želatinske kapsule, tablete, parenteralna injektabilna sredstva, i oralne suspenzije.
[0092] Primenjena doza će zavisiti od faktora, kao što su starost, zdravstveno stanje i težina primaoca, stepena bolesti, tipa istovremenog tretmana, ukoliko ga ima, učestalosti tretmana, i prirode željenog efekta. Generalno, dnevna doza aktivnog sastojka može varirati, na primer, od 0.1 do 2000 miligrama na dan. Na primer, 10-500 miligrama jednom ili više puta na dan može biti efikasno da bi se dobili željeni rezultati.
[0093] U nekim primerima izvođenja, veliki broj jediničnih kapsula može se pripremiti punjenjem standardnih dvodelnih čvrstih želatinskih kapsula gde svaka ima, na primer, 100 miligrama predmetnog jedinjenja i njegovih stereoizomera, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli opisanih ovde u prašku, 150 miligrama laktoze, 50 miligrama celuloze, i 6 miligrama magnezijum stearata.
[0094]U nekim primerima izvođenja, smeša jedinjenja, njegovih stereoizomera, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli može se pripremiti i injektirati jestivo ulje kao što je ulje soje, ulje iz semena pamuka ili maslinovo ulje putem pumpe u želatin da bi se formirale meke želatinske kapsule sa 100 miligrama aktivnog sastojka. Kapsule su isprane i osušene.
[0095] U nekim primerima izvođenja, može se pripremiti veliki broj tableta konvencionalnim procedurama tako da jedinična doza sadrži, na primer, 100 miligrama jedinjenja, njegovih steroizomera, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, 0.2 miligrama koloidnog silicijum dioksida, 5 miligrama magnezijum stearata, 275 miligrama mikrokristalne celuloze, 11 miligramaskroba i 98.8 miligrama laktoze. Mogu se primeniti odgovarajuće obloge da bi se povećala palatabilnost ili odlaganje apsorpcije.
[0096] U nekim primerima izvođenja, parenteralna kompozicija pogodna za primenu injekcijom može se pripremiti mešanjem 1.5% po težini jedinjenja i/ili najmanje enantiomera, diastereomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli opisane ovde u 10% po zapremini propilen glikola. Rastvor je napravljen do očekivane zapremine sa vodom za injekciju i sterilisan.
[0097] U nekim primerima izvođenja, vodena suspenzija se može pripremiti za oralnu primenu. Na primer, može se koristi svakih 5 mililitara vodene suspenzije koja sadrži 100 miligrama fino izdeljenog jedinjenja, njegovih stereoizomera, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, 100 miligrama natrijum karboksimetil celuloze, 5 miligrama natrijum benzoata, 1.0 grama rastvora sorbitola, U.S.P., i 0.025 mililitara vanilina.
[0098]Isti dozni oblici se mogu generalno korsititi kada se jedinjenje, njegovi steroizomeri, i njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuju u koracima ili zajedno sa najmanje jednim drugim terapeutskim agensom. Kada su lekovi primenjeni u fizičkoj kombinaciji, dozni oblik i put primene treba izabrati u odnosu na kompatibilnost kombinovanih lekova. Stoga se podrazumeva da termin koadministracija uključuje primenu najmanje dva agensa istovremeno ili sekvencijalno, ili alternativno kao fiksna dozakombinacije najmanje dve aktivne komponente. [00991 Jedinjenja, njihovi stereoizomeri, i njihova farmaceutski prihvatljiva so opisana ovde mogu se primeniti kao jedini aktivni sastojak ili u kombinaciji sa najmanje jednim drugim aktivnim sastojkom, izabranim, na primer, od drugih aktivnih sastojaka za koje je poznato da su korisni za tretiranje Btk povezanih bolesti kod pacijenta. [0100J Podrazumeva se da su ovde opisani primeri i primeri izvođenja samo u ilustrativne svrhe i da različite modifikacije ili izmene u njihovom svetlu mogu biti sugerisane stručnjaku i da ih treba uključiti unutar duha i delokruga ove prijave i obima priključenih patentnih zahteva. Sve publikacije, patenti, i patentne objave citirane ovde, uključujući citate unutar njih, uključene su ovde na osnovu reference u njhovoj celini za sve svrhe.
GENERALNA REAKCIONA ŠEMA ZA PRIPREMANJE JEDINJENJA
[0101] Predmetna jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripremiti od (a) komercijalno dostupnih početnih materijala (b) poznatih početnih materijala koji se mogu pripremiti kao što je opisano u procedurama u literaturi (c) novih intermedijera opisanih ovde u šemama i eksperimentalnim procedurama. Kod stvaranja jedinjenja pronalaska, redosled koraka sinteze može se menjati da bi se povećao prinos željenog proizvoda. Neka od jedinjenja u ovom pronalasku mogu se stvoriti postupcima kao što je prikazano u sledećim reakcionim šemama i njihovim opisima.
[0102]Šema I iznad prikazuje generalni sintetički put koji je korišćen za pripremanje jedinjenja S-6 ovog pronalaska, gde A, Ri, R2, R4, Rć, L i n su kao što je ovde opisano. Reakcija metil ketona S-l u acetalima A^-dialkilformamida ili acetalimaN, N-dialkilacetamida na refluks temperaturi nekoliko časova dala je 3-dialkilamino-l-(aril, heteroaril ili alkil)-2-propen-l-on S-2. Intermedijer S-3 može se pripremiti postupcima suštinski sličnim onima opisanim u Međunarodnoj patentnoj objavi br. WO 2001/019829 i No. WO 2011/046964. Reakcija intermedijera S-3 i odgovarajuće supstituisanog 3-dialkilamino-l-(aril, heteroarilili alkil)-2-propen-1-ona S-2 u slaboj kiselini kao što je sirćetna kiselina ili u inertnom rastvaraču kao što je toluen, acetonitril ili dimetoksietan sa katalitičkom kiselinom, na 80°C do refluks temperature nekoliko časova dalo je nitril jedinjenje S-4. Redukcija pirimidinskog prstena sa redukujućim agensom kao što je natrijum borhidrid (NaBH-j), Pd/C ili NaBFL; praćen sa Pd/C dala je tetrahidropirazolopirimidin S-5, i naknadna hidroliza nitrila pod alkalnim uslovima kao što je NaOH ili KOH plus H2O2u alkoholu, ili pod kiselim uslovima kao što je H3PO4, H2SO4, ili BF3HOAC, dalo je karboksamid S-6.
[0103]Šema II opisuje generalni put sinteze da se pripremi karboksamid S-13, gde A, Ri, R2, R4, R5, L, n i p su kao što je ovde opisano. Zaštićeni hidrazin S-7 može se pogodno primeniti postupcima kao što je opisano u literaturi (J. Med. Chem. 1992, 35, 2392). Deprotekcija sa kiselinom, praćena kondenzacijom ovog gradivnog bloka sa intermedijerom S-10 (takođe opisanim u Međunarodnoj patentnoj objavi br. WO 2001/019829 i No. WO2011/046964) u alkalnom rastvaraču kao što je TEA/etanol dala je pirazol estar S-9. Pirazolalkohol S-ll se može pripremiti od estra S-9 preko redukujućeg procesa. Redukujući agensi koji se mogu koristii za ovaj proces uključuju, ali nisu ograničeni na LiBIHU, NaBlHU i Super Hvdride. Intramolekulska A^-alkilacija ili reduktivna aminacija dala je nitrile S-12, koji je konvertovan u karboksamid S-13 sa istim postupcima kao što je opisano u Semi I.
[0104]Šema III opisuje alternativne puteve da se pripremi karboksamid S-13.
[0105]Šema IV iznad prikazuje generalni put sinteze koji je korišćen za pripremanje jedinjenja pronalaska S-19 i S-20, gde A, Ri, R2, R4, Rć, L i n su kao što je ovde opisano. Hidroliza nitrila S-3 dala je karboksamid S-18 istim postupcima kao što je opisano na Šemi I. Ciklizacija pirazolkarboksamida S-18 ili pirazol nitrila S-3 sa komercijalno dostupnim ili pripremljenim haloketonom S-23 dala je regioizomere S-19 i S-20, ili S-21 i S-22. Nitrili S-21 i S-22 su hidrolizovani da bi se dobili karboksamidi S-19 i S-20 prema Šemi I.
[0106] Šema V iznad prikazuje generalni put sinteze koji je korišćen za pripremanje jedinjenja S-27 ovog pronalaska, gde A, Ri, R2, R4, R6, L, m i n su kao što je ovde opisano. Pirazol S-25 je pripremljen ciklizacijom intermedijera S-10 sa komercijalno dostupnim ili pripremljenim hidrazinom S-24 u alkoholu prema jednom od koraka iz Šeme II. Intramolekulska ciklizacija intermedijera S-25 izvedena je sa procesima koji uključuju, ali nisu ograničeni na Cu katalitičko kuplovanje, Buchwald reakciju, SN2 reakciju ili reduktivnu aminaciju. Konačno, nitril S-26 je hidrolizovan da bi se dobio karboksamid S-27 prema Šemi I. Alternativno, nukleofilna supstitucija, praćena intramolekulskom ciklizacijom dala je karboksamid S-27.
[0107]Šema VI iznad prikazuje generalni put sinteze koji je korišćen za pripremanje jedinjenja S-30 ovog pronalaska, gde A, Ri, R2, R4, R6, L, m i n su kao što je ovde opisano. Intramolekulski amid S-30 je pripremljen zagrevanjem smeše nitrila S-3 ili karboksamida S-18 i estra S-29 u inertnom rastvaraču kao što je DMF uz prisustvo baze kao što su K2CO3i
TEA.
[0108]Šema VII iznad prikazuje generalni put sinteze koji je korišćen za pripremanje jedinjenja S-32 ovog pronalaska, gde A, Ri, R2, R4, L i n su kao što je ovde opisano. Amid S-32 je pripremljen zagrevanjem smeše nitrila S-3 ili karboksamida S-18 i P-ketoestra S-31 u slaboj kiselini kao što je sirćetna kiselina ili u inertnom rastvaraču kao što je toluen, acetonitril ili dimetoksietan sa katalitičkom kiselinom.
[0109]Šema VIII iznad prikazuje generalni put sinteze koji je korišćen za pripremanje jedinjenja S-36 ovog pronalaska, gde su A, Ri, R2, Rć, R7, L, W, m i n kao što je ovde opisano. Intramolekulska ciklizacija nitrila S-3 ili karboksamida S-18 i komercijalno dostupnog ili pripremljenog intermedijera S-33 izvedena je u inertnom rastvaraču kao što je DMF uz prisustvo baze kao što je K2CO3i TEA da bi se dobilo jedinjenje S-36. Alternativno, kondenzacija nitrila S-3 ili karboksamida S-18 sa dialdehidom S-34, praćena redukcijom dali su jedinjenje S-36.
PRIMERI
[0110]Namera je da primeri u nastavku budu isključivo dati kao primer i da ih ne treba smatrati ograničavajućim na bilo koji način. Uložen je trud da bi se obezbedila tačnost u odnosu na korišćene brojeve (na primer, količine, temperature, itd.), ali treba računati na neke eksperimentalne greške i devijacije. Ukoliko nije drugačije naznačeno, temperatura je u stepenima Celzijusa. Reagensi su kupljeni od komercijalnih nabavljača kao što su Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, ili TCI, i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0111]Ukoliko nije drugačije naznačeno, reakcije date u nastavku izvedene su pod pozitivnim pritiskom azota ili argona ili sa cevima za sušenje u anhidrovanim rastvaračima; reakcione boce su opremljene sa gumenim septumima za uvođenje supstrata i reagenasa preko šprica; i staklarija je osušena u peći i/ili osušena toplotom.
[0112]'H NMR spektri su zabeleženi na Agilent instrumentu koji radi na 400 MHz. 'HNMR spektri su dobijeni korišćenjem CDCh, CD2CI2, CD3OD, D2O, dć-DMSO, dć-acetona ili (CD3)2CO kao rastvarača i tetrametilsilanom (0.00 ppm) ili rezidualnim rastvaračem (CDCI3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D20: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6-aceton: 2.05; (CD3)2CO: 2.05) kao referentni standard. Kada su zabeleženi multipliciteti pikova, korišćene su sledeće skraćenice:s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), qn (kvintuplet), sx (sekstuplet), m (multiplet), br (prošireni), dd (dublet dubleta), dt (dublet tripleta). Kuplujuće konstante, kada su date, registrovane su u hercima (Hz).
[0113]LC-MS spektrometar (Agilent 1260) Detektor : MWD (190-400 nm), Maseni detektor: 6120 SQ Pokretna faza: A: acetonitril sa 0.1 % mravljom kiselinom, B: voda sa 0.1 % mravljom kiselinom Kolona: Poroshell 120 EC-C18,4.6x50 mm, 2.7um Metod gradijenta: Protok: 1.8 mL/min
[0114]Preparativna HPLC je izvedena na koloni (150 x 21.2 mm ID, 5 um, Gemini NX-C18) pri stopi protoka 20 ml/min, zapremina injekcije 2 ml, na sobnoj temepraturi i UV detekciji na 214 nm i 254 nm.
[0115]U sledećim primerima, korišćene su skraćenice u nastavku: Fiziološki rastvor Zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida BnNFhBenzil amin
CbzCl Benzil hloroformat
DCM Dihlorometan
DCE 1,2-Dihloretan
DIEA A^.iV-diizopropiletilamin
DMF /V.N-Dimetilformamid
DMF-DMA N.iV-dimetilformamid dimetilacetal
DMAP N.iV-dimetilpiridin-4-amin
DCC N.i<V->dicikloheksilkarbodiimid
DHP 3,4-Dihidro-2H-piran
EA Etil acetat
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOAc Sirćetna kiselina
H2O2Vodonik peroksid rastvor 30 % (tež./tež.) u H2O
1PA Izopropanol
MTBE Metil terc-butil etar
MsCl Metansulfuril hlorid
NBS A^-Bromosukcinimid
Pd/C Paladijum na ugljeniku u prahu
Pd(OH)2/C Paladijum hidroksid na ugljeniku u prahu
PE Petroleum etar
PPhF3Trifenilfosfm
Pre-TLC Preparativna tankoslojna hromatografija
zas. Zasićeni
Tf<_>0 Trifiuorometansulfonski anhidrid
TF Tetrahidrofuran
TEA Trietilamin
TMSCHN2(Trimetilsilil)diazometan
TMSC1 Hlorotrimetilsilan
Primer 1: Sinteza jedinjenja 1-4
Jedinjenje 1: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0116]
Korak 1: 2-(Hidroksi(4-fenoksifenil)metilen)malononitril
[0117]
[0118]Rastvor 4-fenoksibenzoeve kiseline (300 g, 1.4 mol) u SOCh (1.2 L) je mešan na 80°C pod N2u trajanju od 3 časa. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio intermedijer (315 g) koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
[0119]U rastvor propandinitrila (89.5 g, 1355 mmol) i DIEA (350 g, 2710 mmol) u THF (800 mL) ukapavanjem je dodat rastvor intermedijera (315 g) u toluenu (800 mL) na 0~5°C tokom 2 časa. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 16 časova. Reakcija je ugašena vodom (2.0 L) i ekstrahovana sa EA (2.0 L x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1000 mL 3N vodenog rastvora HC1, fiziološkim rastvorom (2.0 L x 3), sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (330 g, 93%). 'H NMR (DMSO-de) 5 7.62 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.18 (t,J =7.6 Hz, IH), 7.06 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J=8.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>262.9.
Korak 2: 2-(Metoksi(4-fenoksifenil)metilen)malononitril
[0120]
[0121]Rastvor 2-(hidroksi(4-fenoksifenil)metilen)malononitrila (50 g, 190.8 mmol) u CH(OMe)3(500 mL) je zagrevan do 75°C u trajanju od 16 časova. Zatim je smeša koncentrovana do ostatka i isprana sa MeOH (50 mL) da bi se dobilo 25 g (47.5%) 2-(metoksi(4-fenoksifenil)metilen)malononitrila kao žute čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.70 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.28( t, J=7.6 Hz, IH), 7.22-7.06 (m, 4H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>276.9.
Korak 3: 5-Amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitril
[0122]
[0123]U rastvor 2-(metoksi(4-fenoksifenil)raetilen)rnalononitrila (80 g, 290 mmol) u etanolu (200 mL) dodat je hidrazin hidrat (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova i zatim je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod i ispran sa MeOH (30 mL) da bi se dobilo 55 g (68.8%) 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (DMSO-d6) 5 12.11 (br s, IH), 7.80 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.18 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.12-7.04 (m, 4H), 6.43 (br s, 2H).
Korak 4: (E)-7Y-(3-(3-(dimetilamino)akriloil)fenil)acetamid
[0124]
[0125]Rastvor<y>V-(3-acetilfenil)acetamida (1.77 g, 10.0 mmol) u DMF-DMA (6 mL) sa molekulskim sitom (10 porcije) je mešan na 100°C pod N<_>u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana i isprana sa MTBE (30 mL) da bi se dobilo 2.1 g (90%)( E)- N-( 3-( 3-(dimetilamino)akriloil)fenil)acetamida kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 5: 7V-(3-(3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenil)acetamid
[0126]
[0127]U rastvor (E)-A<r->(3-(3-(dimetilamino)akriloil)fenil)acetamida (46 mg, 0.2 mmol) u HOAc (5 mL) dodat je 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitril (55 mg, 0.2 mmol). Smeša je mešana na 118°C u trajanju od 4 časa. Zatim je reakciona smeša koncentrovana do ostatka i podeljena između etil acetata (100 mL) i fiziološkog rastvora (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (2x100 mL), sušen preko natrijum sulfata i konentrovan da bi se dobilo 80 mg (90%) i<V->(3-(3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenil)acetamida kao bezbojno ulje. MS (ESI) m/e [M+l]<+>446.
Korak 6: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0128]
[0129]U rastvor AL(3-(3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirirnidin-7-il) fenil)acetamida (285 mg, 0.64 mmol) u etanolu (6 mL) dodata je HC1 (3 mL). Smeša je mešana na 75°C u trajanju od 3 časa. Koncentrovana da bi se dobilo 250 mg (97%) 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila kao žute čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.90 (d, /= 4.4 Hz, IH), 8.67 (br s, 2H), 8.15 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 8.06 (s, IH), 7.87 (d,J=8.0 Hz, IH), 7.64 (t,J=8.0 Hz, IH), 7.57 (d, / = 4.4 Hz, IH), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.13 (d, /= 8.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>404.
Jedinjenje 2: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0130]
Korak 1: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karbonitril
[0131]
[0132JU rastvor 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksi (150 mg, 0.372 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je NaBFL; (70 mg, 1.86 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova i 60°C u trajanju od 2 časa. Zatim je reakciona smeša koncentrovana do ostatka i podeljena između EA (50 mL) i fiziološkog rastvora (40 mL). Organski sloj je odvojen od vodenog sloja, ispran fiziološkim rastvorom (50 mL x 2), sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo 135 mg (sirovog proizvoda) 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila
kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>408.
Korak 2: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[01331
[0134]U rastvor 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (130 mg, 0.32 mmol) u DMSO (2 mL) i etanolu (2 mL) dodat je vodeni rastvor 5 N NaOH (1 mL) i H2O2(1 mL). Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 30 minuta, koncentrovana i podeljena između EA (100 mL) i fiziološkog rastvora (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (3x100 mL), sušen preko Na2S04i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa PE/EA da bi se dobilo 35 mg (26%) 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.50 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.16 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.06 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.03 (d,J=8.4 Hz, 2H), 6.97(t, J=7.6 Hz, IH), 6.76 (s, IH), 6.44 (d,J=8.4 Hz, IH), 6.23-6.21 (m, 2H), 5.30-5.25 (m, IH), 5.09 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, IH), 3.12-3.02 (m, IH), 2.34-2.26 (m, IH), 2.05-2.01 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>426.
[0135]Jedinjenje 2 je razdvojeno u dva enantiomerna stereoizomera jedinjenje 2a (pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 8.94 min u hiralnoj analizi), i jedinjenje 2b (pik 2, S ili R, vreme zadržavanja na 10.11 min u hiralnoj analizi) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog razdvajanja su prikazani u daljem tekstu.
[0136]Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
[0137]Jedinjenje 3 i 4: 7-(3-Akrilamidofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid i 7-(3-(3-hloropropanamido)fenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0138] U rastvor 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida (30 mg, 0.071 mmol) u DCM (2 mL) dodat je piridin (0.2 mL). Zatim je ukapavanjem dodat akriloil hlorid (6 mg, 0.084 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 časova i podeljena između DCM (20 mL) i fiziološkog rastvora (20 mL). Organski sloj je razdvojen od vodenog sloja, ispran fiziološkim rastvorom (2x20 mL), sušen preko Na2S04i prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM/CH3OH = 10/1) da bi se dobilo 1.82 mg (5.38%) 7-(3-akrilamidofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.58 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.46 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.10 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.04-6.95 (m, 4H), 6.84 (d,J=7.6 Hz, IH), 6.39-6.25 (m, 2H), 5.69 (dd,J=2.4, 9.6 Hz, IH), 5.47.5.44 (m, IH), 3.38-3.31 (m, IH), 3.22-3.12 (m, IH), 2.52-2.42 (m, IH), 2.23-2.17 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>480.
[0139] 2.21 mg sporednog proizvoda 7-(3-(3-hloropropanamido)fenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.57 (d,J=8.0 Hz, IH), 7.52 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.16 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.09-7.01 (m, 4H), 6.89 (d,J=8.0 Hz, IH), 5.53-5.48 (m, IH), 3.85 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, IH), 3.26-3.19 (m, IH), 2.83 (t,J=6.4 Hz, 2H), 2.60-2.44 (m, IH), 2.33-2.22 (m, IH). MS (EST) m/e [M+l]<+>516.2.
[0140] Jedinjenje 3a (pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 4.45 min) i 3b (pik 2, R ili S, vreme zadržavanja na 7.41 min) je pripremljeno od 2a i 2b prema postupku sličnom onima za jedinjenje 3.
[0141] Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
Jedinjenje 5: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0142]
[0143]Željeni proizvod je pripremljen od l-(2-nitrofenil)etanona i 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila prema postupcima sličnim onima za 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril (korak 4 do koraka 5), jedinjenje 2 (korak 1 i 2) i jedinjenje 68 (korak 8) pod odgovarajućim uslovima koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, IH), 7.05-6.97 (m, 4H), 6.92 (td,J=8.0, 1.2 Hz, IH), 6.75 (br s, IH), 6.64 (dd,J=8.0, 1.2 Hz, IH), 6.46 (td, / = 7.6, 1.2 Hz, IH), 6.23 (dd,/ =7.6, 1.2 Hz, IH), 5.57-5.52 (m, IH), 5.19 (br s, 2H), 3.27-3.17 (m, IH), 2.93 (td,J=2.8, 12.0 Hz, IH), 2.21-2.11 (m, IH), 2.10-2.05 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>426.0.
[0144] Jedinjenje 5 je odvojeno u dva enantiomerna steroizomera jedinjenje 5a (pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 7.30 min u hiralnoj analizi), i jedinjenje 5b (pik 2, S ili R, vreme zadržavanja na 9.68 min u hiralnoj analizi) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog odvajanja su prikazani u daljem tekstu.
Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
[0145]
Jedinjenje 6: 7-(2-Akrilamidofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0146]
[0147]Željeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja 5 i akriloil hlorida prema postupku sličnom onom za jedinjenje 3. 'H NMR (DMSO-de) 5 9.81 (s, IH), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.26 (td,J=7.6, 1.2 Hz, IH), 7.21-7.08 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 6.79 (s, IH), 6.60 (dd, / = 7.6, 1.2 Hz, IH), 6.50 (dd,J =17.0, 10.2 Hz, 1 H), 6.24 (dd,J =17.0, 1.9 Hz, IH), 5.77-5.74 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, IH), 2.98-2.92 (m, IH), 2.32-2.25 (m, IH), 1.96-1.93 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]+480.
[0148]Jedinjenje 6a (pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 4.02 min) i 6b (pik 2, R ili S, vreme zadržavanja na 6.68 min) je pripremljeno od 5a i 5b prema postupku sličnom onome za jedinjenje 3.
[0149]Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
Primer 2: Sinteza jedinjenja7 i 8
Jedinjenje 7: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karboksamid
[0150]
[0151]U rastvor 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida (4 mg, 0.01 mmol) u DCE (2 mL) dodat je aktivni MnCh(100 mg, 1.15 mmol). Smeša je mešana na 75°C u trajanju od 2 časa i filtrirana. Filtrat je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM/CH3OH = 10/1) da bi se dobilo 2 mg (50%) 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD-d4i CDCb-di) 5 8.62 (d,J=4.4 Hz, IH), 7.88 (d,/=8.8 Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.11 (d, /= 4.4 Hz, IH), 7.10-7.04 (m, IH), 7.01-6.97 (m, 4H), 6.90-6.86 (m, IH).
Jedinjenje 8: 7-(3-Akrilamidofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0152]
[0153] U rastvor 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karboksarnida (100 mg, 0.24 mmol) u DCM (10 mL) dodat je TEA (3 kapi), a zatim akriloil hlorid (32 mg, 0.36 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 min i podeljena između DCM (50 mL) i fiziološkog rastvora (50 mL). Organski sloj je razdvojen od vodenog sloja, sušen preko Na2S04, koncentrovan i prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM/CH3OH = 10/1) da bi se dobilo 12 mg (11%) 7-(3-akrilamido fenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.42 (s, IH), 8.80 (d,J=4.4 Hz, IH), 8.47 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.95 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.89 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.81 (d,J=8.0 Hz, IH), 7.56( t, J=8.0 Hz, IH), 7.47 (br s, IH), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.15( t, J=7.6 Hz, IH), 7.06 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.01 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.44 (dd,J= 10.1, 16.9 Hz, IH), 6.26 (dd, J = 1.6, 16.9 Hz, IH), 5.76 (dd, J = 1.6, 10.1 Hz, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>476.
Primer 3: Sinteza jedinjenja 9-10
Jedinjenje 9: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(benziloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0154]
Korak 1, 2, 3: 5-Amino-3-(4-(benziloksi)fenil)-lH-pirazol-4-karbonitril
[0155]
[0156]Željeni proizvod je pripremljen od 4-(benziloksi)benzoeve kiseline prema postupcima sličnim onima (korak 1 do 3) za 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH- pirazol-4-karbonitril pod odgovarajućim uslovima koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 12.01 (s, IH), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, IH), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (br s, 2H) i 5.16 (s, 2H).
Korak 4, 5: 2-(4-(Benziloksi)fenil)-7-(2-nitrofenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin -3-karbonitril
[01571
[0158]Željeni proizvod je pripremljen od l-(2-nitrofenil)etanona i 5-amino-3-(4-(benziloksi)fenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila prema postupcima sličnim onima (korak 4 i korak 5) za N-(3-(3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenil)acetamid pod odgovarajućim uslovima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike.
Korak 6: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0159]
[0160]U rastvor 2-(4-(benziloksi)fenil)-7-(2-nitrofenil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (2 g, 4.47 mmol) u CH3OH (20 mL) i DCM (20 mL) dodat je 10% tež./tež. Pd/C (300 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H?u trajanju od 16 časova. Filtrirana je i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje sa DCM/CH3OH) da bi se dobilo 0.92 g (62%) 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>331.9.
Korak 7: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(benziloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [l,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[01611
[0162]U rastvor 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (331 mg, 1.0 mmol) u acetonu (10 mL) dodat je (bromometil)benzen (204 mg, 1.2 mmol) i K2CO3(276 mg, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodato je 50 mL acetona i filtrirano. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 400 mg (95%) 7-(2-aminofenil)-2-(4-(benziloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>421.9.
Korak 8: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(benziloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0163]
[0164]Željeni proizvod je pripremljen od 7-(2-aminofenil)-2-(4-(benziloksi) fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila upotrebom postupka sličnog koraku 2 za jedinjenje 2.<>>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.47-7.33 (m, 7H), 7.06 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.96 (t,J=7.6 Hz, IH), 6.75 (br s, IH), 6.68 (d,J=7.6 Hz, IH), 6.50 (t,J=7.6 Hz, IH), 6.28 (d,J=7.6 Hz, IH), 5.59-5.54 (m, IH), 5.19 (br s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, IH), 3.02-2.92 (m, IH), 2.25-2.14 (m, IH) i 2.13-2.03 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>439.9.
Jedinjenje10:7-(2-Akrilamidofenil)-2-(4-(benziloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0165]
[0166]Željeni proizvod je pripremljen od 7-(2-aminofenil)-2-(4-(benziloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9.84 (s, IH), 7.46-7.37 (m, 7H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.21 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.06 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (br s, IH), 6.64 (d, .7=7.6 Hz, IH), 6.53 (dd,/= 10.3, 16.8 Hz, IH), 6.27( d, J=1.8, 16.8 Hz, IH), 5.59-5.57 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, IH), 3.04-2.92 (m, IH), 2.35-2.27 (m, IH) i 1.95-1.97 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>493.9.
[0167]Jedinjenje10je razdvojeno u u dva enantiomerna stereoizomera jedinjenje10a(pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 3.15 min u hiralnoj analizi), i jedinjenje10b(pik 2, S ili R, vreme zadržavanja na 3.91 min u hiralnoj analizi) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog razdvajanja su prikazani u daljem tekstu. [0T68]Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
Primer 4: Sinteza jedinjenja 11-12
Jedinjenje11:7-(2-Aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0169]
Korak 1: Benzil 2-(3-cijano-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-7-il)fenilkarbamat
[0170]
[0171]U rastvor 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (730 mg, 2.21 mmol) u THF (30 mL) dodat je K2CO3(610 mg, 4.42 mmol), CbzCl (564 mg, 3.32 mmol). Posle mešanja na 65°C u trajanju od 16 časova, smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen između 150 mL DCM i 150 mL fiziološkog rastvora. Organski slojevi su razdvojeni od vodenih slojeva, sušeni preko Na2S04i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/CH3OH da bi se dobilo 370 mg (62%) benzil 2-(3-cijano-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il) fenilkarbamata kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 8 9.71 (s, IH), 9.33 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.58 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.44-7.28 (m, 7H), 7.17 (t,J =7.6 Hz, IH), 6.79( d, J=8.4 Hz, 2H), 6.59 (d,J=7.6 Hz, IH), 5.82-5.77 (m, IH), 5.17 (s, 2H), 3.25-3.18 (m, IH), 2.97-2.87 (m, IH), 2.36-2.24 (m, IH), 2.08-2.00 (m, IH).
Korak 2: Benzil 2-(3-cijano-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenilkarbamat
[0172]
[0173]U rastvor benzil 2-(3-cijano-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenilkarbamata (370 mg, 0.8 mmol) u 20 mL DCM dodata je 4-fluorofenilboma kiselina (167 mg, 1.2 mmol), TEA (162 mg, 1.6 mmol) i Cu(OAc)2(216 mg, 1.2 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, u smešu je dodato 100 mL DCM, 10 mL CH3OH i 100 mL fiziološkog rastvora. Organski slojevi su razdvojeni od vodenih slojeva, isprani fiziološkim rastvorom (100 mL x 2), sušeni preko Na2S04i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/CH3OH da bi se dobilo 334 mg (75%) benzil 2-(3-cijano-2-(4-(4-fluorofenoksi) fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenilkarbamata kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 8 9.34 (s, IH), 7.76-7.74 (m, 3H), 7.45-7.10 (m, 12H), 7.02 (d,J=8.4 Hz, 2H), 6.59 (d,J=8.0 Hz, IH), 5.85-5.80 (m, IH), 5.17 (s, 2H), 3.25-3.18 (m, IH), 2.97-2.87 (m, IH), 2.36-2.24 (m, IH), 2.08-2.00 (m, IH).
Korak 3: Benzil 2-(3-karbamoil-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenilkarbamat
[0174]
[0175]Željeni proizvod je pripremljen od benzil 2-(3-cijano-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenilkarbamata upotrebom postupka sličnog koraku 2 za jedinjenje 2. MS (ESI) m/e [M+l]<+>577.9.
Korak 4: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0176]
[0177]U rastvor benzil 2-(3-karbamoil-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenilkarbamata (100 mg, 0.17 mmol) u 5 mL DCM i 5 mL CH3OH dodat je 10% tež./tež. Pd/C (50 mg). Posle mešanja na sobnoj temperaturi pod H2u trajanju od 16 časova, smeša je filtrirana i kolač je ispran sa DCM/CH3OH (1/1, 50 mL). Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/CH3OH da bi se dobilo 10 mg (13%) 7-(2-aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDsOD-d*) 8 7.39 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.02-6.91 (m, 7H), 6.66( d, J=7.6 Hz, IH), 6.53(t, J=7.6 Hz, IH), 6.33(d, J=7.6 Hz, IH), 5.54-5.50 (m, IH), 3.30-3.24 (m, IH), 3.12-3.06 (m, IH) i 2.31-2.20 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>443.9.
Jedinjenje 12: 7-(2-Akrilamidofenil)-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karboksamid
[0178]
[0179]Željeni proizvod je pripremljen od 7-(2-aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoksi) fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, CD3OD-CI4) 8 7.47 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (t,J =7.6 Hz, IH), 7.33 (t,J =7.6 Hz, IH), 7.26 (t,J =7.6 Hz, IH), 7.12-7.00
(m, 6H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.53-6.46 (m, IH), 6.39-6.35 (m, IH), 5.87-5.76 (m, IH), 5.73-5.69 (m, 1 H), 3.36-3.30 (m, IH), 3.22-3.17 (m, IH), 2.45-2.39 (m, 1 H) i 2.17-2.14 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>497.9.
Primer5:Sinteza jedinjenja 13-14
Jedinjenje 13: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0180]
Korak 1: A<L>(2-(3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid
[0181]
[0182]U rastvor 7-(2-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (60 mg, 0.15 mmol) u 5 mL DCM dodate su tri kapi DIEA i tri kapi anhidrida trifluorosirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, zatim je podeljena između vode (20 mL) i DCM (20 mL). Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (50 mg, prinos: 67%), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0183]
[0184]U rastvor A<r->(2-(3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il) fenil)- 2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0.1 mmol) u 5 mL acetona dodat je KOH (11.2 mg, 0.2 mmol) i CH3I (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 časova, zatim koncentrovana da bi se uklonio aceton. Ostatak je podeljen između 20 mL vode i 20 mL EA. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću pre-TLC (PE/EA = 2/1) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (15 mg, prinos: 37%). 'H NMR (DMSO-dć) 6 8.82 (d,J =4.4 Hz, IH), 7.97 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.31 (dd, 7= 1.6, 7.2 Hz, IH), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.11 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.77-6.69 (m, 2H), 5.35-5.31 (m, IH), 2.68 (d, /= 4.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>417.9.
Korak 3: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l ,5-a] pirimidin-3 -karbonitril
[0185]
[0186]U rastvor 7-(2-(metilamino)fenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (250 mg, 0.6 mmol) u 10 mL EtOH dodat je NaBH4(100 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, i zatim koncentrovana da bi se uklonio EtOH. Ostatak je podeljen između 30 mL vode i 30 mL EA. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 10 mL MeOH, a zatim sa 10% tež./tež. Pd/C (50 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod 1 atm. H2u trajanju od 15 časova. Zatim, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću "flash" hromatografije (PE/EA = 1/1) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (144 mg, prinos: 56.5%). MS (ESI) m/e [M+l]<+>421.9.
Korak 4: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0187]
[0188]Željeni proizvod je pripremljen od 7-(2-(metilamino)fenil)-2-(4-fenoksi fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila upotrebom postupka sličnog koraku 2 za jedinjenje 2.<*>H NMR (DMSO-de) 5 7.49 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.18-7.01 (m, 6H), 6.76 (s, IH), 6.58 (d,J=7.6 Hz, 2H), 6.54 (t, /= 7.6 Hz, IH), 6.28 (dd, 7= 1.2, 7.6 Hz, IH), 5.60-5.57 (m, IH), 5.50-5.49 (m, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 2.98-2.93 (m, IH), 2.76 (d,J=4.8 Hz, 3H), 2.24-2.18 (m, IH), 2.06-2.03 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>439.8.
Jedinjenje 14: 7-(2-(N-metilakrilamido)fenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karboksamid
[0189]
[0190]Željeni proizvod je pripremljen od 7-(2-(metilamino)fenil)-2-(4-fenoksi fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (DMSO-de) 5 7.45-7.37 (m, 6H), 7.29-7.24 (m, IH), 7.15 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.06-7.00 (m, 5H), 6.81 (d,/=7.6 Hz, IH), 6.25-6.16 (m, 2H), 5.94-5.87 (m, IH), 5.63-5.51 (m, IH), 5.41-5.35 (m, IH), 3.41-3.22 (m, 5H), 2.41-1.97 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>493.9.
Primer6: Sintezajedinjenja 15-16
Jedinjenje 15: 2-(4-(4-Fluorofenoksi)fenil)-7-(2-(metilamino)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazo1o[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0191]
Korak 1: AL(2-(3-cijano-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid
[0192]
[0193]U rastvor 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (33.1 mg, 0.1 mmol) u DCM (10 mL) dodat je anhidrid trifluorosirćetne kiseline (1 kap) i DIEA (1 kap). Posle mešanja na sobnoj temperaturi od 1 časa, smeša je podeljena između 10 mL DCM i 10 mL fiziološkog rastvora. Organski sloj je razdvojen od vodenih slojeva, sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo 40 mg (93%) A<f->(2-(3-cijano-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>427.8.
Korak 2: 7<Y->(2-(3-cijano-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifiuoroacetamid
[0194]
[0195]U rastvor A^-(2-(3-cijano-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirim^ 7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (42.7 mg, 0.10 mmol) u DCM (3 mL) dodata je 4-fluorofenilborna kiselina (17 mg, 0.12 mmol), TEA (21 mg, 0.2 mmol) i Cu(OAc)2(22 mg, 0.12 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi od 16 časova, smeša je prečišćena pomoću Pre-TLC (DCM/CH3OH = 20/1) da bi se dobilo 30 mg (57%) N-(2-(3-cijano-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11.33 (s, IH), 7.90-7.77 (m, 3H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.10 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d,J=6.4 Hz, IH), 5.80-5.75 (m, IH), 3.37-3.28 (m, IH), 3.09-2.95 (m, IH), 2.50-2.37 (m, IH), 2.10-1.95 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>521.8.
Korak 3: A^-(2-(3-cijano-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoro-A^-metilacetamid
[0196]
[0197]U rastvor A<r->(2-(3-cijano-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (187 mg, 0.36 mmol) u acetonu (10 mL) dodat je K2CO3(100 mg, 0.72 mmol) i CH3I (15 kapi). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 časa, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 192 mg (100%) N-(2-(3-cijano-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-teta^ N-metilacetamida kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>535.8.
Korak 4: 2-(4-(4-Fluorofenoksi)fenil)-7-(2-(metilamino)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0198]
[0199]Željeni proizvod je pripremljen od A<L>(2-(3-cijano-2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoro-iV-metilacetamida upotrebom postupka sličnog koraku 2 za jedinjenje 2. *H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) 8 7.39( d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09-6.90 (m, 7H), 6.58 (d, /= 8.0 Hz, IH), 6.51 (t, /= 7.2 Hz, IH), 6.30 (d, /= 7.2 Hz, IH), 5.52-5.48 (m, IH), 3.27-3.24 (m, IH), 3.11-3.02 (m, IH), 2.76 (s, 3H), 2.32-2.10 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>457.9.
Jedinjenje 16: 2-(4-(4-Fluorofenoksi)fenil)-7-(2-(N-metilakrilamido)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karboksamid
[0200]
[0201]Željeni proizvod je pripremljen od 2-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-7-(2-(metilamino)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.47-7.37 (m, 4H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.99 (d,J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (d,J= 7.2 Hz, IH), 6.25-5.85 (m, 2H), 5.63-5.49 (m, IH), 5.42-5.32 (m, IH), 3.40-3.20 (m, 6H), 2.45-2.20 (m, IH), 2.15-1.90 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]+ 511.9.
Primer7: Sintezajedinjenja 17-18
Jedinjenje 17: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciklopentiloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0202]
[0203]Željeni proizvod je pripremljen od 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila i bromociklopentana upotrebom postupaka sličnih onima (korak 7 i korak 8) za jedinjenje 9, pod odgovarajućim uslovima koji su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.37 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 3H), 6.74 (br s, IH), 6.67 (d,J=7.6 Hz, IH), 6.49 (t,J=7.6 Hz, IH), 6.27 (d,J= 7.6 Hz, IH), 5.58-5.53 (m, IH), 5.15 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, IH), 3.24-3.27 (m, IH), 3.02-2.93 (m, IH), 2.22-2.16 (m, IH), 2.14-2.08 (m, IH), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>418.0.
Jedinjenje 18: 7-(2-Akrilamidofenil)-2-(4-(ciklopentiloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karboksamid
[02041
[0205]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 17 i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9.83 (s, IH), 7.45 (d, /= 7.6 Hz, IH), 7.37 (d, /= 8.8 Hz, 2H) 7.29 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.21 (t, /= 7.6 Hz, IH), 6.93 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (s, IH), 6.64 (d,J=7.6 Hz, IH), 6.53 (dd,J =10.2, 17.0 Hz, IH), 6.27 (d,J=17.0 Hz, IH), 5.80-5.77 (m, 2H), 4.86-4.79 (m, IH), 3.27-3.23 (m, IH), 3.03-2.94 (m, IH), 2.36-2.25 (m, IH), 1.99-1.91 (m, 3H) i 1.75-1.53 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>471.9.
Primer 8: Sinteza jedinjenja 19-20
Jedinjenje 19: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karboksamid
[0206]
Korak 1: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciMopropi a] pirimidin-3 -karbonitril
[0207]
[0208]U rastvor 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karbonitrila (331 mg, 1.0 mmol) u acetonu (15 mL) dodat je (bromometil)ciklopropan (135 mg, 1.0 mmol) i K2CO3(276 mg, 2.0 mmol). Posle mešanja na 56°C u trajanju od 16 časova, smeša je filtrirana. Kolač je ispran acetonom (20 mL x 2). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 300 mg željenog proizvoda (78%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>386.0.
Korak 2: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0209]
[0210]U rastvor 7-(2-aminofenil)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (350 mg, 0.91 mmol) u EtOH (4 mL) i DMSO (4 mL) dodat je vodeni rastvor NaOH (5 N, 2 mL) i H2O2(2 mL). Posle mešanja na 60°C u trajanju od 3 časa, smeša je podeljena između 100 mL H2O i 100 mL EA. Organski sloj je razdvojen od vodenih slojeva, ispran zasićenim fiziološkim rastvorom (100 mL x 2), sušen preko Na2S04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje sa DCM/MeOH) da bi se dobilo 150 mg (41%) željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.37 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 3H), 6.75 (br s, IH), 6.67 ( d,J =8.0 Hz, IH), 6.49 (t,J=7.6 Hz, IH), 6.27 (d,J=7.6 Hz, IH), 5.58-5.54 (m, IH), 5.16 (s, 2H), 3.83 (d,J=7.2 Hz, 2H), 3.27-3.24 (m, IH), 3.01-2.92 (m, IH), 2.23-2.13 (m, IH), 2.13-2.07 (m, IH), 1.24-1.18 (m, IH), 0.59-0.54 (m, 2H) i 0.34-0.30 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>404.0.
Jedinjenje20:7-(2-Akrilamidofenil)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karboksamid
[0211]
[0212]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 19 i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9.83 (s, IH), 7.45 (d, / = 8.0 Hz, IH), 7.37 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (t, /= 7.6 Hz, IH), 7.21 (t,J=7.6 Hz, IH), 6.96 (d,J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, IH), 6.64 (d,J=8.0 Hz, IH), 6.53( dd, J =10.2, 16.7 Hz, IH), 6.27 (d, / = 16.7 Hz, IH), 5.80-5.77 (m, 2H), 3.83 (d, /= 7.2 Hz, 2H), 3.27-3.23 (m, IH), 3.03-2.93 (m, IH), 2.36-2.25 (m, IH), 2.02-1.91 (m, IH), 1.23-1.14 (m, IH), 0.59-0.53 (m, 2H) i 0.34-0.29 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+ll]<+>457.9.
[0213] Jedinjenje 20 je razdvojeno u dva enantiomerna stereoizomera jedinjenje 20a (pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 3.03 min u hiralnoj analizi), i jedinjenje 20b (pik 2, S ili R, vreme zadržavanja na 3.82 min u hiralnoj analizi) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog razdvajanja su prikazani u daljem tekstu.
[0214]Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
Primer 9: Sinteza jedinjenja 21-22
Jedinjenje21:7-(2-Aminofenil)-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[02151
[0216]Željeni proizvod je pripremljen od 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila i l-bromo-2-metoksietana upotrebom postupaka sličnih onima (korak 7 i korak 8) za jedinjenje 9, pod odgovarajućim uslovima koji su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.38 (d, / = 8.6 Hz, 2H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.75 (br s, IH), 6.69 (d,J=7.6 Hz, IH), 6.51 (t,/=7.6 Hz, IH), 6.28 (d,/=7.6 Hz, IH), 5.59-5.54 (m, IH), 5.21 (br s, IH), 4.11 (t,J=4.0 Hz, 2H), 3.66 (t,/=4.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, IH), 3.02-2.92 (m, IH), 2.24-2.16 (m, IH) i 2.13-2.05 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>407.9.
Jedinjenje 22: 7-(2-Akrilamidofenil)-2-(4-(2-metoksietoksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazo1o[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0217]
[0218]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja21i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.84 (s, IH), 7.45 (d,/ =8.0 Hz, IH), 7.37 (d,/ =8.6, 2H), 7.30 (t,/=7.6 Hz, IH), 7.21 (t,/ =7.6 Hz, IH), 6.93 (d,/= 8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, IH), 6.64 (d,J=8.0 Hz, IH), 6.53 (dd,/=10.5, 17.0 Hz, IH), 6.27 (dd,J=1.7, 17.0 Hz, IH), 5.80-5.77 (m, 2H), 4.11 (t,/=4.4 Hz, 2H), 3.66 (t,/=4.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, IH), 3.03-2.94 (m, IH), 2.36-2.25 (m, IH), 2.01-1.95 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>462.0.
Primer10:Sintezajedinjenja 23-24
Jedinjenje23:7-(2-Aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karboksamid
[0219]
Korak 1: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karbonitril
[0220]
[0221]U rastvor 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (33 mg, 0.1 mmol) u THF (5 mL) dodat je PPhs (78.6 mg, 0.25 mmol) i tetrahidro-2H-piran-4-ol (10 mg, 0.1 mmol). Zatim, DIAD (51 mg, 0.25 mmol) je ukapavanjem dodat u smešu na 0°C i mešan na 0°C u trajanju od 10 min pod N2. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i podeljena između DCM (20 mL) i fiziološkog rastvora (20 mL). Organski sloj je razdvojen od vodenih slojeva, sušen preko natrijum sulfata i prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM/CH3OH=10/1) da bi se dobilo 5 mg (12%) 7-(2-aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.70 (d,/=8.4 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, IH), 7.03 (d,J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (t,J=7.6 Hz, IH), 6.69 (d,J=8.0 Hz, IH), 6.49( t, J=7.6 Hz, IH), 6.23 (d,J=8.0 Hz, IH), 5.63 (s, IH), 5.21 (s, 2H), 4.66-4.56 (m, IH), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, IH), 2.97-2.86 (m, IH), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>415.9.
Korak 2: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karboksamid
[0222]
[0223]Željeni proizvod je pripremljen od 7-(2-aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila upotrebom postupka sličnog Koraku 2 za jedinjenje 2.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.38( d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (t,J=7.6 Hz, IH), 6.75 (s, IH), 6.67 (d,J=7.8 Hz, IH), 6.49( t, J=7.6 Hz, IH), 6.26 (d,J=7.8 Hz, IH), 5.56 (s, IH), 5.16 (s, 2H), 4.64-4.54 (m, IH), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, IH), 3.01-2.92 (m, IH), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H) i 1.64-1.52 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>433.9.
Jedinjenje24:7-(2-Akrilamidofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5 -a] pirimidin-3 -karboksamid
[0224]
[0225]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja23i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9.83 (s, IH), 7.45 (d,J=8.0 Hz, IH), 7.38 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.30( t, J=7.6 Hz, IH), 7.21( t, J=7.6 Hz, IH), 7.02 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, IH), 6.63 (d,J=8.0 Hz, IH), 6.53 (dd,J=17.0, 10.3 Hz, IH), 6.27
(dd,J=17.0, 1.6 Hz, IH), 5.82-5.74 (m, 2H), 4.66-4.51 (m, IH), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, IH), 3.03-2.93 (m, IH), 2.37-2.24 (m, IH), 2.04-1.92 (m, 3H) i 1.64-1.51 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>487.9.
Primer11: Sintezajedinjenja25-27
Jedinjenje 25: 7-(l-(Terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazo1o[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0226]
[0227]Željeni proizvod je pripremljen od terc-butil 4-acetilpiperidin-l-karboksilata i 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila prema postupcima za 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril (korak 4 do 5) i jedinjenje 2 (korak 1 i 2) pod odgovarajućim uslovima poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike. 'H NMR (CD3OD-J4) 8 7.40 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.06 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.01-6.94 (m, 4H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, IH), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, IH), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.39-1.12 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M+l]+518.0.
Jedinjenje 26:7-(Piperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [l,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat
[0228]
[0229]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 25 prema postupku sličnom koraku 2 za jedinjenje 38. 'H NMR (DMSO-de) 8 8.47 (br s, IH), 8.16 (br s, IH), 7.50( d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.72 (br s, IH), 4.08-4.01 (m, IH), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, IH), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, IH), 1.75-1.66 (m, IH), 1.60-1.43 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>418.0.
Jedinjenje 27: 7-(l -Akriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l ,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0230]
[0231] Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 26 i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR (DMSO-de) 8 7.50 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (t, /= 7.6 Hz, IH), 7.08 (d,J=7.6 Hz, 2H), 7.05 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.83-6.76 (m, IH), 6.68 (br s, IH), 6.07 (d,J=18.4 Hz, IH), 5.64 (d,J=10.4 Hz, IH), 4.52-4.42 (m, IH), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, IH), 2.67-2.55 (m, IH), 2.33-2.25 (m, IH), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, IH), 1.61-1.50 (m, IH), 1.30-1.18 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+471.9.
[0232] Jedinjenje 27 je razdvojeno u dva enantiomerna steroizomera jedinjenje 27a (pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 6.49 min u hiralnoj analizi), i jedinjenje 27b (pik 2, S ili R, vreme zadržavanja na 8.03 min u hiralnoj analizi) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog razdvajanja su prikazani u daljem tekstu.
[0233]Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
Primer 12: Sinteza jedinjenja 28-29
Jedinjenje28:7-(Azetidin-3-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0234]
Korak 1: Terc-butil 3-(metoksi(metil)karbamoil)azetidin-l-karboksilat
[0235]
[0236]U rastvor l-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-karboksilne kiseline (5.15 g, 25.6 mmol) u THF (100 mL) dodat je DCC (7.11 g, 34.5 mmol), Et3N (5.18 g, 51.2 mmol) iN, 0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (3.44 g, 35.3 mmol), reakcija je mešana na sobnoj temperaturi oko 16 časova. Koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač, ostatak je podeljen između EA (100 mL) i vode (50 mL), vodeni je dalje ekstrahovan sa EA
(50 mL x 3). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač, zatim prečišćene hromatografijom na koloni silika gela (200-300 sito, CEhCk/MeOH = 20/1) da bi se dobio sirovi proizvod (-8.0 g) kao bezbojno ulje. MS (ESI) m/e [M+23]<+>266.9, [M-55]<+>189.0.
Korak 2: Terc-butil 3-acetilazetidin-l-karboksilat
[0237]
[0238]U rastvor terc-butil 3-(metoksi(metil)karbamoil)azetidin-l-karboksilata (7.0 g, 28.7 mmol) u THF (150 mL) dodat je CEbMgBr (43 mL, 43 mmol) na 0°C, zatim je lagano zagrevan do sobne temperature oko 2 časa. 10% vodeni rastvor limunske kiseline (30 mL) dodat je u smešu i ekstrahovan sa EA (50 mL x 3), kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane i prečišćene pomoću hromatografije na koloni silika gela (200-300 sito, PE/EA = 2/1), da bi se dobio sirovi proizvod (4.0 g, 70%) kao bezbojno ulje. MS (ESI) m/e [M-55]<+>144.0.
Jedinjenje28:7-(Azetidin-3-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0239]
[0240]Željeni proizvod je pripremljen od terc-butil 3-acetilazetidin-l-karboksilata i 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila prema postupcima za 7-(3-aminofeni1)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril (korak 4 do 5), jedinjenje 2 (korak 1 i 2) i jedinjenje 38 (korak 2), pod odgovarajućim uslovima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike. 'H NMR (DMSO-cfc) 5 8.70 (br s, IH), 8.44 (br s, IH), 7.50 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.18 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.08 (d,J=7.4 Hz, 2H), 7.06( d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72 (br s, IH), 4.46-4.38 (m, IH), 4.24-4.15 (m, IH), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, IH), 2.13-2.04 (m, IH), 1.78-1.69 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>390.0.
Jedinjenje 29: 7-(l-Akriloilazetidin-3-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[02411
[0242]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 28 i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR(DMSO-c/6)6 7.50 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, IH), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.69 (br s, IH), 6.37-6.26 (m, IH), 6.12-6.04 (m, IH), 5.68-560 (m, IH), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, IH), 4.04-3.96 (m, IH), 3.86-3.80 (m, IH), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, IH), 2.14-2.06 (m, IH), 1.79-1.70 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>444.0.
[0243]Jedinjenje29je razdvojeno u dva enantiomerna stereoizomera jedinjenje29a(pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 10.54 min u hiralnoj analizi), i jedinjenje29b(pik 2, S ili R, vreme zadržavanja na 13.98 min u hiralnoj analizi) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog razdvajanja su prikazani u daljem tekstu.
[0244]Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
Primer 13: Sinteza jedinjenja 30-31
Jedinjenje30:Cis-7-Akxiloil-2-(4-fenoksifenil)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-oktahidropirazolo[l,5-a]pirido[3,4-e]pirimidin-3-karboksamid i Cis-7-akriloil-2-(4-fenoksifenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidropirazolo[l,5-a]pirido[4,3-d]pirimidin-3-karboksamid
[0245]
[02461 Željeni proizvod je pripremljen od terc-butil 4-oksopiperidin-l-karboksilata i 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila prema postupcima za jedinjenje 27, pod odgovarajućim uslovima poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike. 'H NMR (DMSO-de) 8 7.51 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.11-7.01 (m, 4H), 6.90-6.78 (m, IH), 6.65 (s, IH), 6.18-6.06 (m, IH), 5.73-5.63 (m, IH), 4.45-4.33 (m, IH), 3.84-3.34 (m, 5H), 3.22-3.16 (m, IH), 2.40-2.32 (m, IH), 2.21-2.10 (m, IH), 2.00-1.90 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>443.9.
[0247] Jedinjenje 30 je razdvojeno u dva enantiomerna stereoizomera jedinjenje 30a (pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 10.64 min u hiralnoj analizi), i jedinjenje 30b (pik2, S ili R, vreme zadržavanja na 15.18 min u hiralnoj analizi) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog razdvajanja su prikazani u daljem tekstu.
[0248]Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
[0249]Jedinjenje 31 je dobijeno kao jedan sporedni proizvod u pripremi jedinjenja 30. 'H NMR (DMSO-dena 80°C) 5 7.53 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.11-7.02 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, IH), 6.42 (br s, IH), 6.10 (dd,J=16.8, 2.3 Hz, IH), 6.01 (br s, 2H), 5.68 (dd,J=10.6, 2.3 Hz, IH), 4.17 (dd,J= 5.4, 12.2 Hz, IH), 3.67 (t,J= 12.2 Hz, IH), 3.28 (td,J=4.0, 10.4 Hz, IH), 2.24-2.17 (m, IH), 1.93-1.81 (m, IH), 1.47-1.33 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]+443.9.
Primer 14: Sinteza jedinjenja 32-33
Jedinjenje 32: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0250]
Korak 1: (^-2-(4-(Dimetilamino)-2-oksobut-3-enil)izoindolin-l,3-dion
[0251]
[0252]U rastvor 2-(2-oksopropil)izoindolin-l,3-diona (1 g, 4.9 mmol) u 20 mL DMF-DMA dodata je izvesna količina 4A molekularnih sita. Reakciona smeša je mešana na 100°C pod N2u trajanju od 15 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je hlađena i sakupljeno je 600 mg (47.5%) sirovog (JE')-2-(4-(dimetilamino)-2-oksobut-3-enil)izoindolin-l,3-diona kao čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>259.1.
Korak 2: 7-((l,3-Dioksoizoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0253]
[0254]Smeša (£)-2-(4-(dimetilamino)-2-oksobut-3-enil)izoindolin-l,3-diona (600 mg, 2.33 mmol) i 5-amino-3-(4-fenoksi fenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila (642 mg, 2.33 mmol) u 20 mL HOAc je mešana i zagrevana do 120°C u trajanju od 15 časova. Smeša je koncentrovana i suspendovana u 30 mL rastvarača (PE/EA = 4/1). Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je prečišćena pomoću pre-TLC (DCM/EA = 50/1) da bi se dobilo 430 mg (40%) 7-((l,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitrila kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8.74 (d,J=4.4 Hz, IH), 8.05 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.96-7.90 (m, IH), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.50 (d,J=A A Hz, IH), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 5H), 5.32 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>472.1.
Korak 3: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0255]
[0256]U rastvor 7-((l,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (290 mg, 0.62 mmol) u 5 mL MeOH i 5 mL dioksana dodato je 12 kapi hidrazin hidrata. Reakciona smeša je mešana i zagrevana do 60°C u trajanju od 3 časa. Smeša je koncentrovana i suspendovana u 20 mL rastvarača (DCM/MeOH = 10/1). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću "flash" hromatografije eluiranjem sa EA, a zatim sa DCM/MeOH (10/1) da bi se dobilo 150 mg (71%) 7-(aminometil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila kao čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]+ 342.1.
Korak 4: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0257]
[0258]U rastvor 7-(aminometil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbom (150 mg, 0.44 mmol) u 20 mL EtOH dodat je NaBH4(200 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je podeljen između EA (20 mL) i vode (20 mL). Organski slojevi su koncentrovani da bi se dobilo 150 mg (100%) sirovog 7-(aminometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/e [M+l]<+>346.0.
Korak 5: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0259]
[0260]U rastvor 7-(aminometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (15 mg, 0.043 mmol) u 2 mL EtOH dodat je 1 mL DMSO, 0.5 mL NaOH (5N) i 0.5 mL H2O2(30% vodeni rastvor). Posle mešanja na 60°C u trajanju od 2 časa, smeša je koncentrovana da bi se uklonio EtOH. Ostatak je podeljen između vode (30 mL) i EA (20 mL). Organska faza je koncentrovana i prečišćena pomoću pre-HPLC eluiranjem od 20% do 40%o CH3CN u 0.1 % TFA u H2O. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene i liofilizovane preko noći da bi se dobio proizvod kao TFA so (10 mg, 64%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8.07 (br s, 3H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.15-7.12 (m, 4H), 6.77 (br s, IH), 4.38-4.30 (m, IH), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, IH), 2.00-1.80 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>364.0.
Jedinjenje 33: 7-(Akrilamidometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0261]
[0262] U rastvor 7-(aminometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida (125 mg, 0.344 mmol) u 5 mL DCM dodat je Et3N (četiri kapi) i akriloil hlorid (46.5 mg, 0.52 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, smeša je podeljena između vode (10 mL) i DCM (5 mL). Organski sloj je konentrovan i prečišćen pomoću pre-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobilo 40 mg (28%) proizvoda. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8.37 (t, /= 6.0 Hz, IH), 7.59 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.25 (t, /= 7.6 Hz, IH), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.76 (s, IH), 6.33 (dd,J=10.1, 17.0 Hz, IH), 6.18(dd, J=1.9, 17.0 Hz, IH), 5.69(dd, J=1.9, 10.1 Hz, IH), 4.28-4.22 (m, IH), 3.92-3.80 (m, IH), 3.50-3.30 (m, 3H), 2.14-1.94 (m, 2H). MS (EST) m/e [M+l]<+>417.9.
[0263] Jedinjenje 33 je razdvojeno u dva enantiomerna stereoizomera jedinjenje 33a (pik 1, R ili S, vreme zadržavanja na 6.04 min u hiralnoj analizi), i jedinjenje 33b (pik 2, S ili R, vreme zadržavanja na 8.87 min u hiralnoj analizi) pomoću hiralne prep-HPLC. Uslovi hiralnog razdvajanja su prikazani u daljem tekstu.
[0264]Uslovi hiralne analize su prikazani u daljem tekstu.
Primer 15: Sinteza jedinjenja 34-35
Jedinjenje34:7-((Metilamino)metil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0265]
Korak 1: 7<Y->((3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamid
[0266]
[0267]U rastvor 7-(aminometil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin -3-karbonitrila (50 mg, 0.147 mmol) u 5 mL DCM dodate su tri kapi DIEA i dve kapi anhidrida trifluorosirćetne kiseline. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, 10 mL vode je dodato u smešu i ekstrahovano sa DCM (5 mL x 2). DCM slojevi su koncentrovani da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (50 mg, 78%), koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: Ar-((3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamid
[02681
[0269]U rastvor N-((3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida (40 mg, 0.091 mmol) u 5 mL acetona dodat je K2CO3(50 mg) i CH3I (0.5 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa, smeša je koncentrovana. Ostatak je podeljen između 10 mL vode i 10 mL DCM. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (30 mg, 73%). MS (ESI) m/e [M+l]<+>451.9.
Korak 3: 7-((Metilamino)metil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [l,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0270]
[0271]U rastvor N-((3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (40 mg, 0.089 mmol) u 15 mL EtOH dodat je NaBH4 (50 mg). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, smeša je koncentrovana. Ostatak je podeljen između 20 mL vode i 20 mL EA. EA sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM/MeOH = 5/1) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (20 mg, 63%). MS (ESI) m/e [M+l]<+>359.9.
Korak 4: 7-((Metilamino)metil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0272]
[0273]U rastvor 7-((metilamino)metil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (20 mg, 0.0557 mmol) u 2 mL EtOH dodat je 1 mL DMSO, 0.5 mL NaOH (5N) i 0.5 mL H2O2(30% rastvor). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 1 časa. Zatim je smeša koncentrovana da bi se uklonio EtOH. Ostatak je podeljen između vode (20 mL) i EA (20 mL). EA sloj je koncentrovan da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (10 mg, prinos: 48%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.51 (d,J=8 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.19 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.61 (s, IH), 4.26-4.16 (m, IH), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, IH), 2.83-2.77 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>378.0.
Jedinjenje 35: 7-((-V-Metil(akrilamido)metil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidro pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0274]
[0275]U rastvor 7-((metilamino)metil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida (92 mg, 0.244 mmol) u 5 mL DCM dodat je Et3N (tri kapi) i akriloil hlorid (33 mg, 0.366 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperati u trajanju od 30 min. Zatim je smeša podeljena između vode (30 mL) i DCM (20 mL). Organski sloj je koncentrovan iprečišćen pomoću pre-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (25 mg, prinos: 24%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć i D20 na 80°C) 5 7.51 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, IH), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.75-6.57 (m, 2H), 6.10-5.85 (m, IH), 5.67-5.50 (m, IH), 4.45-4.38 (m, IH), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>432.0.
Primer 16:Sintezajedinjenja36-37
Jedinjenje 36: 7-(Aminometil)-2-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat
[0276]
Korak 1: Etil 1-benzil-lH-pirazol-4-karboksilat
[0277]
[0278]U smešu etil lH-pirazol-4-karboksilata (35.0 g, 250 mmol) i K2CO3(69.0 g, 500 mmol) u CH3CN (250 mL) dodat je BnBr (42.7 g, 250 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u EA (500 mL), ispran vodom (200 mL x 2), sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (53.0 g, 91.2%). 'H NMR (DMSO-de) 8 8.46 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.41-7.19 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (q, 2H, /= 5.4 Hz), 1.25 (t, 3H, / = 5.4 Hz). MS (ESI) m/e [M+l]<+>231.0.
Korak 2: 1 -Benzil- lH-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0279]
[0280]Smeša etil 1-benzil-lH-pirazol-4-karboksilata (53.0 g, 0.23 mol) i LiOH (19.4 g, 0.46 mol) u THF (100 mL) i H2O (100 mL) je mešana na refluksu u trajanju od 6 časova. Zatim je uklonjen THF, ostatak je zakišeljen sa 6 N HC1, talog je formiran, filtriran i sušen da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (44.0 g, 92.8%). 'H NMR (DMSO-dć) 8 12.36 (s, IH), 8.39 (s, IH), 7.85 (s, lH),7.38-7.27 (m, 5H), 5.37 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>202.9.
Korak 3: 2-(( 1 -Benzil-lH-pirazol-4-il)(hidroksi)metilen)malononitril
[02811
[0282]Rastvor 1-benzil-lH-pirazol-4-karboksilne kiseline (25.0 g, 123.8 mmol) u S0C12 (250 mL) zagrevan je do refluksa u trajanju od 3 časa. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio intermedijer, koji jekorišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. U rastvor propandinitrila (8.2 g, 12.8 mmol), DIEA (32.0 g, 247.6 mmol) u THF (250 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor intermedijera u toluenu (250 mL) na 0~5°C tokom 1 časa. Dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 16 časova. Reakcija je ugašena vodom (500 mL) i ekstrahovana sa EA (500 mL x 3). Organski slojevi su isprani sa 3 N HC1 (500 mL), fiziološkim rastvorom (500 mL x 3), sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (26.5 g, 85.0%>) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>250.9.
Korak 4: 2-(( 1 -Benzil-lH-pirazol-4-il)(metoksi)metilen)malononitril
[0283J
[0284]Rastvor 2-((l-benzil-lH-pirazol-4-il)(hidroksi)metilen)malononitrila (26.5g, 106 mmol) u CH(OMe)3(250 mL) zagrevan je do 75°C u trajanju od 16 časova. Zatim je rastvor koncentrovan. Ostatak je ispran sa MeOH (50 mL) da bi se dobilo 14.5 g (51.8%) 2-((l-benzil-lH-pirazol-4-il)(metoksi)metilen)malononitrila kao praljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (DMSO-de) 8 8.71 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.42-7.24 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.12 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 264.9.
Korak 5: 5-Amino-2'-benzil-3,4'-bi(lH-pirazol)-4-karbonitril
[0285]
[0286]Smeša 2-((l-benzil-lH-pirazol-4-il)(metoksi)metilen)malononitrila (14.5 g, 54.9 mmol) i hidrazin hidrata (10 mL) u EtOH (500 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 4 časa. Zatim je smeša koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, ispran sa MeOH da bi se dobilo 10 g (69.0%) 5-amino-2'-benzil-3,4'-bi(lH-pirazol)-4- karbonitrila kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (DMSO-de) 8 11.76 (br s, IH), 8.18 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.34-7.26 (m, 5H), 6.11 (br s, 2H), 5.40 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>264.9.
Jedinjenje 36: 7-(Aminometil)-2-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat
[0287]
[0288]Željeni proizvod je pripremljen od 5-amino-2'-benzil-3,4'-bi(lH-pirazol)-4-karbonitrila i (£)-2-(4-(dimetilamino)-2-oksobut-3-enil)izoindolin-l,3-diona prema postupcima (korak 2 do 5) za jedinjenje 32, pod odgovarajućim uslovima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8.14 (s, IH), 7.97 (br s, 3H), 7.74 (s, IH), 739-7.24 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.40-4.25 (m, IH), 3.37-3.16 (m, 4H), 2.16-2.08 (m, IH), 1.99-1.89 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>352.0.
Jedinjenje 37: 7-(Akxilamidometil)-2-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0289]
[0290]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 36 i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8.27 (t,J =6.1 Hz, IH), 8.11 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.41-7.21 (m, 5H), 6.58 (s, IH), 6.25 (br s, 2H), 6.25 (dd,/=17.1, 10.1 Hz, IH), 6.10 (dd,J=17.1, 2.1 Hz, IH), 5.62 (dd,/=10.1, 2.1 Hz, IH), 5.36 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, IH), 3.83-3.72 (m, IH), 3.42-3.30 (m, IH), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, IH), 1.95-1.86 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]+ 405.9.
Primer 17: Sinteza jedinjenja 38-40
Jedinjenje381 '-Benzil-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l,2-b]pirazol-3,4'-piperidin] -7-karboksamid
[0291]
Korak 1: di-terc-Butil l-(l-benzil-4-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)hidrazin-l,2-dikarboksilat
[0292]
[0293]U rastvor diizopropilamina (153 mg, 1.5 mmol) u THF (20 mL) dodat je n-BuLi (2.5 M, 0.6 mL) na -75°C pod N2. Posle 5 min, dodat je etil l-benzilpiperidin-44carboksilat (247 mg, 1.0 mmol) i dobijena smeša je mešana na -70°C u trajanju od 10 min, pre dodavanja di-terc-butil azodikarboksilata (345 mg, 1.5 mmol). Reakcija je mešana 30 min, zatim ugašena vodenim rastvorom NH4CI (10 mL) i ekstrahovana sa EA (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (350 mg, 72%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>478.3.
Korak 2: Etil l-benzil-4-hidrazinilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorid
[0294]
[0295]Smeša di-terc-butil l-(l-benzil-4-(etoksikarbonil)piperidin-4-il)hidrazin-l,2-dikarboksilata (1.0 g, 2.09 mmol) i kon. HC1 (1.0 mL) u MeOH (10 mL) zagrevana je do refluksa 2 časa. Smeša je zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (650 mg, 88.9%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>278.0.
Korak 3: Etil 4-(5-amino-4-cijano-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-l-il)-l-benzilpiperidin-4-karboksilat
[0296]
[0297]Smeša etil l-benzil-4-hidrazinilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorida (580 mg, 1.57 mmol), 2-(metoksi(4-fenoksifenil)metilen)malononitrila (433 mg, 1.57 mmol) i TEA (475 mg, 4.71 mmol) u CHCh (20 mL) je zagrevana do refluksa u trajanju od 16 časova pod N2. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 50% EA u PE kao eluenta da bi se dobio proizvod (280 mg 34. 2%) kao žuta čvrsta supstanca. MS
(ESI, m/e) [M+l]+ 521.9.
Korak 4: 5-Amino-l-(l-benzil-4-(hidroksimetil)piperidin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-l H-pirazol-4-karbonitril
[0298]
[0299]U rastvor etil 4-(5-amino-4-cijano-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-l-il)-l-benzilpiperidin-4-karboksilata (52 mg, 0.1 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je NaBH4(8 mg, 0.2 mmol). Posle 10 min, reakcija je ugašena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EA (10 mL x 3). Organski kombinovani slojevi su sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (34 mg, 70.9%) kao prijavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>480.0.
Korak 5: (4-(5-Amino-4-cijano-3-(4-fenoksifenil)-1 H-pirazol-1 -il)-1 -benzilpiperidin-4-il) metil metansulfonat
[0300]
[0301]U rastvor 5-amino-l-(l-benzil-4-(hidroksimetil)piperidin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila (50 mg, 0.1 mmol) i TEA (20 mg, 0.20 mmol) u DCM (5 mL) dodat je MsCl (14 mg, 0.12 mmol) na 0°C. Posle 5 min, reakcija je ugašena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa DCM (5 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04i koncentrovani i prečišćeni pomoću Prep-TLC (10% MeOH u DCM) da bi se dobio proizvod (35 mg, 62.8%) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.80 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.49 (br s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.88-2.55 (m, 4H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>557.9.
Korak 6: 1 '-Benzil-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-karbonitril
[0302]
[0303]Smeša (4-(5-amino-4-cijano-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-l-il)-l-benzilpiperidin-4-il)metil metansulfonata (35 mg, 0.06 mmol) i CS2CO3(31 mg, 0.09 mmol) u DMF (2 mL) je zagrevana do 50°C u trajanju od 16 časova. Reakcija je ugašena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EA (5 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, koncentrovani i prečišćeni pomoću Prep-TLC (10% MeOH u DCM) da bi se dobio proizvod (12 mg, 43.2%) kao žuta čvrsta supstanca.<>>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.79 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.26 (br s, IH), 7.19 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.12-7.05 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>462.0.
Korak 7: 1 '-Benzi1-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l,2-b]pirazo1-3,4'-piperidin]-7-karboksamid
[0304]
[0305]Željeni proizvod je pripremljen od l'-benzii-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-karbonitrila prema postupku sličnom koraku 2 za jedinjenje 2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.63 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.12-6.94 (m, 4H), 6.43 (s, IH), 3.78 (s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]+479.9.
Jedinjenje 39: 6-(4-Fenoksifenil)-l ,2-dihidrospiro[imidazo[ 1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-karboksamid
[0306]
[0307]Smeša 1 '-benzil-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-karboksamida (50 mg, 0.10 mmol), 10% tež./zapr. Pd(OH)2/C (5 mg) u MeOH (10 mL) i HOAc (1 kap) je mešana 16 časova pod H2. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (20 mg 51.4%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]+390.0.
Jedinjenje40:1 '-Akriloil-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l ,2-b]pirazol-3,4'-piperidin] -7-karboksamid
[0308]
[0309]Jedinjenje40je pripremljeno od jedinjenja39i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.64 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.16 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.05 (d,J=7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (dd,J=10.5, 16.7 Hz, IH), 6.51 (br s, IH), 6.12 (dd, 7= 2.3, 16.7 Hz, IH), 5.69 (dd, J = 2.3, 10.5 Hz, IH), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.60-3.38 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+l]+443.9.
Primer 18: Sinteza jedinjenja 41-43
Jedinjenje41:1 -Benzil-2' -(4-fenoksifenil)-5' ,6 '-dihidro-4 'H-spiro[piperidin-4,7 '-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin]-3 '-karboksamid
[0310]
Korak 1: Etil 2-(l-benzilpiperidin-4-iliden)acetat
[0311]
[0312]U suspenziju NaH (318 mg, 7.94 mmol) u THF (20 mL) dodat je rastvor etil 2-(dietoksifosforil)acetata (1.78 g, 7.94 mmol) u THF (5 mL) ukapavanjem tokom 30 min na 0°C. Posle mešanja od 10 min, rastvor l-benzilpiperidin-4-ona (1.0 g, 5.29 mmol) u THF (5 mL) dodavanje ukapavanjem na 0°C tokom 20 min. Smeša je ostavljena da se meša 60 min. Zatim, reakcija je ugašena vodom (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EA (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni silika gela upotrebom 25% EA u PE kao eluenta da bi se dobio proizvod (1.2 g, 87.3%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>260.0.
Korak 2: 1 -Benzil-5' -okso-2' -(4-fenoksifenil)-5' ,6' -dihidro-4 'H-spiro[piperidin-4,7 '-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin]-3 '-karbonitril
[0313]
[0314]Smeša 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila (1.0 g, 3.6 mmol), etil 2-(l-benzilpiperidin-4-iliden)acetata (1.1 g, 4.3 mmol) i K2CO3(745 mg, 5.4 mmol) u DMF (20 mL) zagrevana je do 80°C u trajanju od 16 časova pod N2. Reakcija je ugašena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EA (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni silika gela upotrebom 30%o EA u PE kao eluenta da bi se dobio proizvod (950 mg, 54.9%) kao žuta čvrsta supstanca.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11.92 (s, IH), 7.84 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, IH), 7.20 (t,J =7.6 Hz, IH), 7.15-7.07 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>489.9.
Korak 3: l-Benzil-5'-okso-2'-(4-fenoksifenil)-5\6'-dihidro-4'H-spiro[piperidin-4,7'-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin]-3 '-karboksamid
[0315]
[0316]Rastvor l-benzil-5'-okso-2'-(4-fenoksifenil)-5',6'-dihidro-4'H-spiro[piperidin-4,7'-pirazolo[l,5-a]pirimidin]-3'-karbonitrila (500 mg, 1.02 mmol) u H3PO4(5 mL) je zagrevan do 130°C u trajanju od 1 časa. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EA (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 5% MeOH u DCM kao eluenta da bi se dobio proizvod (180 mg, 34.8%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>507.9.
Korak 4: 1 -Benzil-2' -(4-fenoksifenil)-5' ,6' -dihidro-4 'H-spiro[piperidin-4,7' -pirazolo[ 1,5-a]pirimidin]-3 '-karboksamid
[0317]
[0318]Rastvor 1 -benzil-5' -okso-2' -(4-fenoksifenil)-5' ,6' -dihidro-4' H-spiro[piperidin-4,7 '-pirazolo[l,5-a]pirimidin]-3'-karboksamida (180 mg, 0.36 mmol) u BH3/THF (1N, 20 mL) je zagrevan do refluksa u trajanju od 3 časa. Reakcija je ugašena sa MeOH (20 mL) i kon. HC1 (2 mL). Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 1 časa, zatim je bazifikovana sa NaHC03i ekstrahovana sa EA (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 5% MeOH u DCM da bi se dobio proizvod (120 mg, 67.6%>) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) 6 7.39-7.22 (m, 9H), 7.09-7.04 (m, IH), 6.99-6.94 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.35 (t,J=5.6 Hz, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.10 (t, / = 5.6 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>493.9.
Jedinjenje 42: 2'-(4-Fenoksifenil)-5',6'-dihidro-4'H-spiro[piperidin-4,7'-pirazolo[l,5-a]pirimidin]-3 '-karboksamid trifluoroacetat
[03191
[0320]Jedinjenje 42 je pripremljeno od l-benzil-2'-(4-fenoksifenil)-5',6'-dihidro-4'H-spiro[piperidin-4,7'-pirazolo[l,5-a]pirimidin]-3'-karboksamida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 39. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8.66 (br s, 2H), 7.51 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.18 (t, /= 7.6 Hz, IH), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.79 (s, IH), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>403.9.
Jedinj enj e 43: 1 -Akriloil-2' -(4-fenoksifenil)-5' ,6' -dihidro-4 'H-spiro[piperidin-4,7 '-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin]-3 '-karboksamid
[0321]
[0322]Jedinjenje 43 je pripremljeno od jedinjenja 42 i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.50 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.17 (t, /= 7.2 Hz, IH), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.85 (dd, / = 10.4, 16.7 Hz, IH), 6.73 (s, IH), 6.11 (dd, / = 2.4, 16.7 Hz, IH), 5.68 (dd, / = 2.4, 10.4 Hz, IH), 4.23 (d, / = 13.2 Hz, IH), 4.03 (d,J=13.2 Hz, IH), 3.43 (t,J=12.0, IH), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.16 (t, / = 12.0Hz, IH), 2.24-2.08 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]+ 457.9.
Primer 19: Sinteza jedinjenja 44-46
Jedinjenje44:l-Benzil-6'-(4-fenoksifenil)-l ',2'-dihidrospiro[azetidin-3,3'-imidazo[l,2-b] pirazol] -7' -karboksamid
[0323]
Korak 1: Metil l-benzilazetidin-3-karboksilat
[0324]
[0325]U rastvor metil azetidin-3-karboksilata (5.0 g, 33.1 mmol) i DIEA (10.7 g, 82.8 mmol) u DMF (50 mL) ukapavanjem je dodavan bromometil benzen (5.7 g, 33.1 mmol) na 0°C tokom 10 min. Posle mešanja od 2 časa na sobnoj temperaturi, smeša je sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa EA (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SCMi koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela (EA/PE = 1/4) da bi se dobio proizvod (3.5 g, 51.6%) kao svetio žuto ulje. 'H NMR (DMSO-de) 5 7.34-7.20 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, IH), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]+ 206.0.
Korak 2: Di-terc-butil l-(l-benzil-3-(metoksikarbonil)azetidin-3-il)hidrazin-l,2-dikarboksilat
[0326]
[0327]Željeni proizvod je pripremljen od metil l-benzilazetidin-3-karboksilata i diterc-butil azodikarboksilata upotrebom postupka sličnog Koraku 1 za jedinjenje 38. MS (ESI, m/e)
[M+l]<+>435.9.
Korak 3 do 5: 5-Amino-l-(l-benzil-3-(hidroksimetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitril
[0328]
[0329]Željeni proizvod je pripremljen od di-terc-butil l-(l-benzil-3-(metoksikarbonil)azetidin-3-il)hidrazin-l,2-dikarboksilata upotrebom postupaka sličnih onima (korak 2 do 4) za jedinjenje 38. 'H NMR (DMSO-de) 8 7.78 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 5H), 7.18 (t,/=7.6 Hz, IH), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.17 (s, 2H), 5.50 (t,/= 5.2 Hz, IH), 3.89 (d,J=5.2 Hz, 2H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.38 (d,J=6.4 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]+451.9.
Korak 6: (3-(5-Amino-4-cijano-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-l-il)-l-benzil azetidin-3-il)metil metansulfonat
[0330]
[0331]Željeni proizvod je pripremljen od 5-amino-l-(l-benzil-3-(hidroksimetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila upotrebom postupka sličnog Koraku 5 za jedinjenje 38. 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.82-7.74 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 5H), 7.21-7.15 (m, IH), 7.13-7.04 (m, 4H), 6.52 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.70 (d,J =8.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.49(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>529.9.
Korak 7, 8: l-Benzil-6'-(4-fenoksifenil)-r,2'-dihidrospiro[azetidin-3,3'-imidazo[l,2-b] pirazol] -7' -karboksamid
[0332]
[0333]Željeni proizvod je pripremljen od (3-(5-amino-4-cijano-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-l-il)-l-benzilazetidin-3-il)metil metansulfonata upotrebom postupaka sličnih onima (korak 6 i 7) za jedinjenje 38. 'H NMR (DMSO-de) 8 7.66 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, IH), 7.16 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.06 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (s, IH), 4.19 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.54 (s, 4H). MS (ESI, m/e)
[M+l]<+>451.9.
Jedinjenje 45: 6'-(4-Fenoksifenil)-r,2'-dihidrospiro[azetidin-3,3'-imidazo[l,2-b]pirazol]-7'-karboksamid
[0334]
[0335]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja44upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 39. 'H NMR (DMSO-de) 8 7.67 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.16 (t,J= 7.6 Hz, IH), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.62 (s, IH), 4.19-4.20 (m, 4H), 3.78 (d,J=9.6 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>361.9.
Jedinjenje 46: l-Akriloil-6'-(4-fenoksifenil)-l ',2'-dihidrospiro[azetidin-3,3'-imidazo[l,2-b] pirazol] -7' -karboksamid
[0336]
[0337]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 45 i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (DMSO-de) 8 7.66 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.16( t, J=7.6 Hz, IH), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.62 (s, IH), 6.36(dd, J=17.0, 10.3 Hz, IH), 6.15(dd, J=17.0, 2.1 Hz, IH), 5.72(dd, J=10.3, 2.1 Hz, IH), 4.62 (d,J= 9.6 Hz, IH), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, IH), 4.32 (d,J =11.2 Hz, IH), 4.27 (d,J =11.2 Hz, IH), 4.22 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>415.9.
Primer 20: Sinteza jedinjenja 47-50
Jedinjenje 47: 2-(3-Aminofenil)-6-(4-fenoksifenil)-lH-imidazo[l,2-b] pirazol-7-karboksamid
[0338]
Korak 1: 5-Amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamid
[0339]
[0340]Rastvor 5-arnino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila (1.0 g, 3.6 mmol) u H3PO4(20 mL) je zagrevan do 120°C u trajanju od 4 časa. Smeša je zatim sipana u vodu (100 mL), ekstrahovana sa EA (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio proizvod (850 mg, 77.5%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]+295.1.
Korak 2: 2-(3-Nitrofenil)-6-(4-fenoksifenil)-lH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-karboksamid
[0341]
[0342]Smeša 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (29.4 mg, 0.1 mmol) i 2-bromo-l-(3-nitrofenil)etanona (24.4 mg, 0.1 mmol) u EtOH (2 mL) je mešana na 80°C u trajanju od 16 časova. Smeša je filtrirana da bi se dobilo 5 mg sirovog 2-(3-nitrofenil)-6-(4-fenoksifenil)-lH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]+440.0.
Korak 3: 2-(3-Aminofenil)-6-(4-fenoksifenil)-1 H-imidazo[ 1,2-b]pirazol-7-karboksamid
[03431
[0344]U rastvor 2-(3-nitrofenil)-6-(4-fenoksifenil)-lH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-karboksamida (600 mg, 1.37 mmol) u 10 mL MeOH i 10 mL DCM dodat je 10% tež./tež. Pd/C (100 mg). Posle mešanja na sobnoj temperaturi pod H2u trajanju od 4 časa, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću Pre-HPLC eluiranjem od 30%> do 90% CH3CN u 0.1% TFA u H2O. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane preko noći da bi se dobilo 73 mg (13%>) 2-(3-aminofenil)-6-(4-fenoksifenil)-lH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-karboksamida kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 12.03 (d,J=10.4 Hz, IH), 8.14 (d,J=8.0 Hz, IH), 7.73 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.18( t, J=7.6 Hz, IH), 7.10 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.03 (d,J=8.4 Hz, 2H) i 6.98-6.86 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>409.9.
Jedinjenje 48: 2-(3-Akrilamidofenil)-6-(4-fenoksifenil)-lH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-karboksamid
[0345]
[0346]Željeni proizvod je pripremljen od 2-(3-aminofenil)-6-(4-fenoksifenil)-lH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-karboksamida i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, CD3OD-CI4) 8 8.06 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.64 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.15 (t, / = 7.6 Hz, IH), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.49-6.37 (m, 2H) i 5.80 (dd,J=4.0, 8.8 Hz, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>463.9.
Jedinj enj e49:3 -(3 - Aminofenil)-6-(4-fenoksifenil)-1 H-pirazolo[ 1,5-a] imidazol-7-karboksamid
[0347]
[0348]Željeno jedinjenje je razdvojeno kao drugi izomer u koraku 2 jedinjenja48.'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 12.22 (d,J=2.4 Hz, IH), 8.03 (s, IH), 7.89 (d,J =2.4 Hz, IH), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.19 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.13-7.08 (m, 5H) i 6.98 (d,J= 7.6 Hz, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>410.1.
Jedinjenje50:3-(3-Akrilamidofenil)-6-(4-fenoksifenil)-lH-imidazo[l,2-b]pirazol-7-karboksamid
[0349]
[0350]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 49 i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 12.18 (d,J=2.4 Hz, IH), 10.31 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.85 (d,J=8.0 Hz, IH), 7.80-7.73 (m, 4H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.19 (t,J =8.0 Hz, IH), 7.13-7.07 (m, 4H), 6.50 (dd,J=10.2, 17.0 Hz, IH), 6.27 (d,J=17.0 Hz, IH), 5.76 (d,J=10.2 Hz, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>463.9.
Primer 21: Sinteza jedinjenja 51 do 60
Jedinjenje 51: 2-(4-Fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid trifluoroacetat
[0351]
Korak 1: terc-Butil 3-bromo-4-oksopiperidin-l-karboksilat
[0352]
[0353]U rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-l-karboksilata (5 g, 25 mmol) u 30 mL DMF na sobnoj temperaturi dodat je TEA (7.7 mL, 55 mmol), a zatim TMSC1 (3.5 mL, 27.6 mmol), zatim je smeša mešana na 75°C preko noći. Reakcija je hlađena do sobne temperature, dodat je hladan zasićeni vodeni rastvor NaHCCb(200 mL), a zatim hladan heksan (200 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je direktno korišćen u sledećem koraku. Ostatak je rastvoren u 15 mL THF i mešan na 0°C u trajanju od 15 min. Lagano je dodat rastvor NBS (4.47 g, 25 mmol) u 80 mL THF. Posle dodavanja, reakcija je mešana na sobnoj temperatri. U reakciju je dodata voda (200 mL), a zatim 200 mL heksana. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je podvrgnut hromatografiji na 60 g silika gela upotrebom PE/EA (20/1 do 8/1) kao eluenta da bi se dobilo 5.56 g (78%) terc-butil 3-bromo-4-oksopiperidin-l-karboksilata kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 4.85-4.70 (m, IH), 4.20-4.00 (m, IH), 3.90-3.55 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, IH), 2.54-2.44 (m, IH), 1.43 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M-t-Bu]<+>221.9, 224.0.
Korak 2: terc-Butil 3-cijano-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-pirazolo[5',l':2,3] imidazo[4,5-c]piridin-7(8H)-karboksilat
[0354]
[0355]Smeša 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila (1.5 g, 5.4 mmol) i K2CO3(2.24 g, 16.3 mmol) u 50 mL DMF na 80°C mešana je pod N2u trajanju od 45 min pre nego što je u jednoj porciji dodat terc-butil 3-bromo-4-oksopiperidin-l-karboksilat (4.5 g, 16.3 mmol). Zatim je smeša mešana na 80°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, dodato je 150 mL vode i 150 mL EA. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa EA (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2S04 i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je podvrgnut hromatografiji na 15 g silika gela upotrebom DCM/MeOH (400/1 do 200/1) kao eluenta da bi se dobilo 850 mg (35%) terc-butil 3-cijano-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro -4H-pirazolo[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-7(8H)-karboksilata kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>455.9.
Korak 3: 2-(4-Fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c] piridin-3-karboksamid trifluoroacetat
[0356]
[0357]Rastvor terc-butil 3-cijano-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-pirazolo [5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-7(8H)-karboksilata (130 mg, 0.28 mmol) u H3P04(85 tež. % u H2O 20 mL) je mešan na 100°C u trajanju od 1.5 čas, dok TLC i LCMS analiza nije pokazala daje većina početnog materijala potrošena. Smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u vodu (100 mL). smeša je podešena do PH = 9-10 sa čvrstim K2CO3. Suspenzija je ekstrahovana sa EA (100 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL), sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa pre-HPLC eluiranjem sa 10% do 90% CH3CN u 0.1% TFA u H20. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane preko noći da bi se dobilo 15 mg (11%) 2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid trifluoroacetata kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 8 11.99 (s, IH), 9.32 (s, 2H), 7.66 (d, /= 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d,J=1. 6 Hz, IH), 7.41 (d, /= 7.6 Hz, IH), 7.18 (t, /= 7.6 Hz, IH), 7.10-7.06 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>373.9.
Jedinjenje 52: 7-Akriloil-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo [5', 1' :2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[0358]
[0359]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja51i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de na 80°C) 8 11.55 (s, IH), 7.71 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.43 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.41 (d, /= 7.6 Hz, IH), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10-7.05 (m, 4H), 6.88 (dd,J=10.6, 17.1 Hz, IH), 6.24 (s, 2H), 6.15 (d,J=17.1 Hz, IH), 5.74 (d,J=10.6 Hz, IH), 4.78 (s, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+427.9.
Jedinjenje 53: 7-(3-Hloropropanoil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[0360]
[0361]7-Akriloil-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid (40 mg, 0.09 mmol) je suspendovan u zasićenoj HC1 (gas) /dioksanu (50 mL), zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi oko 1.5 čas i koncentrovana do sušenja. Ostatak je suspendovan u 2 mL MeOH i 2 mL vode. Organski sloj je odbačen, vodeni sloj je liofilizovan da bi se dobilo 40 mg (90%) 7-(3-hloropropanoil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5', 1' :2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11.79-11.76 (m, IH), 7.68 (d, /= 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.41 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.18 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.10-7.04 (m, 4H), 4.71-4.70 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.02 (t,J=6.4 Hz, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>463.8, 465.8. Jedinjenje 54 i 55: (^-7-(4-(Dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',l ':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid i 7-Acetil-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[0362]
[0363]Smeša hidrohlorida (£)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline (147 mg, 0.88 mmol), HATU (611 mg, 1.6 mmol) i TEA (328 mg, 3.2 mmol) u 50 mL DCM mešana je na sobnoj temperaturi oko 2 časa pre nego što je dodat 2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid (300 mg, 0.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC i LCMS analiza je pokazala da je početni materijal potrošen. U reakciju su dodati 100 mL vode i 50 mL DCM. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa 50 mL DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SCM, koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je podvrgnut hromatografiji na 5 g silika gela upotrebom DCM/MeOH (20/1 do 10/1) kao eluenta da bi se dobilo 145 mg (37%) (ii)-7-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida, koji je sušen liofilizacijom. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dena 80°C) 8 11.52 (s, IH), 7.69 (d, /= 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.41 (d, /= 7.6 Hz, IH), 7.16 (t, /= 7.6 Hz, IH), 7.12-6.99 (m, 4H), 6.78-6.56 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.89 (t, /= 5.6 Hz, 2H), 3.12 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>484.9.
[0364]7-Acetil-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid je pripremljen kao sporedni proizvod kao posledica izvesne količine HOAc ostatka u poslednjem koraku. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11.77-11.73 (m, IH), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.43(d,J =7.6Hz, IH), 7.41 (d,J=7.6Hz, IH), 7.18( t, J =7.6 Hz, IH), 7.13-6.94 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+l]+416.
Jedinjenje 56: 7-(2-Cijanoacetil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[03651
[0366] Željeno jedinjenje je pripremljeno od 2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida i 2-cijanosirćetne kiseline prema postupku sličnom onome za jedinjenje 54. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de na 80°C) S 11.55 (s, IH), 7.68( d, J=8.6 Hz, 2H), 7.41 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.39 (d, / = 7.6 Hz, IH), 7.16 (t, / = 7.6 Hz, IH), 7.11-6.93 (m, 4H), 6.22 (br s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>440.9.
Jedinjenje 57: 7-(3-(Dimetilamino)propanoil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5', 1' :2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid trifluoroacetat
[0367]
[0368]U rastvor 7-akriloil-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo [5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida (6 mg, 0.014 mmol) u 5 mL MeOH na sobnoj temperaturi dodat je NaOMe (15 mg, 0.28 mmol), a zatim dimetilamin hidrohlorid (12 mg, 014 mmol), zatim je smeša mešana na 50°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću pre-HPLC eluiranjem od 0% do 60% CH3CN u H2O. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene i liofilizovane preko noći da bi se dobilo 2.5 mg (35%) 6-(3-(dimetilamino)propanoil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[ 1' ,5': 1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11.84-11.82 (m, IH), 9.55 (s, IH), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.44 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.42 (d,J =7.6 Hz, IH), 7.18 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.10-7.04 (m, 4H), 4.75-4.72 m, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.71-2.68 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>472.9.
Jedinjenje 58: 7-(But-2-enoil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo [5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[0369]
[0370]Željeno jedinjenje je pripremljeno od 2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida i but-2-enske kiseline prema postupku sličnom onome za jedinjenje 54. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11.78-11.71 (m, IH), 7.68 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.18 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.73-6.63 (m, 2H), 4.80-4.71 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+l]+441.9.
Jedinjenje 59 i 60: (JE)-7-(3-Cijanoalil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid i (Z)-7-(3-Cijanoalil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5', 1' :2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[0371]
[0372]U rastvor 2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida (100 mg, 0.268 mmol) u 10 mL acetona na sobnoj temperaturi dodat je K2CO3(140 mg, 1.07 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 časa, dodat je 4-bromobut-2-en nitril (40 mg, 0.268 mmol) u 2 mL acetona i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim podeljena između EA (50 mL) i vode (100 mL). Vodena faza je dalje ekstrahovana sa 50 mL EA. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SC>4, koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen pomoću pre-TLC (DCM/MeOH = 15/1) da bi se dobilo 7 mg (6%) of (£)-7-(3-cijanoalil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 10.45 (s, IH), 7.59 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.16 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.10 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d,J=7.6 Hz, 2H), 6.76 (dt,J=16.3, 4.6 Hz, IH), 5.67( d, J=16.3 Hz, IH), 5.62 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.41 (d,J =4.6 Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>439.9. [0373J 4 mg (3.4%) (Z)-7-(3-cijanoalil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',r:2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 10.22 (s, 1H), 7.60 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.16 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.10 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d,J=7.6 Hz, 2H), 6.70-6.59 (m, IH), 5.58 (s, 2H), 5.53 (d, J = 11.2 Hz, IH), 3.85 (s, 2H), 3.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99-2.80 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>439.9.
Primer 22: Sinteza jedinjenja 61 do 64
Jedinjenje 61: 2-(4-Fenoksifenil)-4H-pirazolo[l',5':l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[0374]
Korak 1: 3-Bromo-4-hidrazinilpiridin
[0375]
[0376]Smeša 3-bromo-4-hloropiridina (5 g, 0.026 mol) i hidrazin hidrata (80% u vodi, 80 mL) u dioksanu (100 mL) je mešana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana. Ostatak je podeljen između 300 mL EA i 300 mL vodenog zasićenog NH4CI. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je suspendovan u 30 mL hladnog izopropil alkohola i filtriran. Sakupljena čvrsta supstanca je sušena na vazduhu da bi se dobilo 4.2 g (87%) 3-bromo-4-hidrazinilpiridina kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8.18 (s, IH), 8.07 (d,J=5.6 Hz, IH), 7.37 (s, IH), 7.01 (d,J=5.6 Hz, IH), 4.36 (s, 2H).
Korak 2: 5-Amino-l-(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitril
[0377]
[0378]Smeša 2-(metoksi(4-fenoksifenil)metilen)malononitrila (7.3 g, 0.026 mol) i 3-bromo-4-hidrazinilpiridina (4.2 g, 0.022 mol) u etanolu (300 mL) mešana je na refluksu pod N2preko noći. Reakcija je hlađena do sobne temperature lagano i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa sve dok se čvrsta supstanca nije istaložila. Čvrsta supstanca je filtrirana, sakupljena i isprana heksanom da bi se dobilo 3.38 g (35%) 5-amino-l-(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]+431.8, 433.8.
Korak 3: 5-Amino-1 -(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-1 H-pirazol-4-karboksamid
[0379]
[0380]Željeno jedinjenje je pripremljeno od 5-amino-l-(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila prema postupku sličnom koraku 3 za jedinjenje 51. MS (ESI) m/e [M+l]<+>449.8, 451.8.
Korak 4: 2-(4-Fenoksifenil)-4H-pirazolo[r,5':l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[0381]
[0382]Smeša 5-amino-l-(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (3.96 g, 8.8 mmol), Cul (836 mg, 4.4 mmol), 7V\A<r2->dimetiletan-l,2-diamina (77 mg, 0.88 mmol), K3PO4(5.59 g, 26.4 mmol) u 100 mL DMF je mešana na 100°C pod N2u trajanju od 2 časa, sve dok TLC nije pokazala daje većina početnog materijala potrošena. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na 30 g silika gela upotrebom DCM/ MeOH (20/1 do 10/1) kao eluenta da bi se dobilo 3.2 g (99%) 2-(4-Fenoksifenil)-4H-pirazolo[l',5':l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida kao žuto-mrka čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 5 12.63 (br s, IH), 8.85 (s, IH), 8.46 (s, IH), 7.96 (d,J=4.6 Hz, IH), 7.81 (d, /= 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d,J =7.6 Hz, IH), 7.43 (d, /= 7.6 Hz, IH), 7.20 (t, /= 7.6 Hz, IH), 7.14-7.09 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>369.9.
Jedinjenje 62: 2-(4-Fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[l ',5': l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[0383]
Korak 1: 6-Benzil-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[l ',5': l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid
[0384]
[0385]U suspenziju 2-(4-fenoksifenil)-4H-pirazolo[r,5'<:>l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida (2.46 g, 0.0067 mol) u 150 mL THF ukapavanjem je dodat benzil bromid (1.14 g, 0.0067 mol), zatim je smeša mešana na 65°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana, ostatak je suspendovan u 150 mL MeOH, u porcijama je dodat NaBH* (10 g, 0.26 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakciju je dodato 200 mL vode, a zatim 200 mL DCM. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa 100 mL DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je podvrgnut hromatografiji na 10 g silika gela upotrebom DCM/MeOH (200/1 do 80/1 kao eluenta da bi se dobilo 0.786 g (26%) 6-benzil-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[l ',5': l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida kao žuto-mrka pena. MS (ESI) m/e [M+l]<+>463.9.
Korak 2: 2-(4-Fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[r,5':l,2]imidazo[4,5-c] piridin-3-karboksamid
[0386]
[0387]Smeša 6-benzil-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo [l',5':l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida (640 mg, 0.00138 mol) i 10% tež./tež. Pd/C (700 mg) u 60 mL MeOH je mešana na sobnoj temperaturi pod 1 atm H2preko noći. TLC i LCMS analiza je pokazala da je početni materijal potrošen. Reakcija je filtrirana, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 397 mg ( 11%) 2-(4-fenoksifenil)- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[l',5':l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida. 'H NMR (400 MHz, CD3OD-CI4) 8 7.65-7.55 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, IH), 7.11-6.99 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.44 (t, /= 5.8 Hz, 2H), 3.01 (t,J=5.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>373.9.
Jedinjenje 63: 6-Akriloil-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo [l',5': 1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid trifluoroacetat
[0388]
[0389]Željeno jedinjenje je pripremljeno od 2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[r,5':l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11.79 (s, IH), 7.73 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.50(d, J=7.6 Hz, IH), 7.48(d, J= 7.6 Hz,IH), 7.24(t, J=7.6 Hz, IH), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.06-6.98 (m, IH), 7.22-6.26 (m, IH), 5.84-5.82 (m, IH), 4.72 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>427.9.
Jedinjenje 64: (E)-6-(4-(Dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8 - tetrahidro-4H-pirazolo[ 1 ',5': 1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamid trifluoroacetat
[0390]
[0391]Željeno jedinjenje je pripremljeno od 2-(4-fenoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[l',5':l,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-karboksamida i hidrohlorida (£)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline prema postupku sličnom onome za jedinjenje 54. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11.82-11.74 (m, IH), 10.06 (br s, IH), 7.66 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.43 (d,J= 7.6 Hz, IH), 7.42 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.18 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.10-7.05 (m, 4H), 6.74-6.54 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.99-3.86 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.78 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>484.9.
Primer 23: Sinteza jedinjenja 65-67
Jedinjenje65:7-Nitro-2-(4-fenoksifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[l,2-b] pirazol-3-karboksamid
[03921
Korak 1: (2-Bromo-5-nitrofenil)hidrazin
[0393]
[0394]U suspenziju 2-bromo-5-nitroanilina (1 g, 4.6 mmol) u konc. HC1 (10 mL) na 0°C lagano je dodavan rastvor NaNCh(382 mg, 5.5 mmol) u vodi (1.5 mL). Zatim, smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3 časa sve dok TLC i LCMS analiza nije pokazala daje većina 2-bromo-5-nitroanilina potrošena. Lagano je dodavan SnCh (1.90 g, 10 mmol) ukonc.HC1 (3 mL). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa pre ponovnog hlađenja do 0°C. Zatim, PH je podešen sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCCh do 7-8. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje podvrgnut hromatografiji na 10 g silika gela upotrebom PE/EA (20/1 do 4/1) kao eluenta da bi se dobilo 560 mg (51%) (2-bromo-5-nitrofenil)hidrazina kiao narandžasta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.89 (d,J=2.8 Hz, IH), 7.60
(d,J=8.6 Hz, IH), 7.29 (dd,J=2.8, 8.6 Hz, IH), 7.04 (s, IH), 4.38 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+232, 234.
Korak 2: 5-Amino-l-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitril
[0395]
[03961U rastvor 2-(metoksi(4-fenoksifenil)metilen)malononitrila (392 mg, 1.42 mmol) u etanolu (30 mL) dodat je (2-bromo-5-nitrofenil)hidrazin (300 mg, 1.29 mmol) u jednoj porciji, zatim je smeša mešana na 70°C pod N2preko noći. Smeša je koncentrovana do sušenja i podvrgnuta hromatografiji na 5 g silika gela upotrebom PE/EA (10/1 do 2/1) kao eluenta da bi se dobilo 128 mg (21%) 5-amino-l-(24oromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>476, 478.
Korak 3: 5-Amino-l-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamid
[0397]
[0398]Smeša 5-amino-l-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila (137 mg, 0.287 mmol) u fosfornoj kiselini (85 tež. % u H2O, 10 mL) je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa, sve dok TLC i LCMS analiza nije pokazala da je većina početnog materijala potrošena. Reakcija je hlađena do sobne temperature i podeljena između vode (40 mL) i EA (40 mL). Organski sloj je razdvojen od vodenog sloja. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa EA (20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom
(50 mL), sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (149 mg) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/e [M+l]<+>494, 496.
Korak 4: 7-Nitro-2-(4-fenoksifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[ 1,2-b]pirazol-3-karboksamid
[0399]
[0400]Smeša 5-amino-l-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (149 mg, 0.3 mmol, sirov), Cul (5.7 mg, 0.03 mmol), A^iV<2->dimetiletan-l,2-diamina (3 mg, 0.03 mmol), K3PO4(64 mg, 0.3 mol) u 15 mL DMF je mešana na 60°C pod N2u trajanju od 5 časova, sve dok TLC analiza nije pokazala daje većina početnog materijala potrošena. Reakcija je hlađena do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografijom na 5 g silika gela upotrebom DCM/MeOH (200/1 do 20/1) da bi se dobilo 62 mg (52%) 7-nitro-2-(4-fenoksifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[l,2-b]pirazol-34iarboksamida kao žuto-mrka čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]+414.
Jedinjenje 66: 7-Amino-2-(4-fenoksifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[ 1,2-6]pirazol-3-karboksamid
[0401]
[0402]U rastvor 7-nitro-2-(4-fenoksifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[l,2-b]pirazol-3-karboksamida (9 mg, 0.022 mmol) u 3 mL HOAc dodat je cink u prahu (14 mg, 0.22 mmol). Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min, sve dok TLC i LCMS analiza nije pokazala daje većina početnog materijala potrošena. Reakciona čvrsta supstanca je otfiltrirana. Filtrat je koncentrovan, suspendovan u 10 mL EA i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (4 mg, 50%). 'H NMR (400 MHz, CDsOD-oU) 5 7.60 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.32 (d,J= 8.0 Hz, IH), 7.30 (d,J= 8.0 Hz, IH), 7.23 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.16 (s, IH), 7.08 (t,J=8.0 Hz, IH), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.79 (dd,J=1.6, 8.4 Hz, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>384.
Jedinjenje 67: 7-Akrilamido-2-(4-fenoksifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[l,2-b]pirazol-3-karboksamid
[0403]
[0404]U rastvor 7-amino-2-(4-fenoksifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[l,2-b]pirazol-3-karboksamid (45 mg, 0.11 mmol) u 10 mL DCM na 0°C dodat je TEA (36 mg, 0.35 mmol). Ukapavanjem je dodavan akriloil hlorid (11 mg, 0.12 mmol) u 2 mL DCM tokom perioda od 20 min. Smeša je mešana sve dok TLC i LCMS analiza nije pokazala da je većina početnog materijala potrošena. Smeša je zatim podeljena između vode (50 mL) i DCM (20 mL), ekstrahovana sa dodatnih 20 mL DCM. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04, koncentrovan i prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobilo 4 mg (7.8%) 7-akrilamido-2-(4-fenoksifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[l,2-b]pirazol-3-karboksamida kao siva čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD-04) 8 8.25 (s, IH), 7.61 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.39 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.32 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.30 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.08 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.05-6.90 (m, 4H), 6.42-6.25 (m, 2H), 5.69 (dd,J=9.6, 1.9 Hz, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>438.
Primer 24: Sinteza jedinjenja 68-69
Jedinjenje 68: 8-Amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamid
[0405]
Korak 1: (2-Fluoro-4-nitrofenil)metanol
[0406]
[0407]U rastvor 2-fiuoro-4-nitrobenzaldehida (1.0 g, 5.92 mmol) u CH3OH (10 mL) dodat je NaBF.4 (814 mg, 22 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min, smeša je koncentrovana. Ostatak je podeljen između 100 mL EA i 100 mL fiziološkog rastvora. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL x 2), sušeni preko Na2S04, i koncentrovani da bi se dobilo 1.0 g (2-fluoro-4-nitrofenil) metanola (99%) kao crvena čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>172.0.
Korak 2: 2-(2-Fluoro-4-nitrobenziloksi)-tetrahidro-2H-piran
[0408]
[0409]U rastvor (2-fluoro-4-nitrofenil)metanola (755 mg, 4.42 mmol) u 10 mL DCM dodat je TsOH (100 mg, 0.13 mmol) i DHP (408 mg, 4.86 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, smeša je koncentrovana. Ostatak je podeljen između 100 mL EA i 100 mL fiziološkog rastvora. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL x 2), sušeni preko Na2S04, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje sa PE/EA) da bi se dobilo 900 mg (80%) 2-(2-fluoro-4-nitrobenziloksi)-tetrahidro-2H-pirana kao bezbojno ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć) 8 8.34 (dd,J=3.0, 6.2 Hz, IH), 8.26-8.30 (m, IH), 7.53 (t,/=9.2 Hz, IH), 4.82-4.76 (m, 2H), 4.62 (d, / = 12.0 Hz, IH), 3.80-3.74 (m, IH), 3.52-3.47 (m, IH), 1.76-1.64 (m, 2H) i 1.58-1.45 (m, 4H).
Korak 3: 5-Amino-1 -(5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)rnetil)fenil)-3-(4-fenoksifenil)-1 H-pirazol-4-karboksamid
[0410]
[0411]U rastvor 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksarnida (27.6 mg, 0.1 mmol) u DMF (3 mL) i CH3CN (5 mL) dodat je 2-(2-fluoro-4- nitrobenziloksi)-tetrahidro-2H-piran (25.5 mg, 0.1 mmol) i K2CO3(27.6 mg, 0.2 mmol). Posle mešanja na 80°C pod N2u trajanju od 16 časova, smeša je koncentrovana i rekristalizovana sa PE/EA da bi se dobilo 40 mg (80%) 5-amino-l-(5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil)fenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>512.2.
Korak 4: 5-Amino-l -(2-(hidroksimetil)-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamid
[0412]
[0413]U rastvor 5-amino-l-(5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil)fenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (690 mg, 1.3 mmol) u 10 mL CH3CN dodata je hlorovodonična kiselina (3 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min, smeša je koncentrovana da bi se dobilo 550 mg (95%) 5-amino-l-(2-(hidroksil metil)-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 5: 5-Amino-l-(2-formil-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol -4-karboksamid
[0414]
[0415]U rastvor 5-amino-l-(2-(hidroksimetil)-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksi fenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (550 mg, 1.24 mmol) u 20 mL DCM dodat je Mn02(500 mg, 5.75 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 400 mg (73%) 5-amino-l-(2-formil-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 6: 8-Nitro-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[ 1,5-a]hinazolin-3-karboksamid
[0416]
[0417]U rastvor 5-amino-l-(2-formil-5-nitrofenil)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (400 mg, 0.9 mmol) u 5 mL CH3OH i 5 mL DCM dodat je HOAc (1 kap). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa PE/EA da bi se dobilo 240 mg (63%) 8-nitro-2-(4-fenoksifenil)pirazolo [l,5-a]hinazolin-3-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>425.8.
Korak 7: 8-Nitro-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamid
[0418]
[0419]U rastvor 8-nitro-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamida (240 mg, 0.57 mmol) u 10 mL EtOH i 10 mL DCM dodat je NaBH4(86 mg, 2.26 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min, dodato je 10 mL vode. Smeša je koncentrovana. Dodato je 5 mL vode i izvršena je filtracija. Kolač je ispran terc-butil metil etrom (30 mL) i sušen da bi se dobilo 200 mg (83%) 8-nitro-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>427.9.
Korak 8: 8-Amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamid i 8-amino-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamid
[0420]
[0421]U rastvor 8-nitro-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamida (200 mg, 0.47 mmol) u 30 mL CH3OH i 30 mL DCM dodat je 10% tež./tež. Pd/C (100 mg). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 130 mg (70%) sirovog 8-amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[ 1,5-a]hinazolin-3-karboksamida i 8-amino-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[ 1,5-a]hinazolin-3-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>398.0, 395.9.
Korak 9: 8-Amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[ 1,5-a]hinazolin-3-karboksamid
[0422]
[0423]U rastvor smeše 8-amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamida i 8-amino-2-(4-fenoksifenil) pirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamida (130 mg, 0.33 mmol) u 10 mL DCM i 10 mL CH3OH dodat je NaBH4(277 mg, 3.3 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min, dodato je 50 mL vode. Smeša je koncentrovana i filtrirana. Kolač je ispran vodom (50 mL x 2) da bi se dobilo 60 mg (46%) 8-amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.60 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.44 (d,J= 7.6 Hz, IH), 7.42 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.28 (d,J=7.6 Hz, IH), 7.18 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.14-7.16 (m, 4H), 6.81 (s, IH), 6.52 (d,J=8.0 Hz, IH), 6.43 (s, IH), 5.16 (s, 2H) i 4.37 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+397.9.
Jedinjenje 69: 8-Akrilamido-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[ 1,5-a]hinazolin-3-karboksamid
[0424]
[0425]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 68 i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.26 (s, IH), 7.39-7.63 (m, 4H), 7.52 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.45 (d,J=8.0 Hz, IH), 7.42 (d,J =8.0 Hz, IH), 7.19 (t,J =8.0 Hz, IH), 7.14-7.07 (m, 4H), 7.01 (s, IH), 6.44 (dd,J=10.4, 17.0 Hz, IH), 6.26 (dd,J =1.6, 17.0 Hz, IH), 5.77 (dd,/=1.6, 10.4 Hz, IH) i 4.51 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+451.9.
Primer 25: Sinteza jedinjenja 70-72
Jedinjenje 70: 8-Nitro-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[fJpirazolo[ 1,5-a]
[l,3]diazepin-3-karboksamid
[0426]
Korak 1: 2-(2-Fluoro-5-nitrofenil)etanol
[0427]
[0428]U rastvor 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)sirćetne kiseline (2.0 g, 10 mmol) u THF (50 mL) dodat je rastvor bor dimetil sulfid kompleksa (4.0 g, 25 mmol). Reakcija je zagrevana do 60°C i mešana oko 12 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, u reakciju je lagano dodavan CH3OH (20 mL), koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (200-300 sito, PE/EA = 2/1) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (1.6 g, 86.1%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) 5 8.27 (t, / = 3.2, 6.4 Hz, 1 H), 8.19-8.14 (m, 1 H), 8.45 (t,J=9.2 Hz, 1 H), 4.80 (t,J=5.6 Hz, 1 H), 3.66 (dt,J=5.6, 6.4 Hz, 1 H), 2.86 (t,J= 6.4 Hz, 2 H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>186.
Korak 2: 8-Nitro-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[fJpirazolo[l,5-a][l,3]diazepin-3-karboksamid
[0429]
[0430]U rastvor 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (30 mg, 0.10 mmol) u DMF (5.0 mL) dodat je K2CO3(28 mg, 0.20 mmol), a zatim 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanol (37 mg, 0.20 mmol). Smeša je zagrevana do 80°C, mešana oko 16 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (15 mL) i vode (15 mL), vodeni je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane, koncentrovane i prečišćene pomoću Pre-TLC (DCM/CH3OH = 20/1) da bi se dobio proizvod oko 5.0 mg (11.1%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) 8 8.35 (t,/=4.0 Hz, 1 H), 8.28 (d,J=2.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd,J=2.8, 9.2 Hz, 1 H), 8.12 (d,J=9. 2 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (m, 2 H), 7.45-7.41 (m, 2 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 7.14-7.09 (m, 4 H), 3.72-3.65 (m, 2 H), 3.29-3.24 (m, 2 H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>442.
Jedinjenje 71: 8-Amino-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[fJpirazolo[l,5-a] [ 1,3]diazepin-3-karboksamid
[0431]
[0432]U rastvor 8-nitro-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[fJpirazolo[l,5-a][l,3]diazepin-3-karboksamida (80 mg, 0.18 mmol) u etanolu (20 mL) dodat je 10% tež./tež. Pd/C (20 mg), reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod H2oko 3 časa. Filtrirana i isprana sa CH3OH (20 mL), filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen pomoću Pre-TLC (DCM/CH3OH = 20/1) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 26.8%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7.73-7.69 (m, IH), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, IH), 7.13-7.07 (m, 4H), 6.59-6.54 (m, IH), 6.50-6.47 (m, IH), 5.70-5.40 (br s, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>412.
Jedinjenje 72: 8-Akrilamido-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[fJpirazolo[ 1,5-a][l ,3]diazepin-3-karboksamid
[0433]
[0434]Željeno jedinjenje je pripremljeno od jedinjenja 71 i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 8 10.25 (s, IH), 7.95 (t,J =4.0 Hz, IH), 7.76 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, IH), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.44 (dd,J=10.0, 16.8 Hz, IH), 6.27 (dd,J=2.0, 16.8 Hz, IH), 5.77 (dd,J=2.0,10.0 Hz, IH), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>466.
Primer 26: Sinteza jedinjenja 73-75
Jedinjenje 73: 8-Nitro-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[ 1,5-a] [ 1,3]diazepin-3-karboksamid
[0435]
Korak 1: Metil 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acetat
[0436]
[0437]U rastvor 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)sirćetne kiseline (1.0 g, 5.0 mmol) u CH3OH (20 mL) dodata je kon. H2SO4(0.50 mL), reakcija je zagrevana do 80°C i mešana oko 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je sipana u vodu (20 mL) i koncentrovana da bi se uklonio CH3OH. Vodeni je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 mL), kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod oko 1.0 g (93.4%) kao bezbojno ulje. MS (ESI) m/e [M+l]<+>214.0.
Korak 2: 8-Nitro-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[fJpirazolo[l,5-a]
[l,3]diazepin-3-karboksamid
[0438]
[0439]U rastvor 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (30 mg, 0.10 mmol) u DMF (5 mL) dodat je K2CO3(28 mg, 0.20 mmol) i metil 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acetat (21 mg, 0.10 mmol). Smeša je zagrevana do 80°C i mešana oko 16 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je podeljen sa DCM (10 mL) i vodom (10 mL), vodeni deo je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL), kombinovane organske faze su isprane zasićenim natrijum hloridom (10 mL), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i prečišćene pomoću pre-TLC (DCM/CH3OH = 20/1) da bi se dobio proizvod oko 10 mg (21.9%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 10.66 (br s, IH), 8.51 (d,J=2.6 Hz, IH), 8.37 (dd,J=2.6, 9.2 Hz, IH), 8.07 (d,J=9. 2 Hz, IH), 7.85 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.65-7.53 (br s, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, IH), 7.12-7.05 (m, 4H), 3.92 (s, 2 H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>456.1.
Jedinjenje 74: 8-Amino-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[fJpirazolo[l,5-a] [ 1,3]diazepin-3-karboksamid
r0440]
[0441]Jedinjenje 74 je pripremljeno od 8-nitro-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro -4H-benzo[f]pirazolo[l,5-a][l,3]diazepin-3-karboksamida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 71. 'H NMR (400 MHz, CD3OD-c/4) 8 7.72-7.67 (m, 2H), 7.52 (d,J=8.8 Hz, IH), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, IH), 7.11-7.05 (m, 4H), 6.80 (dd,J=2.6, 8.8 Hz, IH), 6.69 (d,J=2. 6 Hz, IH), 3.59 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>426.1.
Jedinjenje 75: 8-Akrilamido-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[fJ pirazolo[l,5-a] [ 1,3]diazepin-3-karboksamid
[0442]
[0443]Jedinjenje 75 je pripremljeno od 8-amino-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[l,5-a][l,3]diazepin-3-karboksamida i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, CD3OD-J4) 8 7.85-7.79 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, IH), 7.12-7.06 (m, 4H), 6.50-6.35 (m, 2H), 5.81 (dd, / = 2.6, 9.0 Hz, IH), 3.75 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>480.1.
Primer 27: Sinteza jedinjenja 76-79
Jedinjenje 76: 7-Nitro-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamid
[0444]
[0445]Smeša 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (220 mg, 0.75 mmol), metil 2-hloro-5-nitrobenzoata (160 mg, 0.75 mmol) i K2CO3(155 mg, 1.13 mmol) u DMF (10 mL) zagrevana je do 80°C u trajanju od 16 časova pod N2. Reakcija je sipana u vodu (30 ml), i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, koncentrovani pod sniženim pritiskom do ostatka, koji je prečišćen pomoću silika gel kolone eluiranjem sa 10% do 50%> EA u PE da bi se dobilo 85 mg (27.3%) 7-nitro-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>442.1.
Jedinjenje 77: 7-Amino-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamid
[0446]
[0447]Jedinjenje 77 je pripremljeno od 7-nitro-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro pirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 71. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 10.88 (br s, IH), 7.80 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.71( d, J=6.8 Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.27 (s, IH), 7.02-7.17 (m, 6H), 5.62 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+ 1]<+>412.1.
Jedinjenje 78: 7-Akrilamido-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a] hinazolin-3-karboksamid
[0448]
[0449]Jedinjenje 78 je pripremljeno od 7-amino-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamida i akriloil hlorida prema postupku sličnom onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11.37 (s, IH), 10.77 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.24 (d,J=8 Hz, IH), 8.15 (d,J=8 Hz, IH), 7.85 (d,J=7.6 Hz, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.2-7.15 (m, 5H), 6.57 (dd,J=9.2, 18.0 Hz, IH), 6.37 (d,J=18.0 Hz, IH), 5.87 (d,J =9.2 Hz, IH). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>466.1.
Jedinjenje 79: 8-Amino-5-okso-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]hinazolin-3-karboksamid
[0450]
[0451]Željeni proizvod je pripremljen od metil 2-hloro-4-nitrobenzoata i 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida upotrebom postupaka sličnih onima za jedinjenje 76 i 77. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 10.61 (s, IH), 7.77 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.71 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.19-7.02 (m, 6H), 6.64 (d,J=8.4 Hz, IH), 6.55 (br s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]+412.1.
Primer 28: Sinteza jedinjenja 80-81
Jedinjenje 80: 5-Okso-2-(4-fenoksifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo[ 1,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0452]
Korak 1: terc-Butil 4-(2,2-dimetil-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-karbonil)piperidin-l-karboksilat
[0453]
[0454]U mešanu smešu l-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilne kiseline (1.15 g, 5 mmol) i DMAP (61 mg, 0.5 mmol) u DCM (50 mL) dodat je DCC (1.14 g, 5.5 mmol) i 2,2-dimetil-l,3-dioksan-4,6-dion (0.8 g, 5.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio terc-butil 4-(2,2-dimetil-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-karbonil)piperidin-l-karboksilat 2 g (sirov) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/e [M+23]+ 378.1.
Korak 2: terc-Butil 4-(3-etoksi-3-oksopropanoil)piperidin-l-karboksilat
[0455]
[0456]Rastvor terc-butil 4-(2,2-dimetil-4,6-diokso-l,3-dioksan-5-karbonil)piperidin-l-karboksilata (2 g, 5.63 mmol) u etanolu (50 ml) refluksovan je 20 časova, zatim je rastvarač uklonjen pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM da bi se dobilo 0.5 g (30%) terc-butil 4-(3-etoksi-3-oksopropanoil)piperidin-l-karboksilata kao crvenkasto ulje. MS (ESI) m/e [M+23]<+>322.2.
Korak 3: 5-Okso-2-(4-fenoksifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karboksamid
[0457]
[0458]Smeša 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karboksamida (412 mg, 1.4 mmol) i terc-butil 4-(3-etoksi-3-oksopropanoil)piperidin-l-karboksilata (420 mg, 1.4 mmol) u HOAc (20 mL) mešana je na 90°C u trajanju od 16 časova. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, i ostatak je podeljen između vodenog rastvora NaHC03i etil acetata. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je pečišćen pomoću Pre-HPLC eluiranjem sa 25% do 90% CH3CN u 0.1% TFA u H2O. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane preko noći da bi se dobio 5-okso-2-(4-fenoksifenil)-7- (piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid (0.3 g, 50%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11.71 (br s, IH), 8.68-8.65 (m, IH), 8.42-8.39 (m, IH), 7.74 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, IH), 7.14-7.09 (m, 4H), 5.72 (s, IH), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, IH), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>430.1.
Jedinjenje81:5-Okso-2-(4-fenoksifenil)-7-( 1 -propionilpiperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0459]
[0460]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja80i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8.'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11.74 (s, IH), 7.75 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.20 (t,J =7.2 Hz, IH), 7.12-7.09 (m, 4H), 6.85 (dd, / = 10.6, 16.6 Hz, IH), 6.12 (dd,J=2.4, 16.6 Hz, IH), 5.76 (s, IH), 5.69 (dd,J=2.4, 10.6 Hz, IH), 4.63-4.58 (m, IH), 4.24-4.20 (m, IH), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, IH), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.61 -1.58 (m, 2H). MS (EST) m/e [M+l ]<+>483.9.
Primer 29: Sinteza jedinjenja 82-83
Jedinjenje82:2-Okso-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l,2-b]pirazol-3,4'-piperidin] -7-karboksamid
[0461]
Korak 1: 1 '-Benzil-2-okso-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l,2-b]pirazol-3,4'-piperidin,-7-karbonitril
[0462]
[0463]Smeša etil l-benzil-4-hidrazinilpiperidin-4-karboksilat hidrohlorida (350 mg, 1.0 mmol), 2-(metoksi(4-fenoksifenil)metilen)malononitrila (276 mg, 1.0 mmol) i K2CO3(414 mg, 3.0 mmol) u MeOH (20 mL) je zagrevana do refluksa u trajanju od 16 časova. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (280 mg, 58.9%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>475.9.
Korak 2: 1 '-Benzil-2-okso-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l,2-b]pirazol-3,4'-piperidin] -7-karboksamid
[0464]
[0465]Rastvor l'-benzil-2-okso-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo[l,2-b] pirazol-3,4'-piperidine]-7-karbonitrila (200 mg, 0.42 mmol) u H3PO4(15 mL) zagrevan je do 120°C u trajanju od 2 časa. Rastvor je sipan u vodu (10 mL) i ekstrahovan sa EA (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SC>4 i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (120 mg, 58.0%) kao prijavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>493.9.
Korak 3: 2-Okso-6-(4-fenoksifenil)-l ,2-dihidrospiro[imidazo[l ,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-karboksamid
[0466]
[0467]U rastvor l'-benzil-2-okso-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo [l,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-karboksamida (120 mg, 0.24 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je 10% tež./tež. Pd(OH)2/C (5 mg) i mešan 16 časova pod H2. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (280 mg, 58.9%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>403.9.
Jedinjenje 83: l'-Akriloil-2-okso-6-(4-fenoksifenil)-l,2-dihidrospiro[imidazo [l,2-b]pirazol-3,4' -piperidin] -7-karboksamid
[0468]
[0469]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 82 i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11.91 (s, IH), 7.71 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.25 (br s, IH), 7.17 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.08-7.02 (m, 4H),6.88 ( dd, J=16.6, 10.4 Hz, IH), 6.80 (br s,IH), 6.16 ( d, J=16.6 Hz,IH), 5.72 ( d, J=10.4 Hz, IH), 4.32-4.14 (m, IH), 4.12-3.99 (m, IH), 3.97-3.81 (m, IH), 3.76-3.60 (m, IH), 1.86-1.91 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>457.9.
Primer 30: Sinteza jedinjenja 84-85
Jedinjenje84:6-Amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0470]
Korak 1: 6-Nitro-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0471]
[0472]U rastvor 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila (83 mg, 0.3 mmol) u HOAc (2 mL) dodat je natrijum 2-nitro-l,3-dioksopropan-2-id (47 mg, 0.3 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, dodata je voda (2 mL). Smeša je podeljena između EA (25 mL) i fiziološkog rastvora (25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL x 2), sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo 90 mg 6-nitro-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (84%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>358.2.
Korak 2: 6-Nitro-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0473]
[0474]U rastvor 6-nitro-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3- karbonitrila (90 mg, 0.25 mmol) u 2 mL etanola i 2 mL DCM dodat je NaBEU(19 mg, 0.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, dodato je 5 mL vode. Smeša je koncentrovana. Ostatak je podeljen između 50 mL DCM i 50 mL fiziološkog rastvora. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL x 2), sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobilo 50 mg 6-nitro-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (55%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]+362.1.
Korak 3: 6-Amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin -3-karbonitril
[0475]
[04761U rastvor 6-nitro-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (600 mg, 1.67 mmol) u 30 mL metanola i 10 mL DCM dodat je 10% tež./tež. Pd/C (100 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod Eh u trajanju od 2 časa i filtrirana. Filrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa PE/EA da bi se dobilo 200 mg (36%) 6-amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>332.1.
Korak 4: 6-Amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3 karboksamid
[0477]
[0478]Željeni proizvod je pripremljen od 6-amino-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila upotrebom postupka sličnog Koraku 2 za jedinjenje 2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, IH), 7.11-7.03 (m, 4H), 6.58 (br s, IH), 4.15-4.08 (m, IH), 3.72-3.67 (m, IH), 3.40-3.30 (m, 2H) i 3.06-2.98 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>350.2.
Jedinjenje 85: 6-Akrilamido-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karboksamid
[0479]
[0480]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja84i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8.47 (d,J= 7.2 Hz, IH), 7.52 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.18 (dd,J=7.2, 7.6 Hz, IH), 7.09 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.05 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (br s, IH), 6.34 (dd,J=10.0, 17.2 Hz, IH), 6.15 (dd,J= 2.0, 17.2 Hz, IH), 5.63 (dd,J=2.0, 10.0 Hz, IH), 4.32-4.40 (m, IH), 4.22 (dd,/=4.8, 12.4 Hz, IH), 3.91 (dd,J=4.8, 12.4 Hz, IH), 3.40 (m, IH) i 3.26 (dd,J=5.2 Hz,J=12.0 Hz, IH). MS (ESI) m/e [M+l]<+>404.1.
Primer 31: Sinteza jedinjenja 86
Jedinjenje 86: 6-(Akrilamidometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a] pirimidin-3 -karboksamid
[0481]
Korak 1: Etil 3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-6-karboksilat
[0482]
[0483]U rastvor 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila (276 mg, 1.0 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je etil 2-formil-3-oksopropanoat (144 mg, 1.0 mmol) i HOAc (5 kapi). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, smeša je filtrirana. Kolač je ispran sa H2O (10 mL x 2) i sušen da bi se dobilo 250 mg (65%) etil 3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-6-karboksilata kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>384.9.
Korak 2: 6-(Hidroksimetil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0484]
[0485]U rastvor etil 3-cijano-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-6-karboksilata (250 mg, 0.65 mmol) u DCM (5 mL) i CH3OH (5 mL) dodat je NaBH4(250 mg, 6.5 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, smeša je podeljena između DCM/CH3OH (100 mL/5 mL) i fiziološkog rastvora (100 mL). Organski sloj je razdvojen od vodenih slojeva, sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo 250 mg (100%) 6-(hidroksimetil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila.
MS (ESI) m/e [M+l]<+>346.9.
Korak 3: 6-(Hidroksimetil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0486]
[0487]Željeni proizvod je pripremljen od 6-(hidroksimeti1)-2-(4-fenoksifeni1)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila upotrebom postupka sličnog Koraku 2 za jedinjenje 2. MS (ESI) m/e [M+l]<+>364.9.
Korak 4: 6-(( 1,3 -Dioksoizoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0488]
[0489]U rastvor izoindolin-l,3-diona (74 mg, 0.5 mmol) u THF (20 mL) dodat je PPh3(393 mg, 1.5 mmol) i 6-(hidroksimetil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid (180 mg, 0.5 mmol). Ukapavanjem je dodat DIAD (253 mg, 1.25 mmol) na 0°C i mešan 10 min. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 16 časova. Koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni na 5 g silika gela eluiranjem sa DCM/CH3OH da bi se dobilo 200 mg (62%) 6-((l,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamida kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>493.9.
Korak 5: 6-(Aminometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0490]
[0491]U rastvor 6-((l,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida (200 mg, 0.40 mmol) u CH3OH (5 mL) dodat je hidrazin hidrat (1 mL, 80% vodenog rastvora). Smeša je mešana na 70°C pod N2u trajanju od 4 časa, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni na 5 g silika gela eluiranjem sa DCM/CH3OH da bi se dobilo 63 mg (43%) 6-(aminometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidii>3-karboksamida kao bezbojno ulje. MS (ESI) m/e [M+l]<+>363.9.
Korak 6: 6-(Akrilamidometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [ 1,5-a] pirimidin-3 - karboksamid
[04921
[0493]Željeni proizvod je pripremljen od 6-(aminometil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karboksamida i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8.<>>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8.31 (t,J=5.6 Hz, IH), 7.51 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.08 (d,J=7.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.61 (s, IH), 6.25 (dd,/= 17.1, 10.1 Hz, IH), 6.11 (dd, J= 17.1,2.2 Hz, IH), 5.62 (dd,J=10.1, 2.2 Hz, IH), 4.07 (dd,J =12.4, 6.0 Hz, IH), 3.73 (dd,J=12.4, 8.0 Hz, IH), 3.41-3.34 (m, IH), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, IH), 2.37-2.24 (m, IH). MS (ESI) m/e [M+l]+417.9.
Primer 32: Sinteza jedinjenja 87-88
Jedinjenje 87: 2'-(4-Fenoksifenil)-5',7'-dihidro-4'H-spiro[azetidin-3,6'-pirazolo[l,5-a]pirimidin]-3' -karboksamid
[0494]
Korak 1: Dietil l-benzilazetidin-3,3-dikarboksilat
[0495]
[0496]U rastvor dietil 2,2-bis(hidroksimetil)malonata (4.4 g, 20 mmol) u CH3CN (50 mL) dodat je Tf20 (7.1 mL, 11.85 g, 42 mmol) na -20°C, a zatim dve serije DIEA (6.45 g, 50 mmol). Posle 0.5 časa, dodat je benzilamin (3.21 g, 35 mmol) na -20°C. Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 2 časa. Dodato je 100 mL EA i 100 mL fiziološkog rastvora. Organski slojevi su sušeni preko Na2S04. Prečišćeni hromatografijom na koloni na silika gela eluiranjem sa PE/EA da bi se dobilo 4.8 g (82%) dietil l-benzilazetidin-3,3-dikarboksilata kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.29-7.34 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H), 4.17 (q,J=1. 2 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.39 (s, 3H) i 1.17 (t,J= 1. 2Hz, 6H).
Korak 2: (l-Benzilazetidin-3,3-diil)dimetanol
[0497]
[0498]U rastvor dietil l-benzilazetidin-3,3-dikarboksilata (4.8 g, 16.5 mmol) u CH3OH (10 mL) dodat je NaBH4(1.25 g, 33 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodato je 100 mL fiziološkog rastvora i 200 mL DCM. Organski slojevi su razdvojeni od vodenih slojeva, sušeni preko Na2S04, koncentrovani da bi se dobilo 2.328 g (68%) (1-benzilazetidin-3,3-diil)dimetanol kao žuto ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7.21-7.31 (m, 5 H), 4.15-4.05 (m, 2 H), 3.48 (d,J=4.8 Hz, 2H), 3.17 (d,J=4.8 Hz, 4 H) i 2.89 (s, 2
H).
Korak 3: (l-Benzilazetidin-3,3-diil)bis(metilen)dimetansulfonat
[0499]
[0500]U rastvor (l-benzilazetidin-3,3-diil)dimetanola (50 mg, 0.24 mmol) u DCM (10 mL) dodat je TEA (222 mg, 2.2 mmoL) i MsCl (249 mg, 2.2 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa, smeša je koncentrovana. Ostatak je podeljen između fiziološkog rastvora (100 mL) i EA (100 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL x 2), sušen preko Na2S04i koncentrovan da bi se dobilo 300 mg (83%) sirovog (1-benzilazetidin-3,3-diil)bis(metilen)dimetansulfonata kao žuto ulje. MS (ESI) m/e [M+l]<+>363.9.
Korak 4: l-Benzil-2'-(4-fenoksifenil)-5',7'-dihidro-4'H-spiro[azetidin-3,6'-pirazolo[l,5-a]pirimidin]-3 '-karbonitril
[0501]
[0502]U rastvor (l-benzilazetidin-3,3-diil)bis(metilen)dimetansulfonata (300 mg, 0.83 mmol) u DMF (10 mL) dodat je 5-amino-3-(4-fenoksifenil)- lH-pirazol-4-karbonitril (230 mg, 0.83 mmol) i K2CO3(230 mg, 1.66 mmol). Smeša je mešana na 80°C pod N2u trajanju od 16 časova. Smeša je koncentrovana. Ostatak je ispran sa H2O (100 mL x 2), sušen i prečišćen pomoću pre-TLC (DCM/CH3OH =10/1) da bi se dobilo 30 mg (10%) željenog proizvoda kao žuta tečnost. MS (ESI) m/e [M+l]<+>447.9.
Korak 5: l-Benzil-2'-(4-fenoksifenil)-5',7'-dihidro-4'H-spiro[azetidin-3,6'-pirazolo[l,5-a]pirimidin]-3 '-karboksamid
[0503]
[0504]Željeni proizvod je pripremljen od l-benzil-2'-(4-fenoksifenil)-5',7'-dihidro-4'H-spiro[azetidin-3,6'-pirazolo[l,5-a]pirimidin]-3'-karbonitrila upotrebom postupka sličnog Koraku 2 za jedinjenje 2. MS (ESI) m/e [M+l]<+>465.9.
Korak 6: 2'-(4-Fenoksifenil)-5',7'-dihidro-4'H-spiro[azetidin-3,6'-pirazolo[l,5-a] pirimidin]-3'-karboksamid
[0505]
[0506]U rastvor l-benzil-2'-(4-fenoksifenil)-5\7'-dihidro-4'H-spiro[azetidin-3,6'-pirazolo[l,5-a]pirimidin]-3'-karboksamida (200 mg, 0.43 mmol) u 10 mL DCM i 10 mL CH3OH dodat je 10% tež./tež. Pd/C (100 mg). Posle mešanja na sobnoj temperaturi pod H2u trajanju od 16 časova, smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću pre-HPLC eluiranjem od 25% do 90% CH3CN u 0.1 % TFA u H20. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i liofilizovane preko noći da bi se dobilo 30 mg (19%>) željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8.94 (br s, IH), 8.84 (br s, IH), 7.50 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.18 (t,J=8.0 Hz, IH), 7.08( d, J =8.0 Hz, 2H), 7.05 (d,J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (br s, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.90-4.00 (m, 2 H), 3.78-3.87 (m, 2 H) i 3.47 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>375.9.
Jedinjenje 88: l-Akriloil-2'-(4-fenoksifenil)-5',7'-dihidro-4'H-spiro[azetidin-3,6'-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin]-3 '-karboksamid
[0507]
[0508]Željeni proizvod je pripremljen od jedinjenja 87 i akriloil hlorida upotrebom postupka sličnog onome za jedinjenje 8. 'H NMR (400 MHz, CD3OD-CI4) 8 7.49 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.14 (t,J=8.0 Hz, IH), 7.05 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.04 (d,J=7.6 Hz, 2H), 6.35 (dd,J=16.8, 10.1 Hz, IH), 6.25 (dd,7 =16.8, 1.6 Hz, IH), 5.74 (dd,J=10.1, 1.6 Hz, IH), 4.20-4.27 (m, 4 H), 3.92-3.98 (m, 2 H) i 3.54 (s, 2 H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>429.9.
Primer 33: Sinteza jedinjenja 89-90
Jedinjenje 89: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0509]
Korak 1: 6-Bromo-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0510]
[0511]Smeša 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazol-4-karbonitrila (28 mg, 0.1 mmol), 2-bromomalonaldehida (15 mg, 0.1 mmol) u EtOH (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Zatim, smeša je filtrirana da bi se dobio sirovi proizvod (20 mg, 62.9%) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9.89 (d,J=2.0 Hz, IH), 8.95 (d,J=2.0 Hz, IH), 8.08 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.15 (d,J =7.6 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>391.9.
Korak 2: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0512]
[0513]Smeša 6-bromo-2-(4-fenoksifem (500 mg, 1.28 mmol), 2-aminofenilborne kiseline (175 mg, 1.28 mmol), CS2CO3(623 mg, 1.92 mmol) i Pd(PPh3)4(74 mg, 0.06 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) i vodi (1.0 mL) zagrevana je do 80°C u trajanju od 16 časova pod N2. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem upotrebom 50% EA u PE kao eluenta da bi se dobio sirovi proizvod (320 mg, 59.1%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>403.9.
Korak 3: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0514]
[0515]U rastvor 6-(2-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (320 mg, 0.79 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je NaBH4 (86 mg, 2.28 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, zatim je sipan u vodu (50 mL) i ekstrahovan sa EA (50 mL x 3). Organski kombinovani slojevi su sušeni preko Na2S04i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (240 mg, 75%>) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 406.0.
Korak 4: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0516]
[0517]Željeni proizvod je pripremljen od 6-(2-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila upotrebom postupka sličnog Koraku 8 za jedinjenje 68. MS (ESI, m/e) [M+l]<+>407.9.
Korak 5: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0518]
[0519]Željeni proizvod je pripremljen od 6-(2-aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karbonitrila upotrebom postupka sličnog Koraku 2 za jedinjenje 2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7.58 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.24( t, J=7.6 Hz, IH), 7.19-7.09 (m, 4H), 7.06-7.99 (m, 2H), 6.84 (d,J =1.6 Hz, IH), 6.74 (d,J=7.2 Hz, IH), 6.61 (t,/=7.6 Hz, IH), 5.20 (s, 2H), 4.24 (dd,/=4.0, 12.0, Hz, IH), 4.07 (dd,J=12.0, 12.0 Hz, IH), 3.56-3.41 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+l]<+>425.9.
Jedinjenje90:6-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0520]
[0521]Željeni proizvod je pripremljen od 6-bromo-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3- karbonitrila i 3-aminofenilborne kiseline prema sličnim postupcima (korak 2 do 5) za jedinjenje 89 pod odgovarajućim uslovima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.59 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.24 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.15 (d,/=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d,/=7.6 Hz, 2H), 7.07 (t,J=7.6 Hz, IH), 6.85 (br s, IH), 6.62-6.54 (m, 3H), 5.23 (br s, 2H), 4.24 (dd, /= 12.0, 4.8 Hz, IH), 4.09 (t, / = 12.0 Hz, IH), 3.56-3.50 (m, IH), 3.40-3.35 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH). MS (ESI, m/e)
[M+l]<+>425.9.
Primer 34: Sinteza jedinjenja 91
Jedinjenje 91: 6-(3-(2-(Dimetilamino)etoksi)fenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0522]
Korak 1: 6-(3-Hidroksifenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril
[0523]
[0524]U rastvor 6-bromo-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila (782 mg, 2.0 mmol) u dioksanu (10 mL) i H2O (10 mL) dodata je 3-hidroksifenilborna kiselina (276 mg, 2.0 mmol), Pd(PPh3)4(240 mg, 0.2 mmol) i Na2C03(424 mg, 4.0 mmol). Posle mešanja na 65°C pod N2u trajanju od 16 časova, smeša je koncentrovana i dodato je 100 mL DCM, 10 mL CH3OH, 100 mL H2O. Organski slojevi su razdvojeni od vodenih slojeva i sušeni preko Na2S04i prečišćeni hromatografijom na koloni silika ela eluiranjem sa DCM/CH3OH da bi se dobilo 500 mg (62%) 6-(3-hidroksifenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>404.9.
Korak 2: 6-(3-Hidroksifenil)-2-(4-fenoksifenil)-6,7-dihidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril i 6-(3-hidroksifenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5-dihidro pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karbonitril
[0525]
[0526]Željeni proizvod je pripremljen od 6-(3-hidroksifenil)-2-(4-fenoksifenil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3- karbonitrila upotrebom postupka sličnog koraku 3 za jedinjenje 89. MS (ESI) m/e [M+l]+406.9.
Korak 3: 6-(3-Hidroksifenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karbonitril
[0527]
[0528]Željeni proizvod je pripremljen od intermedijera u poslednjem koraku upotrebom postupka sličnog koraku 4 za jedinjenje 89. MS (ESI) m/e [M+l]<+>408.9.
Korak 4: 6-(3-Hidroksifenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karboksamid
[0529]
[0530]Željeni proizvod je pripremljen od 6-(3-hidroksifenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrila upotrebom postupka sličnog koraku 2 za jedinjenje 2. MS (ESI) m/e [M+l]<+>426.9.
Korak 5: 6-(3-(2-(Dimetilamino)etoksi)fenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetra hidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0531]
[0532]Željeni proizvod je pripremljen od 6-(3-hidroksifenil)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida i 2-hloro-N,N-dimetiletanamin hidrohlorida upotrebom postupka sličnog koraku 7 za jedinjenje 9. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7.52 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.29 (t,J=7.6 Hz, IH), 7.18 (t,J =7.6 Hz, IH), 7.10-7.05 (m, 4H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, IH), 6.81 (d,J=2.4 Hz, IH), 4.25-4.20 (m, IH), 4.16-4.11 (m, 3H), 3.50-3.47 (m, IH), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H) i 2.43 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>497.9.
Jedinjenje178:M-(2-(4-((7i)-4-(4-((S)-3-karbamoil-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1 -il)-4-oksobut-2-en-1 -il)piperazin- l-il)etil)-JV5-( 15-okso-19-((3aR,4R,6aS)-2-oksoheksahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid trifluoroacetat
[0533]
[0534]Željeno jedinjenje je pripremljeno prema šemi, koraku i intermedijerima opisanim u daljem tekstu.
Korak 1: (ii)-4-(4-(2-((terc-butoksikarbonil)arnino)etil)piperazin-l-il)but-2-enska kiselina
[0535]
[0536]Smeša (iT)-4-bromobut-2-enske kiseline (500 mg, 3.03 mmol), terc-butil (2-(piperazin-l-il)etil)karbamata (694 mg, 3.03 mmol) i Et3N (612 mg, 6.06 mmol) u 20 mL THF mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Smeša je koncentrovana i korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/e [M+l]<+>314.0.
Korak 2: (5)-2-(4-fenoksifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
fn<T7i
[0538]Rastvor 2-(4-fenoksifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida (2.0 g, 4.8 mmol) u MeOH/H20 = 3/1 (110 mL) zagrevan je do 50°C i mešan oko 20 min sve dok sav početni materijal nije rastvoren, zatim je u rastvor dodat rastvor L-DBTA (600 mg, 1.6 mmol) u MeOH/H20 = 3/1 (10 mL), rastvor je mešan na 50°C oko 30 min, zatim lagano hlađen do 40°C (oko 2 časa). U rastvor je dodata klica kristala (10 mg). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 2 časa, zatim lagano hlađena do temperature sredine i mešana oko 48 časova. Filtrirana, čvrsta supstanca je isprana sa MeOH/L-hO = 3/1 (5 mL), sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca oko 1.1 g (38% prinos, 93% ee vrednost). Čvrsta supstanca (500 mg) je dodata u rastvarač od THF/H2O = 1 /l (20 mL), rastvor je zagrevan do 70°C i mešan oko 1 časa sve dok se sva čvrsta supstanca nije rastvorila, zatim je lagano hlađen do 40°C (3 časa) i dodata je klica kristala (10 mg), posle mešanja od oko 2 časa, rastvor je lagano hlađen do temperature sredine i mešean oko 48 časova. Filtrirana, čvrsta supstanca je isprana vodom (4 mL), sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca oko 330 mg (65% prinos, >99.5%> ee vrednost) kao njegova L-DBTA so. Pogodan pojedinačni kristal ove L-DBTA soli je dobijen laganim hlađenjem u MeOH/H20 (1:1, zapr./zapr.). Konfiguracija hiralnog ugljenika u slobodnoj bazi je određena kao S. DBTA so je prevedena u slobodnu bazu upotrebom vodenog rastvora NaOH i esktrakcijom sa DCM.
[0539]Uslovi hiralne analize za hiralno razdvajanje su prikazani u daljem tekstu.
Korak 3: (S,£)-terc-butil (2-(4-(4-(4-(3-karbamoil-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1 -il)-4-oksobut-2-en-1 -il)piperazin-1 - il)etil)karbamat
[0540]
[0541]Smeša (S)-2-(4-fenoksifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida (1.26 g, 3.03 mmol), (i<_>)-4-(4-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etil)piperazin-l-il)but-2-enske kiseline (948.4 mg, 3.03 mmol), HATU (1.21 g, 3.18 mmol), DIEA (782 mg, 6.06 mmol) u 30 mL DMF je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova. Smeša je sipana u 300 mL vode i ekstrahovana sa EA (100 mL). Organska faza je isprana vodom (100 mL x 3) i koncentrovana da bi se dobilo 1.25 g (58%) proizvoda kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.50 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.42 (t,J =8.4 Hz, 2H), 7.17 (t,J=7.4 Hz, IH), 7.12-7.02 (m, 4H), 6.67 (br s, IH), 6.64-6.53 (m, 3H), 4.53-4.40 (m, IH), 4.14-4.05 (m, IH), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 5H), 2.45-2.15 (m, 11H), 2.10-2.00 (m, IH), 1.96-1.84 (m, IH), 1.78-1.65 (m, IH), 1.62-1.50 (m, IH), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.10 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>713.0.
Korak 4:( S, E)- 7-( 1 -(4-(4-(2-aminoetil)piperazin-1 -il)but-2-enoil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetat
[0542]
[0543]U rastvor (S,£)-terc-butil (2-(4-(4-(4-(3-karbamoil-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1 -il)-4-oksobut-2-en-1 -il)piperazin-1 -
il)etil)karbamata (150 mg, 0.21 mmol) u 10 mL DCM dodato je 2 mL TFA. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova i koncentrovana da bise uklonio rastvarač. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/e [M+l]<+>613.0.
Jedinjenje178:M-(2-(4-((JE)-4-(4-((1S)-3-karbamoil-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1 -il)-4-oksobut-2-en-1 -il)piperazin- l-il)etil)-JV5-( 15-okso-19-((3aR,4R,6aS)-2-oksoheksahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioksa-14-azanonadecil)glutaramid trifluoroacetat
[0544]
[0545]Smeša (5^)-7-( 1 -(4-(4-(2-amininoetil)piperazin-1 -il)but-2-enoil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6J-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid trifluoroacetata (129 mg, 0.21 mmol, sirov), N-BIOTINYL-NH-(PEG)2-COOH-DIEA (118 mg, 0.21 mmol), HATU (80 mg, 0.21 mmol), TEA (63.6 mg, 0.63 mmol) u 5 mL DMF mešana je na 40°C u trajanju od 15 časova. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću Pre-HPLC da bi se dobilo 160 mg (60%) proizvoda kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.04 (t,J=5.2 Hz,lH), 7.80 (t,J=5.6 Hz,IH), 7.76 (t,J=5.6 Hz, IH), 7.50 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.42 (t,J=8.5 Hz, 2H), 7.18 (t,J= 7.6 Hz, IH), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.89-6.77 (m, IH), 6.62-6.51 (m, IH), 6.44 (s, IH), 4.55-4.40 (m, IH), 4.35-4.27 (m, IH), 4.17-3.95 (m, 3H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 9H), 3.41-3.27 (m, 10H), 3.14-3.02 (m, 9H), 2.82 (dd,J=12.4, 5.0 Hz, IH), 2.65-2.53 (m, 3H), 2.36-2.18 (m, IH), 2.13-2.00 (m, 7H), 1.96-1.85 (m, IH), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 6H), 1.55-1.40 (m, 3H), 1.38-1.21 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+l]<+>1155.0, [M+23]<+>1176.9.
Jedinjenje181:(S)-7-(l-(2-cijano-3-ciklopropilakriloil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0546]
[0547]Smeša jedinjenja180(60 mg, 0.124 mmol), ciklopropankarbaldehida (43.4 mg, 0.62 mmol) i piperdina (52.7 mg, 0.62 mmol) u MeOH (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 ćasova. Posle koncentrovanja, u ostatak je dodat EA (50 mL) i voda (50 mL). Organska faza je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa DCM/MeOH (50/1) da bi se dobilo 30 mg (45%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/e [M+l]<+>537.0.
Jedinjenje182:(S)-7-(l-cijanopiperidin-4-il)-2-(4-fenoksifenil)-4,5,6,7-tetra hidropirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0548]
[0549]U rastvor (S)-2-(4-fenoksifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboksamida (417 mg, 1 mmol) u DCM (20 mL) dodat je NaHCOi (168 mg, 2 mmol) i voda (5 mL), a zatim BrCN (127 mg, 1.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. U smešu je dodat DCM (50 mL) i fiziološki rastvor (20 mL). Organska faza je dalje isprana fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko Na2S04. Koncentrovana i prečišćena pomoću Pre-TLC (DCM/MeOH, 50/1) da bi se dobilo 330 mg (75%) bele čvrste supstance. MS (ESI) m/e [M+l]<+>443.0.
[0550]Niz različitih drugih jedinjenja je pripremljen pomoću postupaka značajno sličnih onima od gore navedenih Primera. Rezultati karakterizacije za nekaod ovih jedinjenja su rezimirani u Tabeli 1 u daljem tekstu i obuhvataju rezultate LC/MS (zableženi), hiralne HPLC i 'H NMR.
ANALIZA BTK KINAZE
[0551]Jedinjenja koja su ovde opisana su testirana za inhibiciju aktivnosti Btk kinaze u analizi zasnovanoj na metodologiji vremenski-razloženog rezonantnog prenosa energije fluorescencije. Rekombinantni Btk je prethodno inkubiran sa jedinjenjima opisanim ovde na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa u test puferu koji sadrži 50 mM Tris pH7.4, 10 mM MgCh, 2 mM MnCk, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20 nM SEB, 0.1%BSA, 0.005% tween-20. Reakcije su započete dodavanjem ATP (u koncentraciji ATP Km) i peptidnog supstrata (Biotin-AVLESEEELYSSARQ-NH2). Posle inkubacije na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, dodata je ista zapremina stop rastvora koji sadrži 50 mM HEPES pH7.0, 800 mM KF, 20 mM EDTA, 0.1% BSA, Eu kriptat-konjugovano p-Tyr66 antitelo i streptavidinom-obeleženi XL665 da bi se reakcija zaustavila. Ploče su dalje inkubirane na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, i zatim su TR-FRET signali (eks. 337nm, em 620nm/665 nm) očitavani na BMG PHERAstar FS instrumentu. Aktivnost rezidualnog enzima u prisustvu rastućih koncentracija jedinjenja je izračunavana na osnovu odnosa fluorescencije na 615 nm prema onoj na 665nm. IC50za svako jedinjenje je izvedena aproksimacijom rezultata sa četvoro-parametarskom logističkom jedinačinom pomoću Graphpad Prism softvera.
ANALIZA BTKpY223 ĆELIJA
[0552] Analiza Btk pY223 ćelija je analiza na bazi HTRF namenjena za određivanje endogenih nivoa fosforilisanog Btk na Tyr223. Fosforilisani Tyr223 je neophodan za potpunu aktivaciju Btk. Analiza je izvedena u Ramos ćelijama (CRL-1596, ATCC) sa Btk pY223 kompletom za analizu (63IDC000, Cisbio).
[0553] Ukratko, Ramos ćelije su podvrgavane serumskom gladovanju u 0.5% RPMI1640 koji sadrži FBS u trajanju od 2 časa. Posle gladovanja, ćelije su inkubirane sa jedinjenjima za detekciju na različitim koncentracijama u C02 inkubatoru u trajanju od 1 časa. Posle inkubacije, ćelije su stimulisane sa lmM pervanadatom (PV) ili NasVCM(OV) u trajanju od 20 min. Zatim, ćelije su istaložene centrifugiranjem i lizirane sa lx puferom za lizu na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min (4x pufera za lizu dopremljenog u kompletu). U toku inkubacije, lx mešavina antitela je pripremljena razblaživanjem anti-Btk-d2 i anti-pBtk-K u detekcionom puferu (dopremljen u kompletu). 2 ul/komorici 1 x smeše antitela je sipano u OptiPlate-384 test ploču (6005620, Perkin Elmer). Nakon toga, 18 ul ćelijskog lizata prebačeno je u test ploču prethodno napunjenu rastvorom antitela. Posle pažljivog mešanja i kratkog centrifugiranja, ploča je hermetički zatvorena i držana u mraku na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Emisija fluorescencije je merena na dve različite talasne dužine (665 nm i 620 nm) na kompatibilnom HTRF uređaju za očitavanje (PHERAstar FS, BMG). Potencija jedinjenja je izračunavana na bazi inhibicije odnosa između intenziteta signala na 665nm i 620nm. Vrednosti IC50 su izračunavane sa GraphPad Prism softverom upotrebom sigmoidne funkcije doze-odgovora.
[0554] Reprezentativna jedinjenja koja su ovde opisana su testirana i nađeno je da inhibiraju Btk i autofosforilaciju Btk na Tyr-223 sa IC50 vrednostima u opsegu od subnanomolarne do 10 mikromolarne.

Claims (20)

1. Jedinjenje formule: njegovi stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je 5- ili 6-člani aromatički prsten koji sadrži 0-3 heteroatoma N, S ili O; svaki W je nezavisno -(CH2)- ili -C(O)-; Lje veza, CH2, NR<12>, O, ili S; S/D je prosta ili dvoguba veza, i kada je dvoguba veza, R<5>i R7 su odsutni; m je 0, ili ceo broj 1-4; nje 0, ili ceo broj 1-4, gde kada nje više od 1, svaki R<2>može biti različit; p je 0, ili ceo broj 1-2, gde kada p je 0, m je različit od nule, i kada p je više od 1, svaki R<6>i svaki R<7>može biti različit;R<1>,R<4>,R<5>,R<6>, i R<7>susvaki nezavisno H, halogen, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeniili nezasićeni heterociklil, heteroaril, alkinil, -CN, -NR<13>R14,-OR1<3>, - COR<13>, -C02R<13>, -CONR<13>R<14->C(=NR<13>)NR<14>R<15>, -NR<13>COR<14>, -NR<13>CONR<14>R<15>,-NR<13>C02R<14>, -SO2R<13>, -NR<13>S02NR14R<15>, ili -NR<13>S02R<14>, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentomR16, gde (<R4>i R<5>), ili (R<4>i R<6>), ili (RiR<7>), ili (R<6>i R<6>kada p je 2), zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>; R<2>je halogen, alkil, -S-alkil, -CN, -NR<1>3R1<4>, -OR<13>, -COR<13>, -CO2R<13>, -CONR13R14,-C(=NR<13>)NR<14>R<15>,-NR<13>COR<14>, -NR<13>CONR<1>4R1<5>, -NR<13>C02R<14>, -S02R<13>, - NR<13>S02NR<14>R<15>, ili -NR<13>S02R<14>; R12jeHili niži alkil; R<1>3,R1<4>i R<15>su svaki nezavisno H, heteroalkil, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, aril, ili heteroaril; gde (R<13>i R<14>), i/ili (R<14>iR15)zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani, svaki može formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno susptituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>; R<16>je halogen, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, okso, -CN, -OR', -NR'R", - COR', -C02R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", - NR'C02R", -SO2R', -S02aril, -NR'S02NR"R"', ili -NR'S02R", gde R', R", i R'" su nezavisno vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, gde (R i R"), i/ili (R i R'") zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu formirati prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje sadrži jedan ili više primera izvođenja: (a) S/D je dvoguba veza iR5i R7 su odsutni; (b) R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; (c) p je 1 i m je 0, 1 ili 2, (d) A je fenil; (e) svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; (f) R<4>i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklusa, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisanih sa najmanje jednim supstituentom R<16>. (g) R<4>i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten formule: gde: Q je -CH2-; J je -CH2-; i d i b su svaki nezavisno 0, ili ceo broj 1-4; (h) S/D je prosta veza; i/ili (i) p je 0 i R i R<7>su odsutni.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: (/) S/D je dvoguba veza i R<5>i R<7>su odsutni; R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil su izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; i R<16>je halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; ili( U)S/D je dvoguba veza i R<5>i R7 su odsutni; p je 1 i m je 0, 1 ili 2; ili;(///)S/D je dvoguba veza i R<5>i R7 su odsutni; p je 1 i m je 0, 1 ili 2; A je fenil; i svaki R2 je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; ili( iv)S/D je dvoguba veza iR5 i R<7>su odsutni; iR4 i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; ili (v) S/D je dvoguba veza iR5 i R7 su odsutni;R4 i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenove izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; A je fenil; i svaki R2 je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; ili( vi)S/D je dvoguba veza iR5 i R<7>su odsutni;R4 i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenovi izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; p je 1 i m je 0, 1 ili 2; A je fenil; svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; i R<4->R<6>prsten ima formulu: gde Q je -CH2-; J je -CH2-; i d i b su svaki nezavisno 0, ili ceo broj 1-4; ili( vii)S/D je dvoguba veza iR5 i R<7>su odsutni;R4 i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten izabran od cikloalkil, zasićenog ili nezasićenog heterociklil, aril, i heteroaril prstenova izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; p je 1 i m je 0, 1 ili 2; A je fenil; svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; i R<4->R<6>prsten ima formulu: gde Q je -CH2-; J je -CH2-; i d i b su svaki nezavisno 0, ili ceo broj 1-4; i R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil su izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentomR16;ili( viii)S/D je prosta veza; p je 1 i m je 0, 1 ili 2; A je fenil; svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; ili( ix)S/D je prosta veza; pje 1 imjeO, 1 ili2;Aje fenil; svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi, i R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>; i R16 je halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; ili (x) S/D je a prosta veza; p je 0 i R<6>i R<7>su odsutni; A je fenil; i svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi; ili( xi)S/D je prosta veza; p je 0 i R<6>i R7 su odsutni; A je fenil; i svaki R<2>je nezavisno halogen, niži alkil, ili niži alkoksi, i R<1>je H, halogen, alkoksi, heteroalkil, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, zasićeni ili nezasićeni heterociklil, heteroaril, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, aril, i zasićeni ili nezasićeni heterociklil izborno supstituisani sa najmanje jednim supstituentom R<16>.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: S/D je dvoguba veza iR5 iR<7>su odsutni; p je 1 i m je 0, 1 ili 2; A je fenil; S/D je dvoguba veza i R<5>i R<7>su odsutni; p je 1 i m je 0, 1 ili 2; A je fenil; iR<4>i R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju prsten formule: gde Q je -CH2-; J je -CH2-; i d i b su svaki nezavisno 0, ili ceo broj od 1-4; S/D je jednoguba veza; p je 1 i mje 0, 1 ili 2; A je fenil; ili S/D je jednoguba veza; p je 0 iR6 i R<7>su odsutni; A je fenil.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: A je fenil; W je -(CH2)-; L je O; S/D je jednoguba veza; mje 1; nje 0; p je 1; R1 je fenil; R2 je odsutan; R<5>je H; i R<6>i R<7>su H; proizvodeći kombinovanu strukturu:
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 naznačeno time što R<4>je C1-C8 alkil koji sadrži N, C3-C8 cikloalkil koji sadrži N i fenil, svaki izborno supstituisan.
7. Jedinjenje prem patentnom zahtevu 5 naznačeno time što R<4>je metilamin, anilin, azetidin, pirolidin, piperidin, azacikloheptenil, svaki N-supstituisan sa grupom izabranom od benzil, akril, akriloil, supstituisanog-akriloil, propiolil i supstituisanog propiolil.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 naznačeno time što je R<4>izabran od struktura:
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 naznačeno time što R4 je l-akriloilpiperidin-4-il (Jedinjenje 27), formule:
10.Jedinjenje prema patentnom zahetvu 5 naznačeno time što je R<4>l-akriloilpiperidin-4-il (Jedinjenje 27), enantiomerni stereoizomer S strukture:
11.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 naznačeno time što R<4>je l-akriloilpiperidin-4-il (Jedinjenje 27), enantiomerni stereoizomer R strukture:
12.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 naznačeno time što R4 je l-(but-2-inoil)piperidin-4-il (Jedinjenje 176):
13.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od, njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:
14.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od, njihovih stereoizomera, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:
15.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od, njihovih stereoizomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:
16.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, koje ima Btk-inhibirajuću aktivnost koja odgovara IC50 od 10 uM ili manje u analizi Btk kinaze.
17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 u obliku jedinične doze i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
18. Kombinacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 i različito sredstvo koje je terapeutski aktivno protiv autoimune i/ili inflamatome bolesti ili kancera.
19. Jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje bolesti povezane sa nepoželjnom aktivnošću Btk, pri čemu taj postupak sadrži primenu na osobu kod koje postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15, njegovog N-oksida ili njegovog proleka, pri čemu, bolest je alergijska bolest, autoimuna bolest, inflamatorna bolest ili kancer.
20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 19 naznačeno time što je bolest B-ćelijski proliferativni poremećaj, izabran od hroničnog limfocitnog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, difuznog krupnoćelijskog B ćelijskog limfoma, limfoma mantle ćelija, folikularnog limfoma i hronične limfocitne leukemije.
RS20170260A 2013-04-25 2014-04-22 Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao inhibitori protein kinaze RS55770B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2013/074728 2013-04-25
EP14787642.9A EP2989106B1 (en) 2013-04-25 2014-04-22 Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
PCT/CN2014/075943 WO2014173289A1 (en) 2013-04-25 2014-04-22 Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55770B1 true RS55770B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=51791057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170260A RS55770B1 (sr) 2013-04-25 2014-04-22 Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao inhibitori protein kinaze

Country Status (29)

Country Link
US (8) US9447106B2 (sr)
EP (1) EP2989106B1 (sr)
JP (1) JP6204568B2 (sr)
KR (1) KR101793807B1 (sr)
CN (1) CN104884458B (sr)
AU (1) AU2014256633B2 (sr)
BR (1) BR112015025260B1 (sr)
CA (1) CA2902686C (sr)
CY (2) CY1118834T1 (sr)
DK (1) DK2989106T3 (sr)
EA (1) EA028756B1 (sr)
ES (1) ES2619125T3 (sr)
FR (1) FR22C1010I2 (sr)
HR (1) HRP20170217T1 (sr)
HU (2) HUE031980T2 (sr)
LT (2) LT2989106T (sr)
LU (1) LUC00250I2 (sr)
MX (1) MX367918B (sr)
NL (1) NL301161I2 (sr)
NO (1) NO2022005I1 (sr)
NZ (1) NZ711540A (sr)
PL (1) PL2989106T3 (sr)
PT (1) PT2989106T (sr)
RS (1) RS55770B1 (sr)
SG (1) SG11201506764WA (sr)
SI (1) SI2989106T1 (sr)
SM (1) SMT201700160T1 (sr)
WO (1) WO2014173289A1 (sr)
ZA (1) ZA201508504B (sr)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS55770B1 (sr) 2013-04-25 2017-07-31 Beigene Ltd Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao inhibitori protein kinaze
DK3044234T3 (da) 2013-09-13 2020-05-18 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1-antistoffer og anvendelse deraf som terapeutika og diagnostika
SG11201602070TA (en) 2013-09-30 2016-04-28 Beijing Synercare Pharma Tech Co Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
DK3160964T3 (da) 2014-06-27 2024-06-03 Nogra Pharma Ltd Arylreceptormodulatorer og fremgangsmåder til fremstilling og brug af samme
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
AR101504A1 (es) 2014-08-11 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6
ES2900184T3 (es) 2014-08-11 2022-03-16 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de BTK y un inhibidor de BCL-2
SMT202200285T1 (it) 2014-08-11 2022-09-14 Acerta Pharma Bv Combinazioni terapeutiche di un inibitore di btk, un inibitore di pd-1 e/o un inibitore di pd-l1
US20170231995A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment
SG11201703201PA (en) * 2014-11-03 2017-05-30 Bayer Pharma AG Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their use
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
FI3747472T3 (fi) 2015-09-15 2024-06-03 Acerta Pharma Bv Cd19-inhibiittorin ja btk-inhibiittorin terapeuttiset yhdistelmät
CN108473497B (zh) 2015-10-16 2021-09-10 卫材R&D 管理有限公司 Ep4拮抗剂
CN106588913B (zh) * 2015-10-16 2018-11-02 陈剑 具有咪唑并吡啶类衍生物，其制备及其在医药上的应用
WO2017122175A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
CN105732638B (zh) * 2016-01-22 2018-01-30 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
CN107021963A (zh) 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
TWI884890B (zh) * 2016-08-16 2025-05-21 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
US20190201409A1 (en) 2016-09-19 2019-07-04 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
EP3573989A4 (en) * 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4, 5, 6, 7-TETRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PREPARATION AND ASSOCIATED USES
WO2019001417A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA
CN110997677A (zh) * 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019086009A1 (zh) * 2017-11-03 2019-05-09 华南农业大学 含氮稠合三环化合物及其作为农林业杀虫剂的应用
CN111801334B (zh) * 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
EP3789040A4 (en) 2018-04-27 2022-03-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASES WITH A COMPOUND WITH BTK INHIBITING ACTIVITY AS AN INGREDIENT
US20220064167A1 (en) 2018-05-17 2022-03-03 Avidin Kft. Imidazo-pyrazole carboxamide derivatives as anticancer agents and the synthesis thereof
CN108558886A (zh) * 2018-05-25 2018-09-21 陈海鹏 一种含有氰基的三环类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途
CN108467397A (zh) * 2018-05-25 2018-08-31 陈海鹏 一种含有氰基的三环类化合物及其在抗肿瘤药物中的用途
CN108484615A (zh) * 2018-05-25 2018-09-04 陈海鹏 一种化合物、合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途
BR112021000964A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-20 Novartis Ag inibidores do inflamassoma de nlrp3
WO2020043321A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Stichting Katholieke Universiteit Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof
CN111909152B (zh) * 2019-05-08 2023-12-15 百济神州(苏州)生物科技有限公司 Btk抑制剂及其中间体的制备方法
EP3966204B1 (en) * 2019-05-10 2024-11-27 Henan Zhiwei Biomedicine Co., Ltd. Substituted 1-amino-1h-imidazole-5-carboxamide as bruton's tyrosine kinase inhibitors
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
CN113939289A (zh) * 2019-06-10 2022-01-14 百济神州瑞士有限责任公司 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
CN113950327A (zh) * 2019-06-10 2022-01-18 百济神州瑞士有限责任公司 口服胶囊剂及其制备方法
WO2021018018A1 (en) * 2019-07-26 2021-02-04 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inidbitors with e3 ligase ligand and methods of use
EP4051676A4 (en) 2019-10-28 2023-11-22 BeiGene, Ltd. BCL-2 INHIBITORS
WO2021087112A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Biogen Ma Inc. Condensed bi-heterocycles as inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase
CA3160368A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Henan Zhiwei Biomedicine Co., Ltd. Substituted imidazolecarboxamide as bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN110845504A (zh) * 2019-12-19 2020-02-28 武汉九州钰民医药科技有限公司 合成赞布替尼的新方法
WO2021170045A1 (en) * 2020-02-27 2021-09-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating dlbcl using btk inhibitors and combinations thereof
AU2021256580A1 (en) 2020-04-15 2022-09-29 Beone Medicines I Gmbh Bcl-2 inhibitor
WO2021259732A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Sandoz Ag Multi-component compounds comprising zanubrutinib and a benzoic acid derivative
CN116018138B (zh) * 2020-07-13 2025-08-15 河南知微生物医药有限公司 作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
CN113943293A (zh) * 2020-07-16 2022-01-18 百济神州(北京)生物科技有限公司 用于制备作为protac btk降解剂的双官能化合物的方法
US11708366B2 (en) 2020-08-14 2023-07-25 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2022101939A1 (en) * 2020-11-13 2022-05-19 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel process for the preparation of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide or its salts thereof
US20250073238A1 (en) 2020-11-20 2025-03-06 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating systemic lupus erythematosus using btk inhibitors
CN114573586B (zh) * 2020-11-28 2023-11-03 杭州和正医药有限公司 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用
US20240124461A1 (en) 2020-12-11 2024-04-18 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of zanubrutinib and intermediates thereof
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022143856A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
EP4284434A4 (en) * 2021-01-30 2024-12-25 BeiGene Switzerland GmbH METHODS FOR TREATING CHRONIC ACTIVE ANTIBODY-MEDIATED REJECTION USING BTK INHIBITORS
WO2022228302A1 (en) * 2021-04-25 2022-11-03 Bionova Pharmaceuticals (Shanghai) Limited Heteroaromatic carboxamide compounds and its use
JP2024525181A (ja) * 2021-06-21 2024-07-10 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー （ｒ）－グルタルイミドｃｒｂｎリガンド及び使用方法
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor
IT202100025997A1 (it) * 2021-10-11 2023-04-11 Olon Spa Processo per la preparazione di zanubrutinib
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
JP2778921B2 (ja) 1994-11-18 1998-07-23 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
DK1206474T3 (da) 1999-08-27 2004-10-04 Abbott Lab Sulfonylphenylpyrazolforbindelser anvendelige som cox-2-inhibitorer
SK3812002A3 (en) 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
PT1347971E (pt) 2000-12-21 2006-06-30 Bristol Myers Squibb Co Inibidores tiazolilicos de tirosina-cinases da familia tec
ATE309997T1 (de) 2001-03-09 2005-12-15 Pfizer Prod Inc Entzündungshemmende benzimidazolverbindungen
JPWO2003004497A1 (ja) * 2001-07-05 2004-10-28 住友製薬株式会社 新規複素環化合物
NZ538223A (en) * 2002-08-26 2008-03-28 Takeda Pharmaceutical Calcium receptor modulating compound and use thereof
ZA200500782B (en) * 2002-08-26 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical Calcium receptor modulating compound and use thereof
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
CA2533774A1 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
MX2007005643A (es) 2004-11-10 2008-03-13 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas.
CA2591413A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases
ES2543607T3 (es) 2005-03-10 2015-08-20 Gilead Connecticut, Inc. Ciertas amidas sustituidas, método de obtención, y método de su uso
JP2009506123A (ja) 2005-08-29 2009-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
AU2006285038A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
US20090042856A1 (en) 2005-09-01 2009-02-12 Astellas Pharma Inc Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain
WO2007087068A2 (en) 2006-01-13 2007-08-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof
MX2008014450A (es) 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
AR063707A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
EP2270200A3 (en) 2006-09-11 2011-07-13 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
PT2530083T (pt) 2006-09-22 2016-08-01 Pharmacyclics Llc Inibidores de tirosina cinase de bruton
KR20090063240A (ko) 2006-10-06 2009-06-17 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제 및 그의 사용 방법
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
WO2008116064A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101902911B (zh) 2007-10-19 2015-12-16 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CA2701275C (en) 2007-10-23 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Kinase inhibitors
WO2009077334A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
JP5259739B2 (ja) 2008-02-05 2013-08-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ピリジノン及びピリダジノン
WO2009137596A1 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009262068C1 (en) 2008-06-27 2015-07-02 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010000633A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
CA2726460C (en) 2008-07-15 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
KR101358532B1 (ko) 2008-07-18 2014-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 페닐이미다조피라진
CN102164604A (zh) 2008-07-24 2011-08-24 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
MX2011002484A (es) 2008-09-05 2011-09-26 Avila Therapeutics Inc Algoritmo para diseñar inhibidores irreversibles.
CA2740792C (en) 2008-10-31 2016-06-21 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2010068806A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
CA2747670A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
EP3255047B1 (en) 2009-01-06 2021-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and uses in treating disorders
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP5497152B2 (ja) 2009-04-24 2014-05-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
ES2444777T3 (es) 2009-06-12 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
EP3461824B1 (en) 2009-09-04 2021-08-25 Biogen MA Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US9029359B2 (en) 2009-09-04 2015-05-12 Biogen Idec Ma, Inc. Heteroaryl Btk inhibitors
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2798634C (en) 2010-05-07 2019-04-16 Gilead Connecticut, Inc. Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
MY169745A (en) 2010-05-31 2019-05-14 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
MX342405B (es) 2010-06-03 2016-09-28 Pharmacyclics Inc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
UA108889C2 (uk) 2010-06-23 2015-06-25 Конденсовані піримідинові похідні для інгібування тирозинкіназної активності
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
PT2603081T (pt) 2010-08-10 2017-01-13 Celgene Avilomics Res Inc Sal de besilato de um inibidor de btk
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
JP5842004B2 (ja) 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリダジノン、その製造方法及びその使用方法
US9249123B2 (en) 2010-09-01 2016-02-02 Genentech, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
CN103889962B (zh) 2011-04-01 2017-05-03 犹他大学研究基金会 作为受体酪氨酸激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物
CA2760174A1 (en) 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
WO2012143522A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Glaxo Group Limited Tetrahydropyrazolo [1,5 -a] pyrimidine as anti -tuberculosis compounds
US8962831B2 (en) 2011-05-17 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN103582637B (zh) 2011-05-17 2015-08-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 酪氨酸激酶抑制剂
ES2923760T3 (es) 2011-06-10 2022-09-30 Merck Patent Gmbh Composiciones y métodos para la producción de compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de BTK
CN103732596B (zh) 2011-07-08 2016-06-01 诺华股份有限公司 吡咯并嘧啶衍生物
RS55770B1 (sr) * 2013-04-25 2017-07-31 Beigene Ltd Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao inhibitori protein kinaze
DK3044234T3 (da) 2013-09-13 2020-05-18 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1-antistoffer og anvendelse deraf som terapeutika og diagnostika
MX2016005283A (es) 2013-10-25 2017-02-20 Pharmacyclics Llc Tratamiento que utiliza inhibidores de tirosina quinasa de bruton e inmunoterapia.
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
AU2015364335B2 (en) 2014-12-18 2020-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
FI3236943T3 (fi) 2014-12-24 2023-04-27 Principia Biopharma Inc Koostumuksia ileo-jejunaaliseen lääkkeenantoon
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
EP3355875B1 (en) 2015-10-01 2021-09-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
TWI884890B (zh) 2016-08-16 2025-05-21 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4, 5, 6, 7-TETRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PREPARATION AND ASSOCIATED USES
JP2020517640A (ja) 2017-04-20 2020-06-18 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 併用療法
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤

Also Published As

Publication number Publication date
MX367918B (es) 2019-09-11
EA028756B1 (ru) 2017-12-29
EA201591908A1 (ru) 2016-05-31
FR22C1010I2 (fr) 2023-02-03
WO2014173289A1 (en) 2014-10-30
MX2015013481A (es) 2016-08-03
ZA201508504B (en) 2017-02-22
BR112015025260A2 (pt) 2017-07-18
SMT201700160T1 (it) 2017-05-08
LTPA2022504I1 (sr) 2022-04-11
US9447106B2 (en) 2016-09-20
BR112015025260B1 (pt) 2021-11-03
US20250340560A1 (en) 2025-11-06
US20230013862A1 (en) 2023-01-19
NO2022005I1 (no) 2022-02-03
EP2989106B1 (en) 2016-12-14
NZ711540A (en) 2018-08-31
LTC2989106I2 (sr) 2024-11-25
KR20160002812A (ko) 2016-01-08
FR22C1010I1 (fr) 2022-05-06
HK1222174A1 (en) 2017-06-23
JP6204568B2 (ja) 2017-09-27
SG11201506764WA (en) 2015-09-29
LT2989106T (lt) 2017-04-10
US20200148690A1 (en) 2020-05-14
CN104884458B (zh) 2017-04-12
US20150259354A1 (en) 2015-09-17
NL301161I2 (nl) 2022-04-06
CY2022004I1 (el) 2022-07-22
PL2989106T3 (pl) 2017-08-31
US9556188B2 (en) 2017-01-31
JP2016521273A (ja) 2016-07-21
AU2014256633B2 (en) 2017-02-02
EP2989106A4 (en) 2016-03-02
HUS2200010I1 (hu) 2022-04-28
DK2989106T3 (en) 2017-03-20
ES2619125T3 (es) 2017-06-23
US10005782B2 (en) 2018-06-26
CA2902686A1 (en) 2014-10-30
HUE031980T2 (en) 2017-08-28
LUC00250I2 (sr) 2025-03-04
SI2989106T1 (sl) 2017-07-31
CN104884458A (zh) 2015-09-02
US20180251466A1 (en) 2018-09-06
PT2989106T (pt) 2017-03-15
EP2989106A1 (en) 2016-03-02
US20160083392A1 (en) 2016-03-24
KR101793807B1 (ko) 2017-11-03
AU2014256633A1 (en) 2015-09-17
US11142528B2 (en) 2021-10-12
CY1118834T1 (el) 2018-01-10
US10570139B2 (en) 2020-02-25
CA2902686C (en) 2017-01-24
US20170073349A1 (en) 2017-03-16
US20240254128A1 (en) 2024-08-01
HRP20170217T1 (hr) 2017-04-21
CY2022004I2 (el) 2022-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11142528B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as Bruton&#39;s tyrosine kinase modulators
CA2856309C (en) Fused tetra or penta-cyclic dihydrodiazepinocarbazolones as parp inhibitors
TWI609868B (zh) 雜芳基吡啶酮及氮雜吡啶酮化合物
US20150005277A1 (en) Protein Kinase Inhibitors and Uses Thereof
JP2024545518A (ja) Ｃｄｋ９阻害剤及びその使用
TWI602818B (zh) 稠合雜環化合物作爲蛋白激酶抑制劑
HK1222174B (en) Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors