RS55860B1 - Inhibitori c-fms kinaze - Google Patents

Inhibitori c-fms kinaze

Info

Publication number
RS55860B1
RS55860B1 RS20170252A RSP20170252A RS55860B1 RS 55860 B1 RS55860 B1 RS 55860B1 RS 20170252 A RS20170252 A RS 20170252A RS P20170252 A RSP20170252 A RS P20170252A RS 55860 B1 RS55860 B1 RS 55860B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
prepared
mmol
formula
compound
compounds
Prior art date
Application number
RS20170252A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl R Illig
Jinsheng Chen
Sanath K Meegalla
Mark J Wall
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS55860B1 publication Critical patent/RS55860B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

INHIBITORI C-FMS KINAZE
OSVRT NA SRODNU PRIJAVU
{OOOl]Ova prijava je sa zahtevom2a prioritet12SAD Provizornih prljava serijskog broja 60/980623, podnesena l?toktobra 200?.
POZADINA PRONALASKA
[0002]Pronalazak se odnosf na nova jedinjenja koja funkdonišu kao inhtbfeari proteinske tirozinske tonaže. Još krnkretriije, pronalazak se odnosi na nova jedinjenja 'koja funkcionis« kao inhibiton c-f<t>ns kinaze.
[0003]Proteinske kinaze su enzimi koji siuže kao tojučne komponente transdukđje puteva skjrsais kataliziranjem transfera terminainog fosfata iz adenozin S'-triftsfata {AT?} na nktroksi grupi tircizfna, serinsktm i treoninskim ostacima proteina. Kao posieđica toga, inhibitori i supstrati proteinske kinaze su vrerfni ateS za procenu fiztoioškSi posfediea aktivacije proteinske tonaže. Prekomerna ekspresija iii neprikladna ekspresija normalnih i mutiranih proteinskih kinaza kod sisa« je pokazala cta Igraju značajne uloge u razvoju mnogih bolesti, uključujući rak i dijabetes. 10004]Proteinske tonaže mogu biti podcijene u dwe klase: <sr*e koje pre^ferencijalno fosforilišu Brezin ostatke (proteinske tifozi« kinaze}, i one koje prefen3ntijalno fosforilišu serinske i/iii treoninske ostatke (proteinske sertn/treonirs kinaze). Proteinske tjrozinske kinaze obavijaju različite funkcije u rasponu, od stimulacije rasta ćelije i diferencijacije đa spreče ćelijsfcu prriiferaciju. Mogu biti klasifikavarte bi)o kao reosptor prcteinskib rJroanskih tonaža iS intraoelijske proteinske tiroztnste ks'naze. Receptor proteinskih tiroziriskib kinaza, koje poseduju domen ekstraceiuiarnog vezujoeeg ligartda i intracelutamf katafitički doroen sa svojstvenom aktivnošću brozinsks kinaze, su raspoređeni između 20 podfamilija.
[0005]Receptor tirozinske kinaze iz familije epidermainog faktora rasta {"EGF),. koji uključuje HER-1, HER-2/neu i HER-3 receptom, sadrži domen ekstrareiularnog vezivanja, transmembranski domen I intraceiulami dtopfazmatski kateittičkš domen. Vezivanje za receptor dovodi do inicijacije višestruke SniraceMarne tirozinske kinaze zavisne od procesa fosforiiadje, što na kraju rezultira u onkogenoj transkripciji. Kancerl dojke, keiorektaini kancer i kancer prostate su povezani sa ovom familijom reeeptora.
[0006]InsulTnsto receptor ("IR") i receptor insuiinu sličan faktor rasta 1 { "K5F-1R") su strukturno i funkclonaino povezani, ali ispoijavaju različite biološke efekte, IGF-1R- prekomerna ekspresija je povezana sa fcaneerom dojke.
{00073Reeeptori faktora rasta izvedeni fe ttonibocita ("PĐGF") posreduju ćeSstoe odgovore koji uključuju proliferađju, mi<g>racrjUf preživijenje i uključuju PĐGFR, receptor faktora rasta maSčnih ćelija f>fcit> i c-fms. Ovi reeeptori su povezani sa bolestima kao što je ateroskieroza, fibroza i prdiferativna viireoretinopatija.
10008]Receptor! flbrobiastnib faktora rasta ('FCR<*>) se sastoje od četiri reeeptora koji su odgovorni za proizvodnju krvnih sudova, za izdanak ekstremiteta, i za rast i diferencijaciju brojnih tipova ćelija.
{0009]Vaskuiarni enđoteiijalni faktor rasta ("VEGFj potentan mitogen endoteiijainih ćelija, se proizvodi u povećanim količinama od strane mnogih tumora, uključujući karcinom jajnika, tenati receptori za VEGF su označeni kao VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2(KDR), VEGFR-3 (Fft4), Povezana grupa reeeptora, tie-t i tSe-2 kinaze, su idendfikovaniuvasteflarnom endotelu i hematopoetskim ćelijama, VEGF reeeptori su povezani sa vaskukigenezom i angiogenezom.
[0010]Mracelulame proteinske brozinske kinaze su tskođe poznate kao ne-receptorske proteinske Srozinske kinaze. Preko 24 takvih tonaža su kSenUfikovarte i kfasifikovane u II podfarniiija. Ser<i>n/treonin proteinske kinaze, kao što su ćefijske proteinske tirozinske kinaze, su pretežno intracefuiame. {0011]Dijabetes, angšogeneza, psorijaza, restenoza, očne bolesti, šizofrenija, reumafcaidnT artritis, kardiovaskularna botest i kancer su prTmeri patogenih stanja koja su povezana sa abnormalnom aktivnošću proteinske tirozinske kinaze. Tako, postoji potreba za selektivnim i jakim inhibitorima malih molekula proteinske tirozinske kinaze. US patent broj 6383790; 6346625; 6235746; 8100254 i međunarodne PCI prijave WO 81/47837, WO 00/27820 i WO 02/068406 ukazuju na nedavne pokušaje da sintetišu takve inhfbitore, WO20Q6/047277 otkriva jedinjenja koja irtfiiblraju proteinske tirozinske kinaze, posebno c-fms kinaze.
REZIME PRONALASKA
[0012]Pronalazak se odnosi na trenutnu potrebuza»efektivnim » potentnim inhibitorima proteinske tirozinske kinaze,, obezbeđujuti jake inbMore c-fms kinaze. Pronalazak- se odnosimnova jedinjenja Formule V.
ifi sofeat, hidrat, tsutomer ili farmaceutski prihvadjivu so od njih, pri cemui Wje
pri čemu svaka R<*>je nezavisno H( F, Ci, 8r, I. OH, OOfe, OCHjCHs, SCG«)a!kil, $0CG4a!kiS, SOjC(s <>afkiir -C(3, sjalkil, COjRS CONR^R', OCRs, iii CN;
pri čemu R" je H, ili -C(i.5)aikil;
R'jeH, ili -C(s s)aikil;
Rrje H, ili -Cd-ijaiioi; i
R<*>je H, -CHiOH, ili <HCHjOH;
R<J>je flkioatkil, spiro-supsdtuisani dkidaike-iil, ticfenil, <$nidrc^ilfonopšran8, fenil^furanil, tetrahiđropiridil, ili dihidropirartS, od kojih svaki rnoaa biti nezavisno supstitiiisan sa jednim ili dva od svakog od sledećih: hforo, ffuorc, hidroksi, C(»-3)a!fcii, i C{»alkfi;
ZjeH, F, Ci, ili CH3; .SjeCH, iliN;
X je
pri čemu R<«>je Hr-COJafkii, -C0jC{M3aikiž, -CONH?, -GONHC(^}aiki!f-CON{C(i.»)ai}<if)j, ili -COC(i-<}alkii.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[ 0013]
SLIKA i je difrakđja X-zraka na uzorku praha jedinjenja Primera 31 izražena u poeieđu °28,
SOKA 2 Je đffrakcfja X-zraka na uzorku praha jedinjenja Primera 32 izražena u pogtedu °28.
SUKA 3 je dffrakc'rja X-zraka na uzorku praha jedinjenja Primera 33 izražena u pogledu °28.
SLIKA 4 pokazuje efekat Jedinjenja A na zgiobu i oticanje šape na modeiu zida streptokokne ćefije (SCW) artritisa kod pacova.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014]Pronaiazak se odnosi na trenutne potrebe za seiekttvnim i potentnim inhibstorima proteinske tirozinske kinaze*obezbeđujua jake inhšbitore c-fms kinaze. Pronaiazak se odnosi na nova jedinjenja Fdrmuie I:
fis soivat, hidrat, fcautomer iii farmaceutski prihvatljivu so od njih, pri čemu: Wje
pri čemu svaka R<*>je nezavisno H, P, O. Br, I, OH, OCH>, OCHsCHj, SCO «)a!k!l, SOC(^)aikil, 5GjQi-<}atkii, -cc,3)aik!!, CCM?, CONR'<R>', OCR<9>, iii CN;
pri čemu Rs je H, iii -CG,Oalkii;
R'jeH, iii C(,,,)aikii;
R'je H„ iii -C<l j)ažk«; ?
R<s>je H, -CHjOH, iii -CH^CHjOH;
R<?>je cikieaikiS, sptro-supstfosisaoi dkjoaikenil, tiofenil, dihid^uircnopiranii, fenii, furanii, tetrahiđorpiridil, 3i cShidropiranfi,odkojih svaki može biti nezavisno supststuisan sa jednim at dva od svakog od steđeeih: Woro, ftuoro, bidroksi, Cfc.sjsikži, i C<M)a!kiS: ZjeK, FrC!,ii!CH3;
3 je CH, iii Nj
Xje
pri žerou R" je H, -C(n)aikif, -COžC(^)a!kiif-CONH* -CONHCU)alkjif <ON( C( vJai\ đ\, ili -COCG-^lkil.
[0015]Drugo izvođenje ovog pranaiaska je jedinjenje Formule I, pri čemu;
W je
Zj?; 3 je CM, iii N; R5je
Xje ili soivats, rfsđfatt, tautomeri l!i farmaceutski orihvatijive sofi od njih.
[0016]Drugo izvođenje ovog pronaiaska je jetftnjenje Formulelfpri čemu:
Wje
ZjeH; .!jcCH,i!)N; R<J>is
Xje
i sotvarj, harati,tautorfjerlMi farmaceutskiprihvsSjive soi<od njifi.
£O017JDrugo izvođenje ovog pronalaska je jeđinjenje Formuie I, pri čemu;
Wje
Zje H,-
3 je CH, Hi N;
R<3>je
Xje
t soh/ati, hšlrac, tautoroeri iti farmaceutski prihvatp* 508 od njih.
(0616]Orugo izvođenje ovog pronalaska je fsdtojenje Formuie I, pri čemu;
Wje
Zj« H;3 je CH, li\ N;
R'je
Xje
i solvati, hkirati, tisutomeri 111 farmaceutski prihvatijive soli od njih.£0019]Drugo izvođenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule la,
pri četnu:
R1 je
3 je<C>H, iii N; i
Xje
pri čemu R* je H, -C(^}atkif, - CDitih& U, -CO«H>, <ONHCU)alkil, <m& xJtM) it. 8S -OX5(t^alk»; i soivatt, hldrotš, tautomeri iii farmaceutski prihvatljive soii od njih.
[0020]Drugo izvođenje ovog pronalaska je jedinjenfe ftormute Japričem«
<R*>j<e>
J je CH, fff N- r
i so<*>va3( hidrati, tautomerf iii farmaceutski pnhvatfjive soii od njih.
J002i]Ovdesaopisani primeri jedinjenja koja sti izabrana Iz grupe koja se sastoji od;
i soivati, hidratS, tautomen' ili farmaceutski prihvatJjfve soli od njih.[0022]Da!je oteiotvorenje pronalaska je jedinjanje formuie i soivali, hidrati, tautomerf iii farmaceutski prihvatljive soli od njih. Požetjnije, jedi<n>jenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 4^jarK>-lH-imidazoi-2-karboksiine kiseline(2<ikioheks-i-en^ amfcto;
4-GjariQ-lH'imidazoi-2- karboksiine kiseline [2<4,4-dirr^Wkfor«te'^ni^^ pirfcfirt-3-ilj-arnida bkjrohiorirfne soM; 4-CijarH>~lH-imio^o)-2-kart!Ok5i)ne kiseiine[2-{4,4^(rt^H-d)đoheks-l-eni>)-6-(2,2,6,6-tetrametii-t£trahy^ soB metem&bnste kiseiine; i "l-Cijano-lH-imidazol-Ž-karboksiine kiseiine [2-{4,4-dimeti^kioheks»I ^ii) -6-'(2<2,6,&-tetrarra»t"^ (iS) -(+}-iQ-soii kamfofsoifonske kiseline. Najpoželjnije, jedinjenje je 4<3jarw-lH-imida2o)-2- karboksiine kiseiine [2-{4,4-đirnetii-dkioheks- i -enft}^K2>%&A*8t>3roeti^^ hidrohioridne sofi«
[0023]U drogom izvođenju pronalaska je produkt napravljen oO strane bilo kojeg od postupaka iz Primera 1-30,
[0024]Drugo izvođenje ovog pronalska je farmaceutska kompozicija, koja obuhvata jedinjenje Formule I i farnsaceutskj prihvatljiv nosač.
[0025]Drugo izvođenje ovog pronatska je farmaceutska kompozicija., koja obuhvata jedinjenje Formule Ta i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0026]Drugo izvođenje ovog pronaiska je farmaceutska kompozicija, koja obuhvsta jedinjenje jFormuie ia koje je navedeno o fMmerima preseka ove specifikacije, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0027]Drugo izvođenje ovog pronalaska je najmanje jedno jedinjenje Formule I za upotrebu u inetodi tečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od osteoporoze, Peđžetove bolesti, reumatoidnog artritisa i drugih oblika inftamatomog artritisa, ostecertrlUse, neuspeha proteze, osteoT^ičkog sarkoma, mijeioma,! metastaze tumora na tosti,
[0028]Ovde otkriven je metod lečenja bolesti izabraneizgrupe koja se sastoji od gk^rulonefrftisa., inffamatoroe bolest; creva, neuspeha proteze, sarkoidozs, kongestivne opstruktivne bolesti pluća, Sđiopatske plućne fibroze, astme, pankreatirisa, HIV infekcije, psorijaze, dijabetesa, angiogenezs povezane sa tumorom, makularne degeneracije povezane sa starenjem, dijabetičke refinopatije, resteno2e(šizofrenije i Alchsjmerove demencije obuhvatajući primenjivanje na sisaru kojem je potrebno takvo tečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formule L
[0029]Ovde otkriven je metod tečenja boia, uključujući skeletnu bol uzrokovanu metastazom tumora iii o&fceoatrrffjsom, iii visceiarnim, inflamatornim iii neurogertim bolom kod sisara, obufsvatajući primenjivanje ns sisaru kojem je potrebno fcakvo iečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formule I-
[0030]Ovde otkriven je metod tečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od kancera jajnika, kancera materice, kancera dojke, kancera prostate, kancera pluća, kancera đebeiog creva, kancera želuca, iii hairi ćelijske leukemije, obuhvatajući primenjivanje na sisaru kojem je potrebno takvo Iečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formule L
[0031]Ovde otkriven je metod lečenja ili sprečavanja metastaza od: od kancera jajnika, kancera materice, kancera dojke, kancera prostate, kancera piuća, kancera debelog creva, kancera želuca, ili hairl celrjske leukemije, obuhvatajući primenjivanje na sisaru kojem je potrebno takvo Iečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formule L
[0032]Ovde otkriven je metod lečenja autoimune bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od sistemskog eritematoznog lupusa, reumatoidnog artritisa i drugih oblika infteroatornog artritisa, psorijaze, Sjogrenovog sindroma, muidple skleroze ili oveitisa, obuhvatajući primenjivanje rta sisaru kojem je potrebno takvo iečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formuie L
[0033]Ovde csticnven je metod lečenja bolest! izabrane Sz grupe koja se sastoji od csteoporoze,<p>edžetove bolesti, reumatoidnog artritisa i drugih oblika inftamatornog artritisa, osteoartritisa, neuspeha proteze, cstec^itiČkog sarkoma, mijeioma, i metastaze tumora na kosti, obuhvatajući primenjivanje r» sisaru kojem je potrebno takvo Iečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja koje je navedeno u Primerima preseka ove specifikacije,
[0034]Ovde otkriven je metod tečenja bolesti izabraneizgrupe koja se sastoji od giomerelonefrltisa, Infiamatome bolesti creva, neuspeha proteze, sarkoidoze, kongestivne opstrukbvne bolesti pluća, kltopatske plućne fibroze, astme, pankreatSasa, HIV infekcije, psorijaze, dijabetesa, angjogeneze povezane sa tumorom, makularne đegenerac^e povezan« sa starenjem, dijabetičke rebnopauje, restenoze.. šizofrenije i Alchajmerove demencije obuhvatajući primenjivanje na sisaru kojem je potrebno takvo Iečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja koje je navedeno u Primerima preseka ove specifikacije.
[0035]Ovde otkriven je metod lečenja bola, uključujući skeletnu bol uzrokovanu metastazom tumora ili osteoartritisom, iii visceiarnim, inflamatornim iii neurogenim bolom kod sisara, obuhvatajući primenjivanje na sisaru kojem je potrebno takvo tečenje' terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja koje je navedeno u Primerima preseka ove specifikacije,
[0036]Ovde otkriven je metod tečenja bolesti izabrane Iz grupe koja se sastoji od od kancera jajnika, kancera materice, kancera dojke, kancera prostate, kancera pluća, kancera debeiog creva, kancera želuca, iii hairi čeiijske leukemije obuhvatajući primenjivanje na sisaru kojem je potrebno tato« tečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja koje je navedeno o Primerima preseka ove specifikacije.
[0037]Ovde otkriven je metod iačenja ili sprečavanja metastaza od; od kancera jajnika, kancera materice, kancera dojke, kancera prostate, kancera piuča, kancera debeiog creva, kancera želuca, iii hairi ćefijske leukemije obuhvatajući primenjivanje na sisaru kojem je potrebno takvo Iečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja koje je navedeno u Primerima preseka ove specifikacije,
[0038]Ovde otkriven je metod iečenja autoimune bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od sistemskog eritematoznog iupusa, reurtsatoidnog artritisa i drugih oblika inflamatomog artritisa, psorijaze, Sjogrenovog sindroma, multipie skleroze ili uveitšsa obuhvatajući primenjivanje na sisaru kojem je posebno takvo Iečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja koje je navedeno u Primerima preseka ove specifikacije.
[0039]Ovde otkriven je metod iečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od osteoporoze,. Perfžetove boiest), reumatoiđrtog artritisa i drugih obiifca inflamatornog artritisa, osteoartritisa, neuspeha proteze, csteolibckog sarkoma, mijeioma, i metastaze tumora na kosti obuhvatajući primenjivanje na sisaru kojem je potrebno takvo tečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja koje je navedeno u Primerima preseka ove spedfikacje.
[0040]Ovde su takođe otkrivene metode inhibiranja aktivnost! proteinske tirozinske kinaze kod s<i>sara, primenorn terapijski efikasne kaiičine najmanje jednog jedinjenja Formuie L Poieijna tinozinska kinaza je c-fms,
[0041]Smatra se da pronalazak ukijučuje enantiomene, dijastereomerne i tautomeme oblike svih jedinjenja Formule I kao i njihove racemske smeše. Pored toga,, neka od jedinjenja predstavljena Formulama I i la mogu biti proiekovi, tj, derivati deiujućeg teka koji poseduje vrhunsko mogt«:nosti isporuke i terapijsku vrednost u poređenju sa tekom koji đefuje. Proiekovi se transformisu u aktivne lekove putem in vJvo enSmskih iii hemijskfn procesa.
I. Definicije
[0042]Termin "aikii" se odnosi i na pravi i na razgranati lanac radikala do 12 atoma ugijenika, poželjno do 6 atoma ugijenika, osim ako nije drugačije naznačeno, i ukijučuje, aii nije ograničen na, metii, etil, propii, izopropii, butil, izoburjl, sec-butif, tert-budt, penti, izopentii, heptil, izoheksil, fteptS, oktii, 2,2,4-trirnedipentii, nonil, đecil, unđectl i dodecii,
[0043]Termin "eikioaikiP se odnosi na zasićeni iii đeiimično nezasićeni prsten koji se sastoji od 3 do 8 atoma ugijenika. Do četiri aikilniri supstftuenata može bžti opdono prisutno na prstenu. Primeri uključuju cikiopropil, 1,1-dimeti! cikiobutil, I,2^^metikdkiopenrj!, tikfoheksil, dktapentenil, cSdoheksenii, i 4,4-dimetii ciklohekseniL
[0044]Termin "aikiiamino<*>se odnosi na amino sa jednim aikiinim supstituentom, pri čemu je amino grupa tačka vezivanja za ostatak molekula,
[0045]Termin "heteroaril" se odnosi na 5- do 7-čiane mono- iii 8- do lfl-fiane btckffčne aromatične sisteme prstena«od kojih se svaki prsten može sastojati od jedan do četiri heteroatoma, izabrana cd N, 0 iii 5, gde atomi azota i sumpora mogu postojati u biio kojem dozvoljenom oksidacionom stanju, Primeri ukijučuju benzimidazoii!, benzotiazotii, benzotienii, benzoksazoSi, furil, imlđazofii, izotiazolii, izoksazoiii, oksazoiii, pirasin«, pirazosi, piridii, ptrimiđinil, pirciii, hinolirel, hazoiii i tienil.
[0046] termin"heteroatom" se odnosi na atom azota, atom kiseonika iii atom sumpora pri čemu atomi azota i sumpora mogu postojati u bilo Kojem dozvoljenom oksidacionom stanju.
[0047]Termin "aikoksi" se odnosi na ravni ili razgranati lanac tadikaja do 12 atoma ugijenika, osim ukoitko nije drugačije naznačeno, koji je vezan na atom kiseonika. Primeri ukijučuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i butoksi,
[0048]Termin "splro-supstituisani cikloaikenii" se odnosi na par cikloaikShlh prstenova koji dde jedan atom ugijenika i pri čemu je najmanje jedan od prstenovadeiimično nezssićer!, na primer:
U. Terapijska upotreba
[0049]Jedinjenja Formule I predstavljaju nove potentne inhibitore proteinskih tiro2inskih kinaza, kao &» su c-fms i mogu biti korisni u prevenciji 1 lečenju poremećaja koji su posleđica đeiovanjs ovih kinaza.
[OOSO]Ovde su otkrivene metode inhibiranja proteinske tirozinske kinaze koje obuhvataju dovođenje u kontakt proteinske tirozinske kinaze sa efikasnom inhibitornom količinom najmanje jednog jedinjenja Formule L Poželjna tirozinska kinaza je c-frns. Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe inhibitori aktivnosti FLT3 brczinske kinaze. U jednom otkriću inhibiranja proteinske tirozinska kinaze, najmanje jedno od jedinjenja Formula I je kombinovano sa poznatim inhibitorom tirozinske kinaze,
[0051JKao sto je otkriveno ovde, inhibirane proteinske tirozinske kinaze putem jedinjenja Formule i mogu da se nalaze u čeiijama, kod sisara, ili In vitro. U slučaju sisara, koji uključuje ljude, primenjuje se terapijski efikasna količinafarmaceutski prihvatljivog oblika najmanje jednog od jedinjenja Formule t
[0052]Ovde su takođe otkrivene metode lečenja kancera kod sisara, uključujući ljude, putem prlmene terapfjski efikasne količine farmaceutski prihvatljive kompozicije najmanje jednog jedinjenja Formule I. Primeri kancera uključuju, ati nisu ograničeni na, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, kancer jajnika, kancer materice, kancer prostate, kancer piuća, kancer dojke, kancer debeiog creva, kancer žeiuca, i hairi ćefijsku teukemiju. Ovde su takođe otkrivene metode iečenja određenih prekancercznih iezija uključujući mijeiofibrozu, U jednom izvođenju predmetnog pronalaska, efikasna koiičina najmanje jednog jedinjenja Formuie t je primeojena u kombinaciji sa efikasnom količinom hemoterapljskog agensa.
[0053]Ovde su takođe otkrivene metode lečenja I sprečavanja metastaza koje proistiću od kancera koji ukijučiju, ali rsisu ograničeni na, kancer jajnika, kancer materice, kancer prostate, kancer pluća, kancer"dojke, kancer debeiog creva, kancer želuca, i hairi ćelijsku leukemiju.
[0054]Ovde su otkrivene metode za Iečenje osteoporoze, Peđžetove bolesti, i drugih bolesti u kojima resorpđja kostiju posreduje morbkfitet, uključujući reumatofcini artritis i druge oblike infiamatoroog artritisa, asteflartrifisa, neuspeh proteze, osteoiibčkj sarkom, mijetom, i metastasee-tumora na kostima kao što se često javlja kod kancera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, karcinom dojke, karcinom prostate i karcinom debeiog creva, [005S]Ovde su takođe otkrivene metode za Iečenje boia, naročito kostanog boia uzrokovanog metastazom tumora ili osteoartritJsom, kao i viscerainog, inflamatornog i neurogenog boia.
[0056]Ovde su takođe otkrivene metode za iečenje kardiovaskularnih, foftamatomft) i autolrtiunlh bolesti kod sisara.. uključujući ljude, putem primene terapijski efikasne količine farmaceutski prihvatijivog oblika najmanje jednog od jedinjenja Formuie I. Primeri bolesti sa infiamatornom komponentom utfjučuju gfomergloifefritis, inflamatornu bolest creva, neuspeh proteze, sarkoidozu, kongestivnu opstruktivnu bolest piuća, iđiopaisku puimonarou fibrozu, astmu, psnkreatitiS, HIV infekciju, psorijazu, dijabetes, tumor povezan sa angic^enezom, makulamo degeneraciju povezanu sa starenjem, dijabetičku retinopatiju, restenozu, šizofreniju iii .Aichajmerovu dernenciju. One mogu biti efikasno lečene sa jedinjenjima ovog pronalaska. Druge bolesti koje mogu biti efikasno tečene uključuju, ali nisu ograničene na ateroskierozu i srčanu hipertrofiju, Autoimune bolesti kao što je sistemski eritematozni iupus, reumatoidni artritis, i drugi oblici infjamatornog artritisa, psorijaze, Sjogrenov sindrom, muiSpla skleroza iii uveitls, mogu takođe biti ieeene sa jedinjenjima ovogpitmslaska. [005?]Termin "terapijski efikasna količina" kao što se koristi ovde, znaci količinu aktivnog jedinjenja 9š farmaceutskog agensa koji izaziva biološki W medicinski odgovor<g>sistemu tkiva, životinje iii čoveka koji se traži od strane istraživača, veterinara, doktora medicine ili drugog kliničara, koji ukijučuje ublažavanje, prevenciju, Iečenje iii odlaganje početka W progresije simptoma bolesti ili poremećaja koji se iečš.
[0058]Kada su korišteni kao inhibitori proteinske tirozinske kinaze, jedinjenja predmetnog pronaiaska mogu biti prlmenjena u efikasnoj količini unutar raspona doziranja od oko 0.5 mg do oko 10 g, poželjno između oko 0,5 mg do oko 5 g, u jednoj iii podeijemm dnevnim dozama. Primenjena doza ee biti pod u&ajem faktora kao što su put primene, zdravije, težina i starost primaoca, učestalosti iečenja {'prisustva istovremenih i nepovezanih iečenja.
[0059]Takođe je poznato stručnjaku u ovom području tehnike, da će terapijski efikasna dozazajedinjenja predmetnog pronaiaska ili njegove farmaceutske kompozicije varirati u zavisnoatl od željenog efekta. Zbog toga, optimalne doze koje se daju mogu jednostavno biti određene od strane stručnjaka u tehnici, i variraće sa određenim jeđinjenjem koje je kortšćeno, načinom prirhene, jadnom pripravka i napredovanjem stanja bolesti, Pored toga, faktori povezani sa određenim subjektom koji se leći, uključujući starost subjekta, težinu, ishranu i vreme primene, rezuloraće u potrebi da se doza prilagodi odgovarajućem terapijskom nfww. Gore navedenedozesu tako primeri proseenog slučaja. Mogući su, naravno, pojedini slučajevi gđe su potrebne vrše iii niže doze, i t3kve su unutar obima ovog pronalaska.
[0060]Jedinjenja Formule I mogu biti formuiisana u farmaceutskim kompozicijama koje sadrže biio koje poznatefarmaceutski prjhvatijive nosače, Primeri nosača uključuju, aii nisu ograničeni na, biio koje pogodne rastvarace, rJfispereiarse medijume, obloge, antioakterijske i antifungaine agense i izotonicne agense. Primeri ekstip'rjenata koji takođe mogu biti komponente formulacije, uključuju punila, veziva, agense za dezintegraciju i maziva,
[0061]Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formuielukijučuju uobičajene netoksične soli iii kvatemame amonijurnove soii koje su formirane iz oeorganskih iii organskih kiselina ili baza, Primeri takvih kiselih adtcionin soii uključuju acetat, ađipat, benzoat, benzensulfonat, dtrat, kamforat, đođedfsulfat, hlđrohlorfđ, hiđrobromid, Iakt3t, maieat, metansuifonat, nitrat, oksaiat, pivaiat, propienat, sukdnat, sulfat i tartarat, Bazne soli ukijučuju amonijunrove soli, soli alkalnih metala kao što su soii natrijuma 1 kalijuma, zemnoaikalnih metala kao što su soli kaicijuma i magnezljuma, soii sa organskim bazama, kao što su cSdfcloheksiiamino soli i soli sa amino kiselinama kao što je arginln, Takođe, teme grupe koje sadrže azot mogu bitš kvatemizovane sa, na primer, alkii haiidima.
[0062]Farmaceutske kompozicije predmetnog pronaiaska mogu biti primenjene na bilo koji način da ostvare svojesvrbe.Primeri uključuju primemi parenteralnim, supkutanlm, inlravenskrm, intrarouskularoim, intrsperitonealrsim, transđerm&tnim, bukalnim ili okularnim putevima. Alternativno ili istovremeno, primena može biti oralnim putem. Pogodne formulacije za parenteralnu primenu ukijučuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u vodi-rastvorijlvom obliku, na primer, soli rastvorene u vodi, kisele rastvore, aikalne rastvore, vodene rastvore dekstroze, izotonične rastvore ugljenihhldrata i inkiuzione komplekse đklodekstrina.
[0063]Predmetni pronalazak takođe obuhvata metod za pravljenje farmaceutske kompozicije koja obuhvata mešanje farrnaceutsk) prihvatijivog nosača sa biio kojim od jedinjenja predmetnog pronaiaska. Dodatno, predmetni pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije napravljene mešargem femeceuski prihvatljivog nosača sa bilo kojim od jedinjenja predmetnog pronaiaska. Kao sto se ovde koristi, termin "kompozicija<0>treba da obuhvati produkt koji sadrži određene sastojak« u određenim količinama,kao i biio koji produkt koji rezultira., direktno (li indirektno, iz kombinacija određenih sastojaka u određenim količinama.
Potttnorfi i Solvati
[0064]Pored toga, jedinjenja predmetnog pronaiaska mogu imarj Jedan ili više polirrorrnsh iii amorfnih kristalnih obiika i kao takvi su namenjertt da budu uključeni u obim predrnetriog pronalaska. Dodatno, jedinjenja mogu formirati sotvate, na primer sa vodom (tj. hiđrate) iii uobičajenim organskim rastvaračima. Kao što se ovde koristi, termin "solvat" znaci fizičku asocijaciju jedinjenja predmetnog pronaiaska sa jednim ili više molekula rastvaraca. Fizička asocijacija ukijučuje različite stepene jonskih i kovalentnih vezivanja, ukijučujuči voddničnu vezu. U određenim slučajevima, sa!vat se može izotovati, na primer kada su jedan ili više molekula rastvaraca Inkorporisani u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Termin "soivat" je namenjen da obuhvati i fazu rastvora i soivate koji se mogu izotovati. Ne-ograničavajući primeri pogodnih soivata uključuju etanotate, metanoiate i slično.
[0065]Namera je da predmetni pronalazak obuhvati unutar svog obima soivate jedinjenja predmetnog pronaiaska. lako, u metodama lečenja predmetnog pronaiaska, termin "primenjivanje" će obuhvatiti sredstva za tečenje, poboljšanje iii sprečavanje sindroma, poremećaja ili bolesti opisane ovde sa jedlnjenjima predmetnog pronalaska ili soivata od njih, koji bi očigledno bili uključeni unutar obima predmetnog pronaiaska, iako nisu posebno otkriveni.
[0066]Ovde je otkriveno jedinjenje kao što je opisano u Primerima, formule I ili formule Ia za upotrebu kao leka.
[0067]Ovde je takođe otkrivena upotreba jedinjenja kao što je opisano u Primerima, Formule i 8? Formule Iazaprlpremuu leka za Iečenje bolesti povezane sa povišenim nivoom c-FMS produkcije.
[0068]Ovde je takođe otkrivena upotreba jedinjenja prema Primerima, Formule I (il formuie Ia za pripremu leka za tečenje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od osteoporoze, Pedžetove bolesti, reumatoidriog artritisa i drugih oblika inflamatornog artritisa, osteoartritisa, neuspeha proteze, osteoiltičkog sarkoma, mijeioma, i metastaze tumora na kosti.[006S]Ovde je takođe otkrivena upotreba jedinjenja prema Primerima, Formule I ili Fdrmuie Iazapripremu ieka za Iečenje autoimune bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od sistemskog eritematoznog iupusa, reumatoiđnog artritisa i drugih oblika intlamatornog artritisa, psorijaze, Sjogreriovog sindroma, multiple skleroze ili uveitisa.
[0070]Ovde je takođe otkrivena upotreba jedinjenja prema Primerima, Formule I ili Formule Ia za pripremu leka za Iečenje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od glc^rulonefritisa, infiamatorne bolesti creva, neuspeha proteze, sarkoidoze, kongestivne opstruktivne bolesti pluća, idiopatske plućne fibrcze, astme, pankreatitisa, HIV infekđje, psorijaze, dijabetesa, angiogeneze povezane sa tumorom* rhaJtuiarne degeneracije povezane sa starenjem, dijabetičke rebhopatije, restenoze, šizofrenije i Aichajmerove demencije. [00?i]Ovde je takođe otkrivena upotreba jedinjenja prema Primerima, Formule I iii Formule Ia za pripremu iekazaiečenje oda, ukijuaijući skeletnu bol uzrokovanu metastazom tumora ili osteoartritisom, ili viscelarnim, infiamatornim iii neurogenim bolom kod sisara. £0072]Ovde je takođe otkrivena upotreba jedinjenja prema Primerima, Formuie 131 Formule Ia za pripremu teka za Iečenje kancera jajnika, kancera materice, kancera dojke, kancera prostate, kancera pluća, kancera debeiog creva, kancer želuca, ili hairi čefijske leukemije.
METODE PRIPREME
[0073]
[0074]lema 1 ilostrirje opštu metodologiju za pripremu jedinjenja Formuie I. Da bismo ilusiraovali rnetoddfogiju ove šeroe, đefinisani su reagensi i ustavi za jedinjenja pri čemu 3 je CH. Stručnjaci sa ovog područja tehnike će prepoznati da gde 3 jeN, mogu |[ ne moraju biti potrebne manje modifikacije uslova reakcije i poželjnih rsagensasa,
[0075]Jedinjenja formuie 1-3 mogu se dobiti iz nitro jedinjenja Formuie 1-i, pri čemu je L odlazeća grupa iii reaktivna grupa kao što je haiogen, frialki! kalaj, dinširoksibcron, diaikoksibcron iii pdifiuorisani aikiisuifonitoksi pomoću meta)-katalizovane reakcije kupovanja sa odgovarajućim partnerima kupiovanja da se uvede X. Pogodni partneri za kupiovanje su: poiifiuorisani alfcilsuffonat estri enoia pri čemu je L triaikii kalaj, dihidroksiboron iii điaikoksiborof'i; i esfcri dktoaikers'i boronata i bome kiseiine. kada l je brom, jod iii pdifiuorisani aikilsuifcniioksi. Poželjna metoda kupiovanja je Suzuki-Miiaura reakcija (za reference, videti;H,Miyaura and A Suzuki, Chem. Rev„ 95:245? (1995); A<Suzuki in "Metal-Cataivzed Coupfing Reaeiions," F. Dekferfcn^P. Stang, Eds., Wiley-VOi, VVelnheim {1988}) jedinjenja Formuie M, gde L je brom iii jod, Pogodni usiovi za Suzuki-Miiaura reakciju su paiadijum katalizator kao što je tetrakis(trifeniifosfin)-paiađijum{0) (Pd(PPhj}«}, vodeni rastvor baze kao što je vodeni rastvor NasCOji pogodni rastvarač kao što je toiuen, etsnoi, i,4-diok5anfdirnetoksietan (OME) iii OMF. Sinteza kupiovanja partnera je opisana u kasnijim šemarna,
[0076]Amini Formuie 1-4 se mogu dobiti iz nitro jedinjenja formuie 1-3 putem redukcije koriscenjem standardne sintetske n^odoio<g>'rje (videti fieduđšons in Organic Chemistrv, M. Hudiickv, Wiiey, New Vork, 1984). Poželjni usiovi su kataiiocka hidro<g>enizad ja korišćenjem paiadijum katalizatora u pogodnom rastvarao; kao što je metand iii etahol. Kada X sadrži alken, on će bio' redukovan u aikan. 2a jedinjenja gde X sadrži alken da bude zadržan u konačnom jedinjenju, nitro redukcija može bio* izvedena selektivno koričenjem gvozda iii cinka u pogodnom 'rastvara&i kao ste je sirćetna kiselina, ili putem fcorišćenja gvozda i amonijum htorida u etanolu i vodi.
[0077] Alternativno,jedinjenja Formule 1-4 mogu biti dobijena iz amina Formuie 1-2 putem metoda da se zameni Lsa X opisanim iznad. Za jedinjenja Formuie 1-4, gde X sadrži alken, može bih" redukovan na aikan putem metoda opisanim iznad po želji, .jedinjenja formule 1-2 koja nisu dostupna na tržištu mogu biti dobijena iz jedinjenja Formuie l-l, nitro redukcijom kof išcenjem gvožđa iii cinka u u pogodnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina, ili putem korišćenja gvožđa i amonijum hloriđa u etanolu i vodi.
[0078].ledinjenja Forrrtute 1-5 mogu bitidobijena putem orto-haiogenizarije, poželjne brominacijom, amino jedinjenja Formule 1-4, praćenom metal- kataiizovanom reakcijom kupiovanja sa bornom kiselinom iii rx>ronat estrima {Suzuki-Miiaura reakcija, gde R*M je R?B (OH)jSli bornim estrom, videti reference iznad) ili kalaj reagensima {Stilie reakcije, gde R<J>M je R<*>5n (ai'kii ? videti, J, K. Stilte, Anqew. Chem, Int. Bt EhgL, 25; 508-524 (1986» na srednje halo jedinjenje. Poželjni usiovi za brominacrju 1-4 su N-brwrKKukcinimid (N8S) u pogodnom rastvarao; kao što je N,N-dimetiiformamid (OMF), isetrabiorometsn ifi poželjno olNorometan (DCM) iii acetonitrii. Metal- kataSizovaoa kupiovanja, poželjno Sonda-Miiaura reakcije, mogu biti izvedene prema standardnoj metodoiogijj kao što je opisano i citirano iznad. £0073] Jedinjenja formuie 1-6 mogu biti dobijena iz jedinjenja Formuie 1-5 reakcijom amino grupe sa hetsrodkScnom kiselinom PM0OOOH (ili njenom cxJgovarajucom sofi P^VVCOOM<*>gde M? je U, Na ili K), gde je P5 opciono zaštitna grupa (na primer 2-{trimeti!silii5etcksjrnetif (SEM) kao kada je W Imidazal, triazol, pirol, ili benzimidazot) iii gde P<*>nije prisutan kao kada je W furan, (2a listu pogodnih zaštitnih grupa za W, videti Tbeodora W. Greene and Peter G. M. VVuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiie>' »nđ Sons, Inc., ttff (199.1)). Kupiovanje se može izvesti u skladu sa standardnim procedurama za formiranje amidne veze (za pregled, videu': M. Bodanskv and A. Bođanskv, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Veriag, NY (1984)} iii reakcijom sa kiseiinskim hloridima P<*->WCOQ iii aktiviranim estrima P<l->WC( hR* (gde je f? odlazeća grupa kao što je pentafiuorofeniS iii N-sukcinimiđ} da bi se formirala jedinjenja Formule 1- 6. Poželjni reakcioni usiovi za kupiovanje sa P'-WCOOH iii PHVCOGM1 su: kada W je furan (opciono zaštitna grupa P' nije prisutna), oksaiii hlorid u dihiormetanu (DCM) sa DMF-u kao katalizatorom da se formira kiseiinski hlorid WOOCI i zatim kupiovanja u prisustvu trtalkiiamina kao što je N,N-diizopropiiet;lamin (DIEA.); kada W je piro! (opciono zaštitna grupa P5 nije prisutna), l<3-din^laminopropii)-3-etiikarbodiimid hidrohlorid (£0CI) i 1-hidVotcslbenzotrtazoi (HOBt); i kada W je imiđazol, triazo!, pirol iii tienzimiđazof (opciono Pl je prisutna) poželjni usiovi su c^orrK^ipiroiidinc/ostonijum heksafiuofofdsfat (PvBroP) i DlEA u rastvaraču kao što je DCM ili DMF.
[0080]Sada W u jeđinjenjima Formule i-6 sadrži opciono zaštitnu grupu P<J>kao što je prethodno, pomenuto, ona može biti uklonjena u ovom trenutku da se dobiju jedinjenja formule I. Ha primer, kada je W imidazol zaštićen na azotu sa SEM grupom, SEM grupa može bih' uklonjena sa biio kiselim reagensima kao što je bišuofosirćetna kiselina (TFA) a? izvorima fiuofida, kao što je tetraoutiiamonijum ftuerid (TBAF) (vkteti Greene and VVuts, iznad). Kada jedinjenja Formuie 1-6 ne sadrže zaštitnu grupu, onda su ona takođe jedinjenja Formule I.
[0081]Konačno se razume da jedinjenja Formule i mogu dalje biti derivatizovana. Primeri dalje đerSvafizaeije, uključuju, ali nisu ograničeni na: kada jedinjenja Formule I sadrže cijano grupu, ta grupa može biti hidroiizovana u amiđe iii kiseline pod kiselim ili baznim usiovi ma; kada jedinjenja formule I sadrže estar, estar može biti hidrofizovan u kiselinu, i kiselina može biti konvertovana u amiđe putem metoda opisanim iznad za formaciju amidne veze. Kiseline mogu biti redukovane do alkohola. Poželjni usiovizaredukciju karboksiine kiseiine u prisustvu cijano grupe uključuju rsatrijum borohidrid i etii hlorofbrmat u THF. Oiefini mogu biS ređukovanl kataiitičkom hidrc>genizadjom. Oiefini mogu takođe biti dihidroksilisani da se dobiju dioli korišćenjem brojnih metoda uključujući reakciju sa N~metitmorfolin N-oksidom katafeovanim putem osmrjum teljoksiđa (za pregled, videti; Sundermeier, U., Ooebier, C. and Belier, hi, Modem Cttfeiation Methods, Baeckvaii,X(Ed,).,1-20, 'W8ey4feriag (2004) VVeinheim, German? (2004), and, Belier, M, and Sharpiess, K. B., Applied Homogeneous Catalysts with Organometaiiic Compounđs, ComBs, B. and Hermam, W. A, (Eds,), 2, 1009-3024, VCH, VfeinheJro, Germanv (1995)), Kad jedinjenja Formuie I sadrže sulfid, bilo aciklični iii dkjičnl, sulfid može dalje biti oksk&an u odgovarajuće sujfbfcside i sultane. Suifoksidi,. se mogu dobiti oksidacijom korištenjem odgovarajućeg oksidanta kao što je jedan ekvivalent rfieta-hkjroperbenzojeve kiseline (MCPBA) iii tretmanom sa NalO« (videti, na primer, X Med. Chem., 46: 4676-86 {2003)) 1 suitbnl mogu biti donijenl korištenjem dva ekvivalenta MCP8A Si tretmanom sa 4-metilmorfolin N-oksidom i kataiitičkim osmijum tetroksidom (videti, na primer, PCT prijavu WO 01/47919), Takođe, i suifoksidi 1 sulfoni mogu bih pripremljeni konšćenjem jednog ekvivalenta i dva ekvivalenta HA respektivno u prisustvu titanijum (IV) izopropoksida (videti, na primer,XChem. Soc, Perkin Trans. 2,1039-1051 (2002)).
J00S2]Šerna 2 opisuje sintezu jedin jenja Formule I gde je X £0083]u svrhu jfustrovanjs metodoiogije, reagensi i usiovi su dertrusarti u ovoj šemi za supstrate ode je X
E je 0, iii NCOjR<*>; R<*>je H, i!I Me; R<*>je H, iii CHjR" gde R<»>je H, OMe iii (JPG gđe PG je pogodna zaštitna grupa koja je stabilna u ustavima transformacije ove seme i može biti uklonjena kasnije da da se otkrije R* je OH; i W je H iS OH gde dve OH grupe mogu biti pogodno zaštićene odgovarajućim ketai ili silil zaštitnim grupama koje obe mogu biti uklonjene iii zadržane u konačnim produktima. Stručnjaci sa ovog područja tehnike će prepoznati da hernija može biti primenjiva na sve X, R\ RT i R<*>navedene iznad, i može se koristiti uz manje modifikacije reagenasa i usiova.
(0084]Polazni materija! 2-1 je konvertovan u jodirano jedinjenje 2-2, putem reakcije sa fe, iii NIS iii poželjno putem li/' Ag& Ck u pogodnom tastvaraču kao što su mebi alkohol, izopropii alkohol ili poželjno eh) alkohol, jedinjenja formuie 2-3 gde je R* cikloaifcenll i cikioafkil mogu biti dobijena od 2-2 putem selekSvne reakcije metaf-katarszovane reakcije kupiovanja sa bornom kiselinom iii boronat estrima kao što ja opisano u Šemi 1, Amino grupa u jedinjenjima Formule 2 -3 zatim može biti kupiovana sa heterodkličnom kiselinom PHVCOOH da se formiraju jedinjenja Formule 2-4, kao je opisano u Šemi i. Kada W u jedinjenjima Formuie 2-4 sadrži opcionu zaštitnu grupu P<l>, ona može biti uklonjena, u ovom trenutku, kao štoje opisano u Šemi 1 da bi se dobilo jedinjenje 2-5. Finalno hromo jedinjenje2-5je konvertovano u aikoho! 2-6 inicijalnom deprotonacfjom kiselih protona sa pogodnom bazom, kao što je izopropilmagnezijum hksrid 0-PtMgCi) u rastvaraču kao sto je eS! etar, ĐME ili poželjno THF, praćeno fitijum halogenom razmenom sa odgovarajućim litijumovim reagensom kao Što je n-butif!ibjum> sec^butillftijum ili poželjno tert-butillitijum, na temperaturi od -lOCC do - 40*c, poželjno - 78°C, i zatim hvatanjem organositijumovog Jntermedljera sa odgovarajućim betonom 2-7. Sinteza ketona Formule 2-7 je opisana u Šemama 6 i 7. Stručnjaci sa ovog područja tehnike će prepoznati da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu dalje biti modifikovana u ovom trenutku- Na primer, ako jedinjenje 2-6 Ima kiselu grupu na W, onda ova kisela grupa može biti esterffikovana; takođe amiđ na W može biti dehidriran da formira nitril.
[00851Šema '$ilustruje opstu metodologiju za pripremu heterocikličnih ketona Formule 3-2,<g>de E je O, S, SO iii S0» i R' je R<!>je CHj. Ovi ketoni su korisni za pripremu jedinjenja Formuie 1 gde je X (00863Ovi heterodklični ketoni mogu biti pripremljeni biio putem kisele, ili bazne- katalizirane dvostruke Majkiove adšcije reakcija odgovarajućih nukieofila na dlenonima Formute 3-t sa temperaturama od 0-iO0°C. Kada je voda korištena kao nukleofii (EH5je OH*), poželjni usiovi za ovu transformaciju ukijučuju reakciju dienona Formule 3-1 na, na primer, 40-5CC tokom 4 dana sa viskom 1.4 N vodenog rastvora HC5 da bi se dobilo jedinjenje Formuie 3-2, gde F je 0 (VVO 2005012220). Siično tome, kada se koristi H^S kao nukjeofi!, jedinjenja Formu!« 3-2, gde E je 5, se mogu dobiti u prisustvu neorganske baze kao što je KOH, sa iii bez katalitičke količine organskog amina kao sto je piperidin u prctičnim rasSvaraSma kao što je EtĐH pod refiuksnim ustavima sa kontinuiranim sporim mehurićima HjS (Journal of Industrial and Engineering Chemistrv (Washington, D. C.)(l952), 44,1659-62). Stručnjacima sa ovog područja tehnse treba biti jasno, da ketoni koji sadrže sumpor Formuie 3-2, gde E je S, mogubiti oksiđlsani sa jednim iii dva ekvivalenta odgovarajućeg oksidanta, kao sto je m-b!oroperbenzojeva kiselina, da se dobiju jedinjenja Formula 3-2 gde E je SO ili SO,v respeku'vno.
[0087]Druga dva sintetska puta za pripremu jedinjenja Formule 3-2 su prikazana u Šemi 4, gde £ je S i R<v>je H, Me, i ĆHjR<*>gde R' je H, OMe ili OPG u tojdj PG je pogodna zaštitna grupa koja je stabilna u ustavima transformacije ove leme i može biti uklonjena kasnije da se otkrije w je OH, Nezasićeni aminoketoni Formuie 4-i i kvartemame amonijum soii piperidona Formule 4-3 (poželjno supstftuisani N,^iimeiiipiperidoniu.m haiidi (R<s>je Me) formirani putem tretmana odgovarajuće supstituiranog piperidona sa halometanom kao što je jođometan (i. je I)), mogu bis konvertovani u jedinjenja Formule 3-2, gde £ je S putem delovanja H.S iii putem metalnih sulfida (MiS), poželjno sulfida alfcalnih metala kao što je Na;5, respektfvno (Khimtya GeterotsiklicheskikhSoeđinenii, Sbornik {1570) (2), 174-80 and fcves&Va Akademii Nauk Kazakhskoi SSR, Seriya Khimicheskava (1986) (3), 92-3, resoektivno).
[6088]§ema 5 prikazuje drugi pristup za sintezu hc^erookličnih ketona formuie 3-2, gde £ je O, S, R y je Me, i CH,-RV gde R" je H, OMe iii OPG gdePGje pogodna zaštitna grupa koja je stabilna pod usiovima transformacije ove šeme i mogu biii kasnije uklonjeni da bi se otkrilo Rv je OH, iR! jeMe, iii oba R<*>uzeti zajedno su CHj-CHj 8) CH je CH tako da je dobijeni keton 3-2 biokSični. [00891Oni fncgu 'biti đobijeni In&amoiekularnom Dikmanovom-tip đkjizacijom odgovarajućih prekursora Formule s-i (R' je Me ili Et) pod kiselim sr baznim usiovima, praćeni uklanjanjem a-aikoksikari»nii supstituenta CO>R* kao što je prikazano u Šemi 5. Poželjna metodologija ove sintetičke sekvence koja ukijučuje bazu-indukovanu đktizacijom diestara Formule 5-1na temperaturama od *78ftC do sobne temperature da se dobiju $ -ketoestri Formule 5-2, praćeni
hidrolizom katalizovane kiseline idekarboksllacijom na temperaturama u rasponu od 20 do 200°C.
Podrazumeva se da se, nakon hidrolize estara, dekarbdksilacija intermedijera 5-2 može izvesti sa iii bez izolacije odgovarajuće karboksiine kiseiine, da bi se dobila jedinjenja formuie 3-2. Poželjne baze za prvi korak uključuju, alt nisu ograničeni na, jate baze, kao sto su aikoksidi aikalntlb metate i hidroKsidi kao što je natriju«) metok&id, natrijum etoksld, teftjum tert-butokskf \ agom hidroksid, t soii aikalnih metaia sekundarnih organskih amina, kao sto je iitijum diizopropifamid i lifijum heksatnedidis^azid. Poželjni usiovi za hidrolizu i ctekarfxsetiiaeiju uključuju, ali nisu ograničeni na, zagrevanje jedinjenja Formule 5-2 sa razblaženim mineralnim kiselinama, kao što su l M vodenog rastvoraMCI, sa ili bez pogodnog rastvarača, kao što je THF. Hidroliza estra Formule 5-2 mole takođe biti izvedena tretmanom sa vodenom bazom kao što je nstrijum hidroksid, kaiijum hidroksid iii kaiijum karbonat u pogodnoj smeši rastvarača, kao što je vođa i organski rasivarač kao što su THF, metanol, etano! Ili izopropanol. Xorlšćenjem ove bazom kataiizovane procedurehidrolize, dobijena so karboksiine kiseline treba da bude tretirana sa mineralnom kiselinom kao što je 0.01-12 M vodeni rastvor HCi i HjSO«sa ili bez pogodnog organskog rastvarača kao što je THF iii đioksan, da se dobije odgovarajuća karbokslina kiselina. Stručnjaku sa područja tehnike je jasno da odgovarajuće karboksiine kiseiine jedinjenja fbrmute 5-2 tako proizvedene, biio kiselinom- kataiizovane hidrolize, ili bazom-katalfzcvane hidrolize prećene adđffikadjom, mogu spontano dekarboksilirati sa iii bez prisustva reagensa bilo koje spoijne. kiseline Ili baze i sa ili bez grejarsja* Pored toga, podrazurneva se da se jedinjenja formuie 5-1 mogu pripremiti korišcenjem poznatih metodologija iii jednostavriom modifikacijom ili proširenjem poznatih metodologija. (Za primer điestara formule 5-1 i cxlgovarajućih dikiselina videti: Journal of trte Amerkan Cliemkai Soc^tv (1996), 118, .10168-10174; US 2465420; Journ&i of the American Chemical Societv (1957), 79, 2323 -5 and Journai of Organic Chemistrv (1951), 16, 232-8.)
£98903Sema 6 ilustruje sintezu heterc^bcfikličnih ketona Formule 6-2 koji se koriste kao intermedijeri za reakcije kupiovanja u Šemi 2. Opštii sintetski put se sastoji od [4+3] dkiaadicije in-situ<g>enerisanog okslalii katjona formule 6-1 sa pogodnim dienom praćenom naknadnom dshalogenjzacijorn, ako je potrebna, iz dobijenog produkta. Poželjni prekursori za generisanje oksialll katjona uključuju poli o-haio ketone,2-kiseonik supstitutsane alt! etre i akrolelne koji mogu biti kcmvertovani u oteiaiii fcarjon i ostati zarobljeni in situ sa odgovarajućim dienom pod redukb'vnim, baznim i luisovim kiselim usiovima, Traženi oksialii katjon može takođe takođe drži generisan disrototornim prstenom otvaranjem ciklopropanona ili kontranrtatornom izomerizadjam alen oksida (.1. Am. Chem. Soc, (199S), 120,12310). Oehalo<g>eneacija poli a-tialcketona se može postići sa reagenslma kao Što suOj/Nal { H je Na), Zn/Cu ili Zn/Ag (f4 is Zn), Zu/Cu/TMSC* (M je TMS) ili Zn/ (EtO},6 (M je 8 (OEt)?), E& (M je Zn) I FeKCOJs(M Je Fe)( za pregied videti Org. React, 1383, 29, 153, J. Org. Chem. (1999), &4, 3398)) da se genensu oksialii katjoni, Osnovni reagensi za dersiogeniraciju g-haio ketona da se generišu oksialii katjoni Formule 6-1 uključuju reagense kao što su Et^/ctScHjOH, natrijum aikoksidi od 2,2,3,3-tetrafluoropropanoia i 2,2,2-trifiuoroet8nola (3. Chem, Res., Svnop, (1986), 424, J, Chem. Res., Synop. (1981), 246., J. Chem, Res., Svnop. (1983), 166.) i UOtkl EtjN (J, Org, Chem.(1999), 64, 3398). Luisove kiseline kao AgO?CCF?mogu biti korišćene za dehafogenizadju da se dobiju oksiaiil katjoni od 2- metoksialil haiida (3. Am. Chem. Soc. (1973), 95, 1338) dok AgBF« može bid korišćena za 2-amino substituisane afil haiide (Helv. Chim. Aeta,
(1974), 57, 1883). Druge tuisove kiseiine kao Sto su Sftdv SctOTfj* i VQ* mogu biti korišćene da generišu oksialiikatjone od 2-O-sililoksi-akroieina (Tett. Lett (1982), 23, 1693; Org. Lett (2000), 2, 2703), Jedan .metodologija za generisanje oksiaiil katjona je tretman a-batoketona, na primer tetrabromoacetona sa 2n/Cu para u pogodnom organskom rastvarahu kao što je THF. Druga metodologija za generisanje oksialii katjona je tretman a-haloketona, na primer trihtoroacetona iii pentahlcroacetona, sa natrijum 2,2,2-trli3uoroetok5idorn Hi trietiiamonijum ?.,2,2-tn'fiuoroetoksidom u 2,2,2-trifkioroetanolu kao rastvaraču (Lee, K. and Cha, 3. K„ 3, Am, Chem. Soc. (2001),123, 5590-91; and Sendelbach, et al, Journal of Organic chemistrv (1999), 64(10), 3398-3408). Pored toga, mogu se koristiti fotohemijskl tislovi za generisanje oksiaiil katjona sa dMrtilketonima (J. Org. Chem (1993), 58, 6795 and 3. Am. Chem. Soc, (1968), 90,6251). fGOSijDlen agensi za hvatanje su aromatični heterodkit kao što su pogodno supstftuisani piroli l furan!, koji su iii dostupni na tržištu ili mogu biti pripremljeni ustanovljenim procedurama Iz literature. Početni (4+3) dkloadiđoni produkt tako dobijen može biti dehalogenizovan poznatim metodama poželjno reduktrvnom dehalogenadjom korišcenjem 2n ili Zn/Cu para.
[0092]Podrazumeva se da dvostruka veza u oksabidkio ađuktiroa Formute 6-2 može dalje biti funkoonaiaovana upotrebom odgovarajući?' uslova reakcija, Kac što je prikazano u Šemi 7, na primer, jedinjenja Formuie 5-2 mogu biti bis-nidrofcsiiisana korištenjem poznatih protokola iz literature (za listu reagensa i referenci videti, Laroek, R.C. Comprehensive Organic Transformatora?, 2nd Eđ<, Wi!ey-VCH, NY, (1539), pp 956-1003) da se dobiju ds-dio!i Formuie 7-i koji tada mogu biti zaštićeni da se dobiju jedinjenja Fbrmute 7-2 i 7-3, Požeijni usiovi za fe-hiđroksiiadju uključuju, aii nisu ograničeni na, tretman jedinjenja Formuie 6-2 sa katalitičkom količinom OsO< i tert-8uOOH kao reoksiđanta u prisustvu EtcNOH (Bulieb'n of tt» Cherraca! Sodety of Japan (19&4), 57(9), 2515-25). Oioii Formuie 7-1 mogu bib zaštićeni da se dobiju jedinjenja Formule 7- 2 i 7-3. Primeri pogodnih diđ-zaštitnih grupa mogu biti nađeni u "ProtecSve Groups in Organic Svntnesis<*>, by Tbeodora W. Greene and Peter G. H. VVuts, John VViiey St Sons. Ine, NY, (1999), Poželjne zaštitne grupe su izopropilidin ketai (Suiieb'n of the Chemicai Soctetv of Japan (1984), 57(9), 2515-25} i ol-tert-butiisilen upotrebom (tert-8u}j5rCli kao sililacionog agensa u hioriranim rastvaračima kao što su DCM iii DCE i imidazoi na temperaturama rxf -78 °C do sobne temperature, poželjno na 0°C. Oiefinske funkcionalnosti jedinjenja Formuie 6-2 mogu tokOđe biti zasićena, da se dobiju jedinjenja Formule 7-4. Poželjni usiovi za ovu transformaciju su katalitička hiđrogenizađja (Na primar, videti: Journal of Organic Chemis&v (1999), 64(10), 3398-3408.)
[0093]Šema 8 iiustruje upotrebu heterocibif&iih ketona- Formuie 3-2, 6-2, 7-2, 7-3 i 7-4 koji su svi predstavljeni Formulom 8-1 za svrhu Šeme 8. Ovi ketoni Formule 8 -1 mogu bttš konvertovani u odgovarajuće enol poiifiuorinisane aikilsuifbnat estre, požerjno enof trifluornietansuifonate i enoi nonafluorobutansuifonate, poznatim postupcima iz literature. (2a primer videti: Bioorganic & Medidnai Chemistrv (2002), 10(11) i 3583-3591, Chem. £ur. )., 2007,13, 2410, redom). Poželjni usiovi za ovu transformaciju uključuju, aii nisu ograničeni na, tretman heterodldicnirs ketona Formule 8-1 sa jakim bazar?« kao što je iitijum-diizopropiiamid ili iibjum heksarr^tildisiiazk) pri temperaturama od ■78°€ do sobne temperature, poželjno -78°C, praćen dodatkom ffuorosulfontl delujućib agenasa kao što su nonaiiuorobutansoifonii fktorfoV 2-[N,N-bis(trif1uoron!etansuffonii)aminoJpirid!n ffl N-fenif-bis(trit1uorametan-suffc^fmid}, Jedinjenja formule8-2mogu biti direktno korišćena u metal-fcatalizovanirn kupiovanjima opisanim prethodno u Semi 1. Pored toga, jedinjenja Formule 8-2 mogu bitš konvertovana u odgovarajuće boronat estre Formuie 8-3 pre upotrebe u procedurama Suzuki-Miiaura kupiovanja opisanim u Šemi 1,(Za.reprezentativne procedure, videti: Eastwood, R, Tetrahedron Lett. £2000), 41, 3705-8 and Takahashi, K., et ai, Chem. Lett. (2000), 126-7.) Konačno, kada jedinjenje formule 8-2 iii 8-3 sadrži zaštitnu grupu, ona može biti uklonjena u srednjem ili završnom koraku koristeći odgovarajuće usiove.Haprimer, kada je ds-dio) prisutan zaštićen kao aopropilfdin ketal, zaštitna grupa može biti uklonjena sa kiselim vodenim usiovima, na povišenoj temperaturi, poželjno na 100°C, i kada je zaštićena kao di-terc-buti!s!Eiien dietar, zaštitna grupa može biti uklonjena pod kiselim usiovima, iii požeijno sa Izvorima fiuoriđa, kao što je TBAF (vkteti: "Profcective Groups In Organic Synthesis<T by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiiey & Sons. Ine, NV, (1999).
[0094]Šema 9 liustruje put do pripreme 2-imidazoifcarboksiiata Formuie 9-5 gde R<*>je H ili C^-^alkii, i R<*>je H, alkH, -CN, 9> -CONHj da se koriste kao intormedrjeriusintezi jedinjenja Formuie-X gde je W imiđazol.
£0095]Imidazoli Formule 9-1 gde R<*>je H ili C{iJt)aikit, i R; je H, C(-x)3lki! iii-CN su ili komercijalno dostupni, ili, u slučaju gde R<::>je -CM, su iako dostupni iz komerdjaino dostupnih akJehida (9-1, gde R': je CHO) reakcijom sa hidrokslaminima pjf<e>ćenom dehiđratacijom $9 pogodnim reagensam, kao Sto je fosfor okslhlorid ili archiđriđ sirtetne kiseline ( Svnthcsis,
(2003), 677). Imidazoli formule 9-1 mogu biti zaštićeni sa pogodnom grupom (P<l>), kao .Što je metoksimetiiarnin (MOM), iii požei.jno SEM grupa da se dobiju jedinjenja Formule 9-2 (videti Theodora W. Greene and Peter G. M. VVuts, Protecbve Groups in Organfe Syrt9»esfc, John Wi!ey and Sons.. Inc., NY (1991)). £0096]Imidazoli Formuie 9-2, gde R' je -CM, mogu biti haiogenizovani sa pogodnim reagensom kao što je N-bromosukdnimid iii N-jođosukdnimid pod iii eiektrofilnim usiovima.. u rastvaraču kao sto je OCM ili CHjCN pod radikalnim usiovima u prisustvu inidjatora kao Što je azobis (izobutiarnitril) (AIBN), u rastvaraču kao što je CC14 da se dobiju jedinjenja Formuie 9-3, gde t je odlazeća grupa (poželjno brom ili jod), izmena haiogen-magnezijum na jedinjenjima Formule 9-3 može obezbediti organomagnezgum vrste, koje zatim mogu reagovaO sa pogodnim elektrofilom da se obezbede jedinjenja Formuie 9-4. Poželjni usiovizahaiogen magnezijum razmenu koriste aikiima<g>nezijum reagens, požeijno izopropilmagnezijum rVfariđ u pogodnom rastvaraču kao što je THF na temperaturama između -78°C - do 6°C Poželjni eiektronTi su etil hfcjrofcrmat ili etil đjanatormat. (Za primer© razmene halog^n-magnezJjum na eijanolmidazofima, videti: J. Org. Chem. (2000), 65, 4618).
[0097]Za imidazoie Formule 9-2, gde R! nije -CN, oni mogu bib' kmvertovani direktno u Iniidazole Formuie 9-4 đeprotonađjom sa pogodnom bazom kao što je alkillifijum, praćenom reakcijom sa etektrofifom kao što je opisano iznad za rcganorragr^zijurnove vrsi«. Poželjni usiovi su tretiranje imidazoia sa n-butff!5tijurt»m u THF na -?S°C, i gašenje dobijenih vrsta organoiitijuma sa etil htooforrnatom. (Na primer, videti: Tetrahedron Lett. (1988), 29, 3411-3414.)
[0098]Estri Formuie 9-4 mogu zatim biti hiđroiizavani do karboksiine kiseline (M je H), iii karboksllat soii («je Li, Na iii K,) Formuie 9-5 upotrebom jednog ekvivaienta vodenog rastvora metainog bidroksida (MOH), poželjno kaiijum hidraksiđa, u pogodnom rastvaraču kao što je etano! iii metanoi. Sinteza jedinjenja Formule 9-5, gde ? je -CONHjse postiže prvo tretiranjem jedinjenja Formule 9-4, gde Rc je -CN sa odgovarajućim alkoksidom, kao što je kaiijum etaksiđ da konvertuje cijano grupu u imkiat grupu (Pmerovom reakcijom}, praosnim hidrolizom i estra i imkJat grupa sa dva ekvivalenta vodenog rastvora metalnog bidroksida.
[0099]Šema 10 iiustruje put do 2-lmiđazoikarboksilata Formule 10-3 ili 10-5, gde ft' je hior ili brom, i M je H, Li, K ili Ma koji se koriste kao intermedijeri u sintezi jedinjenja Formuie I gde je W imidazol.
[O1O0] Jedinjenjaformule IM mogu biti prvo pripremljena zaštitom komercijalno dostupnog ebi imidazoikarboksiiata prema postupcima istaknutim u šemi 9, požeijno sa SEM grupom.
[OlOi]Jedinjenja Formule 10-2 mogu biti priorernijena reakcijom jedinjenja Formule 10-1 sa jednim ekvivalentom odgovarajućeg heiogenirajuceg reagensa, kao što je IVBS ili !VCS u pogodnom rasčvaraču kao što je CH-jCN, ĐC>M-u iii DMF-u na 25<tt>C Jedinjenja formuie 10-4 mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja Formule 10-1 sa dva ekvivalenta odgovarajućeg haiogenirajućeg reagensa kao što je NBS ili NCS u pogodnom rastvaraču kao što je CHjCN ili DMF na temperaturama Između 30°C i 80°C Imidazoli Formule 10-3I10-5 mogu zatim biti dobijeni iz odgovarajućih estara hidrciizom kao što je opisano u Šemi 9.
[0102]Šema 11 iiustruje postupak za pripremu imidazoia Formule 11-3, gde R'Je -SCHj.. -SOCM* 85 -SOjCHj, M je H, u, K iii Na koji se koriste kao intermedijeri u sintezi jedinjenja Formuie I gde je W imidazcj,
[0103]Jmidazoi 11-1 (W0 1996011532) je zaštićen prema postupcima opisanim u Šernr 9, požeijno sa SE?«?zaštitnom grupom da bi se dobiia jedinjenja Formuie 11-2. Hkiroiiza estra prema proceduri u Šemi 9 daje jedinjenja fdrmuie 11-3, gde R* je. -SCHj. Oksidacija 2-meriitipitatdazoia Formuie 11-2 sa jednim eks.waient.orn odgovarajućeg oksiđanta, praćena hidroiizorn estra prema proceduri ti Šemi 9 daje jedinjenja Formuie li -3,vgde R<!>je -SOCHv Oks^acija sa dva ekvivalenta odgovarajućeg oksiđanta, praćena hidrolizom estra prema proceduri u Šemi 9 daje jedinjenja Fdrmuie 11-3, gde Rf je -SOjCHj. Poželjni reagens za oksidaciju je MCPBA u DCM, Reference za konverziju sulfida do sulfoksida i sulfbna su date u Šemi 1,
PRIMERI
Primer 1
4-Ojano~lH^midajs©l-2* karfeoksiine kis«Une[2-(4,4~dime*Jt-dWoh^ks^
bM~ni«*Qfctfme*it~S-oksa-bid^
[0104]
a) 4-8romo-2«(4,4--dimeUi--ciWoheks-l»«n}|>fe«Hanan
[0105]
[0100]Smesa 4-brarnr>2-jodo-feniiamina (873 mg, 2.93 mmoi), 4,4-dTmeti!đkioheksen-l-i!boronske kiseline {496 mg, 3.22 mmoi), Pd(PPtb)« (169 mg, 0.147 mmoi) i 2.0 M vodenog Na^COj (U.7 ml, 23,4 mmoi) u 20 ml 1,4-dfoksana je mešana na 80°C tokom 12 h pod Ar. Posle hlađenja do RT, reakcija je b«tirana sa EtOAc (50 ml) i isprana sa H£> (25 mL) i rastvorom soii (20 ml). Organski stoj je osušen (NajSO*) i koncentfovan u vakumu. Ostatak je prečišćen fleš hroniatografijon) na siiika geiu (5% EtOAc / beksan), da se dobije 770 mg (91%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnog ulja. Maseni spektar (ESI, m/z); Izračunato zaCs,H!8BrN, 2WA(M+H), nađeno 280.1.
b) 4-CSjiana-I-(2-tirriiet$lsHanH-e^ kiseline [4-bron?o-2-(4,4-«ljmetit-dkioheks-jHen5t}-fenii3~amfd
[0107]
[0100]i) smešu 4-brcmo-2-(4,iVdirnedi-dk!oheks-'I-enfi>-feni!am (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 770 mg,. 2.75 ratnoj), kaltjurn 4-ćjanc~l~{2-trirratiisttan}heto^ (US. Pat prijava 2006189623 Al, 840 mg, 2,75 mmoi) i PvBroP (1.28 g, 2.75 inrnoV) u 20 mi. OMF je dodat DIEA(1.44ml, 8.25 mrnoi}, Dobijena smeša je mešana na RT(u daijem tekstu na sobnoj temperaturi) tokom 16 h pod Ar. Tretirana sa 80 mL EtOAc, smeša je isprana sa HjO (2 x 20 ml), rastvorom soii (20 mL) i osušena (Na?SCW). Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom praćeno fieš hromatografpom ostatka na siiika geiu (5-10% EtOAc/heksan) je daio 1.28 g (88%) jedinjenja iz nasiova kao beie čvrste supstance, Maseni spektar (ESt,mfz) :Izračunato za C?.»HS.? B~ hJo}% 529.2 (M-t-H), nađeno 528.9,
c)4-Ojano~iH-fmidaiot-2Hkari»aks}tne kiseiine [4-b«Hnc~2:-{4,4~n1rf«tfl~eik^
[0109]
[0110]U rastvor 4-djano-i-(2-trirrH$isSM kiseiine [4-bromo-2-(4,4-cirrietJ-dk!oheks-i-enii)-fenl!]-amiđa (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 3SD mg, 0,661 mrnoi)u5 mL DCM (CH^s) je dođato 6.15 ml. EfcOH praćeno sa 2.5 ml TFA. Posle mešanja na RT( sobnoj temperaturi ) tokom 3 h, smeša je tretirana sa 10 ml n-propanoia i koncentrovana u vakumu. Ostatak je trituriran sa DCM da se dobije 253 mg (96 %) jedinjenja iz nasiova kao bele čvrste supstance. ^H-NMR (DMSO-d4; 400 MHzjt 5-14.3 (s, IH),- 9,78 (s, IH), 8,31( s, IH),7,95 (d, 2H, J » 8.6 Hz), 7,50 (dd, 2H, 3 = 8.6, 2,3 Hz), 7.41 (d, IH, 3 « 2.3 Hz}, 5.71 (m,IH), 2,24 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0.98 (s, ©i). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C»H»BrN«0, 399.1 (M+H), nađeno mi,
d)2,5-SIs^meta*»ri*eS1-f«ran:
[0111]
[0112]U suspenziju natrijum hitJ'kte (šuv, 314 mg, 13. ■ mmoi} u 2 ml THF pod Ar je pažljivo dodat rastvor 2,5-bi5-niđroksimetiifurana (Patentna prijava WO 2006122772 Al) u 10 ml THF. poste mešanja na RT tokom 20 min, meti! jodid (672 uL, 10.8 mino!) je dodat i smeša je mešana tokom dodatnih 14 sati. Voda (15 mL) je dodata vrlo pažljivo i srneša je koncentrovana u vakumu da bi se uklonio THF, Preostala vodena smeša je zasićena sa čvrstim NaCl i ekstrahovana sa Et>0 (5 x 15 mi), Kombincvani organski slojevi su osušeni preko Na,SO*i koncentrovani u vakumu do žutog ulja koje je preasćeno hromatograftjom na sliika gelu (5-30% EtOAc/heksan) da se dobije jedinjenje iz nasiova (688 mg, 94%) kao bezbojno ulje. Hi-NMR (CDCb; 400 MHz): 6 6,28 (s, 2 H) 4.39 (s, 4 H) 3.37 (s, 6 H).
e) l,S-BJs-nieti^ime«l-8-<>k^-bSditio[3*2.1]ofct-6-en-3~on
[0113]
[0114]U suspenziju cinka (nanoprah, Aidricn Chemical Co., 602 mg, 9.20 mmoi) u rastvor 2,5~b!s-metoksin«tiffurana (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 958 mg, 6,13 mmoi) u 1.0 ml anhkirovanom THF pod Ar je dodat rastvor 1,1,3,3-tetrabroma-acetona (3.44 g, 9.20 mmoi) i triets barata (2.20 ml, 12.9 mmoi) u 2.8 ml THF u kapima preko 15 min. laboratorijska boca je bila pokrivena aluminijskom folijom da se isključi svetio i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dodata je voda (10 mL), i posle rnešanja tokom 15 minuta, smeša je filtrirana (Ceiife) ispiranjem sa EtOAc' (2 x 10 mL). Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahcvan sa £tOAc (3 x 25 mL) i kombincvani organski slojevi su isprani sa vodom (50 mL), osušeni (rtejSO«) i koncentrovani do tamnog ulja. Ovaj ostatak u 5 ml MeOH je dodat u kapima u suspenziju cinkovog praha (<10 ym, 2.09 g, 31.9 mmoi), bakra (I) hbfida (316 mg, 3.19 mmoi) i amonijum hlorida (2.29 g, 42.9 mmoi) u 5 mL MeOH i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16h. Smeša je filtrirana (Cellte) isprana sa MeOH (10 ml) i EtOAc (10 mL) i filtrai; je koncentrovan do tamnog ulja, Ostatak se podeijenizmeđuEt?0-heksana (3:1, 50 mL) f vode (25 mi), isialožene čvrste supstance surastvorenedodavanjem .1 M HCi (oko 10 ml) i vođeni stoj je ekstrahpvan sa EkO-heksan (3:1, 3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHCOj(100 ml) i rastvorom soli (100 mL), osušeni (NajSO«), i koncentrovani do 1.21 g žutog ulja. Hromatografija na 20 g siiikageia SPE koloni (2% EtOAc-OCM) je dala 278 mg (29%) neodreagovanog 2,5-bis-metoksimetilfufana. Naknadna eiucija sa 2-15% EtOAc-DCM je dala jedinjenje iz naslova (667 mg, 51%, 72%, na osnovu oporavljenog polaznog materijala) kao bezbojnogUfja, -H-NMR (COCl,; 400 MHz}: S 6.10 (s, 2H) 3.63 (d, 4H, J«i,77 Hz) 3,44(s, 6H) 2.69 (d, 2H, 3~i6,9Hz) 2.34 ( d, 2H, 1=16,9 Hz). Maseni spektar (ESi, m/2); Izračunato za C„H»0<, 213.1 (M-f H), nađeno 212.S.
f)4-Cijano-lH-lmidatol-2-karboksilne kiseline [2-(4,4-dimetii^kothete-l-enit}-^~[^
i,5~t»s-metoksimetH-8-oks«-b(ciko[3.2.1]o
[0115]U rastvor 4-c!jano-iH-imiđazoi-2-karboksilne kiseline [4-t3romo-2-(4,4-đin^ii-tiklohe^ ()<ao što je pripremljen u ovom Primeru, koraka (c), 204 rog,0,511mmoi) u 7 mL anhidrovanog THF na -78<*>C pod Ar je dodat rastvor izopr.5pilmagnez;jum hlorida (2.0 M u TH?, 321 pl, 0.641 mmoi). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 75 minuta i zatim ponovo ohlađena na -?8°C. Oodat je rastvor tert-butiilibjuma (1.7 M u pentanu, 900 uL, .1.53 mmoi) i posle mešanja tokom 20 minuta, dodat je rastvor l,5-bi5-nKtoksimedi~8-ok5a-bidk!o[3.2. l']okt-6-en-3-on (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 141 mg, 0.664 mmoi) u 3,5 mL THF preko 1,5 min, Srnesa je mešana na -78<*>0 tokom 30 min i zatim na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa 4 mL zasićenog vodenog rastvora NH«Q( sipana u EtOAc (50 mL), isprana sa vodom (10 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (10 ml), osušena( HaSO<),i koncentrovana da bi se dobite 292 mg čvrste suprance- Ostatak je suspendovan u 4 mL MeCN i filtriran, ispran sa HeCN (2 x 1 mL), i fittrat koncentrovan da se dobije 230 mg čvrste supstance. HroniatografTja na 20 g siiikageia SPE kolone (10-60% EtOAc-ĐCM) je dala sfaklo koje je, posle koncentracijeizStOAc-heksan (I; 1), dalo jedinjenje iz naslova (32.4 mg,12%) kao belu čvrstu supstancu. 'H-NMR (CĐCfe; 400 MHz): 6 9,62 (s,IH), 8,37(đ, IH, 3=8.6 H2), 7.69 (s, IH), 7.53 (đd, IH, 3=8.6, 2.3 Hz), 7.35 (d, IH, J»2.3 Hz), 6.43 (s, 2HJ, 5.74 - 5.76 (m, IH), 3.59
(s, 4H), 3,40 (s, 6H), 2.40(d,2H, 3=14.7Hj),2. 2$ - 2.33 (m, 2H), 2,08 - 2.11(m, 2H), 1.96 (d, 2H, J~14>7Hz),l.SS (t, ?.H, .1=6.2 Hz), 1.5.0 (s, 6H}, Maseol spektar (ESI, m/z): Izračunato za C«H5iN<Ov515,3 (M-H3O+H), nađeno 515.0.
[0116]Raspored relativne stereahemijeje napravljen korištenjem 10 »H-NMR i 2D 'H-NMR (NO£SY).
Primer 2
4-ajars>-lH-imfdazoi-2-kaHK>ksitne klsrelin*[2-(4,4-dimetil~đfcle^
bi$-htdrt>ksimetil-S-o*r»-bkikto[3.2.t3okt-«-eo-3
[0117]
a) 4-Cljano-iH-imidazol-2~katrK}ksi!ne k»sel»ne(4-U3~ek^)-3-hidroksJ-l,5-bis-(^ 5)lawfoksžmetH}-8-o&5a-b«jkio[3.2«i]okt^
[0*18]
[0119]ledinjenjeknaslova Je pripremljeno prema proceduri iz Primera 1, koraka (f) kofiŠćenjem 4-eijano-lH-imiđazoi-2-karboksilne kiseiine (4-&romo-2 '(4,^-dimetii-dktoheks-i-en!i)-fenii]-amiđa (kao što je .pripremljen u primeru i, koraka (c), 299 mg, 0.749 mmoi) i l,5-bis-(tert-bjti!-đirreb"^ {Lee, K. and Cha, J. K., J. Amer. Chem. Soc, 123: 5590-5591 (2001), 309 mg, 0.749 mmof). Hromatografija na sffikagelu{1-3% EtĐAe/DCM) je daia jedinjenje iz naslova (iS4 mg, 28 %) kao belu čvrsto supsfcaneu. Maseni spektar (ESI,m/2).Izračunato za C«rWW>5$ h,715.4 (M4feCWH), nađeno 715.0.
b)4<ijano-lH-imida20i-2~kart>Dksilnekiseline[2-(4,4-dimeti)-cikioheks-l-enii)-4~{(3-ekso)-3-hrdrokst-
l,5-bJs-hidrofes(met»l-8--ok^-bidklo[3.2. l]okt-6-en-3-if }-rer»8 J-amld
[0120]Smeša 4-cijano-lH-imidazoi-2-k3rboksilne kiseiirra:4-[(3-erKlo)-3-hiđro^ sii8niioksirr^i}-S-ci<sa-bk3kio[3.2.1]okt-6-en-3-il]-2-{4,4-đimeS (kao što je pripremljen u premodnom koraku, 125 mg, 0.171 mmoi) i tetrabutiiamontjum fluoriđ monohidrat (TBAF-HjO) (357 mg, 1,36 mmoi) u 3 ml THF je mešan na 60"C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je tretirana sa EtOAc (50 mL) i isprana sa H.O (10 mi), zasićenim vodenim rastvorom NH«C (2 x 10 mL) i rastvorom soii(10mi.}, Organski sloj je osušen prekoHaSO* ikoncentrovan u vakumu. Ostatak je tritutisan sa OCH-om da bi se dobilo jedinjenje iz nasiova (72 mg, 84%) kao bela čvrste supstance. iK-NMR (COsOO; 400 MHz): 5 8,15 (d, IH,i- 8.6 Hz), 7.99 (s, IH), 7,38 (dd, IH, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.31 (đ, IH, 3 « 2.3 Hz), 6.18 (s, 2H), 5.73 (m, IH), 3.68 (s, 4H), 2.31 (m, 2H5, 2.12 (d, 2H, 3 » 14.7 Hz), 2.07 (m, 2H), 1.79 (d, 3H, 3 * 14.7 Hz}, 1.59 (t, IH, 3 = 6,3 Hz), 1.09 (S, 6H),
[0121]Raspored relativne stereohemije je napravljen na osnovu analogije sa 4-eijano- lH-imidazol-2 -kart50ksi!ne kiseline [2-{4>4/<ifr^l-c%torje^ amidom (kao što je pripremijeno u Primeru 1, koraka (f)}.
PHrner3
4^jano-lH-Jmldaxol-2-taaitr>oksll«e kiseline [4-{l,5-bi5-hi*iroattimetil~8-olir^-^
3-iI)-2-(4,4-dift«til-dkIoi«te-l-««il)-te«»3-amSd
mm
[0123]U smešu 4<ijanr>iH-imyazcš-2-k8rtK)teiine kiseJine [2-(4,4-dimetii-<3kiohe^^^ bis-hkircksirr*dl~8-oksa-bicikio^ (fceo što je pripremijeno u primeru 2, koraka (b), 40.0 mg, 0,0793 mmoi) u 1 ml DCM na Đ°C je dodata bifiuorosirčetna kiselina (S0 mL) u kapima. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, Restvarae je uklonjen u vakumu i ostatak je prečišćen firomatografijom na sifikagefu (2-5% MeGH/DCM) da se dobije jedinjenje iz narova (37 mg, 95%) kao bela čvrsta supstsnea. 'H-NMR (CDiOD; 400 MHz): 5 8,18 (d, IH, 1 = 8.6 Hz), 7.98 (s, IH), 7,32(dd,IH, 3 = 8,6, 2,3 Hz), 7.21 (d, IH 3 = 2,3 Hz), 6,51{br s, IH), 6.41 (d, IH, J = 5.8 HZ), 5.96 (d,IH, J» 5,8Hz),5.73 (m, IH), 3.77-3.88 (m, 4H), 2.69(dd,IH, i «■ 17.7, 2.0 Hz), 2.30 (m, 2H)>2.17 (dd, 2H, j * 17.7, 1.7 Hz), 2,07 (rn, 2H), 1.59 (t, 2H,3= 6,3 Hz), 1.09 (s, 6H), Maseni spektar (EST,mfz) :izračunato za G$HxN*0«, 487,3 (M+H), nađeno 487.1,
Primer 4
4-Cfjano-lH-imkJaiol-2-karboksilne kiseline [4»[(3-ekso)-l,S-bis-hfdroksim«tjl-e-oksabic3d
ii]-2-(4f4-dim«til-cfk3ohetes~l-enH)-fenit3-a»iSd
[0124]
a) Trifluoro-rnetensulfonske kiseiine l,5-bl$-(tert~butiS-^imetit~sito^
2,6»dien~3-j| estar
[01251
[0120]Rastvor i,s-b!s-{tert-btib'^đ)meSi^ (Lee, K>and Cha, 3. K., J. Amer, Chem, Soc., 123: S590-5SS1 (2001), 929 mg, 2.25 mmo!) u 10 mi THF je dodat'u rastvor IHMĐS (1.0 M « THF, 2.48 ml, 2.48 mmoi) u 20 mL THF na - 78" C pod Ar. Smeša je zagrevana na sobnoj tamperaturl i mešana tokom 0.5 sari, zatim ohlađena do -78°C ponovo. Rastvor 2^N,^bfe6rffluoeoffi6tS8nsutt^ (888 mg, 2.48 mmoi) u 10 mL THF je dodat. Odbijena smeša je zagrevana do sobne temperature i .mešana tokom 2b pod Ar, Tretirana sa 10 mL zasićenog vodenog rastvora NK*GI, praćena sa 100 ml. EtOAc, smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom iimunske kiseiine (3 x 20 mL), HjO (20 mL), rastvorom soli (10 mL) i osušena (NsjSO*)- Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom je date 1.22 g jedinienja nasiova kao svetio žutog uija. JH-NMR (COC!3; 400 MHz}: 6 6.42 (d, IH, J = 5,8 Hz), 6.29 (br s, IH), 5.91 (d, IH, j * 5.8 Hz), 3,80 (s, IH), 2.81 (dd, 2H,) - 17.?, 1,9 Hz), 2.13 (dd, iH, 3 = 17.7,1.3Hz), 0.91(s, I8H), 0.08 (s, 12H).
£01271Produkt je korišćen u siedećem koraku bez daljeg prečišćavanja,
&.4??5-Ms-(t?-???????t!MH<?!<aeS!)-8-<??-M?MoE3.2.t?ta-??
£01281
[01291Usmeso irifiuoromeransuSfbosks kiseiine l,54jis-(tert-budkHrr^ dien-3-il estra (kao što je pripremljen u preinodrarrs koraku, 1.22 g, 2.24 mmoi), Pd(PPhj}< (259 mg, 0.224 mrnoi) S 4-(4,4,5,5-tetrametil-(l,3,2jdk3fcsabor^^(540mg, 2,46 mmoi) u 20 mL 1,4-diksana je dodato 2.0 H vodenog Na3CO< (9.0 mL, 18 mmoi). Dobijena smeša je mešana na 86<*>0 tokom 2 sata I zatim ohiađena do sobne temperature. Tretirana sa 100 mL EtOAc, smeša je isprana sa HsO (3 x 20 mLj, rastvorom soii (20 mL) i osušena (Na?SO<), Ukianjanje rastvarača pod snSenim pritiskom, praćeno fieš hromatografijom ostatka na siiika gelu (1:1heksan/ĐCM - DCM) je dalo 802 mg (73% za dva koraka) jedinjenja iz naslova kao svetio smeđeg ulja. Maseni spektar (ESI, rn/z): izračunato zaCuHvHOSh,488,3 (M+H), nađeno 488.% c\4-[(3-Ek»>l,5-ts*s-(tert-t»tttil^^ (A)54-
£(3-£ndo)-i,S-»iKter*-b^ (B)
[0130j
£0131]Rastvor 4-[l,5-bis-(tetr-rx>tii-đto^ (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 500 mg, 1,03 mmot) i 5 % Rn/ASjOj(250 mg, 50 vrt %) u 20 mL MeOH je roešan na sobnoj temperaturi pod atmosferom H?(balon pod pritiskom} tokom 2 sata, Rh katalizator je uklonjen ftacijom pteko Ceiita, i filtrat je koncentrovan u vakumu da se dobije 500 mg 4-[i,5-bis-(t£ft-bubi-dimeo'^ bfcM^3.24Jo^2-ert-3-jQ*fenilamin kao svetio smeđe ulje, Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C»H«N0£8j, 490.3 (M+H), nađeno 490,1,
[0132]Smeša 4ii,5-bis-(tm-buUI-difr«tM (kao što je pripremljen u Iznad navedenom koraku, 500 mg, 1,02 mmoi) i 10 % Pđ/C (250 mg, 50 wt %) u 25 mL MeOH je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom H* (50 psi) tokom ih, Pd kao katalizator je uklonjen fritracijom preko Ceiita, i filtrat je koncentrovan, da se dobije 492 mg (98%) jedinjenja iz nastava kao 2:1 (A: 8) srnese kao svetio smeđe ulje, Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za Cj.7H«NO.,Sij, 492.3{M+H), nađeno 492.4,
[0133]Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g),
dH*[(3-Ekso}-l,S-bis-(tetr*butJl-đimetll»sHanjtote
(A) i 4-U3~endo}-l,5~B»s-(tetr-bu«t~«fimettJ-sijan^
fenltamin(B)
[0134]
[0135]U rastvor 4-[(3-eksoM,5-bis~(tert^ i 4-[(3-erK3o)-l,5-bis-{tm-butii-dimec!-s^^ (kao Sto je pripremljen u prethodnomkoraku, 492 mg,1.00 mmo!) u 10 mL 3:1 ĐCM/MeCN na 0*C je dodat N-bromosukcinimid (NBS) (178 mg, 1,00 mmoi) u 3 porcije šokom 5 min- Smeša je zagrejarta do sobrse temperature i mešana tokom Ih pod Ar, Rastvarač je evaportean u vakumu i ostatak je preSSče« fleš hromatografijom na silika geiu (lt 1 heksan/ĐCM) da se dobije 345 mg (60%) jedinjenja iz nasiova A kao svetio braon ulja i 172 mg (30%) jedinjenja Iz nasiovaB,kao svetio braon ulja.
A: Maseni spektar (ESI, m/z): izračunato za C^SrfcOjSij,570.2(M+H), nađeno 570,1.
B: Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C?jH«BrN03Si;', 570.2 (M+H), nađeno 570.0.
{01361 Raspona retaovne stereohemije je napravljen u kona&«»n korak« (g).
e)4-t(3-Ek^)-l,$HWs-{tert~butži-di^^
dkloheks-l-enil)-feniiamin
{0137J
{0138}U smešu 4~[{3-ek5o)-l,5-bis-(tert-butil^
(kao što je priprernijen u prethodnom koraku, 343 mg, 0.600 mmoi), 4,4-dimetiicikioheksen-l-iiboronske kiseiine (156 mg, 0.660 mmoi) i Pd(PPhs)* (69 mg, 0,060 mmoi) u 5 ml i,4-đioksana je đodato 2,0 M vodenog rastvora NajCO.?(2,4 mL, 4.8 mmo!). Dobijena smeša je mešana na 80<*>C tokom 16 h pod Ar, i 2»tim ohlađena do sobne temperature. Tretirana sa 50 mL EtOAc, smeša je isprana sa H-,G (2 x 10 mL), rastvorom soii (10 mL) i osušena (NajSO«). Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom, praćeno 8eš hromatografijom ostatka na sitika gelu (DCM) je dalo 317 mg (88%) jedinjenja iz nasiova u obliku svetiobraon čvrste supstance. Maseni spektar (ESi, m / z): izračunato za C^MfiNOjSij, 600,4 (M+H), nađeno 600.5.
[0139JRaspored reiabvne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (g),
f) 4-Crjano-l-(2-trimettisitarttl-etoksimet»^ ktseJine[4-TX3-e*so}-i,5»bis-{tert~
butilđ*rr«til-sHamloksimetSI)-8-o^-^
£0140]
£0141]li smesu kaiijum 4-cijana-.H2-trimeti!Silanil-elokslr^^ (kao što je pripremljen u patentnoj prijavi u SAD 2006189623 Al, 192 mg, 0.630 mmoi) i pjrtđina (Si.O mL, 0-630 mmo!) u 3 ml DCM na 0<*>C je dodat SOČI?(46.0 mL, 0,630 mmoi). Posle mešanja na 0° C tokom 0.5b pod Ar, dobijena smeša ja zagrejana do sobne temperature I dodat je rastvor 4-[(3-ekso)~iI5--bfs-{tert-butiMinp^ đimetit-cikloheks-l-eni! -feniiamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 315 g, 0.525 mmoi) u 2 mL DCM na 0°C, Poste mešanja na Q°C tokom 2h pod Ar, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Tretirana sa 50 mi. EtOAc, smeša je isprana sa HjO (10 mL), 10% vodenim rastvorom iimunske kiseiine (10 mL), zasićenom vodenim
rastvorom NaHCQ» (10 mL) i rastvorom sofi (20 mL), Organski stoj je osušen preko Na?9Q*i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen siiika gei hromatogratljcm (2-5% EtOAc/heksan) da bi se dobilo jedinjenje te nasiova (403 mg, 190%) kao svetio braon urje.<*>H-NMR (COCi*; 400 MHz): 5 9.72 (s, IH), 8,29 (đ, IH, j » 8,6 Hz), 7.76 (s, IH), 7.18 (dd, IH, J ~ 8,6, 2.3 Hz), 7.07 (d, IH, .1 = 2.3 Hz), 5.96 (s, 2H), 576 (m, IH), 3.59-3.S8 (m, 6H), 3.02 (m, IH), 2,29 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 6H), 1,66 (t, 2H, ) = 12.7 Hz), 1.59 (t, 2H,3* 6.3 Hz), i. 11 {s, 6H), 0.97 (t, 2H, 3 * 8.3 Hz), 0.89 (s, 18H), 0.05 (s, 12H), 0,01 (s, 9H).
{0142] Raspored relativne stereohemije je napravijen o konačnom koraku (g).
0) 4-ajano-lH-imkJazot-2-karboksiir>e kiseline[4-{{3-ekso)-i,5-b»s-«idrotein«U
ttfdk4o{3,2,l]c«-3-H}*2<4,4H8metH^
{0143]Smeša ^ajam^H^-trirreu'lsiianiFetoks)^kiseiine [4-t(3-e*so)-l,S*b&-($ertHW8'l* dirrabi^ianfloksirrK£if)-8-oicsa~&^ cikioheks-l-enii)-t'eriii3-arriida (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 400 mg, 0.471 mmoi) i tetrabutiiamonijum fluorid monohidrata (739 mg, 2.83 mmoi) u 5 mi THF je mešana na 50°C tokom16 b. Posie hiađenja do sobne temperature, smeša je tretirana ss EtOAc (50 mt) S isprana sa HjO (10 ml), zasićenim vodenim NHvCf (2 x 10 mL) i rastvorom soii (10 mt). Organski sloj je osušen preko HaSO* i koncentrovan u vakumu. Ostatak je trituriran sa DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (203 mg, 88%) kao bela čvrsta supstanca.<!>H-NMR (CDjOD; 400 MHz); 5 8.11 (đ, IH, 3 * 8.6 Hz), 7.99 (s, IH), 7.20 (dd, IH, 3 * 8.6, 2.3 Hz), 7.11 (d, IH, ) - 2.3 Hz), 5,72 (m. IH), 3-62 (d, 2H, ) = 11.7 Hz), 3.52 (d, 2H, 3 - 11,7 H2), 3.21 (m, IH), 2,30 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.84-1,97 (m, 4H), 1.63-1,71 (m, 4H), 1.59 (t, 2H, 3 » 6.3 Hz), 1.08 (s, 6H}. Maseni spektar (ESI, m/z): Sračunato za CdisM^ 491.3 (M+H), nađeno 491.1,
(0144]Raspored relativne stereohemije je napravijen korišcenjem 1Đ<l>H NMR, 2D COSV i 20 !*)ESY NMR.
PHmerS
4-Cijano-lH-tmidazo{-2-katrJoks}fne kiselinef4-t(3-endo)-l,5-r^s-hidro^metit-S-oksa-bkikfot3.2.ijolrt-3~SIj-2-{4,4-dtmetil-dkJo»eks-l-eflil}-feaH]-amid
£0145}
a) 4-£{3-ErKto)-l,5»biMt*rt~birtH^fr^ rftklobeks-l-«nfl)-fentlaroin
(0146]
[0147]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri iz primera 4, koraka (e) korišcenjem 4-[(3-enđo)-lJ5-his-{tert-butikiime&>siianiioksim^ (B) {kao Soje pripremljeno u Primeru 4, koraka (đ), 171 mg, 0.300 mrnoi} i 4,4-dfmetildkiobeksen-l-iibororsske kiseline (77,9 mg,- 0.330 mmoi), Siiika gel hromatografija (DCM) je dala jedinjenje Jz naslova (165 mg, 92%} kao svetio braon uije. Maseni spektar (ESI, m/z): izračunato za C^NOsSfe, 600.4 (M+H), rađeno 600.5,.
[0140]Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (c),
»} 4-C3jarte*l'(2-trimet!is?ian*l~etote^kiseline (4-[(3*endo)-lJS-bis~(tert«
butildSme&i-sMartiloteiroetH^
(0149]
[0150] Jedinjenjeiz naslova je pripremljeno prema proceduri iz Primera 4, koraka (f) korišcenjem 4~[(3-endo)-l,5-bi5~
(tert-rjutifdimelfi-silaniSoksirr^ (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 150 mg, 0.250 mmo!} i kaiijum 4-đi3fia-l-(2-trimetilsii3nil-^^ karboksjiata (kao sto je pripremljen u US Patentnoj prijavi 2006389623 Ai, 92 mg, 0,300 mmoi). Siiika gel hromatografija (2-5 % EtOAc/rteksan) je dala jedinjenje iz nasiova (187 mg, 88 %) kao svetio braon utje,<!>H-NMR {CDCk; 400 MH*); 5 972 (s, IH), 8.27 (d, IH, 3 ~ &6 Hz), 7.76 (s, IH), 7.19 (dđ, IH, i = 8.6, 2.3 Hz), 7.07 (d, IH, j « 2.3 Hz), 5.96 (s, 2H), 5.75 (m, IH), 3.66 (t, 2H, 3 = 8.3 Hz), 3.61 (s, 4H}, 2.94 (m, IH), 2.28 (m, 2H}, 2.14 (dd,IH, 3*13-8, 6.7 Hz), 2.09 (m, 2H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1.56-1.6? (m, 6H), Hl (s, 6H), 0,9? (t, 2H, 3 = 3,3 Hz), 0,90 (s, 18H), 0.07 (s, 6H), 0.06 (s, 6H), 0.005 (s, SH).
[0151]Raspored relativne stereohemije je napravijen u konačnom koraku (c).
c} 4-ajar>o-lH-imioazoi-2-karboksiine kiseiine [4-({3-endo)-l,5-Ws-rrfd«^imerJi-8-oksa-
b1đkJop.2.1]okt-3-il}-2-{4,4-dinwtil-ciklohcks-l-enif}-fenil]-3mtd
[0152]leolnjenje & nastava je pripremljeno prema proceduri k. Primera 4, koraka (g) kcsrtscenjem 4-cijarso-l-{2-trimenisiianiietoksimetSIJ-lH-imK^^ kiseline (4-[(3-endo}-l;5-bi5"(tert^ biCikte[3.2.13okt-3-ii]-2<4,4-dintetf^^ (kao Stoje pripremljen u prethodnom koraku, 185 mg, 0,218 mmoi) i tetrabutsi-amonrjum fiuorid monohkirata (342 mg, 1.31 mmoi), Siiika ge! hromatografija (1-5 % MeOH/OCM} je dala jedinjenjeSt nasiova (100 mg. 93 %) kao svetio braon uije. 'H-NMR (CDjOĐ; 400 MHz): 6 840 (d,IH. 3 » 8,6 Hz),7,98 (s,IH), 7.21(dd, IH, 3 - 8.6, 2.0 Hz), 7.10 (d, IH, 3 - 2.0Hz), 5.72 (m,IH), 3.63 (d, 2H,3= II. 6 Hz), 3,50 (d, 2H, 3 = 11,6 Hz), 2.91 (m, IH), 2.30 (m, 2H), 1,93-2,09 <m, 6K), 1.55-1.73 (m, 6H), 1.08 (s, 6H).Maseni spektar (ESI, m/z};izračunaeo za C^H^N^, 491.3 (M+H), nađeno491,1.
[0153]Raspored relativne stereohemije je napravljen koričenjem 1D<!>H NMR, 20 COSY i 20 NO£5V NMR,
Primer 6
4<kjano-lH-iroida20»-2-karotoksifne idseiine[4~[{3^do)-l,5-bi$-metok^metii-8-ok«a43icikio[3.2*l]oict-3-jt]-2-{4,4-dfr»wta-c4ktohe*s-l-er«i)-fenii]-a*Tiid
£0154]
a) THOuorometansulfoflske kiseiine l,5~bis-metoksimetii-8-c*sa-bicik!cj;3.2.1jokta-2,6-tf eo-3-ilestar
[0155]
[0156]Jedinjenje iz nasiova je pripremljena putem procedure iz Primera 4, koraka (a) korSćenjem 1,5-bis-metoksimetil-8-oksaisdkio[3.2.1]okt-6-en-3-on (kao sto je pripremljen u Primeru 1, koraka (e), 600 mg, 2,80 mmo!) i 2-[N,N-Ws(tdJTtiorometansu!fOfti!)am(ifojpiridir}a (1.10g, 3.08mmo!), Jedinjenje iznasiova (921mg, 95%) jesvetio braon ulje. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za QJH, £a&, 345.0 (M+H), rađeno 344,9,
b. 4-{lj5HBis-niet0fcsfmetil-8-oks»^
[015<7>3
[01583Jedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedure iz<p>rimera 4, koraka (b) korišcenjem trifiuoronietansuirbnske kiseiine l,5-bis-!«etofcsimetii-S-oksa-bidkio[3.2. l]okra-2,6-dien-3-ii estra (kao što je pripremijen u prethodnom koraku, 3.25 g, 9.45 mmoi) f 4-(4,4,.5,5-teiramei)Hi/3>2id)oksar^^(2.28 g, 10.4 mmoi). Siiika gei toatnatografija (5-10% EtOAc/DCM} je dala jedinjenje iz nasiova (2.19 g, 81 %} kao svetio braon ulje, Maseni spektar (ESI, m/z): IzračunatoZa OjHbNOj, 288.2 (M+H), nađeno 288.2.
c) 4-[<3-EndoK,5-bis-met©ksim^ (A) i 4»[(3-Ekso)-l,5-bis-
metOksJme«l-8-oksa-faiciklo[3.2.1jakt-3-iij~ferUiam!n (Bj
[01S9j
[0100]Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno putem procedure iz<p>rimera 4, koraka (c) karScenjem 4-(l,S'*Ss* nwtoksinwtil-8-oksa-btaT<l^ {kao što te pripremijen u prethođrtom koraku, 2.00 g,8.96mmoi}, 5 % Rh/Ai?O.<800 mg, 40 wt%)i 10 % Pd/C (800 mg, 40 wt %). Siiika gei hron«tografija (0-1 % MeOH/OCM) je dala 601 mg (44 %) jedinjenja iz nasiova A kao svetio braos ulja i 672 mg (33 %) jedinjenja iz nasiova 8 kao svetio braon ulja.
A: Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C,.>H;SNO.v 292.2. (M+H}>nađeno 292.2.
B:Maseni spektar(ESI, m/z);izračunato za CuHjsNOa, 292,2 (M+H), nađeno 292.2.
[0161}Raspored relativne stereohemije je napravijen u konačnom koraku (g).
d) 4-[(3-Endo)-l,5-bis-meu>ksimetlI-8'-o^
[6162}
[0163]Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno putem procedure te Primera 4, koraka (d) korišcenjem 4-[(3-enđo3-l,5-bis-rrretoksimebl--8-<^"bio:klo[3,2.i]okt-3-ii]-reniiamina {kao što je pripremijen u prethodnom koraku, 292 mg, 1.00 mmoi), MBS {178 mg, 1.00 mmoi). Siiika gei hromatograSja (0-10 % EtOAc/DCM) je dais 185 mg (50 %) jedinjenja iz nasiova kao svetio braon utja. Maseni spektar (ESI, m/z); Izračunato za QjH*s8t*iQ*. 370.1 (M+H), nađeno 370.1.
£0164]Rasporedfetativne stereohemije je napravijen u konačnom koraku (g).
e)4-[{3-Endo)-l,5^is-nKtoteim«&il-8-^
fenitamin
£0165]
[0166}Jedinjenje iz nasiova je pripremijeno putem procedure iz Primera 4, koraka (e) korišcenjem 4-{(3-endo)-i,5-bis-nretoksimetil-S-oksa-rjki^ (kao Sto je pripremijen u prethodnom koraku, 185 mg, O.SOG mmoi), 4,4 dinwtiicikiobeeten-l-i!boronske kiseiine (130 mg, 0.S5O mmoi). Siiika gei hrcmacograrlja (0-15 % etOAc/DCM) je dala
150 mg (75 %} jedinjenja iz naslova kao svetio braon ulja. Maseni spektar (ESI, m/z); Izračunato za CbsHsjfiOj, 400.3 (M+H), nađeno 400.4,
[0167]Raspored relativne stereohemije je napravijen u konačnom koraku (g),
f) 4~ajar*o-l-(2-trimetilsiIanit etoksirnetit}-lH-»midazot-2-karboksiine k»BeJine[4-£{3-e«do)~i,S-b«s-metof<slmettl-8-oic5a-MdWo£3.2.i^
[0168]
[0169] Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (f) korišcenjem 4-[(3-endo)-l,5-bis-met^medt-S-oksa^ (kao što je pripremijen u prethodnom koraku, 140 mg, 0.350 mmoi) i kaiijum 4-djano4-(2-trime!:iisi!3ntf (kao što je pripremijen u U5 Patentnoj prijavi 2006189623 Al, 128 mg, 0,420 mmoi). Siiika gei hroroatograftja (5 % £t£3Ac/PCM) je daia 164 mg (72 %) jedinjenja iz nasiova kao sverjo braon u§8- Maseni spektar (ESI, m/z); izračunato za Cs«HsN^>sSi, 649,4 (M+H), nađeno 649.1.
[0170}Raspored relativne stereohemije je napravijen u konačnom koraku (g),
g)4-Ctj^no~lH~imida^-2-karbo*silr»e k$selifte[4-{{3-endo}~l,5-b*s-H««o^
b3dWo[3.2.iJokt-3»IO-2HM-dJmetH^^^
[0171]Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (g) korišcenjem 4-crjano-l-(2-trintetSs^niletofc^ kiseline (4-{{3-endaH,5-bis~metoksinwti!^ ii3'2'(4,4^irnetH-<3kioheks-l-enii)"reni]-amid3 (kao što je pripremijen u prethodnom koraku, 150 mg, 0.231 mmoi) i tstrabutiiamonijum flucHid monohidrata (181 mg, 0,693 mmoi). Siiika gei hromatcgraftja (25 % EtOAc/ĐCM) je dala jedinjenje iz nasiova (102 mg, 85 %} kao belu čvrstu supstancu. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za CjHjjSrNA 281.0 (M+H), nađeno 281.2. JH-NMfc (C0,<GĐ: 400 MHz); 5 8.11 (d, IH, 3 * 8.6 Hz), 7,98 (s, IH), 7.20 (dd, IH, 3 = 8,6, 2.3 Hz), 7,09 (d, IH, I
* 2.3 Hz}, 5,71 (m, IH), 3,46 (d, 2H, J » 10.1 Hz), 3.40 (d, 2H, J » 10,1 Hz), 3.40 (m, 6H), 2.90 (m, IH), 2.29 (m, 2H), 2.17 (dd, IH, 3 = 13.5, 6.7 Hz), 2.06 (m, 2H), 1.80-1,89 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1,58-1.64 (m, 2H), 1,58 (t, 2H, 3 * 6.3 Hz), 1,08 (s, 6H). Maseni spektar (ESI,m/ z) :izračunato za CmH}*NA, 519,3 (M+H), nađeno 519,0.
[0172JRaspored relativne stereohemije je napravljen na osnovu analogije sa 4-cijano-lH-imidazoi-2-karboksiine kiseiine [4-{{3-enđo}-l,$-bis-hidrc>ks^ I]okt-3-ii1-2-(4,4-dimt4:iKik!oheks-l-enii}-fef«!3-amiđa (kao što je pripremljen u Primeru 5, koraka (ej),
Primer 7
4<3jano-lH u^idazoi-2-karboksiine ktse1ine[4-{(3-eJ<s*0-l,5-bis-hidrok^
«}-2-(4,4-«metHi-clk«oheks-l-enIlhrenii3-ami<l
[0173] a)4-K3???}-l,S-Ms-!n?<??m?<'8-?sa-bMMo?-2,l]?<<t-3?)J-2-&rntM<)feaHanHn [01743
[0175] Jedinjenje:te naslova je pripremljeno putem procedure ii Primera 4, koraka (d) kor&ćenjem 4-{(3-e.!cso}-IyS-i3is-n^toksimetii-8-cto-bidkior3.2.i]okt-3-il}-Fenii3mina (kao što je pripremljeno u Primeru 6, koraka (c), 292 mg, 1,00 mmoi), NBS (178 mg, 1.00 mmoi}. Hromatografjja na siiika gelu (0-10 % EtDAc/DCM) je dala 185 mg (50 %) jedinjenja iz nasiova kao svetio braon ulja. Maseni spektar (ESI, m/z}: Izračunato za Cr/H*8rN0.v 370. t ( M+ H), nađeno 370.2.
[0176]Raspored relativne stereohemrje je napravijen u konačnom koraku (đ).
b)4-[(3-Ek3»)-l,5-b*s-metQksimetfl-8-^
ferafamin
[0177]
[0178]Jedinjenje er nastava je pripremljeno putem procedure te Primera 4, koraka (e) koričenjem 4-({'3- ekso)-l..S-bis-rrwtok3ime#-8-oksa-biri^ (kao što je pripremijen u prethodnom koraku, 185 mg, 0.500 mmoi), 4,4-dirne8!dkloheksen-l-Eboronske kiseiine (130 mg, 0.550 mmoi}. Hromatogrsiija na siiika geiu (0 15 % EtGAc/PCM) je daia 156 mg (78 %) jedinjenja iz nasiova kao svetio braon ulje. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za CsHjtNGj, 400.3 (M+H), nađeno 400.3.
[0179]Raspored relativne sterechemije je napravljen u konačnom koraku (d).
c)4-Cijano-i-(2-tnmeti!siianit etoksimettl}-lH-iimiđazal-2-karboksilne kiseitrte[4-((3-ekso}-l,5-bis-
metoksimet^8~oksa-bidkl0[3.2.1]akt^^
[OlSOj
[0181JJedinjenje iz nasiova je pripremljeno putem procedure iz Primera 4, koraka (f) konsćenjem 4-((3-ekso)-l,5-bis-metoic^n«tiMtaie»^ (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 140 mg, 0.350 mmoi} i kaiijum 4-djafiG-H2-trimetifsiiarai^t0k^
(kao šta je pripremijen u US Patentnoj prijavi 2006189623 Ai, 128 mg, 0.420 mmoi}. Hromatografija na siiika gelu (5 % EtOAc/OCM) je daia 166 mg (73 %) jedinjenja fe nasiova kao svetio braon uija. Maseni spektar (ESI, m/z); Izračunato za CisHsihttOsSi, 649.4 (M+H), nađeno 649.1.
{0182 jRaspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (đ).
d) 4-ajarK>-iH-fmiđazole-2-kartjr^iine kisefm^
b$dklor3.2.13akt-3-il)-2-(4,4-đim^
{0183jJedinjenje iz naslova je pripremljeno putem procedurenPrimera 4, koraka (g) korišćenjem 4-đjano-i-(2-HmeHIsiianSetoksimetffH kiseline [4-((3-ekOT)-i,5-bi5^meotksifTie^ ii)-2-{4,4'dimetif-ckk3heks-l-erii()-renii]-amida (kao što je pripremijen u prethodnom koraku 150 mg, 0.231mmoi} i tetrabuiiiamonijum fiuorid monohkirata (1S1 mg, 0.693 mmoi). Hromatograrga na siiika gelu (25 % EtOAc/OCM) je dala jedinjenje iz naslova (86.4 mg, 72 %) kao beiu čvrstu supstancu.<5>H-NMR (CĐjOO; 400 MHz): 5 8.11 (d, IH, J = 8.5 Hz), 7.98 (S, IH), 7.19 (dd, IH, J * 8.5, 2.0 Hz), 7.09 (đ, IH, 3 * 2.0 Hz). S.73 (ni, IH), 3.45 (đ, 2H, J = 10,1 Hz), 3.41 (d, 2H, j = 10.1 Hz), 3.39 (s, 6H), 3.16 ( m, IH), 2.31 (m, 2H), 2.07 (m, 2H}, 1.88-1.96 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1.65-1J6 (m, 4H), 1,59 (t, 2H,
J = 6.3 Hz), 1.08 (s, 6H), Maseni spektar (ESI, m/z)?Izračunato zaCjcHjsN.0«, 519.3 (M+H), nađeno 519.1.
[0184]Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-djanb-lH>im<da20i-2- karboksiine kiseline [4-[(3-eksoH,S-&s-hidroksfmeti^^^ (kao što je pripremljeno u Primeru 4, koraka (g)).
Primer 8
4-Crjano-ltt4m$d&X8i-2-karbok$ibt£ kiseiine {2-(4,4~dimeti}^kiofc«ks~l-ef^
bis-hidroksirnetii-8-oksa-bicikio[3.2.1]okt-3-tn-femi1-amtd
[01851
a) l,5»8is<tftrt~butH-djntetil-sil3r$ £0186}
{0187}Smeša l,5-bjs<tert-butii^ {200 mg, 4.84 mmoi)(Lee, K. and Cha, I K„ 3. Amer, Chem. Soc,123-5590-5591 (2001)) i 5 % Pd/C {30 mg) u 10 ml MeOH je mešana na sobnoj temperaturi pod H?(saten pod pritiskom) tokom 8 rt. W- katalizator je uklonjen filtriracijorn kroz Ceiite, i tlltrat je koncentrovan da se dobije 200 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnog ulja. Maseni spektar {ESI, m/z); Izračunato za C»H«ASfe, 415,2 (M+H), nađeno 41S.1.
b) 4-€ijamj'lH-fmidazol-2-karboksifne kiseline £4-[{3-«kso)-l,5-bis-(tert-but8~đ8
hjdrote}-8M»ksa-b»G»kJo[3,2,l3oKt-3HI3"
£01883
£0180]U suspenziju 4-cljano-tH~imkiazoi-2~karbQksilne kisel(^[4~bromQ-2-{4,4-đimetil-cM^^
(125' mg, 0.314 mmo!)(pripremljen u Primeru i, koraka (c)} u 2 ml THF na'-40^je dodat rastvor i-PnMgCi {2M THF, 0.392 mL, 0.785 mmoi) I smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Posle 10 minuta, bistri rastvor je ohlađen do -78°C i dodat je rastvor t-Buti
(1.7 M u pentarsu, 0.554 mi, 0.942 mmo!}. Poste 1S minuta na-?8 "C rastvor 1,5- bis-(tert-but^<Jimetfi-siiaoik)tejrr)et ok$3-b!cik1o[3.2,i]okran-3-an (200 mg, 0.432 mmoi) (pripremljen u prethodnom koraku} u THP (2 ml) je dodat i smeša je mešana tokom 30 min na -?8°C, i zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana još 5 minuta. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH«Ci (10 mt) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Organski stoj je osušen (MajSCu) i koncentrovan i jedinjenje iz naslova je prečišćeno na siiika gelu eluiranjem sa 10% EtOAc/ĐCM, da se dobije 116 mg (51%) bele čvrste supstance. Maseni spektar (ESI, m/2); izračunato za CaHsNASii, 717.4 (M+H-HiO), nađeno717.1.
[0190]Raspored relativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (c),
e)4-<5jano-lH-imida3»l-2-karboksilne fciselirte [2-{4,4-$metii-dklor«&s-l--eniJ)-4-{{3-el«^
l,5-bis-hidr«k5imetlf-8-<ifcsa-«k3kto^
[0191]Rastvor 4-cijanc-lH-imiđazo!-2-k3rboksi!ne fc&eiine[4-[l,5&s-(tert-bu^ 8-*fcsa-&cikfo['3.2.ijokt-3-i0-2-(4,4-đim^ (pripremljen u prethodnom koraku, 110 mg, 1,49 mmo!) u THF (1 ml) je tretiran sa TBAFHjO (150 mg, 5.75 mmo!) i smeša je mesaria na 60<*>C tokom 8 sati. Reakcija je razbiazena sa EtOAc (10 mL) i isprana sa HjO (2 x 10 mL) i rastvorom soii (10 mt) i osušena preko NajSO« i koncentrovana. Čvrsta supstanca je biturirana sa EtjO i filtrirana, da .se dobije 50 mg (69%) beie čvrst«? supstance.<H>i NMR(400 MH2. DMSCHf^ 3 ppm 14.21 (br s, i H), 9.73 (br s, 3 H), 8.31 (s, 1 H\ 7.90 (d. 3=8.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J-8,6,1.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, .5=1.9 Hz, 1 H), 5.66 (m, i H), 4,92 (s, 1 H}, 4.61 (t, 3=5.8 Hz,2H), 3.33 - 3.44 (m, 4 H), 2.22 - 2,29 (m,4H), 1,91 -1,98 (m,4H), i.70 -1.76 (m, 2 H), 1.55 - 1,59 (ra, 2 H), 1.47 - 1.52 (m, 2 H), 1.00 (s, 6 H). Maseni spektar (ESI, m/z): tera&nata za C«*H>^0$»507.2 (M+H), nađeno 507.1.
[0192]Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-djano-lH-imidazo!-2- karboksilns kiselinep-(4,4-dimstil-akSonek5~i^^^
(kao što je pripremljen u Primeru l, koraka (f)}.
Primer 9
4-Gjano~lH4mida»>l-2- karboksiine kiseline [2-(4f4^ime*i!~diđoh*fe-l-e«i^
dimetJI-8-oksa-bSdkio[3.2.13okt-6-en-3-ti}-fenit}-amid
[0193]
[0194]jedinjenje Iz nasiova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1, koraka (f) korišcenjem 4-cijano-lH-imidazoi-2-karboksiine k'!$elim;[4-bromo-2-(4,4-dimetii-rik^^ (kao što je pripremijen u Primeru i, koraka (c)j i l,5■-dimed^■8■cksa-bicikio[3.2-,l}okt-6-en-3^Dr1 (Chemistn/ A European joumal (199S), 1(6), 368-73}, WiMR (CDCb;400 MHz): 5 11.85 (br s, IH), 9.59 (s, IH), 8.36 (d, IH, 3 * 8.5 Hz), 7.69 (s, IH). 7.51 (dd, IH, 3 * S.5, 2.3 Hz), 7.33 (d, IH, .3 = 2.3 Hz), 6,28 (s, 2H), 5.77 (br s, IH}, 3.27 (s, IH), 2.22-2.32 {m, 4H}, 1,94-2.10 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.10 (s, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z); Izračunato za CaHjjNA, 473.2 (M+H), nađeno 473.1,
[0195]Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu anaksgrje sa 4-dj3no-lH-imidazo!-2-karboksiine kiselinej2-(4,4-đirr«til-cšktobeks-l-«nilH-^
(kao što je pripremljen u Primeru 1, koraka (f)).
Primer 103-(3-e4ra»H4*f(4-Cijano-iH*in^
3-hidroliSi-l,5-diroet«!-8-3za-bicifeo[3^ kiseline metil esstar
[01963
a) i,5-OfmeHi-3-<*so-8-az»~biaM0[3^ kiseline metil estar[01973
[0198]jedinjenje iz nasiova je pripremljeno od 2,.5-dimetii-piroi i- karboksiine kiseiine metil estra (US4551540) i l,l,3,3~tetrabrx»rnoacetona korišcenjem (4+3] okteadčionog protokola od Kim and Hoffmann (European Journal of Organic Chemistrv (2000), (12), 2195-2201), Maseni spektar (£51, m/2): Izračunato za C»»HyNO*, 210.1 (M+H), nađeno 210.0,
b) 3-(3-«te»M4-[(4^jarK^lH-«mida*o^
eteo)-<J"hlđrok^-l,5~dImetH*8-a;ea-bfd^kiseline metil estar
[01993Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1, koraka (f) korišcenjem 4-tijano-lH* imidazoK2- karboksiine kiseiine [4-bron»-2-(4,4-dimet[i-dkloheks-l-enii)-fenilj-amida (kao što je pripremijen u Primeru 1, koraka (e)) i I,5-dimetil-3-okso-8-aza-bicikic{3.2.1]okt-6-en-S-karbf)ksilne kiseline meel estra (kao Što je pripremijen u prethodnom koraku). 'H-NMR (CDCf-,; 400 MHz): 5 9.60 (s, IH), 8.16 (d, IH, 3 « 8.6Hz), 2.63(s, IH), 7,17 (dd, IH, 3 » 8,6, 2.0 Hz), 7,12 (đ, IH, ) - 2.0 Hz), 5.98 (s, 2H), 5.S8 (br s, IH), 3.69 (s, 3H), 3.24 (br s, IH), 2.45 (đ, 2H,.! * 15.2 Hz), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.81 (d, 2H, .1 = 15,2 Hz), 1.59 (S, 6H), 1.48 (m, 2H), 1,03 (s, 6H). MaseniSpektar (ESI, m/z): Izračunato ra CsđhsMh, 530.2
(M+H), nađeno 530.2.
[0200]Raspored relativne stereonemije je izvršen na osnovu ana<l>ogije sa 4-cijano-lH iari(ia2Dl-2- karboksiine i0se^et2'
(4,4^imeta-dkioheks-l-enii)-4-i(3-ekso}-3-hidroksi-l,5-bis-metote (kao Što je pripremljen u Primeru 1, koraka, (f)).
Primer II
4-ajano-iH-imidazoi-2-karboksiine kiseline [2-{4,4-d«n«tii-cikic^ks-l-eni$)^
dimetii-6-ekj»,7~ekso-(tffni£t*fme«^
[0201]
[0202]jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primer« 1, koraka (f) kaišćenjem 4-cijano-lH-imfcJazoi-2- karboksiine kiseiine [4-bromo-2<4,4-dime^đkiote^ (kao što je pripremijen u Primeru i, koraka (ej) i l,4,4,7-tetrameti!-3,5,.t 1 ~trfoksatriđkio[5-3,i.,0!,*juodek3n-9-on (kao što je pripremijen prema proceckrri u BuSetfn of the Chemkai Sođetv of Japan (1983), S6<9>, 2680-99).<;>H-NM& (COCU; 400 MHz): 5 12,65 (s, IH), 9.53 (s, IH), 8.43 (d, IH, 1 « 8.8 Hz), 7.61 (dd, IH, 3~S.8, 2.3 Hz), 7.S9 (d, IH, 3 - 2.5 Hz), 7.24 (d, IH, 3 « 2.3), 5.70 (br s, IH), 4.93 (s, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, 3 * 15.1 Hz), L18-l,53 (m, 17H), (.03 (s, 6M). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za CrHj^A, 547,2 (M+H), nađeno 547.1,
[0203]Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovo analogije sa 4-đjano-lH-irrtšđae«f-2~kart»ksi!r!e kteefineP"
(4,4-dimedi-dkior«ks-l-enii}^[(3-ekso)-3-bldroksi-l,^
(kao što je pripremijen u<p>rimeru 1, koraka (f»,
Primer 12
4-Cijam>-lH-imfdazo)-2-karboksiine kiseiine[2-(4,4-dimetiJ-ciktohek^-l~enlS}-4-{3-ekso)-3,6-ekso, 7e*so-tirnMroksf-i,5-dimetii~8-cte^
[0204]
a)4,4-Di-tert-b«til-l,7-dimetH-3,5,ll-W^
[0205]
[0206]U rastvor 6,7-đihiđrDksi-l,5-đirra&!-8--o^ (Suiletin of the Chemical Sotiety of Japan
(1983), 56(9), 2680-99, 550 mg, 2.95 mmoi) u DCE (20 mL) je dodat fcniđazot (2.0 g. 29 mmo!) i di-tert-butifdihlorosilan (1.2 ml, 5.9 mmo!).. Dobijena smeša je mešana pođ Ar tokom 48 h, Reakciona smeša je tretirana sa zasićenim NaMCOj(20 mL) i ĐCE sloj je fedvojen, osušen (Na.?SO<),. koncenfeovan, i dobijeni ostatak je prečišćen na siiika gelu (5-20% BOAc'heksan) da se dobje jedinjenje iz nasiova (869 mg, 90 %}. *«-NMft (CDCi,; 400 MHz): 5 4.23 (s, 2H},"2.43 (d, IH, J a 15.6 Hz), 2.31 (d,IH, 3 « 15.6 Hz), 1.45 (s, 6H), i. i?. (5,9H), 1.04 (s, 9H).
b) N*-[4~Bromo~2-(4,4-d»rnetilHđkJoheks*i-etfii}-fenlt]-^
[0207]
[0208]Rastvor 4-br»mc--2- (4,4-dimetii-ciktoheks-l-enii)-feniiamina (kao sto je pripremijen u Primeru 1. koraka (a), 3.8 g, 10 mmo!) u N,N~dime8ifo?marniđ dimetii acetaiu (20 ml) je zatjrevan na refloksu pod Ar tokom 48 sati. Rastvarao je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na siiika gelu (5-20% SOAc/heksan) da se dobije jedinjenje iz nasiova (2.6 g, 73 %).<!>H-MMR (CDCh; 400 MHz): 5 7.36 (s, IH), 7.23-7,2.1 (m, 2H), 6.65 (d, IH, J « &6 Hz), 5,64 (m, IH), 2.97 ($, 6H), 2,37 (m, 2H), 3 .95 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.99(s, 6H).
c) N'-[4-{9-el«o)i4,4-đl-tert-biitil)-9-hWroksl-X,7 [S.a.i.O^JuiMtek-9-i]-2-(4,4-đ?meHI-*iklobeJ«-l^n^
10200]
[0210]U rastvor NH4-bronto~2-(4,4-o'imetii-dkto^ (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 335 mg, 1.00 mmoi) u THF, Buli (0,68 mL od 1.6 M u heksanima, 1.1 mmoi) je dodat u kapima na-78°C. Dobijena smeša .je mešana na -78°C tokom 45 min i tretirana u kapima sa rastvorom 4,4 ■di-tart-bub!-l,?-d!meti!-3,5,ll-trioksa-4-siia-triciklo[5.3,i.O,'<*>]undekan-9-on (kao što je pripremljen u ovom Primeru , koraka (a), 358 mg, 1.1 mmoi) u THF (5 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature 1 mešana je tokom Ih. Reakc'ranaSmeša je onda tretirana sa zasićenim rastvorom Ni-UCi, i produkt je ekstrahcvan sa EtOAc (3xl0mL). SOAc slojevi su komblnovanl, osušeni (Na;50<) I koncentrovani. Pobijeni ostatak je prečišćen na siiika getu (20% EtOAe</>OCM-100% EtOAc) da se dobije jedinjenje iz nasiova (197 mg, 34%). Maseni spektar (ESI, m/z)t .Izračunato za C«H.«NAS, 583.4 (M+H), nađeno 583.5.
[02ii]Raspored reiativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (f),
d) (9^te»H4-Ajmltw-3-CM~dtroetfl^^
sil3-trtcl!do[53.1.01*Juttdefcan-9-ol
W% 2}
(0213] U rastvor N'-H-{9-ek5o)-(4,4-đi-tert-ix$^^
2<4/HiiroetJK3kJQt»e^ {kao sto je prjpremrjen u prethodnom koraku, 186 mg, 0.309 mmo!) u izopropanoiu (O.S mL), je dodat anhtdrovani hiđrazin (0,3 mL). Dobijena smeša je mešana na 40% pod Ar preko noći. Reakđona smeša je koncentrovana u vakumu i dobijeni ostatak je tretiran sa zasićenim rastvorom soii (10 mL) i produkt je ekstrahcvan sa EtOAc {3x10 mL). EtOAc slojevi su kombinovani, osušeni (Na?SQ») i koncentrovani i dobijeni ostatak je prečišćen na siiika gelu (50% EtOAc/heksan- 100% EtOAc) da se dobije jedinjenje iz nasiova (110 mg, 67%). Maseni spektar (ESI, m/z): fcracurtat* za Cx>H«ttO&, 528.3 (M+H), rađeno 528 2.'
[0214]Raspored reiativne stereobentije je napravfjer. o konačnom koraku (5).
e) 4H3jam-i-(2-trimetSis8anilHetok^^ kiseline [4-(9Hekso)-(4,4-di-twfert-
&uM?9-hM?s?l,7?i<iMt!?3,5,ii'triot?-4'?taMdMe{S.3<l<?3und?'9it)':Ž?4,4-d{meSM
en<i)fenifj-aroid
[0215]
[0216](9~eksoH4--AminQ-3-(4,4-dim^ siiatr!C!kio[5.3.i,a''5]uridekan-9-of {(kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 148 mg, 0.28 mmoi) je kuplovan na 4-djano4<2-trimerjisilani!-etoksimetii)-IH-imsdazt)i-2- karboksiine kiseSne, kaiijumove soli kao što je opisano u Primeru V, koraka Qb\ da se dobile jedinjenje iz naslova (205 mg, 94 % prinos). Maseni spektar (ESI,m/ z) :Izračunato za GjH^NASi;., 777.4 (M+H), nađeno 777.8.
[0217]Raspored relativne stereohemie je napravljen u konačnom korak« (f).
f)4-CSjano-lH-imIda«oi*2-ltar*<jksilr>e kiseline [2*(4,4-dJmetW<iktohe*s-l-ettil)-4'<{3-ete
efcso-trihidrotei-l,5^im^
[0218]U rastvor 4<3jarKK-{2-trimetflsi^ karboksiine kiseline [4-<4/H»-tettotutii-<9-eteo)-9-fciQTOic^i,7^meta-3,S,l^^ (kao sto je pripreman u prethodnom koraku, 250 mg, 0321 mg) u ĐME (2 mL), je dodat čvrsti TBAF Nđrat (419 mg, 1.60 mmoi). Dobijena smeša je mešana na 50°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i tretirana je sa vodom (10 ml)> Produkt je ekstrahovan sa EtOAc (3x10 ml). EtOAc siojevi su kombinovani, osušeni {Na*SO*) i koncentrovani, Dobijeni ostatak je prečišćen na siiika gelu (60% EtOAc/heksan-i0O% EtOAc) da se dobije jedinienjeiz naslova (115 mg, 55 %). "H-NMf* (CO>OD; 400 MHz): 5 8,18 (d, IH, 3~8.6 Hz), 8.01 (s, IH), 7.37 (dd, IH, 3 * 8.6, 2.2 HZ), 7.30 (m, IH), 5.75 (br s, IH), 4.64 (5, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (d, 2H, 3* 14.9 Hz), 1.92 ( đ. 2H, 3 » 14.9 Hz), 1.61 (t, 2H, 3 - 6,4 Hz), 1.30 (s, 6H), 1,10 (s, 6H). Maseni spektar (APO, m/z):
Izračunato za Cj^3»N<Os, 507.2 (M+H}, nađeno 507,3,
[0219]Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-lH-imid3Zoi-2-kart3oksiine kiseiine{2-(4,4si!metii-dldohe!cH-eniSH-[(3-e^
(kao što je pripremijen u Primeru 1, koraka (f)},
Primer 13
4-Cijano-lH-tmidax0i^2~ karboksiine kiseline [4-{3-endoM6-ek$o,7-ek»-dB»fdr»k^
»JdWo[3.2.1]oM-3-il)-2-(4,4-đlme^^^
[0220]
a)l,l,2,2,3,3,4,4,4-Nooar1uoro-butan-l-suif«!Sk:e kiseline l,4,4,7~tetrar«eta-3,5,li~
We4csatridklo[5,3,1.0**}«mJek-8*en-9-iI estar
[0221J
[0222]Rastvor i,4,4,7-tetrametii-3,5,i.Hrioksa-r.nđkio^^ (Buiietin of the Chemical Sodetv of Japan (1983), 56(9), 2680-99, 386 mg, 1.71 mmoi) u THF (10 mL) je ohlađen do -78<*>0 pod Ar i tretiran sa litijum điizopropiiamiđom (LOA) (1.00 mL od 2M u heptan/THF/etiibenzen, 2 mmoi). Dobijena smeša je mešana na -78° C tokom 2 sata, i tretirana ukapavanjem sa nonat1uoro-l-bu!arisuifotiiiiflu:>rida (0.60 mi, 3.4 mmoi). Reakciona smeša je ostavljena da se ragreje do sobne temperature i mešana je preko noći i razbiažena sa vodom (10 ml). Produkt je ekstrahovan sa etrom (4 sc lOmL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (NajSO*), i produkt je prečišćen na siiika gelu (0-2% EtOAc/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz nasiova (546 mg, 63%).<;>H-NMR (CDCij.: 400 MHz): 5 5.78 (br s, IH), 4.37(d, IH, 3* S.5Hz), 4.28 (d, IH, 3=5.5Hz),2.52(dd, IH, ,3*1.7.e,2.0 Hz), 2.04( d,IH,.1 *= 17.6,i.4Hz),1.43 (S, 3H), 1.38{S, 3H),1.32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
b) I,4,4f2-Tetrame*il-9-(4-njtw-fenU)-3,5,li-trioki«-tri^
£0223]
1022*]Jedinjenje iz nasiova je zatim pripremljeno prema proceduri Su2uki-f4liaura kupiovanja Primera 4, koraka (£>) kaišćenjem 4-nitrofeniiboronske kiseline (147 mg, 0.880 mmoi) i lfl,2,2f3,3,4,4,4-r?onalfts)ro-but3n-l-suifonske kiseline l,4,4,?-tetjramet3i-3,5,ll~triote^ estra (kao što je pripremljen iznad, 326 mg, 0.641 mmoi). lHNMR (CDCis; 400 MHz): 6 8.16 (đ, 2H, 3~8-8 Hz), 7.45 (d, 2H, 3 * 8.8 Hz), S.30 (br s, IH), 4.41 (đ, IH, J = 5,5 Hz).4.32 (d, IH, J » 5,5 Hz), 2.64 (dd, IH. J * 17.0,1.7 Hz), 2.18 (đd, IH, .3 * 17.0, 1.7 Hz), 1,48 (s, 3H1, 1.42 (s, 3H), 1.39.(5, 3H), 1.27 (s, 3H),
c) 4-(3-e*soHMA7-Tetraroer3t-3^11-trii4-{3-endo}-[ !,4,4,7-t^rame1$}-3,5,ll-trioits3-tri^
[0225)
(0226]Rastvor I,4,4,7~tetrametif-9-£4-nitro-^ (kao što je pripremljen u pr«Owdnom koraku) (145 mg, 0.437 mmoi) u EtOH (10 mL) je hfđrcgemzovan preko 10% Pd/C (70 mg) na 50 psi tokom Ih. Rastvor je filtriran kroz sloj Celite i koncentrovan, da se dobite 4-{3"endo)-{l,4,4,7"tetrarnet}i-3,5,ll-trioksatricikioi 5,3.1.02,6]undek-9-iS)-feniiamin kontaminiran sa 15% 4-{3-ekso) izomera (118 mg, 69 %}, koji je direktno konšćen u sledećem koraku bez prečišćavanja, Maseni spektar (ESI, m/z}: Izračunato za C«H»Ndj, 304.1 (M+H), nađeno 304.3.
(0227JRaspored reiativne stereohemije je napravljen u konačnom koraku (f).
d) 2-{4,4-lKmetiIciMe*^
9it)fenflamtn
[0228]
[0220]U rastvor smeše 4-{3-enđoM)f4,V-tetra^ sadržavajući oko 15% (3-afoo)-izomera (kao što je pripremijen iznad, 3S0 mg, 1,06 mmoi) u DCM (5 ml) je dodat NBS (188 mg, 1.05 mmoi) u DCM (10 mL) rta 0<*>C»i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razbiažena sa DCM (10 ml} i šsprana sa zasićenom vodenim rastvorom NaHCOj(10 ml) i vođom (10 mL). Organski sfej je izdvojen, osušen { HaSO*) i koncentrovan u vakumu da se dobije smesa 2-bromo-4-({9-endo}-i,4,4,7-*etrameiir-3,5,lI-trioj^^ kontaminirana sa 15% 2-»romo-4-{(9-ekso)'
{l,4,4^tetrarrietSh3Aii-»^^ (404 mg, 92%)koji je korišćen u steđećem koraku bez prečišćavanja.
[0230]Raspored reiativne stereohemije je napravljen Korišcenjem 10 *H NMR i 2D NOESV NMR.
[0231]Jedinjenje k nasiova je zatim pripremljeno prema proceduri Suzuki-Miiaura kupiovanja Primera 15, koraka (f) korišcenjem 2^4,4-đimetil-dkkjheks-i-enii)^ (28.3 mg, 0.119 mmoi} i 2-brcmo~4-(9-endoMlA4,7-t^rarr^ii-3(5,lKrto^ sadržavajući oko 15% 9-ettso izomera (kao što je pripremijen iznad, 38.2 mg, 0,100 mmoi) i prečišćen na siiika gelu (20-100% EtOAe/heksan) da se dobije 9-endo izomer jedinjenja iz naslova (25 mg, 61%) sadržavajući oko 15% 9-egzo izomera, Maseni spektar (ESI, m/z): izračunato za C^NOs, 412,3 (M+H), nađeno 412,3.
e) 4-C»jan«-i-(2-trimetiteilaorJ-et»te^ kiseline[2^4,4-dfrnetJI-cikloheks*
i-e«0)~4-{9-e*KotMlA4f7-te,ra^
[0232]
[0233]2<4,4-Đin^bl-đk!ohefcs- i -enii}-4-<9-endo}-(l ,4,4,7 ■tetran3etii-3,.S, i i-tric»satr!Cik!oj5.3,1. O^junđek-9-il)-feniiamin sadržavajući oko .15% egzo izomera (kao što je pripremijen u prethodnom koraku, 439 mg, 1.06 mmo!) je pripojen za 4<ijane^K2-trirrK»tfe!iani!^ kiselinu, kalijumovu so kao što je opisano u Primeru 1, koraka (b) da se dobije 9-endo izorner jedinjenja iz naslova sadržavajući oko 15% egzo izomera (514 mg, 73 %) posfe prečišćavanja na siiika geto (30-70 % EtOAe-heksan): Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za CsjHwW«6sSf, 661.3 (M+H), nađeno 660.9
f) 4-<3ja«o-iH-smidazol-2-katt»oksiine kfeseiine-3-[4-{3-emloH6-ekso,7-«kso-di^^ otea-bidido{3«2.1]oid:~3-iIJ-2-(4,4-dtmet^^
[0234J U rastvor 4-cij3rto-l-(2-bimetilsi!ani^ kiseline [2-{4,4-đin>etiiđk!nheks-l-ef}iO-4-{{9-enđoHi,4,4^ sadržavajući oko 15% 9-egio izomera (330 mg, 0.500 mmoi) u DCM (3 mt) i EtOH (0,1 mL) je dodat TEA (1 ml), Posie mešanja tokom 5h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijeni ostatak je osušen i ponovo rastvoren u EtOH (5 mL) i 6f4 HCi (10 mL), Dobijena smeša je zagrevana na refiufcsu tokom 6 sati, i EtOH je uklonjen u vakumu i vodeni međijum je neuUalizovan sa 6 N NaOH. Produkt je zatim eksb-anovan sa OCM (3 x 10 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (NajSO*) i koncentrovani. Dobijeni ostatak je očišćen i na sifika getu (20*100% EtOAc/heksan) da se dobije 3-enđo-Szomer (8) jedinjenja iz naslova (147 rog, 60%) kontaminiranog sa 15% 3-egzo izomera (A). Endo izorner;<*>K-NMR (CDiOO; 400 MHz); ai8 (d, IH, 3 =■ 8.3 Hz), 7.95 (s, IH), 7.16 (dd, IH, 3 » 8.3, 2.3 Hz), 7.04 (d, IH, J
* 2.3 Hz), 5.73 (br s, IH), 3.96 (s, 2H), 3,02 (m, IH), 2.28 <m, 2H), 2-08 (m, 2H), 1.97 (m, 2 H), 1.60 (m, 2H), 1,53 (m, 2H) 1.30 (s, 6H), 1,08(5,6H); Maseni spektar (ESI,m/z)' EtraCunato za 0^*N*0<, 491.3(M+H), nađeno 491.1.
[0235J Raspored relativne stereohemije je napravljen korišcenjem ID Hi NMR, lH NOK r<iMR i 20 NOESV NMR.
Primer 14
4-Cijano-lH-imidazol~2-lwrb©ks»lne kiseline ^-cis-^-cis^-as-bts-MoVoltsi piran-4-i!)-2-{4,4-d(metil-dkir^ks-i-eni!)~feniij-amid (A) i 4-Ojano~lH-imidazot*2- karboksiine kiseline J4~trans-(2-osv6~tis-bis-Wdrok^ fenifj-amid (8)
[0236}
[0237]U rastvor smeše ^ijano-iH^mdazd-S-karboksIjne kiseline -3-[4-(3-endo)*[6 ekso,? ek50-dihidroksf-l,S-đ5rtratii-8-c^-bicikiOi3.2.1]okt-3-^ sadržavajući oko 15% 3-ekso izomera (kao što je pripremijen u Primeru 13, koraka (f), 217 mg, 0.442 mmoi) u MeOH (7 mt.) i vodi (0.7 mi.), dodat je NalO<
(140 mg, 0,654 mrnoi }, Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta nakon čega je polako dodat Na8H<
(41.8 mg, 1.1. mmoi) u MeOH (0.2 mi.) i mešanje je nastavljeno još 30 min. Reakciona smeša je koncentrovan i dobijeni ostatak je pođeijen između EtOAc (20 mt.) i vode (20 mi). Organski sloj je odvojen, osušen (NsjSO*) i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen na siiika gelu (50% EtOAe/neksan-2% Me-OH/EtOAc) da se dobije 4-cis izorner jedinjenja iz naslova (135 mu, 62% prinos) sadržavajući oko 15% 4-tsans izomera. 4-Gs izorner; Hi-NMR (CDjOD; 400 MHz): 6" 8,00 (d, IH, 3 = 8.3 Hz), 7,74[s, IH), 7,09 (dd, IH, .3 - 8.3, 2.0 Hz), 6.98 (d, IH, i = 2.0 Hz), 5.61 (br s,IH), 3,32 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1,96 (m, 2HV .1.63 (m. 2H), 1,46
(m, 4H), 1.21 (s, 6H), 0,96 {&, 6H); Maseni spektar (ESI, m/z): Maseni spektar CaHaHA., 493.2 (M+H), nađeno 493.1,
Primer 15
4-Cijanc-lH-imidazol-2- karboksilrte kiseiine [2-{4,4-olmeta-<3ktoheks-I-enil}H5-(2,2f6,6-*etrim*e*il-
tetrah}dropfran-4-iI}-pfrfdfn-3-WJ-anšd
£0238]
a) 14,2,2,3,3,4,4,4-Be3^o«t>-buten-l-sulfonskc kiseline 2,2,6,6-tetramet8~3,6-dirHđro-2H-piran-4-il estar
[0239]
[0240]Utjjiurn dizepropiiamiđ (LPA) (69 mL, 0.13 rnoi, 2M rastvor u rseptan/THF/etiibenzen) je
stavljen u trogrtu laboratorijsku bocu pod Ar i oblađen do -78°C. U ovaj rastvor je dodat 2,2(6,,&-tetrarnebi-tetrahidro-piran-4-on (Primer 20 iz WO 2005012220, 18 g, 0,11 mol) u THF {500 mi) u kapima. Posle dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do O'C, mešana je tokom 3 hfponovo ohlađena, na -78°C i tretirana u kapima sa bez afiuoro-butansutfbnitiiuoridom (24 mt, 0.14 mmoi), Smeša je zasjrejBfta do sobne temperature i mešana tokom 1 h, i tretirana sa zasićenim vodenim NaHCCfe(200 ni). Smeša je zatim ekstrahovana sa EfeOAc (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na;S04 i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen na. siiika geiu (0-2% EtOAc/heksan da se dobije jedinjenje iz naslova (29.3 o, 68 %) kao btedo žuta tečnost 'H-NMR (CDCb;400 MHz): 5 5.79 (s, IH), 2.30 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
&)2,2,6,6-Te*rare^i-4-{4,4,5,5-t8traTOetii^^
£02413
(0242]l,l,2.2,3r3,4,4,4-Non3fuoro-t)utan-l-suifonske kiseiine 2f2,6,6-tetramet!f-3,6-dihidrr>2H-pir3r<-4-i! estar (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 43.8 g, 0.100 mof) je rastvoren u anhiđrovanom DME-u (500 mL) i tretiran sa bis (pinakoiatojdibaronom (27.9 g, 0.109 mol), l,r~bfe (difeniifosfino)ferocenom (1,60 g, 2.90 mmoi) i KGAc (29,4 g, 0.30 mol ) i đegazšran sonikacijom pod Ar. [l.l'-bfe (difenSifos^TOj-ferocen -dihloropaiadijum (II), kompleks sa
đih!rxometanom (1:1) (2.199, 2.68 mmoi} je zagrevan na 80X preko noći. Reakdona smeša je ostavljena 03se ohladi cio sobne temperature i filtrirana kroz sloj Ceiita. Rffcaf<c>je koncentrovan i đobrjens ostatak je hromatografisan ne siiika gelu (0-2% EtOAe/heksan) da se dobije jedinjenje te nasiova kao bela čvrsta supstanca (17 g, 64%). 'H-NMR (CDCk; 400 MHz): 5 6.40 (t..IH,1 * 1.8 Hz), 1.97 (d, 2H, 3 - .1.8 Hz), 1.21 (s, 12H), 1.18 (s, 6H), .1.13 (S, 6H).
e) 5-NibTr-2~{2,2,6,6~tetrarnetSi-3,6^
[0243J
[0244]2,2,6,6-Tetrarr«ttM"{4(4,5,S-tetram^^ (kao što je pripremijen u prethodnom koraku) (18.5 g, 0.069 mol) je rastvoren u dlmetokstetanu (ĐME) (350 ml). Dobijeni rastvor je tretiran sa 2 M NaiCOj, (280 ml, 0.560 mol), LICI £5.003, 0.110 rnoi) i 2-bromo-5-nitropiriđ!nom (14,0 g, 0.060 mol),. Dobijena smeša je đegasrana sonikaeijom tokom 30 min pod Ar i zatim je dodat Pd (PPhj}<(8,00 g, 6,90 mmo!) i reakcija je zagrevana na 80*C, pod Ar preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ekstrahovana je sa EtOAc (3 x 150 mL). Ostatak je prečišćen na siiika gelu sa 2-10% EtOAc: heksao da se dobije jediniertje iz nasiova kao biedo žuta čvrsta supstanca (15,2 g, 83 %).<;>H-NMR (CDCb; 400 MHz): $ 9.40 (d, IH, 3 * 2.8 Hz), 8,45 (dd, IH, i = 8.S, 2,8 Hz), 7.59 (d, IH, 3 « 8,8 Hz), 6.90 (t, IH, 3 = 1.6 Hz), 2.5 (d, IH, 3 - 1.6 Hz), 1.40 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
d) 6-{2,2,6,6-Tetrametil-telarhidro~^^
10245)
[0246]U rastvor 5-nirro-2-(2,2(5;6-tetraniebi-3,6-dihidro-2H-piran-4-i!)-piriđ!na (kao što je pripremijen u prethodnom koraku, 15.0 g, 57.1 mmoi} u EtOH (60 mL) je dodat 10% Pd/C (7.00 g). Dobijena smeša je hkirogenizovana na 50 psi pritiska vodonika tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz stoj Ceiita i koncentrovana u vakumu da se dobije bež čvrsta supstanca (12.7 g, 95%), koja je direktno korištena u siedećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<»>H-NMR (CDC& 400 MHz): 3 8,05 (brS, IH), 6,98 (m, 2H), 3,59 (br S, 2H), 3,16 (m, IH), 1,79 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), Maseni spektar (£51, m / z); Izračunata za Cv<tW*A 235,2 (M*H), nađeno 235,1,
e) 2-8romo~6-(2,2,6,6-t^ramet«tHtetraMmm
[0248]U rastvor 6~(2,2,6,6-tetrarrmdi-tetrahid^ (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 13.5 g, 0,057 mol) u OCM (100 mL) je dodat rastvor sveže rekris&iizovanog N8S (10,2 g, 0,0570 moi) u DCM (300 mi) u tepima na G<*>C tokom l sata, Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature, mešana je tokom 30 min i zatim tretirana sa zasićenim vodenim Na;C03(300 ml). Organska faza je isprana sa 10% Na?SA (300 mi.) i vodom (300 mL), osušena (NajSO«} i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz nasiova kao crvena čvrsta supstanca (17,1 o, 95%) koje se koristi direktno u sieđećemkoraku bez daijeq prečišćavanja. 1H-NMR ( CDCh; 400 MHz); 5 6.95 (d, IH, 3 * 8.1Hz), 6,91 (d, IH, j * 8.1Hz), 4.03 (brs, 2H), 3.08 (m, IH}, 1.73 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), Maseni spektar (£Š3,m/z):Izračunata za C,*H«BrNA 353.2 i 315,2 (M+H), nađeno 313.2 i 315.1.
f) 2-(4,4-DJnrw8l-dWoheks-l-enil}-0-^
[0249]
[02SO]U rastvor 2-brorooH&-(2,2,6,6-tJ8trarr^^^ (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 17.0 g, 0.054 mol) u ĐME (200 mL) je đodato 2 M vodenog mfiCh (234 ml, 0.428 mol), L5G (2.70 g, 0,0600 rnoi} i 2-{4,4<!irr«til-C!kioheks-i-entf^^^ (15,3 g, 0.064 rnoi). Dobijena smeša je degazirana somkacijom pod Ar i Pd ( PPh^ (6,20 g, 5.30 mmoi} je dodat i reakcija je zagrevanana80<o>C podArpreko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ekstrahovana je sa EtOAc Poste koncentrovanja, dobijeni ostatak je prečišćen na siiika gelu sa 2-20% EtOAc heksan đa se dobije jedinjenje iz nastava kao beia čvrsta supstanca (14,8 g, 80 %■}. Maseni spektar (ESI, m/z): Uračunato za CmHmNA 343.2 (M+H), nađeno 3433.
0) 4HCijano-i-(2-tirmetifsila«il*«t»k^ Wsefme[2-(4,4-dimetil-cikiorteks-
l-enSJ)~6-<2,2,6f6-tetrame!iRetfahidr^p^^
[0251]
£6252!2-{4,4-Đ!rrHstii-ci&or«e^ (kao što je pripremljen u prethodnom koraku, 10,0 g, 0.029 mol) je pripojen na 4<ijano-l-(2-trimetlfsilanff-e^^ karboksiine kiseline, kaiijumove soli kao što je opisano u Primeru x, koraka {»)' da se dobije jedinjenjeiznaslova(15,8g, 92 %) posle predšeavsnja na siiika gelu (30*70 % EtOAc-heksan) kao bela čvrsta supstanca: Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za CiH^OsSi, 592.3 (M+H), nađeno 592.4.
h) 4-CSjano-tH-imidazo!-2-kartK)ksiIne fosetine p-(4,4-dimerJt<fkfohefcs-i-e!rt51}-6-{2,2,6,6-tetrametii~
tetrahiđropiran-A-iij-ftiridin-S-llj-amid
[0253jU rastvor 4-djarKHH'2-trimei^ karboksiine kiseiine [2-(4,4-dUn«Mdoheks-l-eni))-6-(2,2,6,6~tetran>5b>iebahid^(kaostoje pripremijen u prethodnom primeru, .17.5 g, 0.0290 moi) u DMF (30 ml) je dodat čvrsti TBAF hk&at (16.6 g, 0,0630 moi). Dobijena smeša je zagrevana na 70<«>Č preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i pođetjena Između EtOAc (200 mL) i vode (200 ml). Organski sioj je izdvojen, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x 100 mL) i organski slojevi su kombinovani, osušeni (Ma-<SO<) i koncentrovani. Dobijeni ostatak je osušen pod visokim vakumom da se ukloni ostatak DMF. Ostatak je prečišćen na siiika gelu (0-50% EtOAc /heksan). Dobijena čvrsta supstanca je zatim susr^rrdovarsa u 25% etar/heksan i sonifikovana rokom ,10 min. Produkt je prikupljen sokrfonom filtradjom i osušen u vakumskcj peći na 60°C. tokom 12.Sati da se đoble jedinjenje iz nasiova kao bela čvrsta supstanca (10,2 g, 75%.} 'H-NMR (DMSO; 400 MHz.}:« 14.26 (s, IH), 10.02 (s, IH), 8.32. (s, IH), 8.12 (d, IH, J * 8.3 Hz), 7.24 (d, IH, j = 8.3 Hz), 5,86 (br s, IH), 3.23 (m, IH), 2.40 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (dd, 2 H,3• 12.9, 3.3 Hz), 1,48 (m, 4H),1, 30($, 6H), 1.15 (s, 6H), 0.96 (s,6H).Maseni spektar (ESI,m/z):izračunato za C»H>$NsQi, 462.2 (M+H}, nađeno 462.3.
Primer 16
4^ijano*tH-!midaa;oJ-2-karboksilne kiselitW[2-CTkloheJts-t-en3~6-(2y2,0,6-t^^
ll)-piridin-3-il]-arnid
[0254J
a) 4-ajano-i-{2-tHmetSl5ilanil-«tote^ karboksiine kiseline [3-dkioheks-l~enit"&-{2,2,6,6-r*tramerji4tfi*rahidrc^piran^
[02S5]
[0256]Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno korišcenjem l<iktot«kseniiboronske kiseiine i 2-bfomo-5-(2,2<6f&-tetrametti-tefjartfdro*piran-4-ii)-piridin*3-iiamin3 (kao što je pripremijen u Primeru 15, koraka (e)} korišcenjem procedura primera 15, koraka (f) i (g). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za Cs^H^NASi, 564.3 (M+H), nađeno 564.3.
b> 4-Ci}ano-lM-imldaj;ol-2- karboksiine kiseiine [2<ikioh«ks-l-e«if-6-(2,2,6,64te^^
4-il)-pirtdtn-3-t!]-amiđ
[0257JJedinjenje iz nasiova je pripremljena od 4^djano-i-{2-trimef3isiianiietoksimetil)-tH- imiđazol-2- karboksiine kiseline {2-dkioiteet-l~enil~&~(2,2,6,6'tetramet^^ kao što je opisano u Primeru 15, koraka (h). 'H-NMR (COCi,; 400 MHz); 5 12.48 (br s, IH), 9.72 (s, IH), 8.59 (d, IH, 3 * 8.3 Hz), 7.74 (s,IH), 7,12 (d, IH, j * 8.3 Hz), 6,06 (br s, IH), 3.27 (m, IH), 2.45 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.57 (t, 2H, 3 * 12.8 Hz), 1.3S (s, 6fi), 1. 2& (s, 6H). Maseni spektar (ESI, mfz) : Izračunato za CrsHi;.W;A-, 434,2 (M+H), nađeno 434.2.
Prfrrter 17
4-C1jarto-lH'imidazol~2~ karboksiine kiseline [6-C(3-ek^}-6-ekM,7*ekso-(izo<p>roi»if»dir$dioksi)~l,5'dimeti!
8V<tfcsa"brofcto[3,2.i3okt*3~if^
[02S8]
a) l,5-mroefti-3-(4,4,5f5-terrame#Hi,3^ oksa-bicikio[3.2.13okt-2-en
[02S9]
[0260]Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno prema proceduri Primera 15, koraka (b) korišcenjem 1,1,2,2,3,3,4,4,4-0« afiua*r>butan-i-suifonske kiseiine i,4,4,7-lietnjrrieb>3,5.n-4^^ estar {kao što je pripremijen uPrimeru13,koraka(a)). H+-NMR {CDOs; 400MHz): 66.58-6.50 (ro, IH), 4.40 (d, IH, 3 = 5.2 Hz), 4.30 (đ, IH, j • 5.2 Hz), 2.47-2.36 (m, IH), 2.01-1.92 (m, iii), 1.52 (s. 3H],1,38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) 132 (s, 3H), 1.26 (s, 12 H).b) l,5-BlmetH-3^5-nitro-pMdin-2-!l)*6-ete^[02613
[0262]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri Primera 15, koraka (c) korgcenjern l,5-dimetii-3-{4,4,5,5-tefrarnedl-{l,3,23dicksaboroi8n-2^ (kao Što je pripremljen u prethodnom primeru) i 2-brarno-5-artrG-pihđin. Haseni soektar (APb, m/z): Izračunato za CuHoNAs, 333.1 (M+H), nađeno 333,1.
c) (3-eJe»)-(5-Amino~piridin-2-il}-l,5^
bfcifcio[3.2.1Joktan
[0263]
[0264]Rastvor i,5-dimetii-3-C5-nitro-pmdin-2-f^ tJokt-2-en (265 mg, 0.795 mmoi, kao što je pripremijen u prethodnom koraku) u EtOH (20 mL) je hidrogsnizovan na 1 atm sa 5% Pd/C na sobnoj temperaturi takom 2,5 sata. Smešajefiltrirana kroz Celite, filter kofač je ispran sa MeOH 1 rastvarač je evaporisan u vakumu. Ostatak je uzet u EtOH1hiđrogenizacija je nastavljena preko tzv. "H-Cube" aparata pod sledećim uslovimar temperatura kolone - 40*C; brzina protoka ~ i mL/min; kontrolisani naSn Hj, pritisak -- 40 bara. Rastvarači su evaporisani u vakumu, da se dobije jedinjenje iz nasiova (189 mg, 78%) kao beSčasta čvrsta supstanca. Maseni spektar (£51, m/z); izračunato za C-.?H»NJQ.v 305,2 (M+H), nađeno 305.2.
d) <3««fcor)-(5-Amino-6-bf^o-piri#^
bkjkta[3.2.1joktan
[0265]
[02663Rastvor (3"ekso)-(5-amino-piridi^^ {0,470 g, 1,54 mmoi, kao ito je pripremljen u prethodnom koraku) ti aoetonitrilu (10 ml) je ohlađen na 0°C i tretiran sa NB5 kao rastvor u acetonitrilu (10 mi), Smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je uzet u EtOAc (50 mL) f ispran sa zasićenim vodenim NafiCOs{i ,x 20 mL) i vodeni sloj se ekstrahovan sa EtOAc (1 x 20 mi.), kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSG« i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen na 40-g Sepra Si 50 SPE koJoni (Isto sistem: Brzina protoka = 20 mL/min; Eiuent: 10% ElOAc-heksana 0-5 min, zatim 10-40% BtOAoheksana 5-30 min) da bi se •dobilo jedinjenje iz nasiova (513 mg, 87%) kao beia čvrsta supstanca. Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunat« za C,,H-,>N>0:Br, 385,1 (M+H), nađeno 385.2.
e) {3-«^}-[5-Amino-6~{4,4-dtmetii-dklobeks-l-e«tt)
{izocropi)idtndioksi)-S-oksa-bidklo[3,2,l}oktart
[0267J
[026S3Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno prema proceduri Primera 15, koraka (f) karžsosrtjero (3~ekso}-(S-arnšno-6-bsofl^piriđin-2-!l)-l,5-dime^ (kao što je pripremijen u prethodnom koraku). Maseni spektar (ESI, m/z):Lzračunato za C!SH^A, 413.3 (M+H), nađeno 413.3,
f) 4-Cijano-l-(2-trimetilsilar«i-etoksirnetii)-lH-imidaioi-2- karboksiine kiseline[6-[{3-ekso)-6-ekso,7-efc»-(kopi«pjliđliKJiok^)-l,5-dJ^
ptHđin-3-iij-amid
[02693
[02703 Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri Primera 1, koraka (b), ke^tscenjem (3-ekso)-[5--ammo-6-(4,4-dirnetft-dkJoheks-i-en^ (kao što je pripremijen u prethodnom koraku}, Maseni spektar (SSI,m/z):Izračunato*aC^Hs-.N-ASi,. 662,4 (M+H),nađeno662,4,
gj 4H3jaru>-iH-imiđaxoi-2- karboksiine kiseline [6-[(3-£eto)-6-ekso,?~ek50-{iZGpro#^ dlme*ii-8~o1esa-bjrcSklQ[3»2.1]okt-3^^
[02713 Jedinjenjeiznasiova je pripremljeno prema proceduri primera .2, koraka (b), korsćenjem 4<ijano I-(2-' trin«tiisiianii-etoic^metii}-tH-imtd320!-2- karboksiine kiseiine [H(3-ekso)-6-ekso,7-ek»Hizosrop} 8-oks^-biđkto[3.2.ijokt?3-ilj~2--(4,4--d^ (kao što je pripremijen u prethodnom korakXi}.<;>H-NMR (CĐdj; 400 MHz}: 5 11.52 (brS,IH), 9.75 (br s, IH), 0.67 (đ, IH, J = 8.8 Hz), 7.73 (s, IH), 7.7.3 (d, IH, J * S.8 Hz), 6.00-5.95 (m, IH), 4.35 (s, 2H), 3,38-3,29 (m, IH), '2.54-2,46{ m,2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.17-2.11 {m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1,64-1,60 (m, 2H}, 1.47 (s, 3H), 1.35 (s,6H),l..{5 (sf3H), 1,11 (s, 6H). Maseni spektar (APCt, m/z); Izračunato aa-CjaHj^lA» 532.3 (M+H), nađeno 532.3.
[02723 Raspored reiativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cjjano-.lH-imidazof-2- karboksiine ki5ešine[4~({3-ek50)-l,S-bs~hidro (kao što je pripremljen u Primeru 4, koraka (gj).
Primer 18
4-CQano-lH-im)dazol-2- karboksiine kiseline [6-[(3~ekwM6-ekso,7-ekso-d»hidr^^ bidklo[3.2.13okt-3-H}-2-(4r4-dImeti]-dklorH^-l-ertit)-piridin~3-il3-amMna so trifluorosirćetne kiseline i 4-Cijano-lH-imidazol-2- karboksiine kiseline [6-i(3-efldoH6-ekso,7-«kso-đtN^ bfcikJo[3.2,UoM-3-iJ>2-(4,4-dimetil-cikJoheet-l~enjl}-piri so triftuorosirćetne kiseiine
[02733
{0274,1Rastvor 4-tij3no-iH-fmidazai"2-karbor<sitne fc!5elir<e[6-i>p-eksc)-6^kso,^^ 8~oks&-biđido[3.2.1]okt-3-H^ (76,4 mg, 0.144 mmoi, kao što.je pripremljen u Primeru 17, koraka (u)} u izoprooil alkohoiu (1PA) (S mL) je tretiran u kapima sa 5.2 M HC! u IPA (S mL) i zagrevan cio 60°C tokom 2 b. Dodatna HCi u IPA (2.5 mL, 5,2 «) je dodata sa konbnuiranim zagrevanjem tokom 3 sata, Smeša je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi preko noći. Vodena HC1 (5 mt, 2 M) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperature takom 4h i na 45°C tokom ih, Smeša je koncentrovanauvakumu. Prečišćavanje ostatka putem RP-HPLC (C1S) sa 10-80% CH,CN u 0.1% TFA/HjO preko 25 min je dalo jedinjenja iz nastava (28.6 mg, 40%) kao 2:1 smesu Izomera kao belu čvrstu sopstsncu. Glavni izorner :<S>H-NMR (CĐ>OD; 400 MHz): 5 8.94-8.92 (m, IH), 8.06 (s, IH),7.71-7.62 (m, IH), 6.20-6,13 (m, IH),4.14-3.96 (m, 2H), 3.43-3,19 (m,IH), 2,55-2.42 (ro,2H),2.21-2,11(mf2H), 2,11-1.84(m, 4H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.37-1,29 (s, 6H), i.12 (s, 6H). Maseni spekžar (APCT, m/z): Izračunato za CijfeNsGv492.3 (M+H), nađeno 492.2.
Primer 19
4-C*|ano-lH-fi»iđa2ot"-2- karboksiine kiseiine [2-cfldc*eks-l-enii-6-[(3-eks«3-(6hekso^
l,5-dtroet<l-8-okM~WdkloC3.2.i]ok^ so trifluorosirćetne kiseline i 4-Cijano-lH-
imldaz»l-2- karboksiine kiseline [2-dk4olHte-l^R-6-[{3-enđoH6-«k^,7^
oksa-bkškto[3.2.1]okt-3-ii]~)Hird<n-3~il]- amidna so triftuorosirčetne kiseiine
[02753
a)(3~e4c5«H5-Am»no^HciMoheks-I-efttl^oksa-bfcJklo[3.2.1]]oktani(3~entiaH5-Amino-6-{£ikioh£^
ekso-(iroproptUđimiioksi}-8-oksa-tjicikio£3.2.1]oktan
[0276J
[0277)Jedinjenja te nastava su pripremljena ođ (3-el«5oK5-atrd™HHwomDi*ioTn'2-ji)«l ,5-dime&-6*ekSQ,7-ekso*
(Izopropitiđindoksrj-S-o^^ (kao što je pripremijen u Primeru 17, koraka (d)) i cikkiheksen-l-ilboronske kiseiine prema proceduri u Primeru 15,koraka (f)< Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C«HyžN,Av 385.2 (M+H), nađena 385.3.
b)4-Cijaw^l-(2-tHmedfc6iianii-ctoksimetfl)-IH-imida20l-2- karboksiine kiseline (6-[(3-ekso)-6-ekso,7-
eJcw-(lzoporpfHdir«lioksO*l,5-d{metjJ-8-ol^
i4-Cij»n0>-l-{2-foimeti!sil^ karboksiine kiseline [6-C(3-enđo)-6-ekso,7-ekso
(!žO)?<?!M:?:oks<)?,5-d:tnetŽ?8-??-McžMct3.2.i?t-3?U-2-{t!?he?-l'a?
[0278] C0279JJedinjenja fe nastava so pripremljena od smeše {3-eksoH5->^tno-6~(đkioette-l-en^ efcw,7*ek$o<tfq(*opl8o1^^ i (3-erKfcH5~amino*6-(akiohe^^ đimeta-&-ekso,?-eksc-(3Qprapi^^ (kao što je pripremljen u prethodnom koraku prema proceduri Primeral,koraka (b)< Maseni spektar (ESf, m/z); Izračunato za C*iH*>NsQs5i, 634,3 (M+H), nađeno 634,3.
c) 4~Cijano-lH-imidazoJ-2~karbok5(tne kiseline [6-[(3-ek^)H5-ek3»,7-ekSO-{iit^jrapilidindioksi)-lf5--
dimeUI-8~oksa-bicikia[3.2, ljokt-3-i»l-2-(dktoheks-l ■eni^)-p^ridi^■3-il^arr»idi4*Cijano-lH4midazol»2-
karboksiine kiseline {6-[{3-erKio}-6-ei<sa,7-e*SO-(iiopropi!idinđioksi}-i,S
WdkSo[3.2.1]ota~3-flj-2-(dkfooe^
[0280}
£0281]Jedinjenja iz nasiova su pripremljena od 4<ijano-i-(2 Wrr«ttisjlanMoksimedl)-l karboksiine »sfi^6-[{3-el«QH-e^ piridin-3-i!}-an<y>ida i 4«^ne^l-{24TimeSlsiia«t^^ karboksiine kiseline [6-[{3-endo)-6-ekso,7-ekso-CizoporpiiidindtakaJ-ijS-cfirnetii-g-oks«- (kao šio je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 2, koraka (b),- substitulranjem DMF za THF. Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunatoza0»H»N«a«, 504.3 (M+H), nađeno 504.3.
đ) 4-Cijano-lM-frnidaaEo)-2- karboksiine kiseline [2n:0đoheks-l-enii-6-tC3-eksoM6^etea,7-^
dihW«Jks»-i,5-$ntt^-8^^ so frfOuorosircetne kiseBne i 4-
dj3m>'lH~imidaz:oi-2- karboksiine ki$eiine[2-ciiđol»e1ra-i-e«H^^^
dimeUl-8-otoa-biciklQ[3.2.13okt-3-R]-piridin-3-tlJ- amidna so tritluorosirčetne kiseiine
[02823Jedinjenja iz nasiova su pripremljena od 4~djarto-iH-imirjB2al-2- terooksiine kiseiine [6-[(3-ekso>-6-ekso,7-eteo-(i20propiiidindioksO-i,5-dirr£ti!^^ ?cija3xf-LEi-#r?idazo?-2- karboksiine kiseline [6-[{3-entof)-6-ekso,?-ei^-(izt^ ijokt-3-10-2-{dkioheks-i-eni!)-piridtn-3-i!3-amida {kao što je pripremijen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 18. Dobijena je 2:1 smeša feomera. Glavni izorner :<«>H-NMR (CDSDĐ; 400 MHz): 5 8.88-8.77 (m, IH), 8.07 (s, IH), 7.66-7,59 (m, IH), 6.26-6.19 (m, IH), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.40-3.12 (m, IH), 2.S0-2.4O (m, 2H)f2.40-2.32 (m, 2H), 2.06-1.98 {m, 2H), 1.S5-1.73 (m, 6H), 1.33 (s, 6H). Maseni spektar (APCT, m/z): Izračunato za CaH^feO*464.2 (M+H), nađeno 464,3.
Primer 20
4-Cijano-lH-imid3zoJ-2-karboksiine kiseiine [{4-<fsM2-<3s,6-cts-bfs-hidiok5in^p}ran-4-?I)-2-(4,4-d?nwtii-cik(ohe*s-l-eniJ)~pind?n-3-i33-amidna so tHRuoros*rćetne kiseline 4-Cfjano-iH-imidazoi-2-karboksifne kiseiine[(4-traierH2-<3S,6-cis-feis-hidroks^
2-(4,4-đimetiidtdoneks-
l-en»i)-piirdin-3-5l3-amidna so tritliKmJsirćetne kiseiine
[02833
[02843Rastvor 4<ijano-lH-imiđazoi-2- karboksiine kiseline [6-{6-ekso,7-ekso-dihidroi<s-l,S-dirr^i-8-oksa-Wti!do[3.2.1j5l*~3"ii)~2<4,4-dime$^ amidne soli trifiuoorsirčetne kiseiine (235 mg, 0.479 mmoi, kao što je pripremljen u Primeru 18) u MeOH (20 mL) i vodi (2 mL) je tretiran sa NaiOs(154 mg, 0.718 mmoi) na sobnoj temperaturi tokom 20 min. NaBH«(54.3 mg, 1.44 mmoi) je dodat, i smeša je mešana tokom 20 min, Smeša je ugašena sa NaOH (3 ml, 2M vođeni), i sipana u EtOAc (75 ml). Organski sioj je ispran sa 1 M vođene HCi, zasićenim vodenim NaHCChi rastvorom soii u vodi (i x 25 mL svaki). Kdmbinovani vođeni šiojevi su eksirahovani sa EtOAc (3 x 25 ml), i kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO< i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen na 40-g Sepra Si 50 SPEkoloni (Isco sistem: Stopa protoka a 40 mL/min; Eiuent - 50% EtOAc-heksan za 0-5 min, zafe'm 50-100% EtOAc -heksan tokom 5-30 minuta 100% EtOAc tokom10minuta, zatim10%MeOH-aOAc, dok su svi pikovi eiuirani). Frakcije sadržavajući jedinjenjeiznaslova su dalje prečišćene putom RP-HPLC (Cl8) sa 10-80 % CH£N u 0.1 % TFA/HjO preko 25 min da se dobije jedinjenje iz nasiova (2.8.0 mg, 12. %} kao bela čvrsta supstanca. H+NMR (COjOĐ; 400 MHz): 5 9.03(d,IH, J « 8.8 Hz), 8.08 (s, IH), 7.78 (d. IH, 3 » 8.8 Hz), 6.28-6.22 (m, IH), 3.75-3.65 (m, IH), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H),2.22-2.16(m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.78-170 (m, 2H), 1.70-1,63 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). Maseni spektar (£51, m/ z) : Izračunato za CAAO... 494,3 (M+H), nađeno 494.3,
Referenca Prtmera 21
4-C3jano-iH-fmiđaioi-2*karboksiine kiseline [2^4,4-0irnetii-ciktoheks*l-«r^i)HS^
cfialeso~hefcsahidra^:ttMiOBira^
[02851
a) l,i,2,2,3,3,4,4,4~NonatluarQ-buta»*l-sutr«msfce kiseline 2f2,6,6-tctOTme1J^3,0-<}}h5đro-2H-t3c>nSraft-4-ll
estar
[0280]
[0287]Jedinjenje-iz nasiova je pripremljeno od 2,2(6,6-tetnjmeti!Htetr3hfdro-tiopi*an*4-oriQ. Org,Chem, (1970), 35(3), 592} prema proceduri Primera 15, koraka (a).<!>H-NKR (CDCfo 400 MHz): 5 5,81-5.76 (m, IH), 2.43 (đ, 2H, J * 1.6 Hz), 1,47 (s, 6H), 1.43 (s, 6M).
b)4,4,5,5-Tetramei^2-(2,2,6,fi-te*ra
[0288]
[0289]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od l, 1,2,2,3,3,4,4,4-nonafSucro-bjtan-l-^ilfdnske kiseiine 2,2,6,6-iatrametii 3,6~điftidro-2H-iSapiran-4-fl estra (kao što je pripremijen u prethodnom -koraku) prema proceduri Primera 15, koraka (b).<J>H-MMR (CDOrf400 MHz); 5 6,43-6.40 (m, IH), 2.27 (d, 2H, 3 « 2,0 Hz), 1.40 (s, 6K), 1.32 (s, 6H), 1.28 (s, 12 H).
c) 5-Nftro-2~{2,2,6,6-tetrameai-3,6-dIh«ro-2H-tfopiran-4-il)-piridin
[0290]
[0291]Jedinjenje te naslova je pripremljeno od 4,4,5,5-tetrametil-2-<2,2,6,6-tetrar^
[l;3,2]dteksaboraia,na {kao što je pripremijen u prethodnom koraku) i 2-bromo-5w^ro-pirkfca prema proceduri Primera 15, koraka (c). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za CnHaNAS, 279.1 (M+H), nađeno 279.2.
d) S-Nltro^-^^^e-tetrametH-ljl-dfotee-l^A
[0292]
[0293]Rastvor 5-niot>-2-(2,2,6,6-tetramefet-3,6^ (0.300 g. 1..0S mmoi, kao što je pripremijen u prethodnom koraku) u MeOH {15 mL) je ohlađen na 0°C i tretiran sa oksonom (984 mg, 3.23 mmoi zasnovan na sadržaju KHSOs) ton rastvor u vodi (i -S mL). Ledena kupka je uklonjena, i smeša je ostavljena da se mesa na sobnoj temperaturi tokom ih, Smeša je razbiažena sa vodom i ekstrahovana ss CHjCb (2 x). Kombinovan! organski siojevi su
osušeni preko MgSO*i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen na 25-g Sepsa 5550 SPE koioni (Isco sistem ; Brzina protoka~20 mL/min; Buent = 5 % EtOAc-heksan tokom 0-3 min, zatim 5-15 % EtOAc-heksan tokom 5-30 min) da se dobije produkt te nasiova (322 mg, 96 %} kao beiićasta čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI, m/z); izračunato za Q«H«MjaS, 311.1 (M+H), nađeno 311.0.
e) 6~{2,2,6,6-Tetramet il-1, l-diokso-heksahidro- t^Miopiran-4-it}-^i^in-3-ilanHn
[0294]
[0295]Rastvor 5-nirjro-2-(2,2,o,6-terrameti^,l-đid^ (322 mg, 1.04 mmoi, kao što je pripremijen u prethodnom koraku) u MeOH (10 mL) je hidrogenizovan sa 5 % Pd/C i 1 atm Hjna sobnoj temperaturi tokom 17 h, Smeša je fiifcrirana kroz Ceiite, i ftlterski koiač je ispran sa MeOH, RastvaraS Su evaporisani u vakumu. Ostatak je prečišćen na 25-g Sepra Si 50 SPE koioni (isco sistem ; Brzina protoka = 20 mi/min;. Eiuent ? 10 % EtOAc-heksan tokom 0-3 min, zatim {0-50 % EtOAc-heksan tokom 5-30 min, zatim 50-65 % EtOAc-heksan preko 40 min, zatim 65-100 % EtOAc-heksan preko 40 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (187 mg, 64 %) kao beiičasta {vrsta supstanca. Maseni spektar (ESI, m/z)r Izračunato za CmHjjNjOjS, 283, i (M+ H), nađeno 283-1.
f) 2-Bromo~6-<2,2,6,6-te!Tameta~14-diofc^
[0296]
[0297}Jedinjenjefenasiova je pripremijeno cđ 6<2,2.,&,6-tEtrame$if-l^dickso-rK^hi^^^ ilamina (kao što je pripremijen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 17, koraka (d). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za Q.,HfiNAS6r, 361.1/363.3 (M+H), nađeno 3614/363,1,
9) 2-(4,4~0imetiI-oklohete-!-enil}-6-{2>^
3-Hamin
[0290]
[0299jJedinjenje iz nasiova je pripremijeno od 2-brorrK>-6«(2,2,&,6-setorn^ piridin-3-ilamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) i 4,4-dimetii-dkioheks-l-enil-4,4,5,S-tetramet!!-[l,3,2}đioks3borolan prema proceduri Primera 15, koraka (f). Maseni spektar (APCi, m/z): Izračunato za CSjH*»NjOfS, 391.2 (M+H), nađeno 391,3.
h) 4-Cijano~i-(2-trimetifsiiaml-etok5imetSi)-lH-imidaxoJ-2-katrK>ksiine kiseiine [2,(4,4-<iimetjl-cik)oheks-
l^nii}-6^(2,2f6,6-tetrametfi~l,l-diote^he
[0300]
[0301] Jedinjenje s nasiova je pripremijeno od 2-(4,4-đimeti!-dkk}heks-t-enii^^^^ heksarifdm-Us-tiopifan-4-il}-piridir!-3-i!ert^na (kao što je pripremijen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera I, koraka (d). Maseni spektar (ESI,m/ t} : fenažinato /aCsM^ MSSi, 640.3 (M+H), nađeno 640,3.
i) 4-CrjteHW*lH-jm»dazof-2- karboksiine kiseline [2-(4,4~d4roetil-oWoh*fcs-i-e^ d»ota(ohek^hfdr«-lkMiopiran-4-ii}-pSrid}n-3-il]-a««id
[0302] Jedinjenjeiznasiova je pripremijeno od 4-eijarK>-H2-tf^ karboksiine kiseline [2,(4,4-diniretil-cikioheks4"^
(kao što je pripremijen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 1, koraka (c) praćeno formacijom slobodne baze sa NaHCO*<l>H-NMR (CDCfe; 400 MHz); 8 9.76 (s, IH), 8.77 (đ, IH, J » 9.2 Hz), 7.74 (s, IH), 7.40 (đ, IH, 3 » 9.2 Hz), 6,02-5.95 (m, IH), 3,48-3,3? (m,IH), 2.60-2.42 (m,4H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), L68(s,6H),1.67-1.62 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.13 (s, 6Hj. Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C}?.:?C.S, 510.3 (M+H), nađeno $10.3,
Referenca Primera 22
4-Cijano-lH-im}da2:ol-2-k3tr>oksilne kiseline [2-(4,4-a1met)f-ciktaheks-l-eni!}~4-(2,2,6,6-ter^atnetif-i,i-diok^-hefe»h»dro-lA<s*>St^ran^-tl)-ifmin*arnid
[0303]
a) 4-(2,2,6,6-T8trame^l»3,6-dihldm-2H-tlopiran-4HHeniiarnin£03043
[0305] Jedinjenjeiz nasiova je pripremijeno od 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nortaf!wro-butan-i-stiifonske Kiseline 2,2,6,&-tetrametii-3,6^ir5fdro-2H-r30piran~4-ii estra (kao sto je pripremljen u Primeru 21, koraka (a)) j -4-(4,4,53^ebamet&'
[l,3,23đote8boroJan-2-^-fBn85Wr» prema proceduri Primera 15, koraka (c). Maseni spektar (BI,m/ z} :Izračunata2a dsH&NS, 248.1 (M+H), nađeno 248.2,
b) 4-{2,2,6,6-Tetrame«l-l,l-4i«ks»-if2A
[03063
[0307]Jedinjenje te nasiova je pripremljeno od 4<2,2,6,6-tstramć!il-3,&^ (kao što je pripremljen u prettodnoni koraku) prema proceduri Primera 21, koraka (đ). Maseni spektar (AP0,m/z):Izračunato za CssHJSNOi5,280.1 (M+H), nađeno 280,2,
c) 4-{2,2,6,6-Tetramettl-i, l-đlokso-heksar>ldro-lAMjopiran-4-fl)-Fcmta«nL«
[0308]
(03093Jedinjenje iz naslova je pripremijeno od 4-{2,2,6,6~tetjameti!-i,l-dia5^1A^ feriilamlna (kao što je pripremijen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera 21, koraka (e), Maseni spektar (APO,m/ z) :Izračunato za C:SH»NO.:$, 282,1 (M+H), nađeno 282 3.
tt) 2-Brorr^4-[2,2A6-tetrametH-^
[03101
[0311]Jedinjenje k naslova je pripremljeno od 4-{2,2,S,&-etrjameij!-^
(kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema proceduri<p>rimera 17, koraka (d), Maseni spektar (ESI, m/z): Sračunato za CisHaNOjSSr, 360,1/362,2: (M+H), nađeno360.2/362.2.
e) 2~{4,4-DimetJf-ciW0heks-l-eJiSI)^
fenilamin
[0312]
[0313]Jedinjenje iz nasiova je pri<pr>emijeno od 2-bromo-4<2,2f6(6-tetr3nretii-i^ čeniiamina (kao što je pripremljen u prethodnom koraku) prema<p>roceduri Primera 15, koraka (f). Maseni spektar (APCi, m/z): Izračunato ra CkHssNOsS, 390,2 (M+H), nađeno 390.3.
f) 4-ajano-i-(2-cfrfmetH5ila«il^ karboksiine kiseline [2-(4,4~dimer31-cikkJheks-
i-erttl)-4-(2,2,6,6-tetran^i-l,l-diok^
[0314}
[0315]Jedinjenje iz nasiova je pripremljeno od 2-(4,4-dimeSi~dcfchete-i-eniiH^ heksahkJor-lA*-tiopirar^H!}-efnii3mina (kao što je pripremijen u prethodnom koraku) prema proceduri Primera l, koraka (b), Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za C^H»<^<0<SSi, 639,3 {M+H}, nađeno 639,0.
g) 4-ajano~lH-imiđa«>i-2- karboksiine kiseiine [2-(4f4-din^i-ciidQheks-l-enii5-4-{2,2t6,6-tetrametji-
i,l-dSofcso-heksahWro-lA*-Kopiran4-H)-femf]-amW
[0310]Jedinjenje iz nasiova je pripremijeno od 4-cijanc^l-(2-trimei3isiianil-e^^ karboksiine kiseiine f2-(4,4-d!metii--ok^ (kao što je pripremijen u preShodnom koraku) prema proceduri Primera 1, koraka (c).<!>M-NMR (CDCh; 400 MHz); 8 9.62 (s, IH), 8.41 (d, IH, J~8.0 HZ), 7,73 (s, IH), 7.41 (d, IH, J « 8,0 Hz) 7,05 (d, IH, 3 « 2.4 Hz), 5.81-5,75 (m, IH), 3.25-3.14 (m, IH), 2.55-2.42 (m, 2B), 2.34-2,26 (m, 2H), 2.15-2,08 (ro, 2M), ,1.93-1.85 (m, 2H),1.66 (s, 6M)1.64-1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.12 (s, 6H). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za C»H»fc«OjS>509.3 (M+H), nađeno 509.1.
Primer 23
4-Ojarto-lH»imidazoi-2- karboksiine kiseline [2-{4,4-dlimeiti-cikloheks-l-enil}-6-(2,2,6,6-tetratmetil-
te*rahidro-piran-4-ii)-piriđ}r»-3-ii3-3mid«a htđrohloriđna so
[03173
[0318]Rastvor 4-djano-iH-imi£iazoi-2-karboksiine kiseline [2-{4f4-din\etii-cikioiieks-l-en(l)-6-(2,2,6,6-tetramet!itetrar)idro-piran~4-iij-piridin-3-ilj-amfda (49.2 mg, 0.107 mmoi, kao što je pripremijen u Primeru 15, koraka (h)) u EtOH (2 ml) je tretiran sa HCf (26.6 pt, 0,107 mmoi, 4 M u đfoksanu) na sobnoj temperaturi tokom 1.5 b. fesivarao su evaporisani u vakumu, i ostatak je osušen pod visokim vakumom preko noči, Čvrsta supstanca je rassvorena u mjnimainoj koiičini EtOH (900 pL) sa sonikacijom i grejan jem. Ook je jož topao, rastvor je polako tretiran sa beksanima (3 mL) do tačke zamučenja, Smeša je zagrevana ponovo do bistrine, zidovi bočice su izgrebani, i smeša je ostavljena da se ohladi. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena na vazđuhu da se dobije jedinjenje fe nasiova (20 mg, 38%) kao beii kristali, S-H-NMR (CDjOD; 400 MHz); 5 9,17 (d, IH, J » 8,4 Hz), 8.10 (s, IH), 7.95 (d, IH, J « 8,4 Hz), 6.38-6.32 (m, IH), 3,76-3.65 (m, IH), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.9S-1.91 (m, 2H), 1.76-1.65(m,4H), 1.43 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.15 {s, 6H). Maseni spektar (APCI, m/z): Izračunato za Cj-HmMs0j, 462.3 (M+H), nađeno 462.3.
Primer 24
4-Cijano-lH-fmlđaa:oi*2- karboksiine kiseline [2-(4,4-dime8l><fWohete-l-enil}-6-{2,2,<,6-tetrametit-
tetrahidropir3n-4-ii)-pindin-3-(i3~amidn3 so metansuifonske kiseline
[03193
[03203Rastvor 4-ctjartG-tH-imta^2o!-2-karboksS!ne kiselim; [2~(4,4~đta^ii--dktof)e^ tefrarneiflfcefrah^ (50.0 mg, 0.108 mmoi, kao sto je pripremljen u Primeru 15, koraka (h)} u EtOH (2 mL) je tretiran sa metansuifonskom kiselinom (7.0 Mi-, 0.108 mmo!) na sobnoj temperaturi tokom t h. Rastvaraći su evaporisani u vakumu, i ostatak je osušen pod visokim vakumom preko noći. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj ktx(icini EtOH (2 mL) sa sonikacijorn i grejanjem. Dok je još topao, rastvor je polako tretiran sa beksanima (3 mL) do tačke zamučenja, Smeša je zagrevana ponovo do bistrine, zidovi bočice su izgrebeni, i smeša je ostavljena da se ohladi. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena na vazduhu da se dobije jedinjenje iz nasiova (24 mg, 40 %) kao beii kristali. Maseni spektar (APCI,m/z):Izračunato za GfHsfoA, 462,3 (M+H), nađeno 462.3.
Primer 25
4-Cijano-lH-fmiđazol-2- karboksiine kiseline [2-(4t4-dimetii^kk>heks-l-enii}-6-(2,2.,6,6-tetrametil-
tetrahidrt>pir»n-4-(l)-piHdin-3-ii]-amid (lS)-(+)-i0-so kamforsulfortske kiseline
[0321]
[0322)Rastvor 4-đ3ano-lH-imid3Zoi-2- karboksiine kiseiine [2-{4,4-din)eti!-dkioheks-I-eni!)-6-{2,2,6,6-tebarr^ib3trahidro-piran-4-li)-piridir>3-ilj-amlda (52.4 mg, 0.113 mmoi, kao što je pripremljen u Primeru 15, koraka (nj) u EtOH (2 mL) je tretiran sa i]lS)-(+)- iO-kafnforsuifonskcrn kiselinom (26-4 mg, 0.113 mmo!) na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, Rasttaraći su evaporisani u vakumu, i ostatak je osušen pod visokim vakumom preko noći. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj kofičini EtOH (i mL), sa sonikacrjom i grejanjem. Dok je topao, rastvor je poieko tretiran sa beksanima dok prvi precipitat nije viđen na površini rastvora. Smeša je ostavljena da se mesa 30 minute na sobnoj temperaturi, dok je materijal nastavio da se taloži, Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena na vazduhu đa se dobije jedinjenje iz naslova (66.2 mg, 84%) kao beii kristali. *H-NMR (CDjOD; 400 MHz}: 6 9.17 (d, IH, .3 * 8.4 Hz), 840 fe IH), 7,95 (d, IH, .3 = 8,4 Hz), 6.39-6.32 (m, IH), 3,76-3.64 (m, IH), 3,38-3.34 (m, 2H), 2,80-2,75 (m, IH), 2,75-2.65
<m. IH), 2,54-2.45 (m, 2H), 2.40-2.30 (m. IH), 2.25-2,18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m. 2H), 1.98-1.86 (ra, 3H), 1.76-1.66 (m,
4B), 1.65-1.56 (m, IH), 1.47-1,38 (m, ?H), 1.30 (s, 6H), U5 (m, 9H), 0.87 (s, 3H).. Maseni spektar (APCI, m/z): tera&nato za ojiMOz, 462,3 (M+H), nađeno 462.3.
Primer 26
N-(4-{8-olusabicikfo[3.2.1)ak^
2-karbofcsarnid (A) i N-{4-{8-o*sab<dMQ[3.2,ljokta-3,S-d^^
đjarK»-lH-imidazc4-2-karboksarnid (B)
[0323]
[0324]U rastvor 4-rijano-N(2-{4,4-din^^ lH-imid3ZOŠ-24«rboksamida (kao što je pripremijen u Primeru 27, 37 mg, 0.083 mmci) u DCM (2 mL) na 0<X>, je dodat tionii hlorid (20 mg , 0.16 mmoi) u 0.5 mL DCM. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i zatsm je tretirana sa MeLi-Cul kompleksom (0.49 mmoi) u 2 mL THF. Reakcija je mešans tokom 20 minuta, i zabm je ugašena sa zasićenim vodenim NH*CI (10 mL), Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20raL), osušena (NajSO<) i koncentrovana u vakumu. Sirovi produkt je prečišćen putem prepara&vne tankostojne hromatografsje (5% MeOH-CHOs) đa se dobije 14 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao beia čvrsta
supstanca. Maseni spektar (ESI, m/z); Izračunato za'CsHj^UO?, 427.2 (M+H), nađeno 427,1.
Primer 27
4-Cfjan«HN-{2-(4,4~đirtK«teM^
it)fenii)-lH-imidazoi- 2-karboksamid
[032S3
[0320]jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 8,. koraka b korišcenjem 4-cij3no-lH-imidazoi-2-ksrbofcsiine kiseiine [4-brorr«-2-(4,4<llrmti!-<ikteheks-i-enii>-feniij-amida (kao što je pripremijen u Primeru i, koraka (c)) i 8-Ok53b(cikio[3.2..t]okt-6-en-3-on (european Journal of Organic Chemistrv (2000), 12, 2195-2201);<*>H NMR (400MHz;ĐMSOoV) 59.72(s,IH), 8,22 (s.IH), 7.93 (đ, 3 * 8.4 Hz, IH) 7.30 (dd, 3=8.4, 2,2 Hz, Iii) 7,22 (d, J * 22 Hz,IH), 6.27 (s, 2H), 5.65 (br s, IH), 4.74 Cd, .1 = 4,0 Hz, 2 H), 4.49 (s, IH), 2.16 (dd, J = 14.2,4.2 Hz, 4H), 1.96 (br s, 2
H), 1.68 (d, j»14.2 Hz, 2 H), 1.49 (t, 3~6.2 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H). Maseni spektar (£51, m/z): Izračunato za C*H»NA>445.2 (M+H), nađeno445.1-
[0327]Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano- lH-imiđazol-2- karboksiine klseiine{2-(4,4-dirnetit-Bkk>hete-l-enil)^-[(3-ekso)-3-hW (kao što je pripremljen u Primeru i, koraka (f».
Primer 20
4-€ijano*ft*(2H^,4-dfir^titeiW0helcs-^
otaai»dMQt3«2.ilofct-6-eH-3^
[0328]
[0329]jedinjenje iz nasiova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 8, koraka b korišćenjem 4-cijano-lH-imiđazoi-2- karboksiinekiseiine [4-bromo'2-(4,4-dimetil-dkloh^ (kao što je pripremijen u Primeru i, koraka (t)) i 2-enrJeHl-«ar^imed!~8<*^^ (Tetrahedrcn (1988), 44(16), 5151).<S>H NMR (400 MHz; COsOD) « 8,03 (d, J- 8,3 Hz, IH), 7.87 (s, IH}, 7.26 (dd. 3* 8.5, 2.2 Hz, IH), 7.20 (d, 3= 2.2 Hz,IH), 6.50 (s, 2H) 5.63 (dt, 3= 3.6,1.8 Hz, IH), 4.51 (d, j« 3.5 Hz, 2H), 2.27 - 2,36 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (đ, J~ 3.5 Hz, 2H}, 1.49 (t, 1« 6.3 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H), 0.52 - 0,62 (rrt, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): izračunato za Cj^i^A, 473.2 (M+H), nađeno 473,2.
[0330]Raspored relativne stereohemije je izvršen na osnovu analogije sa 4-ajano-lHirnidazol-2- karboksiiriom kiselinom [2-(4,4Hfir«etil-o8d^ fenilj-amiđom (kao što je pripremijen u Primeru 1,- koraka (f)).
Primer 29
4-CJj>no-N^2-(4i4-dirne$k3kfc»he^
8H*sal*dklep«2.13oktan-3-i^
[0331]
[0332} Jedinjenjeiz nasiova je pripremijeno kao što je opisano u Primeru S, koraka h korišcenjem
4-đjano-iH-lmiđazol-2- karboksiine kiseiine [4-bromo*2-(4,4-đimetii-cikione^ (kao što je pripremljen u Primeru i, koraka (ej) i 2-endo-4-enoV((3imetii-8-oksabidkM3/2.rjoktar!-3-on (Tetr3hedron (.1988), 44(1.6), SISI).<l>H NMR (400 MHz; CDjOO) 5 8,15 (đ,) « 8,59 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 Nj 7.28 - 736 (m, 2 H) 5.76 (br s, 1 H), 4.18 • 4.22 (m, 2 H), 2.25 - 2.43 (m, 6 H), 2,10 (d, .1 * 2,7 Hz, 2 H)1.71 - 1.77 {m, 2 H),. 1.62 (t, J « 6.1 Hz, 2 H) l.IO (s, 6 H) 0.68 (d, 3
« 7,0 Hz, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izračunato za Q(H.«NA, 47Š.2 (M+H), nađeno 475.2.
£0333jRaspored reiativne stereohemije je ćjvršen na osnovu analogije sa 4-djano-lH-fmidaznf-2- karboksiine kiseiine f2-(4,4-dimetii-dktohe!<$-i"em^ amidom (kao što je pripremijen u Primeru 1, koraka (f)),
Primer 30
4- Cijfrno~fM2'(4*4-drmelJlak!^ 4-«ndo-dimetii)-i,S-dimetii
5- oksabidkiot3,2.1)okt-6-en-3-i!}feni!)-lH^m}đaz:o5-2-karboksamid
(0334)
£0335}Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 3, koraka b korišcenjem
4-djano-lH-irrsid3zof-2- karboksiine kiseline (4-b{omo-2<4,4-<fimehi-đkloheks^ (kao što je pripremijen u Primeru 1, koraka (c}> i 2-endo-4~enck>-l,5-dimetil-8- ok5abicikio{3,2.13akt-6-eri-3-os) (J Amer Chem Sce, (3978),100(6),. 1765-77).<S>H NMR (400 MHz; COjOD) 6 8.15 (d, J* 8.5 Hz,. IH), 8,01 (S, IH), 7.40 (dd, 3« 8.5, 2.2 Hz,lH), 7.34 (d, 3= 2.2 Hz, IM), 6.34 (S, 2H), 5.75 (m, IH), 2.34 (d, 3= L7 Hz, 2H), 2.14 - 2,24 (m, 4H)( 1.62 (t, 3« 6.3 Hz, 2H),1.39, (s, 6HU.il (s, 6H), 0.72 (d, J* 7,3 Hz, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z); Izračunato za C*H*N«0* 501.2 (M+H), nađeno 501.2.
£0336}Oodeijeni raspored reiativne stonsohernije je izvršen na osnovu analogije sa 4-cijano-lH-imiđazoi-2- karboksiine kiseline.[2-{4,4-đimetiW^ x]?#cf-?-?rs-3-i#J-feniij-amidom (kao što je pripremljen u Primeru 3, koraka (f)).
Primer 31
4~ajano-lM-imidazol-2- karboksiine kiseiine [2-(4,4-dime*ii-ciklohe*s-l-enii)-6-(2^2y6,6-tetrarr»ti(-
tetrahidropiran- 4-ii)~piridin-3-ff]-amidna suifatna so
£0337}Suspenzija 4-cijano-iH-lmidazoi-2-karboksi!r,e kiseline [2-(4,4-dinietii-d<lcheks-l-enil)^-(2,2,6,6-terjametii-tetra^idro-piran-4-il)-pindin-3-113-3m'fda (24.8 mg, 0.0537 mmoi), kao stoje pripremljena u primeru 15, u acetonibiiu (1.0 ml) je zagrevana da se dobije rastvor. U rastvor je dodat rastvor koncenhovane sumporne kiseiine (0.0062 ml.) u vodi (0.5 ml), na sobnoj temperaturi. Rastvor je redukovan evaporaeijom sa promicanjem gasa azota (približno LO ml). Rastvor je zatim ostavljen da odstoji preko noći na sobnoj temperaturi u hermetfčkj zatvorenoj bočici. Dobijeni kristali se zatim sakupljeni fiitracijom i osušeni na vazduhu. Bela čvrsta supstanca je naznačena putem Đifrakcije praha pomoću x-zraka (PXRQj, Diferencijalne skenirajuće kalorimetr'rje (DSC), Termogravimebijske analize (TCA), i pojedinačne difrakcije kristala pomoću X-zraka. DSC za suifatnu so je pokazala 241 Čeizijusov stepen enđotsrmnog maksimuma. PXRO produkta suHatoe soli je prikazana na Slici 1, i istaknuti pikovi su prikazani u tabeii ispod.
Pik Etveštaja o pretraživanju (28 pikova, Maks, P/N~37.9}
[MT. iG55v96..3.red] rigaku ku, komentar iin'ije
PIK: 21-ots /Paraooiični Riter; Pra<g>- 0.0, odvojeni« 0,0%, 8G - 3/0.6, Pik-Top * Skup
[0338]Predstavnik 2-Teta pikova produkta suifatrte soii su prikazani ispod: 6.1903
6.570.1
11.5099
12.4103
12.9899
14.0503
14.7302
16,1501
173702
18.5838
19.8095
21.6705
23.6107
24,9701
Primer 32
4-Cfjano-tH-im$daz:ot-2-k3trJoksilne kiseline p^A^-đimetil-dkfr^ks-l-eniij-e-CS^e^tetrameti)-tetmrMdrop^ran-4-!l)-piHđSn-3-ii}-3ri«rfne natrtjumove soii (Oblik A)
[0339]U suspenziju 4^ijisrto-iH-imiđaxd-2-kaftK3k5iiiie kiseiine (2Hft4-đftne*ii-c$klc^^ te^ahidrx^ piran-4-ii}-(sridžo-3-iO {23.1mg, 0.05(50 mmoi), kao što je pripremijen u Primeru 15, u etanolu (1.0 mL) je dodat rastvor natrijum hkiroksida {1.0N; 0.055 mL; 0.055 mmoi). Rastvor je ostavljen da ispari u otvorenoj laboratorijskoj bod na sobnoj temperaturi. Dobijena je beia kristains čvrsta supstanca i naznačena je putsm PXRD i USA (6.1 % gubitak težine). PXRO Oblika A natnjumove soii je prikazana na $8đ 2 i istaknuti pikovi su dati u tabeli Ispod.
Pik izvestaja o pretraživanju (27 pikova, Maks. P/N - 25.0)
[MT..1058. _110_1, red] rigaku„ku, komentar linije
PIK; 23-pts /Paraboličhi Riter, Prag - 1,0, Odvojeni * 0.0%, 86 = 3/0.6, Pik-Top - Skup
[0340]Predstavnik 2-Teta pikova Oblika A produkta netrjjumove so<i>i su prikazani ispod: 5.470
6.870
8,690
12.390
14,370
14,710
16.010
17.311
18.549
19.489
20,051
Primer 33
4~ajano-lB-imidaxol-2-karboksilne kiseiine [2-{4,4-dimetii-aklohe*s-i-er^
tetrahidroplran-4-il}-p>rtdf«-3-U]-arniđene natrfjumove soii(ObHk 0)
[034}.]U suspenziju 4-đjano-lH-imkiazoi-2- karboksiine kiseline [2-(4/4<iimetii-dkioheks-l-enii}-6 (2,2,6J6-te^rr^ tEtrahidro-piran-4-i!)-piriđ!n-3 iij-amida {26.1 mg, 0,0556 mmoi).. kao što je pripremijenuPrimeru 15, u aoetonitriiu (1.0 mL) je dodat rastvor natdjum bidroksida (1,0N; 0.062 mt; 0,067 mmoi) da se dobije mutni rastvor, Zatim je dodata voda {0.44 mL) uzrokujući da rastvor postane bistar, Isparljjve supstance su zatim evaporisane da se dobije amorfna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u dietii etru (1,0 mL) i propilen giikoiu (0.009 mL). Dodat je heptan (2,0 mL) uzrokujući da se smeša emulguje. Smeša je ostavljena da odstoji preko noći u otvorenoj laboratorijskoj boci. formirani kristalnimaterijal,koji je sakupljen i naznačen putem PXftD i TGA (3.1.0% gubitak mase),<p>xrđ Obiika B natrijumove soli je prikazan na Slici 3 i istaknuti nraksimumi su navedeni u tabeii ispod.
Pik Izvestaja o pretraživanju (29 pikova, Mate.P/ H-- 10,8)
[MT_1058_10l_l.red3?igafcu_ku, komentar Unije
PIK: 21- pts/Patabolični Filter, Prag = 1.0, Odvojeni « 0.0%, 80 = 3/0.6, Pik-top « Skup
Pik Izveštaja o oretražtanj« { 29 »»sova, Maks, P/N =10.8)
fMT„lG58_no„i.redl rigakujcu, komentar Jinrje
PIK: 21-pts /ParabeSčni Riter, Prag « 1.0, Odvojeni* 0.0%.. BG * 3/0.6, P8t-top * Skup
[0342]Predstavnik 2-Teta pikova Obiika B produkta natrijumove sofi su prikazani ispod: 4.310
5.450
6,130
8,190
8.750
10.810
15.170
15.988
16.431
17.569
18,570
20,550
[0343]Uzorci difrakcije praha pomoći X-zraka su izvedeni korišcenjem D/Max Rapid, Contact (Rioaku/MSC, The VVoodianđs, TX, U.S.A.), koji koristi kao svoj kontroini softver RINT Rapid Centre! 50ftware, Rigaku Ra^d,'XRO, verzija 1.0.0 (81.999 Rigaku Co.j. Pored toga, kortšćeni su softver?zaanalizu Rlf«fTRapid dispiay sofhvare, verzija 1.18 {Rigaku/MSC)., i JADE XRĐ Pattern Processing, verzija 5.0 i 6.0 ((81995-2002, Materials: Data, Ine.).
[0344]Za anaiizu PXRD, parametri akvizicije su biii kao što sledi:Izvor jebio Cu saKfolijom na I,5406A\' x-y faza je biia manueina; veiićina kolimatora je bita 0.3 mm; kapilarna cev (Charles Supper Companv, ttabck, MA, U.S.A) je bila 0.3 mm SD; odraz refisfcsije je oto korišten; snaga u rendgenskoj cevi je biia 46 fcV; aktueina rendgenska cev je biia 40 mA; omega osa je bila osciiirajuća u rasponu od 0-5 stupeni pri br2ini od 1 stepena/minuti; ft osa se okretala pod ugioro od 360 stepeni pri brzini od 2 stepena/sekundi; 0.3 mm kolimator; vreme prikupljanja je bilo 60 minuta; temperatura je bila sobna temperatura; i grejač nije korgčen. Uzorak je predstavljen na izvoru X-zraka u staklenoj kapilarnoj cevi bogatoj borom,
[0345] Poredtoga, parametri analize su biii stedećš: raspon integracije 2-teta je bio 2-60 stepeni; raspon integracija chi je bio 0-360 stepeni; broj chi segmenata je bio i; konšcena velčina koraka je bila 0,02; Integraciona korist: je bio dfint; normaifzađja je korišeena; tamne tačke su biie 8; omega pomak je bio 180; i chi i phi pomaci su bili 0.
[0346]DSC analiza je izvedena korišcenjem Q1000 Đifferentiai Seanning Calorimetser (TA Instruments., New CastJe, OE, U.S.A.), koji koristi Advantage za QS>V-Series, verzija 1.0.0.78, Therma! Advantage Release 2.0 (82001 TA Ihstruments-Water LLC}. Pored toga, softver za analizu je bio Universai Anaiysis 2000 fer Windows 95/95/2000/MT, verzija 3.1 E; Suilđ 3.1,0.40 (82001 TA Ins&uments-Water LLC).
[0347]2a analizu DSC, Korišten, gas za Čišćenje je bio suvi azot, referentni materijal je bio prazan aiuminfjumski tkjanj koji je uvijen, i prečišćavanje uzorka je biio .50 mL/minuti,
[0348]TGA anaiiza je izvedena korišcenjem Q500 1t«rrnc^ravtrnetric Analyzer (TA Instruments, Hm Casde, 06, U S A.), koja koristi Advantage for QW-Series, verziju 1.0,0.78, Thermai Advantage Reiease 2,0 (82001 TA Instruments-Watar LLC). Pored toga, korišćen softver za analizu je bio Universai Analvsis 2000 for Windows 95/95/2000/NT, verzija 3.1E; Suild 3,1.0.40 (82001 TA insbwtents-Water LLC),
[0349]Za sve TGA eksperimente, gas za čišćenje je bio suvi azot, ravnoteža prečišćavanja je bita 40 ml/minuti N-„ i prečišćavanje uzorka je bilo 60 mL/minutiUt.
IV.Biološki Rezultati
?UHMNsa??i3M.?ad<Mt?..?mp??s.I????
[0350]Autofosrfbrlladja, fluorescentna polarizacija koropetiđje imunotesta je korišeena2a određivanje pctentncsti za c-fms inhibiciju izvedenu pomoću odabranih jedinjenja formule I. Test je izveden u crnim, 96-mikrotjtatskim pločicama {UL Siosvstems), Korišteni pufer testa je bio .100 mM 4-(2-hiđrcksieti!) piperazln i-etansuifonske kisefine (HEPES), pK 7,5,1 mM 1,4-dlho-DL-treitei (ĐTT), 0.0i% (v/v) Tvveen- 20, Jedinjenja su razbiažena u puferu za ispitivanje sadržavajući 4% dimetiisuifokskia (OMSO) neposredno pre testa, ti svaki bunartc, je dođato S pL jedinjenja, praćeno dodavanjem 3 }A. smese sadržavajući 33 nM c-fms (Johnson & Johnson PRĐ) i 16.7 mM MgCi; (Sigma) u pukm za test Reakcija kinaze je inicirana dodavanjem 2 pL od 5 mM ATP (Sigmaj u puferu za ispitivanje. Konačne koncentracije pri ispitivanju su biie 10 nM c-fins, 1 mM ATP, 5 mM MgCi5, 2% 0M5O. Kontrolne reakcije su biie nakon ubacivanja u svaku ploču; u pozitivnim i negativnim kontrolnim bunariama, pufer testa (napravljen 4% u ĐMSO) je supstltuisan sa jedinjenjem; pored toga, pozitivni kontrolni bunarići su primili 1.2 pl od 50 mM etiiendiamintetra sirćetne kiseline (E0TA).
[0351]Ptoče su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Na kraju inkubacije, reakciona smeša je ugašena sa 1.2 pl od 50 mM EOTA (EDTA nije dodat za pozitivnu kontrolu bunarića u ovom trenutku, videti iznad). Posše 5 min inkubacije, svaki bunarić je primio 10 pLodl: i: 3, smese antifosfobrozinskog antiteia, 10X, PTK zelenog obeleživača, 10X (mešan na Vbrteks mešalici), pufera FP za razbiaživanje, redom (sve od Panvera, kat# P2837). Ploča je pokrivena i inkubirana tokom 30 min na sobnoj temperaturi, i polarizacija fluorescencije je očitana na .Analizatoru. Instosrrtent podešavanja su; 485 nm ekscitacioni filter; 530 im emtsioniRiter; Zvisina: sredina bunarića; G faktor; 0.93. Pod tim usiovima, vređnosti fluorescentne polarizacije za pozitivne I negativne kontrole bile su otprilike 300 i 150, redom, a korišćene su za određivanje 100% i 0% irihihierje reakcije c-fins. 2abetežene .IC» vređnosti su prošeci tri nezavisna merenja.
CSF-l-Izvedeni test makrofaga uzet iz koštane srži miša
[0352]Makrofagi su dobijeni kuiSvisanjem koštane srži miša u aira-MEM sa dodatkom 10% PCS i 50 ng/m! rekombinantnog mišjeg CSF-1 u bakteriološkim posudama. Šestog dana, makroragi su odvojeni iz posuda, isprani i ponovo suspendovani u 0.05 miiionaćelija/ml ualfa MEM sadržavajući 10% PCS. Stotine ul čelrja suspenzije su ras<p>ođeljene po bunariću u 96 bunarića ploče za .kulturu. Bunar® su dalje obogaćeni sa dodatkom 50 ul medijuma sadržavajući 15 ng ml CSF-1, 3 uM tndemetađna, i 3x serija razblaženja testiranih jedinjenja. Ćeiije su kuitivisane tokom 30 sati na 37 stepeni 1 5% 00?. Za vreme posJednjih šest sati, kulture su dopunjene sa dodatnih 30 ui medijuma koji je sadržavao razblaženje 1:500 bron«deoksluridina (BrDU). Na kraju perioda kultivtsanja, ploče su centrifugirarte na 1000 obtrtaja u minuti tokom 1 minuta i 130 ui medijuma je uklonjeno sa plpetom I zamenjeno sa 150 ul rastvora za fiksiranje tokom1sata na sobnoj temperaturi. Fiksabv je zabrn raspršen sa ploča i pioče su ostavljene da se osuše na vazduhu. Inkorporacija u SrDU u fiksnim, osušenim ćelijama je kvantsfikovana korištenjem speaTičnog ELI2A testa.
[0353]Tablela Inabraja rezultate testa za reprezentativna jedinjenja pronalaska
?.??.A!rM?..<?.8a<c<Me
[0354]Namena: poliartritis se javija kod ženki Levis pacova poste i.p, primene streptokoka komponenti čelijskog zida (SCW). Model ima akutnu ne-etozivnu fazu (3-7dana) koja se nadopunjuje i zavisne neutrofšle koji rešavaju, Hroničha erozivna faza počinje na ako desetog dana, i zavisi od razvoja specifičnog imuniteta T ćelija na SCA', a moguće na vlastite antigene. Inđukovani modei SCW je rede fcorišcen za farmaceutsko ispitivanje nego adjuvantom-tndukovani ili koiagenom inđukovani modeti artritisa, aii svaki model predviđa precizni and-inflamatorni rx>tencijal Iflf inhibitora. Hroničha faza SCW modela je zavisna od makrcfaga. Zato sto preovSađivanje podataka sugerisa rta kritičnu ulogu makrofaga u RA, izabrali smo hrortični fazuSCWmodela artritisa da se istraži sposobnost izabranih jedinjenja preclmetnog pronaiaska da smanje zajedno nranično zapaijenje zgtobova i eroziju kostiju,
[0355]Metoda; Ženke Levis pacova (SO-100 g svaka) su nabavljene od Charies River, Peptidoglikan-polisaharidnii poiimeri (PG-PS 10S) streptokoknog ćeiljskog zida su nabavljeni od 8D (Cai# 210866), PG-PS 10S je mešan na voteksu 30 sekundi do potpunog mešanja materijala i tretiranog ultrazvukom rta niskim nivoima energije (nivo 6) za 3 minuta sa vrstom sonde sonfkatora pre injekcije. Na dan 0, šezdeset pacova su biii anestezirani korišcenjem izofiurana i ubrizgani i,p. sa 15 pg ramnoze/gram telesne težine (T?) u donjem levom kvadrantu abdomena, Oeset pacova su tretirani na sličan način sa sterilnim filološkom rastvorom.
[0356]Dana 5. , pacovi injektirani sa P6-PS 10 S koji su imali različit odgovor akutne faze artritisa baziran na zajedničkom oticanju su nasumično raspoređeni u grupe od 2-5 navedene u Tabeli 2.
[0357]Hronščni, T-će!ijom zavisni, eroiivni artritis je bio teški do 20. dana u koje vreme. je započelo dva puta dnevno oralno doziranje do žrtvovaja na elan 32. da se utvrdi da ii jedinjenje Primera 15 (u daijem tekstu jedinjenje A) može preokrenuti uspostavljenu bolest,
[0358]Jedinjenje A je forrnuiisano u 5% sotutoiu,5%etanoiu, 90% vode. Volumen doze je bio 5 ml/kg.
[0359]Levi i desni zadnji zglobovi svakog pacova su izmereni sa noniusom svaki dan za prvih Šest dana (poste injekcije), i zatim najmanje svaka dva ili tri dana do kraja ispitivanja. Zglobovi su bili dodeijeni kliničkom rezultatu baziranom na eritemu i oticanju na sledeći način: 1 - samo zglob; 2 ~ zgiob i prokstn-slna polovina tarzusa; 3 = zgfob i ceo tarzus zajedno, 4~uključenost čete šape uključujući falange. Rezultati životinja predstavljaju zbir đve zadnje Šape.
[0360] Izloženost:Dva sata posie zadnje doze 3,10 i 20 mpk, nivoi u piazma Jedinjenja A su biii247 ± 22,802 ± 35,
i 1475 ± 70 ng/mi, redom (srednja vrednost ± SEM).
[0361] Rezultati:Kada je doziranje inicirano na 20. dan, nakon što je bolest već bila ozbiljna, Jedinjenje A je izazvlao preokret u oticanju šape, određen merenjem nonkisom debljine Sape i vizuelnim rezultatima (siika 4), Preokret nije završen, verovatno Zbog taloženja periartikularne fibroze pre 20, dana. Terapijski efekat je zavisan od doze, ali već značajno pri najnižoj dozi od 3 mpk.
[0362]&eojdk.bjieiLt^ 2a procenu funkcije,, tri reprezentativna pacova po grupi subila snimana tokom trideset sekundi 19. dana i 32., i koraci preduzec' sa zadnjim udovimaa su prebrojani i prikazani u Tabeli 3, 19. dana posie SCW, paoovi su hodaii prvenstvena koristeći prednje Šape. Zadnje šape su gotovo imobžizovarte. Po 32. danu, pacovi iečeni Jedinjenjem A su koristiti zadnje udove na normaian način, s tim da su zadnji udovi životinje koje su tretirane nosačem biii imobiiizovani.

Claims (1)

  1. i. JedinjenjeFormule I: 8? soivat, hidrat, tautomer 111 farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu: Wje pri čemu svaka R<*>je nezavisno H, F, Ci, Br, I, 0«, OCH* OCHiCHj, SCmjaikil, SOC-i-^Ikil, SOjOCM)atk», -Cu-nalkit, COjR<*>, CONR'R'; CsCR* Ni CN; pri čemu R* je H, ili -C-. s*sikii; RTjeH, ili -Q;i;alkri; R'je H, ili -Cji-a^ikjlj i R<*>je H, -CHjO«, iii -CHjOiiOH; R1 je dkloalkii, spiro-supstituisani đkloaikenii, tiofertii,drhiđrosJiftrbnopiranii, fenil, turani), tetrahiđro<p>indil, ili dihidropiranii, od kojih svaki može biti nezavisno supstituisan sa jednim ili dva od svakog od sieOečih: hk»o, fluoro, htđraksi, Q1,3jaikffa, i Qs +jalki!a; ZjeH, F,a, iil CMj; JjeCM, iii N; Xje pri čemu R* je H,<a.* fM,^OjC^jatkil, <OHH}, - CCmnC^ pm, •CON(qw3!ki!53, iii -COC^jalk!). 2« Jedinjenje prema Paterstnom zahtevu 1, pri čemu: Wje R'je Zje H; X je iii soivati, hidrati, tsutomeri iii farmaceutski prihvatljive soli od njih. 3. Jedlojenje prema patentnom zahtevu 2, pri čemu: Wje Si soivati, ttidrati, tautomeri iii farmaceutski prihvatljive soii cd njih.4. Jedinjenjeprema patentnom zahtjevu 3, pri čemu; Wje Hi soivsti, hkirati, tautomeri iii farmaceutski prinvaSjlve sois od njih.5. Jedinjenjeprema patentnom zahtevu 4, pri ćemo: Wje ft<f>je
    iii soh/ati, hidratS, tautomeri iii farmaceutski priforadjfVe soii od njih.6. Jedfnjenjeprema Patentnom zahtevu 1, Formule Ia: pri čemu; ?je JjeCH, iii N; i Xje pri čemu R* je M, -<Wfkii, -CO^M)aikii, -CONH,,<X»& «^^ m,-CGN(G,.*>a!kii}>., iii -GOQM)aBđi;ffisoivatf, hfđrati, tautomeri fli farmaceutski pršhvadjiv® soii od njih. 7. Jedinjenje prema Patentnom zahtevu 6, ori čemu X je i!i soivafj, h'tdrati, tautomerl iii famtaeeu&k) prihvatljive soli od njih.8.Jedinjenje prema patentnom žahtevu 1 Formule ili shvate', rsđrati, tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soii od njih. 9, Farmaceutska kom<p>ozicija, ebuhvatajuč? jedinjenje iz patentnog zahteva I i farmaceutski prihvatljiv nosač:. 10, Najmanje jedno jedijenje prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u postupku iečenja bolesti Nabrane te grupe koja se sastoji ođ osteoporoze, fledžetove bolesti, reumatoidnog artritisa i drugih oblika infiamatornog artritise, osčeoartritfca, pmtetščkih nedostataka, ostsoiitJčkog sarkoma., mijeioma, I metastaze tumora na kosti.
RS20170252A 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitori c-fms kinaze RS55860B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98062307P 2007-10-17 2007-10-17
EP08839490.3A EP2215079B1 (en) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitors of c-fms kinase
PCT/US2008/080081 WO2009052237A1 (en) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitors of c-fms kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55860B1 true RS55860B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=40352814

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211326A RS62569B1 (sr) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitori c-fms kinaze
RS20170252A RS55860B1 (sr) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitori c-fms kinaze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211326A RS62569B1 (sr) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitori c-fms kinaze

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8497376B2 (sr)
EP (2) EP3208269B1 (sr)
JP (1) JP5475672B2 (sr)
KR (1) KR101559326B1 (sr)
CN (1) CN101889009B (sr)
AR (1) AR068892A1 (sr)
AU (1) AU2008312540B2 (sr)
BR (1) BRPI0817843B8 (sr)
CA (1) CA2702898C (sr)
CL (1) CL2008003068A1 (sr)
CO (1) CO6270363A2 (sr)
CR (1) CR11433A (sr)
CY (2) CY1118717T1 (sr)
DK (2) DK3208269T3 (sr)
EA (1) EA018936B1 (sr)
ES (2) ES2905118T3 (sr)
HR (2) HRP20170393T1 (sr)
HU (2) HUE031555T2 (sr)
IL (1) IL205043A (sr)
JO (1) JO3240B1 (sr)
LT (2) LT2215079T (sr)
MX (1) MX2010004263A (sr)
MY (1) MY153951A (sr)
NI (1) NI201000059A (sr)
NZ (1) NZ584574A (sr)
PA (1) PA8799701A1 (sr)
PE (1) PE20090972A1 (sr)
PL (2) PL2215079T3 (sr)
PT (2) PT3208269T (sr)
RS (2) RS62569B1 (sr)
SI (2) SI3208269T1 (sr)
TW (1) TWI440637B (sr)
UA (1) UA99311C2 (sr)
UY (1) UY31397A1 (sr)
WO (1) WO2009052237A1 (sr)
ZA (1) ZA201003429B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007124316A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
MX2008013531A (es) 2006-04-20 2009-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
TWI619713B (zh) * 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US20120271046A1 (en) 2011-04-19 2012-10-25 Jeffrey Christopher S Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of making the same
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
CN104520295B (zh) * 2012-08-07 2017-07-18 詹森药业有限公司 用于制备c‑fms激酶抑制剂的方法
MX2015002036A (es) 2012-08-16 2016-01-22 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazoles sustituidos como bloqueadores del canal de calcio tipo n.
CN108341805A (zh) * 2013-03-15 2018-07-31 詹森药业有限公司 可用作c-fms激酶抑制剂的取代的吡啶衍生物
CN105283185A (zh) * 2013-03-15 2016-01-27 詹森药业有限公司 用于治疗何杰金氏淋巴瘤的4-氰基-n-(2-(4，4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四甲基四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-酰胺
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
HK1223939A1 (zh) * 2013-08-16 2017-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv 取代咪唑用作n型钙通道阻滞剂
GB201315487D0 (en) * 2013-08-30 2013-10-16 Ucb Pharma Sa Antibodies
AU2014366334B2 (en) * 2013-12-19 2018-01-18 Archer Daniels Midland Company Mono- and dialkyl ethers of furan-2,5-dimethanol and (tetra-hydrofuran-2,5-diyl)dimethanol and amphiphilic derivatives thereof
JP6537338B2 (ja) * 2015-04-24 2019-07-03 日東電工株式会社 核酸固相合成用リンカー及び担体
US10647699B2 (en) * 2016-02-11 2020-05-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted 2-oxyimidazolylcarboxamides as pesticides
TWI752980B (zh) * 2016-07-18 2022-01-21 比利時商健生藥品公司 4-氰基-n-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2h-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-甲醯胺之晶型
TW201811326A (zh) 2016-07-18 2018-04-01 比利時商健生藥品公司 ４－氰基－ｎ－（２－（４，４－二甲基環己－１－烯－１－基）－６－（２，２，６，６－四甲基四氫－２ｈ－哌喃－４－基）吡啶－３－基）－１ｈ－咪唑－２－甲醯胺之鹽形式
EP3589324A1 (en) * 2017-03-03 2020-01-08 Janssen Biotech, Inc. Co-therapy comprising a small molecule csf-1r inhibitor and an agonistic antibody that specifically binds cd40 for the treatment of cancer
JOP20190282A1 (ar) 2017-06-09 2019-12-05 Novartis Ag مركبات وتركيبات لحث تكوّن الغضاريف
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020222109A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Janssen Biotech, Inc. Csf-1/csf-1r gene set
CN110575450B (zh) * 2019-09-17 2023-03-31 遵义医科大学珠海校区 2,5-呋喃二甲醇在制备抗肿瘤药物中的应用
EP4073100A4 (en) 2019-12-09 2024-02-14 Syndax Pharmaceuticals, Inc. ANTIBODIES FOR TREATING CHRONIC GRAFT VERSUS HOST DISEASE
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
AU2024284488A1 (en) * 2023-06-09 2025-12-11 Modulo Bio, Inc. 5-cyano-1h-imidazole-2-carboxamide compounds as csf1r inhibitors

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2466420A (en) * 1947-11-26 1949-04-05 Eastman Kodak Co Ketene condensation products with aldehydes
US3226394A (en) * 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
CH504416A (de) 1966-12-05 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
US4551540A (en) * 1983-01-17 1985-11-05 Borg-Warner Chemicals, Inc. Substituted 2,5-dimethylpyrroles
US5190541A (en) * 1990-10-17 1993-03-02 Boston Scientific Corporation Surgical instrument and method
EP0627940B1 (en) * 1992-03-05 2003-05-07 Board of Regents, The University of Texas System Use of immunoconjugates for the diagnosis and/or therapy of vascularized tumors
US5474765A (en) * 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
US5686472A (en) 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO1996011932A1 (en) 1994-10-14 1996-04-25 Smithkline Beecham Plc 2-(imidazol-4-yl)carbapeneme derivatives, intermediates thereof and use as antibacterials
CA2216943C (en) 1995-04-19 2003-06-17 Boston Scientific Limited Drug release coated stent
US6117432A (en) * 1995-04-20 2000-09-12 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SK283335B6 (sk) * 1995-12-08 2003-06-03 Janssen Pharmaceutica N. V. (Imidazol-5-yl)metyl-2-chinolinónové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5702390A (en) * 1996-03-12 1997-12-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioplar cutting and coagulation instrument
AU711936B2 (en) 1996-08-09 1999-10-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Stereoselective deoxygenation reaction
JP2001505548A (ja) 1996-12-20 2001-04-24 トヴァリシェストヴォ エス オグラニチェンノイ オトヴェトストヴェンノストジュ“タブジュファーム” 凍結乾燥ハイドロクロライド−１β，１０β−エポキシ−１３−ジメチルアミノ−グアヤ−３（４）−エン−６，１２−オリドの生成方法および装置
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
EP0977750B1 (en) 1997-04-25 2007-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones
TW491872B (en) 1997-05-27 2002-06-21 Ciba Sc Holding Ag Block oligomers containing l-hydrocarbyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidyl groups as stabilizers for lower polyolefin
US6100254A (en) * 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
PT1060619E (pt) 1998-03-05 2002-11-29 Formula One Administration Ltd Sistema de comunicacao de dados
US6303654B1 (en) 1998-03-12 2001-10-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Acyclic monoterpenoid derivatives
WO2000001691A1 (en) 1998-07-01 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors
WO2000002871A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AP2001002079A0 (en) 1998-08-27 2001-03-31 Pfizer Prod Inc Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents.
CA2341739C (en) 1998-08-27 2005-07-12 Pfizer Products Inc. Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
CZ302374B6 (cs) * 1998-12-23 2011-04-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivát 1,2-anelovaného chinolinu, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
AU779008C (en) 1999-01-11 2005-06-30 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PT1169038E (pt) * 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
ES2223705T3 (es) * 1999-04-28 2005-03-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Composiciones y metodos para el tratamiento de cancer mediante inhibi cion selectiva del vegf.
US6346625B1 (en) * 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
US6558385B1 (en) * 2000-09-22 2003-05-06 Tissuelink Medical, Inc. Fluid-assisted medical device
US6692491B1 (en) * 2000-03-24 2004-02-17 Scimed Life Systems, Inc. Surgical methods and apparatus for positioning a diagnostic or therapeutic element around one or more pulmonary veins or other body structures
US6776796B2 (en) * 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
WO2002032861A2 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
WO2003024931A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
CN101703509A (zh) 2001-10-30 2010-05-12 诺瓦提斯公司 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物
EP1458713B1 (en) 2001-12-27 2005-08-24 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
NZ537155A (en) 2002-05-23 2006-09-29 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1546117A2 (en) 2002-08-14 2005-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
AU2003258491A1 (en) 2002-09-05 2004-03-29 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
CA2500727A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US20080207617A1 (en) 2002-10-29 2008-08-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same
MXPA05004754A (es) 2002-11-13 2005-08-02 Chiron Corp Metodos para tratar cancer y metodos relacionados.
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
WO2004089918A1 (ja) * 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
US7429603B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
US20050113566A1 (en) 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) * 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
NZ545032A (en) 2003-07-28 2009-02-28 Smithkline Beecham Corp Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
EP1684750B1 (en) 2003-10-23 2010-04-28 AB Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
GB0326601D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
AU2005209485A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
DE602005015742D1 (de) * 2004-10-22 2009-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Aromatische amide als hemmer der c-fms-kinase
NZ555289A (en) * 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) * 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
MX2007004784A (es) * 2004-10-22 2007-09-11 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
DE102005023588A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Grünenthal GmbH Salze substituierter Allophansäureester und deren Verwendung in Arzneimitteln
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281771A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
US20060281700A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281769A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
CN101340909B (zh) * 2005-10-18 2012-01-11 詹森药业有限公司 抑制flt3激酶的方法
CA2649919C (en) * 2006-04-20 2019-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl-or pyridinyl amides as inhibitors of protein tyrosine kinases
WO2007124316A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) * 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
MX2008013531A (es) * 2006-04-20 2009-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
DK2215079T3 (en) 2017-02-13
IL205043A (en) 2015-07-30
UA99311C2 (en) 2012-08-10
JP5475672B2 (ja) 2014-04-16
NZ584574A (en) 2011-12-22
PT3208269T (pt) 2021-12-09
EP2215079B1 (en) 2016-12-14
UY31397A1 (es) 2009-04-30
KR20100069711A (ko) 2010-06-24
EP3208269B1 (en) 2021-09-15
HRP20211593T1 (hr) 2022-03-18
CN101889009A (zh) 2010-11-17
EP3208269A1 (en) 2017-08-23
HRP20170393T1 (hr) 2017-05-05
HUE031555T2 (en) 2017-07-28
CO6270363A2 (es) 2011-04-20
LT2215079T (lt) 2017-01-25
ES2614754T3 (es) 2017-06-01
IL205043A0 (en) 2010-11-30
LT3208269T (lt) 2021-11-10
CY1124721T1 (el) 2022-07-22
CL2008003068A1 (es) 2009-03-06
SI3208269T1 (sl) 2021-11-30
CR11433A (es) 2011-01-14
ZA201003429B (en) 2011-08-31
WO2009052237A1 (en) 2009-04-23
KR101559326B1 (ko) 2015-10-12
CA2702898C (en) 2016-10-11
AU2008312540B2 (en) 2014-03-27
EP2215079A1 (en) 2010-08-11
TWI440637B (zh) 2014-06-11
CN101889009B (zh) 2014-10-29
PE20090972A1 (es) 2009-07-13
PL2215079T3 (pl) 2017-06-30
MX2010004263A (es) 2010-05-03
BRPI0817843A2 (pt) 2015-04-07
US20090105296A1 (en) 2009-04-23
PT2215079T (pt) 2017-03-23
MY153951A (en) 2015-04-15
CY1118717T1 (el) 2017-07-12
DK3208269T3 (da) 2021-10-11
JP2011501752A (ja) 2011-01-13
AR068892A1 (es) 2009-12-16
HUE056173T2 (hu) 2022-01-28
TW200932738A (en) 2009-08-01
JO3240B1 (ar) 2018-03-08
EA018936B1 (ru) 2013-11-29
SI2215079T1 (sl) 2017-05-31
EA201070480A1 (ru) 2010-10-29
ES2905118T3 (es) 2022-04-07
BRPI0817843B8 (pt) 2021-05-25
PL3208269T3 (pl) 2022-01-10
NI201000059A (es) 2010-09-13
PA8799701A1 (es) 2009-05-15
RS62569B1 (sr) 2021-12-31
CA2702898A1 (en) 2009-04-23
BRPI0817843B1 (pt) 2019-01-02
AU2008312540A1 (en) 2009-04-23
US8497376B2 (en) 2013-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55860B1 (sr) Inhibitori c-fms kinaze
EP2016058B1 (en) Inhibitors of c-fms kinase
US9221797B2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
JP5674483B2 (ja) 新規なｈｓｐ９０阻害性カルバゾール誘導体、同誘導体を含む組成物およびその使用
AU2013203813B2 (en) Inhibitors of C-FMS kinase
HK1242678A1 (en) Inhibitors of c-fms kinase
HK1242678B (en) Inhibitors of c-fms kinase
HK1147253B (en) Inhibitors of c-fms kinase
HK1147253A (en) Inhibitors of c-fms kinase
AU2013200528A1 (en) Inhibitors of C-FMS kinase
HK1194064A (en) Inhibitors of c-fms kinase