RS55870B1 - Hpn-100 za upotrebu u lečenju poremećaja nakupljanja azota - Google Patents

Description

Poremećaji nakupljanja azota sa povećanim nivoima amonijaka obuhvataju poremećaj ciklusa uree {UCD - 'urea tyđe disorder'}, hepatičku encefatopatiju (HE) i uznapredovali!bolest bubrega ili otkazivanja bubrega, koje se uglavnom nazivaju bubrežne bolesti krajnjeg stadijuma (ESRO ~ 'end-stage renai disease'}.

UCOi obuhvataju nekoliko nasfeđenih neođstatafca enzima ili transportera neophodnih za sintezu uree iz amonijaka, uključujući enzime uključene u siklus uree, Ciklus uree je prikazan na slici 1, koja je takođe prikazuje kako izvesni lekovi koji sakupljaju (engi. scavenging) amonijak deluju da bi pomogli u eliminaciji viška amonijaka. Pozivanjem na stku1, H-acetilglutamat koji potičetzN-acetilglutamil sitetaze (NA6S) vezuje karbamilfosfatsintetazu {CPS), koja aktivira CP5 i dovodi do konverzije amonijaka i bikarbonata u karbarnoilfosfat. Zauzvrat,, karbamilfosfat reaguje sa ornitinom da b» se dobio citrufin u reakciji u kojoj posreduje ornitintranskarbamilaza (OTC). Orugi molekul nepotrebnog azota je ugrađen u ciklus uree u sledećoj reakciji, posredovanoj sa arginosukcinatsintetazom {ASS-argininsucciate svnthetase) u kojoj citrulin kondenzuje sa aspartanskom kiselinom da bi se obrazovala argininćiiibarna kiselina. Argininćtlioarna kiselina se čepa argininčilibarnorn liazom (ASL - argininsuccinic iyase) da bi se dobio arginin i fumarat. U krajnjoj reakciji cikulsa uree, arginaza (ARG) čepa arginin da bi se dobio ornttin i urea. Od dva atoma azota koji su ugrađeni u ureu, jedan potiče iz siobodnog amonijum jona (NH/), a drugi je od asparata. Pojedinci rođeni sa UCD, bez značajnog zaostatka u sintetičkom kapacitetu uree se ispoljavaju u nekoliko prvih dana života (neonataina prezentacija}. Pojedinci sa zaostalom funkcijom tipično se ispoijavaju kasnije u detinjstvu iii čak odraslom dobu, i simptomi i mogu biti izazvani sa povećanom ishranom proteinima iii fiziološkim stresom {npr. paralelnom bolešću). Za UCD pacijente, snižavanje amonijaka u krvi je kamen temeljac tečenja.

HE se odnosi na spektar neuroloških znakova i simptoma za koje se veruje da su rezuitat hiperamonemije, koji se često javljaju kod subjekata sa cirozom ili izvesnim tipovima bolesti jetre. HE je uobičajena manifestacija klinički dekompenzovane bolesti jetre i najčešće je posleđica ciroze jetre sa različitim etiologijama koje obuhvataju prekomerni unos alkohola, virusne infekcije hepatitisa B iii C, autoimune boelsti jetre, ili hronične holestatičke poremećaje kao što su primarna bilijarna ciroza. Pacijenti sa HE tipično pokazuju izmenjeni mentalni status od blagih promena do kome, karakteristika sličnih pacijentima sa USD. Veruje se da je porast amonijaka u krvi usled disfunkctje jetre u detoksikaciji pri ishrani sa proteinima glavna patoftziologija u vezi sa HE (ong 2003).

£SRĐ je posiedica različitih uzroka uključujući dijabetes, hipertenziju i nasledne poremećaje. ESRD se manifestuje akumulacijom u krvi supstanci koje se normalno izlučuju urinom, uključujući ureu i kreatinin. Ovo nagomilavanje supstanci u krvi, uključujući!toksine, koji se normalno izlučuju urinom

se generalno veruje đa dovodi do kliničkih manifestacija ESRD, koji se ponekad nazivaju uremija ili uremijsfci sindrom, ESRD se uglavnom leci sa dijalizom iii transplantacijom bubrega. Do stepena da urea, per se, doprinosi ovim manifestacijama t da davanje fenilsirćetnih prolekova {PAA} može smanjiti sinteze uree {videti npr. Brusilow 1993 ) i prema tome sniziti koncentracije uree u krvi davanje PAA ieka može biti korisno za pacijente sa ESRD,

Subjekti sa poremećajem nakupljanja azota čiji nivoi amonijaka i/ili simptomi nisu adekvatno fcontrotfsani restrikcijom proteina u ishrani t/ili dijetetskim suplementima, se generalno leće sa sredstvima za sakupljanje azota kao što su natrijum feniibutirat NaPBA, odobren u Sjedinjenim Državama kao BUPHENVl<*>i u Evropi kao AMMONAPS<*>}, natrijum benzoat, ili kombinacija natrijum fenliacetata i natrijum benzoata (AMMONUL<*>). Oni se često nazivaju kao tekovi alternativanog puta jer obezbeđuju u telu alternativni put za ureu za izbacivanje nepotrebnog azota (Brusifow 1980; 8rusitow 1991). NaPBA je PAA prolek. Još jedan Jek za sakupljanje azota koji se trenutno razvija za lečenje poremećaja nakupljanja azota je gliceril tri-[4-feniIbutirat] (HPN-100), koji je opisan u U.S. patentu br. 5,968,979. HPN-100. koji se uobičajno odnosi na 6T4P ili giicero! PBA, je prolek P8A i pre-proiek PAA. Razlika između HPN-100 i NaPBA u vezi sa metabolizmom je da je HPN-100 trigticeriđ i zahteva varenje, veravatno pankreasnih lipaza,zaoslobađanje PBA (McGušre 2010), dok je NaPBA so i lako se hidroiizuje posle apsorpcije da oslobodi PBA.

HPN-100 i NaPBA dele isti op§ti mehanizam đejstva: PBA se pretvara u PAA beta oksidacijom i PAA je konjugovan enzimski sa giutaminom da obrazuje feniiacetilglutamin (PAGN) koji se izlučuje urinom. Strukture PBA, PAA t PAGN su dole navedene:

Klinička korist od NaPBA i HPN-100 u vezi sa poremećajima nagomifavanja azota potiče od sposobnosti PAGN da efikasno zameni ureu kao sredstvo za izbacivanje nepotrebnog azota i/ili da smanji potebu za sintezom uree (Brusilo w 1991; 8rusitow 1993). Zbog toga Sto svaki glutamin sadrži dva molekula azota, telo se osJobađa đva nepotrebna atoma azota za svaki molekul PAGN koji je izbačen u urinu. Prema tome, đva ekvivalenta azota su uklonjena za svaki mol PAA pretvoren u PAGN. PAGN predstavlja predominantni krajnji metabotit i stereohemijski je povezan sa uklanjanjem nepotrebnog azota, mera efikasnosti u slučaju stanja nakupljanja azota.

Pored stanja nakupljanja azota, PAA pro tekovi mogu biti korisni u različitim drugim poremećajima u kojima se verujedaPBA i/ili PAA modifikuju ekspresiju gena i/ili ispoljavaju posttranslacione efekte na funkciju proteina. U slučaju bolesti urina mirisa javorovog sirupa (MSUD, takođe poznat kao ketoariđurija razgranatog lanca), na primer, zabeleženo je da su naročito korisni efekti NaPBA u snižavanju nivoa u plazmi aminokiseima sa razgranatim lancima posredovani PBA- indukovanom inhibicijom kinaze koja reguliše aktivnost đehiđrogenaznog kompleksa aifaketo kiselina sa razgranatim tancima ili BCKDC. BGKOC je enzim koji normalno čepa aminokisetine sa razgranatlm lancima i genetički je defektan kod MSUD pacijenata (Sruneti-Pieri 2011). Slično, pretpostavljeni korisni efekti PAA lekova za lečenje kancera (Chung 2000), neuradegenerativnih bolesti (Rvu 2005), i bolesti srpastih ćelija (Perrine 2008} sve uključuju izmenu u ekspresiji gena i/ili posttranslacione efekte na funkciju proteina pomoću PBA i/ili PAA.

Brojne publikacije beteže neželjena dejstva koja prate davanje PBA i/ili PAA (Mokhtarani 2012), i PAAje zafaeleženo da izaziva neželjenu toksičnost kada je prisutna u visokim nivoima u cirkulaciji. Dok mnoge od ovih publikacija nisu zabeSežile nivoe PAA u krivi t/Ili povremene neželjene efekte u vezi slušajevima sa PAA nivoima, toksičnost kao što su muka, glavobolja, povraćanje, umor, slabost, letargija, pospanost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, gubitak memorije, konfuzija, i dezorijentisanost je pokazano da su privređmeno u vezi sa PAA nivoima u opsegu od 499-1285 pg/mi kod pacijenata sa kancerom koji primaju PAA intravenski, i ova toksičnosti je dokazano da se resava sa prekidom PAA davanja {Thiebault 1994; Thiebault 1995), Prema tome, kada se daju PAA prolekovi za lečenje poremećaja u vezi sa nakupljanjem azota i drugih stanja, važno je optimizirati doziranje iako da se postigne željeni terapeutskie efekat dok je minimiziran rizik toksičnosti u vezi sa PAA,

Suština pronalaska

Ovde je obezbeđen klinički praktičan prilaz zakorišcenje i interpretaciju nivoa PAA i PAGN u krvi da bi se prilagodila doza HPN -100 u cilju mlnimiziranja rizika toksičnosti i makstmiziranja efikasnosti lekova,

Ovde su obezbeđeni HPN-100 za upotrebu u postupku tečenja poremećaja nakupljanja azota izabranog iz grupe koju čine poremećaji ciklusa uree [UCD), heptička encefalopatija (H£) i bubrežne bolesti krajnjeg stadijuma (BfiD) kod subjekta koji obuhvataju korake davanja prve doze HPN-100, merenje nivoa PAA u PAGN u plazmi, izračunavanje odnosa PAA:PA6N u plazmi, i određivanje da li doza proteka PAA treba da je prilagođena na osnovu toga da lt je odnos PAA:PAGN spada u okvir ciljnog opsega 1 do 2,5. U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg je 1 do 2, 1 do 1,5, 1,5 do 2, 5. Gornji odnos PAA: PAGN koji je u okviru ciljanog opsega, ali u okviru odgovarajućeg podopsega (npr, 1 do 1,5 ili 2 do 2,5, gđe je ciljani opseg 1 do 2,5} ukazuje da doza HPN-100 ne treba da bude prilagođena, ali da subjekat treba da bude podvrgnut češćem kontrolisanju, U izvesnim izvođenjima, postupak đaije obuhvata korak davanja prilagođene druge doze ukoliko je tako određeno prilagođavanje kao neophodno na osnovu odnosa PAA:PAGN i opciono na osnovu drugih karakteristika subjekta. U drugim izvođenjima, postupak dalje obuhvata korak davanja drugedozekoja je ista ili gotovo ista kao prva doza, ukoliko se smatra da nije potrebno prilagođavanje doze« Poremećaj nakupljanja azota je UCD, H£ ili ESRD, U izvesnim izvođenjima, merenja nivoa PAA i PAGN u plazmi posle prvog davanja HPN-100 posle dovoljno vremena da se dostigne ravnotelno stanje, kao što je 48 sati do 1 nedelje posle davanja.

Ovde je obezbeđen HPN 100zaupotrebu u postupku tečenja poremećaja nakupljanja azota izabranog iz grupe koju čine poremećaji cikulsa uree (UCD), hepatička encefalopatija (HE) i bubrežne bolesti krajnjeg stadijama (ESRDj kod subjekta koji je prethodno primio prvu dozu HPN-100 koji obuhvata korake metenja nivoa PAA i PAGN u plazmi, izračunavanje odnosa PAA :PAGNu plazmi i određivanje da li doza HPN-100 treba da se prilagodi na osnovu da li odnos PAA :PASN spada u okvir ciljanog opsega od I do 2,5- U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg je 1 do2,1do 1,5,1,5 do 2, ili 1,5 do 2,5. Gornji odnos PAA : PAGN iznad ciljanog opesga ukazuje da doza PAA proieka treba da se smanji. Odnos PAA: PAGN ispod cilajnog opsega ukazuje da doza PAA proieka treba da se poveća. U izvesnim izvođenjima, odnos PAA: PAGN koji je u okviru ciljanog opsega ili u okviru određenog podopsega (npr.lđo 1,5 ili 2 do 2,5, kada je ciljani opseg i do 2,5) ukazuje da doza HPN 100 ne treba da bude prilagođena, ali da subjekal treba da bude podvrgnut češćem kontroliranju, U izvesnim izvođenjima, postupak dalje obuhvata korak davanja prilagođene druge doze, ukoliko je određeno takvo prilagođavnje kao neophodno na osnovu odnosa PAA : PAGN 1 opciono, i drugih karakteristika subjekta, U drugim izvođenjima, postupak daije obuhvata korak davanja druge doze koja je ista ilš gotovo ista kao prva doza ukolko se ne smatra da je potrebno prilagođavanje doze. Poremećaj nakupljanja azota je UCD, HE ili ESRD. U izvesnim izvođenjima mererenje u plazmi nivoa PAA i PAGN se obavlja posle prve doze HPN-100 kada prođe dovoljno vremena da se dostigne ravnotežne stanje, kao što je 48 sata do 1 nedejje posle davanja.

Ovde su opisani postupci za dobijanje odnosa PAA : PAGN u okviru ciljanog opsega kod subjekta, koji obuhvataju korake davanja HPN-100, merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi, izračunavanje odnosa PAA • PAGN u plazmi, i određivanje da li odnos PAA: PAGN spada u okivir ciljanog opsega 1 do 2,5. Ukoliko odnos PAA : PAGN ne spada u okvir ciljanog opsega, dalje se prilagođena druga doza i ovi koraci se ponavljaju do postizanja odnosa PAA: PAGN u plazmi koji spada u ciljani opseg. U izvesnim izvođenjima, ciljani opsegje 1 do2, 1do 1,5, 1,5 do 2 ili 1,5 do 2,5. Odnos PAA: PAGN iznad ciljanog opsega ukazuje da doza HPN-100 treba da bude smanjena, a odnos PAA: PAGN ispod ciljanog opsega ukazuje da doza HPN-100 treba đa bude povećana. U izvesnim izvođenjima, merenje PAA i PAGN nivoa u plazmi se obavlja poste prvedozeHPN-100, kada prođe dovoljno vremena đa se dostigne ravnotežne stanje, kao Što je 48 sati do 1 nedelje posle davanja.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

Slika 1: Ciklus uree

Slika2:Nivoi PAAu plazmi naspram odnosa PAA.PAGN u plazmi kod (A) svih subjekata {zdravih odraslih subjekata, pacijenata starih 2 meseca i iznad sa UCD i pacijenata sa cirozom), (B) pacijenata starosti 2 meseca i iznad sa UCD i (C) pacijenata sa cirozom.

Slika 3: Procenjena verovatnoča f.95% interval pouzdanosti (i.p,)) tačnog đetektovanja povišenog odnosa PAA: PAGN (>2,Q) sa jednim uzorkom krvi u označenom vremenu.

SSika 4: Raspored odnosa PAA : PAGN u plazmi (log skala) prema vremenu od dozirnja (sati) i kategorija maksimalnog odnosa PAA: PAGN kod svih subjekata zajedno.

Slika 5; Raspored koncentracija PAA {u.g/mt) prema odnosu PAA i PAGN za (A) sve subjekte i {8} UCĐ i HE subjekte.

DJTA UAN OPIS

Enzimi zaduženi za beta oksidaciju PBA do PAA su prisutni u većini ćelijskih tipova sposobnih da koriste masne kiseline kao energetske supstrate i rasprostranjenost ovih enzima verovatno se računa za brzu i suštinski kompletnu konverziju PSA do PAA. Međutim, enzimi koji kanjuguju PAA sa glutaminom đa bi se obrazovao PAGN se primarno nalaze u jetri i u manjoj roeri u bubrezima (Moldave1957). Prema tome, konverzija PAA u PAGN može biti pod uticajem nekoliko oklolnosti, uključujući sledeee; a) ukoliko je kapacitet konjugacije zasićen (npr. visokim dozama proieka PAA);b]ukoliko je kapacitet konjugacije ugrožen (npr. ozbiljnom đifurjkcijom jetre ili bubrega); c) ukoliko je supstrat (glutamin) za konjugaciju PAA u PAGN ograničene stope d) genetički određena varijabilnost (tj, polimorfizam) kod enzima odgovornih za konverziju PAA u PAGN, ili e) kod mlade dece, jer se kapacitet pretvaranja PAA u PAGN varira sa izmerenom velićnom tela, kao što je površina tela (Monteleone 2012). Prisustvo bilo kog od ovih stanja može voditi do nagomilavanja PAA u telu, što dovodi do reverzibilne toksičnosti.

Cilj davanja proieka PAA subjektima sa poremećajima nakupljanja azota je đa se obezbedi dovoljna doza da bi se postigao željeni nivo uklanjanja azota, a izbegao visak nagomtlavanja PAA. Cilj davanja proieka PAA pacijentima sa poremećajem nakupljanja3Zota {npr. neurodegenerativna bolest) je postizanje nivoa metaboiita u krvotoku neophodnih da se dobije klinička korsit izmenom ekspresije gena i/ili savijanja proteina ili funkcije. Međutim, postoje nekoliko teškoća koje su u vezi sa određivanjem odgovarajuće doze kod pacijenata sa poremećajem nagomilavanja azota.

Nivoi PAA i PAGN u plazmi su pod uticajem različitih faktora, uključujući vreme uzimanja krvi u odnosu na davanje ieka, funkciju jetre, dostupnosti metaboliziranja enzima i dostupnosti supstrata potrebnih za metabolizam. Nasumični ntvo PAA uzet u toku vanbolničke posete dabi seodredilo da li su nivoi u opsegu tokičnosti, bez značajnih pratećih nivoa PAGN, dovoljan je podatak za doziranje. Prvo, PAA nivoi variraju višestruko u toku dana, fluktuacije u velikoj meri između maksimalnih r minimalnih nivoa. Na primer, u Hvperion ključnoj studiji koja procenjuje upotrebu HPN-100 u letenju odraslih UCD {Stuđy !Đ HPN-100~Q06< Clinical Triafs ID NCTOG), serijski uzorci krvi su đobijeni u PK ispitivanjima u toku perioda od 24 sata u toku kog su subjekti primali HPN-100 ili NaPBA. Indeks fluktuacije za PAA u toku perioda od 24 sata, koji predstavlja fluktuaciju između maksimalne koncentracije (tipično primećene posle posiednje dnevne doze ili na približno 12 sati) i minimuma koncentracije {tipično primećene ujutro posle gladovanja u toku noći ili na 0 sati), ukazalo je na veoma visok stepen varjabimosti (2150% za NaPBA i 1368% za HPN-100). Prema tome, pojedinačni nivo PAA u plazmi možda neće biti reprezentativan za najviši nivo PAA u plazmi koji će pacijenti imati u toku dana. Drugo, vioski nivo PAA u plazmi može samo biti indikacija najviših doza koje je subjekt primio, pre nego razlog za brigu ukoliko pacijent efikasno konjuguje PAA sa glutaminom đa bi se obrazovao PAGN. Prema tonle,, prilagođavanja doze bazirane samo ria samo visokom nivou PAA bez uzimanja u obzir pretećih nivoa PAGN plazmi mogu dovesti đo nepotrebnog smanjenja doze i neadekvatnog tečenja pacijenta. Obrnuto, nivo PAA naizgled ispod nivoa u vezi sa toksičnoŠcu mogu biti uzeti kako indikacija zadovoljavajućeg doziranja, bez uzimanja u obzir činjenice da prateći PAGN nivoi možda neće biti proporcionalni PAA, ukazujući da PAA nije bio efikasno iskorišćen i može biti akumuliran.

Ranija ispitivanja su pokazala da konverzija PAA u PAGN je postupak koji se može zasititi koji značajno varira između pojedinaca (viđeti, npr. Monteleone 2012) i da pacijenti sa pogoršanjima jetre imaju više PM nivoe od pacijenata, bez pogoršanja jetre (Ghabrii et a!,, "Giveero! pheriyibutyrate (GPĐ) administratlon in patients with cirrhosis and episodic hepatic encephalopathy (HE)," suhmitted to Đigestive Disease VVeek, 2012). Ukoliko je narušeno obrazovanje PAGN pod dejstvorn bilo kog od gornjih faktora, PAA će se akumulirati t nepotrebni azot neće moći biti uklonjen iz tela. Ranija ispitivanja su takođe pokazala da mafi deo pojedinaca, uključujući') zdrave ođrasie osobe f pacijente sa UCD ili HE, imaju više nivoe PPA nego ostali deo populacije, verovatno usled pojedinačnih raziika u konjugovanju PAA u PAGN, i nivoi PAA fluktuiraju mnogostruko u toku dana u zavisnosti od doze i vremena uzorka krvi u odnosu na bar posleđnju dozu tako da pojedinačni nivo u plazmi možda neće biti informativan {Lee 2010; tiehter 2011),

Mada je cilj terapije sa fekovima PAA kod poremećaja nakupljanja azota da se postignu nivoi amonijaka u okviru normalnih granica, ne postoji korelacija između nivoa PAA u plazmi i amonijaka u krvi. Subjekti sa poremećajima nakupljanja azota su normalno 'dozirani do efekata' što znači da subjekti sa nepostojanjem ili ozbiljnom đeficijencjjom sintetičkog kapaciteta uree zahtevaju više doze iekova PAA nego blago deficitni pacijenti sa UCD. Ove više doze su generalno u vezi sa višim PAA nivoima, tako da se konvencionalni odgovor PK/PD (viši aktivni deo, tj. PAA je u korelaciji sa manje škodljivim supstancama tj. amonijakom) ne pnmenjuje. Prema tome, ne postoji pojedinačni ciljani nh/o PAA u plazmi koji može da se primeni kod pacijenata sa UCD ili drugim poremećajima nakupljanja azota na osnovu njihovog amonijaka u krvi.

Pacijenti sa ozbiljnim pogoršanjem jetre su u povećanom riziku od nagomiiavanja PAA usled neadekvatnih nivoa enzima za konjugovanje PAA ukoliko se leče sa ptotekovima PAA, UCD pacijenti bez hepatičkog pogoršanja čiji enzimi za konjugovanje PAA se lako zasite su takođe u povećanom riziku ođ nagomiiavanja PAA ukoliko se lece sa jedinjenjima koja stvaraju PAA. Drugi pacijenti bez zadržavanja azota su u povećanom riziku od nagomiiavanja PAA usled ograničene dostupnosti glutamina kao supstrata da se obrazuje PAGN ukoliko se leče sa jedinjenjima koje proizvode PAA, koja se nagomilavaju kod pacijenata sa stanjima nakupljanja azota.

WO 2009/134460 i WO 2010/025303 opisuju postupke za određivanje efikasne doze proieka PAA na osnovu PAGN nivoa u urinu, za koju je nađeno da je pouzdaniji indikator efikasne doze u odnosu na nivoe PAA u plazmi ili drugih metaboitta. Mada su takva merenja visoko korisna za procenu uklanjanja nepotrebnog azota, oni ne obezbeđuju kompletnu informaciju u vezi sa sposobnošću subjekta da koristi prolek.

S obzirom da nivoi PAA, PAGN i amonijaka ne obezbeđuju informaciju neophodnu za određivanje da li se kod subjekata efikasno pretvara PBA u PAGN (tj. efikasno korišćenje proieka PAA), postoji potreba za poboljšanim postupcima priiagođavanja doze prolekova PAA i uklapanjem takvih priiagođavanja u postupke za lečenje poremećaja nakupljanja azota.

Kako je ovde opisano, ustanovljeno je da odnos PAA:PAGN obezbeđuje neočekivano tačnu meru metabolizma proieka PAA kod subjekta sa poremećajem zadržavanja azota i/ili pogoršanjem jetre. Ustanovljeno je đa će subjekti koji mogu iako pretvoriti PAA u PAGN i nisu dostigli tačku zasićenja u odnosu na konverziju PAA u PAGN imati odnos PAA: PAGN 2,5 ili ispod (kada se oba mere u ,ug/ml) i da subjekti sa odnosima PAA: PAGN iznad 2,5 imaju značajnu vise šanse da nivo PAA bude iznad 400 }ig/ml ili 500 u.g/ml u toku vremenskog perioda od 24 sata. Odnos PAA/PAGN mani od 2,5 je primarno u vezi sa zdravim odraslim osobama ili adolescentima i normalnim radom jetrern, a subjekti koji imaju odnos ispod 2,5 Imaju1%veravatnoće da imaju nivo PAA viši od 400 pg/mi i gotovo nema šanse sa ispoljavanjero nivoa PAA većeg od 500 ug/ml u bilo kojoj tački u toku perioda od 24 sata. Odnos veći od 2,5, sa druge strene, je generalno viđen kod subjekata sa umerenim pogoršanjem jetre, pod setom zd ravih subjekata i5i pacijenata sa UCD sa relativno niskom tačkom zasićenja i teškoćom konjugovanja PAA da bi se dobio PAGN i pacijentima sa malom površinom tela. Subjekti sa odnosom većim od 2,5, sa druge strane, pokazuju verovatnoću od 20 36% da se jave nivoi PAA veći od 400 ng/mS u toku dana, i približno 10% verovatnoću da se javi nivo PAA od 50Q pg/i ili veći. Kod subjekata sa odnosom većim od 3, verovatnoća da se javi nivo PAA viši od 500j-ig/ml je povećana na 25%. Ovi rezultati pokazuju da odnos PAA : PAGN u plazmi ukazuje da dozno prilagođavanje treba uzeti u obzir. Prema tome, odnos PAA : PAGN u plazmi obezbeđuje klinički koristan surogat za procenu efikasnosti konverzije PAA u PAGN.

Odnos PAA : PAGN u plazmi ukazuje đa 15 se PAA prolekovi efikasno koriste u sakupljanju azota, i prema tome obezbeđuju indirektnu i jednostavnu meru zasićenja konjugovanih enzima, dostupnih supstrata i mogućih efekata pogoršanja jetre ili bubrega u ovom postupku. Izračunavanje ovog odnosa će dozvoliti efikasno lečenje i prilagođavanje doze kod subjekata sa poznatim pogoršanjima jetre, subjektima koji imaju znake i simptome koji se preklapaju hjperamonemije i toksičnosti PAA I subjekata koji nisu klinički kontroljsanu uprkos povećavanja doze leka.

Osobe iz struke ne bi generalno uzele u obzir odnos aktivnih metabolita kao Što je PAA do krajnjeg metabolita kao što Je PAGN kada se donose odluke o terapeutskoj dozi, jer bi očekivale đa bi viši nivoi aktivnih metabolita doveli do proporciono višeg odgovora {što se mert stvaranjem PAGN) i povećane efikasnosti (tj.tuklanjenjem nepotrebnog azota). Međutim, ovde obezbeđeni rezultati pokazuju da bi je upotreba odnosa PAA : PAGN u plazmi u procenjivanju i priiagođavanja doze proieka PAA neočekivano superiorna prema upotrebi samih nivoa PAA ili PAGN. Jednom kada subjekat pređe specifični odnos PAA: PAGN, postaji velika verovatnoća da nije efikasno korišćen aktivni deo i da dalji porast doze proieka PAA možda neće povećati efikasnost i može ustvari dovesti đo nagomiiavanja PAA i toksičnosti.

Na osnovu ovih saznanja, HPN-100 je obezbeđen za upotrebu u postupku lečenja poremećaja nakupljanja azota i procene i priiagođavanja doze HPN-100 na osnovu odnosa PAA : PAGN u plazmi. Generalno, ovt postupci obuhvataju korake merenja nivoa PAA i PAGN, izračunavanja odnosa PAA : PAGN I određivanja da li odnos spada u okvir ciljanog opsega, pri čemu se ovo određivanje koristi pri odlučivanju da li je potrebno prilagođavanje doze HPN-100. U ovim postupcima, odnos PAA : PAGN mole biti korišćen da osigura da urinarni izlaz PAGN, koncentracija amonijaka u plazmi /ili nivoi PAA budu u okviru prethodno đefmisanog ciljnog opsega. Takvi postupci predstavljaju poboljšanje u odnosu na prethodno razvijene postupke za procenjivanje doze HPN-100 i efekasnosti u tome đa omogućavaju tačnije doziranje, veću efikasnost i smanjenje rizika toksičnosti u vezi sa nagomilavanjem PAA.

Ovde su opisani ciljni opsezi odnosa PAA prema PAGN u plazmi kod subjekata koji su primili HPN-100 terapiju, U izvesnim izvođenjima, subjekat koji pokazuje odnos PAA:PAGN koji spada u ciljani opseg je klasifikovan kako pravilno doziran, što znači đa ne zahteva priiagođavanje doze HPN-100, dok subjekat koji pokazuje odnos PAA:PAGN koji spada van ciljanog opsega je klasifikovan kao nepravilno doziran, što znači da zahteva prilagođavanje doze HPN-100. Subjekat koji pokazuje odnos PAA:PAGN koji je iznad ciljanog opsega je klasifikovan da zahteva smanjenje doze HPN-100, dok subjekat pokazuje odnos PAA:PAGN koji je ispod cilajnog opsega je klasifikovan da zahteva povećanje doze HPN-200.

Oljanl opseg odnosa PAA;PA6N u plazmi je 1 do 2,5, što znači da subjekat koji pokazuje PAA:PAGN koji spada u opseg je klasifikovan kao pravilno doziran. U drugim izvođenjima, ciljani opseg odnosa PAA:PAGN je 1 do 2, 1 đo 1,5, 1,5 do 2 iii 1,5 do 2,5. Gde je ciljani opseg 1 đo 2,5, subjekat sa odnosom PAA:PAGN iznad 2,5 je klasifikovan đa zahteva smanjenje doze proieka PAA, dok subjekt sa odnosom PAA:PAGN koji spada ispod 1 je klasifikovan da zahteva povećanje doze proieka PAA. Subjekt je neophodno klasifikovan da zahteva povećanje doze proieka PAA ukoliko je njegov odnos ispod 2.

U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg odnosa PAA^PAGN u plazmi može đa obuhvata jedan iii više podopsega, sa subjektima koji spadaju u različite podopsege koji se različito tretiranju uprkos tome što su u ciljanom opsegu. Na pri me r, kada je ciljani opseg 1 do 2,5, subjekat koji ima odnos PAA:PAGN ispod 1 ili iznad 2,5 će biti klasifikovan da zahteva prilagođavanje doze HPN-100. U okviru ciljanog opsega, subjekti sa odnosom PAA:PAGN koji sapda u okvir određenog podopsega mogu biti tretirani kao pravilno dozirani, nepravilno dozirani (tj. zahtevaju dozno prilagođavanje} ili pravilno dozirani, aii zahtevaju češće kontrolisanje. Na primer, subjekti koji imaju odnos PAA:PA6N veći od 2 ali ne veći od 2,5 mogu biti klasifikovan} kao pravilno dozirani, ali zahtevaju češće kontrolisanje.

U izvesnim izvođenjima, granice podopsega ili lečenje subjekata koje spada u određene podopsege Će zavlsisti ođ đeia subjektovih specifičnih karakteristika uključujući na primer biohemijsklprofil ili kliničke karakteristike kao što su ciljano izbacivanje azota, stvarno izbacivanje azota, simptom ozbiljnosti stanja, trajanje poremećaja, godine iii ceiokupno zdravstveno stanje. Na primer, u izvesnim izvođenjima jedan subjekat sa odnosom PAA:PAGN, koji spada u okvir podopsega 2 do 2,5 može biti klasifikovan kao pravilno doziran, ali zahteva češće kontrolisanje, dok drugi subjekt koji spada u isti podopseg može biti klasifikovan da zahteva povećanje doze HPN-100, Slično, jedan subjekt sa odnosom PAA:PAGN koji sada u podopseg 1 do 1,5, može biti klasifikovan kao pravilno doziran, ali zahteva Češće kontrolisanje, dok drugi subjekt koji spada u isti podopseg mole biti klasifikovan da zahteva povećanje doze. Na primer, subjekt koji je skoro prikazao naročito akutne simpotme u vezi sa određenim poremećajem može biti klasifikovan za potrebno povećanje doze HPN-100 kada pokazuju odnos PAArPAGN od 1 đo 1,5, dok subjekt koji je klinički kontrotisan mole biti klasifikovan kao pravilno doziran uprkos tome Što spada u isti podopseg.

HPN-100 je obezbeđen za upotrebu u postupku iečenja poremećaja nakupljanja azota kod subjekta koji je prethodno primio prvu đo2u HPN-100. Ovaj postupak obuhvata merenje nivoa u plazmi PAA i PAGN, izračunavanje odnosa PAA:PAGN u plazmi, određivanje da ii doza HPN-100 treba da se prilagodi na osnovu toga da U odnos PAA:PA6N spada u okvir ciljanog opsega, i davanje druge doze HPN-100. Cifjani opseg za odnos PAA:PAGN je 1 đo 2,5. U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg je 1 đo 2. Druga doza je veća od prve doze ukoliko je odnos PAA-PAGN manji od 1 (tj, doza je povećavana) i manja je od prve doze ukoliko je odnos PAA:PAGN veći od 2,5 (tj. doza je smanjena). U izvesnim Izvođenjima, druga doza je jednaka prvoj dozi, kada je odnos PAA:PAGN 1 do 2,5 tj. spada u okvir ciljanog opsega- U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg je pođeijen u jedan ili više podopsega,Uizvesnim ovim izvođenjima, druga doza može biti jednaka prvoj dozi ukoliko je odnos PAA:PAGN 1 do 1,5 lit 2 do 2,5, ali subjekt može biti podvrgnut Češćem kontrolisanju. U izvesnim izvođenjima, druga doza može biti veća od prve doze ukoliko je odnos PAA:PAGN 1 do 1,5 ili 1 do 2, i subjekat je skoro pokazao naročito akutne simptome poremećaja nakupljanja azota iii drugog stanja za koje se očekuje da je davanje HPN-100 korisno. Slične., druga doza može biti marija od prve doze ukoliko je odnos FAAiPAGN viši od 1,5 ili 2, ali ne viši od 2,5, u zavisnosti od specifičnih karakteristika subjekata. U izvesnim izvođenjima, povećanje iii smanjenje druge doze naspram prve doze zavisi ođ tačnog odnosa PAA:PAGN u plazmi. Na primer, kada je odnos PAA:PA6N u plazmi samo malo manji od 1, dozna može biti samo malo povećana, ali kada je odnos PAA:PAGN značajno manji od l, doza može biti povećana više. Siično, smanjenje doze kod subjekata koji pokazuju odnos iznad 2,5 može varirati u zavisnosti koliko se odnos iznad 2,5. U izvesnim izvođenjima, merenje odnosa PAA i PAGN u plazmi se dešava posto je HPN-100 imao dovoljno vremena đa dostigne ravnotežno stanje (npr.48sati, 48 do 72 sata, 72 sata do 1 nedelje, 1 nedeija do 2 nedelje, ili više od 2 nedelje posle davanja proieka PAA). U izvesnim izvođenjima, ovi koraci mogu biti ponovljeni do postizanja željenog odnosa PAA:PAGN {npr. 1 do 2,5 ili 1 do 2). Na primer, postupci mogu obuhvata*! merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi posle davanja druge doze, izračunavanje odnosa PAA:PAGN, određivanje da li HPN-100 doza treba da bude prilagođena na osnovu da li odnos PAA:PAGN spada u okviru ciljanog opsega i davanje treće doze HPN-100.

U izvesnim izvođenjima, HPN-100 je obezbeđen za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja uvezi sa nakupljanjem azota kod subjekta kome prethodno nije davan HPN-100. Ovi postupci obuhvataju davanje prve doze HPN-100, merenje nivoa u plazmi PAA i PAGN, izračunavanje odnosa PAA:PAGN u plazmi, određivanje da li doza HPN-100 treba da je prifagođena na osnovu toga da li odnos PAA:PAGN spada u okvir ciljanog opsega, i davanje druge doze HPN-100. Ciijani opseg za odnos PAAiPAGN je 1 do 2,5. U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg je 1 đo 2- Druga doza je veća od prve doze ukoliko je odnos PAA:PAGN manji od 1 (tj, doza je povećavana) i manja ođ prve doze ukoliko je odnos PAA:PAGN veći od 2,5 {tj, doza je smanjena). U izvesnim izvođenjima, druga doza je jednaka prvoj dozi kada je odnos PAA:PA6N l do 2,5 tj. spada u okvir ciljanog opsega. U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg je podeijen u jedan ili više podopsega. U nekim od ovih izvođenjia, druga doza može biti jednaka prvoj dozi ukoliko je odnos PAA:PAGN 1 do 1,5 iii 2 đo 2,5, ali subjekt može biti podvrgnut češćem kontrolisanju. U izvesnim izvođenjima, drugi opseg može biti veći ođ prve doze ukoliko je odnos PAA:PAGN 1 đo 1,5 ili 1 đo 2 i subjekat je skoro pokazao naročito akutne simptome poremećaja nakupljanja azota ili drugog stanja za koje se očekuje đa je davanje HPN-100 korisno. Slično, druga doza moze biti manja od prve doze ukoliko je odnos PAA:PAGN viši ođ 1,5 iii 2, ali ne viši ođ 2,5, zavisno od specifičnih kliničkih ili biohemijskih karakteristika subjekata. U izvesnim izvođenjima, povećanje ili smanjenje druge doze naspram prve doze zavisi od tačnog odnosa PAA:PAGN u plazmi. Na primer, kada je odnos PAArPAGN u plazmi samo malo manji od 1, dozna može biti samo malo povećana, ali kada je odnos PAA:PAGN značajno manji ođ 1, doza može biti više povećana. Slično, smanjenje doze kod subjekata koji pokazuju odnos iznad 2,5 može varirati u zavisnosti koliko je odnos iznad 2,5. U izvesnim izvođenjima, merenje odnosa PAA i PAGN u plazmi se dešava posto je HPN-lOO imao dovoljno vremena da dostigne ravnotežno stanje {npr, 48 sati, 48 do 72 sata, 72 sata do 1 nedeije, 1 nedefja do 2 nedelje, ili vise od 2 nedelje posle davanja proieka PAA). U izvesnim izvođenjima, ovi koraci mogu biti ponovljeni do postizanja željenog odnosa PAA:PAGN (npr, 1 do 2,5 Ili 1 đo 2). Na primer, postupci mogu obuhvatati merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi posle davanja druge doze/izračunavanje odnosa PAArPAGN, određivanje đa li HPN-100 doza treba da bude prilagođena na osnovu đa li odnos PAArPAGN spada u okviru ciljanog opsega i davanje treće doze HPN-100,

Ovde je opisan postupak davanja HPN-100 subjektu sa poremećajem nakupljanja azota. Ovi postupci obuhvataju davanje prve doze HPN-100, merenje nivoa u plazmi PAA i PAGN, izračunavanje odnosa PAA:PAGN u piazmi, određivanje đa !i doza HPN-lOO treba đa je prilagođena na osnovu toga đa li odnos PAA:PAGN spada u okvir ciljanog opsega, i davanje druge doze HPN-100, Ciljani opseg za odnos PAA: PAGN je 1 do 2,5. U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg je 1 đo 2, Oruga doza je veća ođ prve doze ukoliko je odnos PAAIPAGN manji od l (tj* doza je povećavana) i manja od prve doze ukoliko je odnos PAArPAGN veći od 2,5 (tj. doza je smanjena).Uizvesnim izvođenjima, druga doza je jednaka prvoj dozi kada odnos PAA:PAGN 1 do 2,5 tj. spada u okvir ciljanog opsega. U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg je podeljen u jedan ili više podopsega. U nekim od ovih tzvođenjia, druga doza može biti jednaka prvoj dozi ukoiiko je odnos PAA;PAGN 1 do 1,5 ili 2 do 2,5, ali subjekt može biti podvrgnut češćem kontroitsanju, U izvesnim izvođenjima, drugi opseg može biti veći od prve doze ukoiiko je odnos PAArPAGN 1 do 1,5 ili 1 đo 2 i subjekat je skoro imao naročito akutne simptome poremećaja nakupljanja azota Hi drugog stanja za koje se očekuje da je davanje HPN-lOO korisno. Slično, druga doza može biti manja od prve doze ukoliko je odnos PAArPAGN viši od 1,5 ili 2, ali ne viši od 2,5, zavisno od specifičnih kliničkih ili biohemijskih karakteristika subjekata. U izvesnim izvođenjima, povećanje ili smanjenje druge doze naspram prve doze zavisi od tačnog odnosa PAA:PAGN u plazmi. Na primer, kada je odnos PAArPAGN u plazmi samo malo manji ođ 1, dozna može biti samo malo povećana, ali kada je odnos PAArPAGN značajno manji od 1, doza može bit* više povećana. Slično, smanjenje doze kod subjekata koji pokazuju odnos iznad 2,5 može varirati u zavisnosti koliko je odnos iznad 2,5, U izvesnim izvođenjima, merenje odnosa PAA i PAGN u plazmi se dešava pošto je HPN-100 imao dovoljno vremena da dostigne ravnotežno stanje (npr. 48 sati, 48 do 72 sata, 72 sata đo 1 nedelje, 1 nedelja do 2 nedelje, ili više ođ 2 nedelje posle davanja proieka PAA). U izvesnim izvođenjima, ovi koraci mogu biti ponovljeni đo postizanja željenog odnosa PAArPAGN (npr. 1 do 2,5 iii 1 đo 2). Na primer, postupci mogu obuhvatati merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi posle davanja druge doze, izračunavanje odnosa PAArPAGN, određivanje đa li HPN-100 doza treba da bude prilagođena na osnovu da li odnos PAArPAGN spada u okviru ciljanog opsega I davanje treće doze HPN-100.

U izvesnim apsektima, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje ciljanog odnosa PAArPAGN kod subjekata sa poremećajem nakupljanja azota. Ovi postupci obuhvataju davanje prve doze HPN-100, merenje nivoa u plazmi PAA i PAGN, izračunavanje odnosa PAA:PAGN u plazmi, određivanje đa li doza HPN-100 treba da je prilagođena na osnovu toga da li odnos PAArPAGN spada u okvir ciljanog opsega, i davanje druge doze HPN-100 na osnovu odnosa PAArPAGN. Ukoliko je odnos PAArPAGN iznad ciljanog opsega,dru^doza je manja ođ prve doze. Ukoliko je odnos PAArPAGN ispod ciljanog opsega, druga doza je veća od prve doze. Ovi koraci se ponavljaju do postizanja ciljanog odnosa PAArPAGN u plazmi. Ciljani opseg spada u okvir ciljanog opsega 1 do 2,5. U izvesnim izvođenjima, ciljani opseg je 1 do 2, U izvesnim aspektima, povećanje ili smanjenje druge doze naspram prve doze zavisi ođ preciznog odnosa PAArPAGN. Na primer, kada je odnos PAArPAGN samo malo ispod 1, doza može biti povećana samo malo, ali kada je odnos PAArPAGN značajno iznad 1, doza može biti više povećana. Slično smanjenje doziranja kod subjekta koji ima odnos iznad 2,5 može veoma zavisiti koliko je ovaj odnos iznad 2,5, U izvesnom aspektu, merenje odnosa PAA i PAGN u plazmi se izvodi posle dovoljno vremena da HPN-100 uspostavi ravnotežno stanje (npr, 48 sati, 48 do 72 sata, 72 sata do 1 nedelje, 1 nedeija do 2 nedeije, ili više od 2 nedelje posle davanja proieka PAA).

Ovde su opisani postupci za procenu doze HPN-100 kod subjekta kome je prethodno davana prva doza HPN-100. Ovi postupci obuhvataju merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi, izračunavanje odnosa

PAArPAGN u plazmi, određivanje da li doza HPN-100 treba da je prilagođena na osnovu toga da li odnos PAArPAGN spada u okvir ciljanog opsega. Ciljani opseg za odnos PAArPAGN je 1 do 2,5. U izvesnim aspektima ciljani opseg je 1 do 2. U izvesnim ovim aspektima, prva doza se smatra suviše niskom ukoliko je odnos PAArPAGN manji od 1, a suviše visok ukoiiko je odnos PAArPAGN viši od2,5. U izvesnim aspektima, ciljani opseg je podeljen u jedan iti više podopsega. U izvesnim izvođenjima prva doza se smatra potencijalno efikasnom ukoliko je odnos PAArPAGN 1 do 1,5 iii 2 do 2,5, ali subjekt može biti podvrgnut češćem kontrolisanju. U izvesnim drugim aspektima, prva doza se može smatrati suviše niskom ukoiiko je odnos PAArPAGN 1 do 1,5 ili 1 do 2 i subjekt je skoro imao naročito akutne simptome poremećaja nakupljanja azota iii drugih stanja za koja se očekuje da je davanje HPN-lOO korisno. 5lično, u izvesnim aspektima prva doza se može smatrati suviše visokom ukoliko je odnos PAArPAGN veći ođ 1,5 ifi 2, ali ne veći od 2,5, u zavisnosti ođ specifičnih biobemijskih ili kliničkih karakterisitka. U izvesnim aspektima, merenje odnosa PAA i PAGN u plazmi se izvodi posle dovoljno vremena da HPN-lOO uspostavi ravnotežno stanje {npr, 48 sati, 48 đo 72 sata, 72 sata do l nedelje, 1 nedeija do 2 nedelje, ili više od 2 nedelje posle davanja proieka PAA), U izvesnim aspektima, postupci dalje obuhvataju korak davanja druge doze koja se razlikuje od prve doze i u nekim od ovih aspekata gornji koraci mogu biti ponovljeni do postizanja željenog odnosa PAArPAGN u plazmi (npr, 1 do 2,5 ili 1 đo 2),Na primer, postupci mogu obuhvatati davanje druge doze koja se razlikuje ođ prve doze, merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi posle davanje druge doze, izračunavanje odnosa PAArPAGN u plazmi i određivanje da li je druga doza HPN-100 efikasna na osnovu toga da li odnos PAArPAGN spada u okvirCtijano<g>o<p>sega,

Ovde su opisani postupci za prilagođavanje doze HPN-100 kod subjekta kome je prethođo data prva doza HPN-100. Ovi postupci obuhvataju merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi, izračunavanje odnosa PAArPAGN u plazmi, određivanje da li doza HPN-100 treba đa je prilagođena na osnovu toga đa li odnos PAArPAGN spada u okvir ciljanog opsega. Ciljani opseg za odnos PAArPAGN je 1 do 2,5. U izvesnim aspektima ciljani opseg je 1 do 2, Odnos PAArPAGN manji od 1, ukazuje da doza HPN-lOO treba đa bude prilagođena povećavanjem, dok odnos PAArPAGN iznad 2,5 ukazuje đa doza HNP-lOO treba đa bude prilagođena snižavanjem. U izvesnim aspektima, ciljani opseg je podeljen u jedan ili više podopsega. U izvesnim izvođenjima, odnos PAArPAGN 1 đo 1,5 ili 2 do 2,5, ukazuje đa doza ne treba đa se prtlagođava, ali da subjekt može biti podvrgnut češćem kontrolisanju, U izvesnim drugim aspektima, odnos PAARPAGN 1 do 1,5 ili 1 đo 2 ukazuje đa doza treba da bude povećana, kada subjekat pokazuje određene akutne simptome poremećaja nakupljanja azota ili drugih stanja za koja se očekuje da je davanje proieka PAA korisno. Slično, u izvesnim aspektima odnos PAArPAGN veći od 1,5 ili 2, ali ne veći od 2,5, može đa ukazuje da je potrebno smanjiti dozu, u zavisnosti od specifičnih biohemijskih ili kliničkih karakterisitka, U izvesnim aspektima, merenje odnosa PAA i PAGN u plazmi se izvodi posle dovoljno vremena đa HPN-100 uspostavi ravnotežno stanje {npr. 48 sati, 48 do 72 sata, 72 sata đo 1 nedelje, 1 nedeija đo 2 nedeije, ili više od 2 nedeije posle davanja proieka PAA). U Izvesnim aspektima, gde je određeno daije prilagođavanje doze, postupci dalje obuhvataju korak davanja druge doze koja se razlikuje ođ prve doze i u nekim ođ ovih aspekata gornji koraci mogu biti ponovljeni do postizanja željenog odnosa PAArPAGN u plazmi {npr. 1 đo 2,5 ili 1 do 2). Na primer, postupci mogu obuhvatati davanje druge doze koja se razlikuje od prve doze, merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi posle davanje druge doze koja se razlikuje ođ prve doze, merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi posie davanja druge doze, izračunavanje odnosa PAArPAGN u plazmiiodređivanje da li druga doza HPN-lOO treba đa se prilagodi na osnovu toga da li odnos PAArPAGN spada u okvir ciljanog opsega, U izvesnim aspektima, kada je odnos PAArPAGN samo malo manji od 1, doza može samo rnafo biti povećana, a ft kada je odnos PAArPAGN znatno manji od 1, doza može više biti povećana. Slično, smanjenje doze kod subjekata koji imaju odnos iznad 2, 5 može zavisiti koiiko je odnos iznad 2,5.

Ovde su opisani postupci za optimiziranje terapeutske efiaksnosti HPN-100 za upotrebu u tečenju poremećaja nakupljanja azota kod subjekta. Ovi postupci obuhvataju merenje nivoa PAA i PAGN u plazmi kod subjekta kome je prethodno dat HPN-100.. izračunavanjem odnosa PAArPAGN u plazmi, određivanjem da li da se prilagođava doza HPN-100 na osnovu toga da li odnos PAArPAGN spada u ciljan? ospeg i davanje prilagođene doze ukoiiko je neophodno. Ovi koraci se ponavljaju dok subjekat pokazuje odnos PAArPAGN u plazmi koji spada u okvir ciljanjih opsega (2 đo 2,5). Odnos u plazmi manji od 1 ukazuje da je potrebno prilagođavanje doze povećavanjem, đok odnos veći ođ 2,5 ukazuje đa doza treba da se smanji. U izvesnim aspektima, ciljani opseg je podeljen u jedan ili više podopsega, U izvesnim izvođenjima, odnos PAArPAGN 1 đo 1,5 iii 2 do 2,5, ukazuje đa doza ne treba đa se prilagođava, ali da subjekt može biti podvrgnut češćem kontrolisanju. U izvesnim drugim aspektima, odnos PAARPAGN 1 do 1,5 ili 1 do 2 ukazuje đa do2a treba da bude povećana, kada subjekat pokazuje određene akutne simptome poremećaja nakupljanja azota Hi drugih stanja za koja se očekuje da je davanje proieka PAA korisno. Slično, u izvesnim aspektima odnos PAArPAGN veći od 1,5 ili 2, ali ne veći od 2,5, može đa ukazuje da je potrebno smanjiti dozu, u zavisnosti ođ specifičnih biohemijskih ili kliničkih karakterisitka, U izvesnim aspektima, merenje odnosa PAA i PAGN u plazmi se izvodi posle dovoljno vremena da HPN-100 uspostavi ravnotežno stanje (npr. 48 sati, 48 do 72 sata, 72 sata do 1 nedeije, 1 nedeija do 2 nedelje, ili više od 2 nedelje posle davanja proieka PAA). U izvesnim aspektima, veličina porasta ili smanjenja doze može biti zasnovana na tačnom odnosu PAArPAGN. kada je odnos PAA;PAGN samo malo manji od 1, doza može samo malo biti povećana, đok kada je odnos PAArPAGN znatno manji od 1, doza može više biti povećana u većoj meri. U izvesnim aspektima, gornji koraci se ponavljaju dok subjekat ne dođe đo odnosa PAArPAGN koji sapada u ciljani opseg.

U izvesnim aspektima, postupci koji su ovde opisani mogu biti kortšćeni zajedno sa postupcima opisanim u WO 2009/134460 i WO 2010/025303. U ovim aspektima, urinami nivoi PAGN mogu biti određeni pored odnosa PAArPAGN u plazmi, pri čemu su oba merenja bila koriščena za procenu ili prilagođavanje doze proieka PAA,

'Prolek PAA' kako je ovde korišćen se odnosi na tek koji sadrži ili se pretvara u PAA posle davanja subjektu, iii njegova bila koja farmaceutkt prihvatljiva so, estar, kiselina ili derivat- Prolek PAA može biti davan subjektu biio kojim putem, uključujući oralno ili parenteralno davanje. Prolek PAA može biti pretvoren direktno u PAA (npr. so ili estar PAA; PBA ili njegova so ili estar kao što je NaPBA) ili mole biti pretvoren u PAA preko intermeđijera (npr. pre-proleka kao što je HPN-100). Drugi pri meti Profekova PAA obuhvataju butiroiloksimetil-4-feniibutirat. Prolek PAA korisen u pronalasku je HPN-100.

Prilagođavanje doze HPN-lOO koje je ovde razmatrano može da se odnosi na promenu u količini samo leka po davanju (npr, porast od prve doze od 3 mi do druge doze od 6 ml), promene u broju davanja u toku određenog vremenskog perioda (npr, povećavanje od jednom dnevno na đva puta dnevno) ili njihova kombinacija.

'Subjekat kome je to potrebno" kako je ovde korišćeno se odnosi na pojedinca koji ima stanje ili se sumnja đa ima stanje za koje davanje PAA proieka se očekuje da je korisno. Na primer,subjekat može

biti pojedinac sa poremećajem nakupljanja azota iii se sumnja da trna poremećaj nakupljanja azota, uključujući na primer UCD,HEi/ifi otkazivanje bubrega/ESRD (lee .2010; McGuire 2010; Uchter 2011}. Slično, subjekat može imati ili se sumnjati da ima drugo stanje za koje se davanje proieka PAA očekuje da će biti korisno, uključujući na primer kancer (Thiebault 1S94; Thiebault 1995), neurođegenerativne poremećaje kao što su Mantigntonova bolest (Hogarth 2007), am'motrofna iateraina skleroza (ALS) (CudkovvTcz 2009), i atrofija kičmenih mišića SMA) (Mercuri 2004; Brahe 2005), metabolički poremećaji (npr, bolesti urina mirisa javorovog sirupa (NtSUD) (Sruneti-P'teri 2011) ili bolest srpastih ćelija (Hines 2008).

Subjekat kome je ranije davan HPN-100 može se dati tek u toku bilo kom vremenskom perioda da bi se postiglo ravnotežno stanje. Na primer, subjektu može biti davan tek u toku perioda od 2 đo 7 dana, 1 nedelju do 2 nedelje, 2 nedelje do 4 nedeije, 4 nedelje do 8 nedeija, 8 nedeija do 18 nedeija iii duže ođ 16 nedeija.

'Prolek PAA' kako je ovde korišćeno se odnosi na lek kojisadržiili se pretvara u PAA posle davanja subjektu, ili bilo koja njegova farmaceutski prihvatljiva so, estar, kiselina ili derivat. Prolek PAA može biti davan subjektu bilo kojim putem, uključujući oralno ili parenteratno davanje. Prolek PAA može biti pretvoren direktno u PAA (npr. PBA iii njegova so kao što je NaPBA) ili može biti pretvoreno u PAA preko intermedijera (npr. pre-proieka kao što je HPN-100). Drugi primeri prolekova PAA obuhvataju butiroltQksimetii-4-fenilbutirat. Prolek PAA koriŠen u pronalasku je HPN-100.

Prilagođavanje doze HPN 100 kako je ovde điskutovano se odnosi na izmenu u količini leka po davanju {npr. porast u prvoj dozi od 3 mf do druge doze od 6 ml), izmena u broju davanja u okviru određenog vremenskog perioda (npr. porast od jednom dnevno do dva puta dnevno) ili bilo koja njihova kombinacija.

izraz 'lečenje', 'tretiranje' ili 'tretman* kako je ovde korišćeno može da se odnosi da spreči poremećaj, odloži početak ili intenzitet razvijenog poremećaja, smanjujući rizik ođ razvijanja poremećaja, sprečavanje lit odlaganje razvijanja simptoma u vezi sa poremećajem, smanjenje ili prestanak simptoma koju su u vezi sa poremećajem, stvaranje kompletne ili parcijalne regresije poremećaja ili neke njihove kombinacije. Na primer, kada je poremećaj koji se leci poremećaj nagomiiavanja azota, 'tečenje'možeđa se odnosi na snižavanje nivoa nepotrebnog azota ispod nivoa praga, sprečavajući nivoe nepotrebnog azota đa dostignu granični nivo, smanjujući verovatnoću đa nivo nepotrebnog azota pređu graničnu vrednost, smanjujući jit okončavajući simptome u vezi sa povećanim nivoima nepotrebnog azota ili njihove kombinacije.

U vezi sa postupcima tečenja koji su ovde opisani, interpertacija odnosa FAA:PAGN može biti izvedena u kontekstu terapeutskih ciljeva. Na primer, kod subjekata koji se leče ođ poremećaja nagomiiavanja azota, cilj leče nj a je eliminisanje nepotrebnog azota u obliku PAGN. Kod subjekata koji se leče od drugih poremećaja za koje je se očekuje da je davanje HPN-lOO korisno {npr. neuordegenerativni poremećaji, N1SU0), terapeutski cilje je sigurno postizanje ciljanih nivoa PAA i/sli PBA u plazmi.

Bilo koji poznati postupci u ovoj oblasti koji mogu biti korišćenj za đobijanje uzorka krvi. Na primer, krv od subjekata može biti vađena u epruvetu koja sadrži heparin il* etiiendtamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA). U izvesnim izvođenjima, uzorak može biti smežten na led i centnfugiran da bi se dobila plazma u toku 15 minuta ođ sakupljanja, čuvana na 2-8eC (36-46*F) i analizirana u toku 3 sata ođ sakupljanja. U drugim izvođenjima, uzorak krvne plazme je brzo zamrznut, čuvan na <-18*C i<0oF) i analizirana kasnije. Na primer,uzorskmože biti analiziran na 0-12 sati, 12-24 sati, 24-48 sati, 48-96 sati posle zamrzavanja Iii u okviru bilo kog drugog vremena u kome se uzorak pokazao stabilnim, U izvesnim od ovih izvođenja, uzorak krvi je skiađišten na temperaturi između 0-lS°C, kao što je 2-8*C U drugim izvođenjima, uzorak krvi je čuvan ispod 0CC ili ispod -iS&€.

Merenje nivoa PAA t PAGN u plazmi je izvode no pomoću tehnika dobro poznatih u ovoj oblasti. Na primer, nivoi PAA i PAGN mogu biti mereni pomoću tečne hromatografije/masenih spektralnth analiza.

ERJM?R!

Primer 1: Analiza odnosa PAArPAGN kod UCD i HE subjekata:

Nivoi PAA i PAGN u plazmi i odnos PAArPAGN su analizirani u više od 4000 uzoraka plazme dobijenih iz različitih kliničkih ispitivanja zdravih odraslih ljudi, odraslih ljudi sa ozbiljnim oštećenjem jetre sa klinički dekompenzovanim ChilđPugh & ili C cirozom i UCD pacijentima starosti 29 dana i stariji. Odrasle zdrave osobe i sa oštećenjem jetre su primale HPN-100, dok su UCD subjekti primali i HPN-100 i NaPBA- Klinička ispitivanja populacije su ukratko data u tabelama l i 2.

Analiza populacije A se sastojala od kvantifikovanih nivoa PAA i PAGN metabolita koji potiču iz svih gore opisanih ispitivanja. Svi nivoi PAA i PAGN korišćeni za analize potiču rz uzoraka krvi uzetih kada je doziranje sa NaPBA ili HPN-100 dostiglo ravnotežno stanje. Analiza populacije B se sastojala od kvantifikovanih nivoa PAA i PAGN metabolita u toku ispitivanja u kojima je analizirana farmakokinetika i za koje je uzimanje krvi izvršeno u toku 12 iii 24 sata u ravnotežnom stanju i poznato je vreme uzimanja uzoraka krvi u odnosu na doziranje. Subjekti u gornjim ispitivanim grupama 1,3 i 4 su dali doprinos u ovim tačkama. Analiza populacije 8 je bila osnov anaiize ispitivanja kako se PAA nivoi menjaju u toku vremena u odnosu na doziranje, pri čemu je doziranje bilo ili sa NaHPA ili HPN-100. Oa bi se kvaiifSkovali za analizu populacije B, bilo je potrebno obeležiti vreme uzimanja krvi u odnosu na vreme početka doziranja u toku perioda doziranja.

Podaci o nivoima metabolita su sakupljani u toku širokog opsega godina - beba, odojčađi, dece, adolescenata i odraslih. Sva deca, definisana ispod 18, su bila UCP pacijenti, Većina tačaka sakupljene krvi je bila od odraslih {89,4%), Novorođena deca {< 29 godina) nisu ispitivana u bilo kom od kliničkih ispitivanja na ispitivano sređstavo HPN-100. Populacija tačaka uzete krvi je grubo jednako pođeljena između muškaraca i žena (57,3% Žene, 42,7% muškarci).

Da bi se ispitala sposobnost predviđanja odnosa PAA: PAGN, smatrano je da subjekt postiže maksimalnu vređnost PAA ukoliko je bilo koja PAA vrednost do 24 sata od početka doziranja jednaka ili prelazi 400 pg/mf ili je jednaka ili prelazi 500 ug/mL Odnosi FAA:PAGN su grupisani u jednu do tri Je me kategorizacije a) [0-<=2,0], [>2,0], b) [G-<=2,5, >2,5], c) [0-<~3,0, >3,0j. Ponovljena merenja kategoričnih ishoda su modelirana pomoću G£E sa 'fogit link' funkcijom, odnosom kategorija kao nezavisnom promenjivom i 'SUBJECTID' kao ponovljeni faktor merenja. Intervali pouzdanosti za pretodno određene verovatnoće su izračunati sa 'bootstrap' procenom 1000 resemplovanih originalnih podataka, kao što je objašnjeno u Davison & Hinklev, "Sootstrap Methođs and Their Application," Cambriđge Univ. Press (1997), str. 358-362.

Rezultati su ukratko prikazani na slikama 2-5. Upečatljiv odnos krivih je primećen između nivoa PAA u plazmi i odnosa PAA:PAGN u bilo kojoj đatoj vremenskoj tački. Slike 2A pokazuju odnos između odnosa koncentracija PAA: PAGN i apsolutnih nivoa PAA u roikrograroiraa po rnililitru između uzoraka krvi koji imaju kvantitativne vrednosti za PAA i PAGN. Osa odnosa (tj. 'X' osa} je prikazana na logaritamskoj skali (osnova e). Za odnose manje ođ 1,0 porast u odnosu nije u vezi sa odgovarajućim povećanjima ili povećanim nivoima PAA. U odnosima iznad 1,0, postoji postepeni porast u PAA nivoima i značajan uspon u PAA nivoima koji počinje u okolini odnosa 2,0. Ova činjenica sugersše đa kada se odnos prekursora PAA prema PAGN proizvodu približi višim vrednostima, vrednosti PAA su takođe odgovarajuće visoke. Ovaj porast u odnosu prekursora (PAA) prema proizvodu (PAGN) ukazuje na neefikasnu konverziju PAA u PAGN, bez obzira đa U PAA potiče iz HPN-100 ili NaPBA.

Da bi se odredilo đa li je višak PAA naslaga f unkcija doziranja, gore pomenuti nacrti su ponovljeni, ali ovaj put pdlagođavanjem na propisani nivo doze NaPBA ili HPN-100 u vreme vađenja uzorka. S obzirom da se UCD populacija sastojala ođ mesa vine dece t odraslih koji su podvrgnuti kratkoročnoj terapiji i dugoročnoj terapiji, ukupno prepisana dnevna doza za UCD pacijente je standardtzovana na površinu teta i zabeležana u PBA-ekvivalentnim gramima po metru<2>. Svi zdravi i HE subjekti su bili odrasli i njihove prepisane doze nisu prilagođavane na površinu tela. Đozni nivoi za zdrave iHEsubjekte su zabeleženi u HPN-100 ekvivalentnim ml. Doznt nivoi za UCD subjekte su zabefežem u NaPBA ekvivalentnim gramima.

Višak PAA u odnosu na PAGN, na koji je ukazano većim odnosima kada se povećava PAA, je zabeležen u svim doznim grupama, populaciji bolesnih i tipovima tečenja UCD pacijenta {tj. odnosi se na oba NaPBA i HPN-100). Ova činjenica sugeriše da analiza odnosa prekursora (PAA) prema proizvodu (PAGN) može predviđati efikasnost pretvaranja među pacijentima sa ili bez disfunkđje jetre (UCD pacijenti koji imaju normalnu funkciju jetre pored njihove đssfunkcije ciklusa uree) i nezavisno od doze. Kao poslediea, prisustvo đisfunkcije jetre {npr, ciroza) sama po sebi, nije neophodno pouzdana determinanta da Si je određeni pacijent u opasnosti od viskoh nivoa PAA.

karakteristika odnosa PAA:PAGN da se predvide visoke koncentracije PAA u plazmi su određene modeliranjem verovatnoće da će subjekat preći PAA vređnost ođ 400 ili 500 }.tg/ml u bilo koje vreme u toku perioda doziranja od 24 sata, na osnovu odnosa PAA prema PAGN izračunatih na prethodnom doziranju (verovatno minimuma), 12 sati pole doziranja (verovatno maksimuma) i maksimalnog odnosa koji se javlja u bilo koje vreme pre doziranja i 12 sati posle doziranja. Ovaj interval od 0-12 sati je izabran iz praktičnih razloga, jer će biti obuhvaćeni celokupnim intervalom koji odgovara uobičajenoj poseti van bolnice.

S obzirom da će pacijetni imati višestruke periode doziranja u okviru đatih kliničkih ispitivanja, verovatnoća je modelirana pomoću Opšttb jednačina za pracenjtvanje. Tri kategorizacije odnosa su modelirane a) fO-<~2,0},f>2,0],b} f0-<~2,5, >2,5], c) [Q-<=3,0, >3,0], Modeli su ponoveljeni sa vrednostima PAA većim od iii jednakim 500 ug/mi koje su smatrane ekstremnim.ftezuttati su ukratko prikazani u tabeli 3.

Zbog male količine uzoraka u kojima je PAA jednaka ili prelazi 500 pg}' mi, dokazano je da 400 ug/mf stabilnija ili pred vidljivija ciljana {tj. visoka) vređnost Iz trt kategorizacije razmatranih odnosa, granica 2,5 je bila najbolji đisfcnminator t pređiktor rizika za postojanje visoke vrednosti. Na primer, pozivajući se na tabelu 3, subjekat sa odnosom PAA: PAGN > 2,5 na t«X2 sati posle doziranja imao je Šansu 36,4% (95% £.1.-0,325, 0,752} prelaženja 400 ug/mi u PAA ponekad u toku 24 sata PK perioda uzorkovanja.

Rezultati su bili slični bilo da je odnos izračunavan iz piazme uzete pre doziranja, 12 sati posie početka doziranja ili se javio maksimalni odnos u bilo koje vreme između pre doziranja i 12 sati posle početka doziranja.

Usled veoma visokih varjabiinosti u toku dana nivoa PAA u plazmi primečen odnos PAArPAGN koji prevazilazi 2,0 u izvesnom vremenu posle doziranja neće biti veći ođ 2,0 u vremenu koje sledi. Da bi se procenilo optimalno vreme za đobijanje merenja odnosa PAA: PAGN (tj., vreme koje daje najveću verovatnoću ispravnog detektovanja subjekta koji ima odnos PAA: PAGN koji je ikad jednak ili prelazi 2,0 u toku perioda doziranja, odnosi so procenjeni na 0 {pre doziranja) i 2,4,6,8,10 i 12 sati posle doziranja i modelirani pomoću GEE metodologije. Razlike parova u osetljivosti između vremenskih tačaka su procenjivane pomoću 15 srednje vrednosti i izračunavani su intervali pouzdanosti.

Na sliti 3 su dijagrami procenjene verovatnoće pravilno đetektovanih odnosa profila koji su ikad jednaki ili prevlaze 2,0. Sa izuzetkom vremena =2 sata i vremena = 10 sati, vremenske tačke 0,2,6,8 i 12 sati posle doziranja su jednako efikasne u detektovanju subjekata koji imaju jednak ili veći odnos PAArPAGN 2,0 u nekoj tački u toku perioda doziranja. Osetljivost je bila u opsegu od 75-90 procenata. Postojalo je premalo uzoraka sakupljenih na t-10 sati đa bi se analizirale međuvremenske razlike. Primećene su razlike u predviđenim vrednostima. Na primer, uzorci krvi sakupljeni na t=2 sata posle doziranja su imali značajno nišu verovatnoću detektovanja subjekata sa jednakim ti! višim odnosom PAArPAGN 2,0 nego uzorci sakupljeni na t=0 {p=0,D36}, 4 (p=0,Q32) ili 6 sati (p=0,017) posle doziranja (p-vređnosti su upoređivanja verovatnoće u t=2 sata sa drugim vremenskim tačkama), Slično, sakupljeni uzorci na t~ 12 sati posle inicijacije doziranja su imali najveću verovatnoću (87%) đektektovan kod subjekta čiji je odnos jedank ili prelazi 2,0. Međutim, za praktično kliničke svrhe, razlike u predviđenoj vrednosti u vremenskim tačkama su trivijalne u odnosu na dramatično veću varjabilnost samih PAA vrednosti, što znači da oasumično uzimanje krivi može biti korišćeno za merenje. odnosa PAArPAGN.

Dalja istraživanja folktuacije odnosa PAArPAGN u toku vremenskog perioda su izvedena đeljenjem populacije subjekata u kohorte prema maksimalnom odnosu PAArPAGN u toku 24-časovnog vremena PK uzorkovanja u toku perioda doziranja. Kohorte su podeljenje u 'nisku' (maksimalni odnos <=2,0), 'srednju' (maksimalni odnos: 2,50-2,50) i 'visoku' (maksimalni odnos > 2,50}. Svaka kohorta je zatim praćena u toku vremenskog perioda u toku doziranja na t-0 sati {pre doziranja), 4, 6 i 8 sati posle doziranja i raspored odnosa PAArPAGN ukratko je dat u okviru kohorti pomoću 'box and whi$ker' dijagrama u svakoj vremenskoj tački. Ova analiza je izvedena za specifčnu populaciju PK-vremenska tačka u celini (analiza populacije B} kao i za svaku bolest popopulacije odvojeno.

Dijagram slike 4 predstavlja progresiju odnosa za sve subjekte. Svaki 'panel<f>dijagrama koji đeit grafički prostor u trećine predstavlja jednu kohortu. Subjekti u visokoj kohorti su imali visoke odnose u toku celog dana i ne samo u određenoj vremenskoj tački. Prema tome, subjekti u ovoj kohorti {n~73 subjekti/periodi doziranja} su počeli sa visokim odnosima {srednji odnosi >2,5) i preostali su visoki u toku prvih 12 sati. Ova činjenica je konzistentna sa činjenicama prikazanim na dijagramu naSlici3 koji otkriva konzistentnost osetljivosti odnosa.

Odnos između nivoa PAA i odnosa PAA:PAGN je đaije analiziran kategorisanim odnosima u 'niski'

(maksimalni odnos <=2,0), 'srednji' (maksimalni odnos; 2,01-2,50) i 'visoki' (maksimalni odnos > 2,50). Nasuprot ranijih analiza, ova analiza nije bila u vezi sa subjektima/periodima doziranja sa određenim kohortama (tj. svi uzorci i sve vremenske tačke su kornblnovane u vezi sa subjektom ili periodom doziranja).

Slika 5A prikazuje 'box and vvhisket' dijagram nivoa PAA grupisanih u gornje kategorije odnosa PAArPAGN za sve subjekte, dok slika 5B pokazuje isto za samo UCD i HE subjekte, Rezultati su bili veoma slični u oba seta analiza. Prateći statistički značajan sveobuhvatni Kruskal-vVsnis-ov test (p<0,0001), upoređivanje parova nivoa PAA je izvođene sa Wilcoxon-Mann -VVhinev sa Bonferroni alfa korekcijom (0,0167). U oba analizirana seta, odnosi veći od 2,5 imaju značajno više nivoe PAA (p<0,00l) nego ostali odnosi između 2,0-2,5 ili odnosi manji od 2,0. Pored toga, odnosi između 2,0-2,5 su bili u vezi sa značajno većim nivoima PAA nego odnosi manji od 2,0 (p<0,001).

Primer 2: Analiza odnosa PAArPAGN kao smernice za podešavanje doze?kontrolisanje UCO pacijenta: Pacijent 1 je imao 15 godina, ženskog pola sa parcijalnim OTC koji je primao HPN-lOO kao terapiju za održavanje UCD-a, u dozi od 9 ml/danu. Pacijentov amonijak je bio kontroiisan ođ njegove posiednje rutinske pasete pre oko 6 meseci, ali se žalilo na glavobolje i nedostatak apetita u toku prethodna 3 dana. Amonijak i nivoi metabolita su testirani posle gladovanja u toku noći i pokazali sledeće rezultate: amonijak 55 pmol/l, PAA i PAGNIspod nivoa kvantrflkaeije. Lekar je sumnjao na neprihvatanje leka i ponovljeni su testovi u podne nekoliko sati posle ručka i đobijeni su sleđeći rezultati 117 uirjoi/l; PAA 55fig/L, PAGN 121 ,ug/i, i odnos PAArPAGN približno 0,5. Pacijent je pokazao đa potpuno prihvata lek. Na osnovu odnosa PAA prema PAGN ođ 0,5 i amonijaka od 117, lekar je odlučio sa poveća dozu HPN-100 na 12 ml/danu. Posle jedne nedefje tretmana sa novom dozom HPN-100, svi simptomi su nestali i laboratorijski testovi su posle gladovanja u toku noći pokazali sledeće: amonijak 9 u.mol/1; PAA 12,9 jjsg/l, PAGN 9M-g/S, i odnos PAArPAGN 1,3. Testovi u sredini dana su pokazali sledeće: amonijak 35 p.moi/1, PAA 165 ug/i, PAGN 130 jug/l, i odnos PAArPAGN~l,2. Smatra se da je pacijent pod kontrolom i doza je ostala 12 ml/đanu.

Primer 3: Analiza odnosa PAArPAGN kao smernice đo priiagođavanja doze kođ UCO pacijenata

Pacijent 2 je imao 1 godinu, muškog pola sa OTV i primao je 600 mg/kg dnevno. Pacijent se slabo hranio f bio pospan. Laboratorjski testovi su pokazali nivoe amonijaka <9 prnol/l, nivoe PAA od 530 ug/l, nivoe PAGN od 178 ug/1, i odnos PAArPAGN >2,5, koji su sugerisali da je doza NaPBA bila veća od one koju pacijent može efikasno đa pretvori u PAGN. lekar je odlučio da smanji dozu NaPBA na 450 mg/Kg/đnevno. Posle jedne nedelje sa novom dozom, pađjetnova majka je zabeležila da jede dobro i više nije pospan. Laboratorijski testovi su pokazali sledeće: amonijak 20 p.mol/1, PAA 280 nsgA i PAGN 150 ug/l.

Primer 4: Analiz a odnosa PAA:PA GN kao smernice za procenu važnosti visokih nivoa PAA kod UCO pacijenata: Pacijent 3 je žena stara 25 godina sa OTC koja je lečena sa HPN-lOO. Lekar je hteo da poveća dozuHPN-100 nekoliko puta u cilju postizanja kliničkih normalnih granica amonijaka u krvi. Pacijent je tretiran sa dozom 18 ml/dnevno zbog UCD u toku prethodnog meseca. U njenoj siedećoj zvaničnoj poseti, nije se žalila i sledeći laboratorijski rezultati su zabeleženi: amonijak 22 p.mol/1, PAA 409pg/l,PAGN 259 j.tg/1, i odnos PAArPAGN od 1,5. Uprkos pacijentovim relativno visokim odnosima PAA, odnos PAArOAGN je pokazao da je subjekt adekvatno lečen i pacijent je bio u stanju đa efikasno metaboiizira visoku dozu H PN-100 koju je primao. Lekar je odlučio đa nastavi lečenje prema planu. Primer .5: Analiza odnosa PAA:PAGN kao smernice za prilagođavanje doze kod pacijenta sa muskuiarnom atrofijom kičme i pratećom bolesti jetre: Pacijent 4 je bio 2 godine star, ženskog pola koji je tretiran sa tečnim oblikom NaPBA radi njegovg SMA tipa )f. Pacijent je takođe patio ođ hranične virusne infekcije hepatitisa C dobijene perinatafo ođ njene zaražene majke. Pacijent je imao blage đo umereno povećane transaminaze ođ rođenja, sa epizodama žutice i skorašnja biopsijajetreje potvrdila prisustvo hronlčnog hepatitisa i ciroze. Pacijent je primao 4 g NaPBA po danu, i lekar je žefeo da poveća dozu usled pacijentovog rasta, ali je bjo zabrinut zbog efekata disfunkcije jetre na metabolizam Jeka. Lekar je zahtevao određivanje nivoa PAA i PAGN u plazmi i rezultati su bili kao Što sledi PAA 110 pg/t, PAGN 85 u.g/1, odnos PAArPAGN od 1,2, Lekar je resio đa poveća dozu NaPBA na 6 g/đnevno, i ponovio je merenja nivoa metabolita u plazmi posle jedne nedelje tretmana novim režimom. Rezultati su bili kao što sledi: PAA 155 ug</>i, PAGN 110pg/l, i odnos PAA:PAGN 1,4. Lekar je odlučio da ostavi pacijenata na 6 g/đnevno NaPBA jer njegova jetra izgleda ima adekvatan kapacitet đa metaboiizira 6 g NaPBA.

t&^ T.^. J^^. SI^ lf^ P^-.^^^ 1^ 11.. smernice za prilagođavanje doze kod pacijenta sa

Hantigntonovom bolesti i pratećom bolesti jetre:

Pacijent 5 je bio stariji muškarac sa 56 godina kod koga je dijagnozirana nekoliko godinamm} eHantigtonova bolest. Takođe je imao istoriju zloupotrebe alkohola i prošle godine je dijagnozirana alkoholna ciroza. Njegova žena ga je prijavila za klinička ispitivanja koja uključuju eksperimentalno davanje Jeka PBA polako, na taj način omogućavajući jednodnevno doziranje leka. Ispitivanje je imalo opciju povećanja doze posle 2 nedelje ukoiiko je lečenje klinički sigurno. Mada protokol nije isključivao pacijente sa disfunkcijom jetre, istraživač je bio zabrinut u vezi sa PBA meabolizmom i mogućom akumulacijom PAA u viškim dozama usled pacijentove disfunkcije jetre. Istraživač je uključio pacijenta u grupu sa niskom dozom i urađeni su merenja P8A, PAA i PAGN u plazmi posle f> nedeija tečenja sa eksperimentalnim tekom. Pacijent je zabeležio poboljšanja u njegovim HO simptomima, bez specifičnih sporednih đejstava. Nivoi metabolita u plazmi posle šest nedeija lečenja su bili kao što sledi: PBA 45 ug/l; PAA 159 ugA i PAGN 134 ,ug/l Doza leka je bila povećana 50%.Posle četiri dana lečenja sa novom dozom, pacijent je počeo da se žali na kratke epizode pospanostl istraživač je izveo test krvi i primetio: PBA44 pgf\ ;PAA 550 pg/i, PAGN 180 pg/l, i odnos PAArPAGN

>3. Odnos PAArPAGN veći od 2,5 je ukazivao đa pacijentova jetra ne može efikasno đa metaboliše više doze leka, i istraživač je prema tome odlučio da smanji dozu eksperimentalnog leka i đa ne nastavi povećanje doze.

Primer 7: Analiza odnosa PAArPASGN ka p smernica za prilagođavanje pacijenta sa MSUO

Pacijent 6 je bio star 4 godine, žeskog pola koji je tretiran sa HPN-lOO zbog MSUĐ- Pacijentje primao 6 ml HPN -100 jednom dnevno i lekar je Žeieo đa poveća dozu usled rasta pacijenta. Merenja u sredini dana PAA i PAGN poste doze leka su bila kao što sledi: PAA 550 pg/l, PAGN 180 ug/l, i odnos PAArPAGN >2,5. Lekar je verovao đa niža doza HPN-100 neće biti efikasna za pacijenta, i resio je da promeni đozni režim na 3 ml BID umesto 6 ml OTJ na osnovu visokog odnosa PAArPAGN, Testovi su ponovljeni posle jedne nedelje tretmana sa BID režimom, a rezultati su sieđeći: PAA 350 ug/i, PAGN 190 ug/i, i odnosom PAA:PAGN od 1,8. Na osnovu odnosa 1,8, lekar je odlučio da ostavi pacijenta na 3 ml 8IĐ jer mole efikasno iskoristiti ukupnudozuod 6 ml/dnevno đatu u podeljenim dozama, aii ne kao bol us.

Primer 8: Analize odnosa PAArPAGN kao smernica za kontrolisanje pacijenta sa HE i pogoršanjem jetre

Pacijent 7 ima 55 godina, beiac, muškog pola sa dijagnozom alkoholne ciroze starom 3 godine. Njegovi nivoi transamtnaza su bili biago povećani i skoro je imao blage epizode HE. U posleđnjo} kontroli pri prijemu u bolnicu ulsed epizoda HE stepena 2, pacijent je imao amonijak u plazmi ođ 85 fimoi/l, ALT od 55 U/L, i AST 47 U/L,iizračunat rezultat MELD 11. Lekar je odredio đa se započne terapija sakupljanja amonijaka kođ pacijenta i tretiran je sa HPN-100 6 ml BID. Pacijent se vratio u stedeću posetu posle 3 meseca, za koje vreme nije imao epizode H£, Njegova laboratorijska određivanja su pokazala sledeće: amonijak 30 umoi/l, nivo PAA u plazmi 285 jig/ml, nivo PAGN 120 jig/L, AtT 66 U/L, AST 50 U/L, i izračunati rezultat MELD 13. Lekar je posumnjao da se pacijentova funkcija jetre pogoršava i bio je zabrinut oko moguće akumulacije PAA. Izračunat je odnos PAA prema PAGN kao 2,4, i potvrđeno je da pacijent nije imao bilo koji neuobičajeni simptom kao što je vrtoglavica, glavobolja ili mučnina. Uzimajući u obzir đa pacijentovom kontrolnom amonijaku nedostaju specifična sporedna đejstva i klinička remisija, lekar je odlučio đa ne menja dozu i da se vidi sa pacijentom za dve nedelje sa ponovljenim laboratorijskim testovima, Lekar je takođe upozorio pacijenta đa ga nazove momentalno ukoiko ima bilo koji od simptoma. Za dve nedelje, urađeni su je pacijentove laboratorijski rezultati koji su bili u suštini neptomenjeni od prethodne posete, sa odnosom PAA prema PAGN ođ 2,3 i pacijent nije prijavio biSo koje neuobičajene simptome. Na osnovu odnosa PAA.PAGN manjeg od 2,5, lekar je odlučio da nastavi doziranje 6 ml 8IĐ HPN-lOO do sledeće rutinske posete.

Primer 9: Analiza odnosa PAArOAGN kao smernice za praćenje kod pacijena ta sa Parkinsonovom

bolešću

Započet je tretman sa HPN400 sa dozom 4 ml dva puta dnevno kođ pacijenta sa Parkinsonovom bolešću đa bi se dobili nivoi PAA u cirkulaciji za koje se očekuje da imaju klinički koristan efekat. Posle jedne nedelje lečenja, pacijentovi nivo PAA u cirkulaciji ođ 50 pg/mi je bio Ispid ciljanog opsega i odnos PAA:PAGN je određeno da je 0,9. Lekar je zaključio da je doza HPN-100 može biti sigurno povećana i doza je povećana za 50% na 6 m| BIO. Nivo PAA i odnos PAA/PAGN jednu nedelju kasnije je bio 75 fig/mf i 1,4, respektivno. S obzirom đa je 75 pg/mi bio još uvek ispod teraputskog ciljanog PAA nivoa i odnos PAArPAGN 1,4 je ukazivao đa pretvaranje i PAA u PAGN nije bilo zasićeno, pacijentova doza je povećana ponovo za 50% đo 9 mi BID, Jednu nedelju kasnije, ustanovljeno je da je pacijentov PAA i odnos PAArPAGN 159 £ig/m! 12,6, respektivno, S obzirom đa je ciljani nivo PAA bio sada približno terepautski, ali odnos PAArPAGN je ukazivao đa se pretvaranje PAA u PAGN blizi zasićenju, HPN-100 doza je smanjena na 8 ml BID, u vreme kada je određeno đa je pacijentov nivo PAA u cirkulaciji blizu ciljanog opsega i određeno je đa je njegov odnos PAArPAGN 2. Doza pacijenta nije dalje priiagođavanja i nastavljene su kontrole.

REFERENCE

1. Bfahe Eur j Ham Genet 13-256.(2005)

2. Bruneii-Pieri Human Molec Genet 20-631 (201 i )

3. Brusilow Science 207:659 (1980)

4. 8rusibw Peđiatr Res 29:147 {1991}

5. Brusifovv Metabolism 42:1336 {1993)

6. Chung Ciin Cancer Re$ 6:1452 {2000)

7. Cudkovvicz Al$ 10:99 (2009)

8. Hin.es Peđtatr Blood Cancer 50:357 (2008)

9. Hogarth Mov Disorđ 22:1962 (2007)

10. Lee Mol Genet Metab 100:221 (2010)

11. LichterMoi Genet Metab 103:323 (2011)

12. McGuire Hepatoiogy 51:2077 (2010)

13. Mercuri Neuromuscul Disord 14:130 (2004) 14. Mokhtararri Mol Genet Metab 105:342 {2012)

15. Molđave I Bio! Chem 229:463 (1957)

16. Monteieone Mol Genet Metab 105:343 (2012) 17. OngAniJ Med 114:188 (2003)

18. Perrine ?eđ' mr Ann 37:339 (2008)

19. Rvu J Neurocbem 93:1087 (2005)

20. Thiebault Cancer Res 54:1690 {1994)

21. Thiebault Cancer 75:2932 (1995)

Claims (1)

1. 2. Gliceril tri-f4-fefii!buliratj (HPN-100) za upotrebu u: A) postupku tečenja poremećaja nakupljanja azota izabranih Iz grupe koju čine poremećaji ciklusa uree (UCD).. hepatička entefatopatija (HE) i krajnji stupanj bolesti bubrega (ESRD) kod subjekta, koji obuhvata: (a) davanje prve doze glšeeđl tri-|4-feni!butirat3j (HPN-100), (b) merenje nivoa fentlsirčetne kiseline (PAA) i fenilacetitgluiamma (PAGN) u plazmi, (c) izračunavanje odnosa 'PAArPAGN u plazmi (d{ određivanje đa li doza gliceril tn-[4-fenill3utirata3 (HPN-100) treba đa bude prilagođena na osnovu toga da II odnos PAArPAGN spada u okviru ciljanog opsega od 1 đo 2,5, gđe odnos PAArPAGN ispod ciljanog opsega ukazuje đa doza treba da bude povećana i odnos PAArPAGN iznad ciljanog opsega ukazuje da doza treba đa bude smanjena, i (e) davanje druge doze gliceril tr»-|4-fenilbuttratal (HPN-100) na osnovu određivanja pod fđ); i<ii>B) postupku za tečenje poremećaja nakupljanja azota izabranih iz. grupe koju čine poremećaji ciklusa uree (UCD), hepatička encefaiopatšja (HE) » krajnji stupanj bolesti bubrega (ESRD) kod subjekta kome je prethodno davana prva doza gliceril tri|4 fen"ilbutirataj {HPN-100), koji obuhvata; (a) merenje nivoa PAA š PAGN « plazmi, (b) Uračunavanje odnosa PAArPAGN u plazmi,(c)određivanje đa li je prva doza gliceril t«-{4-fenlibuti«taj (HPN-100) treba đa bude prilagođena na osnovu toga đa li odnos PAArPAGN spada u okviru ciljanog opsega ođ 1 do 2,5, gđe odnos PAArPAGN ispod ciljanog opsega ukazuje đadozatreba đa bude povećana i odnos PAArPAGN iznad ciljanog opsega ukazuje da doza treba da bude smanjena, I (d) davanje druge doze gliceril trf-{4-fenifbutirataj (HPN-100) na osnovu određivanja pod (d);

   2. Gliceril tri-[4-fenilbutiratj (HPN-100} za upotrebu prema zahtevu i, gde je ciljani opseg 1 đo

   3. Gilceril tri-[4-fenflbutiratj (HPN-100) za upotrebu prema zahtevu i, gđe je merenje nivoa PAA i PAGN izvedeno 48 sati do 1 nedelje posle davanja prve doze gliceril tf i-(4-fefiflbytiratj {HPN-<100>}<.>