RS55929B2 - Kristalni oblici 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida - Google Patents

Description

OSNOVA PRONALASKA

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak upućuje na kristalne ili polimorfne oblike 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, kako je opisano u patentnim zahtevima kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže iste. Takodje su opisani postupci dobijanja kao i postupci lečenja korišćenjem istih jedinjenja.

Stanje tehnike

[0002] Polimorfizam označava postojanje više od jedne kristalne strukture iste supstance. Sposobnost kristalne supstance da kristalizuje u više od jedne kristalne modifikacije može imati veliki uticaj na rok trajanja, rastvorljivost, svojstva formulacije i na procesna svojstva leka. Osim toga, dejstvo leka može da bude pod uticajem polimorfizma samog molekula leka. Različit polimorfi mogu da utiču na različit stepen dejstva leka u organizmu, bilo da se radi o nižoj ili višoj biološkoj aktivnosti od željene. U ekstremnim slučajevima, neželjeni polimorf može da pokaže toksičnost. Pojava nepoznatih polimorfnih oblika tokom proizvodnje može da ima ogroman uticaj.

[0003] Razumevanje i kontrolisanje polimorfizma, daje prednost pri odlučivanju o stavljanju novih lekova na tržište. Prvo i najvažnije, predvidjanje bilo kojeg mogućeg polimorfa za lek može da se koristi za mogućnost kontaminacije tokom proizvodnje nekog leka ili skladištenja drugih polimorfnih oblika. Propust da se spreči ili zaustavi kontaminacija možeu nekim sučajevima imati opasne posledice po život. Kristalizacija polimorfnog oblika koji nije bio planiran da se izoluje u procesu dobijanja, može značiti dodatne nedelje ili čak mesece zastoja u proizvodnji, dok naučnici pronadju i koriguju novi kristalni oblik, ili dok prodju novi krug ispitivanja kako bi dobii bi dobili saglasnost i odobrenje za novi oblik.

[0004] Drugo, saznanje o postojanju mogućih kristalnih struktura omogućavaju istraživačima da maksimalno poboljšaju željene osobine kao što su rastvorljivost, osobine pri formiranju i procesu dobijanja leka kao i rok trajanja. Razumevanje ovih faktora pri razvoju novog leka može da znači delotvorniji, stabilniji i jeftiniji proizvedeni lek.

opisan je u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/005281 Al, na primer, u primeru 92. Dragocena farmakološka svojstva su pripisana ovom jedinjenju; stoga se na primer može koristi kao inhibitor protein kinaze koji je koristan u terapiji oboljenja koja reaguju na inhibiranje aktivnosti protein kinaze. Poznavanje potencijalnih polimorfnih oblika 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamidakorisno je za razvoj odgovarajućeg doznog oblika, jer ukoliko se prilikom kliničkih ispitivanja ili ispitivanja stabilnosti ne koristi jedinstven polimorfni oblik, to može imati za posledicu da tačna doza koja se koristi ili ispituje nije uporediva od jednog do drugog slučaja. Pošto je jednom izabran, važno je da polimorfni oblik može da bude reproduktibilno pripremljen i da ostaje nepromenjen na duže vremenske periode u dobijenom doznom obliku. Takodje je poželjno da imamo postupak za proizvodnju 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida visoke čistoće, pošto prisustvo nečistoća može da proizvede neželjene toksikološke efekte.

[0006] Objavljena prijava WO 2004/005281 А1 uopšte ne obezbedjuje nikakve informacije o svim mogućim kristalnim modifikacijama 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidm-2-ilammo)-benzamida. Jedinjenje se rekristališe iz smeše tetrahidrofurana i etil acetata, ali objavljena prijava WO 2004/005281 А1 ne daje naznaku da se ovde korišćena odredjena rekristalizacija primenjuje ili da odredjeni uslovi mogu da budu usvojeni da bi se izmenio postugnuti kristalni oblik. Neočekivano je nadjeno da različite kristalne modifikacije (novi polimorfni oblici 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida) koje su naznačene u delu teksta koji sledi, mogu da se dobiju izborom posebno izabranih uslova procesa, na primer, izborom sistema rastvarača, trajanjem kristalizacije, itd.. WO 2005/039586 opisuje aktivnost nilotiniba na različite proteinske kinaze. Weisberg et al, Cancer Cell, XX, Vo.7, No.2, 2005 strane 129-141 razmatraju karakterizaciju AMN017 kao inhibitora nativnog i mutantnog Bcr-Alb. O’Hare et al, Cancer Research, 2005, 65(11(1), 4500-4505 i Golemovic et al, 200511 (13), 4941-4947) razmatraju in vitro aktivnost nilotiniba u ćelijskim linijama koje su rezistentne na imatinib.

Suština pronalaska

[0007] Ovaj pronalazak se odnosi na specifične oblike hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida kako je opisano u patentnim zahtevima i na farmaceutske kompozicije koje su opisane u patentnim zahtevima.

[0008] Dati pronalazak opisuje praktično čiste kristalne oblike slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Ovim pronalaskom takodje je opisan praktično čisti kristalni oblik sulfatne soli 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida.

[0009] Takodje su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže:

(a) terapijski efikasnu količinu praktično čistog kristalnog oblika slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida ili njegovu so koje su opisani u tekstu; i

(b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, diluent, vehikulum ili ekscipijens.

[0010] Takodje je opisan postupak za lečenje oboljenja koji odgovara na inhibiciju aktivnosti protein kinaze koji obuhvata fazu davanja subjektu za potrebe njihovog lečenja, terapijski efikasne praktično čistog kristalnog oblika slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)- 5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida ili njegove soli iz datog pronalaska.

Kratak opis pronalaska

[0011]

Slika 1 prikazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu (XRPDs) za slobodnu bazu oblika A i B 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 2 prikazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu (XRPDs) za oblik A hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida prema datom otkriću.

Slika 3 pokazuje furijeovu transformaciju infracrvenog (FT-IR) spektra za oblik A hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je snimljen tehnikom suspenzije u parafinskom ulju (u tzv. Nujol mull) izmedju posuda sa KBr korišćenjem Bruker IFS-55 instrumenta.

Slika 4 pokazuje fourijeovu transformaciju Ramanovog (FT-RAMAN) spektra za oblik A hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je snimljen korišćenjem Bruker RFS-100 instrumenta.

Slika 5 pokazuje termogravimetrijsku i krivu diferencijalne termalne analize za oblik A hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida prema datom otkriću.

Slika 6 pokazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik A’ hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida.

Slika 7 pokazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik A” hidrohloridne soli 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida na osnovu datog pronalaska.

Slika 8 pokazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 9 pokazuje FT-IR spektar za oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- lil)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je snimljen tehnikom suspenzije u parafinskom ulju (u tzv. Nujol mull) izmedju posuda sa KBr korišćenjem Bruker IFS-55 instrumenta.

Slika 10 pokazuje FT-RAMAN spektar za oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil] -3 -(4-piridin-3 -il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koj i j e snimljen korišćenjem Bruker RFS-100 instrumenta.

Slika 11 pokazuje termogravimetrijsku analizu i krivu diferencijalne termalne analize za oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida prema datom pronalasku.

Slika 12 pokazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik B’ hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 13 pokazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik SBhidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 14 pokazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik SB’ hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 15 pokazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik C hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 16 pokazuje FT-IR spektar za oblik C hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- lil)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je snimljen tehnikom suspenzije u parafinskom ulju (u tzv. Nujol mull) izmedju posuda sa KBr korišćenjem Bruker IFS-55 instrumenta.

Slika 17 pokazuje FT-RAMAN spektar za oblik C hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je snimljen korišćenjem Bruker RFS-100 instrumenta.

Slika 18 predstavlja mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik C’ hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 19 predstavlja mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik Schidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 20 pokazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik D i oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 21 pokazuje mapu difrakcije x-zraka na prahu za oblik SEhidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 22 predstavlja mapu difrakcije x-zraka na prahu (XRPD) za amorfni oblik SChidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Slika 23 predstavlja FT-IR spektar za amorfni oblik hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-feml]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je snimljen tehnikom suspenzije u parafinskom ulju (u tzv. Nujol mull) izmedju posuda sa KBr korišćenjem Bruker IFS-55 instrumenta.

Slika 24 pokazuje FT-RAMAN-ski spektar za amorfni oblik hidrohloridne soli 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida koji je snimljen korišćenjem Bruker RFS-100 instrumenta.

Slika 25 pokazuje predstavlja mape difrakcije x-zraka na prahu za oblike A i B sulfatne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Detaljan opis pronalaska

[0012] 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamid u obliku slobodne baze„ 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamid hidrohlorid i 4-metil-N- [3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamid sulfat mogu da se dobiju u različitim kristalnim oblicima. Ovi “kristalni oblik(ci)” (ili “kristalna(e) modifikacija(e)” ili “polimorfni oblik(ci)” ili “polimorf(i)”, jer će termini biti korišćeni neizmenično) razlikuju u pogledu termodinamičke stabilnosti, fizičkih parametara, rendgentske strukture i preparativnih postupaka. Dok polimorfizam primerno označava sposobnost jedinjenja da se kristalizuje u više od jedne različite kristalne vrste (koji ima identičnu hemijsku strukturu ali sasvim različita fizikohemijska svojstva), pojam pseudopolimorfizma tipično se primenjuje na kristalne oblike solvata i hidrata. Za potrebe ovog pronalaska, i pravi polimorfi kao i pseudopolimorfi, tj.. hidratni i solvatni oblici, su uključeni u izraz “kr istalni oblici”. Pored toga, izraz “amorfan” se odnosi na neuredjena čvrsta stanja. Treba napomenuti da će različiti uzroci odredjenog kristalnog oblika deliti iste glavne XRPD pikove, ali da može postojati varijacija u mapama difrakcije x -zraka na prahu u pogledu manjih pikova. Pored toga, izraz “oko” u pogledu maksimalnih vrednosti za XRPD (u °) generalno označava unutar 0.3°, još poželjnije unutar 0.2°, i najpoželjnije unutar 0.1° od date vrednosti; alternativno, izraz “oko” označava (u ovom i svim kontekstima) u okviru prihvaćenog standarda za grešku merenja srednje vrednosti, kada se razmatra od strane stručnjaka. U ovom tekstu, izrazi “izolovan” i/ili “praktično čist” označava da je više od 50% kristalnog 4-metil-N-[3-(4- metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida ili njegove soli prisutno u jednom od ovde opisanih oblika i poželjno bar 70%, još poželjnije bar 80%, i najpoželjnije barem 90% jednog od prisutnih kristalnih oblika.

[0013] Dati pronalazak opisuje praktično čist kristalni oblik A slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Oblik A slobodne baze je neznatno higroskopan (maksimalni gubitak vode je manji od 2% na temperaturi od 25°C do oko 80% r.h.) i ima prilično nisku rastvorljivost u vodenom rastvoru pufera, tj., 2 mg/L na pH 6.8 i >200 mg/L na pH 1.0; higroskopno ponašanje je reverzibilno. Osnovna termička svojstva oblika A proučavana su termogravimetrijskom analizom (TGA) i diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom (DSC) a to su:

[0014] Mapa difrakcije x-zraka na prahu za slobodnu bazu oblika A pokazuje barem jedan, poželjno barem dva, poželjnije barem četiri, i najpoželjnije sve, maksimume izabrane od oko 9.2°, 13.1°, 13.9°, 16.7°, 17.9°, 18.4°, 19.8°, 24.1° i 25.8° (20 stepeni). Izraz “oko” odnosi se na svaki prikazani maksimum za ovaj i za sve ostale oblike koji se pominju u okviru ovog pronalaska. Takodje postoji opisan praktično čisti kristalni oblik A slobodne baze 4-metil-N- [3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida okarakterisan XRPD-om, prikazan na Slici 1.

[0015] Takodje postoji opisan praktično čisti kristalni oblik B slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Oblik B slobodne baze nije higroskopan (maksimalno upijanje vode manje od 0,2% na 25°C do 80% r.v.) i ima relativno malu rastvorljivost u vodenim puferskim rastvorima, tj.0.2 mg/L na pH 6.8, 2,8 mg/L na pH 2.8 i 839 mg/L na pH 1.0; higroskopno ponašanje je reverzibilno.

[0016] Mustra difrakcije rendgentskih zraka na sprašenom kistalu za slobodnu bazu oblika B pokazuje barem jedan, poželjno barem dva, poželjnije barem četiri, i najpoželjnije sve, maksimume izabrane od oko 4.3°, 6.8°, 7.2°, 13.5°, 14.5°, 17.4°, 19.6° i 26.7° (29 stepeni). Takodje postoji opisan praktično čisti kristalni oblik B slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida okarakterisan XRPD-om, prikazan na Slici 1.

[0017] Takodje, treba napomenuti da različiti izolovani oblici u vidu soli jedinjenja 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida pokazuju pojavu polimorfizma, tj. teže da se kristalizuju u raznim kristalnim oblicima. Na primer, svaka od hidrohloridnih i sulfatnih soli pokazuju nekoliko različitih kristalnih oblika. U ovom tekstu, izraz “so” odnosi se na jedinjenje koje se dobija u reakciji organske kiseline ili baze leka sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama; odgovarajuće farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske kiseline ili baze navedene su u Tabelama od 1-8 u Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich, pp.

334-345 (2002). Američka Patentna prijava br. 60/701,406 (zastupnički predmet br. 4-34385), koja je istovremeno podneta sa ovom, odnosi se na soli i na postupke kojima se može dobiti 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamid, tim redosledom. Oblici A, A’, A”, B, B’, SB, SB’, C, C’, SC, D i SEza hidrochloridnu so okarakterisani su pomoću mapa difrakcije x-zraka na prahu koje su prikazani na crtežima 2, 6-8, 12-15 i 18-21, tim redosledom. Oblici A i B sulfatne soli okarakterisan je pomoću mape difrakcije x-zraka na prahu koji su pokazani na crtežu 25. Shodno tome, dodatna izvodjenja datog pronalaska

1

usmerena su na svaki od ovih čistih kristalinnih oblika označenih soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

[0018] Oblik A hidrohloridne soli predstavlja dihidrat koji ima relativno slab stepen kristaliniteta. U prisustvu pare metanola, oblik A se prevodi u oblik B (opisano u daljem delu teksta). DSC sken oblika A pokazuje da je dehidracija oblika A (obično iznad 77°C) kompleksan proces; finalni endotermički dogadjaj na oko 210°C odgovara topljenju kako je i pokazano pomoću DSC, TGA i XRPD. XRPD na različitim temperaturama pokazuje intermedijerni oblik izmedju oko 105-135°C (oblik A’ opisan u daljem tekstu), što je odgovarajući oblik monohidrata, i anhidrid (oblik A” opisan u daljem tekstu) koji je dobijen na temperaturi od približno 135°C nadalje; nakon zagrevanja do otprilike 205°C, oblik A” zadržava svoju formu nakon 30 minuta na 40°C.

[0019] Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik A hidrohloridne soli pokazuje najmanje jedan, poželjno najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije sve, pikove sa maksimumima koji su odabrani od oko 8.5°, 11.0°, 11.5°, 17.2°, 18.8°, 19.2°, 20.8°, 22.1° i 26.0° (20 stepeni). Naročito poželjno izvodjenje datog otkrića se odnosi na praktično čist kristalni oblik A hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil- fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je okarakterisan pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) prikazanoj na slici 2. FT-IR spektar oblika A hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-lil)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida je kao što je prikazano na crtežu 3. Glavne trake IR sepktra se nalaze na: 3342, 2925, 2854, 1682, 1619, 1541, 1448, 1421, 1399, 1378, 1316, 1299, 1255, 1226, 1159, 1147, 1099, 1089, 930, 868, 798, 749, 708, i 693 cm<-1>. U poželjnom izvodjenju datog otkrića, praktično čisti kristalni oblik hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida okarakterisan je FT-IR spektrom sa jednim, poželjnije najmanje dve, još poželjnije sa najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, sa svim gore naznačenim trakama IR spektra. FT-RAMAN spektar oblika A hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida prikazan je na slici 4. Glavne trake RAMAN-OVOG spektra se nalaze oko: 3059,2933, 1684,1617, 1594, 1562, 1493, 1452, 1423, 1401, 1384, 1300,1260, 1115, 1039, 1023, 997, 970, 807, 684, 627, 407, 318, 258, 227, 117, i 86 cm<-1>. U poželjnom izvodjenju datog otkrića, čist kristalni oblik A hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazoll-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, okarakterisan je FT-RAMAN spektrom sa jednim, poželjnije sa najmanje dve, još poželjnije sa najmanje četiri, i najpoželjnije od svega sa svim gore navedenim trakama RAMAN-ovog spektra.

Termogravimetrijska analiza i kriva diferencijalne termičke analize (TG-DTA) za oblik A hidrohloridne soli prikazana je na crtežu 5.

[0020] Drugi kristalni oblici koji se odnose na oblik A hidrohloridne soli obuhvataju oblik A’ i oblik A”, koji predstavljaju monohidrat od oblika A i anhidrovani oblik od oblika A, tim redosledom. Oblik A’ se prevodi u vremenu od nekoliko minuta u uslovima sobne temperature u oblik A. Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik A’ (monohidrat) hidrohloridne soli pokazuje najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, pikove sa maksimumima koji su odabrani na vrednostima od 4.3°, 8.6°, 11.6°, 12.1°, 17.1°, 20.6°, 24.5°, 25.3°, 25.8°, 27.3° i 31.6° (20 stepeni). Naročito poželjno izvodjenje iz datog pronalaska se odnosi na praktično čisti kristalni oblik A’ hidrohloridne soli 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-lil)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida okarakterisan je pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) na slici 6. Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik A’ (anhidrovani) hidrohloridne soli pokazuje najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, pikove sa maksimumima koji su odabrani na vrednostima od 4.5°, 8.8°, 11.5°, 11.9°, 13.0°, 14.4°, 14.8°, 15.3°, 16.9°, 17.6°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 21.3°, 24.6°, 25.4°, 26.4°, 27.9° i 31.5° (20 stepeni). Naročito poželjno izvodjenje se odnosi na čist kristalni oblik A” hidrohloridne soli 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida koji je okarakterisan pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) na slici 7.

[0021] Kristalni oblik B hidrohloridne soli je monohidrat koji ima teorijski sadržaj vlage od 3.1% i pokazuje viši stepen kristaliniteta i fizičku stabilnost u odnosu na oblik A hidrohloridne soli. U prisustvu etanola, oblik B prevodi se u oblik A. Sken koji je dobijen pomoću DSC za oblik B pokazuje prvu endotermu na temperaturi od 100°C-120°C što odgovara dehidrataciji, tj., prenosu anhidrovanog kristalnog oblika B’; DSC takodje pokazuje drugi endoterm na temperaturi od oko 190°C što odgovara topljenju. Rendgentska difrakcija (XRPD) na različitim temperaturama pokazuje anhidrovani oblik B’ izmedju 145°C-195°C; nakon topljenja na oko 195°С, oblik В’ postaje amorfan nakon držanja na temperaturi od oko 40°C u vremenu od 30 minuta. Oblik B’ se nakon nekoliko minuta prevodu u oblik B u uslovima sobne temperature.

[0022] Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik B hidrohloridne soli pokazuje sve pikove sa maksimumima koji su odabrani na 7.2°, 9.2°, 11.4°, 12.0°, 12.3°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 17.6°, 19.2°, 19.5,° 20.5°, 22.0°, 23.4°, 23.9°, 25.0°, 25.5°, 25.9°, 27.0° (20 stepeni). Naročito poželjno izvodjenje datog pronalaska se odnosi na čist kristalni oblik B hidrohloridne soli 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida koji je okarakterisan pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) koja je prikazana na slici 8. FT-IR dpektar za oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-l-il)-5-trifhiorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida izgleda kao što je prikazano na crtežu 9. Glavne trake od IR spektra se nalaze na sledećim vrednostima: 3211, 3058, 2925, 2854, 1676, 1614, 1587, 1454, 1411, 1378, 1343, 1304, 1279, 1263, 1230, 1197, 1181, 1120, 1089, 1046, 1033, 1005, 905, 892, 874, 801, 755, 706, i 695 cm<-1>. U poželjnom izvodjenju datog pronalaska, čisti kristalni oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida okarakterisan je pomoću FT-IR spektra koji ima najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, trake od IR spektra koje su navedene u predhodnom delu teksta. FT-RAMAN-ov spekar za oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2- ilamino)-benzamida izgleda kao što je prikazano na crtežu 10. Glavne trake za RAMAN-ove spektre se nalaze na: 3078,3026,2975,2930,1672,1610,1602,1593,1541,1476,1451,1400, 1385,1332,1303,1263,1251, 1210,1089, 1046, 1033, 851, 802, 755, 660,483,456, 395, 355, 317, 217, 243, 198, 160, 148, i 114 cm<-1>. U poželjnom izvodjenju datog pronalaska, praktično čist kristalni oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil- fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida okarakterisan je pomoću FT-RAMAN- ovog spektra koji ima najmanje jednu, poželjnije najmanje dve, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, trake od RAMAN-ovog spektra koje su navedene u prethodnom delu teksta. Termogravimetrijska analiza i kriva diferencijalne termalne analize (TG-DTA) za oblik B hidrohloridne soli prikazana je na crtežu 11.

1

[0023] Мара difrakcije x-zraka na prahu za oblik B’ (anhidrovani) hidrohloridne soli pokazuje najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, pikove sa maksimumima koji su odabrani od7.2°, 9.2°, 11.5°, 12.0°, 13.9°, 14.3°, 15.4°, 17.6°, 18.6°, 20.3°, 21.7°, 22.5°, 23.2°, 24.7°, 24.9°, 25.2°, 26.0°, 26.6°, 27.5°, 28.2°, 29.2° i 30.0° (20 stepeni). Naročito poželjno izvodjenje datog pronalaska odnosi se na praktično čisti kristalni oblik B’ hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je okarakterisan pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) koja je prikazana na slici 12. Kada je izložen dejstvu vlage, anhidrovani oblik B’ se prevodi nazad u monohidrat. Generalno, oblik B je favorizovan u rastvaračima sa niskim sadržajem vlage, rastvaračima sa niskim sadržajem vlage (<5%), i oblik A je favorizovan u rastvaračima sa visokim sadržajem vlage. Oblik B hidrohloridne soli može da se dobije iz metanola; medjutim, izgleda da prvo kristališe iz rastvarača kao što je metanol (oblik SBopisan je u daljem delu teksta) koji se potom brzo prevodi u monohidratni oblik B kada je izložen vazduhu. Solvat metanola se medjutim ne prevodi u oblik B ako je osušen na vakuumu; sušenje na vazduhu je dovoljno za prevodjenje u oblik B.

[0024] Dodatno izvodjenje datog pronalaska se odnosi na oblik SBhidrohloridne soli, koja predstavlja dimetanolski solvat koji se odnosi na oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; ovaj oblik može da se izoluje samo ukoliko je zaštićen od okolnih uslova, tj. okolne vlage, koja uzrokuje konverziju u oblik B monohidrata hidrohloridne soli. Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik SBhidrohloridne soli pokazuje najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, pikove sa maksimumima koji su odabrani od 7.5°, 9.3°, 11.5°, 14.8°, 19.4°, 21.9°, 23.0°, 23.8°, 24.9°, 25.6°, 25.9°, 26.3° i 26.7° (29 stepeni). Naročito poželjno izvodjenje pronalaska odnosi se na praktično čisti kristalni oblik SBhidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida kako je okarakterisano pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) koja je prikazana na slici 13. Drugi srodni kristalni oblik je oblik SB’, za koji se veruje da predstavlja mono-metanolski solvat koji odgovara obliku B. Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik SB’ hidrohloridne soli pokazuje namjanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, pikove sa maksimumima koji su odabrani od 7.5°, 9.3°, 11.6°, 12.4°, 13.4°, 13.8°, 14.9°, 19.7°, 20.2°, 22.0°, 23.0°, 23.9°, 24.2°, 25.1°, 26.0°, 26.8°, 29.3° i 30.7° (2θ stepeni). Naročito poželjno izvodjenje datog pronalaska odnosi se na čist kristalni oblik S<B>’ hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida kao što je okarakterisano pomoću rendgentske difrakcije (XRPD) koja je prikazana na slici 14.

[0025] Oblik C hidrohloridne soli predstavlja još jedan monohidrat. U prisustvu isparenja (pare) metanola, oblik C se prevodi u oblik B. Sken dobijen DSC (diferencijalnom skenirajućoj kalorimetrijom) za oblik C pokazuje prvu endotermu na temperaturi od 100°C-120°C što odgovara dehidrataciji, tj., prenosu (tranziciji) anhidrovanog kristalnog oblika C’; DSC takodje pokazuje drugi endoterm na temperaturi od oko 180°C što odgovara temperaturi topljenja. Rendgentska difrakcija (XRPD) na različitim temperaturama pokazuje anhidrovani oblik C’ na temperaturama izmedju 155-195°C; nakon topljenja na oko 195°C, gde oblik C’ postaje amorfan nakon držanja na temperaturi od oko 40°C u vremenu od oko 30 minuta.

[0026] Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik C hidrohloridne soli pokazuje najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, pikove sa maksimumima koji su odabrani na 6.6°, 7.0°, 8.9°, 11.2°, 11.8°, 13.3°, 14.0°, 17.3°, 18.4°, 20.0°, 22.1° i 23.0° (2θ stepeni). Naročito poželjno izvodjenje iz datog pronalaska odnosi se na čist kristalni oblik C hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil- fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je okarakterisan dijagramom difrakcije (XRPD) na slici 15. FT-IR spektar za oblik C hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida je kao što je prikazano na slici 16. Glavne trake za IR spektar se nalaze na oko: 3332, 2925, 2854, 1670, 1615, 1588, 1556, 1455, 1414, 1312, 1293, 1260, 1234, 1179, 1126, 1087, 1087, 1050, 1032, 886, 797, 758, i 696 cm<-1>. U poželjnom izvodjenju datog pronalaska, čist kristalni oblik C hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida okarakterisan je pomoću FT-IR spektra koji ima najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, trake od IR spektra kako je navedeno u prethodnom delu teksta. FT-RAMAN-ov spektar za oblik C hidrohloriđne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-

1

piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida je kao što je prikazano na slici 17. Glavne trake RAMAN-ovog spektra su oko: 3075, 2932, 1670, 1610, 1592, 1494, 1452, 1398, 1383, 1309, 1294, 1259, 1210, 1087, 1047, 1033, 1022, 852, 799, 639, 271, 244, 162, 100, i 85 cm<-1>. U poželjnom izvodjenju datog pronalaska, čist kristalni oblik C hidrohloridne soli 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida okarakterisanje FT-RAMAN-ovim spektrom sa barem jednim, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, trakama RAMAN-ovog spektra koje su navedene u prethodnom delu teksta.

[0027] Dehidratacija oblika C vodi ka formiranju anhidrovanog kristalnog oblika C’. Oblik C’ se prevodi u roku od nekoliko minuta u uslovima sobne temperature u smešu oblika B i C. Dijagram praha rendgentskog zračenja za oblik C’ hidrohloridne soli pokazuje najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega pikove koji su odabrani na oko 6.7°, 6.9°, 9.1°, 11.4°, 12.0°, 13.8°, 14.2°, 24.8° i 25.8° (20 stepeni). Naročito poželjna izvodjenja datog pronalaska odnose se na čisti kristalni oblik C’ hidrohloridne soli 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida kako je okarakterisano pomoću rendgentske difrakcije (XRPD) koja je prikazana na slici 18.

[0028] Dodatno izvodjenje datog pronalaska odnosi se na oblik SChidrohloridne soli, koji predstavlja metanol solvat koji odgovara obliku C hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Oblik C prvo kristališe kao metanol solvat (oblik SC) koji se onda brzo prevodi u monohidratni oblik C kada je izložen vazduhu. Metanol solvat se medjutim ne prevodi u oblik ako je osušen na vakuumu; sušenje vazduhom je dovoljno za prelazak u oblik C. Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik SChidrohloridne soli pokazuje najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, pikove sa maksimumima koji su odabrani od 6.5°, 7.3°, 9.1°, 10.8°, 12.1°, 13.0°, 14.5°, 14.9°, 18.9°, 19.4°, 24.2°, 25.0°, 25.4°, 26.2°, 27.4° i 28.4° (20 stepeni). Naročito poželjno izvodjenje datog pronalaska odnosi se na praktično čisti kristalni oblik Schidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil- fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je okarakterisan pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) na slici 19.

1

[0029] Drugi kristalni oblik hidrohloridne soli je oblik D. Kristalni oblik D je do sada dobijen u smeši sa oblikom B hidrohloridne soli. Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik D hidrohloridne soli pokazuje najmanje jedan, još poželjnije najmanje dva, i najpoželjnije od svega, pikove sa maksimumima koji su odabrani od 5.7°, 8.4° i 9.8° (2θ stepena); rendgentska difrakcija (XRPD) takodje deli maksimum za oblik B koji je naznačen u prethodnom delu teksta, usled prisustva oblika B u smeši sa oblikom D. Poželjno izvodjenje datog pronalaska odnosi se na kristalni oblik D hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida kako je prikazano na slici 20. Još poželjnije izvodjenje obuhvata čisti kristalni oblik D hidrohloridne soli.

[0030] Još jedan kristalni oblik hidrohloridne soli predstavlja oblik SE, koji predstavlja dimetilformamid hidrohloridne soli. Oblik SEmože da se dobije ili tretmanom oblika C ili amorfnog oblika hidrohloridne soli sa parom dimetilformamida, na primer, na temperaturi od 25°C. Mapa difrakcije x-zraka na prahu za oblik SEhidrohloridne soli pokazuje najmanjue jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, pikove sa maksimumima koji su odabrani od 3.4°, 4.5°, 5.1°, 5.8°, 7.2°, 9.3°, 10.1°, 12.9°, 13.3°, 13.8°, 14.8°, 15.7°, 17.4°, 19.6°, 20.8°, 21.3°, 22.5°, 24.4°, 25.5°, 26.0°, 27.4° i 27.9° (20 stepeni). Naročito poželjno izvodjenje datog pronalaska se odnosi na praktično čisti kristalni oblik SEhidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je okarakterisan pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) na slici 21.

[0031] Pored svih gore pomenutih kristalnih oblika (tj., polimorfi, pseudopolimorfi) hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida, hidrohloridna so takodje postoji u amorfnom obliku. Amorfni oblik može spontano da se prevede u oblik A hidrohloridne soli nakon čuvanja u različitim uslovima relativnih vlažnosti. U prisustvu pare metanola, amorfni oblik se prevodi u obik B. Rendgentska difrakcija (XRPD) uzorka anhidrovanog oblika hidrohloridne soli 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida prikazan je na crtežu 22. FT-IR spektar amorfnog oblika hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida prikazan je na crtežu 23. Glavne trake od IR spektra se nalaze na oko:

1

1671, 1615, 1556, 1479, 1447, 1416, 1379, 1354, 1308, 1263, 1225, 1173, 1130, 1025, 1090, 802, 753, 707, i 695 cm<-1>. Ovde je opisan i praktično čisti amorfhi oblik hidrohloridne soli 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je okarakterisan FT-IR spektrom sa jednim, poželjnije najmanje dve, još poželjnije sa najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, gore navedene trake IR spektra. FT- RAMAN spektar amorfnog oblika hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida prikazan je na slici 24. Glavne trake RAMAN-OVOG spektra se nalaze oko: 3059, 2931, 1672, 1614, 1591, 1485, 1445, 1400,1383, 1298, 1261, 1206, 1091, 1041, 1024, 999, 969, 807, 755, 710, 614, 315, and 109 cm<-1>. U ovom tekstu je opisan i praktično čisti amorfni oblik hidrohloridne soli 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida, koji je okarakterisan FT-RAMAN spektrom sajednim, poželjnije sa najmanje dve, još poželjnije sa najmanje četiri, i najpoželjnije sve gore navedene trake RAMAN-ovog spektra.

[0032] Oblik A sulfatne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida takodje je opisan u ovom tekstu. Mapa difrakcije xzraka na prahu za oblik A sulfatne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida pokazuje najmanje jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije od svega, sve maksimume koji su odabrani od oko 6.3°, 7.7°, 9.5°, 10.7°, 17.9° i 18.9° (20 stepeni). Ovde je takodje opisan praktično praktično čisti kristalni obik A sulfatne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je okarakterisan pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) na slici 25.

[0033] U ovom tekstu je takodje opisan blik B sulfatne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l- il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Dijagram praha rendgentskog zračenja za oblik B sulfatne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida pokazuje barem jedan, poželjnije najmanje dva, još poželjnije najmanje četiri, i najpoželjnije sve makimume koji je odabrani od oko 7.3°, 17.7°, 19.0°, 20.2° i 20.8° (20 stepeni). Takodje je opisan i praktično čisti kristalni oblik B sulfatne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-

1

3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida koji je okarakterisan pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) na slici 25.

[0034] Pored gore pomenutih kristalnih oblika sulfatne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l- il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, sulfatna so postoji u amorfnom obliku. Takodje je opisan i praktično čisti amorfni oblik sulfatne soli 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida.

[0035] Različiti postupci mogu da se koriste radi postizanja kristalnih oblika za svaku slobodnu bazu (oblici A i B), hidrohloridna so (oblici A, A’, A”, B, B’, SB, SB, C, C’, SC, D i SE) i sulfatna so (oblici A i B) 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4- piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida. Takvi postupci su prikazani u prethodnom delu teksta i u dole navedenim primerima i uključuju kristalizaciju na sobnoj temperaturi, kristalizaciju iz toplog zasićenih rastvora, i precipitaciju (taloženje) koje se javlja dodatkom rastvarača.

[0036] Naredno izvodjenje pronalaska odnosi se na farmaceutsku smešu koja sadrži:

(a) terapijski efikasnu količinu praktično čistog kristalnog oblika hidrohloridne soli 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida, prema bilo kojem od ranijih izvodjenja datog pronalaska; i

(b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, vehikulum ili ekscipijens.

U poželjnom izvodjenju, praktično čisti kristalni oblik je oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida. Poželjno, više od 50%, poželjnije najmanje 70%, još poželjnije najmanje 80%, i najpoželjnije najmanje 90%, kristalnog oblika prisutnog u kompoziciji predstavlja jedan od odabranih oblika.

[0037] Izraz „terapijski efikasna količina“označava onu količinu soli iz pronalaska, koja kada se primeni kod ispitanika koji je indikovan za ovakvu terapiju, je dovoljna za efikasan tretman za stanja bolesti koja su ublažena inhibicijom aktivnosti protein kinaze. Koja količina odredjenog jedinjenja iz pronalaska će biti terapijski efikasna, zavisiće od više faktora kao što

1

је stanje bolesti i stepen njegove težine, smetnja ili poremećaj vezan za samu bolest i koliko je to stanje ozbiljno, ispitanik kojem je potrebna terapija, itd., i koju količinu može rutinski da odredi stručnjak upućen u stanje tehnike.

[0038] Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent, vehikulum ili ekscipijent može s lakoćom da bude odabran od strane onoga koji je upućen u stanje tehnike i izbor će zavisiti od željenog načina primene. Primeri koji bi mogli da ilustruju odgovarajuće načine primene obuhvataju oralnu, nazalnu, parenteralnu, topikalnu, transdermalnu i rektalnu primenu. Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da budu u bilo kojem obliku koji će stručnjaci iz oblasti prepoznati kao odgovarajući. U odgovarajuće farmaceutske oblike se ubrajaju čvrste, polučvrste, tečne ili liofilizovane formulacije, kao što su tablete, praškovi, kapsule, čepići, suspenzije, lipozomi i aerosoli.

[0039] Takodje je opisan postupak za lečenje oboljenja koje odgovara na inhibiciju aktivnosti protein kinaze a koji obuhvata fazi davanja ispitaniku, terapijski efikasne količine čistog kristalnog oblika 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifhiorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida prema bilo kojem od prethodnih izvodjenja datog pronalaska, za potrebe njegovog lečenja. U poželjnom izvodjenju, prikazan je čist kristalni oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Poželjno, više od 50%, poželjnije barem 70%, još poželjnije barem 80%, i najpoželjnije barem 90%, kristalnog oblika koji se administrira, predstavlja jedan od otkrivenih oblika. Kako je napomenuto u prethodnom delu teksta, ilustrativni načini primene uključuju oralnu, nazalnu, parenteralnu, topikalnu, transdermalnu, i rektalnu primenu. Administracija kristalnog oblika se može postići primenom farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska ili preko bilo kojeg drugog efikasnog načina.

[0040] Specifična izvodjenja iz pronalaska će sada biti prikazana u sklopu primera koji slede.

Referentni Primer 1

[0041] Oko 100 mg oblika B slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida je ekvilibrisano sa 2 mL

2

od sedam različitih rastvarača (metanol, etanol, 2-propanol, etil acetat, aceton, tetrahidrofuran, i acetonitril) najmanje 48 časova na sobnoj temperaturi. Nije došlo ni do kakve promene oblika.

Primer 2

[0042] Oko 50 mg oblika B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida je ekvilibrisano sa 1 mL označenog rastvarača barem 20 sati u vodenom kupatilu na temperaturi od 25°C ± 0,5 (Tabela 3) i 50°C ± 0,5 (Tabela 4). Zatim su rastvori filtrirani i sušeni 10 min na vazduhu. Čvrsti deo je zatim podvrgnut analizi XRPD-om. Ukoliko su primećene razlike, preduzeti su dodatni testovi (DSC, TGA, infracrveno (IR), sken elektronski mikroskop (SEM)). Približna rastvorljivost u rastvaračuje odredjena nakon uparavanja rastvarača u vakuumu gravimetrijskim postupkom.

Primer 4

[0044] Ostatak (hidrohloridna so 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]- 3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida) iz primera 2 može da se ispita u njegovom kristalnom obliku nakon uparavanja na sobnoj temperaturi. Rezultati su prikazani niže u Tabeli<6>.

Tabela 6. Uparavanje na sobnoj temperaturi

Primer 5

[0045] Približno 300 mg oblika B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida je rastvoreno u minimalnoj količini rastvarača na temperaturi od 60°C. Preostali kristali ne treba da budu vidljivi. Onda se rastvori ohlade u ledenom kupatilu i promućkaju. Precipitati se sakupljaju na filteru, suše i ispituju pomoću rendgenske difrakcije (XRPD).

2

Primer 6

[0046] Testiraju se dve različite kombinacije rastvarača. Oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida se rastvara u sredstvu (sredini) gde je rastvorljivost visoka, i gde se dodaje rastvarač u kojem je so visoko nerastvorna. Precipitati se sakupljaju na filteru, suše i ispituju pomoću rendgenske difrakcije (XRPD).

Primer 7

[0047] 300 mg oblika B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidm-2-ilamino)-benzamida se komprimuje tokom 5 minuta sa hidrauličnom presom sa 10 tona pritiska (prečnik tableta =13 mm). Nije bilo promena kristalne modifikacije (pomoću XRPD) nakon kompresije u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi. Medjutim, pikovi nastali rendgentskom difrakcijom (XRPD) su mnogo širi što ukazuje na manju kristaličnost.

Primer 8

[0048] Rastvarač se dodaje u kapima u oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida dok se čvrsti proizvod ne nakvasi u dovoljnoj količini. Materijal se vorteksuje izmedju svakog dodavanja. Zatim se materjial suši na vakuumu do <2% ili manje i ocenjuje po pitanju oblika i

Referentni primer 9

[0049] Amorfni 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-feml]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamid hidrohlorid se kristalizuje iz acetonitrila da bi se dobio oblik A hidrohloridne soli i oblik A slobodne baze. Amorfni 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamid hidrohlorid se kristalizuje iz izopropanola da bi se dobila smeša oblika A hidrohloridne soli i mala količina oblika A slobodne baze.

Primer 10

[0050] Oko 50-60 mg oblika A slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se suspenduje u 0.75 mL navedenog rastvarača. Stoehiometrijska količina hlorovodonične kiseline se naknadno dodaje u suspenziju, koja je postala manje viskozna nakon dodatka. Smeša se meša tokom 5 časova na sobnoj temperaturi. Čvrsti proizvodi (u obliku soli) se sakupljaju filtracijom i analiziraju pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) i NMR-a.

2

Referentni primer 11

[0051] Oko 50-60 mg oblika A slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida je suspendovano u 0.75 mL navedenog rastvarača. Stehiometrijska količina H<2>SO<4>se naknadno dodaje u suspenziju, koja je postala manje viskozna nakon dodavanja. Smeša se meša oko 5 časova na sobnoj temperaturi. Čvrsti proizvodi (u obliku soli) se sakupljaju filtracijom i analiziraju pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) i, u nekim slučajevima, takodje NMR-om.

2

Referentni primer 12

[0052] Oko 300 do 310 mg oblika B slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se suspenduje u 9 mL 2-propanola. Stehiometrijska količina HCl se naknadno dodaje u suspenziju. Nakon dodatka, suspenzija je postala žuta, a nakon toga beličasta. Smeša se meša oko 5 časova na sobnoj temperaturi. Nakon 4 časa čuvanja, talog počinje da liči na pastu, teško se sipa i filtrira. Čvrsti proizvodi se sakupljaju filtracijom i analiziraju pomoću rendgenske difrakcije (XRPD) i NMR-om. Rendgenska difrakcija XRPD pokazuje da uzorak ima dobru kristaličnost i oblik A hidrohloridne soli, dok se u<1>H-NMR spektru uočavaju promenjene vrednosti hemijskih pomeranja bez pika od rastvarača.

Referentni primer 13

[0053] Oko 300 mg oblika B slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se suspenduje u 30 mL metanola. Suspenzija se obradjuje na temperaturi refluksa od 64°C; talog postaje bistar na refluksu. Stoehiometrijska količina H2SO4koja je rastvorena u metanolu se naknadno dodaje u suspenziju. Rastvor se meša tokom 5 časova na refluksu i nakon toga hladi na sobnoj temperaturi; dolazi do taloženja čvrstog proizvoda. Čvrsti proizvod se sakuplja filtracijom i analizira pomoću rendgentske difrakcije (XRPD). XRPD pokazuje B oblik sulfatne soli.

Primer 14

[0054] Oko 100 mg oblika B slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se suspenduje u 15 mL metanola. Stehiometrijska količina navedene kiseline se naknadno dodaje u suspenziju. Rastvor se meša oko 5 časova na temperaturi od 50°C i nakon toga hladi do sobne temperature. Čvrsti proizvod (soli) se sakupljaju i analiziraju pomoću rendgentske difrakcije (XRPD) i NMR-a.

2

Primer 15

[0055] Oko 100 mg oblika B slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se suspenduje u 15 mL metanola. Navedena količina naznačene kiseline se naknadno dodaje u suspenziju. Rastvor se meša na sobnoj temperaturi (HCl) ili na 50°C (H2SO4) u vremenu od oko 5 časova. Čvrsti proizvodi (soli) se dobijaju uparavanjem do suva uz korišćenje protoka N<2>i analiziraju pomoću rendgentske difrakcije (XRPD) i NMR-a.

Primer 16

[0056] Četvorogrli balon sa okruglim dnom od 1 L, opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom, sa sposobnošću za grejanje/ hladjenje, i dodatnim levkom se puni u nizu sa slobodnom bazom 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-

2

il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (10 g), metanolom (250 mL), i 37 %-tnom hlorovodoničnom kiselinom (1.85 g) i ispire mlazom azota. Smeša se zagreje do 42-50°C i meša dodatnih 15 minuta. Rezultujući rastvor se filtrira kroz sloj polipropilena, održavajući temperaturu frakcije (smeše) iznad temperature od 40°C. Bistar rastvor se prenosi u atmosferi azota u drugi četvorogrli balon sa okruglim dnom od 1 L, koji je opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom, sa kapacitetom za grejanje/ hladjenje. Smeša se meša i hladi do temperature od 30°C tokom perioda od 30 minuta. Klice kristala (20 mg) se dodaju na ovoj temperaturi, i smeša se hladi do temperature od 23°C tokom perioda od 45 minuta. Smeša se meša dodatna 3 časa da bi se dobila gusta bela suspenzija. Suspenzija se hladi do temperature od -10°C tokom perioda od 1.5 časa i meša dodatnih 30 minuta. Bilo koji čvrsti proizvod se sakuplja filtracijom i ispire sa hladnim (-10°C) metanolom (20 mL). Čvrsti proizvod se suši na 50-55°C/i pritisku od 10-20 tora tokom 8-16 časova, da bi se dobio soni oblik B monohidrohlorid monohidrata 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamid (9.8 g) u obliku čvrstog proizvoda bele boje.

[0057]<1>Н NMR 300 MHz, DMSO-d6), δ 10.9 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, ЗН), 2.50 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН); mapa difrakcije x-zraka na prahu pokazuje pikove (maksimume) za 2θ = 7.4°, 9.4°, 11.6°, 12.1°, 15.8°, 19.3°, 19.6°, 22.1°, 24.1°, 25.7°.

Referentni primer 17

[0058] Oko 100 mg oblika A i oblika B slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se odvojeno ekvilibrišu sa 2 mL od trinaest različitih rastvarača (aceton, acetonitril, dietiletar, apsolutni etanol, etil acetat, metanol, propan-2-ol, toluen, tetrahidrofuran, voda, smeša rastvarača tetrahidrofuran/voda (1:1), smeša rastvarača etanol/voda (1:1), i smeša rastvarača metanol/voda (1:1)) za jedan dan u vodenom kupatilu na temperaturi od 25°C. Zatim se rastvori filtriraju i suše tokom 10 minuta na vazduhu. Čvrsti deo se ispitiuje pomoću rendgenske difrakcije (XRPD). Ne dolazi do javljanja prelaznih oblika sa izuzetkom ogleda za oblik B u vodi; u

2

jednom slučaju, kao rezultat se dobija smeša slobodnih baza za oblike A i B, ali ovi rezultati ne mogu da se prikažu.

[0059] Pored toga oko 100 mg smeše slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida za oblik A i oblik B, se ekvilibrišu sa 2 mL od sedam različitih rastvarača (apsolutni etanol, metanol, tetrahidrofuran, voda, smeša rastvarača tetrahidrofuran/voda (1:1), smeša rastvarača etanol/voda (1:1), i smeša rastvarača metanol/voda (1:1)) za jedan dan na vodenom kupatilu na temperaturi od 25°C. Zatim se rastvori filtriraju i suše tokom 10 minuta na vazduhu. Čvrsti deo se ispitiuje pomoću rendgenske difrakcije (XRPD). Ne dolazi do javljanja prelaznih oblika.

Referentni primer 18

[0060] Rastvorljivost za svaki oblik A, oblik B i za slobodnu bazu u obliku smeše za oblik A i B se odredjuje iz zasićenog rastvora na temperaturi od 25°C. Rezultati su navedeni niže u Tabeli 14.

[0061] Kao što se može videti, oblik A slobodne baze ima nižu rastvroljivost na temperaturi od 25°C u poredjenju sa oblikom B slobodne baze u različitim smešama rastvarača. Rastvorljivost je previse slaba da bi se izvelo pravilno poredjenje u vodi.

Referentni primer 19

[0062] 12 g 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamid hidrohlorida je rastvoreno u 192 mL metanola i 21 ml vode na temperaturi od 52°C. Rastvor se zagreva tokom 10 minuta na temperaturi od 64-66°C i ostavlja se da stoji tokom 45 minuta. Rastvor se zatim ohladi tokom 3 časa na temperaturi od 0°C. Rastvor je zatim ohladjen u roku od 3 sata do 0°C. Rastvor spontano kristališe i pre nego što dostigne temperaturu od 0°C; zbog toga se na 20°C prestaje sa hladjenjem i ostavi se da se smeša tokom 2 dana. Suspenzija se tokom 2 časa ohladi do temperature od 0°C pre filtriranja na vakuumu da bi se dobio oblik A hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Primer 20

[0063] 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamida hidrohlorida oblika B se dobija suspendovanjem slobodne baze u metanolu na sobnoj temperaturi ili na 50 °C. Doda se 1,06 ekvivalenta 37% vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i smeša zagreva uz refluktovanje (64 °C) dajući rastvor koji nakon cedjenja postaje bistar. Bistar rastvor se onda ohladi na 42 °C i pelcuje sa 0.1% pelcera po bazi. Pelceri se suspenduju u smeši koja se sastoji od 99% metanola i 1% vode. Suspenzija se meša na 42 °C tokom 2,5 časa a zatim ohladi na -10 °C prateći postupak sporog hlađenja. Na 20 °C, hladjenje se prekida na četiri časa da bi se omogućilo da se eventualno formiran metanolski solvat transformiše u željeni monohidrat.

[0064] Suspenzija se procedi i ispere sa dve porcije smeše metanol/voda (99% metanola/1% vode). Talog se nakon cedjenja suši u sušnici na temperature od 70 °C pod vakuumom nižim od 10 mbar, tokom noći. Posle cedjenja je nadjeno da je sadržaj vode bio niži od teorijske vrednosti od 3,05% za skalu od 50 g i više. Da bi se obezbedio tačan sadržaj vode, uveden je i drugi korak sušenja u kome je voda isparavana u sudu koji se meša i prebačena u sušnicu sa vakuum pumpom. Da bi se postigao željeni sadržaj vode, uslovi u sušnici su podešeni na 60 °C i 30 mbara. Voda se dodaje dok se ne postigne zasićenje. Opisanom metodom, postignut je sadržaj vode od 3,5-3,6% u dva laboratorijska eksperimenta (1 l) isušivanja.

1

Primer 21

[0065] 1,2 mg 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamid hidrohlorida se sipa u 120 mg of metanola i 12 mg vode. Dobijen je bistar rastvor na sobnoj temperaturi. Još 12 g 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)- 5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamid hidrohlorida se doda i suspenzija se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Pelcovana suspenzija se stavi u ultrazvučno kupatilo tokom 10 sekundi.

[0066] 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamid hidrohlorid (12 g) se suspenduje u 192 ml metanola i 14,87 ml vode. Rastvor se zagreva na 64-66 °C tokom 10 minuta i onda još 5 minuta na temperaturi od 66 °C. Rastvor se onda ohladi na 42 °C tokom 15 minuta i onda pelcuje. Suspenzija se održava na 42 °C tokom 2,5 časa a onda hladi na 20 °C tokom 7 časova a onda tokom 6 časova na -10 °C. Suspenzija se ostavi tokom 79 sati pre ceđenja pod vakuumom. Čvrsti ostatak se 2 puta ispere hladnom smešom metanol/voda 66 ml/5.26 ml (-10 °C) i suši pod vakuumom na 70 °C tokom 20 časova da bi se dobio C oblik hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Primer 22

[0067] 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamid hidrohlorid (14 g) se rastvori u 1,000 g metanola na toplom vodenom kupatilu. Rastvor se suši na Buchi Mini spreju na oko 65 °C uz nastajanje amorfne hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Primer 23

[0068] 4,0 g 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida u obliku slobodne baze se rastvori u 60 ml metanola na 50 °C. Doda se 1,05 ekvivalenta (688,7 μl) hlorovodonične kiseline u obliku rastvora u 2 ml metanola. Rastvor se ostavi tokom 60 minuta na 50 °C. Rastvor se ohladi na 42 °C i ova temperatura se

2

održava tokom 15 minuta. Suspenzija od 4 mg 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida hidrohlorida u metanolu (40mg)/voda (0.4 mg) se tokom 10 sekundi homogenizuje u ultrazvučnom kupatilu. Suspenzija se ostavi da stoji tokom 2,5 časa na 42 °C, a onda tokom 7 časova ohladi do 20 °C. Suspenzija se hladi na 20 °C tokom 56 časova. Suspenzija se ne cedi pre analize. Dobijen je dimetanolni solvat oblika SBhidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]- 3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Primer 24

[0069] 36,0 g 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamid hidrohloridaa se rastvori u smeši 576 ml metanola i 44,61 ml vode na 52 °C. Rastvor se zagreva na 64-66 °C tokom 15 minuta a onda 5 minuta na 66 °C. Zatim se rastvor ohladi na temperaturi od 42 °C tokom 15 minuta i rastvor pelcuje. Suspenzija se ostavi na 42 °C tokom 2,5 časa, a tokom 7 časova ohladi do 20 °C, i na toj temperaturi drži 11 časova. Dobija se metanolni solvat oblika Sc hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

[0070] Pelcovani rastvor je dobijen iz 3,6 mg hidrohlorida 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l- il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida rastvaranjem u rastvoru metanol/voda (360 mg/36 mg). U rastvor se doda, dodatnih 36 mg 4-metil-N-[3-(4- metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Suspenzija se ostavi da stoji tokom 1 časa na sobnoj temperaturi a zatim na ultrazvučnom kupatilu 10 sekundi.

Primer 25

[0071] Po oko 100 mg oblika A, oblika B i oblika C hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se dovede u ravnotežu sa 2 ml različitih rastvarača (etanol, metanol, voda, etanol/voda (99:1), metanol/voda (99:1), metanol/voda (99,3:0,7), metanol/HCl 0,1 N, dietiletar, heksan,

tetrahidrofuran) tokom 1 dana na vodenom kupatilu na 25 °C. Onda se rastvori procede i talog ispituje pomoću XRPD-a.

[0072] U metanolu, oblik A prelazi u oblik B, u metanol/vodi (99:1), oblik A prelazi u oblik C sa malom količinom oblika B; u metanol/vodi (99,3:0,7) i u metanol/HC10,1 N, oblik A prelazi u oblik B sa malom količinom oblika C. Promena oblika (prelazi) se ne javljaju iz oblika B. U metanolu, oblik C prelazi u oblik B, a u vodi oblik C prelazi u oblik A.

[0073] Slične ravnotežne studije ispitivane su i tokom 1 dana na temperaturi od 50 °C, za oblike A i C, i tokom 2 dana za oblik B. U metanolu, oblik A prelazi u smešu oblika B i C, i u metanol/vodi (99:1), metanol/vodi (99,3:0,7) i metanol/HCl 0,1 N, oblik A prelazi u oblik C. Oblik B prelazi u smešu oblika A i B u etanolu. U metanolu, oblik C prelazi u oblik B, a u vodi oblik C prelazi u A; takodje u etanol/vodi (99:1), oblik C prelazi u smešu sva tri oblika a u tetrahidrofuranu u smešu oblika B i C.

Primer 26

[0074] Oko 100 mg oblika B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se rastvori u oko 2 ml dole navedenih rastvarača na 60 °C. Rastvor se ohladi na -10 °C. Suspenzija se procedi i čvrsti ostatak analizira.

4

Primer 27

[0075] Oko 100 mg oblika B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se rastvori u oko 2 ml dole navedenih rastvarača na temperaturi od 60 °C. Rastvor se ohladi na 20 °C. Suspenzija se centrifugira ali se čvrsta susptanca ne suši pre analize.

Primer 28

[0076] Oko 100 mg oblika B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se rastvori u oko 2 ml dole navedenih rastvarača na 60 °C. Rastvor se ohladi na 45 °C. Suspenzija se centrifugira, ali se čvrsta susptanca ne suši pre analize.

[0078] Kао što se vidi iz gornje tablice, rastvorljivost 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamid hidrohloridana 25 °C i 50 °C posle 24 časa u vodenim rastvorima na pH 1, 2, 3 i 4 (razblažen HCl-om) prati trend: oblik C > oblik B > oblik A. U prisustvu velike količine metanola, rastvorljivost posle 10 minuta prati trend: oblik A > oblik C > oblik B.

[0080] 14.5 g (60.0 mmol) jedinjenja B6 i 20.8 g (64.8 mmol) jedinjenja B5 se rastvaraju u 120 mL absolutnog tetrahidrofurana na sobnoj temperaturi u inertnim uslovima i bezvodnim uslovima. Suspenzija se hladi do temperature od 0-5°C i dodaje se 101.0 g (180 mmol) 20%-tnog rastvora kalijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu u vremenu od 1 časa, uz održavanje unutrašnje temperature na 0-5°C. Reakciona smeša je postepeno zagrevana tokom 1 časa na temperaturi od 50°C i nakon toga se meša narednih 1 čas na toj temperaturi. Reakciona smeša (žuta suspenzija) se kvenčuje na temperaturi od 50°C dodatkom 50 mL vode. Mešanje je zaustavljeno, i dvofazni sistem se razdvaja. Vodena (niža) faza se uklanja. Klice kristala (0.2 g) od oblika A se dodaju u preostalu organsku fazu, i razredjena suspenzija se meša 1 čas na temperaturi od 50°C tokom kojeg vremena kristalizacija počinje. Približno 1.0 mL sirćetne kiseline se dodaje u organsku fazu dok se ne postigne pH vrednost koja je ~10. Rastvarač (260 mL) se destiluje na 80-100°C (spoljna temperatura) pod normalnim pritiskom, i istovremeno se dodaje 260 mL 94%-tnog etanola uz održavanje konstantne zapremine, tj., uz izmenu rastvarača iz tetrahidrofurana u etanol. Suspenzija se hladi do temperature od 0-5°C tokom 1 h, i mešanje je nastavljeno narednih 1 h. Oblik A slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (kristalne čvrste supstance) se sakuplja filtracijom i ispire sa 150 mL hladnog 94%-tnog etanola. Proizvod se nakon toga sušu na temperaturi od 50°C na vakuumu.

[0082] 14.5 g (60.0 mmol) jedinjenja B6 i 20.8 g (64.8 mmol) jedinjenja B5 se rastvaraju u 120 mL apsolutnog tetrahidrofurana na sobnoj temperaturi u inertnim uslovima i bezvodnim uslovima. Suspenzija se hladi do temperature od 0-5°C i dodaje se 101.0 g (180 mmol) 20%-tnog rastvora kalijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu u vremenu od 1 časa, uz održavanje unutrašnje temperature na 0-5 °C. Reakciona smeša se postepeno zagreva do temperature od 50°C tokom 1 h i nakon toga se meša još 1 čas na toj temperaturi. Reakciona smeša se (žuta suspenzija) se kvenčuje na temperaturi od 50°C dodatkom 50 mL vode. Mešanje je zaustavljeno, i dvofazni sistem se razdvaja. Vodena (niža) faza se uklanja. Približno se 1.0 mL sirćetne kiseline dodaje u organsku fazu dok se ne postigne pH vrednost od ~10. Klice kristala (0.2 g) od oblika B se dodaju u organski rastvor. Rastvarač (260 mL) se destiluje na 80-100°C (spoljna temperatura) pod normalnim pritiskom, i istovremeno se dodaje 260 mL 94%-tnog etanola uz održavanje konstantne zapremine, tj., uz izmenu rastvarača iz tetrahidrofurana u etanol. Suspenzija se tokom 1 h hladi do temperature od 0-5°C, i mućkanje se nastavlja narednih 1 h. Oblik B slobodne baze 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (kristalne čvrste supstance) se sakuplja filtracijom i ispire sa 150 mL hladnog 94%-tnog etanola. Proizvod se nakon toga suši na temperaturi od 50°C na vakuumu.

Hemijske, fizičkohemijske i morfološke karakteristike

[0083] Hemijske, fizičkohemijske i morfološke karakteristike i slobodne baze_4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida (oblik B) i monohidrata hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidm-2-ilamino)-benzamida (oblik B) ocenjene su kako je opisano u delu teksta koji sledi.

[0084] Odredjivanje približne rastvorljivosti: odredjena količina uzorka je izvagana (20-50 mg) i dodata u 2 mL rastvarača. Dobijena suspenzija je ostavljena 24 sata da se ekvilibriše na sobnoj temperaturi a zatim je filtrirana. Koncentracija DS u zasićenom filtratu je merena bilo UV - om ili HPLC-om.

[0085] Inherentna stopa rastvorljivosti (IDR): merenja stope rastvorljivosti izvodjeni su na temperaturi od 37°C postupkom rotacionog diska (VanKell instrument). Jedna brzina rotacije od 200 rpm je bila upotrebljena. Za IDR u 0,1 N HCl, korišćena je zapremina od 800 mL, a za IDR u vodi, 200 mL. Rastvor je neprestano pumpan kroz UV mernu ćeliju i recikliran u posudu za rastvaranje.

4

[0088] Dalje studije stabilnosti su takodje preduzete za sve oblike, A, B, C i amorfni oblik hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida. Nije primećen prelazak iz jednog oblika u drugi za oblike A, B i C nakon skladištenja u različitim uslovima relativne vlažnosti; amorfni oblik hidrohloridne soli spontano kristalizuje u oblik A. Dodatno, svaki od ovih oblika ima dobru hemijsku stabilnost tokom 1 meseca na 50°C, tokom jednog meseca na 80°C i jedan mesec na 80°C i 75% relativne vlažnosti, iako su i oblik C i amorfni oblik bili u smesi sa oblikom A pod poslednje navedenim uslovom.

[0089] Kristalografska istraživanja su preduzeta za oblike B i SBhidrohloridne soli 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida. Odgovarajući pojedinačni kristali su dobijeni sporim isparavanjem rastvarača u metanolu na sobnoj temperaturi. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 24 ispod.

4

Claims (2)

PATENTNI ZAHTEVI:

1. Kristalni oblik B hidrohloridne soli 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazoi-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, naznačen time, što oblik B predstavlja monohidrat, i gde je pomenuti kristalni oblik okarakterisan pomoću mape difrakcije x-zraka na prahu sa svim maksimumima koji su odabrani od 7.2°, 9.2°, 11.4°, 12.0°, 12.3°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 17.6°, 19.2°, 19.5,° 20.5°, 22.0°, 23.4°, 23.9°, 25.0°, 25.5°, 25.9°, 27.0° (20 stepeni).

2. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata:

(a) ) terapijski efikasnu količinu oblika B hidrohloridne soli prema patentnom zahtevu 1; i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, diluent, vehikulum ili ekscipijens.

4