RS55932B1

RS55932B1 - Postupak za proizvodnju vortioksetina

Info

Publication number: RS55932B1
Application number: RS20170399A
Authority: RS
Inventors: Thomas Ruhland; Kim Lasse Christensen
Original assignee: H Lundbeck As
Priority date: 2013-02-22
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2017-09-29
Also published as: RU2015134407A; IL240501B; IL240501A0; EA201591349A1; PE20151589A1; PL2958903T3; RU2652265C2; WO2014128207A1; SMT201700238T1; MX362355B; HK1216098A1; CL2015002309A1; CR20150423A; US20160009670A1; ES2625380T3; CN104995181B; PH12015501807B1; MY172337A; US9353073B2; EP2958903A1

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na postupak za proizvodnju 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]-piperazina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Pozadina pronalaska

[0002] Međunarodne patente prijave koje uključuju WO 03/029232 i WO 2007/144005 opisuju jedinjenje 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin i njegove farmaceutski prihvatljive soli. WHO je od tada objavio da je vortioksetin preporučeno međunarodno nezašticéno ime (INN) za 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin. Vortioksetin je ranije obeležavan u literauri sa Lu AA21004. FDA i EMA su od tada odobrila vortioksetin za tretiranje depresije pod trgovačkim nazivom Brintellix™.

[0003] Vortioksetin je 5-HT3, 5-HT7, i 5-HT1Dreceptor antagonist, 5-HT1Breceptor delimični agonist, 5-HT1Areceptor agonist i inhibitor 5-HT transportera. Dodatno, vortioksetin je pokazao da pojačava nivoe neurotransmitera serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilholina i histamina u specifičnim područjima mozga. Sve ove aktivnosti se smatraju klinički relevantnim i potencijalno umešanim u mehanizam aktivnosti jedinjenja [J.Med.Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18(suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21(suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract.5, 47, 2012].

[0004] Vortioksetin je u kliničkim ispitivanjima pokazao da je bezbedan i efikasan tretman za depresiju. Rad koji navodi rezultate studije dokazivanja koncepta za procenu efikasnosti i tolerabilnosti jedinjenja kod pacijenata sa velikim depresivnim poremecájem (MDD) autora Alvares et al , učinjen je dostupnim on-line od strane Int. J. Neuropsychopharm.18 Jul 2011. Rezultati šest nedelja dugog, nasumičnog, placebo kontrolisanog ispitivanja sa približno 100 pacijenata u svakom kraku pokazali su da se vortioksetin odvaja značajno od placeba u tretiranju depresije i anksioznih simptoma kod pacijenata sa MDD. Takođe je prijavljeno da nisu primećene klinički relevantne promene u kliničkim laboatorijskim rezultatima, vitalnim znacima, težini, ili EKG parametrima. Rezultati dugoročnog ispitivanja takođe su pokazali da je vortioksetin efikasan u sprečavanju recidiva kod pacijenata koji boluju od MDD [Eur. Neuropsychopharmacol.21(suppl 3), S396-397, 2011]. Ispitivanje na starijim depresivnim pacijentima prijavljeno u in Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012 pokazuje da se vortioksetin može koristiti za tretiranje kognitivnih disfunkcija.

[0005] Postupak za proizvodnju koji se primenjuje za pripremanje vortioksetina opisan u WO 03/029232 baziran je na sintezi čvrste faze i eksploatiše di-aren železo-potpomognute nukleofilne aromatične supstitucuone rekacije u višefaznom postupku. Ukratko, 4-[piperazin-1-il]karboniloksimetil]fenoksimetil polistiren reaguje sa solju di-aren železa, tj. η<6>-1,2-dihlorobenzen-η<5>-ciklopentadienilželezo(II) heksafluorofosfatom praćeno izolovanjem i pranjem smole i daljim reagovanjem sa 2,4-dimetiltiofenol. Konačno, tako dobijena smola tretira se sa 1,10-fenantrolinom i svetlom do dekompleksa ciklopentadienilželeza. Ukupan prinos je nizak, samo 17%. Sličan postupak opisan je u WO 01/49678 u kojem se fenoksifenilpiperazini pripremaju kao intermedijeri.

[0006] Već duže poznata di-aren železo jedinjenja, prikazana su kao ferocen koji se sastoji od dva prstena pentadienila vezana za železo u sendvič strukturi. Dokazano je da su ova jedinjenja korisni alati u pripremanju npr. heterocikličnih jedinjenja. Kao primer, Pearson et al in J.Org.Chem.61, 1297-1305, 1996 opisuju zamenu hloro atoma iz 1,4-dihlorobenzen-ciklopentadienil-železa (II) cikličnim sekundarnim aminima, npr. piperazinom. Zanimljivo, ova reakcija rezultuje kao simetrično izmeštanje, tj. izmeštanje oba hloro atoma iz ostatka benzena. Sutherland et al in J.Heterocyclic Chem., 19, 801-803, 1982 opisuju da su oba hloro atoma u 1,2-dihlorobenzen-ciklopentadienil-železu(II) izmeštena supstituisanim 1,2-ditiofenolom radi dobijanja odgovarajućih tiantreni. Pearson et al [J.Org Chem., 59, 4561-4570, 1994] opisuju upotrebu 1-4-dihlorobenzen- ciklopentadienil-železo(II) heksafluorofosfata u proizvodnji asimetričnih jedinjenja u kojima su dva hloro atoma are supstituisani sa fenoksi i morfolinom, respektivno. Pre svega, dve supstitucije zahtevaju veoma različite uslove reakcije i izolovanje intermedijera, mono-supstituisanog jedinjenja koje je potrebno. Ruhland et al in J. Org.

Chem., 67, 5257-5268, 2002 opisuju sintezu 1,2-disupstituisanih benzena gde se selektivna supstitucija sa različitim supstitucijama hemijski identičnih hloro atoma postiže putem ciklopentadienil aktivacije u čvrstoj fazi.

[0007] Hemija čvrste faze nije izvodljiva za farmaceutsku proizvodnju koja uključuje proizvodnju u skalama tona. Bilo bi neophodno masivno rukovanje smolama koje bi bile potrebne, a povezani troškovi bili bi previsoki. Dodatno, nizak prinos dobijen za votioksetin (samo 17%) čini da je ova putanja proizvodnje nepolularna.

[0008] Prozvodnja velikih razmera vortioksetina opisana je u WO 2007/144005 i WO 2010/094285. Piperazin, 2,4-dimetiltiofenol i 1,2-dihalogenbenzen umešani su npr. u toluenu zajedno sa paladijumskim katalistom kako bi se dobio vortioksetin. Iako ova reakcija obezbeđuje visok prinos i može se izvesti na velikim skalama, ona zahteva upotrebu skupog katalista, tj. paladijuma. Štaviše, reakcioni uslovi su grubi jer upošljavaju povišene temperatura radi dobijanja zadovoljavajućeg rezultata, tj. temperatura refluksa ili 80-120°C i upotrebu snažne baze.

[0009] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju vortioksetina, koji koristi jeftine početne materijale, koji se može izvesti pod blagim uslovima i koji daje visoke prinose.

Suština pronalaska

[0010] Pronalazači su pronašli da se 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin (vortioksetin) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu pripremiti u reakciji u kojoj pogodno so di-aren železa, tj. opciono supstituisana so 1,2-dihalogenbenzen-ciklopentadienil-železa(II) reaguje sa piperazinom i 2,4-dimetiltiofenol(at)om praćeno dekompleksacijom opciono supstituisanog ciklopentadienil železa radi dobijanja 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina. Željena farmaceutski prihvatljiva so može se dobiti naknadnom reakcijom sa pogodnom kiselinom.

[0011] Shodno tome, u jednom ostvarenju pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju vortioksetina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule I

u kojoj svako Hal nezavisno predstavlja fluoro ili hloro; R' predstavlja H ili R' predstavlja jedan ili dva ostatka nezavisno odabrana od CHO, COOH, COOR"' ili COONR2"', ili R' predstavlja jedan do pet ostataka nezavisno odabranih od C1-6-alkila; R'" nezavisno predstavlja H ili C1-6-alkila; i X<->predstavlja neki nekoordinišući i nenukleofilni anjon, sa piperazinom formule II

u kojem R predstavlja H,

i sa jedinjenjem formule III

u kojem R" predstavlja H ili neki katjon, i nekom bazom po potrebi, u rastvaraču radi dobijanja jedinjenja formule IV

praćeno fazom dekompleksacije u kojoj se opciono supstituisano ciklopentadienilželezo dekompleksira radi dobijanja 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina, tj. vortioksetina.

[0012] Jedinjenje formule I, jedinjenje formule II i jedinjenje formule III mogu se dodati u reakcionu smešu u bilo kojoj sekvenci ili istovremeno.

Crteži

[0013] Fig.1: Šematski prikaz postavke protoka hemije za reakciju ovog pronalaska. Jedinjenje formule I umešava sa jedinjenjem formule II i jedinjenjem formule III radi dobijanja vortioksetina praćeno dekompleksacijom i deprotekcijom po potrebi.

Detaljan opis pronalaska

[0014] Jedinjenje formule I obuhvata neki di-halogenom supstituisan ostatak benzena koji je η<6>-povezan sa metalnim centrom fragmenta ciklopentadienila. Pomenuti halogen je nezavisno odabran od fluoro i hloro. U jednom ostvarenju, halogeni su identični; određenije, oba halogena su hloro. U ovom ostvarenju, jedinjenje di-aren železa može se pripremiti iz veoma jeftinih početnih materijala, tj.1,2-dihlorobenzena.

[0015] R' predstavlja H ili R' predstavlja jedan ili dva ostatka nezavisno odabrana od CHO, COOH, COOR"' ili COONR2"', ili R' predstavlja jedan do pet ostataka nezavisno odabranih od C1-6-alkila; R"' nezavisno predstavlja H ili C1-6-alkil. U jednom ostvarenju, R' predstavlja jedan C1-6-alkil, kao što je metil. U jednom ostvarenju, R' je vodonik, tj. ostatak ciklopentadienila je nesupstituisan. U jednom ostvarenju, R"' predstavlja metil.

[0016] Ukoliko je pravilno odabrana, neka kiselina može da obezbedi željenu farmaceutski prihvatljivu so vortioksetina u jednoj fazi. Upotrebom vodenog HBr može se postići HBr so vortioksetina u jednoj fazi. Reakcija ovog pronalaska izvodi se sa nezaštićenim piperazinom koji je povoljan zbog redukovanog broja faza postupka te zbog svoje inherentne jednostavnosti.

[0017] U ovom kontekstu, izraz "C1-6-alkil" odnosi se na ravni, razgranati i/ili ciklični zasićeni ugljovodonik koji sadrži 1-6 atoma ugljenika sa kojim alkila može biti supstituisan. Primeri uključuju metil, etil, izopropil, ciklopentil i 2-ciklopropil-etil.

[0018] U ovom kontekstu, izraz "aril" namenjen je da ukaže na opciono supstituisani carbociklični aromatični ugljovodonik

[0019] R" predstavlja ili vodonik ili katjon koji može biti ili organski ili neorganski. Neorganski katjon uključuje metal-jon, kao što je mono-valentan ili di-valentan metal-ion, kao što je K<+>, Na<+,>Li<+>i Mg<++>. Primeri organskog katjona uključuju 2-hidroksietil-trimetilamonijum i 1-butil-3- metilimidazolijum. Reakcija ovog pronalaska najbolje se izvodi ukoliko je 2,4-dimetil tiolat prisutan. To se može postići npr. dodavanjem soli tiolata (R" predstavlja katjon) u reakcionu mešavinu, ili dodavanjem jedinjenja tiofenola (R" predstavlja H) i pogodne baze po potrebi radi dobijanja odgovarajućeg tiolata. Takođe se može koristiti pogodna mešavina tiofenola, tiolata i baze. Postupak ovog pronalaska ne zahteva stroge bazične uslove, a baze koje se uobičajeno primenjuju u hemijskim postupcima mogu se primeniti. Primeri korisnih baza uključuju K2CO3, NaOEt, NaO(t-Bu), KO(t-Bu), NaOH, KOH i NaH.

[0020] X- predstavlja neki nekoordinišući i nenukleofilni anjon. U ovom kontekstu nekoordinišući anjon namenjen je da ukaže na neki anjon koji suštinski ne uspostavlja koordinišuću vezu sa železom u jedinjenju formule I ili formule III. U ovom kontekstu nenukleofilni anjon namenjen je da ukaže na anjon<koji suštinski ne supstituiše Hal u jedinjenju formule I. Tipični primeri uključuju BF4-, PF6-, ClO>4<-, [B[3,5->(CF3)2C6H3]4]-, B(C6F5)4<->i Al(OC(CF3)3)4-. Upotreba PF6<->ima prednost što se PF6<->soli jedinjenja formule I lako izoluju i čuvaju. To znači da se jedinjenje formule I može pripremiti u postupku koji izdvojen i u vremenu i u mestu od postupka ovog pronalaska.

[0021] Širok spektar rastvarača može se primeniti u postupku ovog pronalaska. Korisni primeri uključuju toluen, THF (tetrahidrofuran), MTBE (metil tert-butil etar), vodu, etanol, 2-propanol, NMP (N-metil-2-pirolidon), DMF (dimetilformamid), MIBK (metilizobutil keton), TEA (trietil amin), DIPEA (N,N-diizopropiletilamin), DCM (dihlorometan), etilacetat, izopropilacetat i njihove kombinacije.

[0022] Opciono supstituisan fragment ciklopentadienil-železa uklanja se u fazi dekompleksacije. Ova faza je dorbo poznata iz literature i može se postići na različite načine. J.Heterocycl.Chem., 19, 801-803, 1982 opisuje da se dekompleksacija može postići pirolizom na 200-250°C; J.Org Chem,67, 5257-5268, 2002 i J.Polymer.Sci., 35, 447-453, 1997 primenjuju fotolizu u prisustvu CH3CN i 1,10-fenantolina; i Chem. Soc. Perkin Trans I., 197-201, 1994 opisuje upotrebu kalijum tert-butoksida na povišenim temperaturama u rastvaračima sa visokom tačkom ključanja, kao što je piridin ili DMSO. Fotoliza koja je takođe poznata kao fotodisocijacija ili fotodekompozicija je hemijska reakcija u kojoj se prekida hemijska veza nakon ozračivanja svetlom. Za reakciju ovog pronalaska, dekompleksacija fotolizom može se pogodno izvesti pod zračenje svetlom u vidljivom ili bliskom UV spektru.

[0023] Izrađivanje jedinjenja formule I koje se koristi u ovom pronalasku poznato je u literaturi.

J.Org.Chem, 67, 5257-5268, 2002 opisuje postupak u kojem se 1,2-dihlorobenzen, anhidrovani aluminijum trihlorid, aluminijum prah i ferocen uvedeni odreagovani su na 95°C praćeno by vodenoom obradom i tretmanom sa amonijum heksafluorofosfatom. Jedinjenja formule I u kojima X- predstavlja neki anjon različit od heksafluorofosfata može biti dobijen na sličan način pomoću različite i pogodne soli, npr. amonijum BF4. Ukoliko se koristi pogodno supstituisan ferocen, može se dobiti jedinjenje formule I u kojem je R' različito od H.

[0024] 2,4-Dimetil-tiofenol, njegove soli i piperazin dobro su poznata jedinjenja i lako su dostupna u velikim količinama.

[0025] Jedinjenje formule III može se na primer dobiti iz odgovarajućeg arilbromida ili arilhlorida, tj.1-bromo-2,4-dimetil-benzena ili 1-hloro-2,4-dimetil-benzena u reakciji tipa Grignard-ove u kojoj pomenuto jedinjenje reaguje sa Mg praćeno elementarnim sumforom radi dobijanja jedinjenja formule III u kojem<R" predstavlja MgCl+ ili MgBr+.>

[0026] Prednost postupka ovog pronalaska je da se izvodi na niskoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, npr.15-30°C. Međutim, reakcija ovog pronalaska izvodi se i na znatno višim i znatno nižim temperaturama dokle god je odabran rastvarač(i) dovoljno tečan na korišćenoj temperaturi (i pritisku).

U jednom ostvarenju, temperatura je između -25°C i 140°C, kao što je između 0°C i 100°C. U jednom ostvarenju temperatura je između 10°C i 80°C, kao što je 15°C-50°C.

[0027] Farmaceutski prihvatljive soli namenjene su da ukažu na adicione soli sa kiselinom kiselina koje su netoksične. Pomenute soli uključuju soli pripremljene od organskih kiselina, kao što su maleinske, fumarne, benzojeve, askorbinske, cílibarne, oksalne, bis-metilensalicilne, metansulfonske, etandisulfonske, sircétne, propionske, vinske, salicilne, limunske, glukonske, mlečne, jabučne, bademove, cimetne, citrakonske, asparaginske, stearinske, palmitinske, itakonske, glikolne, paminobenzojeve, glutaminske, benzensulfonske, teofiline sircétne kiseline, kao i 8-halotheofilini, na primer 8-bromotheofilin. Pomenute soli mogu takođe biti pripremljene od neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, sulfaminske, fosforne i azotne kiseline. Posebno se navode soli pripremljene od bromovodonična kiseline i mlečna kiseline. Naročito se pominje so bromovodonične kiseline.

[0028] U jednom ostvarenju, 1 ekvivalent jedinjenja formule I umešava sa jedinjenjem formule II (1-5 ekvivalenata, kao što je 1-3 ekvivalenta), a jedinjenje formule III (1-5 ekvivalenata, kao što je 1-3 ekvivalenta) u nekom rastvaraču zajedno sa bazom po potrebi (više od 0,5 ekvivalenta, kao što je između 0,5 i 20 ekvivalenata, kao što je 1-5 ekvivalenata), npr. na 10-50°C, kao što je 15-25°C radi dobijanja jedinjenja formule IV. Jedinjenje formule IV se zatim dekompleksira, npr. fotolizom radi dobijanja vortioksetina. Farmaceutski prihvatljiva so može biti dobijena daljom reakcijom sa nekom pogodnom kiselinom. Takođe može biti izvodljivo da se piperazin de-zaštiti po potrebi pre dekompleksacije.

[0029] U jednom ostvarenju, 1 ekvivalent jedinjenja formule I umešava sa bazom (više od 0,5 ekvivalenta, kao što je između 0,5 i 20 ekvivalenata, kao što je 1-5 ekvivalenata) i piperazinom (1-5 ekvivalenata, kao što je 1-3 ekvivalenta) u nekom rastvaraču. Mešavina se umešava (npr. na 10-50°C, kao što je 15-25°C) i dodaje se 2,4-dimetil tiofenol (1-5 ekvivalenata, kao što je 1-3 ekvivalenta) i reakcija se umešava radi dobijanja jedinjenja formule IV. Jedinjenje formule IV se zatim dekompleksira, npr. fotolizom radi dobijanja vortioksetina. Farmaceutski prihvatljiva so može biti dobijena daljom reakcijom sa nekom pogodnom kiselinom.

<[0030] U jednom ostvarenju, 1 e>kvivalent η<6>-1,2-dihlorobenzen-η<5>-ciklopentadienilželezo(II) heksafluorofosfata umešava sa 1-5 ekvivalenata baze i piperazina (1-3 ekvivalenta, kao što je 2 ekvivalenta) u nekom rastvaraču, kao što je THF/voda. Nakon umešavanja, dodaje se 2,4-dimetiltiofenol (1-3 ekvivalenta, kao što je 2 ekvivalenta) i dobijena mešavina se umešava radi dobijanja jedinjenja formule IV, npr. na 10°C-50°C. Votioksetin se dobija dekompleksacijom, npr. fotolizom.

[0031] Dekompleksacija fotolizom može se izvesti npr. u u serijskom načinu rada ili protočnom načinu rada. Dekompleksacija se može pogodno izvesti na sledeći način. Reakciona mešavina koja obuhvata jedinjenje formule IV umešava sa vodenom kiselinom (npr. vodena HCl), a organskie nečistoće opciono se uklanjaju npr. dodavanjem nekog nemešljivog organskog rastvarača, kao što je n-heptan, praćeno razdvajanjem faza. Prethodno dobijena faza koja sadrži jedinjenje formule IV dobijen provlači se kroz ozračenu staklenu epruvetu gde se odvija fotoliza radi dobijanja vortioksetina. Kao primer, vodena faza može biti cirkulisana kroz neku ozračenu staklenu epruvetu.

[0032] Alternativno, jedinjenje formule I može se pripremiti i odmah koristiti u postupku ovog pronalaska bez izolovanja. Na primer 1,2-dihlorobenzen (2-20 ekvivalenata, kao što je 3-6 ekvivalenata) umešava sa pogodno supstituisanim ferocenom (1 ekvivalent), aluminijum hloridom (0.1-2 ekvivalenta, kao što je 0.2-1 ekvivalent) i finim aluminijumskim prahom (0,01-0,5 ekvivalenta, kao što je 0,05-0,2 ekvivalenta) i zagreva na 80-120°, kao što je 100-110° radi dobijanja jedinjenja formule I. Jedinjenje formule I zatim se može dalje reagovati kako je prethodno opisano radi dobijanja vortioksetina.

[0033] Postupak ovog pronalaska može se izvesti u serijskom načinu rada, u kojem se reaktanti dodaju u nosač ili kontejner. Alternativno, postupak ovog pronalaska je pogodan za protočnu hemiju u kojoj se reaktanti umešavaju i upumpavaju kroz epruvete u kojima se odvija reakcija. Fig.1 šematski prikazuje protočnu postavku za reakciju ovog pronalaska. Reakcija ovog pronalaska takođe se može izvesti delimično u serijskom načinu rada, a delimično u protočnom načinu rada.

[0034] U jednom ostvarenju, pronalazak se odnosi na vortioksetin i njegove farmaceutski prihvatljive soli pripremljen postupkom ovog pronalaska.

[0035] Kako je pokazano u primerima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak koji nije na bazi smole za proizvodnju vortioksetina i njegove farmaceutski prihvatljive soli u kojem je asimetrično izmeštanje dva identična atoma halogena sa simetričnim reaktantom (1,2-dihalogenbenzen) efikasno u sintezi u jednom sudu, tj. Bez potrebe za izolovanjem intermedijera, kao što su intermedijeri u kojima je samo jedan halogen supstituisan. Postupak ovog pronalaska izbegava upotrebu skupih reaktanata i katalista; može se izvesti na niskoj temperaturi i generalno blagim uslovima. Na taj način, može se primeniti jednostavna i jeftina proizvodna oprema, a rizik od sporednih reakcija je smanjen na minimum. Postižu se visoki prinosi i visoka čistoća, a postupak ovog pronalaska dobro je prilagođen za industrijsku proizvodnju.

[0036] Upotrebu izraza određenog i neodređenog člana "a" i "an" i "the" i sličnih referenci u kontekstu opisanog pronalaska namenjeni su da pokriju i jedninu i množinu, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom. Na primer, izraz "jedinjenje" podrazumeva razna jedinjenja pronalaska ili posebno opisan aspekt, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0037] Opis bilo kog od aspekata ili aspekat pronalaska koji koristi izraze kao što je "koji obuhvata", "koji ima," "koji uključuje," ili "koji sadrži" sa pozivom na neki element ili elemente koristi se da podrži podršku za slične aspekte ili aspekt pronalaska koji "se sastoji od", "sastoji suštinski od", ili "suštinski obuhvata" taj određeni element ili elemente, ukoliko nije naznačeno drugačije ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom (npr., ovde opisana kompozicija kao neka koja obuhvata određeni element treba shvatiti kao neku kompoziciju koja se sastoji od tog elementa, ukoliko nije naznačeno drugačije ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom).

Primeri

Primer 1

[0038] η<6>-1,2-dihlorobenzen-η<5>-ciklopentadienilželezo(II) heksafluorofosfat (25 g, 61 mmol), kalijum karbonat (16.7 g, 121 mmol) i piperazin (10.3 g, 120 mmol) rastvoreni su u mešavini THF (200 mL) i vode (50 mL). Reakciona mešavina je umešavana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. U reakcionu mešavinu dodat je 2,4-dimetil tiofenol (8.8 g, 63.7 mmol) i umešavanje je nastavljeno preko noći.

[0039] Reakciona mešavina je usuta u vodenu hlorovodoničnu kiselinu (2 M, 200 mL) tokom 20 min. U mešavinu je dodat n-heptan (15 mL) i faze su razdvojene. Organska faza je ekstraktovana jedanput vodom (15 mL). Faza THF/voda je cirkulisana na sobnoj temperaturi kroz ozračenu staklenu spiralu (100 W veštačkog osvetljenja). Tokom ove faze, odvojena su voda i THF , a samo donja faza vode je upumpana kroz fotoliznu opremu, a oslobođeni 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin koncentrovan je u gornjoj THF fazi.

[0040] Pošto je dekompleksacija završena, faze su razdvojene , a faza vode je koncetrovana dva puta sa THF (2 x 70 mL). Kombinovane THF razblažene su toluenom (50 mL) i naknadno oprane dva puta vodenim rastvorom natrijum hidroksida (1.0 M, 50 mL i 30 mL).

[0041] Organska faza je odvojena, a THF uklonjen na 40 °C pri sniženom pritisku. Dobijeni rastvor je polako dodat mešavini vodene bromovodonične kiseline (48 mas. %, 7.0 mL, 62 mmol), vode (20 mL) i toluena (10 mL) na 40 °C. Željeni 4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin HBr izolovan je filtracijom. Filter kolač opran je toluenom (40 mL) i vodom (10 mL) dajući 4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin HBr (13.3 g, 35.0 mmol 64.1 %) kao beli prah.

Al 1ppm, Fe 401 ppm, Na 291 ppm, P 2453 ppm (kako je određeno pomoću ICP-AES).

Čistoća: % površine: Vortioksetin 99.73, 1-[2-(3,5-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin 0,08%, nepoznato 0,19 (kako je određeno pomoću GC).

<1>H NMR (DMSO-d6): 8.84 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H, 7.7 hz), 7.26 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, 7.8 i 1.7 hz), 6.97 (dd, 1H, 7.8 i 1.7 hz), 6.41 (dd, 1H, 7.8 i 1.3 hz), 3.26 (bm, 4H), 3.20 (bm, 4 H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

Kristalni oblik: β-oblik (kako je određeno pomoću XRPD). Pogledati WO 2007/144005 za definiciju αoblika i β-oblika vortioksetina HBr.

Sadržaj vode: <0,1 % (kako je određeno pomoću Karl Fisher) i <0,2 % (kako je određeno termogravitacionom analizom).

Analiza elemenata C18H23N2SBr zahteva C 56.99 H 6.11 N 7.38, pronađeno C 57.10, H 6.12, N 7.26.

Primer 2

[0042] 1,2-dihloro benzen (158.4 g, 1.08 mol), ferocen (40.6 g, 218 mmol), aluminijum trihlorid (13.8 g, 104 mmol) i fini aluminijumski prah (7.0 g, 26 mmol) umešani su i zagrejani na 110 °C tokom 6 h.

Reakciona mešavina je ohlađena na 25 °C i polako dodata mešavini leda (240 g) i n-heptana (100 mL) tokom 25 minuta. (UPOZORENJE: tretiranje nereagovanog aluminijum trihlorida vodom je veoma egzotermno).

[0043] Mešavina je tretiana Celitom 545® (14 g) i umešavana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta pre filtracije. Filter kolač opran je vodom (15 mL). Filtrati su kombinovani, a faze su razdvojene. Faza vode je oprana toluenom (2 x 50 mL). U fazu vode polako je dodat vodeni natrijum hidroksid (10,8 M, 70 mL, 0,76 mol) dok pH nije dostigla 6.5. Istaloženi aluminijum oksidi uklonjeni su filtracijom, a filter kolač opran je vodom (25 mL).

[0044] Sakupljena vodena faza dodata je mešavini kalijum karbonata (20 g, 0,14 mol) i piperazina (9,4 g, 0.11 mol) u THF (100 mL) i umešavana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. U ovu mešavinu dodat je 2,4-dimetil tiofenol (8,9 g, 64 mmol) i umešavanje je nastavljeno preko noći.

[0045] Reakciona mešavina je usuta polako u vodenu hlorovodoničnu kiselinu (4,0 M, 130 mL, 0,52 mol). Reakciona mešavina je upumpana kroz ozračenu staklenu epruvetu (100 W veštačkog osvetljenja). Tokom ove faze voda i THF su odvojene , a samo donja faza vode je upumpana kroz fotoliznu opremu, a oslobođeni 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin koncentrovan je u gornjoj THF fazi.

[0046] Pošto je dekompleksacija završena faze su razdvojene , a faza vode je koncetrovana dva puta sa toluenom (2 x 70 mL). Kombinovane organske faze oprane su natrijum hidroksidom (1,0 M, 70 mL, 70 mmol) , a zatim vodom (25 mL). THF je uklonjen na 40 °C pri sniženom pritisku. Rastvor toluena dodatje polako mešavini vodene bromovodonične kiseline (48 mas. %, 7,5 mL, 67 mmol), vode (20 mL) i toluena (10 mL) na 35 °C.4-[2-(2,4-Dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazin HBr izolovan je filtracijom. Filter kolač opran je toluenom (40 mL) i vodom (10 mL) dajući 4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin HBr (7,3 g, 19,2 mmol, 8,8 % iz ferocena) kao beličasti prah.

Al 6 ppm, Fe 18 ppm, Na 3 ppm, P 7 ppm (kako je određeno pomoću ICP-AES)

Čistoća: % površine: Vortioksetin 99.96, 1-[2-(3,5-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin 0.04, nepoznato 0 % (kako je određeno pomoću GC)

<1>H NMR (DMSO-d6): 8.86 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H, 7.7 hz), 7.26 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, 7.9), 6.97 (dd, 1H, 7.8 i 1.8 hz), 6.41 (dd, 1H, 7.7 i 1.4 hz), 3.27 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4 H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). Kristalni oblik: Mešavina α i β-oblika (kako je određeno pomoću XRPD).

Sadržaj vode: 0,14% (kako je određeno pomoću Karl Fisher) i <0,2% (kako je određeno termogravitacionom analizom).

Analiza elemenata C18H23N2SBr zahteva C 56.99 H 6.11 N 7.38, pronađeno C 56.94, H 6.09, N 7.31.

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju vortioksetina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule I

u kojoj svako Hal nezavisno predstavlja fluoro ili hloro; R' predstavlja H ili R' predstavlja jedan ili dva ostatka nezavisno odabrana od CHO, COOH, COOR"' ili COONR2"', ili R' predstavlja jedan do pet ostataka nezavisno odabranih od C1-6-alkila; R"' nezavisno predstavlja H ili C1-6-alkil; i X<->predstavlja neki nekoordinišući i nenukleofilni anjon, sa piperazinom formule II

u kojoj R predstavlja H, i sa jedinjenjem formule III

u kojoj R" predstavlja H ili neki katjon, i nekom bazom po potrebi, u rastvaraču radi dobijanja jedinjenja formule IV

praćeno fazom dekompleksacije u kojoj se opciono supstituisano ciklopentadienilželezo dekompleksira, radi dobijanja 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina (vortioksetin).
2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem Hal predstavlja hloro.
3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2 u kojem R' predstavlja vodonik.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3 u kojem X<->je odabrano od PF6-, AlCl4-, ClO4-, BF4-, [B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, B(C6F5)4<->i Al(OC(CF3)3)4-.
5. Postupak prema zahtevu 4, u kojem X<->predstavlja PF6-.
6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, u kojem je pomenuti rastvarač odabran od toluena, THF (tetrahidrofuran), MTBE (metil tercijarni-butil etar), vode, etanola, 2-propanola, NMP (N-metil-2-pirolidon), DMF (dimetilformamid), MIBK (metilizobutil keton), TEA (trietil amin), DIPEA (N,N-diizopropiletilamin), DCM (dihlorometan), etilacetata, izopropilacetata i njihovih kombinacija.
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-6 u kojem R" predstavlja H.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7, u kojem pomenuta faza dekompleksacije obuhvata fotolizu.
9. Postupak prema zahtevu 1, u kojem se 1 ekvivalent jedinjenja formule I umešava sa jedinjenjem formule II (1-5 ekvivalenata) i jedinjenjem formule III (1-5 ekvivalenata) u nekom rastvaraču zajedno sa bazom po potrebi (više od 0,5 ekvivalenta) radi dobijanja jedinjenja formule IV praćeno dekompleksacijom radi dobijanja 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.
10. Postupak prema zahtevu 1, u kojem se 1 ekvivalent jedinjenja formule I umešava sa bazom (između 0,5 i 20 ekvivalenata), piperazinom (1-5 ekvivalenata) i 2,4-dimetil tiofenolom (1-5 ekvivalenata) u nekom rastvaraču radi dobijanja jedinjenja formule IV, praćeno dekompleksacijom radi dobijanja 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.
11. Postupak prema zahtevu 1, u kojem se 1 ekvivalent η<6>-1,2-dihlorobenzen-η<5>-ciklopentadienilželezo(II) heksafluorofosfata umešava sa 1-5 ekvivalenata baze, 1-3 ekvivalenta 2,4-dimetiltiofenola i 1-3 ekvivalenta piperazina u nekom rastvaraču, na 10°C-50°C radi dobijanja jedinjenja formule

praćeno dekompleksacijom radi dobijanja 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, u kojem dobijeni 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin reaguje sa pogodnom kiselinom radi dobijanja ekvivalentne farmaceutski prihvatljive soli.