RS56036B1 - Soli piperazina kao d3/d2 antagonisti - Google Patents

Soli piperazina kao d3/d2 antagonisti

Info

Publication number
RS56036B1
RS56036B1 RS20170549A RSP20170549A RS56036B1 RS 56036 B1 RS56036 B1 RS 56036B1 RS 20170549 A RS20170549 A RS 20170549A RS P20170549 A RSP20170549 A RS P20170549A RS 56036 B1 RS56036 B1 RS 56036B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
piperazin
dichlorophenyl
trans
ethyl
dimethylcarbamoyl
Prior art date
Application number
RS20170549A
Other languages
English (en)
Inventor
Csongor Éva Ágainé
László Czibula
Ferenc Sebök
György Domány
István Greiner
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of RS56036B1 publication Critical patent/RS56036B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove monohidrohloridne soli trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina, na postupke za njihovo dobijanje za njihovu upotrebu u lečenju i/ili prevenciji stanja koja zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
PRETHODNO STANJE PRONALASKA
[0002] Mađarska patenti spis br. P0302451 prikazuje derivate (tio)-karbamoil-cikloheksana koji su poželjni ligandi za subtip dopaminskog receptora D3/D2. Jedno posebno jedinjenje koje je ovde prikazano je trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin koji deluje kao antagonist dopaminskog receptora, posebno su antagonisti D3/D2 receptora korisni u lečenju i prevenciji patoloških stanja koja zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora.
[0003] Generalno je za farmaceutsku kompoziciju neophodno da aktivni agens koji se nalazi u kompoziciji ispoljava odgovarajuda fizička, fizičkohemijska i hemijska svojstva. Jedno važno svojstvo za aktivni agens je njegova rastvorljivost, posebno rastvorljivost u vodi. Kada aktivni agens nema dovoljnu rastvorljivost u vodi, agens obično mora da se pretvori u oblik koji ima odgovarajuda svojstva koja su povezana sa rastvorljivošdu, na primer, so i/ili rastvor aktivnog agensa. Međutim, u slučaju soli i/ili solvata, jedino soli koje su farmaceutski prihvatljive i/ili solvati aktivnog agensa mogu da se koriste za dobijanje farmaceutskih kompozicija.
[0004] Osim toga, za uspešnu sintezu u industrijskim razmerama, aktivni agens mora da poseduje svojstva koja omogudavaju lakše rukovanje i proizvodnju u industrijskim razmerama. U mnogim slučajevima, proizvod sirovog aktivnog agensa se dobija iz reakcione smeše pomodu komplikovanog i višestepenog postupka, koji može da smanji prinos i prouzrokuje značajan porast u troškovima proizvodnje. Stoga, takođe iz ekonomskih razloga, aktivni agens mora da ima osobine koje omogudavaju laku manipulaciju i da bude dostupan za izolaciju. Karakteristike koje omogudavaju manipulaciju takođe imaju značajan efekat na čistodu aktivnog agensa koja se dobija, što je jedan od najvažnijih faktora koje treba imati u vidu u farmaceutskoj industriji. Druga stvar od velikog značaja je stabilnost oblika aktivnog sredstva koje se koristi. Trajanje farmaceutske kompozicije, koje uključuje stabilnost samog aktivnog agensa, je od velike važnosti, posebno za svrhe u kontroli kvaliteta.
[0005] Poznato je da ova svojstva aktivnog agensa mogu da se unaprede odabiranjem njegovog odgovarajudeg oblika soli. Međutim, odabir odgovarajude soli za posebni aktivni agens nije uvek direktan, s obzirom da svojstva soli različitih jedinjenja koja se dobijaju sa istim agensom koji obrazuje so mogu značajno da se razlikuju.
[0006] Prema pronalasku, bazni oblik soli, uglavnom baza trans 4- {2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil} -N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina u osnovi nije rastvorljiva u vodi. Stoga je naš cilj da se obezbedi oblik jedinjenja trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetiilkarbamoilcikloheksilamina koji ispunjava gore navedenu rastvorljivost, zahteve za rukovanje i stabilnost.
Kratak opis pronalaska.
[0007] U toku naših eksperimenata neočekivano smo našli, da od brojnih soli koje se opisuju u oblasti tehnike monohidrohloridne soli ispoljavaju odličnu stabilnost, rukovanje u vezi sa izolacijom, i svojstva rastvorljivosti.
[0008] Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na nove monohidrohloride, soli trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-cikloheksilamina /ili njihovih hidrata i/ili solvata, na postupake za njihovu pripremu, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u terapiji i/ili prevenciji stanja koja zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora, posebno D3/D2 receptora. Stanja koja zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora su na primer, psihotična stanja (npr. šizofrenija, šizo-afektivni poremedaji, itd.), zloupotreba lekova (npr.zloupotreba alkohola, kokaina, nikotina, opijata, itd.), kognitivni poremedaji povezani sa šizofrenijom, blagi do umereni kognitivni defekti, demencija, psihotična stanja koja su povezana sa demencijom, poremedaji u ishrani (tj. bulimia nervosa, itd.), poremedaji nedostatka pažnje, poremedaji koji su povezani sa infantilnom hiperreaktivnošdu, psihotična depresija, manija, paranoidni i deluzioni poremedaji, poremedaji u kretanju (tj. parkinsonova bolest, parkionsonizam koji je indukovan neurolepticima, tardivna diskinezija, poremedaji koji su povezani sa anksioznošdu, poremedaji u seksualnoj funkcionalnosti, poremedaji spavanja, povradanje, agresija, autizam.
[0009] Predmetni pronalazak se stoga odnosi na predmet kao što je naznačeno u donjim stavkama 1 do 14.
Stavka 1. Trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoilcikloheksilamin monohidrohlorid i i/ili njegovi hidrati i/ili solvati.
Stavka 2. Postupak za dobijanje jedinjenja iz stavke 1 naznačen time da se baza trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina suspenduje ili rastvori u odgovarajudem rastvaraču ili smeši rastvarača, zatim se HCI, ili njegova so priprema sa bazom koja je slabija baza od trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina, ili se dodaje njihov rastvor, i po potrebi reakciona smeša je koncentrovana i/ili ohlađena, pri čemu se proizvod koji se dobija izoluje filtracijom.
Stavka 3. Postupak prema stavci 2, pri čemu se so HCl priprema sa bazom koja je slabija u odnosu na bazu trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina koja se koristi.
Stavka 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema stavci 1 i jedan ili više sastojak(a) koji su farmaceutski prihvatljivi.
Stavka 5. Jedinjenje prema stavci 1 za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji stanja, koja zahtevaju modulaciju dopaminskog receptora.
Stavka 6. Jedinjenje za upotrebu prema stavci 5, pri čemu je dopaminski receptor dopaminski receptor D3 i/ili dopaminski receptor D2.
Stavka 7. Jedinjenje za upotrebu prema stavci 5, pri čemu je stanje koje zahteva modulaciju dopaminskog receptora odabrano od slededih stanja u koje spadaju šizofrenija, šizo-afektivni poremedaji, kognitivni poremedaji povezani sa šizofrenijom, blagi do umereni kognitivni defekti, demencija, psihotična stanja koja su povezana sa demencijom, psihotična depresija, manija, paranoidni i deluzioni poremedaji, poremedaji u kretanju (tj. Parkinsonova bolest), parkionsonizam koji je indukovan neurolepticima, depresija, anksioznost i zloupotreba lekova.
Stavka 8. Jedinjenje prema stavci 1, koje je oblik kristalnog trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin hidrohlorid anhidrata (Oblik I).
Stavka 9. Kristalni oblik prema stavci 8 pri čemu infracrveni spektar sadrži karakteristične signale na 3321, 2931, 2914, 2466, 1652, 1526, 956, 784 i 715 cm<-1>64 cm<-1>.
Stavka 10. Kristalni oblik stavci 8 koji ima infracrveni spektar koji je predstavljen na slici 1.
Stavka 1.. Kristalni oblik prema stavci 8, pri čemu Raman spektar sadrži karakteristične signale na 3070, 2986, 2969, 2933, 2914, 2864, 2850, 1578, 1458, 1052, i 475 cm<-1>64 cm<-1>.
Stavka 12. Kristalni oblik prema stavci 8 koji ima Raman spektar koji je predstavljen na slici 2.
Stavka 13. Kristalni oblik prema stavci 8, pri čemu uzorak difrakcije X-zraka na prahu sadrži signale na 6,6, 7,3, 13,2, 14,2, 14,6, 16,9, 21,1, 22,4, 24,8, 26,5 i 26.6° ± 0,2 stepeni 2θ.
Stavka 14. Kristalni oblik predmeta 8 koji ima uzorak difrakcije X-zraka na prahu kao što je predstavljeno na slici 3.
Detaljni opis pronalaska
[0010] Predmetni pronalazak se odnosi na trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohlorid-soli i/ili njihove hidrate i/ili solvate.
[0011] Osim toga, predmetni pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje soli trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohlorida i/ili njihovih hidrata i/ili solvata.
[0012] Prema pronalasku, soli mogu da se dobiju iz baznog oblika na slededi način: baza trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina se rastvori ili suspenduje u odgovarajudem rastvaraču ili smeši rastvarača, zatim hlorovodoničnoj kiselini, ili solima hlorovodnonične kiseline koje se dobijaju u reakciji kiseline sa bazom koja je slabija baza od trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina, ili se njegov rastvor dodaje u reakcionu smešu. Po potrebi, oblik soli se izoluje, (na primer koncentrovanjem reakcione smeše, ili alternativno, hlađenjem reakcione smeše (sa ili bez prvog koncentrovanja) i izolovanjem precipitata koji nastaje filtracijom. Kao primer dobijanja trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohlorida, trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin se dodaje u smešu metanola/vode, zatim se dodaje hlorovodonična kiselina u 20-30 % višku od vrednosti stehiometrijske količine. Reakciona smeša se zatim zagreva da se dobije homogen rastvor, i nakon hlađenja, proizvod se izoluje pomodu filtracije. Monohidrohloridne soli trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina, prema pronalasku, pokazuju odličnu stabilnost kada se čuvaju kao vodeni rastvori.
[0013] Monohidrohloridne soli trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina takođe pokazuju odličnu stabilnost kada se čuvaju u čvrstom stanju.
[0014] Prema pronalasku, monohidrohloridne soli mogu da se dobro izoluju i dobiju sa visokom čistodom takođe u industrijskoj razmeri. Zbog njihove odlične stabilnosti, lakode izolovanja, i karakteristika čistode, soli prema pronalasku, su visoko cenjene za farmaceutsku upotrebu. Monohidrohloridne soli mogu da se dobiju u visokom prinosu i sa visokom čistodom. Druga prednost monohidrohloridnih soli je da mogu da se brzo naprave upotrebom standardnih rastvarača i reakcionih uslova.
[0015] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohloridnih soli i/ili njihovih hidrata i/ili solvata u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje stanja koja zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora, posebno dopaminskih receptora D3 i/ili D2.
[0016] Disfunkcija dopaminergičkog neurotransmiternog sistema može da se uoči u patologiji kod nekoliko neuropsihijatrijskih poremedaja kao što su šizofrenija, Parkinsonova bolest i zloupotreba lekova. Efekat dopamina je posredovan preko najmanje pet različitih dopaminskih receptora koji pripadaju D1-(tj. D1, i D5), ili D2- (tj. D2, D3 i D4) familijama receptora. Za D3 receptore je pokazano da imaju karakterističnu rasprostranjenost u centralnim dopaminergičkim sistemima. Uglavnom se oni mogu nadi u velikim gustinama u centralnim limbičkim strukturama, kao što je nucleus accumbens i Kalejeva ostrvca. Stoga selektivna modulacija D3 receptora može da bude pristup koji obedava za selektivniju modulaciju dopaminergičkih funkcija i samim tim nudi uspešne terapeutske intervencije kod nekoliko abnormaliteta kao što su šizofrenija, emotivne ili kognitivne disfunkcije (Sokoloff, P. et al: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J.-C. et al.: Clin. Neuropharmacol., 1993, 16, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev., 1997, 49, 231), zloupotreba lekova (Pilla, C. et al: Nature, 1999, 400, 371) i Parkinsonova bolest (Levant, B. et al.: CNS Drugs, 1999, 12, 391) ili bol (Levant, B. et al.: Neurosci. Lett., 2001, 303, 9).
[0017] Dopaminski D2 receptori su široko rasprostranjeni u mozgu u poznato je da su uključeni u brojne fiziološke funkcije i patološka stanja. Antagosnisti dopamina D2 se na primer, koriste kao antipsihotični agensi. Međutim, takođe je dobro poznato da masivni antagonizam D2 receptora dovodi do neželjenih sporednih efekata, kao što su ekstrapiramidalni motorni simptomi, psihomotorna sedacija, ili kognitivna otupelost. Ovi sporedni efekti ozbiljno ograničavaju terapeutsku upotrebu of D2 antagonista (Wong A.H.C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev.2003, 27, 269.).
[0018] Predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu trans 4- {2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil} -N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina monohidrohloridnih soli i/ili njihovih hidrata i/ili solvata u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje stanja koja zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora, posebno dopaminskih receptora D3 i/ili dopaminskih receptora D2. Takva stanja koja zahtevaju modulaciju receptora dopamina D3 i/ili dopamina D2 su na primer psihotična stanja (npr. šizofrenija, šizo-afektivni poremedaji), kognitivni poremedaji povezani sa šizofrenijom, blagi do umereni kognitivni defekti, demencija, psihotična stanja koja su povezana sa demencijom, psihotična depresija, manija, paranoidni i deluzioni poremedaji, poremedaji u kretanju (npr. Parkinsonova bolest), parkionsonizam koji je indukovan neurolepticima, tardivna diskinezija, poremedaji u ishrani (tj. bulimia nervosa, itd.), poremedaji u nedostatku pažnje, poremedaji koji su povezani sa infantilnom hiperreaktivnošdu, anksioznost, poremedaji u seksualnoj funkcionalnosti, poremedaji spavanja, povradanje, agresija, autizam i zloupotreba lekova.
[0019] Jedinjenja u predmetnom pronalasku su za upotrebu u lečenju stanja koja zahtevaju modulaciju dopaminskih D3 i/ili D2 receptora, na primer, psihotična stanja (npr. šizofrenija, šizoafektivni poremedaji), kognitivni poremedaji povezani sa šizofrenijom, blagi do umereni kognitivni deficiti, demencija, psihotična stanja koja su povezana sa demencijom, psihotična depresija, manija, paranoidni i deluzioni poremedaji, poremedaji u kretanju (tj. Parkinsonova bolest), parkionsonizam koji je indukovan neurolepticima, tardivna diskinezija, poremedaji u ishrani (tj. bulimia nervosa), poremedaji u nedostatku pažnje, poremedaji koji su povezani sa infantilnom hiperreaktivnošdu, depresija, anksioznost, poremedaji u seksualnoj funkcionalnosti, poremedaji spavanja, povradanje, agresija, autizam i zloupotreba lekova, koji obuhvata davanje subjektu u potrebi efikasne količine soli trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina monohidrohlorida, dihidrohlorida, monohidrobromida, maleata i metansulfonate i/ili njihovih hidrata i/ili solvata.
[0020] Poželjna upotreba za D3/D2 ligande sa D3 preferencijom prema predmetnom pronalasku koji se odnosi na lečenje šizofrenije, šizo-afektivnih poremedaja), kognitivnih poremedaja povezanih sa šizofrenijom, blagih do umerenih kognitivnih defekata, demencije, psihotičnih stanja koja su povezana sa demencijom, psihotične depresije, manije, paranoidnih i deluzionih poremedaja, poremedaja u kretanju (tj. Parkinsonova bolest), parkionsonizam koji je indukovan neurolepticima, depresija, anksioznost i zloupotreba lekova (tj. kokain, alkohol, zloupotreba nikotina).
[0021] Posebna kombinacija delovanja dva receptora kao što je opisano gore u tekstu, omogudava istovremeno ispoljavanje aktivnosti D3 funkcionalnog antagonizma (npr. efekat kognitivnog poboljšanja, inhibicija ekstrapiramidalnih motornih simptoma, inhibitorno delovanje na zloupotrebu lekova (i D2 funkcionalnih antagonizama (npr. antipsihotični efekat). Dodatno, ista kombinacija iznenađujude dovodi do ukidanja nepoželjnih karakteristika D2 antagonizma (npr. ekstrapiramidarni simptomi, psihomotorna sedacija i kognitivni poremedaji).
[0022] Za upotrebu u medicini monohidrohloridne soli i/ili njihovi hidrati i/ili solvati se prema pronalasku daju u obliku standardnih farmaceutskih kompozicija. Stoga, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohlorid, dihidrohlorid, monohidrobromid, maleat i soli metan sulfonata i/ili njihove hidrate i/ili solvate i jedan ili više sastojaka koji su farmaceutski prihvatljivi.
[0023] Monohidrohloridne soli i/ili njihovi hidrati i/ili solvati se prema pronalasku mogu davati bilo kojom pogodnom metodom, na primer oralnim, parenteralnim, bukalnim, sublingvalnim, rektalnim ili i transdermalnim davanjem i farmaceutske kompozicije su prilagođene u skladu sa tim.
[0024] Za oralno davanje trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoilcikloheksilamin monohidrohloridne soli i/ili njihovi hidrati i/ili solvati mogu da se formulišu kao tečnosti ili čvrste supstance, na primer kao sirupi, suspenzije, emulzije, tablete, kapsule i pastile.
[0025] Tečna kompozija jedinjenja u predmetnom pronalasku se sastoji iz suspenzije ili rastvora trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksil-aminmonohidro hloridne soli i/ili njihovih hidrata i/ili solvata u odgovarajudim tečnim nosač(ima), na primer u vodenom rastvaraču kao što je voda, etanol ili glicerol, i u rastvaraču koji nije vodeni, kao što je polietilenglikol ili ulje. Formulacija takođe može dodatno da sadrži jedan ili više agenasa za suspenziju, konzervans, agens za poboljšanje ukusa ili boje.
[0026] Kompozicija u čvrstom obliku tablete može da se dobije pomodu bilo kog pogodnog farmaceutskog nosač(a) koji se rutinski koristi da dobijanje čvrstih formulacija. Primeri takvih nosača uključuju magnezijum stearat, skrob, laktozu, saharozu, celulozu, itd.
[0027] Kompozicija u čvrstom obliku kapsule može da se dobije korišdenjem rutinskih postupaka za enkapsulaciju. Na primer, granule koje sadrže aktivni sastojak mogu da se pripreme upotrebom standardih nosača i da se stave u tvrdu kapsulu od želatina; alternativno, disperzija ili suspenzija može da se dobije korišdenjem bilo kojih pogodnih farmaceutskih nosač(a), na primer vodenim gumama, celulozama, silikatima ili uljima i disperzija ili suspenzija se onda stavlja u mekanu želatinsku kapsulu.
[0028] Tipične parenteralne kompozicije se sastoje od rastvora ili suspenzije trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohloridnih soli i/ili njihovih hidrata i/ili solvata u sterilnim vodenim nosačima ili uljima koja su prihvatljiva za parenteralnu primenu, na primer polietilenglikol, polivinil pirolidon, lecitin, ulje od kikirikija ili susamovo ulje. Alternativno, može da se liofilizuje i zatim ponovo dobije sa odgovarajudim rastvaračem, neposredno pre primene.
[0029] Kompozicije predmetnog pronalaska za nazalno davanje obuhvataju soli i/ili njihove hidrate i/ili solvate koji mogu prikladno da se formulišu kao aerosoli, kapi, gelovi i praškovi. Formulacije aerosoli u predmetnom pronalasku obično sadrže rastvor ili finu suspenziju trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohlorida. soli u fiziološki prihvatljivom vodenom ili rastvaraču koji nije vodeni se obično nalaze u jednoj dozi ili količinama od više doza u sterilnim zatvornim posudama za čuvanje, koja može da bude u obliku patrone ili dopune za korišdenje sa sredstvom za raspršivanje. Alternativno, zatvorena posuda za čuvanje može da bude uređaj koji sa jednakom disperzijom, kao što je jednodozni nazalni inhalator koji je opremljen ventilom za doziranje ili aerosolni sprej koji je namenjen za jednu upotrebu i odlaže se kada se iscrpi sadržaj posude. Kada dozni oblik obuhvata aerosolni sprej, sadržade potiskivač koji može da bude kompresovani vazduh, ili organski potiskivač, kao što je fluorohlorohidrokarbon. Dozni oblik aerosolnog raspršivača može da bude u obliku pumpe raspršivača. Kompozicije pronalaska koje sadrže so, su prema pronalasku pogodne za bukalnu ili sublingualnu primenu i uključuju tablete, pastile i dražeje, pri čemu je aktivni sastojak formulisan sa nosačem, kao što je šeder i akacija, tragakant, ili želatin i glicerol itd.
[0030] Kompozicije koje sadrže monohidrohloridne soli i/ili njihove hidrate i/ili solvate prema pronalasku su za rektalnu primenu u obliku supozitorija koje sadrže konvencionalnu bazu za supozitoriju, kako što je kakao buter.
[0031] Kompozicije predmetnog pronalaska koje sadrže monohidrohlorid. Soli maleata i metansulfonata trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoilcikloheksilamina i/ili njihovih hidrata i/ili solvata prema pronalasku za transdermalno davanje uključuju masti, gelove i flastere.
[0032] Kompozicije predmetnog pronalaska koje sadrže the trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohlorid soli i/ili njihove hidrate i/ili solvate se prema pronalasku nalaze u jednom doznom obliku, kao što je tableta, kapsula ili ampula.
[0033] Pronalazak je ilustrovan slededim primerima. Iako je pronalazak prikazan i opisan pozivanjem na konkretne primere ovog pronalaska, takvo pozivanje ne upuduje na ograničenje pronalaska, i ne treba zaključiti da postoje takva ograničenja. Pronalazak je podložan značajnim modifikacijama, promenama i ekvivalentima forme i funkcije, što de znati stručnjaci u određenoj oblasti, koji de imati korist od ovog pronalaska.
[0034] Prikazana i opisana izvođenja pronalaska su samo za primer, i nisu isrpljuju opseg pronalaska.
Referentni primer 1
Trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin metansulfonat
[0035] 3,0 g (0,007 mol) trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoilcikloheksilamina i 0,46 ml (0,007 mol) metansulfonske kiseline se pomeša u smeši od 10 ml metanola i 80 ml acetonitrila. Reakciona smeša se zagreva do tačke ključanja i homogeni rastvor koji se dobija se koncentruje do 25 ml destilacijom. Dobijena suspenzija se zatim meša na temperaturi između 0-5°C 2 sata i proizvod se izoluje pomodu filtracije.
Na ovaj način se dobije 3,1 g jedinjenja iz naslova.
Prinos: 84 %.
Tačka topljenja: 225-229 °C.
Referentni primer 2
Trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin maleat
[0036] 3,0 g (0,007 mol) trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoilcikloheksilamina i 0,83 g (0,007 mol) maleinske kiseline je suspendovano u 150 ml acetona. Reakciona smeša se zagreva do tačke ključanja i meša sat i trideset minuta zatim koncentruje do 25 ml destilacijom. Dobijena suspenzija se zatim meša na temperaturi između 0-5 °C 2 sata i proizvod koji dobije se izoluje pomodu filtracije.
Na ovaj način se dobije 3,14 g jedinjenja iz naslova.
Prinos: 82 %.
Tačka topljenja: 173-177 °C.
Referentni primer 3
Trans 4-{2-[1-4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrobromid
[0037] 3,0 g (0,007 mol) trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoilcikloheksilamina se suspenduje u smeši od 12 ml metanola i 38 ml (1,5 %) rastvora hidrogenbromida Reakciona smeša se zagreva do tačke ključanja i dobijeni homogeni rastvor se hladi do temperature između 0-5 °C 1 sat i dalje se meša na istoj temperaturi 2 sata. Dobijeni proizvod se izoluje filtracijom. Na ovaj način se dobije 3,0 g jedinjenja iz naslova.
Prinos: 85%.
Tačka topljenja: 248-252 °C.
Referentni primer 4
Trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin dihidrohlorid
[0038] 3,0 g (0,007 mol) trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoilcikloheksilamina se suspenduje u 70 ml (20,5 g/100 ml) anhidrovanog metanola koji je zasiden sa hlorovodonikom. Reakciona smeša se zagreva do tačke ključanja i dobijeni homogeni rastvor se koncentruje do 25 ml destilacijom.
Suspenzija koja se dobija se meša na temperaturi 20-25°C 2 sata i proizvod se izoluje pomodu filtracijeNa ovaj način se dobije 3,0 g jedinjenja iz naslova.
Prinos: 85 %.
Tačka topljenja: 216-220 °C.
Primeri 1.
Trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohlorid
[0039] 147,5 g (0,345 mol) trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoilcikloheksilamina se suspenduje u smeši od 300 ml metanola i 1200 ml destilovane vode. Reakciona smeša se zagreva do tačke ključanja između 60-75°C i dodaje se smeša od 40 ml (30%) vodenog rastvora hlorovodonika i 32 ml vode. Reakciona smeša se meša na temperaturi između 60-75°C. Homogeni rastvor koji je na taj način dobijen se hladi do temperature između 20-30°C 1 sat zatim se dalje hladi do temperature koja je između 0-10°C i meša na ovoj temperaturi 3 sata. Proizvod se izoluje pomodu filtracije i ispira vodom.
Na ovaj način se dobije 152,9 g jedinjenja iz naslova.
Prinos: 95 %.
Tačka topljenja: 221-224 °C.
[0040] Karakterizacija trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoilcikloheksilamin monohidrohlorida se izvodi analitičkim metodama za čvrstu fazu termogravimetrijski (TG), kolorimetrijskim diferencijalnim sekiranjem (DSC), infracrvenom spektroskopskijom (FT-IR), Raman spektroskopskopijom (FT-Raman) i difrakcijom X-zraka na prahu (PXRD).
[0041] Na osnovu TG i DSC merenja trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohloridna so se identifikuje kao anhidrovani oblik bez rastvarača, koji ispoljava zadovoljavajudu termalnu stabilnost do približno 200°. Posle daljeg zagrevanja trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohloridna so se topi iznad 220°C sa istovremeno pratedim energičnim termičkim raspadanjem i visokim gubitkom mase, kao što može da se vidi na termogramima (slike 4 i 5). trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohloridni anhidridni polimorfni oblik I se dobija prema pronalasku i njegova kristalna struktura može u potpunosti da se identifikuje i karakteriše pomodu IR i Raman spektra i uzoraka difrakcije X-zraka na prahu (slike 1, 2, i 3).
[0042] Parameteri za analitičke postupke za čvrstu fazu koji su korišdeni su kao što sledi.
FT-IR spektroskopija
[0043]
Tip aparata: Thermo-Nicolet 6700
Faza (rastvarač): KBr
Spektralna rezolucija: 4 cm<-1>
Broj skeniranja: 100
FT-Raman spektroskopija
[0044]
Tip aparata: Thermo-Nicolet NXR9650
Opseg merenja: 3500 - 200 cm<-1>
Spektralna rezolucija: 4 cm<-1>
Broj skeniranja: 128
Osobina lasera: 300 mW
Difrakcija praha na X-zraku
[0045]
Tip aparata: PANanalytical X’Pert PRO
Radijacija: CuKα
Potencijal ubrzanja: 40 kV
Anodna struja: 40 mA
Goniometar: PW3050/60
Brzina ekspozicije: 0,208 °2θ/s
Uređaj za uzorak: Spinner PW3064 Rotaciona brzina uređaja za uzorak: 1 okret/s Neodređenost 2θ merenja: ± 0,2°
TG analiza
[0046]
Tip aparata: TA Instruments TGA Q50 Brzina zagrevanja: 10°C/min
Težina uzorka: ∼5 - 10 mg
Atmosfera: 60 ml/min N2
DSC analiza
[0047]
Tip aparata: TA Instruments DSC Q10 Brzina zagrevanja: 10 °C/min
Težina uzorka: ∼1 -2 mg
Tip posude: otvoren
Atmosfera: 50 ml/min N2

Claims (14)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin monohidrohlorid i/ili njegovi hidrati i/ili solvati.
2. Postupak za dobijanje jedinjenja prema zahtevu 1, naznačen time, da se baza trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina suspenduje ili rastvori u odgovarajudem rastvaraču ili smeši rastvarača, zatim se dodaje HCl, ili njegova so koja se dobija sa bazom koja je slabija baza od trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina, ili njihov rastvor, i po potrebi se reakciona smeša koncentruje i/ili hladi i zatim se dobijeni prozvod izoluje pomodu filtracije.
3. Postupak prema zahtevu 2, pričemu se HCl so dobija sa bazom koja je slabija od baze trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamina.
4. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenja prema zahtevu 1 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojak(a).
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji stanja, koja zahtevaju modulaciju dopaminskog receptora.
6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu je dopaminski receptor receptor za dopamin D3 i/ili dopamin D2.
7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu je stanje koje zahteva modulaciju dopaminskog receptora odabrano iz slededih stanja šizorenije, šizo-afektivnih poremedaja, kognitivnih poremedaja koji su povezani sa šizofrenijom, blagih do umerenih kognitivnih defekata, demencije, psihotičnim stanjima koja su povezana sa demencijom, psihotičnom depresijom, manijom, paranoidnim i deluzionim poremedajima, poremedajima u kretanju (tj. Parkinsonova bolest), parkionsonizam koji je indukovan neurolepticima, depresija, anksioznost i zloupotreba lekova.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je u obliku kristalnog trans 4-{2-[4-(2,3-dihlorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-cikloheksilamin hidrohlorid anhidrata (oblik I).
9. Kristalni oblik prema zahtevu 8, pri čemu infracrveni spektar obuhvata signale na 3321, 2931, 2914,2466, 1652, 1526, 956, 784 i 715 cm<-1>± 4 cm<-1>.
10. Kristalni oblik prema zahtevu 8, koji ima infracrveni spektar kao što je prikazano na slici 1.
11. Kristalni oblik prema zahtevu 8, pri čemu Ramanov spektar obuhvata karakteristične signale<na 3070, 2986, 2969, 2933, 2914, 2864, 2850, 1578, 1458, 1052, i 475 cm-1 ± 4 cm-1.>
12. Kristalni oblik prema zahtevu 8, koji ima Ramanov spektar kao što je prikazano na slici 2.
13. Kristalni oblik prema zahtevu 8, pri čemu uzorak difrakcije X-zraka na prahu obuhvata signale na 6,6, 7,3, 13,2, 14,2, 14,6, 16,9, 21,1, 22,4, 24,8, 26,5 i 26,6° ± 0,2 stepeni 2θ.
14. Kristalni oblik prema zahtevu 8, koji ima uzorak difrakcije X-zraka na prahu kao što je prikazano na slici 3.
RS20170549A 2007-05-11 2008-05-13 Soli piperazina kao d3/d2 antagonisti RS56036B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0700339A HU230748B1 (hu) 2007-05-11 2007-05-11 Új piperazin só és előállítási eljárása
EP08750834.7A EP2155696B1 (en) 2007-05-11 2008-05-13 Piperazine salts as d3/d2 antagonists
PCT/HU2008/000044 WO2008139235A2 (en) 2007-05-11 2008-05-13 Novel piperazine salts as d3/d2 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56036B1 true RS56036B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=89987512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170549A RS56036B1 (sr) 2007-05-11 2008-05-13 Soli piperazina kao d3/d2 antagonisti

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7943621B2 (sr)
EP (1) EP2155696B1 (sr)
JP (1) JP2010526861A (sr)
KR (2) KR101668973B1 (sr)
CN (1) CN101679315B (sr)
AP (1) AP2009005012A0 (sr)
AU (1) AU2008249772B2 (sr)
BR (1) BRPI0811199A2 (sr)
CA (1) CA2684404C (sr)
CO (1) CO6241112A2 (sr)
CY (1) CY1119076T1 (sr)
DK (1) DK2155696T3 (sr)
EA (1) EA017270B1 (sr)
EC (1) ECSP099772A (sr)
ES (1) ES2628025T3 (sr)
GE (1) GEP20125522B (sr)
HR (1) HRP20170918T1 (sr)
HU (2) HU230748B1 (sr)
IL (1) IL201533A0 (sr)
LT (1) LT2155696T (sr)
MA (1) MA31434B1 (sr)
MX (1) MX2009012182A (sr)
MY (1) MY148078A (sr)
NI (1) NI200900203A (sr)
NZ (1) NZ580642A (sr)
PL (1) PL2155696T3 (sr)
PT (1) PT2155696T (sr)
RS (1) RS56036B1 (sr)
SI (1) SI2155696T1 (sr)
TN (1) TN2009000458A1 (sr)
TW (1) TWI424846B (sr)
UA (1) UA102225C2 (sr)
WO (1) WO2008139235A2 (sr)
ZA (1) ZA200907511B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2617671T3 (es) * 2007-05-11 2017-06-19 Richter Gedeon Nyrt. Forma cristalina de un derivado de carbamoil ciclohexano
HUP0700353A2 (en) 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
HUP0700369A2 (en) 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia
CN101815519B (zh) * 2007-08-03 2013-08-21 吉瑞工厂 包含多巴胺受体配体的药物组合物和使用多巴胺受体配体的治疗方法
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
KR101563383B1 (ko) * 2008-02-21 2015-10-26 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 경구 투여용 고형 제제
PL2317852T3 (pl) 2008-07-16 2015-05-29 Richter Gedeon Nyrt Preparaty farmaceutyczne zawierające ligandy receptora dopaminy
HU230067B1 (hu) * 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
US8912197B2 (en) 2012-08-20 2014-12-16 Forest Laboratories Holdings Ltd. Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
HU231227B1 (hu) 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
CN105218484B (zh) * 2015-09-14 2018-02-23 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
CN106543105B (zh) * 2015-09-22 2019-10-11 江苏恩华药业股份有限公司 一种盐酸卡利拉嗪晶型ⅳ及其制备方法
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
WO2018229794A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Cipla Limited Amorphous form of cariprazine
WO2019016828A1 (en) * 2017-07-15 2019-01-24 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center NOVEL PROCESSES FOR THE PREPARATION OF TRANS-N- {4- [2- [4- (2,3-DICHLOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YL] ETHYL] CYCLOHEXYL} -N ', N'-DIMETHYLUMED HYDROCHLORIDE AND POLYMORPHS THIS ONE
WO2020056929A1 (zh) * 2018-09-21 2020-03-26 上海诚妙医药科技有限公司 卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
HU231500B1 (hu) 2019-04-10 2024-04-28 Richter Gedeon Nyrt Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére
EP4206191B1 (en) * 2020-08-26 2025-12-17 Shanghai Aurora Biotechnology Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of cariprazine and crystal form thereof, and preparation method therefor and use thereof
MX2024005256A (es) * 2021-10-28 2024-09-06 Abbvie Inc Tratamiento del trastorno depresivo mayor.
CN116675654B (zh) * 2022-02-22 2025-06-13 上海云晟研新生物科技有限公司 卡利拉嗪药用盐及其晶型、药物组合物、制备方法和用途
EP4594294A1 (en) * 2022-09-30 2025-08-06 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HUP0500170A3 (en) * 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
KR101668973B1 (ko) 2016-10-24
WO2008139235A3 (en) 2009-03-12
ECSP099772A (es) 2009-12-28
BRPI0811199A2 (pt) 2014-10-29
HRP20170918T1 (hr) 2017-09-22
CA2684404C (en) 2013-02-05
HUP0700339A3 (en) 2010-01-28
WO2008139235A2 (en) 2008-11-20
AP2009005012A0 (en) 2009-10-31
EA017270B1 (ru) 2012-11-30
AU2008249772A1 (en) 2008-11-20
GEP20125522B (en) 2012-05-25
KR20100018493A (ko) 2010-02-17
PL2155696T3 (pl) 2017-10-31
MA31434B1 (fr) 2010-06-01
HUP0700339A2 (en) 2009-04-28
US20090023750A1 (en) 2009-01-22
LT2155696T (lt) 2017-06-12
TWI424846B (zh) 2014-02-01
WO2008139235A8 (en) 2009-12-03
EA200971046A1 (ru) 2010-04-30
MX2009012182A (es) 2009-12-09
SI2155696T1 (sl) 2017-08-31
CN101679315B (zh) 2013-06-12
NZ580642A (en) 2012-02-24
EP2155696B1 (en) 2017-03-22
TN2009000458A1 (en) 2011-03-31
CY1119076T1 (el) 2018-01-10
NI200900203A (es) 2010-03-11
HU230748B1 (hu) 2018-02-28
HK1140473A1 (en) 2010-10-15
MY148078A (en) 2013-02-28
DK2155696T3 (en) 2017-07-10
HU0700339D0 (en) 2007-07-30
ZA200907511B (en) 2010-07-28
EP2155696A2 (en) 2010-02-24
AU2008249772B2 (en) 2013-09-05
CA2684404A1 (en) 2008-11-20
CO6241112A2 (es) 2011-01-20
JP2010526861A (ja) 2010-08-05
PT2155696T (pt) 2017-06-02
HUE034796T2 (en) 2018-03-28
UA102225C2 (ru) 2013-06-25
KR20150090264A (ko) 2015-08-05
CN101679315A (zh) 2010-03-24
IL201533A0 (en) 2010-05-31
US7943621B2 (en) 2011-05-17
TW201002323A (en) 2010-01-16
ES2628025T3 (es) 2017-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56036B1 (sr) Soli piperazina kao d3/d2 antagonisti
EP2985277B1 (en) Method for preparing an atropisomer of a pyrrole derivative
EP1844030A1 (en) Cyclohexylamides as dopamine d3 , d2 and 5ht1a antagonists
BRPI0613639A2 (pt) composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, processo para produzir um composto
CA2441080A1 (en) Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP2635580B1 (en) Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate
JP2016523923A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
TWI445534B (zh) 可作為ｄ3／ｄ2受體配體之嘧啶基哌嗪類化合物
EP3027613B1 (en) Pyrroloquinoline derivatives as 5-ht6 antagonists, preparation method and use thereof
EP3321267A1 (en) Crystalline forms of 2-[1-ethylsulfonyl-3-[7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile salts and preparation thereof
IE59201B1 (en) Pyridinylpiperazine derivatives
KR20110095400A (ko) 아자비사이클로－트리플루오로메틸 벤즈아미드 유도체의 신규한 다형태
EP3604284B1 (en) Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
EP3098222A1 (en) Fused acridine derivative and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
HK1140473B (zh) 作为d3/d2拮抗剂的哌嗪盐
HK1221214B (en) Method for preparing an atropisomer of a pyrrole derivative
HK1241358B (en) Crystal of (s)-1-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-n- [4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]- 1h-pyrrole-3-carboxamide
HK1075452A1 (en) Novel aryl- 4-halo-4- heteroarylmethylamino)-methyl -piperidin-1-yl -methanone derivatives, methods for production and use thereof as medicaments
HK1075452B (en) Novel aryl- 4-halo-4- heteroarylmethylamino)-methyl -piperidin-1-yl -methanone derivatives, methods for production and use thereof as medicaments
HK1187046A (en) Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate
HK1187046B (en) Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate