RS56072B1 - Proces za izradu derivata i međuproizvoda karbamoilpiridona - Google Patents

Proces za izradu derivata i međuproizvoda karbamoilpiridona

Info

Publication number
RS56072B1
RS56072B1 RS20170586A RSP20170586A RS56072B1 RS 56072 B1 RS56072 B1 RS 56072B1 RS 20170586 A RS20170586 A RS 20170586A RS P20170586 A RSP20170586 A RS P20170586A RS 56072 B1 RS56072 B1 RS 56072B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
methyloxy
compound
bis
methyl
Prior art date
Application number
RS20170586A
Other languages
English (en)
Inventor
Huan Wang
Steven N Goodman
Douglas Mans
Matthew Kowalski
Original Assignee
Viiv Healthcare Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viiv Healthcare Co filed Critical Viiv Healthcare Co
Publication of RS56072B1 publication Critical patent/RS56072B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Polje pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na izradu derivata i međuproizvoda karbamoilpiridona koji su korisni kao inhibitori HIV integraze.
Poreklo pronalaska
[0002] Jedinjenja koja imaju inhibitorno delovanje na HIV integrazu su opisana u WO 2006/116764 (koji odgovara U.S. serijskom broju 11/919386 pripisanom Shionogi & Co. Ltd.). Jedinjenja su otkrivena kao policiklični derivati karbamoilpiridona. Takođe su otkriveni procesi za njihovu izradu. U primere ovih jedinjenja su uključeni sledeći policiklični derivati karbamoilpiridona.
[0003] Otkriveni procesi za izradu ovih jedinjenja su veoma teški jer uključuju čak i do 14 faza. Zbog toga bi za stanje tehnike bilo korisno da se pronađu efikasniji načini za izradu ovih jedinjenja.
Kratak sadržaj pronalaska
[0004] Ovaj pronalazak obezbeđuje poboljšani proces za izradu sledećih jedinjenja:
[0005] Jedan aspekt ovog pronalaska je postupak koji uključuje dovođenje u kontakt metil 3-{[2,2-bis(metiloksi)etil]amino}-2-(metiloksi)acetil]-2-propenoata (formula I) sa oksalatnim estrom formule II, u prisustvu M<+ ->OR, gde je R alkil, aril ili benzil grupa a M<+>je katjon alkalnog metala, da se formira piridinon formule III:
[0006] Drugi aspekt ovog pronalaska uključuje selektivnu hidrolizu piridinona formule III, gde je R alkil, aril ili benzil grupa, sa reagensom za selektivnu hidrolizu, da se formira piridinon karboksilna kiselina formule IV, gde je R alkil, aril ili benzil grupa, sa više od 90% selektivnosti.
[0007] Treći aspekt ovog pronalaska je postupak koji uključuje dovođenje u kontakt jedinjenja formule VII sa katjonom magnezijuma ili litijuma i nukleofilnim anjonom, da se formira jedinjenje formule VIII.
[0008] Ovo otkriće obuhvata jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[0009] Četvrti aspekt ovog pronalaska je proces koji uključuje dovođenje u kontakt jedinjenja formule IV, gde je R alkil, aril ili benzil grupa, sa sirćetnom kiselinom i katalitičkom količinom jake protične kiseline, da se formira aldehid piridinon karboksilne kiseline formule V, gde je R alkil, aril ili benzil grupa.
[0010] Proces iz ovog pronalaska je koristan za izradu jedinjenja koja imaju inhibitorno delovanje na HIV integrazu.
Detaljan opis pronalaska
-[0011]Naredne šeme ilustruju opšti proces za izradu jedinjenja formule VIII, ((3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroksi-3-metil-5,7-diokso 2,3,5,7,11,11aheksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksamida).
[0012] U prethodnoj šemi, 4-metoksiacetoacetat se dovodi u kontakt sa DMFDMA (N,N-dimetil-1,1-bis-(metiloksi)metanaminom) pod odgovarajućim uslovima da se formira metil 3-(dimetilamino)-2-[(metiloksi)acetil]-2-propenoat. Reakcija ovog međuproizvoda sa aminoacetaldehid dimetil acetalom dovodi do formiranja metil 3-{[2,2-bis(metiloksi)etil]amino}-2-[(metiloksi)acetil]-2-propenoata (I).
[0013] Nakon toga se jedinjenje I dovodi u kontakt sa oksalatnim estrom (II) u prisustvu M<+ ->OR da se formira piridinon (III). Svaki R je C1-C5-alkil, aril ili benzil grupa; M<+>je katjon alklanog metala kao što su litijum, natrijum ili kalijum. Preferirano, katjon alkalnog metala je litijum a R grupa oksalatnog estra je ista kao i R grupa iz M<+ ->OR. Preferirano R je C1-C5-alkil grupa, posebno C1-C2-alkil grupa. Posebno preferirani oksalatni estri su dimetil etandioat i dietil etandioat. Posebno preferirani alkoksidi alkalnog metala su litijum metoksid i litijum etoksid. Preferirano, kada je oksalatni estar dimetil etandioat, alkoksid alkalnog metala je litijum metoksid. Preferirano, kada je oksalatni estar dietil etandioat, alkoksid alkalnog metala je litijum etoksid.
[0014] Piridinon (III) se selektivno hidrolizuje sa LiOH da se formira piridinon karboksilna kiselina (IV). Iznenađujuće, metil estar na položaju 5 piridinona (III) se hidrolizuje sa najmanje 90% selektivnosti u odnosu na estar na položaju 2.
[0015] Piridinon karboksilna kiselina (IV) se dovodi u kontakt sa sirćetnom kiselinom i katalitičkom količinom jake protične kiseline da se formira aldehid piridinon karboksilne kiseline (V). U primere pogodnih jakih protičnih kiselina spadaju metansulfonska kiselina, sumporna kiselina, toluen sulfonska kiselina i hlorovodonična kiselina. Nakon toga se aldehid (V) dovodi u kontakt sa (2S)-2amino-1-propanolom da se formira ((3S,11aR)-3-metil-6-(metiloksi)-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11a-heksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksilna kiselina) (VI).
[0016] Jedinjenje VI se dovodi u kontakt sa 2.4-difluorobenzilaminom pod uslovima udvajanja, da se formira (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloksi)-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11a-heksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksamid (VII).
[0017] Na kraju, jedinjenje VII se demetiluje sa Lewis-ovom kiselinom da se formira produkt (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroksi-3-metil-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11a-heksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksamid (VIII). U primere pogodnih Lewis-ovih kiselina spadaju soli magnezijuma, litijuma i kalcijuma, kao i bor trihalidi i trialkilsilil halidi. Preferirane Lewis-ove kiseline su soli magnezijuma i litijuma. Soli magnezijuma uključuju soli kao što su magnezijum hlorid, magnezijum bromid, magnezijum jodid i magnezijum sulfid. Litijumove soli uključuju soli kao što su litijum hlorid, litijum bromid, litijum jodid i litijum sulfid. Preferiran je litijum bromid.
[0018] Alternativno, i u narednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenje V može da se dovede u kontakt sa (3R)-3-amino-1-butanolom da se formira jedinjenje formule VIa.
[0019] Jedinjenje VIa može da reaguje sa 2,4-difluorobenzilaminom pod uslovima udvajanja, da se formira jedinjenje formule VIIa.
[0020] Jedinjenje VIIa može da se demetiluje sa MgXnili LiXn(gde je X halid, na primer, Br, Cl, F ili I) da se formira jedinjenje VIIIa:
Primeri
[0021] Naredni primeri ilustruju proces iz ovog pronalaska. Rastvarači i uslovi reakcije ne treba da ograniče okvir pronalaska. Početni materijali su poznati u tehnici i jednostavno se izrađuju ili su raspoloživi na tržištu. Preferirano, hemikalije korišćene u primerima su nabavljene na tržištu (na primer od Aldrich®).
A. 1-[2,2-Bis(metiloksi)etil]-5-(metiloksi)-6-[(metiloksi)karbonil]-4-okso-1,4-dihidro-3-piridinkarboksilna kiselina
[0022] Smeša metil 4-metoksiacetoacetata (20 mL) i DMFDMA (24 mL) se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa MeOH (50 mL) i doda se aminoacetaldehid dimetil acetal (16.7 mL). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, koncentruje a nakon toga razblaži sa MeOH (113 mL). Doda se dimetil oksalat (45.66 g) a nakon toga se u porcijama dodaje LiH (2.15 g) uz održavanje temperature reakcije ispod 25 °C. Sadržaj reakcije se zagreva 14 h na 40 °C. Reaktivna smeša se ohladi na -5 °C i doda se LiOH (14.82 g) uz održavanje temperature reakcije ispod 5 °C. Kada je dodavanje završeno, smeša se meša još 2 h na 3-5 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodenim rastvorom HCl (2 N, 367 mL), uz održavanje temperature reakcije ispod 5 °C. Kada je dodavanje završeno, doda se EtOAc (450 mL) i smeša se zagreje na 20 °C. Reaktivna smeša se filtrira i vodeni sloj se odbaci. Doda se voda (225 mL) i organski sloj se ukloni pod sniženim pritiskom. Produkt se sakupi filtriranjem i suši u vakuum pećnici na 50 °C u toku noći. Dobijeni produkt je u čvrstom stanju.
B. (3S,11aR)-3-metil-6-(metiloksi)-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11aheksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksilna kiselina
[0023] 1-[2,2-bis(metiloksi)etil]-5-(metiloksi)-6-[(metiloksi)karbonil]-4-okso-1,4-dihidro-3-piridinkarboksilna kiselina (22.54 g) se rastvori u 220 mL CH3CN. Na sobnoj temperaturi se dodaju HOAc (20 mL) i CH3SO3H (1.4 mL) i smeša se zagreva 19.5 h na 58-65 °C. Polako se doda alaninol (7.511 g) u CH3CN (15 mL) i dobijena smeša se meša 18.5 h na 64 °C.
Smeša se koncentruje a ostatak se ponovo rastvori u CH2Cl2(170 mL). Doda se HCl (1 N, 170 mL) i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2(170 mLx2) a organski slojevi se kombinuju i koncentruju. Doda se MeOH (50 mL) i dobijena smeša se ponovo koncentruje. Doda se MeOH (80 mL) i dobijena smeša se zagreva 4 h pod refluksom, postepeno ohladi na 20 °C i održava na 20 °C u toku 15 h. Produkt se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom.
C. (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloksi)-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11aheksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksamid
[0024] (3S,11aR)-3-metil-6-(metiloksi)-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11aheksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksilna kiselina (3.00 g) i 1,1’-karbonildiimidazol (CDI) (2.15 g) se suspenduju u 1,2-dimetoksietanu (DME) (30 mL).
Smeša se zagreje na 80 °C u toku 1 h. Dobijeni rastvor se ohladi na 20 °C, a nakon toga tretira sa 2,4-difluorobenzilaminom (1.45 mL). Nakon 1 h mešanja, smeša se neutrališe sa vodom (30 mL) a DME se ukloni pod sniženim pritiskom. Produkt se sakupi filtriranjem i suši u vakuum pećnici na 50 °C u toku noći. Dobijeni produkt je u čvrstom stanju.
D. (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroksi-3-metil-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11aheksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksamid
[0025] (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloksi)-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11a-heksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksamid (193.1 mg) se rastvori u CH3CN (4 mL) i doda se MgBr2 (206.3 mg). Smeša se zagreva 2 h na 50 °C i neutrališe sa HCl (0.2 N, 10 mL). Smeša se razblaži sa CH2Cl2 a pH dalje podesi na ~1.
Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2(10 mLx2). Kombinovani organski slojevi se suše i koncentruju da se dobije produkt.
[0026] Alternativno, demetilacija može da se izvede sa LiBr: (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloksi)-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11aheksahidro[1,3]oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-karboksamid (8.609 g) se rastvori u THF (90 mL) i doda se LiBr (3.942 g). Smeša se zagreva 12 h pod refluksom i neutrališe sa H2SO4 (0.5 M, 94.467 g). Dobijena suspenzija se meša 2 h na 20 °C i filtrira. Čvrsti produkt se ponovo suspenduje u smeši voda-THF (50 mL-50 mL) u toku 2 h na 20 °C. Produkt se sakupi filtriranjem, ispere sa smešom voda-THF (1-1, 30 mL) i suši pod vakuumom da se dobije produkt.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak naznačen time što uključuje dovođenje u kontakt metil 3-{[2,2bis(metiloksi)etil]amino}-2-[(metiloksi)acetil]-2-propenoata (formula I):
    I sa oksalatnim estrom formule II:
    II u prisustvu M<+ ->OR, gde je R alkil, aril ili benzil grupa, a M<+>je katjon alkalnog metala, da se formira piridinon formule III:
    III 2. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je M<+ ->OR litijum metoksid ili litijum etoksid, a oksalatni estar je dimetil etandioat ili dietil etandioat, pri čemu se jedinjenje formule III hidrolizuje u prisustvu litijum hidroksida, da se formira piridinon karboksilna kiselina formule IV:
    IV 3. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačen time što se piridinon karboksilna kiselina dovodi u kontakt sa sirćetnom kiselinom i katalitičkom količinom jake protične kiseline da se formira aldehid piridinon karboksilne kiseline formule V:
    gde je R alkil, aril ili benzil grupa. 4. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačen time što se aldehid piridinon karboksilne kiseline formule V dovodi u kontakt sa (2S)-2-amino-1-propanolom da se formira jedinjenje formule VI:
    5. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačen time što se jedinjenje formule VI dovodi u kontakt sa 2,4-difluorobenzilaminom pod uslovima udvajanja, da se formira jedinjenje formule VII:
    6. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačen time što se jedinjenje formule VII dovodi u kontakt sa magnezijum halidom ili litijum halidom da se formira jedinjenje formule VIII:
    7. Postupak, naznačen time što uključuje selektivnu hidrolizu piridinona formule III:
    sa reagensom za selektivnu hidrolizu, da se formira piridinon karboksilna kiselina formule IV, gde je R alkil, aril ili benzil grupa:
    sa više od 90% selektivnosti. 8. Postupak, naznačen time što uključuje dovođenje u kontakt jedinjenja formule VII:
    sa Lewis-ovom kiselinom, da se formira jedinjenje formule VIII:
    9. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što uključuje faze: a) dovođenje u kontakt metil-4-metoksiacetoacetata sa N,N-dimetil-1,1-bis(metiloksi)metanaminom pod pogodnim uslovima, da se formira metil 3-(dimetilamino)-2-[(metiloksi)acetil]-2-propenoat; b) dovođenje u kontakt metil 3-(dimetilamino)-2-[(metiloksi)acetil]-2-propenoata sa 2,2-bis(metiloksi)etanaminom da se formira metil 3-{[2,2-bis(metiloksi)etil]amino}-2-[(metiloksi)acetil]-2-propenoat; c) dovođenje u kontakt metil 3-{[2,2-bis(metiloksi)etil]amino}-2-[(metiloksi)acetil]-2-propenoata sa dimetiletandioatom, u prisustvu litijum metoksida, da se formira dimetil 1-[2,2-bis(metiloksi)etil]-3-(metiloksi)-4-okso-1,4-dihidro-2,5-piridindikarboksilat; d) hidrolizu dimetil 1-[2,2-bis(metiloksi)etil]-3-(metiloksi)-4-okso-1,4-dihidro-2,5-piridindikarboksilata u prisustvu litijum hidroksida da se formira 1-[2,2-bis(metiloksi)etil]-5-(metiloksi)-6-[(metiloksi)karbonil]-4-okso-1,4-dihidro-3-piridinkarboksilna kiselina e) dovođenje u kontakt 1-[2,2-bis(metiloksi)etil]5-(metiloksi)-6-[(metiloksi)karbonil]-4-okso1,4-dihidro-3-piridinkarboksilne kiseline sa (2S)2-amino-1-propanolom u prisustvu sirćetne kiseline i katalitičke količine metansulfonske kiseline, da se formira jedinjenje formule VI:
    f) dovođenje u kontakt jedinjenja formule VI sa 2,4-difluorobenzilaminom pod uslovima udvajanja, da se formira jedinjenje formule VII:
    i g) dovođenje u kontakt jedinjenja formule VII sa magnezijum bromidom, da se formira jedinjenje formule VIII:
    10. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačen time što se aldehid piridinon karboksilne kiseline formule V dovodi u kontakt sa (3R)-3-amino-1-butanolom, da se formira jedinjenje formule VIa:
    11. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što se jedinjenje VIa dovodi u kontakt sa 2,4-difluorobenzilaminom pod uslovima udvajanja, da se formira jedinjenje formule VIIa:
    12. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačen time što se jedinjenje formule VIIa dovodi u kontakt sa Lewis-ovom kiselinom, da se formira jedinjenje formule VIIIa:
    13. Proces naznačen time što uključuje dovođenje u kontakt jedinjenja formule IV, gde je R alkil, aril ili benzil grupa:
    sa sirćetnom kiselinom i katalitičkom količinom jake protične kiseline, da se formira aldehid piridinon karboksilne kiseline formule V:
    pri čemu je R izabran iz grupe koja sadrži alkil, aril i benzil grupu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170586A 2010-03-23 2011-03-22 Proces za izradu derivata i međuproizvoda karbamoilpiridona RS56072B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31642110P 2010-03-23 2010-03-23
PCT/US2011/029369 WO2011119566A1 (en) 2010-03-23 2011-03-22 Process for preparing carbamoylpyridone derivatives and intermediates
EP11760040.3A EP2549870B1 (en) 2010-03-23 2011-03-22 Process for preparing carbamoylpyridone derivatives and intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56072B1 true RS56072B1 (sr) 2017-10-31

Family

ID=44673569

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210153A RS61436B1 (sr) 2010-03-23 2011-03-22 Proces za izradu derivata karbamoilpiridona i međuproizvoda
RS20170586A RS56072B1 (sr) 2010-03-23 2011-03-22 Proces za izradu derivata i međuproizvoda karbamoilpiridona

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210153A RS61436B1 (sr) 2010-03-23 2011-03-22 Proces za izradu derivata karbamoilpiridona i međuproizvoda

Country Status (20)

Country Link
US (9) US8889877B2 (sr)
EP (2) EP3260457B1 (sr)
JP (1) JP5490305B2 (sr)
KR (1) KR101440278B1 (sr)
CN (1) CN102933080B (sr)
CY (2) CY1119143T1 (sr)
DK (2) DK2549870T3 (sr)
ES (2) ES2856020T3 (sr)
HR (2) HRP20170961T1 (sr)
HU (2) HUE052848T2 (sr)
LT (2) LT3260457T (sr)
ME (1) ME02703B (sr)
PL (2) PL3260457T3 (sr)
PT (2) PT2549870T (sr)
RS (2) RS61436B1 (sr)
SG (1) SG184186A1 (sr)
SI (2) SI3260457T1 (sr)
SM (2) SMT201700323T1 (sr)
TW (1) TWI582097B (sr)
WO (1) WO2011119566A1 (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010011814A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN102245572B (zh) 2008-12-11 2015-03-25 盐野义制药株式会社 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
KR101733625B1 (ko) 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
ES2608377T3 (es) 2010-08-05 2017-04-10 Shionogi & Co., Ltd. Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
EA030003B1 (ru) 2012-12-21 2018-06-29 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
US9573965B2 (en) 2013-02-19 2017-02-21 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of Dolutegravir
ES2859102T3 (es) 2013-07-12 2021-10-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
WO2015019310A1 (en) * 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
WO2015108945A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
ES2770050T3 (es) 2014-01-21 2020-06-30 Laurus Labs Ltd Nuevo procedimiento para la preparación de dolutegravir y sus sales farmacéuticamente aceptables
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
NO2717902T3 (sr) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2016057866A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CN104557686A (zh) * 2014-12-29 2015-04-29 徐俊烨 一种吡啶酮类化合物的合成方法
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
US10730888B2 (en) 2015-02-06 2020-08-04 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of dolutegravir
KR20190057158A (ko) 2015-04-02 2019-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
ES2742249T3 (es) 2015-12-21 2020-02-13 Lupin Ltd Proceso para la preparación de inhibidores de la integrasa de VIH
WO2017205585A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Viiv Healthcare Company Combinations and uses treatments thereof
CN106565747A (zh) * 2016-11-10 2017-04-19 顾世海 一种制备度鲁特韦的新方法
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
EP3583107B1 (en) 2017-02-16 2020-11-18 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
CA3126348A1 (en) 2018-01-12 2020-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
ES2975333T3 (es) 2018-07-12 2024-07-04 Laurus Labs Ltd Un proceso para la purificación de derivados policíclicos de carbamoilpiridona protegidos
CN109438334A (zh) * 2018-10-29 2019-03-08 南京杰运医药科技有限公司 一种度鲁特韦中间体的合成方法
CN109293675A (zh) * 2018-11-19 2019-02-01 遵义医学院 一种改进的度鲁特韦制备工艺
CN110128448A (zh) * 2019-05-22 2019-08-16 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种度鲁特韦原料及中间体中非对映异构体杂质的合成方法
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
CN111620891B (zh) * 2020-05-27 2023-07-14 上海启讯医药科技有限公司 一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途
CN112500336A (zh) * 2020-12-15 2021-03-16 内蒙古永太化学有限公司 一种度鲁特韦母核中间体的制备方法
CN115572257B (zh) * 2021-06-21 2024-07-09 江西帝劢药业有限公司 一种吡啶酮类化合物的合成方法
CN116003435A (zh) * 2021-09-10 2023-04-25 河南师范大学 一种度鲁特韦的高效绿色制备方法
CN113816972B (zh) * 2021-11-17 2022-03-18 奥锐特药业(天津)有限公司 一种hiv抑制剂的制备方法及其中间体晶型
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524149A (en) * 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4769380A (en) 1983-04-29 1988-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4603144A (en) 1984-08-16 1986-07-29 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4735964A (en) 1984-08-16 1988-04-05 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4812474A (en) 1984-08-16 1989-03-14 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
ES2244967T3 (es) 1995-09-29 2005-12-16 Novartis Ag Nuevas hidroxipiridinonas.
GB9711093D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 British Tech Group Novel orally active iron (III) chelators
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
US7256286B2 (en) 1999-11-30 2007-08-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
US6939883B2 (en) 2001-08-02 2005-09-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US6426418B1 (en) 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
CA2379370A1 (en) 2002-03-28 2003-09-28 Apotex Inc. Carboxylic acid derivatives of 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine as iron chelators
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2004035577A2 (en) 2002-10-16 2004-04-29 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
DE10349500A1 (de) 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
US7645292B2 (en) 2003-10-27 2010-01-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Vaso-occlusive devices with in-situ stiffening elements
US20070161639A1 (en) 2004-03-09 2007-07-12 Philip Jones Hiv integrase inhibitors
US7820680B2 (en) 2004-03-09 2010-10-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2005117904A2 (en) 2004-04-14 2005-12-15 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds
JP4953297B2 (ja) 2004-09-15 2012-06-13 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
CA2488034C (en) 2004-11-19 2009-10-06 Apotex Inc. Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
WO2006065414A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 General Cable Technology Corporation Reduced alien crosstalk electrical cable with filler element
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
KR101363875B1 (ko) 2005-04-28 2014-02-21 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식카르바모일피리돈 유도체
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
AR057023A1 (es) 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
KR101170120B1 (ko) * 2005-07-27 2012-07-31 삼성전자주식회사 비안경식 3차원 디스플레이 장치
EP1762250A1 (en) 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
MX2008005137A (es) 2005-10-27 2008-09-29 Shionogi & Co Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa.
WO2007049676A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Kao Corporation 脱酸素剤、脱酸素剤中間体、脱酸素剤複合体及びその製造方法
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
WO2010011814A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2448766T3 (es) 2008-07-25 2014-03-17 Viiv Healthcare Company Profármacos de dolutegravir
CN102245572B (zh) 2008-12-11 2015-03-25 盐野义制药株式会社 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
KR101733625B1 (ko) 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
ES2608377T3 (es) 2010-08-05 2017-04-10 Shionogi & Co., Ltd. Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20170961T1 (hr) 2017-09-22
EP2549870A4 (en) 2013-10-16
SI3260457T1 (sl) 2021-04-30
US20190106435A1 (en) 2019-04-11
KR20130026433A (ko) 2013-03-13
CN102933080B (zh) 2015-05-27
SMT202100087T1 (it) 2021-03-15
EP3260457B1 (en) 2020-12-02
DK3260457T3 (da) 2021-02-22
US8889877B2 (en) 2014-11-18
LT2549870T (lt) 2017-07-10
CN102933080A (zh) 2013-02-13
ES2856020T3 (es) 2021-09-27
HUE033863T2 (en) 2018-01-29
EP2549870A1 (en) 2013-01-30
US9120817B2 (en) 2015-09-01
RS61436B1 (sr) 2021-03-31
US10647728B2 (en) 2020-05-12
US9938296B2 (en) 2018-04-10
TW201202253A (en) 2012-01-16
WO2011119566A1 (en) 2011-09-29
US10174051B2 (en) 2019-01-08
CY1119143T1 (el) 2018-02-14
US20180186811A1 (en) 2018-07-05
US9643981B2 (en) 2017-05-09
US10654870B2 (en) 2020-05-19
US10654871B2 (en) 2020-05-19
ME02703B (me) 2017-10-20
JP5490305B2 (ja) 2014-05-14
SG184186A1 (en) 2012-10-30
SMT201700323T1 (it) 2017-09-07
JP2013522366A (ja) 2013-06-13
US20150057444A1 (en) 2015-02-26
US20130172551A1 (en) 2013-07-04
HUE052848T2 (hu) 2021-05-28
TWI582097B (zh) 2017-05-11
US20170204117A1 (en) 2017-07-20
DK2549870T3 (en) 2017-07-03
US20150329559A1 (en) 2015-11-19
KR101440278B1 (ko) 2014-10-30
PL2549870T3 (pl) 2017-12-29
US10233196B2 (en) 2019-03-19
US20180186812A1 (en) 2018-07-05
LT3260457T (lt) 2021-04-26
US20190100532A1 (en) 2019-04-04
ES2632346T3 (es) 2017-09-12
PL3260457T3 (pl) 2021-06-28
CY1123958T1 (el) 2022-05-27
EP3260457A1 (en) 2017-12-27
EP2549870B1 (en) 2017-04-19
PT3260457T (pt) 2021-03-03
PT2549870T (pt) 2017-07-05
US20190100533A1 (en) 2019-04-04
SI2549870T1 (sl) 2017-07-31
HRP20210255T1 (hr) 2021-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56072B1 (sr) Proces za izradu derivata i međuproizvoda karbamoilpiridona
RS58428B1 (sr) Postupci za pripremu jedinjenja diariltiohidantoina
EP2985286B1 (en) Midbody of ticagrelor and preparation method therefor, and preparation method for ticagrelor
Horn et al. Convergent synthesis of dihydroquinolones from o-aminoarylboronates
CN113980027A (zh) 含氟杂环化合物、其制备方法及其应用
JP2002533343A (ja) Ｎ６−置換デアザアデノシン誘導体を製造する方法
CN119462567A (zh) N-苯基苯磺酰胺类化合物、制备方法和用途
OA11061A (en) Preparation of Ä1s-Ä1a 2b 3b 4a(s*)ÜÜ1-(3-chloro-2-thienyl)methylÜpropylÜaminoÜ-3h-imidazoÄ4 5-bÜpyridin-3-ylÜ-n-ethyl-2 3-dihydroxycyclopentanecarboxamide
CN102898367A (zh) 一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法
WO2008044701A1 (en) Method for producing piperidin-4-one derivative
WO2008142542A2 (en) Processes for preparing benzofuro [3, 2-c] pyridine- 9-carbaldehyde derivatives as novel intermediates for the synthesis of pde iv inhibitors
JPS6130675B2 (sr)