RS56121B1 - Novi derivati benzimidazola kao ep4-antagonisti - Google Patents

Novi derivati benzimidazola kao ep4-antagonisti

Info

Publication number
RS56121B1
RS56121B1 RS20170790A RSP20170790A RS56121B1 RS 56121 B1 RS56121 B1 RS 56121B1 RS 20170790 A RS20170790 A RS 20170790A RS P20170790 A RSP20170790 A RS P20170790A RS 56121 B1 RS56121 B1 RS 56121B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethyl
carbazol
carboxylic acid
benzimidazole
methoxyethyl
Prior art date
Application number
RS20170790A
Other languages
English (en)
Inventor
Olaf Peters
Nico Bräuer
Thorsten Blume
Laak Antonius Ter
Ludwig Zorn
Jens Nagel
Stefan Kaulfuss
Gernot Langer
Joachim Kuhnke
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47325927&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56121(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS56121B1 publication Critical patent/RS56121B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Pozadina
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove EP4-antagoniste, i na njihovu upotrebu za lečenje i/ili profilaksu bolesti, i na njihovu upotrebu kao lekova i farmaceutskih sastava koji sadrže nove derivate benzimidazol-5-karboksilne kiseline.
[0002] Simptomi endometrioze su intenzivno izučavani i opisani, premda patogeni mehanizmi još nisu u potpunosti poznati. Karakteristika endometrioze je uporno gomilanje tkiva endometrijuma izvan šupljine materice, što dovodi do tipičnih gomila. Mogu se detektovati tzv endometrozne lezije, što rezultuje drugačijom raspodelom i eksprimiranjem u mišićnom području materice (interna endometrioza, adenomioza), u različitim tačkama trbušne šupljine, npr. ligamenti, parijetalni peritoneum Daglas prostora (peritonealna endometrioza), crevni zid, jajnici (tzv endometriom) ili rektovaginalno (rektovaginalno, često i duboko filtriranje, endometrioza). Novo nagomilano tkivo zadržava bitna svojstva roditeljskog tkiva (materice, endometrijuma). Endometrioza ima upalni karakter i manifestuje se često kroz različite oblike bolova u stomaku. Procjenjuje se da je 10-20% žena reproduktivne dobi pogođeno endometriozom. Ključni simptomi endometrioze su hronični stomačni bol, dismenoreja, bol pri seksualnom odnosu, disurija, poremećaj krvarenja i neplodnost. Simptomi se obično javljaju u kombinaciji.
Smatra se da tkivo endometrijima, koje prolazi kroz jajovode tokom retrogradne menstruacije, može ući u peritonealno tkivo i izazvati lezije primećene u endometrozi (Stratton & Berkley, Giudice 2010). Ove lezije uzrokuju progresivne lokalne upale u toku bolesti i karakteriše ih visoka regulacija COX-2 enzima i povećanja sinteza prostaglandina (Chishima et al 2002; Sales & Jabbour 2003).
[0003] Efekti prostaglandina su posredovani njegovim G protein-vezanim receptorima, koji su lokalizovani u ćelijskoj membrani. Od posebnog interesa je prostaglandin E2 (PGE2), koji ima široku paletu ćelijskih efekata kroz vezivanjem za funkcionalno različite podvrste receptora, poimence EP1 EP2, EP3 i EP4.
[0004] EP4 receptor (PTGR4) je jedan od četiri ljudska receptora aktivirana putem endogeno formiranog prostaglandina E2 (PGE2). EP4 pripada porodici G protein spojenih receptora vezanih na membranu (GPCR) i ima uglavnom G spajanja, koja nakon aktivacije dovode do akumulacije intracelularnog signalnog molekula, cAMP. Eksprimiranje receptora je detektovano na perifernim nervnim završecima nociceptora, na makrofazima i neutrofilima. Za ove vrste ćelija, velika važnost se pridaje endometriozi. Smatra se da lokalna upala lezija endometrioze daje značajan doprinos nastanku posmatranih simptoma bola (Stratton & Berkley 2010; Giudice 2010).
[0005] Sadašnji terapijski pristupi za lečenje dijagnostifikovane endometrioze su vrlo ograničeni.
[0006] Dakle, endometrioza se može lečiti hirurškim uklanjanjem endometroznih lezija putem laparoskopske operacije. U ovom slučaju, endometrioza će biti hirurški uklonjena toplotom (elektrokauterizacija) ili rezanjem (ekstirpacija). Osim toga, postojeće adhezije se mogu rešiti, endometriozne ciste se mogu ukloniti, i kontinuitet jajovoda se može ispitati pomoću inkubacije hromozoma. Međutim, stopa recidiva nakon takvog lečenja je vrlo visoka (25-30%). Histerektomija, tj. potpuno uklanjanje materice, je u takvim posebno teškim slučajevima poslednja opcija lečenja.
[0007] U slučaju posebno teške bolesti, ponekad uklanjanje oba jajnika i jajovoda (bilateralna salpingo-oforektomija, adnesektomija) rezultuje u finalnoj terapiji.
[0008] Kontrola bola i produženo ili povećano krvarenje, koji imaju uzrok u endometriozi u muskulaturi materica (adenomioza uterusa), mogu se uspešno tretirati uklanjanjem materice.
[0009] Ovi zahvati, međutim, dovode do neplodnosti i prerane menopauze sa svojim povezanim problemima, tako da se koristi moraju pažljivo vagati sa nedostacima.
Osim invazivnih hirurškim zahvatima, treba se uzeti u obzir i terapija lekovima.
[0010] To se uobičajeno koristi za velike površine, koje možda ne mogu u potpunosti da se operišu, ali se takođe koristi i za blage do umerene bolesti. Osim uglavnom simptomatske terapije protiv bolova sa nesteroidnim analgeticima (NSAID), za ovu svrhu se u načelu razmatraju četiri grupe supstanci:
(a) kombinaciji oralnih kontraceptiva (koja se sastoji od estrogena i progestagena) (OC)
(b) progestageni
(c) GnRH analozi (GnRH = hormon otpuštanja gonadotropina) i
(d) Danazol®
[0011] Kombinovani oralni kontraceptivi (a) regulišu ciklusa i smanjuju menstrualni tok. To je verovatno razlog njihove efikasnosti sa pacijentima sa endometriozom. Međutim, zadovoljstvo pacijenata ovim oblikom lečenja je nisko, što je posledica verovatno nuspojava koje utiču na hormonalni sistem i neadekvatnu kontrolu bola. takođe nove studije ukazuju na to da dugotrajna primena hormonskih sredstva povezana sa povećanom stopom duboko infiltriranom endometriozom, posebno bolnim oblikom endometrioze.
[0012] Upotreba OC u lečenju endometrioze je takođe opisana u patentnoj literaturi. Tako, EP 1257280 obelodanjuje da je mikronizovan drospirenon prikladan za lečenje endometrioze. Tamo je opisano u paragrafu [0045] da sastavi drospirenona sa niskim sadržajem estrogena ili takođe bez estrogena ili slično mogu da se koriste za lečenje endometrioze. To se objašnjava progestageničnosti drospirenona. EP1257280, u količinama od 0,5 do 10 mg drospirenona, su opisani kao delotvorni. Trajanje lečenja endometrioze sa drospirenonom nije prikazano u ovom dokumentu.
[0013] WO2008/107373 opisuje mineralokortikoidni receptor za proizvodnju leka za lečenje endometrioze. Osim upotrebe jedinjenja koja imaju čist antimineralokortikoidni učinak, ovde se predlažu i jedinjenja koja pokazuju učinak na progesteronski receptor, receptor estrogena, glukokortikoidni receptor i/ili androgeni receptor. Posebno, jedinjenja spironolaktona opisana u WO2008/107373, i gore spomenuti drospirenon, takođe pokazuju progestogensku aktivnost.
[0014] Jedinjenje eplerenona kao čist MR antagonist pomenuto u WO2008/107373 pokazuje relativno slabu in vitro potentnost. Prednost se daje MR antagonistima koji, u in vitro transaktivacijskim testovima, imaju najmanje 10-puta niži IC50 nego kod eplerenona.
[0015] Progestogeni (b) se takođe mogu koristiti u endometriozi. Polazna tačka ovde je, sa jedne strane, suzbijanje funkcije jajnika i, sa druge strane, indukcija terminalne diferencijacije endometrijuma, decidualizacija, što na kraju dovodi do nekroze tkiva.
[0016] Progestogeni obmanjuju telo da je u trudnoći i na taj način stvaraju promenjenu hormonalnu situaciju. Nema više ovulacija i sluzokoža materice se ponovo formira. Kao pravilo, simptomi endometrioze se zatim smanjuju da roku od 6 do 8 nedelja.
[0017] Depo-MPA (medroksiprogesteron acetat) i Visanne© (Dienogest) su odobreni za lečenje endometrioze. Značajan analgetski učinak Visanne-a© se javlja tek nakon nekoliko nedelja lečenja (Petraglia et al 2011). Nema dokaza opšte poželjenog brzog olakšanja bola. Kod MPA, može se pojaviti smanjenje koštane mase nakom perioda primene od 6 meseci usled anti-estrogenog učinka jedinjenja. Stoga se, dakle, ne treba primenjivati u periodu dužem od 2 godine. Tokom lečenja sa Visannom, nepoželjan efekat na profil protoka krvi može se pojaviti kao nuspojava progesteronski svojstava. (Fachinfo nuspojave).
[0018] Osim na hormonski ciklus, gestagen uglavnom utiče i na profil protoka krvi, sa poremećajima krvarenja kao čestim nuspojavana progestagena. To se odnosi i na supstance koje deluju na druge receptore hormona, a istovremeno pokazuju gestagensku aktivnost, kao što je spironolakton. Usled defektivne angiogeneze (formiranje nove žile, proces se ciklički odvija u endometrijumu) tokom decidualizacije endometrijuma, zidovi krvnih sudova postaju krhki i dolazi do tzv. probojnog krvarenja, koje se odvija nezavisno od menstruacije i karakteristično je za hronično lečenje sa gestagenima.
[0019] Hormonski analozi koji oslobađaju gonadotropin (GnRH) (c) trenutno predstavljaju zlatni standard odobrenih lekova za sve faze endometrioze. GnRH analozi potpuno blokiraju hipofizu. Menstrualni ciklus se više ne odvija. Te supstance stoga veštački stavljaju telo žene u privremenu menopauzu, i tako tkivo endometrioze više ne može da krvari. Tkivo postaje hipotrofno.
[0020] S obzirom na nuspojave ovog terapijskog pristupa, međutim, pogodno je samo kratkoročno korišćenje (do 6 meseci). Stoga, GnRH agonisti izazivaju post-menopauzne simptome, kao što su napadi vrućine (80-90%), poremećaji spavanja (60-90%), smanjenje vlažnosti vaginalnog omotača (30%), glavobolje (20-30%), promene raspoloženja (10%) i smanjenja gustine kostiju uz propratni povećan rizik od osteoporoze.
[0021] Osim navedenih nuspojava, normalni ciklus ponovo nastaje unutar dva do tri meseca nakon prestanka terapije. Kod više od 60% pogođenih žena, simptomi endometrioze se takođe vraćaju, tako da novi ciklus lečenja treba uzeti u obzir.
[0022] Usled spomenutih nedostataka, GnRH analozi do sada nisu dobili široku primenu u lečenju endometrioze, iako su zamenili ustaljenu standardnu terapiju sa Danazolom®, gestagenim androgenom, koja se koristi od 1970-ih usled nešto boljeg profila nuspojava.
[0023] Danazol® (d) je bio prvi „klasični” terapeutski agens endometrioze i do 70ih godina je bio zlatni standard. Danazol® vodi do masukulinizacije žena tokom duže upotrebe, slično muškom polnom hormonu testosteronu. Ostale nuspojave uključuju one koje su poznate za androgene, kao što su akne, hiperandrogenemija, dlakavost i (nepovratne) promene glasa (Note: Fachinfo).
[0024] Kao i agonisti GnRH, Danazol® deluje na hipofizu, koja je odgovoran za proizvodnju hormona koji stimulišu jajnike. Dakle, proizvodnja estrogena je u jajnicima.
[0025] Stoga, postoji hitna potreba za alternativnim sastavima koji dopuštaju neinvazivno lečenje endometrioze, i koji nemaju nedostatke stanja struke.
[0026] Do danas, nijedan EP4 antagonist nije odobren kao lek. Međutim, EP4 antagonisti različitih strukturnih klasa su opisani, i oni se znatno razlikuju od jedinjenja prema pronalasku po tome što nemaju svoju karbazolilbenzimidazol strukturu. Tako, u WO2005/0121508, WO2005102389 i WO2005/10573 (Pfizer) su opisani, na primer, N-benzil-aril amidi, N-benzil-heteroarilamidi i [(1 H-benzimidazol-1-il) feniletil] aril, i [(1 Hbenzimidazol-1-il) feniletil] heteroaril sulfonilkarbamati koji se koriste za bol, upale, osteoartritis i reumatoidni artritis.U WO2002032422, WO2002032900 i WO2003086371 Pfizer takođe opisuje strukture koje generički uključuju benzimidazole, ali ne mogu biti supstituisani na položaju 2 fuzionisanom tricikličkom grupom, kao što je karbazol. Tiofen-N-benzilamidi u WO2008017164 i WO2009020588, indol N-benzilamidi u WO2007121578 i N -{[(6,8-dihidro-7H-pirolo [3,4-g] kinolin-7-il)-aril] metil}sulfonamidi u WO2008104055 se pominju kod skoro celog istog signalnog spektra od strane Merck-Frosst. WO2010019796 (Chemietek) zahteva generičke visoko i široko multiplikovane supstituisane heterobicikle gde se tipične jedinice jedinjenja pronalaska, karbazol i benzimidazol, ne javljaju u malom broju primera i triciklički supstituenti kao što je karbazol se takođe uglavnom ne pominju.
WO2004067524 (Pharmagene Laboratories) opisuje derivate furana za lečenje glavobolje i migrena, gde je furanski prsten povezan linearno sa dva dalja aril ili heteroaril dela, u svakom slučaju sa šest atoma prstena.
[0027] EP2172447 (Astellas Pharma) generalno u veoma širokom smislu zahteva jedinjenja koja se sastoje od dva direktno međusobno povezana heterocikla, od kojih je jedan već supstituisan sa aminokarbonil grupom, i amino grupa mora dalje biti supstituisana sa supstituentom koji je karboksilna grupa ili karboksil surogat koji doprinosi indikacijama renalne insuficijencije i dijabetičke nefropatije.
[0028] Takođe su opisana jedinjenja koja nisu EP4 antagonisti već strukturno srodna sa jedinjenjima iz pronalaska. US2004/0122046 (Pfizer) se odnosi na karbazole koje su direktno vezani preko položaja 3 sa heterociklom, koji može biti benzimidazol, kao antagonisti NPY receptora za lečenje gojaznosti. Za razliku od novih jedinjenja pronalaska, međutim, NH od benzimidazol jedinice je neophodno nesupstituisan i dva šesteročlana prstena od karbazol jedinice ne mogu nositi dalje supstituente. UWO03/000254 i EP1162196 (Japan Tobacco) široko patentiraju generičke heterobicikle, koji mogu biti direktno spojeni na heterocikl kao terapeutsko sredstvo za hepatitis C. Kada je heterocikl benzimidazol, za razliku od jedinjenja prema ovom pronalasku nužno je direktno povezan na položaju 1 sa vezom cikloalkilna ili cikloalkilin dela. Paratek, u WO2010/124097, opisuje supstituisane benzimidazole kao agens protiv infekcija. Međutim, za razliku od jedinjenja iz ovog pronalaska, benzimidazol na položaju 4 nužno nosi alkil grupu koja je terminalno supstituisana sa karboskilnom kiselinom, fosfornom kiselinom ili sulfonskom kiselinom ili njenim derivatima; Dodatno, heterocikloalkil, ali ne heteroaril, je dozvoljen kao direktni ciklični supstituent na položaju 2. Stoga, počevši od opisanog stanja tehnike, nije moguće menjati strukture iz stanja tehnike u skladu sa pronalaskom, tako da se dobije struktura koji imaju antagonistički učinak na EP4 receptor.
[0029] Cilj ovog pronalaska je da pruži jedinjenja koja su dostupna in vivo, i stoga su efektivna i stabilna i koja deluju kao potentni i selektivni antagonisti EP4 receptora, i stoga su odgovarajući za tretman i/ili profilaksu bolesti, nprpa kao za lečenje i/ili profilaksu bolesti, npr. endometrioze.
[0030] Ovaj cilj je postignut jedinjenjima opšte formule I,
gde
R<1a>, R<1b>su nezavisno H, C1-C5-alkil, C2-C5-alkenil, C2-C5-alkinil, C3-C6-cikloalkil-(CH2)m, C3-C6-heterocikloalkil-(CH2)n, C1-C5-alkoksi-C1-C3-alkil, C3-C6-cikloalkoksi-C1-C3-alkil, amino-C1-C3-alkil, C1-C5-alkilamino-C1-C3-alkil, C1-C5-Dialkilamino-C1-C3-alkil ili cijano, gde je opciono prisutna heterociklična grupa poželjno izabrana iz grupe koju čine oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 1,4-dioksan, morfolin, azetidin, pirolidin, piperazin i piperidin i gde opciono svi alkil-, cikloalkil- ili heterocikloalkil radikali mogu biti supstituisani više puta sa supstituentima koje čine halogen, C1-C5-alkil, hidroksi, karboksi, karboksi-C1-C5-alkil, C1-C5-alkoksikarbonil-C1-C5-alkil ili C1-C5-alkilsulfonil,
R<4>je H, F, Cl, C1-C2-alkil, C3-C5-cikloalkil, C1-C2-alkoksi ili C3-C4-cikloalkilmetil, gde odgovarajuće alkil- ili cikloalkil grupe mogu biti supstituisane više puta sa istim ili odgovarajućim halogen ili hidroksi supstituentima,
A je RO-CO(CH2)p, gde R je H ili C1-C2-alkil,
m je 0, 1, 2 ili 3,
n je 0, 1, 2 ili 3,
p je 0, i
B je izabran od sledećih struktura,
R<6>je H, F, Cl, CH3, CF3CH3O ili CF3O,
R<7>, R<8>su svaki nezavisno H, F, Cl, Cijano, SF5, C1-C3-alkil, C3-C5-cikloalkil, C1-C2-alkoksi ili C3-C4-cikloalkilmetil, gde odgovarajuće alkil- ili cikloalkil grupe mogu da se halogenizuju više puta, i
R<9>je C1-C5-alkil, C2-C5-alkenil, C2-C5-alkinil, C3-C6-cikloalkil-(CH2)n, C3-C6-heterocikloalkil-(CH2)n, ili C1-C7-alkoksi-C2-C5-alkil, gde je opciono prisutna heterociklična grupa poželjno izabrana iz grupe koju čine oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, morfolin, pirolidin i piperidin i gde opciono sve alkil-, cikloalkil- ili heterocikloalkil grupe mogu biti supstituisane više puta sa supstituentima koje čine halogen, C1-C2-alkil, C1-C2-alkoksi ili karboksi,
i njihovi izomeri, dijastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ili ciklodekstrin klatrati, za pripremu lekova.
[0031] Jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja formule (I) i njihovi stereoizomeri, tautomeri, N-oksidi, hidrati, soli, solvati i solvati soli, kao u formuli (I), i u nastavku su spomenuta primerna otelotvorenja i njihovi stereoizomeri, tautomeri, N-oksidi, hidrati soli, solvati i solvati soli.
[0032] Prikladne soli unutar opsega ovog pronalaska su poželjno fiziološki prihvatljive soli jedinjenja pronalaska. takođe su uključene soli koje same nisu prikladne za farmaceutsku primenu, ali se može koristiti na primer za pročišćavanje ili izolaciju jedinjenja prema pronalasku.
[0033] Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju kisele adicijske soli mineralnih kiselina, karboksilne kiseline i sulfonske kiseline, npr. soli solne kiseline, bromovodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonska kiseline, toluensulfonska kiseline, benzensulfonske kiseline, naftalen disulfonske kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiselina, maleinske kiseline i benzojeve kiseline.
[0034] Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska uključuju soli uobičajenih bazama, kao što su na primer, i soli najprije alkalinih metala (npr. natrijumove i kalijumove soli), soli zemnoalkalijskih metala (npr. kalcijumove i magnezijumove soli) i amonijakove soli izvedene iz amonijaka ili organskih amina koji imaju od 1 do 16 C-atoma, kao što su na primer i najprije etilamin, dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, etilendiamin i N-metilpiperidin.
[0035] U kontekstu ovog pronalaska, solvati su oni oblici jedinjenja pronalaska koji formiraju kompleks u čvrstom ili tečnom stanju putem koordinacije sa molekulima rastvarača. Hidrati su poseban oblik solvata koji su koordinisani sa vodom. Hidrati su poželjni kao solvati u kontekstu ovog pronalaska.
[0036] U zavisnosti od svoje strukture, jedinjenja pronalaska mogu postojati u različitim stereoizomernim oblicima, tj. u obliku konfiguracijskih izomera ili, ako je potrebno, takođe kao konformacijski izomeri (enantiomeri i/ili diastereomeri, uključujući i one u slučaju atropizomera). Ovaj pronalazak prema tome uključuje enantiomere i dijastereomere i njihove smese. Od takvih smese enantiomera i/ili diastereomera, stereoizomerni uniformni sastojci mogu se izolovati na poznat način; poželjno hromatografskim postupcima, posebno, HPLC hromatografijom na ahiralnog ili hiralnoj fazi.
[0037] Ako se jedinjenja pronalaska mogu javiti u tautomernim oblicima, predloženi pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike.
[0038] Predmetni pronalazak takođe uključuje sve pogodne izotopne varijante jedinjenja prema ovom pronalasku. Izotopna varijanta jedinjenja prema ovom pronalasku se smatra kao jedinjenje u kom je najmanje jedan atom u jedinjenju prema ovom pronalasku zamenjen sa drugim atomom istog atomskog broja, ali sa drugačijom atomskom masom od one koja se uobičajeno i uglavnom javlja u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenje ovog pronalaska su oni iz vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, kao što su<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N<17>O<18>O<32>P<33>P
<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F<36>Cl,<82>Br<123>I,<124>I,<129>I i<131>I. Izvesne izotopne varijante jedinjenja ovog pronalaska, posebno one u kojima su uključeni jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu biti korisne, na primer, za proučavanje mehanizma delovanja i raspodele leka u telu; zbog relativno lake proizvodnje i detektovanja, jedinjenja obeležena sa<3>H i<14>C-izotopima su posebno prikladna za tu svrhu. Osim toga, ugradnja izotopa kao što je deuterijum, dovodi do određenih terapijskih prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, kao što je produženje poluživota u telu ili smanjenje potrebne delotvorne doze; Takve modifikacije jedinjenja pronalaska mogu se stoga prema potrebi takođe predstaviti kao poželjno otelotvorenje predloženog pronalaska. Izotopne varijacije jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti postupcima koji su poznati stručnjacima, kao što su postupcima koji su opisani u nastavku i reprodukovani u primernim otelotvorenjima koristeći odgovarajućim izotopne modifikacije odgovarajućih reagensa i/ili polaznih jedinjenja.
[0039] Još jedan cilj ovog pronalaska je da pruži sve moguće kristalne i polimorfne oblike jedinjenja prema ovom pronalasku, gde polimorfni oblik može biti prisutan bilo kao pojedinačni polimorf ili mešavina nekoliko polimorfa u svim koncentracijama.
[0040] Osim toga, ovaj pronalazak takođe uključuje prolekove jedinjenja iz pronalaska. Pojam „prolekove” ovde se odnosi na jedinjenja koja sama mogu biti biološki aktivna ili neaktivna, ali se pretvaraju u jedinjenja prema ovom pronalasku tokom vremena zadržavanja u telu (npr. metabolički ili hidrolitički).
[0041] Jedinjenja ovog pronalaska su nova i imaju antagonistički učinak na EP4 receptora i koriste se, između ostalog, u lečenju endometrioze.
[0042] U ovom pronalasku, supstituenti, ako nije drugačije navedeno, imaju sljedeće značenje:
Alkil je linearni ili razgranati, zasićeni, monovalentni ugljenikovodonični ostatak koji sadrži najmanje 1, a najviše 7 atoma ugljenika (C1-C7-alkil). Ograničavanje raspona za broj ugljenikovih atoma, ako postoji, može se direktno prepoznati iz prefiksa ‚alkila‘, na primer C1-C3-alkil znači da su dopuštene samo alkilne grupe od 1, 2 ili 3 atoma ugljenika. Primeri uključuju:
Metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izo-propil, izo-butil, sec-butil, tert-butil, izopentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, neo-pentil, 1,1-dimetilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 2-etilbutil, 1-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1- dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil. alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituisani sa fluorom, ako je potrebno.
[0043] Alkenil i alkinil označavaju linearne ili razgranate, nezasićene monovalentne ugljenikovodonične radikale, koji su dobijeni iz gore spomenutih alkilnih grupa, gde radikal ima najmanje dva ugljenikova atoma, i gde je jedna veza između dva ugljenikova atoma data sa odgovarajućim brojem atoma vodonika sa dvostrukom vezom ili trostrukom vezom.
Primeri koji se mogu spomenuti su: vinil, alil, buten-1-il alkenil i etinil, propargil, pentin-1-il alkinil. Broj ugljenikovih atoma je dat prefiksom, npr. C2-C5-alkenil označava alkenilnu grupu koja ima 2 do 5 atoma ugljenika.
[0044] Alkoksi je linearni ili razgranati, zasićeni alkil eterski radikal formule alkil-O sa najmanje 1, a ne više od 7 atoma ugljenika, (C1-C7-alkoksi), kao što su metoksi, etoksi, npropoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek butoksi, izobutoksi, tert-butoksi, pentiloksi, heksiloksi i heptiloksi. Alkoksi radikali mogu biti jednostruko ili višestruko supstituisani s fluorom, ako je potrebno.
[0045] Alkoksialkil je supstituisan sa alkoksi alkilom, gde Cn-Cm-alkoksi-alkil znači da je alkoksi deo ima n atoma ugljenika i alkilni deo kroz koji se radikal vezan ima m atoma ugljenika.
[0046] Cikloalkoksi predstavlja radikal C3-C6-cikloalkil-O, pri čemu je C3-C6-cikloalkil, kao što je definisano u nastavku.
[0047] C3-C6-cikloalkil se odnosi na monocikličke alkilne grupe koje imaju 3 do 6 ugljenikovih atoma, gde broj atoma u prstenu može biti modifikovan, kao što navedeno u indeksima (npr. C4-C5-cikloalkil znači 4 ili 5 atoma u prstenu). Primeri uključuju: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Cikloalkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituisani s fluorom, ako je potrebno.
[0048] Cikloalkoksialkil predstavlja supstituisani cikloalkoksi radikal, gde Cn-Cm-cikloalkoksialkil znači da cikloalkoksi deo ima n atoma ugljenika i alkilni deo kroz koji vezan radikal ima m atoma ugljenika.
[0049] Aminoalkil je alkil radikal supstituisan sa amino grupom, gde amino-Cn-alkil znači da alkilna grupa ima n ugljenikovih atoma.
[0050] Alkilamino predstavlja amino radikal supstituisan sa alkilnom grupom, gde, na primer C1-C5-alkilamin predstavlja alkilnu grupu supstituisanu sa alkilnom grupom koja ima 1 do 5 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu spomenuti su: metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, tert-butilamino, pentilamino, heksilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, N- izopropil-N-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-pentilamino i N-heksil-N-metilamino
[0051] Dialkilamino odgovara amino radikalu koji je supstituisan sa dve nezavisno odabrane alkil grupe. Primeri su: N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, N-izopropil-N-propilamino, N-tert-butil-N-metilamino, N-etil-N-pentilamino i N-heksil-N-metilamino.
[0052] Alkilaminoalkil ili dialkilaminoalkil označavaju alkilnu grupu koja je supstituisana sa alkilamino grupom ili dialkilamino grupom. Na primer, C1-C5-dialkilamino-C1-C3-alkil označavaju alkilnu grupu koja ima jedan do tri atoma ugljenika koja je supstituisana sa amino grupom koja je sama supstituisana sa dve nezavisno izabrane akilne grupe sa jednim do pet atoma ugljenika. Primeri su: N-metilamino-metil, N-etil-metilamino, N-metilamino-propil, N, N-dimetilamino-metil, N, N-dimetilaminoetil, N, N-dimetilamino-propil, N, N-dietilaminometil, N, N-dietilaminoetil, N-etil-N-metilamino-metil, N-metil-N-propilamino-metil, N-etil-N-metilamino-etil, N-metil-N-propilamino etil.
[0053] Karboksialkil je supstituisana alkil grupa koja ima karboksilnu grupu, gde karboksi-C1-C5-alkil označava radikal u kom vezana karboksilna grupa može imati jedan do pet atoma ugljenika. Primeri uključuju karboksimetil, karboksietil, karboksipropil, karboksibutit i karboksipentil.
[0054] Alkilkarbonil ili cikloalkilkarbonil ili aril-(CH2)r-karbonil ili piridil(CH2)r-karbonil predstavlja aklil grupu ili cikloalkil grupu ili aril grupu ili piridil grupu koja vezuje CO putem karbonil grupe.
[0055] Aril-(CH2)r-sulfonil, ili piridil-(CH2)r-sulfonil je Aril-(CH2)r-SO2 ili piridil-(CH2)r-SO2.
[0056] Alkoksikarbonilalkil je alkil radikal koji je supstituisan sa alkoksikarbonilnom grupom, pri čemu C1-C5-alkoksikarbonil-C1-C5-alkil znači da alkoksi grupa može imati jedan do pet ugljenikovih atoma i vezan je preko svog atoma kiseonika na karbonilnu grupu, koja dalje vezuje alkil radikal, koji je nezavisno alkoksi radikal koji ima od jedan do pet ugljenikovih atoma. Primeri koji se mogu spomenuti su: metoksikarbonil-metil, etoksikarbonil-metil, metoksikarbonil-etil, etoksikarbonil-etil, metoksikarbonil-propil, etoksikarbonil-propil, metoksikarbonil-butil, etoksikarbonil-pentil, propoksikarbonil-metil, butoksikarbonil-metil, terc-butoksikarbonil-metil, neopentiloksikarbonilna-metil.
[0057] Alkilsulfonil je radikal alkil-SO2, pri čemu alkilna grupa može imati jedan do pet atoma ugljenika.
[0058] Alkilsulfonimidoil ili cikloalkilsulfonimidoil su aliklna ili ciklialkilna grupa koja se u svakom slučaju vezuje putem sulfoksiamino radikala S(O)(NH).
[0059] C3-C6-heterociklil ili C3-C6-heterocikloalkil ili 3- do 6-člani heterociklil, odnosi se na monocikličke alkilne radikale koji imaju 3 do 6 atoma u prstenu, gde broj atoma u prstenu može biti modifikovan, kao što je prikazano indeksima (npr. C4-C5-heterocikloalkil znači 4 ili 5 atom prstena), i koji umesto jednog ili više ugljenik atoma prstena sadrže jedan ili više heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor i/ili azot ili hetero grupu, kao što je umesto jednog ili više ugljenikovih atoma u prstenu jedan ili više heteroatoma kao što su kiseonik, sumpor i/ili azot, ili hetero grupu, kao što su -S(O)-, -SO2- . Veza može biti na bilo kom ugljenikovom atomu ili na azotovom atomu.
[0060] Mogu se navesti kao primer: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 1,4-diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,4-dioksanila, 2-okso-oksazolidinil. heterociklički radikali mogu biti jednostruko ili višestruko supstituisani sa fluorom, hidroksi, metoksi, ili okso, gde je to primenjivo.
[0061] Halogen je definisan kao atom fluora, hlora ili broma.
[0062] C6-C10-člani aril radikal je fenil ili naftil. Oni mogu, ako je poželjno, biti supstituisani sa mono-fluorom, hlorom ili sa metilnom grupom.
[0063] Za C5-C10-heteroaril radikal se smatra da označava mono- ili biciklički sistem prstenova, gde svaki sadrži 5 - 10 atoma prstenu, i koji može da sadrži jedan ili više, identičnih ili različitih heteroatoma, kao što su kiseonik, sumpor ili azot, umesto ugljenika. Valenca vezivanja može biti na bilo kom atomu ugljenika ili atomu azota.
Primeri su: tienil, furil, pirolil, oksazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, ftalidil, tioftalidil, indolil, izoindolil, indazolil, benzotiazolil, benzofuril, benzotienil, benzimidazolil, benzoksazolil, azocinil, indolizinil, purinil, izokinolil, kinolinil, kinolizinil, kinazolinil, kinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, pteridinil. C5-C10-člana heteroarilna grupa po potrebi može biti supstituisana sa mono-fluorom, hlorom ili sa metilnom grupom.
[0064] Ako je osnovna funkcija uključena, fiziološki prihvatljive soli organskih i neorganskih kiselina su prikladne, kao što je hlorovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, i slično.
[0065] Poželjna su jedinjenja formule I, gde
R<1a>je H ili C1-C5-alkil,
R<1b>je H, C1-C5-alkil, C2-C5-alkenil, C3-C6-cikloalkil-(CH2)m, C3-C6-heterocikloalkil-(CH2)n, C1-C5-alkoksi-C1-C3-alkil ili C1-C5-dialkilamino-C1-C3-alkil, gde je opciono prisutan heterociklički deo poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od od oksetana, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, morfolina i pirolidina i, gde je odgovarajuće, alkil ili cikloalkil radikali mogu biti jednom ili više puta supstituisani sa identičnim ili različitim supstituentima izabranim od C1-C5-alkil, hidroksi, ili C1-C5-alkilsulfonil,
R<4>je H, F, Cl, C1-C2-alkil ili C1-C2-alkoksi,
A je RO-CO(CH2)p, gde R je H ili C1-C2-alkil,
m je 0 ili 1,
n je 0 ili 1,
p je 0 i
B je izabran od sledećih struktura,
R<6>je H, F, CH3ili CH3O,
R<7>, R<8>su svaki nezavisno H, F, Cl, C1-C3-alkil ili C1-C2-alkoksi, i
R<9>je C1-C5-alkil, C2-C5-alkenil, C2-C5-alkinyl, C3-C6-cikloalkil-(CH2)nili C1-C7-alkoksi-C2-C5-alkil,
i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ciklodekstrin klatrata.
[0066] Poželjna su jedinjenja formule I, gde
R<1a>je H ili metil,
R<1b>je H, C1-C2-alkil, vinil, ciklopropil-(CH2)m, C3-C6-heterocikloalkil-(CH2)n, metoksi-C1-C2-alkil ili (N,N-dimetilamino)metil, gde je opciono prisutan heterociklički deo poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od od oksetana, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, morfolina i pirolidina i, gde je odgovarajuće, alkil ili cikloalkil radikali mogu biti jednom ili više puta supstituisani sa identičnim ili različitim supstituentima izabranim od metil, hidroksi, ili metilsulfonil,
R<4>je H, F, Cl, metil ili metoksi,
A je RO-CO(CH2)p, gde R je H ili C1-C2-alkil
m je 0 ili 1,
n je 0 ili 1,
p je 0 i
B je izabran od sledećih struktura,
R<6>je H, F, CH3 ili CH3O,
R<7>, R<8>su svaki nezavisno H, F, Cl, metil ili metoksi, i
R<9>je C1-C3-alkil, alil, propargil, C3-C4-cikloalkil-(CH2)n ili metoksietil, i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ciklodekstrin klatrata.
[0067] Poželjna su jedinjenja formule (I), gde
R<1a>je H ili metil,
R<1b>je H, C1-C2-alkil, vinil, ciklopropil-(CH2)m, C3-C6-heterocikloalkil-(CH2)n, metoksi-C1-C2-alkil ili (N,N-dimetilamino)metil, gde je opciono prisutan heterociklički deo poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od od oksetana, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, morfolina i pirolidina i, gde je odgovarajuće, alkil ili cikloalkil radikali mogu biti jednom ili više puta supstituisani sa identičnim ili različitim supstituentima izabranim od metil, hidroksi, ili metilsulfonil,
R<4>je H, F, Cl, metil ili metoksi,
A je RO-CO(CH2)p, gde R je H,
m je 0 ili 1,
n je 0 ili 1,
p je 0 i
B je izabran od sledećih struktura,
R<6>je H, F, CH3ili CH3O,
R<7>, R<8>su svaki nezavisno H, F, Cl, metil ili metoksi, i
R<9>je C1-C3-alkil, alil, propargil, C3-C4-cikloalkil-(CH2)nili metoksietil, i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ciklodekstrin klatrata.
[0068] Poželjna su jedinjenja formule (I), gde
R<1a>je H,
R<1b>je metoksimetil,
R<4>je H, F, Cl, metil ili metoksi,
A je RO-CO(CH2)p, gde R je H,
n je 0 ili 1,
p je 0, i
B je izabran od sledećih struktura,
R<6>je H, F, CH3 ili CH3O,
R<7>, R<8>su svaki nezavisno H, F, Cl, metil ili metoksi, i
R<9>je C1-C3-alkil, alil, propargil, C3-C4-cikloalkil-(CH2)n ili metoksietil, i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ciklodekstrin klatrata.
[0069] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde R<1a>je H, i
R<1b>je metoksi-C1-C2-alkil.
[0070] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde R<1a>je H, i
R<1b>je metoksimetil.
[0071] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde
R<4>je H ili C1-C2-alkil.
[0072] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde
R<4>je H.
[0073] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde
R<4>je C1-C2-alkil.
[0074] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde
R<4>je metil.
[0075] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde
R<6>je H.
[0076] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde
A je RO-CO(CH2)p, gde R je H ili C1-C2-alkil i p = 0.
[0077] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde
A je RO-CO(CH2)p, gde R je H i p = 0.
[0078] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde A je RO-CO(CH2)p, gde R je C1-C2-alkil i p = 0.
[0079] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde A je RO-CO(CH2)p, gde R je metil i p = 0.
[0080] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde
[0081] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde R<7>, R<8>su svaki nezavisno H, Cl ili metil.
[0082] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde R<7>je H.
[0083] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde R<8>je H, Cl ili metil.
[0084] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde R<8>je H.
[0085] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde R<8>je Cl.
[0086] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde R<8>je metil.
[0087] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde R<9>je C1-C3-alkil.
[0088] Takođe su obelodanjena jedinjenja formule I, gde
R<9>je etil.
[0089] Naredna jedinjenja su posebno poželjna prema ovom pronalasku:
1. metil-1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
2. 1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
3. metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat 4. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
5. metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
6. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
7. metil-4-chlor-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzim idazol-5-karboksilat
8. 4-Chlor-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
9. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
10.2-(9-etil-7-fluor-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
11.2-(9-etil-5-fluor-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
12.2-(9-etil-8-fluor-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
13. 1-(ciklopropilmetil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
14.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
15. 2-(9-etil-6-metoksi-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
16.2-(9-alil-9H-karbazol-3-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
17.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-metil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
18.1-(ciklopropilmetil)-2-[9-(ciklopropilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
19.2-[9-(ciklopropilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
20.etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilat
21.2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
22.2-(5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol-2-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
23.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-6-metoksi-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
24.2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(morpholin-4-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
25.etil-1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilat
26.1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
27. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-hidroksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
28. etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-izopropil-1 H-benzimidazol-5-karboksilat 29. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-izopropil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 30. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 31. metil-1-etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
32. 2-(9-alil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
33.etil-1-(2-metoksietil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzim idazol-5-karboksilat
34.1-(2-metoksietil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzimidazol-5karboksilna kiselina
35. etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(3-metoksipropil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
36. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(3-metoksipropil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
37.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metoksi-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
38. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metoksi-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
39.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-metoksi-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
40. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
41.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-4-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
42.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-beta-karbolin-6-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
43.1-(ciklopropilmetil)-2-(5-etil-5H-pirido[4,3-b]indol-8-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
44.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
45. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-6-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
46. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-fluor-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
47.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-fluor-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
48. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-fluor-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
49.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-fluor-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
50.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-6-il)-1H-benzimidazol-5karboksilna kiselina
51.1-(2-ciklopropiletil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
52.1-(2-metoksietil)-2-(9-propil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
53.1-(2-metoksietil)-2-[9-(prop-2-in-1-il)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
54.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-propil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
55.1-[(2,2-dimetilciklopropil)metil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
56.etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(oksetan-3-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-karboksilat
57. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(oksetan-3-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
58.2-[9-(ciklobutilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
59.2-[9-(ciklobutilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
60.2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(trifluormetoksi)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
61.1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-1-metil-9H-beta-karbolin-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
62. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(oksetan-2-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
63. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
64.2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksipropil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
65.2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[(2S)-2-hidroksi-3-metoksipropil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
66.2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-benzimidazol-5
karboksilna kiselina
67.1-(2-ciklopropil-2-hidroksietil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
68.1-[(2S)-2,3-Dihidroksipropil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
69.1-(1,4-dioksan-2-ilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
70.1-(1,4-dioksan-2-ilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
71.2-(9-etil-6-metil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
72. 2-(6-Chlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
73. 2-(8-Chlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0090] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), za lečenje i/ili profilaksu bolesti.
[0091] U preventivnom modelu endometrioze životinja za EP4 antagoniste, pokazali su se po prvi put značajno smanjenje endometrijalnih lezija i imunomodulatorni efekat kod primene jedinjenja pronalaska u pomenutom rasponu doziranja nakon potkožne (Slika 1) i oralne (Slika 2) primene in vivo. Tako dva ključna aspekta endometrioze se rešavaju korišćenjem jedinjenja prema pronalasku. Imunomodulatorni efekt je identifikovan po dve osobine:
1) infiltracija neutrofila u lezije zabeležena u kontrolnoj grupi je ostala i kod grupa na dozama od 10 mg/kg i 50 mg/kg (Slika 1, s.c. eksperiment);
2) u FACS analizi peritonealne tečnosti, koja je sakupljena u odeljku, može se dokazati značajno smanjenje aktivacije makrofaga u grupi visoke doze (slika 3). Hormonska ciklus životinja nije bio pogođen. Nije bilo gastrointestinalnog oštećenja nakon 28 dana od primene u navedenom rasponu doza. Uzeto skupa, histopatološko ispitivanje želuca, tankog creva, bubrega, jetre i srca životinja nakon 28 dana lečenja nije pokazalo abnormalnosti u organima kontrolne grupe.
[0092] Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku vezuju se za EP4 receptor i imaju antagonistički efekat.
S tim u skladu, predloženi pronalazak pruža jedinjenja formule (I), koja će antagonizirati EP4 receptor, za lečenje i/ili profilaksu endometrioze, liomioma uterusa, poremećaja krvarenja iz materice, gde je poremećaj krvarenja jak, i krvarenje može biti dugoročno; dismenoreje, raka, gde rak može biti rak pluća, debelog creva, dojke, kože, prostate, jednjaka i leukemija, arterioskleroza i policistična bolest bubrega.
[0093] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema formuli (I) za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu bolesti. To može biti lečenje i/ili prevenciju endometrioze, liomioma uterusa, problema krvarenja iz materice krvarenje, gde je poremećaj krvarenja jak, i krvarenja može biti dugoročno; dismenoreje, raka, gde rak može biti rak pluća, debelog creva, dojke, kože, prostate, jednjaka i leukemija, arterioskleroza i policistična bolest bubrega.
[0094] Antagonistički efekt se može odrediti testom antagonizma (pogledati Primer 3.2.1 bioloških uzoraka). Na primer, jedinjenje 4 u skladu sa pronalaskom se vezuje sa vrijednosti IC50 od oko 6 nM EP4 receptora.
[0095] Antagonisti podrazumevaju one molekule koje se vezuju na njihove odgovarajuće receptore, i koji inhibiraju inicijaciju signala puteva transdukcije uparenih sa receptorom ili prirodnim ligandima. Tipično, antagonisti se nadmeću sa prirodnim ligandom receptora za vezivanje na receptor. Međutim, takođe su moguće druge modifikacije receptora od strane molekula koji sprečavaju signalne puteve transdukcije uparene sa receptorom da se aktiviraju od strane prirodnih liganda (npr. nekonkurentna stearinska modifikacija receptora).
[0096] Poželjno je da se antagonisti vezuju reverzibilno za svoje odgovarajuće receptore.
[0097] EP4 antagonist ima poželjan afiniteta za EP4 receptora preko bilo kojeg drugog EP podtipa. Antagonizam se meri u prisustvu prirodnog agonista (PGE2).
[0098] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na antagonistički efekat EP4 receptor lekova na lečenje i/ili profilaksu bolesti, uključujući infektivne bolesti, raka, srčane/cirkulacijske poremećaje, angiogene poremećaje, abnormalne kontrakcije materice, akutni hronični bol, upalne bolesti, neurološke upalne bolesti, neurodegenerativne bolesti, autoimune bolesti, imunološke bolesti/terapije, nefrološke bolesti, oftamološke poremećaje.
[0099] Infektivne (zarazne) bolesti su bolesti uzrokovane jednoćelijskim parazitima (na primer, Klebsiella, Streptococcus). U slučaju zaraznih bolesti lekovi mogu delovati kao imunomodulatori na takav način da se bolesti tretiraju profilaktički (smanjenje rizika od infekcije, kao što je kod transplantacije koštane srži), ili se mogu tretirati terapeutski. Od kancera to su solidni tumori i leukemija; od virusnih infekcija to su citamegalovirusne infekcije, hepatitis, hepatitis B i C i HIV bolesti; pod kardiovaskularnim bolestima to su ishemijske reperfuzije stenoze, arterioskleroze, restenoza, artritis, Kawasaki bolesti i aneurizme; pod angiogenim bolestima to su fibroza i mioma uz endometrioza u materici; pod abnormalnosti kontrakciju materice to su npr. menstrualni grčevi; bol, na primer, upalna hiperalgezija, artritis, osteoartritis, neuropatski bol, giht, visceralna bol, bol u leđima, glavobolje, migrene, zubobolje, bol uzrokovan opekotinama, upalne bolesti, uključujući, na primer, upalnu bolest creva; pod neuropalnim i neurodegenerativnim bolestima to su npr. multipla skleroza, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, ALS, moždani udar; pod imunološkim bolestima/terapijama to su transplantacije, gde imunomodulacija povećava uspeh terapije; pod autoimunim bolestima to su oftamološke bolesti i Gravesova bolest i bolesti bubrega, bolesti policističnih bubrega, glomerulonefritis.
[0100] Jedinjenja ovog pronalaska stoga se mogu mešati s uobičajenim farmaceutskim ekscipijensima. EP4 antagonisti su formulisani na način poznat stručnjacima u oblasti.
[0101] Takođe je ovim pronalaskom opisan upotreba jedinjenja prema formuli (I) za proizvodnju leka.
[0102] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenja prema pronalasku, sa prikladnim agensima za formulaciju i nosačima.
[0103] Terapijski delotvorna doza zavisi od telesne težini, načina primene, ponašanja pojedinca, vrsti sastava, i vremenu odnosno intervalu u kojem se lek daje. Tipična doza za žene sa 70 kg telesne težine je između 1-500 mg/dan, poželjno između 5 i 20 mg/dan.
[0104] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na lekove koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku i najmanje jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, posebno za lečenje i/ili profilaksu endometrioze. Primeri prikladnih kombinacija aktivnih supstanci su: selektivni modulatori estrogen receptora (SMER), estrogen receptor (ER) antagonisti, inhibitori aromataze, 17β-HSD1 inhibitori, steroid sulfataza (STS) inhibitori, agonisti i antagonisti GnRH, Kisspeptin receptor (KISSR) antagonisti, selektivni modulatori androgen receptora (SARM), androgen, inhibitori 5α-reduktaze, selektivni modulatori progesteronskog receptora (SPRM), progestageni, antiprogestageni, oralni kontraceptivi, inhibitori mitogenom aktivirane protein (MAP) kinaze i inhibitore MAP kinaze (Mkk3/6, Mek1/2, Erk1/2), inhibitori protein kinaze B (PKBα/β/γ; Akt1/2/3), inhibitori fosfoinositid 3-kinaze (PI3K), inhibitori ciklin-zavisne kinaze (CDK-1/2), inhibitori hipoksijom indukovanog signalnog puta (HIF1alpha inhibitori, aktivatori prolil hidroksilaze), inhibitori histon-deacetilaze (HDAC), prostaglandin F receptor (FP) (PTGFR) antagonisti, neurokinin1 receptor antagonisti, paracetamol, selektivni inhibitori COX-2 i/ili neselektivni COX-1/COX-2 inhibitori.
[0105] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže najmanje jedno jedinjenje opšte formule I (ili fiziološki kompatibilne adicijske soli sa organskim i neorganskim kiselinama) i upotrebu tih jedinjenja za proizvodnju lekova, posebno za prethodno navedene indikacije.
[0106] Navedena jedinjenja mogu da se koriste i nakon oralne i nakon parenteralne primene za gore navedene indikacije.
[0107] Jedinjenja ovog pronalaska mogu delovati sistemski i/ili lokalno. U tu svrhu, mogu se primeniti na prikladan način, kao što je oralno, parenteralno, pulmonalno, nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjunktivalno, ušno ili kao implant ili stenta.
[0108] Za ove načine davanja, jedinjenja pronalaska mogu se primeniti u obliku prikladnom za davanje.
[0109] Doza jedinjenja opšte formule I u tim sastavima treba da bude od 0,01% do - 20% kako bi se postigao odgovarajući farmakološki učinak.
[0110] Doza aktivnog sastojka može varirati u zavisnosti od stanja koje se leči i sličnih faktora, kao što je u zavisnosti od načina davanja, starosti i težini pacijenta, tipa i ozbiljnosti bolesti. Tretman se može obaviti pojedinačnom dozom, ili preko više doza tokom dužeg razdoblja. Dnevna doza je od 0,5 do 1000 mg, po mogućstvu od 50-200 mg, pri čemu se doza daje jedanput kao jedna doza, ili je podijeljena na 2 ili više dnevnih doza.
[0111] Kao nosače, takođe je moguće koristiti površinski aktivne dodatke kao što su soli galenske kiseline ili životinjski ili biljni fosfolipidi, ali takođe i njihove smese kao i lipozome ili njihove komponente.
[0112] Gore opisane formulacije i oblici davanja su takođe ciljevi ovog pronalaska.
[0113] Ako su, kao dodatak jedinjenju pronalaska u skladu s formulom I, prisutni dalji aktivni sastojci, mogu se formulisati u zajedničkom obliku pripreme, ili prema potrebi primeniti kao kombinovani sastav.
[0114] Za oralnu primenu, koriste se oblici davanja koji funkcionišu u skladu sa postojećom strukom i koji brzo oslobađaju i/ili modifikuju jedinjenja pronalaska u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, npr. tablete (tablete, obložene tablete, na primer otporne na želučani sok ili sa odloženim otpuštanjem ili sa nerastvorljivim omotačem koji kontroliše otpuštanje jedinjenja prema ovom pronalasku koje se koristi), brzo dezintegrišuće tablete ili filmovi/vafli, filmovi/liofilizati, kapsule, (na primer tvrde ili meke želatinske kapsule), dražeje, granule, pelete, prašci, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
[0115] Parenteralna primena može se izvršiti zaobilazeći korak apsorpcije (na primer intravenozno, intraarterijsko, intraspinalno ili intralumbalno) ili sa uključivanjem apsorpcije (npr. intramuskularno, potkožno, intrakutno, perkutno ili intraperitonealno). Za parenteralnu primenu, prikladni oblici davanja primene su injekcijske i infuzijeske pripreme u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata i sterilnih prašaka.
[0116] Odgovarajući za ostale načine primene su, na primer, farmaceutski oblici za inhalaciju (između ostalog inhalatori praha, nebulizatori), nazalne kapi, rastvori ili sprej, lingvalno, suplingvalno ili bukalno davanje, tablete, filmovi/hostije ili kapsule, supozitorijumi, ušni i očni sastavi, tinkture, vaginalne kapsule i čepići, tamponi, intrauterine naprave, vodene suspenzije (losioni, izmućkane smese), liofilne suspenzije, suspenzije kristala, vodeni i uljni rastvori za injektiranje, depo preparati, kreme, masne kreme, gelovi, transdermalni terapijski sistemi (na primer flasteri), mleko, paste, pene, pudere, implantati, intrauterine spirale, vaginalni prstenovi ili stentovi.
[0117] Poželjno je da je oralno ili parenteralno davanje, a posebno oralno i intravenozno davanje.
[0118] Jedinjenja koja se koriste u skladu sa pronalaskom mogu se pretvoriti u navedene oblike primene. To se može učiniti na uobičajen način mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim ekscipijensima. Ti ekscipijensi uključuju, inter alia, nosače (na primer mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarače (na primer tečni polietilen glikol), emulgatore i agense za dispergiranje ili agense za kvašenje (na primer natrijum dodecilsulfat, polioksisorbitan oleat), veznike (na primer polivinil pirolidon), sintetičke i prirodne polimere (na primer albumin), stabilizatore (na primer antioksidanse kao što je askorbinska kiselina), boje (na primer neorganske pigmente poput gvozdenih oksida) i agense za ukus i/ili miris.
[0119] Ovaj pronalazak dalje pruža lekove koji sadrže najmanje jedni jedinjenje prema ovom pronalasku, obično zajedno sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prikladnih pomoćnih ekscipijenasa, i njihova upotreba za gore navedene svrhe.
[0120] Kod oralne primene, dnevna količina je od oko 0,01 do 100 mg/kg telesne težine. Količina jedinjenja opšte formule I koju treba primeniti kreće se u širokom rasponu i može obuhvatiti svaku delotvornu količinu. U zavisnosti od stanju koje se leči i načina davanja, količina jedinjenja koja se primenjuje je 0,01 - 100 mg/kg telesne težine po danu.
[0121] Uprkos tome, može ipak biti potrebno odstupiti od navedenih količina, i to u zavisnosti od telesne težine, načina primene, individualnog ponašanja prema aktivnom sastojku, vrsti preparata i vremena ili intervala u kom se odvija. Dakle, u nekim slučajevima može biti dovoljno i manje od gore navedene minimalne količine, dok se u drugim slučajevima gornja granica sme se prekoračiti. U slučaju primene većih količina može biti preporučljivo podeliti ih u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana.
[0122] Procenti u ispitivanjima i primerima u nastavku, ukoliko nije drugačije naznačeno, su procenti težine; delovi su delovi težine. Odnosi rastvarača, odnosi rastvaranja i specifikacije koncentracija tečnosti/tečnih rastvora su u svim slučajevima zasnovani na zapremini.
[0123] Osim toga, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci pronalaska kao EP4 receptor antagonista za profilaksu i direktno tretiranje bolesti koje su uzrokom vezane za EP4 receptor ili bolesti izazvane EP4 receptorom, i koje se tako mogu tretirati.
[0124] Prostaglandini igraju važnu ulogu u angiogenezi (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 - 567; Kuwano et al., 2004, FASEB J.18, 300-310; Kamiyama et al., 2006, Oncogene 25, 7019-7028; Chang et al., 2005, Prostaglandins & other Lipid Mediators 76, 48-58).
[0125] Prostaglandini igraju važnu ulogu kod kontrakcija materice, preterano jake kontrakciji su odgovorni za bolne menstruacije (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 - 567). Prostaglandini i posebno EP4 i EP2 receptora povezani su sa teškim menstrualnim krvarenjem (Smith et al., 2007 (ljudsk Reproduction, Vol.22, No.5 pp.1450-1456).
[0126] Ovaj pronalazak se odnosi na primenu supstanci opšte formule I za profilaksu i lečenje menstrualnih grčeva i teškog menstrualnog krvarenja i bola tokom menstruacije. Fibroidi (miomi) su benigni tumori u materici sa visokom stopom prevalencije. Stimulacije aromataze pomoću PGE2/cAMP posredovanog signalnog puta, kao i mogući drugi mehanizmi, povezani su sa metabolizmom prostaglandina (Imir et al., 2007, J Clin Endocrinol Metab 92, 1979-1982).
[0127] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci opšte formule I za profilaksu i lečenje fibroida (mioma).
[0128] Povećanje rezultata istraživanja pokazuje važnost EP receptora kod različitih karcinoma (npr., kao što je rak dojke, rak debelog creva, rak pluća, rak prostate, leukemija, rak kože), što sugeriše buduće mogućnosti upotrebe modulatora (antagonisti ili agonisti) EP4 receptora za lečenje i prevenciju (profilaktičko i/ili pomoćnim sredstvima) karcinoma (Fulton et al., 2006, Cancer Res; 66(20): 9794-7; Hull et al., 2004, Mol Cancer Ther;3(8):1031-9; Wang et al., 2004, Seminars in Oncology, Vol 31, No 1, Suppl 3: pp 64-73).
[0129] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci opšte formule I za lečenje i prevenciju raka.
[0130] Aktivacija endotelnih ćelija igra važnu ulogu u patogenom procesu ateroskleroze. Novija istraživanja pokazuju na učešće EP4 receptora (Minami et al., 2008, J Biol Chem., Apr 11;283(15):9692-703. Epub 2008 Feb 12).
[0131] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci opšte formule I za lečenje i prevenciju ateroskleroze.
[0132] Novije naučne publikacije pokazuju da su prostaglandini i EP4 receptor važne komponente neurodegenerativnih, neuro-upalnih i ishemijske bolesti (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, ALS, moždani udar) (Hoshino et al., 2007, J Biol Chem.; 282(45): 32676-88; Cimino et al., 2008, Current Medicinal Chemistry, 1863-1869).
[0133] Multipla skleroza je hronična upala nervnog sistema. Prostaglandini, posebno PGE2 i EP4 receptorom posredovani efekti su uzročno povezani sa patološkim procesima kod multiple skleroze (Palumbo et al., 2011, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85: 29-35; Kihara et al., 2009, Proc Natl Acad Sci U. S. A, 106, Nr.51: 21807-21812).
[0134] Jedinjenja ovog pronalaska stoga se mogu mešati s uobičajenim farmaceutskim ekscipijensima. EP4 antagonisti su formulisani na način poznat stručnjacima u oblasti.
[0135] Takođe je ovim pronalaskom opisan upotreba jedinjenja prema formuli (I) za proizvodnju leka.
[0136] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenja prema pronalasku, sa prikladnim agensima za formulaciju i nosačima.
[0137] Terapijski delotvorna doza zavisi od telesne težine, načina primene, odgovora pojedinca, vrsti sastava i vremenu odnosno intervalu u kom se lek daje. Tipična doza za žene sa 70 kg telesne težine je između 1-500 mg/dan, poželjno između 5 i 20 mg/dan.
[0138] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na lekove koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku i najmanje jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, posebno za lečenje i/ili profilaksu endometrioze. Primeri prikladnih kombinacija aktivnih supstanci su: selektivni modulatori estrogen receptora (SMER), estrogen receptor (ER) antagonisti, inhibitori aromataze, 17β-HSD1 inhibitori, steroid sulfataza (STS) inhibitori, agonisti i antagonisti GnRH, Kisspeptin receptor (KISSR) antagonisti, selektivni modulatori androgen receptora (SARM), androgen, inhibitori 5α-reduktaze, selektivni modulatori progesteronskog receptora (SPRM), progestageni antiprogestageni, oralnih kontraceptivi, inhibitori mitogenom aktivirane protein (MAP) kinaze i inhibitore MAP kinaze (Mkk3/6 Mek1/2, Eek1/2), inhibitori protein kinaze B (PKBα/β/γ; Akt1/2/3), inhibitori fosfoinositid 3-kinaze (PI3K), inhibitori ciklin-zavisne kinaze (CDK-1/2), inhibitori hipoksijom indukovanog signalnog puta (HIF1alpha inhibitori, aktivatori prolil hidroksilaze), inhibitori histondeacetilaze (HDAC), prostaglandin F receptor (FP) (PTGFR) antagonisti, neurokinin1 receptor antagonisti, paracetamol, selektivni inhibitori COX-2 i/ili neselektivni COX-1/COX-2 inhibitori.
[0139] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže najmanje jedno jedinjenje opšte formule I (ili fiziološki kompatibilne adicijske soli sa organskim i neorganskim kiselinama) i upotrebu tih jedinjenja za proizvodnju lekova, posebno za prethodno navedene indikacije.
[0140] Navedena jedinjenja mogu da se koriste i nakon oralne i nakon parenteralne primene za gore navedene indikacije.
[0141] Jedinjenja ovog pronalaska mogu delovati sistemski i/ili lokalno. U tu svrhu, mogu se primeniti na prikladan način, kao što je oralno, parenteralno, pulmonalno, nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjunktivalno, ušno ili kao implant ili stenta.
[0142] Za ove načine davanja, jedinjenja pronalaska mogu se primeniti u obliku prikladnom za davanje.
[0143] Doza jedinjenja opšte formule I u tim sastavima treba da bude od 0,01% do - 20% kako bi se postigao odgovarajući farmakološki učinak.
[0144] Doza aktivnog sastojka može varirati u zavisnosti od stanja koje se leči i sličnih faktora, kao što je u zavisnosti od načina davanja, starosti i težini pacijenta, tipa i ozbiljnosti bolesti. Tretman se može obaviti pojedinačnom dozom, ili preko više doza tokom dužeg razdoblja. Dnevna doza je od 0,5 do 1000 mg, po mogućstvu od 50-200 mg, pri čemu se doza daje jedanput kao jedna doza, ili je podijeljena na 2 ili više dnevnih doza.
[0145] Kao nosače, takođe je moguće koristiti površinski aktivne dodatke kao što su soli galenske kiseline ili životinjski ili biljni fosfolipidi, ali takođe i njihove smese kao i lipozome ili njihove komponente.
[0146] Gore opisane formulacije i oblici davanja su takođe ciljevi ovog pronalaska.
[0147] Ako su, kao dodatak jedinjenju pronalaska u skladu s formulom I, prisutni dalji aktivni sastojci, mogu se formulisati u zajedničkom obliku pripreme, ili prema potrebi primeniti kao kombinovani sastav.
[0148] Za oralnu primenu, koriste se oblici davanja koji funkcionišu u skladu sa postojećom strukom i koji brzo oslobađaju i/ili modifikuju jedinjenja pronalaska u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, npr. tablete (tablete, obložene tablete, na primer otporne na želučani sok ili sa odloženim otpuštanjem ili sa nerastvorljivim omotačem koji kontroliše otpuštanje jedinjenja prema ovom pronalasku koje se koristi), brzo dezintegrišuće tablete ili filmovi/vafli, filmovi/liofilizati, kapsule, (na primer tvrde ili meke želatinske kapsule), dražeje, granule, pelete, prašci, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
[0149] Parenteralna primena može se izvršiti zaobilazeći korak apsorpcije (na primer intravenozno, intraarterijsko, intraspinalno ili intralumbalno) ili sa uključivanjem apsorpcije (npr. intramuskularno, potkožno, intrakutno, perkutno ili intraperitonealno). Za parenteralnu primenu, prikladni oblici davanja primene su injekcijske i infuzijeske pripreme u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata i sterilnih prašaka.
[0150] Odgovarajući za ostale načine primene su, na primer, farmaceutski oblici za inhalaciju (između ostalog inhalatori praha, nebulizatori), nazalne kapi, rastvori ili sprej, lingvalno, suplingvalno ili bukalno davanje, tablete, filmovi/hostije ili kapsule, supozitorijumi, ušni i očni sastavi, tinkture, vaginalne kapsule i čepići, tamponi, intrauterine naprave, vodene suspenzije (losioni, izmućkane smese), liofilne suspenzije, suspenzije kristala, vodeni i uljni rastvori za injektiranje, depo preparati, kreme, masne kreme, gelovi, transdermalni terapijski sistemi (na primer flasteri), mleko, paste, pene, pudere, implantati, intrauterine spirale, vaginalni prstenovi ili stentovi.
[0151] Poželjno je da je oralno ili parenteralno davanje, a posebno oralno i intravenozno davanje.
[0152] Jedinjenja koja se koriste u skladu sa pronalaskom mogu se pretvoriti u navedene oblike primene. To se može učiniti na uobičajen način mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim ekscipijensima. Ti ekscipijensi uključuju, inter alia, nosače (na primer mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarače (na primer tečni polietilen glikol), emulgatore i agense za dispergiranje ili agense za kvašenje (na primer natrijum dodecilsulfat, polioksisorbitan oleat), veznike (na primer polivinil pirolidon), sintetičke i prirodne polimere (na primer albumin), stabilizatore (na primer antioksidanse kao što je askorbinska kiselina), boje (na primer neorganske pigmente poput gvozdenih oksida) i agense za ukus i/ili miris.
Ovaj pronalazak dalje pruža lekove koji sadrže najmanje jedni jedinjenje prema ovom pronalasku, obično zajedno sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prikladnih pomoćnih ekscipijenasa, i njihova upotreba za gore navedene svrhe.
[0153] Kod oralne primene, dnevna količina je od oko 0,01 do 100 mg/kg telesne težine. Količina jedinjenja opšte formule I koju treba primeniti kreće se u širokom rasponu i može obuhvatiti svaku delotvornu količinu. U zavisnosti od stanju koje se leči i načina davanja, količina jedinjenja koja se primenjuje je 0,01 - 100 mg/kg telesne težine po danu.
Uprkos tome, može ipak biti potrebno odstupiti od navedenih količina, i to u zavisnosti od telesne težine, načina primene, individualnog ponašanja prema aktivnom sastojku, vrsti preparata i vremena ili intervala u kom se odvija. Dakle, u nekim slučajevima može biti dovoljno i manje od gore navedene minimalne količine, dok se u drugim slučajevima gornja granica sme se prekoračiti. U slučaju primene većih količina može biti preporučljivo podeliti ih u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana.
Procenti u ispitivanjima i primerima u nastavku, ukoliko nije drugačije naznačeno, su procenti težine; delovi su delovi težine. Odnosi rastvarača, odnosi rastvaranja i specifikacije koncentracija tečnosti/tečnih rastvora su u svim slučajevima zasnovani na zapremini.
[0154] Osim toga, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci pronalaska kao EP4 receptor antagonista za profilaksu i direktno tretiranje bolesti koje su uzrokom vezane za EP4 receptor ili bolesti izazvane EP4 receptorom, i koje se tako mogu tretirati.
[0155] Prostaglandini igraju važnu ulogu u angiogenezi (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 - 567; Kuwano et al., 2004, FASEB J.18, 300-310; Kamiyama et al., 2006, Oncogene 25, 7019-7028; Chang et al., 2005, Prostaglandins & other Lipid Mediators 76, 48-58).
[0156] Prostaglandini igraju važnu ulogu kod kontrakcija materice, preterano jake kontrakciji su odgovorni za bolne menstruacije (Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559 - 567). Prostaglandini i posebno EP4 i EP2 receptora povezani su sa teškim menstrualnim krvarenjem (Smith et al., 2007 (ljudsk Reproduction, Vol.22, No.5 pp.1450-1456).
[0157] Ovaj pronalazak se odnosi na primenu supstanci opšte formule I za profilaksu i lečenje menstrualnih grčeva i teškog menstrualnog krvarenja i bola tokom menstruacije.
[0158] Fibroidi (miomi) su benigni tumori u materici sa visokom stopom prevalencije.
Stimulacije aromataze pomoću PGE2/cAMP posredovanog signalnog puta, kao i mogući drugi mehanizmi, povezani su sa metabolizmom prostaglandina (Imir et al., 2007, J Clin Endocrinol Metab 92, 1979-1982).
[0159] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci opšte formule I za profilaksu i lečenje fibroida (mioma).
[0160] Povećanje rezultata istraživanja pokazuje važnost EP receptora kod različitih karcinoma (npr., kao što je rak dojke, rak debelog creva, rak pluća, rak prostate, leukemija, rak kože), što sugeriše buduće mogućnosti upotrebe modulatora (antagonisti ili agonisti) EP4 receptora za lečenje i prevenciju (profilaktičko i/ili pomoćnim sredstvima) karcinoma (Fulton et al., 2006, Cancer Res; 66(20): 9794-7; Hull et al., 2004, Mol Cancer Ther;3(8):1031-9; Wang et al., 2004, Seminars in Oncology, Vol 31, No 1, Suppl 3: pp 64-73).
[0161] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci opšte formule I za lečenje i prevenciju raka.
[0162] Aktivacija endotelnih ćelija igra važnu ulogu u patogenom procesu ateroskleroze. Novija istraživanja pokazuju na učešće EP4 receptora (Minami et al., 2008, J Biol Chem., Apr 11;283(15):9692-703. Epub 2008 Feb 12).
[0163] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci opšte formule I za lečenje i prevenciju ateroskleroze.
[0164] Novije naučne publikacije pokazuju da su prostaglandini i EP4 receptor važne komponente neurodegenerativnih, neuro-upalnih i ishemijske bolesti (Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, ALS, moždani udar) (Hoshino et al., 2007, J Biol Chem.; 282(45):
32676-88; Cimino et al., 2008, Current Medicinal Chemistry, 1863-1869).
[0165] Multipla skleroza je hronična upala nervnog sistema. Prostaglandini, posebno PGE2 i EP4 receptorom posredovani efekti su uzročno povezani sa patološkim procesima kod multiple skleroze (Palumbo et al., 2011, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85: 29-35; Kihara et al., 2009, Proc Natl Acad Sci U. S. A, 106, Nr.51: 21807-21812).
[0166] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci opšte formule I za lečenje i prevenciju neurodegenerativnih, neurolo-upalnih i ishemijskih bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, ALS, moždani udar i za lečenje multiple skleroze.
[0167] Policistične bolesti bubrega su takođe povezane sa EP4 receptorom (Liu et al., 2012, Am J Physiol Renal Physiol.2012 Aug 29. [Epub ahead of print.)
[0168] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci opšte formule I za lečenje i prevenciju policističnih bolesti bubrega.
[0169] Postoje dokazi da se upalna, povećana osetljivost na bol se može tretirati specifičnom modulacijom EP4 receptora. Dalje, EP4 receptora je povezana sa drugim vrstama bola Zeilhofer, 2007, Biochemical Pharmacology 73; 165- 174). Murase et al. (Eur J Pharmacol.
2008 Feb 2;580(1-2):116-21) su pisali o odnosu između blokade EP4 receptora i simptomatskog olakšanja simptoma koji se javljaju kod osteoartritisa i/ili reumatoidnog artritisa.
[0170] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci pronalaska za lečenje i prevenciju bola različitog porijekla kao što su upalna hiperalgezija ili artritis.
[0171] Novije naučne publikacije sugerišu upotrebu EP4 inhibitora za sprečavanje i/ili lečenje infekcija respiratornog trakta. Serezani et al. (Am Respir Cell Mol Biol Vol 37. pp 562-570, 2007) opisuju da aktivacija EP4 putem PGE2 inhibira makrofage respiratornog trakta u njihovoj sposobnosti da uništavaju bakterije. Bakterijske infekcije dovode do povećanog stvaranja prostaglandina, uključujući i PGE2, što smanjuje telesnu obranu protiv bakterija putem ovog mehanizma. Kao što je prikazano u ovoj publikaciji, uz deaktivaciju EP4 receptora (i EP2 receptora), ova sposobnost kontrole bakterija se može obnoviti.
[0172] Ovaj pronalazak se odnosi na primenu supstanci pronalaska za prevenciju i lečenje plućnih infekcija.
[0173] Upale creva (na primer Kronova bolest) su takođe povezane sa prostaglandin EP4 receptorom (Sheibanie et al., 2007, The Journal of Immunology, 178: 8138-8147).
[0174] Ovaj pronalazak se odnosi na primenu supstanci pronalaska za prevenciju i lečenje intestinalnih upalnih bolesti.
[0175] Kod transplantacija koštane srži, često dolazi do komplikacija uzrokovanih infekcijama, gde je prekomerna proizvodnja PGE2 povezana sa smanjenim je imunitetom (Ballinger et al., 2006, The Journal of Immunology, 177: 5499-5508).
[0176] Ovaj pronalazak se odnosi na primenu supstanci pronalaska za profilaksu i lečenje transplantacije koštane srži.
[0177] Gravesova bolest je autoimuna bolest štitne žlezde, gde klinička slika može takođe uključiti patološke promene u oku (endokrinu oftalmopatiju, izbočenje zjenice (egzoftalmus)). U tom slučaju migrirajući limfociti aktiviraju postojeće fibroblaste, što rezultuje, između ostalog, u akumulaciji mukopolisaharida. To može dovesti do oštećenja vida, pa čak i slepila. ispitivanja su pokazale da interleukin-6 ima odlučujući značaj za patološke mehanizma i da deluje putem PGE2 (Wang et al., 1995, J Clin Endocrinol Metab 80: 3553-3560).
[0178] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstanci pronalaska za profilaksu i lečenje bolesti oka povezanih sa Gravesovom bolesti ili druge patoloških bolesti oka.
[0179] Prirodni ligand (agonist) EP4 receptora je PGE2 čija sinteza je posredovana ciklooksigenaza (COX) enzimima (COX-1, COX-2). Ovi enzimi su uključeni u spomenute patologije, njihove indikacije i formiranje putem povećanog eksprimiranja i aktivnosti. Prema tome, kombinacija inhibitora COX (COX-2 i/ili COX-1)moguća je u svim gore navedenim mogućim primenama
a) kako bi se dobilo veće i efikasnije farmakološko delovanje nego sa jednom klasom supstance, i
b) kako bi se omogućile niže doze jedne ili obe klase supstanci, što dovodi do smanjenja mogućih nuspojava i bolje podnošljivosti.
[0180] Stoga ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže jedno jedinjenje opšte formule (I) u kombinaciji s inhibitorom COX za lečenje bolesti (kombinovani sastavi). Inhibitora COX su, na primer, ne-selektivni inhibitori COX kao što su aspirin, naproksen, indometacin, ibuprofen ili selektivni inhibitori COX, meloksikam, ketoprofen, piroksikam, tenoksikam, nimesulid, mefanemična kiselina, ketoralac, celekoksib (4-[5-( 4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid)parekoksib (N-[4-(5-metil-3-fenil-4-izoksazolil)fenil] sulfonilpropionamide), rofekoksib(4-(4-mezilfenil)-3-feml-2(5H)-on), valdekoksib(4-[5-metil-3-fenil-4-izoksazolil]benzensulfonamid), NS-398 (N-metil-2-cikloheksanoksi-4-nitro-benzensulfonamid), lumirakoksib[2-(2'-hlor-6'-fluorofenil)amino-5-metilbenzenecetska kiselina], cerakoksib i etorikoksib.
[0181] Ove kombinacije sastava mogu se koristiti za lečenje sledećih bolesti: zaraznih bolesti, raka, kardiovaskularnih poremećaja, angiogenih poremećaja, abnormalnosti kontrakcija materice, bola, upalnih bolesti, neuro-upalnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, autoimune bolesti, imuno-zavisnih bolesti/terapije, nefroloških bolesti, oftamoloških bolesti.
[0182] U nastavku su prikazane alternativne šeme reakcija, kojima se mogu dobiti jedinjenja pronalaska, u svakom slučaju u zavisnosti od raspoloživosti polaznih materijala. Za sve šeme, realizacija reakcija je detaljno prikazana.
[0183] Radikali R, R<1a>, R<1b>, R<4>, R<5>, R<5'>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, A u B navedeni u šemama 1-7 imaju značenja navedena u patentnom zahtevu i služe da prikažu sintezu bez ograničavanja opsega jedinjenja patentnog zahteva na te primere.
[0184] Prema tome, mogu se proizvesti IV ili XII, na primer reakcijom supstituisanih ofenilendiamina opštih formula II ili XI sa aldehidom formula III, XXI XXIV ili benzimidazola opšte strukture. To se može postići, na primer, zagrevanjem komponenti II i III u prisustvu kiseline i agensa za oksidaciju kao što je naznačeno. Tako dobijena jedinjenja IV i XII mogu se zatim supstituisati azotovim atomima u imidazolu postupcima koji su poznate iz literature, najprije sa alkil halogenidima, oksiranim ili drugim nukleofilom (Šema 1, Šema 3). U ovoj varijanti sinteze, obično se formiraju izomeri Va i Vb ili XIIa i XIIb, koji se mogu razdvojiti konvencionalnim postupcima. Uobičajeni postupci su procesi separacije, kao što su kristalizacija, hromatografija na silika gelu ili razdvajanje hromatografijom visokog pritiska ili visokih performansi.
[0185] Karboksilne kiseline formule VI mogu reagovati sa aminom poznatim stručnjacima kako bi se dobila nova jedinjenja opšte formule I (Šema 1-4, opća formula VII).
[0186] Odvija se reakcija se amidima formule VII, na primer, konvertovanjem karboksilne kiseline formule VI u prisustvu tercijarnog amina, na primer trietilamina, sa izobutil hloroformatom, u mešanom anhidridu, koji je reagovan sa alkalijskom soli odgovarajućeg amina u inertnom rastvaraču ili smesi rastvarača koji je, na primer, tetrahidrofuran, N, N-dimetilformamid, dimetoksietan na temperaturama između -30°C i 60°C, do ciljanih jedinjenja formule I.
[0187] Takođe je moguće koristiti kiselinu VI sa reagensima kao što su dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC), N-hidroksibenzotriazol (HOBT), N-karboksiln-[(dimetilamino)-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metiliden]-N-metilmetanaminiumheksafluorofosfat (HATU). Na primer, reakcija sa HATU se odvija u inertnom rastvaraču, na primer N, N-dimetilformamidu, dimetilsulfoksidu, u prisustvu odgovarajućeg amina i tercijarnog amina, na primer trietilaminu, diizopropiletilaminu, na temperaturama između -30°C i 60°C.
takođe je moguće koristiti karboksilne kiseline formule VI sa neorganskim kiselinskim hloridom, na primer, fosforni pentahloridom, fosforni trihloridom, tionil hloridom u odgovarajućem hloridu karboksilne kiseline i zatim u piridinu ili u inertnom rastvaraču kao što je N, N-dimetilformamid u prisustvu odgovarajućeg amina i tercijarnog amina, na primer trietilamina, na temperaturama između -30°C i 60°C, u ciljna jedinjenja opšte formule I.
[0188] Spojevi opšte formule I prema pronalasku mogu takođe biti dobijeni od amina opšte formule XXXII reakcijom sa karboksilnim kiselinama, hloridima karboksilne kiseline ili karboksilnim anhidridima.
[0189] Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu se takođe pripremiti od bromimidazolena opšte formule XIII (XIIIa i/ili XIIIb) pod paladijumskim (0) katalizatorom u reakciji sa odgovarajućim alkoholom ili aminom i ugljen monoksidom (CO), ili izvorom ugljen monoksida kao što je molibden heksakarbonil u prikladnom rastvaraču ili smesa, na primer, 1,4-dioksan/voda ili tetrahidrofuran, dodavanje baze kao što je natrijum karbonat ili 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undek-7-en (DBU) i katalizator smesa liganda, na primer, paladijum (II) acetat ili trans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaladijum (II)/tri-tertbutilfosfinotetrafluoroborat na temperaturama između 80°C i 160°C (prema potrebi pod mikrotaasnim zračenjem između 80-200 W), i u slučaju korišćenjem ugljen monoksida, pod CO pritiskom od 5-15bara (Šema 3, Šema 4). Ovaj postupak nije primenjiv na metil ester, već je ograničen na upotrebu metanola, ali takođe se može proširiti i na druge estere. Na primer, odgovarajući etil esteri mogu da se sintetišu na taj način koristeći etanol umesto metanola.
[0190] Karboksilne kiseline opšte formule VI mogu se proizvesti, na primer, od estera formule Va hidrolizom estera u pogodnom rastvaraču ili smesi rastvarača, na primer metanolu, etanolu, tetrahidrofuranu, vodi sa dodatkom vodenog rastvora alkalnog hidroksida, na primer natrijum hidroksida, litijum hidroksida, na temperaturama između 20°C i 60°C (Šema 1 -4).
[0191] Jedinjenja opšte formule XXIV mogu biti, na primer, iz odgovarajućih anilina XX cikliziranjem XX prema postupcima poznatim stručnjacima za dobijanje formule XXII, i pozom za oksidovanje do XXIII. Tako dobijeno jedinjenje XIII mogu se alkilirati azotom karbazola prema postupcima poznatim u literaturi (Šema 5), i zatim koristiti u reakcijama u kojima su pripremljeni benzimidazoli formule I prema pronalasku.
Ċ
Priprema jedinjenja pronalaska
[0192] sledeći primeri ilustruju dobijanje jedinjenja opšte formule (I), bez ograničavanja opsega jedinjenja patentnih zahteva na te primere.
Jedinjenja opšte formule (I) prema ovom pronalasku mogu se pripremati kao što je ranije opisano i karakterisano.
Skraćenice
[0193]
CO Ugljen monoksid
DBU 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en
DCM Dihlormetan
DMF N,N-Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
h Sat
HPLC Protočna hromatografija visokog pritiska, visokih performansi konz. Koncentrisan
M Mol
min Minute
N Normalno
NMR Spektroskopija nuklearnom magnetnom rezonancom
RT Sobna temperatura
tert Tercijarni
THF Tetrahidrofuran
[0194] Vršni oblici NMR se iskazuju kako se pojavljuju u spektru, mogući efekti višeg stepena nisu uzimani u obzir.
Eksperimenti
Međuproizvod 1
metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
[0195]
[0196] 25,7 g (135 mmol) natrijum disulfata je rastvoreno u 60 ml vode i tretirano sa rastvorom 14,8 g (66 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida u 135 ml THF. Zatim je dodato 20 g (120 mmol) metil-3,4-diaminobenzoata u 90 ml THF, zagrejano do refluksa tokom 3 sata i mešanjem hlađeno na RT tokom 15 sati. Reakcionoj smesi je dodato 150 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, ekstraktovano je nekoliko puta sa dihlorometanom, prikupljene organske faze su isprane sa natrijum sulfatom i ispravano je dok nije osušeno. Ostatak je uzet sa malo dihlorometana i dogodila se kristalizacija. Tako je dobijeno 20,56 g (84%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,33 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,26 (t, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 2H), 7,74 - 7,87 (m, 2H), 8,11 - 8,34 (m, 3H), 8,97 (d, 1H), 12,60 - 13,70 (1H).
Međuproizvod 2
Etil-4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrobenzoat
[0197]
[0198] 40,0 g (0,17 mol) Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata je dodato u 200 ml DMSO, 20,9 g (0,28 mol) 2-metoksiethanamina je dodato, tokom 6 sati zagrejano do 60°C i i zatim ohlađeno do RT preko noći. Reakciona smesa je sipana u 200 ml saturisanog rastvora natrijum hidrogen karbonata, formiran talog je filtriran i opran sa 100 ml vode. Talog je osušen. Tako je dobijeno 45,5g (78%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,31 (t, 3H), 3,31 - 3,32 (m, 1H), 3,57 - 3,62 (m, 4H), 4,29 (q, 2H), 7,19 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 8,50 - 8,56 (m, 1 H), 8,61 (d, 1 H).
Međuproizvod 3
4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrobenzojeva kiselina
[0199]
[0200] 26,0 g (0,097 mol) Etil-4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrobenzoata je dodato u 100 ml etanola, sa 55 mL 2M natrijum hidrogen rastvora i zagrejano do refluksa tokom 1 sata. Nakon hlađenja 75 ml 2M hlorovodonične kiseline je dodato i ekstrakovano pet puta sa dihlorometanom. Prikupljene organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i isparene. Tako je dobijeno 21,8 g (93%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3,31 (s, 3H), 3,57 -3,61 (4H), 7,17 (d, 1H), 7,96 (dd, 1 H), 8,47 - 8,53 (br. s., 1 H), 8,61 (d, 1 H), 12,40 - 13,30 (1 H).
Međuproizvod 4
3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzojeva kiselina
[0201]
[0202] 21,8 g (0,09 mol) 4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrobenzojeve kiseline je dodato u 500 ml rastvora etanola, sa 2,5g paladijum/ugljenika (10%) i mešano na sobnoj temperaturi pod vodonikom tokom 4 sata. Zatim je ponovo dodato 2,5g paladijum/ugljenika (10%) i dodat je vodonik tokom dodatna 2 sata. Katalizator je filtriran i rastvor je koncentrisan. Tako je dobijeno 19,0 g (82%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3,23 - 3,31 (m, 5H), 3,41 - 3,48 (m, 2H), 5,35 -5,65 (1 H), 5,70 - 6,20 (2H), 6,15 (d, 1 H), 6,70 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 11,40 - 12,50 (1H).
Međuproizvod 5
3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzojeva kiselina
[0203]
[0204] Analogno Međuproizvodu 4 je dobijanje Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata i 1-ciklopropilmetanamina u tri faze 3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzojeve kiseline.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,21 - 0,27 (m, 2H), 0,46 - 0,53 (m, 2H), 1,05 -1,15 (m, 1H), 2,98 (d, 2H), 5,00 - 5,80 (3H), 6,47 (d, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 11,10 - 12,35 (1 H).
Međuproizvod 6
4-Brom-3-hlor-N-(ciklopropilmetil)-2-nitroanilin
[0205]
[0206] 650 mg (2,59 mmol) 4-Brom-3-hlor-2-nitroanilina je dodato u 5 ml trifluorosirćetne kiseline, ohlađeno do -15°C, kapanjem je dodato 822 mg (3,88 mmol) natrijumtriacetoksiborohidrida i mešano je 10 min na -15°C. Zatim je dodato 272 mg (3,88 mmol) ciklopropankarbaldehida u 5 ml dihlormetana i mešano je dodatnih 30 min na -15°C. Potom, dobijena je reakciona smesa u hladnom saturisanom rastvoru natrijum hidrogen karbonata i i tri puta ekstrakovana sa dihlorometanom. Dobijene organske faze su filtrirane i isparene. Na taj način je dobijeno 720 mg (87%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,19 - 0,23 (m, 2H), 0,41 - 0,46 (m, 2H), 1,00 -1,09 (m, 1 H), 3,03 (t, 2H), 6,48 (t, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H).
Međuproizvod 7
4-Brom-3-hlor-N1-(ciklopropilmetil)benzol-1,2-diamin
[0207]
[0208] 720 mg (2,36 mmol) 4-Brom-3-hlor-N-(ciklopropilmetil)-2-nitroanilina je dodato u 30 ml etanola, sa 2,13 g (9,43 mmol) kalaj-(II)-hlorid dihidrata i zatim mešano 3 sata na 70°C. Zatim je reakciona smesa isparena do suvoće, polako je dodat rastvor natrijum bikarbonata i i tri puta je ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su filtrirane i potom isparene.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,19 - 0,24 (m, 2H), 0,46 - 0,52 (m, 2H), 1,04 -1,10 (m, 1 H), 2,89 (dd, 2H), 4,98 - 5,05 (m, 1 H), 5,12 (s, 2H), 6,32 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H).
Međuproizvod 8
3-[5-Brom-4-hlor-1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-9-etil-9H-karbazol [0209]
[0210] 486 mg (2,56 mmol) natrijum metabilsulfita je dodato u 3 ml vode, mešano 5 min na RT i zatim je dodat rastvor 253 mg (1,14 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida u 1 ml THF. Zatim je dodato 470 mg (1,71 mmol) 4-Brom-3-hlor-N1-(ciklopropilmetil)benzol-1,2-diamina u 3 ml THF, mešano 10 min na RT i potom 30 min zagrejano do refluksa. Reakciona smesa je sipana u zasićen rastvor natrijum bikarbonata i ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Dobijene organske faze su isparene i ostatak je ispran hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat 1:0 -> 4:6). Tako je dobijeno 720 mg (79%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,10 - 0,18 (m, 2H), 0,30 - 0,39 (m, 2H), 0,95 -1,10 (m, 1 H), 1,37 (t, 3H), 4,36 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 2H), 7,79 - 7,84 (m, 1 H), 7,87 - 7,92 (m, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H).
Međuproizvod 9
Metil-3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]-2-metilbenzoat
[0212] 1,0 g (5,2 mmol) 4-acetamido-2-metilbenzojeve kiseline je dodato u 5 ml koncentrisane sumporne kiseline i zatim je kapanjem dodata na 0°C smesa 0,22 ml koncentrisane azotne kiseline i 0,50 ml koncentrisane sumporne kiseline. Reakciona smesa je zagrejana do RT i tokom noći ostavljena na RT. Zatim je dobijena smesa u ledenoj vodi i formiran talog je filtriran. Tako je dobijeno 1,47 g 4-amino-2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline kao sirov proizvod.
[0213] 0,96 g (4,9 mmol) sirove 4-amino-2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline je dodato u 40 ml metanola, sa 2,4 ml koncentrisane sumporne kiseline i tokom 18 sati je zagrejano do refluksa. Nakon hlađenja na RT neobičan talog (metil-4-amino-2-metil-3-nitrobenzoat, 228 mg, 22%) je filtriran i bez dodatnog pročišćavanja je korišćen u sledećoj fazi.
[0214] 220 mg (1,05 mmol) sirovog metil-4-amino-2-metil-3-nitrobenzoata u 1,1 ml trifluorosirćetne kiseline ohlađeno je do -15°C i kapanjem je dodato 333 mg (1,57 mmol) natrijumtriacetoksiborohidrida. Nakon 10 min je 73 mg (1,05 mmol) ciklopropankarbaldehid u 2,2 ml dihlormetana dodato kapanjem i reakciona smesa je nakon dodatnih 5 minuta ohlađena, dobijen je saturisan rastvor natrijum hidrogen karbonata. Potom, je tri puta ekstrakovan sa dihlorometanom, dobijene organske faze su osušene i filtrirane sa natrijum sulfatomom i filtrat je isparen.
[0215] Tako dobijen ostatak (240 mg) je dodat u metanol pod normalnim pritiskom i hidrogenizovan paladijumom (10% ugljenika). Katalizator je filtriran i filtrat je isparen. Tako je dobijeno 190 mg (79%) jedinjenja iz naslova, koji je bez dodatnog pročišćavanja korišćen u sledećem koraku.
Međuproizvod 10
7-fluor-3-metil-9H-karbazol
[0216]
[0217] Smeša 2,0 g (11,7 mmol) 1-brom-4-metilbenzola, 1,7 g (11,7 mmol) 2-hlor-5-fluoranilina, 5,6 g (58,5 mmol) natrijum-tert.-butilata, 131 mg (0,59 mmol) paladijum-(II)-acetata i 237 mg (0,82 mmol) tri-tert.-butilfosfonijum tetrafluoroborata je dodata u 15 ml toluola i ostavljena 3 sata u mikrotalasnoj peći na 160°C. Nakon hlađenja sa 1M hlorovodonične kiseline do kiselosti od pH 2, tri puta je ekstrakovana sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su isparene. Ostatak je pročišćen na hromatografiji na silika gelu (heksan/etil acetat 10:1). Tako je dobijeno 465 mg (20%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, Chloroform-d), δ [ppm]= 2,53 (s, 3H), 6,92 - 6,99 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 7,20 - 7,25 (m, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H).
Međuproizvod 11
7-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehid
[0218]
[0219] 421 mg (2,11 mmol) 7-fluor-3-metil-9H-karbazola je dodato u 5,5 ml metanol/vodu (10/1), dodato je 2,0 g (8,90 mmol) 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinonaa i mešano 1,5 sata na RT. Reakciona smesa je filtrirana pod celitom, filtrat je isparen i ostatak je ispran hromatografijom na silika gelu (dihlormetan). Tako je dobijeno 263 mg (58%) jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 7,03 (td, 1H), 7,12 - 7,19 (m, 1H), 7,49 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 9,60 (br. s., 1 H), 10,06 (s, 1 H).
Međuproizvod 12
9-etil-7-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehid
[0220]
[0221] Pod argonom je 65 mg (1,36 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) dvaput oprano sa 1 ml toluolom i na 0°C uz dodat rastvor 263 mg (1,23 mmol) 7-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehida u 4 ml DMF. Zatim je dodato 231 mg (1,48 mmol) lodetana i smesa je mešana 17 sati na 50°C. Nakon hlađenja reakcione smese dodato je 2 ml vode, 30 min je mešano i ekstrakovano je tri puta sa etil acetatom. Dobijene organske faze su osušene sa natrijum sulfatom i isparene. Tako je dobijeno 300 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao sirov proizvod.
Međuproizvod 13
9-etil-5-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehid
[0222]
[0223] Počevši od 1-brom-4-metilbenzola i 2-hlor-3-fluoranilina dobijeni su analozi Međuproizvoda 10 - 12 tokom tri faze 9-etil-5-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehid, koji je korišćen kao sirov proizvod.
Međuproizvod 14
9-etil-8-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehid
[0224]
[0225] Počevši od 1-brom-4-metilbenzol i 2-hlor-6-fluoranilin dobijeni su analozi Međuproizvoda 10 - 12 tokom tri faze 9-etil-8-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehid, koji je korišćen kao sirov proizvod.
Međuproizvod 15
9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-karbaldehid
[0226]
[0227] Analogno Međuproizvodu 12, dobijeni su 9H-karbazol-3-karbaldehid i 1-brom-2-metoksietan 9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-karbaldehid, koji su bez dodatnih pročišćavanja korišćeni u sledećem koraku.
<1>H-NMR (400 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 3,30 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 4,53 (t, 2H), 7,31 -7,38 (m, 1 H), 7,45 - 7,60 (m, 3H), 8,02 (dd, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 10,11 (s, 1 H).
Međuproizvod 16
9-etil-6-metoksi-9H-karbazol-3-karbaldehid
[0228]
[0229] 1,3 g (5,78 mmol) 6-metoksi-9H-karbazol-3-karbaldehida je dodato u 78 ml DMF rastvor, zatim je dodato 4,7 g (14,43 mmol) cezijum karbonata i 900 mg (5,78 mmol) lodetana i mešano 1 sat na 65°C. Nakon hlađenja reakciona smesa je filtrirana i filtrat je isparen. Na taj način je dobijeno 1,3 g (89%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,32 (t, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,47 (q, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,73 (d, 1 H), 7,93 - 7,98 (m, 2H), 8,76 (d, 1 H), 10,03 (s, 1 H).
Međuproizvod 17
9-alil-9H-karbazol-3-karbaldehid
[0230]
[0231] Analogno Međuproizvodu 16, dobijeni su 9H-karbazol-3-karbaldehid i alilbromid 9-alil-9H-karbazol-3-karbaldehid.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4,97 (dd, 1 H), 5,09 - 5,17 (m, 3H), 5,94 - 6,09 (m, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, 1 H), 7,53 (td, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,99 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 10,07 (s, 1 H).
Međuproizvod 18
2-hlor-5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol
[0232]
[0233] 2-hlor-5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol je dobijen polazeći od 1-(1-etil-1 H-indol-3-il)etanon analogno sintezi 2-hlor-5-metil-5H-pirido[3,2-b]indola opisanoj u WO 2004/046143.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,30 - 1,34 (m, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,16 - 8,21 (m, 2H).
Međuproizvod 19
Metil-5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol-2-karboksilat
[0234]
[0235] 1,5 g (6,5 mmol) 2-hlor-5-etil-5H-pirido[3,2-b]indola je dodato u 30 ml rastvora etanola, sa 1,06 g (1,3 mmol) Bis(trifenilfosfin)-paladijum-(11)-hlorida i 2,5 g (26,0 mmol) kalijumacetat je dodato, i pod ugljen monoksidom, na 12 bara i 100°C, 23 sata mešano u autoklavu. Nakon hlađenja na RT smesa je filtrirana, filtrat u vakuumu isparen i tako dobijen ostatak je pročišćen hromatografiji na silika gelu (heksan/etil acetat 7:3). Tako je dobijeno 1,0 g (61%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,35 (t, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,53 (q, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,66 (m, 1 H), 7,76 - 7,81 (m, 1 H), 8,19 (d, 2H), 8,29 (d, 1 H).
Međuproizvod 20
5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol-2-karbaldehid
[0236]
[0237] Pod argonom je 200 mg (0,79 mmol) metil-5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol-2-karboksilata dodato u 4,5 ml rastvor toluola, na 0°C sa 2,4 ml diizobutilaluminijum hidrid rastvora (1,0 M u toluolu), zagrejano do RT i mešano 2 sata na RT. Zatim su redom dodati 1,5 ml etanola, 1,5 ml etanol/vode (1:1), 1,5 ml vode i 1 N sumporne kiseline na pH=3 do kiselosti. Posle toga je ekstrakovano tri puta sa etil acetatom, prikupljene organske faze su isprane sa natrijum sulfatom, filtrirane i isparene. Na taj način je dobijeno 162 mg (77%) (5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol-2-il)metanola kao sirov proizvod, koji je bez dodatnih pročišćavanja upotrebljen u sledećem koraku sinteze.
[0238] 100 mg (0,44 mmol) sirovog (5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol-2-il)metanola je dodato u 3,2 ml dihlormetan rastvor, na RT sa 50 mg (0,23 mmol) piridinijum-hlorohromata i 1 sat je mešano na ovoj temperaturi. Posle toga je filtrirano i filtrat je isparen u vakuumu. Na taj način je dobijeno 54 mg (54%) jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,36 (t, 3H), 4,56 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,14 (s, 1H).
Međuproizvod 21
9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-karbonitril
[0239]
[0240] U 1,42 g (7,35 mmol) 9H-pirido[2,3-b]indol-3-karbonitril u 14 ml DMF je dodato 5,99 g (18,37 mmol) cezijum karbonata i 1,15 g (7,35 mmol) etil jodida i mešano 1,5 sat na 65°C. Nakon hlađenja smesa je filtrirana, filtrat je isparen i ostatak je ispran hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat 7:3). Na taj način je dobijeno 261 mg (16%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 1,50 (t, 3H), 4,58 (q, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,53 -7,57 (m, 1 H), 7,60 - 7,66 (m, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,76 (d, 1 H).
Međuproizvod 22
9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-karbaldehid
[0241]
[0242] U rastvor 250 mg (1,13 mmol) 9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-karbonitrila u 15 ml toluola na 0°C pod argonom je kapanjem dodat 1,4 ml (1,70 mmol) diizobutilaluminijum hidrid u toluolu (25% rastvor) i 1 sat je mešano. Zatim je smesa dodata u metanol, sa 1M sumporne kiseline do kiselosti, potom je neutralisana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Prikupljene organske faze su osušene sa natrijum sulfatom, filtrirane i isparene. Na taj način je dobijeno 160 mg (63%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,39 (t, 3H), 4,59 (q, 2H), 7,35 - 7,41 (m, 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 9,03 (s, 2H), 10,15 (s, 1 H).
Međuproizvod 23
Etil-3-amino-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}benzoat
[0243]
[0244] Analogno Međuproizvodu 2 su prvo proizvedeni 1,0 g (4,4 mmol) Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata i 0,8 g (7,0 mmol) 2-(pirolidin-1-il)etanamina 1,2 g (88%) Etil-3-nitro-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}benzoata, koji su bez dodatnih pročišćavanja korišćeni u sledećoj fazi.
[0245] Sirov materijal prethodne faze (1,2 g) je zatim, analogno Međuproizvodu 4, hidrogenizovan sa vodonikom na paladijumu. Tako dobijen sirov materijal jedinjenja iz naslova iznosio je 1,14 g (97%) i bez dodatnih pročišćavanja je korišćen u narednom koraku.
Međuproizvod 24
Etil-3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzoat
[0246]
[0247] Analogno pripremi Međuproizvoda 2 su dobijeni Etil-4-hlor-3-nitrobenzoat i 1-ciklopropilmetanamin i Etil-4-[(ciklopropilmetil)amino]-3-nitrobenzoat proizvedeni, koji su zatim analogno pripremi Međuproizvoda 4 reagovani sa vodonikom na paladijumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Etil-4-[(ciklopropilmetil)amino]-3-nitrobenzoat
[0248]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,30 - 0,36 (m, 2H), 0,50 - 0,56 (m, 2H), 1,12 - 1,24 (m, 1 H), 1,31 (t, 3H), 3,27 - 3,32 (m, 2H), 4,29 (q, 2H), 7,17 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 8,56 (t, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
Etil-3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzoat
[0249]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,20 - 0,27 (m, 2H), 0,46 - 0,53 (m, 2H), 1,04 - 1,15 (m, 1 H), 1,26 (t, 3H), 2,95 - 3,01 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 5,26 (t, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 7,15 - 7,22 (m, 2H).
Međuproizvod 25
4-brom-N1-(2-metoksietil)benzol-1,2-diamin
[0250]
[0251] Analogno pripremi Međuproizvoda 2 su dobijeni 4-brom-1-fluor-2-nitrobenzol i 2-metoksietanamin, prvo je 4-brom-N-(2-metoksietil)-2-nitroanilin proizveden, koji je zatim, analogno pripremi Međuproizvoda 4, reagovan sa vodonikom preko Raney-nikla kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,26 - 3,33 (m, 5H), 3,48 - 3,54 (m, 2H), 3,55 -3,61 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (br. s., 1H).
Međuproizvod 26
3-[5-brom-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-2-il]-9-etil-9H-karbazol
[0252]
[0253] Analogno pripremi Međuproizvoda 8 su dobijeni 0,87 g (3,5 mmol) 4-brom-N1-(2-metoksietil)benzol-1,2-diamin i 0,53 g (2,4 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehid 1,1g (68%) kao jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,47 - 4,59 (m, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,48 - 7,57 (m, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 2H), 7,79 (d, 1 H), 7,86 - 7,96 (m, 2H), 8,26 (d, 1 H), 8,66 (d, 1 H).
Međuproizvod 27
Etil-3-amino-4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}benzoat
[0254]
[0255] Analogno Međuproizvodu 2, prvo je dobijeno 1,0 g (4,4 mmol) Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata i 0,91 g (7,0 mmol) 2-(morfolin-4-il)etanamina 1,27 g (90%) i etil-3-amino-4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}benzoata, koji su bez dodatnih pročišćavanja korišćeni u sledećoj fazi.
[0256] Sirov materijal prethodne faze (1,27 g) je zatim, analogno Međuproizvodu 4, hidrogenizovan sa vodonikom na paladijumu. Tako dobijen sirov materijal jedinjenja iz naslova iznosio je 1,19 g (90%) i bez dodatnih pročišćavanja je korišćen u narednom koraku.
Međuproizvod 28
Etil-3-amino-4-(izopropilamino)benzoat
[0257]
[0258] Analogno pripremi Međuproizvoda 2, prvo su dobijeni Etil-4-hlor-3-nitrobenzoat i propan-2-amin i Etil-4-(izopropilamino)-3-nitrobenzoat, koji su zatim, analogno pripremi Međuproizvoda 4, reagovani sa vodonikom na paladijumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,18 (d, 6H), 1,26 (t, 3H), 3,65 (s, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,80 - 5,30 (br., 3H), 6,46 (d, 1 H), 7,17 - 7,25 (m, 2H).
Međuproizvod 29
Etil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzoat
[0259]
[0260] Etil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzoat, analogno Međuproizvodu 4, etil-4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrobenzoat pripremljen je redukcijom sa vodonikom na paladijumu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 3,25 - 3,31 (m, 5H), 3,42 - 3,47 (m, 2H), 4,13 - 4,20 (m, 2H), 6,02 (br. s., 1H), 6,17 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), NH2 nije naveden.
Međuproizvod 30
Etil-3-amino-4-[(3-metoksipropil)amino]benzoat
[0261]
[0262] Analogno Međuproizvodu 2 je prvo dobijeno 1,0 g (4,4 mmol) Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata i 0,62 g (7,0 mmol) 3-metoksipropan-1-amina 1,20 g (88%) i Etil-4-[(3-metoksipropil)amino]-3-nitrobenzoata, koji su zatim, analogno Međuproizvodu 4, hidrogenizovani sa vodonikom na paladijumu. Tako dobijen sirov materijal jedinjenja iz naslova iznosio je 1,15 g (93%).
Etil-4-[(3-metoksipropil)amino]-3-nitrobenzoat
[0263]<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,26 - 1,38 (m, 3H), 1,88 (quin, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,42 - 3,50 (m, 4H), 4,29 (q, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,94 - 8,01 (m, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,70 (t, 1 H).
Etil-3-amino-4-[(3-metoksipropil)amino]benzoat
[0264]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,26 (t, 3H), 1,82 (quin, 2H), 3,13 - 3,18 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 4,19 (q, 2H), 6,45 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), NH i NH2 nisu navedeni.
Međuproizvod 31
3-(5-brom-6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazol
[0265]
[0266] 4,81 g (19,5 mmol) 4-brom-5-metoksi-2-nitroanilina je dodato u pomešan rastvor 58 ml etanola i 39 ml vode, potom je 1,2 ml sirćetne kiseline i 5,44 g (97,3 mmol) gvozdenog praha dodato i zatim tokom 2 sata zagrejano do refluksa. Nakon hlađenja na RT je filtrirano pod celitom, oprano sa etil acetatom i filtrat je u vakuumu isparene do suvoće. Dobijen sirov proizvod (4-brom-5-metoksibenzol-1,2-diamin, 4,92 g) je bez dodatnih pročišćavanja korišćen u narednom koraku.
[0267] 12,92 g (68,0 mmol) natrijum metabilsulfita je dodato u 15 ml vode, mešano 5 min na RT i zatim je dodat rastvor 5,06 g (22,7 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida u 15 ml THF. Zatim je dodato 4,92 g (22,7 mmol) 4-brom-5-metoksibenzol-1,2-diamina u 15 ml THF, mešano 10 min na RT i potom 30 min zagrejano do refluksa. Nakon hlađenja na RT reakciona smesa je dodata zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata i više puta ekstrakovana sa etil acetatom. Dobijene organske faze su isparene i ostatak je ispran hromatografijom na silika gelu. Tako je dobijeno 5,87 g (57%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,36 (t, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 7,12 -7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,64 - 7,88 (m, 3H), 8,20-8,27 (m, 2H), 8,91 (d, 1H), 12,73 - 13,00 (br, 1 H).
Međuproizvod 32
3-(5-brom-4-fluor-1 H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazol
[0268]
[0269] Analogno Primeru 31, polazeći od 4-brom-3-fluor-2-nitroanilina, prvo je dobijen 4-brom-3-fluorbenzol-1,2-diamin koji je potom reagovan sa 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehid do 3-(5-brom-4-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazola.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,36 (t, 3H), 4,51 (q, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 1 H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,53 (td, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 8,23 - 8,34 (m, 2H), 9,01 (s., 1H), 13,31 (br. s., 1H).
Međuproizvod 33
3-(5-brom-6-fluor-1 H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazol
[0270]
[0271] Analogno Primeru 31, polazeći od 4-brom-5-fluor-2-nitroanilina, prvo je dobijen 4-brom-5-fluorbenzol-1,2-diamin. On je potom reagovan sa 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehid do 3-(5-brom-6-fluor-1H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazol koji je korišćen direktno u narednim koracima.
Međuproizvod 34
Metil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metilbenzoat
[0272]
[0273] 27,5 g (0,12 mol) smese metil-4-hlor-2-metil-5-nitrobenzoata i metil-4-hlor-2-metil-3-nitrobenzoata, proizvedeni po M. Baumgarth et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2017-2034, je dodato u 50 ml DMSO, sa 31 ml (0,36 mol) 2-metoksietanamina i mešanu 25 sati na 80°C. Zatim je dodata voda, više puta je ekstrakovano sa DCM ipPrikupljene organske faze su isparene. Ostatak je razdvojen na hromatografiji na silika gelu (heksan/DCM 1:0 → 0:1). Na taj način je dobijeno 9,3 g (29%) metil-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metil-3-nitrobenzoata i 15,5 g (49%) metil-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metil-5-nitrobenzoata.
Metil-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metil-3-nitrobenzoat
[0274]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2,37 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,36 (q, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,42 (t, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H).
Metil-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metil-5-nitrobenzoat
[0275]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2,55 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,56 - 3,62 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,99 (s, 1 H), 8,39 - 8,44 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H).
[0276] 3,33 g (12,4 mmol) metil-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metil-3-nitrobenzoata je dodato u 80 ml THF/metanol (1:1) rastvor i hidrogenizovano pod normalnim pritiskom pod paladijumom (10%ig na Kohlenstoff). Katalizator je filtriran i filtrat je isparen. Tako je dobijeno 2,85 g (92%) sirovog metil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metilbenzoata, koji je bez dodatnih pročišćavanja korišćen u narednim koracima.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2,31 (s, 3H), 3,25 - 3,31 (m, 5H), 3,53 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,44 (br, 2H), 5,20 (t, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,18 (d, 1H).
Međuproizvod 35 i Međuproizvod 36
6-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehid i 8-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehid [0277]
[0278] 15,0 g (67,2 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida i 9,9 g (73,9 mmol) N-hlorsukcinimida (NCS) je dodato u 228 ml acetonitril i mešano 24 sata na RT. Zatim je reakciona smesa isparena, ostatak reagovan u 340 ml DCM i zatim je dodato 300 ml nheksana. Talog je filtriran, filtrat je isparen do suvoće i ostatak nakon isparavanja je pročišćen na hromatografiji na silika gelu (heksan/etil acetat 8:2 -> 7:3). Tako je dobijeno 11,4 g (66%) 6-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida i 4,8 g (25%) 8-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida.
6-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehid
[0279]<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,33 (t, 3H), 4,51 (q, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,69 - 7,87 (m, 2H), 8,02 (dd, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,81 (d, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
8-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehid
[0280]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,40 (t, 3H), 4,83 (q, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,56 (dd, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 8,31 (dd, 1 H), 8,80 (d, 1 H), 10,08 (s, 1 H).
Primer 1
Metil-1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
[0281]
[0282] Rastvoru 1,5 g (4,1 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata u 50 ml DMF je dodato pod argonom prvo 179 mg (4,45 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju), potom je mešan 30 min na RT i zatim je dodato 0,42 ml (4,87 mmol) alilbromida. Nakon 30 sati je dodato 50 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i smesa je ekstraktovana nekoliko puta sa dihlorometanom. Prikupljene organske faze su oprane sa vodom, osušene sa natrijum sulfatom i isparene. Ostatak je prvo pročišćen na hromatografiji na silika gelu (heksan/etil acetat 7:3) i dobijen je sirov proizvod (1,46 g) putem pripremne HPLC. Na taj način je dobijeno 613 mg (37%) metil-1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 457 mg (28%) metil-1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-6-karboksilata.
Metil-1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
[0283]<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 1,48 (t, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,43 (q, 2H), 4,89 - 4,98 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,42 (d, 1 H), 6,17 (ddt, 1 H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 7,39 (d, 1H), 7,43 - 7,57 (m, 3H), 7,88 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,56 (dd, 2H).
Metil-1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-6-karboksilat
[0284]<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 1,49 (3H), 3,97 (3H), 4,44 (2H), 4,92-5,02 (2H), 5,21 (1 H), 5,44 (1 H), 6,12-6,29 (1 H), 7,28-7,32 (1 H), 7,44-7,59 (3H), 7,83-7,95 (2H), 8,05 (1 H), 8,13 (2H), 8,58 (1 H).
Primer 2
1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0285]
[0286] 575 mg (1,40 mmol) metil-1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat je dodato u pomešan rastvor 7,5 ml etanola i 3 ml dihlormetana, sa 11,2 ml 1,0 M natrijum hidrogen rastvora i mešano 20 sati na 80°C. Nakon hlađenja na RT, obrađen je sa 1 M hlorovodonične kiseline na pH 2 do kiselosti, više puta ekstrakovan sa etil acetatom i kombinovane organske faze su isparene do suvoće. Tako je dobijeno 389 mg (70%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1,38 (t, 3H), 4,57 (q, 2H), 5,12 - 5,42 (m, 3H), 5,35 (d, 1 H), 6,13 - 6,28 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,58 (td, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,91 - 7,97 (m, 3H), 8,11 (dd, 1H), 8,26 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 12,60 - 14,10 (1 H).
Primer 3
Metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat [0287]
[0288] Analogno Primeru 1 od 3,0 g (8,12 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 1,15 ml (12,18 mmol) 2-brometil-metil etera dobijeno 721 mg (21%) jedinjenja iz naslova i 761 mg (22%) izomera metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-6-karboksilata.
Metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat [0289]<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 1,50 (t, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 4,53 (t, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 1 H), 7,46 - 7,59 (m, 4H), 7,92 (dd, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
Metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-6-karboksilat [0290]<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 1,50 (3H), 3,34 (3H), 3,88 (2H), 3,99 (3H), 4,44 (2H), 4,56 (2H), 7,28-7,33 (1 H), 7,45-7,58 (3H), 7,85 (1 H), 7,97 (1 H), 8,04 (1 H), 8,14 (1 H), 8,24 (1 H), 8,67 (1 H)
Primer 4
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0291]
Varijanta A
[0292] Analogno Primeru 2 od 685 mg (1,60 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat dobijeno je 93 mg (14%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,53 (q, 2H), 4,59 (t, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,79 (t, 2H), 7,88 - 7,97 (m, 2H), 8,24 - 8,30 (m, 2H), 8,68 (d, 1 H), 12,40 - 13,00 (1 H).
Primer 4
Varijanta B
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0293]
[0294] 4,78 g (25,19 mmol) natrijum metabilsulfita je dodato u 11 ml vode i zatim je dodat rastvor 2,5 g (11,20 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida u 25 ml THF. Zatim je dodato 3,53 g (16,80 mmol) 3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzojeve kiseline u 10 ml THF, mešano 10 min na RT i zatim zagrejano do refluksa tokom 2,5 sata. Nakon hlađenja reakcione smese dodato je 7,5 ml vode, 1 M hlorovodonične kiseline na pH 2 do kiselosti i i tri puta je ekstrakovana sa dihlorometanom. Prikupljene organske faze su oprane sa vodom, osušene sa natrijum sulfatom i su isparene do suvoće. Varenje isparenog ostatka sa etil acetatom dalo je 3,99 g (86%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,53 (q, 2H), 4,59 (t, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,79 (t, 2H), 7,88 - 7,97 (m, 2H), 8,24 - 8,30 (m, 2H), 8,68 (d, 1 H), 12,40 - 13,00 (1 H).
Primer 5
Metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat [0295]
[0296] Analogno Primeru 1 od 20,4 g (8,12 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 6,5 ml (66,3 mmol) (Brommetil)ciklopropana dobijeno je 7,04 g (30%) jedinjenja iz naslova i 5,96 g (25%) izomera metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-6-karboksilat. metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,11 - 0,21 (m, 2H), 0,31 - 0,42 (m, 2H), 1,00 - 1,12 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,38 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,48 - 7,59 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,77 - 7,97 (m, 4H), 8,24 - 8,34 (m, 2H), 8,64 (d, 1 H). Metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-6-karboksilat<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,16 (q, 2H), 0,31 -0,42 (m, 2H), 0,99 - 1,13 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,69 (d, 1 H), 7,75 - 7,85 (m, 2H), 7,87 - 7,95 (m, 2H), 8,28 - 8,37 (m, 2H), 8,66 (d, 1 H).
Primer 6
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0297]
[0298] Analogno Primeru 4/Varijanti A od 7,04 g (16,62 mmol) metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilat dobijeno je 4,99 g (73%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,14 - 0,22 (m, 2H), 0,33 - 0,43 (m, 2H), 1,02 -1,14 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 4,40 (d, 2H), 4,54 (q, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,49 - 7,58 (m, 1H), 7,70 (d, 1 H), 7,80 - 7,99 (m, 4H), 8,26 - 8,35 (m, 2H), 8,66 (d, 1 H), 12,50 - 13,20 (1 H).
Primer 7
Metil-4-hlor-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
[0299]
[0300] 200 mg (0,38 mmol) (3-[5-brom-4-hlor-1-(ciklopropilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il]-9-etil-9H-karbazola je dodato u 11 ml metanol/DMSO (10:1) rastvor, sa 108 mg Bis(trifenilfosfin)-paladijum-(II)-hloridom i 130 µl trietilamina, i mešano u autoklavu pod ugljen monoksidom, na 12,5bara i 100°C, 48 sati. Potom, reakciona smesa je ohlađena, isparene, voda je dodata i taložen čvrst proizvod je filtriran. Tako dobijen ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (heksan/etil acetat 7:3). Tako je dobijeno 123 mg (68%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,16 (q, 2H), 0,33 - 0,39 (m, 2H), 0,99 - 1,10 (m, 1 H), 1,38 (t, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,39 (d, 2H), 4,54 (q, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,51 - 7,56 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,78 - 7,85 (m, 3H), 7,89 - 7,93 (m, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H).
Primer 8
4-hlor-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0301]
[0302] 115 mg (0,25 mmol) metil-4-hlor-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata je dodato u 2,5 ml metanol, zatim je dodato 0,3 ml 2M natrijum hidrogen rastvora i zagrejano do refluksa tokom 1,5 sata. Nakon toga je ohlađeno sa 2M hlorovodonične kiseline na pH 3 do kiselosti i tri puta ekstrakovano sa dihlorometanom. Organske faze su filtrirane, isparene i dobijen sirov proizvod je pročišćen sa HPLC. Dobijeno je 88 mg (75%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,15 (q, 2H), 0,31 - 0,40 (m, 2H), 0,97 - 1,11 (m, 1 H), 1,38 (t, 3H), 4,38 (d, 2H), 4,54 (q, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,76 -7,85 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,65 (d, 1 H), 12,95 - 13,20 (1H).
Primer 9
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0303]
[0304] 800 mg (3,41 mmol) metil-3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]-2-metilbenzoata i 381 mg (1,71 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida je dodato u 32 ml ledene sirćetne kiseline i pod vazduhom zagrejano do refluksa tokom 1 sata. Nakon hlađenja smesa je isparena i dobijen sirov metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilat (1,4 g) je bez dodatnih pročišćavanja korišćen u sledećoj fazi.
[0305] 1,4 g (3,2 mmol) sirovog metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilata je dodato u 9 ml metanola, zatim je dodato 3 ml 2M natrijum hidrogen rastvora i zagrejano do refluksa tokom 4,5 sati. Nakon hlađenja sa sirćetnom kiselinom na pH 3 do kiselosti, odvojen je talog proizvoda i pročišćen sa pripremnom HPLC. Dobijeno je 227 mg (17%) jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,10 - 0,16 (m, 2H), 0,30 - 0,39 (m, 2H), 1,00 - 1,08 (m, 1 H), 1,38 (t, 3H), 2,89 (s, 3H), 4,32 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,26 (t, 1 H), 7,48 - 7,59 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,77 - 7,90 (m, 3H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 12,2 - 13,10 (1H).
Primer 10
2-(9-etil-7-fluor-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0306]
[0307] 177 mg (2,25 mmol) natrijum metabilsulfita je dodato u 0,5 ml vode i zatim je dodat rastvor 100 mg (0,41 mmol) 9-etil-8-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehida u 1,0 ml THF. Zatim je dodato 131 mg (0,62 mmol) 3-amino-4-[(2-metoksietil)-amino]benzojeve kiseline u 0,5 ml THF, mešano 10 min na RT, i zatim zagrejano do refluksa tokom 1 sata. Reakcionoj smesi je dodato 5 ml vode, 1M hlorovodonične kiseline na pH 2 do kiselosti i talog je filtriran i osušen. Nakon pročišćavanja sa HPLC dobijeno je 68 mg (38%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,36 (t, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,47 - 4,61 (m, 4H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,79 (t, 2H), 7,89 - 7,95 (m, 2H), 8,26 - 8,31 (m, 2H), 8,66 (d, 1H), 12,65 - 12,80 (1H).
Primer 11
2-(9-etil-5-fluor-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0308]
[0309] 177 mg (2,25 mmol) natrijum metabilsulfita je dodato u 0,5 ml vode i zatim je dodat rastvor 100 mg (0,41 mmol) 9-etil-5-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehida u 1,0 ml THF. Zatim je dodato 131 mg (0,62 mmol) 3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzojeve kiseline u 0,5 ml THF, mešano 10 min na RT i zatim zagrejano do refluksa tokom 1 sata. Reakciona smesa sa 5 ml vode je dodata, sa 1M hlorovodonične kiseline na pH 2 do kiselosti i talog je filtriran i osušen. Nakon pročišćavanja sa HPLC dobijeno je 32 mg (18%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 4,53 - 4,61 (m, 4H), 7,08 (dd, 1 H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,78 (d, 1 H), 7,85 - 7,94 (m, 2H), 8,02 (dd, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 12,72 (s, 1 H).
Primer 12
2-(9-etil-8-fluor-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0310]
[0311] 177 mg (2,25 mmol) natrijum metabilsulfita je dodato u 0,5 ml vode i zatim je dodat rastvor 100 mg (0,41 mmol) 9-etil-8-fluor-9H-karbazol-3-karbaldehida u 1,0 ml THF. Zatim je dodato 131 mg (0,62 mmol) 3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzojeve kiseline u 0,5 ml THF, mešano 10 min na RT i zatim zagrejano do refluksa tokom 1 sata. Reakcionoj smesi je dodato 5 ml vode, 1M hlorovodonične kiseline na pH 2 do kiselosti i talog je filtriran i osušen. Nakon pročišćavanja sa HPLC dobijeno je 51 mg (28%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,42 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,55 - 4,66 (m, 4H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,84 - 7,94 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 12,60 - 12,90 (1H).
Primer 13
1-(ciklopropilmetil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0312]
[0313] Analogno Primeru 9, od 67 mg (0,27 mmol) 9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-karbaldehida i 109 mg (0,53 mmol) 3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzojeve kiseline dobijeno 19 mg (19%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 0,17 - 0,26 (m, 2H), 0,50 - 0,59 (m, 2H), 1,15 - 1,30 (m, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,57 (t, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H), 7,51 - 7,64 (m, 4H), 7,85 (dd, 1 H), 8,11 - 8,18 (m, 2H), 8,51 (d, 1 H), 8,68 (d, 1H), 12,35-12,85 (1H).
Primer 14
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0314]
[0315] 48 mg (0,21 mmol) 9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-karbaldehida i 88 mg (0,43 mmol) 3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzojeve kiseline je dodato u 4 ml ledene sirćetne kiseline i pod vazduhom zagrejano do refluksa tokom 1 sata. Nakon hlađenja smesa je isparena i pročišćena sa pripremnom HPLC. Na taj način je dobijeno 24 mg (25%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,18 (q, 2H), 0,34 - 0,41 (m, 2H), 1,02 - 1,12 (1 H), 1,42 (t, 3H), 4,39 (d, 2H), 4,61 (q, 2H), 7,35 (t, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,83 7,88 (m, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,04 (d, 1 H), 12,40 -12,85 (1 H).
Primer 15
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-(metilsulfonil)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0316]
[0317] 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline je tokom 2 sata pomešano sa rastvorom 0,11 ml (1,45 mmol) tionilhlorida i 4 ml toluola i zagrejano do refluksa i potom ispareno. Ostatak je dodat u 4 ml dihlormetana i na 0°C je kapanjem dodat pomešan rastvor 16 mg (0,36 mmol) natrijumhidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) i 104 mg (1,08 mmol) metansulfonamida u 2 ml DMF. Nakon toga je usledilo zagrevanje do RT sa 1 M hlorovodonične kiseline pažljivo do pH 3 do kiselosti i zatim ekstrakovanje sa dihlormetanom. Organske faze su filtrirane isparene i ostatak je pročišćen sa pripremnom HPLC. Na taj način je dobijeno 25 mg (21 %) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,50 - 4,63 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,88 - 7,99 (m, 2H), 8,24 - 8,36 (m, 2H), 8,68 (s, 1 H), 12,09 (br. s., 1 H).
Primer 16
N-(ciklopropilsulfonil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0318]
[0319] Analogno Primeru 15, od 300 mg (0,73 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline dobijeno je 200 mg (51%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,11 - 1,22 (m, 4H), 1,38 (t, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,16 - 3,23 (m, 1 H), 3,72 (t, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 8,28 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,69 (d, 1H), 12,03 (br. s., 1H).
Primer 17
N-[(3-hlorfenil)sulfonil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0320]
[0321] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline dobijeno je 10 mg (9%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,28 (t, 1 H), 7,51 - 7,56 (m, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 2H), 7,77 - 7,89 (m, 4H), 7,93 - 8,02 (m, 3H), 8,26 - 8,30 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 12,45 - 13,00 (1H).
Primer 18
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N-(etilsulfonil)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0322]
[0323] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline dobijeno je 45 mg (44%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,29 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,56 (q, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 8,28 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 11,98 (br. s., 1 H).
Primer 19
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[(4-metoksifenil)sulfonil]-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0324]
[0325] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline dobijeno je 45 mg (38%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,48 - 4,62 (m, 4H), 7,17 (d, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,76 -7,83 (m, 3H), 7,91 - 8,01 (m, 3H), 8,24 - 8,29 (m, 2H), 8,67 (d, 1 H), 12,33 (br. s., 1 H).
Primer 20
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-({2-[4-(trifluormetil)fenil]etil}sulfonil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0326]
[0327] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5- karboksilne kiseline dobijeno je 70 mg (53%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,28 (t, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 3H), 7,60 - 7,64 (m, 2H), 7,70 (d, 1 H), 7,78 - 7,86 (m, 3H), 7,95 (dd, 1 H), 8,25 - 8,31 (m, 2H), 8,69 (d, 1 H), 11,90 - 12,20 (1 H).
Primer 21
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0328]
[0329] Redom je dodato 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline, 70 mg (0,37 mmol) 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDCI), 56 mg (0,37 mmol) 1-hidroksi-1H-benzotriazol (HOBT-hidrat), 221 mg (1,71 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 92 mg (1,22 mmol) 2-metoksietanamina u 4,6 ml DMF i mešano je 3 sata na RT. Zatim je reakciona smesa isparena, filtrirana sa rastvorenim DMSO, i filtrat je pročišćen sa priprenim HPLC. Na taj način je dobijeno 65 mg (56%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,16 (q, 2H), 0,32 - 0,40 (m, 2H), 1,05 (d, 1 H), 1,38 (t, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,46 - 3,52 (m, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,49 -7,57 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,74 - 7,91 (m, 4H), 8,24 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,48 - 8,55 (m, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
Primer 22
[1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-il](pirolidin-1-il)metanon
[0331] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 86 mg (1,22 mmol) pirolidina dobijeno je 50 mg (44%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,16 (q, 2H), 0,33 - 0,42 (m, 2H), 1,01 - 1,14 (m, 1 H), 1,38 (t, 3H), 1,87 (d, 4H), 3,47 - 3,56 (m, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,26 (t, 1 H), 7,44 - 7,56 (m, 2H), 7,66 - 7,91 (m, 5H), 8,30 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
Primer 23
[1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-il](3-hidroksiazetidin-1-il)metanon
[0332]
[0333] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 40 mg (1,22 mmol) 3-hidroksiazetidinhidrohlorida dobijeno je 65 mg (54%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,16 - 0,22 (m, 2H), 0,36 - 0,43 (m, 2H), 1,05 -1,14 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 3,85 (br. s., 1H), 4,11 (br. s., 1H), 4,30 (br. s., 1H), 4,40 (d, 2H), 4,50 - 4,60 (m, 4H), 5,55 - 5,95 (1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,63 - 7,73 (m, 2H), 7,82 - 7,96 (m, 4H), 8,30 (d, 1 H), 8,66 (d, 1 H).
Primer 24
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0334]
[0335] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i metilamina dobijeno je 60 mg (58%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,13 - 0,18 (m, 2H), 0,33 - 0,39 (m, 2H), 1,01 -1,12 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 2,84 (d, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,53 (td, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,75 - 7,90 (m, 4H), 8,21 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,43 (q, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
Primer 25
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N,N-dimetil-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0336]
[0337] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i dimetilamina dobijeno je 55 mg (51%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,17 (q, 2H), 0,34 - 0,42 (m, 2H), 1,02 - 1,14 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 3,02 (s, 6H), 4,35 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,66 - 7,83 (m, 4H), 7,86 - 7,90 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
Primer 26
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0338]
[0339] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 65 mg (1,22 mmol) amonijum hlorida dobijeno je 70 mg (69%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,13 - 0,19 (m, 2H), 0,33 - 0,40 (m, 2H), 1,00 -1,12 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 4,36 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 2H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,74 - 7,83 (m, 2H), 7,84 - 7,91 (m, 2H), 7,99 (br. s., 1H), 8,25 - 8,33 (m, 2H), 8,62 (d, 1H).
Primer 27
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N-(2,2,2-trifluoretil)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0340]
[0341] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 121 mg (1,22 mmol) 2,2,2-trifluoretanamina dobijeno je 100 mg (83%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,12 - 0,20 (m, 2H), 0,31 - 0,40 (m, 2H), 0,99 -1,12 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 4,06 - 4,21 (m, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,54 (q, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,48 -7,57 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,78 - 7,92 (m, 4H), 8,27 - 8,33 (m, 2H), 8,63 (d, 1H), 9,08 (t, 1H).
Primer 28
4-{[1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-il]karbonil}piperazin-2-on
[0342]
[0343] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 122 mg (1,22 mmol) piperazin-2-ona dobijeno je 45 mg (37%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,17 (q, 2H), 0,33 - 0,42 (m, 2H), 1,03 - 1,13 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 3,60 - 3,80 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,53 (t, 1 H), 7,69 (d, 1H), 7,76 - 7,84 (m, 3H), 7,86 - 7,92 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).
Primer 29
[1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-il](morfolin-4-il)metanon
[0344]
[0345] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 106 mg (1,22 mmol) morfolina dobijeno je 70 mg (60%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,13 - 0,20 (m, 2H), 0,33 - 0,41 (m, 2H), 1,01 -1,15 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 3,49 - 3,71 (m, 8H), 4,36 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,76 - 7,83 (m, 2H), 7,85 - 7,91 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
Primer 30
Azetidin-1-il[2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-il]metanon
[0346]
[0347] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 69 mg (1,22 mmol) azetidina dobijeno je 33 mg (28%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,29 (2H), 3,15 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,09 (br., 2H), 4,40 (br., 2H), 4,48 - 4,61 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,49 - 7,61 (m, 2H), 7,66 -7,83 (m, 3H), 7,90 - 7,97 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,68 (d, 1H).
Primer 31
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N,1-bis(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid [0348]
[0349] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 91 mg (1,21 mmol) 2-metoksietanamina dobijeno je 33 mg (29%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,44 - 3,54 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 4,48 - 4,61 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 1H), 7,66 - 7,86 (m, 4H), 7,94 (dd, 1H), 8,21 - 8,30 (m, 2H), 8,48 - 8,55 (m, 1H), 8,67 (d, 1H).
Primer 32
2-(9-etil-6-metoksi-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0350]
[0351] 84 mg (0,44 mmol) natrijum metabilsulfita je dodato u 1 ml vode, mešano 5 min na RT i zatim je dodato rastvor 50 mg (0,20 mmol) 9-etil-6-metoksi-9H-karbazol-3-karbaldehida u 1 ml THF. Zatim je dodato 62 mg (0,30 mmol) 3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzojeve kiseline u 1 ml THF, mešano 10 min na RT i zatim zagrejano do refluksa tokom 1 sata.
Reakciona smesa je sipana u zasićen rastvora natrijum bikarbonata i ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Dobijene organske faze su isparene i ostatak je pročišćen sa HPLC. Tako je dobijeno 20 mg (14%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,35 (t, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,49 (d, 2H), 4,60 (br., 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,84 - 7,97 (m, 3H), 8,26 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 12,00 - 13,30 (1H).
Primer 33
2-(9-alil-9H-karbazol-3-il)-1-(ciklopropilmetil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0352]
[0353] Analogno Primeru 9, od 57 mg (0,24 mmol) 9-alil-9H-karbazol-3-karbaldehida i 100 mg (0,49 mmol) 3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzojeve kiseline dobijeno je 19 mg (18%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 0,18 - 0,27 (m, 2H), 0,50 - 0,60 (m, 2H), 1,23 (t, 1H), 4,29 (d, 2H), 5,00 (d, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 6,06 (ddt, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 3H), 7,84 (dd, 1H), 8,12 - 8,19 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), COOH nije naveden.
Primer 34
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-metil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0354]
[0355] Analogno Primeru 32, od 101 mg (0,49 mmol) 9-metil-9H-karbazol-3-karbaldehida i 150 mg (0,73 mmol) 3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]-benzojeve kiseline dobijeno je 55 mg (28%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,13 (q, 2H), 0,31 - 0,39 (m, 2H), 0,97 - 1,12 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,37 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,51 - 7,58 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 - 7,84 (m, 2H), 7,87 - 7,94 (m, 2H), 8,25 - 8,34 (m, 2H), 8,64 (d, 1H), 12,35 - 13,00 (1H).
Primer 35
1-(ciklopropilmetil)-2-[9-(ciklopropilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0356]
[0357] Analogno Primeru 9, od 60 mg (0,24 mmol) 9-(ciklopropilmetil)-9H-karbazol-3-karbaldehida i 100 mg (0,49 mmol) 3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzojeve kiseline dobijeno je 14 mg (13%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 0,19 - 0,27 (m, 2H), 0,38 - 0,66 (m, 6H), 1,17 - 1,30 (m, 1 H), 1,31 - 1,47 (m, 1 H), 4,23 - 4,35 (m, 4H), 7,27 - 7,34 (m, 1H), 7,40 - 7,61 (m, 4H), 7,86 (dd, 1H), 8,08 - 8,19 (m, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), COOH nije naveden.
Primer 36
2-[9-(ciklopropilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0359] Analogno Primeru 9, od 59 mg (0,24 mmol) 9-(ciklopropilmetil)-9H-karbazol-3-karbaldehida i 100 mg (0,48 mmol) 3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzojeve kiseline dobijeno je 6 mg (6%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 0,42 - 0,49 (m, 2H), 0,56 - 0,65 (m, 2H), 1,33 - 1,45 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,32 (d, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,27 - 7,34 (m, 3H), 7,47 - 7,62 (m, 4H), 7,94 (dd, 1H), 8,10 - 8,19 (m, 1H), 8,61 - 8,71 (m, 1H), COOH nije naveden.
Primer 37
Etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilat [0360]
[0361] Analogno Primeru 4/Varijanti B od 569 mg (2,55 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehid i 1,14 g (3,8 mmol) sirovog Etil-3-amino-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}benzoata dobijeno je 1,6 g (87%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,33 (t, 6H), 1,46 (t, 4H), 2,20 (br. s., 4H), 2,75 (t, 2H), 4,32 (q, 2H), 4,47 - 4,54 (m, 4H), 7,23 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 2H), 7,89 (ddd, 2H), 8,21 - 8,26 (m, 2H), 8,62 (d, 1H).
Primer 38
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0362]
[0363] Analogno Primeru 2 od 1,5 g (3,1 mmol) etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1 H-benzimidazol-5-karboksilat saponifikacijom sa rastvorom natrijum hidroksida dobijeno je 0,59 g (42%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 1,47 - 1,54 (m, 4H), 2,25 (br., 4H), 2,79 (t, 2H), 4,48 - 4,58 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,89 - 7,96 (m, 2H), 8,24 - 8,30 (m, 2H), 8,66 (d, 1H), 12,20-13,30 (br., 1H).
Primer 39
N-(tert-butilsulfonil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0364]
[0365] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 149 mg (1,09 mmol) 2-metilpropan-2-sulfonamida dobijeno je 72 mg (55%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,13 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,53 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,69 (d, 1H), 7,78 -7,88 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 8,25 - 8,31 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 11,52 (br. s., 1H).
Primer 40
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[(1-metilciklopropil)sulfonil]-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0366]
[0367] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 147 mg (1,09 mmol) 1-metilciklopropansulfonamida dobijeno je 46 mg (35%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,98 - 1,03 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,50 -1,55 (m, 5H), 3,13 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,69 (d, 1 H), 7,79 - 7,84 (dd, 2H), 7,88 - 7,92 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 11,84 (br. s., 1H).
Primer 41
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-metil-1H-benzimidazol-5-karboksamid [0368]
[0369] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 38 mg (1,3 mmol) metilaminhidrohlorida dobijeno je 10 mg (10%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 2,84 (d, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,49 - 4,60 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 1H), 7,66 - 7,84 (m, 4H), 7,94 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,67 (d, 1H).
Primer 42
2-(5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol-2-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0370]
[0371] Analogno Primeru 14 od 50 mg (0,22 mmol) 5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol-2-karbaldehida i 141 mg (0,67 mmol) 3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzojeve kiseline dobijeno je 9 mg (9%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,39 (t, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,99 (t, 2H), 4,57 (q, 2H), 5,19 (t, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,90 - 7,95 (m, 1H), 8,26 -8,33 (m, 3H), 8,51 (d, 1H), 12,65 - 12,82 (br., 1H).
Primer 43
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-6-metoksi-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0372]
[0373] 67 mg (0,30 mmol) etil-3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzoata i 38 mg (0,15 mmol) 9-etil-6-metoksi-9H-karbazol-3-karbaldehida je dodato u 1,4 ml ledene sirćetne kiseline i pod vazduhom zagrejano do refluksa tokom 1 sata. Posle toga reakciona smesa je dodata u zasićen natrijum hlorid rastvor, rezultujući talog je prvo odvojen (40 mg) i zatim pročišćen sa pripremnom HPLC. Na taj način je dobijeno 13 mg (9%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 0,15 (q, 2H), 0,30 - 0,39 (m, 2H), 0,99 - 1,10 (m, 1H), 1,35 (t, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,39 (d, 2H), 4,44 - 4,55 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 - 7,78 (m, 1H), 7,80 - 7,94 (m, 4H), 8,27 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 12,77 (br. s., 1H).
Primer 44
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karbonitril
[0374]
[0375] Smeša 500 mg (1,1mmol) 3-[5-brom-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-2-il]-9-etil-9H-karbazola, 124 mg (1,1 mmol) cinkcijanida i 64 mg (0,06 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) je dodata u 10 ml DMF pod argonom i mešana 16 sati na 80°C. Nakon hlađenja reakcione smese, voda je dodata i ekstrakovano je sa etil acetatom. Organske faze su filtrirane i oprane oprano sa zasićenim rastvorom natrijum hloridr, isparene i dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (heksan/etil acetat 1:0 -> 2:3). Tako je dobijeno 350 mg (80%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,53 (d, 2H), 4,62 (t, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 1H), 7,69 (dt, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,89 - 7,98 (m, 2H), 8,21 - 8,30 (m, 2H), 8,69 (d, 1H).
Primer 45
9-etil-3-[1-(2-metoksietil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-benzimidazol-2-il]-9H-karbazol [0376]
[0377] Smeša 25 mg (0,11 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karbonitrila, 89 mg (1,4 mmoll) natrijumazida i 73 mg (1,4 mmol) amonijum hlorida u 1,5 ml DMF je dodata u u mikrotalasnu peć tokom 3 sata na 150°C (maksimalna radijacija 30 vati). Nakon hlađenja reakciona smesa je filtrirana i filtrat pročišćen sa pripremnom HPLC. Tako je dobijeno 11 mg (20%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,48 - 4,65 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,53 (t, 1 H), 7,69 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,89 - 8,03 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), NH nije naveden.
Primer 46
3-[2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
[0378]
[0379] Smeša 100 mg (0,25 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karbonitrila, 106 mg (1,52 mmol) hidroksilamonijum hlorida i 0,25 ml (1,77 mmol) trietilamin je dodata u 4 ml etanola tokom 2,5 sata i zagrejana do refluksa i potom je isparena u vakuumu. Ostatak je zatim dodat u 10 ml DMF, i dodato je 0,03 ml (0,33 mmol) etilhlorokarbonata i 0,09 ml trietilamina i tokom 11,5 je sati zagrejano do 95°C. Nakon hlađenja sa vodom i etil acetatom talog je filtriran. Organske faze su filtrirane, isparene i pročišćene sa pripremnom HPLC. Na taj način je dobijeno 30 mg (24%) jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,48 - 4,63 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,73 - 7,83 (m, 2H), 7,86 - 7,90 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 12,20 - 13,00 (1H)..
Primer 47
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[(3-metilfenil)sulfonil]-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0380]
[0381] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 80 mg (70%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 4,49 - 4,61 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,77 - 7,86 (m, 5H), 7,94 (dd, 1H), 8,25 - 8,30 (m, 2H), 8,67 (d, 1H), 12,30 - 12,55 (br. s., 1H).
Primer 48
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0382]
[0383] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 60 mg (54%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 4,49 - 4,61 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,49 - 7,56 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 -7,83 (m, 3H), 7,90 - 7,96 (m, 3H), 8,25 - 8,29 (m, 2H), 8,67 (d, 1H), 12,31 - 12,52 (br. s., 1H).
Primer 49
N-[(4-hlorfenil)sulfonil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0384]
[0385] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 20 mg (17%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 4,49 - 4,63 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,67 - 7,76 (m, 3H), 7,79 - 7,86 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,25 - 8,30 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 12,37 - 12,90 (br. s., 1H).
Primer 50
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-(fenilsulfonil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0386]
[0387] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 40 mg (37%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 4,49 - 4,61 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,63 - 7,76 (m, 4H), 7,77 - 7,84 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 - 8,07 (m, 2H), 8,25 - 8,30 (m, 2H), 8,67 (d, 1H), 12,37 - 12,60 (br. s., 1 H).
Primer 51
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-(2-naphtilsulfonil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0388]
[0389] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 50 mg (41%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 4,49 - 4,61 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,52 (t, 1 H), 7,66 - 7,84 (m, 6H), 7,93 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,24 - 8,31 (m, 3H), 8,67 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,45 - 12,77 (br. s., 1H).
Primer 52
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[(2-metoksifenil)sulfonil]-1Hbenzimidazol-5-karboksamid
[0390]
[0391] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 60 mg (51%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,49 - 4,61 (m, 4H), 7,18 (t, 1 H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 2H), 7,76 - 7,85 (m, 3H), 7,94 (td, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 12,40 (br. s., 1H).
Primer 53
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[(2-metilfenil)sulfonil]-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0392]
[0393] Analogno Primeru 15, od 70 mg (0,17 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 32 mg (32%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 4,49 - 4,63 (m, 4H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 7,39 - 7,63 (m, 4H), 7,69 (d, 1 H), 7,77 - 7,87 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 12,47 - 12,81 (br. s., 1 H).
Primer 54
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-{[2-(trifluormetoksi)fenil]sulfonil}-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0395] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 15 mg (12%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,50 - 4,64 (m, 4H), 7,28 (t, 1H), 7,50 - 7,67 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,79 - 7,91 (m, 4H), 7,96 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 12,73 - 13,17 (br. s., 1H).
Primer 55
N-(benzilsulfonil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0396]
[0397] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 50 mg (43%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,50 - 4,63 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 5H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (dd, 2H), 7,88 - 7,97 (m, 2H), 8,25 - 8,31 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 11,89 - 12,02 (br. s., 1H).
Primer 56
N-{[2-(3-hlorfenil)etil]sulfonil}-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0398]
[0399] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 25 mg (21%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,08 - 3,15 (m, 5H), 3,72 (t, 2H), 3,87 - 3,94 (m, 2H), 4,50 - 4,64 (m, 4H), 7,22 - 7,34 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 7,85 - 7,90 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,26 - 8,33 (m, 2H), 8,69 (d, 1H), 11,97 - 12,18 (br. s., 1H).
Primer 57
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-{[2-(2-metilfenil)etil]sulfonil}-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0400]
[0401] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 50 mg (42%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,03 - 3,09 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 3,76 - 3,82 (m, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,61 (t, 2H), 7,10 - 7,18 (m, 3H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,83 (t, 2), 7,88 - 7,92 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 12,04 - 12,23 (br. s., 1H).
Primer 58
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N-[(4-fluorbenzil)sulfonil]-1-[(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0402]
[0403] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 60 mg (51%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,53 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,19 - 7,31 (m, 3H), 7,38 - 7,44 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (dd, 2H), 7,88 - 7,97 (m, 2H), 8,25 - 8,31 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 11,89 -12,06 (br. s., 1H).
Primer 59
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[(2-metoksietil)sulfonil]-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0404]
[0405] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 70 mg (66%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 4H), 4,54 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 - 7,84 (m, 2H), 7,87 - 7,91 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 11,97 - 12,18 (br. s., 1H).
Primer 60
N-[(2,6-dihlorbenzil)sulfonil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0406]
[0407] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 40 mg (66%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,50 - 4,63 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,50 - 7,59 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 12,22 -12,43 (br. s., 1H).
Primer 61
N-{[2-(2-hlorfenil)etil]sulfonil}-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0408]
[0409] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 60 mg (48%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,17 - 3,23 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,81 - 3,88 (m, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,61 (t, 2H), 7,23 - 7,32 (m, 3H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 7,86 - 7,91 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 12,08 - 12,23 (br. s., 1H).
Primer 62
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-{[4-(trifluormetil)benzil]sulfonil}-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0410]
[0411] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 40 mg (32%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,61 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,76 -7,86 (m, 4H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 8,26 - 8,31 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 11,93 - 12,14 (br. s., 1H).
Primer 63
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[(5-metilpiridin-2-il)sulfonil]-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0412]
[0413] Analogno Primeru 15, od 70 mg (0,17 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 32 mg (32%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 4,48 - 4,63 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,77 - 7,86 (m, 3H), 7,91 - 8,00 (m, 2H), 8,06 - 8,11 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 12,53 - 12,92 (br. s., 1H).
Primer 64
N-[(4-hlorbenzil)sulfonil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0414]
[0415] Analogno Primeru 15, od 70 mg (0,17 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 55 mg (52%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,49 - 4,65 (m, 4H), 4,93 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,79 - 7,98 (m, 4H), 8,25 - 8,31 (m, 2H), 8,69 (d, 1H), 11,87 - 12,14 (br. s., 1H).
Primer 65
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-{[2-(trifluormetoksi)benzil]sulfonil}-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0416]
[0417] Analogno Primeru 15, od 70 mg (0,17 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 10 mg (9%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,49 - 4,63 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,37 - 7,47 (m, 2H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,79 - 7,86 (m, 2H), 7,88 - 7,98 (m, 2H), 8,25 - 8,31 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 12,04 - 12,20 (br. s., 1H).
Primer 66
N-[(2,2-Dimetilpropil)sulfonil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0418]
[0419] Analogno Primeru 15, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 30 mg (22%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,15 (s, 9H), 1,37 (t, 3H), 3,12 - 3,14 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 7,53 (td, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 2H), 7,89 - 7,92 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 12,05 (br. s., 1H).
Primer 67
N-[(2-hlor-6-metilbenzil)sulfonil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0420]
[0421] Analogno Primeru 15, od 70 mg (0,17 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 20 mg (18%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,49 - 4,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 7,24 - 7,39 (m, 4H), 7,53 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,79 -7,88 (m, 2H), 7,91 - 7,99 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 12,22-12,43 (br. s., 1H).
Primer 68
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-{[(3-metilpiridin-2-il)metil]sulfonil}-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0422]
[0423] Analogno Primeru 15, od 70 mg (0,17 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 20 mg (20%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,70 - 3,75 (m, 2H), 4,49 - 4,63 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 7,24 - 7,31 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,66 -7,77 (m, 2H), 7,78 - 7,85 (m, 2H), 7,88 - 7,92 (m, 1H), 7,93 - 7,98 (m, 1H), 8,24 - 8,34 (m, 3H), 8,67 - 8,70 (m, 1H), 11,84 - 12,11 (br. s., 1H).
Primer 69
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-{[2-(3-metoksifenil)etil]sulfonil}-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0424]
[0425] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 30 mg (25%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,03 - 3,08 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,70 - 3,74 (m, 5H), 3,84 - 3,91 (m, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,61 (t, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,80 - 7,85 (m, 2H), 7,86 - 7,90 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 12,07 (br. s., 1 H).
Primer 70
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0426]
[0427] Analogno Primeru 37, od 1,19 g (4,06 mmol) sirovog Etil-3-amino-4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}benzoata i 0,82 g (3,77 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida prvo je dobijen 1,85 g (76%) etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilat kao sirov proizvod. Potom je saponifikacijom 1,75 g ovog sirovog proizvoda sa rastvorom natrijum hidroksida dobijeno 0,93 g (56%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,16 - 2,23 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,29 - 3,36 (m, 4H), 4,54 (d, 4H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,67 - 7,84 (m, 3H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 8,26 - 8,32 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 12,57 - 12,90 (br., 1H).
Primer 71
Etil-1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilat [0428]
[0429] Analogno pripremi Etil-3-amino-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}benzoata prvo je dobijen Etil-3-amino-4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}benzoat od Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata i N,N-dimetiletan-1,2-diamina, koji je bez dodatnih pročišćavanja reagovan sa 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehidom analogno Primeru 4/Varijanti B kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,35 - 1,40 (m, 6H), 2,03 (s, 6H), 2,59 - 2,65 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,49 - 4,57 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (ddd, 2H), 8,26 - 8,31 (m, 2H), 8,65 (d, 1H).
Primer 72
1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0430]
[0431] Analogno Primeru 2, od 1,7 g (3,74 mmol) etil-1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilat saponifikacijom sa rastvorom natrijum hidroksida dobijeno je 1,42 g (85%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 2,03 (s, 6H), 2,62 (t, 2H), 4,47 - 4,57 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,89 - 7,94 (m, 2H), 8,25 - 8,31 (m, 2H), 8,66 (d, 1H), 12,54 - 12,87 (br., 1H).
Primer 73
1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0432]
[0433] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,23 mmol) 1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline dobijeno je 72 mg (66%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,04 (s, 6H), 2,62 (t, 2H), 2,83 (d, 3H), 4,45 - 4,58 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,67 - 7,75 (m, 2H), 7,79 - 7,84 (m, 2H), 7,89 - 7,94 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,65 (d, 1H).
Primer 74
N-(ciklopropilsulfonil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0435] Analogno Primeru 15, od 100 mg (0,23 mmol) 1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 127 mg (1,1 mmol) ciklopropansulfonamida dobijeno je 2,6 mg (2%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,96 - 1,03 (m, 2H), 1,04 - 1,12 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 2,10 - 2,17 (m, 6H), 2,72 - 2,80 (m, 2H), 3,09 - 3,17 (m, 1H), 4,50 - 4,58 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (td, 2H), 8,28 - 8,32 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 11,36 - 11,93 (br., 1H).
Primer 75
1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0436]
[0437] Analogno Primeru 15, od 50 mg (0,12 mmol) 1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 5 mg (7%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,34 - 2,43 (m, 8H), 2,54 (s, 3H), 4,49 - 4,66 (m, 4H), 7,23 - 7,38 (m, 4H), 7,53 (t, 1H), 7,71 (t, 2H), 7,79 - 7,93 (m, 4H), 8,26 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 10,99 - 11,97 (br., 1H).
Primer 76
[2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-il](pirolidin-1-il)metanon
[0439] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 86 mg (1,21 mmol) pirolidina dobijeno je 20 mg (17%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 1,79 - 1,95 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,51 (d, 4H), 3,74 (t, 2H), 4,49 - 4,60 (m, 4H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,52 (td, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,67 (d, 1H).
Primer 77
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-(2,2,2-trifluoretil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0440]
[0441] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 120 mg (1,21 mmol) 2,2,2-trifluoretanamina dobijeno je 45 mg (37%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,07 - 4,21 (m, 2H), 4,48 - 4,63 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,77 - 7,83 (m, 2H), 7,85 - 7,90 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,25 - 8,30 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 9,10 (t, 1H).
Primer 78
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0443] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 157 mg (1,21 mmol) 2-(morfolin-4-il)etanamina dobijeno je 50 mg (39%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 2,42 - 2,54 (m, 6H), 3,14 (s, 3H), 3,44 (q, 2H), 3,57 - 3,62 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 4,48 - 4,61 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 1H), 7,67 - 7,84 (m, 4H), 7,94 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,40 (t, 1H), 8,67 (d, 1H).
Primer 79
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0444]
[0445] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 159 mg (1,21 mmol) 2-(morfolin-4-il)etanamina dobijeno je 85 mg (65%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,13 - 0,18 (m, 2H), 0,32 - 0,40 (m, 2H), 1,00 -1,11 (m, 1 H), 1,38 (t, 3H), 2,42 - 2,54 (m, 6H), 3,44 (q, 2H), 3,56 - 3,62 (m, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,26 (t, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,75 - 7,91 (m, 4H), 8,22 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,41 (t, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
Primer 80
Azetidin-1-il[1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-il]metanon
[0447] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 70 mg (1,22 mmol) azetidina dobijeno je 55 mg (50%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0,12 - 0,20 (m, 2H), 0,33 - 0,42 (m, 2H), 1,01 -1,13 (m, 1H), 1,38 (t, 3H), 2,29 (quin, 2H), 4,09 (br. s., 2H), 4,32 - 4,45 (m, 4H), 4,53 (q, 2H), 7,26 (t, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,75 - 7,94 (m, 4H), 8,30 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
Primer 81
[2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-il](morfolin-4-il)metanon
[0448]
[0449] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 105 mg (1,21 mmol) morfolina dobijeno je 35 mg (29%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,50 - 3,68 (m, 8H), 3,74 (t, 2H), 4,49 - 4,59 (m, 4H), 7,24 - 7,29 (m, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,53 (td, 1 H), 7,67 -7,82 (m, 4H), 7,94 (dd, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,67 (d, 1 H).
Primer 82
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0450]
[0451] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 65 mg (1,21 mmol) amonijum hlorida dobijeno je 30 mg (29%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,48 - 4,62 (m, 4H), 7,27 (t, 2H), 7,48 - 7,56 (m, 1 H), 7,65 - 7,89 (m, 4H), 7,91 - 8,03 (m, 2H), 8,24 -8,29 (m, 2H), 8,67 (d, 1 H).
Primer 83
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N,N-dimetil-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0452]
[0453] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 55 mg (1,21 mmol) dimetilamin dobijeno je 45 mg (42%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,02 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,48 - 4,61 (m, 4H), 7,23 - 7,35 (m, 2H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,66 - 7,83 (m, 4H), 7,94 (dd, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,67 (d, 1 H).
Primer 84
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-metil-N-(metilsulfonil)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0454]
[0455] Analogno Primeru 15, od 80 mg (0,19 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i odgovarajućeg sulfonoamida dobijeno je 30 mg (31%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,02 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,48 - 4,61 (m, 4H), 7,23 - 7,36 (m, 2H), 7,52 (t, 1 H), 7,65 - 7,83 (m, 4H), 7,95 (dd, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H).
Primer 85
1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N,N-dimetil-1 H-benzimidazol-5-karboksamid [0456]
[0457] 1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N,N-dimetil-1H-benzimidazol-5-karboksamid je dobijen, analogno Primeru 21, od 1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i N-[(1 H-benzimidazol-1-iloksi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminiumtetrafluoroborata (TBTU) i dimetilamina.
Primer 86
N-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0458]
[0459] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 107 mg (1,21 mmol) N,N-dimetiletan-1,2-diamina dobijeno je 7 mg (6%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 2,25 - 2,29 (m, 1 H), 3,17 (s, 3H), 3,27 - 3,40 (m, 10H), 3,75 (t, 2H), 4,48 - 4,60 (m, 4H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,66 - 7,82 (m, 3H), 7,94 (dd, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,67 (d, 1 H).
Primer 87
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-N-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksamid
[0460]
[0461] Analogno Primeru 21, od 100 mg (0,24 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 138 mg (1,21 mmol) 2-(pirolidin-1-il)etanamina dobijeno je 51 mg (39%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 1,69 (t, 4H), 2,46 - 2,56 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,49 - 4,60 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,48 -7,56 (m, 1 H), 7,66 - 7,85 (m, 4H), 7,94 (dd, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,45 (t, 1 H), 8,67 (d, 1 H).
Primer 88
1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0462]
[0463] Analogno Primeru 21, od 101 mg (0,25 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i metilamonijumhidrohlorida dobijeno je 29 mg (28%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,83 (d, 3H), 4,53 (q, 2H), 4,93 -5,06 (m, 3H), 5,26 (dd, 1 H), 6,10 - 6,21 (m, 1 H), 7,25 - 7,29 (m, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,79 - 7,83 (m, 2H), 7,85 - 7,90 (m, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,45 (q, 1 H), 8,61 (d, 1 H).
Primer 89
1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0464]
[0465] Analogno Primeru 21, jedinjenje iz naslova je dobijeno od 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i i koncentrisanog vodenog rastvora anomijum hidroksida (21 mg, 14%).
<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 4,53 (q, 2H), 4,94 - 5,06 (m, 3H), 5,26 (dd, 1H), 6,11 - 6,19 (m, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,69 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,86 (ddd, 2H), 7,99 (br. s., 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,61 (d, 1 H).
Primer 90
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N,1-dimetil-1 H-benzimidazol-5-karboksamid
[0466]
[0467] Analogno Primeru 21, od 500 mg (1,35 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i 110 mg (1,62 mmol) metilaminhidrohlorida dobijeno je 106 mg (21%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 2,85 (d, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,54 (q, 2H), 7,26 - 7,29 (m, 1 H), 7,51 - 7,55 (m, 1 H), 7,68 - 7,73 (m, 2H), 7,78 (dd, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,97 - 8,00 (m, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,45 (q, 1 H), 8,71 (d, 1 H).
Primer 91
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-hidroksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0468]
[0469] 220 mg (0,53 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline je na 0°C dodato u 10 ml dihlormetana (DCM), kroz čep, sa rastvorom 5,33 ml (5,33 mmol) bortribromida u n-Heptanu (1 M) i mešano 8 sati na 0°C. Višak reagensa je uništen sa mentolom, smesa je isparena u vakuumu i ostatak je ispran hromatografijom na silika gelu (DCM/metanol 1:0 -> 4:1) i pročišćen sa pripremnom HPLC. Tako je dobijeno 100 mg (47%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,42 - 4,59 (m, 4H), 5,40 - 5,70 (1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,48 - 7,57 (m, 1 H), 7,66 - 7,83 (m, 3H), 7,91 (dd, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 8,22 - 8,31 (m, 2H), 8,72 (d, 1 H), 11,80 - 12,60 (1 H).
Primer 92
Etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-izopropil-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
[0470]
[0471] Analogno Primeru 37, od 90 mg (0,41 mmol) etil-3-amino-4-(izopropilamino)benzoata i 60 mg (0,27 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida dobijeno je 127 mg (68 %) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,33 - 1,41 (m, 6H), 1,64 (d, 6H), 4,36 (q, 2H), 4,49 - 4,58 (m, 2H), 4,88 (quin, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 2H), 7,80 - 7,85 (m, 1 H), 7,87 - 7,91 (m, 1 H), 7,94 - 7,99 (m, 1 H), 8,27 - 8,32 (m, 2H), 8,51 (d, 1 H).
Primer 93
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-izopropil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0472]
[0473] Potom je saponifikacijom Etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-izopropil-1 H-benzimidazol-5-karboksilata sa rastvorom natrijum hidroksida dobijeni jedinjenje iz naslova (34 mg, 33%).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,39 (t, 3H), 1,74 (d, 6H), 4,58 (q, 2H), 5,01 (quin, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,85 - 7,92 (m, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 1 H), 8,26 - 8,33 (m, 2H), 8,36 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 12,86 - 13,64 (br., 1 H).
Primer 94
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0474]
[0475] Analogno Primeru 38, potom je saponifikacijom Etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilata sa rastvorom natrijum hidroksida dobijeno jedinjenje iz naslova (9 mg, 10%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,54 (q, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 2H), 7,81 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 95
metil-1-etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
[0476]
[0477] Analogno Primeru 1, od 9,22 g (25,0 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 11,68 g (74,9 mmol) etiliodida dobijeno je 3,16 g (32%) metil-1-etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilat ai 2,99 g (30%) izomera metil-1-etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-6-karboksilata.
metil-1-etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
[0478]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (td, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 1 H), 7,53 (td, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,78 - 7,83 (m, 2H), 7,86 -7,90 (m, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 8,28 - 8,33 (m, 2H), 8,61 (d, 1 H).
metil-1-etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-6-karboksilat
[0479]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 6H), 3,91 (s, 3H), 4,48 - 4,57 (m, 4H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 7,53 (td, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,81 - 7,84 (m, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 2H), 8,27 - 8,33 (m, 2H), 8,63 (d, 1 H).
Primer 96
2-(9-alil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0480]
[0481] Analogno Primeru 14, od 56 mg (0,24 mmol) 9-alil-9H-karbazol-3-karbaldehida i 100 mg (0,48 mmol) 3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzojeve kiseline dobijeno je 3 mg (3%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz,hlorOFORM-d), δ [ppm]= 3,34 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 5,00 (d, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,98 - 6,13 (m, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,93 (dd, 1H), 8,10 - 8,19 (m, 2H), 8,63 - 8,68 (m, 2H), COOH nije naveden.
Primer 97
Etil-1-(2-metoksietil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1 H-benzimidazol-5-karboksilat
[0482]
[0483] Analogno Primeru 14, od 32 mg (0,13 mmol) 9-alil-9H-karbazol-3-karbaldehida i 60 mg (0,25 mmol) etil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzoata dobijeno je 30 mg (24%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 3,11 - 3,15 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,75 (dt, 4H), 4,36 (q, 2H), 4,62 (dt, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,78 - 7,84 (m, 2H), 7,89 - 7,96 (m, 2H), 8,23 - 8,30 (m, 2H), 8,67 (d, 1 H).
Primer 98
1-(2-metoksietil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0484]
[0485] Analogno Primeru 38, potom je saponifikacijom 30 mg Etil-1-(2-metoksietil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1 H-benzimidazol-5-karboksilata sa rastvorom natrijum hidroksida dobijeno jedinjenje iz naslova (18 mg, 61%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,14 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,59 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,23 - 7,32 (m, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,80 (dd, 2H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 8,23 - 8,30 (m, 2H), 8,67 (d, 1 H), 12,74 (br. s., 1 H).
Primer 99
Etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(3-metoksipropil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat [0486]
[0487] Analogno Primeru 14, jedinjenje iz naslova (100 mg, 51%) je dobijeno od 100 mg (0,40 mmol) etil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzoat i 60 mg (0,26 mmol) 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 6H), 1,93 - 2,04 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,48 - 4,60 (m, 4H), 7,28 (t, 1 H), 7,49 - 7,57 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,77 - 7,85 (m, 2H), 7,94 (td, 2H), 8,26 - 8,32 (m, 2H), 8,64 (d, 1 H).
Primer 100
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(3-metoksipropil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0488]
[0489] Potom je saponifikacijom 394 mg (0,89 mmol) etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(3-metoksipropil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata sa rastvorom natrijum hidroksida dobijeno jedinjenje iz naslova (7 mg, 2%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 1,96 - 2,03 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,23 - 3,27 (m, 2H), 4,50 - 4,58 (m, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,53 (td, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 101
2-[2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-il]propan-2-ol
[0490]
[0491] 70 mg (0,16 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata je dodato u 5 ml tetrahidrofuran (THF) rastvora i na RT je dodato 1,0 ml (1,0 mmol) rastvora metilmagnezijumbromida u THF (1 M). Reakciona smesa je sipana u 10 ml zasićenog rastvor amonijum hlorida i ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Prikupljene organske faze su isparene u vakuumu i pročišćene sa pripremnom HPLC. Na taj način je dobijeno 37 mg (52%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 1,52 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,48 - 4,55 (m, 4H), 5,02 (s, 1 H), 7,24 - 7,28 (m, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,52 (ddd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,76 - 7,79 (m, 2H), 7,92 (dd, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H).
Primer 102
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metoksi-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0492]
[0493] 1,57 g (3,74 mmol) 3-(5-brom-6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazola je dodato u 24 ml DMF, sa 1,01 g (7,47 mmol) (Brommetil)ciklopropana i 4,87 g (14,94 mmol) cezijum karbonata i mešano 2,5 sata na 60°C. Nakon hlađenja na RT dodata je voda, ekstrakovano je tri puta sa etil acetatom, dobijene organske faze sa oprane sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene sa natrijum sulfatom i isparene u vakuumu.
[0494] Dobijen sirov proizvod (2,0 g) je dodato u 20 ml THF, 1,67 g moliben heksakarbonila, 124 mg (0,42 mmol) tri-tert.-butilfosfin-tetrafluoroborata, 325 mg (0,42 mmol) transbis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaladijuma(II), 1,54 ml (37,9 mmol) metanola i 1,89 ml (12,65 mmol) 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undek-7-ena i u mikrotalasnu peć 25 min na 125°C (izloženo na 100W, 6 bara). Nakon hlađenja reakcione smese dodata je voda, ekstrakovana je sa dihlormetanom i organska faza je potom isparena u vakuumu.
[0495] Ostatak (1,18 g) je dodato u 48 ml metanola, sa 205 mg (5,15 mmol) natrijum hidroksida i mešano je na 40°C tokom 24 sata. Smesa je neutralisana sa 2M hlorovodonične kiseline, talog je odvojen, osušen i pročišćen sa pripremnom HPLC. Na taj način je dobijeno 358 mg jedinjenja iz naslova
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 0,10 - 0,20 (m, 2H), 0,29 - 0,40 (m, 2H), 1,04 (d, 1 H), 1,39 (t, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,26 (t, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,48 -7,56 (m, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,73 - 7,80 (m, 1 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,25 -8,33 (m, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 12,25 - 12,39 (1 H).
Primer 103
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metoksi-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0496]
[0497] Počevši od 3-(5-brom-6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazola i (2-brometil)metil etera, Analogno Primeru 102, dobijeno jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,47 - 4,55 (m, 4H), 7,15 (s, 1 H), 7,22 - 7,29 (m, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 1H), 7,60 (s, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,89 (dd, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,61 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 104
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-metoksi-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0498]
[0499] Analogno Međuproizvodu 31, polazeći od 4-brom-3-metoksi-2-nitroanilina i 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida, prvo je dobijen 3-(5-brom-4-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazol, od kog je zatim, analogno Primeru 102, dobijeno jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 0,14 (q, 2H), 0,33 - 0,39 (m, 2H), 1,00 - 1,09 (m, 1 H), 1,38 (t, 3H), 4,29 - 4,33 (m, 2H), 4,34 (s, 3H), 4,53 (q, 2H), 7,26 (t, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,61 - 7,72 (m, 2H), 7,77 - 7,83 (m, 1 H), 7,85 - 7,90 (m, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 12,34 (br. s., 1 H).
Primer 105
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0500]
[0501] 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina dobijena, analogno Primeru 9, počevši od 4-acetamido-2-metilbenzojeve kiseline.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,39 (t, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 4,46 - 4,58 (m, 4H), 7,26 (t, 1 H), 7,47 - 7,57 (m, 2H), 7,67 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,84 (d, 1H), 7,92 (dd, 1 H), 8,19 - 8,32 (m, 1H), 8,64 (d, 1 H), 12,30 - 12,70 (1 H).
Primer 106
5-[2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-il]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on
[0502]
[0503] 250 mg (0,61 mmol) 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline je dodato u 10 ml THF, sa 147 mg (0,91 mmol) 1,1'-karbonildiimidazola i 36 mg (0,30 mmol) 4-dimetilaminopiridina i mešano 1,5 sat na 60°C. Nakon hlađenja na RT dodato je 0,10 ml (2,12 mmol) hidrazinhidrata, mešano je 2 sata na RT i smesa zatim je isparena u vakuumu. Potom je dodato u 10 ml DMF-a, sa 303 mg (1,87 mmol) 1,1'-karbonildiimidazola u 10 ml THF i ostavljeno 72h na RT. Smesa je opet isparena i pročišćena sa preparativnim HPLC. Na taj način je dobijeno 200 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 4,48 - 4,63 (m, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,65 - 7,89 (m, 4H), 7,96 (dd, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 12,47 (br. s., 1 H).
Primer 107
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0504]
[0505] Analogno Primeru 9, prvo je dobijen metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-4-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilat od metil-3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]-2-metilbenzoata i 9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-karb-aldehida, koji je potom reagovan sa saponifikovanim rastvorom natrijum hidroksida.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,16 (q, 2H), 0,32 - 0,41 (m, 2H), 0,95 - 1,05 (m, 1 H), 1,42 (t, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,34 (d, 2H), 4,61 (q, 2H), 7,35 (t, 1 H), 7,58 - 7,66 (m, 2H), 7,78 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,89 (d, 1 H), 9,01 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 108
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-beta-karbolin-6-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0506]
[0507] Analogno Primeru 38, dobijeno je jedinjenje iz naslova (20 mg, 79%) nakon saponifikacije sa odgovarajućim esterom (27 mg, 0,1 mmol).
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 0,16 (q, 2H), 0,32 - 0,40 (m, 2H), 0,95 - 1,08 (m, 1 H), 1,43 (t, 3H), 4,38 (d, 2H), 4,64 (q, 2H), 7,79 - 7,85 (m, 1 H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 8,03 -8,08 (m, 1 H), 8,26 - 8,32 (m, 2H), 8,46 (d, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 9,15 (s, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 109
1-(ciklopropilmetil)-2-(5-etil-5H-pirido[4,3-b]indol-8-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0508]
[0509] Analogno Primeru 38, dobijeno je jedinjenje iz naslova (25 mg) nakon saponifikacije sa odgovarajućim esterom (27 mg, 0,1 mmol).
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 0,15 (q, 2H), 0,32 - 0,40 (m, 2H), 0,95 - 1,08 (m, 1 H), 1,39 (t, 3H), 4,39 (d, 2H), 4,56 (q, 2H), 7,73 (d, 1 H), 7,81 - 7,87 (m, 1 H), 7,89 - 8,02 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,50 (s, 1H), COOH nije naveden.
Primer 110
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0510]
[0511] 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina je dobijena, analogno Primeru 9.
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 0,13 (q, 2H), 0,31 - 0,40 (m, 2H), 1,00 - 1,09 (m, 1 H), 1,38 (t, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,33 (d, 2H), 4,53 (q, 2H), 7,26 (t, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,77 - 7,82 (m, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,62 (d, 1H)., 12,56 (br., s, 1 H).
Primer 111
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-6-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0512]
[0513] 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-6-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina je dobijena, analogno Primeru 9.
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,50 - 4,58 (m, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,80 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 12,58 (br., s, 1H).
Primer 112
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-fluor-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0514]
[0515] Analogno Primeru 102, polazeći od 3-(5-brom-6-fluor-1 H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazola i (brommetil)ciklopropana dobijeno je jedinjenje iz naslova..
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 0,15 (q, 2H), 0,31 - 0,38 (m, 2H), 0,98 - 1,07 (m, 1 H), 1,38 (t, 3H), 4,34 (d, 2H), 4,52 (q, 2H), 7,26 (t, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,64 - 7,75 (m, 2H), 7,77 - 7,82 (m, 1H), 7,85 - 7,90 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,62 (d, 1H),.
12,20 - 13,40 (1 H).
Primer 113
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-fluor-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0516]
[0517] Analogno Primeru 102, polazeći od 3-(5-brom-6-fluor-1 H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazola i (2-brometil)metil etera dobijeno je jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 4,49 - 4,58 (m, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,66 - 7,71 (m, 2H), 7,79 (d, 1 H), 7,93 (dd, 1H), 8,14 (d, 1 H), 8,26 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 12,60 - 13,40 (1H).
Primer 114
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-fluor-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0518]
[0519] Analogno Primeru 102, polazeći od 20 g (49,0 mmol) 3-(5-brom-4-fluor-1 Hbenzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazola i 13,6 g (98 mmol) (2-brometil)metil-etera, dobijeno je jedinjenje iz naslova (432 mg).
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,48 - 4,64 (m, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,49 - 7,57 (m, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,74 - 7,85 (m, 2H), 7,96 (dd, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 12,97 (br. s., 1 H).
Primer 115
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-fluor-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0520]
[0521] Analogno Primeru 102, polazeći od 3,26 g (8,0 mmol) 3-(5-brom-4-fluor-1 H-benzimidazol-2-il)-9-etil-9H-karbazola i 1,45 g (16,0 mmol) (brommetil)-ciklopropana dobijeno je jedinjenje iz naslova (15 mg).
<1>H-NMR (400MHz, Chloroform-d): δ [ppm]= 0,17 - 0,24 (m, 2H), 0,51 - 0,59 (m, 2H), 1,20 (d, 1H), 1,51 (t, 3H), 4,27 (d, 2H), 4,46 (q, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,52 - 7,58 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,97 - 8,02 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,52 (s, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 116
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-6-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0522]
[0523] Analogno Primeru 38, dobijeno je jedinjenje iz naslova (20 mg, 59%) nakon saponifikacije sa odgovarajućim esterom (35 mg, 0,1 mmol).
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 0,13 - 0,19 (m, 2H), 0,33 - 0,39 (m, 2H), 1,02 -1,11 (m, 1 H), 1,42 (t, 3H), 4,37 (d, 2H), 4,61 (q, 2H), 7,32 (dd, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,88 -7,99 (m, 3H), 8,26 (d, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,68 - 8,73 (m, 2H), COOH nije naveden.
Primer 117
1-(2-ciklopropiletil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0524]
[0525] Prvo je, polazeći od Etil-4-hlor-3-nitrobenzoat i 2-ciklopropiletanamin, analogno sintezi Međuproizvoda 2, dobijen Etil-3-amino-4-{[2-ciklopropiletil]amino}benzoat, koji je, analogno Primeru 9, reagovan sa 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehid i saponifikovan
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= -0,18 - -0,13 (m, 2H), 0,18 - 0,24 (m, 2H), 0,47 (d, 1 H), 1,38 (t, 3H), 1,63 (q, 2H), 4,50 - 4,58 (m, 4H), 7,28 (t, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,80 - 7,86 (m, 2H), 7,88 - 7,97 (m, 2H), 8,26 - 8,33 (m, 2H), 8,64 (s, 1 H).
Primer 118
1-(2-metoksietil)-2-(9-propil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina [0526]
[0527] Prvo je, polazeći od 9H-karbazol-3-karbaldehida i 3-brompropana, analogno sintezi Međuproizvoda 16, dobijen 9-Propil-9H-karbazol-3-karbaldehid, koji je zatim, analogno Primeru 9, reagovan sa Etil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzoat i zatim saponifikovan.
1 H-NMR (400MHz, Chloroform-d): δ [ppm]= 1,03 (t, 3H), 1,94 - 2,03 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,28 - 7,32 (m, 1 H), 7,46 - 7,58 (m, 4H), 7,94 (dd, 1 H), 8,09 - 8,17 (m, 2H), 8,62 - 8,68 (m, 2H), COOH nije naveden.
Primer 119
1-(2-metoksietil)-2-[9-(prop-2-in-1-il)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0528]
[0529] Prvo je, polazeći od 9H-karbazol-3-karbaldehida i 3-brompropina, analogno sintezi Međuproizvoda 16, dobijen 9-(prop-2-in-1-il)-9H-karbazol-3-karbaldehid, koji je zatim, analogno Primeru 9, reagovan sa Etil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzoatom i zatim saponifikovan.
<1>H-NMR (400MHz, Chloroform-d): δ [ppm]= 2,31 - 2,35 (m, 1 H), 3,33 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 5,12 (d, 2H), 7,34 (ddd, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 3H), 7,65 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 8,10 - 8,17 (m, 2H), 8,64 - 8,68 (m, 2H), COOH nije naveden..
Primer 120
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-propil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0530]
[0531] Prvo je, polazeći od 9H-karbazol-3-karbaldehid i 3-brompropan analogno sintezi Međuproizvoda 16, dobijen 9-Propil-9H-karbazol-3-karbaldehid proizvedeni, koji je zatim, analogno Primeru 9, reagovan sa Etil-3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzoatom i zatim saponifikovan.
<1>H-NMR (300MHz, Chloroform-d): δ [ppm]= 0,18 - 0,25 (m, 2H), 0,49 - 0,58 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 1,16 - 1,28 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 4,29 (d, 2H), 4,36 (t, 2H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 7,46 - 7,59 (m, 4H), 7,85 (dd, 1 H), 8,14 (t, 2H), 8,52 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 121
1-[(2,2-dimetilciklopropil)metil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0532]
[0533] Prvo je, polazeći od Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata i 1-(2,2-dimetil-cikloprop-1-il)metanamina, analogno sintezi Međuproizvoda 2, dobijen Etil-3-amino-4-{[(2,2-dimetilciklopropil)metil]amino}benzoat, koji je, analogno Primeru 9, reagovan sa 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehidom i saponifikovan.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,51 (dd, 2H), 0,70 (d, 1H), 0,85 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 4,26 - 4,66 (m, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,76 - 7,84 (m, 2H), 7,87 -7,95 (m, 2H), 8,25 - 8,34 (m, 2H), 8,64 (d, 1 H).
Primer 122
Etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(oksetan-3-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat [0534]
[0535] Prvo je, polazeći od Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata i oksetan-3-il-metanamina, analogno sintezi Međuproizvoda 2, dobijen Etil-3-amino-4-{[oksetan-3-ilmetil]amino}benzoat, koji je, analogno Primeru 9, reagovan sa 9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehidom i saponifikovan.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,38 (q, 6H), 4,01 - 4,10 (m, 2H), 4,31 - 4,44 (m, 4H), 4,54 (q, 2H), 4,86 (d, 2H), 7,28 (t, 1 H), 7,50 - 7,58 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,80 - 7,97 (m, 4H), 8,27 - 8,33 (m, 2H), 8,62 (d, 1 H).
Primer 123
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(oksetan-3-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0536]
[0537] Analogno Primeru 2, od Etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(oksetan-3-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata je dobijeno jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,39 (t, 3H), 3,22 - 3,39 (m, 1H), 4,08 (t, 2H), 4,42 (dd, 2H), 4,57 (q, 2H), 4,95 (d, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,88 - 7,98 (m, 2H), 8,04 (s, 2H), 8,26 - 8,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1 H).
Primer 124
2-[9-(ciklobutilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0538]
[0539] Prvo je, polazeći od 9H-karbazol-3-karbaldehida i 1-ciklobutilmetanamina, analogno sintezi Međuproizvoda 16, dobijen 9-(ciklobutilmetil)-9H-karbazol-3-karbaldehid, koji je zatim, analogno Primeru 9, reagovan sa Etil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzoat i zatim saponifikovan.
<1>H-NMR (400MHz, Chloroform-d): δ [ppm]= 1,89 - 1,95 (m, 4H), 2,03 - 2,12 (m, 2H), 2,97 -3,06 (m, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,40 (d, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,28 - 7,32 (m, 1 H), 7,48 - 7,61 (m, 4H), 7,93 (dd, 1 H), 8,10 - 8,16 (m, 2H), 8,61 - 8,67 (m, 2H), COOH nije naveden..
Primer 125
2-[9-(ciklobutilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1-(ciklopropilmetil)-1 H-benzimidazol-5karboksilna kiselina
[0540]
[0541] Prvo je, polazeći od 9H-karbazol-3-karbaldehida i 1-ciklobutilmetanamina, analogno sintezi Međuproizvoda 16, dobijen 9-(ciklobutilmetil)-9H-karbazol-3-karbaldehid, koji je zatim, analogno Primeru 9, reagovan sa Etil-3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzoat i zatim saponifikovan.
<1>H-NMR (400MHz, Chloroform-d): δ [ppm]= 0,19 - 0,25 (m, 2H), 0,51 - 0,58 (m, 2H), 1,17 -1,29 (m, 1H), 1,88 - 1,97 (m, 4H), 2,03 - 2,13 (m, 2H), 3,01 (quin, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,40 (d, 2H), 7,28 - 7,32 (m, 1 H), 7,48 - 7,61 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H), 8,11 - 8,17 (m, 2H), 8,51 (d, 1 H), 8,68 (s, 1 H), COOH nije naveden..
Primer 126
5-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-il}-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on
[0542]
[0543] Analogno Primeru 106, jedinjenje iz naslova (53 mg) dobijeno je od 100 mg (0,23 mmol) 1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline.
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,57 - 2,65 (m, 2H), 4,47 - 4,60 (m, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,67 - 7,78 (m, 2H), 7,79 - 7,89 (m, 2H), 7,93 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,67 (s, 1 H), NH nije naveden.
Primer 127
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamid
[0545] Analogno Primeru 4/Varijanti B, jedinjenje iz naslova (50 mg, 27%) je dobijeno od 61 mg (0,27 mmol) 9H-karbazol-3-karbaldehida i 100 mg (0,41 mmol) 3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]benzolsulfonamida.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,53 (q, 2H), 4,61 (t, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 3H), 7,53 (td, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H).
Primer 128
9-etil-3-[1-metil-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-9H-karbazol [0546]
[0547] Analogno Primeru 4/Varijanti B, jedinjenje iz naslova (20 mg, 5%) je dobijeno od 157 mg (0,71 mmol) 9H-karbazol-3-karbaldehida i 200 mg (1,06 mmol) N<1>-metil-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzol-1,2-diamina.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,54 (q, 2H), 7,24 - 7,31 (m, 1H), 7,53 (td, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 - 7,88 (m, 3H), 7,98 - 8,03 (m, 2H), 8,19 (t, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 8,89 (d, 1 H).
Primer 129
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-N,1-dimetil-1 H-benzimidazol-5-sulfonamid
[0548]
[0549] Analogno Primeru 4/Varijanti B, jedinjenje iz naslova (150 mg, 36%) je dobijeno od 138 mg (0,62 mmol) 9H-karbazol-3-karbaldehida i 200 mg (0,93 mmol) 3-amino-N-metil-4-(metilamino)benzolsulfonamida.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,37 (t, 3H), 2,41 (d, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,54 (q, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 1 H), 7,39 (q, 1 H), 7,53 (ddd, 1 H), 7,67 - 7,74 (m, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,99 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H).
Primer 130
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(trifluormetoksi)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0550]
[0551] Analogno sintezi Međuproizvoda 29, prvo je dobijen Etil-3-amino-4-{[2-(trifluormetoksi)etil]amino}benzoat od 2-(Trifluormetoksi)etanamin i Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata, koji je zatim, analogno Primeru 4/Varijanti B, reagovan sa 9H-karbazol-3-karbaldehidom do Etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(trifluor-metoksi)etil]-1 H-benzimidazol-5-karboksilat i saponifikovan. Nakon saponifikacije ovog estera sa rastvorom natrijum hidroksida, analogno Primeru 2, dobijeno je jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,35 - 1,41 (m, 3H), 4,40 (t, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,53 (td, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,79 - 7,89 (m, 3H), 7,94 (dd, 1 H), 8,25 - 8,30 (m, 2H), 8,60 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 131
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-1-metil-9H-beta-karbolin-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0552]
[0553] 111 mg (0,44 mmol) 9-etil-1-metil-9H-beta-karbolin-3-karboksilne kiseline je dodato u 1 ml toluola, sa 0,38 ml (5,24 mmol) tionilhlorid, zagrejano je do refluksa tokom 3 sata i zatim je ispareno u vakuumu. Ostatak je dodato u 3,8 ml acetonitrila, 180 mg (0,87 mmol) 3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]benzojeve kiseline je dodato i držano u mikrotalasnoj peći tokom 30 min na 180°C. Smesa je isparen u vakuumu i pročišćena sa pripremnom HPLC. Na taj način je dobijeno 5 mg (3%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 0,42 - 0,51 (m, 4H), 1,39 - 1,46 (m, 3H), 1,47 -1,54 (m, 1H), 3,12 - 3,19 (m, 3H), 4,71 - 4,79 (m, 2H), 4,93 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 1 H), 7,78 - 7,86 (m, 2H), 7,90 - 7,97 (m, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 9,02 (s, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 132
1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metoksi-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0554]
[0555] 200 mg (0,54 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata je dodato u 3 ml DMF, sa 245 mg (1,62 mmol) 2-(bromometil)oksetana i 530 mg (1,62 mmol) cezijum karbonata i mešano 2,5 sata na 60°C. Nakon hlađenja na RT dodata je voda, redom su dodati etil acetat i ekstrakovano je toluolom. Dobijene organske faze su osušene sa natrijum sulfatom i isparene u vakuumu.
[0556] Dobijen sirov proizvod (0,37 g) je dodat u 5 ml THF i 15 ml metanola, sa 170 mg (4,3 mmol) natrijum hidroksida i mešano je na 40°C tokom 24 saza. Smesa je neutralisana sa 2M hlorovodonične kiseline, talog je odvojen, osušen i pročišćen sa pripremnom HPLC. Na taj način je dobijeno 21 mg (6%) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,39 (t, 3H), 2,31 - 2,43 (m, 1 H), 2,62 - 2,73 (m, 1H), 4,40 (dt, 1H), 4,47 - 4,62 (m, 4H), 4,79 (dd, 1H), 5,15 (qd, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,77 - 7,82 (m, 2H), 7,90 (dd, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 8,22 - 8,27 (m, 2H), 8,71 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 133
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0557]
[0558] Analogno postupku Primera 132, počevši od 200 mg (0,54 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 196 mg (1,62 mmol) 2-(hlormetil)tetrahidrofurana dobijeno je 17 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 1,46 - 1,56 (m, 1H), 1,75 (quin, 2H), 1,88 - 1,99 (m, 1 H), 3,54 - 3,68 (m, 2H), 4,19 - 4,28 (m, 1 H), 4,39 - 4,57 (m, 4H), 7,27 (t, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,79 (dd, 2H), 7,87 - 7,96 (m, 2H), 8,24 - 8,28 (m, 2H), 8,67 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 134
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksipropil]-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0559]
[0560] Analogno postupku Primera 132, počevši od 200 mg (0,54 mmol) metil-2-(9-etil-9Hkarbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 143 mg (1,62 mmol) (2R)-2-(metoksimetil)oksirana dobijeno je 57 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,31 (m, 3H), 4,34 -4,43 (m, 1 H), 4,46 - 4,57 (m, 3H), 7,26 (t, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,65 - 7,74 (m, 2H), 7,78 (d, 1 H), 7,90 (dd, 1 H), 8,03 (dd, 1 H), 8,22 - 8,28 (m, 2H), 8,74 (d, 1 H), COOH i OH nije naveden.
Primer 135
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[(2S)-2-hidroksi-3-metoksipropil]-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0561]
[0562] Analogno postupku Primera 132, počevši od 200 mg (0,54 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 143 mg (1,62 mmol) (2S)-2-(metoksimetil)oksirana dobijeno je 20 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (500 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,27 - 3,35 (m, 3H), 4,35 - 4,56 (m, 4H), 7,26 (t, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,66 - 7,73 (m, 2H), 7,78 (d, 1 H), 7,90 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,23 - 8,27 (m, 2H), 8,74 (d, 1H), COOH i OH nije naveden.
Primer 136
2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0563]
[0564] Analogno postupku Primera 132, počevši od 200 mg (0,54 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 304 mg (1,62 mmol) 1-brom-2-(metilsulfonil)etana dobijeno je 4 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (500 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,39 (t, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,81 - 3,87 (m, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,81 - 4,86 (m, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,79 - 7,84 (m, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,27 (d, 1 H), 8,29 - 8,34 (m, 1 H), 8,64 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 137
1-(2-ciklopropil-2-hidroksietil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0565]
[0566] Analogno postupku Primera 132, počevši od 200 mg (0,54 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 137 mg (1,62 mmol) 2-ciklopropiloksirana dobijeno je 10 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= -0,04 (m, 1 H), 0,14 - 0,33 (m, 3H), 0,67 - 0,77 (m, 1H), 1,37 (t, 3H), 3,60 (t, 1 H), 4,45 - 4,59 (m, 4H), 5,12 (d, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,66 - 7,82 (m, 3H), 7,89 (dd, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 8,23 - 8,30 (m, 2H), 8,73 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 138
1-[(2S)-2,3-dihidroksipropil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0567]
[0568] Analogno postupku Primera 132, počevši od 200 mg (0,54 mmol) metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i 118 mg (1,62 mmol) (2S)-oksiran-2-ilmetanola dobijeno je 9 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,34 - 3,49 (m, 2H), 4,02 (d, 1 H), 4,34 (dd, 1 H), 4,48 - 4,57 (m, 3H), 7,26 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,75 (dd, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,23 - 8,28 (m, 2H), 8,78 (s, 1H), COOH i OH nije naveden.
Primer 139 i 140
1-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
1-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0569]
[0570] Analogno sintezi Međuproizvoda 29, prvo je dobijen rac-etil-3-amino-4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]benzoat od rac-1-(1,4-dioksan-2-il)metanamin i Etil-4-hlor-3-nitrobenzoata, koji je zatim, analogno Primeru 4/Varijanti B, reagovan sa 9H-karbazol-3-karbaldehidom do rac-etil-1-(1,4-dioksan-2-ilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilata i saponifikovan. Nakon saponifikacije ovog estera sa rastvorom natrijum hidroksida, analogno Primeru 2, dobijeno je racemično jedinjenje iz naslova. To je određeno putem hiralnog preparativnog HPLC u Enantiomerima 1 i 2 jedinjenja iz naslova.
Enantiomer 1
[0571]<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,17 - 3,29 (m, 1H), 3,37 -3,49 (m, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,73 (dd, 1H), 3,96 (d, 1H), 4,42 - 4,59 (m, 4H), 7,28 (t, 1H), 7,48 - 7,58 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,76 - 7,85 (m, 2H), 7,87 - 8,02 (m, 2H), 8,22 - 8,33 (m, 2H), 8,72 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Enantiomer 2
[0572]<1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 1,38 (t, 3H), 3,17 - 3,29 (m, 1H), 3,37 -3,49 (m, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,73 (dd, 1H), 3,96 (d, 1H), 4,42 - 4,59 (m, 4H), 7,28 (t, 1H), 7,48 - 7,58 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,76 - 7,85 (m, 2H), 7,87 - 8,02 (m, 2H), 8,22 - 8,33 (m, 2H), 8,72 (d, 1 H), COOH nije naveden.
Primer 141
2-(9-etil-6-metil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0573]
[0574] Analogno Primeru 4/Varijanti B, prvo je dobijen metil-2-(9-etil-6-metil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilata od 1,0 g (4,2 mmol) metil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metilbenzoata i 1,0 g (4,2 mmol) 9-etil-6-metil-9H-karbazol-3-karbaldehida (CAS-Nr 122060-05-3)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,35 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,49 (q, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,35 (dd, 1 H), 7,58 (t, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,59 (d, 1H).
[0575] Zatim je, analogno Primeru 2, reagovano do 2-(9-etil-6-metil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline. (920 mg 50%,).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,35 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 4,43 - 4,59 (m, 4H), 7,34 (dd, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,75 (d, 1 H), 7,81 - 7,93 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,25 - 12,95 (br., 1H).
Primer 142
2-(6-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5karboksilna kiselina
[0576]
[0577] Analogno Primeru 4/Varijanti B, od 3,0 g (12,6 mmol) metil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metilbenzoata i 3,2 g (12,6 mmol) 6-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida,0 prvo je dobijen metil-2-(6-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilat (5,3 g, 81%).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,36 (t, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,48 - 4,60 (m, 4H), 7,53 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,69 (d, 1H).
[0578] Zatim je, analogno Primeru 2, reagovano do 2-(6-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline. (3,4 g, 64%).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,36 (t, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,68 (t, 2H), 4,50 - 4,62 (m, 4H), 7,54 (dd, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,82 - 7,91 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H), 8,41 (d, 1 H), 8,71 (d, 1H), 12,52 - 12,80 (br., 1H).
Primer 143
2-(8-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
[0579]
[0580] Analogno Primeru 4/Varijanti B, od 1,0 g (4,3 mmol) metil-3-amino-4-[(2-metoksietil)amino]-2-metilbenzoata i 740 mg (2,9 mmol) 8-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-karbaldehida, prvo je dobijen metil-2-(8-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilat (2,12 g, 99%).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,43 (t, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,66 - 3,70 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,83 - 4,90 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,96 - 8,01 (m, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H). Zatim je, analogno Primeru 2, do 2-(8-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline. (700 mg, 33%).<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1,43 (t, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 4,86 (q, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,51 - 7,60 (m, 2H), 7,82 - 7,91 (m, 2H), 7,99 (dd, 1H), 8,27 - 8,33 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 12,56 (br. s., 1H).
Biološki primeri
1. Singenični mišji model endometrije:
[0581] Singenična indukcija endometrioze kod miševa je čest životinjski model za testiranje delotvornosti supstanci za lečenje endometrioze. Endometrioza se eksperimentalno indukuje transplantacijom fragmenata mišje materice od donora iste vrste miša u trbušnu šupljinu miša primaoca. Korišćene su ženke ženke BALB/c linije. Ciklus miša se određuje vaginalnim razmazom. Kao donori su korišćene samo životinje koje se nalaze u estrusu. Donor životinje su žrtvovane, i vrhovi materica se uklonjeni, i zatim sečeni uzdužno. Od materica su napravljene 2 mm, koji su zatim ušivene u životinje primaoce. Životinje primaoci su anestezirane i podvrgnute laparotomiji. tokom operacije 6 perforacja materica miševa donora prišiveno je na parijetalni peritoneum miševa primaoca. Dan nakon ove intervencije, počeo je četvoronedeljni tretman na supstancama koje se ispituju. Nakon 28 dana, životinje su otvorene u finalnoj laparotomiji i određene su veličine lezija. Lezije su snimljene fotografski i područje je mereno pomoću AxioVision softvera.14 životinja po tretiranoj grupi. Kod potkožnog tretmana (Slika 1), supstanca iz ovog pronalaska (Primer 4 ispitan je u 4 različita dozna režime i vrednovane veličine lezija su upoređene sa životinjama tretiranim nosačom) testirana je na sledećim dozama: 0,4, 2, 10 i 50 mg/kg/dan. Slika 2 su pokazuje srednju veličinu lezija (u mm2) po životinji (y-osa).
2. Protočna citometrija:
[0582] Kako bi se dobile ćelije iz peritoneuma, 3 ml hladnog PBS (fosfatni pufer u fiziološkom rastvoru) je injektirano u peritoneum mrtvih životinja i opet uklonjeno nakon lagane masaža trbuha. Ćelije ovog peritonealnog ispiranja se centrifugirane pri 1400 obrtaja u minuti tokom 2 minuta, i 500 µl PBS-a sa 2% FCS (fetalni teleći serum) je ponovo dodato. 100 µl suspenzije ćelija je korišćeno za svako bojenje sa različitim mešavinama antiteloflouro hromo konjugata. ćelije su zatim centrifugirane na pločama sa 96 komorica i opet ponovo suspenzovane u 50 µl rastvora antitela u 1: 300 razređenog anti-CD 11 Pacific Blue (eBioscience), 1:200 razređenog anti-F4/80-PE (eBioscience), 1: 200 razređenog Anti Gr1-APC-Cy7 (BD Pharmingen) 1:400 razređenog Anti CD11c-PE-Cy7 (BD Pharmingen) i 1:400 razređenog Anti MHCII-FITC (BD Pharmingen) i inkubirane 20 min u mraku i čuvane na ledu. Zatim, 150 µl PBS-a je dodato sa 2% FCS i ćelije su ponovo centrifugirane na 1400 obrtaja u minuti tokom 2 minuta.200 µl supernatanta je odbačeno i ćelije su isprane sa 200 µl PBS-a sa 2% FCS-a, i ponovo centrifugirane. Nakon toga, one su ponovo suspenzovane u 200 µl PBS-a sa 2% FCS-a i 1: 5000 razređenog 5 mg/ml DAPI (Sigma), i intenzitet fluorescencije pojedinačnih fluorohromima po ćeliji je meren na FACS Canto II citometru. Prikazan je prosečan intenzitet MHCII-FITC na svim DAPI negativnim F4/80 i CD11 b dvostoruko pozitivnim makrofagima po mišu.
3. Detektovanje antagonizma signala ljudskog prostaglandina E2 (EP4 podtip) receptora
3.1 Princip detektovanja
Detektovanje antagonizacije hEP4 signala
[0583] Vezivanje agonista prostaglandina E2 (PGE2) na EP4 podtip ljudskog hPGE2-R (hEP4-R) uzrokuje aktivaciju membranom povezanih adenilat ciklaza i time stvara cAMP. U prisustvu IBMX inhibitora fosfodiesteraze, ovaj cAMP se unutar ćelija akumulira i koristi se nakon lize ćelija u kompetitivnom postupku detekcije. U ovom postupku, nadmeće se sa fluorescentno obeleženim cAMP (cAMP-d2) za vezivanje na Eu-kriptat obeležena anti-cAMP antitela. U nedostatku ćelijskog cAMP, kompleks se formira između Eu-kriptat obeleženog anti-cAMP antitela i cAMP-d2 molekula, koji, nakon stimulacije na 337 nm, omogućuje prenos energije zasnovan na FRET (prenosa fluorescentne rezonantne energije) do cAMP-d2 obeleživača što dovodi do dugotrajnog fluorescentnog signala (emisija na 665 i 620 nm). Ovaj signal se vremenski rešava, tj. nakon propadanja pozadinske fluorescencije u pogodnom uređaju za merenje (vremenski rešeno rešeno; TR-FRET). Određivanje odnosa komorica (Emisija 665nm/Emisija 620nm * 10000) takođe omogućuje da se standardiziraju pojedine merne razlike u dodatnim količinama reagenasa za detektovanje.
[0584] Usled primene prostaglandina E2 i povećanja unutarćelijskog cAMP, dolazi do smanjenja FRET signala, koji se opet uzdiže u slučaju antagonističkog delovanja supstance.
3.2. Postupci za otkrivanje
3.2.1 Ispitivanje antagonizma (podaci po komorici 384-komorične perforirane ploče):
[0585] 4 µl ćelijske suspenzije (2500 ćelija/komorica) koje eksprimiraju hEP4 je dodato rastvoru supstance (50 nl, 100% DMSO), koji je već prisutan na test ploči, i koji takođe sadrži cAMP-D2 obeležje. Nakon 20 minuta predinkubacije na sobnoj temperaturi, dodato je 2 µl rastvora 3xPGE2, i u prisustvu koncentracije EC80 agonista (0,4 nM) inkubirano je tokom dodatnih 60 minuta na sobnoj temperaturi (zapremina: ~ 6 µl) pre nego što je ukupna reakcija zaustavljena dodavanjem 2 µl pufera za lizu (zapremina: ~ 8 µl). Nakon dodatnih 20 min na sobnoj temperaturi, ćelijska liza je merena na TR-FRET instrumentu u skladu sa specifikacijama (uporediti cAMP HTRF assay kit: Cisbio International 62AM6PEJ high range).
3.2.2 Test na agonizam (podaci po komorici 384-komorične perforirane ploče):
[0586] 4 µl ćelijske suspenzije (2500 ćelija/komorica) koje eksprimiraju hEP4 je dodato rastvoru supstance (50 nl, 100% DMSO), koji je već prisutan na test ploči, i koji takođe sadrži cAMP-D2 obeležje. Nakon 20 minuta predinkubacije na sobnoj temperaturi, dodato je 2 µl ćelijskog medijuma inkubirano je tokom dodatnih 60 minuta na sobnoj temperaturi (zapremina: ~ 6 µl) pre nego što je ukupna reakcija zaustavljena dodavanjem 2 µl pufera za lizu (zapremina: ~ 8 µl). Nakon dodatnih 20 min na sobnoj temperaturi, ćelijska liza je merena na TR-FRET instrumentu u skladu sa specifikacijama (uporediti cAMP HTRF assay kit: Cisbio International 62AM6PEJ high range).
4. Detektovanje antagonizma signala ljudskog prostaglandina E2 (EP2podtip) receptora 4.1 Princip detektovanja
[0587] Vezivanje PGE2 na EP2 podtipa ljudskog PGE2-receptora uzrokuje aktivaciju membranom povezanih adenilat ciklaza i time stvara cAMP. U prisustvu IBMX inhibitora fosfodiesteraze, ovaj cAMP se unutar ćelija akumulira i koristi se nakon lize ćelija u kompetitivnom postupku detekcije. U ovom testu, nadmeće se sa fluorescentno obeleženim cAMP (cAMP-d2) za vezivanje na Eu-kriptat obeležena anti-cAMP antitela.
[0588] U nedostatku ćelijskog cAMP, proizvodi se maksimalni signal kao rezultat vezivanja ovog cAMP-d2 molekula za antitelo. Nakon stimulacije cAMP-d2 molekula na 337 nm, postoji prenos fluorescentne rezonantne energije (FRET) do Eu-kriptata molekula anticAMP-d2 antitela (obeleženo), što dovodi do dugotrajnog emisionog signala 665 nm. Oba signala su pomerena u vremenu na odgovarajućem mernom instrumentu, tj. izmereni nakon propadanja pozadinske fluorescencije. Svako povećanje niskog FRET signala (mereno kao promena odnosa Emisija 665nm/Emisija 620nm * 10000) izazvana prostaglandin E2 primenom pokazuje efekat antagonista.
4.2. Postupci za otkrivanje
4.2.1. Test na agonizam (podaci po komorici 384-komorične perforirane ploče):
[0589] 4 µl cAMP-d2/ćelijske suspenzije (625,000 ćelija/ml) dodato je test ploči sa prethodno pripremljenih rastvorom supstance (50 nl, 100% DMSO, u rasponu koncentracije od 0,8 nM -16,5 µm). Nakon 20 minuta predinkubacije na sobnoj temperaturi, dodato je 2 µl 3xPGE2 rastvora (1,5 nM u PBS-IBMX) i inkubirano u prisustvu agonista tokom dodatnih 60 minuta na sobnoj temperaturi (zapremina: ~ 6 µl). Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem 2 µl (zapremina: ~ 8 µl) pufera za lizu i inkubirana dodatnih 20 minuta na sobnoj temperaturi, pre merenja.
5. Detektovanje antagonizma signala ljudskog prostaglandin D receptora
Princip 5.1 Princip detektovanja
[0590] Vezivanje prostaglandina D2 na ljudski PGD receptor uzrokuje aktivaciju membranom povezanih adenilat ciklaza i time stvara cAMP. U prisustvu IBMX inhibitora fosfodiesteraze, ovaj cAMP se unutar ćelija akumulira i koristi se nakon lize ćelija u kompetitivnom postupku detekcije. U ovom testu, nadmeće se sa fluorescentno obeleženim cAMP (cAMP-d2) za vezivanje na Eu-kriptat obeležena anti-cAMP antitela.
[0591] U nedostatku ćelijskog cAMP, proizvodi se maksimalni signal kao rezultat vezivanja ovog cAMP-d2 molekula za antitelo. Nakon stimulacije cAMP-d2 molekula na 337 nm, postoji prenos fluorescentne rezonantne energije (FRET) do Eu-kriptata molekula anticAMP-d2 antitela (obeleženo), što dovodi do dugotrajnog emisionog signala 665 nm (kao i na 620 nm). Oba signala su pomerena u vremenu na odgovarajućem mernom instrumentu, tj. izmereni nakon propadanja pozadinske fluorescencije. Svako povećanje niskog FRET signala (mereno kao promena odnosa Emisija 665nm/Emisija 620nm * 10000) izazvana prostaglandin E2 primenom pokazuje efekat antagonista.
5.2. Postupci za otkrivanje
5.2.1. Test na agonizam (podaci po komorici 384-komorične perforirane ploče):
[0592] 4 µl cAMP-d2/ćelijske suspenzije (625,000 ćelija/ml) dodato je test ploči sa prethodno pripremljenih rastvorom supstance (0.00 µl, 100% DMSO, u rasponu koncentracije od 0,8 nM - 16,5 µm). Nakon 20 minuta predinkubacije na sobnoj temperaturi, dodato je 2 µl 3xPGE2 rastvora (1,5 nM u PBS-IBMX) i inkubirano u prisustvu agonista tokom dodatnih 30 minuta na sobnoj temperaturi (zapremina: ~ 6 µl). Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem 2 µl (zapremina: ~ 8 µl) pufera za lizu i inkubirana dodatnih 20 minuta na sobnoj temperaturi, pre merenja.
Slike
Slika 1: Model preventivne endometrioze: s.c. Eksperiment 1
[0593] Upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku (Primer 4), u navedenom rasponu doze, rezultovala je u značajnoj redukciji endometrijalnih lezija u modelu endometrioze miša pri potkožnoj primeni. Statistika: jednosmerna ANOVA praćena Tukey Post-Hoc testom, *** p < 0,005 u odnosu na nosač, * p < 0,05 u odnosu na nosač; 3 viška (GRUBBS test) isključena (1 životinja iz grupa 0,4/ 2 /10 svaka).
Slika 2: Model preventivne endometrioze (p.o. eksperiment)
[0594] Upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku (Primer 4), u navedenom rasponu doze, rezultovala je u značajnoj redukciji endometrijalnih lezija nakon oralne primene. Statistika: ** p < 0,01, neuparen t-test, isključene životinje: 1 životinja u kontrolnoj grupi i 3 životinje u tretiranoj grupi zbog rasta lezijama debelog creva.
Slika 3: Aktivacija makrofaga
[0595] p.o. primena Primera 4 rezultovala je visoko značajnom redukcijom aktiviranih makrofaga u peritonealnoj tečnosti u poređenju sa kontrolom nosača (detekcija u FACS) u modelu endometrioze miša. **** p <0,001 u t-testu.
Tabela 1: Antagonizam ljudskog EP4 receptora od jedinjenja pronalaska
Reference
[0596]
Giudice L C; Endometriosis; N Engl J Med 2010;362:2389-98.
Chishima F, Hayakawa S, Sugita K, Kinukawa N, Aleemuzzaman S, Nemoto N, Yamamoto T, Honda M: Increased expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients. Am J Reprod. Immunol 2002; 48:50-56.
Sales K J and Jabbour H N; Cyclooxygenase enzymes and prostaglandins in pathology of the endometrium. Reproduction (2003) 126, 559-567.
Stratton P and Berkley K J; Chronic pelvic pain and endometriosis: translational evidence of the relationship and implications; Human Reproduction Update, Vol.0, No.0 pp.1-21, 2010.
Petraglia F, Hornung D, Seitz C, Faustmann T, Gerlinger C, Luisi S, Lazzeri L, Strowitzki T; Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of longterm dienogest treatment; Arch Gynecol Obstet, 2012 Jan;285(1):167-73.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenja opšte formule (I)
    gde su R<1a>, R<1b>nezavisno jedan od drugog H, C1-C5-alkil, C2-C5-alkenil, C2-C5-alkinil, C3-C6-cikloalkil-(CH2)m, C3-C6-heterocikloalkil-(CH2)n, C1-C5-alkoksi-C1-C3-alkil, C3-C6-cikloalkoksi-C1-C3-alkil, amino-C1-C3-alkil, C1-C5-alkilamino-C1-C3-alkil, C1-C5-dialkilamino-C1-C3-alkil ili cijano, gde je opciono prisutan heterociklil deo poželjno izabran iz grupe koju čine oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 1,4-dioksan, morfolin, azetidin, pirolidin, piperazin i piperidin i gde svaki od alkil-, cikloalkil- ili heterociklil radikal jednom ili više puta, isto ili različito, mogu biti supstituisani sa halogenom, C1-C5-alkilom, hidroksijem, karboksijem, karboksi-C1-C5-alkilom, C1-C5-alkoksikarbonil-C1-C5-alkilom ili C1-C5-alkilsulfonilom, R<4>je H, F, Cl, C1-C2-alkil, C3-C5-cikloalkil, C1-C2-alkoksi ili C3-C4-cikloalkilmetil, gde odgovarajući alkil- ili cikloalkil delovi jednom ili više puta, isto ili različito, mogu biti supstituisani sa halogenom ili hidroksijem, A je RO-CO(CH2)p, gde R je H ili C1-C2-alkil, m je 0, 1, 2 ili 3, n je 0, 1, 2 ili 3, p je 0, i B je izabran od narednih struktura,
    R<6>je H, F, Cl, CH3, CF3 CH3O ili CF3O, R<7>, R<8>su svaki nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, cijano, SF5, C1-C3-alkil, C3-C5-cikloalkil, C1-C2-alkoksi ili C3-C4-cikloalkilmetil, gde odgovarajući alkil- ili cikloalkil delovi jednom ili više puta mogu da se halogenizuju, i R<9>je C1-C5-alkil, C2-C5-alkenil, C2-C5-alkinil, C3-C6-cikloalkil-(CH2)n, C3-C6-heterocikloalkil-(CH2)n, ili C1-C7-alkoksi-C2-C5-alkil, gde je opciono prisutan heterociklil deo izabran iz grupe koju čine oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, morfolin, pirolidin i piperidin, i gde je opciono prisutni alkil-, cikloalkil- ili heterocikloalkil delovi jednom ili više puta, isto ili različito, mogu biti supstituisani sa halogenom, C1-C2-alkilom, C1-C2-alkoksijem ili karboksijem. i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ili klatrati ciklodekstrina.
  2. 2. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde R<1a>je H ili C1-C5-alkil, R<1b>je H, C1-C5-alkil, C2-C5-alkenil, C3-C6-cikloalkil-(CH2)m, C3-C6-hetero-cikloalkil-(CH2)n, C1-C5-alkoksi-C1-C3-alkil ili C1-C5-dialkilamino-C1-C3-alkil, gde je opciono prisutan heterociklil deo poželjno izabran iz grupe koju čine oksetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, morfolin i pirolidin i gde svaki od alkil- ili cikloalkilreste jednom ili više puta, isto ili različito, mogu biti supstituisani sa C1-C5-alkilom, hidroksijem, ili C1-C5-alkilsulfonilom, R<4>je H, F, Cl, C1-C2-alkil ili C1-C2-alkoksi, A je RO-CO(CH2)p, gde R je H ili C1-C2-alkil, m je 0 ili 1, n je 0 ili 1, p je 0, i B je izabran od narednih struktura,
    R<6>je H, F, CH3 ili CH3O, R<7>, R<8>su svaki nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, C1-C3-alkil ili C1-C2-alkoksi, i R<9>je C1-C5-alkil, C2-C5-alkenil, C2-C5-alkinil, C3-C6-cikloalkil-(CH2)nili C1-C7-alkoksi-C2-C5-alkil, i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ili klatrati ciklodekstrina.
  3. 3. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde R<1a>je H ili metil, R<1b>je H, C1-C2-alkil, vinil, ciklopropil-(CH2)m, C3-C6-heterocikloalkil-(CH2)n, metoksi-C1-C2-alkil ili (N,N-dimetilamino)metil, gde je opciono prisutan heterociklil deo poželjno izabran iz grupe koju čine oksetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, morfolin i pirolidin i gde svaki od alkil- ili cikloalkilreste jednom ili više puta, isto ili različito, mogu biti supstituisani sa metilom, hidroksijem, ili metilsulfonilom, R<4>je H, F, Cl, metil ili metoksi, A je RO-CO(CH2)p, gde R je H ili C1-C2-alkil, m je 0 ili 1, n je 0 ili 1, p je 0, i B je izabran od narednih struktura,
    R<6>je H, F, CH3ili CH3O, R<7>, R<8>su svaki nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, metil ili metoksi, i R<9>je C1-C3-alkil, alil, propargil, C3-C4-cikloalkil-(CH2)n ili metoksietil, i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ili klatrati ciklodekstrina.
  4. 4. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde R<1a>je H ili metil, R<1b>je H, C1-C2-alkil, vinil, ciklopropil-(CH2)m, C3-C6-heterocikloalkil-(CH2)n, metoksi-C1-C2-alkil ili (N,N-dimetilamino)metil, gde je opciono prisutan heterociklil deo poželjno izabran iz grupe koju čine oksetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, morfolin i pirolidin i gde svaki od alkil- ili cikloalkilreste jednom ili više puta, isto ili različito, mogu biti supstituisani sa metilom, hidroksijem, ili metilsulfonilom, R<4>je H, F, Cl, metil ili metoksi, A je RO-CO(CH2)p, gde R je H, m je 0 ili 1, n je 0 ili 1, p je 0, i B je izabran od narednih struktura,
    R<6>je H, F, CH3ili CH3O, R<7>, R<8>su svaki nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, metil ili metoksi, i R<9>je C1-C3-alkil, alil, propargil, C3-C4-cikloalkil-(CH2)n ili metoksietil, i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ili klatrati ciklodekstrina.
  5. 5. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde R<1a>je H, R<1b>je metoksimetil, R<4>je H, F, Cl, metil ili metoksi, A je RO-CO(CH2)p, gde R je H, n je 0 ili 1, p je 0, i B je izabran od narednih struktura,
    R<6>je H, F, CH3 ili CH3O, R<7>, R<8>su svaki nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, metil ili metoksi, i R<9>je C1-C3-alkil, alil, propargil, C3-C4-cikloalkil-(CH2)n ili metoksietil, i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri, solvati i soli ili klatrati ciklodekstrina.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koju čine sledeća jedinjenja: 1. metil-1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat 2. 1-alil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 3. metil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat 4. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 5. metil-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilat 6. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 7. metil-4-hlor-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilat 8. 4-hlor-1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 9. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 10. 2-(9-etil-7-fluor-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 11. 2-(9-etil-5-fluor-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 12. 2-(9-etil-8-fluor-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 13. 1-(ciklopropilmetil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 14. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 15. 2-(9-etil-6-metoksi-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 16. 2-(9-alil-9H-karbazol-3-il)-1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 17. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-metil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 18. 1-(ciklopropilmetil)-2-[9-(ciklopropilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 19. 2-[9-(ciklopropilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 20. etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilat 21. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(pirolidin-1-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 22. 2-(5-etil-5H-pirido[3,2-b]indol-2-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 23. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-6-metoksi-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 24. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 25. etil-1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilat 26. 1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 27. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-hidroksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 28. etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-izopropil-1 H-benzimidazol-5-karboksilat 29. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-izopropil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 30. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 31. metil-1-etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilat 32. 2-(9-alil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 33. etil-1-(2-metoksietil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzimidazol-5-karboksilat 34. 1-(2-metoksietil)-2-[9-(2-metoksietil)-9H-karbazol-3-il]-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 35. etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(3-metoksipropil)-1H-benzimidazol-5-karboksilat 36. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(3-metoksipropil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 37. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metoksi-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 38. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metoksi-1-(2-metoksietil)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 39. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-metoksi-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 40. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 41. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-4-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 42. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-beta-karbolin-6-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 43. 1-(ciklopropilmetil)-2-(5-etil-5H-pirido[4,3-b]indol-8-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 44. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 45. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-6-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 46. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-fluor-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 47. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-6-fluor-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 48. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-fluor-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 49. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-4-fluor-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 50. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-9H-pirido[2,3-b]indol-6-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 51. 1-(2-ciklopropiletil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 52. 1-(2-metoksietil)-2-(9-propil-9H-karbazol-3-il)-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 53. 1-(2-metoksietil)-2-[9-(prop-2-in-1-il)-9H-karbazol-3-il]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 54. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-propil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 55. 1-[(2,2-dimetilciklopropil)metil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 56. etil-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(oksetan-3-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-karboksilat 57. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(oksetan-3-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 58. 2-[9-(ciklobutilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 59. 2-[9-(ciklobutilmetil)-9H-karbazol-3-il]-1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 60. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(trifluormetoksi)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 61. 1-(ciklopropilmetil)-2-(9-etil-1-metil-9H-beta-karbolin-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 62. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(oksetan-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 63. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 64. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksipropil]-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 65. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[(2S)-2-hidroksi-3-metoksipropil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 66. 2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 67. 1-(2-ciklopropil-2-hidroksietil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 68. 1-[(2S)-2,3-dihidroksipropil]-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 69. 1-(1,4-dioksan-2-ilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 70. 1-(1,4-dioksan-2-ilmetil)-2-(9-etil-9H-karbazol-3-il)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 71. 2-(9-etil-6-metil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 72. 2-(6-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 73. 2-(8-hlor-9-etil-9H-karbazol-3-il)-1-(2-metoksietil)-4-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
  7. 7. Jedinjenje formule (I), definisano prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6, za lečenje i/ili profilaksu bolesti.
  8. 8. Jedinjenje formule (I), definisano prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6, za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilaksu endometrioze, liomioma uterusa, poremećaja krvarenja iz materice, gde je poremećaj krvarenja jak, i krvarenje može biti dugoročno; dismenoreje, raka, gde rak može biti rak pluća, debelog creva, dojke, prostate, kože, jednjaka i leukemija, arterioskleroza i policistična bolest bubrega.
  9. 9. Upotreba jedinjenja prema patentom zahtevu 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu bolesti.
  10. 10. Upotreba jedinjenja kako je definisan u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6 za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu endometrioze, liomioma uterusa, poremećaja krvarenja iz materice, gde je poremećaj krvarenja jak, i krvarenje može biti dugoročno; dismenoreje, raka, gde rak može biti rak pluća, debelog creva, dojke, prostate, kože, jednjaka i leukemija, arterioskleroza i policistična bolest bubrega.
  11. 11. Lek koji sadrži jedinjenje kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih jedinjenja, kao što su specifično: selektivni modulatori estrogen receptora (SMER), estrogen receptor (ER) antagonisti, inhibitori aromataze, 17β-HSD1 inhibitori, steroid sulfataza (STS) inhibitori, agonisti i antagonisti GnRH, Kisspeptin receptor (KISSR) antagonisti, selektivni modulatori androgen receptora (SARM), androgen, inhibitori 5α-reduktaze, selektivni modulatori progesteronskog receptora (SPRM), progestageni, antiprogestageni, oralni kontraceptivi, inhibitori mitogenom aktivirane protein (MAP) kinaze i inhibitore MAP kinaze (Mkk3/6, Mek1/2, Erk1/2), inhibitori protein kinaze B (PKBα/β/γ; Akt1/2/3), inhibitori fosfoinositid 3-kinaze (PI3K), inhibitori ciklin-zavisne kinaze (CDK-1/2), inhibitori hipoksijom indukovanog signalnog puta (HIF1alpha inhibitori, aktivatori prolil hidroksilaze), inhibitori histon-deacetilaze (HDAC), prostaglandin F receptor (FP) (PTGFR) antagonisti, neurokinin1 receptor antagonisti, paracetamol, selektivni inhibitori COX-2 i/ili neselektivni COX-1/COX-2 inhibitori.
  12. 12. Lek koji sadrži jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6, u kombinaciji sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski prikladnim ekscipijensom.
  13. 13. Farmaceutski sastav u skladu s patentnim zahtevom 11 ili 12, za tretiranje i/ili profilaksu endometrioze, liomioma uterusa, poremećaja krvarenja iz materice, gde je poremećaj krvarenja jak, i krvarenje može biti dugoročno; dismenoreje, raka, gde rak može biti rak pluća, debelog creva, dojke, prostate, kože, jednjaka i leukemija, arterioskleroza i policistična bolest bubrega.
RS20170790A 2012-12-06 2013-12-03 Novi derivati benzimidazola kao ep4-antagonisti RS56121B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12195849 2012-12-06
PCT/EP2013/075309 WO2014086739A1 (de) 2012-12-06 2013-12-03 Neuartige benzimidazolderivate als ep4-antagonisten
EP13798684.0A EP2928884B1 (de) 2012-12-06 2013-12-03 Neuartige benzimidazolderivate als ep4-antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56121B1 true RS56121B1 (sr) 2017-10-31

Family

ID=47325927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170790A RS56121B1 (sr) 2012-12-06 2013-12-03 Novi derivati benzimidazola kao ep4-antagonisti

Country Status (40)

Country Link
US (1) US9708311B2 (sr)
EP (1) EP2928884B1 (sr)
JP (1) JP6367822B2 (sr)
KR (1) KR20150092248A (sr)
CN (1) CN104854098B (sr)
AP (1) AP3862A (sr)
AR (1) AR093840A1 (sr)
AU (1) AU2013354226B2 (sr)
BR (1) BR112015012555B1 (sr)
CA (1) CA2893630C (sr)
CL (1) CL2015001508A1 (sr)
CR (1) CR20150296A (sr)
CU (1) CU20150056A7 (sr)
CY (1) CY1119200T1 (sr)
DK (1) DK2928884T3 (sr)
EA (1) EA028830B1 (sr)
EC (1) ECSP15022555A (sr)
ES (1) ES2637738T3 (sr)
GT (1) GT201500138A (sr)
HR (1) HRP20171200T1 (sr)
IL (1) IL239026A0 (sr)
JO (1) JO3431B1 (sr)
LT (1) LT2928884T (sr)
MA (1) MA38146B1 (sr)
ME (1) ME02950B (sr)
MX (1) MX2015007135A (sr)
MY (1) MY175272A (sr)
NI (1) NI201500077A (sr)
NZ (1) NZ707825A (sr)
PE (1) PE20151065A1 (sr)
PH (1) PH12015501289B1 (sr)
PL (1) PL2928884T3 (sr)
PT (1) PT2928884T (sr)
RS (1) RS56121B1 (sr)
SI (1) SI2928884T1 (sr)
TN (1) TN2015000250A1 (sr)
TW (1) TWI613198B (sr)
UA (1) UA115576C2 (sr)
UY (1) UY35177A (sr)
WO (1) WO2014086739A1 (sr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US8633178B2 (en) 2011-11-23 2014-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP2961747B1 (en) 2013-02-27 2017-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US9492460B2 (en) * 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
JP2016534984A (ja) 2013-10-01 2016-11-10 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ アフィニティークロマトグラフィーのためおよび治療薬の半減期の延長のための化合物
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
KR102457145B1 (ko) * 2013-12-24 2022-10-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 트리시클릭 화합물
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
TWI735416B (zh) 2014-10-06 2021-08-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
CN110267948B (zh) 2016-12-09 2023-12-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
WO2018162562A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
US11839613B2 (en) 2017-05-18 2023-12-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators
KR102612140B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 피리미딘 유도체
TWI768043B (zh) 2017-05-18 2022-06-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 N-取代吲哚衍生物
PE20191814A1 (es) 2017-05-18 2019-12-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
TW201900179A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US20210300921A1 (en) * 2018-07-11 2021-09-30 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and synthesis thereof
CN113527206B (zh) * 2020-04-17 2022-12-30 上海中泽医药科技有限公司 一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途
EP4146648A1 (en) * 2020-05-04 2023-03-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Iap antagonist compounds and intermediates and methods for synthesizing the same
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
US12016847B2 (en) 2021-03-12 2024-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating prostate cancer
KR102708701B1 (ko) * 2021-12-27 2024-09-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
CN116789646B (zh) * 2023-07-12 2025-07-08 广西医科大学 咔唑-苯并咪唑偶联类化合物及其应用
WO2025135108A1 (ja) * 2023-12-22 2025-06-26 Ａｇｃ株式会社 新規なｅｐ４アンタゴニスト

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ514403A (en) 1999-12-27 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Fused-ring compounds and use thereof as drugs
KR100913910B1 (ko) 2000-01-18 2009-08-26 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 호르몬 보충 요법용 드로스피렌온
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
CN100579518C (zh) 2002-04-12 2010-01-13 美国辉瑞有限公司 Ep4受体配体在制备治疗il-6相关疾病的药物中的应用
CA2492305A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
EA009871B1 (ru) 2002-11-15 2008-04-28 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Замещённые индолпиридиниевые соединения в качестве противоинфекционного средства
US6949564B2 (en) 2002-12-18 2005-09-27 Pfizer Inc. NPY-5 antagonists
DE602004013938D1 (de) 2003-01-29 2008-07-03 Asterand Uk Ltd Hemmstoffe des ep4-rezeptors
EP1613618A2 (en) 2003-04-03 2006-01-11 Neurosearch A/S BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABA- sb A /sb RECEPTOR COMPLEX
TW200512147A (en) 2003-07-25 2005-04-01 Black Clawson Converting Machinery Inc Method and apparatus for splicing webs
KR100747401B1 (ko) 2003-09-03 2007-08-08 화이자 인코포레이티드 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물
WO2005102389A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
JP2008504233A (ja) 2004-04-23 2008-02-14 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 転写因子調節化合物およびその使用法
JP4054369B2 (ja) 2004-05-04 2008-02-27 ファイザー株式会社 オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物
CN101142185A (zh) * 2005-01-19 2008-03-12 比奥里波克斯公司 用于炎症治疗的吲哚
ES2392192T3 (es) 2006-04-24 2012-12-05 Merck Canada Inc. Derivados de indol amida como antagonistas del receptor EP4
US7732447B2 (en) * 2006-06-22 2010-06-08 Cephalon, Inc. Fused [d]pyridazin-7-ones
GB0614066D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2904318B1 (fr) * 2006-07-27 2011-02-25 Scras Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament
US8969394B2 (en) 2006-08-11 2015-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Thiophenecarboxamide derivatives as EP4 receptor ligands
CA2679175C (en) 2007-02-26 2015-01-13 Merck Frosst Canada Ltd. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists
DE102007011105A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose
JP5408434B2 (ja) 2007-07-03 2014-02-05 アステラス製薬株式会社 アミド化合物
CN102026991A (zh) 2007-08-09 2011-04-20 默沙东公司 制造噻吩甲酰胺衍生物的方法
JP5536773B2 (ja) 2008-08-14 2014-07-02 ベータ・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのヘテロ環式アミド誘導体
US20100249125A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 The Texas A&M University System Inhibition of prostglandin e2 receptors for the treatment of endometriosis
WO2010124097A2 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
US9457084B2 (en) 2010-02-22 2016-10-04 Raqualia Pharma Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of IL-23 mediated diseases
TW201607943A (zh) * 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
SI2928884T1 (sl) 2017-09-29
MA38146B1 (fr) 2018-08-31
BR112015012555B1 (pt) 2022-02-15
LT2928884T (lt) 2017-08-25
EA201591087A1 (ru) 2015-12-30
JP2016501241A (ja) 2016-01-18
NZ707825A (en) 2019-06-28
UY35177A (es) 2014-06-30
MY175272A (en) 2020-06-17
JP6367822B2 (ja) 2018-08-01
PE20151065A1 (es) 2015-08-19
US9708311B2 (en) 2017-07-18
MA38146A1 (fr) 2018-01-31
CU20150056A7 (es) 2015-10-27
CY1119200T1 (el) 2018-02-14
TWI613198B (zh) 2018-02-01
HRP20171200T1 (hr) 2017-12-15
WO2014086739A1 (de) 2014-06-12
AU2013354226A1 (en) 2015-06-18
ECSP15022555A (es) 2016-01-29
HK1210139A1 (en) 2016-04-15
PH12015501289B1 (en) 2019-02-13
ME02950B (me) 2018-07-20
CA2893630A1 (en) 2014-06-12
JO3431B1 (ar) 2019-10-20
CN104854098A (zh) 2015-08-19
CR20150296A (es) 2015-08-10
CN104854098B (zh) 2018-01-09
MX2015007135A (es) 2016-02-05
EP2928884B1 (de) 2017-05-24
PH12015501289A1 (en) 2015-08-24
US20160214977A1 (en) 2016-07-28
TW201422608A (zh) 2014-06-16
EP2928884A1 (de) 2015-10-14
AP2015008463A0 (en) 2015-05-31
IL239026A0 (en) 2015-07-30
CA2893630C (en) 2021-02-23
NI201500077A (es) 2016-02-15
EA028830B1 (ru) 2018-01-31
PT2928884T (pt) 2017-08-25
UA115576C2 (uk) 2017-11-27
KR20150092248A (ko) 2015-08-12
BR112015012555A2 (pt) 2017-07-11
AP3862A (en) 2016-10-31
TN2015000250A1 (en) 2016-10-03
AU2013354226B2 (en) 2017-09-14
GT201500138A (es) 2017-10-05
DK2928884T3 (en) 2017-09-11
CL2015001508A1 (es) 2015-07-24
AR093840A1 (es) 2015-06-24
ES2637738T3 (es) 2017-10-16
PL2928884T3 (pl) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6367822B2 (ja) Ｅｐ４アンタゴニストとしての新規ベンゾイミダゾール誘導体
JP6411513B2 (ja) Ｅｐ４のリガンドとしての新規なベンズイミダゾール誘導体
ES2462341T3 (es) Derivados heterocíclicos como inhibidores de histona desacetilasas (HDAC)
DK2766359T5 (en) Heterocyclic compounds and their use as modulators of type III receptor tyrosine kinases
ES2549005T3 (es) Nuevo derivado de pirazol-3-carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT2B
CN101842374A (zh) 用于治疗病毒感染的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物
CN103189361A (zh) 雌激素受体调节剂及其用途
BRPI0706411A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método de preparação de um indol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, uso de um composto
AU2001268727A1 (en) Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
WO2002004440A1 (en) Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
MX2011002899A (es) Compuestos de amida utiles en terapia.
CA2625502C (fr) Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique
JP7130180B2 (ja) 子宮内膜症の処置のためのインドールの新規誘導体
HK1210139B (en) Benzimidazole derivatives as ep4 antagonists