RS56301B1 - Nanočestične kompozicije za generisanje regulatornih t ćelija i lečenje autoimunih bolesti i drugih hroničnih inflamatornih stanja - Google Patents

Nanočestične kompozicije za generisanje regulatornih t ćelija i lečenje autoimunih bolesti i drugih hroničnih inflamatornih stanja

Info

Publication number
RS56301B1
RS56301B1 RS20170753A RSP20170753A RS56301B1 RS 56301 B1 RS56301 B1 RS 56301B1 RS 20170753 A RS20170753 A RS 20170753A RS P20170753 A RSP20170753 A RS P20170753A RS 56301 B1 RS56301 B1 RS 56301B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dichlorophenoxy
depression
methylamine
formula
disorders
Prior art date
Application number
RS20170753A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara Freund
Joerg Heeren
Peter Nielsen
Antonella Carambia
Johannes Herkel
Oliver Bruns
Ansgar Lohse
Stefan Lüth
Horst Weller
Sunhild Salmen
Original Assignee
Topas Therapeutics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Topas Therapeutics Gmbh filed Critical Topas Therapeutics Gmbh
Publication of RS56301B1 publication Critical patent/RS56301B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/11—T-cells, e.g. tumour infiltrating lymphocytes [TIL] or regulatory T [Treg] cells; Lymphokine-activated killer [LAK] cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/20—Cellular immunotherapy characterised by the effect or the function of the cells
    • A61K40/22—Immunosuppressive or immunotolerising
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/414—Nervous system antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/416—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0065—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the luminescent/fluorescent agent having itself a special physical form, e.g. gold nanoparticle
    • A61K49/0067—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the luminescent/fluorescent agent having itself a special physical form, e.g. gold nanoparticle quantum dots, fluorescent nanocrystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1809—Micelles, e.g. phospholipidic or polymeric micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1857—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1217—Dispersions, suspensions, colloids, emulsions, e.g. perfluorinated emulsion, sols
    • A61K51/1227—Micelles, e.g. phospholipidic or polymeric micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C12N5/0637—Immunosuppressive T lymphocytes, e.g. regulatory T cells or Treg
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
    • A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
    • C12N2502/14—Coculture with; Conditioned medium produced by hepatocytes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate bianl etara koji pokazuju
aktivnost kao inhibitori resorpcije monoamina (npr. dopamin, serotonin), na farmaceutske preparate koji sadrže takva jedinjenja i na postupke upotrebe takvih jedinjenja u tretiranju poremećaja centralnog nervnog sistema i druge poremećaje.
US patent 4,018,830, objavljen 19 aprila 1997, odnosi se na feniltioaralkilamine i 2-feniltiobenzilamine koji aktivni kao sredstva protiv aritmije.
PCT publikacija 97/17325, objavljena 15 maja 1997, odnosi se na derivate N,N-dimetil-2-(ahltio)benzilamina, koji selektivno utiče na transport serotonina
u centralnom nervnom sistemu i korisni su kao antidepresanti.
US patent 5,190,965, objavljen 2 marta 1993, i US patent 5,430,063, izdat 4
jula 1995, odnose se na penoksifenil derivate koji imaju upotrebu u tretmanu depresije.
US patent 4,161,529, objavljen 17 jula 1979, odnosi se na derivat pirolidina
koji poseduje antiholeseterinsku i hipolipemijsku aktivnost.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule
gde fenil prsten A i fenil prsten B mogu svaki, nezavisno, da budu zamenjeni sa naftil grupom, i gde u slučaju da je fenil grupa A zamenjena naftil grupom,
etarski kiseonik iz strukture I i ugljenik na koji su vezane R<J>,R<4>i NR'R<2>su vezani na susedne atome ugljenika naftil grupe i nijedan od navedenih
susednih atoma ugljenika takodje nije susedan atomu ugljenika kondenzovanog prstena navedene naftil grupe:
n i m se nezavisno biraju između jedan, dva i tri,
R' i R<2>se nezavisno biraju između vodonika, (d-C4)alkil, (C2-C4)alkenil i (C2-Ca)alkinil, ili R<1>i R<2>, zajedno sa azotom za koga su vezani, čine četvoro do osmo-člani zasićeni prsten koji ima jedan ili dva heteroatoma, uključujući azot za koga su vezane R<1>i R<2>, gde se drugi heteroatom, kada je prisutan, bira između kiseonika, azota i sumpora, uz uslov da navedeni prsten ne može sadržati dva susedna atoma kiseonika ili dva susedna atoma sumpora, i gde navedeni prsten može opcionaino biti supstituisan na dostupnim mestima vezivanja sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi i (Ci-C6)alkil;
R<3>i R<4>se nezavisno biraju između vodonika i (CrC4)alkil opcionaino supstituisanim sa jednim do tri atoma fluora, ili R<J>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koga su vezani, čine četvoro do osmo-člani zasićeni karbociklični prsten, i gde navedeni prsten može biti opcionaino supstituisan, na dostupnim mestima za vezivanje, sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju izmeđuhidroksi i (CrC6)alkil;
ili R<2>i R<3>, zajedno sa azotom na koji je vezan R<2>i ugljenikom na koji je vezan R<3>, čine četvoro do osmo-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan do dva heteroatoma, uključujući azot na koji je vezan R<2>. gde se drugi hteroatom, kada je prisutan, bira između kiseonika, azota i sumpora, uz uslov da navedeni prsten ne može sadržati dva susedna atoma kiseonika ili dva susedna atoma sumpora, i gde navedeni prsten može biti opcionaino supstituisan, na dostupnim mestima vezivanja, sa jednim do tri sustituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi i (CrC6)alkil;
svaki X se nezavisno bira između vodonika, halo (tj hloro, fluoro, bromo ili jodo), (Ci-C4)alkil opcionaino supstituisan sa jednim do tri atoma fluora, (Cr C4)alkoksi opcionaino supstituisan sa jednim do tri atoma fluora, cijano. nitro, ammo, (Ci-C4)alki!amino, di-[(Ci-C4)alkiljammo, NR<5>(C=0)(Ci-C4)alkil. S02NR<5>R<6>i SOp(C,-C6)alkil, gde se R<5>i R<6>nezavisno biraju između vodonika i (Ci-C6)alkil, i p je nula. jedan ili dva; /
svako Y se nezavisno bira između vodonika, (Ct-C6)alkil i halo,
uz uslov da: (a) samo jedan od NR'R<2>.,CR<3>R<4>iR<2>NCR<3>može sačinjavati prsten; i (b) najmanje jedan X mora biti različit od vodonika kada (i) RJ i R<4>su oba vodomk, (u) R<1>i R<2>se oba nezavisno biraju između vodonika i (Cr C4)alkil. i (111) prsten B je mono ili di-supstituisan sa, respektivno, jednom ili dve halo grupe,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremeđaja ili stanja koja se biraju između hipertenzije, depresije (npr depresije kod bolesnika od kancera, depresije kod bolesnika od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda. subsindromske simptomatske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, opšte depresije, jednokratne depresije, povratne depresije, depresija kod zloupotrebe dece, ipost partumdepresije), opšte anksioznosti, fobije (npr agorafobije, socijalne fobije i proste fobije), sindroma posttraumatskog stresa, poremećaja gubitka ličnosti, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npranorexia nervosaibulimia nervosa),gojaznosti, hemijskih zavisnosti (npr zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitala, nikotina i benzodiazepina), cluster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompuizivnog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaja pamćenja (npt demencije, amezije, i staračkog opadanja percepcije (ARCD)), Parkinson-ovih bolesti (npr. demencije kod Parkinson-ove bolesti, parkmsonizam indukovan neurolepsijom, idyskinesia tardiva),endoknnin poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito kod cerebralne vaskulature), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (koji uključuju promene motiliteta i sekrecije), negativne simptome shizofrenije, predmenstrualni sindrom, sindrome fibromialgije, inkontinencije usled stresa, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, deficita pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), hronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima) kod sisara. poželjno čoveka, koji se sastoji od određene količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, efikasne u tretiranju takvog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koji se može tretirati inhibiranjem resorpcije serotonina. dopamma ih norepinefrina kod sisara, poželjno čoveka, koji se sastoji od određene količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljivog nosača Pnmen takvih poremećaja i stanja su oni pobrojani u prethodnom paragrafu.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje poremećaja ih stanja koji se biraju između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod bolesnika od kancera, depresije kod bolesnika od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda, subsindromske simptomatske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, opšte depresije, jednokratne depresije, povratne depresije, depresija kod zloupotrebe oece, ipost partumdepresije), opšte anksioznosti, fobije (npr. agorafobije, socijalne fobije i proste fobije), sindroma posttraumatskog stresa, poremećaja gubitka ličnosti, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npr.anorexia nervosaibulimia nervosa),gojaznosti, hemijskih zavisnosti (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitala, nikotina i benzodiazepina), cluster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaja pamćenja (npt. demencije, amezije. i staračkog opadanja percepcije (ARCD)), Parkinson-ovih bolesti (npr. demencije kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam indukovan neurolepsijom, iayskinesia tardiva),endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito kod cerebralne vaskulature), cerebelarne ataksije. poremećaja gastrointestinalnog trakta (koji uključuju promene motiliteta i sekrecije), negativne simptome shizofrenije, predmenstrualni sindrom, sindrome fibromialgije, inkontinencije usled stresa, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, deficita pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), hronićne paroksizmalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima) kod sisara, poželjno čoveka, koji se sastoji u ordiniranju sisaru, kome je takav tretman potreban, određene količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati inhibiranjem resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina kod sisara, poželjno čoveka, koji se sastoji u ordiniranju sisaru. kome je takav tretman potreban, određene količine jedinjenja formule i, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koji se bira između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod bolesnika od kancera. depresije kod bolesnika od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda, subsmdromske simptomatske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, opšte depresije, jednokratne depresije, povratne depresije, depresija kod zloupotrebe dece, iposr partumdepresije), opšte anksioznosti, fobije (npr. agorafobije, socijalne fobije i proste fobije), sindroma posttraumatskog stresa, poremećaja gubitka ličnosti, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npr.anorexia nervosaibulimia nervosa),gojaznosti, hemijskih zavisnosti (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitala, nikotina i benzodiazepina), cluster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompuizivnog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaja pamćenja (npt. demencije, amezije, i staračkog opadanja percepcije (ARCD)), Parkinson-ovih bolesti (npr. demencije kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam indukovan neurolepsijom, idvskinesia tardiva),endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito kod cerebralne vaskulature), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (koji uključuju promene motiliteta i sekrecije), negativne simptome shizofrenije, predmenstrualni sindrom, sindrome fibromialgije, inkontinencije usled stresa, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, deficita pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), hronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima) kod sisara, poželjno ćoveka, koji se sastoji od jedinjenja formule l, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je efikasna u inhibiranju resorpcije serotonina. dopamina ih norepinefrina, i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaeutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati inhibranjem resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina kod sisara, poželjno čoveka, koji se sastoji od jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je efikasna u inhibiranju rasorpcije serotonina. dopamina ili norepinefrina. i farmaceutski prihvatljivog nosača
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koji se bira između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod bolesnika od kancera, depresije kod bolesnika od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda. subsindromske simptomatske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, opšte depresije, jednokratne depresije, povratne depresije, depresija kod zloupotrebe dece, ipost partumdepresije), opšte anksioznosti, fobije (npr. agorafobije, socijalne fobije i proste fobije), sindroma posttraumatskog stresa, poremećaja gubitka ličnosti, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npranorexia nervosaibulimia nervosa),gojaznosti, hemijskih zavisnosti (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitala, nikotina i benzodiazepina), cluster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaja pamćenja (npt. demencije, amezije, i staračkog opadanja percepcije (ARCD)), Parkinson-ovih bolesti (npr. demencije kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam indukovan neurolepsijom, i dysk/nes/ataraiva),endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito kod cerebralne vaskulature), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (koji uključuju promene motiliteta i sekrecije), negativne simptome shizofrenije, predmenstrualni sindrom, sindrome fibromialgije, inkontinencije usled stresa, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, deficita pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), hronićne paroksizmalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskulamim poremećajima) kod sisara. poželjno čoveka, koji se sastoji u ordiniranju sisaru, kome je takav tretman potreban, jedinejnja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u takvoj količini koja je efikasna u inhibiranju resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati inhibiranjem resorpcije serotonina, dopamina ih norepinefrina kod sisara. poželjno čoveka, koji se sastoji u ordiniranju sisaru kome je takav tretman potreban, jedinjenja formule l, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u takvoj količini koja je efikasna u inhibiranju resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje stanja ih poremećaja koji se mogu tretirati inhibiranjem resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina kod sisara, poželjno čoveka, koji sadrži:
a) farmaceutski prihvatljiv nosač,
b) jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i
c) antagonist NK-1 receptora ili antagonist 5HT,Dreceptora, ili njihovu
farmaceutski prihvatljivu so;
gde su količine aktivnih jedinjenja (tj. jedinjenja formule I i antagonista NK-1 receptora ili antagonist 5HTiDreceptora) takva da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ih stanja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati inhibiranjem resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina kod sisara, poželjno čoveka, koji se sastoji u ordiniranju sisaru kome je potreban takav tretman: a) jedinjenja formule I, definisanog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i b) antagonista NK-1 receptora ili antagonista 5HT1Dreceptora, ili njegove farmaceutski pnhvatljive soli;
gde su količine aktivnih jedinjenja (tj jedinjenja formule I i antagonista NK-1 receptora ili antagonist 5HT,Dreceptora) takva da je njihova kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ih stanja
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja formule I. Primen farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli jedinjenja formule I su soli hlorovodonične kiseline, p-toluensulfonske kiseline, fumarne kiseline, limunske kiseline, sucinske kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodonične kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, di-p-toluoilvinske kiseline, sirćetne kiseline, sumporne kiseline, jodovodonične kiseline i bademove kiseline.
Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "halo", kako se ovde koristi, uključuje fluoro, hloro, bromo i jodo.
Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "alkil", kako se ovde koristi, može biti ravan, račvast ili ciklični, i može sadržati ravne i ciklične ostatke kao i račvaste i ciklične ostatke.
Termin "tretman", kako se ovde koristi, odnosi se na okretanje smera, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koja se takav tretman primenjuje, ili jedan ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja. Termin "tretman", kako se ovde koristi, odnosi se na samu aktivnost tretiranja, a "tretiranje" je definisano neposredno gore.
Jedinjenja formule I mogu imati optičke centre i stoga se mogu javljati u različitim enentiomernim konfiguracijama Ovaj pronalazak obuhvata sve enantiomere, diastereomere i druge stereoizomere takvih jedinjenja formule I, kao i racemske i druge njihove smeše.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na radio-označene oblike jedinjenja formule I Poželjna radio-označena jedinjenja formule I su ona kod kojih se radio-oznake biraju između3H,1,C,<14>C,,<8>F,,<23>l i,<25>l. Tako radio-označena jedinjenja su korisna kao istraživački i dijagnostički alati u farmakokinetičkim studijama metabolizma i testovima vezivanja kako kod životinja tako i čoveka "Hemijska zavisnost", kako se ovde koristi, označava abnormalnu žudnju ili želju za, ili zavisnost od droge. Takve droge se generalno ordiniraju ugroženoj osobi na bilo koji od različitih načina ordiniranja, uključujući oralno, parenteralno, nazalno ili inhalacijom. Primen hemijskih zavisnosti koje se mogu tretirati postupcima ovog pronalaska su zavisnost od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, fenolbarbitola i benzodiazepina (npr. Valium (trgovački naziv)). "Tretiranje hemijske zavisnosti", kako se ovde koristi, označava smanjenje ili ublažavanje takve zavisnosti.
Poželje realizacije ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli: [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorobenzil]-dimetilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorobenzil]-metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-trifluorometilbenzil]-dimetilamin, N-[4-(3,4-dihlorofenoksi)-3-dimetilaminometilfenil]-acetamid: ! l-|2-(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-etil}-dimetilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4-trifluorometilbenzil]-dimetilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4-trifluorometilbenzil]-metilamin; [4-hloro-2-(3,4-dihlorofenoksi)-benzil]-metilamin; {1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamin; {1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-etil}-metilamin; {1-[2-(4-hlorofenoksi)fenil]etil}-metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metoksibenzil]-metilamin; [2-(4-hlorofenoksi)-5-fluorobenzil]-metilamin; i {1-[2-(4-hlorofenoksi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metilbenzil]-dimetilamin; [4-bromo-2-(3,4-dihlorofenoksi)-benzilj-metilamin; [5-bromo-2-(3,4-dihlorofenoksi)-benzil]-metilamin; {2-(3,4-dihlorofenoksi)-4,5-dimetoksibenzil]-metilamm; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4-metoksibenzil]-dimetilamin; 4-(3,4-dihlorofenoksi)-3-metilaminometil-benzonitnl; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4,5-dimetilbenzilj- metilamin; 3-(3,4-dihlorofenoksi)-4-metilaminometil-benzonitnl; (+)-{1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamin; (-)-{1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-tnfluorometil-benzil]- metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4-metoksibenzil]-imetilamin; [2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)-5-fluorobenzil]-metilamin; [2-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-5-fluorobenzil]-metilamin; (+/-)-2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofeni!]- pirolidin; (-)-2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofeni!]- pirolidin;
(+)-2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]- pirolidin; i
2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-N-metilpirolidin.
Druge realizacije ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli: (1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-1-metiletil}-metilamin; {1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenilj-1-metiletil}-dimetilamin; [4-hloro-2-(4-hlorofenoksi)-5-fluorobenzil]-metilamin;
[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluoro-4-metoksibenzil]-metilamin; [4-(3,4-dihlorofenoksi)-3-(dimetilaminometil)-fenil]-dimetilamin; [5-fluoro-2-(4-fluoro-3-metoksifenoksi)-benzil]-dimetilamin, [2-(4-hlorofenoksi)-5-izopropilbenzil]-metilamin;
{1-[2-(4-hlorofenoksi)-5-tnfluorometilfenil]-etil}-metilamin; [2-(4-hlorofenoksi)-4,5-dimetilbenzil]-metilamin;
{1-[5-hloro-2(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-propil}-metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metilsulfanil-benzil]-metilamin; {1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)—5-metilsulfanil-fenil]-etil}-metilamin; {1-[2-(3,4-dihloro-fenoksi)—5-metilsulfanil-fenil]-1-metiletil}-metilamin, [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metilsulfanil-benzil]-dimetilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metansulfinil-benzil]-dimetilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metansulfinil-benzil]- metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metansulfonil-benzil]- metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metansulfonil-benzil]- dimetilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-(propan-2-sulfonil)-benzil]- metilamin; 2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-piperidin;
2- [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-1-metil-pipendin: 3- [2-(3,4-dihlor-fenoksi)-5-fluorofenil]-4-metil-morfolin,
2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-1,2-dimetil-piperidin;
! I -|2-(3,4-dihlorofenoksi)—5-fluorofenil]-ciklopropil}-dimetilamin; 2- [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-1,5-dimetil-pirolidin; 3- [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenilJ-4-meti!-tiomorfolin; {1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-ciklopentil}-metilamin: {1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-(propan-2-sulfonil)4enil]-etil}-rnetilamin; i [4-hloro-2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metansulionil-benz!l]-meti!arnin
Druge realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenje formule I gde je m nula, n je jedan, R<3>i R<4>su vodonik, X je hloro, Promo, jodo ili metil, R<1>je vodonik i R2 je metil.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule
gde Q predstavlja -C(=0)OH ili -C(=0)NR'R<2>gde se R<1>iR<2>nezavisno biraju između vodonika i (Ci-C4)alkil!, ili R<1>i R<2>, zajedno sa azotom za koji su vezani, čine četvoro do osmočlani zasićeni prsten, koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, uključujući i azot za koji su R<1>i R<2>vezani, gde se drugi heteroatom, kada je prisutan, bira između kiseonika, azota i sumpora, uz uslov da navedeni prsten ne može sadržati dva susedna atoma kiseonika ili dva susedna atoma sumpora, i gde navedeni prsten može opcionaino biti supstituisan, na mestima dostupnim za vezivanje, sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi i (d-C6)alkil.
Ova jedinejnja su korisna kao intermedijen u sintezi određenih jedinjenja formule I
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja koja imaju formulu
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe pokazuju aktivnost kao inhibitori resorpcije monoamina i korisna su u tretiranju gore navedenih poremećaja i stanja.
Jedinjenja formule XVIII mogu imati optičke centre i stoga se mogu javiti u različitim enantiomernim konfiguracijama. Ovaj pronalazak uključuje sve enantiomere, diastereomere i druge stereoizomere takvih jedinjenja formule XVIII, kao i njihove racemske i druge mešavine.
Jedinjenja formule I mogu se dobiti prema reakcionim šemama i diskusijama koje slede. Ukoliko nije drugačije navedeno, A, B, R1,R2,R3,R"4,R5,Rs, X,<Z,>m i n, i strukturne formule I i XVIII, u reakcionim šemama i diskusijama koje slede, jesu kako je to gore definisano.
Šema 1 se odnosi na dobijanje jedinjenja formule I iz jedinjenja formule II i III. Jedinjenja formule II i III su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti postupcima poznatim osobama verziranim u stanje tehnike. Na primer, jedinjenja opštih formula Ha i llb gde R<3>predstavlja H mogu se dobiti uvođenjem aldehidne funkcionalne grupe (CHO) u jedinjenje formule XV ili XVI, respektivno, upotrebom postupaka dobro poznatih osobama verziranim u stanje tehnike.
Kada je L=F, procedura A. J. Bridges et al.,Tetrahedron Letters,1992, 33(49), 7499-7502, je naročito korisna za sintezu supstituisanih orto-fluorobenzaldehida. Druge takve transformacije su opisane u C. F. H. Allen et al.,Organic Synthesis,1951, 31,92, T. DePaulis et al.,J. Med, Chem.,1986, 29, 61; I. M. Godfrev et al.,J. Chemical Society, Perkin Transactions 1,1974, 1353; K. M. Tramposil et al.,J. Med. Chem.,1983, 26(2), 121; i M. E. Cracknell et al.,Chem. Ind.,(London), 1985, (9), 309.
Prema Šemi 1, jedinjenje (tj. jedan aldehid ili keton) formule tla, gde je L pogodna napuštajuća grupa kao fluoro, hloro, nitro ili triflat, reaguje sa jedinjenjem (tj. fenolom) formule lila u prisustvu baze da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formuile IV. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 150°C tokom oko 1 h do oko 3 dana, požejno na oko 90-95°C tokom oko 18 h, u polarnom rastvaraču kao što je dimetil sulfoksid (DMSO), N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid (DMA) ili N-metil-2-pirolidinon (NMP), poželjno DMF. Pogodne baze uključuju bezvodni natrijum-karbonat (Na2C03), kalijum-karbonat (K2C03), natrijum-hidroksid (NaOH), kalijum-hidroksid (KOH) i amine kao što su pirolidin, trietilamin i piridin, pri čemu je poželjan bezvodni K2C03. Detalji za sproveđenje ove procedure mogu se naći u G. W. Yeageret al.,Synthesis,1995, 28-30; J. R. Dimmock et al.,Journal ofMedicinal Chemistry,1996, 39(20), 3984-3997. Alternativno, fenoli formule llb i jedinjenja formule lllb mogu se prevesti u aldehide ili ketone opšte formule IV prema proceduri opisanoj u K. Tomisavva et al.,Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1984, 32(8), 3066-3074.
Jedinjenja formule IV mogu se prevesti u jedinjenja formule I njihovim podvrgavanjem uslovima redukcionog aminovanja. Na primer, jedinjenje formule IV mogu reagovati sa jedinjenjem formule HNR<1>R<2>da bi se dobio intermedijer formule XVII:
koji se može izolovati ili direktno prevesti u istom reakcionom koraku u jedinejnje formule I. Ova konverzija, biloin situbilo polazeći od izolovanog jedinjenja formule XVII, može se izvesti upotrebom jednog ili više postupaka poznatih osobama verziranim u stanje tehnike.
Na primer, jedinjenje formule IV i odgovarajuće jedinjenje formule HNR<1>R<2>mogu se kombinovati u prisustvu sredstva za dehidrataciju kao što je titanijum (IV) tetrahlorid ili titanijum (IV) izopropoksid, u reakciono inertnom rastvaraču kao što je benzen, toluen, etanol ili sličan rastvarač, dok se ne oceni da je reakcija završena, prema proceduri S. Bhattarcharyya( Journal of Organic Chemistry,1995, 60(15), 4928-4929). Alternativno, jedinjenje formule IV i jedinjenje formule HNR<1>R<2>mogu se kombinovati u inertnom rastvaraču kao što je benzen ili toluen, u prisustvu ili odsustvu sredstva za upijanje vode kao što su molekulama sita, i zagrevati da bi se eliminisala voda koja nastaje tokom stvaranja intermedijera formule XVII. Stepen potpunosti konverzije jedinjenja formule IV u gore naveden(e) intenmedijer(e) formule XVII može se oceniti upotrebom jedne ili više poznatih analitičkih tehnika, uključujući 1H-NMR spektroskopiju.
U pojedinim slučajevima je moguće ili poželjno da se izdvoje intermedijeri formule XVII, ili oni mogu dalje reagovati sa redukcionim sredstvom koje je selektivno za redukciju intermedijera do željenih jedinjenja formule I. Takva redukciona sredstva su opšte poznata osobama verziranim u stanje tehnike i uključuju, na primer, natrijum borohidrid (NaBH4), natrijum-cijanoborohidrid (NaBH3CN) i natrijum-triacetoksi borohidrid (NaBH(OAc)3), kako opisuje A. F. Abdel-Magid et al.,Tetrahedron Letters,1990, 31, 5595). Ova redukcija se generalno izvodi u polarnom rastvaraču kao što je matanol, etanol, izopropanol ili sličnom rastvaraču, i na temperaturama od oko 0°C do oko 100°C, poželjno na sobnoj temperaturi. U proceduri koju opisuje Bhattarcharayya, intermedijer formule XVII nastaje u etanolu kao rastvaraču i, bez izolovanja, se redukuje u proizvod formule I upotrebom NaBH4. Kao alternativa aldehidima i ketonima, kao intenmedijerima formule IV, osoba verzirana u stanje tehnike može takođe dobiti jedinjenja formule VI (tj. nitrile), kako je prikazano na Šemi 2, radi upotrebe kao intermedijera u sintezi željenih jedinjenja formule I, upotrebom postupka dobijanja difeniletra analogno onom opisanom u Šemi 1. Procedure za dobijanje jedinjenja formule VI mogu se podesiti na osnovu onih dostupnih u literaturi. (Vidi, npr. D. C. Remy et al.,J. Med. Chem.,1975, 18(2), 142-148; E. A. Schmittling et al.,Journal ofOrganic Chemistry,1993, 58(12), 3229-3230).
Prevođenje ovih nitrila formule VI, tako dobijenih, u željene proizvode formule I može se postići nekolikim putevima, kao što odslikava Šema 2. Na primer, nitril grupa koja pripada VI može se hidrolizovati u kiselim uslovima upotrebom postupaka poznatih osobama verziranim u stanje tehnike, da bi se dobio derivat karboksilne kiseline formule VII. (Vidi, npr, A. I. Meyers et al,Tetrahedron Letters,1984, 25 (28), 2941; i R. W. Higgins et al,J. Organic Chemistry,1951, 16, 1275). Ovi derivati karboksilne kiseline, s druge strane, mogu se prevesti u karboksamid derivate koji imaju formulu VIII upotrebom jednog ili više standardnih postupaka koji su opisani u hemijskoj literaturi, npr., preko reakcije kiselog halida dobijenog iz jedinjenja formule VII sa aminom opšte formule HNR<1>R<2>. (Vidi R. E. Kent et al,Organic Synthesis,Coll. Vol. III, 1955, 490; i R. M. Herbst et al.,Organic Synthesis,Coll. Vol. II, 1943, 11 za diskusiju Schotten-Bauman-ove reakcije). Nastali karboksamidi formule VIII, gde su R1 i R2 vodonik, mogu se takođe dobiti direktno iz odgovarajućih nitrila formule VI postupcima specifične hidrolize, korišćenjem, npr. vodonik peroksida ili jakih rastvora soli alkalnih metala, (vidiChemistry & lndustry,1961, 1987; C. R. Noller,Organic Synthesis,Coll. Vol. II, 1943, 586; i J. H. Hali i M. Gisler,J. Organic Chemistry,1976, 41, 3769). Naknadno, karboksiamid derivati formule VIII mogu da se redukuju upotrebom jednog od brojnih redukcionih sredstava dostupnih za takvu konverziju, da bi se dobila željena jedinjenja formule I. (Vidi, npr., A. C. Cope et al,Organic Synthesis,Coll. Vol. IV, 1963, 339, za upotrebu litijum aluminijum hidrida u dietiletru ili THF rastvaraču). Alternativno, ovi nitrili formule VI mogu se redukovati da bi nastala željena jedinjenja opšte formule I, gde su R<1>i R<2>vodonik, upotrebom jednog od brojnih redukcionih sredstava opisnih u hemijskoj literaturi koji su selektivni za ovu transformaciju (uključujući katalitičku hidrogenaciju upotrebom vodonika u gasovitom stanju i platina (il) oksida, kako je opisano u J. A. Secrist, III i M. W. Logue uJ. Organic Chemistry,1972, 37, 335; hidrazin hidrata i Raney nikla u etanolu, kako je opisano u W. W. Zajac, Jr. et al., uJ. Organic Chemistr/,1971, 36, 3539; i natrijum trifluoroacetoksi borohidrida u THF, kao je opisano u N. Umino et al., uTetrahedron Letters,1976, 2875). Takva redukciona sredstva mogu takođe biti litijum aluminijum hidrid u nereagujućem rastvaraču kao što je dietiletar ili tetrahidrofuran.
Konačno, nitrili formule VI se mogu prevesti u odgovarajuće aldehide opšte formule IV, gde je R<3>vodonik, korišćenjem uslova reakcije specifičnih za ovu transformaciju, kao što je litijum trietoksialuminijum hidrid u rastvaraču kao što je THF ili dietiletar, kako opisuju H. C. Brovvn and C. P. Gard uJ. American Chemical Society,1964, 86, 1085 i J. Malek and M. Cemy uSynthesis,1972, 217.
Korišćenjem alternativnog puta sinteze, intermedijeri karboksilnih kiselina formule VII (ili njihovi metil ili etil estar derivati) mogu se redukovati do njihovih odgovarajućih benzil alkohola formule IX. Ovaj postupak je dobro predstavljen u literaturi i može se izvesti uz upotrebu selektivnih redukcionih sredstava kao što je natrijum-borohidrid (vidi, npr., J. V. B. Kanth et al.,J. Organic Chemistr/,1991, 56, 5964), dibora u THF (vidi, npr., M. N. Moon et al.,J. Organic Chemistr/,1973, 38, 2786), i sličnim redukcionim sredstvima.
Tako dobijeni alkoholi formule IX mogu se potom selektivno re-oksidisati da bi se dobili odgovarajući aldehidi formule IV (R<3>=H), na primer, upotrebom piridinijum hlorohromata u metilen hloridu, prema postupku E. J. Corey et al.,Tetrahedron Letters,1975, 31, 2647-2650, ili C.-G. Huang,Journal of Organic Chemistry,1991, 56(16), 4846-4853. Hidroksilna grupa jedinjenja formule IX može se takođe prevesti u reaktivniju napuštajuću grupu L<2>(npr. mezilat, triflat), kako je opisano u naučnoj literaturi (vidi, npr., M. S. Nevvman et al.,J. Organic Chemistr/,1974, 39, 1036; i E. K. Anderson et al.,Synthesis,1974, 665), da bi se stvorili intermedijeri formule X, koji zatim mogu reagovati sa pogodnim aminima formule HNR<1>R<2>da bi dali odgovarajuća željena jedinjenja formule I.
Šeme 3 i 4 ilustruju postupak koji se može koristiti za uvođenje supstituenata (R<3>,R<4>)u alfa položaju bočnog lanca benzilamina. U Šemi 3, prema postupku D. J. Caldervvood et al.,Terahedron Letters,1997, 38(7), 1241-1244), nitril formule VI ili amid formule VIII može se tretirati reagensom formule R<3>MJ2(gde je M metal kao što je cerijum, a J je halogen kao Cl ili Br) da bi se dobilo jedinjenje formule I, gde je R<1>=R<2>=vodonik. Takva jedinjenja se potom mogu prevesti u jedinjenja formule I gde su R<1>i R<2>različiti od vodonika, na primer, preko postupka redukcionog aminovanja opisanog ovde.
Alternativno, prema Šemi 4, intermedijeri formule IV mogu reagovati , na primer, sa Grignard-ovim reagensom (tj. R<4>MgJ) pod poznatim uslovima da bi se dobili intermedijemi alkoholi formule XI. Takvi alkoholi formule XI mogu se prevesti na jedan od nekoliko načina. Na primer, alkohol može reagovati sa NaN3u vodenom DMF, zamenjujući OH grupu u formuli XI sa N3, prema postupku Sharpless et al.,Tetrahedron Letters,1996, 37(19), 3219-3222. Tako nastali azid derivati mogu se potom redukovati do primarnih amina formule I (R<1>=R<2>=H) pod različitim uslovima, na primer, upotrebom vodonika i barijum sulfata u etanolu, (A. Guvetal.,Synthesis,1988, 11, 900-904), litijum aluminijum hidrida u etru (M. Saito et al.,Journal of Medicina! Chemistr/,1980, 23(12), 1364) ili tributilkalaj hidrida u benzenu (J. VVasserman et al.,Journal of American Chemical Society,1985, 107(2), 519). Primamo amin (-NH2) jedinjenje formule I, dobijeno na taj način, može se prevesti u jedinjenja formule I gde su R<1>i R<2>različiti od vodonika, kako je ranije opisano.
Poreed postupaka opisanih gore u Šemama 1 i 2 za dobijanje intemnedijemih aldehida i ketona formule IV, postoje i drugi postupci koji mogu obezbediti jedinjenja formule IV. Na primer, jedinjenje formule XII, kod koga je grupa Z atom vodonika, može reagovati, pod uslovima Friedel-Craft-ovog acilovanja (npr. AICl3/CH2CI2/R<3>COCI), da bi se dobili ketoni formule IV kod kojih R<3>nije vodonik. Ovaj postupak je opisan u Šemi 5 i dobro je obrađen u naučnoj literaturi i poznat osobama verziranim u stanje tehnike. Položaj acil grupe (COR<3>) može se odrediti prirodom i položajem prisutnih supstituenata X i/ili Y, kao i korišćenih uslova reakcije. U slučajevima kada je poželjno da se dobiju jedinjenja formule IV (R<3>=H), iz XII (Z=H), uvođenje aldehidne funkcionalne grupe (CHO) može se postići korišćenjem uslova opisanih gore za dobijanje intermedijera lla i llb u Šemi 1.
Dobijanje jedinjenja formule IV gde je R<3>=H (tj., aldehida) može se postići upotrebom jedne ili više poznatih procedura za formilovanje aromatskih prstenova, uključujući reakciju dihlorometil-metil-etra i titanijum (IV) tetrahlorida u metilenhloridu prema postupku opisanom od strane M. L. Mancini et al.,Synthetic Communications,1989, 2001-2007, ili H. Chikashita et al.,J. Organic Chemistr/,1991, 56, 1692.
Alternativno, reakcija jedinjenja formule XII, gde je Z halogen, (npr., Br, I) sa jakom bazom (npr., N-sek ili terc-butil litijum, litijum diizopropilamid) u inertnom rastvaraču, kao što je heksan ili THF, praćen reakcijom sa reagensom kao što je N,N-dimetilformamid (DMF), daje aldehide kao što su oni formule IV. (vidi G. Voss et al.,Chemische Berichte,1989, 122, 1199; M. P. Hoveretal.,J. Organic Chemistr/,1986, 51(26), 5106; i N. Eisen et al.,Angew. Chem. International Edition,1986, 258(11), 1026).
Drugi postupak dobijanja jedinjenja formule IV zasniva se na oksidaciji alkil grupe (npr., CH3, C2H5) u Z položaju jedinjenja formule XII. Oksidacija se može voditi do stvaranja aldehida formule IV, gde je R<3>=H(npr., F. M. Hauseretal.,Synthesis,1987, 723; S. D. Čarter et al.,Synthesis,1983, (12), 1000; Europian Patent 451650,1991, BayerAG), ili, pod oštrijim uslovima, može se nastaviti do stvaranja jedinjenja karboksilinih kiselina formule VII, iz kojih se zatim može izvršiti konverzija u jedinjenja formule I, kako je opisano u Šemi 2. Uspeh ovog oksidacionog postupka će, naravno, zavisiti od prirode i položaja bilo kog dodatnog supstituenta X i Y na jedinjenjima formule XII.
Još jedan postupak dobijanja intermedijera formule IV ilustrovan je na Šemi 6. Jedinjenja formule XIII, koja sadrže nitro grupu i koja se dobijaju prema postupku opisanom od strane R. Beugelmans etal.,( Tetrahedron Letters,1994, 35(31), 5649-5652), J. H. Clark et al.,( Tetrahedron Letters,1987, 28(31), 3627) i E. Roberts et al.,( Journal of the Chemical Society,1925, 127, 2004), mogu se redukovati pod uslovima opisanim u hemijskoj literaturi do odgovarajućih amina jedinjenja formule XIV. Te redukcije se mogu obaviti upotrebom gasovitog vodonika (H2) i katalizatora (npr., Pd/C, Raney nikal) u alkoholnom rastvaraču kao što je etanol, na pritiscima od oko 1 do oko 5 bar H2, ili upotrebomin situredukcije upotrebom sistema gvožđe/sirćetna kiselina ili kalaj/sirćetna kiselina da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje formule XIV. Ovi poslednji intermedijeri formule XIV mogu se potom prevesti, preko njihovih diazonijum soli (dobijenih, na primer, upotrebom NaN02i vodenog rastvora HCI) u nitrile formule VI (tj., videti H. T. Clarke and R. R. Read,Organic Synthesis,1941, 514) koji se mogu zatim prevesti preko odgovarajućih karboksilnih kiselina formule VII, kako je pokazano u Šemi 2, u aldehide opšte formule IV gde je R<3>=H.
Intermedijeri formule XIV mogu se takođe direktno prevesti u odgovarajuće aldehide formule IV njihovom reakcijom sa formaldoksimom, potom kiselom hidrolizom, kako je opisano od strane R. B. Woodward et al.,Tetrahedron,1958, 2, 1 i VV. F. Beech uJ. Chemical Society,1954, 1297.
Za dobijanje jedinjenja opšte formule I gde R<2>i R<3>, uzeti zajedno sa azotom za koji je R<2>vezan, i ugljenikom za koga je R<3>vezan, čine prsten koji sadrži azot, može se koristiti adaptirana procedura opisana od L. S. Bleicher et al.,( J. Organic Chemistr/,1998, 63, 1109), kako je prikazano u Šemi 7. Tako, estar opšte formule IV (R<3>=0-alkil) reaguje sa cikličnim laktamom opšte formule XXX
gde je L<4>reakciono labilna grupa kao što je -CH=CH2, u prisustvu jake baze kao što je natrijum metoksid, da bi se dobio intermedijer opšte formule XXI. Ovaj intermedijer se zatim može prevesti u odgovarajući ciklični imin formule XXI u prisustvu jake kiseline, kao što je HCI, obično pri uslovima refluksa. Posle toga, jedinjenja formule XXII mogu se redukovati da bi dala ciklične amine formule XXIII (gde je R<1>=H) upotrebom, na primer, natrijum borohidrida u metanolu kako je ranije opisano. Takva jedinjenja formule XXIII mogu se dalje prevesti u jedinjenja formule XXIII (gde je R<1>kao što je definisano za jedinjenja formule I) kako je ranije diskutovano.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu se dobiti na konvencionalan način, tretiranjem rastvpra ili suspenzije odgovarajuće slobodne baze ili kiseline sa jednim hemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze. Za izolovanje ovih soli mogu se koristiti konvencionalne tehnike koncentrisanja ili kristalizacije. Za ilustraciju podesnih koselina mogu se uzeti sirćetna, mlečna, ćilibama, maleinska, vinska, limunska, glukonska, askorbinska, benzoeva, cinaminska, fumarna, sumporna, fosforna, hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sulfaminska, sulfonske kiseline kao što su metansulfosnka, benzensulfonska, p-toluensulfonska i srodne kiseline. Za ilustraciju podesnih baza mogu se uzeti natrijum-, kalijum- i kalcijum-hidroksid.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati samo ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, u pojedinačnoj ili u višestrukim dozama. Podesni farmaceutski nosači su inertni čvrsti razblaživači ili punioci, sterilni vodeni rastvori i različiti organski rastvarači. Farmaceutski preparati, koji se formiraju kombinovanjem jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se jednostavno ordinirati u različitim oblicima za doziranje, kao što su tablete, prahovi, pastile, sirupi, rastvori za injekcije i slično. Ukoliko se želi, ovi farmaceutski preparati mogu da sadrže dodatne sastojke, kao što su sredstva za aromatizivanje, veziva, dodaci i slično. Tako, za svrhe oralnog ordiniranja, mogu se koristiti tablete koje sadrže različite dodatke, kao što su natrijum-citrat, kalcijum-karbonat i kalcijum-fosfat, zajedno sa raznim dezintegrantima, kao što su škrob, metilceluloza, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa sredstvima za vezivanje, kao što su polivinilipirolidon, saharoza, želatin i akacija. Pored toga, za potrebe tabletiranja često se upotrebljavaju sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat i talk. Čvrsti preparati slične vrste se mogu upotrebiti takođe kao punioci, pri punjenju mekih i tvrdih želatinskih kapsula. Poželjni materijali za to su laktoza ili mlečni šećer i polietilenglikoli visoke molarne mase. Kada se za oralno ordiniranje žele vodene suspenzije ili eliksiri, bitni aktivni sastojak u njima se može kombinovati sa raznim sredstvima za zaslađivanje ili aromatizovanje, bojenim supstancama ili bojama, i ukoliko se želi, sredstvima za suspendovanje ili emulgovanje, zajedno sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i njihove kombinacije.
In vitroaktivnost jedinjenja ovog pronalaska na individualnim mestima resorpcije monoamina može se odrediti upotrebom sinaptozoma pacova ili HEK-293 ćelije transficirane sa humanim prenosiocem serotonina, dopamina ili norepinefrina, po sledećoj proceduri adaptiranoj na osnovu one opisane od strane S. Snvder et al.,( Molecular Pharmacology,1971, 7, 66-80), D. T. Wong et al.,( Biochemical Pharmacology,1973, 22, 311-322), H. F. BradfordJournal of Neurochemistry,1969, 16, 675-684) i D. J. Balfour( European Journal of Pharmacology,1973, 23, 19-26).
Sinaptozomi: Muški Sprague Dawley pacovi se obezglave i brzo uklone mozgovi. Disektuju se korteks, hipokampi i korpus striata i stave na saharozni pufer temperature leda, 1 g u 20 ml_ pufera (pufer se priprema upotrebom 320 mM saharoze koja sadrži 1 mg/mL glukoze, 0,1 mM etilendiamin tetrasirćetne kilseine (EDTA) podešen na pH 7,4 sa tris(hidroksimetil)-aminometan (TRIS) bazom). Tkiva se homogenizuju u staklenom cilindru za homogenizaciju pomoću Teflon™ tučka pri 350 1/min upotrebom Potter-ovog homogenizatora. Homogenat se centrifugira na 1000 x g tokom 10 min na 4°C. Nastali supematant se ponovo centrifugira na 17 000 x g tokom 20 min na 4°C. Finalna peleta se ponovo suspenduje u odgovarajućoj zapremini saharoznog pufera da bi se dobila apsorpcija manja od 10%.
Priprema ćelija:HEK-293 ćelije transficirane sa humanim prenosiocem serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) ili dopamina (DA) uzgajane u DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, catalog no. 11995-065)) dopunjene sa 10% dializovane FBS (Fetal Bovine Serum, iz Life Technologies, catalog no. 26300-053), 2 mM L-glutamina i 250 ug/mL G418 za prenosioca 5-HT i NE ili 2 ug/mL puromicina za prenosioca DA, za pritisak selekcije. Ćelije se gaje u Gibco trostrukim bocama, pokupe pomoću zasićenog rastvora soli puferovanog fosfatom (Phosphate Buffered Saline - Life Technologies, catalog no. 14190-136) i razblaže do pogodne količine koja daje apsorpciju manju od 10%.
Ispitivanje apsorpcije neurotransmitera:Ispitivanja apsorpcije se sprovode u staklenim epruvetama koje sadrže 50 uL rastvarača, inhibitor ili 10 uM sertralin, desipramin ili nomifenzin za ispitivanje nespecifične apsorpcije 5-HT, NE ili DA, respektivno. Svaka epruveta sadrži 400 uL [3H]5-HT (5 nM konačno), [3H]NE (10 nM konačno) ili [3H]DA (5 nM konačno) zajedno sa modifikovanim Krebs-ovim rastvorom koji sadrži 100 uM pargilina i glukoze (1 mg/mL). Epruvete se stave na led i doda u svaku epruvetu po 50 uL sinaptozoma ili ćelija. Epruvete se zatim inkubiraju na 37 °C tokom 7 min (5-HT, DA) ili 10 min (NA). Inkubacija se prekida filtracijom (GF/B filtri), upotrebom Brandel Cell Harvester-a sa 96 bazenčića, filteri se operu sa modifikovanim Krebs-ovim puferom i prebroje upotrebom bilo VVallac Model 1214 ili VVallac Beta Plate Model 1205 scintilacionim brojačem.
EKSPERIMENTALNI PRIMERI
Preparat 1
2-( 3. 4- dihlorofenoksiV5- trifluorometilbenzaldehid
U 50 mL bocu sa okruglim dnom na koju je postavljen refluksni kondenzatori magnetna mešalica pod pritiskom N2stavi se 0,829 g (6,0 mmol) K2C03i 0,342 g (2,1 mmol) 3,4-dihlorofenola (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, Wl) u 10 mL bezvodnog N,N-dimetilformamida (DMF). Posle mešanja smeše tokom 5 min, dodaje se 0,384 g (2,0 mmol) 2-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehida (Aldrich) i smeša greje do 90-95°C preko noći. Pošto se reakcija ostavi da se ohladi do sobne temperature, smeša se razblaži sa vodom i EtOAc, vodeni sloj ekstrahuje sa dodatnim EtOAc i organski slojevi kombinuju, operu sa H20 i zasićenoim NaCI i osuše preko MgS04. Uklanjanje rastvarača u vakuumu daje ulje boje svetlog ćilibara, 0,680 g.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d 10,46 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,97 (m, 2H).
Maseni spektar (GCMS, m/z): 334 (m<*>).
Na isti način su dobijeni sledeći aldehidi i ketoni, intermedijeri formule IV:
Preparat 32
5- ciiano- 2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- benzaldehid
U bocu sa okruglim dnom sa tri grlića, osušenu plamenom, na koju je postavljen refluksni kondenzator i magnetna mešalica pod pritiskom N2, smeša 5-bromo-2-(3,4-dihlorofenoksi)-benzaldehida (3,0 g, 8,7 mmol), cink (II) cijanid (1,5 g, 13 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (1,5 g, 1,3 mmol) u bezvodnom DMF (145 mL) meša se na sobnoj temperaturi uz degazaciju sa N2tokom 5 min. Posle zagrevanja na oko 80°C tokom 90 min, reakcija se ocenjuje kompletno tankoslojnom hromatografijom (50% CH2CI2:heksani) i pusti da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se zatim razblaži vodom i etilacetatom (EA) i meša još 10 min. Vodeni sloj se odvoji, dva puta ekstrahuje sa EA i kombinuje sa originalnim EA slojem, i opere sa vodenim rastvorom Rochelle-ove soli (kalijum natrijum tartarat tetrahidrat), a potom sa vodenim rastvorom NaCI. Organski sloj se osuši pomoću Na2S04, filtrira i koncentruje u vakuumu do ulja. Izvrši se fleš hromatografija ulja na koloni 15 x 5 cm sa silikagelom, eluira sa CH2CI2:heksani (1:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance, 1,5 g (60%), tač. toplj. 122-126 °C.
Maseni spektar (GC/MS, m/z): 291 (m<*>), 262
1H-NMR (CDCI3, d): 10,47 (s. 1H), 8.22 (d, 1H). 7,75 (dd, 1H). 7.35 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H).
Na isti način je dobijen 4-cijano-2-(3,4-dihlorofenoksi)-benzaldehid iz odgovarajućeg 4-bromo-2-(3,4-dihlorofenoksi)-benzaldehida, bistro ulje, 16%, Maseni spektar (GC/MS, m/z): 291 (m<*>). 'H-nmr (CDCI3, d): 10,45 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H).
Preparat 33
4, 5- dimetoksi- 2- fluorobenzaldehid
U bocu sa okruglim dnom osušenu plamenom, koja je opremljena magnetnom mešalicom i dovodom N2stavi se 4-fluoroveratrol (0,78 g, 5,0 mmol, Aldrich Chemical Co.) u 20 mL bezvodnog CH2CI2. Posle hlađenja na 0°C, dodaje se titanijum (II) hlorid (0,91 mL, 1,57 g, 8,3 mmol), a posle 10 min a,a-dihlorometil metil etar (0,45 mL, 0,575 g, 5,0 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i posle 2 h priguši sa viškom zasićenog rastvora NaHC03. Suspenzija se filtrira kroz sloj d.e. (diatomijske zemlje), vodena faza se ekstrahuje dodatnim količinama CH2CI2i organske faze se kombinuju i operu sa vodom, a potom zasićenim rastvorom NaCI. Posle sušenja sa MgSCU, organski rastvarač se uklanja u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. 910 mg.
'H-NMR (CDCI3, d): 10,2 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
Preparat 34
2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- benzonitril
U bocu sa okruglim dnom, sa jednim grlićem sa refluksnim kondenzatorom i pod N2, smeša 3,4-dihlorofenola (1,96 g, 12 mmol) i bezvodnog kalijum-karbonata (4,14 g, 30 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (DMF, 50 mL) tretira se sa 2,5-difluorobenzonitrilom (1,39 g, 10 mmol, Aldrich Chemical Co., Milvvaukee, Wl) i zagreva na 95-100°C tokom 18 h. Smeša se tada ohladi na sobnu temperaturu i razblaži vodom i etilacetatom (EA), vodeni sloj se ekstrahuje dodatnim količinama EA i EA slojevi se kombinuju, operu sa vodom, 2M NaOH, vodom i konačno zasićenim vodenim rastvorom NaCI Posle sušenja preko MgSCM, rastvarao se uklanja u vakuumu da bi se dobila svetio mrka čvrsta supstanca.
Maseni spektar (GC/MS): m/z 281 (m<*>)
'H-NMR (CDCb, 300 MHz, d): 7,43 (d, 1H), 7,37 (dd, 1 H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (m, 2H).
Na sličan način, dobijeni su sledeći benzonitrili formule VI, izolovani posle fleš chromatografije (sihkagel, eluiranjem sa 20% CH2CI2u heksanima):
Preparat 38
2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- fluoro- N- metil- benzamid
Smša 0,602 g (2,0 mmol) 2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluoro-benzoeve kiseline u 20 mL bezvodnog benzena tretira se sa 2 kapi N,N-dimetilformamida (DMF), posle čega se postepeno dodaje 0,785 g (481 uL, 6,6 mmol) tionil hlorida. Posle zagrevanja do refluksa tokom 3.5 h, rastvor se meša na sobnoj temperaturi preko noći i koncentruje u vakuumu do svetio mrkog ulja koje se dva puta azeotropira sa svežim benzenom. Ostatak se ponovo rastvori u 4 mL benzena i doda u 15 mL 1,0 M CH3NH2u CH3OH (Aldrich Chem. Co.) na 25 °C. Posle 12 h smeša se koncentruje u vakuumu i razdvoji između vode i EtOAc. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje sa dodatnom količinom EtOAc i kombinovani organski ekstrakti se operu vodom i zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCI, osuši sa MgS04, filtrira i koncentruje do mrkog ulja koje sporo očvršćava pri stajanju, 0,654 g
<1>H-nmr (CDCI3, 400 MHz, 5): 7,89 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30 (bs, 1H, NH), 7,09 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 2,95 (d, 3H).
Preparat 39
2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- fluoro- benzonitril
U plamenu osušena boca koja ima dovod N2i magnetnu mešalicu napuni se sa 2,9 g (18 mmol) 3,4-dihlorofenola, 6,2 g (45 mmol) kalijum-karbonata i 500 mL bezvodnog DMF Uz mešanje. se dodaje 2,08 g (15 mmol) 2,5-difluorobenzonitrila (Aldrich Chem. Co.) i smeša se zagreva preko noći na 105 °C, ohladi na sobnu temperaturu i raspodeli između vode i EtOAc. Vodeni sloj se reekstrahuje sa EtOAc i kombinovani organski slojevi se uzastopno operu sa 2M NaOH, vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCI. Posle sušenja sa MgSOđ, rastvarać se uklanja da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku svetio mrkog ulja koje sporo očvršćava, 3,5 g
Maseni spektar (APCI, m/z): 281 (m<*>).
<1>H-nmr (CDCI3, 400 MHz, 5): 7,43 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (m, 2H)
Preparat 40
2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- fluoro- benzaldehid
U plamenu osušena boca koja ima dovod N2i magnetnu mešalicu napuni se sa 1,24 g (9,0 mmol) kalijum-karbonata i 20 mL bezvodnog DMF, a potom 0,513 g (3,15 mmol) 3,4-dihlorofenola, uz mešanje na sobnoj temperaturi. Posle 5 min dodaje se 0,426 g (3,0 mmol) 2,5-difluorofenola (Aldrich Chem Co.) i smeša se zagreva na 95 °C tokom 18 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se razblaži vodom, dva puta ekstrahuje sa EtOAc i organski slojevi se operu vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCI i osuše preko MgS04. Uklanjanje rastvarača daje mrko ulje, 963 mg, koje se podvrgava hromatografiji na silikagelu 230-400 meša, eluiranjem sa 5% Et0Ac:95%heksana
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz odgovarajućih frakcija kao nisko-topiva bela čvrsta supstanca, 0,572 g
<1>H-nmr (CDCb, 400 MHz, 5): 7,60 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (d. 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H)
Primer 1
2- fluoro- 6-( p- toliloksi) benzilamin
U plamenu osušena boca koja ima dovod N2i magnetnu mešalicu napuni se sa 6,0 mL 1,0 M litijum aluminijum hidrida u THF (6,0 mmol, Aldrich Chem Co.). a zatim sa dodatnih 10 mL bezvodnog THF na sobnoj temperaturi. Uz mešanje se postepeno dodaje preko šprica 0,341 g (1,5 mmol) 2-fluoro-6-(p-toliloksi)benzonitril (Mavbridge Chem Co. Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornvvall, UK), izazivajući umereno penušanje. Posle 4 h, tankoslojna hromatografija (CHCI3:CH3OH, 95:5) pokazuje da nema polaznih materijala i dve vrlo polarne tačke. Hlađenjem u ledenom kupatilu, reakcija je ugašena upotrebom 230 mL vode, 230 mL 15% NaOH i zatim 690 mL vode. Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se filtrira kroz d e sloj, sloj se dalje opere malim količinama CH2CI2 i kombinovani organski filtrat se koncentruje u vakuumu do žutog ulja, 0,287 g. Ulje se podvrgava hromatografiji na 10 g silikagela (230-240 meša) eluira prvo sa CH2CI2, zatim dodavanjem rastućeg procenta CH3OH. Manje polarna od dve tačke, 2-fluoro-6-(p-toliloksi)benzilamin eluira se u obliku žutog ulja, 0,120 g.
Maseni spektar (APCI, m/z): 232 (rrf), 215 (m<*->NH3)
<1>H-nmr (CDCI3, 400 MHz): d 7,12 (m, 3H), 6,86 (m, 2H); 6,78 (t, 1H), 6,60 (dd, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,72 (bs, 2H, NH2).
Daljim eluiranjem hromatografija obezbeđuje više polarnu komponentu, 2-(p-toliloksijbenzilamin, u obliku žutog ulja, 0,082 g
'H-NMR (CDCb, 400 MHz): d 7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,86 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,80 (bs, 2H, NH2).
Istim postupkom, dobijena su sledeća benzilamino jedmejnja formule I (gde je R' 4=H) iz odgovarajućih benzonitnla VI:
Primer 6
[ 2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- trifluorometilbenzin- dimetilaminmaleat
U bocu sa okruglim dnom opremljenu sa magnetnom mešalicom i dovodom N2stavlja se, uz mešanje dok rastvor ne postane bistar. 0,331 g (4,06 mmol) dimetilaminhidrohlorida (Aldrich) i 0,410 g (4.06 mmol) tnetilamina u 25 mL etanola. Na sobnoj temperaturi špncem se dodaje 1.15 g titanijum (IV) izopropoksida (1,2 mL, 4,06 mmol), nakon čega se dodaje 0,680 g (2,03 mmol) 2-(3,4-dih!orofenoksi)-5-trifluorometil-benzaldehid da bi se dobio žuto-mrki rastvor koji se meša tokom noći U dobijem mutni rastvor se dodaje 0.115 g (3,05 mmol) natrijumborohidrida i mešanje se nastavlja tokom 24 h Reakcija se zatim umiri sa 6 N HCI (~pH = 10), meša tokom dodatna 2 h i razblaži sa EtOAc. Vodeni sloj se napravi baznim sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, rasloji se sa dodatnom količinom EtOAc i dvoslojna smeša se filtrira kroz sloj diatomijske zemlje (d.e.), a sloj se dobro opere sa EtOAc i vodom. EtOAc sloj se kombinuje sa dodatnim ekstraktima iz vodenog sloja i kombinovane organske materije se operu sa zasićenim vodenim rastvorom NaCI, osuše preko MgS04i koncentruju u vakuumu do žutog ulja, 0,626 g
Maseni spektar: (APCI, m/z) 366,364
'H-NMR (CDCb, 400 MHz) : d 7,78 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H). 7,04 (s. 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,26 (s, 6H)
Predhodno dobijeno ulje se rastvori u bezvodnom dietiletru i tretira sa 0,199 g maleinske kiseline u 2 mL acetona. Smeša se filtrira kroz tanko jastuče d.e da bi se izbistrio rastvor i zatim se meša na sobnoj temperaturi tokom 8 h Dobijene čvrste supstance se filtriraju i operu sa Et20 i osuše pod vakuumom, tač.toplj. 127-128°C.
Analiza elemenata za C16H14CI2F3NO • C4H404izračunato: C, 50,01 , H, 3,77
, N, 2,92 nađeno C, 49,93 , H, 3,85 , N, 3,04.
Na isti način su pripremljena i sledeća jedinjenja formule I, gde je R<4>vodonik:
Primer 52
( 2- fluoro- 6-( p- toliloksi) benzil)- dimetilaminmaleat ( I, R<1>2=CH3)
Pod atmosferom N2, rastvor 0,120 g (0.52 mmol) 2-fluoro-6-(p-toliloksi) Denzilamin (iz primera 3) u 2 mL CH3OH se tretira sa 215 mL (2,86 mmol) 37% vodenog rastvora formaldehida (Aldrich), i dobija se čvrst talog Zatim se dodaje natnjumtnacetoksiborohidrid (0,319 g, 1,43 mmol), što dovodi do stvaranja pene pre nego što se rastvor razbistri. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, dodaju se H20 i EtOAc, vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc, a organski slojevi se kombinuju i operu sa H20 i zasićenim rastvorom NaCI. Nakon sušenja preko MgS04 rastvarać se uklanja u vakuumu i dobija se svetio žuti film, 0,110 g.
Maseni spektar: (APCI, m/z)'260 (m<+1>).
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d 7,28 (m, 1H), 7,14 (m, 2H). 6,91 (m. 2H), 6,83 (t, 1H). 6,56 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,32 (s, 3H)
Sirovi amin (84 mg) se rastvori u Et20 i tretira sa 38 mg (1 ekviv ) maleinske kiseline u 2 mL acetona. Nakon mešanja na sobnoj temperature tokom 18 h, bela čvrsta so se filtrira i opere sa malom količinom Et20 i osuši pod snažnim vakuumom da bi se dobilo 0,048 g naslovljenog jedinjenja, temp toplj. 147-148°C
Analiza elemenata za C16H18FNO • C4H404izračunato: C, 63,99 , H, 5,90 , N, 3,73 nađeno C, 63,97 , H, 5,91 , N, 3,67.
Primer 53
4-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 3-( dimetilaminometil)- fenilaminhidrohio. nd
Pod atmosferom N2, u Parr-ovoj boci, 0,265 g 10% Pd na ugljeniku se tretira sa 30 mL EtOAc i 0,53 g (1,55 mmol) [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-nitrobenzil]-dimetilamina (dobijen kao u Preparatu 1) nakon čega se dodaju 2 kapi sirćetne kiseline. Smeša se hidrogenuje na 2,8-3,1 bar H2tokom 90 mm, kada se polazni materijal ne vidi tankoslojnom hromatografijom (90 : 10, CHCI3: CH3OH). Zasićena NaHC03se dodaje da bi se podesila pH > 7 i rastvor se filtrira krozjastuče d.e., jastuče se opere sa H20 i EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, operu sa H20 i zasićenim rastvorom NaCI, osuše preko MgS04i koncentruju u vakuumu do dobijanja žuto-mrkog ulja, 0,325 g
Maseni spektar: (APCI. m/z) 313.311
'H-NMR (CDCb, 400 MHz) d 7,39 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,70 (dd, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,89 (s, 6H).
Ulje se rastvori u Et20 I tretira sa 2,1 mL 1.0 M HCI u Et20 (Aldrich), meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h i filtrira. Nakon što se osuši u vakuumu naslovljeno jedinjenje teži 0,286 g, temp.toplj. 228°C.
Primer 54
N-[ 4-( 3. 4- dihlorofenoksi)- 3- dimetilaminometilfenin- acetamidhidrohlond
U suspenziju 0,130 g (0,375 mmol) 4-(3,4-dihlorofenoksi)-3-(dimetilaminometil)-fenilaminhidrohlonda (iz Pnmera 53) u 3 mL toluena na sobnoj temperaturi, pod atmosferom N2, dodaje se 110 mL trietilamina. Nakon 2 h, 28 mL (0,394 mmol) acetilhlonda se dodaje i smeša se meša dodatan 1 h pre nego što se razblaži sa EtOAc i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc i organski slojevi se kombinuju. operu sa H20 i zasićenim NaCI, osuše sa MgS04 i koncentruju do žuto-mrkog ulja, 0,116 g
Maseni spektar: (APCI, m/z) 355,353
Sirov proizvod se rastvori u Et20 i tretira sa 330 mL 1,0 M HCI u Et20. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi, čvrste materije se filtriraju i operu sa malom količinom Et20, zatim osuše u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje, 88 mg, temp.toplj. 199-202°C.
Analiza elemenata izračunata za C17H18CI2N202.HCI •<3>/4H20: C, 50,64 , H, 5,12 , N, 6,95 nađeno C, 50,51 , H, 5,19 , N, 6,66.
Primer 55
2-[ 2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- f[ uorofenil]- pirolidinhidrohlorid
A. 2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- fluoro- benzoa kiselina
Pod atmosferom N2u boci sa okruglim dnom opremljenom sa refluksnim kondenzatorom i magnetnom mešalicom. stavlja se 6,37 g (19,55 mmol) cezijumkarbonata i 3,2 g (19,55 mmol) 3,4-dihlorofenola (oba iz Aldrich Chem. Co., Milvvaukee, Wl) u 60 mL bezvodnog toluena. Nakon mešanja smeše tokom 5 min dodaje se, 89 mg (0,24 mmol) bakar (II) trifluorometansulfonata (bakartnflat) i 0,26 g (0,78 mmol) 5-fluoro-2-jodobenzoeva kiselina (dobijena prema postupku u Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 1975, vol. 40, str. 728), i smeša se drži na refluksu tokom noći. Progres reakcije se prati upotrebom tankoslojne hromatografije (tlc). eluiranjem sa CHCI3: CH3OH : AcOH (9:1: 0,5). Nakon što se reakciji ostavi da se ohladi do sobne temperature, smeša se razblaži sa vodom i EtOAc: vodeni sloj se zakiseli sa 6 N HCI i reekstrahuje sa dodatnim EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, operu sa H20 i zasićenim NaCI i osuše preko MgS04. Uklanjanjem rastvaraća u vakuumu se dobija tamno mrko obojeno ulje, 2,6 g, kao smeša naslovljenog jedinjenja i neproreagovane 5-fluoro-2-jodobenzoeve kiseline.
Alternativno, rastvor 4,28 g (15 mmol) 2-(3,4-dihloro-fenoksi)-5-fluorobenzaldehida (Preparat 5) u 25 mL acetona se ohladi do 5-10°C i tretira kroz špric sa 5,8 mL (15,6 mmol) 2,67 M Jones-ov reagens '. Nakon 1 h na ovoj temperaturi, reakcija se umiri sa 8 mL izopropanola, ostavlja da se zagreje do 25°C, i filtrira krozjastuče d.e. Filtrat se koncentruje u vakuumu do otprilike y4 zapremine, razblaži sa vodom i ekstrahuje nekoliko puta sa CHCI3. Organski slojevi se operu sa vodom, zatim sa zasićenim NaCI i napokon osuše preko MgS04i koncentruju da bi se dobila 2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluoro-benzoeva kiselina u obliku žutomrke čvrste supstance. 4.19 g. 'H-NMR
(CDCI3, 400 MHz, 5) : 7,78 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,27 (m. 1H), 6,98 (m. 2H), 6,81 (dd, 1H)
Jones-ov reagens se dobija iz 13,4 g hromtrioksida i 11,5 mL koncentrovane H2S04;razblažene do krajnje zapremine od 50 mL sa H20
B. etilestar 2-( 3, 4- dihiorofenoksi)- 5- fiuoro- benzoeve kiseiine
Prethodna smeša u 75 mL etanola se tretira sa 1 mL H2S04i zagreva do refluksa tokom 7 h, zatim meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se rastvori u EtOAc, opere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i zatim sa vodom. Nakon sušenja sa MgS04, rastvarač se upari da bi se dobilo mrko ulje, 2,1 g.<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz. 8) : 7,64 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,92 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4,24 (q, 2H), 1,19 (t, 3H).
C. 3-[ 2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- fluorobenzoil1- 1 - vinil- pirolidin- 2- on
Pod atmosferom N2, meša se rastvor 12,2 mL 12,2 mmol ( 1.0 M litijumbis-(tnmetilsilil)amida u THF (Aldrich Chem. Co.) i ohladi do -30°C dok se špricem dodaje 781 uL (0,812 g, 7,31 mmol) 1-vinil-2-pirolidinona (Aldrich Chem. Co.). Nakon mešanja na ovoj temperaturi tokom 1 h, prethodni etilestar u 20 mL THF se dodaje da bi se dobio skoro crn rastvor Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 72 h, zatim razblaži sa vodom i EtOAc Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc a organski slojevi se kombinuju, operu sa vodom i zasićenim NaCI, osuše preko MgS04i koncentruju u vakuumu do mrkožute pene, 2,18 g. Ovaj materijal se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja.
D. 5- r2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- fluorofenil1- 2, 3- dihidro- 1h- pirol
Prethodno dobijeni materijal se kombinuje sa 40 mL 6 N HCI i drži na refluksu
i
tokom 30 min., čime se dobija gumast talog 1,4-dioksan (30 mL) se dodaje i dobijeni rastvor se drži u refluksu dodatnih 30 h da bi se dobio crn rastvor
Reakcija se učini baznom sa zasićenim vodenim rastvorom K2C03i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim NaCI, osuše sa MgS04i tretiraju sa aktivnim ugljem (Darco G60). Filtriranjem kroz d.e., detaljnim pranjem jastučeta sa EtOAc i koncentrovanjem dobija se mrkožuto ulje, 0,803 g, koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Maseni spektar (m/e): 325, 323 (m<+>).
E. 2-[ 2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 5- fluorofenil1- pirolidin- hidro- hlond
U 0,300 g (0,93 mmol) prethodnog materijala u 15 mL absolutnog etanola, dodaje se 70 mg (1,86 mmol) natrijumborohidrida na sobnoj temperaturi u atmosferi N2(pažnja: peni). Nakon 24 h, tankoslojna hromatografija (CHCI3: CH3OH, 95 5) pokazuje da se formirao novi polarni proizvod. Dodaje se voda da bi se umirio ostatak natrijumhidrida i smeša se upari do bistrog ulja koje se ponovo rastvori u EtOAc i opere sa vodom. Organski sloj se dalje opere sa vodom, zasićenim NaCI i zatim osuši sa MgS04. Uklanjanjem rastvarača u vakuumu dobija se bistar film, 0,202 g.
Maseni spektar (m/e): 328, 326 (m<+1>).
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 5) : 7,35 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,52 (m, 1H).
Slobodna baza se rastvori u 5 mL Et20 i tretira sa 622 mL 1,0 M HCI u Et20, zatim meša tokom 1,5 h da bi se dobila hidrohlorid so naslovljenog jedinjenja u obliki svetložute čvrste supstance, 165 mg, temp.toplj. 171-173°C.
Maseni spektar (m/e): 328, 326 (rrf').
Analiza elemenata izračunata za d6H14CI2 FNO • HCI: C, 52,99 , H, 4,17 , N, 3,86 nađeno C, 53,23 , H, 4,25 , N, 3,89.
Primer 56
D f2-( 3. 4- dihlorofenoksi)- 5- fluorobenzin- metilamin
Pod atmosferom N2. smeša 0,313 g (1,0 mmol) 2-(3.4-dihlorofenoksi)-5-fluoro-N-metil-benzamida u 5,0 mL bezvodnog tetrahidrofurana (THF) se tretira kroz špnc sa 4,0 mL (4,0 mmol) 1,0 M BH3u THF (Aldrich Chem Co ) i smeša se zagreva do refluksa tokom ukupno 48 h Reakcija se umiri dodavanjem 25 mL 6 N HCI i zagreva do refluksa sve dok se slobodni amin ne detektuje tankoslojnom hromatografijom (CHCI3. CH3OH : TEA, (95 . 5 : 1)). Ohlađena smeša se zatim razblaži sa vodom, načini baznom sa K2C031ekstrahuje sa EtOAc Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim NaCI, zatim osuše sa MgS04, filtriraju i koncentruju u vakuumu do slobodne baze u obliku svetio mrkog ulja, 0.164 g, 54%. Ovo jedinjenje se prevodi u hidrohlorid so kao što je prethodno opisano, temp.toplj 200-202°C
Primer 57
2-( 3, 4- đihlorofenoksi)- 5- fluoro- benzilamin
Plamenom osušena boca sa dovodom N2i magnetnom mešahcom. napuni se sa 3,0 mL 2,0 MDormetilsulfid kompleksom u THF (6,0 mmol,Aiaricn Chem. Co ), zatim dodatnih 10 mL bezvodnog THF na sobnoj temperaturi. Uz mešanje, polako se špricem dodaje 0,562 g (2,0 mmol) 2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluoro-benzonitnla (naslovljeno jedinjenje iz Preparata 37), što izaziva blagu penu. Nakon dodavanja smeša se zagreva na refluksu tokom ukupno 3 h, i tankoslojna hromatografija (CH3CI : CH3OH : konc. NH4OH, 95 : 5 : 1) pokazuje da više nema polaznog materijala. Hlađenjem ledenim kupatilom, reakcija se umiri upotrebom 10 mL 6 N HCI, zatim se zagreva do refluksa dodatan 1 h da bi se razdvojio bor kompleks i polako se načini baznom sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03Smeša se razblaži sa vodom i EtOAc, organski sloj se kombinuje sa drugim EtOAc ekstraktom vodenog sloja i zatim opere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCI. Nakon sušenja preko MgS04, rastvarač se uklanja vakuumom da bi se dobilo žuto mrkožuto ulje, 0.676 g Ulje se podeli između Et20 i 6 N HCI, Et20 sloj se ponovo ekstrahuje sa 6 N HCI i vodeni slojevi se kombinuju, načine baznim sa vodenim rastvorom Na2C03i ponovo ekstrahuju sa Et20. Ovi kasniji organski ekstrakti se osuše (MgS04) i koncentruju u vakuumu do mrkožutog ulja, 0,538 g.
Maseni spektar (APCI, m/z): 286 (rrf), 288
Ulje se rastvori u Et20 i tretira sa 2,0 mL 1,0 M HCI u Et20. Dobijene čvrste supstance se mešaju na sobnoj temperaturi tokom 2 h, filtriraju, operu sa Et20 i osuše pod vakuumom da bi se dobila hidrohlorid so naslovljenog jedinjenja, 0,434 g, temp.toplj. 190-194°C.
Analiza elemenata izračunata za C,3Hi0CI2FNO • HCI: C, 48,40 , H, 3,43 , N, 4,34 nađeno C, 48,22 , H, 3.80 , N, 4,28.

Claims (12)

1. Jedinjenje formule naznačeno time, što fenil prsten A i fenil prsten B mogu svaki, nezavisno, da budu zamenjeni sa naftil grupom, i gde u slučaju da je fenil grupa A zamenjena naftil grupom, etarski kiseonik strukture I i ugljenik, na koji su vezane R<3>, R<4>i NR<1>R<2>, suvezani na susedne atome ugljenika naftil grupe i nijedan od navedenih susednih atoma ugljenika takodje nije susedan atomu ugljenika kondenzovanog prstena navedene naftil grupe; n i m se nezavisno biraju između jedan, dva i tri; R<1>i R<2>se nezavisno biraju između vodonika, (Ci-C4)alkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil, ili R<1>i R<2>, zajedno sa azotom za koga su vezani, čine četvoro do osmo-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, uključujući azot za koga su vezane R<1>i R<2>, gde se drugi heteroatom, kada je prisutan, bira između kiseonika, azota i sumpora, uz uslov da navedeni prsten ne može sadržati dva susedna atoma kiseonika ili dva susedna atoma sumpora, i gde navedeni prsten može opcionaino biti supstituisan na dostupnim mestima vezivanja sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi i (Ci-C6)alkil; R<3>i R<4>se nezavisno biraju između vodonika i (d-COalkil opcionaino supstituisanim sa jednim do tri atoma fluora, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koga su vezani, čine četvoro do osmo-člani zasićeni karbociklični prsten, i gde navedeni prsten može biti opcionaino supstituisan na dostupnim mestima za vezivanje sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi i (Ci-Ce)alkil; ili R<2>i R<3>, zajedno sa azotom na koji je vezanR<2>i ugljenikom na koji je vezan R<3>, čine četvoro do osmo-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan do dva heteroatoma, uključujući azot na koji je vezan R<2>, gde se drugi hteroatom, kada je prisutan, bira između kiseonika, azota i sumpora, uz uslov da navedeni prsten ne može sadržati dva susedna atoma kiseonika ili dva susedna atoma sumpora, i gde navedeni prsten može biti opcionaino supstituisan na dostupnim mestima vezivanja sa jednim do tri sustituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi i (Ci-C6)alkil; svaki X se nezavisno bira između vodonika, halo (tj. hloro, fluoro, bromo ili jodo), (Ci-C4)alkil opcionaino supstituisan sa jednim do tri atoma fluora, (CrC4)alkoksi opcionaino supstituisan sa jednim do tri atoma fluora, cijano, nitro, amino, (CV C4)alkilamino, di-[(C1-C4)alkil]amino, NR<5>(C=0)(d-C4)alkil, S02NR<5>R<6>i SOp(Ci-C6)alkil, gde se R<5>i R<6>nezavisno biraju između vodonika i (Ci-C6)alkil, i p je nula, jedan ili dva; i svako Y se nezavisno bira između vodonika, (Ci-Ce)alkil i halo; uz uslov da: (a) samo jedan od NR<1>R<2>, CR3R4 i R<2>NCR<3>može sačinjavati prsten; i (b) najmanje jedan X mora biti različit od vodonika kada (i) R<3>i R<4>su oba vodonik, (u) R<1>i R<2>se nezavisno biraju između vodonika i (Ci-C4)alkil, i (iii) prsten B je mono ili di-supstituisan sa, respektivno, jednom ili dve halo grupe; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje ili so prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je n jedan, X je fluoro,R<3>iR<4>su vodonik, R<1>je vodonik, R<2>je metil, m je dva i Y je Ymje 3,4-dihloro.
3. Jedninjenje ili so prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je m nula, n je jedan,R3 i R<4>su vodonik, X je hloro, bromo, jodo ili metil, R<1>je vodonik i R<2>je metil.
4. Jedinjenje ili so prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se navedeno jedinjenje bira između sledećih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorobenzil]-dimetilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorobenzil]-metNamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-trifluorometilbenzil]-dimetilamin; N-[4-(3,4-dihlorofenoksi)-3-dimetilaminometilfenil]-acetamid; {l -[2-(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-etil}-dimetilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4-trifluorometilbenzil]-dimetilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4-trifluorometilbenzil]-metilamin; [4-hloro-2-(3,4-dihlorofenoksi)-benzil]-metilamin;
{1 -[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamin; {1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)fenil]-etil}-metilamin;
{1 -[2-(4-hlorofenoksi)fenil]etil}-metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metoksibenzil]-metilamin; [2-(4-hlorofenoksi)-5-fluorobenzil]-metilamin;
{1 -[2-(4-hlorofenoksi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-metilbenzil]-dimetilamin; [4-bromo-2-(3,4-dihlorofenoksi)-benzil]-metilamin; [5-bromo-2-(3,4-dihlorofenoksi)-benzil]-metilamin; {2-(3,4-dihlorofenoksi)-4,5-dimetoksibenzil]-metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4-metoksibenzil]-dimetilamin; 4-(3,4-dihlorofenoksi)-3-metilaminometil-benzonitril; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4,5-dimetilbenzil]- metilamin; 3-(3,4-dihlorofenoksi)-4-metilaminometil-benzonitril; (+)-{1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamin; (-)-{1-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-trifluorometil-benzil]- metilamin; [2-(3,4-dihlorofenoksi)-4-metoksibenzil]-metilamin; [2-(4-hloro-3-fluorofenoksi)-5-fluorobenzil]-metilamin; [2-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-5-fluorobenzil]-metilamin; (+/-)-2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]- pirolidin; (-)-2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]- pirolidin; (+)-2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenilj- pirolidin; i 2-[2-(3,4-dihlorofenoksi)-5-fluorofenil]-N-metilpirolidin.
5. Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koje se bira između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod bolesnika od kancera, depresije kod bolesnika od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda, subsindromske simptomatske depresije, depresije kod neplodnih žena, pedijatrijske depresije, opšte depresije, jednokratne depresije, ponovljene depresije, depresije izazvane zloupotrebom dece, ipost partumdepresije), opšte anksioznosti, fobija (npr. agorafobije, socijalne fobije i proste fobije), sindroma posttraumatskog stresa, poremećaja gubitka ličnosti, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npr.anorexia nervosaibulimia nervosa),gojaznosti, hemijskih zavisnosti (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitala, nikotina i benzodiazepina), cluster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaja pamćenja (npt. demencije, amnezije, i staračkog opadanja percepcije (ARCD)), Parkinson-ovih bolesti (npr. demencije kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam indukovan neurolepsijom, idyskinesia tardiva),endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito kod cerebralne vaskulature), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (koji uključuju promene motiliteta i sekrecije), negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromialgije, inkontinencije usled stresa, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, deficita pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), hronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima) kod sisara, poželjno čoveka, naznačen time, što se sastoji od određene količine jedinjenja prema Zahtevu 1, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljivog nosača.
6. Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koji se može tretirati putem inhibiranja resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina kod sisara, poželjno čoveka, naznačen time, što se satoji od određene količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
7. Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koje se bira između hipertenzije, depresije (npr. depresije kod bolesnika od kancera, depresije kod bolesnika od Parkinson-ove bolesti, depresije posle infarkta miokarda, subsindromske simptomstske depresije, depresije neplodnih žena, pedijatrijske depresije, opšte depresije, jednokratne depresije, ponovljene depresije, depresije izazvane zloupotrebom dece, ipost partumdepresije), opšte anksioznosti, fobija (npr. agorafobije, socijalne fobije i proste fobije), sindroma posttraumatskog stresa, poremećaja gubitka ličnosti, prerane ejakulacije, poremećaja ishrane (npr.anorexia nervosaibulimia nervosa),gojaznosti, hemijskih zavisnosti (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitala, nikotina i benzodiazepina), cluster glavobolje, migrene, bola, Alzheimer-ove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaja pamćenja (npt. demencije, amnezije, i staračkog opadanja percepcije (ARCD)), Parkinson-ovih bolesti (npr. demencije kod Parkinson-ove bolesti, parkinsonizam indukovan neurolepsijom, idyskinesia tardiva),endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemija), vazospazma (naročito kod cerebralne vaskulature), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog trakta (koji uključuju promene motiliteta i sekrecije), negativne simptome shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, sindroma fibromialgije, inkontinencije usled stresa, Tourette-ovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, muške impotencije, deficita pažnje usled hiperaktivnosti (ADHD), hronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje (povezane sa vaskularnim poremećajima) kod sisara, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja je efikasna u inhibiranju resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
8. Farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati putem inhibiranja resorpcije serotonina, dopamina ili norepinerfina kod sisara, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1, u količini koja je efikasna u inhibiranju resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina, i farmaceutski prihvatljiv nosač
9. Farmaceutski preparat za tretiranje stanja ili poremećaja koji se može tretirati putem inhibiranja resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina kod sisara, naznačen time, što se sastoji od: a) farmaceutski prihvatljivog nosača; b) jedinjenja prema Zahtevu 1; i c) antagonista NK-1 receptora ili antagonista 5HT1Dreceptora, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde su količine aktivnih jedinjenja (tj., jedinjenja formule I i antagonista NK-1 receptora ili antagonista 5HTiDreceptora) takve da je kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
10. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može trtirati putem inhibicije resorpcije serotonina, dopamina ili norepinefrina kod sisara, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju sisaru kome je takav tretman potreban: a) jedinjenja formule I, definisanog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i b) antagonista NK-1 receptora ili antagonista 5HTidreceptora, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde su količine aktivnih jedinjenja (tj., jedinjenja formule I i antagonista NK-1 receptora ili antagonista 5HTiDreceptora) takve da je kombinacija efikasna u tretiranju takvog poremećaja ili stanja.
11. Jedinjenje formule naznačeno time, što Q predstavlja -C(=0)H, cijano, -C(=0)OH, ili -C(=0)NR1R2 gde se R1 i R2 nezavisno biraju između vodonika i (C1-C4)alkil, ili R1 i R2, zajedno sa azotom za koga su vezani, čine četvoro- do osmo-člani zasićeni prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, uključujući azot za koji su vezani R1 i R2, gde se drugi heteroatom, ako je prisutan, bira između kiseonika, azota i sumpora.
12. Jedinjenje koje ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
RS20170753A 2011-11-14 2012-11-14 Nanočestične kompozicije za generisanje regulatornih t ćelija i lečenje autoimunih bolesti i drugih hroničnih inflamatornih stanja RS56301B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11009032.1A EP2591801A1 (en) 2011-11-14 2011-11-14 Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
EP12790425.8A EP2780036B1 (en) 2011-11-14 2012-11-14 Nanoparticle compositions for generation of regulatory t cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
PCT/EP2012/004735 WO2013072051A1 (en) 2011-11-14 2012-11-14 Nanoparticle compositions for generation of regulatory t cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56301B1 true RS56301B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=47221300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170753A RS56301B1 (sr) 2011-11-14 2012-11-14 Nanočestične kompozicije za generisanje regulatornih t ćelija i lečenje autoimunih bolesti i drugih hroničnih inflamatornih stanja

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10004689B2 (sr)
EP (3) EP2591801A1 (sr)
CA (1) CA2890299C (sr)
CY (1) CY1119124T1 (sr)
DK (1) DK2780036T3 (sr)
ES (1) ES2630022T3 (sr)
HR (1) HRP20171278T1 (sr)
HU (1) HUE034287T2 (sr)
LT (1) LT2780036T (sr)
PL (1) PL2780036T3 (sr)
PT (1) PT2780036T (sr)
RS (1) RS56301B1 (sr)
SI (1) SI2780036T1 (sr)
WO (1) WO2013072051A1 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9511151B2 (en) 2010-11-12 2016-12-06 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
CN107320734A (zh) 2011-04-29 2017-11-07 西莱克塔生物科技公司 从合成纳米载体中控制释放免疫抑制剂
EP2591801A1 (en) 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions
US10988516B2 (en) 2012-03-26 2021-04-27 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating inflammation
US9603948B2 (en) 2012-10-11 2017-03-28 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders
CN105307641A (zh) 2013-05-03 2016-02-03 西莱克塔生物科技公司 用于降低不期望体液免疫应答的给药组合
SG10201803780UA (en) 2013-11-04 2018-06-28 Uti Lp Methods and compositions for sustained immunotherapy
CN106414723A (zh) * 2014-02-10 2017-02-15 纳维基因股份有限公司 细胞调节纳米组合物及使用方法
EA201790551A1 (ru) 2014-09-07 2017-07-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Способы и композиции для ослабления иммунных ответов к пропускающему экзон вирусному трансферному вектору
ES3055030T3 (en) 2015-05-06 2026-02-09 Uti Lp Nanoparticle compositions for sustained therapy
EP3445332B1 (en) * 2016-04-18 2022-04-27 University of Maryland, College Park Harnessing quantum dots to study, visualize, and promote immune tolerance
US11174288B2 (en) 2016-12-06 2021-11-16 Northeastern University Heparin-binding cationic peptide self-assembling peptide amphiphiles useful against drug-resistant bacteria
EP4599848A3 (en) 2017-03-11 2025-12-03 Cartesian Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
CN109692326A (zh) * 2017-10-23 2019-04-30 华中科技大学 一种蜂毒脂质纳米颗粒的应用
CN109692327B (zh) * 2017-10-23 2022-04-08 华中科技大学 一种运载蜂毒肽的纳米颗粒的应用
EP3716949A4 (en) 2017-11-29 2022-05-18 UTI Limited Partnership METHODS OF TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES
US12553041B2 (en) 2019-06-04 2026-02-17 Cartesian Therapeutics Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
EP3789768A1 (en) 2019-09-07 2021-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Method for determining the effectiveness of a nanoparticle-based therapy
ES2990970T3 (es) * 2020-02-17 2024-12-02 Topas Therapeutics Gmbh Polímeros anfifílicos y su uso para mejorar la producción de nanopartículas para el suministro dirigido de antígenos
CN115068503B (zh) * 2021-03-16 2024-03-12 上海交通大学医学院附属仁济医院 具有多重免疫调控功能的仿生纳米颗粒及其制备与应用
JP2024520699A (ja) * 2021-06-02 2024-05-24 トパス セラピューティクス ゲーエムベーハー Ｎ末端リンカーを含むペプチドを含むナノ粒子
EP4137121A1 (en) * 2021-08-17 2023-02-22 Topas Therapeutics GmbH Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles for the targeted delivery of antigens
US20230145185A1 (en) * 2021-11-10 2023-05-11 University Of Kentucky Research Foundation Cell sorting microbeads as novel contrast agent for magnetic resonance imaging
CN115400210B (zh) * 2022-07-15 2026-02-06 暨南大学 抗原纳米颗粒及其制备方法和疫苗制备应用
AU2025207205A1 (en) 2024-01-12 2026-07-09 Topas Therapeutics Gmbh Nanoparticles comprising amphiphilic polymers and lipids for the targeted delivery of antigens
WO2026027739A1 (en) 2024-08-02 2026-02-05 Topas Therapeutics Gmbh Nanoparticles for use with adeno-associated virus particles
WO2026046962A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Topas Therapeutics Gmbh Pharmaceutical composition comprising nanoparticles for the targeted delivery of antigens

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011503232A (ja) * 2007-11-20 2011-01-27 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 免疫応答の調節
US20100069550A1 (en) * 2008-03-17 2010-03-18 Washington, University Of Nanoparticle assemblies and methods for their preparation
WO2009126835A2 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 University Of Washington Techtransfer Invention Licensing Magnetic nanoparticle and method for imaging t cells
IT1395771B1 (it) * 2009-03-06 2012-10-19 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia Nanocapsule colloidali magnetiche fluorescenti: procedimento per la loro preparazione e loro impiego in saggi di selezione cellulare
EP2255831A1 (en) * 2009-05-25 2010-12-01 Institut Pasteur Liposome based diepitope constructs
US20110054236A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for targeting tumors
CN107320734A (zh) * 2011-04-29 2017-11-07 西莱克塔生物科技公司 从合成纳米载体中控制释放免疫抑制剂
EP2591801A1 (en) 2011-11-14 2013-05-15 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Nanoparticle compositions for generation of regulatory T cells and treatment of autoimmune diseases and other chronic inflammatory conditions

Also Published As

Publication number Publication date
US20180325821A1 (en) 2018-11-15
WO2013072051A1 (en) 2013-05-23
ES2630022T3 (es) 2017-08-17
HUE034287T2 (en) 2018-02-28
US10004689B2 (en) 2018-06-26
EP3219327A1 (en) 2017-09-20
PT2780036T (pt) 2017-08-29
US20140294982A1 (en) 2014-10-02
CA2890299C (en) 2018-01-09
EP2780036A1 (en) 2014-09-24
SI2780036T1 (sl) 2017-09-29
US10898436B2 (en) 2021-01-26
CY1119124T1 (el) 2018-02-14
HRP20171278T1 (hr) 2017-10-20
CA2890299A1 (en) 2013-05-23
LT2780036T (lt) 2017-09-11
EP2780036B1 (en) 2017-05-24
PL2780036T3 (pl) 2017-10-31
EP2591801A1 (en) 2013-05-15
DK2780036T3 (en) 2017-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3916871B2 (ja) Ｃｎｓ障害の治療のためのモノアミン再吸収阻害剤
AU769430B2 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6596741B2 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
DE69708968T2 (de) Arylacrylamidderivate als 5HT1 Agoniste oder Antagoniste
PL193428B1 (pl) Arylopiperazyna mająca aktywność na receptorze 1Aserotoniny, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
JP2010522223A (ja) ヘテロ基置換されたテトラヒドロナフタレン−アミン誘導体、その製造及び薬剤として使用
JP2004534082A (ja) グリシン輸送阻害剤としての置換芳香族エーテル
MXPA04006119A (es) Derivados aminoindano como inhibidores de la absorcion de la serotonina y de la norepinefrina.
US11365195B2 (en) Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
CS196406B2 (en) Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane
JPH0764799B2 (ja) フェノキシアセトアミド誘導体
MXPA01008524A (en) Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders
BE739678A (fr) Amino-alcools et leur preparation
US20050227981A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides
US20050227980A1 (en) Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactam and imides